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MC1639A1 - Derives de la glycerine - Google Patents

Derives de la glycerine

Info

Publication number
MC1639A1
MC1639A1 MC841745A MC1745A MC1639A1 MC 1639 A1 MC1639 A1 MC 1639A1 MC 841745 A MC841745 A MC 841745A MC 1745 A MC1745 A MC 1745A MC 1639 A1 MC1639 A1 MC 1639A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
group
oxy
formula
carbonyl
propoxy
Prior art date
Application number
MC841745A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Barner
Kaspar Burri
Jean-Marie Cassal
Paul Hadvary
Georges Hirth
Klaus Mueller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1639A1 publication Critical patent/MC1639A1/fr

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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Description

-1-
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du glycérol, des procédés pour leur préparation, de nouveaux produits intermédiaires de cette préparation et des médicaments à base de ces dérivés du glycérol.
Les dérivés du glycérol selon l'invention sont i
des composés de formule
1 2 1 3
R R ïr I
*1 2 3
10 dans laquelle l'un des symboles R , R et R représente un groupe U de formule OY^ ou X^-C(0)-(A^)n-Z*»
un autre représente un groupe V de formule OY2 ou
X2-C(0)-(A2) -Z2,
P 3
et le dernier un groupe W de formule X^T-(alkylène en
15 Cp-Cfi)-N(Het)Q-,
12 5
l'un des symboles X , X et X^ représente l'hydrogène ou un groupe NH et les deux autres l'oxygène,
1 t
Y représente un groupe alkyle en C 10-C 26 ou alcényle en C 10-0 26,
2 f
20 Y représente un groupe alkyle en C 1-0 6, alcényle en C 2-0 6, cycloalkyle en C 3-0 6, cycloalcényle en c 5-C 6, phényle, benzyle ou 2-tétrahydropyrannyle,
12/
A et A représentent l'oxygène ou un groupe NH,
n et p sont égaux à 1 ou 0,
25 Z représente un groupe alkyle en G 9-0 25 ou alcényle en C 9-0 25,
représente un groupe alkyle en C 1-0 5, alcényle en p
G 2-0 5, phényle ou bien encore, lorsque (A ) ne représente pas l'oxygène, l'hydrogène,
30 T représente un groupe carbonyle, 0(0)0 ou C(0)NH ou
3
bien encore, lorsque X^ représente l'oxygène, un groupe méthylène,
-N(Het) représente un reste hétérocyclique aromatique contenant 5 à 7 chaînons et éventuellement un atome 35 supplémentaire d'oxygène, de soufre ou d'azote, éven-
,2
tuellement condensé avec un cycle benzénique et éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, alkyle en 0 1-C alcoxy en G 1-C 4, 2-(hydroxy ou amino)-éthyle, carbamoyle ou uréido, et 5 Q est l'anion d'un acide organique ou minéral fort, et leurs hydrates.
Les expressions "alkyle" et "alcényle", telles qu'elles sont utilisées dans la présente demande, désignent des restes à chaîne droite ou ramifiée, respecti-10 vement saturés et mono-insaturés, tels que méthyle,
éthyle, propyle, isopropyle, 2-propényle, butyle, iso-butyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle et octadécé-
nyle, plus particulièrement méthyle et octadécyle. Com-
2
me exemples de groupes cycloalkyle en C 3-C 6 Y , on 15 citera les groupes cyclopropyle et cyclohexyle et comme
2
exemples de groupes cycloalcényle en G 5-G 6 Y , le groupe 2-cyclopentényle et plus spécialement le groupe 2-cyclohexényle. Les groupes alkylène en G 2-C 6 peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. On citera par 20 exemple les groupes n-butylène, 2-méthylpropylène et plus spécialement éthylène et propylène. Parmi les restes hétérocycliques -N(Het), on citera les restes oxa-zolium, isoxaziolium, pyridazinium, quinoléinium, iso-quinoléinium, N-méthy1imidazolium et plus spécialement 25 pyridinium et thiazolium.
Parmi les anions d'acides organiques ou minéraux forts, on citera par exemple les anions alkylsulfo-nyloxy en C 1-C 4-, phénylsulfonyloxy, toluène-suifonyl--oxy, campho-10-sulfonyloxy et Cl"", Br~, I"", CIO^ , 30 S04~, P04 et N03~.
Les composés de formule I peuvent être à l'état hydraté. L'hydratation peut se produire au cours de la préparation ou apparaître peu à peu en raison de propriétés hygroscopiques d'un composé de formule I d'abord 35 obtenu à l'état anhydre.
Les composés de formule I contiennent au moins un atome de carbone asymétrique et peuvent donc être à l'état d'énantiomères possédant une activité optique, de diastéréoisomères ou de mélanges de ces formes, par 5 exemple de racémates.
Parmi les composés de formule I qu'on préfère, on citera ceux dans lesquels R représente un groupe W.
Parmi les autres composés de formule I qu'on
\ *1
préfère, on citera ceux dans lesquels R représente un f 2
10 groupe octadécylcarbamoyloxy, R représente un groupe méthoxyformamido, méthoxy ou plus particulièrement mé-thoxycarbonyloxy et/ou dans lesquels R^ représente un groupe 4-(chlorure de 1-pyridinium)-n-butyryloxy, 4-(iodure de 1-pyridinium)-n-butyryloxy, 4-(chlorure de 15 3-thiazolium)-n-butyryloxy et plus particulièrement 4-(iodure de 3-thiazolium)-n-butyryloxy.
Parmi ces composés, on citera plus spécialement l'iodure de 3-[3-[[(R)-2-(méthoxycarbonyloxy)-3-[(octa-20 -décylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-propyl]-thiazolium et l'iodure de 3-[3-[[(S)-2-[( mé thoxyc arbonyl)-oxy]-3-[(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-propyl]-thiazolium,
25 le chlorure de 1—[3—[[(RS)-2-[(méthoxycarbonyl)-oxy]-3-[(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-propyl]-pyridinium,
le chlorure de 1—[3—C[(RS)-2-(1-méthoxyformamido-3-(octadécylcarbamoyloxy)-propoxy]-carbonyl]-propyl]-30 thiazolium,
l'iodure de 1-[3-[[(S)-2-[(méthoxycarbonyl)-oxy]-3-[(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-propyl]-pyridinium,
le chlorure de, 1-[3-[[(R)-2-[(méthoxycarbonyl)-oxy]-3-35 C(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-propyl]-
%
-4-
pyridinium, et le chlorure de 3-[3-[[(RS)-2-méthoxy-3-[(octadécylcarbamoyl )-oxy]-propoxy]-carbonyl]-propyl]-thiazolium.
On peut préparer les composés de formule I 5 et leurs hydrates a) en faisant réagir un composé de formule fT i~c 1 a. ■
R R5 R II
4 5 6
dans laquelle les symboles R , Ry et E ont la même si-10 gnification que les symboles R'1, R2 et R^ respectivement, le groupe -N(Het)Q~ étant toutefois remplacé par un groupe éliminable,
avec une aminé de formule H(Het), ou bien b) en faisant réagir un composé de formule
15
R7 R8 R9 III
7 8 9
dans laquelle les symboles R , R et R ont les mêmes
12 3
significations que les symboles R , R et R^ respectivement mais l'un des groupes U et V est remplacé par un groupe hydroxy ou amino,
20 avec un acide de formule
Z1-(A1) -C00H ou Z2-(A2) -C00H IV
N 'n p ou un dérivé réactif d'un tel acide, ou avec un isocya-nate de formule
25 Z1NC0 ou Z2NC0 V
ou un imidazolide de formule
1 2
Z'N(H)C(0)N ! ou ZN(H)C(0)I VI
30
dans lesquels Y1, Y2, Z1, Z2, A1, A2, î, N(Het), Q", n et p ont les significations indiquées ci-dessus.
Comme exemples de groupes éliminables contenus dans les composés de formule II, on citera le chlore, le 35 brome, l'iode, les groupes méthane-suifonyloxy, phényl-
1
-5-
-sulfonyloxy et toluène-suifonyloxy. La réaction d'un composé II avec une aminé N(Het) peut être effectuée à une température allant jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction, de préférence aux environs de 5 80°C, éventuellement dans un solvant tel que l'acétoni-trile, le nitrométhane ou un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène ou le benzène.
Comme exemples de dérivés réactifs des acides de formule IV, on citera les bromures et chlorures d'a-10 cides et les anhydrides. La réaction d'un tel acide ou d'un dérivé réactif d'un tel acide avec un composé de formule III peut être effectuée de manière connue en soi. On peut faire réagir un chlorure ou bromure d'acide dans un solvant en présence d'une base à une tempé-15 rature de 0 à 80°C environ avec le composé III. On peut faire réagir un anhydride en présence d'un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine, de préférence dans un solvant, avec le composé III. On peut utiliser comme solvants des hydrocarbures halogénés comme le chloro-20 forme ou le dichloréthane et comme bases des bases organiques comme la triéthylamine,1a quinoléine ou la pyri-dine ou encore des bases minérales telles que les hy-droxydes, carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple ^2^^, KHCO^ ou 25 Ca2C05.
La réaction d'un composé de formule III avec un isocyanate de formule V ou avec un imidazolide correspondant de formule VI peut être effectuée dans un solvant tel que le chloroforme, l'acétone ou le diméthyl-30 -formamide, à une température de 0 à 100°C environ, de préférence de 40 à 60°C environ, de préférence en présence d'un catalyseur tel qu'une base de Lewis, par exemple la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. Le cas échéant, la réaction peut également être effec-35 tuée en l'absence de solvant.
15
«
-6-
15
Les composés de formule II peuvent être préparés à partir des composés de formule VIII ou IX et les composés de formule III à partir des composés de formule VII conformément au schéma suivant :
II
VII
R
R-
R
R
10
R'
20
R
50
10
IX
R
14
R
15
R
16
VIII X t^ÏÏ ^12 '^13 4 jj17 r18 R19
20
Dans les composés de formule VII, les symboles'
R^, R^ et R^ ont les mêmes significations que les 12 3
symboles R , R et R mais l'un des groupes U ou V a été 25 remplacé par un'groupe hydroxy ou amino éventuellement protégé ou par un groupe azido.
Dans les composés de formule VIII. les sym-
11 12 13 boles R . R et R ont les mêmes significations que
12 3
les symboles R , R et R , mais le groupe W a été rem-30 placé par un groupe hydroxy ou amino éventuellement protégé ou par un groupe azido.
Dans les composés de formule IX. l'un des sym-
14 15 16 boles R , R ' et B représente un groupe hydroxy ou amino éventuellement protégé ou un groupe azido, un
35 autre consiste en un groupe U ou V et le dernier est un
■=k
-7-
groupe W contenant, à la place de -^(Het)Q", un groupe éliminable.
Dans les composés de formule X, l'un des sym-
17 18 19 boles R , R et R représente un groupe hydroxy ou
5 amino éventuellement protégé ou un groupe azido, un autre consiste eh un groupe hydroxy éventuellement protégé et le dernier est un groupe U ou V.
Comme exemples de groupes hydroxy et amino protégés, on citera respectivement les groupes éther 10 tels que benzyloxy, trityloxy ou 2-tétrahydropyrannyl--oxy, et les groupes succinimide, phtalimide, benzyloxy--carbonylamino ou tert.-butoxycarbonylamino.
Pour préparer un composé de formule II, on peut faire réagir unéomposé de formule VIII dans la-
13
15 quelle par exemple R représente un groupe hydroxy,
avec un halogénure de formule Hal-T-(alkylène en C 2-C 6)-R dans laquelle R représente un groupe éliminable, Hal un atome d'halogène et T a la signification indiquée ci-dessus, en présence d'une base telle que la pyridine, 20 ou avec un isocyanate de formule 0=C=N-(alkylène en C 2-C 6)-R.
Dans une variante, on peut convertir un com-pose de formule IX dans laquelle par exemple R représente un groupe hydroxy en le composé correspondant de 25 formule II dans laquelle R^ représente un groupe U ou V, cette conversion pouvant être réalisée comme la conversion décrite ci-dessus d'un composé III en un composé I.
De manière analogue, on peut convertir un composé de
17
formule X dans laquelle par exemple R représente un
19
30 groupe hydroxy et R un groupe hydroxy ou amino protégé en le composé correspondant de formule VIII dans la-11
quelle R représente un groupe U ou V.
Un groupe azido ou un groupe hydroxy ou amino si protégé, par exemple R , contenu dans un composé de 35 formule VIIÏ, peut être converti de manière connue en
-8-
soi en le groupe hydroxy ou amino libre. Un groupe ben-zyle peut être éliminé par hydrogénolyse, par exemple sur palladium, un groupe trityle à l'aide de l'acide trifluoracétique ou de l'acide chlorhydriaue dilué, et 5 un groupe 2-tétrahydropyrannyle à l'aide d'acide chlor-hydrique dilué. Un groupe azido peut être converti en le groupe amino à l'aide d'un hydrure complexe tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou à l'aide d'hydrogène sur charbon palladié. De manière analogue, un 10 groupe azido ou un groupe hydroxy ou amino protégé contenu dans un composé de formule VII, IX ou X peut être converti en le groupe hydroxy ou amino libre. On peut ainsi convertir un composé de formule VII dans laquelle 10
par exemple R représente un groupe hydroxy ou amino
15 protégé en le composé correspondant de formule III dans n laquelle R' représente un groupe hydroxy.
Pour la préparation d'un composé de formule
*16
IX dans laquelle par exemple R représente un groupe W
qui contient un groupe éliminable à la place de
20 -N(Het)Q~ , on peut traiter le composé correspondant
19
de formule X dans laquelle R represente un groupe hydroxy comme décrit ci-dessus pour la conversion d'un composé VIII en un composé de formule II.
La conversion d'un composé de formule IX en 25 un composé de formule VII peut être réalisée de la même manière que la conversion d'un composé II en un composé I.
Les composés de formules II, III et VII sont nouveaux et constituent donc en tant que tels un objet 30 de l'invention.
Les composés de formule I et leurs hydrates inhibent le ^facteur d'activation des plaquettes du sang (PAF) et peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de maladies telles que les thromboses, l'apo-35 plexie, l'infarctus cardiaque, l'angine de poitrine,
-9-
1'hypertension et l'asthme bronchique causé par des allergies, et également en tant qu'agents anti-inflamma-toires et anti-rhumatismaux.
L'effet d'inhibition sur le PAF peut être mis 5 en évidence de la manière suivante;
on prépare du plasma riche en plaquettes (PRP) par centrifugation de sang de lapin contenant un 1/10 de son volume de citrate trisodique 90mN. On mesure l'agglutination des plaquettes du sang à 37°C sous agi-10 tation à l'aide d'un agglutinomètre. 2 minutes après l'addition de la substance soumise aux essais au PHP, on déclenche ,1'agglutination des plaquettes par mie dose sub-maximale de PAF (4 nM). La valeur de OI^q donnée dans le tableau ci-après en micromoles correspond à la 15 concentration de la substance soumise aux essais qui diminue de moitié l'agglutination des plaquettes du sang provoquée par le PAï1.
Produit de 1'exemple n°
1
3
7a
7b
10
11
12
15
16
CI50'
micromoles
1,6
3
2
1,6
3
0,6
2
3
1,5
Produit de 1'exemple n°
20b
21a
21b
21 d
21e
21 f
24
26
gi5C
micromoles
0,25
0,15
0,2
0,2
0,04
0,06
0,15
0,4
30
Comme on l'a déjà signalé en introduction, l'invention comprend également des médicaments contenant un composé de formule I ou un hydrate d'un tel composé, de même qu'un procédé de préparation de ces médi-35 caments, procédé qui se caractérise en ce que l'on met
f
-10-
sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule I ou un hydrate d'un tel composé et si on le désire, une ou plusieurs autres substances ayant un intérêt en thérapeutique.
5 Les-médicaments peuvent être administrés par voie entérale, par exemple orale, sous la forme de comprimés, comprimés revêtus, dragées, capsules de gélatine dure et molle, solutions, émulsions ou suspensions, ou par voie rectale, par exemple sous la forme de suppo-10 sitoires, ou sous la forme d'aérosols. Toutefois, on peut également pratiquer l'administration parentérale, par exemple sous la forme de solutions pour injections.
Pour la préparation des comprimés, comprimés revêtus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut 15 melanger la substance active avec des excipients pharmaceutiques inertes de nature minérale ou organique. Parmi ces excipients, on peut utiliser pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure, par exemple du lactose, de l'amidon de maïs ou des dérivés, du 20 talc, de l'acide stéarique ou ses sels. Les excipients qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple les huiles végétales, les cires, les matières grasses, les polyols semi-solides et liquides; toutefois, selon la forme physique de la substance ac-25 tive, on peut éventuellement préparer des capsules de gélatine molle sans excipient. Les excipients qui conviennent pour la préparation des solutions et sirops sont par exemple l'eau, des polyols, du saccharose, du sucre inverti et du glucose; pour les solutions pour 30 injections, on utilisera par exemple l'eau, des alcools, des polyols, du glycérol et des huiles végétales et pour les suppositoires par exemple des huiles naturelles ou hydrogénées, des cires, des matières grasses et des polyols semi-liquides ou liquides. 35 Les compositions pharmaceutiques peuvent en
-11-
outre contenir des conservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant à modi-5 fier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des antioxydants.
Le dosage de la substance active peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adapté dans chaque cas particulier aux circonstances 10 individuelles. En général, en administration orale, une posologie quotidienne d'environ 0,1 à 20 mg/kg, de préférence d'environ 0,5 à 4 mg/kg, devrait convenir pour les adultes; toutefois, on peut également dépasser la limite supérieure indiquée lorsque cela paraît recom-15 mandable.
Exemple 1
A. Préparation du produit de départ a) A une solution refroidie à 0°C de 0,16 ml (1,35 millimole) de chlorure de l'acide 4-chlorobuty-
20 rique dans 1 ml de chloroforme, on ajoute goutte à
goutte une solution de 0,5 g (1,15 millimole) de (S)-2-O-benzyl-1-O-octadécylglycérol et 0,16 ml (1,15 millimole) de triéthylamine dans 2 ml de chloroforme. On agite le mélange de réaction à température ambiante, on 25 dilue par 5 ml de chloroforme et on lave successivement par 5 ml de NaOH N et, 3 fois, par 10 ml d'eau. On sèche la phase organique et on la concentre. On chromatogra-phie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange hexane/éther, 19:1. On obtient le (R)-2-0-benzyl-30 1-0-(4-chlorobutyryl)-3-0-octadécylglycérol à l'état de résidu huileux.
b) A une solution de 0,4 g (0,74- millimole) de (R)-2-0-benzyl-1-0-(4-chlorobutyryl)-3-0-octadécyl--glycérol dans 20 ml d'acide acétique glacial, on ajoute
35 0,120 g d'oxyde de palladium et de l'hydrogène. On es
-12-
sore le catalyseur et on sèche le filtrat sous vide. On obtient le (R)-1-0-(4-chlorobutyryl)-3-0-octadécylglycé-rol fondant à 48°C.
c) A une solution de 0,33 g (0,735 millimole) 5 de (R)-1-0-(4- chlorobutyryl)-3-0-octadécylglycérol dans 10 ml de dichloréthane, on ajoute à 80°C 10 ml (168 mil-limoles) d'isocyanate de méthyle. On évapore la solution et on chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'éther. On obtient le (R)-1-0-(4-chloro-10 -butyryl)-2-0-(méthylcarbamoyl)-3-0-octadécylglycérol fondant à 61-62°C (déc.).
B. Préparation du produit
On chauffe pendant 16 heures à 80°C une solution de 0,2 g (0,395 millimole) de (R)-1-0-(4-chloro-15 -butyryl)-2-0-(mé thylcarbamoy1)-3-0-octadé cy1glyc é ro1 dans 10 ml de pyridine. On évapore la solution et on traite le résidu par distillation azéotropique avec du toluène. On recristallise le résidu dans l'éther. On obtient le chlorure de 1-0-[[ (R)-2-[ (méthylcarbamoyl)-20 oxy]-3-(octadécyloxy)-propoxy]-carbonyl]-propyl]-pyridi-nium fondant à 53-60°C (déc.).
Exemple 2 A. Préparation du produit de départ a) A une solution de 0,5 g (1,15 millimole) 25 de (S)-2-0-benzyl-1-0-octadécylglycérol dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,3 ùl de pyridine et on refroidit à 0°C. On ajoute à la solution 0,2 ml (1,99 millimole) de1chloroformiate de 2-brométhyle, on agite à température ambiante, on ajoute 10 ml d'eau et on aci-30 difie à pH 3 par HC1 H. On lave la phase organique à
l'eau, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange éther/ n-hexane, 1:1. On obtient le (R)-2-0-benzyl-1-[(2-brométhoxy)-carbonyl]-3-0-octadécylglycérol à l'état 35 d'huile.
■<=&
-13-
b) En opérant comme décrit dans l'exemple 1A b), à partir du (R)-2-0-benzyl-1-[(2-brométhoxy)-carbonyl] -3-0-octadécylglycérol, on obtient le (R)—1—[(2— brométhoxy)-carbonyl]-3-0-octadécylglycérol fondant à
5 64-65°C (après recristallisation dans l'éther de pétrole).
c) A une solution de 0,26 g (0,52 millimole) de (R)-1-[(2-brométhoxy)-carbonyl]-3-0-octadécylglycérol dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute une solution de
10 1 ml (10,5 millimoles) d'anhydride acétique et 0,050 g (0,45 millimole) de Iï,N-diméthylaiiiinopyridine. Au mélange de réaction, on ajoute une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait par le dichlorométha-ne. On lave la phase organique à l'eau, on sèche et on 15 évapore. La chromatographie sur gel de silice avec élu-tion par le mélange n-hexane/éther, 1:1, donne le (R)-2-0-acétyl-1-0-(2-brométhoxy)-3-0-octadécylglycérol à l'état d'huile.
B. Préparation du produit 20 On chauffe pendant 3 heures à 80°C une solu tion de 0,37 g (0,688 millimole) de (R)-2-0-acétyl-1-0-(2-brométhoxy)-3-0-octadécylglycérol dans 10 ml de pyridine. On évapore la solution et on traite le résidu par distillation azéotropique avec le toluène. On re-25 cristallise le résidu dans le mélange acétone/éther. On obtient le bromure de 1-[2-[[[(R)-2-0-acétyl-3-(octadé-cyloxy)-propoxy]-carbonyl]-oxy]-éthyl]-pyridinium fondant à 55-60°C (déc.).
Exemple 3
30 A. Préparation du produit de départ a) En opérant comme décrit dans l'exemple 1A c), on convertit le (R)-1-0-octadécyl-3-0-tritylgly-cérol en le (R)-2-0-(méthylcarbamoyl)-1-0-octadécyl-3-O-tritylglycérol à l'état d'huile.
35 b) A une solution de 0,57 g (0,91 millimole)
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de (R)-2-0-(méthylcarbamoyl)-1-0-octadécyl-3-0-trityl--glycérol dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,5 ml d'acide trifluoracétique. On lave la solution à l'eau et au "bicarbonate de sodium, on sèche et on éva-5 pore. On recristallise le résidu dans le mélange dichlo-rométhane/n-hexane. On obtient le (S)-2-0-(méthylcarba-moyl)-1-0-octadécylglycérol fondant à 68-69°C.
c) En opérant comme décrit dans l'exemple 2A a), on convertit le (S)-2-0-(méthylcarbamoyl)-1-0-10 octadécylglycérol en le (R)-1-0-[(2-brométhoxy)-carbonyl] -2-0-(méthylcarbaisioyl)-3-0-octadécylglycérol fondant à 62-65°C.
B. Préparation du produit
On chauffe pendant 20 heures à 60°C une solu-15 tion de 0,15 g (0,27 millimole) de (R)-1-0-[(2-brométhoxy) -carbonyl]-2-0-(méthylearbamoyl)-3-0-octadécylglycérol dans 5 ml de pyridine. On évapore la solution et on traite le résidu par distillation azéotropique avec le toluène. On recristallise le résidu dans l'acétone. On 20 obtient le bromure de 1-[2-[[[(R)-2-[(méthylcarbamoyl)-oxy]-3-(octadécyloxy)-propoxy]-carbonyl]-oxy]-éthyl]-pyridinium fondant à 94°C (déc.).
Exemple 4
En opérant comme décrit dans l'exemple 3, 25 mais en utilisant du thiazole à la place de la pyridine, on obtient le bromure de 3—[2—[[[(R)-2-[(méthylcarba-moyl)-oxy]-3-(octadécyloxy)-propoxy]-carbonyl]-oxy]-éthyl]-thiazolium fondant à 75°C (déc.).
Exemple 5
30 A. Préparation du produit de départ
A une solution de 0,17 g (0,474 millimole) de (S)-2-0-méthyl-1-0-octadécylglycérol dans 10 ml de dichloréthane, on ajoute 1 ml (11,63 millimoles) d'isocya-nate de 2-chloréthyle et on chauffe pendant 24 heures à 35 80°C. On évapore la solution et on chromatographie le
-15-
résidu sur gel de silice. L'élution par le mélange di-chlorométhane/éther, 9:1» donne le (R)-1-0-[(2-chloré-thyl)-carbamoyl]-2-0-méthyl-3-0-octadécylglycérol à l'état d'huile.
5 B. Préparation du produit
A une solution de 0,035 g (0,075 millimole) de (R)-1-0-[ (2-chloréthyl)-carbamoyl]-2-0-méthy1-3-0-octadécylglycérol, on ajoute 5 ml de pyridine et on chauffe pendant 3 jours à 80°C. On évapore la solution 10 et on traite le résidu par distillation azéotropique avec du toluène. On recristallise le résidu dans l'acétone. On obtient le chlorure de 1-[2-[l-[(R)-2-méthoxy-3-(octadécyloxy)-propoxy]-formamido]-éthyl]-pyridinium fondant à 65°C (déc.).
15 Exemple 6
A. Préparation du produit de départ
En opérant comme décrit dans l'exemple 2A a), on convertit le (S)-2-0-méthyl-1-0-octadécylglycérol en le (R)-1-0-[(2-brométhoxy)-carbonyl]-2-0-méthyl-3-0-20 octadécylglycérol à l'état d'huile.
B. Préparation du -produit
En opérant comme décrit dans l'exemple 2B, on convertit le (R)-1-0-[(2-brométhoxy)-carbonyl]-2-0-méthyl-3-0-octadécylglycérol en le bromure de 1-[2-25 [[[(R)-2-méthoxy-3-(octadécyloxy)-propoxy]-carbonyl]-oxy]-éthyl]-pyridinium fondant à 53°G (déc.).
Exemple 7
En opérant comme décrit respectivement dans les exemples 5 et 6 au départ du (RS)-2-0-méthyl-1-0-30 octadécylcarbamoyl-glycérol, on obtient respectivement : a) le chlorure de 1-[2-[l-[(RS)-2-méthoxy-3-
(octadécylcarbamoyloxy)-propoxy]-formamido]-éthyl]-pyridinium fondant à 59-60°C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle), et 35 b) le bromure de 1-[2-[[[(RS)-2-méthoxy-3-[(octa-
4-
-16-
dé cylearb amoy 1)-oxy]-propoxy]-c arbony1]-oxy]-é thy1]-pyridinium fondant à 85-86°C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
Exemple 8
5 A. Préparation du produit de départ
A une solution de 0,3 g (0,74-5 millimole) de (S)-2-0-(méthoxycarbonyl)-1-0-octadécylglycérol dans 15 ml de dichloréthane, on ajoute 2 ml (23,36 millimoles) d'isocyanate de 2-chloréthyle et on chauffe pendant 10 24 heures à 80°C. On évapore la solution et on recristallise le résidu dans un mélange acétone/éther. On obtient le (R)-1-0-[(2-chloréthyl)-carbamoyl]-2-0-(métho-xycarbonyl)-3-0-octadécylglycérol fondant à 77-78°C. B. Préparation du produit 15 On chauffe pendant 3 j°urs à 80°C une solution de 0,07 g (0,134 millimole) de (R)-1-0-[(2-chloréthyl)-carbamoyl]-2-0-(méthoxycarbonyl)-3-0-octadécylglycérol dans 10 ml de pyridine. On évapore la solution et on recristallise le résidu dans le mélange acétone/n-hexane. 20 On obtient le chlorure de 1-[2-[l-[(R)-2-[(méthoxycarbo-nyl)oxy]-3-(octadécyloxy)-propoxy]-formamido]-éthyl]-pyridinium fondant à 83°C (déc.).
Exemple 9
En opérant comme décrit dans l'exemple 8B, 25 mais en utilisant le thiazole à la place de la pyridine, on obtient le chlorure de 3-[2-[l-[(R)-2-[(méthoxy--carbonyl)-oxy]-3-(octadécyloxy)-propoxy]-formamido]-éthyl]-thiazo lium fondant à 72°C.
Exemple 10 30 A. Préparation du produit de départ
En opérant comme décrit dans l'exemple 2A a), on obtient à partir du (S)-2-0-(méthoxycarbonyl)-1-0-octadécylglycérol, le (R)-1-0-[(2-brométhoxy)-carbonyl]~ 2-0-(méthoxycarbonyl)-3-0-octadécylglycérol à l'état 35 d'huile.
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B. Préparation du produit
En opérant comme décrit dans l'exemple 6B, on obtient à partir du (R)-1-0-[(2-brométhoxy)-carbonyl]-2-0-(méthoxycarbonyl)-3-0-octadécylglycérol, le bromure 5 de 1-[2-[[(R)-2-[(méthoxycai,bonyl)-oxy]-3-(octadécyloxy) -propoxy]-carbonyl]-oxy]-éthyl]-pyridinium fondant à 84-85°C (déc.).
Exemple 11
En opérant comme décrit dans l'exemple 10B, 10 on obtient à partir du (R)-1-0-[(2-brométhoxy)-carbo-nyl]-2-0 -(méthoxycarbonyl)-3-0-(octadé cylcarbamoyl)-glycérol, le bromure de 1-[2-[[[(R)-2-[(méthoxycarbonyl) -oxy]-3-(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-oxy]-éthyl]-pyridinium fondant à 54°C (déc.)# Le pro-15 duit de départ peut être obtenu par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 10A.
Exemple 12
En opérant comme décrit dans l'exemple 10B,
mais en remplaçant la pyridine par le thiazole, on ob-20 tient le bromure de 3-[2-[[[(R)-2-[(méthoxycarbonyl)-oxy]-3-(octadécyloxy)-propoxy]-carbonyl]-oxy]-éthyl]-thiazolium fondant à 147°C (déc.).
Exemple 1?
A» Préparation du produit de départ 25 a) En opérant comme décrit dans l'exemple 5A,
on obtient à partir du (S)-2-0-benzyl-1-0-octadécyl--glycérol, le (R)-2-0-benzyl-1-0-[(2-chloréthyl)-carbamoyl]-3-0-octadécylglycérol à l'état d'huile.
b) En opérant comme décrit dans l'exemple 30 1A b), on obtient à partir du (R)-2-0-benzyl-1-0-[(2-
chloréthyl)-carbamoyl]-3-0-octadécylglycérol, le (R)-1-[(2-chloréthyl)-carbamoyl]-3-0-octadécylglycérol fondant à 70°C.
c) En opérant comme décrit dans l'exemple 35 1A c), on obtient à partir du (R)-1-[(2-chloréthyl)-
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carbamoyl]-3-0-octadécylglycérol, le (R)-1-0-[(2-chloréthyl)-c arbamoyl]-2-0-(mé thylcarbamoyl)-3-0-octadécylglycérol fondant à 91-92°C.
B, Préparation du produit 5 En opérant comme décrit dans l'exemple 8B,
on obtient à partir du (R)-1-0-[(2-chloréthyllcarbamoyl] -2-0-(méthylcarbamoyl) -3-0-octadécylglycérol , le chlorure de 1-[2-[l-[(R)-(2-méthylcarbamoyl)-3-(octa-décyloxy)-propoxy]-formamido]-éthyl]-pyridinium; 10 SM : M+ . 550.
Exemple 14 A. Préparation du produit de départ a) A une solution de 16,75 g (10,5 millimoles) de (RS)-1-0-octadécyl-2-0-toluène-sulfonyl-3-0-trityl-
15 -glycérol dans 75 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 2 g (30,8 millimoles) d'azothydrate de sodium. On agite la suspension à 100°C pendant 3 heures à l'abri de l'humidité. Après filtration des substances solides, on distille le solvant et on chromatographie le résidu sur 20 gel de silice avec un mélange toluène/pyridine, 99:1 en volume. La cristallisation dans le n-hexane donne 4,05 g (63,3 % de la théorie) de (RS)-1-0-octadécyl-2-désoxy-2-azido-3-0-tritylglycérol fondant à 58-59°C.
b) On ajoute goutte à goutte une solution de 25 3,6 g (5,88 millimoles) de (RS)-1-0-octadécyl-2-désoxy-
2-azido-3-0-tritylglycérol dans 20 ml d*éther sec, à l'abri de l'humidité, à une suspension de 130 mg (3,4 millimoles) de LiAlH^ dans 50 ml d'éther sec. On agite pendant 10 minutes à température ambiante après la fin 30 du dégagement d'azote. On ajoute ensuite des cubes de glace et on agite pendant 30 minutes le mélange de réaction. On sépare ensuite la phase éther. On lave la phase solide à l'éther et on sèche les phases éther combinées. Après distillation du solvant, on chromatographie le ré-35 sidu sur une colonne de gel de silice avec un mélange
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éther/méthanol, 9:1 en volume. La cristallisation dans le n-hexane donne 3,1 g de (BS)-1-0-octadécyl-2-désoxy-2-amino-3-0-tritylglycérol (rendement : 90,1 % de la théorie) fondant à 56-57°C»
5 c) A une solution portée à 95°C de 4,65 g de
(RS)-1-0-octadécyl-2-désoxy-2-amino-3-0-tritylglycérol (7,94 millimoles) dans 100 ml de dioxanne, on ajoute 5 ml d'HCl aqueux à 25 % et on maintient le mélange de réaction pendant 30 minutes à 95°0. Au refroidissement, 10 on obtient 2,75 g (rendement : 87,4 %) de chlorhydrate du (RS)-1-0-octadécyl-2-désoxy-2-aminoglycérol fondant à 110-111°C.
d) A une solution de 2,75 g (4,24 millimoles) de chlorhydrate de (RS)-1-0-octadécyl-2-désoxy-2-amino-
15 -glycérol dans 30 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 1,4 g (25 millimoles) de KOH dans 5 ml d'eau. On distille ensuite le méthanol. On ajoute au résidu 10 ml d'eau et 100 ml de dichloro--méthane. On ajoute encore goutte à goutte, sous agita-20 tion, 0,89 g (9,4- millimoles) de chloroformiate de méthyle. Après 1,5 heure d'agitation à température ambiante, on sépare les phases à l'ampoule à décanter. On lave la phase organique à l'eau, on sèche et, après distillation du solvant et de l'excès de réactif, on 25 cristallise le résidu dans le n-hexane. On obtient
2,90 g (rendement 100 %) de (RS)-1-0-octadécyl-2-désoxy-2-(1-méthoxyformamido)-glycérol fondant à 63-64°C.
e) A une solution de 0,4 g (1 millimole) de (RS)-1-0-octadécyl-2-désoxy-2-(1-méthoxyformamido)-
30 glycérol dans 5 ml de chloroforme et 0,25 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte au bain de glace, à l'abri de l'humidité, 0,2 ml (1,4 millimole) de chloroformiate de 2-chloréthyle dans 2 ml de chloroforme. On agite le mélange de réaction pendant 2 heures à température am-35 biante. Après traitement du mélange de réaction, on
-20-
filtre sur gel de silice avec de l'éther et 011 cristallise le produit dans le n-hexane. On obtient 0,475 g (93,5 % de la théorie) de (RS)-1-0-[(2-chloréthoxy)-carbonyl]-2-désoxy-2-(1-méthoxyformamido)-3-0-octadécyl-5 -glycérol fondant à 58-59°C.
B. Préparation du produit, chlorure de 1-[2-[[[(ES)-2-(1-méthoxyformamido)-3-octadécyloxy]-propoxy]-
carbonyloxy]-éthyl]-pyridinium
On fait réagir pendant 24 heures à 80°C 10 0,3 g (0,59 millimole) de (ES)-1-0-[(2-chloréthoxy)-
carbonyl]-2-désoxy-2-(1-méthoxyformamido)-3-0-octadécyl--glycérol avec 5 ml de pyridine sèche. On chromatographie le produit sur gel de silice avec un mélange chloroforme/méthanol, 7î3 puis on mélange chloroforme/ 15 méthanol/eau, 60:35:5« On soumet ensuite le produit en solution dans le méthanol à une percolation au travers de 10 ml d'un échangeur d'ions sous la forme Cl". On obtient 125 mg (36 °/o de la théorie) d'un composé de couleur beige fondant à 152-154°C. 20 Exemple 15
A. Préparation du produit dê départ
En opérant comme décrit dans l'exemple 14A e), on convertit le (RS)-1-0-octadécyl-2-désoxy-2-(1-métho-xyformamido)-glycérol par réaction avec le chlorure de 25 3-chloropropionyle en le (RS)-1-0-(3-chloropropionyl)-2-dé s oxy-2-(1-méthoxyformamido)-3-0-o ctadé cylglyc é ro1 fondant à 65-66°C.
B* Préparation du produit
En opérant comme décrit dans l'exemple 14B, 30 on convertit le (RS)-1-0-(3-chloropropionyl)-2-désoxy-2-(1-méthoxyformamido)-3-0-octadécylglycérol en le chlorure de 1-[2-[[(RS)-2-(1-méthoxyformamido)-3-(octadécyl--oxy)-propoxy]-carbonyl]-éthyl]-pyridinium fondant à
190-192°C.
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Exemple 16
En opérant comme décrit dans l'exemple 15, on convertit le (BS)-1-0-octadécyl-2-désoxy-2-(1-méthoxyformamido)-glycérol par réaction avec le chlorure 5 de 4-chlorobutyryle en le (BS)-1-0-octadécyl-2-désoxy-2-(1-méthoxyformamido)-3-0-(4-chlorobutyryl)-glycérol fondant à 73-74°C, et ce dernier en le chlorure de 1-[3-[[[(ES)-2-(1-méthoxyformamido)-3-(octadécyloxy)-propoxy]-carbonyl]-oxy]-propyl]-pyridinium fondant à 10 200°C (déc.).
Exemple 17
A. Préparation du produit de départ
On fait réagir 0,75 g (1,87 millimole) de (ES)-1-0-octadécyl-2-désoxy-2-(1-méthoxyformamido)-^5 glycérol avec 1 ml d'isocyanate de 2-chloréthyle pendant 2 heures à 100°C à l'abri de l'humidité. Lorsque la réaction est terminée, on distille l'excès du réactif et on fait cristalliser le résidu dans le n-hexane. On obtient 0,88 g (92,8 % de la théorie) de (ES)-1-0-20 [(2-chloréthyl)-carbamoyl]-2-désoxy-2-(1-méthoxyformamido) -3-0-octadécylglycérol fondant à 73-74-°C.
B. Préparation du produit
En opérant comme décrit dans l'exemple 14B, on convertit le (RS)-1-0-[(2-chloréthyl)-carbamoyl]-2-25 désoxy-2-(1-méthoxyformamido)-3-0-octadécylglycérol en le chlorure de 1-[2-[l-[(ES)-2-(1-méthoxyformamido)-3-(octadécyloxy)-propoxy]-formamido]-éthyl]-pyridinium fondant à 195-197°C«
Exemple 18
30 A. Préparation du produit de départ a) En opérant comme décrit dans l'exemple 14A a), on convertit le (ES)-1-0-octadécyl-3-0-toluène-sulfonyl-glycérol en le (ES)-1-0-octadécyl-3-désoxy-3-azidoglycérol fondant à 42°C (après recristallisation 35 dans le n-hexane).
^4
-22-
b) On hydrogène à pression normale et température ambiante une solution de 5 g de (RS)-l-O-octa--décyl-3-désoxy-3-azidoglycérol dans 75 ml de tétrahy-drofuranne sur 2,5 g de charbon à 10 % de palladium.
5 Au bout de 3 heures, on filtre le catalyseur, on distille le solvant et on fait cristalliser le produit, (RS)-1-0-octadécyl-3-désoxy-3-aminoglycérol dans le mélange chloroforme/hexane. On obtient 4,1 g (88,2 % de la théorie) de cristaux blancs fondant à 68°C. 10 c) A une solution de 1,72 g (5 millimoles)
de (RS)-1-0-octadécyl-3-désoxy-3-aminoglycérol dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 2 ml d'une solution aqueuse de 0,5 g de KOH. On ajoute goutte à goutte 0,7 ml (1,035 g, 5,52 millimoles) de chloroformiate de 15 2-brométhyle en agitant le système à deux phases. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on sépare les phases. On lave la phase organique à l'eau et on la sèche, on distille le solvant et l'excès du réactif et on fait cristalliser le résidu dans le n-hexane. On ' 20 obtient 2,1 g (84,8 % de la théorie) de (RS)-l-O-octa--décyl-3-désoxy-3-[l-(2-bromo)-éthoxyformamido]-glycérol fondant à 72-74°C.
d) On fait réagir 0,5 g (1,01 millimole) de (RS)-1-0-octadécyl-3-désoxy-3-[l-(2-bromo)-éthoxyforma-25 mido]-glycérol avec 2 ml d'isocyanate de méthyle en présence de 0,05 ml de diisopropyléthylamine à 40°C (reflux) pendant 2 heures. On distille ensuite l'excès de réactif et on cristallise le résidu dans le n-hexane. On obtient 0,49 g (87,9 % de la théorie) de (ES)-1-0-30 octadécyl-2-0-(méthylcarbamoyl)-3-désoxy-3-[l-(2-bromo)-éthoxyformamido]-glycérol fondant à 91-92°C. B. Préparation du produit
A une solution de 0,3 g (0,60 millimole) de (BS)-1-0-octadécyl-2-0-(méthylcarbamoyl)-3-désoxy-3-[l-35 (2-bromo)-éthoxyformamido]-glycérol dans 1 ml de nitro-
-23-
-méthane, on ajoute 2 ml de pyridine sèche. On fait réagir pendant 24 heures à 80°C. On termine et on purifie comme décrit dans l'exemple 14B, mais en utilisant l'é-changeur d'ions sous la forme Br~. On obtient 0,1 g 5 (26,1 % de la théorie) de bromure de 1-[2-[[(RS)-2-[(méthylcarbamoyl)-oxy]-3-(octadécyloxy)-propyl]-carba-moyl]-éthyl]-pyridinium fondant à 195°C (déc.).
Exemple 19
On a préparé
10 a) par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, le chlorure de 3-méthyl-1-[3-[[(R)-[(mé-thylcarbamoyl)-oxy]-3-(oc tadé cyloxy)-prop oxy]-c arbonyl]-propylimidazolium à l'état de cire, SM : M+ = 552;
b) par un mode opératoire analogue à-celui de
15 l'exemple 3, le bromure de 1-[2-[[[(S)-[(méthylearbonyl)
-oxy]-3-(octadécyloxy)-propoxy]-carbonyl]-oxy]-éthyl]-pyridinium fondant à 96°C (déc.).
c) par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 6, le bromure de 1-[2-[[[3-méthoxy-2(R)-(octa-
20 -dé cyloxy)-propoxy]-c arbonyl]-oxy]-é thyl]-pyrid inium fondant à 47°C (déc.) après recristallisation dans l'acétone.
d) par un mode opératoire analogue à ceux des exemples 5 et 16, le chlorure de 1—C3—C[(R)-2-(benzyl-
25 -oxy)-3-(octadécyloxy)-propoxy]-carbonyl]-propyl]-pyridinium à l'état de cire; SM : M+ = 582;
;
e) par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 8, le chlorure de 1-[2-[l-[(R)-2-[(méthoxy--carbonyl)-oxy]-1-[(octadécyloxy)-méthyl]-éthoxy]-for-
30 mamido]-éthyl]-pyridinium fondant à 57°0.
Exemple 20
Par des modes opératoires analogues à ceux des exemples 7b) et 15, on a préparé :
a) le chlorure de 1 —[3—[[(RS)-2-méthoxy-3-0-
35 [(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-propyl]-
1
-24-
pyridinium à l'état de cire incolore; SM : M+ = 54-9;
"b) le chlorure de 3-[ 3-[ [ (RS)-2-méthoxy-3-[(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-propyl]-thiazolium fondant à 60-62°C après recristallisation 5 dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 21
En opérant comme décrit dans les exemples 11 et 16, on a préparé
a) -le chlorure de 1-[3-[[(RS)-2-[(méthoxy-
10 -carbonyl)-oxy]-3-[(oc tadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-propyl]-pyridinium fondant à 51°C,
b) le chlorure de 1 —[3—[[(R)-2-[(méthoxycarbonyl )-oxy]-3-[(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-propyl]-pyridinium fondant à 55°C,
15 c) le chlorure de 1-[3-[[(S)-2-[(méthoxycar-
bonyl)-oxy]-3-[[(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-propyl]-pyridinium, SM : M+ = 593;
d) l'iodure de 1-[3-[[(S)-2-[(méthoxycarbonyl)' oxy]-3-[(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-
20 propyl]-pyridinium, SM : M+ = 593;
e) l'iodure de 3-[3-[[(R)-2-[(méthoxycarbo-nyl)-oxy]-3-[(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl] -propyl] -thiazolium fondant à 64°C (déc.).
f) l'iodure de 3-[3-[[(S)-2-[(méthoxycarbonyl)-25 oxy]-3-[(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-
propyl]-thiazolium fondant à 71°C.
Exemple 22
En opérant comme décrit dans les exemples précédents, on a préparé :
30 a) le bromure de 1-[4-[2-[(méthylcarbamoyl)-
oxy]-3-(octadécyloxy)-propoxy]-butyl]-pyridinium fondant à 193°C.
b) le chlorure de 1-[3-[[(RS)-2-[(méthylcarbo-nyl)-oxy]-3-(octadécanoyloxy)-propoxy]-carbonyl]-propyl]-35 pyridinium, à l'état de cire, SM : M+ = 564.
-25-
Exemple 25 A. Préparation du produit de départ a) on dissout 15,35 g (36,15 millimoles) de (BS)-1-0-benzyl-3-0-tritylglycérol (Helv. Chim. Acta 65 1982, 1059) dans 75 ml de chloroforme. On ajoute 10 ml de pyridine puis 10,5 g de chlorure de toluène-suifo-nyle. Après 24 heures à température ambiante, on distille le chloroforme. On reprend le résidu dans 50 ml de pyridine et on ajoute 10 ml d'eau puis 10 g de KHCO^ On distille le solvant, on reprend le résidu dans le to luène, on sépare la partie solide, on agite la phase or ganique avec de l'eau, on sèche et on évapore. Le produit cristallise de la masse fondue au refroidissement; rendement : 95 % de produit fondant à 98-100°C.
b) En opérant comme décrit dans les exemples 14A a) à 14A d) , on a converti successivement le (RS)-1-0-ben zyl-2-0-toluène-suifonyl-3-0-tri tylglyc é ro1 en le (ES)-1-0-benzyl-2-désoxy-2-azido-3-0-tritylglycérol, le (ES)-1-0-benzyl-2-désoxy-2-amino-3-0-tritylglycérol fondant à 67-69°C,
le chlorhydrate du (ES)-1-0-benzyl-2-désoxy-2-amino--glycérol fondant à 148-149°C, et le (ES)-1-0-benzyl-2-désoxy-2-(1-méthoxyformamido)-glycérol.
c) à 0,45 g (1,88 millimole) de (RS)-1-0-benzyl-2-cîésoxy-2-(1-méthoxyfornamido)-glycérol, on ajoute 0,6 g d'isocyanate d'octadécyle et on chauffe la solution pendant 1 heure à 90°C. On chromatographie sur gel de silice avec un éluant toluène/acétate d'éthyle, 4:1. La recristallisation dans le n-hexane donne 0,65 g de (ES)-1-0-benzyl-2-désoxy-2-(1-méthoxyformamido)-3-0-(octadécylcarbamoyl)-glycérol fondant à 65-67°C.
d) On hydrogène 4,9 g de (ES)-1-0-benzyl-2-désoxy-2-(1-mé thoxyformamido)-3-0-(octadécylcarbamoyl)-glycérol en solution dans 75 ml de tétrahydrofuranne en
-26-
présence d'1 g de charbon à 10 % de palladium sous une légère surpression d'hydrogène. On obtient 4,05 g de (ES)-2-dé soxy-2-(1-mé thoxyformamido)-1-O-o c tadé cy1--carbamoylglycérol fondant à 86°C après recristallisa-5 tion dans le n-hexane.
e) A une solution de 2 g (4,5 millimoles) de (ES)-2-dé soxy-2-(1-mé thoxyformamido)-1-O-octadécylcar-bamoylglycérol dans 20 ml de chloroforme et 0,7 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte au bain de 10 glace 0,75 ml (6,68 millimoles) de chlorure de l'acide 4-chlorobutyrique dans 5 ml de chloroforme à l'abri de l'humidité. On agite le mélange de réaction pendant 2 heures à température ambiante. Après le traitement habituel, on filtre le produit de réaction sur gel de 15 silice avec un mélange dichlorométhane/éther, 1:1. On obtient après recristallisation dans le n-hexane 2,3 g de (ES)-1-0-(4—chlorobutyry1)-2-dé soxy-2-(1-méthoxy--formamido)-3-0-(octadécylcarbamoyl)-glycérol fondant à 68-70°C.
20 B. Préparation du produit
En opérant comme décrit dans l'exemple 14B, on obtient à partir de 0,4 g du chlorure obtenu en A e), 0,2 g de chlorure de 1-[3-[[(ES)-2-(1-méthoxyformamido)-3-(octadécylcarbamoyloxy)-propoxy]-carbonyl]-propyl]-25 pyridinium (44 % de la théorie) fondant à 200°C (déc.).
Exemple 24
En opérant comme décrit dans l'exemple 23B, on a obtenu le chlorure de 1-[3-[[(ES)-2-(1-méthoxy--formamido)-3-(octadécylcarbamoyloxy)-propoxy]-carbonyl]-30 propyl]-thiazolium fondant à 180°C (déc.).
Exemple 25 A. Préparation du produit de départ a) En opérant, comme décrit dans l'exemple 14A a) et b), on convertit le (ES)-l-O-toluène-sulfonyl-35 3-0-benzylglycérol (Helv. Chim. Acta 65, 1982, 1059, en n
-27-
passant par l'intermédiaire du (ES)-1-désoxy-1-azido-3-0-benzylglycérol, en le (ES)-1-dé soxy-1-amino-3-0-benzylglycérol fondant à 76-77°C.
b) on dissout 0,33 g de (ES)-1-désoxy-1-amino-5 3-0-benzylglycérol dans 20 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,8 g de chlorure de stéaroyle. On agite le mélange en présence d'une solution aqueuse de KOH. Le (ES)-1-désoxy-1-octadécanamido-3-0-benzylglycérol obtenu à partir de la phase organique est chromatographié 10 sur gel de silice avec de l'éther. Après cristallisation dans le n-hexane, on obtient 0,5 g de cristaux fondant à 72-73°0.
c) On acétyle 0,45g (1 millimole) de (ES)-1-désoxy-1-octadécanamido-3-0-benzylglycérol par 0,2 g
15 d'anhydride acétique en présence de 20 mg de 4-diméthyl--aminopyridine qui sert de catalyseur. Après le traitement habituel, une filtration sur gel de silice avec un mélange hexane/éther, 1:1 et la cristallisation dans le n-hexane, on obtient 0,4-9 g de (ES)-1-désoxy-1-octa-20 -décanamido-2-0-acétyl-3-0-benzylglycérol fondant à 53-55°C.
d) En opérant comme décrit dans l'exemple 23A d) et e), on a converti cet éther benzylique, en passant par l'intermédiaire du (ES)-1-désoxy-1-octa-
25 -décanamido-2-O-acétylglycérol fondant à 66-68°C après recristallisation dans le n-hexane, en le (BS)-2-0-acétyl-1-0-(4-chlorobutyryl)-3-désoxy-3-octadécanamido--glycérol fondant à 55-56°C.
B. Préparation du produit 30 En opérant comme décrit dans l'exemple 14B,
on a obtenu à partir de 0,3 g de (RS)-2-0-acétyl-1-0-(4-chlorobutyryl)-3-désoxy-3-octadécanamidoglycérol, 0,16 g de chlorure de 1-[3-[[ (ES)-2-acétoxy-3-octadécan--amidopropoxy)-carbonyl]-propyl]-pyridinium fondant à 35 220°C (déc.). Eendement : 46 % de la théorie.
h
-28-
Exemple 26
A. Préparation du produit de départ a) A une solution de 0,9 g (5 millimoles) de (BS)-1-désoxy-1-amino-3-0-benzylglycérol dans 20 ml
5 de dichlorométhane, on ajoute une solution aqueuse de KOH. On ajoute à ce mélange, sous agitation, une solution de 1,7 g de chloroformiate d'octadécyle dans 10 ml de dichlorométhane. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on poursuit de la manière habituelle et 10 on chromatographie le' composé obtenu sur gel de silice avec un mélange n-hexane/éther, 1:1. La cristallisation dans le n-hexane donne 1,6 g de cristaux fondant à 58-59°C.
b) A partir de 2,2 g de (RS)-1-désoxy-1-[l-15 (octadécyloxy)-formamido]-3-0-benzylglycérol, on a obtenu par acylation à l'aide du chloroformiate de méthyle 2,15 g de (ES)-1-désoxy-1-[l-(octadécyloxy)-formamido]-2-0-méthoxycarbonyl-3-0-benzylglycérol fondant à 52-54°C après recristallisation dans le n-hexane.
20 c) En opérant comme décrit dans l'exemple
23A d) et e), on a converti l'éther benzylique obtenu, en passant par l'intermédiaire du (RS)-1-désoxy-1-[l-(octadécyloxy)-formamido]-2-0-méthoxycarbonylglycérol fondant à 56-57°0 après recristallisation dans le n-25 hexane,
le (ES)-1-désoxy-1-[l-(octadécyloxy)-formamido]-2-0-méthoxycarbonyl-3-0-(4-chlorobutyryl)-glycérol.
B. Préparation du produit
En opérant comme décrit dans l'exemple 14B, 30 on a converti 0,4 g de (RS)-1-désoxy-1-[l-(octadécyloxy) formamido]-2-0-méthoxycarbonyl-3-0-(4-chlorobutyryl)-glycérol en 0,15 g de chlorure de 1—[3—[C(RS)-2-[(métho-xycarbonyl)-oxy]-3-C1-(octadé cyloxy)-fo rmamido]-propoxy] carbonyl]-propyl]-pyridinium fondant à 168°C (rendement: 35 31,8 % de la théorie).
-29-
Exemple A
On peut utiliser de la manière suivante un composé de formule I en tant que substance active pour la préparation de comprimés :
5 1 comprimé contient substance active 200 mg cellulose microcristalline 155 mg amidon de maïs 25 mg talc 25 mg
10 hydroxypropylméthylcellulose 20 mg
4-25 mg
On mélange la substance active avec la moitié de la cellulose microcristalline et on met à l'état de granulés à l'aide d'une solution à 10 % de l'hydroxy-15 -propylméthylcellulose dans un mélange d'isopropanol et de chlorure de méthylène. On sèche les granulés, on les tamise et on mélange avec le reste des produits auxiliaires. On comprime ensuite sur une presse sous la forme de comprimés biplanaires de 12 mm de diamètre avec 20 rainure de rupture en croix.
Exemple B
On peut utiliser de la manière suivante un composé de formule I en tant que substance active pour la préparation de capsules : 25 1 capsule contient substance active 100,0 mg amidon de maïs 20,0 mg lactose 95,0 mg talc 4-,5 mg
30 stéarate de magnésium 0,5 mg
220,0 mg
On mélange la substance active avec les produits auxiliaires et on tamise. Après un nouveau mélange, on introduit là masse dans des gélules de gélatine 35 de dimension appropriée sur une machine à remplir les capsules entièrement automatique.

Claims (1)

  1. -30-
    - REVENDICATIONS -1 - Procédé de préparation de dérivés du glycérol répondant à la formule
    11 1 2 1 3
    R1 R R
    12 3
    dans laquelle l'un des symboles R , R et R représente un groupe u de formule oy^ ou x'1-C(0)-(a'1 )n-z\ un autre représente un groupe V de formule OY^ ou x2-c(0)-(a2)p-z2,
    10 et le dernier un groupe W de formule X^T-(alkylène en C 2-C 6)-S(Het)Q~,
    12 3
    l'un des symboles X , X et X^ représente l'oxygène ou un groupe NH et les deux autres l'oxygène,
    Y représente un groupe alkyle en C 10-C 26 ou alcényle 15 en C 10-C 26,
    2
    Y représente un groupe alkyle en C 1-C 6, alcényle en
    C 2-C 6, cycloalkyle en C 3-C 6, cycloalcényle en c 5-c 6, phényle, benzyle ou 2-tétrahydropyrannyle, 1 2
    a et a représentent l'oxygène ou un groupe NH, 20 n et p sont égaux à 1 ou 0,
    Z représente un groupe alkyle en C 9-C 25 ou alcényle en C 9-C 25,
    représente un groupe alkyle en C 1-C 5, alcényle en
    ,2
    2
    C 2-C 5» phényle ou bien encore, lorsque (A ) ne 25 représente pas l'oxygène, l'hydrogène,
    t représente un groupe carbonyle, C(0)0 ou C(0)NH ou bien encore, lorsque 1 représente l'oxygène, un groupe méthylène,
    4"
    -N(Het) représente un reste hétérocyclique aromatique 30 contenant 5 à 7 chaînons et le cas échéant un autre atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, éventuellement condensé avec un cycle'benzénique et éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, 2-(hydroxy ou amino)-éthyle, 35 carbamoyle ou uréido, et
    -31-
    Q" est l'anion d'un acide organique ou minéral fort, et de leurs hydrates, caractérisé en ce que :
    a) on fait réagir un composé de formule
    ' ll ! s
    5 R R"7 R II
    45 5
    dans laquelle les symboles R , R et R ont respective-
    1 2
    ment les mêmes significations que les symboles R , R et R^ mais contiennent un groupe éliminable à la place du groupe N(Het)Q~,
    10 avec une aminé de formule N(Het), ou bien b) on fait réagir un composé de formule i 7 i 8 i q
    R' R R~ III
    7 8 9
    dans laquelle les symboles R, R et R ont respective-
    1 2
    15 ment les mêmes significations que les symboles R , R 3
    et R mais portent un groupe hydroxy ou amino à la place de l'un des groupes U et V,
    avec un acide de formule
    Pn Z1-(A1) -C00H ou Z2-(A2) -C00H IV
    £\j IX p ou un dérivé réactif d'un tel acide, ou avec un isocya-nate de formule
    Z1NC0 ou Z2NC0 V
    25 ou un imidazolide de formule
    . /^N p /^N
    Z'N(H)C(0)N. I ou Z N(H)C(0)N. j VI
    30 y"', Y2, tp , Z2, A1, A2, T, N(Het), Q"*, n et p ayant les significations indiquées ci-dessus.
    2 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un groupe W, caractérisé en ce que l'on utilise les pro-35 duits de départ portant les substituants correspondants.
    tr le
    -32-
    3 - Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 ou 2, dans lesquels R représente un groupe octadécylcarbamoyloxy, caractérisé en ce que l'on utilise des produits de départ portant les substi-
    5 tuants correspondants.
    4 - Procédé de préparation de composés selon
    2
    la revendication 1, 2 ou 3» dans lesquels R représente un groupe méthoxy ou plus spécialement méthoxycarbonyl--oxy, caractérisé en ce que l'on utilise des produits 10 de départ portant les substituants correspondants.
    5 - Procédé de préparation de composés selon z
    la revendication 1,2, 3 ou 4, dans lesquels R représente un groupe 4-(chlorure de 1-pyridinium)-n-butyryl--oxy, 4-(iodure de 1-pyridinium)-n-butyryloxy, 4-(chlo-15 rure de 3-thiazolium)-n-butyryloxy ou 4-(iodure de 3-thiazolium)-n-butyryloxy, caractérisé en ce que l'on utilise des produits de départ portant les substituants correspondants.
    6 - Procédé de préparation de composés selon
    20 l'une des revendications 1 à 5, dans lesquels R repré-
    2
    sente un groupe octadécylcarbamoyloxy; R représente un groupe méthoxy ou plus particulièrement méthoxycarbonyl--oxy; et R^ représente un groupe 4-(chlorure de 1-pyri-dinium)-n-butyryloxy, 4-(iodure de 1-pyridinium)-n-23 butyryloxy, 4-(chlorure de 3-thiazolium)-n-butyryloxy ou 4-(iodure de 3-thiazolium)-n-butyryloxy, caractérisé en ce que l'on utilise des produits de départ portant les substituants correspondants.
    7 - Procédé de préparation de composés selon 30 l'une des revendications 1 à 6, dans lesquels R repré-
    t 2
    sente un groupe octadécylcarbamoyloxy, R un groupe méthoxycarbonyloxy et R un groupe 4-(iodure de 3-thiazolium)-n-butyryloxy, caractérisé en ce que l'on utilise des produits de départ portant les substituants 35 correspondants.
    I»
    -33-
    8 - Procédé de préparation de l'iodure de 3—C 3—[C(R)-2-(méthoxycarbonyloxy)-3-[(octadécylcarbamoyl )-oxy]-propoxy]-carbony1]-propyl]-thiazo1ium, caractérisé en ce que l'on utilise des produits de départ
    5 portant les substituants correspondants.
    9 - Procédé de préparation d'un composé du groupe formé par les suivants :
    iodure de 3-[3-[[(S)-2-[(méthoxycarbonyl)-oxy]-3-[(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-. 10 propyl]-thiazolium,
    chlorure de 1—[3—[C(RS)-2-[(méthoxycarbonyl)-oxy]-3-[(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-propyl]-pyridinium,
    chlorure de 1-[3-[[(RS)-2-(1-méthoxyformami-15 do)-3-(octadécylcarbamoyloxy)-propoxy]-carbonyl]-propyl] -thiazolium,
    iodure de 1-[3-[[(S)-2-[(méthoxycarbonyl)-oxy]-3-[(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-p ropyl]-pyrid inium,
    20 chlorure de 1 —[3—[[(R)-2-[(méthoxycarbonyl)-
    oxy]-3-[(octadécylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-carbonyl]-propyl]-pyridinium, et chlorure de 3-[3-[[(RS)-2-méthoxy-3-[(octa--décylcarbamoyl)-oxy]-propoxy]-c arbonyl]-propyl]-thia-25 zolium,
    caractérisé en ce que l'on utilise des produits de départ portant les substituants correspondants.
    10 - Procédé de préparation de médicaments, conçus en particulier pour inhiber le facteur d'activa-30 tion des plaquettes du sang (PAF), caractérisé en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un composé de formule I selon la revendication 1, et si on le désire une ou plusieurs autres substances ayant un intérêt thérapeutique.
    -34-
    11 - Dérivés du glycérol de formule
    10
    R
    R"
    i6
    il
    4 5 6
    dans laquelle les symboles R , R et R ont respective-
    * *12 3
    ment les mêmes significations que R , R et E , mais contiennent un groupe éliminable à la place du groupe
    N(Het)Q~ .
    12 - Dérivés du glycérol de formule
    ' r2Ô 130
    R
    10
    R'
    R-
    VII
    dans laquelle les symboles R^, R2^ et R^ ont respec-
    tivement les mêmes significations que les symboles R . 2 3
    R et R dans la revendication 1, mais contiennent un groupe hydroxy ou amino éventuellement protégé ou un 15 groupe azido à la place de l'un des groupes ïï et V.
    ORIGINAL
    en —psges
    , corrtfcnsnl Renvois
    -j- a.îoi.rj* nu*
    1 c • 3 j .onsen w» r:op.?n.u.lii©»e
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    procuration t"
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    { Ç>Q S.ÎT-
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