MD3226843T2 - Compoziții anticancer - Google Patents
Compoziții anticancer Download PDFInfo
- Publication number
- MD3226843T2 MD3226843T2 MDE20170154T MDE20170154T MD3226843T2 MD 3226843 T2 MD3226843 T2 MD 3226843T2 MD E20170154 T MDE20170154 T MD E20170154T MD E20170154 T MDE20170154 T MD E20170154T MD 3226843 T2 MD3226843 T2 MD 3226843T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- hpmcas
- compound
- solid dispersion
- arn
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la formulări farmaceutice ale compusului ARN-509, care pot să fie administrate unui mamifer, în special unui pacient uman, care suferă de o boală sau de o afecţiune legată - de receptorul androgen (AR), şi anume cancerul de prostată, care include dar fără a se limita la: cancerul de prostată rezistent - la castrare, cancerul de prostată rezistent - la castrare metastatic, cancerul de prostată rezistent - la castrare fără (naiv de) chimioterapie, cancerul de prostată sensibil la terapie hormonală cu recidivă biochimică sau cancerul de prostată rezistent - la castrare non-metastatic. Formulările cuprind o dispersie solidă pe bază de: compus ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS. Conform cu un aspect, dispersia solidă pe bază de compus ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS este o dispersie obtenabilă, în special este obţinută prin extrudarea unui amestec topit care cuprinde compus ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS şi, în mod opţional, măcinarea ulterioară a amestecul extrudat - topit. Conform cu un aspect, dispersia solidă pe bază de compus ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS este obtenabilă, în special, se obţine prin uscarea prin pulverizare a unui amestec care cuprinde compus ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS într-un solvent adecvat.
Description
Prezenta invenţie se referă la formulări farmaceutice ale compusului ARN-509, care pot să fie administrate unui mamifer, în special unui pacient uman, care suferă de o boală sau de o afecţiune legată - de receptorul androgen (AR), şi anume cancerul de prostată, care include dar fără a se limita la: cancerul de prostată rezistent - la castrare, cancerul de prostată rezistent - la castrare metastatic, cancerul de prostată rezistent - la castrare fără (naiv de) chimioterapie, cancerul de prostată sensibil la terapie hormonală cu recidivă biochimică sau cancerul de prostată rezistent - la castrare non-metastatic. Formulările cuprind o dispersie solidă pe bază de: compus ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS. Conform cu un aspect, dispersia solidă pe bază de compus ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS este o dispersie obtenabilă, în special este obţinută prin extrudarea unui amestec topit care cuprinde compus ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS şi, în mod opţional, măcinarea ulterioară a amestecul extrudat - topit. Conform cu un aspect, dispersia solidă pe bază de compus ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS este obtenabilă, în special, se obţine prin uscarea prin pulverizare a unui amestec care cuprinde compus ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS într-un solvent adecvat.
Dispersia solidă pe bază de compus ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS poate să fie formulată în continuare folosind un purtător acceptabil farmaceutic sub formă de formulare farmaceutică, o astfel de formulare furnizând stabilitate îmbunătăţită sau durată de valabilitate îmbunătăţită. Formularea definită conform prezentei invenţii furnizează livrarea rapidă a medicamentului. Folosind formularea definită conform prezentei invenţii, sarcina pilulei pentru pacient, în special, pentru pacientul care suferă de cancer, poate să fie redusă şi, prin urmare, aderenţa şi eficacitatea terapiei pot să fie îmbunătăţite.
Publicaţia cererii internaţională WO2015/118015 se referă la "o compoziţie farmaceutică solidă care cuprinde antagonişti ai receptorilor de androgeni, cum ar fi Enzalutamidă sau ARN-509 precum şi la procedee pentru prepararea acesteia".
Publicaţia cererii internaţională WO2013/152342 se referă la "Procedee şi compoziţii pentru tratarea cancerului care cuprind administrarea la un pacient a unui regim combinat care cuprinde OS I - 027 şi un antagonist al receptorului de androgen".
DESENE
Fig. 1: modelul XRD al compusului ARN-509 Forma B.
Fig. 2: Spectrul IR al compusului ARN-509 Forma B.
Fig. 3: curba DSC a compusului ARN-509 Forma B.
DESCRIEREA DETALIATA
Compusul ARN-509 este un antagonist puternic şi specific al receptorului de androgen (AR). Mecanismul de acţiune al compusului ARN-509 este explicat prin faptul că androgenul semnalizează receptorul de androgen în sensul că inhibă translocaţia nucleară AR precum şi legarea ADN-ului de elementele de răspuns androgenice.
Acţiunile androgenilor cu receptori de androgeni au fost implicate într-o serie de boli sau afecţiuni, cum ar fi, printre altele: cancerele dependente de androgen, virilizarea la femei şi acneea. Compuşii care diminuează efectele androgenilor cu receptori de androgeni şi/sau care scad concentraţiile de receptori de androgeni îşi găsesc utilizarea în tratamentul bolilor sau a afecţiunilor în care receptorii de androgeni joacă un rol.
Bolile sau afecţiunile legate de AR includ, dar nu se limitează la următoarele: hiperplazia benignă de prostată, hirsutismul, acneea, adenoamele şi neoplaziile prostatei, celulele tumorale benigne sau maligne care conţin receptorul androgen, hiperpilozitatea, seboreea, endometrioza, sindromul ovarului polichistic, alopecia androgenică, hipogonadismul, osteoporoză, suprimarea spermatogenezei, libidoul, caşexia, anorexia, suplimentarea cu androgeni pentru niveluri de testosteron scăzute legate de vârstă, cancerul de prostată, cancerul de sân, cancerul endometrial, cancerul uterin, bufeurile, atrofia şi slăbiciunea musculară a bolii Kennedy, atrofia pielii, pierderea osoasă, anemia, arterioscleroza, bolile cardiovasculare, pierderea energiei, pierderea bunăstării, diabetul de tip 2 şi acumularea de grăsime abdominală. Având în vedere rolul central al AR-ului în dezvoltarea şi progresia cancerului de prostată, ARN-509 este util pentru tratamentul cancerului, în special, al cancerului de prostată, care include dar fără a se limita la următoarele: cancerul de prostată rezistent - la castrare, cancerul de prostată rezistent - la castrare metastatic, cancerul de prostată rezistent - la castrare metastatic fără (naiv de) chimioterapie, cancerul de prostată sensibil la terapie hormonală cu recidivă biochimică sau cancerul de prostată rezistent la castrare non-metastatic, cu risc ridicat.
Structura chimică a compusului ARN-509 este următoarea:
Compusul ARN-509 sau 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluor-N-metilbenzamida este, în prezent, în faza de dezvoltare clinică, sub formă de soluţie neapoasă, pe bază de lipide, soluţie care este umplută în capsule gelatinoase moi, fiecare capsulă conţinând 30 mg de compus ARN-509. Doza zilnică care s-a studiat a fost de 240 mg/zi prin administrare orală (sau 8 capsule gelatinoase moi). S-a constatat faptul că, în timpul utilizării, capsulele gelatinoase moi, care conţin compus ARN-509, au o durată de valabilitate de numai 6 luni şi necesită depozitare în lanţ rece.
Conform cu un aspect prezenta invenţie se referă la formulări farmaceutice, în special, la formulări farmaceutice solide, mai special, la formulări farmaceutice solide destinate pentru administrarea orală a compusului ARN-509, în care astfel de formulări prezintă stabilitate îmbunătăţită, durată mai mare de valabilitate, furnizează livrarea rapidă a medicamentului sau furnizează o sarcină redusă a pilulelor pentru pacient, în special, pentru pacientul care suferă de cancer. Formulările farmaceutice definite conform prezentei invenţii furnizează un mijloc pentru creşterea aderenţei terapiei şi a eficacităţii terapiei.
Prezenta invenţie furnizează o dispersie solidă, care cuprinde compus ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS.
Copolimerii derivaţi ai esterilor acidului acrilic şi ai acidului metacrilic (poli(met) acrilaţi) sunt cunoscuţi în industrie sub denumirea de Eudragit®. Denumirea Eudragit® reprezintă numele de marcă înregistrată valabil pentru o gamă diversă de copolimeri pe bază de poli(met) acrilat. Produsele se găsesc disponibile în comerţ sub diferite clase de calitate. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, produsul Eudragit® în dispersiile cu ARN-509 este produsul Eudragit® L 100-55, acesta fiind un copolimer anionic pe bază de acid metacrilic şi acrilat de etil (număr CAS 25212-88-8; denumire chimică/IUPAC: Poli (acid metacrilic-co-etil acrilat) 1: 1) (furnizat de compania Evonik Industries). Conform cu un aspect al prezentei invenţii, produsul Eudragit® în dispersiile cu ARN-509 este produsul Eudragit® E 100, acesta fiind un copolimer cationic pe bază de dimetilaminoetil metacrilat, butil metacrilat şi metil metacrilat (număr CAS 24938-16-7; Denumire chimicăl/IUPAC: poli(butilmetacrilat-co-(2-dimetilaminoetil) metacrilat-co-metil metacrilat) 1: 2: 1 (furnizat de compania Evonik Industries). HPMCAS sau hipromeloză acetat succinat (număr CAS 71138-97-1) reprezintă un amestec de esteri de acid acetic şi acid monosuccinic ai hidroxipropilmetil celulozei (denumirea IUPAC: 2-hidroxipropilmetil eter, acetat, hidrogen butandioat, celuloză). Sunt disponibile diferite clase de calitate care sunt diferenţiate în funcţie de gradul/raportul de substituţie (conţinut de acetil, conţinut de succinoil) şi de dimensiunea particulelor (micronizate şi granulare). Conform cu un aspect al prezentei invenţii, compusul HPMCAS în dispersiile cu ARN-509 este HPMCAS LG (grad granular) sau HPMCAS LF (grad micronizat) (furnizat de compania Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), în special produsul HPMCAS LG.
Conform cu un aspect prezenta invenţie se referă la o dispersie solidă care cuprinde compuşii ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat selectat dintre Eudragit® L 100-55 şi Eudragit® E 100 şi HPMCAS.
Conform cu un aspect prezenta invenţie se referă la o dispersie solidă care cuprinde compuşii: ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat care este selectat dintre Eudragit® L 100-55 şi Eudragit® E 100 şi HPMCAS selectat dintre HPMCAS LG şi HPMCAS LF.
Conform cu un aspect prezenta invenţie se referă la o dispersie solidă care cuprinde:
a) ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG; b) ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF; c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG; sau d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o dispersie solidă care constă din compusul ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o dispersie solidă care constă din compuşii: ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat selectat dintre Eudragit® L 100-55 şi Eudragit® E 100 şi HPMCAS. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o dispersie solidă care constă din compuşii: ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat selectat dintre Eudragit® L 100-55 şi Eudragit® E 100 şi HPMCAS selectat dintre HPMCAS LG şi HPMCAS LF. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o dispersie solidă care constă din compuşii: a) ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG; b) ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF; c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG; sau d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF. O calitate preferată a copolimerului poli(met) acrilat în dispersiile solide, care sunt definite conform prezentei invenţiei este Eudragit® L 100-55.
O calitate preferată a compusului HPMCAS în dispersiile solide, care sunt definite conform cu prezenta invenţie, este asigurată de compusul HPMCAS LG, datorită proprietăţilor de manipulare mai bune şi mai sigure ale acestuia.
