MC2011A1 - Nouveaux derives du stilbene - Google Patents
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Description
-1-
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du stilbène répondant à la formule générale
10
R i
G -
17 R'
n
1 2
dans laquelle R et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle inférieur;
15 ou bien ils représentent ensemble un groupe alkylène
3 4-
en C3-C5 en chaîne droite; l'un des symboles r et r représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou un
6 7'
groupe alkyle inférieur; R et R représentent l'hy-
i g drogène ou des groupes alkyle inférieurs; r et r 20 représentent l'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs, alcoxy inférieur ou des halogènes; X repré-
9 9
sente -0-, -S-, -bO-, -bO2- ou -NR -; R represente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou acyle; Y représente un groupe -S(0)mR ou -NHet, et égale-25 ment, lorsque X représente -UR^-, -S-, -S0- ou -SO2-,
C
-2-
11 12 10
un groupe -N(R )9 ou -OR ; R représente un groupe
11 -12
alkyle inférieur; R et R représentent l'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs ou acyle; -NHet représente un hétérocycle monocyclique saturé ou insaturé conte-5 nant 5 à 8 chaînons et relié par l'intermédiaire d'un atome d'azote; n est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 0, 1 ou 2.
L'invention concerne en outre un procédé pour préparer les composés de formule I, des compositions 10 pharmaceutiques à base des composés de formule I, les composés de formule I pour le traitement et la prophylaxie des néoplasies, des dermatoses et de la peau sé-nile, ainsi que l'utilisation des composés de formule I dans la préparation de compositions pharmaceutiques 15 pour le traitement et la prophylaxie de ces maladies.
L'expression "inférieur" s'applique à des groupes contenant 1 à 6 atomes de carbone. Les groupes alkyle et alcoxy peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et il s'agit par exemple de groupes méthyle, 20 propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle ou tert-butyle et respectivement de groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy et tert-butoxy. Les groupes acyloxy sont par exemple des groupes alcanoyl-oxy, de préférence alcanoyloxy inférieur tels qu'acéto-25 xy, propionyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy ou caproyloxy; ou des groupes aroyloxy tels que benzoyloxy, p-nitro-benzoyloxy, et toluoyloxy; ou encore des groupes aralca-noyloxy tels que phénylacétoxy. Les halogènes dont il est question sont le fluor, le chlore, le brome et 50 l'iode. Les radicaux hétérocycliques -NHet qu'on préfère sont ceux qui répondent à la formule -N Y' dans laquelle Y' représente -CHp-, -CH=, -0-, -S-, -S0-, -S0P-
13 13 , „
ou -NR - et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou acyle, N et Y' étant séparés l'un de 35 l'autre par 3 à 6 atomes de carbone au total. Comme o
/
-3-
exemples de ces radicaux, on citera les radicaux pipé-
ridino, pyrrolidino, morpholino, pipérazir.o, N-méthyl-
pipérazino, thiomorpholino, thiomorpholino-4-oxyde,
thiomorpholino-4,4—dioxyde ou imidazolino et pyrrolo.
5 Un groupe alkylène contenant 3 à 5 atomes de carbone en
1 2
chaîne droite, représenté par R et R , ensemble, peut présenter des ramifications. Comme exemples de ces groupes alkylène, on citera les groupes 1,3-propylène, 1,4—butylène et 1,5-butylène et leurs dérivés portant 10 un substituant alkyle inférieur, par exemple les groupes -C(CH3)2-CH2-C(CH5)2-, -C(CH5)2-CH2CH2-C(CH5)2- et
-ch2ch2-c(ch^)2-ch2ch2-.
Les composés de formule I peuvent être à l'état d'isomères trans ou cis ou à l'état de mélanges 15 d'isomères cis/trans. En général, on préfère les composés de formule I sous la forme trans.
Les groupes de composés de formule I qui sont
1 2
préférés consistent en ceux dans lesquels R et R représentent ensemble un groupe -C(CH^)2-CH2-C(CH^)2-20 ou -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH5)2-, R4, R5 et R8 représentent l'hydrogène, et R un groupe méthyle. D'autre part,
' i g les composés de formule I dans laquelle R et R représentent des groupes alkyle inférieurs, en particulier des groupes tert-butyle, ont un intérêt particulier. On 25 apprécie également les composés de formule I dans laquelle X représente -0- et Y représente -NHet, par exemple la 4-[2-[p-[(E)-2-(516,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]morpholine .
30 D'autre part, les composés de formule I dans
Q
laquelle X représente -S-, -SO-, -bO-- ou-NR7- et Y re-présente un groupe -§(0)mR ou -NHet ont un intérêt particulier.
