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MC2051A1 - Nouveaux composes heterocycliques condenses - Google Patents

Nouveaux composes heterocycliques condenses

Info

Publication number
MC2051A1
MC2051A1 MC892064A MC2064A MC2051A1 MC 2051 A1 MC2051 A1 MC 2051A1 MC 892064 A MC892064 A MC 892064A MC 2064 A MC2064 A MC 2064A MC 2051 A1 MC2051 A1 MC 2051A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
dimethyl
propenyl
dihydro
tetrahydro
methyl
Prior art date
Application number
MC892064A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Michael
Mohr Peter
Weiss Ekkehard
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC2051A1 publication Critical patent/MC2051A1/fr

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Description

L'invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques condensés répondant à la formule général dans laquelle R représente l'hydrogène/ un groupe acyle
10 7 1 "3 ?
alkyle inférieur ou -CHO/ -CH-OR , -COR ou OR ; R ,
3 4 , .
R et R représentent l'hydrogène, des groupes alkyle
5
inférieurs/ alcoxy inférieurs ou des halogènes ; R et R représentent l'hydrogène ou des groupes alkyle infé-
7
rieurs ; R représente un groupe hydroxy, alcoxy infé-
8 9 8 9 rieur ou NR R ; R et R représentent l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs ; X et Y représentent
>CR14R15/ -o-/ -S-/ 7S0, 7>S02 ou >NR18 ; R10 et R18
représentent l'hydrogène/ des groupes alkyle inférieurs
11 12
ou acyle ; M représente un groupe -C(R )=C(R )-/
11 12 14 15
-CONH- ou -NH-CO- ; R / R / R et R représentent
13
l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs/ R représente l'hydrogène/ un groupe alkyle inférieur qui peut porter des substituants amino/ mono- ou di-alkylamino/ morpholino/ thiamorpholino ou pipérazino, ou un groupe (alcoxy inférieur)-carbonyle ; et n est égal à 1/ 2/ 3 ou 4 ; étant spécifié que l'un au moins des ponts X et Y contient un hétéroatome et que n est égal à 1/ 3 ou 4 lorsque X contient un hétéroatome/ Y représente >C(CH^)2 et R"'" représente un groupe alkyle inférieur ou -CH2OR10 ou -COR7,
et, les sels des composés de formule I dans lesquels R1 représente un groupe carboxy.
-2-
L'invention concerne en outre un procédé de préparation des composés de formule I, des compositions pharmaceutiques à base des composés de formule I, les composés de formule I pour le traitement et la prophylaxie 5 des néoplasies/ des dermatoses et du vieillissement de la peau ainsi que l'utilisation des composés de formule I dans la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement et la prophylaxie de ces maladies.
L'expression "inférieur" s'applique à des groupes 10 contenant 1 à 6 atomes de carbone. Les groupes alkyle et alcoxy peuvent être à chaîne droi.te ou ramifiée et il s'agit par exemple des groupes méthyle/ éthyle/ propyle/ isopropyle/ butyle/ sec-butyle ou tert-butyle ou respectivement des groupes méthoxy/ éthoxy/ propoxy/ isopropoxy/ 15 butoxy, sec-butoxy et tert-butoxy. Les groupes acyloxy sont par exemple des groupes alcanoyloxy, de préférence (alcanoyle inférieur)-oxy tels que acétoxy, propionyloxy, butyryloxy/ pivaloyloxy et caproyloxy ; ou bien des groupes aroyloxy tels que benzoyloxy/ p-nitrobenzoyloxy et 20 toluoyloxy ; ou bien encore des groupes aralcanoyloxy tels que. phénylacétoxy.
Un .groupe préféré des composés de formule I
consiste en ceux dans lesquels Y représente -0-/ -S-,
18
>S0/ ^SC>2 ou >NR . On'apprécie en outre tout particuliè-
25 rement les composés de formule I dans lesquels X et Y
18
représentent -0-/ -S-, >S0, >-S02 ou >NR , en particulier ceux dans lesquels X et Y représentent tous deux -S-.
De préférence/ n est égal à 2 ou 3 et plus spécialement
11 12
à 3. M représente de préférence un groupe -C(R )=C(R )-, 30 plus spécialement -CfCHg^CH- ; ou -CONH-.
Les composés de formule I peuvent être préparés conformément à l'invention :
a) en faisant réagir un composé de formule générale
35
avec un composé de formule générale
III
V6
dans lesquelles ou bien A représente l'un des groupes -CH (R*"'" ) P+ ( Q)
ou —CH(R^)—P(O)(OAlk)~ et B un groupe R^2-CO- ;
11
ou bien A représente un groupe R -CO et B l'un des groupes -CH(R12)P+(Q)3Z~ ou -CH(R12)-P-(0)(OAlk)2 ;
Q représente un groupe aryle ; Z représente l'anion d'un acide organique ou minéral ; Alk représente un
16
groupe alkyle inférieur ; et R représente un groupe R à l'exception des groupes formyle/ carboxyle/ hydroxy et hydroxyméthyle ;
ou bien b) on fait réagir un composé de formule générale
IV
-4-
10
15
20
avec un composé de formule générale
Es
19
dans lesquelles ou bien D représente un groupe carboxyle ou un dérivé réactif d'un tel groupe et E un groupe amino,
ou bien D représente un groupe amino et E un groupe
19
carboxyle ou un dérivé réactif d'un tel groupe et R représente un groupe R"*" à l'exception des groupes carboxyle/ hydroxyméthyle et hydroxy/
c) on fait réagir un composé de formule générale
,4
VI
25 avec un composé de formule générale
30
17
VII
35
et on déshydrate le produit de réaction ;
les symboles des formules VI et- VII ayant les significations suivantes :
-5-
ou bien F représente un groupe -CH(R"1"1 )MgHal et G un 12
groupe R -C(O)- ; ou bien F représente un groupe
12 12
R —C(0)— et G un groupe -CHC(R )MgHal ; Hal représente
17
un halogène et R l'hydrogène, un groupe alkyle infé-13
5 rieur ou -OR ; les,autres symboles des formules II à VII ci-dessus ayant les significations déjà indiquées ; après quoi/ dans le produit de réaction ainsi obtenu qui répond à la formule 1/ si on le désire, on soumet le groupe R"*" à une modification fonctionnelle et/ou on 10 oxyde l'atome de soufre d'un composé I dans lequel X et/ou Y représentent -S- en un groupe sulfoxyle ou sulfonyle.
La réaction entre les composés II et III de la variante opératoire a) peut être réalisée par les modes opératoires connus des réactions de Wittig et Horner 15 respectivement.
Dans la réaction de Wittig, c'est-à-dire lorsqu'on utilise un composé de formule II dans laquelle 11 + —
A = -CH(R )P (Q)oZ ou un composé de formule III dans
X 2 + —
laquelle B = CH(R )P (Q)/ on fait réagir les compo-20 sants entre eux en présence d'un accepteur d'acide/ par exemple une base forte telle que le butyl-lithium/ l'hydrure de sodium ou le sel de sodium du diméthylsul-foxyde ou encore le tert-butylate de potassium/ mais plus spécialement en présence d'un oxyde d'éthylène 25 éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur/ par exemple l'oxyde de 1/2-butylène/ éventuellement dans un solvant/ par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne/ ou dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène/ dans un intervalle 30 de température qui se situe entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction.
Parmi les anions d'acides minéraux Z / on préfère les ions chlore et brome ou l'ion hydrosulfate et parmi les anions d'acides organiques/ on préfère l'ion 35 toluènesulfonyloxy. Le groupe aryle Q est de préférence un groupe phényle.
4
-6-
Dans la réaction de Horner, c'est-à-dire lorsqu'on utilise un composé de formule II dans laquelle
11
A = -CH(R )P(0)(OAlk)„ ou un composé de formule III
12
dans laquelle B = -CH(R )P(0)(OAlk)2/ on condense les 5 composants à l'aide d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple à l'aide de l'hydrure de sodium dans le benzène, le toluène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou un 1,2-diméthoxyalcane ou encore à l'aide d'un alcoolate 10 de sodium dans un alcanol, par exemple du méthylate de sodium dans leméthanol, dans un intervalle de température compris entre 0°C et le point d'ébullition du mélange de réaction. Les groupes alcoxy contenus dans A et B sont de préférence des groupes alcoxy inférieurs en C 15 1—G 6 tels que méthoxy ou éthoxy.
La variante opératoire a) donne des composés de formule I dans laquelle M représente un groupe -C(R11)=C(R12)—.
La réaction d'un composé de formule IV avec un 20 composé V selon^la variante opératoire b) peut être réalisée par des modes opératoires connus en soi pour l'acylation des aminés. De préférence, on fait réagir un composé de formule IV dans laquelle D représente un groupe halogénure d'acide carboxylique, par exemple le 25 groupe -COC1, avec un composé de formule V dans laquelle E représente -Nf^/ ce qui donne un composé de formule I dans laquelle M représente -CONH-, ou bien on fait réagir une aminé de formule IV avec un halogénure d'acide carboxylique de formule V, ce qui donne un composé de formule 30 I dans laquelle M représente -NH-CO-.
Ces acylations sont avantageusement effectuées en présence d'une base, par exemple une base organique telle que la pyridine.
La réaction des composés de formules VI et VII 35 peut être réalisée de manière connue en soi dans les
-7-
conditions d'une réaction de Grignard/ par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydro-furanne, à température ambiante/ en faisant suivre d'une séparation d'eau sous l'action d'agents acides, par ex-5 emple des acideb organiques tels que l'acide p-toluène-sulfonique.
Cette variante opératoire donne des composés de formule I dans laquelle M représente un groupe -C(R"''^)=C(R"''2)- et R^" représente l'un des groupes R17 10 tels que définis ci-dessus.
Parmi les modifications fonctionnelles d'un substituant R"*" d'un composé obtenu répondant à la formule 1/ on citera par exemple la saponification d'un ester d'acide carboxylique ou sa réduction en un groupe 15 hydroxyméthyle. Le groupe hydroxyméthyle peut également être oxydé en un groupe formyle/ ou encore estérifié ou éthérifié. Un groupe carboxyle peut en outre être converti ensuite en un sel, un ester/ un amide ou le groupe hydroxyméthyle .
20 Toutes ces modifications peuvent être effectuées selon des modes opératoires connus en soi.
Comme on le verra ci-après, un ester d'acide carboxylique de formule I peut être directement amidé ou bien hydrolysé de manière connue en soi, par exemple 25 par traitement à l'aide d'alcalis/ en particulier à l'aide d'une lessive de soude ou de potasse hydroalcoolique dans un intervalle de température situé entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction, l'hydrolyse donnant un acide carbo-30 x.ylique qu'on peut alors également amider en passant par l'intermédiaire d'un halogénure d'acide.
Un acide carboxylique de formule I peut être converti de manière connue en soi en le chlorure d'acide, par exemple par traitement à l'aide du chlorure de thio-35 nyle ou du trichlorure de phosphore dans le toluène ou
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à l'aide du chlorure d'oxalyle dans un mélange DMF/ benzène. ; le chlorure d'acide peut être lui-même converti à l'aide d'alcools en esters et à l'aide d'amines en l'amide correspondant.
5 Un ester d'acide carboxylique de formule I
peut être converti directement en l'amide correspondant par exemple par traitement à l'aide de l'amidure de lithium. L'amidure de lithium est avantageusement mis à réagir avec l'ester en question à température ambiante. 10 Un acide carboxylique ou un ester d'acide car boxylique de formule I peut être réduit de manière connue en soi en l'alcool correspondant de formule I. La réduction est avantageusement effectuée à l'aide d'un hydrure métallique ou d'un hydrure d'alkyl-métal dans un solvant 15 inerte. Parmi les hydrure's qui ont donné les meilleurs résultats, on citera surtout des hydrures métalliques mélangés comme 1'hydrure de lithium et d'aluminium ou le dihydrure de sodium et de bis-[méthoxy-éthoxy]-aluminium. Les solvants utilisables sont entre autres des 20 éthers comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne lorsqu'on utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium/ et des éthers, l'hexane/ le benzène ou le toluène, lorsqu'on utilise l'hydrure de diisobutyl-aluminium ou le dihydrure de sodium et de bis-[méthoxy-éthoxy]-aluminium. 25 Un alcool de formule I peut être éthérifié par exemple en présence d'une base, de préférence l'hydrure de sodium/ dans un solvant organique tel que le dioxanne/ le tétrahydrofuranne/ le 1/2-diméthoxyéthane/ le diméthyl-formamide/ dans un intervalle de température allant de 30 0°C jusqu'à la température ambiante/ au moyen drun halogénure d'alkyle/ par exemple l'iodure de méthyle.
Un alcool de formule I peut également être es-térifié par traitement à l'aide d'un halogénure d'alca-noyle ou d'un anhydride/ de préférence en présence d'une 35 base/ par exemple la pyridine ou la triéthylamine/ dans
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un intervalle de température situé entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction.
Les acides carboxyliques de formule I forment avec les bases, en particulier les hydroxydes de métaux 5 alcalins, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium, des sels.
Un composé de formule I dans laquelle X et/ou Y représentent -S- peut être oxydé par des modes opératoires connus en soi, en un composé de formule I dans 10 laquelle X et/ou Y représentent =S0 ou =SC>2. L'oxydation' en le groupe sulfoxyde peut être réalisée à l'aide d'agents oxydants tels que les periodates, par exemple NalO^, ou à l'aide de peracides organiques tels que l'acide m-chloroperbenzoïque. Lorsqu'on oxyde à l'aide 15 de peracides organiques, on utilise ceux-ci en proportions d'à peu près un équivalent afin d'obtenir un sulfoxyde (X/Y = SO) car lorsqu'on utilise deux équivalents de peracide, on obtient des sulfones (X/Y = SC^).
Les composés de formule I dans lesquels M 20 contient une double liaison C-C peuvent exister sous la forme trans ou la forme cis. Dans la plupart des cas, on les obtient à la,préparation sous la forme trans. Des fractions éventuelles de la forme cis peuvent être séparées ou isomérisées de manière connue en soi, si on 25 le désire.
Les composés de formules II à V utilisés comme produits de dépalrt de la préparation des composés de formule I, lorsqu'ils ne sont pas connus ou décrits ci-après, peuvent être préparés par des procédés analogues 30 aux procédés connus ou aux procédés décrits ci-après.
Les produits de formule I selon l'invention et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique sont des., composés présentant un grand intérêt pharmacodynamique. Ils peuvent être utilisés pour la thérapie topique et 35 systémique de néoplasies bénignes et malignes, de lésions
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pré-mal.ignes et également pour la prophylaxie systémique et topique de ces affections.
Ils conviennent en outre à l'utilisation pour la thérapie topique et systémique de l'acné/ du psoriasis 5 et d'autres dermatoses s'accompagnant d'une kératinisation renforcée ou à modification pathologique/ comme d'affections dermatologiques inflammatoires et allergiques et également du vieillissement de la peau provoqué par l'exposition à la lumière. Les produits de formule I selon 10 1'invention.peuvent en outre être utilisés pour le traitement des maladies de la peau s'accompagnant de modifications inflammatoires- ou dégénératives ou métaplastiques. Dans le test du papillome (Europ. J. Cancer/ volume 10/ pages 731-737/ 1974)/ le p-[2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-15 2H-l-benzopyranne-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle
(exemple 1) et l'acide p-[2-(1/2/3/4-tétrahydro-l/1/4-triméthyl-7-quinoléinyl)-propényl]-benzoïque (exemple 5) à une dose de 6 mg/kg/semaine/ provoquent respectivement des régressions de 70 et 42% du papillome ; l'acide p-[2-20 (3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-thiobenzopyranne-7-yl)-propényl]-benzoïque (exemple 3) à une dose de 3 mg/kg/ semaine/ provoque une régression de 61% du papillome et le p-[(E)-2-(3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l,5-benzodithié-pine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle/,à 50 mg/kg/semaine/ 25 provoque une régression de 50% du papillome.
Les composés de formule I peuvent également être utilisés pour le traitement de maladies inflammatoires/ allergiques/ rhumatismales et immunologiques des organes les plus variés. Comme exempl.es de ces. maladies / on citera: 30 la polyarthrite chronique primaire/ la spondylarthrite ancylopoïétique/ les ostéoarthritides/ les arthritides et les arthroses ; les eczémas/ les dermatites atopiques/ les rhinites allergiques/ l'asthme bronchique ; des maladies auto-immunes/ par exemple le lupus érythémateux/ 35 le syndrome de Reiter.
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Les composés de formule I et leurs sels peuvent donc être utilisés en tant que médicaments/ par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques.
Les médicaments peuvent être administrés par 5 voie entérale/ parentérale ou en application topique.
Pour l'administration entérale/ on utilisera par exemple les médicaments sous la forme de comprimés/ de capsules/ de dragées/ de sirops/ de suspensions/ de solutions et de suppositoires. Pour l'administration parentérale/ on 10 pourra utiliser les médicaments sous la forme de solutions pour perfusions ou pour injections.
Les dosages auxquels on administre ces compositions peuvent varier selon le mode d'administration et la voie d'administration et selon les besoins du patient. 15 En administration orale/ les composés selon l'invention peuvent être administrés à des adultes à des doses d'environ 0/1 à 100 mg/kg, de préférence de 0/5 à 50 mg/kg par jour.
Les. compositions peuvent être administrées en 20 une ou plusieurs doses. Les capsules à une teneur d'environ 5 à 500 mg de substance active constituent un mode d'administration préféré.
Les compositions peuvent contenir des additifs inertes ou possédant une activité pharmacodynamique. 25 Les comprimés et granulés peuvent contenir par exemple une grande variété de liants/ de matières de charge/ de véhicules ou de diluants. Les compositions liquides peuvent être par exemple à l'état de solutions stériles miscibles à l'eau. Les capsules peuvent contenir/ en plus 30 de la substance active/ une matière.de charge ou un agent épaississant. On peut encore introduire dans ces compositions des additifs améliorant le goût ainsi que les substances utilisées habituellement en tant que conservateurs/ stabilisants/ agents humectants et émulsionnants, 35 ou encore des sels servant à faire varier la pression osmotique/ des tampons et d'autres additifs.