Conform cu un aspect al prezentei invenţii, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509: (copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS), în dispersia solidă, care este descrisă conform prezentei dezvăluiri, este cuprins în intervalul de la 1: 1 până la 1: 10, de preferinţă de la 1: 1 până la 1: 5, mai preferabil de la 1: 1 până la 1: 3 sau de la 1: 2 până la 1: 3. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (poli copolimerul (met)acrilat şi HPMCAS) este 1: 2. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS) este 1: 3. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG) este 1: 2. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG) este 1: 3. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG) este 1: 2. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG) este 1: 3. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF) este 1: 2. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF) este 1: 3. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF) este 1: 2. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF) este 1: 3.
Conform cu un aspect al prezentei invenţii, raportul în greutate/greutate dintre compuşii copolimerul poli(met) acrilat şi HPMCAS, în dispersia solidă descrisă conform prezentei dezvăluiri, a variat de la 5:95 până la 95: 5, în special de la 10:90 până la 90:10, mai special, de la 25:75 până la 75:25. De preferinţă, raportul în greutate/greutate dintre compuşii copolimerul poli(met)acrilat şi HPMCAS, în dispersia solidă aşa cum este descrisă conform prezentei dezvăluiri, este 50:50.
Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o particulă care constă dintr-o dispersie solidă aşa cum este descrisă conform prezentei dezvăluiri.
Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o particulă care constă dintr-o dispersie solidă care cuprinde compuşii ARN-509, copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS, în special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi copolimer (poli(met) acrilat şi HPMCAS) este 1: 2 sau 1: 3, mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS a variat de la 25:75 până la 75:25, sau a fost 25:75, 50: 50 sau 75:25; raportul raportul 50:50 fiind preferat.
Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o particulă care constă dintr-o dispersie solidă care cuprinde
a) ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® E 100: HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat; b) ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® E 100: HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat; c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat; sau d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii: ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii: Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o particulă care constă dintr-o dispersie solidă, care constă din compuşii ARN-509, copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS, în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii: ARN-509 şi copolimer (poli(met)acrilat şi HPMCAS) este 1: 2 sau 1: 3, mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii: copolimer poli(met) acrilat şi HPMCAS a variat de la 25:75 până a 75:25 sau este 25:75, 50 : 50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o particulă care constă dintr-o dispersie solidă care constă din compuşii: a) ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii: Eudragit® E 100: HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat; b) ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii: ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii: Eudragit® E 100: HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat; c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii: ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii: Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat; sau d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii: ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii: Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o particulă care cuprinde o dispersie solidă aşa cum este descrisă mai sus. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o particulă care cuprinde o dispersie solidă care cuprinde compuşii ARN-509, copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS, în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii: ARN-509 şi copolimer(poli(met)acrilat şi HPMCAS) este 1: 2 sau 1: 3, mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii: copolimerul poli(met) acrilat şi HPMCAS a variat de la 25:75 până la 75:25, sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o particulă care cuprinde o dispersie solidă care cuprinde: a) ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® E 100: HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat; b) ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® E 100: HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat; c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat; sau d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o particulă care cuprinde o dispersie solidă, care constă din compuşii ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi HPMCAS, în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi copolimer (poli(met)acrilat şi HPMCAS) este 1: 2 sau 1: 3, mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS a variat de la 25:75 până la 75:25, sau este 25:75, 50: 50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o particulă care cuprinde o dispersie solidă care constă din compuşii: a) ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® E 100: HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat; b) ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat; c) ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat; sau d) ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF; în special în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3; mai special, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special, acestea sunt obţinute prin extrudarea în stare de topitură a unui amestec care cuprinde compus ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS şi, ulterior, măcinarea amestecului extrudat topit. Conform cu un aspect, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special sunt obţinute, prin extrudarea în stare de topitură a unui amestec format din compusul ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS şi apoi măcinarea amestecului extrudat topit. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii copolimerul poli(met) acrilat şi HPMCAS a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special sunt obţinute, prin extrudarea în stare de topitură a unui amestec care cuprinde compus ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG şi apoi măcinarea amestecului extrudat topit. Conform cu un aspect, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special se obţin, prin extrudarea în stare de topitură a unui amestec format din ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG şi ulterior măcinarea amestecului extrudat topit. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25, sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special sunt obţinute, prin extrudarea în stare de topitură a unui amestec care cuprinde compuşii ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG, şi ulterior măcinarea amestecului extrudat topit. Conform cu un aspect, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special sunt obţinute, extrudarea în stare de topitură a unui amestec format din compuşii ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG şi ulterior măcinarea amestecului extrudat topit. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special sunt obţinute, prin extrudarea în stare de topitură a unui amestec care cuprinde compuşii ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF şi apoi măcinarea amestecului extrudat topit. Conform cu un aspect, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special sunt obţinute, prin extrudarea în stare de topitură a unui amestec format din compuşii ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF şi apoi măcinarea amestecului extrudat topit. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25, sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special sunt obţinute, prin extrudarea în stare de topitură a unui amestec care cuprinde compuşii ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF şi apoi măcinarea amestecului extrudat topit. Conform cu un aspect, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special sunt obţinute, prin extrudarea în stare de topitură a unui amestec format din compuşii ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF şi apoi măcinarea amestecului extrudat topit. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® E 100: HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special, se obţin prin uscarea prin pulverizare a unui amestec care cuprinde compuşii ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi HPMCAS într-un solvent adecvat. Conform cu un aspect, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special se obţin prin uscarea prin pulverizare a unui amestec format din compuşii ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS într-un solvent adecvat. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii compusul ARN-509 şi (copolimer poli(met)acrilat şi compus HPMCAS) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii copolimer poli(met)acrilat şi compusul HPMCAS a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special se obţin prin uscarea prin pulverizare a unui amestec care cuprinde compuşii ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG într-un solvent adecvat. Conform cu un aspect, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special se obţin, prin uscarea prin pulverizare a unui amestec format din compuşii ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG într-un solvent adecvat. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® L 100-55 şi compusul HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25, sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special se obţin prin uscarea prin pulverizare a unui amestec care cuprinde compuşii ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG într-un solvent adecvat. Conform cu un aspect, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special se obţin, prin uscarea prin pulverizare a unui amestec format din compuşii: ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG într-un solvent adecvat. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii: ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® E 100: HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special sunt obţinute prin uscarea prin pulverizare a unui amestec care cuprinde compuşii ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF într-un solvent adecvat. Conform cu un aspect, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special se obţin, prin uscarea prin pulverizare a unui amestec format din compuşii ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF într-un solvent adecvat. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25, sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special se obţin prin uscarea prin pulverizare a unui amestec care cuprinde compuşii ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF într-un solvent adecvat. Conform cu un aspect, particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri sunt obtenabile, în special se obţin, prin uscarea prin pulverizare a unui amestec format din compuşii ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF într-un solvent adecvat. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® E 100: HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o dispersie solidă aşa cum este descrisă conform prezentei dezvăluiri. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o particulă, în special particule, aşa cum este descris conform prezentei dezvăluiri. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o dispersie solidă, numita dispersie solidă cuprinde compuşii ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi HPMCAS. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o dispersie solidă, numita dispersie solidă constă din compuşii ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi HPMCAS. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o dispersie solidă, numita dispersie solidă cuprinzând ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o dispersie solidă, numita dispersie solidă constă din ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25, sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o dispersie solidă, numita dispersie solidă cuprinde compuşii ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o dispersie solidă, numita dispersie solidă constă din ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LG) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® E 100: HPMCAS LG a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o dispersie solidă, numita dispersie solidă cuprinzând: ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o dispersie solidă, numita dispersie solidă constă din ARN-509, Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® L 100-55 şi HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25, sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o dispersie solidă, numita dispersie solidă cuprinzând: ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o dispersie solidă, numita dispersie solidă constând din compuşii ARN-509, Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (Eudragit® E 100 şi HPMCAS LF) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii Eudragit® E 100: HPMCAS LF a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o particulă, în special particule, care cuprind o dispersie solidă, numita dispersie solidă cuprinzând compuşii: ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi HPMCAS. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o particulă, în special particule, care cuprind o dispersie solidă, numita dispersie solidă constând din compuşii ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi HPMCAS. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii copolimerul poli(met)acrilat şi HPMCAS a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, particula este obtenabilă, în special se obţine, prin uscare prin pulverizare aşa cum este descris conform prezentei dezvăluiri. Conform cu un aspect, particula este obtenabilă, în special se obţine, prin extrudare în stare de topitură, aşa cum s-a descris conform prezentei dezvăluiri. Conform cu un aspect, copolimerul poli(met)acrilat este selectat dintre compuşii Eudragit® L 100-55 şi Eudragit® E 100. Conform cu un aspect, HPMCAS este selectat dintre compuşii HPMCAS LG şi HPMCAS LF. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o particulă, în special particule, care constau dintr-o dispersie solidă, numita dispersie solidă cuprinzând compuşii ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi HPMCAS. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o particulă, în special particule, care constau dintr-o dispersie solidă, numita dispersie solidă constând din compuşii ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi HPMCAS. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii ARN-509 şi (copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS) este 1: 2 sau 1: 3. Conform cu un aspect, raportul în greutate/greutate dintre compuşii copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS a variat de la 25:75 până la 75:25 sau este 25:75, 50:50 sau 75:25; raportul 50:50 fiind preferat. Conform cu un aspect, particula este obtenabilă, în special se obţine, prin uscare prin pulverizare aşa cum s-a descris conform prezentei dezvăluiri. Conform cu un aspect, particula este obtenabilă, în special se obţine, prin extrudare topită aşa cum s-a descris conform prezentei dezvăluiri. Conform cu un aspect, copolimerul poli(met)acrilat este selectat dintre compuşii Eudragit® L 100-55 şi Eudragit® E 100. Conform cu un aspect, HPMCAS este selectat dintre compuşii HPMCAS LG şi HPMCAS LF. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o dispersie solidă aşa cum s-a descris în prezenta dezvăluire, în care nu este prezent niciun agent activ de suprafaţă. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o particulă aşa cum s-a descris în prezenta dezvăluire, în care nu este prezent niciun agent activ de suprafaţă. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică aşa cum s-a descris în prezenta dezvăluire, în care nu este prezent niciun agent activ de suprafaţă. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o dispersie solidă aşa cum s-a descris în prezenta dezvăluire, în care compusul ARN-509 este singurul ingredient farmaceutic activ. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o particulă descrisă conform prezentei dezvăluiri, în care compusul ARN-509 este singurul ingredient farmaceutic activ. Conform cu un aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică aşa cum s-a descris în prezenta dezvăluire, în care compusul ARN-509 este singurul ingredient farmaceutic activ. În dispersiile solide sau în particule sau în formulările farmaceutice descrise, conform prezentei dezvăluiri, compusul ARN-509 este prezent sub formă de bază sau sub formă de sare de adiţie acceptabilă farmaceutic, în special, sub formă de sare de adiţie acidă acceptabilă farmaceutic. De preferinţă, ARN-509 este prezent sub formă de bază. Sărurile de adiţie acceptabile farmaceutic sunt menite să cuprindă formele de sare active din punct de vedere terapeutic ca nu sunt toxice. Formele de sare de adiţie acidă sunt obtenabile prin tratarea formei de bază a compusului ARN-509 cu un acid adecvat, cum ar fi acizii anorganici, care includ, dar fără a se limita la, acizi halogenaţi, de exemplu: acid clorhidric, acid bromhidric şi acizi similari; acid sulfuric; acid azotic; acid fosforic; acid metafosforic şi alţi asemenea acizi; sau acizi organici, care includ dar fără a se limita la, acid acetic, acid trifluoroacetic, acid trimetilacetic, acid propanoic, acid hidroxiacetic, acid 2-hidroxipropanoic, acid 2-oxopropanoic, acid glicolic, acid oxalic, acid malonic, acid succinic, acid maleic, acid fumaric, acid malic, acid mandelic, acid tartric, acid 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilic, acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid 1,2-etandisulfonic, acid 2-hidroxietansulfonic, acid benzoic, acid cinamic, hidrocinamic acid, acid benzensulfonic, acid 4-metilbenzensulfonic, acid 2- naftalensulfonic, acid ciclohexansulfamic, acid 2-hidroxibenzoic, acid 4-amino-2-hidroxibenzoic, acid hexanoic, acid ciclopentanpropionic, acid 3-(4-hidroxibenzoil) benzoic, acid metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-en-l-carboxilic, acid glucoheptonic, acid terţ- butilacetic, acid lauril sulfuric, acid gluconic, acid glutamic, acid hidroxinaftoic, acid stearic, acid muconic, acid butiric, acid fenilacetic, acid fenilbutiric, acid valproic şi alţi acizi asemenea. În schimb, numitele forme de sare pot să fie convertite prin tratare cu o bază adecvată în forma de bază liberă. De asemenea, sunt incluşi hidraţii, formele de adiţie a solvenţilor şi amestecurile acestora pe care compusul ARN-509 şi sărurile sale sunt capabile să le formeze. Exemplele de astfel de forme se referă la: hidraţi, alcoolaţi şi altele asemenea, de exemplu un etanolat. În general, dozele utilizate pentru tratamentul de uz uman în cazul pacienţilor adulţi au fost, în mod obişnuit, cuprinse între 0,01 mg şi 5000 mg per zi. Conform cu un aspect, dozele utilizate pentru tratamentul de uz uman în cazul pacienţilor adulţi au variat de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 1000 mg per zi. Conform cu un alt aspect, dozele utilizate pentru tratamentul de uz uman în cazul pacienţilor adulţi au variat de la aproximativ 100 mg până la aproximativ 500 mg per zi. Conform cu un alt aspect, doza utilizată pentru tratamentul de uz uman în cazul pacienţilor adulţi a fost de 240 mg per zi. Doza exactă şi frecvenţa de administrare a compusului ARN-509 pot să depindă de starea de boală specială care urmează să fie tratată, de severitatea stării de boală care urmează să fie tratată, de vârstă, de greutatea corporală şi de starea fizică generală a numitului pacient, precum şi de altă medicaţie pe care o urmează, aşa cum este cunoscut specialiştilor în domeniu. Mai mult, este evident faptul că numitele cantităţi zilnice pot să fie reduse sau crescute în funcţie de răspunsul subiectului care a primit tratament şi/sau în funcţie de evaluarea medicului care a prescris tratamentul cu ARN-509. Dozele menţionate în prezenta dezvăluire sunt, prin urmare, numai un ghid şi nu sunt destinate să limiteze sfera de protecţie sau utilizarea prezentei invenţii în nicio măsură. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, doza zilnică este prezentată, în mod convenabil, sub formă de doză unică sau în sub formă de doze divizate administrate în mod simultan (sau pe o perioadă scurtă de timp) sau la intervale adecvate, de exemplu sub formă de două, trei, patru sau mai multe subdoze per zi. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, doza zilnică s-a administrat sub formă de 4 doze divizate. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, doza zilnică s-a administrat sub formă de 4 doze divizate, administrate în mod simultan (sau pe o perioadă scurtă de timp). Conform cu un aspect al prezentei invenţii, doza zilnică s-a administrată sub formă de 3 doze divizate. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, doza zilnică s-a administrat în 3 doze divizate, administrate în mod simultan (sau pe o perioadă scurtă de timp). Conform cu un aspect al prezentei invenţii, doza zilnică s-a administrat sub formă de 2 doze divizate. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, doza zilnică s-a administrat sub formă de 2 doze divizate, administrate în mod simultan (sau pe o perioadă scurtă de timp). Conform cu un aspect al prezentei invenţii, formularea farmaceutică a cuprins 240 mg de compus ARN-509.
Conform cu un aspect al prezentei invenţii, formularea farmaceutică a cuprins 120 mg de compus ARN-509.
Conform cu un aspect al prezentei invenţii, formularea farmaceutică a cuprins 60 mg de compus ARN-509.
Conform cu un aspect al prezentei invenţii, formularea farmaceutică a cuprins 240 mg de compus ARN-509. Formularea farmaceutică s-a administrat o dată per zi.
Conform cu un aspect al prezentei invenţii, formularea farmaceutică a cuprins 120 mg de compus ARN-509. Două dintre numitele formulări s-au administrat zilnic, de preferinţă, în mod simultan (sau au fost administrate pe o perioadă scurtă de timp).
Conform cu un aspect al prezentei invenţii, formularea farmaceutică a cuprins 60 mg de compus ARN-509. Patru dintre numitele formulările s-au administrat zilnic, de preferinţă, în mod simultan (sau sau au fost administrate pe o perioadă scurtă de timp).
Formularea definită conform prezentei invenţii poate să fie utilizată, de asemenea, în combinaţie cu un alt agent anticancer, în special, cu un alt agent anti-cancer de prostată, mai special, cu un inhibitor de biosinteză a androgenilor, care inhibă 17α-hidroxilaza/C17,20-liaza (CYP17), în special acetat de abirateronă. Formularea definită conform prezentei invenţii poate să fie, în plus, combinată cu prednison.
Astfel, prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o combinaţie între o formulare farmaceutică definită conform prezentei invenţii şi un alt agent anticancer, în special, un alt agent anti-cancer de prostată, mai special un inhibitor de biosinteză a androgenilor, care inhibă 17α-hidroxilaza/C17,20-liaza (CYP17), în special, acetat de abirateronă.
Această combinaţie poate să cuprindă în plus prednison.
Expresia "o dispersie solidă" înseamnă un sistem într-o stare solidă (spre deosebire de o stare lichidă sau gazoasă) care cuprinde cel puţin două componente, în care o componentă este dispersată mai mult sau mai puţin uniform de-a lungul celeilalte componentă sau componente. Atunci când numita dispersie a componentelor este astfel încât sistemul să fie complet uniform din punct de vedere fizic şi chimic sau complet omogen sau constă dintr-o fază aşa cum este definită în termodinamică, o astfel de dispersie solidă va fi denumită "o soluţie solidă" conform cu prezenta dezvăluire. Soluţiile solide sunt sisteme fizice preferate, deoarece componentele acestora sunt, de obicei, uşor biodisponibile pentru organismele cărora acestea sunt administrate. Acest avantaj poate să fie explicat probabil prin uşurinţa cu care numitele soluţii solide pot să formeze soluţii lichide atunci când sunt aduse în contactat cu un mediu lichid, cum ar fi cu sucul gastric. Uşurinţa dizolvării poate să fie atribuită cel puţin parţial faptului că energia necesară pentru dizolvarea componentelor dintr-o soluţie solidă este mai mică decât aceea necesară pentru dizolvarea componentelor dintr-o fază solidă care este cristalină sau microcristalină.
Expresia "o dispersie solidă", de asemenea, se referă la: dispersii care sunt mai puţin complet omogene în raport cu soluţiile solide. Astfel de dispersii nu sunt complet uniforme din punct de vedere chimic şi fizic sau acestea cuprind mai mult decât o fază. De exemplu, expresia "o dispersie solidă" de asemenea, se referă la un sistem în stare solidă care cuprinde cel puţin două componente (a) (ingredient activ) şi (b) (polimer (copolimer poli(met)acrilat şi HPMCAS)) şi posedă domenii sau regiuni mici în care forma amorfă, microcristalină sau cristalină (a), sau forma amorfă, microcristalină sau cristalină (b), sau ambele, sunt dispersate mai mult sau mai puţin uniform într-o altă fază care cuprinde (b), sau (a), sau într-o soluţie solidă care cuprinde (a) şi (b). Numitele domenii sunt regiuni marcate distinct de unele caracteristici fizice, de dimensiuni reduse comparativ cu dimensiunea sistemului în ansamblu şi sunt distribuite uniform şi aleatoriu în întregul sistem.
Sunt preferate dispersiile sau particulele solide, aşa cum sunt descrise conform prezentei dezvăluiri, în care compusul ARN-509 este într-o fază necristalină, după cum acestea au o viteză de dizolvare intrinsecă mai mare decât acelea în care o parte sau tot compusul ARN-509 este într-o formă microcristalină sau cristalină.
În mod alternativ, dispersiile solide pot să fie sub formă de dispersie în care compusul ARN-509 amorf sau microcristalin sau copolimerul poli(met)acrilat amorf sau microcristalin sau compusul HPMCAS amorf sau microcristalin este dispersat mai mult sau mai puţin uniform într-o soluţie solidă care cuprinde compuşii ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi HPMCAS.
Conform cu un aspect al prezentei invenţii, compusul ARN-509 este prezent în dispersiile solide aşa cum este descris conform prezentei dezvăluiri sub formă amorfă.
Conform cu un aspect al prezentei invenţii, dispersia solidă descrisă conform prezentei dezvăluiri este o soluţie solidă.
Există diverse tehnici pentru prepararea dispersiilor solide definite conform prezentei invenţiei, care includ extrudarea în stare de topitură (de exemplu, extrudarea produsului topit la cald), uscarea prin pulverizare şi evaporarea soluţiei, în special, dintre extrudarea produsului topit la cald şi uscarea prin pulverizare, este preferată uscarea prin pulverizare.
Particulele definite conform prezentei invenţii pot să fie preparate mai întâi preparând o dispersie solidă a componentelor şi apoi, opţional, sfărâmând sau măcinând numita dispersie.
