MD3124025T2 - Combinație între 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionă și un inhibitor tirozin-kinazic al EGFR - Google Patents
Combinație între 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionă și un inhibitor tirozin-kinazic al EGFR Download PDFInfo
- Publication number
- MD3124025T2 MD3124025T2 MDE20170007T MDE20170007T MD3124025T2 MD 3124025 T2 MD3124025 T2 MD 3124025T2 MD E20170007 T MDE20170007 T MD E20170007T MD E20170007 T MDE20170007 T MD E20170007T MD 3124025 T2 MD3124025 T2 MD 3124025T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- oxo
- methylene
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Se descrie asocierea între 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionă cu formula (I) :precum şi izomerii săi Z sau E şi/sau sărurile de adiţie cu un acid sau cu o bază acceptabilă farmaceutic şi un inhibitor de tirozin kinază pentru receptorul factorului uman de creştere epidermic (EGFR), precum şi o compoziţie farmaceutică conţinând ca principiu activ 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionă sau unu din izomerii săi Z sau E şi/sau una din sărurile sale de adiţie cu un acid sau cu o bază acceptabilă farmaceutic, în asociere cu un inhibitor de tirozin kinază al EGFR.
Description
Prezenta invenţie se referă la asocierea între 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil] -1,3-tiazolidin-2,4-diona cu formula (I) :
sau unu din izomerii săi Z sau E şi/sau sărurile de adiţie cu un acid sau cu o bază acceptabilă farmaceutic şi un inhibitor de tirozin kinază pentru receptorul factorului uman de creştere epidermic (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), precum şi utilizarea sa pentru tratamentul cancerului pulmonar cu celule care nu sunt mici şi în particular la pacienţi rezistenţi la un inhibitor de tirozin kinază al EGFR.
Cancerul pulmonar cu celule care nu sunt mici este astăzi prima cauză a decesului prin cancer în lume (Goldstraw, P., D. Ball, J. R. Jett, C. T. Le, E. Lim, A. G. Nicholson şi F. A. Shepherd, 2011, Non-small-cell lung cancer: Lancet, v. 378, nr. 9804, p. 1727-1740; Jemal, A., F. Bray, M. M. Center, J. Ferlay, E. Ward şi D. Forman, 2011, Global cancer statistics: CA Cancer J Clin, v. 61, nr. 2, p. 69-90). La momentul diagnosticării, majoritatea pacienţilor au o patologie avansată cu o supravieţuire de un an de 30% şi o supravieţuire de 5 ani de 10% (U.S. National Institutes of Health, National Cancer Institute http://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2011/results_merged/topic_delaygraphs_overview. pdf; http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/lung/survival/lung-cancer-survival-statistics). Mutaţiile activatoare ale genei EGFR antrenează o dependenţă oncologică, adică dependenţa celulei canceroase de această anomalie pentru creşterea sa şi supravieţuirea sa. Aceste mutaţii sunt frecvente în adenocarcinomul pulmonar cu 15% din cazuri la pacienţi caucazieni şi 40-50% din cazuri la pacienţi asiatici (Shigematsu, H. et al., 2005, Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers: J Natl Cancer Inst, v. 97, nr. 5, p. 339-346). La pacienţii care prezintă o mutaţie a genei EGFR, inhibitorii tirozin kinazei ai EGFR întârzie semnificativ progresia maladiei comparativ cu chimioterapia şi sunt consideraţi ca tratament de referinţă. Tratamentele actuale de pe piaţă sunt printre altele Gefitinib şi Erlotinib pentru inhibitorii de primă generaţie şi Afatinib pentru inhibitorii din generaţia a doua, fiecare generaţie ţintind mutaţii active ale EGFR. Din nefericire, cea mai mare parte a pacienţilor fac o recădere după mai multe luni de tratament prin achiziţia altor alterări genetice şi proteice capabile să genereze o rezistenţă a inhibitorilor tirozin kinazei a EGFR. Mai multe mecanisme de rezistenţă au fost identificate şi mai ales o nouă mutaţie a receptorului EGFR (T790M: substituţia în poziţia 790 a unei treonine cu o metionină) se regăseşte majoritar la