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Les véhicules et diluants mentionnés ci-dessus peuvent consister en substances organiques ou minérales, par exemple en eau, gélatine, lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc, gomme arabique, polyalkylène-glycols 5 et substances analogues. Naturellement, les produits auxiliaires utilisés pour la préparation des compositions doivent être non toxiques.
Pour l'application topique, les substances actives sont de préférence utilisées à l'état de pommades, 10 de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions,
d'aérosols, de suspensions et sous des formes analogues. On préfère les pommades et les crèmes ou encore les solutions. Ces compositions prévues pour l'application topique peuvent être préparées en mélangeant avec les 15 produits selon l'invention qui sont les constituants actifs des véhicules non toxiques, inertes, solides ou liquides, convenant pour les traitements topiques et usuels dans ce type de compositions.
Pour'1'application topique, on pourra utiliser 20 avantageusement des solutions à des concentrations de
0,1 à 5%, de préférence de 0,3 à 2%, ou des pommades ou crèmes à des concentrations d'environ 0,1 à 5%, de préférence d'environ 0,3 à 2%.
On peut également mélanger à ces compositions, 25 le cas échéant, un anti-oxydant, par exemple le tocophérol, la N-méthyl-gamma-tocophéramine ou encore le tert-butyl-hydroxyanisole ou le tert-butylhydroxytoluène.
Exemple 1
On met en suspension dans 15 ml de diméthylsul-30 foxyde 0,5 g d'une suspension d'hydrure de sodium dans l'huile minérale à 50% et on ajoute en atmosphère d'argon une solution de 3,2 g de (4-carbéthoxybenzyl)-phosphonate de diéthyle danjs 10 ml de diméthylsulfoxyde. On chauffe pendant 20 mn à 40°C, on refroidit à température ambiante, 35 on ajoute goutte à goutte une solution de 0,87 g de 3,4-
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dihydro-4, 4-diméthyl-7-acétyl-2H-l-benzopyranne dans 5 ml de diméthylsulfoxyde et on chauffe pendant 1 h à 40°C. On coule le mélange de réaction dans l'eau glacée, on acidifie par l'acide .chlorhydrique N et on extrait à 5 plusieurs reprises à l'éther. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évaporé. On obtient une huile jaunâtre ; après•filtration sur une petite colonne (gel de silice, éluant : hexane/acétate d'éthyle, 9:1), on fait cristalliser le produit dans l'hexane ; on obtient 10 0,9 g de p-[2-(3,4-dihydro-4,4-diméthyl-2H-l-benzopyranne-7-yl)-propényl]-benzoate. d'éthyle fondant à 48-50°C.
Le 3,4-dihydro-4,4-diméthyl-7-acétyl-2H-l-benzo-pyranne utilisé comme produit de départ peut lui-même être préparé de ' la manière suivante :
15 on fait bouillir au reflux pendant la nuit un mélange de 20 g de 3-bromophénol, 92 g d'acrylate d'éthyle et 1,8 ml de Triton B (à 35% dans le méthanol). Après distillation de'11 excès; d'ester acrylique à pression normale, on distille le résidu sous haut vide. On obtient 20 16,7 g de 3-(m-bromophénoxy)-propionate.d'éthyle à l'état d'huile incolore bouillant à 107-110°C/67 Pa.
On recouvre 4,4 g de copeaux de magnésium par 40 ml d'éther et on ajoute en 30 mn une solution de 32 g d'iodure de méthyle dans 70 ml d'éther. Après encore 25 30 mn d'ébullition au reflux, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant,. une solution de 16,7 g de 3-(m-bromo-phénoxy)-propionate d'éthyle dans 70 ml de benzène. On chauffe le mélange de réaction.au reflux pendant 1,5 h puis on ajoute, en refroidissant à la glace, 210 ml d'une 30 solution saturée de chlorure d'ammonium. Après extractions répétées du mélange de réaction à,l'éther, lavage de la phase organique à l'eau, séchage et.évaporation, on obtient une huile qu'on purif;ie par filtration sur une petite colonne (Si02/ éluant : hexane/acétate d'éthyle, 35 9:1). On obtient 14 g de 4-(m-bromophénoxy)-2-méthyl-2-
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butanol à l'état d'huile incolore bouillant à 106°C/40 Pa.
..On-dissout 9,8 g de chlorure d'aluminium dans 100 ml de nitrométhane et on ajoute en 40 mn, à température ambiante, une solution de 14 g de 4-(m-bromophénoxy)-5 2-méthyl-2-butanol dans 100 ml de nitrométhane. On agite pendant encore 1,5 h à température ambiante, on refroidit à 0°C et on ajoute goutte à .goutte, successivement, 200 ml d'acide chlorhydrique 2N et 300 ml d'eau. Après extraction du mélange de réaction à l'éther, séchage et évaporation 10 de la phase organique, on filtre l'huile brun rouge obtenue sur une colonne (Si02' éluant : hexane/acétate d'éthyle, 9:1), puis on distille sous haut vide. On obtient 8 g de 7-bromo-3,4-dihydro-4,4-diméthyl-2H-l-benzo-pyranne à l'état d'huile incolore bouillant à 82-86°C/ 15 0,5 nm. La substance contient encore un peu de 5-bromo-3,4-dihydro-4,4-diméthyl-2H-l-benzopyranne, mais elle est utilisée telle quelle dans l'opération suivante.
On recouvre 1 g de copeaux de magnésium de 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute goutte à goutte, 20 à 50-60°C, en utilisant un bain à ultra-sons, une solution de 10 g de 7~bromo-3,4-dihydro-4,4-diméthyl-2H-l-benzo-pyranne dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe pendant encore 2 h à 70°C, on refroidit à 0°C et on ajoute goutte à goutte, une solution de 9,5 g d'acétaldéhyde 25 dans 30 ml de- tétrahydrofuranne. On agite pendant encore 1 h à température ambiante, on coule sur un mélange de glace et d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on extrait à l'éther, on lave à l'eau, on sèche et on évapore. La chromatographie (gel de silice, éluant : 30 hexané/acétate d'éthyle, 4:1) donne 6,9 g de 3,4-dihydro-alpha,4,4-triméthyl-7-(2H-l-benzopyranne)-méthanol à l'état d'huile visqueuse.
On dissout 5,9 g de 3,4-dihydro-alpha,4,4-tri-méthyl-7-(2H-l-benzopyranne)-méthanol dans 200 ml de 35 chlorure de méthylène et on ajoute 25 g de pyrolusite.
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Après 3 h d'agitation à température ambiante/ on filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat. On obtient 5/8 g de 3/4-dihydro-4/4-diméthyl-7-acétyl-2H-l-benzopyranne à l'état d'huile incolore.
5 Exemple 2
On dissout. 0/5 g de l'ester éthylique de l'exemple 1 dans 20 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 0/8 g d'hydroxyde de potassium dans 5 ml d'eau.
Après 2 h d'agitation' à 50°C/ on coule dans l'eau glacée/ 10 on acidifie par l'acide chlorhydrique 2N et on extrait à plusieurs reprises par l'acétate d'éthyle. Le lavage de la phase organique à l'eau/ le séchage sur sulfate de sodium/ 1'évaporation et la cristallisation dans l'acétate d'éthyle donnent 350 mg d'acide p-[2-(3/4-15 dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzopyranne-7-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 242-244°C.
Exemple 3
On met en suspension 18/9 g de bromure de [1-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-7-yl)-20 éthyl]-triphénylphosphonium dans 200 ml d'oxyde de 1/2-butylène et on chauffe au reflux pendant 16 h avec 5/7 g de 4-formyl-benzoate d'éthyle. Après refroidissement/ on coule le mélange de réaction limpide sur un mélange méthanol/eau/ 6:4/ on extrait à trois reprises par 25 l'hexane/ on lave avec un mélange méthanol/eau/ 6:4 et à l'eau/ on sèche et on évapore. L'huile.jaune obtenue est filtrée sur gel de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle/ 19:1)' et cristallisée dans un mélange hexane/ acétate d'éthyle. On obtient 5/9 g de p-[2-(3/4-dihydro-30 4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-7-yl)-propényl]-ben-zoate d'éthyle à l'état de cristaux incolores fondant à 64-65 °C.
On dissout 1 g de cet ester dans 20 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 1/6 g d'hydroxyde de potas-35 sium dans 10 ml d'eau. Après 2 h de chauffage à 50°C/
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on coule sur glace, on acidifie par l'acide chlorhydrique 2N et on extrait à plusieurs reprises par l'acétate d'éthyle. Le résidu cristallisé obtenu après évaporation est recristallisé dans l'acide acétique. On obtient 0,6 g 5 d'acide p-[2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothio-pyranne-7-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 255-257°C.
Le sel de phosphonium utilisé comme produit de départ peut être préparé de la manière suivante :
on dissout 36 g de 3-bromothiophénol dans 400 ml 10 de diméthylformamide. Après addition de 27 g de carbonate de potassium finement pulvérisé et 29 g de bromure de 3/3-diméthyl-allyle/ on agite pendant 1 h à température ambiante/ on dilue par 500 ml d'eau/ on acidifie en refroidissant par l'acide chlorhydrique 3N et on extrait 15 par l'éther. L'huile brun jaune obtenue après évaporation est distillée sous haut vide. On obtient 48 g de sulfure de m-bromophényle•et de 3-méthyl-2-butényle à l'état de liquide incolore bouillant à 85°C/13/3 Pa.
On dissout. 46/5 g de ce produit dans 800 ml de 20 toluène et après addition de 45' g..d'acide p-toluène-sulfonique monoh.ydraté / on maintient à l'ébullition pendant 10 h avec séparateur d'eau. On dilue le mélange de réaction après refroidissement par l'eau/ on neutralise par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de i
25 sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle. L'huile brun jaune obtenue par évaporation du solvant est distillée sous haut vide..On obtient 39 g de 7-bromo-3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne à l'état d'huile légèrement jaunâtre bouillant à 90-93.°G/13/3 Pa. La substance 30 contient environ 15% de 5-bromo-3./4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne mais elle est utilisée telle quelle dans l'opération suivante.
On recouvre 1/85 g de copeaux de magnésium de 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre.'En chauffant au re-35 flux/ on ajoute goutte à goutte une solution de 10/8 g
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du mélange obtenu dans l'opération précédente dans 80 ml de tétrahydrofuranne et on maintient à l'ébullition jusqu'à ce que pratiquement tout le magnésium soit dissous. Après refroidissement à 0°C, on ajoute goutte à goutte, 5 une solution de 8,5 g d'acétaldéhyde dans 50 ml de tétrahydrofuranne et' on agite pendant encore 30 mn à température ambiante. On coule le mélange de réaction sur une solution de chlorure d'ammonium refroidie à la glace, on extrait par 'l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on 10 évapore. La filtration sur gel de silice (éluant : hexane/ acétate d'éthyle, 19:1) donne 13,5 g de 3,4-dihydro-alpha, 4,4-triméthyl-7- ( 2.H-l-benzothiopyranne ) -méthanol à l'état d'huile visqueuse jaunâtre.
On dissout cette huile dans 250 ml d1acétonitrile 15 et on ajoute 23 g de bromhydrate de triphénylphosphine. Après 20 h de chauffage à 60°C, on évapore le mélange de réaction, on reprend le résidu dans 500 ml d'éthanol aqueux à 80%, on extrait à trois reprises par 1'hexane, on évapore la solution éthanolique on redissout à nouveau 20 dans le chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient un résidu mousseux qui est transformé par trituration avec de l'éther en une substance amorphe filtrable : rendement : 26 g de bromure de [l-(3,4-dihydro-4,4-diméthyl-2H-l-benzothio-25 pyranne-7-yl)-éthyl]-triphénylphosphonium.
Exemple 4
On dissout 2,5 g de•p-[2-(3,4-dihydro-4,4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle dans 30 ml de chloroforme et on ajoute goutte 30 à goutte, à 0°C, une solution de 2,7 g d'acide m-chloro-perbenzoïque à 90% dans 40 ml de chloroforme. Selon la concentration du peracide, il faut encore ajouter un peu d'acide m-chloroperbenzoïque jusqu'à disparition complète du sulfoxyde formé en produit intermédiaire. On dilue le 35 mélange de réaction par le chloroforme, on agite à deux
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reprises avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium refroidie à la glace, on lave à deux reprises à l'eau, on sèche et on évapore. La chromatographie du produit brut (gel de silice, éluant : hexane/acétate 5 d'éthyle, 4:1) et la cristallisation dans .un mélange acétate d'éthyle/hexane donnent 1,4 g de 1',11-dioxyde du p-[2-(3',4'-dihydro-4',4'-diméthyl-2'H-l-benzothio-pyranne-7 ' -yl ) -propényl ] -benzoate d'éthyle à l'état de cristaux incolores fondant à 90-91°C. 10 L'hydrolyse de cet ester éthylique par l'hydro-
xyde de potassium en solution hydro-éthanolique par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 3 donne, après recristallisation dans un mélange tétrahydrofuranne/ acétate d'éthyle/hexane, le 1',1'-dioxyde de l'acide p-15 [2-(3',41-dihydro-4',4'-diméthyl-2'H-l-benzothiopyranne-7'-yl)-propényl]-benzoïque à l'état de cristaux incolores fondant à 263-265°C.
Exemple 5
On prélève 2,9 g d'une suspension d'hydrure de 20 sodium à 50% dans l'huile minérale et après deux lavages avec le pentane, on met en suspension dans 30 ml de di-méthylformamide ; on ajoute à température ambiante,
goutte, à goutte, une solution de 17,3 g de (4-carbéthoxy-benzyl)-phosphonate de diéthyle dans 50 ml de diméthyl-25 formamide. On agite pendant 1 h à température ambiante et on ajoute goutte à goutte, une solution'de 5 g de 1,2,3,4-tétrahydro-l,4,4-triméthyl-7-quinoléinyl-méthyl-cétone dans 50 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange de réaction pendant 1 h à 50°C, on coule dans 30 l'eau glacée et on extrait par l'acétate d'éthyle. L'huile brunâtre obtenue après séchage et évaporation de la phase organique est chromatographiée (gel-de silice, éluant : hexane/acétate d'éthyle, 9:1) ; on obtient 4,2 g de p-[2-(1,2,3,4-tétrahydro-l,4,4-triméthyl-7-quinoléinyl)-35 propényl]-benzoate d'éthyle à l'état d'huile visqueuse jaunâtre.
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On dissout 3,2 g de cette huile dans 30 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 5 g d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'eau. Après 2 h de chauffage à 50°C, on coule dans l'eau glacée, on règle la solution 5 à pH 5 par addition d'acide chlorhydrique N et on extrait par le chlorure de méthylène. Le produit brut obtenu après séchage et évaporation de la phase organique est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/hexane ; on obtient 1,4 g d'acide p-[2-(1,2,3,4-tétrahydro-l,4,4-10 triméthyl-7-quinoléinyl)-propényl]-benzoïque à l'état de cristaux gris fondant à 194-196°C.
La 1,2,3,4-tétrahydro-l,4,4-triméthyl-7-quino-léinyl-méthylcétone utilisée comme produit de départ peut elle-même être- préparée de la manière suivante : 15 on dissout 55,4 g de 3-bromaniline dans 300 ml d'hexane et on ajoute 76 ml de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte, en-refroidissant à la glace, une solution de 40 g de chlorure de l'acide 3,3-diméthylacrylique dans 300 ml d'hexane. Après 3 h d'ébullition au reflux, 20 on coule dans l'eau glacée et on extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore. On obtient une huile de couleur brune qu'on distille sous haut vide. Le rendement s'élève à 51 g de N-(3-bromo-phényl)-3,3-diméthyl-acrylamide (huile jaune) bouillant 25 à 146-152°C/93 Pa.
On met en suspension 28,7 g d'hydroxyde de potassium en poudre dans 300 ml de diméfchylsulfoxyde et on ajpute goutte à goutte, une solution de 32,6 g de N-(3-bromophényl)-3,3-diméthyl-acrylamide dans 200 ml de di-30 méthylsulfoxyde. On agite pendant 30 mn à température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte, une solution de 27,5 g d'iodure de-méthyle dans 150 ml. de diméthylsulfo-xyde. 2,5 h plus tard, on coule dans 1 litre d'eau glacée et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la phase 35 organique à l'eau à plusieurs reprises, on sèche et on
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évapore. On distille le résidu huileux sous haut vide. On obtient 29,3 g de N-méthyl-N-(3-bromophényl)-3,3-diméthyl-acrylamide à l'état d'huile jaunâtre bouillant à 112-114°C/67 Pa.
5 On dissout 29,3 g de cette huile dans 1 litre d'éther de pétrole lourd. On ajoute sous agitation 30 g de chlorure d'aluminium et on maintient à l'ébullition au reflux pendant 3 h. Après refroidissement à 0-5°C, on ajoute lentement, goutte à goutte, 700 ml d'acide 10 chlorhydrique 2N, on dilue par l'eau et on extrait par l'éther. L'huile brun jaune obtenue après séchage et évaporation du solvant consiste en un mélange 1:1 de 5-bromo- et de 7-br©mo-3, 4-dihydro-l., 4,4-triméthyl-2 ( 1H ) -quinoléinone. La chromatographie sur colonne (gel de si-15 lice, éluant : hexane/acétate d'éthyle, 9:1) donne d'abord le composé 7-bromé qu'on fait cristalliser dans l'hexane, rendement : 14,2 g, fondant à 92-94°C.
On dissout 14,2 g du composé 7-bromé dans 300 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute goutte à goutte, à 0°C, 20 une solution de 5,7 ml de complexe borane-sulfure de diméthyle (environ 10 M dans un excès de sulfure de di-méthyle) dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange de réaction au reflux, en atmosphère d'argon, pendant 2,5 h, on refroidit à 0°C et on ajoute goutte à 25 goutte, successivement, 700 ml de méthanol et 300 ml d'acide chlorhydrique 6N. 30 mn plus tard, on évapore le mélange sous le vide de la trompe à eau, on ajoute de la glace au résidu liquide, on alcalinise par addition d'une lessive de soude 3N refroidie à la glace et on ex-30 trait par l'éther. Le séchage et 1'évaporation du solvant donnent une huile jaunâtre qu'on distille sous haut vide ; rendement : 11,8 g de 7-bromo-l,2,3,4-tétrahydro-l,4,4-triméthylquinoléine à l'état d'huile incolore bouillant à 124-127°C/120 Pa. La substance se solidifie au repos 35 au réfrigérateur.
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On recouvre 2 g de copeaux de magnésium par 20 ml de tétrahydrofuranne.- En utilisant, un bain à ultra-sons, on ajoute goutte à goutte, à 55-60°C, une solution de 20,8 g de 7-bromo-l,2,3,4-tétrahydro-l,4,4-triméthylqui-5 noléine dans 80 ml de tétrahydrofuranne. On maintient à l'ébullition au reflux pendant encore 2 h, on refroidit à 0°C et on ajoute goutte à goutte, une solution de 10 g d'acétaldéhyde dans 80 ml de tétrahydrofuranne. Après 1 h d'agitation à température ambiante, on coule dans un 10 mélange de glace et d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait par l'éther. On filtre sur une colonne de gel de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle, 9:1) l'huile obtenue après séchage et évaporation du solvant ; on obtient 14,5 g de 1,2,3,4-tétrahydro-alpha, 15 1,4,4-tétraméthyl-7-quinoléine-méthanol à l'état d'huile jaunâtre.
On dissout 5,5 g de chlorure d'oxalyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte, à -60°C, un mélange de 6 ml de diméthylsulfoxyde et 35 ml 20 de chlorure de méthylène et 5 mn plus tard, une solution de 8,5 g de l'huile obtenue à l'opération précédente dans 85 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant encore 15 mn à -60°C puis on ajoute goutte à goutte, à cette température, 28 ml de triméthylamine. Après avoir 25 retiré le bain réfrigérant, on agite le mélange de réaction pendant 2 h à température ambiante, on coule sur glace et on extrait par l'éther. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évaporé. La filtration du produit brut sur une petite colonne (gel de silice, 30 éluant : hexane/acétate d'éthyle, 9:1) et la cristallisation dans 1'hexane donnent 5 g de 1,2,3,4-tétrahydro-l,4,4-triméthyl-7-quinoléinyl-méthylcétone à l'état de cristaux légèrement jaunâtres fondant à 46-48°C.
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Exemple 6
En opérant comme décrit dans l'exemple 5, on obtient à partir de 6/5 g de 6-acétyl-l/4-benzodioxanne et 16/4 g de 4-carbéthoxy-benzyl-phosphonate de diéthyle/ 5 après filtration du. produit brut sur colonne (gel de silice/ éluant : hexane/acétate d'éthyle, 9:1) et recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle/ 7/3 g de p-[(E)-2-(1/4-benzodioxanne-6-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle à l'état de cristaux incolores fondant 10 à 64-66°C.
En opérant comme décrit dans l'exemple 2, par hydrolyse de cet ester/ on obtient l'acide p-[(E)-2-(1/4-benzodioxanne-6-yl)-propényl]-benzoïque à l'état de cristaux blancs fondant à 172-173°C (après recristalli-15 sation dans l'acétate d'éthyle).
Exemple 7
En opérant comme décrit dans l'exemple 5, à partir de 3/2 g de 6-acétyl-l/4-benzodithianne et 7/4 g de 4-carbéthoxy-benzyl-phosphonate de diéthyle/ on obtient 20 après filtration du produit brut sur une colonne (gel de silice/ hexane/acétate d'éthyle/ 4:1) et recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle/ 3/1 g de p-[(E)-2-(l/4-benzodithianne-6-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle à l'état de cristaux incolores fondant à 90-92°C. 25 En opérant comme décrit dans l'exemple 2, on obtient par hydrolyse de cet ester à l'aide de l'hydroxyde de potassium et recristall'isation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane/ l'acide p-[(E)-2-(l/4-benzodithianne-6-yl)-propényl]-benzoïque à l'état, de cristaux blancs 30 fondant à 236-237.°C.
Exemple 8
On dissout 15/1 g d'alpha/2/2-triméthyl-1/3-benzodioxole-5-méthanol dans 450 ml d'acétonitrile et on agite avec 24/6 g de bromhydrate de la triphénylphos-35 phine pendant 3/5 h à 50°C. On évapore ensuite sous vide.
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On partage le résidu entre l'éthanol à 80% et 1'hexane (600 ml pour chacun à trois reprises) ; on évapore la phase éthanol aqueux sous vide, on reprend dans le di-chlorométhane/ on sèche sur sulfate de sodium, on évapore 5 et on sèche sous vide : on obtient 39,6 g de bromure de [alpha-(2,2-diméthyl-l,3-benzodioxole-5-yl)-éthyl]-tri-phénylphosphonium à l'état de mousse de couleur beige qui ne cristallise pas mais est pratiquement pure après chromatographie sur couche mince (CB^C^ + 5% de MeOH). 10 On chauffe 12,5 g de ce sel de phosphonium et
4,7 g-de 4-formylbenzoate de méthyle dans 80 ml d'oxyde de 1,2-butylène pendant 16 h au reflux en atmosphère d'argon. Après refroidissement, on partage le produit entre l'hexane (trois fois 300 ml) et l'éthanol à 70% 15 (trois fois 150 ml). On extrait encore les phases d'éthanol aqueux à trois reprises par 1'hexane et 10% d'acétate d'éthyle. L'évaporation donne 5,46 g d'extrait dans l'hexane (A) et 1,23 g d'extrait dans le mélange hexane/ acétate d'éthyle (B). L'extrait (A) donne après évapora-20 tion de l'hexane 2,39 g de p-[(E)-2-(2,2-diméthyl-l,3-benzodioxole-5-yl)-propényl]-benzoate de méthyle pur cristallisé fondant à' 72-74°C. Les liqueurs-mères de l'extrait (A) et de l'extrait (B) sont chromatographiées ensemble sur gel de silice avec de l'hexane à 5% d'acétate 25 d'éthyle, ce qui permet d'obtenir encore 0,7 g de produit fondant à 73-75°C.
Exemple 9
A. A 3,87 .g d'hydrure de sodium (à. 50% dans l'huile minérale), dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute en 30 refroidissant à la glace, en atmosphère d'argon, 24,2 g d'alpha-(diéthoxyphosphinyl)-p-toluate d'éthyle. On agite le mélange à température ambiante jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse. On. ajoute ensuite lentement, goutte à goutte, en refroidissant par la'glace dans le 35 méthanol, une solution de 15 g de 3,4-dihydro-3,3-diméthyl-
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2H-1/5-benzodithiépine-7-yl-méthylcétone dans 50 ml de diméthylformamide : la température intérieure monte à 35°C. Après encore une demi-heure, on. coule le mélange de réaction sur un mélange glace/chlorure de sodium et 5 on extrait par l'éther. On lave la solution éthérée à
l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. La chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle, 97:3) donne 16,2 g d'un produit brut ; la recristallisation dans l'hexane donne 10 12,6 g de p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-l,5-benzodithiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle à l'état de cristaux jaune pâle fondant à 99°C.
Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
15 B. A 5,55 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile minérale) dans 150 ml de diméthylsulflxyde, on ajoute goutte à goutte, lentement, en refroidissant, 15 g de dimercaptobenzène en maintenant la température intérieure entre 15 et 23°C. On agite ensuite pendant 1 h à tempéra-20 ture ambiante et on refroidit le mélange de réaction par de la glace, dans du méthanol. On ajoute alors 50 g de di-toluène-sulfonate du 2,2-diméthyl-propane-diol à l'état solide, en une fois, et on chauffe le mélange de réaction pendant 3 h à 80°C. On refroidit le mélange de réaction, 25 on coule sur glace, on extrait par l'éther, on lave l'extrait à l'eau et on le sèche. L'évaporation du solvant donne une huile de couleur jaune qu'on chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 99:1). On obtient 14 g de 3,4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-l,5-benzo-30 dithiépine à l'état d'huile incolore.
C. On dilssout 13,3 g de 3,4-dihydro-3', 3-diméthyl-
2H-1,5-benzodithiépine en atmosphère d'argon dans 110 ml de chlorure d'éthylène et on ajoute à -10°C, successivement, 10,1 ml de chlorure d'acétyle.et 19 g de trichlorure 35 d'aluminium, par portions. On agite ensuite pendant 2,5 h
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à température ambiante, on coule le mélange de réaction sur glace et on extrait par l'éther. On lave l'extrait par la lessive de soude diluée et à l'eau, on sèche et on évapore à sec. On obtient 15/6 g de 3/4-dihydro-3/3-5 diméthyl-2H-l/5-benzodithiépine-7-yl-méthylcétone à l'état de cristaux brunâtres.
Exemple 10
En opérant comme décrit dans l'exemple 9, à partir de la 3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l/5-benzodioxé-10' pine-7-yl~méthylcétone/ on obtient le p-[(E)-2-(3/4-di-
hydro-3/3-diméthyl-2H-l,5-benzodioxépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 50-51°C. Le produit de départ a été préparé comme décrit dans l'exemple 9, .paragraphes B et C/ en partant du pyrocatéchol et en passant par 15 1'intermédiaire de la 3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l,5-benzodioxépine.
Exemple 11
En opérant comme décrit dans l'exemple 9, à partir de la 3/4-dihydro-3-raéthyl-2H-l/5-benzodithiépine-20 7-yl-méthylcétone/ on obtient le p-[(E)-2-(3/4-dihydro-3-méthyl-2H-l,5-benzodithiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 68-70°C. Le produit de départ a été préparé comme décrit dans l'exemple 9, paragraphes B et C/ en passant par l'intermédiaire de la 3/4-dihydro-3-25 méthyl-2H-l/5-benzodithiépine.
Exemple 12
En opérant comme décrit dans l'exemple 9, à partir de la 3/4-dihydro-2H-l/5-benzodithiépine-7-yl-méthylcétone; on obtient le p-[(E)-2-(3/4-dihydro-2H-30 1/5-benzodithiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle-fondant à 98-99°C. Le produit de départ a été préparé comme décrit dans l'exemple 9/ paragraphes B et C/ en passant par l'intermédiaire de la 3/4-dihydro-2H-l/5-benzodithiépine.
I
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Exemple 13
A. On dissout 4', 9 - g de 2 / 3 / 4, 5-tétrahydro-alpha-méthyl-l-benzoxépine-8-méthanol dans 50 ml d'acétonitrile et on ajoute 13 g de bromhydrate dë la triphénylphosphine.
5 On agite le mélange de réaction pendant 24 h à 40°C/ on élimine la plus grande partie du solvant sous vide et on partage le résidu entre l'hexane et un mélange éthanol/ eau, 8:2. On évapore la phase lourde et on sèche ; on obtient 11,96 g de sel de phosphonium blanc. On dissout 10 6,29 g du sel de phosphonium dans 13 ml d'oxyde de butylène, on ajoute 2,6 g de 4-formylbenzoate d'éthyle et on chauffe au reflux pendant' 18 h. On élimine ensuite la plus grande partie du solvant sous vide et on partage le résidu entre l'hexane et un mélange éthanol/eau, 8:2. 15 On sèche la phase légère sur sulfate de magnésium et on évapore. La chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle, 97:3) et la recristallisation dans l'hexane donnent 1,4 g de p-[(E)-2-(2,3,4,5-tétra-hydro-l-benzoxépi'ne-8-yl ) -propényl ] -benzoate d ' éthyle 20 fondant à 71-72°C.
Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
On convertit le m-bromophénol et la gamma-buty-rolactone en la 8-bromo-2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine 25 comme décrit dans l'exemple .17, paragraphes B, C et D.
B. On ajoute 7,3 g de 8-bromo-2,3,4,5-tétrahydro-1-benzoxépine et 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre en atmosphère d'argon à 930 mg de copeaux de magnésium et un petit grain d'iode. La réaction est déclenchée par
30 addition de quelques gouttes de 1,2-dibrométhane et elle est terminée au bout de 2 h. On refroidit alors le mélange de réaction à -10°C et on distille un excès d'acétaldéhyde qu'on condense dans le récipient de.réaction. Dix minutes plus tard, on hydrolyse par une solution saturée de chlo-35 rure d'ammonium, on extrait à l'éther, on lave à l'eau,
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on sèche et on évapore à sec. La chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle, 3:1) donne 4/93 g de 2/3/4/5-tétrahydro-alpha-méthyl-l-benzoxépine-8-méthanol à l'état d'huile incolore.
5 Exemple 14
En opérant comme décrit dans l'exemple 13/ à partir du 2/3/4/5-tétrahydro-alpha-méthyl-3/3-diméthyl-2H-l-benzothiépine-8-méthanol/ on obtient le p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-3,3-diméthyl-2H-l-benzothiépine-8-10 yl)-propényl]-benzoate de méthyle fondant à 82-84°C. Le produit de départ a été préparé comme décrit dans l'exemple 13, paragraphe B, à partir de la 8-bromo-2/3/ 4/5-tétrahydro-l-benzothiépine.
Exemple 15
15 En opérant comme décrit dans l'exemple 13/ à
partir du 2/3/4/5-tétrahydro-alpha-méthyl-l-benzoxépine-7-méthanol/ on obtient le p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 60-61°C. Le produit de départ a été préparé de la 20 manière suivante :
A 6/90 g de 2/3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine^7-yl-méthylcétone dans 60 ml de méthanol/ on ajoute à 0°C, sous agitation/ par portions/ 2/33 g de NaBH^. Une demi-heure plus tard/ on coule le mélange de réaction sur 25 glace/ on extrait par l'éther/ on lave l'extrait à l'eau/ on sèche et on évapore. La chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/ 8:2) donne 5/71' g de 2/ 3/ 4,5-tétrahydro-alpha-méthyl-l-benzoxépine-7-méthanol à l'état d'huile incolore. 30 La 2/3/4/5-tétrahydro-l-benzoxépine-.7-yl-méthyl-
cétone a été obtenue comme décrit dans 'exemple 18/ paragraphe B/ par une réaction de Friedel-Crafts à partir de la 2/3/4/5-tétrahydro-l-benzoxépine.
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Exemple 16
A 1/3 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile minérale) dans 28 ml de diméthylformamide/ on ajoute goutte à goutte/ .lentement/ 8/85 g d'alpha-(diéthoxy-5 phosphinyl)-p-toluate d'éthyle. On agite le mélange de réaction à température ambiante jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse. On ajoute alors 4/2 g de 2,3, 4/5-tétrahydro-3/3-diméthyl-l-benzothiépine-7-yl-méthyl-cétone et on agite le mélange de réaction pendant 2 h à 10 température ambiante. On coule ensuite sur un mélange glace/chlorure de sodium/ on extrait à l'éther/ on lave la solution éthérée à ,1'eau/ on sèche et on évapore. La chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/ acétate d'éthyle/ 95:5) et la recristallisation dans 15 l'hexane donnent 4 g de p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-3/3-diméthyl-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant- à 96-97°C.
Le produit, de départ a été préparé de la manière suivante ï
20 On chauffe au reflux pendant la nuit 17/8 g d'anhydride 3/'3-diméthylglutarique dans 130 ml d'éthanol anhydre/ on amène la solution de réaction à sec sous haut vide, on redissout le.résidu dans 625 ml de benzène et on agite pendant 2 h à température ambiante avec 2/1 ml 25 de diméthylformamide et 62/5 ml de chlorure d'oxalyle. On évapore ensuite le mélange de réaction sous vide, on redissout le chlorure d'acide obtenu dans 80 ml de cyclo-hexane et on ajoute la solution goutte à goutte/ en atmosphère d'argon/ à une solution bouillant au reflux/ 30 de 20/4 g de sel de sodium du 1-oxyde de la 2-mercapto-pyridine/ 1/4 g de'diméthylaminopyridine/ 53/7 g d'iodo-forme et 620 ml de cyclohexane. Trois heures plus tard/ on refroidit/ on filtre et on évapore. La chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/ 35 9:1) donne 14/8 g de 4-iodo-3,3-diméthylbutyrate d'éthyle.
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La réaction de ce composé avec le thiophénolate de sodium suivie d'une hydrolyse donne l'acide 4-phénylmercapto-3/3-diméthylbutyrique qu'on convertit en passant par l'intermédiaire du chlorure d'acide en la 3/4-dihydro-5 3/3-diméthyl-^-benzothiépine-S(2H)-one. La réduction de cette cétone comme décrit dans l'exemple 17, paragraphe D et 1'acétylation effectuée comme décrit dans l'exemple 9/ paragraphe C/ donnent la 2/3/4/5-tétrahydro-3/3-di-méthyl-l-benzothiépine-7-yl-méthylcétone.
10 Exemple 17
A. En opérant comme décrit dans l'exemple 16/ à partir de la 2/3/4/5-tétrahydro-l-benzothiépine-8-yl-méthylcétone/ on obtient le p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-l-benzothiépine-8-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant
15 à 63-64°C.
Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
B. On dissout 3/74 g de sodium en atmosphère d'argon dans 77 ml d'éthanol anhydre. A cette solution/ on ajoute
20 goutte à goutte/ 25 g de m-bromothiophénol et on chauffe au reflux. On ajoute ensuite 12/4 ml.de gamma-butyrolac-tone et on chauffe le mélange de réaction pendant 5 h à 110°C. On filtre le sel de sodium d'acide carboxylique qui a précipité/ on le lave avec un peu d'éther et on
25 le redissout dans 300 ml d'eau. On acidifie la solution à pH 2 par HC1 N en refroidissant à la glace/ on extrait l'acide carboxylique libre par l'éther/ on sèche la solution éthérée et on évapore. On obtient 33/1 g d'acide 4-(m-bromophénylmercapto)-butyrique.
30 C. On chauffe 33/1 g de cet acide avec 275 g d'acide polyphosphorique et 550 ml d'o-xylène pendant 24 h à 120°C sous agitation énergique. Après refroidissement/ on hydrolyse par de la glace/ on dilue à l'eau et on extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau/ on sèche
35 et on évapore. La chromatographie sur gel de silice
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(éther de pétrole/acétate d'éthyle/ 9:1) donne 22/1 g de 8-bromo-3/4-dihydro-l-benzothiépine-5-(2H)-one à l'état d'huile brunâtre.
D. On dissout 15/6 g de 8-bromo-3/4-dihydro-l-
5 benzothiépine-5-(2H)-one dans 70 ml de diéthylène-glycol. A cette solution/ on ajoute 6/55 ml d'hydrate d'hydrazine et 7/5 g de KOH solide et on chauffe au reflux pendant 30 h environ à 180-190°C. Après refroidissement/ on coule sur glace et on extrait à l'éther. On lave la phase 10 organique à l'eau/ on sèche et on évapore. La chromatographie sur gel de silice avec de l'éther de pétrole donne 10/7 g de 8-bromo-2/3/4/5-tétrahydro-l-benzothié-pine à l'état d'huile incolore.
E. Le bromure obtenu ci-dessus est converti comme 15 décrit dans l'exemple 13/ dernier.paragraphe/ par une réaction de Grignard/ en le 2/3/4/5-tétrahydro-alpha-méthyl-l-benzothiépine-8-méthanol.
F. On dissout .7/80 g de 2/3/4/5-tétrahydro-alpha-méthyl-l-benzothiépine-8-méthanol dans 100 ml de chlorure
20 de méthylène/ on ajoute 50 g de Mn02 et on agite le mélange de réaction pendant la nuit. On filtre ensuite sur un agent filtrant et on évapore la solution. On obtient 7/30 g de 2/3/4/5-té,trahydro-l-benzothiépine-8-yl-méthyl-cétone à l'état d'huile incolore. 25 Exemple 18
A. En opérant comme décrit dans l'exemple 16/ à partir de la 2,3,4,5-tétrahydro-5-méthyl-l-benzothiépine-7-yl-méthylcétone/ on obtient le p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétra-hydro-5-méthyl-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoate
30 d'éthyle fondant à 65°C. Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
B. On ajoute 3/32 g de 2/3/4,5-tétrahydro-5-méthyl-1-benzothiépine à 0°C/ en atmosphère d'argon/.à une solution de 2/64 ml de chlorure d'acétyle et 4/96 g d'AlCl^
35 dans 80 ml de chlorure d'éthylène. On agite le mélange
de réaction pendant la nuit à température ambiante, on coule sur glace/ on extrait à l'éther/ on lave la phase organique avec de la lessive de soude N puis de l'eau/ on sèche et on évapore. On obtient 3/66 g de 2/3/4/5-tétrahydro-5-méthyl-l-benzothiépine-7-yl-méthylcétone à l'état d'huile brunâtre.
Exemple 19
En opérant comme décrit dans l'exemple 16/ à partir de la- 2/3/4/5-tétrahydro-l-benzothiépine-7-yl-méthylcétone/ on obtient le p-[.(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-
1-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 98-101°C. Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
On convertit la 3/4-'dihydro-l-benzothiépine-5H-
2-one (préparée à partir du thiophénol comme décrit dans l'exemple 11, paragraphes B et C) en la 2/3/4,5-tétrahy-dro-l-benzothiépine comme décrit dans l'exemple 17, paragraphe D ; à partir de la 2/3/4/5-tétrahydro-l-benzo-thiépine et comme décrit dans l'exemple 18/ paragraphe B, par une réaction de Friedel-Crafts/ on a obtenu la 2,3, 4/5-tétrahydro-l-benzothiépine-7-yl-méthylcétone.
Exemple 20
En opérant comme décrit dans l'exemple 16/ à partir de la 2,3/4/5-tétrahydro-5/5-diméthyl-l-benzo-thiépine-7-yl-méthylcétone/ on obtient le p-[(E)-2-(2/3/ 4/5-tétrahydro-5,5-diméthyl-l-benzothiépine-7-yl)-propényl ]-benzoate d'éthyle fondant à 65-66°C. Le produit de i
départ a été préparé de la manière suivante :
A une solution de 20/0 g de chlorure de méthoxy-méthyltriphénylphosphonium dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre/ on ajoute goutte à goutte/ à 0°C/ en atmosphère d'argon/ 43 ml de n-butyl-lithium 1/4 N dans l'hexane. On agite le mélange pendant 1/4 d'h et on ajoute 8/02 g de 3/4-dihydro-l-benzothiépine-5-(2H)-one en solution dans un peu de tétrahydrofuranne. Cinq minutes plus tard/
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on retire le bain réfrigérant et on agite le mélange de réaction pendant encore 1/5 h à température ambiante. On partage ensuite le mélange de réaction entre l'éther de pétrole et un mélange éthanol/eau, 8:2/ on lave la 5 phase légère à l'eau/ on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. On obtient 11/8 g de produit brut qu'on redissout dans 80 ml de tétrahydrofuranne ; on ajoute en atmosphère d'argon 100 ml d'acide perchlorique à 35%. On agite le mélange de réaction pendant la nuit/ on coule 10 sur glace, on extrait à l'éther, on lave avec une solution de carbonate de sodium à 5%/ on sèche et on évapore. La chromatographi'e sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/ 92:8) donne 5/04 g de 2/3/4,5-tétrahydro-l-benzothiépine-5-carboxaldéhyde à l'état d'huile incolore. 15 On redissout ce produit dans 50 ml de tert-butanol et on ajoute en atmosphère d'argon 3/37 g de tert-butylate de potassium. Après 10 minutes à température ambiante/ on refroidit la solution de réaction à 0°C et on ajoute 2/17 ml d'iodure de méthyle. On agite ensuite le mélange 20 de réaction pendant 3 h à température ambiante/ on coule sur glace/ on extrait à l'éther/ on lave avec une saumure saturée et on sèche. L'évaporation du solvant et la chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/ 92:8) donnent 3/29 g de 2/3/4/5-tétrahydro-5-25 méthyl-l-benzothiépine-5-carboxaldéhyde.
On redissout ce produit dans 20 ml de diéthylène-glycol et on ajoute 1/67 ml d'hydrate d'hydrazine et 2/81 g de KOH. On porte le mélange de réaction lentement à 120°C/ on maintient pendant \ h à cette température, puis 30 on porte à 180°C. Trois heures plus tard/ on refroidit, on partage entre l'éther de pétrole et l'eau et on lave la phase organique à l'eau. Après séchage, évaporation à sec et chromatographie (éther de pétrole)/ on obtient 2/4 g de 2/3/4/5-tétrahydro-5/5-diméthyl-l-benzothiépine 35 à l'état d'huile incolore.
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Ce produit a été converti comme décrit dans l'exemple 18/ paragraphe B, par une réaction de Friedel-CraftS/ en la 2/3/4/5-tétrahydro-5/5-diméthyl-l-benzo-thiépine-7-yl-méthylcétone.
Exemple 21
A 4/0 g de p-[(E)—2—(2/3/4/5-tétrahydro-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 6,05 g d'acide m-chloroperbenzoïque (à 85%) et on maintient pendant 24 h à +5°C environ. On dilue ensuite par le chlorure de méthylène, on lave avec une solution de bisulfite et une solution de carbonate de sodium/ on sèche et on évapore. La recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/ hexane donne 3/7 g de 1'/1'-dioxyde du p-[(E)-2-(2',3', 4',5'-tétrahydro-l-benzothiépine-7'-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle à l'état de cristaux jaune pâle fondant à 147-148 °C.
On a préparé de manière analogue : le 1',1'-dioxyde du p-[(E)-2-(2',3',4',5'-tétra-hydro-l-benzothiépine-8'-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 117-119°C,
le 1'/11-dioxyde du p-[(E)-2-(2',3',4'/5'-tétra-hydro-51/5'-diméthyl-l-benzothiépine-7'-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 142-143°C/
le 1'/1'-dioxyde du p-[(E)-2-(2',3'/4',5'-tétra-hydro-3',31-diméthyl-l-benzothiépine-71-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 155-156°C/
le 1'/1'/5'/5'-tétroxyde du p-[(E)-2-(3',4'-dihydro-3'/3'-diméthyl-2'-H-l/5-benzodithiépine-7'-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 175-176°C.
Exemple 22
A une solution de 4/47 g de 2/3/4/5-tétrahydro-alpha-méthyl-l-méthyl-lH-l-benzazépine-7-méthanol dans 50 ml d'acétonitrile, on ajoute. 9,73 g du bromhydrate de la triphénylphosphine. On agite le mélange de réaction
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pendant 20 h à 30°C/ on concentre et on partage le résidu entre l'hexane et l'éthanol aqueux (8:2). On évapore la phase inférieure/ on reprend le produit dans le chlorure de méthylène/ on sèche la solution et on l'évaporé : 5 on obtient 12/3 g de sel de phosphonium à l'état de cristaux rougeâtres. On met 10/7 g du sel de phosphonium en suspension en atmosphère d'argon dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on déprotonise à 0°C par 20/7 ml d'une solution 1/4 M de n-butyl-lithium. Quinze minutes 10 plus tard/ on ajoute à la solution rouge sombre 4/76 g de 4-formylbenzoate de méthyle et on agite pendant 1/5 h à température ambiante. On coule ensuite sur glace/ on extrait à l'éther/ on lave à l'eau/ on sèche et on évapore. La chromatographie sur gel de silice (éther de 15 pétrole/acétate d'éthyle/ 95:5) et la recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle donnent 3/06 g de p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-l-méthyl-l-benzazépine-7-yl)-propényl]-benzoate de méthyle à l'état de cristaux jaune pâle fondant à 106°C.
20 Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
A. A 45 ml de diméthylformamide/ on ajoute en at mosphère d'argon 16/2 ml d'oxychlorure de phosphore. Lorsque la réaction s'est calmée/ on ajoute 7/30 g de 25 2/3/4/5-tétrahydro-l-méthyl-lH-l-benzazépine et on agite le mélange de réaction pendant 5 h. à 70°C. On coule ensuite sur glace, on alcalinise par la lessive de soude/ on extrait à l'éther/ on lave à l'eau/ on' sèche et on évapore. La chromatographie sur gel de silice (éther de 30 pétrole/acétate d'éthyle/ 87:13) donne 4/38 g de 2/3/4/5-tétrahydro-l-méthyl-lH-l-benzazépine-7-carboxaldéhyde.
On prépare le réactif de Grignard à partir de 1/04 g de copeaux de magnésium et 2/30 ml d'iodure de méthyle dans 40 ml d'éther anhydre en atmosphère d'argon. 35 A cette solution de grignard/ on ajoute lentement/ à
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température ambiante, goutte à goutte, une solution de 4,38 g de 2,3,4,5-tétrahydro-l-éthyl-lH-l-benzazépine-7-carboxaldéhyde dans 10 ml d'éther. On agite le mélange de réaction pendant 2 h, on hydrolyse par une solution 5 saturée de chlorure d'ammonium, on extrait à l'éther,
on lave à l'eau et on sèche. L'évaporation donne 4,47 g de 2,3,4,5-tétrahydro-alpha-méthyl-l-méthyl-lH-l-benza-zépine-7-méthanol à l'état d'huile de couleur jaune.
Exemple 23
10 A une solution de 1,2 g de p-[(E)-2-(2,3,4,5-
tétrahydro-5-méthyl-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 5 ml d'eau contenant 0,8 g de NaOH. On agité le mélange de réaction pendant la nuit à 35°C, on coule sur glace, on 15 acidifie par HCl et on extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore. La re-cristallisatiop dans l'acétate d'éthyle donne 885 mg d'acide p-[(E)-2-(2,3,4,5-tétrahydro-5-méthyl-l-benzo-thiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque à l'état de cristaux 20 blancs fondant à 186°C.
On a préparé de manière analogue :
1'acide p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3-méthyl-2H-l,5-benzodithiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque .fondant à 188-189°C,
25 le 1»,l'-dioxyde de l'acide p-[(E)-2-(2',3' ,4 ' ,
5'-tétrahydro-31,31-diméthyl-l-benzothiépine-7'-yl)-propényl ] -benzoïque fondant à 250-253°C,
le 1",l'-dioxyde de l'acide p-[(E)-2-(2',3',4', 5'-tétrahydro-l-benzothiépine-7'-yl)-propényl]-benzoïque 30 fondant à 240-241°C,
1 'acide p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-1, 5-benzodithi'épine-7 ' -yl ) -propényl ] -benzoïque fondant à 212-213°C,
le 1\,1'-dioxyde de l'acide p-[(E)-2-(2',31,4', 35 5'-tétrahydro-5',5'-diméthyl-l-benzothiépine-7'-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 225-226°C,
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le 1',/1'-dioxyde de l'acide p-[ ( E )-2-( 2 ' , 3 ' / 41 , 5'-tétrahydro-l-benzothiépine-81-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 219-220°C/
1'acide p-[(E)-2-(2,3/4/5-tétrahydro-l-benzo-thiépine-7'-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 217-218°C,
1'acide p-[(E)-2-(2/3/4,5-tétrahydro-5/5-dimé-thyl-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 178-179 °C/
1'acide p-[(E)-2-(3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l/5-benzodioxépine-7-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 198-199°C/
1'acide p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-l-benzo-thiépine-8-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 217-218°C.
Exemple 24
En opérant comme décrit dans l'exemple 22/ à partir du 3,4-dihydro-alpha,3,3-triméthyl-2H-l/5-benzo-dithiépine-7-yl-méthanol/ on prépare le p-[(E)-2-(3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l/5-benzodithiépine-7-yl)-propényl ] -benzoate de méthyle fondant à 142-143°C.
Le produit de départ a été préparé à partir de la 3/4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-l, 5-benzodithiépine-7-yl-méthylcétone/ elle-même préparée dans l'exemple 9C/ par réduction à l'aide du borohydrure de sodium.
Exemple 25
En opérant comme décrit dans l'exemple 13 (paragraphes A et B) mais en utilisant en tant que composant carbonylé le 4-formylbenzoate de méthyle à la place de l'ester éthylique correspondant/ on prépare le p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-5-méthyl-l-benzothiépine-8-yl)-propé-nyl]-benzoate de méthyle fondant à 88-89°C.
Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
En premier lieu/ on convertit/ comme décrit dans l'exemple 17/ le m-bromo-thiophénol en la 8-bromo-3/4-dihydro-l-benzothiépine-5-(2H)-one. On méthyle cette
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cétone à l'aide de MeMgl dans l'éther et on soumet l'alcool tertiaire obtenu à désoxygénation de la manière suivante : on en introduit 22,85 g dans 250 ml d'hexane en atmosphère d'argon et on ajoute successivement 75/1 g 5 de Nal/ 26/4 ml d'acétonitrile et 63/5 ml de Me^SiCl.
On agite pendant la nuit à température ambiante/ on coule sur glace/ on extrait par l'éther/ on lave avec une solution de bisulfite et-de l'eau/ on sèche et on évapore. La chromatographie sur gel de silice avec de l'éther de 10 pétrole donne 18/1 g de 8-bromo-2,3/4/5-tétrahydro-5-méthyl-l-benzothiépine à l'état d'huile jaune pâle.
Exemple 26
En opérant comme décrit dans l'exemple 9 (paragraphes A et C)/ on prépare à partir de la 2/3/4/5-tétra-15 hydro-3-méthyl-l-benzothiépine le p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-3-méthyl-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 46-49°C.
Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
20 on alkyle le thiophénol par le l-bromo-3-chloro-
2-méthylpropane en présence de K2C03 dans l'acétone. On allonge le chlorure primaire ainsi obtenu d'un atome de carbone à l'aide de KCN/18-couronne-6 dans 1'acétonitrile. L'hydrolyse basique/ la cyclisation par l'acide polyphos-25 phorique comme décrit dans l'exemple 17C et une réduction de Wolf-Kishner comme décrit dans l'exemple 17 D donnent finalement la 2/3/4/5-tétrahydro-3-méthyl-2-benzothiépine recherchée à l'état d'huile incolore.
Exemple 27
30 En opérant comme décrit dans l'exemple 20/ à
partir de la 3/4-dihydro-3-méthyl-l-benzothiépine-5-(2H)-one, on prépare le p-[(E)-2-(2,3/4,5-tétrahydro-3/5/5-triméthyl-2H-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 99-100°C.
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Exemple 28
En opérant comme décrit dans l'exemple 16/ à partir de la 2,3-dihydro-3/3-diméthyl-l/4-benzoxathiine-7-yl-méthylcétone/ on prépare le p-[(E)-2-(2/3-dihydro-5 3/3-diméthyl-l/4-benzoxathiine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle fondant à 69-70°C.
Le produit de départ a été préparé de la manière suivant :
On introduit 4/11 ml de 2-mercaptophénol et 10 27/4 g de I^CO^ en. poudre fine dans 40 ml de diméthyl-formamide et on ajoute à 0°C/ en atmosphère d'argon/ 4/08 ml de chlorure de bêta-méthallyle/ on laisse réagir pendant encore \ h à température ambiante/ on coule sur glace et on extrait par l'éther. Après lavage à l'eau/ 15 séchage et évaporation/ on obtient 7/80 g d'une huile jaune pâle qu'on redissout dans 60 ml de chloroforme ; après addition d'1 g d'acide p-toluène-sulfonique/ on chauffe au reflux pendant la nuit. Le traitement par extraction à l'éther donne 6/96 g de 2/3-dihydro-3/3-20 diméthyl-l/4-benzoxathiine homogène à la chromatographie sur couche mince à l'état d'huile incolore. Ce produit a été soumis à acétylation régiosélective en la 2/3-dihydro-3/3-diméthyl-l,4-benzoxathiine-7-yl-méthylcétone i
comme décrit dans l'exemple 18 B. 25 Exemple 29
En opérant comme décrit dans l'exemple 22, on prépare à partir de la 2,3/4/5-tétrahydro-l/3/3/5-tétra-méthyl-lH-1 /5-benzodiazépine le p-[ (E)-2-(:2/3/4/5-tétra-hydro-1,3,3,5-tétraméthyl-lH-l,5-benzodiazépine-7-yl)-30 propényl ]-benzoate de- méthyle fondant à 120-121 °C.
Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
On introduit en atmosphère d'argon/ 120 mrnoles de NaNH2 (suspension à 50% dans le toluène) dans 40 ml 35 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute 40 mmoles de
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tert-butanol dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 2 h à 50°C. On ajoute ensuite goutte à goutte, 40 mmoles (5/2 g) de l/3-diamino-N,N/2/2-tétraméthyl-propane en solution dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 5 on agite pendant encore 1 h à 50°. On refroidit à 30°/ on dilue par 200 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute
40 mmoles (4/6 ml)- de 1 / 2-dichlorobenzène. Dix-huit
!
heures plus tard/ on traite par extraction à l'éther. Une chromatographie rapide du produit brut sur gel de 10 silice avec de l'hexarie donne 4/4 g de cristaux brun-rouge.
Exemple 30
A 4/2 g d'acide 3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l/5-benzodioxépine-7-carboxylique/ on ajoute 3 ml de SOC^
et on chauffe au reflux pendant 1 h. On évapore l'excès 15 de réactif sous vide et on sèche le chlorure d'acide obtenu sous haut vide. On le redissout dans 70 ml de pyri-dine et on ajoute goutte à goutte/ à 0°/ en atmosphère d'argon/ une solution de 4/05 g de p-amino-benzoate d'éthyle dans 70 ml de pyridine/ lentement. On laisse 20 réagir pendant encore 2 h à température ambiante/ on concentre au quart du volume initial et on partage entre l'éther et HCl dilué. On lave la phase organique soigneusement à l'eau/ on sèche et on concentre. Le produit cristallise. Après refroidissement/ essorage et séchage/ 25 on obtient 5,9 g de p-(3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l/5-benzodioxépine-7-carboxamido)-benzoate d'éthyle à l'état de cristaux incolores fondant à 181--182°C.
le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
30 A. On dissout 8/55 g de 3/4-dihydro-3/3-diméthyl-
2H-1/5-benzodioxépine (cf. exemple 10) dans 70 ml de et on ajoute à 0°/ en atmosphère d'argon/ une solution de 8/0 g de brome dans 30 ml de Cï^C^. On ramène à température ambiante et on laisse réagir pendant encore 35 1 h. On coule ensuite sur glace et on extrait à l'éther.
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Le lavage avec une solution de bicarbonate de sodium/ de l'eau/ le séchage et 1 ' évap.oration donnent 13/35 g de 7-bromo-3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l,5-benzodioxépine à l'état d'huile incolore à une pureté de 94/5%/ contenant 5 4/7% du produit de départ ; on l'utilise à l'état brut dans les opérations suivantes.
B. A partir de 6/0 g du bromure ainsi obtenu et de 675 mg de copeaux de magnésium/ on prépare le composé de Grignard en atmosphère d'argon, dans 25 ml de tétra-10 hydrofuranne. La métallisation est terminée en 3 h. On refroidit à -10° et on injecte un vigoureux courant de CO2 pendant 30 minutes. On ajoute de la glace avec précautions, on partage entre la soude diluée et l'éther/ on règle la phase aqueuse à pH 1 par l'acide chlorhydrique 15 concentré et on extrait à nouveau à l'éther. le lavage
à l'eau/ le séchage et 1'évaporation donnent 4/2 g d'acide 3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l/5-benzodioxépine-7-carboxylique à l'état de cristaux incolores fondant à 172-173°C.
Exemple 31
20 En opérant comme décrit dans l'exemple 30/ à
partir du chlorure de l'acide 3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-1/5-benzodithiépine-7-carboxylique/ on prépare le p-(3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l,5-benzodithiépine-7-carbo-xamido)-benzoate d'éthyle fondant à 180-181°C. 25 Le produit de départ a été préparé comme décrit dans l'exemple 30/ paragraphes A et B : à la bromuration/ on a utilisé de 'la poudre de fer en tant que catalyseur et on a préparé le chlorure d'acide à partir de l'acide/ à l'aide du chlorure d'oxalyle. 30 Exemple 32
En opérant comme décrit dans l'exemple 30/ au départ du chlorure de l'acide 2/3/4/5-tétrahydro-5-méthyl-l-benzothiépine-8-carboxylique/ on prépare le p-(2/3,4,5-tétrahydro-5-méth.yl-l-benzothiépine-8-carboxamido ) -benzo-35 ate d'éthyle fondant à 132-133°C.
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Exemple 33
En opérant comme décrit dans l'exemple 30/ à partir du chlorure de l'acide 2/3,4,5-tétrahydro-l-benzothiépine-8-carboxylique/ on prépare le p-(2/3/4/5-5 tétrahydro-l-benzothiépine-8-carboxamido)-benzoate d'éthyle fondant à 100°G.
Exemple 34
En opérant comme décrit dans l'exemple 30/ à partir du chlorure de l'acide 2/3/4/5-tétrahydro-l-benzo-10 thiépine-7-carboxylique/ on prépare le p-(2/3/4/5-tétra-hydro-l-benzothiépine-7-carboxamido)-benzoate d'éthyle fondant à 145°C.
Le produit de départ a été préparé par le procédé décrit dans l'exemple 30/ à partir de la 7-bromo-2/3/4/5-15 tétrahydro-l-benzothiépine et cette dernière par le mode opératoire de l'exemple 17 en partant du p-bromothiophénol.
Exemple 35
On dissout 10/0 g de 3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-1/5-benzodithiépine-7-yl-méthylcétone (cf. exemple 9) 20 dans 100 ml d'éthanol et on ajoute par portions/ 2/0 g de NaBH4.- On laisse réagir pendant une nuit à température ambiante/ on dilue à l'eau et on extrait par l'éther. Le lavage à l'eau/ le séchage et 1'évaporation donnent 10/0 g de l'alcool secondaire qu'on utilise à l'état brut. 25 On le dissout dans 150 ml d'acétonitrile et on ajoute 19/5 g de bromhydrate de triphénylphosphine. On agite pendant la.nuit à 40°C et on évapore la plus grande partie du solvant sous .vide. On partage le résidu entre l'hexane et le mélange éthanol/eau/ 8:2/ on évapore la 30 phase lourde et: on redissout le résidu dans Cï^C^- Le séchage et 1'évaporation donnent une mousse qu'on fait digérer pendant plusieurs heures dans un mélange hexane/ éther/ 2:1 ï on obtient alors 20/6 g de cristaux incolores.
On en introduit 4/64 g dans 25 ml de tétrahydro-35 furanne et on convertit en l'ylide à 0°C à l'aide de
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5/8 ml de n-butyl-lithium 1/6N dans l'hexane. On agite pendant 1/4 d'heure à 0°C et on ajoute 1/90 g de 4-(2-morpholinoéthoxy)-benzaldéhyde non dilué. On laisse revenir à température ambiante et 1 h plus tard/ on traite 5 de la manière suivante : on partage entre le mélange
éthanol/eau/ 8:2 et le mélange hexane/acétate d'éthyle/ 95:5 et on évapore la phase plus légère. La chromatographie sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle) du produit brut obtenu et la cristallisation dans l'éther 10 donnent finalement 1/20 g de 4-[2-[p-[ (E)-2-(3/4<-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l/5-benzodithiépine-7-yl)-propényl]-phé-noxy]-éthyl]-morpholine à l'état de cristaux blancs fondant à 117-^L18°C.
Exemple 36
15 En opérant comme décrit dans l'exemple 35/ à
partir de la 3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l/5-benzodioxé-pine-7-yl-méthylcétone/ on prépare la 4-[2-[p-[(E)-2-(3/4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-l,5-benzodioxépine-7-yl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-morpholine fondant à 104-105°C. 20 Exemple 37
En opérant comme décrit dans l'exemple 36/ avec le p-éthoxycarbonyloxybenzaldéhyde en'tant que composant carbonylé/ on prépare le carbonate de p-[(E)-2-(3/4-dihy-dro-3/3-diméthyl-2H-l/5-benzodioxépine-7-yl)-propényl]-25 phényléthyle.
On en dissout 590 mg dans 15 ml d'éthanol et on ajoute 7 ml d'eau contenant 700 mg de NaOH en écailles. On agite pendant la nuit à 50°C/ on coule sur glace/ on extrait par l'éther/ on lave à.l'eau/ on sèche et on éva-30 pore. La chromatographie sur une colonne de gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/ 85:15) suivie d'une cristallisation dans un mélange hexane/éther donne 270 mg de p-[(E)-2-(3/4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-l/5-benzodioxé-pine-7-yl)-propényl]-phénol à l'état de cristaux blancs 35 fondant à 70-71°C.
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Exemple 38
On introduit 8/30 g de bromhydrate de la 3/4-dihydro-2H-l/5-benzothiazépine dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on déprotonise à -10°C/ en atmosphère d'argon/ 5 par 48 ml de n-butyl-lihtium 1/55M dans l'hexane. 1/4 d'heure plus tard/ on ajoute goutte à goutte/ 4/64 ml d'iodure de méthyle à la solution de couleur jaune de l'amidure de lithium et on agite pendant 1 h. On coule sur glace/ on extrait à l'éther/ on lave à l'eau/ on sèche 10 et on évapore. La chromatographie sur colonne de gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/ 96:4) donne 5/70 g de 3/4-dih.ydro-5-méthyl-2H-l/5-benzothiazépine à l'état d'huile incolore qu'on soumet à formylation de la manière suivante :
15 On ajoute goutte à goutte/ en atmosphère d'argon/
et en refroidissant/ 11/3 ml de POCl^ à 200 ml de dimé-thylformamide. On agite pendant 1/4 d'heure à température ambiante/ on ajoute 5/70 g du substrat aromatique et on chauffe pendant 1/5 h à 60-70°C. Après refroidissement/ 20 on coule sur glace/ on extrait à l'éther/ on lave à l'eau/ on sèche et on évapore. La cristallisation dans le mélange hexane/acétate d'éthyle donne 5,20 g d'aldéhyde à l'état de cristaux jaunes fondant à 56-57°C qu'on convertit de la manière suivante :
25 On ajoute goutte à goutte/ 80 ml d'éther conte nant en solution 5/20 g de cet aldéhyde/ lentement/ à température ambiante et en atmosphère d'argon/ à une solution éthérée d ' iodure de niéthyl-magnésium préparée par des procédés classiques à partir de 968 mg de copeaux de 30 magnésium et 2/5 ml d'iodure de méthyle. On agite pendant encore 2 h à température ambiante/ on hydrolyse par une solution de chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther. Le lavage à l'eau/ le séchage et l'élimination du solvant sous vide donnent 5/50 g de l'alcool secondaire à l'état 35 d'huile ; on l'utilise tel quel à l'état brut.
-44-
On l'introduit dans 40 ml d'acétonitrile et on ajoute 10/1 g de bromhydrate de triphénylphosphine. On agite pendant la nuit à 40°C puis on concentre la solution limpide sous vide. On partage le résidu entre l'he-5 xane et un mélange éthanol/eau/ 8:2 et on évapore la phase lourde. On redissout le produit brut obtenu dans Cf^C^/ on sèche sur Na2SO^ et on évapore. Une trituration de plusieurs h dans un mélange hexane/éther, 2:1/ donne finalement 14/4 g de sel de phosphonium cristallisé. 10 On introduit ces 14/4 g de sel de phosphonium dans 60 ml de tétrahydrofuranne en atmosphère d'argon et on convertit à 0°C en l'ylide de couleur rouge sombre à l'aide de 22/1 ml de n-butyl-lithium 1/5M dans l'hexane. 5 mn plus tard/ on ajoute 4/65 g de 4-formyl-benzoate de 15 méthyle à l'état de substance solide puis on retire le bain réfrigérant. 1/5 h plus tard/ on coule sur glace/ on extrait à l'éther/ on lave à l'eau/ on sèche et on évapore. Une chromatographie soigneuse sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle/ 92:8) et une recris-20 tallisation dans le mélange hexane/acétate d'éthyle donnent finalement 2/65 g de p-[(E)—2—(3/4-dihydro-5-méthyl-2H-1/5-benzothiazépine-8-yl)-propényl]-benzoate de méthyle à l'état de cristaux jaunes fondant à 97-98°C.
Exemple 39
25 En opérant comme décrit dans l'exemple 38/ on prépare le p-[(E)-2-(3/4-dihydro-3/5-diméthyl-2H-l/5-benzothiazépine-8-yl)-propényl]-benzoate de méthyle fondant à 101-102°C.
Le produit de départ a été préparé de la manière 30 suivante :
On introduit 18/8 g de 2-aminothiophénol dans 75 ml d'acétone et on ajoute à 0°C/ 41/6 g de I^CO^ en poudre et 18/2 ml de l-bromo-3-chloro-2-méthylpropane : il se déclenche immédiatement une réaction fortement 35 exothermique. 12 h plus tard/ on coule sur glace/ on extrait f
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à l'éther/ on lave à l'eau/ on sèche et on évapore. On obtient 32/0 g de produit S-alkylé qu'on redissout dans 80 ml d'acétone. A cette solution/ on ajoute 111 g d'iodure de sodium et on chauffe pendant 3 jours à une 5 température de bain d'huile de 90°C. On refroidit/ on coule sur glace/ on règle en milieu basique par la lessive de soude/ on extrait à l'éther/ on lave à l'eau/ on sèche et on évapore. La chromatographie sur. une colonne de gel de silice (éther de pétrole/acétate: d'éthyle/ 95:5) 10 donne 10/0 g de 3/4-dihydro-3-méthyl-2H-l,5-benzothiazépine à l'état d'huile incolore contenant toutefois 14% d'un composé de nature inconnue en impureté.
La suite de la conversion est effectuée comme décrit dans l'exemple 38 par formylation/ réaction avec 15 1'iodure de méthyl-magnésium et préparation du sel de phosphonium.
Exemple 40
En opérant comme décrit dans l'exemple 35 et en utilisant le 4t-(2-diméthylaminoétho.xy)-benzaldéhyde en 20 tant que composant carbonylé/ on obtient la N/N-diméthyl-2-[p-[(E)-2-(3/4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-l,5-benzodithié-pine-7-yl)-propényl]-phénoxy]-éthylamine fondant à 46-47°C.
Exemple 41
En opérant comme décrit dans l'exemple 30/ à 25 partir du 1/1-dioxyde du chlorure de l'acide 2/3/4/5-tétrahydro-3-méthyl-l-benzothiépine-7-carboxylique, on obtient le 1/1-dioxyde du p-(2/3/4/5-tétrahydro-3-méthyl-l-benzothiépine-7-carboxamido)-benzoate d'éthyle fondant à 181-182°C.
30 Le produit de départ a été préparé de la manière suivante :
On oxyde la 2 / 3/4/5-tétrahydro-3-méthyl-l-benzo-thiépine-7-yl-méthylcétone en la sulfone comme décrit dans l'exemple 21 et on soumer la sulfone à dégradation 35 par 1'hypochlorite.
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On introduit 23/6 g de CaÇOCl^ dans 88 ml d'eau et on ajoute 16/6 g de ï^CO^ et 4/77 g de NaOH en solution dans 44 m'I d'eau. On agite pendant 15 mn/ on filtre le précipité et on chauffe le filtrat à 50°C. On ajoute 5 alors 11/4 g de 1/1-dioxyde de la 2,3/4/5-tétrahydro-3-méthyl-l-benzothiépine-7-yl-méthylcétone : la température monte à 90°C sous l'action de la chaleur dégagée dans la réaction. 2 h plus tard/ on refroidit/ on filtre et on règle le filtrat à pH 1 par HC1 3N sous balayage 10 d'argon (dégagement de C^) • On essore l'acide qui a précipité/ on lave à l'eau et on le sèche ; rendement : 9/60 g de produit fondant à 209-212°C.
Exemple 42
En opérant comme décrit dans l'exemple 23/ on 15 a préparé- :
1 'acide p-[(E)-2-(2/3-dihydro-3/3-diméthyl-l,4-benzoxathiine-7-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 217-218 0 C/
l'acide p-[(E)-2-(3/4-dihydro-2H-l/5-benzodithié-20 pine-7-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 202-203°C/
1'acide p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-3-méthyl-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 195-196°C/
1'acide p- [ ( E )-2-(3 / 4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-25 1/5-benzodioxépine-7-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 198-199°C/
1'acide p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-5/5-dimé-thyl-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 178-179°C/
30 l'acide p-[(E)-2-(3/4-dihydro-5-méthyl-2H-l,5-
benzothiazépine-8-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 197-198°C/
l'acide p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-3/5/5-tri-méthyl-2H-l-bénzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque 35 fondant à 175-176°C/ et
S
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1'acide p-[(E)-2-(3/4-dihydro-3,5-diméthyl-2H-1/4-benzothiazépine-8-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 213-214°C.
Exemple 43
5 On dissout 1/20 g de p-(2/3/4,5-tétrahydro-l-
benzothiépine-8-carboxamido)-benzoate d'éthyle dans 40 ml d'éthanol et on ajoute 14 ml d'eau contenant 1/40 g de NaOH. On agite pendant la nuit, à température ambiante/ on coule sur glace et on acidifie par HCl concentré. 10 On extrait à deux reprises par l'acétate d'éthyle/ on lave à l'eau/ on sèche et on évapore. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 925 mg d'acide p-(2/3/4/5-tétrahydro-l-benzothiépine-8-car.boxamido)-benzoïque à l'état de cristaux incolores fondant à 261-262°C. 15 Exemple 44
A 16/8 ml de chlorure d'acétyle dans 360 ml de chlorure de méthylène/ on ajoute à 0°C/ par portions/ 28/9 g de chlorure d'aluminium. Après encore 30 mn à 0°C, on ajoute goutte à goutte/ lentement/ une solution de 20 35/9 g de 2,2-diméthyl-l/3-benzodithiol dans 180 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant encore 12 h à 0°C/ puis pendant 5 h à 20°C. On coule sur glace/ on extrait par le chlorure de méthylène et on lave les extraits avec une solution diluée de soude caustique et: de l'eau 25 jusqu'à neutralité/ on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. La recristallisation dans un mélange méthanol/ eau donne 41/8 g de (2,2-diméthyl-l/3-benzodithiol-5-yl)-méthylcétone fondant à 75-76°C. On redissout les 41/8 g de cette cétone dans 1 litre d'éthanol/ on refroidit à 30 0°C et on ajoute par portions/ 7 g de borohydrure de sodium. On agite pendant encore 3 h à 20°C/ on évapore en totalité sous vide/ on ajoute 200 ml d'eau/ on règle lentement à pH 4 en refroidissant par l'acide sulfurique N et on extrait à l'éther à trois reprises. On lave les 35 extraits à l'eau.# on sèche et on évapore. On obtient
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42/6 g d'alpha/2/2-triméthyl-l/3-benzodithiol-5-méthanol. On convertit 39/5 g de cet alcool comme décrit dans l'exemple 8 par 65/9 g de bromhydrate de triphénylphos-phine dans 500 ml d'acétonitrile et on termine comme 5 décrit dans cet exemple. On obtient 96/3 g de bromure de [1-(2/2-diméthyl-l,3-benzodithiol-5-yl)-éthyl]-triphényl-phosphonium. On convertit 17/0 g de ce sel de phosphonium par le 4-formylbenzoate de méthyle comme décrit dans l'exemple 8. Après isolement et recristallisation dans 10 l'acétate d'éthyle et l'hexane/ on obtient 4/9 g de p-t(E)-2-(2/2-diméthyl-l/3-benzodithiol-5-yl)-propényl]-benzoate de méthyle à l'état de cristaux incolores fondant à 86-87°C.
Exemple 45
15 On dissout 6/6 g de bromure de [1-(2/2-diméthyl-
1/3-benzodithiol-5-yl)-éthyl]-triphénylphosphonium dans 40 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute lentement/ à 0°C/ 9 ml d'une solution 1/5 M de n-butyl-lithium dans l'hexane. 40 mn plus tard/ on ajoute goutte à goutte à la solution 20 de couleur rouge sombre 3/5 g de 4-(2-morpholinoéthoxy)-benzaldéhyde dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 16 h à 20°C. On coule sur glace et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés à l'eau/ on sèche et on évapore. La chromatographie sur gel de 25 silice (éluant : acétate d'éthyle) et la cristallisation dans un mélange éther/hexane donnent 1/8 g de 4-[2-[p-[(E)-2-(2/2-diméthyl-l/3-benzodithiol-5-yl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-morpholine à l'état de cristaux incolores fondant à 90-91°C.
30 Exemple 46
En opérant comme décrit dans l'exemple 45/ on obtient par réaction du bromure de [l-(2/2-diméthyl-l/3-benzodithiol-5-yl)-éthyl]~triphénylphosphonium avec le benzaldéhyde/ le 2/2-diméthyl-5-[(E)-alpha-méthylstyryl]-35 1/3-benzodithiol fondant à 57-58°C.
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Exemple 47
En opérant comme décrit dans l'exemple 45/ on obtient par réaction du bromure de [l-(2/2-diméthyl-l/3-benzodithiol-5-yl)-éthyl]-triphénylphosphonium avec le 5 4-formylphénylcarbonate d'éthyle/ le p-[(E)-2-(2/2-diméthyl-l /3-benzodithiol-5-yl)-propényl]-phénylcarbonate d'éthyle fondant à 93-94°C. L'hydrolyse de ce composé par la lessive de potasse aqueuse dans l'éthanol donne le p-[(E)-2-(2/2-diméthyl-l/3-benzodithiol-5-yl)-propényl]-10 phénol fondant à 123-124°C.
Exemple 48
En opérant comme décrit dans l'exemple 23/ on obtient par hydrolyse du p-[(E)-2-(2,2-diméthyl-l/3-benzodithiol-5-yl)-propényl]-benzoate de méthyle/ l'acide 15 p-[(E)-2-(2/2-diméthyl-l,3-benzodithiol-5-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 204-206°C.
Exemple 49
On chauffe au reflux pendant 20 h 16/5 g de bromure de [l-(4/4-diméthyl-6-chromanyl)-éthyl]-triphényl-20 phosphonium et 3 g de benzaldéhyde dans 100 ml d'oxyde de butylène. On coule le mélange de réaction dans un mélange méthanol/eau/ 6:4 et on extrait par l'hexane.
Après séchage et évaporation de la phase organique/ on chromatographie le produit brut sur gel de silice (éluant : 25 hexane) et on recristallise dans l'hexane. On obtient 1/5 g de 3/4-dihydro-4/4-diméthyl-6-[(E)-alpha-méthyl-styryl]-2H-l-benzopyranne sous forme de cristaux incolores fondant à 64-65°C.
Exemple 50
30 On lave à deux reprises 1/1 g d'hydrure de sodium
(suspension à 50% dans l'huile minérale) par le pentane/ on sèche et on met en suspension dans 20 ml de diméthyl-formamide. On ajoute goutte à goutte/ à 0°C/ une solution de 10/9 g de bromure de [1-(4,4-diméthyl-6-thiochromanyl)-35 éthyl]-triphénylphosphonium dans 60 ml de diméthylforma-
-50-
mide. Après 1 h d'agitation à 0°C/ on ajoute goutte à goutte une solution de 2,1 g de benzaldéhyde dans 20 ml de diméthylfofmamide et on agite pendant encore 3 h à température ambiante. En terminant comme décrit dans 5 l'exemple 49/ on obtient un produit brut qu'on recristallise dans l'hexane ; rendement : 3/3 g de 3/4-dihydro-4/4-diméthyl-6-(alpha-méthylstyryl)-2H-l-benzothiopyranne fondant à 81-83°C.
Exemple 51
10 L'oxydation du composé obtenu dans l'exemple 50
par l'acide m-chloroperbenzoïque comme décrit dans l'exemple 4 donne le 1/1-dioxyde du 3/4-dihydro-4,4-diméthyl-6-(alpha-méthylstyryl)-2H-l-benzothiopyranne fondant à 156-158 °C.
15 Exemple 52
On met en suspension 5/1 g de bromure de [1-(1/2/3/4-tétrahydro-l,4,4-triméthyl-6-quinoléinyl)-éthyl]-triphénylphosphonium dans 40 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à -20°C/ 5/9 ml d'une solution 1/6M de n-butyl-20 lithium dans l'hexane. Après 1 h d'agitation à -20°C/ on ajoute 1 g de benzaldéhyde et on agite pendant encore 1 h à température ambiante. En terminant comme décrit dans l'exemple 49 et en recristallisant dans l'hexane/ on obtient 1/2 g de 1 / 2 / 3 / 4-tétrahydro-l./4 / 4-triméthyl-6-25 (alpha-méthylstyryl)-quinoléine fondant à 69-71°C.
Exemple' 53
On chauffe au reflux pendant 16 h/ 33 g de bromure de [l-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopy-ranne-7-yl)-éthyl]-triphénylphosphonium et 6/5 g de ben-30 zaldéhyde dans 300 ml d'oxyde de butylène. En terminant comme décrit dans l'exemple 49 et en recristallisant dans l'hexane/ on obtient 1,9 g de 3/4-dihydro-4,4-dimé-thyl-7-(alpha-méthylstyryl)-2H-l-benzothiopyranne fondant à 67-69°C.
35
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Exemple 54
L'oxydation du composé obtenu dans l'exemple 53 par l'acide m-chloroperbenzoxque comme décrit dans l'exemple 4 donne le 1/1-dioxyde du 3/4-dihydro-4/4-diméthyl-5 7-(alpha-méthylstyryl)-2H-l-benzothiopyranne fondant à 148-150°C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle) .
Exemple 55
On recouvre 1/7 g de copeaux de magnésium de 10 10 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte/ à léger reflux/ une solution de 1,1 g de chlorure de benzyle dans 80 ml d'éther puis on maintient à l'ébullition pendant 1 h7 jusqu'à dissolution complète du magnésium. Après refroidissement à température ambiante/ on ajoute goutte à 15 goutte/ une solution de 7 g de 3/4-dihydro-4/4-diméthyl-
7-acétyl-2H-l-benzopyranne dans 50 ml.d'éther et on chauffe le mélange de réaction au.reflux pendant encore 2/5 h.
Après refroidissement/ on coule dans un mélange d'acide chlorhydrique 2N et de glace/ on extrait à l'éther/ on 20 lave la phase organique à l'eau puis avec une solution diluée de bicarbonate de sodium/ on sèche et on évapore. On obtient une huile de couleur jaunâtre qu'on redissout dans 10 ml d'acide acétique ; après .addition de 0/5 g d'acide p-toluène-sulfonique/ on chauffe au reflux pendant 25 2 h. On dilue la solution de réaction par l'eau, et on extrait à plusieurs reprises à l'éther. On dilue les extraits combinés, par l'eau/ on lave:avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau/ on sèche et on évapore. On chromatographie le produit sur gel de silice 30 (éluant : hexane à 0/5% d'acétate d'éthyle) et on recristallise dans-1'hexane. On obtient 4/8 g de 3/4-dihydro-4/4-diméthyl-7-(alpha-méthylstyryl)-2H-l-benzopyranne fondant à 44-46°C.
Exemple 56
35 En opérant comme décrit dans l'exemple 55/ par
C
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une réaction de Grignard entre le chlorure de benzyl-magnésium et la 3,4-dihydro-l,4,4-triméthyl-7-acétyl-quinoléine7 on prépare la 3,4-dihydro-l,4,4-triméthyl-7-(alpha-méthylstyryl)-quinoléine fondant à 66-68°C 5 (après recristallisation dans l'hexane).
Exemple 57
Avec utilisation d'un bain à ultra-sons chauf-fable# on ajoute goutte à goutte, une solution de 14,2 g de 7-bromo-3,4-dihydro-4,4-diméthyl-2H-l-benzopyranne 10 et 1,1 g de 1,2-dibrométhane dans 80 ml de tétrahydrofuranne à une suspension bouillant au reflux de 1,6 g de copeaux de magnésium dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après encore 2 h d'ébullition au reflux, on refroidit le mélange de réaction à 0°C et on injecte un courant puis-15 sant de dioxyde de carbone gazeux (pendant 1 h environ). On coule ensuite sur glace, on acidifie par l'acide chlorhydrique 2N et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques, à l'eau, on sèche et on évapore. Par recristallisation dans un mélange acétate 20 d1éthyle/hexane, on obtient 5,3 g d'acide 3,4-dihydro-4,4-diméthyl-2H-l-benzopyranne-7-carboxylique fondant à 173-174°C. '
On chauffe 1,4 g de cet acide avec 20 ml de chlorure de thionyle au reflux pendant 1 h. On distille 25 ensuite l'excès de chlorure de thionyle sous le vide de la trompe à eab, on redissout le chlorure d'acide obtenu en résidu dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on l'ajoute goutte à goutte, à température ambiante, à une solution de 1,2 g de 4-aminobenzoate d'éthyle dans 30 ml de pyri-30 dine. Après 1 h d'agitation, on coule dans l'eau glacée et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques à deux reprises avec de l'acide chlorhydrique 2N et avec de l'eau, on sèche et on.évapore. La filtration du produit brut sur une colonne de gel de silice (éluant : 35 hexane/acétate d'éthyle, 2:1) donne 2,4 g de p-(3,4-
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dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzopyranne-7-carboxamido)-benzoate d'éthyle à l'état d'huile incolore.
On redissout'1'ester éthylique dans 20 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 1/9 g d'hydroxyde 5 de potassium dans 10 ml d'eau. Après 1 h d'agitation à 40°C/ on coule sur glace# on acidifie par l'acide chlorhydrique 2N froid et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques à l'eau/ on sèche et on évapore. La recristallisation du produit brut dans un 10 mélange acétat'e d' éthyle/hexane donne 2/1 g d'acide p-
( 3 /4-dih.ydro-4/ 4-diméthyl-2H-l-benzopyranne-7-carboxami-do)-benzoïque à l'état de cristaux incolores fondant à 279-281°C.
Exemple 58
15 On dissout 11 g de 7-bromo-3/4-dihydro-4/4-
diméthyl-2H-l-benzothiopyranne dans un mélange de 100 ml d'éther et 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à -78°C 33 ml d'une solution 1/6M de n-butyl-lithium dans l'hexane. On maintient la solution de réaction pendant 20 15 mn à -50°C/ on refroidit à nouveau à -78°C et on injecte du dioxyde de carbone gazeux pendant 2 h. On coule ensuite sur glace/ on acidifie par l'acide chlorhydrique 6N et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques à'l'eau/ on sèche et on évapore. La 25 recristallisation du produit brut dans un mélange acétate d'éthyle/hexane donne 4,6 g d'acide 3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-7-carboxylique fondant à 202-204°C.
A 5/4 g de cet acide/ on ajoute 30 ml de chlorure 30 d'oxalyle et on chauffe au reflux pendant 1 h. Après évaporation de l'excès de chlorure d'acide/ on redissout le résidu dans 50 ml de, tétrahydrofuranne et on ajoute cette solution/ goutte à goutte/ à température ambiante/ à une solution de 3/6" g de 4-aminobenzoate d'éthyle et 70 ml 35 de pyridine. En terminant comme décrit dans l'exemple 57
-54-
et en recristallisant dans un mélange acétate d'éthyle/ hexane# on obtient 6,6 g de p-(3,4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-7-carboxamido)-benzoate d1éthyle à l'état de cristaux blancs fondant à 148-150°C.
5 L'hydrolyse de ce composé par l'hydroxyde de potassium dans l'éthanol et l'eau comme décrit dans l'exemple 57 donne l'acide p-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-7-carboxamido)-benzoïque fondant à 274-276°C.
10 Exemple 59
L'oxydation de 4 g de p-(3/4-dihydro-4/4-dimé-thyl-2H-l-benzothiopyranne-7-carboxamido)-benzoate d'éthyle par l'acide m-chloroperbenzoïque comme décrit dans l'exemple 4 donne/ après recristallisation dans un 15 mélange acétate d'éthyle/hexane/ 4/2 g du 1/1-dioxyde du p-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-7-carboxamido)-benzoate, d'éthyle fondant à 208-210°C. L'hydrolyse de ce composé comme décrit dans l'exemple 57 donne le 1/1-dioxyde de l'acide p-(3/4-dihydro-4/4-dimé-20 thyl-2H-l-benzothiopyranne-7-carboxamido)-benzoïque fondant à 314-316°C.
Exemple 60
On dissout 2,1 g de 7-bromo-l,2/3/4-tétrahydro-1/4/4-triméthylquinoléine dans 100 ml d.'éther et on ajoute 25 à -78°C 27 ml de n-butyl-lithium 1/6M dans l'hexane.
Après 3 h d'agitation à. -40°C/ on injecte du dioxyde de carbone gazeux pendant 1/5 h. En terminant comme décrit dans l'exemple 57 et en recristallisant dans un mélange acétate d'éthyle/hexane/ on obtient 1/9 g d'acide 1/2/3/ 30 4-tétrahydro-l/4,4-triméthyl-7-quinoléine-carboxylique fondant à 166-168°C.
On convertit 1/4 g de cet acide en le chlorure d'acide à l'aide du chlorure d'oxalyle comme décrit dans l'exemple 58 et on fait .réagir avec 1/1 g de 4-aminoben-35 zçate d'éthyle dans 100 ml de pyridine ; on obtient 1,1 g
-55-
de p-(1/2,3/4-tétrahydro-l,4,4-triméthyl-7-quinoléine-carboxamido)-benzoate d'éthyle fondant à 118-119°C,
après recristallisation dans un mélange éther/hexane.
L'hydrolyse de ce composé par l'hydroxyde de 5 potassium dans l'eau et l'éthanol donne, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane/ 1'acide p-(1/2/3/4-tétrahydro-l/4,4-triméthyl-7-quino-léine-carboxamido)-benzoïque fondant à 279°C (déc.).
Exemple 61
10 En opérant comme décrit dans l'exemple 60/ à
partir de la 7-bromo-l-décyl-l/2,3,4-tétrahydro-4/4-diméthylquinoléine/ on prépare le p-(1-décyl-l,2,3/4-tétrahydro-4/4-diméthyl-7-quinoléine-carboxamido)-benzoate d'éthyle fondant à 105-106°C après recristallisation 15 dans un mélange acétate d'éthyle/hexane.
L'hydrolyse de cet ester comme décrit dans l'exemple 57 donne l'acide p-(1-décyl-l/2/3/4-tétrahydro-4/4-diméthyl-7-quinoléine-carboxamido)-benzoïque fondant à 194-196°C après recristallisation dans un mélange 20 acétate d'éthyle/hexane.
Exemple 62
A 3/7 g d'acide 1/4-benzodioxanne-6-carboxylique/ on ajoute 50 ml: de chlorure de thionyle. Après 1 h d'ébullition au reflux/ on évapore l'excès de.chlorure de 25 thionyle/ on redissout le résidu dans 15 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute cette solution goutte à goutte/ à température ambiante/ à une solution de 3/3 g de 4-aminobenzoate d'éthyle dans 80 ml de pyridine. Après 2 h d'agitation/ on coule dans l'eau glacée/ on extrait par 30 l'acétate d'éthyle/ on lave les. phases organiques par l'acide chlorhydrique 2N et l'eau/ on sèche et on évapore. La recristallijsation dans un mélange acétate d'éthyle/ hexane donne 5/6 g de p-(1,4-benzodioxanne-6-carboxamido)-benzoate d'éthyle fondant à 134-136°C. 35 L'hydrolyse de ce composé par l'hydroxyde de
-56-
potassium dans l'eau et l'éthanol à 50°C pendant 2 h donne l'acide p-(1/4-benzodioxanne-6-carboxamido)-benzoïque fondant à 278-280°C.
Exemple 63
5 On met en suspension 32 g de bromure de [1-
(4/4-diméthyl-6-thiochromanyl)-éthyl]-triphénylphosphonium dans 130 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à 0°C 37 ml de n-butyl-lithium 1/6M dans l'hexane. Après 45 mn d'agitation à 0°C/ on ajoute goutte à goutte au mélange 10 de réaction de couleur orangée, une solution de 10 g de 4-(2-diméthylaminoéthoxy)-benzaldéhyde dans 60 ml de tétrahydrofuranne# on agite pendant 1 h à température ambiante# on coule dans l'eau glacée et on extrait à l'éther. On lave les phases organiques à l'eau# on sèche et on 15 évapore, la filtration du produit brut sur Alox neutre
(éluant : éther) et la recristallisation dans un mélange hexane/éther donnent 8#7 g de 2-[p-[(E)-2-(3#4-dihydro-4# 4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-6-yl)-propényl]-phénoxy]-N#N-diméthyléthylamine fondant à 81-82°C. 20 Exemple 64
En opérant comme décrit dans l'exemple 63# par réaction du bromure de [l-(4#4-diméthyl-6-thiochromanyl)-éthyl]-triphénylphosphonium selon Wittig avec le -4-(2-morpholinoéthoxy)-benzaldéhyde# on prépare la 4-[2-[p-25 [(E)-2-(3#4-dihydro-4#4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-6-yl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-morpholine fondant à 86-88°C (après recristallisation dans un mélange éther/ hexane).
Exemple 65
30 En opérant comme décrit dans l'exemple 63# par réaction du l#l-dioxyde du bromure de [1-(4#4-diméthyl-6-thiochromanyl)-éthyl]-triphénylphosphonium avec le 4-(2-diméthylaminoéthoxy)-benzaldéhyde selon Wittig# on prépare le l#l-dioxyde de la 2-[p-[(E)-2-(3#4-dihydro-35 4#4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-6-yl)-propényl]-
-57-
phénoxy]-N/N-diméthyléthylamine fondant à 121-122°C après recristallisation dans un mélange éther/hexane.
Exemple 66
En opérant comme décrit dans l'exemple 63/ par 5 réaction du bromure de [l-(4/4-diméthyl-6-chromanyl)-éthyl]-triphénylphosphonium avec le 4-(2-diméthylaminoéthoxy ) -benzaldéhyde selon Wittig# on prépare la 2-[p-[(E)-2-(3/4-dihydro-4,4-diméthyl-2H-l-benzopyranne-6-yl)-propényl]-phénoxy]-N/N-diméthyléthylamine à l'état 10 d'huile incolore.
Exemple 67
On dissout 2/5 ml d'iodure de méthyle dans 30 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte/ sous léger reflux/ à une suspension de 972 mg de copeaux de magnésium dans 15 15 ml d'éther. Lorsque tout le magnésium est dissous/ on ajoute goutte à goutte/ en .refroidissant légèrement/ une solution de 6/2 g de 1/2/3/4-tétrahydro-l/4-diméthyl-6-formyl-quinoxaline dans 15 ml d'éther. Après 3 h d'agitation à température ambiante/ on ajoute goutte à goutte/ 20 en refroidissant à la glace/ une solution aqueuse de chlorure d'ammonium puis on extrait le mélange de réaction par l'éther. Après séchage et évaporation des extraits organiques/ on purifie le produit brut par chromatographie rapide (gel de silice/ éluant : hexane/acétate d'éthyle# 25 1:1) î on obtient 6 g d'une huile de couleur jaune.
On redissout cette huile dans 300 ml d'acétonitrile et on ajoute 11 g de bromh.ydrate de triphénylphos-phine. Après 16 h d'agitation/ on évapore/ on redissout le résidu dans 300 ml d'un mélange éthanol/eau/ 8:2 et 30 on extrait à plusieurs reprises par l'hexane. On évapore la phase aqueuse/ on redissout dans le chlorure de méthylène/ on évapore à nouveau/ on reprend encore dans le chlorure de méthylène/ on sèche .sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient 12/4 g d'un sel de phosphonium 35 verdâtre/ extrêmement hygroscopique/ à l'état de poudre amorphe.
-58-
On redissout 10/3 g de ce sel de phosphonium dans 200 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à -78°C 19 ml d'une solution 1/6M de n-butyl-lithium dans l'hexane. Après 1 h d'agitation à -78°C/ on ajoute goutte à goutte 5 une solution de 5/1 g de 4-formylbenzoate de méthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant encore 2 h.
En terminant comme décrit dans l'exemple 3/ on purifie le produit brut par chromatographie rapide (gel 10 de silice/ éluant : hexane/acétate d'éthyle/ 4:1) et on recristallise dans l'hexane. On obtient 3/6 g de p—[(E)— 2-(l;2/3/4-tétrahydro-l/4-diméthyl-6-quinoxalinyl)-propényl ]-benzoate de méthyle à l'état de cristaux jaunes fondant à 91-93°C.
15 On convertit 600 mg de cet ester en l'acide libre par réaction avec une solution de 1/5 g d'hydroxyde de potassium dans 25 ml d'éthanol et 10 ml d'eau à 50°C/ en 4 h. Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane/ on obtient 450 mg d'acide p-[(E)-2-(1/2/ 20 3/4-tétrahydro-l/4-diméthyl-6-quinoxalinyl)-propényl]-
benzoïque à l'état de cristaux de couleur orangée fondant à 203-205°C.
Exemple 68
En opérant comme décrit dans l'exemple 43/ on 25 a préparé :
11 acide p-(2/3/4,5-tétrahydro-5-méthyl-l-benzo-thiépine-8-carboxamido)-benzoïque fondant à plus de 270°C;
11 acide p-(3/4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-l,5-benzo-dithiépine-7-carboxamido)-benzoïque fondant à plus de 30 250°C ;
1'acide p-(3/4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-l/5-benzo-dioxépine-7-carboxamido)-benzoïque fondant à 261-262°C/ et l'acide p-(2/3/4/5-tétrahydro-l-benzothiépine-7-carboxamido)-benzoïque fondant à 249-251°C.
35
-59-
Exemple 69
On prépare en atmosphère d'argon le composé de Grignard par une technique classique# à partir de 473 mg de copeaux de magnésium et 1,73 ml de chlorure de benzyle 5 dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute à 0°C 2,12 g de 3,4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-l,5-benzodithiépine-7-yl-méthylcétone non diluée et on laisse réagir pendant 1 h à'température ambiante. On hydrolyse par une solution de chlorure d'ammonium, on extrait à l'éther, on lave à l'eau, 10 on sèche et on évapore. On reprend le produit brut dans 20 ml de toluène, on ajoute 500 mg d'acide p-toluène-sulfonique et on agite pendant la nuit à 75°C. Il y a déshydratation et isomérisation. On élimine le solvant sous vide et on purifie par chromatographie sur colonne 15 de gel de silice avec de l'éther de pétrole. La recristallisation dans l'hexane donne finalement 1,75 g de
3.4-dihydro-3,3-diméthyl-7-[(E)-alpha-méthylstyryl] - 2H-
1.5-benzodithiépine à l'état de cristaux blancs fondant à 76-77°C.
20 On a préparé de manière analogue la 3,4-dihydro-
3,3-diméthyl-7-[(E)-alpha-méthylstyryl]-2H-1,5-benzodioxépine fondant à 45-48°C.
i Exemple 70
On donne ci-après d'autres exemples de composés 25 de formule I :
le 1,1-dioxyde du 3,4-dihydro-4,4-diméthyl-6-[(E)-alpha-méthyl-p-[2-(tétrahydro-4'H-l,4-thiazine-4'-yl)-éthoxy]-styryl]-2H-l-benzothiopyranne fondant à 153-154°C ;
30 le p-[(E)-2-(2-méthyl-l,3-benzodithiol-5-yl)-
propényl]-benzoate de méthyle fondant à 72-73°C, après recristallisation dans l'hexane ;
1'acide p-[(E)-2-(2-méthyl-l,3-benzodithiol-5-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 193-195°C, après re-35 cristallisation dans l'acétate d'éthyle ;
-60-
le p-(2/2-diméthyl-l,3-benzoxathiol-6-carboxa-mido)-benzoate d'éthyle fondant à 137-138°C ;
1'acide p-(2/2-diméthyl-l,3-benzoxathiol-5-carboxamido)-benzoïque fondant à 284-286°C ;
5 le p-(2/2-diméthyl-l/3-benzodioxole-5-carboxa-
mido)-benzoate d'éthyle fondant à 143-144°C ;
la 2-[p-[(E)—3/4—(isopropylidène-dioxy)-bêta-méthylstyryl ] -iphénoxy ] -N, N-diméthyléthylamine fondant à 54-56°C ;
10 le 6-[(E)-p-(3/3-diméthylbutoxy)-alpha-méthyl-
styryl]-3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne fondant à 116-117°C ;
le p-[(E)—2—(3/4—dihydro—4/4—diméthyl—2H—l— benzothiopyranne-6-yl ) -propényl ] -phénol fondant à 84-85°C; 15 le 1,1-dioxyde du p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4/4-
diméthyl-2H-l-thiobenzopyranne-6-yl.) -propényl ] -phénol fondant à 182°C ;
le p-[(E)-2-(1/2/3/4-tétrahydro-l/2/3/4-tétra-méthyl-quinoxa'line-6-yl )-propényl ]-benzoate de méthyle 20 fondant à 90-93°C ;
1'acide p-[(E)-2-(1/2/3/4-tétrahydro-l/2/3,4-tétraméthyl-quinoxaline-6-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 199-200°C ;
1'acide p-[(E)-2-(2/2-diméthyl-l/3-benzodioxole-25 5-yl)-propényl]-benzoïque fondant à 185-186°C ;
11 acide p-(2/2-diméthyl-l/3-benzodioxole-5-car-boxamido)-benzoïque fondant à 281-283°C ;
le p-[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-6-yl)-propényl]-phénylcarbonate d'éthyle 30 fondant à 113-114°C ;
le 1/1-dioxyde du p-[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-6-yl)-propényl]-phényl-carbonate fondant à 130°C ;
le 6-[(E)-p-méthoxy-alpha-méthylstyryl]-3/4-35 dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne fondant à 99-100°C/ après recristallisation dans le méthanol ;
-61-
l'acide p-(l/4-benzodithiine-6-carboxamido)-benzoïque et son ester éthylique ;
1'acide p-(1,2/3/4-tétrahydro-l/4-diméthyl-6-quinoxaline-carboxamido)-benzoïque et son ester éthylique 5 l'acide p-(1/2/3/4-tétrahydro-l,2/3/4-tétramé-
thyl-6-quinoxaline-carboxamido)-benzoïque et son ester éthylique :
la 4-[2-[p-[(E)-2-(1/2/3/4-tétrahydro-l/4/4-triméthylquinoléine-6-yl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-mor-10 pholine ;
la 4-[2-[p-[(E)-2-(1/2,3/4-tétrahydro-l,4/4-triméthylquinoléine-7-yl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-mor-pholine ;
la 4-[2-[p-[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-15 l-benzothiopyranne-7-yl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-mor-pholine ;
le p-[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-7-yl)-propényl]-phénol ;
le 1/2/3/4-tétrahydro-l,4,4-triméthyl-4' — (2 — 20 morpholinoéthoxy)-6-quinoléinecarboxanilide ;
la 4—[2—[p—[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzopyranne-6-yl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-morpholine ;
l'acide p-[2-(3/4-dihydro-4/4/6-triméthyl-2H-l-25 benzopyranne-7-yl)-propényl]-benzoïque ;
1'acide p-[1/2/3/4-tétrahydro-l/4,4-triméthyl-7-quinoléinyl-carbamoyl]-benzoïque ;
11 acide p- [ 2 - ( 3 / 4-dihydro-4/ 4-diméthyl'-6-méthoxy 2H-l-benzothiopyranne-7-yl)-propényl]-benzoïque ; 30 la l-méthyl-4-[2-[p-[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-
diméthyl-2H-l-benzopyranne-6-yl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-pipérazine.
-62-
Exemple A'
On peut préparer de la manière suivante des capsules de gélatine dure :
Constituants mg pour une capsule
5 1. poudre atomisée contenant 75%
du composé I 200
2. dioctylsulfosuccinate de sodium 0,2
3. carboxyméthylcellulose sodique 4/8
4. cellulose microcristalline 86/0 10 5. talc 8/0
6. stéarate de magnésium 1,0
Total 300
La poudre atomisée à base de la substance active/ de gélatine et de cellulose microcristalline/ avec une 15 dimension moyenne de grain de,la substance active inférieure à 1 yum (détermination par spectroscopie d'autocorrélation) est humidifiée par une solution aqueuse de la carboxyméthylcellulose sodique et du dioctylsulfosuccinate de sodium et malaxée. La masse obtenue est mise 20 à l'état de granulés/ séchée et tamisée ; les granulés obtenus sont mélangés avec la cellulose, microcristalline/ le talc et le stéarate de magnésium. La poudre est introduite dans des capsules de dimension 0.
Exemple B
25 On peut préparer des comprimés de la manière suivante î
Constituants mg pour un comprimé
1. Composé à l'état de poudre finement broyée 500
30 2. lactose en poudre 100
3. amidon de maïs blanc 60
4. Povidone K30 8
5. amidon de- maïs blanc 112
6. talc 16 35 7. stéarate de magnésium 4
Total 800
1
-63-
La substance active finement broyée est mélangée avec le lactose et une partie de l'amidon de maïs. Le mélange est humidifié par une solution aqueuse de la Povidone K30 et malaxée et la masse obtenue est mise à 5 l'état de granulés qu'on sèche et qu'on tamise. On mélange les granulés avec le restant de l'amidon de maïs# le talc et le stéarate de magnésium et on met à la presse sous la forme de comprimés de dimensions appropriées.
Exemple C
10 On peut préparer des capsules de gélatine molle de la manière suivante :
Constituants mg pour une capsule
1. composé I 50
2. triglycéride 450 15 total 500
On dissout 10 g du composé I sous agitation en atmosphère de.gaz inerte et à l'abri de la lumière dans 90 g d'un triglycéride à chaînes moyennes. On introduit cette solution en tant que masse de remplissage 20 de capsules dans des capsules de gélatine molle en quantité correspondant à 50 mg de substance active.
Exemple D
On peut préparer une lotion de la manière suivante :
25 Constituants
1. Composé finement broyé 3/0 g
2. Carbopol 934 0/6 g
3. hydroxyde de sodium q.s. pour pH6
4. éthanol à 94% 50/0 g
30 5. eau déminéralisée complément à 100/0 g
On incorpore la substance active à l'abri de la lumière dans le mélange d'éthanol à 94% et d'eau. On introduit le Carbopol 934 sous agitation jusqu'à gélifica-
tion complète et on règle le pH par l'hydroxyde de sodium. 35 * * *
générale
-64-
REVENDICATIONS
DV 4060/150
1. Procédé de préparation de composés de formule
10
15
20
25
30
dans laquelle R représente l'hydrogène# un groupe acyle#
10 7 13 2
alkyle inférieur ou -CHO# -CH-OR # -COR ou OR ; R #
3 4
R et R représentent l'hydrogène# des groupes alkyle
5 6
inférieurs# alcoxy inférieurs ou des halogènes, R et R représentent l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs
7
R 'représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou 8 9 8 9
NR R ; R et R représentent l'hydrogène ou des groupes
14 15
alkyle inférieurs ; X et Y représentent >CR R • # -0-,
"i o •) r\ •> o
-S-, >SO, >S02 ou 7NR ; R et R représentent l'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs ou acyle ; M représente -C(R1;L)=C(R12)-, -CONH- ou -NH-CO-
R11, R12#
35
14 15
R et R représentent l'hydrogène ou des groupes alkyle 13
inférieurs, R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur qui peut être substitué par des groupes amino, mono- ou di-alkylamino, morpholino, thiamorpholino ou pipérazino, ou un groupe (alcoxy inférieur)-carbonyle ; et n est égal à 1# 2# 3 ou 4# étant spécifié que l'un au moins des ponts X et Y contient un hétéroatome et que n est égal à 1# 3 ou 4 lorsque X contient un hétéroatome# que Y représente >0(^3)2 et R un groupe alkyle inférieur ou un groupe -CH20R10 ou -COR7#
et les sels des composés de formule I dans lesquels R"*" représente un groupe carboxy# caractérisé en ce que :

Claims (2)

  1. -65-
    a) on fait réagir un composé de formule générale
    I4
    >o
    II
    10 avec un composé de formule générale
    3.
    15
    III
    20
    25
    30
    dans lesquels ou bien A représente l'un des groupes -CH(R"'"''")P+(Q)3Z
    ou —CH() —P (O) (OAlk) ~ et B un groupe R^"2-CO- ; ou bien
    11
    A represente un groupe R -CO et B l'un des groupes -CH(R12)P+(Q)3z" ou -CH(R12)-P(0)(OAlk)2 ; Q représente un groupe aryle ; Z représente l'anion d'un acide organique ou minéral ; Alk représente un groupe alkyle infé-
    16 1
    rieur ; et R représente un groupe R à l'exception des groupes formyle/ carboxyle# hydroxy et hydroxyméthyle ;
    ou bien b) on fait réagir un composé de formule générale ,6
    IV
    35
    C
    -66-
    avec un composé de formule générale
    19
    10
    15
    20
    dans lesquels ou bien D représente un groupe carboxyle ou un dérivé
    réactif d'un tel groupe et E un groupe amino/ ou bien
    D représente un groupe amino et E un groupe carboxyle
    19
    ou un dérivé réactif d'un tel groupe et R représente un groupe R"'" à l'exception des groupes carboxyle# hydroxyméthyle et hydroxy#
    c) on fait réagir un composé de formule générale
    4
    \ ;
    .s/
    ✓
    \
    —» n
    VI
    25
    avec un composé de formule générale
    17
    VII
    30
    35
    et on déshydrate le produit de réaction ;
    étant précisé que F représente un groupe -CH(R1'1')MgHal
    12
    et G un groupe R -C(0)- ou bien F représente un groupe
    R^2-C(0)- et G un groupe -CHC (R"'"2 )MgHal ; Hal représente
    17
    un halogène et R l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur
    -67-
    13
    ou -OR ; les autres symboles ayant les significations indiquées ci-dessus en référence aux formules II à VII/ après quoi/ dans le produit de réaction obtenu répondant à la formule 1/ si on le désire/ on soumet le groupe R"*" 5 à une modification fonctionnelle et/ou on oxyde l'atome de soufre d'un composé I dans lequel X et/ou Y représentent -S- en un groupe sulfoxyle ou sulfonyle.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, pour la
    13
    préparation des composés de formule I dans laquelle R 10 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur qui peut être substitué par des groupes amino/ mono- ou di-alkylamino/ morpholino/ thiamorpholino ou pipérazino/ et les autres symboles ont les significations indiquées dans la revendication 1.
    15 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2/ pour la préparation des composés, de formule I dans lesquels M représente -C(R"''"'")=C(R"'"2)-.
    4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation des composés de formule I dans laquelle
    20 M représente -CONH-.
    5. Procédé selon les revendications 1 à 4/ pour la préparation des composés de formule I dans laquelle
    18
    Y représente -O-/ -S-, >SO/ /"SO2 ou ^-NR
    6. Procédé selon les revendications 1 à 5, pour
    25 la préparation des composés de formule I dans lesquels
    18
    X et Y représentent -0-/ -S-/ 7S0, P"S02 ou ^NR
    7. Procédé selon les revendications 1 à 6/ pour la préparation des composés de formule I dans laquelle
    X et Y représentent -S-,
    30 8. Procédé selon la revendication 5./ pour la préparation des composés suivants :
    le p-[2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzo-pyranne-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle/
    le p-[2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzo-35 thiopyranne-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle/
    c
    -68-
    l'acide p-[2-(3,4-dihydro-4,4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-7-yl)-propényl]-benzoïque,
    le 1',11-dioxyde du p-[2-(3',4'-dihydro-4',41-diméthyl-2'H-l-benzothiopyranne-7'-yl)-propényl]-benzoate 5 d'éthyle,
    le 1',1'-dioxyde de l'acide p-[2-(3',4'-dihydro-4',4'-diméthyl-2'H-l-benzothiopyranne-71-yl)-propényl]-benzoïque,
    le p- [ 2 - ( 1, 2 ,.3 ,4-tétrahydro-l ,4,4-triméthyl-7-10 quinoléinyl)-propényl]-benzoate d'éthyle,
    1'acide p-[2-(1,2,3,4-tétrahydro-l,4,4-triméthyl-
    7-quinoléinyl)-propényl]-benzoïque,
    le p-[(E)-2-(2,3,4,5-tétrahydro-l-benzoxépine-
    8-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle,
    15 le p—[(E)-2-(2,3,4,5-tétrahydro-3,3-diméthyl-2H-
    l-benzothiépine-8-yl)-propényl]-benzoate- de méthyle,
    le p-[(E)-2-(2,3,4,5-tétrahydro-l-benzothiépine-8-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle,
    le p-[(E)-2-(2',3',4',5'-tétrahydro-l-benzothié-20 pine-8'-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle,
    le 1',1'-dioxyde du p-[(E)-2-(2',3',4',51-tétra-hydro-3',3'-diméthyl-1'-benzothiépine-7'-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle,
    le 1', 1 '-dioxyde de l'acide p- [• ( E ) -2- ( 2 ' , 3 ' , 4 ' , 25 5'-tétrahydro-l-benzothiépine-8'-yl)-propényl]-benzoïque, 1'acide p-[(E)-2-(2,3,4,5-tétrahydro-2-benzo-thiépine-8-yl)-propényl]-benzoïque,
    le p-(2,3,4,5-tétrahydro-l-benzothiépine-8-car-boxamido)-benzoate d'éthyle, 30 le 3,4-dihydro-4,4-diméthyl-7-(alpha-méthylsty-
    ryl)-2H-l-benzothiopyranne,
    le 1,1-dioxyde du 3,4-dihydro-4,4-diméthyl-7-(alpha-méthylstyryl)-2H-l-benzothiopyranne,
    le 3,4-dihydro-4,4-diméthyl-7-(alpha-méthylsty-35 ryl)-2H-l-benzopyranne,
    -69-
    la 3/4-dihydro-l#4#4-triméthyl-7-(alpha-méthylstyryl )-quinoléine#
    le. 6-[ (E)-p-méthoxy-alpha-méthylstyryl]-3/4-dihydro-4# 4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne.
    9. Procédé selon la revendication 6# pour la préparation des composés suivants :
    le p-[(E)-2-(1#4-benzodioxanne-6-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle#
    1'acide p-[(E)-2-(l#4-benzodioxanne-6-yl)-propényl ] -benzoïque#
    le p-[(E)-2-(1#4-benzodithianne-6-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle#
    1'acide p-[(E)-2-(l#4-benzodithianne-6-yl)-pro-pényl]-benzoïque#
    le p-[(E)-2-(2# 2-diméthyl-l#3-benzodioxole-5-yl)-propényl]-benzoate de méthyle#
    le p-[(E)-2-(3#4-dihydro-3#3-diméthyl-2H-l#5-benzodioxépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle#
    le p-[(E)-2-(3#4-dihydro-3-méthyl-2H-l#5-benzo-dithiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d1éthyle#
    le p-[(E)-2-(3#4-dihydro-2H-l#5-benzodithiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle#
    le 1'#1'#5'#5'-tétroxyde du p-[(E)-2-(31#4'-dihydro-3'# 3'-diméthyl-2'H-l# 5-benzodithiépine-7'-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle#
    1'acide p-[(E)-2-(3#4-dihydro-3-méthyl-2H-l#5-benzodithiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque #
    l'acide- p-[(E)-2-(3#4-dihydro-3#3-diméthyl-2H-
    I.
    1# 5-benzodioxépine-7-yl)-propényl]-benzoïque#
    le p-[ (Ë)-2-(3#4T-dihydro-3#3-diméthyl-2H-l#5-benzodithiépine-7-yl)-propényl]-benzoate de méthyle# le p-[ (E)-2-( 2# 3-dihydro-3#.3-diméthyl-l# 4-benzoxathiine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle #
    le p-[(E)-2-(2#3#4# 5-tétrahydro-l# 3# 3# 5-tétra-méthyl-lH-benzodiazépine-7-yl)-propényl]-benzoate de méthyle#
    -70-
    la 4-[2-[p-[(E}-2-(3,4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-1,5-benzodithiépine-7-yl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-morpholine/
    la 4—[2—[p—[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-5 1/5-benzodioxépine-7-yl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-morpholine/
    le p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-l,5-benzodioxépine-7-yl)-propényl]-phényléthylcarbonate,
    le p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-l,5-10 benzodioxépine-7-yl)-propényl]-phénol,
    le p-[(E)-2-(3,4-dihydro-5-méthyl-2H-l,5-benzo-thiazépine-8-yl)-propényl]-benzoate de méthyle,
    le p—i[(E)-2-(3,4-dihydro-3,5-diméthyl-2H-l,5-benzothiazépine-8-yl)-propényl]-benzoate de méthyle, 15 la N,N-diméthyl-2-[p-[p-[(E)-2-(3,4-dihydro-
    3,3-diméthyl-2H-l,5-benzodithiépine-7-yl)-propényl]-phénoxy]-éthylamine,
    1'acide p-[(E)-2-(2,3-dihydro-3,3-diméthyl-l,4-benzoxathiine-7-yl)-propényl]-benzoïque, 20 l'acide p-[(E)-2-(3,4-dihydro-2H-l,5-benzodi-
    thiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque,
    1'acide p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-1, 5-benzodioxépine-7-yl)-propényl]-benzoïque,
    1'acide p-[(E)-2-(3,4-dihydro-5-méthyl-2H-l,5-25 benzothiazépine-8-yl)-propényl]-benzoïque,
    l'acide p-[(E)-2-(3,4-dihydro-3,5-diméthyl-2H-1,5-benzothiazépine-8-yl)-propényl]-benzoïque,
    le p-[(E)-2-(2,2-diméthyl-l,3-benzodithiol-5-yl)-propényl]-benzoate de méthyle, 30 la 4-[2-[p-[(E)-2-(2,2-diméthyl-l,3-benzodithiol-
    5-yl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-morpholine,
    le 2,2-diméthyl-5-[(E)-alpha-méthylstyryl]-1,3-benzodithiol,
    le p-[(E)-2-(2,2-diméthyl-l,3-benzodithiol-5-yl)-35 propényl]-phénylcarbonate,
    <
    -71-
    le p-[(E)-2-(2/2-diméthyl-l/3-benzodithiol-5-yl )-propényl ]-phénol./
    l'acide p-[(E)-2-(2/2-diméthyl-l/3-benzodithiol-5-yl)-propényl]-benzoïque, 5 le p-[(E)-2-(1/2/3/4-tétrahydro-l/4-diméthyl-6-
    quinoxalinyl)-propényl]-benzoate de méthyle/
    l'acide p-[(E)-2-(l/2/3/4-tétrahydro-l/4-dimé-thyl-6-quinoxalinyl)-propényl]-benzoïque,
    la 3/4-dihydro-3/3-diméthyl-7-[(E)-alpha-méthyl-10 styryl]-2H-1/5-benzodithiépine/
    la 3/4-dihydro-3/3-diméthyl-7-[(E)-alpha-méthyl-styryl]-2H-1/5-benzodioxépine,
    le p-[(E)-2-(2-méthyl-l,3-benzodithiol-5-yl)-propényl]-benzoate de méthyle/
    15 l'acide p-[(E)-2-(2-méthyl-l/3-benzodithiol-5-
    yl)-propényl]-benzoïque,
    le p-[(E)-2-(l/2/3/4-tétrahydro-l/2/3/4-tétra-méthyl-quinoxaline-6-yl)propényl]-benzoate de méthyle,
    I 'acide p-[(E)-2-(2,2-diméthyl-l,3-benzodioxole-20 5-yl)-propényl]-benzoïque/
    II acide p-(2/2-diméthyl-l/3-benzodioxole-5-car-boxamido)-benzoïque.
    10. Procédé selon la revendication 3, pour la préparation des composés suivants :
    25 l'acide p-[2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-
    benzopyranne-7-yl)-propényl]-benzoïque,
    le p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-l-benzoxépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle/
    le p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-3/3-diméthyl-l-30 benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle/
    le p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-5-méthyl-l-benzo-thiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle/
    le p—[(E)—2—(2/3/4/5-tétrahydro-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle/
    35
    -72-
    le p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-5/5-diméthyl-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle/
    le p-[(E)-2-(2,/3,/4I/5'-tétrahydro-l-benzo-thiépine-71-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle, 5 le 11/1'-dioxyde du p-[(E)-2-(21/31,4',5'-tétra hydro-51,5-diméthyl-l-benzothiépine-7'-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle/
    le p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-l-méthyl-l-benzazépine-7-yl)-propényl]-benzoate de méthyle/ 10 l'acide p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-5-méthyl-
    l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque,
    le 1'/1'-dioxyde de l'acide p-[(E)-2-(2'/3'/4'/ 5'-tétrahydro-3'/3'-diméthyl-l-benzothiépine-7'-yl)-propényl]-benzoïque,
    15 le 1'/1'-dioxyde de l'acide p-[(E)-2-(2'/3'/4'/
    5'-tétrahydro-l-benzothiépine-7'-yl)-propényl]-benzoïque le 1'/1'-dioxyde de l'acide p-[(E)-2-(2'/3',4', 5'-tétrahydro-5',5'-diméthyl-l-benzothiépine-7'-yl)-propényl]-benzoïque/
    20 l'acide p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-l-benzo-
    thiépine-7'-yl)-propényl]-benzoïque,
    l'acide p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-5/5-dimé-thyl-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque/
    le p-[(E)— 2 —(2/3/4/5-tétrahydro-3-méthyl-l-25 benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle/
    le p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-3/5/5-triméthyl 2H-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle/
    l'acide p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-3-méthyl-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque/ 30 l'acide p-[(E)-2-(2/3/4/5-tétrahydro-5/5-dimé-
    thyl-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque,
    l'acide p-[ (E)-2-(-2/3/4/5-tétrahydro-3/5/5-tri-méthyl-2H-l-benzothiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque,
    le 3/4-dihydro-4,4-diméthyl-6-[(E)-alpha-méthyl 35 styryl]-2H-l-benzopyranne/
    -73-
    le 3/4-dihydro-4/4-diméthyl-6-(alpha-méthyl-styryl)-2H-l-benzothiopyranne,
    le 1/1-dioxyde du 3/4-dihydro-4/4-diméthyl-6-(alpha-méthylstyryl)-2H-l-benzothiopyranne/
    la 1/2/3/4-tétrahydrofuranne-1/4,4-triméthyl-6-(alpha-méthylstyryl)-quinoléine,
    la 2—[p—[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-6-yl.) -propényl ] -phénoxy] -N / N-diméthyl-éthylamine/
    la 4—[2—[p—[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-6-yl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-mor-pholine/
    le 1/1-dioxyde de la 2-[p-[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-6-yl)-propényl]-phénoxy ]-N/N-diméthyléthylamine/
    la 2—[p—[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzopyranne-6-yl)-propényl]-phénoxy]-N,N-diméthyléthyl-amine,
    . le 1/1-diaxyde du 3/4-dihydro-4/4-diméthyl-6-[(E)-alpha-mééhyl-p-[2-(tétrahydro-4H-l,4-thiazine-4-yl) éthoxy]-styryl]-2H-l-benzothiopyranne/
    le 6-[(E)-p-(3/3-diméthylbutoxy)-alpha-méthyl-styryl]-3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne/
    le p-[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-thio benzopyranne-6-yl)-propényl]-phénol,
    le 1/1-dioxyde du p-[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-di-méthyl-2H-l-thiobenzopyranne-6-yl)-propényl]-phénol, le p-[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-6-yl)-propényl]-phénylcarbonate d'éthyl le 1/1-dioxyde du p-[(E)-2-(3/4-dihydro-4/4-di-méthyl-2H-l-benzothiopyranne-6-yl)-propényl]-phénylcarbonate de méthyle.
    11. Procédé selon la revendication 5/ pour la préparation des composés suivants :
    -74-
    le p-(2/3/4/5-tétrahydro-l-benzothiépine-8-car-boxamido)-benzoate d'éthyle/
    le p-(2/3/4/5-tétrahydro-5-méthyl-l-benzothié-pine-8-carbox^mido)-benzoate d'éthyle/ 5 l'acide p-(2/3/4/5-tétrahydro-l-benzothiépine-
    8-carboxamido)-benzoïque,
    le p-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzopy-ranne-7-carboxamido)-benzoate d'éthyle/
    1'acide p-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzo-10 pyranne-7-carboxamido)-benzoïque,
    le p-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothio-pyranne-7-carboxamido)-benzoate d'éthyle/
    1'acide p-(3/4-dihydro-4,4-diméthyl-2H-l-benzo-thiopyranne-7-carboxamido)-benzoïque/ 15 le 1/1-dioxyde du p-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-
    2H-l-benzothiopyranne-7-carboxamido)-benzoate d'éthyle/ le 1/1-dioxyde de l'acide p-(3/4-dihydro-4/4-diméthyl-2H-l-benzothiopyranne-7-carboxamido)-benzoïque/ le p-(1/2/3/4-tétrahydro-l,4,4-triméthyl-7-qui-20 noléine-carboxamido)-benzoate d'éthyle/
    1'acide p-(1/2/3/4-tétrahydro-l/4/4-triméthyl-7-quinoléine-carboxaraido)-benzoïque,
    le p-( 1-décyl-l / 2, 3 ,4-tétrahydro-4/4-diméthyl-7-quinoléine-carboxamido)-benzoate d'éthyle, 25 l'acide p-(1-décyl-l/2/3/4-tétrahydro-4/4-di-
    méthyl-7-quinoléine-carboxamido)-benzoïque/
    1'acide p-(2/3/4/5-tétrahydro-5-méthy1-1-benzo-thiépine-8-carboxamido)-benzoïque.
    12. Procédé selon la revendication 6, pour la 30 préparation des composés suivants :
    le p-(3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l,5-benzodi-thiépine-7-carboxamido)-benzoate d1éthyle,
    le p-(1/4-benzodioxanne-6-carboxamido)-benzoate d ' éthyle/
    35 l'acide p-(1/4-benzodioxanne-6-carboxamido)-
    benzoïque/
    -75-
    l'acide p-(3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l/5-benzodithiépine-7-carboxamido)-benzoïque/
    1'acide p-(3/4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-l,5-benzodioxépine-7-carboxamido)-benzoïque, 5 le p-(2/2-diméthyl-l/3-benzoxathiol-5-carboxa-
    mido)-benzoate d'éthyle/
    1'acide p-(2/2-diméthyl-l,3-benzoxathiol-5-car-boxamido)-benzoïque,
    le p-(2/2-diméthyl-l/3-benzodioxole-5-carboxa-
    10 mido)-benzoate d'éthyle/
    la 2-[p—L(E)-3/4-(isopropylidène-dioxy)-bêta-méthylstyryl]-phénoxy]-N/N-diméthyléthylamine/
    l'acide p-(2/2-diméthyl-l/3-benzodioxole-5-carboxamido)-benzoïque.
    15 13. Procédé selon la revendication 4, pour la préparation des composés suivants :
    le p-(2/3/4/5-tétrahydro-l-benzothiépine-7-carboxamido)-benzoate d'éthyle/
    le p-(3/4-dihydro-3,3-diméthyl-2H-l,5-benzo-
    20 dioxépine-7-carboxamido)-benzoate d'éthyle/
    le 1/1-dioxyde du p-(2/3/4/5-tétrahydro-3-méthyl-l-benzothiépine-7-carboxamido)-benzoate d'éthyle/
    1 ' acide p-(2/3/4/5-tétrahydro-2-benzothiépine-7-carboxamido)-benzoïque.
    25 14. Procédé selon la revendication 1/ pour la préparation de l'acide p-[(E)-2-(3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-1/5-benzodithiépine-7-yl)-propényl]-benzoïque et de ses esters alkyliques inférieurs.
    15. Procédé selon la revendication 1/ pour la
    30 préparation du p-[(E)-2-(3/4-dihydro-3/3-diméthyl-2H-l/5-benzodithiépine-7-yl)-propényl]-benzoate d'éthyle.
    16. Procédé selon la revendication 1/ caractérisé en ce que l'on exécute la réaction selon les variantes opératoires a)/b) et c) dans un solvant organique à des
    35 températures allant de 0°C jusqu'au point d'ébullition du mélange de réaction à pression atmosphérique.
    76-
    17. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule I ou un sel d'un tel composé dans lequel R"1" représente un groupe carboxy/ caractérisé en ce que l'on met un tel composé 5 sous une forme d'administration pharmaceutique avec des produits auxiliaires et véhicules usuels.
    groupe carboxy en tant que substances actives pour la 10 préparation de compositions pharmaceutiques prévues pour le traitement des néoplasies/ des dermatoses et du vieillissement de la peau.
    18. Utilisation des composés de formule I ou des sels de ces composés dans lesquels R représente un o R I G*l N*A L.
    en
    Conseil en MSrîété Industrielle
    2 6 fcls, Bout. Princesse Charlotte MONTE-CARLO
    Par wwpiraSw» éd
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