Procedeul de extrudare - în stare de topitură cuprinde următoarele etape:
a) amestecarea componentelor ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi HPMCAS, b) amestecarea opţională a aditivilor cu amestecul de componente astfel obţinut, c) încălzirea amestecului astfel obţinut până când se obţine o topitură omogenă, d) extrudarea produsului topit la cald astfel obţinut printr-una sau prin mai multe duze; şi e) răcirea produsului topit până când acesta se solidifică. Termenii "topitură" şi "topire" nu semnifică numai modificarea de la starea solidă la starea lichidă, ci pot să se refere şi la o tranziţie la starea o sticloasă sau la o stare cauciucată şi în care este posibil ca o componentă a amestecului să fie încorporată mai mult sau mai puţin omogen în cealaltă componentă. În cazuri speciale, o componentă se va topi şi cealaltă componentă se va dizolva în topitură formând astfel o soluţie, care în timpul răcirii poate să formeze o soluţie solidă având proprietăţi de dizolvare avantajoase. Un parametru important al extrudării produsului topit la cald este temperatura la care funcţionează extruderul-topit. Pentru procedeul de extrudare a produsului topit la cald, definit conform prezentei invenţii, temperatura de lucru a variat, de preferinţă, între aproximativ 160°C şi aproximativ 190°C, mai preferabil a variat între aproximativ 160°C şi 175°C. Limita inferioară de temperatură este definită de punctul în care compusul ARN-509 se topeşte încă în timpul extrudării folosind un set dat de condiţii de extrudare. Atunci când compusul ARN-509 nu este complet topit, este posibil ca extrudatul să nu ofere biodisponibilitatea dorită. Când vâscozitatea amestecului este prea mare, procesul de extrudare a produsului topit la cald va fi dificil. La temperaturi mai ridicate componentele se pot descompune până la un nivel inacceptabil. O persoană de specialitate în domeniu va recunoaşte intervalul de temperatură cel mai adecvat, care urmează să fie utilizat. Rata de transfer este, de asemenea, importantă, deoarece componentele pot să înceapă să se descompună atunci când rămân prea mult timp în contact cu elementul de încălzire. Este evident faptul că persoana de specialitate în domeniu va putea să optimizeze parametrii procesului de extrudare a produsului topit la cald în intervalele date mai sus. Temperaturile de lucru vor fi, de asemenea, determinate de tipul de extruder sau de tipul de configuraţie a extruderului care este utilizat. Cea mai mare parte a energiei necesare pentru topirea, amestecarea şi dizolvarea componentelor din extruder poate să fie furnizată de elementele de încălzire. Cu toate acestea, fricţiunea materialului din extruder poate să furnizeze, de asemenea, o cantitate substanţială de energie amestecului şi poate să contribuie la formarea unei topituri omogene a componentelor. O persoană de specialitate din domeniu va aprecia care este cel mai adecvat extruder, cum ar fi, de exemplu, un singur şurub, un extruder cu două şuruburi sau un extruder cu mai multe şuruburi, pentru prepararea obiectului de protecţie al prezentei invenţii. Uscarea prin pulverizare a unui amestec de componente într-un solvent adecvat produce, de asemenea, o dispersie solidă a numitelor componente sau particule care cuprinde sau care constă dintr-o dispersie solidă a numitelor componente şi poate să fie o alternativă utilă în procesul de extrudare a produsului topit la cald, în special, în cazurile în care copolimerul poli(met)acrilat sau compusul HPMCAS nu sunt suficient de stabile pentru a rezista condiţiilor de extrudare şi atunci când solventul rezidual poate să fie îndepărtat efectiv din dispersia solidă. O altă posibilă preparare constă în prepararea unui amestec de componente într-un solvent adecvat, turnarea numitului amestecului pe o suprafaţă mare astfel încât să se formeze o peliculă subţire şi evaporarea solventului din acesta. Solvenţii adecvaţi pentru uscarea prin pulverizare pot să fie oricare solvent organic în care compuşii ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat, în special, Eudragit® L 100-55 sau Eudragit® E 100 şi HPMCAS, în special HPMCAS LG sau HPMCAS LF, sunt miscibili. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, punctul de fierbere al solventului este mai mic decât Tg (temperatura de tranziţie sticloasă) a dispersiei solide. În plus, solventul ar trebui să aibă toxicitate relativ scăzută şi să fie îndepărtat din dispersie la un nivel acceptabil în conformitate cu reglementările Comitetului Internaţional pentru Armonizare (ICH). Îndepărtarea solventului la acest nivel poate să necesite o etapă post-uscare, cum ar fi de exemplu uscarea tăvii, după procesul de uscare prin pulverizare. Solvenţii includ alcooli cum ar fi: metanol, etanol, n-propanol, izopropanol şi butanol, în special, metanol; cetone cum ar fi acetonă, metil-etil-cetonă şi metil-izo-butil-cetonă; esteri precum acetat de etil şi acetat de propil; şi alţi solvenţi diferiţi, cum ar fi acetonitril, diclorometan, toluen şi 1,1,1-tricloroetan. Pot să se utilizeze, de asemenea, solvenţi cu volatilitate redusă, cum ar fi dimetil-acetamida sau dimetil-sulfoxidul. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, solventul potrivit pentru uscarea prin pulverizare este un amestec de solvenţi. Conform cu un aspect al prezentei invenţii, solventul pentru uscarea prin pulverizare este un amestec de alcool şi acetonă, în special un amestec de metanol şi acetonă, mai special, un amestec de metanol şi acetonă 1: 9 (w: w). Conform cu un aspect al prezentei invenţii, solventul utilizat pentru uscarea prin pulverizare a fost un amestec de alcool şi diclormetan, în special, un amestec de metanol şi diclormetan, mai special, un amestec de metanol şi diclormetan 6: 4 (w: w) sau 5: 5 (w: w), raportul 5: 5 (w: w) fiind preferat. Particulele descrise, conform prezentei dezvăluiri se caracterizează printr-o valoare d50 de aproximativ 1500 µm, de aproximativ 1000 µm, de aproximativ 500 µm, de aproximativ 400 µm, de aproximativ 250 µm, de aproximativ 200 µm, de aproximativ 150 µm, de aproximativ 125 µm, de aproximativ 100 µm, de aproximativ 70 µm, de aproximativ 65 µm, de aproximativ 60 µm, de aproximativ 55 µm, de aproximativ 50 µm, de aproximativ 45 µm, de aproximativ 40 µm, de aproximativ 35 µm, de aproximativ 30 µm, de aproximativ 25 um sau de aproximativ 20 um. Particulele obţinute prin uscare prin pulverizare au de preferinţă o valoare d50 care se încadrează în intervalul de la aproximativ 20µm până la aproximativ 100µm, în special o valoare d50 care se încadrează în intervalul de la aproximativ 20µm până la la aproximativ 70µm, mai special, o valoare d50: de aproximativ 20 µm, de aproximativ 25 µm, de aproximativ 30 µm, de aproximativ 35 µm, de aproximativ 40 µm, de aproximativ 45 µm, de aproximativ 50 µm, de aproximativ 55 µm, de aproximativ 60 µm, de aproximativ 65 µm, sau de aproximativ 70 um. Aşa cum este utilizat în prezenta dezvăluire, termenul d50 are semnificaţia convenţională a acestuia aşa după cum este cunoscută specialiştilor în domeniu şi poate să fie măsurată prin tehnici de măsurare a mărimii particulelor cunoscute în domeniu, cum ar fi, de exemplu, fracţionarea fluxului câmpului de sedimentare, spectroscopia de corelaţie fotonică, difracţia laser sau centrifugarea cu centrifugă disc. Valorile d50 menţionate în prezenta dezvăluire pot să fie legate de distribuţiile de volum ale particulelor. În acest caz, prin expresia "o valoare d50 de 50 µm" se înţelege faptul că cel puţin 50% din volumul particulelor are o dimensiune a particulelor mai mică de 50 µm. Acelaşi raţionament se aplică şi celorlalte dimensiuni de particule menţionate. În mod similar, dimensiunea particulelor d50 poate să fie legată de distribuţia în greutate a particulelor. În acest caz, prin expresia "valoarea d50 de 50 µm" semnifică faptul că cel puţin 50% din greutatea particulelor are o dimensiune a particulelor mai mică de 50 µm. Acelaşi raţionament se aplică şi celorlalte dimensiuni ale particule menţionate. În mod obişnuit, distribuţia volumului şi a greutăţii are ca rezultat aceeaşi sau aproximativ aceeaşi valoare pentru dimensiunea medie a particulelor. Mărimea particulelor poate să fie un factor important care determină viteza de comprimare, în special, fluiditatea şi, prin urmare, obtenabilitatea pe scară largă a unei anumite forme de dozare sau de formulare, precum şi calitatea produsului finit. De exemplu, în cazul capsulelor, dimensiunea particulelor poate să varieze de preferinţă de la aproximativ 100 până la aproximativ 1500 µm (d50); în cazul tabletelor, dimensiunea particulei este de preferinţă mai mică de 250 µm, mai preferabil mai mică de 100 µm (d50). Particulele care au dimensiuni prea mici (şi anume: <10 - 20 µm), adesea, provoacă lipirea pe poansoanele tabletei precum şi probleme în timpul fabricaţiei. Particulele sau dispersiile solide descrise, conform prezentei dezvăluiri pot să cuprindă, în plus, unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic, cum ar fi, de exemplu, agenţi plastifianţi, agenţi aromatizanţi, coloranţi, agenţi conservanţi şi altele asemenea. Mai special, în cazul preparării prin extrudarea produsului topit la cald, numiţii excipienţi nu ar trebui să fie sensibili la temperatură, cu alte cuvinte, nu ar trebui să prezinte degradare sau descompunere apreciabilă la temperatura de lucru a extruderului-topit. Agenţii plastifianţii adecvaţi sunt acceptabili farmaceutic şi includ polialcooli cu greutate moleculară mică, cum ar fi: etilen-glicol, propilen-glicol, 1,2 butilen-glicol, 2,3-butilen-glicol, stiren-glicol; polietilen-glicoli cum ar fi: dietilen-glicol, trietilen-glicol, tetraetilen-glicol; alţi polietilen-glicoli având o greutate moleculară mai mică de 1.000 g/ mol; polipropilen-glicoli având o greutate moleculară mai mică de 200 g/mol; eteri glicolici cum ar fi: monopropilen-glicol monoizopropil-eter; eter monoetil propilen-glicol; dietilen-glicol monoetil eter; agenţi plastifianţi de tip ester, cum ar fi: citrat de trietil, lactat de sorbitol, lactat de etil, lactat de butil, glicolat de etil, glicolat de alil; şi amine cum ar fi: monoetanolamină, dietanolamină, trietanolamină, monoizopropanolamină; trietilentetra amină, 2-amino-2-metil-1,3-propandiol şi altele asemenea. Dintre aceştia sunt preferaţi: polietilen-glicoli cu greutate moleculară mică, etilen-glicoli, polipropilen-glicoli cu greutate moleculară mică şi în special, propilen-glicoli.
Conform cu un aspect al prezentei invenţii, particulele sau dispersiile solide descrise, conform prezentei dezvăluiri nu conţin un agent plastifiant.
Dispersiile solide sau particulele definite conform cu prezenta invenţie pot să fie formulate în formulări farmaceutice care cuprind o cantitate eficientă terapeutic de compus ARN-509. Deşi, în primă instanţă, s-au avut în vedere formulări farmaceutice destinate pentru administrare pe cale orală, cum ar fi tablete şi capsule, dispersiile solide sau particulele definite conform cu prezenta invenţie pot să fie, de asemenea, utilizate pentru a prepara formulări farmaceutice, de exemplu, destinate pentru administrare pe cale rectală. Formulările preferate sunt acelea care au fost adaptate pentru administrare pe cale orală sub formă de tabletă. Acestea pot să fie obţinute conform cu tehnici convenţionale de tabletare folosind ingrediente sau excipienţi convenţionale (purtător acceptabil farmaceutic) şi utilizând maşini convenţionale de tabletare. Pentru a facilita înghiţirea unei astfel de formulări de către un mamifer, este avantajos să se confere formulărilor, în special tabletelor, o formă adecvată. Un înveliş filmat al tabletei poate să contribuie, în plus, la uşurinţa cu care aceasta poate să fie înghiţită.
Formulările definite conform prezentei invenţii, în special sub formă de tablete, pot să includă unul sau mai mulţi excipienţi convenţionali (purtător acceptabil farmaceutic), cum ar fi: agenţi dezintegranţi, agenţi diluanţi, umpluturi, agenţi lianţi, agenţi de tamponare, agenţi lubrifianţi, agenţi de glisare, agenţi de îngroşare, agenţi edulcoranţi, agenţi aromatizanţi şi coloranţi. Mai mulţi excipienţi pot să aibă mai multe scopuri. De preferinţă, formulările definite conform prezentei invenţii includ un agent dezintegrant, un agent diluant sau un agent de umplere, un agent lubrifiant şi un agent de glisare.
Agenţii dezintegranţi adecvaţi sunt aceia care au un coeficient mare de expansiune. Exemple ale acestor agenţi se referă la polimerii reticulaţi hidrofili, insolubili sau slab solubili în apă, cum ar fi crospovidona (polivinilpirolidona reticulată) şi croscarmeloza sodică (carboximetilceluloză sodică reticulată). Cantitatea de agent dezintegrant din tabletele definite conform prezentei invenţii poate să varieze în mod convenabil de la aproximativ 3 până la aproximativ 15% (greutate/greutate) şi, de preferinţă, a variat de la aproximativ 3 până la 7%, în special, este de aproximativ 5% (greutate/greutate). Deoarece agenţii dezintegranţi, prin natura lor, produc formulări cu eliberare susţinută atunci când sunt folosiţi în vrac, este avantajos să se dilueze cu o substanţă inertă numită diluant sau umplutură.