pacienţii rezistenţi la tratamente. După rezistenţa inhibitorilor de tirozin kinază ai EGFR, pronosticul devine foarte uşor şi pacienţii se văd propuşi unei chimioterapii având un nivel slab de eficacitate. În acest context, cercetarea noilor alternative terapeutice în cancerul pulmonar cu celule care nu sunt mici, şi în particular la pacienţi rezistenţi la inhibitorii de tirozin kinază ai EGFR, în vederea ameliorării supravieţuirii fără progresie, rămâne totuşi de actualitate. În particular, resensibilizarea pacienţilor rezistenţi la inhibitorii de tirozin kinază ai EGFR constituie o strategie terapeutică puternică de cercetat. Inhibitorii de tirozin kinază ai EGFR de generaţia a treia sunt în curs de dezvoltare pentru a acţiona specific la pacienţii având dobândită o mutaţie secundară ca T790M de exemplu şi care pare să restaureze activitatea tratamentului. Alte alternative, fiind vorba de alte căi de rezistenţă decât mutaţia T790M şi/sau implicând alţi receptori celulari sunt întotdeauna necesari şi foarte aşteptaţi de către pacienţi şi vor putea mai ales fi asociaţi cu inhibitori din a treia generaţie. X. Wu et al. Prezintă în Oncotarget, 5(20), 9546, 2014, că sensibilitatea cancerelor după o rezistenţă restaurată ţintind AXL. SGI17079, un inhibitor de AXL, în asociere cu Erlotinib, inversează rezistenţa la Erlotinib în cancer pulmonar cu celule care nu sunt mici. Rho et al. prezintă în Cancer Research, 74(1), 253, 2013, că asocierea Gefitinib sau Erlotinib cu NPS-1034 inhibă proliferarea celulară şi induce moartea celulară a celulelor canceroase din cancerul pulmonar cu celule, care nu sunt mici rezistente la Gefitinib sau la Erlotinib în mod sinergic. NPS-1034 ţinteşte totodată MET şi AXL. WO-A-2014/138364 prezintă o combinaţie a unui inhibitor de FGFR şi unui inhibitor de tirozin kinază pentru EGFR pentru tratamentul cancerului pulmonar cu celule care nu sunt mici la pacienţi având mutaţii EGFR. În tot ce urmează şi atunci când altceva nu se precizează, prin "3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona" se înţelege "3-[(3- {[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il] metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, precum şi izomerii săi Z sau E şi/sau sărurile sale de adiţie cu un acid sau cu o bază acceptabilă farmaceutic ».
3-[(3-{[4-(4-Morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona este un inhibitor puternic al migraţiei celulelor canceroase, în particular util pentru tratamentul cancerelor şi mai ales al tumorilor solide metastatice. Este descris în cererile de brevet WO2011/015728 şi WO2015/004395.
Conform invenţiei, s-a arătat că efectele 3-{[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]metil}-1,3-tiazolidin-2,4-dionei permit creşterea rezistenţei inhibitorilor de tirozin kinază ai EGFR în modelele animale tratate prealabil cu un astfel de inhibitor.
Aceste efecte permit să se anvizajeze utilizarea asocierii 3-{[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]metil} -1,3-tiazolidin-2,4-dionei cu un inhibitor de tirozin kinază al EGFR în tratamentul cancerelor pulmonare cu celule care nu sunt mici şi mai ales la pacienţi pentru care s-a observat o progresie a bolii sau o recidivă în ciuda tratamentului.
În mod deosebit particular în asocierea conform invenţiei 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona este sub forma izomerului Z.
De preferinţă, în asocierea conform invenţiei 3-[(3- {[4-(4-morfolinil-metill)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona este sub forma unei sări şi mai ales un clorhidrat sau un mesilat.
Încă mai avantajos asocierea conform invenţiei conţine 3-[((3Z)-3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona mesilat.
Printre inhibitorii de tirozin kinază ai EGFR conform invenţiei, se pot cita Erlotinib, Gefitinib şi Afatinib pentru inhibitorii primei şi celei de a doua generaţii şi AZD9291(Osimertinib) sau Rociletinib pentru inhibitorii celei de a treia generaţii.