Les composés énumérés ci-après constituent des 35 représentants typiques des composés selon 1' invention,
-4-
de même que ceux qui sont décrits dans les exemples : 4-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8 ,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-anilino]-éthyl]-morpholine ; 4-[2-[ [p-[ (E)-2-.''5,6,7,8-tétrahydro-5,5 ,8 ,8-té tramé thyl-5 2-naphtyl)-propényl]-phényl]-thio]-éthyl]-morpholine ; l-méthyl-4- [2-[p-[(E)—2—(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-pipé-razine;
cis-2,6-diméthyl-4-[2-[p-[2-(E)-5,6,7,8-tétrahydro-10 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl]-propényl]-phénoxy]-éthyl] -morpholine ;
tétrahydro-4—[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té tramé thyl-2-naphtyl)-pr opény1]-phé noxy]-é thyl]-2H-1,4-thiazine;
15 tétrahydro-4-[2-[p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7,7-
diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-anilino]-éthyl]-2H-1,4-thiazine;
1-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-
2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-pyrrole;
20 1-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-imidazole.
Les composés de formule I peuvent être obtenus conformément à l'invention a) en faisant réagir un composé de formule géné-
25 raie avec un composé de formule générale
-5-
10
ni n
ou bien b) en faisant réagir un composé de formule géné
rale
15
17
20 avec un composé de formule générale
2.5
0 II
(R0),P - CH
ou bien
30 c) en faisant réagir un composé de formule géné
rale
1
-6-
10 avec un composé de formule générale
-Y vu n
et si on le désire, en oxydant, dans un composé ainsi obtenu et répondant à la formule I, un groupe sulfure 20 représenté par X et/ou Y en un groupe sulfoxyde ou en un groupe sulfone,
les symboles R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y et n ayant, dans les formules II à VII ci-dessus, les significations indiquées précédemment; Q représente un 25 groupe aryle; A~ représente un anion d'un acide minéral ou organique; R représente un groupe alkyle inférieur;
9
Z représente un groupe hydroxy, mercapto, -NHR ou -SO2 M ; M représente un cation et L représente un groupe éliminable.
30 La réaction de la variante opératoire a) peut
être réalisée dans les conditions opératoires habituelles pour une réaction de Wittig. Les composants sont mis à réagir entre eux en présence d'un accepteur d'acide, par exemple en présence d'une base forte telle 35 que le butyllithium, l'hydrure de sodium, le tert-
15
R 1
• C
o
-7-
butylate de potassium ou le sel de sodium du diméthyl-sulfoxyde, de préférence cependant en présence d'un oxyde d'alkylène portant le cas échéant un substituant alkyle inférieur, par exemple l'oxyde de 1,2-butylène, 5 éventuellement dans un solvant, par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydro-furanne, ou dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, dans un intervalle de température situé entre la température ambiante et le point 10 d'ébullition du mélange de réaction.
Parmi les anions d'acides minéraux A"", on préfère l'ion chlore, l'ion brome ou l'ion bisulfate et parmi les anions d'acides organiques, l'anion toluène-sulfonyloxy. Le groupe aryle Q est de préférence un 15 groupe phényle ou un groupe phényle substitué tel que p-tolyle.
La réaction de la variante opératoire b) peut être effectuée dans les conditions habituelles pour une réaction d'Horner. Les composants sont condensés à 20 l'aide d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple à l'aide de l'hy-drure de sodium dans le benzène, le toluène, le dimé-thylformamide, le diméthylsuifoxyde, le tétrahydrofu-ranne, le dioxanne ou le 1,2-diméthoxyéthane, ou encore 25 à l'aide d'un alcoolate de sodium dans un alcanol, par exemple à l'aide du méthylate de sodium dans le métha-nol, dans un intervalle de température situé entre 0° et le point d'ébullition du mélange de réaction.
Les groupes alcoxy RO sont principalement des 30 grouoes alcoxy inférieurs en C1-C6 tels que méthoxy ou éthoxy.
La réaction de la variante opératoire c) peut être effectuée dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, de préférence en chauffant jusqu'à 35 la température de reflux du mélange de réaction. Parmi
-8-
les groupes éliminables L), 011 citera en fait les halogènes tels que le chlore, les groupes méthane-sulfonyl-oxy et toluène-sulfonyloxy. Le cation M+ d'un composé de formule VI est de préférence un cation de métal al-5 câlin tel que Na+.
L'oxydation d'un groupe sulfure X ou I en un groupe sulfoxyde et l'oxydation d'un groupe sulfoxyde X ou Y en un groupe sulfonyle peuvent être réalisées à l'aide d'agents oxydants tels que des peracides, par 10 exemple l'acide peracétique ou l'acide m-chloroperben-zoïque. L'oxydation d'un groupe sulfure en un groupe sulfoxyde peut également être réalisée à l'aide de periodates tels que le periodate de sodium.
Lorsqu'ils ne sont pas connus ou décrits ici, 15 les composés de départ de formules générales II à VII peuvent être préparés par des modes opératoires analogues à des modes opératoires connus ou aux modes opératoires décrits ici.
Les composés de formules générales II et IV 20 sont décrits avec leur préparation par exemple dans les demandes de brevets de la RFA DOS 2 414 619 et 2 819 213 et dans le brevet européen 2 74-2.
Les composés de formule générale III peuvent être préparés en partant de benzaldéhydes portant des 25 substituants p-hydroxy, p-mercapto, p-amino, p-alkyl-amino ou p-acylamino, ou de 1'acétophénone, de la pro-
piophénonè ou de leurs homologues, par réaction avec un
6 7
composé de formule Y(CR ,R') Cl en présence d'une base telle que NaH, ou par réaction d'un p-halogéno-benzaldé-
q 6 7
30 hyde avec une aminé de formule NHR -(CR ,R') Y ou un
6 7
mercaptan de formule HS-(CR ,R')nY en présence d'une base telle que E^CO^.
Les composés de formule générale V peuvent être préparés en partant d'esters benzoïques à substituants 35 p-hydroxy, p-mercapto ou p-amino, alkylamino ou acyl-
c
-9-
amino, par réaction avec un composé de formule 6 7
Y(CR ,R') Cl, réduction du groupe ester par le Dibal ou LiAlH^ en l'alcool correspondant, échange du groupe hydroxy contre le brome, par exemple par réaction avec 5 et réaction du bromure avec le phosphite de tri-
alkyle, donnant le phosphonate de formule générale V.
Les composés de formule générale VI dans laquelle Z représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés à partir de composés de formule générale II 10 et de composés de formule générale dans laquelle Z' représente un groupe hydroxy protégé, par exemple un groupe acétoxy,
par une réaction de Wittig suivie d'une élimination du 20 groupe protecteur. Les composés de formule générale VI dans laquelle Z représente un groupe £>H peuvent être préparés à partir de composés de formule générale II par réaction avec le diméthylthiocarbamate de S-(4-formylphényle) (cf. EP 38370 B1) suivie d'une élimina-25 tion du groupe thiocarbamate par traitement à l'aide de LiAlH^.
Les composés de formule générale VI dans la-quelle Z représente un groupe -NHR7 peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale II et du 30 p-nitrobenzaldéhyde par une réaction de Wittig donnant un composé de formule générale VI dans laquelle Z représente NO2, en faisant suivre de la réduction du groupe nitro, par exemple à l'aide de Nag^^ ou l'hydrogène naissant, en un groupe amino qui finalement est alkylé
Q
35 ou acylé en le groupe -NHR ..
<i
-10-
10
15
20
25
50
Les composés de formule VI dans laquelle Z représente un groupe -SO^ peuvent être préparés comme décrit dans le brevet européen 58 570.
L'activité biologique du composé selon l'invention peut être mise en évidence par exemple par les modes opératoires d'essais décrits dans la demande de brevet de la RI'A DOS 3 7^5 955- A l'étude de l'activité sur des tumeurs mammaires induites chimiquement (administration orale de diméthylbenzanthracène) chez les rats, on a trouvé avec le composé de formule I, 4—[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-morpholine, les résultats rapportés ci-après :
Dose mg/kg/ jour, p.o.
rats souffrant de tumeurs, % des témoins
Augmentation ou diminution du nombre moyen des tumeurs par rat
Augmentation ou diminution du volume moyen des tumeurs par rat, en mm3
50
100
+91
+550
100
50
-73
- 77
200
10
-96
- 99
groupe témoin
100
+242
+714
55
Les composés de formule I peuvent être utilisés pour la thérapie topique et systémique des néopla-sies bénignes et malignes, des lésions pré-malignes et également pour la prophylaxie systémique et topique de ces affections.
Ils conviennent en outre à l'utilisation dans la thérapie topique et systémique de l'acné, du psoriasis et d'autres dermatoses s'^accompagnant d'une kérati-
c
-11-
nisation renforcée ou à modification pathologique, ainsi que des affections dermatologiques inflammatoires et allergiques. Les produits de formule I selon l'invention peuvent en outre être utilisés pour le traite-5 ment de maladies des muqueuses s'accompagnant de modifications inflammatoires ou dégénératives ou métaplas-tiques. En outre, les composés de formule I peuvent être utilisés, de préférence sous la forme de compositions topiques, pour le traitement et la prophylaxie 10 des effets nuisibles de la lumière sur la peau ("peau sénile").
Les médicaments peuvent être administrés par voie entérale, parentérale ou topique. Les médicaments qui conviennent pour l'administration entérale sont 15 par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions ou de suppositoires. Pour l'administration parentérale, les médicaments sous la forme de solutions pour perfusions ou pour injections conviennent. 20 Les dosages auxquels on administre les composi tions peuvent varier selon le mode d'administration, la voie d'administration et les besoins du patient. En général, pour les adultes, les doses quotidiennes vont d'environ 0,1 à 100 mg/kg, de préférence de 1 à 25 50 mg/kg.
Les compositions peuvent contenir des additifs inertes ou également des additifs possédant une activité pharmacodynamique. Les comprimés ou granulés par exemple peuvent contenir toute une série de liants, 30 de matières de charge, de véhicules ou de diluants.
Les compositions liquides peuvent être par exemple sous la forme de solutions stériles miscibles à l'eau. Les capsules peuvent contenir, en plus de la substance active, une matière de charge ou un agent épaississant. 35 On peut en outre trouver dans ces compositions des ad-
1
-12-
ditifs qui améliorent le goût ainsi que les substances utilisées habituellement en tant que conservateurs, stabilisants, agents humectants et agents émulsion-nants, ou encore des sels servant à modifier la pres-5 sion osmotique, des tampons et d'autres additifs.
Les véhicules et diluants mentionnés ci-dessus peuvent consister en matières organiques ou minérales, par exemple en eau, gélatine, lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc, gomme arabique, polyalkylène-10 glycols et substances analogues. Naturellement, tous les produits auxiliaires utilisés pour la préparation des compositions doivent être non toxiques.
Pour l'application topique, les substances actives sont utilisées avantageusement sous la forme de 15 pommades, teintures, crèmes, solutions, lotions, aérosols, suspensions et sous des formes analogues. On préfère les pommades et les crèmes, et également les solutions. Ces compositions conçues pour l'application topique peuvent être préparées en mélangeant les pro-20 duits selon l'invention servant de constituants actifs avec des véhicules solides ou liquides inertes, non toxiques, convenant pour l'application topique et usuels dans ce type de compositions.
Pour l'application topique, on utilisera avan-25 tageusement des solutions contenant d'environ 0,1 à 5 %, de préférence 0,3 à 2 % de substance active, ou des pommades ou crèmes contenant d'environ 0,1 à 5 de préférence d'environ 0,3 à 2 % de substance active.
On peut mélanger à ces compositions le cas 30 échéant un antioxydant tel que le tocophérol, la N-méthyl-q-tocophéramine ou 1'hydroxyanisole butylé ou 1'hydroxytoluène butylé.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention plus en détails. Les températures sont données en de-35 grés Celsius.
1
-13-
Exemple 1
On met en suspension 332 g de bromure de 2-[(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphosphonium dans 1,2 litre de tétra-5 hydrofuranne. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, à 0°, 406 ml de butyl-lithium (1,6M dans l'he-xane). Après 1 heure d'agitation à 0°,on ajoute goutte à goutte à la solution de couleur rouge sombre, une solution de 120 g de 4-(2-morpholinoéthoxy)-benzaldé-10 hyde dans 400 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 2 heures à température ambiante et on coule le mélange de réaction dans 3 litres d'un mélange méthanol/ eau, 6:4, puis on extrait par l'hexane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de 15 sodium et on l'évaporé. On recristallise le résidu jaunâtre dans un mélange acétate d'éthyle/hexane; on obtient 123 g de 4-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthyl] -morpholine à l'état de cristaux blancs fondant 20 à 107-109°.
Le 4-(2-morpholinoéthoxy)-benzaldéhyde utilisé domme produit de départ peut lui-même être préparé de la manière suivante :
on dissout 92,8 g de 4-hydroxybenzaldéhyde dans 25 820 ml de diméthylformamide. Après addition de 228 g de 4-(2-chloréthyl)-morpholine et 415 g de carbonate de potassium en poudre fine, on chauffe le mélange de réaction pendant la nuit à 100° sous agitation énergique en atmosphère d'argon. Après refroidissement, on 30 coule la solution dans 3 litres d'eau glacée, on extrait par l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche et on évapore. On distille l'huile de couleur sombre obtenue en résidu sous haut vide : on obtient 132 g de 4-(2-morpholinoéthoxy)-benzaldéhyde à l'état d'huile 35 jaunâtre bouillant à 145-150°/33 Pa.
1
-14-
Exemple 2
En opérant comme décrit dans l'exe mple 1, à partir de 26 g de bromure de triphényl-[ (1 ,1,3,3-tétraméthyl-5-indényl)-éthyl]-phosphonium et 10 g de 5 4-(2-morpholino-éthoxy)-benzaldéhyde, on obtient après recristallisation dans l'hexane 13,6 g de 4-[2-[p-[(E)-2-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indényl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-morpholine à l'état de cristaux blancs fondant à 85-86°.
10 Exemple 3
On met en suspension 0,75 g d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale dans 10 ml de diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte, sous agitation à 0°, une solution de 5 g de p-[(E)-2-15 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénol dans 30 ml de diméthylformamide.
Après 1 heure d'agitation à 0°, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,6 g de N-(2-chloréthyl)-pyrro-lidine dans 30 ml de diméthylformamide. On chauffe en-20 suite le mélange de réaction pendant 2 heures à 70°,
on refroidit, on coule dans un mélange eau/glace et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la solution organique à l'eau à plusieurs reprises, on sèche et on évapore. On obtient une huile brun jaune qu'on purifie 25 par filtration sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle + 10 % d'éthanol) et recristallisation dans l'hexane. On isole 4,5 g de 1-[p-[2-[2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-pyrrolidine à l'état de cristaux blancs fondant à 80-30 82°.
Exemple 4
En opérant comme décrit dans l'exemple 3, on obtient à partir de 5 g de p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénol 35 et 4,7 g de 1-(2-chloréthyl)-pipéridine, 5,2 g de 1-[2-
c
-15-
[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-pipéridine à l'état de cristaux "blancs fondant à 91-93°.
Exemple 5
5 On chauffe pendant 20 heures à 100° un mélange de 6 g de p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénol, 4,8 g de sulfure de méthyle et de 2-chloréthyle et 10,5 g de carbonate de potassium en poudre fine dans 100 ml de diméthyl-10 formamide. Après refroidissement, on dilue le mélange de réaction par l'eau et on extrait à plusieurs reprises à l'acétate d'éthyle. Le résidu cristallisé obtenu après séchage et évaporation de la phase organique est recristallisé dans l'hexane; on obtient 5,5 g de sul-15 fure de méthyle et de 2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthyle à l'état de cristaux incolores fondant à 94—96°.
Exemple 6
On dissout 2,1 g du composé obtenu dans l'exem-20 pie 5 dans 50 ml de chloroforme et on ajoute lentement, à 0°, une solution de 1,2 g d'acide m-chloroperben-zoïque (à 90 %) dans 10 ml de chloroforme. Après 20 heures d'agitation à 0°, on lave avec une solution diluée de carbonate de sodium et de l'eau, on sèche et o n éva-25 pore. On filtre l'huile jaune ainsi obtenue sur une petite colonne de gel de silice (éluant : hexane/acé-tate d'éthyle, 1:2) et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 1,7 g de méthyl-2-[p-[(E)-2-(5,6, 7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propé-30 nyl]-phénoxy]-éthylsulfoxyde fondant à 134-136°.
Exemple 7
En opérant comme décrit dans l'exemple 6, à partir de 2,8 g de sulfure de méthyle et de 2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-35 propényl]-phénoxy]-éthyle et 3,1 g d'acide m-chloro-
-16-
perbenzoïque (à 90 %) , on obtient après filtration du produit brut sur une petite colonne de gel de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle, 1:1) et recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,7 g de méthyl-2-5 [p-[(E)-2-(5i7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthylsulfone fondant à
169-171°.
Exemple 8
En opérant comme décrit dans l'exemple 5 à 10 partir de 8,2 g de p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-
5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-thiophénol, 12 g de 1-chloro-2-diméthylamino-éthane et 6,9 g de carbonate de potassium, on obtient par chauffage de 3 heures à 60° dans le diméthylfornamide, après re-15 cristallisation dans l'hexane, 3,5 g de N,N-diméthyl-2-[[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl] -phényl]-thio]-éthylamine fondant
à 57-59°.
Exemple 9
20 En opérant comme décrit dans l'exemple 8, à
partir de 8,2 g de p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-thiophénol, 10,6 g d'oxyde de méthyle et de 2-chloréthyle et 6,9 g de carbonate de potassium, on obtient après recristallisa-25 tion dans l'hexane 5 g de sulfure de 2-méthoxyéthyle et de p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phényle fondant à 48-50°.
Exemple 10
En opérant comme -décrit dans l'exemple 8, à 30 partir de 8,2 g de p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-thiophénol, 12,4 g de sulfure de méthyle et de 2-chloréthyle et 6,9 g de carbonate de potassium, on obtient après recristalli-sationdans l'hexane 3,5 g de sulfure de 2-thiométhoxy-35 éthyle et de p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-
-17-
tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phényle fondant à 65-67°.
Exemple 11
On met en suspension 3 g de p-[2-(5,6,7,8-5 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénylsulfinate de sodium dans 30 ml de diméthylformamide et oïl ajoute 1,5 g d'oxyde de méthyle et de 2-chloréthyle. Après 20 heures de chauffage à 90°, on dilue par l'eau, on extrait par l'acétate d'éthyle, 10 on sèche et on évapore. On filtre le produit brut sur une colonne de gel de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle, 4:1); on obtient après recristallisation dans un mélange hexane/éther 1,8 g de 2-méthoxyéthyl-p-[(E)-2-[5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-15 naphtyl]-propényl]-phénylsulfone fondant à 104-106°.
Exemple 12
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 38,5 g de bromure de [l-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphospho-20 nium, 45 ml de butyl-lithium et 13,7 g de p-[[2-(dimé-thylamino)-éthyl]-méthylamino]-benzaldéhyde, on obtient après filtration sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle/éthanol, 1:1, avec addition de 1 % de triéthylamine) et recristallisation 25 dans l'hexane, 9,2 g de N,N,N'-triméthyl-N-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phényl]-éthylène-diamine fondant à 46-48°.
Le p-[[2-(diméthylamino)-éthyl]-méthylamino]-benzaldéhyde utilisé comme produit de départ peut lui-30 même être préparé de la manière suivante :
on chauffe pendant 16 heures à 150° un mélange de 10 g de 4-fluorobenzaldéhyde, 9,7 g de triméthyl-éthylène-diamine et 13,1 S de carbonate de potassium dans 20 ml de diméthylformamide. Après refroidissement, 35 on dilue par l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle.
-18-
On lave la phase organique à l'eau à plusieurs reprises, on sèche et on évapore. On sèche l'huile brunâtre (13,7 g) sous haut vide et on l'utilise pour la préparation ci-dessus sans la purifier.
5 Exemple 13
En opérant comme décrit dans l'exemple 12, à partir de 10,4 g de bromure de [1—(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphospho-nium, 12,2 ml de butyl-lithium et 3,4- g de p-[[2-(dimé-10 thylamino)-éthyl]-amino]-benzaldéhyde on obtient après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle, 2 g de lT,N-diméthyl-N'-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phényl]-éthylène-diamine fondant à 102-104°. 15 Le p-[[2-(diméthylamino)-éthyl]-amino]-benzal-
déhyde utilisé comme produit de départ peut lui-même être préparé comme décrit dans l'exemple 12 à partir du 4-fluorobenzaldéhyde et de la 2-dméthylaminoéthyl-amine, à l'état d'huile brunâtre. 20 Exemple 14
On met en suspension 2,1 g de bromure de [1-(6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yi) -éthyl]-triphénylphosphonium dans 10 ml de toluène et on ajoute à 0° 0,5 g de tert-butylate de potassium. 25 Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,94 g de 4-(2-morpholinoéthoxy)-benzaldéhyde dans 5 ml de toluène et on agite- pendant encore 3 heures à température ambiante. On évapore la plus grande partie du solvant, on coule 30 dans un mélange méthanol/eau, 6:4 et on extrait à l'hexane à plusieurs reprises. On lave la phase organique à l'eau, on sèche et on évapore. La recristallisation du résidu dans l'hexane donne 0,4 g de 4-[2-[p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-35 2-yl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-morpholine fondant à
-19-
78-79°.
Exemple 15
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 22 g de bromure de 2-[(5,6,7,8-tétrahydro-5 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphospho-nium et 9,5 g de p-[[2-(morpholino)-éthyl]-méthylamino]-benzaldéhyde, on obtient après recristallisation dans l'hexane 7 g de 4-[2-[N-méthyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-anilino]-10 éthyl]-morpholine à l'état de cristaux blancs fondant à 86-88°.
Le p—[[2-(morpholino)-éthyl]-méthylamino]-ben-zaldéhyde utilisé comme produit de départ peut lui-même être préparé comme décrit dans l'exemple 12 à 15 partir du 4-fluorobenzaldéhyde et de la 4-[2-(N-méthyl-amino )-éthyl] -morpholine; c'est une huile brunâtre qui cristallise au froid.
Exemple 16
En opérant comire décrit dans l'exemple 1, à 20 partir du bromure de 2-[(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl]-triphénylphosphonium et du 1 ' ,1 '-dioxyde du 4—[2-(tétrahydro-4-'H-1,4—thiazine-4-'-yl)-éthoxy]-benzaldéhyde , on obtient après 16 heures d'agitation à température ambiante, traitement habituel 25 du mélange de réaction, chromâtographie rapide sur gel de silice avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 1:2, et cristallisation dans un mélange acétate d'é-thyle/hexane, le 1,1-dioxyde de la tétrahydro-4— [2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-50 tyl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-2H-1,4— thiazine fondant à 144-14-5°.
Le 1',1'-dioxyde du 4-[2-(tétrahydro-4'H-1,4-thiazine-4'-yl)-éthoxy]-benzaldéhyde peut lui-même être préparé de la manière suivante :
35 on chauffe pendant 2 heures à 100°, en atmos
-20-
phère d'argon, 11,6 g de 4-hydroxybenzaldéhyde dans 160 ml de diméthylformamide avec 15,6 g de 1,1-dioxyde de la 4-(2-chloréthyl)-tétrahydro-2H-1,4-thiazine et 21,6 g de carbonate de potassium en poudre. Après re-5 froidissement, on coule sur 150 g de glace, on extrait à trois reprises avec 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave les phases organiques à deux reprises avec 150 cil d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. Le résidu cristallisé de couleur beige 10 (22,1 g) est utilisé directement pour la réaction de
Wittig décrite ci-dessus. Un échantillon, chromatogra-phié sur gel de silice avec un mélange acétate d'é-thyle/hexane, 4:1, et recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/hexane, donne des cristaux incolores 15 fondant à 101-102°.
On peut préparer des formes d'administration des composés de formule I de la manière habituelle, et par exemple comme décrit dans les exemples ci-après.
Exemple A
20 On peut préparer des capsules de gélatine dure de la manière suivante :
Composants mg pour une capsule
1. poudre séchée par atomisa-tion contenant 75 % du com-
25 posé I 200
2. dioctylsulfosuccinate de sodium 0,2
3. carboxyméthylcellulose sodique 4,8
4. cellulose microcristalline 86,0 30 5. talc 8,0
6. stéarate de magnésium 1,0
Total 300
La poudre atomisée à base de la substance active, de gélatine et de cellulose microcristalline,
T
-21-
dans laquelle la dimension moyenne de grain de la substance active est inférieure à *\f* (mesure par spec-troscopie d1 auto-corrélation), est humidifiée par une solution aqueuse de la carboxyméthylcellulose sodique 5 et du dioctylsulfosuccinate de sodium; le mélange est malaxé. La masse obtenue est mise à l'état granuleux, séchée et tamisée et les granulés obtenus sont mélangés avec la cellulose microcristalline, le talc et le stéarate de magnésium. La poudre est introduite dans des 10 capsules de dimension 0.
Exemple B
On peut préparer des comprimés de la manière suivante :
Composants mg pour un comprimé
15 1• composé I à l'état de poudre finement broyée 500
2. lactose en poudre 100
3. amidon de maïs blanc 60 4-. Povidone K30 8
20 3. amidon de maïs blanc 112
6. talc 16
7. stéarate de magnésium 4
'Total 800
On mélange la substance finement broyée avec 25 le lactose et une partie de l'amidon de maïs. On humidifie le mélange par une solution aqueuse du Povidone K30 et on malaxe; on met la masse obtenue à l'état granuleux, on sèche et on tamise. On mélange les granulés avec le restant de l'amidon de maïs, le 30 talc et le stéarate de magnésium et on met à la presse sous la forme de comprimés à la dimension appropriée.
Exemple C
On peut préparer des capsules de gélatine molle de la manière suivante :
-22-
Composants mg pour une capsule
1. composé I 50
2. triglycéride 450
Total 500
5 On dissout 10 g du composé I, sous agitation,
en atmosphère de gaz inerte et à l'abri de la lumière dans 90 g d'un triglycéride à chaînes moyennes. On utilise cette solution en tant que masse de remplissage de capsules de gélatine molle contenant chacune 10 50 mg de substance active.
Exemple D
On peut préparer une lotion de la manière suivante :
Composants
15 1. composé I finement broyé 3,0 g
2. Carbopol 934- 9,6 g
3. hydroxyde de sodium q.s. pour pH 6
4. éthanol à 94- % 50,0 g
5. eau déminéralisée complément à 100,0 g 20 On incorpore la substance active à l'abri de la lumière dans le mélange d'éthanol à 94- % et d'eau/ On introduit le Carbopol 934 sous agitation jusqu'à gélification complète et on règle le pH par 1'hydroxyde de sodium.
O
Claims (1)
- -23-- revendications -1 - Procédé de préparation des composés de formule générale51015202530R6 lG ■17R' n-12.dans laquelle R et R. représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle inférieur ou bien forment ensemble un groupe alkylène contenant 3 à 5 atomes de carbone en chaîne droite; l'un des symboles R^ et R représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R et Rreprésentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle in-5 8férieur; R et R représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou un halogène; X représente -0-, -S-, -SO-, -SOp- ou -NR^-;Q v e-Ry représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur10ou acyle, Y représente un groupe -S(0) R ou -NHet ou q m encore, lorsque X représente -NR7-, -S-, -SO- ou -S0o-,11 12 10un groupe -(R )p ou -OR ; R représente un groupe11 12alkyle inférieur, R et R représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou acyle; -NHet représente un hétérocycle monocyclique saturé ou insaturé contenant 5 à 8 chaînons et relié par l'intermédiaire d'un atome d'azote; n est égal à 2, 3 ou 4 et m est égal à 0, 1 ou 2)caractérisé en ce que :a) on fait réagir un composé de formule générale-24-5Rr2"~V R5H8P+ (Q).II1015avec un composé de formule générale r6 f c r7x -r c — y nr"iii2025ou bien b) on fait réagir un composé de formule générale r-r i r*;,8;17;avec un composé de formule générale;35;0 II;(r0)2?;R I;g -;I 7;r';n;11;-25-;ou "bien c) on fait réagir un composé de formule générale;10;15;20;25;30;VI;avec un composé de formule générale;R5 I;L -h c -;VII;n et si on le désire, dans un composé ainsi obtenu et répondant à la formule I, on oxyde un groupe sulfure représenté par X et/ou Y en un groupe sulfoxyde ou en un groupe suifone,;les symboles R1, R2, R5, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y et n des formules II à VII ci-dessus ayant les significations indiquées ci-dessus; Q représente un groupe aryle A" représente un anion d'un acide minéral ou organique;;R représente un groupe alkyle inférieur; Z'représente;Q — + -f- ✓;un groupe hydroxy, mercapto, -NHR*^ ou -SO^M ; M représente un cation et L un groupe éliminable.2 - Procédé selon la revendication 1, pour préparer les composés de formule générale I dans laquelle1 2R et R forment ensemble un groupe-(ge^)2C-GE2CE2-C(CE^)^ ou -(CH5)2C-CH2-C(CH5)2.3 - Procédé selon les revendications 1 et 2, pour la préparation des composés de formule générale I dans laquelle X représente -0- et Y représente -NHet.-26-4 - Procédé selon la revendication 3, pour préparer des composés de formule I dans lesquels -NHet est un hétérocycle tel que défini dans la revendica-tion 1 et qui répond à la formule -N__Y ' dans laquelle3 Y' représente -CH3-, -CH=, -0-, -S-, -SG-, -bO,- ou 13 13-NR - et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou acyle, N et Y' étant séparés l'un de l'autre par 3 à 6 atomes de carbone au total.3 - Procédé selon les revendications 1 et 2,10 pour préparer les composés de formule I dans laquelle9X représente -S-, -GO-, -ij0o- ou -NR - et Y représente in-S(0) R ou NHet.m6 - Procédé selon la revendication 1, pour pré parer les composés de formule I dans laquelle R etQ15 R représentent des groupes alkyle inférieurs.7 - Procédé selon la revendication 1, pour pré parer la 4-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té traméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-mor-pholine.20 8 - Procédé selon la revendication 1, pour préparer la 4-[2-[p-[(E)-2-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indényl)-propényl]-phénoxy](éthyl]-morpholine,la 1-[p-[2-[2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,3,8,8-25 tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-pyrrolidine,la 1-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthyl]-pipéridine,30 la 4-[2-[p-[(E)-2-(6,7,8,9-tétrahydro-7,7-diméthyl-5H-benzocycloheptène-2-yl)-propényl]-phénoxy] éthyl]-morpholine.9 - Procédé selon la revendication 1, pour préparer35 le 1,1-dioxyde de la 4-[2-[p-[(E)-2-(5,6,7 ,8--27-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxym-éthyl]-2H-1,4-thiazine,la 4—[2-[N-méthyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-anilino]-5 éthyl]-morpholine.10 - Procédé selon la revendication 1, pour préparer le sulfure de méthyle et de 2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-10 propényl]-phénoxy]-éthyle,le méthyl-2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthylsulfoxyde,la méthyl-2-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-15 5,5 ,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénoxy]-éthylsulfone,la N,N-diméthyl-2-[[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phényl]-thio]-éthylamine,20 le sulfure de 2-méthoxyéthyle et de p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé thyl-2-naphtyl)-propényl]-phényle,le.'sulfure de 2-thiométhoxyéthyle et de p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-25 propényl]-phényle,la 2-méthoxyéthyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phénylsulfone, la N,N,N'-triméthyl-N-[p-[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5 ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phényl]-50 éthylène-diamine,la N,N-diméthyl-N'—[p—[(E)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl]-phényl]-éthylène-diamine.11 - Procédé selon la revendication 1, carac-55 térisé en ce que la réaction des variantes opératoires%-28-51015202530a), b) et c) est effectuée dans un solvant organique à des températures comprises entre 0°C et le point d'ébullition du mélange de réaction à pression atmosphérique .12 - Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule I, caractérisé en ce que l'on met un tel composé sous une forme d'administration pharmaceutique avec les produits auxiliaires et véhicules usuels.13 - Les composés de formule I pour l'utilisation en tant que substances actives dans des compositions pharmaceutiques pour le traitement des néoplasies, des dermatoses et de la peau sénile.14 - Composés de formule généraleIII4 6 7dans laquelle E , R , E , X, Y et n ont les significations indiquées dans la revendication 1.15 - Composés de formule générale0 II(ao)~? - ch'4354 6 7dans laquelle R , R , R , X, Y et n ont les significations indiquées dans la revendication 1 et R représente un groupe alkyle inférieur.C
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