O varietate de materiale pot să fie utilizate ca diluanţi sau umpluturi. Exemple se referă la: lactoză monohidrat, lactoză anhidră, zaharoză, dextroză, manitol, sorbitol, amidon, celuloză (de exemplu celuloză microcristalină (Avicel™), celuloză microcristalină silicificată), fosfat de calciu dibazic dihidrat sau anhidru şi altele cunoscute în stadiul tehnicii şi amestecuri ale acestora (de exemplu, amestec uscat prin pulverizare de lactoză monohidrat (75%) cu celuloză microcristalină (25%) care este disponibil comercial sub marca înregistrată Microcelac™). În mod preferat s-a utilizat celuloza microcristalină şi celuloza microcristalină silicificată. Cantitatea de diluant sau de umplutură din tablete poate să varieze, în mod convenabil, de la aproximativ 20% până la aproximativ 70% (greutate/greutate) şi, de preferinţă, a variat de la aproximativ 55% până la aproximativ 60% (greutate/greutate).
Agenţii lubrifianţi şi agenţii de alunecare pot să fie folosiţi la fabricarea anumitor forme de dozare şi vor fi utilizaţi, de obicei, în cazul fabricării comprimatelor. Exemple de agenţi lubrifianţi şi agenţi de alunecare sunt uleiurile vegetale hidrogenate, de exemplu: uleiul de bumbac hidrogenat, stearatul de magneziu, acidul stearic, lauril sulfatul de sodiu, lauril sulfatul de magneziu, silice coloidală, silice coloidală anhidră talc, amestecurile acestora şi altele cunoscute în stadiul tehnicii. Agenţii lubrifianţi care prezintă interes sunt: stearatul de magneziu şi amestecurile de stearat de magneziu cu silice coloidală. Un agent lubrifiant preferat este stearatul de magneziu. Un agent de alunecare preferat este silicea coloidală anhidră.
Agenţii de alunecare cuprind în general de la 0,2 până la 7,0% din greutatea totală a tabletei, în special de la 0,5 până la 1,5%, mai special, în special, de la 1 până la 1,5% (greutate/greutate).
Agenţii lubrifianţi cuprind în general de la 0,2 până la 7,0% din greutatea totală a tabletei, în special de la 0,2 până la 1%, mai special, de la 0,5 până la 1% (greutate/greutate).
Alţi excipienţi, cum ar fi agenţii de colorare şi pigmenţii, pot să fie, de asemenea, adăugaţi în formulările definite conform prezentei invenţii. Agenţii de colorare şi pigmenţii includ: dioxid de titan şi coloranţi adecvaţi pentru uz alimentar. Un agent de colorare este un ingredient opţional în formularea definită conform prezentei invenţii, dar atunci când este utilizat, agentul de colorare poate să fie prezent într-o cantitate de până la 3,5% pe baza greutăţii totale a tabletei.
Agenţii aromatizanţi sunt opţionali în formulare şi pot să fie selectaţi dintre: uleiuri aromatice sintetice şi aromatice aromatizante sau uleiuri naturale, extracte din frunze de plante, de flori, de fructe şi aşa mai departe şi combinaţii ale acestora. Acestea pot să includă ulei de scorţişoară, ulei wintergreen, uleiuri de mentă, ulei de dafin, ulei de anason, ulei de eucalipt, ulei de cimbru. De asemenea, drept arome sunt utile: vanilia, uleiul de citrice, care include: de lămâie, de portocală, de struguri, de lămâie verde şi grapefruit şi esenţe de fructe, care includ esenţe de: măr, banană, pere, piersici, căpşuni, zmeură, cireşe, prune, ananas, caise şi aşa mai departe, cantitatea de aromă poate să depindă de o serie de factori, care includ efectul organoleptic dorit. În general, aroma va fi prezentă într-o cantitate care variază de la aproximativ 0% la aproximativ 3% (g/g).
După cum este cunoscut în stadiul tehnicii, amestecurile pentru tablete pot să fie înainte de tabletare sub formă de granulate uscate sau granulate umede. Procedeul de tabletare, în sine, este de altfel standard şi uşor practicat prin formarea unei tablete din amestecul dorit sau din amestecul de ingrediente în forma adecvată folosind o presă de tabletare convenţională.
Tabletele, definite conform prezentei invenţii, pot să cuprindă, în plus, un înveliş filmat, de exemplu, pentru a îmbunătăţi gustul, pentru a furniza uşurinţă la înghiţire şi un aspect elegant. Multe materiale polimerice care sunt adecvate pentru realizarea învelişului filmat sunt cunoscute în stadiul tehnicii. Un material preferat pentru realizarea unui înveliş filmat este Opadry II 85F210036 Green. Alţi polimeri de filmare adecvaţi, de asemenea, pot să fie utilizaţi şi aceştia includ: hidroxipropilceluloză, hidroxipropil metilceluloză (HPMC), în special, HPMC 2910 5 mPa.s şi copolimeri acrilat-metacrilat. Pe lângă un polimer formator de film, stratul de film poate să cuprindă, în plus, un agent plastifiant (de exemplu, propilen-glicol) şi opţional un pigment (de exemplu, dioxid de titan). Suspensia de acoperire filmată poate să conţină, de asemenea, talc ca anti-adeziv. În tabletele definite conform prezentei invenţii, învelişul filmat, în termeni de greutate, de preferinţă, reprezintă aproximativ 3% (greutate/greutate) sau mai puţin din greutatea totală a comprimatului.
Formulările preferate sunt acelea în care greutatea particulelor sau a dispersiilor solide descrise, conform prezentei dezvăluiri, au variat de la 20 până la 40%, în special, de la 30 până la 40% din greutatea totală a formulării.
Prezenta invenţie se referă, în plus, la un procedeu de preparare a dispersiilor solide, aşa cum este descris conform prezentei dezvăluiri, procedeu care cuprinde amestecul format din compuşii ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi HPMCAS şi extrudarea numitului amestec la o temperatură cuprinsă între aproximativ 160°C şi aproximativ 190°C.
Prezenta invenţie se referă, în plus, la un procedeu de preparare a particulelor, aşa cum este descris conform prezentei dezvăluiri, procedeu care cuprinde amestecarea componentelor: compusul ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compusul HPMCAS, extrudarea numitului amestec la o temperatură cuprinsă în intervalul de la aproximativ 160°C până la aproximativ 190°C, măcinarea extrudatului şi opţional cernerea particulelor.
Extruderele adecvate care pot să fie utilizate sunt mini-extruderul Haake, extruderul Leistritz de 18 mm şi extruderul Leistritz de 27 mm.
Prezenta invenţie se referă, în plus, la un procedeu de preparare a particulelor sau a dispersiilor solide, aşa cum este descris conform prezentei dezvăluiri, procedeu care cuprinde amestecarea, componentelor Compusul ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS, într-un solvent adecvat şi uscarea prin pulverizare a numitului amestec. Conform cu un aspect, solventul adecvat este un amestec de diclormetan şi metanol. Conform cu un aspect, solventul adecvat este un amestec de diclormetan şi metanol în care raportul dintre diclormetan şi metanol în amestec este de 4: 6 (greutate/greutate) sau 5: 5 (greutate/greutate), raportul 5: 5 (greutate/greutate) fiind preferat.
O formă cristalină preferată de compus ARN-509 destinat pentru prepararea dispersiilor solide sau a particulelor care s-au descris, conform prezentei dezvăluiri este Forma B, care este o formă cristalină anhidră (a se vedea în continuare şi se face referire şi la publicaţia cererii internaţională WO2013/184681).
Un alt obiect de protecţie al prezentei invenţii este acela de a furniza un procedeu de preparare a unei formulări farmaceutice, aşa cum este descris conform prezentei dezvăluiri, în special sub forma unei tablete sau a unei capsule, procedeu caracterizat prin amestecarea unei cantităţi eficientă terapeutic dintr-o dispersie solidă sau din particule, aşa cum este descris conform prezentei dezvăluiri, cu un purtător acceptabil farmaceutic şi comprimarea numitului amestec sub formă de tablete sau umplerea numitului amestec în capsule.
Mai mult, această invenţie se referă la o dispersie solidă sau la particule, aşa cum este descris conform prezentei dezvăluiri, utilizate la prepararea unei formulări farmaceutice destinată pentru administrare, în special, pentru administrare pe cale orală, la un mamifer, în special la un pacient uman, care suferă de o boală sau de o afecţiune care sunt legate de receptorul androgenului (AR), în special, care suferă de cancer, mai special, de cancer de prostată, care include dar fără a se limita la: cancerul de prostată rezistent - la castrare, cancerul de prostată rezistent la castrare metastatic, cancerul de prostată rezistent la castrare metastatic naiv - de chimioterapie, cancerul de prostată sensibil la terapie hormonală cu recidivă biochimică sau cu risc ridicat, cancerul de prostată rezistent la castrare non-metastatic.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la utilizarea unei dispersii solide sau a particulelor, aşa cum este descris conform prezentei dezvăluiri, pentru prepararea unei formulări farmaceutice destinată pentru administrare, în special, pentru administrare pe cale orală, la un mamifer, în special, la un pacient uman, care suferă de o boală sau afecţiune legate de un receptor de androgen (AR), în special, care suferă cancer, mai special, de cancer de prostată, care include dar fără a se limita la cancerul de prostată rezistent - la castrare, cancerul de prostată rezistent - la castrare metastatic, cancerul de prostată rezistent - la castrare metastatic naiv - de chimioterapie, cancerul de prostată sensibil hormonal cu recidivă biochimică sau cu risc ridicat, cancerul de prostată rezistent - la castrare non-metastatic.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o metodă de tratare a unei boli sau a unei afecţiuni legate de receptorul androgen (AR), în special, a cancerului, mai special, a cancerului de prostată, care include, dar nu se limitează la cancerul de prostată rezistent - la castrare, cancerul de prostată rezistent - la castrare metastatic, cancerul de prostată rezistent - la castrare metastatic naiv - de chimioterapie, cancerul de prostată sensibil la terapie hormonală cu recidivă biochimică sau cu risc ridicat sau cancerul de prostată rezistent - la castrare non-metastatic, la un mamifer, în special, la un pacient uman, care cuprinde administrarea, în special, administrarea pe cale orală, la numitul mamiferul, în special un pacient uman, a unei cantităţi eficientă împotriva cancerului dintr-o formulare farmaceutică, aşa cum este descris conform prezentei dezvăluiri.
Invenţia se referă, în plus, dar nu este revendicată, utilizarea unei formulări farmaceutice, aşa cum este specificat în prezenta dezvăluire, pentru fabricarea unui medicament destinat pentru tratamentul unei boli sau a unei afecţiuni legate de receptorul androgen (AR), şi anume pentru tratamentul cancerului de prostată, care include dar fără a se limita la: cancerul de prostată rezistent - la castrare, cancerul de prostată rezistent - la castrare metastatic, cancerul de prostată rezistent - la castrare metastatic naiv - de chimioterapie, cancerul de prostată sensibil la terapie hormonală cu recidivă biochimică sau cu risc ridicat sau cancerul de prostată rezistent - la castrare non-metastatic. Sau, în mod alternativ, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică, aşa cum se specifică în prezenta dezvăluire pentru utilizare în tratamentul unei boli sau a unei afecţiuni legate de receptorul androgen (AR), şi anume, în tratamentul cancerului de prostată, care include dar fără a se limita la cancerul de prostată rezistent - la castrare, cancerul de prostată rezistent - la castrare metastatic, cancerul de prostată rezistent - la castrare metastatic naiv - de chimioterapie, cancerul de prostată sensibil la terapie hormonală cu recidivă biochimică sau cu risc ridicat sau cancerul de prostată rezistent - la castrare non-metastatic.