Conform unui mod de realizare avantajos, inhibitorul de tirozin kinază al EGFR din asocierea conform invenţiei este N-(3-etinilfenil)-6,7-di(2-metoxietoxi) chinazolin-4-amina sau Erlotinib cu formula (II) :
sau una din sărurile sale de adiţie cu un acid sau cu o bază acceptabilă farmaceutic şi mai ales clorhidratul său.
Conform unui alt mod de realizare avantajos, inhibitorul de tirozin kinază al EGFR din asocierea conform invenţiei este N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)chinazolin-4-amina sau Gefitinib cu formula (III) :
sau una din sărurile sale de adiţie cu un acid sau cu o bază acceptabilă farmaceutic.
În mod preferenţial, asocierea conform invenţiei se referă la izomerul Z al 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona sau una din sărurile sale acceptabile farmaceutic, cu Gefitinib sau una din sărurile sale acceptabile farmaceutic.
Încă în mod particular, invenţia se referă la asocierea între 3-[((3Z)-3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H- pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il) metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona mesilat, cu Gefitinib sau una din sărurile sale acceptabile farmaceutic.
Invenţia se referă în mod egal la compoziţiile farmaceutice care conţin asocierea între 3-[(3- {[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionă şi un inhibitor de tirozin kinază al EGFR în combinaţie cu unu sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
Invenţia se referă de asemenea la compoziţiile farmaceutice menţionate pentru utilizarea lor în tratamentul cancerului pulmonar cu celule care nu sunt mici şi în particular la pacienţi rezistenţi la un inhibitor de tirozin kinază al EGFR.
Printre compoziţiile farmaceutice conform invenţiei, se vor reţine în mod particular acelea care convin pentru administrare pe cale orală, parenterală, intramusculară şi intravenoasă, per sau transcutanată, nazală, rectală, perlinguală, oculară, respiratorie şi în mod specific comprimatele simple sau drajeificate, comprimatele sublinguale, gelulele, glosetele, capsulele, tabletele, preparatele injectabile, aerosolii, picăturile oculare sau nazale, supozitoarele, cremele, pomezile, gelurile dermice, etc...
Într-un mod de realizare preferat, 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona este administrată sub formă orală.
În afară de 3-[(3- {[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionă şi inhibitorul de tirozin kinază al EGFR, compoziţiile farmaceutice conform invenţiei conţin unu sau mai mulţi excipienţi sau transportori aleşi dintre diluanţi, lubrifianţi, lianţi, agenţi de dezintegrare, stabilizatori, conservanţi, absorbanţi, coloranţi, edulcoranţi, aromatizanţi, etc...
Cu titlu de exemplu, se pot cita:
pentru diluanţi : lactoza, dextroza, zaharoza, manitolul, sorbitolul, celuloza, glicerina ;
pentru lubrifianţi : silice, talc, acid stearic şi sărurile sale de magneziu şi de calciu, polietilenglicol ;
pentru lianţi : silicat de aluminiu şi de magneziu, amidon, gelatină, tragacantă, metilceluloză, carboximetilceluloză de sodiu şi polivinilpirolidonă ;
pentru dezintegranţi : agar, acid alginic şi sarea sa de sodiu, amestecurile efervescente.
Compuşii de asociere pot fi administraţi în mod simultan sau secvenţial. Compoziţiile farmaceutice corespunzătoare pot permite eliberarea instantanee sau diferită a principiilor active. Pe de altă parte, compuşii de asociere pot fi administraţi sub forma a două compoziţii farmaceutice distincte, conţinând fiecare unu din principiile active sau chiar sub forma unei singure compoziţii farmaceutice, în care principiile active sunt amestecate.
Posologia utilă variază conform sexului, vârstei şi greutăţii pacientului, căii de administrare, naturii cancerului şi tratamentelor eventual asociate şi este eşalonată între 300 şi 1500 mg echivalenţi baza 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen} -2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionei pe zi şi încă în mod preferat între 400 şi 800 mg echivalenţi bază pe zi şi încă în mod deosebit particular între 500 şi 600 mg echivalenţi bază pe zi. Doza inhibitorului de tirozin kinază al EGFR va fi egală sau inferioară aceleia utilizate atunci când este administrată singură. Cu titlu de exemplu, în cazul Gefitinib, doza administrată este de 250 mg pe zi. Pentru Erlotinib, ea este de 25 la 150 mg pe zi.
COMPOZIŢIA FARMACEUTICĂ
1000 comprimate dozate la 100 mg echivalent bază a 3-[3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il] metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionei metansulfonat, izomer Z 121 g Amidon glicolat sodic 20 g Amidon de porumb 133 g Lactoza monohidrat 357 g Stearat de magneziu 6,7 g Silice 1,3 g Povidona 46,6 g
STUDII PRECLINICE
A) Test de viabilitate celulară pe linia celulară HCC827 rezistentă la Erlotinib
Un test de viabilitate celulară care permite măsurarea puterii antiproliferative a compuşilor anti-tumorali a fost utilizat. Linia celulară aleasă este linia HCC827, o linie de cancer pulmonar cu celule care nu sunt mici dependentă de EGFR pentru supravieţuirea sa. Parametrul reţinut este IC50, fie concentraţia produsului care inhibă 50% proliferarea celulară prin comparaţie cu celulele martor netratate. Celulele sunt inseminate (150µl) la o densitate adecvată 2 zile înaintea experienţei în godeuri ale plăcilor cu 96 godeuri. O coloană conţine celule martor netratate reprezentând 100% proliferare. Celelalte sunt incubate cu produşii de testat pentru 4 timpi de dublare. Concentraţia inhibitorie mediană de inhibitor tirozin kinază a EGFR Erlotinib pentru viabilitatea celulară a liniei HCC827 este de 10 nM. O rezistenţă dobândită la Erlotinib este generată prin expunerea cronică a liniei HCC827 la Erlotinib : celulele sunt expuse la Erlotinib la o doză de 1 µM în mediu de cultură până la stabilizarea timpului de dublare adică circa 2 luni. Concentraţia inhibitorie mediană de Erlotinib pentru viabilitatea celulară a liniei HCC827 rezistente este atunci de circa 1000 ori mai crescută la 11,5 µM. Celulele rezistente sunt astfel expuse la 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionă clorhidrat la o concentraţie de 100 nM în combinaţie cu doze crescătoare de Erlotinib. 3-[(3- {[4-(4-Morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona clorhidrat, singură, nu are efect asupra viabilităţii. În combinaţie, concentraţia inhibitoare mediană de Erlotinib asupra liniei HCC827 rezistente redevine de ordinul aceleia a liniei HCC827 non rezistente la 3,8 nM.
Acest rezultat arată că 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona este capabilă să restabi-lească sensibilitatea la un inhibitor de tirozin kinază a EGFR într-o linie celulară de cancer pulmonar cu celule care nu sunt mici rezistente la un astfel de inhibitor.
B) Inhibarea creşterii tumorii HCC827 rezistente la Erlotinib
Linia HCC827, linie de cancer pulmonar cu celule care nu sunt mici, rezistentă in vitro la Erlotinib, a fost grefată în localizare subcutanată pe şoareci SCID femelă cu 5.106 celule per şoarece. Tumorile au fost randomizate în grupe de opt şoareci atunci când volumul tumoral a atins circa 200 mm3. Tratamentele zilnice pentru compusul A (3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, clorhidrat) la doza de 50 mg/kg, şi pentru Erlotinib la doza de 12,5 mg/kg, au fost administrate pe cale orală (transportori = tampoane de acetat de amoniu/HEC şi respectiv PEG300/etanol/apă) pe o perioadă de 19 zile cum se indică prin triunghiurile din figura 1. Volumele tumorale au fost măsurate de două sau trei ori pe săptămână cu şublerul. Volumele tumorale mediane cu decalajele intercuartilice sunt raportate în grafic.
La sfârşitul tratamentelor, la Ziua 19, inhibarea creşterii după tratament prin compuşii singuri este de 65% pentru Erlotinib şi de 83 % pentru 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indo1-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona, clorhidrat (Compus A). Atunci când cei doi compuşi sunt utilizaţi în combinaţie, tumorile regresează complet şi această regresie persistă în timp, după oprirea tratamentelor până la Ziua 30. Sinergia observată între cei doi produşi este semnificativă statistic pe timpul studiului (p<0,001).
Rezultatele sunt raportate în Figura 1.
STUDIU CLINIC
Pacienţii având cancer pulmonar cu celule care nu sunt mici dezvoltă o rezistenţă la tratament cu un inhibitor de tirozin kinază al EGFR (Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Osimertinib sau Rociletinib) şi nu mai sunt sensibili la tratament şi boala progresează. Un studiu al dovezii conceptului este în curs pentru a confirma rezultatele observate în studiile preclinice şi a arăta că 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona este capabilă să restabilească sensibilitatea unui inhibitor al EGFR, în prezenţa Gefitinib la pacienţi atinşi de cancer pulmonar cu celule care nu sunt mici deveniţi rezistenţi. Pacienţii sunt incluşi conform profilului lor molecular. Acest studiu comportă o fază I având ca obiectiv evaluarea profilului toleranţei şi determinarea dozei recomandate pentru urmarea dezvoltării. Circa 20 pacienţi vor fi incluşi. În timpul acestei faze, pacienţii vor fi trataţi în cicluri de 28 zile cu o doză de 400, 500 sau 600 mg pe zi de echivalent al bazei 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionă în combinaţie cu 250 mg pe zi de Gefitinib. Tratamentul va fi menţinut până la progresia bolii. La ieşirea din această fază, va fi iniţiată faza II având ca obiectiv evaluarea activităţii combinaţiei între 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona şi Gefitinib. Această fază II va include aproximativ 150 pacienţi. Evaluarea tumorală se va realiza o dată la 2 luni. Pacienţii vor fi trataţi pe cicluri de 28 zile cu doza recomandată de 3-[(3-{[4-(4-morfolinil-metil)-1H-pirol-2-il]metilen } -2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il) metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionă definită în faza I în combinaţie cu 250 mg de Gefitinib pe zi.
Claims (10)
1. Asocierea între 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona cu formula (I) :
precum şi izomerii săi Z sau E şi/sau sărurile de adiţie cu un acid sau cu o bază acceptabilă farmaceutic şi un inhibitor de tirozin kinază pentru receptorul factorului uman de creştere epidermic (EGFR).
2. Asociere conform revendicării 1 caracterizată prin aceea că 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-diona este utilizată sub forma izomerului Z.
3. Asociere conform uneia din revendicările 1 sau 2 caracterizată prin aceea că 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil] -1,3-tiazolidin-2,4-diona este sub forma unui clorhidrat.
4. Asociere conform uneia din revedicările 1 sau 2 caracterizată prin aceea că 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil] -1,3-tiazolidin-2,4-diona este utilizată sub forma unui mesilat.
5. Asociere conform uneia din revendicările 1 la 4 caracterizată prin aceea că inhibitorul de tirozin kinază al EGFR este Gefitinib sau Erlotinib.
6. Asociere conform uneia din revendicările 1 la 5 pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului pulmonar cu celule care nu sunt mici.
7. Asociere conform uneia din revendicările 1 la 5 pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului pulmonar cu celule care nu sunt mici la pacienţi rezistenţi la un inhibitor de tirozin kinază al EGFR.
8. Compoziţie farmaceutică conţinând ca principiu activ 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil] -1,3-tiazolidin-2,4-diona sau unu din izomerii săi Z sau E şi/sau una din sărurile sale de adiţie cu un acid sau cu o bază acceptabilă farmaceutic, în asociere cu un inhibitor de tirozin kinază al EGFR conform uneia din revendicările 1 la 7 în combinaţie cu unu sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
9. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 8 pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului pulmonar cu celule care nu sunt mici.
10. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 9 pentru utilizarea sa în tratamentul cancerului pulmonar cu celule care nu sunt mici la pacienţi rezistenţi la un inhibitor de tirozin kinază al EGFR.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1557412A FR3039401B1 (fr) | 2015-07-31 | 2015-07-31 | Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr |
| EP16181821.6A EP3124025B1 (fr) | 2015-07-31 | 2016-07-29 | Association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylméthyl)-1h-pyrrol-2-yl]méthylène}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)méthyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD3124025T2 true MD3124025T2 (ro) | 2018-06-30 |
Family
ID=55299545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20170007T MD3124025T2 (ro) | 2015-07-31 | 2016-07-29 | Combinație între 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionă și un inhibitor tirozin-kinazic al EGFR |
Country Status (40)
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101956978B1 (ko) * | 2015-05-18 | 2019-03-12 | 주식회사 케이티 | 시스템 정보 송수신 방법 및 그 장치 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2068880T1 (sl) * | 2006-09-18 | 2012-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Postopek za zdravljenje raka, ki vsebuje mutacije EGFR |
| CN102302500A (zh) * | 2007-03-01 | 2012-01-04 | 诺瓦提斯公司 | 5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异唑-3-甲酸乙基酰胺的酸加成盐、水合物和多晶型物以及包含这些形式的制剂 |
| CA2680161A1 (en) * | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
| UY31800A (es) * | 2008-05-05 | 2009-11-10 | Smithkline Beckman Corp | Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb |
| FR2948940B1 (fr) * | 2009-08-04 | 2011-07-22 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP5945863B2 (ja) * | 2012-01-06 | 2016-07-05 | 国立大学法人高知大学 | 腎細胞がん治療剤 |
| HK1213180A1 (zh) * | 2013-03-06 | 2016-06-30 | 豪夫迈‧罗氏有限公司 | 治疗和预防癌症药物抗性的方法 |
| FR3008411B1 (fr) * | 2013-07-12 | 2015-07-03 | Servier Lab | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent |
| EP3091979A1 (en) * | 2014-01-07 | 2016-11-16 | Merck Patent GmbH | Combination of a 6-oxo- 1,6-dihydro-pyridazine derivate having anti-cancer activity with gefitinib |
| US20170304313A1 (en) * | 2014-10-06 | 2017-10-26 | Novartis Ag | Therapeutic Combination For The Treatment Of Cancer |
-
2015
- 2015-07-31 FR FR1557412A patent/FR3039401B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-07-11 PH PH12016000248A patent/PH12016000248A1/en unknown
- 2016-07-11 SG SG10201605664SA patent/SG10201605664SA/en unknown
- 2016-07-20 AU AU2016206300A patent/AU2016206300A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-21 CA CA2936904A patent/CA2936904C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-26 US US15/219,691 patent/US20170027952A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-27 MX MX2016009743A patent/MX366748B/es active IP Right Grant
- 2016-07-27 BR BR102016017404A patent/BR102016017404A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-07-28 CN CN201610603485.2A patent/CN106397427A/zh active Pending
- 2016-07-28 KR KR1020160096116A patent/KR101822492B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-29 JP JP2016149874A patent/JP2017061445A/ja active Pending
- 2016-07-29 LT LTEP16181821.6T patent/LT3124025T/lt unknown
- 2016-07-29 MA MA39693A patent/MA39693B1/fr unknown
- 2016-07-29 RU RU2016131395A patent/RU2695362C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-07-29 TW TW105124215A patent/TWI623315B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-07-29 NO NO16181821A patent/NO3124025T3/no unknown
- 2016-07-29 DK DK16181821.6T patent/DK3124025T3/en active
- 2016-07-29 CU CUP2018000013A patent/CU20180013A7/xx unknown
- 2016-07-29 ME MEP-2018-75A patent/ME03052B/me unknown
- 2016-07-29 EA EA201600507A patent/EA032217B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-07-29 TN TNP/2018/000028A patent/TN2018000028A1/fr unknown
- 2016-07-29 WO PCT/FR2016/051976 patent/WO2017021634A1/fr not_active Ceased
- 2016-07-29 MD MDE20170007T patent/MD3124025T2/ro not_active IP Right Cessation
- 2016-07-29 ES ES16181821.6T patent/ES2671133T3/es active Active
- 2016-07-29 PT PT161818216T patent/PT3124025T/pt unknown
- 2016-07-29 PL PL16181821T patent/PL3124025T3/pl unknown
- 2016-07-29 PE PE2018000094A patent/PE20190350A1/es unknown
- 2016-07-29 CR CR20180044A patent/CR20180044A/es unknown
- 2016-07-29 RS RS20180362A patent/RS57057B1/sr unknown
- 2016-07-29 AR ARP160102311A patent/AR105527A1/es unknown
- 2016-07-29 SI SI201630028T patent/SI3124025T1/en unknown
- 2016-07-29 EP EP16181821.6A patent/EP3124025B1/fr active Active
- 2016-07-29 HU HUE16181821A patent/HUE037632T2/hu unknown
-
2018
- 2018-01-17 SV SV2018005615A patent/SV2018005615A/es unknown
- 2018-01-18 EC ECIEPI20183671A patent/ECSP18003671A/es unknown
- 2018-01-29 CL CL2018000256A patent/CL2018000256A1/es unknown
- 2018-01-30 CO CONC2018/0000953A patent/CO2018000953A2/es unknown
- 2018-01-30 IL IL257232A patent/IL257232A/en unknown
- 2018-05-15 CY CY181100494T patent/CY1120792T1/el unknown
- 2018-05-16 HR HRP20180760TT patent/HRP20180760T1/hr unknown
-
2019
- 2019-05-27 JP JP2019098506A patent/JP2019163306A/ja not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9295676B2 (en) | Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR | |
| EP4161511A1 (en) | Novel small molecules for targeted degradation of untargetable kras in cancer therapy | |
| KR20240167633A (ko) | 종양 치료용 약학 조성물 | |
| Hou et al. | Inhibition of hedgehog signaling by GANT58 induces apoptosis and shows synergistic antitumor activity with AKT inhibitor in acute T cell leukemia cells | |
| US20220062291A1 (en) | Compositions and methods of treating cancers by administering a phenothiazine-related drug that activates protein phosphatase 2a (pp2a) with reduced inhibitory activity targeted to the dopamine d2 receptor and accompanying toxicity | |
| US20170196868A1 (en) | Methods and compositions for treatment of her-positive cancers | |
| Wang et al. | Survivin inhibitors mitigate chemotherapeutic resistance in breast cancer cells by suppressing genotoxic nuclear factor-κB activation | |
| AU2017203395A1 (en) | Biomarkers of tumor pharmacodynamic response | |
| MD3124025T2 (ro) | Combinație între 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirol-2-il]metilen}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dionă și un inhibitor tirozin-kinazic al EGFR | |
| US20220169735A1 (en) | Methods of sensitizing cancer to immunotherapy | |
| Haddad Zahmatkesh et al. | Role of CHK2 inhibitors in the cellular responses to ionizing radiation | |
| HK1232877A1 (en) | Association between 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione and an egfr tyr kinase inhibitor | |
| WO2015153866A1 (en) | Cancer therapy with ganetespib and an egfr inhibitor | |
| Luwor et al. | Constitutively active Harvey Ras confers resistance to epidermal growth factor receptor–targeted therapy with cetuximab and gefitinib | |
| HK1232473B (en) | Combination between 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione and an egfr tyr kinase inhibitor | |
| HK1232473A1 (en) | Combination between 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione and an egfr tyr kinase inhibitor | |
| RU2783239C2 (ru) | Комбинация, включающая по меньшей мере один модулятор сплайсосомы и по меньшей мере один ингибитор, выбранный из ингибиторов bcl2, ингибиторов bcl2/bclxl и ингибиторов bclxl, а также способы применения | |
| OA18590A (en) | Association between 3-[(3-{[4-(4morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3thiazolidine-2,4-dione and a tyrosine kinase inhibitor of the EGFR. | |
| Ali | Overcoming Therapeutic Resistance by Targeting Oncogene-Driven and Targeted-Therapy Induced Cancer Dependencies | |
| CN117479943A (zh) | 组合疗法中的egfr抑制剂和perk活化剂及其用于治疗癌症的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| KA4A | Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration) | ||
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |