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MC1955A1 - Procede de synthese d'un antagoniste de facteur d'activation des plaquettes,de preparation d'une composition pharmaceutique le contenant - Google Patents

Procede de synthese d'un antagoniste de facteur d'activation des plaquettes,de preparation d'une composition pharmaceutique le contenant

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Publication number
MC1955A1
MC1955A1 MC881990A MC1990A MC1955A1 MC 1955 A1 MC1955 A1 MC 1955A1 MC 881990 A MC881990 A MC 881990A MC 1990 A MC1990 A MC 1990A MC 1955 A1 MC1955 A1 MC 1955A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
butyl
pyridinyl
methoxy
hydrogen
lower alkyl
Prior art date
Application number
MC881990A
Other languages
English (en)
Inventor
William Guthrie Robert
Wightman Kierstead Richard
Guilfoyle Mullin John Jr
Wright Tilley Jefferson
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1955A1 publication Critical patent/MC1955A1/fr

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Description

1
La présente invention concerne les composés de formule générale où Y et Y' représentent un hydrogène ou pris ensemble représentent 0 ou S, *A est un paraphénylène ou
5 *-(CH,) ~(X) -(CH9) -, X est 0, S ou -CH=CH-, n et r, a n s £ jl indépendamment, représentent des nombres entiers allant de 0 à 3, m est le nombre entier 0 ou 1, s est le nombre entier 0 ou 1, sous réserve que lorsque s vaut 1, n+m vaut au moins 2, t est un nombre entier allant de 0 10 à 10, et R2, indépendamment, représentent un alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle, ou l'un des radicaux R-^ et R2 est un hydrogène et l'autre est
I
*1
(a)
2
W est -CX3=CX4-, -CH2-CH2", -CH2-, 0, S ou -NX5~, Xx est un alcoyle inférieur, phényle ou phényle ayant jusqu'à 3 substituants choisis parmi alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou halogène, X2, X^ et X^, indépendamment, 5 représentent un hydrogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou halogène, X^ est un alcoyle inférieur, est un hydrogène, alcoyle inférieur ou aryle, R4 est un hydrogène, alcoyle inférieur, aryle, aryle-alcoyle inférieur ou acyle„ Rj. est un hydrogène ou un alcoyle infé-10 rieur, Rg est un hydrogène, alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle inférieur, Het-alcoyle inférieur ou aryle, het est un radical hétéroaromatique à 6 chaînons contenant 1 ou 2 atomes d'azote, lequel radical peut être substitué par un alcoyle inférieur, halogène ou aryle, et 15 l'astérisque dénote le point de fixation,
lorsque R,- et Rg sont différents, leurs énantiomères ou mélanges racémiques, lorsque R^ et R2 sont différents, leurs isomères géométriques, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 20 Les composés de formule I présentent une activité
comme antagonistes du facteur d'activation des plaquettes (PAF), et sont donc utiles dans les états maladifs caractérisés par un excès de facteur d'activation des plaquettes ou pour la prévention ou le traitement des 25 maladies cardiovasculaires, des maladies pulmonaires,
des désordres immunologiques, des maladies inflammatoires, des désordres dermatologiques, des chocs ou des rejets de greffes.
Les objets de l'invention sont les composés mention-30 nés ci-dessus en tant que tels et en tant que substances thérapeutiquement actives, un procédé pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques à base de ces composés et un procédé pour la préparation desdites compositions pharmaceutiques, ainsi que l'application de ces
3
composés pour prévenir ou traiter les maladies et préparer les compositions pharmaceutiques.
Telle qu'utilisée ici, l'expression "alcoyle inférieur" dénote un hydrocarbure saturé à chaîne droite ou 5 ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, néopentyle, pentyle, heptyle, etc. L'expression "cycloalcoyle inférieur" dénote un groupe alcoyle cyclique de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple cyclopro-10 pyle, cyclohexyle, etc. L'expression "alcoxy inférieur" dénote un groupe alcoyléther où le groupe alcoyle est tel que décrit ci-dessus, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, pentoxy, etc. L'expression "alcényle inférieur" dénote un hydrocarbure non saturé à chaîne droite ou 15 ramifiée contenant de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple propényle, butényle, etc.
Le terme "halogène" dénote les 4 halogènes, brome, chlore, fluor, et iode. Le terme "aryle" dénote de préférence le naphtalényle ou le phényle qui peut être 20 mono^di- ou trisubstitué par un halogène, trifluoromé-thyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, phényle ou phényle ayant jusqu'à 3 substituants choisis parmi alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou halogène.
Le terme "acyle" dénote un groupe "alcanoyle infé-25 rieur" dérivé d'un acide carboxylique aliphatique ayant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple formyle, acé-tyle, propionyle, etc, un groupe aryle-alcanoyle inférieur ou un groupe aroyle dérivé d'un acide carboxylique aromatique, tel que benzoyle, etc.
30 Le terme "Het" dénote un radical hétéroaromatique
à 6 chaînons monocyclique contenant 1 ou 2 atomes d'azote, lequel radical peut être substitué par un alcoyle inférieur, halogène ou phényle, par exemple 3-pyridi-
4
nyle, 2-pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridinyle, 5-pyrimidinyle, etc.
Comme on l'a déjà indiqué, les composés de formule I, lorsque et Rg sont différents, peuvent exister 5 sous forme d1énantiomères ou de mélanges racémiques.
L'invention comprend tous les isomères et leurs mélanges.
Un groupe préféré de composés de formule I est formé par ceux où R^ et R2, indépendamment, représentent 10 un alcoyle inférieur ou un aryle, ou R^ est un hydrogène et R0 est v
~ X i
(a)
Xl' X2 et W sont te^-s Ç11® décrits ci-dessus, R^ est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R^ et R,. représentent un hydrogène, Rg est un hydrogène, alcoyle infé-15 rieur ou cylcoalcoyle inférieur, *A représente
*-(CEU) -(X) -(CH~) -, n+r est un nombre entier allant 2 n s 2. r de 2 à 6, s est le nombre entier 0, Het est un radical hétéroaromatique à 6 chaînons monocyclique, contenant 1 ou 2 atomes d'azote, lequel radical peut être substi-20 tué par un alcoyle inférieur, Y et Y' représentent un hydrogène ou pris ensemble représentent un oxygène ou un soufre, m est le nombre entier 1 et t est un nombre entier allant de 0 à 4.
Un groupe plus préféré de composés de formule I est 25 constitué par ceux où R^ est un hydrogène, R2 est
Xi
*2—
(a)
I
Xl' ^2 W son"t tels que décrits ci-dessus, est un
5
hydrogène ou un alcoyle inférieur, *A est
*-(CH0)—(X) —(CH0) -, n + r vaut 3, s est le nombre il 5 cL JT
entier 0, Het est un pyridinyle ou un pyrimidinyle non substitué ou substitué par un alcoyle inférieur, R4 et 5 Rj. représentent un hydrogène, Rg est un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un cyclopropyle, m est le nombre entier 1, t est le nombre entier 0, et Y et Y1 sont des hydrogènes, ou pris ensemble représentent un oxygène.
Un autre groupe plus préféré de composés de formu-10 le I est constitué par ceux où R^ est un alcoyle inférieur ou un aryle, R2 est un aryle, R^ est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, *A est
*-(CH«) -(X) -(CH9) -, n + r vaut 3, s est le nombre 6 n s ^ ir entier 0, Het est un pyridinyle ou un pyrimidinyle non 15 substitué ou substitué par un alcoyle inférieur, R4 et R5 représentent un hydrogène, Rg est un hydrogène, alcoyle inférieur ou cyclopropyle, m est le nombre entier 1, t est le nombre entier 0 ou 2, et Y et Y1 sont des hydrogènes, ou» pris ensemble, représentent un oxygè-20 ne.
Le groupe le plus préféré de composés de formule I est constitué par ceux où R^ est un hydrogène, R2 est
W est -CX^CX^, -CH2~, 0, S ou -NX,.-, X^ est un butyle, pentyle, hexyle, phényle ou phényle ayant jusqu'à 3 sub-25 stituants choisis parmi halogène ou alcoxy inférieur, X2, X^ et X4, indépendamment, représentent un hydrogène, alcoxy inférieur ou halogène, X5 est un alcoyle inférieur, R^, R4 et R^ représentent un hydrogène, Rg est
6
hydrogène, alcoyle inférieur ou cyclopropyle, m est le nombre entier 1, t est le nombre entier 0, Y et Y' pris ensemble représentent un oxygène, et Het est un 3-pyridi-nyle ou un 2-méthyl-3-pyridinyle.
5 Un autre groupe plus préféré de composés de formu le I est constitué par ceux où est un butyle, penty-le, hexyle, phényle ou un phényle ayant jusqu'à 3 substituants choisis parmi halogène et alcoxy inférieur, R2 est un phényle ou un phényle ayant jusqu'à 3 substi-10 tuants choisis parmi halogène et alcoxy inférieur, R^, R^ et R[- représentent un hydrogène, R^ est un hydrogène, alcoyle inférieur ou cyclopropyle, m est le nombre entier 1, t est le nombre entier 2, Y et Y1 représentent un hydrogène ou, pris ensemble, représentent un oxygè-15 ne et Het est un 3-pyridinyJe ou 2-méthyl-3-pyridinyle. Les composés de l'invention préférés sont : 5,5-diphényl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-4-pentènamide ; 5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-4-pentènamide ;
20 5,5-bis(4-fluorophényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl] -4-pentènamide ;
N-(5,5-diphényl-4-pentényl)-3-pyridinebutanamine ; [R-(E)]-3-(l-butyl-6-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[1-méthyl-4- ( 3-pyridinyl ) butyl'l -2-propènamide ; 25 [R-(E)]-3-t6-méthoxy-l-(4-méthoxyphényl)-2-naphtalényl]-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; [R-(E)3-3-(l-butyl-4-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
(E)-3-(l-butyl-4-méthoxy-2-naphtalényl)-N-L6-(3-pyrimi-30 dinyl)-hexyl]-2-propènamide ;
[R-(E)]-3-(6-méthoxy-3-pentylindèn-2-yl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
[R-(E)]-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzo[b]thién-2-yl)-N-[l-méthyl-4- (3-pyridinyl)butyll-2-propènamide ;
c
7
[R-(E)] -3- ( 6-méthoxy-3-pentylbenzofuran-2-yl ) -N- [1-mé-thyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide et [R-(E)J-3-(6-méthoxy-l-méthyl-3-pentylindol-2-yl)-N-[1-mé-thyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide.
5 Comme exemples de composés de formule I de l'in vention, on peut citer :
N-(4,4-diphényl-3-butényl)-3-pyridinebutanamine ; N- [4,4-bis(4-méthoxyphényl)-3-butényl]-3-pyridinebutanamine ;
10 N-[5,5-bis(4-méthoxyphényl)-4-pentényl]-3-pyridinebu-tanamine ;
N- [5,5-bis(4-fluorophényl)-4-pentényl]-3-pyridinebutanamine ;
N—[5,5-bis(3-méthoxyphényl)-4-pentényl] -3-pyridinebu-15 tanamine ;
N-[5,5-bis(4-méthoxyphényl)-4-pentényl] -5-pyridinebu-tanamine ;
N-[5,5-bis(3-méthoxyphényl)-4-pentényl] -5-pyridinebu-tanamine ;
20 N-[5,5-bis(3-fluorophényl)-4-pentényl] -5-pyridinebu-tanamine ;
N- [5,5-bis(3-nitrophényl)-4-pentényl]-5-pyridinebu-tanamine ;
N- [5,5-bis(4-nitrophényl)-4-pentényl] -5-pyridinebu-25 tanamine ;
N- 115, 5-bis ( 3-chlorophényl ) -4-pentényl] -3-pyridinebu-tanamine ;
N-[5,5-bis(4-bromophényl)-4-pentényl]-3-pyridinebutanamine ;
30 fJ- ( 5, 5-diphényl-4-pentényl ) -5-pyrimidinebutanamine ; N-(5,5-diphényl-4-pentényl)-5-pyrimidinehexanamine ; N-(5,5-diphényl-4-pentényl)-5-pyrimidinepropanamine ; N-(5,5-diphényl-4-pentényl)-5-pyrimidinepentanamine ; N-(5,5-diphényl-4-pentényl)-N-méthyl-5-pyrimidinebuta-namine ;
8
N-[5/5-bis(4-méthoxyphényl)-4-pentényl]-N-méthyl-3-py-ridine-butanamine ;
(E)-N-(5-phényl-4-octényl)-5-pyrimidinebutanamine ; (Z)-N-(5-phényl-4-nonényl)-5-pyrimidinebutanamine ; 5 (E)-N-[5-(4-méthoxyphényl)-4-pentényl]-3-pyridinebutana-mine ;
(E)-N-[5-(4-méthoxyphényl)-4-hexényl]-3-pyridinebutana-mine ;
(E)-N-[5-(4-méthoxyphényl)-4-octényl]-3-pyridinebutana-10 mine ;
(Z)-N-L5-(4-méthoxyphényl)-4-octényl] -3-pyridinebutana-mine ;
(E)-N-(5-éthyl-4-nonényl)-3-pyridinebutanamine ; (E)-N-(5-méthyl-4-octényl)-3-pyridinebutanamine ; 15 N-(5-butyl-4-nonényl)-3-pyridinebutanamine ;
N-(5-butyl-4-nonényl)-N-méthyl-3-pyridinebutanamine ; N- [5/5-bis-(4-méthoxyphényl-4-pentényl]-N-[4-(3-pyridinyl) butyl]formamide ;
N- [5,5-bis(3-méthoxyphényl)-4-pentényl]-N-[4-(3-pyridi-20 nyl)-butyl]formamide ;
N- [5,5-bis(4-méthoxyphényl)-4-pentényl]-N-[4-(3-pyrimi-dinyl)-butyl]formamide ;
N-[5,5-bis-(4-fluorophényl)-4-pentényl]-N-[4-(3-pyridi-nyl)-butyl]formamide ; 25 (E)-N-[5-(4-méthoxyphényl)-4-octényl]-N-[4-(3-pyridinyl)-butyllformamide ;
N-[6,6-bis(4-méthoxyphényl)-5-hexényl]-N-[4-(3-pyridinyl )-butyl]formamide ;
N- [4,4-bis ( 4-mé,thoxyphényl ) -3-butényl] -N- [4- ( 3-pyridinyl ) -30 butyl]formamide ;
(Z)-N-[5-(4-méthoxyphényl)-4-octényl]-N-[4-(3-pyridinyl)-butylj formamide ;
N-[5,5-bis(4-méthoxyphényl)-4-pentényl]-N-[4-(3-pyridinyl) bucyl]acétamide ;
9
N-[5,5-bis(4-méthoxyphényl)-4-pentényl]-N-[4-(3-pyridi-nyl)-butyl]benzamide ;
N-f 5,5-bis(4-méthoxyphényl)-4-pentényl]-N-[4-(3-pyridinyl )-butyl]-4-fluorobenzamide ; 5 N- [5,5-bis(4-méthoxyphényl)-4-pentényl|-N-[4-(3-pyridinyl) -butyl] -3-méthoxybenzamide ;
N- [5, 5-bis ( 4-bromophényl ) - 4-pentényl] -N- 1.4- ( 3-pyridinyl ) -butyl]benzamide ;
N- (5-butyl-4-nonényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]benzamide ; 10 n-(5-butyl-4-nonényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl] acétamide ; N- (5-butyl-4-nonényl)-N-[4-(3-pyridiny1)butyl]formamide ; 5,5-diphényl-N-[4-(3-pyrimidinyl)butyl]-4-pentènamide ; 5,5-diphényl- N- [ 5-(3-pyrimidinyl)pentyl]-4-pentènamide ; 5,5-diphényl-N-[4-(3-pyrimidinyl)propyl]-4-pentènamide ; 15 (R)-5,5-diphényl-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-4-pentènamide ;
(R)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)-butyl]-4-pentènamide ;
(rac)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-3-(3-pyridinyl)-20 propyl'J-4-pentènamide ;
(R)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)-butyl]-4-pentènamide ;
(R)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)-butyl]-4-pentènamide ; 25 5,5 - bis(4-méthoxyphényl)-N-[1,l-diméthyl-4-(3-pyridinyl)-butyl]-4-pentènamide ;(R)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-11-propyl-4-(3-pyridinyl)-butyl]-4-pentènamide ; (R)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-|l-propyl-4-(3-pyridinyl)-butyl|-4-pentènamide ;
(rac)-6,6-bis(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl )-butyl]-4-hexènamide ;
(R)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-fl-propyl-4-3-pyridiny1)-butyl]-4-pentènamide ;
(R)(E)-5-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-N-[l-méthyl-4 - ( 3-pyridinyl)butyl]-4-pentènamide ;
O
(E)-5-(4-méthoxyphényl)-5-phényl-N-[4-3-pyridiny1)butyl]-4-pentènamide ;
(R)(E)-5-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyll-4-pentènamide ; 5 (R)(Z)-5-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-N-[l-méthyl-4-(3-pyridiny1)butyl]-4-pentènamide ;
(rac)(E)-5-(2-méthoxyphényl)-5-méthyl-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-4-pentènamide ;
(R)-5,5-bis(3-chlorophényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)-10 butyl]-4-pentènamide ;
5,5-bis(4-méthylphényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-4-pentènamide ;
(R)-5,5-bis(3,4-diméthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyri-dinyl)butyl]-4-pentènamide ; 15 (R)-5 f5-bis(3,4-dichlorophényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl )butyl]-4-pentènamide ;
(R)(E)-5-(3-méthoxyphényl)-5-(4-fluorophényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-4-pentènamide ;
(R)-5,5-bis(3-méthylphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)-20 butyl]-4-pentènamide ;
(R)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)-butyl]-5-hexènamide ;
(R)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)-butyl]-3-butènamide ; 25 (R)-5,5-bis(4-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(2-méthyl-3-pyridinyl)butyl]-4-pentènamide ;
(R)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(6-méthyl-3-pyridinyl)butyl](4-pentènamide ;
(rac)-5,5-bis(3-méthoxyphényl)-N-[l-méthyl-4-(2-éthyl-3-30 pyridinyl)butyl]-4-pentènamide ;
[R-(E)]-3-(6-méthoxy-l-propyl-2-naphtalényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
[R-(E)]-3-(6-méthoxy-l-pentyl-2-naphtalényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
Q,
11
(E)-3-(1-butyl-6-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[4-(3-pyridi-nyl)-butyl]-2-propènamide ;
(E) -3- ( l-butyl-6-méthoxy-2-naphtalényl ) -N-j4- ( 3-pyrimi-dinyl)-butyl]-2-propènamide ; 5 [R-(E)]-3-(1-buty1-6-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
LR- (E)]-3-(3,4-dihydro-6-méthoxy-l-propyl-2-naphtalényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; [ R-(E)]-3-(3,4-dihydro-6-méthoxy-l-pentyl-2-naphtalé-10 nyl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; (E)-3-(l-butyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl] -2-propènamide ; (E)-3-(l-butyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[4-(3-pyrimidinyl)butyl]-2-propènamide ; 15 [R-(E)J-3-(l-butyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; [R-(E) -3-[3,4-dihydro-6-méthoxy-l-(4-méthylphényl)-2-naphtalényl]-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl] -2-propènamide;
20 [R-(E)]-3-[3,4-dihydro-6-méthoxy-1-(3-méthoxyphényl)-2-naphtalényl]-N-Ll-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-pro-pènamide ;
[R-(E)]-3-[3,4-dihydro-6-méthoxy-l-(4-méthoxyphényl)-2-naphtalényl]-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-pro-25 pènamide ;
[R-(E)] -3-[1-(4-chlorophényl)-3,4-dihydro-6-méthoxy)-2-naphtalényl]-N-Ll-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-pro-pènamide ;
(E)-3-[6-méthoxy-l-(4-méthoxyphényl)-2-naphtalényl]-N-30 [4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
[R- (E) ] -3- |T6-méthoxy-1- ( 4-méthylphényl ) -2-naphtalénylJ -N-1-méthyl-4 -(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; [R-(E)]-3-[6-méthoxy-l-(3-méthoxyphényl)-2-naphtalénylJ-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
12
[R-(E)]-3-[6-méthyl-l-(4-méthoxyphényl)-2-naphtalényl] -N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; [R- ( E)"J —3— [1— ( 4-chlorophényl ) -6-méthoxy ) -2-naphtalé-nyl]-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; 5 [R-(E)]-3-(1-buty1-5-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
[R-(E)] -3-( 5-méthoxy-l-pentyl-2-naphtalényl )-N- [1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
(E) - 3-(l-butyl-5-méthoxy-2-naphtalényl)-N-C4-(3-pyridi-10 nyl)-butyl]-2-propènamide ;
(E)-3-(1-butyl-5-méthoxy-2-naphtalényl)-N-C4-(3-pyrimidinyl) -butylj -2-propènamide ;
[R(E)1-3-(1-butyl-5-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; 15 [R(E)J-3-(1-buty1-7-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[1-méthyl -4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
[R-(E)]-3-(7-méthoxy-l-pentyl-2-naphtalényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; (E)-3-(l-butyl-7-méthyl-2-naphtalényl)-N-[4-(3-pyri-20 dinyl)-butyl]-2-propènamide ;
(E)-3-(1-buty1-7-méthy1-2-naphtalényl)-N-[4-(3-pyri-midinyl)-butyl]-2-propènamide ;
[R-(E)]-3-(1-butyl-7-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[1-éthyl-
!
4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; 25 [s-(E)]-3-(1-buty1-4,7-diméthoxy-2-naphtalényl)-N-L"l-méthyl-4- ( 3-pyridinyl )butyl] -2-propènamide ;
[R- (E)] -3 - ( 4 , 7-diméthoxy-l-pentyl— 2.-naphtalényl ) -N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; (E)-3-(1-buty1-4,7-diméthoxy-2-naphtalényl)-N-[4-(3-30 pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
(E)-3-(l-butyl-4,7-diméthoxy-2-naphtalényl)-N-[4-(3-pyrimidinyl)butyl]-2-propènamide ;
[R-(E)]-3-(l-butyl-4,7-diméthoxy-2-naphtalényl)-N-[1-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
13
[R-(E)]-3-(1-butyl-4-méthyl-2-naphtalényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
(E)-3-(l-butyl-4-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[6-(3-pyrimi-dinyl ) -hexyl'J -2-propènamide ; 5 [R-(E)]-3-(4-méthoxy-l-penty1-2-naphtalényl)-N-[1-méthyl 4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
(E)-3-(1-butyl-4-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[4-(3-pyridinyl )-butyl]-2-propènamide ;
(E) -3- ( 1-butyi-4-méthoxy-2-naphtalényl ) -N- f_4- ( 3-pyridi-10 nyl)-butyl]-2-propènamide ;
[R-(E)]-3-(1-buty1-4-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
15 (E)-3-f 7-méthyl-l-(3-méthoxyphényl)-2-naphtalényl] -N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
L'R-(E)] -3-( 6-méthoxy-3-pentylindèn-2-yl) -N- [l-méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
(E)-3-(6-méthoxy-3-pentylindèn-2-yl)-N-[4-(3-pyridinyl)-20 butyl]-2-propènamide ;
(E)-3-(6-méthoxy-3-pentylindèn-2-yl)-N-[4-(3-pyrimidinylà butyl]-2-propènamide ;
[R-(E)]-3-(6-méthoxy-3-propylindèn-2-yl)-N-[l-méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
25 [R—(E)] -3-(6-chloro-3rpentylindèn-2-yl)-N-[l-méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
[R-(E)]-3-(6-méthyl-3-méthylindèn-2-yl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
[R-(E)]-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzo[b]thién-2-yl)-N-30 [l-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
[R-(E)]-3-(6-méthyl-3-pentylbenzo fb]thién-2-yl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
[R-(E)] -3-( 6-méthoxy'-3-propylbenzo [b] thién-2-yl) -N- Cime thy 1-4- (3-pyridinylbutyl]-2-propènamide ;
14
[R-(E)]-3-(3-butyl-6-méthoxybenzo[b]thién-2-yl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; (E)-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzo Lb]thién-2-yl)-N-[4 —(3 — pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; 5 (E)-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzo[b] thién-2-yl)-N-[4 —(3-pyrimidinyl)butyl]-2-propènamide ;
(E)-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzofuran-2-yl)-N-[4-(3-pyridi ny1)-butyl]-2-propènamide ;
(E)-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzofuran-2-yl)-N-[6-(3-pyri-10 dinyl)hexyl]-2-propènamide ;
(E)-3-(6-méthyl-3-pentylbenzofuran-2-yl)-N-[4-(3-pyridi-nyl)butyl]-2-propènamide ;
LR-(E)]-3-(6-chloro-3-pentylbenzofuran-2-yl)-N-[1-méthyl 4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; 15 [R(E)]-3-(6-méthoxy-3-propylbenzofuran-2-yl)-N-[1-méthyl 4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
[R(E)"J -3- ( 6-butyl-6-méthoxybenzofuran-2-yl ) -N- [l-méthy 1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; [R-(E)]-3-(6-méthoxy-l-méthyl-3-pentylindol-2-yl)-N-20 fl-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl!-2-propènamide ;
[R-(E)-3-(6-chloro-l-méthyl-3-pentylindol-2-yl)-N-[1-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; [R-(E)]-3-(1,6-diméthyl-3-pentylindol-2-yl)-N-[1-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide ; 25 (E)-3-(6-méthoxy-l-méthyl-3-pentylindol-2-yl)-N-[4 —(3 — pyridinyl)butyl]-2-propènamide ;
(E)-3-(6-méthoxy-l-méthyl-3-pentylindol-2-yl)-N-[4-(3-pyrim-idinyl)butyl]-2-propènamide ;
(E)-3-(6-méthoxy-l-méthyl-3-pentylindol-2-yl)-N-[6-(3-30 pyridinyl)hexyl]-2-propènamide et
[R-(E)]-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-3-(6-méthoxy-l-méthyl-3-propylindol-2-yl)-2-propènamide.
On peut préparer les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables
15
selon l'invention,
a) en faisant réagir un acide carboxylique de formule générale
O
R\ JCH2)t-COH
r2 R3
II
où R^, R2, et t sont tels que ci-dessus,
en présence d'un agent de couplage ou d'un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule II ci-dessus avec une aminé de -formule générale
RS\ RS
(C)rn *A—Hst
R4
V
où R., R_ R-, *A, Het et m sont tels que ci-dessus, ou 4 b 0
10 b)- en faisant réagir un composé de formule générale
? Rs\ Rs
Rl\ (CH2)t-C—N—(C)m — 'A-Het
R
4
^2 R3
la où R^, R2, R4' R5' R6' *A' Het' m et t s°nt tels que ci-dessus,
avec du pentasulfure de phosphore, ou c) en faisant réagir un composé de formule générale
RV
O Rc R6 -d il ' \ / 6 Ki
(CH2)-C-N--^(C)m-*A-Het ou
H R," R3 Id
R5
(CH2VCH2-N —(C)n-*A-Het r3 o-0"»?
If
\
16
où R^, R2, R^, Rg/ *A, Het, m et t sont tels que ci-dessus et R^ est un alcoyle en Cj__g/ aryle-alcoyle en C^_g ou aryle, avec un agent réducteur, ou d) en faisant réagir un composé de formule générale
Rs yR6
\ y (CH2)[-CH2-N — (C)ID-*A-H€it
H
R2 R-3 le
5 où R^, R2, Rj/ R5/ Rg/ *A/ Het, m et t sont tels que ci dessus, avec ûn agent acylant donnant le groupe R^-CO-, où R^ est tel que défini ci-dessus, et e) si on le désire en transformant un composé de formu le I obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceuti-10 quement acceptable.
Plus particulièrement, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuVent être préparés comme il est dit plus en détail ci-dessous.
17
Schéma réactionnel I
(c)
RS\ /e HN—(C)m — 'A-Het i
R4
V
(d)
r5\ rs
HN—(C)-, — *A— H=!
I
R4
O
ri r2
R5\ /s o
(CH2),-C-N—(C)m —-A-Het >=< *
x r3
ri r2
r= ré \ /
(CH2)|— C— N— (C)m -R4
r3
'A-He'c la
Ib où R,, R„, R0, R., Rc, Rc, *A, Hat, m et t sont tels 1 2. J 4 d b que décrits ci-dessus et Rg est un alcoyle inférieur, aryle-alcoyle inférieur ou aryle et t1 vaut 0 ou de 2 à 10.
1
18
Dans le schéma réactionnel I, étape (a), on traite un acide alcénoïque de formule II, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, avec un réactif formant chlorure d'acyle, de préféren-5 ce le chlorure d'oxalyle ou le chlorure de thionyle,
dans un solvant inerte, de préférence le dichlorométhane ou le toluène, à une température allant de -8 0°C à la température ambiante. On peut isoler le composé correspondant de formule III résultant par évaporation du sol-10 vant de la réaction. Selon l'étape (c), on traite le chlorure d'acide de formule III avec une aminé de formule V, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, en présence d'une aminé tertiaire, de préférence la triéthylamine, dans un solvant 15 inerte comme le dichlorométhane ou le toluène à une température allant de -80°C à la température ambiante.
Dans l'étape (b), on traite un acide alcénoïque de formule II avec un chloroformiate d'alcoyle en présence d'une aminé tertiaire, de préférence la triéthyla-20 mine, dans un solvant inerte, de préférence le diéthyl-éther ou le tétrahydrofuranne, à une température allant de -20°C à 10°C. Selon l'étape (d), on traite l'anhydride mixte de formule IV résultant in situ avec une aminé de formule V à une température allant de -2 0°C à 25 la température ambiante.
19
O 11
/Rs
Ri R2
(CH2)t—C—N—(C)m-
'RS
* A—Het la où RR_ , R_, R., Rc , R,, *A, Het, m et t sont tels 1 Z J 4 D b que décrits ci-dessus et Rg est un hydrogène, halogène, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, triahaloalcoyle ou nitro.
20
Dans le schéma réactionnel II, étape (e) on fait réagir un acide carboxylique de formule II avec un phénol de formule VI, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, en présence 5 d'un agent de couplage, de préférence le dicyclohexyl-carbodiimide, dans un solvant inerte comme le dichlorométhane, le diéthyléther et le diméthylformamide, à une température allant de -8 0°C à la température ambiante.
Dans l'étape (f), on fait réagir un ester de for-10 mule VII avec une aminé de formule V dans un solvant inerte, de préférence le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther, à une température allant de -80°C à 100°C.
Rg est de préférence un nitro.
Dans l'étape (g), on fait réagir un acide carboxy-15 lique de formule II avec une aminé de formule V en présence d'un agent de couplage approprié, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide, éventuellement en présence d'un promoteur, par exemple le 1-hydroxy-benzotriazo-le dans un solvant aprotique polaire, par exemple le di-20 méthylformamide ou la pyridine à une température allant de -10°C à 80°C.
21
Schéma réactionnel III
RRl>=<(C
r/ Ri
O
11
R<
(CH2)t-C-N-^(C)
R,
m
*A-Het
R,
la
(h)
S RS yR6 ^ (CH2)-C-N—(C)m-*A-Het
•l
R2
><
R,
le ou Rj, R2/ R3/ R41 R5f que décrits ci-dessus.
R6 '
*A, .Het, m et t sont tels
22
Dans le schéma réactionnel III, étape (h), on fait réagir un composé de formule la avec du pentasulfure de phosphore dans un solvant inerte, par exemple le té-trahydrofuranne ou la pyridine, à une température allant de la température ambiante à la température de reflux.
23
Schéma réactionnel IV
R,
Ro
O R5 R 6 (CH2)-C-N-^(C)m-*A-Het
H
R,
Id
(i)
R
R.
r5 R6
\. y
1 ,(CH2)t-CH2-N (C)m- "A-H et
X H
Ri le
(j)
RS ^6
\ y(CH2)fCH2-N —(C)m-*A—Het p \ yR6 _ / sss\ CH2R7 \ y(CH2)fCH2-N (C)m-*A-Het
2 R3 r
Ig (i) R2 R3 o' R7
If où R^, RR^, R^r Rgf *A, Hat, m et t sont tels que décrits ci-dessus et R^ est un hydrogène, alcoyle en C^_g, aryle-alcoyle en ou aryle.
5 Dans le schéma réactionnel IV, étape (i), on fait réagir un composé de formule Id avec un agent réducteur, de préférence l'hydrure de sodium-bis(2-méthoxyéthoxy) aluminium, dans un solvant inerte, par exemple le toluène, à une température allant de la température ambiante 10 à 100°C.
Dans l'étape (j), on fait réagir une aminé de formule le avec un agent acylant donnant le groupe R -CO-, par exemple un halogénure d'acyle, dans un solvant inerte, par exemple le toluène, en présence d'un accepteur 15 de protons, par exemple la triéthylamine, à une température allant de -50°C à la température ambiante, ou lorsque R^ est un hydrogène avec l'acide formique dans un solvant inerte, de préférence le toluène, à la température de reflux, pour donner le composé correspondant de 20 formule If.
24
On peut alors transformer un composé de formule If en le composé correspondant de formule Ig par répétition des conditions réactionnelles décrites dans l'étape (i) ci-dessus.
25
Schéma réactionnel V
Rl
Ri
\
:0
VIII
*3
( Rii)3P = C (CH2)tC02H IX
(k)
(1)
O R3
(rioO)1P-CH(CH2)1C02R!0
x
10
o
II
(CH2)-C-OH
lia ou
ù R^, R2, R3 et t sont tels que décrits ci-dessus, et R1q et R-^^ représentent, indépendamment, un alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou aryle.
Dans le schéma réactionnel V, étape (1), on transforme un triester de phosphonoacétate de formule X, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, en son carbanion correspondant en utilisant une base forte, de préférence 11hydrure de sodium ou l'amide de sodium, dans un solvant inerte, de préférence le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne, à des températures allant de 0° à 80°C, puis on le fait réagir in situ avec un dérivé carbonyle de formule VIII.
26
Dans l'étape (k) , on fait réagir un composé carbo-nyle de formule VIII, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, avec un (carbo-xyalcoylidène)-triarylphosphorane dans un solvant appro prié, par exemple le diméthylformamide ou le diméthyl sulfoxyde, à une température allant de -20° à 80°C.
27
Schéma réactionnel VI
Ris î?
>CH—C-H
r2
XI
(m)
0
Rtv yCH2—C-OH
R
'X
2 H3
nb où R^ et R2 sont tels que décrits ci-dessus et 1 est un hydrogène.
Dans le schéma réactionnel VI, étape (m), on fait 5 réagir un carboxaldéhyde de formule XI, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés con nus, avec de l'acide malonique dans un solvant basique polaire aprotique, par exemple la pyridine, éventuelle ment en présence d'une quantité catalytique d'une aminé 10 secondaire, par exemple la pyrrolidine ou la morpholine, à une température allant de 50°C à 110°C.
28
Schéma réactionnel VII
H.
R 2
=o
VI lia
(n)
R3 i
(Rll)5P==C~C°2Rl0
XÏI
o »
H ^C-OR10
R2 R3
xnia
(o)
R
H C-OH
' t>
Ile où R2/ R^f et R^ sont tels que décrits ci-dessus.
/
29
Dans le schéma réactionnel VII, étape (n), on fait réagir un carboxaldéhyde de formule Villa avec un (carbalcoxyalcoylidène)-triarylphosphonate de formule XII, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des 5 procédés connus, dans un solvant approprié à une température allant de -20°C à 50°C. L'utilisation d'un solvant aprotique, de préférence le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone, ou le diméthylformamide,
aboutit à un rapport d'isomères supérieur à 10:1 en fa-10 veur de l'isomère (E) autour de la double liaison nouvellement formée. Lorsqu'on utilise un solvant protique comme solvant de la réaction, de préférence le métha-nol ou l'éthanol, il se forme une proportion plus élevée de l'isomère (Z). On peut séparer, si nécessaire, 15 le composé correspondant de formule XlIIa résultant pour donner les isomères (E) et (Z) en utilisant des procédés classiques, par exemple la cristallisation la chromato-graphie, etc.
Dans l'étape (o), on fait réagir l'ester d'acide 20 carboxylique de formule XTIIa résultant avec un excès d'hydroxyde de métal alcalin dans un mélange de solvant, de préférence le méthanol-eau ou 1'éthanol-eau, à une température allant de la température ambiante à 8 5°C.
30
Schéma réactionnel VIII
■^s
X2"T
^ S N'a XIV
O
L
Br XV
x2-[— ||
v
/ v \
'ŒO
v xllo f VN N
v y /
'X- L:
(r)
X,
X,
sj
XVII
où et X2 sont tels que décrits ci-dessus.
Dans le schéma réactionnel VIII, étape (p), on fait réagir un thiophénolate de formule XIV, qui est un com-5 posé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, avec une bromométhylcétone de formule XV, qui est un composé 'connu ou peut être préparée selon des procédés connus, dans un solvant approprié, par exemple l'eau, à une température allant de -20°C à 50°C. 10 Dans l'étape (q), on traite un composé de formu le XVI résultant avec un acide minéral fort, de préférence l'acide sulfurique, à une température allant de -40°C à la température ambiante.
Dans l'étape (r), on fait réagir un benzo [b"l thio-15 phène de formule XVII résultant avec le réactif de
Vilsmeier ( préparé de manière habituelle à par tir d ' oxychlo-
31
rure de phosphore et de diméthylformamide) dans le di-méthylformamide comme solvant, à une température allant de -20°C à 50°C. On transforme 11imine intermédiaire résultante en le carboxaldéhyde de formule VlIIb par traitement du mélange réactionnel avec un excès d'une solution d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, à une température allant de 50°C à 120°C. 1
32
Schéma réactionnel IX
m
II
XVIIIa x2~ir
XIXa
(r)
CHO
Ville
X2-
XlXb
(r)
vrad
CHO
x2ir
CHO
Vine où X^, XX^ et X^ sont tels que décrits ci-dessu
33
Dans le schéma réactionnel IX, étape (s), on fait réagir un composé carbonyle de formule XVIIIa ou XVIIIb qui sont des composés connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus, avec l'halogénure d'alcoyl-5 ou d'aryl-magnésium appropriés ou un alcoyl-lithium ou aryl-lithium dans un solvant inerte comme le diéthyl éther ou le tétrahydrofuranne à une température allant de -80°C à 65°C.
L'étape (r) est la même que l'étape (r) dans le 10 schéma réactionnel VIII pour donner le carboxaldéhyde de formule Ville ou VlIId.
Dans l'étape (t), on fait réagir un dihydronaph-talène de formule VlIId avec un agent déshydrogénant, par exemple la tétrachloro-1,4-benzoquinone ou la 2,3-15 dichloro-4,5-dicyano-l,4-benzoquinone, dans un solvant approprié, par exemple le benzène, le toluène, ou le t-butanol, à une température allant de la température ambiante à 100°C.
34
X,
ch3
xx
Schéma réactionnel X
Vx>
CT^csn
XXI
(u)
'n c=n ch3
XXII
(v)
X7-+-
f^îl x
n c—n ch3
XXIII
(x)
-O
x,
m^CH ï 11
ch3 0
VlIIf où X1 et X2 sont tels que décrits ci-dessus
35
Dans le schéma réactionnel X, étape (u), on fait réagir un a-chloro-3-cétonitrile de formule XXI, qui est un compos^ connu ou peut être préparé selon des procédés connus, avec une N-méthylaniline de formule XX, 5 qui est un composé connu ou peut être préparée selon des procédés connus, dans un solvant approprié, de préférence le méthanol ou l'éthanol, à une température allant de 50°C à la température de reflux du solvant.
Dans l'étape (v), on traite un composé de formu-10 le XXII avec un acide fort, de préférence l'acide trifluoracétique, à une température allant de 0°C à 40°C pour fournir le composé de formule XXIII correspondant.
Dans l'étape (x) on fait réagir un nitrile de for-15 mule XXIII avec un agent réducteur, de préférence l'hy-drudre de diisobutylaluminium dans un solvant inerte, par exemple le benzène ou le toluène, à une température allant de 640°C à la température ambiante. On traite l'imine intermédiaire avec une solution diluée d'un 20 acide minéral, de préférence l'acide sulfurique, pour fournir les carboxaldéhydes de formule VlIIf correspondants .
36
(y)
Schéma réactionnel XI
O u
R2—c—OR10 XXIV
o
11
R2—C-OH
xxv
(bb)
(z)
R2—CH2OH xxvi
(aa)
O 11
R2—C-H vma où R2 et R10 sont tels que décrits ci-dessus.
37
Dans le schéma réactionnel XI, étape (y), on fait réagir un ester d'acide carboxylique de formule XXIV, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, avec un excès d'hydroxyde de métal al-5 câlin dans un mélange de solvant, de préférence le mé-thanol-eau ou 1'éthanol-eau, à une température allant de la température ambiante à 85°C.
Dans l'étape (z), on traite un acide carboxylique de formule XXV avec un agent réducteur, par exemple le 10 borane dans le tétrahydrofuranne, à une température allant de -10°C à la température ambiante pour fournir l'alcool de formule XXVI correspondant.
Dans l'étape (aa), on oxyde un alcool de formule XXVI en un carboxaldéhyde de formule Villa. Un procédé 15 préféré pour cette transformation est celui décrit par K. Omura et D. Swern in Tetrahedron 1978, 34, (1651), qui fait intervenir la réaction de l'alcool avec un léger excès du réactif, préparé à partir du chlorure d'oxalyle et du diméthylsulfoxyde,dans un solvant inerte, 20 de préférence le dichlorométhane à une température allant de -50°C à -80°C. Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange avec un excès de triéthylamine,
tout en maintenant la température de la réaction entre -50°C et -80°C. Ensuite, au bout de 30 minutes, on lais-25 se la réaction s'équilibrer à la température ambiante et on isole le carboxaldéhyde correspondant de formule Villa résultant.
Dans l'étape (bb), on fait réagir l'ester de formule XXIV avec un agent réducteur, de préférence l'hy-30 drure de sodium-bis(2-méthoxyéthoxy)-aluminium qui a
été modifié avec la N-méthyl-pipérazine, dans un solvant inerte, par exemple le toluène à une température allant de -20°C à la température ambiante pour produire un carboxaldéhyde de formule Villa.
38
Schéma réactionnel XII
X
•■-a
ONa
XXVII
°YX> Cl CO^R-io XXVIII
(cc)
0^XX1 l^kO' ~CO,R.0
XXIX
(dd)
X,—r
■1
CO,R,
'O
XXlVa où Rj_Qf X.^ et X2 sont tels que décrits ci-dessus.
39
!
Dans le schéma réactionnel XII, étape (cc), on fait réagir un phénolate de sodium de formule XXVII qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, avec un a-chloro-g-cétoester de formule XXVIII, 5 qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, dans un solvant inerte, par exemple le benzène ou le toluène, à une température allant de 20°C à 50°C.
Dans l'étape (dd), on cyclise un composé de for-10 mule XXIX par traitement avec un acide minéral fort, de préférence l'acide sulfurique, à une température allant de -40°C à la température ambiante, pour fournir l'ester d'acide benzofurannecarboxylique de formule XXIVa correspondant.
40
Schéma réactionnel XIII
(CH,COORio)2 xxxï
xxx
(ee)
CO2R10
X? OCORi2 XXXIII
co2r10
(hii)
(ii)
co2r10 , x*
xr or13
XXIV b
(ff)
co2r10
CO2R 10
CH2C02H
XXXII
(z)
Ai CO^P.iq
\— r "
CH2CH2CH
XXXVI
(as )
1 co2r10
CH?CnQ
XXXVII
(kk)
(jj)
CO2R10
XXXV
où X^ et X2 et R1q sont tels que décrits ci-dessus, R12 est un hydrogène, alcoyle inférieur ou trihalomé-
41
thyle, est un alcoxy inférieur et , et X2„ sont tels que décrits ci-dessus pur X2 sous réserve qu'au moins un des radicaux X2 , ou X2„ est un hydrogène.
Dans le schéma réactionnel XIII, étape (ee), on 5 condense un composé carbonyle de formule XXX, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, avec un diester d'acide succinique de formule XXXI, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, dans un solvant pro-10 tique, de préférence l'éthanol ou le t-butanol, en présence d'un alcoxyde de métal alcalin, par exemple le t-butoxyde de potassium, à une température allant de 50°C à la température de reflux du solvant.
Dans l'étape (ff), on cyclise le mélange d'acides 15 de formule XXXII par traitement avec un carboxylate de métal alcalin, par exemple l'acétate de sodium, dans un anhydride d'acide carboxylique, de préférence l'anhydride acétique à une température allant de 50°C à la température de reflux du mélange. On peut séparer le 20 mélange isomérique d'esters d'acide naphtalènecarboxy-lique de formule XXXIII résultant en utilisant des procédés classiques, par exemple la chromatographie, la cristallisation, etc.
Dans l'étape (gg), on peut hydrolyser sélective-25 ment la fonction carbalcoxy présente dans l'ester d'acide naphtalènecarboxylique de formule XXXIII dans des conditions acides, de préférence en utilisant une solution diluée d'acide chlorhydrique dans l'éthanol ou la méthanol anhydre à une température allant de la tempé-30 rature ambiante à la température de reflux du mélange pour fournir l'ester d'acide 4-hydroxynaphtalènecarboxy-lique de formule XXXIV correspondant.
Dans l'étape (hh), on fait réagir un ester d'acide 4-hydroxynaphtalènecarboxylique de formule XXXIV avec
42
un halogénure d1alcoyle, par exemple l'iodure de méthy-le, dans un solvant inerte comme l'acétone ou le dimé-thylsulfoxyde, en présence d'un carbonate de métal alcalin, de préférence le carbonate de potassium, à une température allant de la température ambiante à 60°C pour fournir le composé correspondant de formule XXXlVb.
Dans l'étape (ii), on fait réagir un ester d'acide 4-hydroxynaphtalènecarboxylique, de formule XXXIV
i avec le 5-chloro-l-phényl-lH-tétrazole, dans un solvant inerte, de préférence le diméthylsulfoxyde, en présence d'un alcoxyde de métal alcalin, par exemple le t-buto-xyde de potassium, à une température allant de 10°C à 40°C pour fournir le composé de formule XXXV correspondant .
Dans l'étape (jj),on hydrogénolyse un composé de formule XXXV sur un catalyseur approprié, par exemple le palladium sur charbon ou l'oxyde de platine, dans un solvant approprié, par exemple l'éthanol, ou dans un mélange de solvant, par exemple le tétrahydrofuranne et l'éthanol, à une pression d'hydrogène de 1 à 3 atmosphères jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée pour produire un composé correspondant de formule XXIVc.
L'étape (z) est la même que l'étape (z) dans le schéma réactionnel XI et donne un alcool de formule XXXVI.
L'étape (aa) est la même que l'étape (aa) dans le schéma réactionnel XI et donne un carboxaldéhyde de formule XXXVII.
Dans l'étape (kk), on traite un composé de formule XXXVII ou un mélange de ses isomères géométriques avec un acide fort, de préférence l'acide trifluoracé-tique, à une température allant de 0°C à 4 0°C pour fournir le composé correspondant ou le mélange de composés de formule XXIVc.
43
Schéma réactionnel XIV
Het -Z
x nx viii
OH
H-sss—(CH2)s-CH XXXIX
(11)
^5
Het
^ CH2 ) g" XL
.OH
Het-(CH2)2-A'—CH XLI
r5
(nn)
Het— (CH2)2— A'
XLII
(oo)
R4-NH2
(pp)
XLIII J
,Q
Het — (CI"I2)2— A ' C H XLIV
(rr)
R5
(qq)
( s s )
•Het— (CH2)2— a'
Va
,^3
Het — (CH2)2-* A Vis»
■CH \
Rs
44
Het est tel que décrit ci-dessus, Z est l'iode, le brome ou un perflUoroalcoylesulfonate et est attaché à une position du noyau hétéroaromatique telle qu'il est actif dans les réactions de couplage aryle/alcynyle catalysées par des métaux de transition. Le composé de formule XIII s'attache à Hat à la position du groupe sortant Z. G est un nombre entier allant de 0 à 4, A1 est un alcoylène en Q est un bromo, chloro, ou un ra dical alcoyle inférieur- ou arylesulfonyloxy et et R^ sont tels que décrits ci-dessus.
Dans le schéma réationnel XIV, étape (11) on fait réagir un composé de formule XXXVIII, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, avec un acétylène de formule XXXIX en présence d'un excès d'un accepteur de protons, par exemple la triéthylamine, et d'un catalyseur à base de palladium approprié, par exemple le dichlorure de bis(triphényl-phosphine)palladium, éventuellement en présence d'un solvant inerte, par exemple le dichlorométhane ou le diméthylformamide, à des températures allant de la température ambiante à 100°C, selon le choix particulier de Z-, de solvant, et de noyau hétéroaromatique, pour donner un composé de formule XL, qui peut être utilisé directement dans l'étape suivante de la synthèse.
Dans l'étape (mm) on dissout un acétylène de formule XL dans un solvant inerte, par exemple un alcanol inférieur, et on hydrogène sur un catalyseur approprié, par exemple le palladium sur charbon, l'oxyde de platine, etcn à une pression d'hydrogène allant de 1 à 5 atmosphères, de préférence à la température ambiante, jusqu'à os que la réduction soit complète. On peut dédoubler un composé de formule XLI où R,- est différent d'un hydrogène en ses énaintiomères en utilisant un mode opératoire standard, par exemple la transformation en un ester d'un
45
acide chiral et la séparation chromatographique suivie par une hydrolyse d'ester.
Dans l'étape (oo) on fait réagir un alcool de formule XLI avec un halogénure d'alcoyle- ou d1aryle- sul-5 fonyle, par exemple le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de p-toluènesulfonyle en présence d'un accepteur de protons, par exemple la pyridine ou la triéthy-lamine, pour donner un composé de formule XLIV où Q est un radical alcoyle- ou arylesulfonyloxy de la même chi-10 ralité absolue que l'alcool de départ XLI. Autre solution, on peut faire réagir un composé de formule XLI avec un réactif utile pour la transformation des alcools en halogénures, par exemple le chlorure de thionyle, en présence d'un accepteur de protons, par exemple la pyri-15 dine, jusqu'à ce que la transformation en un composé
de formule XLIV, Q = Cl ou Br, soit complète. Le composé de formule XLIV résultant n'est généralement pas isolé mais utilisé directement dans l'étape suivante.
Dans l'étape (rr), on fait réagir un composé de 20 formule XLIV avec un azide de métal alcalin, par exemple 1'azide de sodium, en présence d'un solvant inerte polaire, par exemple le diméthylformamide, la N-méthyl-pyrrolidone, le diméthylsulfoxyde, etc, à une température allant des environs de la température ambiante à 25 100°C jusqu'à ce que la formation d'azide soit complète. Cette transformation se déroule généralement avec une inversion de chiralité à l'atome de carbone du composé de formule XLIV portant Q.
Dans l'étape (qq), on fait réagir un composé de 30 formule XLIV avec un équivalent d'anion d'aminé pour donner un intermédiaire qui peut être déprotégé pour donner une aminé de formule Va. Ainsi, on peut faire réagir un composé de formule XLIV avec un phtalimide de métal alcalin, par exemple le phtalimide de potassium,
46
dans un solvant aprotique polaire, par exemple le dimé-thylformamide, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrroli-dinone, etc, à une température allant d'environ 60°C à 120°C jusqu'à ce que la réaction soit complète pour don-5 ner un intermédiaire de formule XLIV, Q = phtalimido, qui peut être transformé en un composé de formule Va par des moyens classiques, par exemple par traitement avec de l'hydrazine dans un solvant alcanol inférieur ou avec de la méthylamine dans un solvant aprotique 10 polaire comme le diméthylformamide. Autre solution,
on peut faire réagir un composé de formule XLIV avec un perfluoroalcoylesulfonamide dérivé d'une aminé primaire, par exemple N-alcoyletrifluorométhanesulfonamide,
dans un solvant aprotique polaire, par exemple l'acéto-15 ne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc, en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou, si cela se révèle approprié, un hydrure de de métal alcalin, par exemple 1'hydrure de sodium, à une température allant de la température ambiante à 20 100°C. Lorsqu'un composé de formule XLIV est chiral,
cette transformation se déroule généralement avec inversion de configuration à l'atome de carbone portant Q dans un composé de formle XLIV.
Dans l'étape (nn), on oxyde un alcool de formule 25 XLI en un dérivé carbonyle de formule XLII. Les réactifs qui sont utiles pour cette transformation comprennent les réactifs oxydants à base de chrome, par exemple le chlorochromate de pyridinium. Un procédé préférable est décrit dans K. Omura et D. Swern, Tetrahedron 1978, 30 _34_r 1651, qui fait intervenir la dissolution d'un léger excès d'un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'oxalyle, dans un solvant hydrocarbone halogéné inerte, par exemple le dichlorométhane, le refroidissement à
47
à une température de réaction allant de -50°C à -80°C, l'addition d'un excès de diméthylsulfoxyde, l'agitation pendant un 1/4 d'heure à 1/2 heure et l'addition d'un équivalent d'un alcool de formule XLI. Au bout 5 d'1/4 d'heure à 1/2 heure supplémentaires, on ajoute un excès de triéthylamine tout en maintenant la température de la réaction entre -50°C et -80°C, et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer pendant h heure à 1 heure avant d'éteindre avec de l'eau et un excès de 10 base inorganique pur produire un dérivé carbonyle de formule XLII.
Dans l'étape (pp), on fait réagir un dérivé carbonyle de formule XLII avec une aminé de formule XLIII, qui est un composé connu ou peut être préparée selon 15 des procédés connus, pur former une base de Schiff que l'on réduit en présence d'un agent réducteur approprié pour produire une aminé de formule Va correspondante dans un procédé en une étape ou en deux étapes. Ainsi, on traite un composé de formule XLII avec un large ex-20 cès d'une aminé de formule XLIII et une quantité équivalent d'une acide organique faible, par exemple l'acide acétique, en présence d'un agent réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant approprié, de préférence un alcanol inférieur, par exemple le métha-25 nol, à la température ambiante jusqu'à ce que le produit de départ soit consommé.
Autre solution, on chauffe ensemble une aminé de formule XLIII et un dérivé carbonyle de formule XLII dans un solvant aromatique dans un appareil équipé 30 d' un séparateur d'eau jusqu'à ce que la formation d'eau soit complète. On peut hydrogéner la base de Schiff résultante sur un catalyseur approprié, de préférence le nickel de Raney, à une pression d'hydrogène allant de 1 à 5 atmosphères pour donner un composé de formule Va.
C
48
Lorsque R,- n'est pas un hydrogène et que R4 est chiral, l'aminé'Va résultante peut être enrichie en un diasté-réomère par rapport à l'autre. Ainsi, lorsque R4 est un groupe benzyle chiral, par exemple R-a-méthylbenzyle, 5 et Rj. est un alcoyle inférieur, par exemple méthyle, on peut enrichir diastéréomériquement le composé de formule Va, et on peut enlever la fraction benzyle chirale, par exemple par hydrogénation sur palladium sur charbon pour donner une aminé énantiomériquement enrichie 10 de formule Va, R4 = hydrogène et R^ = alcoyle inférieur.
Dans l'étape (ss), on dissout un azide de formule Via dans un solvant, de préférence un alcanol inférieur, et on hydrogène à une pression d'hydrogène allant de 1 à 5 atmosphères sur un catalyseur en métal noble, 15 par exemple le palladium sur charbon ou l'oxyde de platine. Cetter transformation en un composé de formule Va s'effectue sans altération de la chiralité de l'atome de carbone portant le groupe azido dans un composé de formule Via.
1
49
Schéma réactionnel XV
O
Het—A —C—R,
XLIIa
(tt)
VCN
Ylvi
( uu)
CH-R.. Il 14.
Het—A — C —Rç. XLV
e%5 /è'
Het—A —C — NH —(j: —R
XLVII
II O
15
(vv)
Rr
V
v5 / 6
Het—A—C —NH,
Vb où Het, A et R5 sont tels que décrits ci-dessus, Rg, est un alcoyle inférieur, R^ est un hydrogène ou un alcoyle inférieur et R^j. est un alcoyle inférieur, aryle ou 5 aryl-alcoyle inférieur.
Dans le schéma réactionnel XV, étape (tt), on traite un dérivé carbonyle de formule XLIIa, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, avec un alcoylidène-triarylephosphonate dans un 10 solvant inerte, de préférence le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde ou le diéthyléther, à une température allant de -80°C à la température ambiante.
50
Dans l'étape (uu), on fait réagir un nitrile de formule XLVI avec un composé de formule XLV en présence d'un acide minéral fort, de préférence l'acide sulfu-rique et une faible quantité d'eau.
5 Dans l'étape (vv), on hydrolyse un composé de for mule XLVII en une aminé correspondante de formule Vb. On conduit de manière avantageuse l'hydrolyse lorsque R^5 est un 2-nitrobenzyle, par réduction catalytique du groupe nitrobenzyle, par exemple sur palladium sur 10 charbon à une pression d'hydrogène de 1 atmosphère, et en chauffant le résidu en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant, par exemple l'acide acétique.
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Schéma réactionnel XVI
r5-c.h2co2h
XL VIII
Het-A'-CH2Q XLIVa
( ww )
Het(CH2)„—CHO XLIX
(x:<)
*5
( RR)3V = CH (Cn2)V,-CU
CO2R10
/
Het-(CH2)s-CH=CPI (;CI-J2)W-CH
LI CO.R
2 10
■let-A'-CHi-CH
LU
CO-.R
izz)
2^10
(bbb-
Het- A'-CH2—CH2— CONH2 LUI
(cÊc)
Het- A CH2- CH2-CH2-NH2 Vc
R5
HcL-A'-CHv-CH
- \NH-C-O-R16
L1V
ti
O
( c c c )
R,
Het-A'-CH:-CH
NH.
N'd où et, R,., A', Q et g sont tels que décrits ci-
dessus et R1q est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R^6 est un alcoyle inférieur ou un aryle, et w est un nombre entier allant de 0 à 3.
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Dans le schéma réactionnel XVI étape (ww), on fair réagir le sel de di-lithium dérivé d'un composé de formule XLVIII, qui est composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, par exemple par traite-5 ment avec du diisopropylamide de lithium, avec un composé de formule XLIVa, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, dans un solvant inerte approprié, par exemple le tétrahydrofuranne,
pour donner le composé correspondant de formule LU, 10 r = hydrogène.
On peut dédoubler un composé de formule LU, où est différent d'un hydrogène et est un hydrogène en ses énantiomères par transformation en un sel avec une aminé chirale, énantiomériquement pure, par exemple 15 la cinchonine, la brucine, 1'a-méthylbenzylamine, etc. On obtient les sels diastéréomériques purs par cristallisation fractionnée à partir d'un solvant approprié, par exemple un alcanol inférieur. On peut recueillir un acide chiral énantiomériquement pur de formule LU, 20 r^q = hydrogène, à partir de son sel par des moyens classiques, par exemple par extraction à partir d'une solution acide aqueuse.
Dans l'étape (xx), on fait réagir un carboxaldéhyde hétéroaromatique de formule XLXIX, qui est un com-25 posé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, avec un (carboxyalcoylidène)-triarylphosphorine de formule L, qui est un composé connu ou peut être préparé selon des procédés connus, dans un solvant approprié, par exemple le tétrahydrofuranne, le dichloro-30 méthane, le méthanol ou le diméthylsulfoxyde, pour donner un composé de formule LI.
Dans l'étape (yy), on hydrogène un composé de formule LI sur un catalyseur approprié, par exemple le palladium sur charbon ou l'oxyde de platine, dans un
53
solvant approprié, par exemple un alcanol inférieur,
à une pression d'hydrogène allant de 1 à 5 atmosphères jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée pour donner un composé correspondant de formule LU.
Dans l'étape (zz), on tranforme un composé de formule LU en un amide de formule LUI en utilisant des techniques classiques de transformation d'acides carbo-xyliqueset d ' es'teisen les amides primaires correspondants. Ainsi, on peut transformer un composé de formule LU, RlO = hydrogène en le chlorure d'acide correspondant par traitement avec du chlorure de thionyle puis le faire réagir avec un excès d'ammoniaque pour donner un composé correspondant de formule LUI. Autre solution, on peut transformer un composé de formule LU, R1Q = alcoyle inférieur, en un composé correspondant de formule LUI par traitement avec un excès d'ammoniaque, éventuellement en présence d'un co-solvant, par exemple un alcanol inférieur, à une température allant de -33°C à la température ambiante. On peut conduire la réaction dans un récipient sous pression si cela se révèle approprié.
Dans l'étape (aaa) on traite un composé de formule 1III avec un agent réducteur par exemple le borane dans le tétrahydrofuranne à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant pendant 4 à 24 heures ou jusqu'à ce que la réduction soit complète pur donner un composé de formule Vc correspondant.
Dans l'étape (bbb), on soumet un acide de formule LU, R1(J = hydrogène, qui peut être obtenu à partir de l'esterr correspondant par hydrolyse à des conditions menant à un transposition de Curtius en présence d'un alcanol inférieur. Dans un procédé préféré, on traite un acide de formule LU ( R-^q = hydrogène) avec un équivalent d'azide de diphénylphosphoryle en présence d'un
54
accepteur de protons, par exemple la triéthylamirte,
etc, et d'un excès d'un alcanol inférieur ou d'un phénol pour donner un composé correspondant de formule LIV.
Dans l'étape (ccc), on traite un composé de formu-5 le LIV avec un excès d'un acide minéral dans l'eau et éventuellement un co-solvant, par exemple un alcanol inférieur, à une température allant de la température ambiante à 100°C ou avec une base forte dans l'eau, éventuellement en présence d'un co-solvant, par exemple un 10 alcanol inférieur, à une température comprise entre 60°C et 100°C pour former un composé de formule Vd.
Schéma réactionnel XVII
R, CN R ' R ' 14
\. / XLVI R5' .Rë' Het-A'-C-OH ► Het— A' — c'—NH —C — H
XLIa <<Md) XLVIIa S
où Het, A', Rr et R, c sont tels que décrits ci-dessus,
d 1j et R5, est un alcoyle inférieur.
15 Dans le schéma réactionnel XVII, étape (ddd) on fait réagir un alcool de formule XLIa avec un nitrile de formule XLVI en présence d'un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique, et d'eau à une température allant de -20°C à la température ambiante pour donner un com-20 posé de formule XLVIIa.
L'étape (vv) est la même que l'étape (tt) dans le schéma réactionnel XV.
55
Schéma réactionnel XVIII
R R.
^5 (eee} 1 1
Het— A-C-NHR. ===== Het—A —Ç - N - C —R,
i 4 <"f> R, 0
6- 6
V LV
où Het, A, R^ Rg et Rg sont tels que décrits ci-dessus, R^ est une fraction chirale, par exemple un groupe alcoyle inférieur à chaîne ouverte ou un groupe alcoyle 5 inférieur substitué par un ou 2 groupes choisis parmi hydroxy, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur carbonyloxy, trifluorométhyle ou aryle.
Dans le schéma réactionnel XVIII, étape (eee), on peut dédoubler un composé de formule V qui est chiral en 10 ses énantiomères pour transformation en amides d'acides chiraux énantiomériquement purs en utilisant des techniques communes de de couplage des peptides. Ainsi, on peut coupler une aminé chirale de formule V avec un acide chiral énantiomériquement pur, par exemple l'acide 15 (R)-mandélique, en présence d'un réactif de couplage approprié, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide, éventuellement en présence d'un promoteur, par exemple le 1-hydroxybenzotriazole, dans un solvant aprotique polaire, par exemple le diméthylformamide pour donner un ami-20 de correspondant de formule LVI. On peut séparer les amides de formule LVI en diastéréomères purs par cristallisation fractionnée, chromatographie, etc.
56
Dans l'étape (fff), on peut recueillir un composé énantiomériquement pur de formule LV, par hydrolyse d'un amide diastéréomériquement pur de formule LV par exemple avec un acide minéral aqueux à une température 5 allant de 60°C à 120°C.
Les composés de formule I peuvent former des sels d'addition d'acides avec des acides inorganiques ou organiques. Ainsi, ils forment des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables avec des acides 10 tant organiques qu'inorganiques pharmaceutiquement acceptables, par exemple avec les acides halohydriques, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, d'autres sels d'acides minéraux, comme de l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phospho-15 rique, l'acide perchlorique, etc, d'acides alcoyle- et mono-arylesulfoniques comme l'acide éthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, d'autres acides 1 organiques, comme l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide salicyli-20 que, l'acide ascorbique, etc. On peut transformer les sels d'addition d'acides non-pharmaceutiquement acceptables de comosés de formule I en sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables via des réactions de double décomposition classiques par lesquelles on rem-25 place l'anion non-pharmaceutiquement acceptable par un anion pharmaceutiquement acceptable ; ou encore en neutralisant le sel d'addition d'acides non-pharmaceutiquement acceptable puis en faisant réagir la base libre ainsi obtenue avec un réactif donnant un sel d'addition d'aci-3 0 des pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule I présentent une activité d'antagonistes du facteur d'activation des plaquettes (PAF) et sont donc utiles dans les états maladifs caractérisés par un excès de facteurs d'activation des pla-
Tt
57
guettes ou pour la prévention ou le traitement des maladies cardiovasculaires, des maladies pulmonaires, des désordres immunologiques, des maladies inflammatoires, des désordres dermatologiques, des chocs ou des 5 rejets de greffes.
On peut mettre en évidence l'activité utile des composés de formule I par les procédés suivants :
Dosage de liaison :
a)dosage
10 On fait le dosage de liaison dans des tubes de mi-
cro-centrifugation en polyéthylène de 400 yl (Beckman) contenant 50 yl d'un mélange huileux de 2 parties d'huile de silicone AR200 (Serva) et 1 partie de fluide de silicone (Arthur H. Thomas). On ajoute aux tubes des
15 tampons, standards ou analogues (volume total 150 yl).
3
On ajoute alors aux tubes du H-PAF (50yl) à marquage radioactif. On démarre la réaction par addition de 50 yl
7
de plaquettes de chien (2 x 10 plaquettes). On recouvre les tubes d'un couvercle, on les renverse plusieurs 20 fois pour mélanger, on fait incuber pendant 10 minutes à la température ambiante. On sépare les plaquettes du mélange d'incubation en centrifugeant pendant 1 minute dans un centrifugeuse Beckman Microfuge B. On Coupe l'extrémité des tubes, et on enlève les plaquettes des extré-25 mités par lavage avec 200 yl de méthanol à 50% (Burdick et Jackson). On ajoute de l'Aquasol (NEN 10 ml) et on détermine la radioactivité dans les échantillons en utilisant un compteur de scintillations liquide Beckman LS 8100 relié à un magnétophone Techtran. On traite les données 30 dans un système d'ordinateur interne. Autre solution, on détermine la radioactivité en utilisant un compteur de scintillations liquide Searle Mark III relié à un microprocesseur Iso-Data.. Les résultats sont exposés au Tableau I.
58
b) préparation des plaquettes
On recueille du sang chez des chiens anesthésiés ou non anesthésiés dans des tubes de centrifugation en matière plastique de 50 ml contenant 3,8% de citrate de 5 sodium comme anticoagulant (1 volume de citrate/9 volumes de sang). On enlève les hématies par centrifugation pendant 15 minutes à 600 tpm (100-125 g) à la température ambiante. On conserve une fraction du plasma riche en plaquettes surnageantes (PRP) pour le comptage des 10 cellules et on acidifie le reste à pH 6,5 avec de l'acide citrique 0,15M. On obtient la boulette de plaquettes après une centrifugation de 10 minutes à 2000 tpm (1000 g) à la température ambiante. On prépare des plaquettes lavées en remettant en suspension la boulette de plaquet-15 tes une fois avec du sel physiologique tamponné au phosphate (STP) contenant ImM d'EDTA, en centrifugeant comme il est noté, puis en remettant en suspension les plaquettes dans 0,1% de SAB/STP. On compte une fraction des plaquette lavées. On dilue les plaquettes utilisées 20 pour le dosage de liaison à 2 x 10 plaquettes/tubes o
de dosage (4 x 10 plaquettes/ml). Le comptage des plaquettes se fait en utilisant un Royco Cell-Crit 921. Dosage de bronchoconstriction induite par PAF
On anesthésie des cobayes mâles (Souche Hartley, 25 400-500 g) avec de l'uréthane (2 g/kg,i.p.). On introduit une canule dans la trachée de tous les animaux et on fait respirer les cobayes en utilisant un appareil respiratoire pour petits rongeurs de Harvard (volume d'un coup 3,0 cc, 4 0 respirations par minute). On enregistre la pression trachéale à partir d'une canule insérée dans latrachée et reliée à un manomètre enregistreur Statham.
On met une canule dans la veine jugulaire pour administrer les composés. On arrête la respiration spon
59
tanée avec de la succinylcholine (1,2 mg /kg, i.v.) administrée 2 minutes avant l'injection intraveineuse du facteur d'activation des plaquettes (PAF). Comme on a montré que le propanolol accroît les réponses de bron-5 choconstriction, on prétraite tous les animaux 5 minutes avant la provocation par le propanolol (0,1 mg/kg, i.v.).
Pour le test intraveineux, on donne aux cobayes un prétraitement de 5 minutes avec du propanolol à une dose de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse. On administre 10 le composé expérimental avec un prétraitement d'une minute avant la provocation intraveineuse avec PAF. On provoque alors l'animal avec une dose intraveineuse avec une dose de 1,0 yg/kg de PAF et on mesure la modification de pression trachéale.
15 Pour le test oral, le procédé comprend une pério de de prétraitement de 2 heures avec le composé expérimental administré par un tube de gavage oral. On administre par voie intraveineuse du propanolol ou de la succinylcholine et du PAF et on mesure la modification 20 de pression trachéale.
On détermine la modification de pression trachéale en soustrayant la ligne de base à l'état d'équilibre obtenue après administration de succinylcholine du pic de bronchoconstriction observé après provocation avec PAF. 25 On calcule la moyenne pour chaque composé expérimental et on la compara à la moyenne des animaux témoins pour donner le pourcentage d'inhibition de bronchoconstriction. On calcule l'écart sous la forme de l'écart type de la moyenne.
30 Les composés de formule I ont également une dacti-
vité d'inhibition de la Thromboxane Synthase (TXA2Syn.) ce que l'on peut mettre en évidence comme suit.
1)
60
Inhibition de la synthèse de TXA^
On mesure l'activité d'inhibition de la Thromboxa-
ne Synthase (TXA„syn.) en suivant la transformation de 14
C-thromboxane A2 (TXA2) en utilisant des fractions 5 microsomiques provenant de plaquettes humaines comme source d'enzymes. Dans le milieu d'incubation aqueux, la TXA2 se décompose rapidement en TXB2. On ajuste la quantité de TXA2 syn. de manière que dans les conditions du dosage environ 80-90% du substrat, PGH2 soit
10 transformé en produit dans les tubes témoins. Pour
14 14
préparer C-PGH2, on fait incuber C-AA(50-60mCi/
mmole) avec des microsomes de glandes vésiculaires séminales de mouton pendant 1,5 minute à 37° puis on extrait le "*"4C-PGH2 avec du diéthyléther, on purifie sur 15 des colonnes de Sephadex LH-20 ou de l'acide silicique et on conserve dans l'acétone à -70°C. Les incubations sont faites comme suit. On ajoute suffisamment de 14
C-PGH2 pour donner une concentration finale en substrat de 10:VM (environ 30000 cpm) aux tubes d'incuba-20 tion, puis on enlève l'acétone sous azote. On met les tubes dans un bain glacé puis on ajoute 215 yl de sel physiologique tamponné au phosphate glacé, 10 yl d'étha-nol (témoin) ou de médicament expérimental dans l'éthanol et 25 yl de suspension microsomique tout en mélan-25 géant dans cet ordre aussi rapidement que possible. On fait incuber les tubes à 22° pendant 2 minutes, on arrête la réaction puis on extrait les produits radioactifs et le PGH2 non transformé et on analyse par chromatographie en couche mince. On analyse par chroma-
14
30 tographie en couche mince la quantité de C-PGH2
transformée en produits. On utilise la quantité de 14
C-PGH2 transformée en produits comme mesure de l'activité de TXA2 synthase. On teste les inhibiteurs initialement à une concentration de 100 yM. On calcule les
61
valeurs de CI^q par analyse de régression linéaire de dilutions successives au dizième de la concentration de composé expérimental.
Les résultats expérimentaux obtenus avec les 5 composés de formule I dans les tests décrits sont exposés au Tableau I ci-dessous.
' TABLEAU I
Inhibition de la liai son de PAF
COMPOSE
CI^q(nM)
15 ÛR-(E)]-3-(l-butyl-6- 7
méthoxy-2-naphtalényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)
butyl]-2-propènamide
2Q [R-(E)"j -3-( l-butyl-3, 4-
dihydro-6-méthoxy-2-naphtalényl )-N-[l-méthy1-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide
25
LR-(E)]-3-[3,4-dihydro-6-méthoxy-1-(4-méthoxyphényl)
2-naphtalényl]-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butylj-2-pro 2q pènamide
[R-(E)]-3-[6-méthoxy-l-(4- 55 92 + 3%
méthoxyphényl)-2-naphtalényl] -N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)
butyl]-2-propènamide
Inhibition de la bron-choconstric-tion induite par PAF lmg/kg (iv) 95 + 1%
90
94 - 2%
30
95 i 2!
62
COMPOSE
[R-(E)]-3-(1-butyl-5-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide
Inhibition de la liaison de PAF
CIr Q (nM)
Inhibition de la bronchostriction induite par PAF Img/kq (iv)
50 + 12%
[R- ( E ) 3.—3— ( l-butyl-7-méthoxy- 15
2-naphtalényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propèna-mide
[R-(E)]-3-(l-butyl-4,7- 3 80 + 12%
diméthoxy-2-naphtalényl)-N-Ll~ méthyl-4-(3-pyridinyl)butylj-2-propènamide
[R-(E)]-3-(l-butyl-4-méthoxy- 1 90+5%
2-naphtalényl)-N-|l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butylj-2-propènamide
(E)-3-[7-méthoxy-l-(3-méthoxy- 8 62+8%
phényl)-2-naphtalényl]-N-C4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propè-namide.
63
TABLEAU I (suite)
10
COMPOSE
CR-(E)]-3-(5-méthoxy-3-pentylidèn-2-yl)-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl) butyl]-2-propènamide
Inhibition de la liaison de PAF
ÇÎ-50 (nMi
33
Inhibition de la bronchostriction induite par PAF 1 mg/Kg (iv) 96 + 1%
[R-(E)]-3-(6-méthoxy- 24 98 + 1%
3-pentylbenzo[b]thién-2-yl)-^ N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)
butylj-2-propènamide
[R-(E)J-3-(6-méthoxy-3- 4 0 89+1%
pentylbenzofuran-2-yl)-N-[1-20 méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide
I
64
TABLEAU II
Inhibition de la TXA^ syntha-se
5 COMPOSE —5 0—^}
3.3-diphényl-N-[4-(3-pyridinyl) 0,1 - 1 butylj-2-propènamide
4.4-diphényl-N-[4-(3-pyridinyl) 1 butyl]-3-butènamide
5,5-diphényl-N-[4-(3-pyridinyl) 0,1 - 1
butylj - 4-pentènamide
5,5-bis-(4-méthoxyphényl)-N-L4- 1-10
(3-pyridinyl)-butyl]-4-pentènamide
I
5,5-bis-(4-fluorophényl)-N-[4-(3- 1-10
pyridinyl)-butyl]-4-pentènamide
20 6,6-diphényl-N-[4-(3-pyridinyl)butylj- 0,1
5-hexènamide
7.7-diphényl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]- 0,1 - 10
6-heptènamide
8.8-diphényl-N-L4-(3-pyridinyl)butyl] - 0,1 - 1 25 7-octènamide
9.9-diphényl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]- 0,01 - 0,1 8-nonènamide
65
On peut administrer un composé de formule I, un de ses énantiomères ou un de ses sels ou une composition contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé dei formule I, d'un de ses énantiomères ou 5 d'un de ses sels par des procédés bien connus des spécialistes. Ainsi, on peut administrer un de ses énantiomères ou un de ses sels soit isolément soit avec d'autres agents pharmaceutiques, par exemple des antihista-mines, des inhibiteurs de la libération du médiateur, 10 des méthyl-xanthines, des bêta-agonistes, ou des stéroï-des anti-asthmatiques comme la prednisone et la predniso-lone, par voie orale, parentérale, rectale ou par inhalation, par exemple sous la forme d'un aérosol, d'une poudre micropulvérisée ou d'une solution nébulisée. 15 Pour l'administration orale, on peut les administrer sous la forme de comprimés, capsules, par exemple mélangés avec du talc, de l'amidon, du lactose ou d'autres ingrédients inertes, c'est-à-dire des supports pharmaceutiquement acceptables, ou sous la forme de solutions 20 aqueuses, suspensions, élixirs ou solutions alcooliques aqueuses, par exemple mélangés à du sucre ou d'autres agents adoucissants, des agents de sapidité, des colorants, des épaississants et d'autres excipients pharmaceutiques classiques, pour l'administration parentérale, on 25 peut les administrer en solutions ou suspensions, par exemple sous la forme, d'une solution ou suspension aqueuse ou dans l'huile d'arachide en utilisant des excipients et des supports classiques pour ce mode d'administration. Pour l'administration sous forme d'aérosols, on peut les 30 dissoudre dans un solvant pharmaceutiquement acceptable approprié, par exemple l'alcool éthylique ou des combinaisons de solvants miscibles et mélangés avec un lecteur pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions d'aérosols sont conditionnées pour application dans un
66
récipient sous pression équipé d'une soupape d'aérosol appropriée pour la libération de la composition sous pression. De préférence, la soupape d'aérosol est une soupape dosée, c'est-à-dire un soupape qui, lorsqu.'on l'active, libère une dose efficace prédéterminée de la composition d'aérosol.
Dans la pratique de l'invention, la dose d'un composé de formule I ou d'un de ses sels à administrer et la fréquence d'administration dépendent de la puissance et de la durée d'activité du composé de formule I ou sel particulir à administrer et du mode d'administration, ainsi que de la gravité de l'état, de l'âge du mammifère à traiter, etc. Les doses orales d'un composé cde formule I ou d'un de ses sels envisagées pour application dans la pratique de l'invention sont dans un intervalle allant d'environ 25 à environ 1000 mg par jour, de préférence d'environ 25 à environ 250 mg, sous la forme d'une dose unique ou en doses fractionnées.
Les isomères géométriques compris par la formule I peuvent être séparés par des moyens classiques, par exemple par chromatographie, cristallisation, etc. On note, cependant, que la séparation dans la plupart des cas se fait à un stade plus précoce dans la synthèse des composés de formule I.
En outre, comme les composés de formule I de l'invention, lorsque R^ et Rg sont différents, possèdent un atome de carbone asymétrique on les obtient ordinairement sous forme de mélanges racémiques. Le dédoublement de tels racémates pour donner les isomères optiquement actifs peut s'effectuer par des procédés connus. On peut précipiter certains mélanges racémiques sous forme d'eutectiques puis les séparer. Cependant, on préfère le dédoublement chimique. Par ce procédé, on forme les diastéréomères à partir du mélange racé-
67
mique d'un composé de formule I, avec un agent de dédoublement optiquement actif, par exemple un acide optiquement actif, comme l'acide dibenzoyletartrique. On sépare les diastéréomères formés par cristallisation 5 sélective et on les transforme pur donner l'isomère optique correspondant. Ainsi, l'invention couvre les ra-cémates des composés de formule I, ainsi que leurs isomères optiquement actifs (énantiomères).
Les exemples suivants décrivent plus en détail 10 l'invention. Toutes les températures sont données en degrés Celsius.
EXEMPLE 1
a) Dans une atmosphère inerte, on triture de 1'hydrure de sodium (dispersion à 56% dans l'huile ; 4,3 g) avec 15 du pentane sec puis on disperse dans le diméthylsulfo-xyde (100 ml). Après avoir agité à 70°C pendant 1 heure, on refroidit la solution à 0°C, puis on ajoute pendant 15 minutes du triméthylphosphonoacétate (38,8 g dans le tétrahydrofuranne sec (100 ml). On agite la réaction à 20 0°C pendant 30 minutes puis on ajoute de la benzophéno-ne ( 15 g) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures puis à 50°C pendant 4 heures pour compléter la réaction. Après dilution avec de l'eau, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On la-25 ve la couche organique avec de l'eau, puis on sèche
(MgSO^) et on fait évaporer. On dissout l'huile résiduelle dans le méthanol (150 ml) contenant de 1'hydro-xyde de sodium ÎON^ (30 ml) et après avoir agité le mélange au reflux pendant 16 heures, on le refroidit, 30 on l'acidifie ayec un excès d'acide chlorhydrique 1_N et on extrati avec du dichlorométhane (3 x 15 0ml). On lave à l'eau les extraits réunis, on sèche (Na2S04) et on fait évaporer. On fait passer le produit brut à travers une courte colonne de gel de silice (200 g) en utilisant
68
du dichlorométhane-acétate d'éthyle (1:1) comme éluant. On cristallise la matière résultante à partir de l'hexane pour fournir 13,1 g d'acide 3,3-diphényl-2-propénoïque Pf 162-164°C.
5 b) A une solution agitée d'acide 3,3-diphényl-2-propénoI-que (6,23 g) et de triéthylamine (4,25 ml) dans le tétrahydrofuranne sec (40 ml) à 0°C , on ajoute une solution de chloroformiate d'éthyle (2,74 ml) dans le tétrahydrofuranne (20 ml) goutte à goutte de manière 10 à maintenir la température de la réaction à 0°C. Lorsque l'addition est terminée, on agite la réaction à 0°C pendant 15 minutes, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 3-pyridinebutanamine (4,38 g) dans le tétrahydrofuranne (20 ml) tout en maintenant la réaction à 15 -5°C. On agite le mélange à 0°C pendant une heure puis à la température ambiante pendant 2 heures avant d'enlever le chlorhydrate de triéthylamine précipité par fil-tration. On répartit le filtrat évaporé entre l'acide chlorhydrique IN (80 ml) et l'éther (80 ml). On rend 20 basique la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 4N_ (30 ml) et on extrait avec de l'éther (4 x 100 ml). L1évaporation des extraits organiques séchés (K2C03) donne' 11,1 g d'amide que l'on purifie par HPLC (chromato-graphie en phase liquide haute pression)(acétate d'éthy-25 le) pour donner 7,42 g de 3,3-diphényl-N-L4-(3-pyridi-nyl)-butyl]-2-propènamide. On cristallise une fraction à partir de l'éther pour donner l'échantillon analytique, Pf 78-80°C. Anal. Calculé pour C24H24N2° :
C 80,87, H 6,79, N 7,86 ; Trouvé C 81,11, H 6,86 N 7,89. 30 c) On traite 1'aminé (6,8 g) dans le 2-propanol (20 ml)
avec de l'acide bromhydrique 2,1N_ dans le 2-propanol (9 ml) et on dilue la solution avec de l'acétate d'éthy-le pour donner 7,9 g de sel de 3, 3-diphényl-N-1.4-( 3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide. HBr (1:1) Pf 173-174,5°C.
69
Anal. Calculé pour C24H24N2°.HBr : C 65,91, H 5,76, N 6,40, Br 18,27 ; Trouvé C 65,93, H 5,98, N 6,53, Br 18,14.
EXEMPLE 2
5 Comme dans l'exemple 1, on fait réagir l'anhydride mixte formé à partir de l'acide 3,3-diphényl-2-propénoï-que (4,49 g), triéthylamine (3 ml ; 0,0215 mol) et chlo-roformiate d'éthyle (1,97 ml) dans le tétrahydrofuranne (44 ml) avec la 3-pyridine-hexanamine (3,74 g). On 10 purifie par HPLC (éther-hexane : 7:3) la matière obtenue après le traitement habituel puis on cristallise à partir de l'éther pur donner 4,45 g de 3,3-diphényl-N-[6-(3-pyridinyl)hexy11-2-propènamide, Pf 73-74°C. Anal. Calculé pour C2gH2gN20 : C 81,21, H 7,34, N 7,29, 15 Trouvé : C 80,98, H 7,42, N 7,07.
EXEMPLE 3
a) On chauffe au reflux un mélange de diphényl-acétaldéhyde (19,6 g), acide malonique (10,9 g) et pi-péridine (0,4 ml) dans la pyridine (20 ml), jusqu'à ce
20 que le dégagement de gaz se soit calmé (lheure 1/4).
On refroidit la solution et on la verse dans un mélange agité de glace (100 g) et d'acide chlorhydrique 2N_ (150 ml). On recueille par filtration le solide résultant on le lave à l''eau et on sèche pour donner 23,1 g d'acide 25 4,4(diphényl-3-bu ténoîque, Pf 109-111°C. On cristallise une fraction à partir de l'acétate d'éthyle-hexane pour donner l'acide pur, Pf 112,5-114°C.
b) On agite à la température ambiante pendant 10 jours une solution d'acide 4,4-diphényl-3-buténoïque (10,15 g),
30 3-pyridinebutanamine (6,4 g) et 1,3-dicyclohexylcarbo-diimide (8,8 g) dans le dichlorométhane (100 ml). On sépare par filtration la dicyclohexylurée précipitée,
puis on repartit le filtrat évaporé entre l'acide chlorhydrique 1N_ (150 ml) et l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml).
70
On rend basique la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 101N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La concentration de l'extrait organique séché (MgSO^) fournit 5,1 g d'amide brut que l'on purifie par HPLC 5 (éther-hexane 2:1) pour donner 3,4 g de 4,4-diphényl-N-£4-(3-pyridinyl)butyl]-3-butènamide. On cristallise une fraction à partir de l'éther pour donner un échantillon analytique, Pf 69-70°C. Anal. Calculé pour C25H2gN20 : C 81,05, H 7,07, N 7,56 ; Trouvé C 80,92, H 6,90, N 7,58.
i
10 EXEMPLE 4
a) Dans une atmosphère inerte, on triture de 1'hydrure de sodium (dispersion à 56% dans l'huile ; 9,5 g) avec du pentane puis on disperse dans le diméthylsulfoxyde sec (100 ml). On agite le mélange à 70°C pendant 1 heure 15 puis on le refroidit à 0°C puis on ajoute du chlorure de (3-carboxy- propyl)triphénylphosphonium (35 g) en plusieurs fractions pendant 5 minutes. On agite la solution rouge foncé à 0-5°C pendant 15 minutes, puis on ajoute une solution de benzophénone (19,86 g) dans 2o tétrahydrofuranne sec (100 ml) à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 25°C. On agite le mélange réactionnel brun clair pendant 16 heures à la température ambiante, puis on le dilue avec de l'eau (500 ml) et on extrait avec du dichlorométhane (3 x 200 ml). 25 On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 6N_ (40 ml) et on extrait avec du dichlorométhane (3 x 200 ml). On lave à l'eau les extraits organiques (3 x 100 ml), puis on combine, on sèche (MgSo^), on décolore avec du charbon de bois et on fait évaporer sous 30 vide. On fait passer le résidu à travers une courte colonne de gel de silice (150 g) constituée dans le dichlorométhane et on élue le produit avec de l'acétate d'éthyle-dichlorométhane (1:1). Lorsque les fractions appropriées ont été concentrées, on cristallise le so-
3
71
lide résiduel à partir de 11éther-hexane pour donner 14,3 g d'acide 5,5-diphényl-4-penténoïque, Pf 80-81,5°C. b) Le traitement de l'acide 5,5-diphényl-4-penténoique (30,3 g) avec du chlorure de thionyle (30 ml) à la 5 température ambiante pendant 15 minutes, suivi par
1'évaporation à travers du toluène fournit le chlorure d'acide. On ajoute une solution de chlorure d'acide dans le dichlorométhane (125 ml) pendant 15 minutes à une solution agitée de 3-pyridinebutanamine (18g) dans 10 le dichlorométhane ( 125 ml) maintenue à 0°C. On laisse le mélange résultant s'équilibrer à la température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute un excès d'hydroxyde de sodium IN. On sépare les phases et on lave à l'eau la couche organique, on sèche (Na2S04) et on 15 fait évaporer. On purifie le résidu par HPLC (acétate d'éthyle-triéthylamine ; 49:1) pour donner 45,1 g de 5,5-diphényl-N-L4-(3-pyridinyl)butyl]-4-pentènamide sous la forme d'une huile jaune pâle. Anal. Calculé pour
C26H28N2° : C 81'21' H 7'34' N 7'29 Trouvé : C 80, 96 , 20 H 7,61, N 7,15.
EXEMPLE 5
a) On conduit la réaction comme dans l'exemple4 a) en utilisant de 1'hydrure de sodium (dispersion à 56%
25 dans l'huile ; 9,5 g) du diméthylsulfoxyde (100 ml), du chlorure de (3-carboxypropyl)triphénylphosphonium (35 g), 4,4'-diméthoxybenzophénone (26,4g) et tétrahydrofuranne (100 ml). Après le traitement habituel, on cristallise l'acide brut à partir du dichlorométhane-30 hexane pour donner 15,6 g d'acide 5,5-bis(4-méthoxyphényl) -4-penténoïque, Pf 113-114°C.
b) Comme dans l'exemple 1 b), on fait réagir l'anhydride mixte formé à partir de l'acide 5,5-bis(4-méthoxyphényl) -4-penténoïque (8,68 g), de triéthylamine (4,25 ml) et de chloroformiate d'éthyle ( (2,74 ml) dans le tréta-hydrofuranne (60 ml) avec de la 3-pyridinebutanamine
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(4,38 g). On purifie la matière obtenue à partir du traitement habituel par HPLC (acétate d'éthyle-triéthylamine ; 49:1) pour donner 9,4 g de 5,5-bis(4-méthoxyphényl )-N-[4-(3-pyridinyl)butylj-4-pentènamide sous la for-5 me d'une huile. Anal. Calculé pour C28H32N2°3 : C 75'65' H 7,26, N 6,30, Trouvé : C 75,70, H 7,15, N 6,20.
EXEMPLE 6
a) On effectue la réaction comme dans l'exemple 4 a) en utilisant de 1'hydrure de sodium (dispersion à 56%
10 dans l'huile ; 9,5 g) du diméthylsulfoxyde (100 ml), du chlorure de (3-carboxypropyl)triphénylphosphonium (35 g), de la 4,4'-difluorobenzophénone (23,8 g)
et du tétrahydrofuranne (100 ml). Après le traitement habituel, on cristallise le produit brut à partir de 15 1'éther-hexane pour fournir 18,2 g d'acide 5,5-bis-(4-fluorophényl)-4-penténoïque, Pf 100-100°C.
b) Comme dans l'exemple lb), on traite l'anhydride mixte formé à partir de l'acide 5,5-bis(4-fluorophényl)-4-penténoïque (8g), de triéthylamine (4,25 ml) et de
20 chloroformiate d'éthyJe(2,74 ml) dans le tétrahydrofuranne (60 ml) avec de la 3-pyridine-butanamine (4,38 g). On purifie le produit brut obtenu après le traitement habituel par HPLC (acétate d'éthyle-triéthylamine ; 49:1) pour donner 10,1 g de 5,5-bis(4-fluorophényl)-N-[4-(3-25 pyridinyl)butyl]-4-pentènamide sous la forme d'une huile ; A,al. Calculé pour CjgH^F^^ : C 74,26, H 6,23, N 6,66 ; Trouvé : C 73,99, H 6,20, N 6,44.
EXEMPLE 7
a) On conduit la réaction comme dans l'exemple 4 a) en 30 utilisant de 1'hydrure de sodium (dispersion à 56% dans l'huile ; 8,6 g), du diméthylsulfoxyde (100 ml) du bromure de (4-carboxybutyl)triphénylphosphonium (36,5 g), de la benzophénone (18,2 g) et du tétrahydrofuranne (100 ml). On isole le produit brut de manière habituelle
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et on cristallise à partir de 11hexane pour donner 16,5 g d'acide 6,6-diphényl-5-hexénoIque, Pf 111-112,5°C.
b) Comme dans l'exemple lb), on fait réagir l'anhydride mixte formé à partir de l'acide 6,6-diphényl-5-héxé-
5 noique (7,4 g), de triéthylamine (4,25 ml) et de chloroformiate d'éthyle (2,74 ml) dans le tétrahydrofuranne (60 ml) avec la 3-pyridinebutanamine (4,38 g). On purifie la matière obtenue après le traitement habituel par HPLC (acétate d'éthyle-triéthylamine ; 49:1) pour
10 fournir 8,2 g de 6,6-diphényl-N-L4-(3-pyridinyl)butylJ-5-hexènamide sous forme d'une huile. Anal. Calculé pour C27H3QN20 : C 81,37, H 7,59, N 7,03 ; trouvé C 81,27, H 7,29, N 7,06.
EXEMPLE 8
15 a) On chauffe un mélange d'acide 6-bromohexanoique
(19,5 g) et de triphénylphosphine (26,3 g) à 150° pendant 3 heures dans un ballon fermé. Lorsque la réaction est refroidie, on dissout le produit brut dans le chloroforme (200 ml) et on dilue la solution résultante juste
20 au point de trouble avec de l'éther. On conserve le mélange à 0°C pendant plusieurs heures, puis on recueille les solides par filtration, on lave à l'éther et on sèche sous vide pour donner 41,3 g de bromure de (5-carboxypentyl) triphénylphosphonium, Pf 197-198°C.
21 b) On conduit la réaction comme dans l'exemple 4a) en utilisant de 1'hydrure de sodium (dispersion à 56% dans l'huile ; 8,6 g) du diméthylsulfoxyde (100 ml), du bromure de (5-carboxypentyl)triphénylphosphonium (37,64 g), de la benzophénone (18 g) et du tétrahydrofuranne (100 ml).
30 On isole l'acide de manière normale et on cristallise
à partir de 1'hexane pour donner 16,3 g d'acide 7,7-diphé-nyl-6-hepténoïque, Pf 71,5-72,5°C. On recristallise une fraction à partir de 1'hexane pour donner un échantillon analytique, de Pf 72,5-73 ,.5°C.
■V
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c) Comme dans l'exemple 1 b), on fait réagir l'anhydride mixte formé à partir de l'acide 7,7-diphényl-6-hepténolque (7,8 g), de triéthylamine (4,25 ml) et de chloroformiate d'éthyle (2,74 ml) dans le tétrahydrofu-
5 ranne (60 ml) avec la 3-pyridinebutanamine (4,38 g). On purifie la matière obtenue après traitement habituel par HPLC (acétate d'éthyle-triéthylamine ; 49:1)
pour fournir 9,85 g de 7,7-biphényl-N-[4-(3-pyridinyl) butyl]-6-heptènamide sous la forme d'une huile. Anal.
10 calculé pour C2gH32N20 : C 81,51, H 7,82, N 6,79 ;
Trouvé C 81,56, H 7,67, N 6,77.
EXEMPLE 9
a) On fait réagir ensemble de l'acide 7-bromohepta-noxque (19,7 g) et de la triphénylphosphine (22,1 g)
15 commedans l'exemple 8a). La cristallisation du sel brut à partir du chloroforme-éther donne 38,9 g de bromure de (6-carboxyhexyl)triphénylphosphonium, Pf 182-183°C.
b) On conduit la réaction comme dans l'exemple 4 a), en utilisant de 1'hydrure de sodium (dispersion à 56%
2 0 dans l'huile ; 8,36 g), du diméthylsulfoxyde (100 ml), du bromure de (6-carboxyhexyl)triphénylphosphonium (37,7 g), de la benzophénone (17,5 g) et du tétrahydrofuranne (100 ml). On isole le produit brut de manière habituelle et on recristallise à partir de 1'hexane
25 pour donner 16,6 g d'acide 8,8-diphényl-7-octénoique, Pf 88-89°C.
c) Comme dans l'exemple 1 b), on fait réagir l'anhydride mixte formé à partir de l'acide 8,8-diphényl-7-octé-noïque (8,18 g) de triéthylamine (4,25 ml) et de chloro-
30 formiate d'éthyle (2,74 ml) dans le tétrahydrofuranne (60 ml) avec de la 3-pyridinebutanamine (4,38 g). On purifie la matière obtenue après le traitement habituel par HPLC ( acétate d'éthyle-triéthylamine ; 49:1) pour donner 8,95 g de 8,8-diphényl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-
7-octènamide sous la forme d'une huile.
On caractérise le produit sous la forme de son sel de bromhydrate (1:1), Pf 98,5-102°C, qui a été cristallisé à partir du 2-propanol- acétate d'éthyle. Anal, calculé pour C^H^^O.HBr : C 68,63, H 6,95, Br 15,75, N 5,52 ; Trouvé : C 68,48, H 6,68, Br 15,92, N 5,52.
EXEMPLE 10
a) On fait réagir de la triphénylphosphine (26,3 g) et de l'acide 8-bromooctanoïque (21,3 g) comme dans l'exemple 8a). On cristallise le sel brut à partir d'un mélange d'éthanol (100 ml), chloroforme (200 ml) et éther (500 ml) pour donner 41 g de bromure de (7-carboxyhep-tyl)triphénylphosphonium, Pf 121-123°C.
b) On conduit la réaction comme dans l'exemple 4 a) en utilisant de 1'hydrure de sodium (dispersion à 56% dans l'huile ; 8,6 g), du diméthylsulfoxyde (100 ml) du bromure de (7-carboxyheptyl)triphénylphosphonium (39,95 g), de la benzophénone (18,2 g) et du tétrahydrofuranne (100 ml). On isole l'acide brut de manière habituelle et on purifie par HPLC (hexane-éther ; 3:2). On combine les fractions appropriées et on fait évaporer et on cristallise le résidu à partir de 1'hexane pour fournir 14,1 g d'acide 9,9-diphényl-8-nonènoïque, Pf 77,5-78,5°C.
c) Comme dans l'exemplel b), on fait réagir l'anhydride mixte formé à partir de l'acide 6,6-diphényl-8-nonènoî-que (8,75 g), de triéthylamine (4,25 ml) et de chloroformiate d'éthyle (2,74 ml) dans le tétrahydrofuranne
(60 ml) avec la 3-pyridinebutanamine (4,38 g). On purifie la matière obtenue après le traitement habituel par HPLC (acétate d'éthyle-triéthylamine ; 49:1) pour donner 8,3 g de 9,9-diphényl-N-L4-(3-pyridinylbutyl}-8-nonè-namide sous la forme d'une huile. Anal, calculé pour
C30H36N2° : C 81'78' H 8'24' N 6'36 trouvé C 81,89, H 8,21, N 6,40.
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EXEMPLE 11
On ajoute une solution de 5,5-diphényl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-4-pentènamide (40,1 g) dans le toluène (250 ml) en un lent courant tout en agitant à une so-5 lution3,5M d1hydrure de sodium-bis(2-méthoxyéthoxy)
aluminium dans le toluène (101,5 ml). Après avoir agité le mélange à 50°C pendant 2 heures, on le refroidit dans un bain d'eau glacée et on ajoute un excès d'hydroxyde de sodium 4tJ. On extrait la couche aqueuse séparée avec 10 du toluène et on lave les couches organiques avec de la saumure, puis on sèche (Na2S04) et on fait évaporer pour fournir 35,9 g d'aminé brute. On purifie la matière par HPLC (acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine ; 95:5:2) pour donner 23 g de N-(5,5-diphényl-4-pentényl)-15 3-pyridinebutanamine sous la forme d'une huile. On traite 1'aminé (5 g) dans le méthanol avec de l'acide fumarique (1,6 g) et on ajoute de l'acétate d'éthyle à la solution en ébullition jusqu'au point de trouble. On recristallise le sel résultant à partir du méthanol-acé-20 tate d'éthyle pour donner 6,2 g de sel de N-(5,5-diphényl-4-pentényl)-3-pyridinebutanamine (1:1)-(E)-2-butènedioate Pf 160-161°C (déc). Anal, calculé pour C2(.H3qN2 . C4H404 : C 74,05, H 7,04, N 5,76.
trouvé : C 74,02, H 7,03 N 5,89. 25 EXEMPLE 12
On fait refluer un mélange de N-(5,5-diphényl-4-pentényl)-3-pyridinebutanamine (10 g) et d'acide formi-que à 98% (6 ml) dans le toluène (50 ml) pendant 2 heures à travers un extracteur de Soxhlet chargé de tamis 30 moléculaires' 4A. On lave tour à tour la solution refroidie avec de l'eau, une solution saturée de carbonate de sodium et de la saumure. On fait évaporer la phase toluène séchée (Na2S04) pour donner 9,5 g d'amide brute que l'on purifie par HPLC (acétate d'éthyle-triéthyla-
ri
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mine ; 49:1) pour fournir 8,5 g de N-(5,5-diphényl-4-pentényl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]formamide sous la forme d'une huile incolore. Anal, calculé pour : C 81 ,37, H 7,59, N 6,96 ; Trouvé C 81,50, H 7,64, N 6,96. 5 EXEMPLE 13
On ajoute goutte à goutte une solution de N-(5,5-diphényl-4-pentényl ) -N- [.4- ( 3-pyridinyl ) butyl] f ormamide (4,5 g) dans le. toluène (50 ml) tout en agitant à une solution 3,5M d'hydrure de sodium-bis(2-méthoxyéthoxy) 10 aluminium dans le toluène (13 ml) à 50°C. Au bout de 30 mnutes on trait la solution refroidie avec un excès d'hydroxyde de sodium 4N_ et on extrait la phase aqueuse séparée avec du toluène. On lave les phases organiques avec de la saumure, puis on les combine, on sèche, 15 (Na^SO^) et on fait évaporer pour donner 4,2 g d'aminé brute. On traité cette matière (4,2 g) dans le méthanol avec de l'acide oxalique dihydraté (1,4 g) et on ajoute de l'acétate d'éthyle à la solution à ébullition juste au point de trouble. On recristallise les solides résul-20 tants à partir du méthanol-acétate d'éthyle pour fournir 4,6g de N-(5,5-diphényl-4-pentényl)-N-méthyl-3-pyridine-butanamine éthanedioate 0,25 molaire hydraté. Pf 118-119°C.
Anal, calculé pour C27H32N2 ,C2H2°4 2^H2° : C 72'70' 25 H 7,26, N 5,85 ; Trouvé C 72,78, H 7,20, N 5,84.
EXEMPLE 14
a) On ajoute une solution de n-butyllithium 2,5M dans 1'hexane (160 ml) à un mélange agité de 6-méthoxytétra-lone (70,5 g) dans le diéthyléther (500 ml) maintenu 30 à 10°C. On agite la réaction à la température ambiante pendant la nuit, puis on ajoute goutte à goutte de l'eau (20 ml) pendant plusieurs minutes suivies par HC1 2N (200 ml). On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec du diéthyléther (2 x 250 ml). On sèche les extraits organiques réunis (M SO^) et on fait évaporer
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pour donner 80 d'un mélange (environ 1:1) de 1-butyl-l-hydroxy-6-méthoxytétraline et de cétone de départ sous la forme d'une huile.
On agite une solution de la matière brute (80 g) 5 dans le chloroforme (250 ml) contenant de l'acide tri-fluoracétique ( 25 ml) à la température ambiante pendant 16 heures puis on enlève les solvants à pression réduite. On répartit le résidu entre le dichlorométhane (500 ml) et l'hydroxyde de sodium IN et on extrait la 10 couche aqueuse séparée avec du dichmorométhane (100 ml). On lave les extraits organiques avec de la saumure, puis on combine, on sèche (MgSO^) et on concentre sous vide. On fait passer l'huile résultante à travers une colonne de gel de silice (400 g) constituée dans 1'hexane et on 15 élue avec de 1'hexane. L'évaporation des fractions
(3 x 500 ml) contenant le produit non-polaire fournit 34,9 g de l-butyl-3,4-dihydro-6-méthoxynaphtalène sous la forme d'une huile.
b) On ajoute goutte à goutte de 1'oxychlorure de phos-20 phore (16,6 ml) tout en agitant à du diméthylformamide (70 ml) à -5°C. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange à 0°C pendant 15 minutes, puis on ajoute lentement une solution de l-butyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-naphtalène (34,9 g) dans le diméthylformamide 25 (30 ml) pendant 15 minutes tout en maintenant la température de la réaction à 0°C. on retire alors le bain réfrigérant, et après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure h, on ajoute plusieurs fragments de glace, suivis, au bout de 5 minutes par 30 de l'hydroxyde de sodium 10N (200 ml). On chauffe la réaction à 110°C, ce qui provoque un vigoureux dégagement de diméthylamine à partir du mélange et au bout de 10 minutes, on refroidit la réaction, on dilue avec de l'eau (750 ml) et on extrait avec du dichlorométhane 35 (1 x 500 ml ; 2 x 300 ml). On lave les couches organi"fi
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ques avec de l'eau (2 x 200 ml), puis on combine, on sèche (MgSo^) et on fait évaporer pour fournir une huile ambre que l'on fait passer à travers une courte colonne de gel de silice (200 g) dans le dichlorométhane. 5 On fait évaporer les fractions contenant le produit pour donner 39,4 g de l-butyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-2-naphta-lène-carboxaldéhyde brut sous la forme d'une huile.
c) On agite du l-butyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-2-naphtalè-necarboxaldéhyde (4,6 g) et de la 2,3-dichloro-4,5-
10 dicyano-1,4-benzoquinone (5,43 g) ensemble dans le benzène (100 ml) au reflux pendant 5 heures %. On refroidit alors la réaction et après avoir séparé par filtration 1'hydroquinone précipitée, on lave le filtrat avec de l'hydroxyde de sodium IN (3 x 75 ml). On lave à 15 nouveau chaque couche aqueuse avec du benzène (50 ml), puis on sèche les extraits organiques réunis (MgS04) et on fait évaporer pour fournir 4, 2 g de produit. La cristallisation de la matière à partir du 2-propanol donne 3,1 g de l-butyl-6-méthoxy-2-naphtalènecarboxal-20 déhyde sous la forme d'un solide ocre clair, Pf 56-57°C. On recristallise un échantillon à partir du même solvant pour fournir un spécimen analytique, de Pf 57-58°C.
d) On agite une solution de 1-butyl-6-méthoxy-2-naphta-lènecarboxaldéhyde (1,6 g) et de (carbométhoxyméthylène)
25 triphénylphosphorane (2,45 g) dans le dichlorométhane
(20 ml) à la température ambiante pendant 4 0 heures. On enlève le solvant sous vide et on triture le résidu avec un mélange de diéthyléther (20 ml) et d'hexane (50 ml). Après avoir séparé par filtration le solide résultant, on fait évaporer le filtrat et on fait passer 30 le résidu à travers une colonne de gel de silice (20 g) constituée dans le diéthyléther-hexane (1:9). L'évaporation des fractions appropriées fournit 1,7 5 g d'ester méthylique de l'acide (E)-3-(l-butyl-6-méthoxy-2-naphta-
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lényl)-2-propénoIque. On cristallise un échantillon à partir de 1'hexane pour donner un échantillon analytique, Pf 71-72°C.
e) On traite une solution d'ester méthylique de l'acide 5 (E)-(l-butyl-6-méthoxy-2-naphtalény1)-2-propénoïque (1,7 g) dans le méthanol (10 ml) avec de l'hydroxyde de sodium 2N (4,5 ml) et on agite le mélange au reflux pendant 1 heure. On acidifie le mélange réactionnel chaud par réaction d'acide chlorhydrique IN (9,2 ml) . 10 Après avoir refroidi le mélange réactionnel , on sépare par filtration le solide résultant pour fournir 1,6 g d'acide (E)-3-(l-butyl-6-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque. La cristallisation d'une fraction à partir du méthanol donne un spécimen analytique, Pf 163-164°C. 15 f) On refroidit un mélange agité d'acide (E)-(1-buty1-6-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque (1,5 g) et de 4-nitrophénol (0,81 g) dans le dichlorométhane, dans un bain glacé, pendant l'addition d'une solution de 1,3-dicyclohexycarbodiimide (1,1g) dans le dichloromé-20 thane (5 ml) puis on agite la réaction à la température ambiante pendant la fin de la semaine. Après avoir enlevé par filtration la dicyclohexylurée précipitée, on concentre le filtrat et on l'introduit dans une colonne de gel de silice (25 g) constituée dans le dichloro-25 méthane-hexane (2:1). L'élution avec le même mélange solvant et la concentration des fractions appropriées donne 2 g de 4-nitrophénylester de l'acide (E)-3(1-buty1-6-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque. La cristallisation de la matière à partir du 2-propanol donne 1,85 g 30 de l'ester actif, Pf 140-141°C.
g) On agite à la température ambiante pendant 4 2 heures une solution de 4-nitrophénylester de l'acide (E)-3-(l-butyl-6-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque (1,8 g) et de (E)-a-méthyl-3-pyridinebutanamine (0,73 g) dans le
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tétrahydrofuranne (25 ml). Après que le solvant ait été enlevé sous vide, on dissout le résidu dans le dichlorométhane (75 ml) et on lave avec de l'hydroxyde de sodium 0,5N (3 x 5 0 ml). On lave à nouveau les couches 5 aqueuses avec du dichlorométhane (50 ml) puis on sèche les extraits réunis (K2C03) et on fait évaporer. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle) puis on cristallise à partir du dichlorométhane-hexane pour donner 1,5 g de [R-(E)1-3-(l-butyl-6-méthoxy-2-naphta-10 lényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl] -2-propènamide,
Pf 159-160°C. Anal, calculé pour C„0H0/1N„0„ : C 78,10, i z o j 4 2. A
H 7,96, N 6,51 ; Trouvé : C 78,42, H 7,93, N 6,45.
EXEMPLE 15
a) Comme dans l'exemple 14 d), on agite à la température 15 ambiante pendant 64 heures du l-butyl-3,4-dihydro-6-
méthoxy-2-naphtalènecarboxaldéhyde (3,05 g) et du (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane (4,5 g)
dans le dichlorométhane (25 ml). Le traitement habituel fournit 2,9 g d'ester méthylique de l'acide (E)-3-(l-20 butyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque sous la forme d'une huile.
b) Comme dans l'exemple 14 e), on traite de l'ester méthylique de l'acide (E)-3-(l-butyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque (2,9 g) dans le mé-
25 thanol (12 ml) avec de l'hydroxyde de sodium 2N (7 ml) au reflux pendant 1 heure Le traitement habituel fournit 2,6 g d'acide (E)-3-(l-butyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque sous la forme d'une huile.
c) Comme dans l'exemple 14 f), on fait réagir de l'aci-30 de (E)-3-(1-butyl)3,4-dihydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)-
2-propénoïque (1,8 g) avec du 4-nitrophénol (0,97 g)
dans le dichlorométhane (30 ml) en présence de 1,3-di-cyclohexylcarbodiimide (1,3 g) pendant la nuit à la température ambiante. Le traitement normal donne 1,5 g d'es
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ter brut. La cristallisation à partir du diéthyléther/ 2-propanol fournit le 4-nitrophénylester de l'acide (E)-3-(l-butyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque, Pf 94-95°C.
5 d) Comme dans l'exemple 14 g), on traite le 4-nitrophé-nylester de l'acide (E)-3-(l-butyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque (1,1 g) avec du (R)-a-mé-thyl-3-pyridinebutanamine (0,45 g) dans le tétrahydrofuranne (10 ml) à la température ambiante pendant 24 heu-10 res puis à 50°C pendant 4 heures. On purifie le produit brut par HPLC (acétate d'éthyle) pour donner 1,0 5 g de [R-(E)]-3-(l-butyl-3,4-dihydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide sous la forme d'un solide amorphe. Anal, calculé pour
15 C28H36N2°2 '* C 77'74' H 8'39' N 6'47 Trouvé C 77,22, H 8,71, N 6,32.
EXEMPLE 16
a) On ajoute pendant 45 minutes à 0°C tout en agitant une solution de bromure de 4-méthoxyphényl magnésium, 20 fraîchement préparé de manière normale dans le tétrahydrofuranne (200 ml) à partir du 4-bromoanisol (101 g) et du magnésium métal (14,5 g), à une solution de 6-méthoxy-tétralone (85 g) dans le tétrahydrofuranne sec (500 ml). Lorsque l'addition est terminée, on agite la réaction à 25 la température ambiante pendant 2 heures et on détruit l'excès des réactifs en ajoutant à la réaction de l'eau (50 ml). On enlève la plus grande partie du solvant sous vide et on répartit le concentré entre l'acétate d'éthyle et l'hydroxyde de sodium IN. Après avois sépa-30 ré par filtration les solides résultants, on sépare les couches et on lave la couche organique avec de la saumure, puis on sèche (MgSO^) et on fait évaporer pour donner 123 g du carbinol brut sous la forme d'une huile. On fait refluer pendant 3 heures une solution de
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ce carbinol (100 g) dans le toluène (800 ml) contenant de l'acide p-toluènesulfonique (lg) pendant 3 heures dans un ballon équipé d'un piège de Dean-Stark. On lave la solution refroidie avec du bicarbonate de sodium 5 à 10% et avec de la saumure, puis on sèche (MgS04) et on fait évaporer. On fait passer la matière résiduelle à travers une courte colonne de gel de silice (250 g) constituée dans le dichlorométhane-hexane ; 1:3) et on élue le produit avec du dichlorométhane-hexane (1:1). L1évaporation des fractions appropriées et la cristalli-10 sation du résidu à partir du toluène-hexane (2x) donne 37,1 g de 3,4-dihydro-6-méthoxy-l-(4-méthoxyphényl)-naphtalène. Pf 100,5-102°C.
b) Comme dans l'exemple 14 b), on ajoute du 3,4-dihydro-6-méthoxy-l-(4-méthoxy-phényl)naphtalène (17 g) au réac-
15 tif formé à partir de l'addition d'oxychlorure de phosphore (6,54 ml) à du diméthylformamide (35 ml) à -5°C. On retire alors le bain réfrigérant et après avoir agité le mélange à 35°C pendant 1 heure h, on ajoute quelques morceaux de glace suivis au bout de 5 minutes par 20 de l'hydroxyde de sodium 10N (70 ml). Après avoir chauffé la réaction à 110°C pendant 10 minutes, on refroidit la réaction et on sépare par filtration le solide résultant, on lave à l'eau et on sèche sous vide pour donner 18,75 g de 3,4-dihydro-6-méthoxy-l-(4-méthoxy-25 phényl)-2-naphtalènecarboxaldéhyde, Pf 104-105°C.
La cristallisation d'une fraction à partir du diéthyléther fournit l'aldéhyde pur, Pf 105-106°C.
c) Comme dans l'exemple 14 d), on agite à la température ambiante pendant 14 heures du 3,4-dihydro-6-méthoxy-l-
30 (4-méthoxy-phényl)-2-naphtalènecarboxaldéhyle (2,94 g)
et du (carbométhoxyméthylène)triphénylphosphorane (3,7 g) dans le dichlorométhane (30 ml). Après le traitement normal, on cristallise le produit brut à partir du 2-
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propanol pour donner 2,65 g d'ester méthylique de l'acide (E)-3-[3,4-dihydro-6-méthoxy-l-(4-méthoxyphényl)-2-naphtalényl]-2-propénoïque, Pf 116,118°C.
d) Comme dans l'exemple 14 e), on chauffe au reflux
5 de l'ester méthylique de l'acide (E)-3-[3,4-dihydro-6-méthoxy-1-(4-méthoxyphényl)-2-naphtalényl]-2-propénoï-que (2,5 g) dans le méthanol (15 ml) avec de l'hydroxyde de sodium IN (11 ml) pendant 1 heure. Le traitement habituel fournit 2 g d'acide (E)-3-Q3,4-dihydro-6-méthoxy-10 1-(4-méthoxyphényl)-2-naphtalényl]-2-propénoïque. La cristallisation d'une faible quantité d'échantillon à partir du dichlorométhane-acétate d'éthyle donne un spécimen analytique, Pf 222-224°C.
e) Comme dans l'exemple 14 f), on fait réagir de l'aci-15 de (E)-3-[3,4-dihydro-6-méthoxy-l-(4-méthoxyphényl)-2-
naphtalényl]-2-propénoïque (1,7 g) avec du 4-nitrophé-nol (0,775 g) dans le dichlorométhane (25 ml) en présence de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (1,04 g) pendant la nuit à la température ambiante. Après traitement nor-20 mal, on triture l'ester brut avec du diéthyléther puis on cristallise à partir du 2-propanol pour donner lg de 4-nitrophényJLester de l'acide ( E ) - 3- [3 , 4-dihydro-6-méthoxy-1-(4-méthoxyphényl)-2-naphtalényl]-2-propénoïque sous la forme d'un solide jaune, Pf 151-152°C.
25 f) Comme dans l'exemple 14 g), on traite du 4-nitrophénylester de l'acide (E)-3-[3,4-dihydro-6-méthoxy-l-(4-
méthoxyphényl)-2-naphtalényl]-2-propénoïque (0,71 g)
#
avec de la (R)-a-méthyl-3-pyridinebutanamine (0,33 g)
dans le tétrahydrofuranne (5 ml) à la température ambian-30 te pendant 24 heures. On purifie le produit brut par
HPLC (acétate d'éthyle) pour donner 0,62 5 g de LR-(E')]-3-[3,4-dihydro-6-méthoxy-l-(4-méthoxyphényl)-2-naphta-lénylJ-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide sous la forme d'un solide amorphe. Anal, calculé pour
85
C31H32N2°3-°> 25H2° :
C 76,43, H 7,14, N 5,75, H20 0,93 ;
trouvé C 76,51, H 7,15, N 5,70, H20 1,04.
EXEMPLE 17
5 a) Comme dans l'exemple 14 c), on agite ensemble du
3,4-dihydro-6-méthoxy-l-(4-méthoxy-phényl)-2-naphtalène-carboxaldéhyle (9,7 g) et de la 2,3-dichloro-4,5-dicyano 1,4-benzoquinonle (9,36 g) dans le benzène (150 ml) au reflux pendant 17 heures, le traitement habituel four-10 nit 9,5 g de produit brut que l'on cristallise à partir du 2-propanol pour donner 7,4 g de 6-méthoxy-l-(4-méthoxy phényl)-2-naphtalènecaboxaldéhyde, Pf 99-101°C.
b) Comme dans l'exemple 14 d), on agite à la température ambiante pendant 18 heures du 6-méthoxy-l-(4-méthoxy-
15 phényl)-2-naphtalènecarboxaldéhyde (2,92 g) et du (carbo-méthoxyméthylène)triphénylphosphorane (3,7 g) dans le dichlorométhane (30 ml). Après traitement normal, on cristallise le produit brut à partir du diéthyléther-hexane pour fournir 1,95 g d'ester méthylique de l'aci-20 de (E)-3-C6-méthoxy-l-(4-méthoxyphényl)-2-naphtalénylJ-2-propénoïque. La recristallisation d'un échantillon à partir des mêmes solvants fournit l'aldéhyde pur, Pf 118-121°C.
c) Comme dans l'exemple 14 e), on chauffe au reflux de 25 l'ester méthylique de l'acide (E)-3-L6-méthoxy-l-(4-
méthoxyphényl)-2-naphtalényl]-2-propénoique (1,8 g)
dans le méthanol (10 ml) avec de l'hydroxyde de sodium IN (8 ml) pendant 1 heure. Le traitement habituel fournit 1,6 g d'acide (E)-3-[6-méthoxy-l-(4-méthoxy-30 phényl)-2-naphtalénylj-2-propénoique. La cristallisation d'une faible fraction à partir du dichlorométhane-acéta-te d'éthyle donne un échantillon analytique, Pf 248-249°C.
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d) Comme dans l'exemple 14 f), on fait réagir de l'acide (E)-3-[6-méthoxy-l-(4-méthoxyphényl)-2-naphtalényl]-2-propénoïque (1,4 g) avec du 4-nitrophénol (0,64 g) dans le dichlorométhane (25 ml) en présence de 1,3-dicyclo-hexylcarbodiimide (0,87 g) pendant la nuit à la température ambiante pur donner, après traitement normal et cristallisation du produit brut à partir du 2-propanol, 1,6 g de 4-nitrophénylester de l'acide (E)-3-[~6-méthoxy-1-(4-méthoxyphényl)-2-naphtalényl]-2-propénoique,
Pf 160-161°C.
e) Comme dans l'exemple 14 g), on traite du 4-nitro-phénylester de l'acide (E)-3-[6-méthoxy-l-(4-méthoxyphényl )-2-naphtalényl]-2-propénoique (1,37 g) avec de la (R)-oi-méthyl-3-pyridinebutanamine (0,51 g) dans le tétrahydrofuranne (10 ml) à la température ambiante pendant 24 heures. On purifie 1'amide brute par HPLC (acétate d'éthyle) pour donner 1,15 g de [R-(E)]-3-|6-méthoxy-1-(4-méthoxyphényl)-2-naphtalényl]-N-[1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide sous la forme d'un solide amorphe. Anal. Calculé pour C3iH32N2°3 . 0, 25H20 : C 76,75, H 6,75, N 5,77, H20 0,97 ;
Trouvé C 76,69, H 6,63, N 5,73, H20 1,05.
EXEMPLE 18
a) A une solution de jt-butoxyde de potassium (25 g) dans le t-butanol (180 ml) à 60°C on ajoute un mélange de diéthyl succinate (52,3 g) et de 1-(3-méthoxyphényl) pentanone (38,5 g) à un rythme rapide goutte à goutte et on fait refluer la réaction tout en agitant pendant 2 heures Après avoir enlevé le solvant à pression réduite, on dissout le résidu dans l'eau (250 ml) et on extrait avec du diéthyléther (3 x 150 ml) pour enlever la matière neutre. On acidifie alors la couche aqueuse et on extrait avec du dichlorométhane (3 x 200 ml) pour donner, après évaporation des extraits
87
organiques séchés (MgSO^), 61,3 g d'un mélange des acides 3-(éthoxycarbonyl)-4-(3-méthoxyphényl)-3-octénoï-ques sous la forme d'une huile. On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution du mélange ci-dessus d'acides (15 g) et d'acétate de sodium (3,9 g) dans l'anhydride acétique (90 ml). On enlève le solvant sous vide et on répartit le résidu entre le dichlorométhane (200 ml) et le carbonate de potassium à 10% (100 ml). On concentre la phase organique séchée (MgSO^) et on sépare le mélange résultant par HPLC (diéthyléther-hexane ; 1:3). L'évaporation des fractions appropriées fournit 2 composés isomériques pesant 7,2 g et 2,7 g, respectivement. La cristallisation du composant majeur à partir de 1'hexane donne l'ester éthylique de l'acide 4-acétoxy-l-butyl-7-méthoxy-2-naphtalènecarboxylique pur, Pf 70-71,5°C.
La cristallisation de l'isomère mineur plus polaire à partir de 1'hexane donne l'ester éthylique de 1'acide 4-acétoxy-l-butyl-5-méthoxy-2-naphtalènecarboxy-lique, Pf 86-88°C.
b) On chauffe au reflux pendant 1 heure h une solution d'ester éthyliquede l'acide 4-acétoxy-l-butyl-5-méthoxy-2-naphtalènecarboxylique (3,3g) dans l'acide chlorhydrique éthanolique 1,05M (35 ml) puis on enlève le solvant à pression réduite. La cristallisation de la matière résiduelle à patir de 1'hexane fournit 2,5 g d'ester éthylique de l'acide l-butyl-4-hydroxy-5-méthoxy-2-naphtalènecarboxylique , Pf 80-82°C.
c) On ajoute du t-butoxyde de potassium (1,03 g) à une solution d'ester éthylique de l'acide l-butyl-4-hydroxy-5-méthoxy-2-naphtalènecarboxylique (2,4g) et de 5-chloro-1-phényl-lH-tétrazole (1,55 g) dans le diméthylformamide (20 ml) et ori agite la réaction à la température ambiante pendant 1 heure 1/4. Après avoir enlevé le sol
88
vant sous vide, on répartit la matière résiduelle entre le dichlorométhane (150 ml) et l'eau (75 ml). On réextrait la couche aqueuse séparée avec du dichlorométhane, et après avoir lavé à l'eau chaque extrait organi-5 que, on combine, on sèche (Na2S04) et on fait évaporer. La cristallisation du produit brut à partir du diéthyléther-hexane donne 2,15 g d'ester éthylique de l'acide l-butyl-5-méthoxy-4- [_( l-phényl-lH-tétrazole-5-yl ) oxyj -2-naphtalènecarboxylique, Pf 144-146°C. On recristal-10 lise une fraction à partir des mêmes solvants pour fournir un échantillon analytique, Pf 145-146°C.
d) On hydrogène une solution d'ester éthylique de l'acide l-butyl-5-méthoxy-4-[(l-phényl-lH-tétrazole-5-yl)oxy] -2-naphtalènecarboxylique dans un mélange de tétrahydro-
15 furanne (25 ml) et d'éthanol (75 ml) sur palladium à 10% sur charbon (1,3 g) à 50°C et 3 atmosphères. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, on enlève le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à siccité. On dissout la matière résultante dans le diéthyl-20 éther (150 ml) et on extrait la solution avec de l'hydroxyde de sodium IN (2 x 50 ml). Après avoir lavé les extraits de base avec du diéthyléther, on sèche les couches organiques réunies (MgSO^) et on fait évaporer pour donner 3,6 g d'ester éthylique de l'acide 1-buty1-25 5-méthoxy-2-naphtalènecarboxylique sous la forme d'une huile.
e) Comme dans l'exemple 14 e), on saponifie de l'ester éthylique de l'acide l-butyl-5-méthoxy-2-naphtalène-carboxylique (3,45 g) dans le méthanol (40 ml) avec de
30 l'hydroxyde de sodium 2N (10 ml) au reflux pendant
1 heure 3/4. On obtient 3,1 g d'acide brut, Pf 151-153°C, à partir du traitement habituel et la cristallisation d'un échantillon à partir du diéthyléther-hexane donne 1'acide l-butyl-5-méthoxy-2-naphtalènecarboxylique,
89
Pf 154-155°C.
f) On ajoute une solution de borane dans le tétrahydrofuranne (1M ; 10 ml) à une solution d'acide l-butyl-5-méthoxy-2-napht^lènecarboxylique dans le tétrahydrofuranne (15 ml) à 0-5°C et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. Après avoir enlevé
le solvant par évaporation, on dilue la réaction avec de l'hydroxyde de sodium IN et on extrait avec du dichlorométhane. On lave la phase organique avec de la saumure, puis on sèche (MgSO^), on fait évaporer et on cristallise à partir de 1'hexane pour donner 1,58 g de 1-butylm-5-méthoxy-2-naphtalèneméthanol, Pf 100-102°C. La recristallisation d'une fraction à partir du diéthyléther -hexane donne l'alcool pur, Pf 101-102°C. La recristallisation à partir du diéthyléther-hexane donne l'alcool pur 101-102°C.
g) On ajoute une solution de diméthylsulfoxyde (0,54 ml) dans le dichlorométhane sec (3 ml) tout en agitant à une solution refroidie (en-dessous de -60°C) de chlorure d'oxalyle (0,59 ml) dans le dichlorométhane sec (15 ml)
à une vitesse telle que la température de la réaction ne dépasse pas -60°C. Au bout de 15 minutes, on ajoute une solution de l-butyl-5-méthoxy-2-naphtalèneméthanol (1,54 g) dans le dichlorométhane (6 ml) tout en maintenant la température de la réaction en-dessous de -60°C. On laisse la réaction se dérouler pendant 15 minutes puis on ajoute de la triéthylamine (2,9 ml) à la réaction et au bout de 2 0 minutes supplémentaires on enlève le bain réfrigérant et on laisse le mélange s'équilibrer à la température ambiante. Après avoir ajouté de l'acide chlorhydrique 2N (225 ml), on sépare les couches et on estrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane (50 ml), puis on sèche les extraits organiques réunis (MgSO^) et on fait évaporer pour donner 1,6 g de
90
1-butyl-5-méthoxy-2-naphtalènecarboxaldéhyde. La sublimation d'une fraction (50°C ; 13,3 Pa (0,1 mm)) fournit un échantillon analytique, Pf 61,5-62,5°C.
h) Comme dans l'exemple 14 d), on agite à la température 5 ambiante pendant 42 heures du l-butyl-5-méthoxy-2-naph-
talènecarboxaldéhyde (1,5 g) et du (carbométhoxyméthy-lène)-triphénylphosphorane (2,13 g) dans le dichlorométhane (20 ml) pour fournir, après traitement habituel, 1,75 g d'ester méthylique de l'acide (E)-3-(l-butyl-5-10 méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoique. La cristallisation d'un échantillon à partir de 1'hexane fournit l'est -ter pur, Pf 53,5-54,5°C.
i) Comme dans l'exemple 14 e), on traite de l'ester méthylique de l'acide (E)-3-(l-butyl-5-méthoxy-2-naph-
15 talényl)-2-propénoîque (1,65 g) dans le méthanol (10 ml) avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N (6 ml) au re-fluxpendant 2 heures. On cristallise un échantillon de l'acide (1,55 g) obtenu avec le traitement habituel à partir du diéthyléther pour donner l'acide (E)-3-20 (l-butyl-5-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoique pur, Pf 202-204°C.
j) Comme dans l'exemple 14 f), on fait réagir de l'acide (E)-3-(1-butyl-5-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoique (1,4 g) avec du 4-nitrophénol (0,76 g) dans le dichlo-25 rométhane (25 ml) en présence de 1,3-dicyclohexylcarbo-
diimide (1,02 g) pour donner 1,51 g de 4-nitrophénylester de l'acide (E)-3-(l-butyl-5-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque. La cristallisation d'une fraction à partir du diéthyléther donne un échantillon analytique, 30 Pf 115-116 °C.
k) Comme dans l'exemple 14 g), on fait réagir du 4-nitrophénylester de l'acide (E)-3-(l-butyl-5-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque (1,4 g) avec de la (R)-a-méthyl-3-pyridinebutanamine (0,575 g) dans le tétrahydrofuranne (25 ml) à la température ambiante pendant
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17 heures. On isole le produit de manière habituelle puis on le cristallise à partir de l'acétate d'éthyle-hexane pour donner 1,18 g de lr-(E)]-3-(l-butyl-5-métho-xy-2-naphtalényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butylj-2-5 propènamide, Pf 138-139°C. Anal. Calculé pour
C29H36N2°3 : C 78'10' H 7'96' N 6'51 ; Trouvé 77,81, 7,96, N 6,60.
EXEMPLE 19
a) Comme dans l'exemple 18 b) on fait chauffer au re-10 flux pendant 2 heures % une solution d'ester éthylique de l'acide 4-acétoxy-l-butyl-7-méthoxy-2-naphtalène-cafrboxylique (9,1 g) dans l'acide chlorhydrique éthano-lique 1,05 M (100 ml). Après enlèvement du solvant, on cristallise le résidu à partir de 1'hexane pour donner
15 6,5 g d'ester éthylique de l'acide l-butyl-4-hydroxy-7-méthoxy-2-naphtalènecarboxylique, Pf 112-115°C. La recristallisation d'un échantillon à partir de 1'hexane donne un spécimen analytique, Pf 114-115°C.
b) Comme dans l'exemple 18 c), on fait réagir de l'ester 20 éthylique de l'acide l-butyl-4-hydroxy-7-méthoxy-2-
naphtalènecarboxylique (2,9 g) avec du 5-chloro-l-phényl-lH-tétrazole(1,87 g) dans le diméthylformamide (25 ml) en présencede jt-butoxyde de potassium (1,25 g). Au bout d' h heure à la température ambiante, on traite la réac-25 tion de la manière décrite et on cristallise le produit brut à partir du diéthyléther-hexane pour donner 2,9 g d'ester éthylique de l'acide l-butyl-7-méthoxy-4-[(1-phényl-lH-tétrazole-5-yl)oxy]-2-naphtalènecarboxylique, Pf 94-96°C. On'recristallise un échantillon à partir 30 des mêmes solvants pour fournir un spécimen analytique, Pf 95, 5-96 ,,5°C.
c) Comme dans l'exemple 18 d), on hydrogène de l'ester éthylique del'acide l-butyl-6-méthoxy-4-[(1-phényl-lH-tétrazole-5-yl)oxy]-2-naphtalènecarboxylique (2,85 g)
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dans l'éthanol (100 ml) sur du palladium à 10% sur charbon (0/57 g) à 50°C et 3 atmosphères pour donner, après traitement habituel, 1,5 g d'ester éthylique de l'acide l-butyl-7-méthoxy-2-naphtalènecarboxylique brut sous la forme d'une huile. On combine la matière avec 4,8 g de produit brut provenant d'une autre expérience et on purifie par HPLC (diéthyléther-hexane ; 1:9) pour donner
5.8 g d'ester pur.
d) Comme dans l'exemple 14 e), on fait réagir de l'ester éthylique'de l'acide l-butyl-7-méthoxy-2-naphtalènecar-boxylique (5,4 g) dans le méthanol (40 ml) avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium (20 ml) au reflux pendant 2 heures pour donner, après traitement habituel,
4.9 g d'acide brut. La cristallisation de la matière à partir du diéthyléther-hexane fournit 4,22 g d'acide l-butyl-7-méthoxy-2-naphtalènecarboxylique, Pf 123-125°C.
e) Comme dans l'exemple 18 f), on traite de l'acide l-butyl-7-méthoxy-2-naphtalènecarboxylique (2,73 g)
dans le tétrahydrofuranne (1( ml) avec une solution de borane dans le tétrahydrofuranne (1M ; 22 ml) à 0-5°C et on agite le mélange à la température ambiante pendant la nuit. On isole le produit de manière habituelle et on le cristallise à partir de 1'hexane pour donner 2,32 g de l-butyl-7-méthoxy-2-naphtalèneméthanol, Pf 52-53°C.
f) Comme dans l'exemple 18 g), on oxyde du l-butyl-7-méthoxy-2-naphtalèneméthanol (2,25 g) en utilisant le réactif préparé à partir du diméthylsulfoxyde (0,54 ml) et du chlorure d'oxalyle (0,9 ml) dans le dichlorométhane sec (25 ml). Le traitement habituel donne 2 g de
1-buty1-7-méthoxy-2-naphtalènecarboxaldéhyde.
g) Comme dans 1'exemple 14 d), on agite à la température ambiante pendant 42 heures du l-butyl-7-méthoxy-
2-naphtalènecarboxaldéhyde (1,7 g) et du carbométhoxy-
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méthylène)-trephénylphosphorane (2,85 g) dans le dichlorométhane (20 ml) pour donner, après traitement normal, 1,6 g d'ester méthylique de l'acide (E)-3-(l-butyl-7-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoique sous la forme d'une 5 huile.
h) Comme dans l'exemple 14 e), on traite de l'ester méthylique de l'acide (E)-3-(l-butyl-7-méthoxy-2-naphta-lényl)-2-propénoïque (1,55 g) dans le méthanol (20 ml) avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium (4 ml) au 10 reflux pendant 2 heures et le procédé normal d'isolement donne 1,45 g d'acide (E)-3-(l-butyl-7-méthoxy-2-naphta-lényl)-2-propénoïque. La cristallisation d'un échantillon à partir du diéthyléther donne un spécimen analytique.
15 i) Comme dans l'exemple 14 f), on fait réagir'de l'acide (R)-3-(1-buty1-7-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque (1,35 g) avec du 4-nitrophénol (0,73 g) dans le dichlorométhane (25 ml) en présence de 1,3-dicyclohexylcarbo-diimide (0,99 g) pour donner 1,6 g de 4-nitrophénylester 20 de l'acide (E)-3-(l-butyl-7-méthoxy-2-naphtalényl)-2-
propénoïque. La cristallisation d'une fraction à partir du diéthyléther fournit un échantillon analytique, Pf 114-115 °C.
j) Comme dans l'exemple 14 g), on traite du 4-nitrophé-25 nylester de l'acide (E)-3-(l-butyl-7-méthoxy-2-naphta-lényl)-2-propénoïque (1,73 g) avec de la (R)-a-méthyl-3-pyridinebutanamine (0,71 g) dans le tétrahydrofuranne (25 ml) à la température ambiante pendant la nuit. On isole le produit de ma manière décrite puis on le cris-30 tallise à partir de l'acétate d'éthyle-hexane pour fournir 1,32 g de [R-(E)J-3-(l-butyl-7-méthoxy-2-naphtalé-nyl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide, Pf 127-128°C. Anal, calculé pour C28H34N2°2 :
C 78,10, H 7,96, N 6,51 ;
Trouvé C 77,79, H 8,01, N 6,55.
94
EXEMPLE 2 0
a) On agite à la température ambiante pendant 6 4 heures une solution d'ester éthylique de l'acide l-butyl-4-hydroxy-7-méthoxy-2-naphtalènecarboxylique (6,5g) et d'iodure de méthyle (7 ml) dans l'acétone (65 ml) con-
5 tenant du carbonate de potassium (5 g). Après filtration du mélange réactionnel, on concentre le filtrat jusqu'à siccité et on.répartit le résidu entre le dichlorométhane (150 ml) et l'eau (100 ml). On fait évaporer la phase organique séchée (MgS04) et on cristallise la 10 matière résiduelle à partir du 2-propanol pour donner 5,35 g d'ester éthylique de l'acide l-butyl-4,7-dimé-thoxy-2-naphtalènecarboxylique, Pf 44-45°C.
b) On ajoute goutte à goutte pendant 5 minutes de la N-méthylpipérazine (8,3 ml) dans le toluène (15 ml) à
15 un mélange refroidi(-5°C) d'hydrure de sodium bis(2-mé-thoxyéthoxy)aluminium dans le toluène (3,4 M; 20,6 ml) et le toluène (25 ml). On ajoute cette solution à une solution agitée d'ester éthylique de l'acide l-butyl-4,7-diméthoxy-2-naphtalènecarboxylique (4g) dans le toluè-20 ne (50 ml) à -40°C. Au bout de 5 heures, on enlève le bain réfrigérant et on laisse la réaction s'équilivrer à -15° C pendant 45 minutes, après quoi on ajoute lentement de l'acide chlorhydrique concentré (30 ml)
pour détruire l'excès de réactif. On dilue le mélange 25 avec de l'acide chlorhydrique IN glacé (200 ml), et après séparation des phases, on extrati la phase aqueuse avec du toluène (2 x 150 ml). On sèche les extraits organiquesréunis ( MgSO^) et on fait évaporer pour donner 1,35 g de l-butyl-4,7-méthoxy-2-naphtalènecarboxal-30 déhyde brut sous la forme d'une huile. Cette mantière est utilisée dans les réactions ultérieures sans autre purification.
i
95
c) Comme dans l'exemple 14 d), on agite à la température ambiante pendant 42 heures du l-butyl-4,7-diméthoxy 2-naphtalènecarboxaldéhyde (1,35 g) et du (carbométho-xyméthylène)triphénylphosphorane (1,35 g) dans le dichlo-
5 rométhane (10 ml). On dissout l'ester brut obtenu à partir du traitement habituel dans le méthanol (25 ml) contenant de l'hydroxyde de sodium IN (4 ml) et on chauffe au reflux pendant 2 heures. Le procédé normal d'isolement fournit 0,725 g d'acide (E)-3-(l-butyl-10 4n7-diméthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoxque. On cristallise une fraction à partir du diéthyléther-hexane pour donner un spécimen analytique, Pf 1747l76°C.
d) Comme dans l'exemple 14 f), on traite de l'acide
(E )-3-(l-butyl-4,7-diméthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoï-15 que (0,71 g) avec du 4-nitrophénol (0,35 g) dans le dichlorométhane ( 10 ml) en présence de 1,3-dicyclohexyl-carbodiimide (0,475 g) pour fournir, après traitement normal après cristallisation du produit brut à partir du 2-propanol, 1,17 g de 4-nitrophénylester de 20 l'acide (E)-3-(l-butyl-4,7-diméthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque, Pf 144-145,5°C.
e) Comme dans l'exemple 14 g), on fait réagir du 4-nitrophénylester ,de l'acide (E)-3-(l-butyl-4,7-diméthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque (lg) avec de la (R)-a-méthyl
25 3-pyridinebutanamine (0,385 g) dans le tétrahydrofuranne (15 ml) à la température ambiante pendant 17 heures. On isole le' produit de manière habituelle et le cristallise 2 fois à partir de l'acétate d'éthyle-hexane pour fournir 0,65 g de [R-(E)J-3-(l-butyl-4,7-diméthoxy-2-30 naphtalényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide, Pf 168-169°C. Anal. Calculé pour C29H36N2°3 : C 75,62, H 7,88, N 6,08 ; Trouvé C 75,33, H 7, 65, N 6,12
EXEMPLE 21
a) Comme dans l'exemple 18 g), on fait réagir de la
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1-phénylpentanone (50 g) avec du diéthylsuccinate (80,5 g) dans le jt-butanol à 60°C pendant 6 heures en présence de t-butoxyde de potassium (38 g). Le traitement normal fournit 81 g d'un mélange des acides 3-(éthoxycarbonyl)-5 3-octénoïques sous la forme d'une huile. On cyclise les acides (79,4 g) en faisant refluer dans l'anhydridre acétique (500 ml) contenant de l'acétate de sodium (22, 5g) pendant 9 heures. Après traitement, on fait passer le produit brut à travers une courte colonne de 10 gel de silice ( 650 g) constituée dans le dichlorométhane-hexane (2:1) pour donner 60 g d'ester éthylique de l'acide 4-acétoxy-l-butyl-2-naphtalènecarboxylique sous la forme d'une huile.
b) Comme dans l'exemple 18 b), on chauffe au reflux 15 pendant 3/4 heure une solution d'ester éthylique de
1'acide 4-acétoxy-l-butyl-2-naphtalènecarboxylique (60 g) dans l'acide chlorhydrique éthanolique 1M (500 ml). Après évaporation du solvant, on cristallise le résidu à partir de l'hexane pour donner 4 6,6 g d'ester 20 éthylique de l'acide 1- butyl-4-hydroxy-2-naphtalènecarbo-xylique, Pf 117-120°C. La recristallisation d'une fraction à partir de l'hexane donne l'ester pur, Pf 118-119°C.
c) On fait réagir de l'ester éthylique de l'acide 1-butyl-4-hydroxy-2-naphtalènecarboxylique (27 g) avec
25 de 1 'iodure de méthyle (17 ml) dans l'acétone (200 ml) contenant du carbonate de potassium (13,8 g) tout en agitant à la température ambiante pendant 2 4 heures. On distille le produit brut obtenu après traitement habituel sur un appareil de type Kugelrohr (tube à bou-30 les 135 -138°C ; 13,3 Pa (0,1 mm)) pour fournir 25,8 g d'ester éthylique de l'acide l-butyl-4-méthoxy-2-naph-talènecarboxylique sous la forme d'une huile.
d) Comme dans l'exemple 20 b), on fait réagir une solution d'ester éthylique de l'acide l-butyl-4-méthoxy-2-naphtalènecarboxylique (8,6 g) dans le toluène (100 ml)
■s
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avec le réactif formé à partir de l'addition de N-méthyl-pipérazine (19,6 ml) à un irélange d'hydrure de sodium bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans le toluène (3,4 M ; 49 ml) et le toluène (90 ml) à -45°C pendant 2 heures 5 puis à -15°C pendant 1 heure. Le traitement habituel donne 7,5 g d'aldéhyde brut , que l'on cristallise à partir du 2-propanol pour fournir 4,1 g de l-butyl-4-méthoxy-2-naphtalènecarboxaldéhyde. Pf 51-52°C.
e)Comme dans l'exemple 14 d), on agite à la température 10 ambiante pendant 42 heures du l-butyl-4-méthoxy-2-naph-
talènecarboxaldéhyde (4,05 g) et du (carbométhoxyméthy-lènetriphénylphosphorane (6 g) dans le dichlorométhane (40 ml). La cristallisation du produit réactionnel brut à l'issue du traitement normal donne 4,1 g d'ester mé-15 thylique de l'acide (E)-3-(l-butyl-4-méthoxy-2-naphta-lényl)-2-propénoique, Pf 63-64°C.
f) Comme dans l'exemple 14 e), on traite de l'ester méthylique de l'acide (E)-3-(l-butyl-4-méthoxy-2-naphta-lényl)- 2-propénoïque (4g) dans le méthanol (20 ml)
20 avec de l'hydroxyde de sodium 2N (5 ml) au reflux pendant 1 heures et le procédé normal d'isolement donne 3,8 g d'acide (E)-3(l-butyl-4-méthoxy-2-naphtalènyl)-2-propénoïque. La cristallisation d'un échantillon à partir du diéthyléther donne un spécimen analytique, 25 Pf 166-167°C. 1
g) Comme dans l'exemple 14 f, on fait réagir de l'acide (E) -3-(1-butyl-4-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque (3,7 g) avec du 4-nitrophénol (1,99 g) dans le dichlorométhane (40 ml) en présence de 1,3-dicyclohexylcarbo-
30 diimide (2,7 g). On cristallise le produit réactionnel brut à partir du 2-propanol pour donner 4,63 g de 4-ni-trophénylester de l'acide (E)-3-(l-butyl-4-méthoxy-2-naphtalényl)-2-propénoïque, Pf 121,5-122,3°C.
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h) Comme dans l'exemple 14 h), on fait réagir du 4-nitrophénylester de l'acide (E)-3-(l-butyl-4-méthoxy-2-naph-talényl)-2-propénoique (2,03 g) avec de la (R)-a-méthy1-
3-pyridinebutanamine (0,83 g) dans le tétrahydrofuranne 5 (30 ml) à la température ambiante pendant la nuit. On isole le produit de manière habituelle et on le cristallise à partir de l'acétate d'éthyle-hexane pour donner 1,76 g de [R~(E)j -3-( l-butyl-2-méthoxy-2-naphtalényl )-N [l-méthyl-4-( 3-pyrinidyl )-buty11-2-propènamide, Pf 133-
10 134°C. Anal. Calculé pour C28H34N2°2 : C 78'10' H 7'96' N 6,51 ; Trouvé : C 78,18, H 8,06, N 6,49.
EXEMPLE 2 2
Comme dans l'exemple 14 g), on fait réagir du
4-nitrophénylester de l'acide (E)-3-(l-butyl-4-méthoxy-15 2-naphtalényl)-2-propénoïque (1,21 g) avec de ia 5-pyrimi-
dinehexanamine (0,505 g) dans le tétrahydrofuranne (20 ml) à la température ambiante pendant la nuit puis à 50°C pendant 1 heur On isole le produit de manière habituelle puis on le purifie par HPLC (acétate 20 d'éthyle) et on cristallise 2 fois à partir de l'acétate d'éthyle-hexane pour fournir 0,86 g de (E)-3-(l-bu-tyl-4-méthoxy-2-naphtalényl)-N-[6-(5-pyridiminyl)hexylj-
2-propènamide, Pf 128-129°C.
Anal. Calculé pour C28H35N3°2 : C 75'47' H 7,92 N 9,43 ; 25 Trouvé C 75,52, H 7,95, N 9,40.
EXEMPLE 2 3
a) Comme il est dit dans l'exemple 18 f), on traite une solution d'acide 3-carboéthoxy-4,4-bis(3-méthoxyphényl)-
3-buténoïque (20,5 g) dans le tétrahydrofuranne sec
30 (100 ml) avec une solution de borane 1M dans le tétrahydrofuranne (57 ml) et on agite la réaction à la température ambiante pendant la nuit. Après le traitement habituel, on purifie le produit brut par HPLC (diéthyléther-hexane ; 65:35) pour fournir 15,4 g d'ester éthy-35 lique de l'acide 2-hydroxyéthyl-3,3-bis(3-méthoxyphényl)-
t)
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2-propénoïque, Pf 102,5-103,5°C.
b) On ajoute une solution de diméthylsulfoxyde (3,8 ml) dans le dichlorométhane sec (10 ml) à une solution refroidie (endessous de -60°C) de chlorure d'oxalyle
5 (4 ml) dans le dichloro méthane sec (80 ml) à une vitesse telle que la température de la réaction ne dépasse pas -60°C. Au obut de 15 minutes, on ajoute une solution d'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyéthyl-3,3-bis(3-méthoxyphényl)-2-propénoïque (15 g) dans le di 10 chlorométhane (20 ml) tout en maintenant la température de lka réaction en-dessous de -60°C. On laisse la réaction se dérouler pendant 15 minutes puis on ajoute de la triéthylamine (20 ml) à la réaction refroidie et au bout de 2 0 minutes supplémentaires on enlève le bain 15 réfrigérant et on laisse le mélange s'équilibrer à la température ambiante. Après addition d'acide chlorhydrique 2N (100 ml), on sépare les couhes et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane (25 ml), puis on sèche les extraits organiques réunis (MgSO^) et on 20 fait évaporer pour donner 14,8 g de l'aldéhyde brut. On disosut la matière brute dans le dichlorométhane (100 ml) contenant de l'acide trifluoracétique (1 ml) et on la laisse à la température ambiante pendant 4 heures, le traitement habituel donne 13 g d'acide 25 brut que l'on purifie par HPLC (acétate d'éthyle-hexane 1:4) pour donner 7 g d'ester éthylique de l'acide 7-méthoxy-1-(3-méthoxyphényl)-2-naphtalènecarboxylique contaminé avec une quantité mineure (environ 12%) de l'isomère 5-méthoxy correspondant. On utilise cette 30 matière sans autre purification.
c) On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution d'este éthylique de l'acide 7-méthoxy-l-(3-méthoxyphényl ) -2-naphtalènecarboxylique (4,1 g) dans un mélan ge de méthanol (20 ml) et d'hydroxyde de potassium
35 4N (5ml). Après avoir enlevé le méthanol par évaporation
100
on dilue la réaction avec de l'eau et on extrait avec de l'éther (2 x 25 ml). On acidifie la couche aqueuse, on extrait avec du dichlorométhane ( 3 x 25 ml) et on fait évaporer les extraits séchés (MgS04) pour donner 3,9 g d'acide 7-méthoxy-l-(3-méthoxyphényl)-2-naphtalè-necarboxylique brut. La cristallisation à partir du toluène-hexane fournit 3,05 g d'acide, Pf 164-168°C.
d) On ajoute une solution de borane dans le tétrahydrofuranne (1M ; 10 ml) à une solution d'acide 7-méthoxy-1-(3-méthoxyphényl)-2-naphtalènecarboxylique brut (2g)
dans le tétrahydrofuranne (10 ml) à 0-5°C et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. Après avoir enlevé le solvant par évaporation, on dilue la réaction avec de l'hydroxyde de sodium IN et on extrait avec du dichlorométhane. On lave la couche organique avec de la saumure p'uis on sèche (MgS04) et on fait évaporer pour donner 1,75 g de 7-méthoxy-2-(3-méthoxyphényl)-2-naphtalèneméthanol brut.
e) On oxyde du 7-méthoxy-l-(3-méthoxyphényl)-2-naphtalè-neméthanol (1,75 g) en utilisant le réactif préparé comme dans l'exemple 18 g) à partir du chlorure d'-oxa-lyle (0,62 ml) et du diméthylsulfoxyde (0,9 ml) dans le dichlorométhane (14 ml). Le traitement habituelfournit -1, 6g de 7-méthoxy-l- ( 3-méthoxyphényl ) -2-naphtalènecar-boxaldéhyde.
f) On agite à la température ambiante pendant la nuit une solution de 7-méthoxy-l-(3-méthoxyphényl)-2-naphta-lènecarboxaldéhyde (1,6 g) et de (carbéthoxyméthylène) triphénylphosphorane (2,1 g) dans le dichlorométhane
(15 ml). On fait évaporer le mélange jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans un mélange de méthanol (15 ml) et d'hydroxyde de potassium 4N et on chauffe au reflux pendant 1 heure 1/4. Après avoir enlevé le méthanol sous pression réduite, on dilue la réaction avec de l'eau (15 ml) et on extrait avec du dichlorométhane
101
(3 X 10 ml) pour enlever les impuretés neutres On acidifie la phase aqueuse et on extrait avec du dichlorométhane (6 x 25 ml). On sèche alors les extraits réunis (MgS04) et on fait évaporer pour fournir 1,3 5 g 5 d'acide (E)-3-[7-méthoxy-l-(3-méthoxyphényl)-2-naphtalényl] -2-propénoique. La cristallisation de la matière à partir du toluène-hexane donne 1,03 g de l'acide, Pf 198,5-202 °C.
g) Comme dans l'exemple 14 f), on fait réagir de l'aci-10 de (E)-3-[7-méthoxy-l-(3-méthoxyphényl)-2-naphtalénylJ-
2-propénoïque (0,982 g) avec du 4-nitrophénol (0,493 g) dans le dichlorométhane (10 ml) en présence de 1,3-di-cyclohexylcarbodiimide -0,606 g) à la température ambiante pendant la nuit. Le traitement habituel fournit 15 1,2 g de 4-nitrophénylester de l'acide (E)-3-[7-méthoxy-l- (3-méthoxyphényl)-2-naphtalényl] -2-propénoïque.
h) Comme dans l'exemple 14 g), on fait réagir du 4-ni-trophénylester de l'acide (E)-3-[7-méthoxy-l-(3-méthoxy-phényl)-2-naphtalényl]-2-propénoïque (1,2 g) avec de
20 la 3-pyridinebutanamine (0,46 g) dans le tétrahydrofuranne (12 ml) pendant 2 heures à la température ambiante. On purifie le produit brut isolé de manière habituelle en utilisant HPLC (acétate d'éthyle) puis on le cristallise à partir du diéthyléther pour donner 25 0,83 g de (E)-3-[7-méthoxy-2-(3-méthoxyphényl)-2-naphta-lényl]-N[4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide. Pf 108,56 110°C. Anal. Calculé pour C^gH^g^O^lS H20 : C 76, 78 , H 6,51 N 5,97, H20 0,57 ; Trouvé C 76,68, H 6,51, N 6,04 H20 0,57.
30 EXEMPLE 24
a) On ajoute une solution de bromure de pentylmagnésium (2M ; 83 ml) tout en agitant, à une solution refroidie (-5°C) de 5-méthoxy-l-indénone (24,33 g) dans le tétrahydrofuranne sec (100 ml) et on agite le mélange à la
102
température ambiante pendant 1 heure On ajoute quelques morceaux de glace pour détruire l'excès de réactif et après avoir enlevé les solvants à pression réduite, on absorbe le résidu dans un mélange de dichlo-5 rométhane (250 ml) et d'acide chlorhydrique 2N et on agite à la températureambiante pendant 3 heures. On extrait la phase aqueuse séparée avec du dichlorométhane (150 ml) puis on sèche les couches organiques réunies (MgSO^) et on fait évaporer pour fournir 30 g de pro-10 duit brut sous la forme d'une huile. La purification de la matière par HPLC (dichlorométhane-hexane; 2:5)
donne 21,62 g de 6-méthoxy-3-pentyl-lH-indène sous la forme d'une huile.
b) Comme dans l'exemple 14 b) on fait réagir du 6-
15 méthoxy-3-pentyl-lH-indène (21,6 g) avec le réactif formé à partir de l'addition d'oxychlorure de phosphore (10,25 ml) à du diméthylformamide (70 ml) à -5°C. On enlève le bain réfrigérant et après avoir agité la réaction à la température ambiante pendant 1 heure %, on 20 détruit l'excès de réactif par addition de quelques morceaux de glace suivie au bout de 5 minutes par addition d'hydroxyde de sodium 10ÎJ (70 ml). On chauffe la réaction à 110°C pendant 10 minutes puis on la traite de la manière décrite pour donner l'aldéhyde 25 brut. La purification du produit brut par HPLC (dichlorométhane-hexane ; 3:2) donne 8,6 g de 6-méthoxy-3-pentyl-lH-2-indènecarboxaldéhyde sous la forme d'une huile.
c) Comme dans l'exemple 14 d), on agite à la températu-30 re ambiante pendant 42 heures du 6-méthoxy-3-pentyl-
lH-2-indène-carboxaldéhyde (8,5 g) et du (carbométhoxymé-thylène)-triphénylphosphorane (18,8 g) dans le dichlorométhane (75 ml). On purifie le produit réactionnel brut provenant du traitement normal par HPLC (diéthyl-
103
éther-hexane;1: 3) pour fournir 6,4 g d'ester méthylique de l'acide (E)-3-(6-méthoxy-3-pentyl-lH-indén-2-yl)-2-propénoïque sous la forme d'une huile.
d) Comme dans l'exemple 14 e), on traite de l'ester mé-5 thylique de l'acide (E)-3-(6-méthoxy-3-pentyl-lH-indén-
2-yl)-2-propénoïque (6 g) dans le méthanol (40 ml)
avec de l'hydroxyde de sodium 2N (20 ml) pendant %heu-re au reflux et on traite de la manière décrite. La cristallisation du produit brut à partir de l'acétate 10 d'éthyle fournit 4,2 g d'acide (E)-3-(6-méthoxy-3-pentyl-lH-indèn-2-yl)-2-propénoïque. On recristallise un échantillon à partir de l'acétate d'éthyle-hexane pour donner le spécimen analytique, Pf 165-166°C.
e) On traite goûte à goutte une suspension d'acide (E)-3-15 (6-méthoxy-3-pentyl~lH-indén-2-yl)-2-propénoïque (1,43 g)
dans le toluène (15 ml) à 0°C avec une solution de chlorure d'oxalyle (1.09ml) dans le toluène (15 ml) à 0°C avec une solution de chlorure d'oxalyle (1,09 ml) dans le toluène (5ml) et on agite la réaction à la tem-20 pérature ambiante pendant 2 0 minutes. Après avoir concentré le mélange à environ de son volume sousvide, on ajoute goutte à goutte la solution résultante de chlorure d'acide brut tout en agitant à une solution refroidie (-75°C) de (R)-a-méthyl-3-pyridinebutanamine 25 (0,835 g) dans le toluène (25 ml). On enlève le bain réfrigérant et au bout d' 1 heure H à la température ambiante, on dilue la réaction avec du toluène (50 ml)
et on la lave avec une solution' d'hydroxyde de sodium IN. On fait évaporer la couche de toluène séchée (I^COg) et on cristallise le résidu à partir du diéthyléther -hexane pour fournir 1,55 g de [R-(E)~J-3-( 5-métho-xy-3-pentylindène-2-yl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)
butyl ]-2-propènamide, Pf 104-105,5°C. Anal, calculé
pour C28H36N2°2 : C 77'74' H 8'39' N 6'47 ; Trouvé
30
104
C 77,73, H 8,40, N 6,55.
EXEMPLE 2 5
a) A une solution agitée de 3-méthoxythiophénolate de sodium (45 g) dans l'eau (100 ml) à 15°C on ajoute gout-
5 te à goutte pendant 20 minutes de la l-bromo-2-heptano-ne (54,4g). On agite la réaction pendant 1 heure à la température ambiante puis on extrait avec du diéthyléther (2 x 250 ml) et on lave les extraits d'éther tour à tour avec de l'eau (2 x 100 ml) et de l'acide ]_o chlorhydrique IN (2 X 100 ml). On combine les couches organiques séchées (MgSO^) et on fait évaporer pour donner la 1-(3-méthoxy-phénylthio)-2-heptanone brute (71 g). On ajoute cette matière (65 g) pendant 30 minutes tout en agitant,à de l'acide sulfurique à -10°C. Au bout de 15 30 minutes à -5°C, on dilue avec soin le mélange réactionnel avec de la glace (200 g) et on sépare par filtration le solide résultant, on le lave à l'eau et on sèche. La cristallisation du produit brut à partir de 1'hexane donne 18,4 g de 6-méthoxy-3-pentylbenzo[b]thio-20 phène, Pf 43-45°C. On recristallise un petit échantillon à partir de 1'hexane pour fournir un spécimen analytique, Pf 45-47°C.
b) Comme dans l'exemple 14 b), on fait réagir du 6-méthoxy-3-pentylbenzo[b]-thiophène (9,37 g) avec le
25 réactif formé à partir de l'addition d'oxychlorure de phosphore (4,1 ml) à du diméthylformamide (25 ml) à 65°C. On retire le bain réfrigérant et on agite la réaction à la température ambiante pendant 3 heures puis à 45°C pendant la nuit, on détruit l'excès de réactif 30 par addition de quelques morceaux de glace suivis au bout de 5 minutes par l'addition d'hydroxyde sodium 10N (50 ml). On, chauffe la réaction à 110°C pendant 10 minutes, puis on la traite de la manière décrite pour donner 9 g d'aldéhyde brut. La cristallisation
105
du produit réactionnel à partir de 1'hexane donne 7,8 3 g de 6-méthoxy-3-pentyl-2-benzo[b]thiophenecarboxaldéhyde. Pf 44-46°C. La recristallisation d'une fraction à partir de l'éther fournit l'aldéhyde pur. Pf 48,5650°C. 5 c) Comme dans l'exemple 14 d), on agite à la température ambiante pendant 42 heures 6-méthoxy-3-pentyl-2-benzoLb]-thiophénecarboxaldéhyde (7,37 g) et du (carbo-méthoxyméthylène)triphénylphosphorane (9,7 g) dans le dichlorométhane (100 ml) et on agite à la température 10 ambiante pendant 42 heures. La cristallisation du produit réactionnel brut, obtenu par traitement normal, à partir de 1'hexane, donne 7,6 g d'ester méthylique de l'acide (E)-3-(6-méthoxy-3-pentyl-benzo[b]thién-2-yl)-2-propénoïque, Pf 49-50°C.
15 d) Comme dans l'exemple 14 e), on traite de l'ester méthylique de l'acide (E)-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzo[b] thién-2-yl)-2-propénoïque (7,45 g) dans le méthanol (40 ml) avec d^ l'hydroxyde de sodium 2N (25 ml) au reflux pendant 15 minutes et le procédé d'isolement normal 20 donne 7,1 g d'acide (E)-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzo[b1 -
thién-2-yl)-2-propénoïque. La cristallisation d'un échantillon à partir du 2-propanol fournit un spécimen analytique, Pf 209-210°C.
e) Comme dans l'exemple 14 f), on fait réagir de l'acide 25 (E)-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzo[b]thién-2-yl)-2-propénoïque (7g) avec du 4-nitrophénol (3,6 g) dans le dichlorométhane (70 ml) en présence de 1,3-dicyclohexylcarbo-diimide (4,8 g). On cristallise le produit réactionnel brut à partir du dichlorométhane/2-propanol pour
30 donner 8,1 g de 4-nitrophénylester de l'acide (E)-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzo[b]thién-2-yl)-2-propénoïque, Pf 111,113 °C.
f) Comme dans l'exemple 14 g), on fait réagir du 4-nitrophénylester de l'acide (E)-3-(6-méthoxy-3-pentyl-
35 benzo[b]thién-2-yl)-2-propénoïque (4,25 g) avec de la
106
(R)-a-méthyl-3-pyridinebutanamine (1,64 g) dans le tétrahydrofuranne (40 ml). On isole le produit de manière habituelle puis on cristallise l'amide brut à partir de l'acétate d'!éthyle pour donner 3,7 g de [R-(E)]-6-méthoxy-3-pentylbenzo[b]thién-2-yl)-N-[l-méthyl-4-(3-5 pyridinyl)butyl]-2-propenamide, Pf 132-133°C. Anal.
Calculé pour C27^34N2°2S :
C 71,96, H 7,61, N 6,22, S 7,11,
Trouvé : C 72,18, H 7,11, N 6,27 S 7,16.
EXEMPLE 26
10 a) On fait refluer un mélange d'acide 2-chloro-3-oxooc-tanoïque (51,5 g) et de 3-méthoxyphénolate de sodium (35 g) tout en agitant dans le benzène (250 ml) pendant 7 heures puis on agite à la température ambiante pendant la nuit. On lave la réaction refroidie avec 15 de l'eau (2 x 250 ml) et on fait évaporer la phase organique séchée (MgSO^) pour donner 70 g d'une huile brune. On purifie le produit brut par HPLC (diéthyléther-hexane; 1:19) pour donner 30,45 g d'este éthylique de l'acide 3-oxo-2-(3-méthoxyphénoxy)octanoïque sous 20 la forme d'une huile incolore. On ajoute cette matière (21,5 g) pendant 1 heure tout en agitant à de l'acide sulfurique (22 ml) à -10°C. Au bout d'une heure à -10°C, on dilue la réaction avec soin avec de la glace (400 g) puis on extrait avec du diéthyléther (2 X 4 00 ml). On la-25 ve les extraits organiques tour à tour avec dune solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de la saumur, on les combine, on sèche (MgSO^) et on fait évaporer. On cristallise le produit réactionnel brut à partir de 1'hexane pour donner 10,86 g d'ester éthy-30 lique de l'acide 6-méthoxy-3-pentyl-2-benzofurannecarbo-xylique, Pf 38-41°C.
b) Comme dans l'exemple 20 b), on fait réagir de 1'hydrure de sodium bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans le toluène (3,4M ; 33,6 ml) et le toluène (30 ml) prétrai -
107
té avec la N-méthylpipérazine (13,5 ml) dans le toluène (20 ml) avec l'ester éthylique de l'acide 6-méthoxy-3-pentyul-2-benzofurannecarboxylique (6 g) dans le toluène (90 ml) pendant 30 minutes à -45°C. Le traitement décrit ci-dessus donne 4,82 g de 6-méthoxy-3-pentyl-2-benzofurannecarboxaldéhyde sous la forme d'une huile.
c) Comme dans l'exemple 14 d), on agite à la température ambiante pendant 42 heures du 6-méthoxy-3-pentyl-2-benzofurannecarboxaldéhyde (4,82 g) et du (carbométhoxy-méthylène)-triphénylphosphorane (6,7 g) dans le dichlorométhane (75 ml). La purification du produit réactionnel brut par HPLC (diéthyléther-hexane ; 1:12) donne 4,55 g d'ester méthylique de l'acide
(E)-3-(6-méthoxy-3-pentyl-benzofuran-2-yl)-2-propénoique sous la forme d'une huile.
d) Comme dans l'exemple 14 e), on traite del'ester méthylique de l'acide (E)-3-(6-méthoxy-3-pentyl-benzofuran-2-yl)-2-propénoïque (4,25 g) dans le méthanol (25 ml) avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N (15 ml) au reflux pendant 1 heure 1/4. On cristallise le produit réactionnel brut à partir de l'acétate d'éthyle pour donner 3,6 g d'acide (E)-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzofuran-2-yl)-2-propénoïque, Pf 146-147°C.
e) Comme dans l'exemple 14 f), on fait réagir de l'acide (E) -3- (6-méthoxy-3-pentylbenzofuran-2-yl)-2-propénoïque
(3,35 g) avec du 4-nitrophénol (1,8 g) dans le dichlorométhane (35 ml) en présence de 1,3-dicyclohexylcarbo-diimide (2,42 g). On cristallise le produit brut à partir du 2-propanol pour donner 4,1 g de 4-nitrophényl ester de l'acide (E)-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzofuran-2-yl)-2-propénoïque, Pf 120-121,5°C.
f) Comme dans l'exemple 14 g) on fait réagir du 4-nitro-phénylester de 1'acide(E)-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzofuran-2-yl)-2-propénoïque (2,05 g) avec de la (R)-a-méthy1-
108
3-pyridinebutanamine (0,825 g) dans le tétrahydrofuranne. On isole le produit de manière habituelle puis on cristallise l'amide brut à partir de l'acétate d'éthy-le-hexane pour obtenir le L"R-(E) 1-3-( 6-méthoxy-3-pentyl-5 benzofuran-2-yl)-N Ll-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl\-2-
propénamide. Pf 122-124°C, Anal. Calculé pour C H- N»0 C 74,62, H 7,89, N 6,45 ; Trouvé : C 74,69, H 7,77, 3
N 6,37.
EXEMPLE 27
2Q a) on chauffe au reflux pendant 17 heures une solution de 3-méthoxy-N-méthylaniline (9,8 g) et de 2-chloro-3-oxooctanenitrile (6,2 g) dans l'éthanol (25 ml) puis on enlève le solvant à pression réduite. On dissout le résidu dans le dichlorométhane (100 ml) et on lave avec 15 de l'acide chlorhydrique IN (3 x 50 ml). On lave les phases aqueuses avec du dichlorométhane (50 ml) et on sèche les phases organiques réunies (I^CO^) et on fait évaporer. On purifie l'huile résiduelle par HPLC (diéthyl éther-hexane ; 2:7) pour donner 6,42 g de 2-(3-méthoxy-20 N-méthylanilino)-3-oxooctanenitrile sous la forme d'une huile. On dissout la matière ci-dessus dans l'acide trifluoracétique (15 ml) et on laisse reposer la solution pendant la nuit à la température ambiante. On fait alors évaporer le solvant et on répartit le résidu 25 entre le dichlorométhane (100 ml) et l'hydroxyde de sodium IN (100 ml) .On fait évaporer la phase organique séchée (I^CO-j) et on purifie le résidu par HPLC (diéthyléther-hexane ; 1:1) pour donner 3,2 g de 6-méthoxy-l-méthyl-3-pentyl-2-indolecarbonitrile sous la 3 0 forme d'une huile.
b) On ajoute une solution d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène (1,5M : 8,5 ml) tout en agitant à une solution refroidie -40°C) de 6-méthoxy-l-méthyl-3-pentyl-2-indole-carbonitrile (2,85 g) dans le toluène
sec (25 ml). Au bout de 10 minutes, on enlève le bain réfrigérant et on agite la réaction à la température ambiante pendant 2 heures puis on ajoute avec soin de l'acide sulfurique à 5% (100 ml). On chauffe le mélange à 40°C pendant 45 minutes puis on refroidit, on dilue avec du toluène (75 ml) et on sépare les couches, on fait évaporer la phase organique séchée (Na2SO^) pour donner 2,81 g de 6-méthoxy-l-méthyl-3-pentyl-2-indole-carboxaldéhylde sous la forme d'une huile.
c) Comme dans l'exemple 14 d), on agite à la température ambiante pendant 17 heures du 6-méthoxy-l-méthyl-3-pentyl-2-indolecarboxaldéhyde (1,5 g) et du (carbomé-thoxyméthylène)-triphénylphosphorane (2,13 g) dans le dichlorométhane (25 ml). Le traitement de la réaction de manière habituelle donne 2 g d'ester méthylique de
1'acide (E)-3-(6-méthoxy-l-méthyl-3-pentylindol-2-yl)-2-propénoïque sous la forme d'une huile.
d) Comme dans l'exemple 14 e), on traite de l'ester méthylique de l'acide (E)-3-(6-méthoxy-l-méthyl-3-pentyl-indol-2-yl)-2-propénoïque (2 g) dans le méthanol (25 ml) avec de l'hydroxyde de sodium 4N (3 ml) au reflux pendant 2 heures %. On isole le produit réactionnel de manière habituelle, donnant 0,91 g d'acide (E)-3-(6-méthoxy-l-méthyl-3-pentylindol-2-yl)-2-propénoïque. On cristallise un petit échantillon à partir du diéthyléther pour donner un spécimen analytique, Pf 157-158°C.
e) Comme dans l'exemple 24 e), on traite de l'acide (E)-3-(6-méthoxy-l-méthyl-3-pentylindol-2-yl)-2-propé-noïque dans le toluène (25 ml) avec une solution de chlorure d'oxalyle (0,8 ml) dans le toluène (3 ml)
pendant 1 heure à 0°C. Après avoir concentré le mélange réactionnel à environ la moitié de son volume sous vide, on ajoute goutte à goutte la solution résultante du chlorure d'acide brut tout en agitant à une solution refroidie (-75°C) de (R-a-éthyl-3-pyridinebutanamine
110
(0,535 g) et de triéthylamine (0,85 ml) dans le toluène (15 ml). On enlève le bain réfrigérant et au bout d'une heure à la température ambiante, on traite la réaction de manière habituelle. La purification du produit brut 5 par HPLC (triéthylamine-acétate d'éthyle; 1:66) suivie par la cristallisation de l'amide isolé par l'acétate d'éthyle fournit 0,9 g de [R-(E)]-3-(6-méthoxy-l-méthyl-3-pentylindol-2-yl)-N[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)-butyll-2-propènamide, Pf 147-148°C. Anal. Calculé pour C2gH3gN302 10 C 75,45, H 8,52, N 9,10, Trouvé : C 75,32, H 8,75, N 9,30
15
111
EXEMPLE A
FORMULATION D'AEROSOL POUR INHALATION (SOLUTION)
5 Elément Ingrédients
1 LR-(E)]-3-(l-butyl-6-méthoxy-
2-naphtalènyl)-N LI-méthyl-4-(3 pyridinyl)butyll-2-propènamide
2 Alcool éthylique 3 0,0
10 3 Acide ascorbique 0,5
4 Fréon 12 5 4,8
5 Fréon 114 13,7
TOTAL 100%
Procédé de préparation
15 1) Disoudre les éléments 1 et 3 dans l'élément 2.
2) Verser la solution de l'étape 1 dans une bouteille de verre appropriée, insérer une soupape et friser pour sceller le récipient.
3) Introduire sous pression un mélange 80:20 des élé-20 ments 4 et 5 dans le récipient.
NOTE : On peut utiliser une soupape appropriée pour délivrer de 25 à 100 microlitres en volume.
1
% P/P 1,0
112
EXEMPLE B
FORMULATION D'AEROSOL POUR INHALATION (SOLUTION)
Elément Ingrédients % P/P
1 [R-(E)l-3-(l-butyl-6-méthoxy-2- 1,0 naphtalényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide
2 Trioléate de sorbitan 0,5
3 Fréon 12 64,0
4 Fréon 11 18,5
5 Fréon 114 16,0
TOTAL 10 0%
Procédé de préparation
1) Mélanger les éléments 1 et 2 dans 4 et homogénéiser
2) Introduire la suspension de concentré de l'étape 1 dans une boîte métallique appropriée et introduire la soupape puis friser pour sceller le récipient
3) Introduire sous pression un mélange 80:20 des éléments 3 et 5.
NOTE : On peut utiliser une soupape appropriée pour délivrer de 25 à 100 microlitres en volume.
113
EXEMPLE C FORMULATION DE COMPRIMES
Elément Ingrédients mq/comprimé
10 0 mg 5 00 mg
1_ [R-(E)l-3-(l-butyl-6-méthoxy-2- 100 500 naphtalényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butylJ-2-propènamide
2 Lacotse 30 150
3 Amidon prégélatinisé 6 3 0
4 Cellulose microcristalline 30 150
5 Stéarate de magnésium 1 6
TOTAL 167 836
Procédé de préparation
1) Mélanger les éléments 2,2,3 et 4 et granuler avec de 11 eau
2) Sécher la granulation à 50°C.
3) Faire passer la granulation à travers un équipement de broyage approprié.
4) Ajouter l'élément 5 et mélanger pendant 3 minutes; comprimer sur une presse appropriée;
114
EXEMPLE D
FORMULATION DE COMPRIMES
Elément Ingrédients mg/comprimé
1 [R-(E)J-3-(2-butyl- 0,1 0,5 5,0 25,0 6-méthoxy-2-naphtalényl )-N-[1-méthyl-
4-(3-pyridinyl)butylj-2-propènamide
2 Lactose anhydre 106,99 106,5 102,0 118,0
3 Avicel 15,0 15,0 15,0 25,0
4 Amidon modifié 7,0 7,0 7,0 10,0
5 Stéarate de magnésium 1,0 1,0 1,0 2,0
' TOTAL 130,0 130,0 130,0 180,0
Procédé de préparation
1) Dissoudre l'élément 1 dans un solvant approprié comme un alcool.
2) Etendre la solution de l'étape 1 sur l'élément 2, sécher.
3) Ajouter les éléments 3 et 4 et mélanger pendant 10 minutes.
4) Ajouter le stéarate de magnésium, mélanger pendant 3 minutes et comprimer sur une presse appropriée.
115
EXEMPLE E FORMULATION DE CAPSULES
Elément Ingrédients mg/capsule
100 mg 50 0 mg
1_ [R- (E) 1-3-( l-butyl-6-méthoxy- 100 500
2-naphtalényl)-N-Ll-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide
2 Amidon de mais (prégélatinisé) 8 40
3 Amidon modifié 4 20
4 Talc 4 2 0
5 Stéarate de magnésium 1 2
TOTAL 117 582
Procédé de préparation
1) Mélanger les éléments 1,2 et 3 et granuler à l'humidité avec de l'eau. Sécher à 45°C pendnat la nuit.
2) Broyer à travers un tamis approprié en utilisant un équipement de broyage approprié.
3) Ajouter les éléments 4 et 5, mélanger pendant 5 minutes et introduire dans des capsules appropriées.
116
EXEMPLE F FORMULATION DE CAPSULES
Elément Ingrédients mg/capsule
1 [R-(E)]-3-(l-butyl-6-méthoxy- 0,01 0,5 5,0 25,0
2-naphtalényl)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyll-2-propènamide
Lactose
168,99 168,5 159,0 123,0
Amidon de mais
20,0 20,0 25,0 35,0
10
Talc
10,0 10,0 10,0 15,0
5 Stéarate de magnésium
1,0 1,0 1,0 2,0
TOTAL 200,0 200,0 200,0 200,0
Procédé de préparation :
1) Mélanger les éléments 1,2 et 3 dans un mélangeur 15 approprié pendant 30 minutes.
2) Ajouter les éléments 4 et 5 et mélanger pendant 3 minutes ;
3) Introduire dans des capsules appropriées.
<
I
117
EXEMPLE G CREME A 0/5%
Ingrédients g/kg Variations raisonnables
[R- (E)~| -3- ( l-butyl-6- 5,15
méthoxy-2-naphtalényl)-5 N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)
butyl]-2-propènamide (3% d'excès)
Monostéarate de glycéryle 100,00 80-120
Polysorbate 60 20,00 15-25
10 Alcool éthylique 50,00 40-60
Petrolatum 70,00 50-90
Méthylparaben 1,50 1,25-1,75
Propylparaben 0,50 0,4-0,6
Propylène Glycol 200,00 150-250
15 Eau purifiée 568,05 475-575
TOTAL 1 015,20
Les exemples suivants décrivent la préparation de composés de formule V : 20 EXEMPLE I
a) Dans une atmosphère inerte, on ajoute 26 g de diè chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium et 2,2 8 g d'iodure de cuivre à une solution agitée de 311,2 g de (R,S)-4-pentyn-2-ol, 556,8 g de 3-bromopyridine et 665 ml de triéthylamine dans 1,8 1 de dichlomethane à latempérature ambiante. Après avoir agité pendant 7 5 minutes, la réaction légèrement exothermique atteint la température de reflux, et lorsque l'ébullition douce est retombée (40 minutes) on applique une chaleur
1~7
118
externe pour maintenir le reflux pendant encore 5 heures. On agite la réaction refroidie pendant la nuit à la température ambiante, puis on ajoute 1 litre d'eau et 500 g de glace suivis par 420 ml d'acide chlorhy-5 drique concentré (HCl) et on continue d'agiter pendant plusieurs minutes. Après séparation des phases, on extrait la couche aqueuse avec du dichlorométhane (4x11) puis on lave les couches organiques avec 1 1 d'HCl IN. On traite la phase aqueuse d'origine avec 10 500 ml d'hydroxyde de sodium 10N (NaOH) et rend basique la seconde phase aqueuse avec 200 ml de NaOH 10N avant de l'extraire chacune à son tour avec du dichlorométhane (1 x2 1 ; 3 x 1 1 ). On sèche les extraits organiques réunis sur carbonate de potassium (I^CO^) et 15 on faitévaporer à poids constant sous pression réduite pour donner 477,3 g de (R, S )-a-méthyl-4-( 3-pyridinyl ) -3-butyn-l-ol brut sous la forme d'une huile ambre.
b) On hydrogène le (R,S)-a-méthyl-4-(3-pyridinyl)-3-butyn-l-ol (477,3 g) obtenu dans l'exemple précédent
20 sur 20 g d'oxyde de platine dans 3,5 1 d'éthanol à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Après que l'absorption d'hydrogène se soit arrêtée, on sépare le catalyseur par filtration et on enlève le solvant à pression réduite. On distille l'huile rési-25 duelle sur un appareil Kugelrohr (tube à boules)(115-120°C/13,3 Pa (0,1 mm)) pour donner 420,5 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridinebutanol.
c) On refroidit à -75°C sous argon une solution agitée de 218,6 g de chlorure d'oxalyle dans 1,5 1 de dichlo-
30 rométhane sec, puis on ajoute goutte à goutte un mélange de 141 g de diméthylsulfoxyde sec dans 200 ml de dichlorométhane pendant 75 minutes de manière que la tem-pératurede la réaction ne dépasse pas -12°C. On agite le mélange à -75°C pendant 10 minutes, puis on ajoute
35
119
goutte à goutte pendant 5 5 minutes une solution de 271,5 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridinebutanol dans 125 ml de dichlorométhane, tout en maintenant la température de la réaction en-dessous de -70°C. Après la fin de l'addition du substrat, on agite le mélange à -75°C pendant encore 30 minutes, puis on ajoute 52 0 ml de triéthylamine pendant 65 minutes tout en maintenant la température de la réaction entre -65 et -7 0°C. On enlève le bain réfrigérant, et après avoir laissé la réaction s'équilibrer à la température ambiante pendant 1 heure, on ajoute 1 litre d'eau et on sépare les phases. On extrait la couche aqueuse avec du dichlorométhane (2 x 800 ml) puis on lave la phase organique et les extraits tour à tour avec 8 00 ml de NaOH 1,5N et avec 8 00 ml de chlorure de sodium à 10% (NaCl). On sèche les couches organiques réunies (I^CO^) et on fait évaporer pour donner 266 g de cétone brute. On distille le produit pour donner 248,6 g de 5-(3-pyridinyl)-2-pentanone (Peb 100-102°C/26,7 Pa (0,2 mm)).
d) On agite à la température ambiante pendant 8 jours un mélange de 248,5 g de 5-(3-pyridinyl)-2-pentanone 95,85 g de de cyanoborohydrure de sodium et 117 0 g d'acétate d'ammonium dans 5,3 1 de méthanol sec, puis on enlève 3 1 fie méthanol par distillation à pression réduite (température interne environ 30°C). On refroidit la réaction dans un bain de glace en ajoutant goutte à goutte pendant 2 heures 3,8 1 d'HCl 6N. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant la nuit, on le rend fortement basique par addition de 2 1 de NaOH 12,5N et on extrait avec du dichlorométhane (1x2 1; 2x11). On sèche les extraits combinés (K2CO3) et on fait évaporer pour donner 244 g d'une huile brun clair, que l'on distille pour donner 2 05 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridinebutanamine (Peb 95-100°C/ 20 Pa (0,15 mm)).
120
EXEMPLE II
a) Dans une atmosphère inerte, on ajoute une solution de 2,42 ml de chlorure de methanesulfonyle dans 10 ml de dichlorométhane pendant 10 minutes à un mélange agité de 5,0 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridinebutanol et 5 6,2 ml de triéthylamine dans 50 ml dichlorométhane sec maintenu à -40°C. Au bout de 30 minutes, on réchauffe la réaction à 0°C, puis on ajoute un petit morceau de glace et on agite le mélange dans un bain de glace pendant encorei 15 minutes. On lave alors la solution 10 tour à tour avec de l'eau (3 x 15 ml), NaOH IN (2 x 15 ml), et de la saumure (10 ml). On fait évaporer la couche organique séchée (I^CO^) pour fournir 7,2 g de 5—(3— pyridinyl)-2-pentylester de l'acide (R,S)-méthanesulfo-nique.
15 b) On agite à 50°C sous argon pendant 150 minutes un mélange de 2,5 g de 5-(3-pyridinyl)-2-pentyl ester de l'acide (R,S)-méthanesulfonique, 0,832 g d'azide de sodium, 1,5 ml d'eau et 15 ml de diméthylformamide. On dilue la solution refroidie avec 40 ml d'eau et on 2 0 extrait avec dichlorométhane (3 x 30 ml). On lave les extraits tour à tour avec de l'eau (2 x 20 ml), puis on les combine, on sèche (I^Co^) et on fait évaporer pour fournir 1,76 g de (R,S)-3-(4-azidopentyl)pyridine sous la forme d'une huile;
25 c) On hydrogène une solution de 0,9 g de (R,S)-3-(4-azidopentyl)pyridine dans 25 ml d'éthanol sur 0,05 g de Pd à 10%/C à 345 kPa. Au bout de 105 minutes, on enlève le catalyseur par filtration et on retire le solvant à pression réduite pour donner 0,69 g d'une 30 huile incolore. La distillation par évaporation du produit brut fournit 0,57 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-butanamine.
35
121
EXEMPLE III
a) On agite au reflux pendant 4 jours une solution de 86,3 g d'ester éthylique de l'acide (R,S)-4-bromo-2-méthylbutanoîque et 104,9 g de triphénylphosphine
5 dans 600 ml de toluène. Au fur et à mesure du déroulement de la réaction, le bromure de phosphonium se sépare de la solution sous la forme d'une huile. Une fois la réaction refroidie, on décante le surnageant de toluène et on le remplace par 500 ml de toluène frais. 10 On agite, on mélange au reflux pendant 30 minutes,
puis on refroidit et on décante à nouveau la couche de toluène. Après avoir répété une deuxième fois ce procédé, on sèche l'huile résiduelle sous vide pour donner 187 g de bromure de (R,s)-3-(éthoxycarbonyl)butyltri-15 phénylphosphonium sous la forme d'une huile visqueuse.
b) On chauffe à 70°C une solution agitée de 10,56 g d'hydrure de sodium (dispersion à 60% dans l'huile)
dans 1000 ml de diméthylsulfoxyde sec jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène s'arrête (30 minutes), puis
20 on refroidit la solution à 0°C et on ajoute une solution de 103,7 g de bromure de (R,S)-3-(éthoxycarbonyl) butyltriphénylphosphonium dans 200 ml de diméthylsulfoxyde. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, on ajoute une solution 25 de 20,8 ml de 3-pyridinecarboxaldéhyde dans 100 ml tétrahydrofuranne et on agite la réaction à la température ambiante pendant la nuit, on dilue le mélange avec un mélange d'eau et de glace et on extrait avec du dichlorométhane (6 x 150 ml). On extrait alors les 3 0 couches organiques réunies avec 4 x 400 ml d'HCl 0,5N. On rend basiques les couches acides avec 125 ml de triéthylamine et on extrait avec du dichlorométhane (5 x 150 ml). On fait évaporer les extraits séchés (I^CO^) pour fournir 34 g de produit brut. Une purifi-
r,
122
fication initiale de la matière par chromatographie en phase liquide haute pression (HPLC) (éther-hexane ; 3:2) donne 11,9 g d'un mélange des isomères (Z) et (E) (4:1). Une séparation ultérieure du mélange par HPLC 5 avec recyclage donne 6,77 g d'ester éthylique de l'acide [(R,S) -Z"i-2-méthyl-5- ( 3 (pyridinyl ) -4-penténoique et 3 g d'un mélange d'ester éthylique de l'acide 5 —(3 — pyridinyl)-4-penténoique et de son isomère (E).
c) On hydrogène une solution de 5,5 g d'un mélange 10 (1:1) d'ester éthylique de l'acide [(R,S)-EJ- et
L(R,S)-Zj-2-méthyl-5-(3(pyridinyl)-4-penténoique dans 100 ml d'éthanol sur 0, 4 g de palladium à 10% sur charbon (Pd/C). Après que l'absorption d'hydrogène se soit arrêtée, on enlève le catalyseur par filtration et 15 on fait évaporer le solvant pour donner 5,3 3 g d'ester méthylique de l'acide (R,S)-a-méthyl-3-pyridinepenta-noique.
d) On agite au reflux pendant 3 heures un mélange de
5.3 g d'ester éthylique de l'acide (R,S)-a-méthyl-3-20 pyridinepentanoïque, 35 ml de NaOH IN et 35 ml de méthanol, puis on enlève la plus grande partie du méthanol à pression réduite. On dilue la solution à 100 ml avec de l'eau et on extrait avec du dichlorométhane
(3 x 35 ml). On neutralise alors la couche aqueuse 25 avec 35 ml d'HCl IN et on extrait avec du dichlorométhane (3 x 30 ml). On sèche alors les extraits sur sulfate de sodium (Na2S04) et on fait évaporer pour donner 3,47 g d'acide (R,S)-a-méthyl-3-pyridinepentanoique.
e) On agite au reflux sous argon pendant la nuit une 30 solution de 1,93 g d'acide (R,S)-a-méthy1-3-pyridine-
pentanoique, 2,21 ml de disphénylphosphorylazide et
1.4 ml de triéthylamine dans 10 ml de t-butanol. Après avoir enlevé les solvants à pression réduite, on dissous le résidu dans 100 ml de dichlorométhane et on
123
le lave avec 2 fractions de 5 0 ml de NaOH IN. On lave les couches aqueuses tour à tour avec 50 ml de dichlorométhane. Ensuite on sèche (K^CO^) les extraits organiques réunis et on fait évaporer pour donner 2,4 5 g de produit brut. On purifie la matière par HPLC (acétate d'éthyle) pour founrir 2,2 g de 1,1-diméthyléthyl-ester de l'acide (R,S)-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl] carbamique sous la forme d'une huile incolore, f) On chauffe une solution de 2,1 g de 1,1-diméthyléthyl-ester de l'acide (R,S)-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl] carbamique dans 25 ml d'HCl IN sur un bain de vapeur pendant 75 minutes puis on refroidit et on extrait avec 50 ml d'éther. Dans une atmosphère d'argon, on traite la couche aqueuse avec 6 ml de NaOH ION et on extrait avec 2 fractions de 50 ml de dichlorométhane. L'évaporation des extraits séchés (I^CO^) et la distillation par évaporation du produit (95-100°C/26,7 (Pa 0,2 mm)) donne 1,25 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridinebutanamine.
EXEMPLE IV
a) A un mélange de 10,6 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridine-butanol dans 30' ml d'acétonitrile on ajoute 20 ml d'acide sulfurique. Après avoir agité la réaction à 50°C pendant 2 heures, on la verse sur un mélange de 500 g de glace et 400 ml de NaOH 4N et on extrait avec du dichlorométhane (2 x 150 ml). L'évaporation des extraits séchés (I^CO^) donne 6g de produit brut que l'on purifie par HPLC (méthanol-acétate d'éthyle ; 1:49) et qu'on triture avec de l'éther pour donner 2,9 g de
(R,S)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]acétamide, Pf 70-71,5°C.
b) On agite au reflux pendant 22 heures une solution de 2,06 g de (R,S)-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl) butylacé-tamide dans 50 ml d'HCl 6N. Dans une atmosphère d'argon, on rend basique le mélange refroidi en ajoutant
124
avec soin 30 ml de NaOH ION et on extrait avec du dichlorométhane (2 x 75 ml). On lave les extraits avec de la saumure, puis on les combine, on sèche (I^CO^) et on fait évaporer pour donner 1,4 3 g de (R,S)-a-5 méthyl-3-pyridinebutanamine.
i EXEMPLE V
a) On ajoute une solution de 281,5 g de 1,3-dicyclo-hexylcarbidiimide dans 4 00 ml de diméthylformamide à une solution agitée de 204 g de (R,S)-a-méthyl-3-pyridi-10 nebutanamine, 198,4 g de d'acide (R)-mandélique et 209,75 g de 1-hydroxybenzotriazole dans 1400 ml de diméthylformamide, maintenue à -10°C pendant l'addition par refroidissement intermittent avec un bain de glace carbonique-acétone. Après avoir agité à 65°C pendant 15 4 heures, puis à la température ambiante pendant la nuit, on refroidit à nouveau le mélange à 0°C pendant 2 heures. On filtre les solides précipités et on lave tour à tour avec du diméthylformamide froid (2 x 150 ml) et de l'acétate d'éthyle (2 x 300 ml). On disperse cet-20 te matière , mélange de 1,3-dicyclohexylurée (DCU) et du (R*,R)-mandélamide moins soluble, dans 2 1 d'HCl IN et on agite à la température ambiante pendant 3 heures. On enlève les solides non dissout (DCU) par filtration et on les lave avec 200 ml d'HCl dilué et avec 25 de l'eau, on rend basique le filtrat et on recueille la matière résultante par filtration, on la lave à l'eau et on sèche sous vide pour donner 64,4 g de lr-(r*,r*)1-a-hydroxy-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butylj benzèneacétamide, Le (R*,R)-mandélamide, Pf 144-146°C ; 30 [a] 25 -27,8° (c 1,0, MeOH)
On concentre jusqu'à siccité à pression réduite les liqueurs mères d'origine et les eaux de lavage et on disperse le résidu dans 2 1 de NaOH 1,5N extrait avec du dichlorométhane (1x2 1; 2x11). On lave
125
les extraits organiques tour à tour avec NaOH IN (2 x 800 1) puis tour à tour avec HC1 IN (1 x 1,51 ; 2 x 750 ml). On rend basiques les couches aqueuses combinées avec 350 ml de NaOH ION et on extrait avec 5 du dichlorométhane (1x2 1; 2x11). On sèche les extraits (I^CO^) et on fait évaporer pour donner 280 g de mandélamide, riche (3:2) en isomères (S*,R). On cristallise le résidu 3 fois à partir du 2-propanol pour donner 74,1 g du (R*,R)-mandélamide, moins soluble, 10 Pf 144-146°C.
On combine les liqueurs mères provenant des 2 cristallisations finales, on fait évaporer et le résidu cristallise 2 fois à partir du 2-propanol pour donnr 7,2 g supplémentaires du diastéréomère (R*,R), Pf 15 143-145°C. Le rendement total de [R-(R*,R*)i-a-hydroxy-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyljbenzèneacétamide, obtenu en 3 récoltes, est de 145,6 g (78,5%).
b) On chauffe au reflux pendant 17 heures une solution de 70,5 g de 5-(3-pyridinyl)-2-pentanone et 53,5 g de 20 (R)-(+)-alpha-méthylbenzylamine dans 700 ml de toluène contenant 1,8 g d'acide p-toluènesulfonique. On enlève de l'eau de la réaction au fur et à mesure qu'elle se forme en utilisant un piège de Dean-Stark. On hydrogène la solution refroidie sur 70 g de nickel 25 de Raney à la température ambiante et à 345 kPa. Lors-qu'environ 50% de la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, la réaction s'arrête pour l'essentiel. On enlève le catalyseur usé et on le remplace par 7 0 g de nickel de Raney frais et on continue l'hydrogénation 30 jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse.
Après avoir enlevé le catalyseur par filtration, on lave le filtrat avec 250 ml de solution IN d'hydroxyde de sodium, puis on sèche et on fait évaporer pour donner 106 g d'une huile. L'analyse par HPLC du produit
126
montre que le principal composant (environ 68%) est la [R- (R* ,RÎI-N- [1-méthyl- ( 3-pyridiny 1-buty 1] -a-méthyl-benzylamine avec 13% du diastéréomère (S*,R) apparenté On hydrogénolyse le mélange ci-dessus (105 g) 5 dans 1 1 d'éthanol sur 21 g de Pd(OH)2 à 20% sur charbon de bois (50°C ; 172 kPa) pendant un total de 51 heu res. Après avoir enlevé de catalyseur par filtration, on fait évaporer le solvant et on distille le résidu pour fournir 33, 6g d'a-méthyl-3-pyridinebutanamine 10 enrichie en 11énantiomère (R).
A une solution refroidie (-5°C) de 32 g de 1'aminé enrichie ci-dessus, 33 g de 1-hydroxybenzotriazole et 31,22 g d'acide (R)-mandélique dans 350 ml de diméthylformamide, on ajoute une solution de 4 4,26 g 15 de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide dans 150 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à -5°C pendant 18 heures. Après avoir enlevé la dicyclohexylurée précipitée par filtration, on fait évaporer le filtrat et on disperse le résidu dans 300 ml d'hydroxyde de so-20 dium 2K[ froid. On enlève par filtration les solides résultants, on lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau puis on dissout dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2N_. On extrait la solution acide avec du dichlorométhane (3 x 150 ml) pour enlever 25 les impuretés neutres, puis on la rend basique avec de l'hydroxyde de sodium 10ÎJ et on extrait avec du dichlorométhane (6 x 300 ml). On fait évaporer des extraits séchés pour donner 55 g de solide résiduel. La cristallisation du produit à partir de l'éthanol don-30 ne 25,6 g de [R-(R*,R)1-a-hydroxy-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butylHbenzèneacétamide, Pf 141-143°C. On obtient à partir des liqueurs mères 1,3 g supplémentaires de produit, Pf 141-143°C.
127
c) On traite une solution de 145 g de [R-(R*,R*)j-a-hydroxy-N-[l-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]benzèneacéta-ùmide dans 900 ml d'HCl 6N avec 80 ml d'HCl concentré puis on chauffe au reflux pendant 2 jours. Après avoir 5 enlevé la plus grande partie du sovlant à pression réduite, on rend décidément basique le résidu avec NaOH ION dans une atmosphère d'argon et on extrait avec du dichlorométhane (1 x 1,21 ; 2 x 600 ml). On fait évaporer les extraits séchés (I^CO^) et on distille 10 le produit brut pour donner 7 8,5 g de (R)-aa-méthyl-3-pyridinebutanamine, Peb 95°C/26,7 Pa (0,2 mm)).
EXEMPLE VI
a) Dans les conditions décrites dans l'exemple la, on fait réagir ensemble 395 g de 3-bromopyridine et
15 259,3 g de (R,S)-5-hexyn-3-ol dans 1,5 1 de dichlorométhane en présence de 418 ml de triéthylamine, 17,56 de dichlorure de bi(triphénylphosphine)palladium et 1,7 g d'iodure cuivreux. Le traitement habituel fournit 361,5 g de (R,S)-alpha-éthyl-4-(3-pyridinyl)-3-20 butyn-l-ol brut sous la forme d'une huile brune.
b) Comme dans l'exemple 1 b), l'hydrogénation de 361,5 g de (R,S)-a-éthyl-(3-pyridinyl)-3-butyn-l-ol sur 15 g d'oxyde de platine dans 3 1 d'éthanol
à la température ambiante et à la pression atmosphéri-25 que et la distillation du produit fournit 357 g de
(R,S)-a-éthyl-3-pyridinebutanol (Peb 120-130°/13,3 Pa (0,1 mm)) sous forme d'une huile incolore.
c) Comme dans l'exemple I c), on ajoute 35 6,6 g de (R,S)-a-éthyl-3-pyridinebutanol à un mélange préparé
30 de la manière prescrite à partir de 211,7 g de chlorure d'oxalyle et 170 g de diméthylsulfoxyde dans 1,7 5 1 de dichlorométhane. Après addition de 63 0 ml de triéthylamine, on traite la réaction de manière habituelle pour donner 347,6 g de produit brut que l'on 35 distille pour donner 327,9 g de 5-(3-pyridinyl)-3-
128
hexanone (Peb 110-115°C/13,3 Pa (0,1 mm)).
d) De la manière décrite dans l'exemple I d), on fait réagir 372,9 g de 6-(3-pyridinyl)-3-hexanone avec 116,5 g de cyanoborihydrure de sodium et 1426 g d'acé-5 tate d'ammonium dans 6,5 1 de méthanol sec pendant 3
jours à la température ambiante, puis on ajoute 4 ,5 1 d'HCl 6N et on agite le mélange pendant la nuit. La distillation du produit brut donne 289;4 g de (R,S-a-éthyl-3-pyridinebutanamine (Peb 95-100°C/13,3 Pa 10 (0,1 mm)).
EXEMPLE VII
a) Comme dans l'exemple Va), on ajoute une solution de 367,4 g de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide dans 500 ml de diméthylformamide à une solution agitée de 289 g 15 de (R,S)-a-éthyl-3-pyridinebutanamine, 259 g d'acide
(R)-mandélique et 274 g de 1-hydroxybenzotriazole dans 1,7 1 de diméthylformamide maintenu à -10°C pendant l'addition. Après avoir agité à -5°C pendant 3 heures, puis à la température ambiante pendant la nuit, on re-20 froidit à nouveau le mélange à 0°C pendant 2 heures. On filtre les solides précipités et on les lave tour à tour avec du diméthylformamide froid (3 x 150 ml) et de l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). On disperse les solides, un mélange de 1,3-dicyclohexylurée (DCU) et 25 du (R*,R)-mandélamide moins soluble, dans HCL IN
(2 1) et on agite à la température ambiante pendant 4 heures. On enlève par filtration les solides non dissous (DCU) puis on lave avec 200 ml d'HCl dilué et avec de l'eau. On rend basique le filtrat et on re-30 cueille par filtration la matière cristalline résultante, on lave à l'eau et on sèche sous vide pour donner 195,4 g de CR-(R*(R*)I-a-hydroxy-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl)butyllbenzèneacétamide, Pf 161,5-163°C ; r i 25
L J D -14,90 (c 1,0 MeOH).
129
b) Comme dans l'exemple V c), on traite une solution de 195 g de [R-(R*,R*)]-a-hydroxy-N-[l-éthyl-4-(3-pyridinyl) butyl] benzeneacetamide dans 1,1 1 d'HCl 6N avec 104 ml d'HCl concentré puis on chauffe au reflux pendant 2 jours. On distille 1'aminé brute, obtenue par traitement normal, pour donner 109 g de (R)-a-éthyl-3-pyridinebutanamine, (Peb 105°C/26,7 (Pa 0,2 mm)) ; [aj^5 -11,9° (c 1,0, MeOH).
!
130

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation de composés de formule générale
    (CH2)i-C N— (C)m — *A— Het
    R»
    R3
    \rn /•
    I
    10
    où Y et Y1 représentent un hydrogène ou pris ensemble représentent O ou S, *A est un paraphénylène ou
    *-(CH„) -(X) -(CH0) -, X est O, S ou -CH=CH-, n et r, 2 n s 2. r indépendamment, représentent des nombres entiers allant de 0 à 3, m est le nombre entier 0 ou 1, s est le nombre entier 0 ou 1, sous réserve que lorsque s vaut 1, n+m vaut au moins 2, t est un nombre entier allant de 0 à 10, R^ et R^, indépendamment, représentent un alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle, ou l'un des radicaux R^ et R2 est un hydrogène et l'autre est
    W est -CX3=CX4~, -CH2-CH2-, —CH2—, O, S ou -NXg-, Xx est un alcoyle inférieur, phényle ou phényle ayant jusqu'à 3 substituants choisi parmi alcoxy inférieur, alcoyle
    X
    1
    131
    inférieur ou halogène, X^ et X^, indépendamment,
    représentent un hydrogène, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou halogène, est un alcoyle inférieur, R3 est un hydrogène, alcoyle inférieur ou aryle, est un hy-5 drogène, alcoyle inférieur, aryle, aryle-alcoyle inférieur ou acyle, R<- est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, Rg est un hydrogène, alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle inférieur, Met-alcoyle inférieur ou aryle, Het est un radical nétéroaromatique monocyclique à 6 chaînons con-10 tenant 1 ou 2 atomes d'azote, lequel radical peut être substitué par un alcoyle inférieur, halogène ou aryle, et 1'astérisque "dénote le point de fixation,
    lorsque R^ et Rg sont différents, de leurs énantiomères, ou mélanges racémiques, lorsque R^ et R2 sont différents ,de 15 leurs isomères géométriques,et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
    procédé dans lequel a) on fait réagir un acide carboxylique de formule générale
    20 °ù &2 e*" ^3 e^" son"t tels que définis ci-dessus en pré
    sence d'un agent de couplage ou un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule II ci-dessus avec une aminé de formule générale
    HN— (CW FU
    Rs
    • *A —Het
    V
    132
    où , Rg Rg, *A, Het et m sont tels que définis ci-dessus ou b) on fait réagir un composé de formule générale
    H Rs\ /Rs
    Rk (CH2)t-C-N— (C)m—'A-Het
    >-<
    R4
    R2' R3
    la où R, , R_ R_ , R., Rc / Rc, A*, Het, m et t sont tels
    1 z o 4 d d
    5 que ci-dessus, avec du pentasulfure de phosphore, ou c) on fait réagir un composé de formule générale
    Rs /RS
    o R3 R, (chj).chj-n-^(C)„-*A-Her
    \ /(CH2)l-C-N-^(Q„..A-Het ou )•=< ^
    >=< H R/ R3 0 7
    R2 R3 Id lf où R^, R2, R3, Rg, Rg , *A, Het, m et t sont tels que ci-dessus et R7 est un alcoyle en C1_g, aryle-alcoyle en on aryle , avec un agent réducteur, ou
    10 d) on fait réagir un composé de formule générale
    Rs
    Ri y (CH2) CH2 - N — (C)m- *A - H e t
    >=< H
    2 R3 le où R^, R2r R-j, Rg, Rg/ *A, Het, m et t sont tels que ci-.d essous, avec un agent acylant donnant le groupe R^-CO-, où R^ est tel que défini ci-dessus, et e) si on le désire en transformant un composé de formu-15 le I obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable.
    1
    133
    2. Procédé selon la revendication 1
    où Y et Y' représentent un hydrogène ou pris ensemble représentent 0 ou S, *A est un paraphénylène ou *-(CH2)n-(X)s-(CH2) -, X est 0, S ou -CH=CH-, n et r,
    5 indépendamment, représentent des nombres entiers allant de 0 à 3, m est le nombre entier 0 ou 1, s est le nombre entier 0 ou 1, sous réserve que lorsque s vaut 1, n+m vaut au moins 2, t est un nombre entier allant de 0 à 10, R^ et R2, indépendamment, représentent un alcoyle o inférieur, alcényle inférieur ou aryle, est un hydrogène, alcoyle inférieur ou aryle, R^ est un hydrogène, alcoyle inférieur, aryle, aryle-alcoyle inférieur alcanoyle inférieur, aryle alcanoyle inférieur, ou aroyle, Rg est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, Rg est ion hydrogène, alcoyle
    15 inférieur, cycloalcoyle inférieur, Het-alcoyle inférieur ou aryle, Het est un radical hétéroaromatique monocyclique à 6 chaînons contenant 1 ou 2 atomes d'azote, lequel radical peut être substitué par un alcoyle inférieur, halogène ou aryle, et l'astérisque dénote le point de fixation on n
    3- Procédé selon la revendication 1 ou 2 où R^ et R2, indépendamment, représentent un alcoyle inférieur ou un aryle, R^ est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R^ et Rg représentent des hydrogènes , Rg est un hydrogène, alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur
    25 *A est *-(C.H„) -(X) -(CH~) -, n + r est un nombre jL n s z r entier allant de 2 à 6 , m est le nombre entier 1, s est le nombre entier 0 , t est un nombre entier allant de 0 à 4, Het est un radical hétéroaromatique monocyclique à 6 chaînons contenant 1 ou 2 atomes d'azote,
    on ^
    lequel radical peut être substitué par un alcoyle inférieur, et Y et Y' sont tels que définis dans la revendication 1.
    4. Procédé selon la revendication 3, où R^ est un alcoyle inférieur ou un aryle, R2 est un aryle, R^ est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, Rg est un hydroO
    134
    gène, alcoyle inférieur ou cyclopropyle, Het est un pyridinyle ou pyrimidinyle non substitué ou substitué par un alcoyle inférieur, n + r vaut 3, t est le nombre entier 0 ou 2, Y et Y' représentent un hydrogène 5 ou pris ensemble valent 0.
    5. Procédé selon la revendication 4, où R^ est un butyle, pentyle, hexyle, phényle ou phényle ayant jusqu'à 3 substituants choisis parmi halogène et alcoxy inférieur,
    R2 est un phényle ou un phényle ayant jusqu'à 3 substi-10 tuants choisis parmi halogène ou alcoxy inférieur,
    R^ est un hydrogène, Het est un 3-pyridinyle ou 2-mé-thyl-3-pyridinyl et t vaut 2.
    6. Procédé selon la revendication 1, où est un
    15 R3 est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R4 et R5
    représentent un hydrogène, Rg est un hydrogène, alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur, *A est *-(CH2)n~(X)
    (CH„) -, n + r est un nombre entier allant de 2 à 6,
    2 r m est le nombre l,.s est le nombre entier 0, t est un 20 nombre entier allant de 0 à 4, Het est un radical hétéroaromatique monocyclique à 6 chaînons contenant 1 ou 2 atomes d'azote, lequel radical peut être substitué par un alcoyle inférieur, et X^, X2, W, Y et Y'
    sont tels que définis dans la revendication 1. 2^ 7. procédé selon la revendication 6, où R^ est un hydrogène, R2 est
    135
    est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R^ est un hydrogène, alcoyle inférieur ou cyclopropyle, Het est un pyridinyl ou pyrimidinyl non substitué ou substitué par un alcoyle inférieur, n + r vaut 3, Y et Y1 représentent un hydrogène ou pris ensemble représentent 0, et , X2 et W sont tels que définis dans la revendication 1. 8. Procédé se hydrogène, R2 est
    8. Procédé selon la revendication 7, où R^ est un
    ( a )
    10 W est -CX3 = CX4-, -CH2-, 0, S ou -NXg-,
    X1 est un butyle, pentyle, hexyle, phényle ou'phényle ayant jusqu'à 3 substituants choisi parmi halogène et alcoxy inférieur, X2, X^ et X^, indépendamment, représentent un hydrogène, alcoxy inférieur ou halogène, 15 Xj_ est un alcoyle inférieur, R^ est un hydrogène,
    Het est un 3-pyridinyl ou 2-méthyl-3-pyridinyl et Y et Y' pris ensemble représentent O.
    9. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare le 5,5-bis(4(méthoxyphényl)-N-[4-(6-pyridinyl)-butylj-
    2 0 4-pentènamide.
    10. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare le 5,5-diphényl-N-[4-(3-pyridinyl)butylj-4-pentènamide.
    11. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare la N-(5,-5-diphényl-4-pentényl)-3-pyridinebutanamine.
    25 12.. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare le 5,5-bis(4-fluorophényl)-N-f4-{3(pyridinyl)-butylj-4-pentènamide.
    13. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare le [R- ( E) ]-3-(1-butyl-6-méthoxy-2-naphtalényl)-N-Ll-méthyl-30 4-(3-pyridinyl)butyll-2-propènamide.
    136
    14. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare le
    [R-(E)1-3-(l-butyl-4-méthoxy-2-naphtalényl)-N-Cl-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl] -2-propènamide.
    15. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare le [R-(E)]-3-(6-méthoxy-3-pentylindèn-2-yl)-N-[1-méthyl-4-
    (3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide;
    16. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare le [R-(E)]-3-(6-méthoxy-3-pentylbenzo[b]thién-2-yl)-N-ll-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide.
    17. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare le L"R-(E) ] -3- (6-méthoxy-3-pentylbenzofuran-2-yl ) -N- [ 1-méthyl-4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide.
    18. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare le [R- (E)I-3-(6-méthyl-3-pentylindol-2-yl)-N-Cl-éthyl-
    4-(3-pyridinyl)butyl]-2-propènamide.
    19. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique destinée particulièrement à être utilisée pour combattre ou prévenir les états maladifs caractérisés par un excès de facteur d'activation des plaquettes ou pour la prévention ou le traitement des maladies cardiovasculaires, des maladies pulmonaires, des désordres immunologiques, des maladies inflammatoires, des désordres dermatologiques, des chocs ou des rejets de greffes ,
    dans lequel on met un composé de formule I tel que défini dans la revendication I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et, si on le désire, une ou plusieurs autres substances thérapeutiquement actives avec un support thérapeutiquement inerte sous une forme d'administration galénique;
    20. Application d'un composé de formule I selon la revendication I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable à la préparation de compositions pharmaceutiques qui présentent une acti
    137
    vite comme antagonistes du facteur d'activation des plaquettes.
    21. L'invention telle que décrite ci-dessus.
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    en - pages contenant Renvois itïoî ajouté rayé ftuf
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