Invenţia se referă, de asemenea, la un kit/pachet farmaceutic adecvat pentru distribuire comercială, care nu este revendicat, kit/pachet care cuprinde un recipient, o formulare farmaceutică, aşa cum este descris conform prezentei dezvăluiri, şi asociat numitului kit/pachet prospectul respectiv.
Termenul "aproximativ" aşa cum este utilizat în prezenta dezvăluire în legătură cu o valoare numerică este menit să aibă semnificaţia sa obişnuită în contextul valorii numerice. Dacă este necesar, termenul "aproximativ" poate să fie înlocuit cu valoarea numerică ± 10%, sau ± 5%, sau ± 2%, sau ± 1%. Toate documentele care sunt citate în prezenta dezvăluire sunt încorporate în întregime drept referinţe bibliografice.
Următoarele exemple sunt destinate să ilustreze prezenta invenţie.
Exemplul 1: Forme ale compusului ARN-509
Pentru prepararea diferitelor forme (cristaline) ale compusului ARN-509, se face referire la publicaţia cererii internaţională WO2013/184681. Diferite forme (cristaline sau amorfe) ale compusului ARN-509 pot să fie utilizate pentru a prepara dispersiile solide, particulele sau formulările care sunt definite conform prezentei invenţii.
O formă preferată a compusului ARN-509 destinată pentru utilizare la prepararea unei dispersii solide, a unei particule sau a unei formulări conform prezentei invenţii este Forma B a compusului ARN-509, care este un cristal anhidru. Aceasta a fost preparată prin suspendarea Formei A a compusului ARN-509 (se face trimitere la publicaţia cererii internaţională WO2013/184681, inclusiv pentru datele referitoare la difracţie) în apă USP şi încălzirea suspensiei la temperatura de 55 ± 5°C, menţinându-se suspensie la numita temperatură timp de cel puţin 24 de ore, urmată de răcirea suspensiei la temperatura de 25 ± 5°C. Suspensia rezultată s-a filtrat şi turta umedă s-a spălat o dată cu apă USP. Turta umedă s-a descărcat de pe filtru şi s-a uscat sub vid pentru a obţine forma B a compusului ARN-509. Se face trimitere şi la Exemplul 2 care este descris mai jos.
Solubilitatea formei A: 0,01 mg/ml în apă.
Solubilitatea Formei B: 0,004 mg/ml în apă.
Exemplul 2
Caracterizarea Formei B a compusului ARN-509
Difractia cu raze X (XRD) pe pulbere
Analizele de difracţie cu raze X (XRPD) s-au efectuat pe un difractometru PANalytical (Philips) X'PertPRO MPD. Instrumentul este echipat cu un tub cu raze X Cu LFF.
Compusul s-a împrăştiat pe un suport de probă de fond zero.
PARAMETRII INSTRUMENTULUI
tensiunea generatorului: 45 kV amperajul generatorului: 40 mA geometrie: Bragg-Brentano nivel/stadiu: nivel spinner
CONDIŢII DE MĂSURARE
mod de scanare: continuu interval de scanare: de la 3 până la 50° 2θ dimensiunea pasului: 0.02°/pas timp de numărare: 30 sec/pas timp de revoluţie spinner: 1 sec tip de radiaţie: CuKα Traseuul fasciculului incident Traseul fasciculului difractat program fantă de divergenţă: 15 mm scut anti-difuzie lung: + fanta Soller: 0,04 rad fanta Soller: 0,04 rad mască cu fascicul: 15 mm filtru Ni: + fanta anti-difuzie: 1° detector: X'Celerator lamă fascicul (beam knife): +
Modelul de difracţie pe pulbere cu raze X al formei B a compusului ARN-509 prezintă vârfuri de difracţie fără prezenţa unui halou, ceea ce indică faptul că acest compus este prezent fiind un produs cristalin. Modelul XRD al Formei B a compusului ARN-509 este prezentat în Figura 1.
Spectrometrie în infraroşu (Micro ATR-IR)
Probele s-au analizat folosind un accesoriu microATR adecvat.
aparat: Spectrometru Thermo Nexus 670 FTIR numărul de scanări: 32 rezoluţie: 1 cm-1 gama de lungimi de unda: de la 4000 până la 400 cm-1 detector: DTGS cu ferestre KBr divizor de fascicul luminos: Ge pe KBr accesoriu micro ATR: Harrick Split Pea cu cristal de Si
Spectrul Formei B a compusului ARN-509 este prezentat în Figura 2.
Calorimetria de scanare diferenţială (DSC)
Compusul s-a transferat într-o tavă de probă standard din aluminiu a aparatului TA-Instrument. Tava de probă s-a închis cu capacul corespunzător şi curba DSC s-a înregistrat pe un aparat TA-Instruments Q1000 MTDSC echipat cu o unitate de răcire RCS, utilizând următorii parametri:
temperatura iniţială: 25°C rata de încălzire: 10°C/min temperatura finală: 250°C
Curba DSC a Formei B a compusului ARN-509 a indicat temperatura de topire a produsului la 194,9°C, cu o căldură de fuziune de 73J/g. Vezi Figura 3.
Exemplul 3.1: Prepararea unei dispersii solide de compus ARN-509: Eudragit® L-100-55 şi HPMCAS LG 1: 1,5: 1.5
ARN-509 250,0 mg Eudragit® L-100-55 375,0 mg HPMCAS LG 375,0 mg Diclorometan, a 9500,0 mg Metanol a 9500,0 mg a Eliminat în timpul procesării
(cantităţile care s-au raportat corespund pentru 1 g de SDP (produs uscat prin pulverizare)
Diclormetanul şi metanolul s-au transferat într-un recipient adecvat şi s-a început agitarea. Sub agitare continuă, s-a adăugat o cantitate de compus ARN 509 Forma B peste amestecul de solvent şi s-a agitat până la dizolvare. S-a adăugat peste amestec o cantitate de Eudragit® L 100-55 şi s-a agitat. S-a adăugat peste amestec o cantitate de compus HPMCAS LG şi amestecul complet s-a agitat peste noapte. Atunci când ingredientele au fost complet amestecate, amestecul s-a uscat prin pulverizare folosind un uscător prin pulverizare adecvat, de exemplu: un mini uscător cu pulverizare Buchi având următorii parametri: viteza de pulverizare cuprinsă în intervalul de la 7,3 până la 7,5 grame/minut, temperatura de ieşire cuprinsă în intervalul de la 40°C până la 42°C şi temperatura condensatorului cuprinsă în intervalul de la -19°C până la -20°C. Produsul uscat prin pulverizare (SDP) a fost uscat într-un uscător adecvat, de exemplu: un uscător cu tavă folosind vid, flux de azot şi o temperatură de uscare de 40°C.
Conform cu un mod analog, descris în Exemplul 3.1, s-au preparat următoarele produse uscate prin pulverizare:
SDP formată din compuşii ARN-509, EUDRAGIT® L 100-55 şi HPMCAS LG: 1: 0,75: 2,25 (spray uscat dintr-un amestec format din diclormetan/metanol 40/60)
SDP formată din compuşii ARN-509, EUDRAGIT® L 100-55 şi HPMCAS LG: 1: 2,25: 0,75 (spray uscat dintr-un amestec format din diclormetan/metanol 50/50)
Exemplul 3.2: Prepararea tabletelor care cuprind o dispersie solidă formată din ARN-509, EUDRAGIT® L 100-55 şi HPMCAS LG: 1: 1.5: 1.5
Pulbere uscată prin pulverizare de 3,1 (SDP) 240,0 mg Silice coloidală anhidră 9,1 mg Croscarmeloză sodică 35,0 mg Celuloză microcristalină silicificată 412,4 mg Stearat de magneziu 3,5 mg (cantităţi pentru 1 comprimat)
SDP, parte (2955/4124) din celuloză microcristalină silicificată, parte (10/13) din silice coloidală anhidră şi parte (1/2) din croscarmeloză sodică s-a cernut (950 µm) şi s-au amestecat formând un amestec omogen folosind un amestecător adecvat. S-a obţlinut un produs granulat uscat utilizând o tehnică adecvată de compactare. Restul de celuloză microcristalină silicificată (1169/4124), siliciu coloidal anhidru (3/13) şi croscarmeloză sodică (1/2) s-au cernut şi s-au adăugat peste produsul granulat uscat şi s-au amestecat în continuare folosind un amestecător adecvat. Stearatul de magneziu s-a cernut şi s-a adăugat peste amestec şi s-a amestecat în continuare folosind un amestecător adecvat. Amestecul care s-a obţinut s-a comprimat sub formă de tablete folosind o presă de comprimare cu excentric.
Conform cu modul analog, aşa cum s-a descris în Exemplul 3.2, s-au preparate următoarele tablete 3.3 şi 3.4:
Tableta 3.3
SDP formată din ARN-509: EUDRAGIT® L 100-55 şi HPMCAS LG: 1: 0.75: 2.25 240,0 mg Silice coloidală anhidră 9,1 mg Croscarmeloză sodică 35,0 mg Celuloză microcristalină silicificată 412,4 mg Stearat de magneziu 3,5 mg (cantităţi pentru 1 comprimat)
Tableta 3.4
SDP formată din compuşii ARN-509: EUDRAGIT® L 100-55 şi HPMCAS LG: 1: 2.25: 0.75 240,0 mg Silice coloidală anhidră 9,1 mg Croscarmeloză sodică 35,0 mg Celuloză microcristalină silicificată 412,4 mg Stearat de magneziu 3,5 mg (cantităţi pentru 1 comprimat)
Exemplul 4.1: Prepararea unei dispersii solide formată din ARN-509, EUDRAGIT® L 100-55 şi HPMCAS LG: 1: 1,5: 1,5 prin extrudarea produsului topit la cald (HME)
ARN-509 250,0 mg Eudragit® L-100-55 375,0 mg HPMCAS LG 375,0 mg
(cantităţile care s-au raportat corespund pentru 1 g de produs HME)
Într-un recipient adecvat s-au amestecat ingredientele: HPMCAS LG, EUDRAGIT® L 100-55 şi ARN-509 Forma B, folosind un amestecător adecvat. Extrudarea produsului topit la cald s-a realizat folosind un extruder adecvat, la temperatura maximă de 165oC, viteza melcului fiind de 80 rotaţii per minut. Extrudatul topit la cald s-a colectat şi s-a măcinat folosind o moară adecvată. Extrudatul topit la cald, s-a măcinat, s-a cernut folosind o sită adecvată.
Exemplul 4.2: Prepararea tabletelor care conţin o dispersie solidă formată din ARN-509, EUDRAGIT® L 100-55 şi HPMCAS LG: 1: 1,5: 1,5
Pulbere HME de 4.1 240,0 mg Silice coloidală anhidră 9,1 mg Croscarmeloză sodică 35,0 mg Celuloză microcristalină silicificată 412,4 mg Stearat de magneziu 3,5 mg (cantităţi pentru 1 comprimat)
Celuloza microcristalină silicificată, croscarmeloza sodică, silicea coloidală anhidră şi extrudatul topit la cald s-au cernut (950 µm) şi s-au amestecat până s-a obţinut un amestec omogen folosind un amestecător adecvat. Stearatul de magneziu s-a cernut şi s-a adăugat peste amestec şi s-a continuat amestecarea folosind un amestecător adecvat. Amestecul care s-a obţinut s-a comprimat sub formă de tablete folosind o presă de comprimare cu excentric.
Exemplul 5.1: Prepararea unei dispersii solide formată din ARN-509, EUDRAGIT® L 100-55 şi HPMCAS LG: 1: 0,75: 2,25 prin extrudarea produsului topit la cald (HME)
ARN-509 250,0 mg Eudragit® L-100-55 187,5 mg HPMCAS LG 562,5 mg
(cantităţile care s-au raportat sunt corespunzătoare pentru 1 g de produs HME)
Într-un recipient adecvat s-au amestecat ingredientele HPMCAS LG, EUDRAGIT® L 100-55 şi ARN-509 Forma B folosind un amestecător adecvat. Extrudarea produsului topit la cald s-a realizat folosind un extruder adecvat, temperatura maximă 170oC, viteza melcului fiind de 80 rotaţii per minut. Extrudatul topit la cald care s-a obţinut s-a colectat şi s-a măcinat folosind o moară adecvată. Extrudatul topit la cald care s-a obţinut, s-a măcinat şi s-a cernut folosind o sită adecvată.
Exemplul 5.2: Prepararea tabletelor care cuprind o dispersie solidă formată din ARN-509, EUDRAGIT® L 100-55 şi HPMCAS LG: 1: 0,75: 2,25
Pulbere HME de 5.1 240,0 mg Silice coloidală anhidră 9,1 mg Croscarmeloză sodică 35,0 mg Celuloză microcristalină silicificată 412,4 mg Stearat de magneziu 3,5 mg (cantităţi pentru 1 comprimat)
Celuloza microcristalină silicificată, croscarmeloza sodică, silicea coloidală anhidră şi extrudatul topit la cald s-au cernut (950 µm) şi s-au amestecat până când s-a obţinut un amestec omogen folosind un amestecător adecvat. Stearatul de magneziu s-a cernut şi s-a adăugat peste amestec şi s-a obţinut amestecarea folosind un amestecător adecvat. Amestecul care s-a obţinut s-a comprimat sub formă de tablete folosind o presă de comprimare cu excentric.
Exemplul 6.1: Prepararea unei dispersii solide formată din ARN-509, EUDRAGIT® L 100-55 şi HPMCAS LG: 1: 2,25: 0,75 prin extrudarea produsului topit la cald (HME)
ARN-509 250,0 mg Eudragit® L-100-55 562,5 mg HPMCAS LG 187,5 mg
(cantităţile care s-au raportat corespund pentru 1 g de produs HME)
Într-un recipient adecvat s-au amestecat ingredientele HPMCAS LG, EUDRAGIT® L 100-55 şi ARN-509 Forma B folosind un amestecător adecvat. Extrudarea produsului topit la cald s-a realizat folosind un extruder adecvat, la temperatura maximă de 165oC, viteza melcului fiind de 80 rotaţii per minut. Extrudatul topit la cald care s-a obţinut s-a colectat şi s-a măcinat folosind o moară adecvată. Extrudatul topit la cald care s-a obţinut, s-a măcinat, s-a cernut folosind o sită adecvată.
Exemplul 6.2: Prepararea tabletelor care conţin o dispersie solidă formată din ARN-509, EUDRAGIT® L 100-55 şi HPMCAS LG: 1: 2,25: 0,75
Pulbere HME de 6.1 240,0 mg Silice coloidală anhidră 9,1 mg Croscarmeloză sodică 35,0 mg Celuloză microcristalină silicificată 412,4 mg Stearat de magneziu 3,5 mg (cantităţi pentru 1 comprimat)
Celuloza microcristalină silicificată, croscarmeloza sodică, silice coloidală anhidră şi extrudatul topit la cald s-au cernut (950 µm) şi s-au amestecat până când s-a obţinut un amestec omogen folosind un amestecător adecvat. Stearatul de magneziu s-a cernut şi s-a adăugat peste amestec şi s-a obţinut amestecarea folosind un amestecător adecvat. Amestecul care s-a obţinut s-a comprimat sub formă de tablete folosind o presă de comprimare cu excentric.
Exemplul 7: Studiu dizolvării in vitro
Metoda dizolvării
Comprimatele s-au adus în 300 ml de SGFsp (fluid pepsină sinusoidală gastrică simulată) timp de 15 minute, paleta, 100 rotaţii per minut, apoi s-au adus în 900 ml de FaSSIF (lichid intestinal simulat în stare de repaus), paletă, 100 rotaţii per minut. Procentul (%) de compus ARN-509 care s-a dizolvat s-a măsurat conform cu metoda de detectare UHPLC-UV la lungimea de undă de 242 nm.
Doza care s-a utilizat per recipient/vas a fost de 120 mg. S-au utilizat tablete de 60 mg. Câte două tablete per recipient/vas.
Rezultate (exprimate în: % produs dizolvat în funcţie de timp (minute).
Timp (minute) 5 14 20 25 35 45 60 75 105 135 285 Tablete din Ex 3.2 4,3 6,9 67,3 73,5 73,6 73,0 71,4 71,7 68,4 66,5 63,7 4,4 6,9 65,6 69,8 70,5 69,4 68,4 66,9 65,0 63,4 56,9 Tablete 3.3 4,3 6,2 54,1 64,4 66,6 66,9 66,4 66,9 62,4 64,0 61,7 4,1 6,4 54,9 62,0 59,8 64,5 59,7 63,3 63,2 61,9 58,8 Tablete 3.4 4,6 7,1 77,1 77,5 75,9 72,5 69,1 64,2 65,2 61,0 57,1 4,6 7,2 75,5 77,4 75,3 72,7 66,7 66,4 64,2 59,9 44,2 Tablete din Ex 4.2 3,1 4,7 78,4 88,7 86,8 85,7 84,5 73,7 37,6 24,3 19,5 3,2 4,8 78,3 88,0 83,8 85,9 84,2 62,2 29,0 22,7 18,9 Tablete din Ex 5.2 3,5 5,3 61,7 77,9 80,3 80,4 79,0 76,4 75,5 75,0 59,2 3,3 5,4 66,7 79,0 81,3 79,8 77,5 78,0 74,3 71,8 57,4 Tablete din Ex 6.2 2,2 3,4 76,7 85,2 85,1 78,5 49,8 21,4 17,7 17,1 15,7
Claims (33)
1. O dispersie solidă care cuprinde:
copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS.
2. Dispersie solidă conform revendicării 1, în care dispersia este formată din compusul ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compus HPMCAS.
3. Dispersie solidă conform revendicării 1 sau revendicării 2, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii compusul ARN-509 şi copolimerul poli(met)acrilat şi compusul HPMCAS în dispersia solidă este cuprins în intervalul de la 1: 1 până la 1: 5.
4. Dispersie solidă conform revendicării 3, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii compusul ARN-509 şi copolimerul poli(met)acrilat şi compusul HPMCAS în dispersia solidă este 1: 3.
5. Dispersie solidă conform revendicării 3, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii compusul ARN-509 şi copolimerul poli(met)acrilat şi compusul HPMCAS în dispersia solidă este 1: 2.
6. Dispersie solidă conform cu oricare una dintre revendicările precedente în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii copolimerului poli(met) acrilat şi compusul HPMCAS în dispersia solidă a variat de la 5:95 până la 95: 5.
7. Dispersie solidă conform revendicării 6, în care raportul în greutate/greutate dintre compuşii copolimerul poli(met) acrilat şi compusul HPMCAS în dispersia solidă a variat de la 25:75 până la 75:25.
8. Dispersie solidă conform revendicării 7, în care raportul în greutate/greutate al copolimerului poli(met) acrilat şi compusul HPMCAS în dispersia solidă este de 50:50.
9. Dispersie solidă conform cu oricare una dintre revendicările precedente în care compusul ARN-509 este prezent sub formă amorfă.
10. Dispersie solidă conform cu oricare una dintre revendicările precedente în care dispersia este sub formă de soluţie solidă.
11. Dispersie solidă conform cu oricare una dintre revendicările precedente în care copolimerul poli(met) acrilat este poli(acid metacrilic-co-etil acrilat) 1: 1.
12. Dispersie solidă conform cu oricare una dintre revendicările precedente în care compusul HPMCAS este HPMCAS LG (clasă granulară).
13. Dispersie solidă conform cu oricare una dintre revendicările precedente, dispersie care poate să fie obţinută prin uscare prin pulverizare.
14. Dispersie solidă conform cu oricare una dintre revendicările de la 1 până la 12, care poate să fie obţinută prin extrudarea produsului topit la cald.
15. Particulă care constă dintr-o dispersie solidă aşa cum este definită în oricare una dintre revendicările precedente.
16. Particulă care cuprinde o dispersie solidă aşa cum este definită în oricare dintre revendicările de la 1 până la 14.
17. Formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o dispersie solidă aşa cum este definită în oricare una dintre revendicările de la 1 până la 14.
18. Formulare farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o particulă aşa cum este definită în revendicarea 15 sau revendicarea 16.
19. Formulare conform revendicării 17 sau revendicării 18 în care formularea cuprinde 60 mg de compus ARN-509.
20. Formulare conform revendicării 17 sau revendicării 18 în care formularea cuprinde 120 mg de compus ARN-509.
21. Formulare conform revendicării 17 sau revendicării 18 în care formularea cuprinde 240 mg de compus ARN-509.
22. Formulare conform cu oricare una dintre revendicările de la 17 până la 21, în care greutatea dispersiei solide a variat de la 20 până la 40% din greutatea totală a formulării.
23. Formulare conform cu oricare una dintre revendicările de la 17 până la 22, în care formularea este o tabletă.
24. Formulare conform revendicării 23, care este adecvată pentru administrare pe cale orală.
25. Procedeu de preparare a dispersiei solide aşa cum este definită în revendicarea 13, procedeu care cuprinde etapele de amestecare a ingredientelor compusul ARN-509, copolimerul poli(met)acrilat şi compusul HPMCAS într-un solvent adecvat şi uscarea prin pulverizare a numitului amestec.
26. Procedeu conform revendicării 25, în care solventul adecvat este un amestec de diclormetan şi metanol.
27. Procedeu conform revendicării 26, în care raportul în greutate/greutate dintre diclormetan şi metanol în amestec este de 50:50.
28. Formulare farmaceutică aşa cum este definită în oricare una dintre revendicările de la 17 până la 24 destinată pentru utilizare în tratamentul cancerului de prostată.
29. Formulare farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 28, în care formularea este destinată pentru administrare pe cale orală.
30. Combinaţie între o formulare farmaceutică aşa cum este definită în oricare una dintre revendicările de la 17 până a 24 şi un alt agent anticanceros.
31. Combinaţia conform revendicării 30 în care celălalt agent anticanceros este un inhibitor al biosintezei de androgeni.
32. Combinaţie conform revendicării 30 în care celălalt agent anticanceros este acetat de abirateronă.
33. Combinaţia conform cu oricare una dintre revendicările de la 30 până la 32 care cuprinde în plus prednison.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14196605 | 2014-12-05 | ||
| PCT/US2015/063671 WO2016090105A1 (en) | 2014-12-05 | 2015-12-03 | Anticancer compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD3226843T2 true MD3226843T2 (ro) | 2021-10-31 |
Family
ID=52006907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20170154T MD3226843T2 (ro) | 2014-12-05 | 2015-12-03 | Compoziții anticancer |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10285948B2 (ro) |
| EP (2) | EP3226843B1 (ro) |
| JP (1) | JP6830892B2 (ro) |
| KR (1) | KR102387089B1 (ro) |
| CN (1) | CN106999432A (ro) |
| AR (1) | AR102925A1 (ro) |
| AU (1) | AU2015358497B2 (ro) |
| CA (1) | CA2969675C (ro) |
| CL (1) | CL2017001373A1 (ro) |
| CO (1) | CO2017005574A2 (ro) |
| CR (1) | CR20170218A (ro) |
| CY (1) | CY1124504T1 (ro) |
| DK (1) | DK3226843T3 (ro) |
| EA (1) | EA201791251A1 (ro) |
| ES (2) | ES2883187T3 (ro) |
| HR (1) | HRP20211140T1 (ro) |
| HU (1) | HUE054935T2 (ro) |
| IL (1) | IL252325A0 (ro) |
| LT (1) | LT3226843T (ro) |
| MA (1) | MA41111B1 (ro) |
| MD (1) | MD3226843T2 (ro) |
| MX (1) | MX381829B (ro) |
| MY (1) | MY192931A (ro) |
| NI (1) | NI201700068A (ro) |
| PH (1) | PH12017500979A1 (ro) |
| PL (1) | PL3226843T3 (ro) |
| PT (1) | PT3226843T (ro) |
| RS (1) | RS62421B1 (ro) |
| SG (1) | SG11201704386VA (ro) |
| SI (1) | SI3226843T1 (ro) |
| SM (1) | SMT202100454T1 (ro) |
| TW (1) | TWI709403B (ro) |
| UA (1) | UA123538C2 (ro) |
| WO (1) | WO2016090105A1 (ro) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2836424T3 (es) | 2012-09-26 | 2021-06-25 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Antiandrógenos para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración |
| EA201791251A1 (ru) * | 2014-12-05 | 2017-11-30 | Арагон Фармасьютикалз, Инк. | Противораковые композиции |
| RS66323B1 (sr) | 2014-12-05 | 2025-01-31 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Sastavi protiv raka |
| US10702508B2 (en) | 2017-10-16 | 2020-07-07 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer |
| WO2020144650A1 (en) | 2019-01-10 | 2020-07-16 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of prostate cancer |
| US20210115517A1 (en) | 2019-01-30 | 2021-04-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes |
| PH12021551657A1 (en) | 2019-01-30 | 2022-05-02 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Anti-androgens for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer |
| WO2020239478A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Pharma Mar, S.A. | Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers |
| CA3160121A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor inhibitors for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer in subjects with severe hepatic impairment |
| WO2021245285A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes |
| WO2022049523A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating prostate cancer |
| WO2022195407A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating prostate cancer |
| WO2023152611A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-17 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Apalutamide and relugolix for the treatment of prostate cancer |
| WO2023209555A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-02 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Approved drug products and methods for treating prostate cancer |
| TW202444354A (zh) | 2023-03-16 | 2024-11-16 | 瑞士商拜耳保健消費品股份有限公司 | 用於治療荷爾蒙敏感性前列腺癌生化復發患者之雄激素受體拮抗劑 |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186913T1 (de) | 1992-03-31 | 1999-12-15 | Btg Int Ltd | 17-substituierte steroide, verwendbar bei behandlung von krebs |
| PT901786E (pt) | 1997-08-11 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada |
| EP1258254A4 (en) | 2000-02-21 | 2004-02-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | COMPOSITIONS FOR DELAYED DELIVERY OF PHYSIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS THAT ARE LOW WATER-SOLUBLE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| SK10722003A3 (sk) | 2001-02-27 | 2004-02-03 | Astrazeneca Ab | Farmaceutická formulácia obsahujúca bicalutamid v pevnej disperzii s enterickým polymérom a jej použitie |
| DE60211139T2 (de) | 2001-04-02 | 2007-03-01 | Astrazeneca Ab | Feste arzneizusammensetzung enthaltend 4'-cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono- m toluidide und pvp |
| JP2004534822A (ja) | 2001-06-22 | 2004-11-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | 低溶解度および／または酸感受性の薬剤と中和された酸性ポリマーとを含む医薬組成物 |
| SE0103424D0 (sv) | 2001-10-15 | 2001-10-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
| EP1469830A2 (en) | 2002-02-01 | 2004-10-27 | Pfizer Products Inc. | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles |
| JPWO2003077827A1 (ja) | 2002-03-19 | 2005-07-14 | 日本新薬株式会社 | 医薬固体分散体の製造方法 |
| CA2549572A1 (en) | 2003-12-15 | 2005-06-23 | Council Of Scientific & Industrial Research | Taste masked pharmaceutical compositions comprising bitter drug and ph sensitive polymer |
| DK3100727T3 (en) | 2006-03-27 | 2018-11-12 | Univ California | Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases |
| CN102361870B (zh) * | 2009-04-03 | 2015-11-25 | 豪夫迈罗氏公司 | 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途 |
| PH12012501652A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-10-22 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Androgen receptor modulators and uses thereof |
| CN102525876B (zh) * | 2010-12-15 | 2014-03-12 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途 |
| EP3333153A1 (en) | 2011-06-15 | 2018-06-13 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Nuclear receptor modulators and their use for the treatment and prevention of cancer |
| US20150037407A1 (en) | 2012-03-21 | 2015-02-05 | Emphascience, Inc. | Method to improve the safety of handling of high potency drugs in solid dosage forms without changing their efficacy |
| WO2013152342A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination |
| KR102062024B1 (ko) * | 2012-06-07 | 2020-01-03 | 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 안드로겐 수용체 조절제의 결정 형태 |
| US10668156B2 (en) | 2012-06-22 | 2020-06-02 | Basf Se | Active-ingredient-containing solid dispersions based on diethylaminoethyl methacrylate copolymers |
| WO2014031422A1 (en) | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Dow Global Technologies Llc | Novel hydroxyalkyl methyl cellulose acetate succinates |
| US9977033B2 (en) | 2012-09-11 | 2018-05-22 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for assessing cancer recurrence |
| IN2015DN02875A (ro) | 2012-09-11 | 2015-09-11 | Medivation Prostate Therapeutics Inc | |
| ES2836424T3 (es) * | 2012-09-26 | 2021-06-25 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Antiandrógenos para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración |
| JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
| NZ708272A (en) | 2013-01-22 | 2020-07-31 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition with improved bioavailability |
| TWI731321B (zh) | 2013-03-15 | 2021-06-21 | 阿聯商太陽法瑪全球有限公司 | 醋酸阿比特龍配方 |
| WO2014167428A2 (en) | 2013-04-10 | 2014-10-16 | Shilpa Medicare Limited | Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide |
| CN105636594A (zh) | 2013-08-12 | 2016-06-01 | 托凯药业股份有限公司 | 使用雄激素靶向疗法用于治疗肿瘤性疾病的生物标记物 |
| WO2015116696A1 (en) * | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer |
| CA2940984A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists |
| EA201992609A1 (ru) | 2014-02-06 | 2020-03-04 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Слитые белки, содержащие интерлейкин-2, и их применения |
| TWI831347B (zh) | 2014-08-08 | 2024-02-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 包含４環性化合物的非晶質體之固體分散體及製劑 |
| RS66323B1 (sr) | 2014-12-05 | 2025-01-31 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Sastavi protiv raka |
| EA201791251A1 (ru) | 2014-12-05 | 2017-11-30 | Арагон Фармасьютикалз, Инк. | Противораковые композиции |
| EP3842034B1 (en) | 2014-12-05 | 2025-02-12 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anticancer compositions |
| MX2018014846A (es) * | 2016-06-03 | 2019-03-14 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Composiciones antineoplasicas. |
-
2015
- 2015-12-03 EA EA201791251A patent/EA201791251A1/ru unknown
- 2015-12-03 LT LTEP15820351.3T patent/LT3226843T/lt unknown
- 2015-12-03 MX MX2017007206A patent/MX381829B/es unknown
- 2015-12-03 CR CR20170218A patent/CR20170218A/es unknown
- 2015-12-03 MD MDE20170154T patent/MD3226843T2/ro not_active IP Right Cessation
- 2015-12-03 SG SG11201704386VA patent/SG11201704386VA/en unknown
- 2015-12-03 CN CN201580066235.3A patent/CN106999432A/zh active Pending
- 2015-12-03 HU HUE15820351A patent/HUE054935T2/hu unknown
- 2015-12-03 JP JP2017529774A patent/JP6830892B2/ja active Active
- 2015-12-03 UA UAA201707015A patent/UA123538C2/uk unknown
- 2015-12-03 SI SI201531686T patent/SI3226843T1/sl unknown
- 2015-12-03 MA MA41111A patent/MA41111B1/fr unknown
- 2015-12-03 ES ES15820351T patent/ES2883187T3/es active Active
- 2015-12-03 TW TW104140459A patent/TWI709403B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-12-03 DK DK15820351.3T patent/DK3226843T3/da active
- 2015-12-03 CA CA2969675A patent/CA2969675C/en active Active
- 2015-12-03 ES ES21175525T patent/ES3019912T3/es active Active
- 2015-12-03 AU AU2015358497A patent/AU2015358497B2/en active Active
- 2015-12-03 EP EP15820351.3A patent/EP3226843B1/en active Active
- 2015-12-03 PL PL15820351T patent/PL3226843T3/pl unknown
- 2015-12-03 WO PCT/US2015/063671 patent/WO2016090105A1/en not_active Ceased
- 2015-12-03 US US15/533,229 patent/US10285948B2/en active Active
- 2015-12-03 RS RS20211035A patent/RS62421B1/sr unknown
- 2015-12-03 HR HRP20211140TT patent/HRP20211140T1/hr unknown
- 2015-12-03 MY MYPI2017701986A patent/MY192931A/en unknown
- 2015-12-03 SM SM20210454T patent/SMT202100454T1/it unknown
- 2015-12-03 KR KR1020177018243A patent/KR102387089B1/ko active Active
- 2015-12-03 EP EP21175525.1A patent/EP3925598B1/en active Active
- 2015-12-03 PT PT158203513T patent/PT3226843T/pt unknown
- 2015-12-04 AR ARP150103981A patent/AR102925A1/es unknown
-
2017
- 2017-05-16 IL IL252325A patent/IL252325A0/en unknown
- 2017-05-26 PH PH12017500979A patent/PH12017500979A1/en unknown
- 2017-05-29 CL CL2017001373A patent/CL2017001373A1/es unknown
- 2017-06-02 NI NI201700068A patent/NI201700068A/es unknown
- 2017-06-05 CO CONC2017/0005574A patent/CO2017005574A2/es unknown
-
2019
- 2019-03-19 US US16/357,821 patent/US11224575B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-15 US US17/201,811 patent/US11911511B2/en active Active
- 2021-08-13 CY CY20211100730T patent/CY1124504T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11911511B2 (en) | Anticancer compositions | |
| JP7174006B2 (ja) | 抗癌性組成物 | |
| JP6767368B2 (ja) | 抗癌性組成物 | |
| JP2019517497A (ja) | 抗癌性組成物 | |
| HK1241763A1 (en) | Anticancer compositions | |
| EA040494B1 (ru) | Противораковые композиции | |
| HK40078336A (en) | Anticancer compositions | |
| BR112017011726B1 (pt) | Dispersão sólida, partícula, formulação farmacêutica, processo para preparação da referida dispersão bem como combinação | |
| HK1241758A1 (en) | Anticancer compositions | |
| HK1241764A1 (en) | Anticancer compositions | |
| HK1241764B (en) | Anticancer compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |