MC1649A1

MC1649A1 - Phosphatides d'ethers de la glycerine

Info

Publication number: MC1649A1
Application number: MC851758A
Authority: MC
Inventors: Manfred Breuninger; Dieter Schmidt
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1984-03-15
Filing date: 1985-03-13
Publication date: 1986-04-07
Also published as: US4694084A; AR241022A1; CA1264162A; NO851006L; EP0154977A3; ES550920A0; PT80112B; AU574440B2; ES8703481A1; HU195828B; NZ211368A; EP0154977A2; IL74540A0; FI78299B; FI850972A0; HUT36824A; FI78299C; PT80112A; FI850972L; DE3570239D1

Description

1

La présente invention concerne de nouveaux glycêrinêtherphosphatides de formule générale ch^-o-r1

I 2

ch -o-r i

I 3

ch2-o-rj où deux des radicaux R1, R2 et R3 représentent des radicaux alcoyle en C10 à C30 avec au moins 8 atomes de carbone en chaîne droite, où

au moins l'un de ces radicaux est substitué par au moins 2 radicaux alcoyle en C1 à C3"et la somme des atomes de carbone dans les deux radicaux

! - 4

est supérieure à 20; et le troisième radical est un radical -P(o) (O )OR

où R4 est un radical alcoyle inférieur substitué par un groupe ammonium quaternaire ou cycloalcoyle en C5 à C7 substitué par un groupe ammonium quaternaire, ou un radical cycloalcoyle en C5 à C7 contenant un atome d'azote substitué par un di-(alcoyle inférieur).

Les radicaux alcoyle R1, R2 et R3 sont de préférence des radicaux hydrocarbonés terpéniques. Comme exemples de tels radicaux hydracarbonés terpéniques, on peut citer les radicaux de formule ch-I 3

-ch2-ch2-ch -ch2

ch, I 3

ch, i o ch2-ch2-ch -ch2-ch2-ch2-ch-ch3

n où n représente un nombre entier allant de 0 à 4, comme le tétrahydro-géranyle, l'hexahydrofarnésyle et en particulier le dihydrophytyle.

Comme exemples de radicaux RU on peut citer le tri-(alcoyle inférieur)-ammonio-alcoyle inférieur, comme le triméthylammonioéthyle et le triméthyl-ammoniobutyle; le tri-(alcoyle inférieur)-ammonio-cycloalcoyle en C5 à C7, comme le triméthylammoniocyclohexyle; et le IM,N-di-alcoyle inférieur-azacycloalcoyle en C4 à C6, comme le N.N-diméthylpipéridyle.

Le groupe ammonium quaternaire contenu dans le radical R4 peut également être formé par un atome d'azote d'un noyau hétérocyclique à 5 à 7 chaînons. Comme exemples de tels radicaux R4 on peut citer (N-alcoyle inférieur-pipéridyl)-alcoyle inférieur comme (!\l-méthylpipéridinyl)-éthyle. L'expression "inférieur" désigne en particulier des radicaux en C1 à C6 comme méthyle, éthyle, propyle, butyle.

Un groupe préféré de composés de formule I est constitué par ceux où R1 et R2 représentent des radicaux alcoyle en C10 à C30 avec au moins 8 atomes de carbone en chaîne droite, qui sont substitués par au moins 2 radicaux alcoyle en C1 à C3.

Les radicaux R4 préférés sont 2-(triméthylammonio)éthyle, 4-(triméthyl-ammonio)butyle, 4-(triméthylammonio)cyclohexyle et N,l\!-diméthyl-4-pipéridyle.

On peut selon l'invention' préparer les composés de formule I en faisant réagir un glycérinéther de formule générale ch2-o-ri:l I

ch -o-r21 ii

I

ch2-0-r31

où l'un des radicaux R11, R21 et R31 représentent un hydrogène et les radicaux restants représentent un radical alcoyle en C1Q à C30 tel que défini ci-dessus,

a) avec de l'oxychlorure de phosphore en présence d'une base puis avec un alcool R40H, où R4 a la signification donnée ci-dessus, ou b) en présence d'une base avec un composé de formule

où m vaut 2 ou 3,

puis avec une tri-alcoyle inférieur-amine.

3

Comme bases il faut mentionner en particulier les bases organiques, p. ex. les aminés tertiaires comme la triéthylamine, la pyridine ou la collidine. La réaction est conduite en pratique dans un solvant organique inerte, p. ex. un hydrocarbure comme le benzène ou le toluène ou un hydrocarbure chloré, comme le chloroforme. En pratique on conduit la réaction à basses températures, p. ex. entre"0°C et la température ambiante, et dans la réaction d'un composé II avec de l'oxychlorure de phosphore on ajoute ce dernier à basses températures, p. ex. entre -78° et -10°C.

On peut utiliser les composés de formule I peuvent être utilisés 10 pour préparer des systèmes de solutions colloïdales, comme des solutions de liposomes et des solutions de micelles mixtes, p. ex. pour solubiliser des médicaments solubles dans les matières grasses dans des systèmes aqueux de manière analogue aux lécithines naturelles.

Par rapport aux lécithines naturelles, les nouveaux composés de 15 formule I présentent p. ex. l'avantage d'une plus grande stabilité chimique. En outre, contrairement aux lécithines naturelles, on peut les préparer sous une forme chimiquement homogène.

Pour préparer des micelles mixtes on peut combiner les nouveaux composés en particulier avec les acides biliaires et leurs sels, p. ex. 20 les acides cholique, glycocholique, taurocholique, désoxycholique, glyco-désoxycholique, chénodésoxycholique.

□n peut utiliser les solutions de liposomes et de micelles mixtes préparables sur la base des composés selon l'invention pour solubiliser les médicaments difficilement solubles ou insolubles dans l'eau, p. ex. 25 les benzodiazépines, comme le diazépam, le nitrazépam, le flunitrazépam,

le médazépam et le bromazépam, ou les vitamines solubles dans les matières grasses, comme les vitamines A, D, E et K. Pour améliorer leur stabilité, les solutions de liposomes préparées sur la base des composés selon l'invention peuvent contenir des sucres, p. ex. des mono- ou disaccharides, 30 comme le glucose, le fructose ou le saccharose; ou des polyalcools analogues aux sucres comme le sorbitol ou le xylitol.

Les composés de formule I se présentent sous forme de sels internes. Ils contiennent des centres chiraux et peuvent donc se présenter sous diverses formes énantiomères, qui font également l'objet de l'invention.

q

w

4

□n peut préparer les composés de formule II en partant de dérivés de glycérine où ou ou deux groupes hydroxy se présentent sous forme protégée, de manière précisée dans les exemples.

L'invention est précisée par les exemples qui suivent.

<r

5

EXEMPLE 1

On mélange 8,4 mMol de triéthylamine (distillée sur KOH) dans 5 ml de chloroforme (séché sur oxyde d'aluminium) à -78°C tout en agitant avec 2,2 mMol d'oxychlorure de phosphore fraîchement distillé. On remplace 5 le bain réfrigérant par un bain glacé puis on verse goutte à goutte

2,09 mMol de (RS)-2,3-bis-//(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl)-oxy/propanol dans 10 ml de chloroforme sec. On agite ensuite pendant encore 1 h sans plus refroidir. Après avoir refroidi à nouveau à 0° on ajoute 3,2 mMol de tosylate de choline dans env. 20 ml de pyridine sèche 10 pendant environ 30 minutes tout en agitant. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant quelques heures à la température ambiante (TA)

pui on laisse reposer pendant la nuit. Aux fins de purification on enlève le chloroforme sous un vide obtenu avec une pompe à. eau à 30°C, on mélange le résidu avec 20 mMol de carbonate acide de potassium et 15 5 ml d'eau et on concentre le mélange jusqu'à siccité sous un vide obtenu avec une pompe à eau.1 On absorbe le résidu dans le dichlorométhane, on mélange avec du toluène, on filtre et on concentre sous un vide obtenu avec une pompe à eau. On fait passer plusieurs fois le résidu dans env. 30 ml de tétrahydrofuranne (THF)/eau (95:5) lentement à travers une 20 colonne avec 25 g d'échangeur d'ions Amberlit MB-83. Ensuite on lave bien l'échangeur d'ions avec le même solvant. On concentre le filtrat et la solution de lavage sous un vide obtenu avec une pompe à eau. On enlève les restes d'eau par évaporation avec de l'éthanol. On chromato-graphie le produit brut ainsi obtenu sur 100 g de gel de silice. Avec 25 du chloroforme/méthanol (7:3) on obtient des impuretés colorées, puis avec du chloroforme/méthanol/eau (60:35:5) le produit réactionnel, le 0-//(RS)-2,3-bis//(3S,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/propyl/-hydroxyphosphinyl/choline-hydroxyde (sel interne).

RMN 0,75-0,95 (multiplet, CH3) 1,0-1,8 (large multiplet, CH2 et CH) 3,39 30 (large singlet, CH3-IM) 3,3-3,7 3,7-4,1 et 4,1-4,5 (3 larges multiplets, CH2-N, CH2-0 et CH-O).

Analyse élémentaire pour C48H100I\I06P:

Cale. C 70,45 H 12,32 N 1,71

Trouvé C 70,44 H 12,63 N 1,82 (3,04% d'eau)

35 On peut préparer les produits de départ comme suit:

a) On mélange 50 mMol de diméthylaminoéthanol dans 25 ml d'éther sec avec une solution ,de 50 mMol de méthylester de l'acide p-toluène-sulfonique dans 50 ml d'éther sec. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit à la TA à l'exclusion d'humidité. On filtre par succion le tosylate de choline à l'exclusion d'humidité, on lave avec de l'éther sec et on conserve à sec.

b) On mélange une solution de 1,0 Mol de dihydrophytol dans

1500 ml de dichlorométhane sec avec 300 ml de pyridine sèche et 1,1 Mol de sulfochlorure ds toluène tout en agitant. On laisse reposer la solution pendant la nuit à la TA, puis on distille largement le solvant à 30° (température du bain) et on absorbe le résidu dans l'éther. On concentre la solution, on mélange avec 200 ml d'eau, 100 g de carbonate acide de sodium et 100 ml de pyridine et on agite pendant 1 h. On concentre alors la solution à 60°C jusqu'à siccité, on mélange le résidu avec 1000 ml de toluène et on distille le toluène à pression réduite. On absorbe le résidu dans 500 ml de toluène, on filtre la solution et on enlève le solvant,

et on obtient le (3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl-p-toluène-sulfonate.

c) On lave 0,8 g d'hydrure de sodium (à 80%) avec 2 fois 10 ml de pentane et on mélange avec 80 ml de diméthylformamide (DMF) et 1,8 g de 1-O-benzylglycérine dans 10 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à 50-60°C à l'exclusion d'humidité, on mélange avec 22 mMol de (3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl-p-toluènesulfonate dans 20 ml de DMF et on agite pendant 1 à 4 h à 50-60°C. On ajoute alors 5 ml d'eau et 20 ml d'éthanol, on distille le solvant à 60°C sous un vide obtenu avec une pompe à eau et on absorbe le résidu dans l'éther. Après traitement de la solution éthérée on obtient le (RS)-1-(benzyloxy)-2,3-bis//(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/propane sous la forme d'une huile incolore.

d) On hydrogène 4 g (5,4 mMol) du benzyléther obtenu au § c) dans un mélange de 25 ml de THF et 25 ml d'éthanol sur 0,2 g de Pd-C (5%) et on obtient après chromatographie le (RS)-2,3-bis//(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/propanol.

7

EXEMPLE 2

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1 g (1,9 mMol) de (RS)-2,3-bis//(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/propanol et 1 g (3,6 mMol) de tosylate de choline 0,69 g (52,9%) de 0-//(RS)-2,3-bis//(3RS,7RS)-5 3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/propoxy/hydroxyphosphinyl/choline-hydroxyde -(sel interne).

RMN: 0,8-0,95 (multiplet CH3), 1,05-1,80 (large multiplet, CH2 et CH), 3,21 (singlet, CH3-IM), 3,38-4,45 (large multiplet, CH2-IM, CH2-D et CH-Q).

Analyse élémentaire pour C38H80N06P:

10 Calculé C 67,32 H 11,89 l\l 2,07

Trouvé C 67,13 H 11,90 N 2,03 (2,53% d'eau).

On peut obtenir le dérivé de propanol utilisé comme produit de départ par analogie avec l'exemple 1, § b), c) et d) en partant de l'hexahydrofarnésol.

EXEMPLE 3

15 Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 0,9 g (2,4 mMol)

de (RS)-2,3-bis//(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/propanol et 1,2 g (3,95 mMol) de (4-hydroxybutyl)-triméthylammonium-p-toluènesulfonate 0,3 g (17,6%) de /4-///(RS)-2,3-bis-//(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/-propoxy/hydroxyphosphinyl/oxy/butyl/triméthylammonium-hydroxyde 20 (sel interne).

RMN: 0,78-0,90 (multiplet, CH3), 1,05-2,13 (large multiplet, CH2 et CH),

3,14 (singlet, CH3-IM), 3,40-4,13 (large multiplet, CH2-N, CH2-D et CH-O).

Analyse élémentaire pour C40H84N06P:

Calculé C 68,04 H 11,99 INI 1,98

25 Trouvé C 67,70 H 12,26 IM 2,07 (1,31% d'eau)

EXEMPLE 4

A partir de 1 g (1,7 mMol) de (RS)-1-Q-/(3RS,7R,HR)-3,7,11,15-tétra-méthylhexadécyl/-2-0-/(3RS,7RS)-3,7,11 -triméthyldodécyl/-glycérine et 0.7 g (2,6 mMol) de tosylate de choline, on obtient 0,9 g (70,14%) de 30 0-/hydroxy/(RS)-3-//(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadêcyl/oxy/-2-//(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/propoxy/phosphinyl/choline-hydroxyde (sel interne).

1

RMN: 0,80-0,97 (multiplet, CH3), 1,06-1,82 (large multiplet, CH2 et CH),

3,22 (singlet, CH3-N), 3,38-3,78, 3,78-4,06 et 4,06-4,44 (3 larges multiplets,

CH2-1M, CH2-0 et CH-O).

Analyse élémentaire pour C43H90N06P:

Calculé C 69,02 H 12,13 N 1,87

Trouvé C 68,69 H 11,94 N 2,24 (0,80°/ d'eau).

On peut préparer le dérivé de glycérine utilisé comme produit de départ comme suit:

a) On lave 5,25 g (175 mMol) d'hydrure de sodium (à 80%) avec 2 fois

10 ml de pentane. On ajoute ensuite 400 ml de DMF et 120 mMol d'isopropylidène-glycérine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à 60°C. Après refroidissement à la TA on ajoute 100 mMol de (3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétra-méthylhexadécyl-p-toluènesulfonate dans 100 ml de DMF. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à 60°C. Après addition d'un peu d'eau, on enlève dans une large mesure le solvant à 65°C. On met en suspension le résidu dans le toluène, on le filtre et on le débarrasse du solvant.

Après chromatographie du produit brut sur gel de silice on obtient le (RS)-2,2-diméthyl-4-///(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/-méthyl/-1,3-dioxolane.

b) On dissout 100 mMol du dioxolane obtenu selon a) dans 100 ml de dioxanne, on mélange avec 10 ml d'HCl 1 N et on chauffe au reflux pendant 1 h. On enlève ensuite le solvant, on enlève les résidus d'eau avec du toluène et on chromatographie le produit brut sur gel de silice.

Avec de l'hexane/éther on enlève un sous-produit. On élue avec de l'acétate d'éthyle la (RS)-1-0-/(3RSI7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/glycérine,

huile incolore.

c) On fait réagir pendant la nuit à la TA 100 mMol du dérivé de glycérine obtenu en b) dans 10 ml de pyridine avec 101 mMol de chlorure de trityle.

On enlève la pyridine à pression réduite et on absorbe le résidu dans 100 ml d'éther. On filtre la solution, on enlève l'éther et on mélange le résidu avec 10 ml de pyridine, 1 ml d'eau, et 1 g de bicarbonate de potassium et on agite pendant 1 h à la TA. On enlève le solvant à pression réduite et on triture les résidus humides avec du toluène. On absorbe le résidu dans le toluène et on chromatographie sur gel de silice avec

9

de l'éther/pyridine (99:1). On obtient la (RS)-1-0-/3RS,7R,11R)-3,7,11,15-têtraméthylhexadécyl/-3-0-tritylglycérine sous la forme d'une huile.

d) On lave 2 fois 4,5 g (150 mMol) d'hydrure de sodium avec du pentane et on mélange avec 300 ml de DMF et 100 mMol de la tritylglycérine obtenue selon c). Après avoir agité pendant 1 h à 60°C on refroidit le mélange réactionnel et on le mélange avec env. 120 mMol de (3RS,7RS)-3,7,11-triméthyl-dodécyl-p-toluènesulfonate. On agite le mélange réactionnel pendant

2 h à 60°C, on enlève le solvant à 70°C et on chromatographie le produit brut sur gel de silice avec de l'hexane/éther (4:1), et l'on obtient la (RS)-1-0-/(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/-2-0-/(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/-3-0-tritylglycérine.

e) On dissout 100 mMol de la tritylglycérine obtenue selon d) dans 100 ml de dioxanne et 10 ml d'HCl 1 l\l et on chauffe au reflux pendant

1 h.- On enlève le solvant, on enlève les résidus aqueux avec du toluène et on absorbe le résidu dans l'éther de pétrole. A -20°C le triphénylméthanol se sépare par cristallisation et on le filtre. On chromatographie le filtrat concentré sur gel de silice avec de l'hexane/éther (4:1). On obtient la (RS)-1-0-/(3RS,7R,11R)-!3,7,11,15-têtraméthylhexadécyl/-2-0-/(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/glycérine sous la forme d'une huile incolore.

EXEMPLE 5

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1,2 g (2,3 mMol) de (RS)-2~0-/(RS)-3,7-diméthyloctyl/-1-0-/(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthyl-hexadécyl/glycérine et 0,97 g (3,5 mMol) de tosylate de choline, 0,95 g (59,8%) de 0-/hydroxy/(RS)-3-//(3RS,7R,11 R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/-

2-//(RS)-3,7-diméthyloctyl/oxy/propoxy/phosphinyl/choline-hydroxyde (sel interne).

RMN: 0,8-0,95 (multiplet, CH3), 1,05-1,80 (large multiplet, CH2 et CH), 3,25

(singulet, CH3-N), 3,40-4,5 (large multiplet, CH2-N, CH2-N et CH-O).

Analyse élémentaire pour C38H50N06P:

Calculé C 67,32 H 11,89 N 2,07

Trouvé C 67,42 H 11,65 N 2,05 (1,57% d'eau).

On prépare le produit de départ par analogie avec l'exemple 4d)

et e) à partir de la (RS)-1-0-/(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/-

3-O-tritylglycérine et du (RS)-3,7-diméthyloctyl-p-toluènesulfonate.

10

EXEMPLE 6

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 0,91 g (1,56 mMol) de (RS)-2-Q-/(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/-1-0-/(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/glycérine et de 0,64 g (2,3 mMol) 5 de tosylate de choline1 0,82 g (70,2%) de D-/hydroxy-/(RS)-2-//(3RS,7R,11R)-

3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/-3-//(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/-

propoxy/phosphinyl/choline-hydroxyde (sel interne).

RMN: 0,77-1,00 (multiplet, CH3), 1,05-1,90 (large multiplet, CH2 et CH),

3,25 (singulet, CH3-N), 3,38-3,78 3,78-4,00 et 4,00-4,44 (3 multiplets, CH2-

N, CH2-0 et CH-O).

Analyse élémentaire pour C43H90N06P:

Calculé C 69,03 H 12,13 N 1,87

Trouvé C 68,87 H 12,29 N 2,00 (1,52% d'eau).

On prépare le produit de départ par analogie avec l'exemple 4d)

et e) à partir de la (RS)-1-0-/(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/-3-0-tritylglycérine et du (3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl-p-toluène-sulfonate.

EXEMPLE 7

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1 g (2,26 mMol) 20 de (RS)-2-0-/(RS)-3,7-diméthyloctyl/-1-0-/(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/-glycérine et de 0,93 g (3,4 mMol) de tosylate de choline 0,9 g (65,6%) de 0-/hydroxy/(RS)-3-//(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyl-dodécyl/oxy/-2-//(RS)-3,7-diméthyloctyl/oxy/propoxy/phosphinyl/choline-hydroxyde (sel interne). RMN: 0,8-0,95 (multiplet, CH3), 1,05-1,88 (large multiplet, CH2 et CH), 3,26 25 (singulet, CH3-IM), 3,41-3,8, 3,8-4,06 et 4,06-4,44 (3 multiplets, CH2-N,

CH2-0 et CH-O).

Analyse élémentaire pour C33H70N06P:

Calculé C 65,20 H 11,61 N 2,30 Trouvé C 64,82 H 11,35 N 2,31 (2,14% d'eau).

30 On prépare le produit de départ par analogie avec l'exemple 4d)

et e) à partir de la (RS)-1-0-/(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/-3-0-tritylglycérine et du (RS)-3,7-diméthyloctyl-p-toluènesulfonate.

H

11

EXEMPLE 8

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1 g (1,9 mMol) de (RS)-1-0-/(RS)-3,7-diméthyloctyl/-2-0-/(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétra-méthylhexadécyl/glycérine et de 0,75 g (2,7 mMol) de tosylate de choline 5 600 mg (46%) de 0-/hydroxy(RS)-2-//(3RS,7RS,11R5)-3,7,11,15-tétraméthyl-

hexadécyl/oxy/-3-//(RS)-3,7-diméthyloctyl/oxy/propoxy/phosphinyl/choline-hydroxyde (sel interne).

RMN: 0,8-0,95 (multiplet, CH3), 1,05-1,75 (large multiplet, CH2 et CH), 3,38 (large singulet, CH3-N) et 3,3-4,5 (large multiplet, CH2-N, CH2-0 et 10 CH-O).

Analyse élémentaire pour C38H80NQ6P:

Calculé C 67,32 H 11,89 N 2,07

Trouvé C 66,86 H 12,11 N 1,94 (1,90% d'eau).

On prépare le produit de départ par analogie avec l'exemple 4d) 15 et e) à partir de la (RS)-1-0-/(RS)-3,7-diméthyloctyl/-3-0-tritylglycérine et du (3RS,7RS,11 RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl-p-toluènesulfonate.

EXEMPLE 9

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1 g (1,9 mMol) de (RS)-1 -0-/(RS)-diméthyloctyl/-2-/(3RS,7RS)-3,7,11 -triméthyldodécyl/glycérine 20 et de 1,5 g (5,5 mMol) de tosylate de choline 0,82 g (60,2%) de 0-/hydroxy/(RS)-2-//(RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/-3-//(RS)-3,7-diméthyloctyl/oxy/pro-poxy/phosphinyl/choline-hydroxyde (sel interne).

RMN; 0,75-0,96 (multiplet, CH3), 1,05-1,81 (large multiplet, CH2 et CH),

3,42 (large singlet, CH3-N), 3,3-4,56 (large multiplet, CH2-N, CH2-0 et 25 CH-O).

Analyse élémentaire pour C33H70N06P:

Calculé C 65,20 H 11,61 N 2,30

Trouvé C 65,56 H 11,90 N 2,29 (1,57% d'eau).

On prépare le produit de départ par anaogie avec l'exemple 4d) 30 et 4e) à partir de la (RS)-1-0-/(RS)-3,7-diméthyloctyl/-3-0-trityl-glycérine et du (3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl-p-toluènesulfonate.

EXEMPLE 10.

Par analogie avec l'exemple 1, on obtient à partir de 1 g (1,53 mMol)

7

12

de (RS)-2,3-bis-//(3RS,7R,11R)-3,7,11,l5-tétraméthylhexadécyl/oxy/propanol et 0,7 g (2,3 mMol) de (4-hydroxybutyl)-tri-méthylammonium-p-toluènesulfonate 0,78 g (60,2%) de /4-///(RS)-2,3-bis//(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthyl-hexadécyl/oxy/propoxy/hydroxyphosphinyl/oxy/butyl/triméthylammonium-hydroxyde (sel interne).

RMM: 0,78-0,95 (multiplet, CH3), 1,05-2,11 (large mutiplet, CH2 et CH), 3,11

(singulet, CH3-N), 3,33-4,02 (large multiplet, CH2-M, CH2-0 et CH-O).

Analyse élémentaire pour C50H104IM06P:

Calculé C 70,96 H 12,39 M 1,65

Trouvé C 71,20 H 12,34 N 1,84 (0,98% d'eau).

On prépare le p-toluènesulfonate de (4-hydroxybutyl)-triméthyl-ammomnium par analogie avec l'exemple 1, § a) à partir du 4-diméthylamino-butanol.

EXEMPLE 11

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 12 g (18,4 mMol) de (RS)-2,3-bis//(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthyl-hexadécyl/oxy/propanol et 10,4 g (34,3 mMol) de (4-hydroxy-butyl)-triméthylammonium-p-toluène-sulfonate 8 g (51,4%) de /4-///(RS)-2,3-bis//(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétra-méthylhexadécyl/oxy/propoxy/hydroxyphosphinyl/oxy/butyl/triméthyl-ammonium-hydroxyde (sel interne).

RMN: pratiquement identique au spectre du composé de l'exemple 10.

Analyse élémentaire pour C50H104N06P:

Calculé C 70,96 H 12,39

Trouvé C 70,52 H 12,37 (0,25% d'eau).

EXEMPLE 12

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1 g (1,71 mMol) de (RS)-1-0-/(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/-2-0-/(3RS,7RS)-3,7,11 -triméthyldodécyl/glycérine et de 0,78 g (2,6 mMol) de (4-hydroxybutyl)-triméthylammonium-p-toluènesulfonate 0,83 g de /4-///hydroxy-/(RS)-3-//(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/-2-//(3RS,7RS)-3,7,11 -triméthyldodécyl/oxy/propoxy/phosphinyl/oxy/butyl/triméthylammonium-hydroxyde (sel interne).

13

RMN: 0,84-0,92 (multiplet, CH3), 1,05-2,10 (large multiplet, CH2 et CH), 3,12 (singlet, CH3-N), 3,30-4,05 (large multiplet, CH2-N, CH2-0 et CH-D). Analyse élémentaire pour C45H94N06P:

Calculé C 69,63 H 12,21 ÎM 1,80 5 Trouvé C 69,71 H 12,48 N 2,17 (1,23% d'eau).

EXEMPLE 13

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1,2 g (2,34 mMol) de (RS)-2-0-/(RS)-3,7-diméthyloctyl/-1-0-/(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthyl-hexadécyl/ glycérine et de 1,06 g (3,49 mMol) de (4-hydroxybutyl)-triméthyl-10 ammonium-p-toluènesulfonate 0,7 g (42,3%) de /4-//hydroxy-/(RS)-3-//(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadêcyl/oxy/-2-//(RS)-3,7-diméthyloctyl/oxy/-propoxy/phosphinyl/oxy/butyl/triméthylammonium-hydroxyde (sel interne).

RMIM: 0,80-0,97 (multiplet, CH3), 1,05-2,30 (large multiplet, CH2 et CH),

3,18 (singlet, CH3-N), 3,38-4,15 (large multiplet, CH2-N, CH2-Q et CH-O). 15 Analyse élémentaire pour C40H84N06P:

Calculé C 68,04 H 11,99 N 1,98

Trouvé C 68,37 H 11,77 N 1,99 (2,46% d'eau).

EXEMPLE 14

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 0,91 g 20 (1,56 mMol) de (RS)-2-0-/(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/-1-0-/(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/glycérine et 0,71 g (2,34 mMol) de (4-hydroxybutyl)-triméthylammonium-p-toluènesulfonate 0,85 g de /4-//hydroxy-/(RS)-2-//(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/-3-//(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/propoxy/phosphinyl/oxy/butyl/tri-25 méthyl-ammonium-hydroxyde (sel interne).

RMN: 0,80-0,97 (multiplet, CH3), 1,05-2,44 (large multiplet, CH2 et CH), 3,14 (singulet, CH3-N), 3,38-4,00 (large multiplet, CH2-N, CH2-0 et CH-O).

Analyse élémentaire pour C45H94N06P:

Calculé C 69,63 H 12,21 N 1,80 30 Trouvé C 69,83 H 11,85 N 1,44 (1,40% d'eau).

1

u

EXEMPLE 15

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1 g (2,26 mMol) de (RS)-2-DV(RS)-3,7-diméthyloctyl/-1-0-/(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/glycérine et de 1,03 g (3,4 mMol) de (4-hydroxybutyl)-triméthylarnmonium-p-toluènesulfonate 0,9 g (62,7%) de /4-//hydroxy-/(RS)-3-//(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/-oxy/-2-//(RS)-3,7-diméthyloctyl/oxy/propoxy/phos-phinyl/oxy/butyl/triméthylammonium-hydroxyde (sel interne).

RMN: 0,80-0,97 (multiplet; CH3), 1,05-2,15 (large multiplet, CH2 et CH),

3,18 (singulet, CH3-N), 3,38-4,10 (large multiplet, CH2-N, CH2-0 et CH-O).

Analyse élémentaire pour C35H74N06P:

Calculé C 66,10 H 11,73 N 2,20

Trouvé C 65,61 H 11,43 N 2,19 (1,22% d'eau).

EXEMPLE 16

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1 g (1,92 mMol) de (RS)-1-0-/(RS)-3,7-diméthyloctyl/-2-0-/(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthyl-hexadécyl/glycérine et de 1,5 g (4,95 mMol) de (4-hydroxybutyl)-triméthyl-amonium-p-toluènesulfonate 0,72 g (53,0%) de /4-//hydroxy-/(RS)-2-//(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/-3-//(RS)-3,7-diméthyloctyl/oxy/-propoxy/phosphinyl/oxy/butyl/triméthylammonium-hydroxyde (sel interne). RMN: 0,80-0,95 (multiplet, CH3), 1,05-2,44 (large multiplet, CH2 et CH),

3,30 (large singulet, CH3-N), 3,3-4,1 (large multiplet, CH2-N, CH2-0 et CH-O).

Analyse élémentaire pour C40H84N06P:

Calculé C 68,04 H 11,99 N 1,98

Trouvé C 68,12 H 12,44 N 1,95 (1,59% d'eau).

EXEMPLE 17

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1 g (2,26 mMol) de (RS)-1-0-/(RS)-diméthyloctyl/-2-0-/(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/glycérine et de 1,8 g (5,9 mMol) de (4-hydroxybutyl)-triméthylammonium-p-toluène-sulfonate 0,5 g de /4-//hydroxy-/(RS)-2-//(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/-3-//(RS)-3,7-diméthyloctyl/oxy/propoxy/phosphinyl/oxy/butyl/-triméthyl-ammonium-hydroxyde (sel interne).

15

RMN: 0,75-0,95 (multiplet, CH3), 1,05-2,42 (large multiplet, CH2 et CH), 3,34 (large singulet, CH3-N), 3,40-4,15 (large multiplet, CH2-N, CH2-0 et CH-D).

Analyse élémentaire pour C35H74N06P:

5 Calculé C 66,10 H 11,73 N 2,20

Trouvé C 66,10 H 11,88 N 2,24 (2,73% d'eau).

EXEMPLE 18

Par analogie avec l'exemple 1 onobtient à partir de 0,9 g (1,38 mMol) de (RS)-2,3-bis//(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/propanol 10 et 0,69 g (2,1 mMol) de (4-hydroxycyclohexyl)-triméthylammonium-p-toluène-sulfonate 0,9 g (74,9%) de /(cis/trans)-4-///(RS)-2,3-bis//(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/propoxy/hydroxyphosphinyl/oxy/cyclo-hexyl/triméthylammonium-hydroxyde (sel interne).

RMN: 0,80-0,96 (multiplet, CH3), 1,05-2,44 (large multiplet, CH2 et CH), 15 3,08 (singulet, CH3-N), 3,33-4,0 (large multiplet, CH-N, CH2-D et CH-D). Analyse élémentaire pour C52H106ND6P:

Calculé C 71,59 H 12,25 N 1,61

Trouvé C 71,40 H 12,07 N 1,92 (1,47% d'eau).

On prépare le (4-hydroxycyclohexyl)-triméthylammonium-p-toluène-20 sulfonate par analogie avec l'exemple 1, § a) à partir du cis/trans-4-diméthylamino-cyclohexanol.

EXEMPLE 19

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 0,9 g (2,42 mMol) de (RS)-2,3-bis//(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/propanol et de 25 0,87 g (2,64 mMol) de (4-hydroxycyclohexyl)-triméthylammmonium-p-toluène-sulfonate 0,7 g (39,6%) de /(cis/trans)-4-///(RS)-2,3-bis//(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/propoxy/hydroxyphosphinyl/oxy/cyclohexyl/triméthyl-ammonium-hydroxyde (sel interne).

RMN: 0,80-0,97 (multiplet, CH3), 1,05-2,75 (large multiplet, CH2 et CH), 30 3,10 (singulet, CH3-N), 3,35-4,15 (large multiplet, CH-N, CH2-0 et CH-O).

Analyse élémentaire pour C42H86N06P:

Calculé C 68,90 H 11,84 N 1,91

Trouvé C 68,31 H 11,49 N 1,61 (2,85% d'eau).

16

EXEMPLE 20

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1 g (1,72 mMol) de (RS)-1-0-/(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexyldécyl/-2-Q-/(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/glycérine et 0,86 g (2,6 mMol) de (4-hydroxycyclo-5 hexyl)-triméthylammonium-p-toluènesulfonate 0,8 g (58,1%) de /(cis/trans)-4-//hydroxy-/(RS)-3-//(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexyldécyl/oxy/-2-//(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/propoxy/phosphinyl/oxy/cycloo-hexyl/triméthylammonium-hydroxyde (sel interne).

RMN: 0,79-0,97 (multiplet, CH3), 1,00-2,50 (large multiplet, CH2 et CH), 10 3,09 (singulet, CH3-N), 3,38-3,97 (large multiplet, CH-N, CH2-0 et CH-O).

Analyse élémentaire pour C47H96NQ6P:

Calculé C 70,37 H 12,06 N 1,75

Trouuvé C 70,00 H 12,13 N 1,99 (1,3% d'eau).

15 EXEMPLE 21

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1,2 g (2,34 mMol) de (RS)-2-0-/(RS)-3,7-diméthyloctyl/-1 -0-/(3RS,7R, 11 R)-3,7,11,15-tétraméthyl-hexadécyl/glycérine et de 1,16 g (3,52 mMol) de (4-hydroxycyclohexyl)-triméthylammonium-p-toluènesulfonate 0,96 g (56 %) de /(cis/trans)-4-% 20 //hydroxy-/(RS)-3-//(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/-

2-//(RS)-3,7,diméthyloctyl/oxy/propoxy/phosphinyl/oxy/cyclohexyl/triméthyl ammonium-hydroxyde (sel interne).

RMN: 0,80-1,00 (multiplet, CH3), 1,10-2,50 (large multiplet, CH2 et CH), 3,14 (singulet, CH3-N), 3,40-4,20 (large multiplet, CH-N, CH2-0 et 25 CH-O).

EXEMPLE 22

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 0,91 g (1,56 mMol) de (RS)-2-0-/(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/-1-0-/(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/glycérine et de 0,8 g (2,43 mMol) 30 de (4-hydroxycyclohexyl)-triméthylammonium-p-toluènesulfonate 0,7 g

(56%) de /(cis/trans)-4-//hydroxy-/(RS)-2-//(3RS,7R,11 R)-3,7,11,15-tétraméthyl hexadécyl/oxy/-3-//(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/propoxy/phos-

!

phinyl/oxy/cyclohexyl/triméthylammonium-hydroxyde (sel interne).

17

RMN: 0,78-0,93 (multiplet, CH3), 1,05-2,44 (large multiplet, CH2 et CH), 3,06 (singulet, CH3-N), 3,37-3,95 (large multiplet, CH-N, CH2-0 et CH-D).

Analyse élémentaire pour C47H96N06P:

5 Calculé C 70,37 H 12,06 N 1,75

Trouvé C 70,13 H 12,19 N 1,86 (2,57% d'eau).

EXEMPLE 23

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 0,9 g (2,03 mMol) de (RS)-2-D-/(RS)-3,7-diméthyloctyl/-1-D-/(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/gly-10 cérine et 1,12 g (3,4 mMol) de (4-hydroxycyclohexyl)-triméthylammonium-

p-toluènesulfonate 1 g (74,3%) de /(cis/trans)-4-//hydroxy-/(RS)-3-//(3RS,7R3)-3,7,11-triméthyldodécyl/oxy/-2-//(RS)-3,7-diméthyloctyl/oxy/propoxy/phos-phinyl/oxy/cyclohexyl/triméthylammonium-hydroxyde (sel interne). RMN: 0,80-1,00 (multiplet, CH3), 1,08-2,50 (large multiplet, CH2 et CH), 15 3,14 (singulet, CH3-N), 3,40-4,00 (large multiplet, CH-N, CH2-0 et CH-O).

Analyse élémentaire pour C37H76N06P:

Calculé C 67,13 H 11,75 N 2,12

Trouvé C 66,76 i H 11,35 N 2,05 (1,06% d'eau).

20 EXEMPLE 24

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 0,9 g (1,76 mMol) de (RS)-1-0-/(RS)-3,7-diméthyloctyl/-2-0-/(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétra-méthylhexadécyl/ glycérine et 1,2 g (3,64 mMol) de (4-hydroxycyclohexyl)-triméthylammmonium-p-toluènesulfonate 0,4 g de /(cis/trans)-4-/hydroxy-25 /(RS)-2-//(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/-3-//(RS)-

3,7-diméthyloctyl/oxy/propoxy/phosphinyl/oxy/cyclohexyl/triméthylammonium-hydroxyde (sel interne).

RMN: 0,77-0,95 (multiplet, CH3), 1,00-2,65 (large multiplet, CH2 et CH), 3,20 (singulet, CH3-N), 3,33-4,23 (large multiplet, CH-N, CH2-0 et 30 CH-O).

Analyse élémentaire pour C42H86N06P:

Calculé C 68,90 H 11,84 N 1,91

Trouvé C 68,62 H 11,55 N 1,74 (2,83% d'eau).

18

EXEMPLE 25

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1 g (2,26 mMol) de (RS)-1-0-/(RS)-diméthyloctyl/-2-0-/(3RS,7RS)-3,7,11-triméthyldodécyl/glycérine et 2,1 g (6,37 mMol) de (4-hydroxycyclohexyl)-triméthylammonium-p-toluène-5 sulfonate 0,4 g de /(cis/trans)-4-//hydroxy-/(RS)-2-//(3RS,7RS)-3,7,11-

triméthyldodécyl/oxy/-3-//(RS)-3,7-diméthyloctyl/oxy/propoxy/phosphinyl/oxy/cy-

clohexyl/triméthylammonium-hydroxyde (sel interne).

)

RMN: 0,77-0,85 (multiplet; CH3), 1,00-1,83 et 2,08-2,58 (2 larges multiplets,

CH2 et CH), 3,25 (large singulet, CH3-IM), 3,33-4,25 (large multiplet, 10 CH-N, CH2-0 et CH-O).

EXEMPLE 26

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de 1 g (1,53 mMol) de (RS)-2,3-bis-//(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/propanol et 1,3 g (4,3 mMol) de 4-hydroxy-1,1-diméthyl-pipéridinium-p-toluènesulfonate 15 0,5 g (38,7%) de 4-///(RS)-2,3-bis//(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthyl-

hexadécyl/oxy/propoxy/hydroxyphosphinyl/oxy/-1,1-diméthylpipéridinium-hydroxyde (sel interne).

RMN: 0,78-0,93 (multiplet, CH3), 0,97-1,72 (large multiplet, CH2 et CH, chaîne alcoyle), 2,00-2,30 et 2,70-2,97 (2 larges multiplets, ch2. noyau), 3,29 20 (large singulet, CH3-N), 3,34-2,98 (large multiplet, CH2-N, CH2-0 et CH-O-P), env. 4,44 (large multiplet, CH-O).

Analyse élémentaire pour C50H102N06P:

Calculé C 71,13 H 12,18 N1.66 Trouvé C 70,42 H 12,03 N 1,68 (0,57% d'eau).

25

On prépare le 4-hydroxy-1,1-diméthylpipéridinium-p-toluènesulfonate par analogie avec l'exemple 1, § a) à partir de la 4-hydroxy-1-méthyl-pipéridine.

EXEMPLE 27

On dissout 1 mMol de (S)-2,3-bis//(3R,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthyl-^ hexadécyl/oxy/propanol dans 1,75 ml de toluène et on mélange la solution avec 1,5 mMol de triéthylamine et à 0°C pendant 30 minutes avec 1,5 mMol de 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane-2-oxyde dans 2 mlde toluène. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 h à la TA, on sépare par filtration

I

19

à l'exclusion d'humidité le chlorhydrate précipité et on concentre le filtrat à pression réduite. On mélange le résidu avec 7,5 ml d'une solution de 4 g de triméthylamine dans 100 ml d'acétonitrile et on le fait réagir dans un petit autoclave pendant la nui!t à 70°C, et le produit précipite 5 partiellement. On enlève le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu dans le méthanol et on le verse plusieurs fois sur 20 g d'échangeur d'ions Amberlit MB-3. On enlève le solvant et on chromatographie le produit brut sur gel de silice avec du chloroforme/méthanol/eau (60:35:5). On .

obtient le 0-//(S)-2,3-bis//(3R,7R,11R)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/pro-10 pyl/hydroxyphosphinyl/choline-hydroxyde (sel interne) avec un rendement de76,6%

Le spectre RMN est pratiquement identique à celui du produit obtenu dans l'exemple 1.

EXEMPLE 28

15 Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir du (RS)-2,3-

bis//(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/propanol et du 1 -/2-hydroxyéthyl/-1 -méthyl-pipéridinium-p-toluènesulfonate le 1 -/2-///(RS)-2,3-bis//(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/propoxy/hy-droxyphosphinyl/oxy/éthyl/-1 -méthylpipéridinium-hydroxyde (sel interne).

20 Rendement 76%.

RMN: 0,86-0,91 (multiplet, 10 CH3), 1,05-1,70 (large multiplet, CH2 et CH), 1,89-2,15 (multiplet, 3 CH2 dans lenoyau pipéridine), 3,18 (singlet, CH3-N), 3,36-3,74, 3,88 et 4,23-4,32 (large multiplet, triplet et multiplet, CH2-0, CHO et CH2-N).

25 On peut obtenir le 1-/2-hydroxyéthyl/-1-méthyl-pipéridinium-p-

toluènesulfonate par analogie avec l'exemple la) à partir de la 1-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine.

EXEMPLE 29

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de la (RS)-2-0-30 /octadécyl/-1 -0-/(3RS,7RS,11 RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/glycérine et du tosylate de choline le 0-/hydroxy-/(RS)-2-//octadécyl/oxy/-3-//(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/propoxy/phosphinyl/choline-hydroxyde (sel interne).

20

RMN: 0,83-0,93 (multiplet, 6 CH3), 1,0-1,68 (large multiplet, CH2 et CH), 3,22 (singlet, CH3-N), 3,41-3,70, 3,90 et 4,21-4,33 (large multiplet, triplet et multiplet, CH2-0, CHO et CH2-N).

□n peut obtenir le produit de départ par analogie avec l'exemple 5 4d) et e) à partir de la (RS)-1-0-/(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexa-décyl/-3-0-tritylglycérine et du n-octadécyl-p-toluènesulfonate.

EXEMPLE 30

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir du 1,3-bis-//3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/propan-2-ol et du 10 tosylate de choline le 0-//1,3-bis//(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthyl-

hexadécyl/oxy/isopropyl/hydroxyphosphinyl/choline-hydroxyde (sel interne). RMN: 0,85-0,92 (multiplet, 10 CH3), 1,0-1,68 (multiplet, CH2 et CH), 3,22 (singlet, CH3-N), 3,43-3,58 et 3,58-3,67 (2 multiplets, CH2-0 et CH2N), 4,24-4,41 (multiplet, CH-0-P-0-CH2).

15 On peut préparer le produit de départ comme suit:

a) Par analogie avec l'exemple 4b) on obtient la (RS)-1-0-/(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétramâthylhexadêcyl/glycérine.

b) On monotosyle le dérivé de glycérine obtenu en a) pour donner le /(RS)-3-//(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/-2-hydroxy/pro-

20 pyl-p-toluènesulfonate.

c) On fait réagir à 90°C le toluènesulfonate obtenu en b) avec une quantité 5 fois molaire de dihydrophytol où l'on a préalablement dissous une quantité 1,2 fois molaire d'hydrure de sodium. Après la fin de la réaction on sépare l'excès de dihydrophytol et le p-toluènesulfonate de sodium du 1,3-bis-

25 //(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/propan-2-ol.

EXEMPLE 31

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de la (RS)-1-0-/octadécyl/-3-0-/(3RSt7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/-glycérine et du tosylate de choline le 0-/hydroxy/(RS)-1-//octadécyl/oxy/-3-30 //(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/isopropoxy/phosphinyl/choline-hydroxyde (sel interne).

RMN: 0,84-0,91 (multiplet, 6 CH3), 1,0-1,45, 1,27 et 1,45-1,67 (multiplet, singulet

21

et multiplet, CH2 et CH), 3,22 (singulet, CH3-N), 3,04-3,70 (multiplet,

CH2-N et CH2-0), 4,23-4,42 (multiplet, CH-0-P-0CH2).

□n peut obtenir le produit de départ par analogie avec l'exemple 30c) en utilisant de l'octadécanol au lieu de dihydrophytol.

EXEMPLE 32

□n agite de façon intensive pendant 1 h 1,0 g du composé préparé dans l'exemple 10, 2,4 g de saccharose et 7,5 ml d'eau avec un agitateur magnétique. Il apparaît alors une dispersion laiteuse, qui contient surtout des liposomes multilamellaires.

□n traite ensuite cette dispersion (à 20°C, pH 7,0 et en faisant passerde l'azote gazeux) pendant 20 minutes avec des ultra-sons (appareil Branson Sonifier B-12), et il se forme une solution de liposomes faiblement opalescente, qui se compose pour la plus grande partie de petits liposomes monolamellaires.

Pour enlever les particules plus grossières, on centrifuge ensuite la solution et on la filtre à travers un filtre Millipore de 0,22 jj. On la verse ensuite dans des ampoules et on la stérilise à la chaleur (20 minutes à 120°C).

EXEMPLE 33

!

Dans la solution de liposomes faiblement opalescente obtenue dans l'exemple 32 on dissout avant la filtration 4,1 mg/ml de Diazépam en délayant. On procède ensuite comme ci-dessus. On procède ensuite comme ci-dessus. On obtient alors une solution injectable de diazépam, qui est stable pendant plusieurs mois.

EXEMPLE 34

On dissout 0,78 g de glycocholate de sodium et 1,02 g du composé préparé dans l'exemple 10 dans 10 ml de méthanol. En faisant rapidement évaporer sous vide on produit à partir de cette solution sur la paroi d'un ballon une mince pellicule. On redissout celle-ci en ajoutant 8,38 ml d'eau, et il apparaît une solution claire de micelles mixtes.

Après filtration à travers un filtre Millipore de 0,22 ij on verse la solution de micelles dans des ampoules et on stérilise (20 min. à 120°C).

22

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de composés de formule générale ch2-0-r

1

ch -o-r

2

I

ch2-0-r

3

où deux des radicaux R1, R2 et R3 représentent des radicaux alcoyle en C10 à C30 avec au moins 8 atomes de carbone en chaîne droite, où au moins l'un de ces radicaux est substitué par au moins 2 radicaux alcoyl en C1 à C3'et la somme des atomes de carbone dans les deux radicaux est supérieure à 20; et le troisième radical est un radical -p(0) (0 )OR où R4 est un radical alcoyle inférieur substitué par un groupe ammonium quaternaire ou cycloalcoyle en C5 à C7 substitué par un groupe ammonium quaternaire, ou un radical cycloalcoyle en C5 à C7 contenant un atome d'azote substitué par un di-(alcoyle inférieur),

caractérisé en ce qu'on fait réagir unglycérinéther de formule générale ch2-o-r

IX

ch -o-r

21

11

ch2-0-r

31

23

où l'un des radicaux R11. R21 et R31 représentent un hydrogène et les radicaux restants représentent un radical alcoyle en CIO à C30 te! que défini ci-deàsus,

a) avec de l'oxychlorure de phosphore en présence d'une base puis avec un alcool R40H, où R4 a la signification donnée ci-dessus, ou b) en présence d'une base avec un composé de formule où m vaut 2 ou 3,

puis avec une tri-alcoyle inférieur-amine.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare de.s composés de formule I où R1 et R2 représentent des radicaux alcoyle avec au moins 8 atomes de carbone en chaîne droite, qui sont chacun substitués par au moins deux radicaux alcoyle en Cl à C3.

3. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépai e des composés de formule I où deux des radicaux R1, R2 et R3 représentent, des radicaux de formule iii ch,

I 3

-ch2-ch2-ch -ch2

ch, t 3

ch2-ch2-ch -ch2-ch2-ch2-ch-ch3

n où n représente un nombre entier allant de 0 à 4,

U. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule 1 où deux des radicaux RI, R2 et R3 représentent un tétrahydrogéranyle, un hexahydrofarnésyle ou un dihydrophytyle.

2U

5. Procédé selon les revendications 1-4, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I où R4 représente un tri-(alcoyle irferieur)-ammonio-alcoyle inférieur, un tri-(alcoyle inférieur)-ammonio-cycloalcoyle en C5 à C7 ou un N.i\l-dialcoyle inférieur-azacycloalcoyle en C^ à C6.

6. Procédé selon les revendications 1-5, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I où R4 est un 2-(triméthylammonio)éthyle, un 4-(triméthylammonio)butyle, un 4-(triméthylammonio)cyclohexyle ou un î\!,l\l-diméthyl-4-pipéridyle.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le A-//'/(RS)-Z,3-bis//(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/pro poxy/hydroxyphosphinyl/oxy/butyl/triméthyl-ammonium-hydroxyde (sel interne).

8. Composés de formule générale ch„-0-r1

I 2

ch -o-r i

I 3

ch2-o-r où deux des radicaux R1, R2 et R3 représentent des radicaux alcoyle en C10 à C30 avec au moins 8 atomes de carbone en chaîne droite, où au moins l'un de ces radicaux est substitué par au moins 2 radicaux alcoyl en C1 à C3 et la somme des atomes de carbone dans les deux radicaux est supérieure à 20; et le troisième radical est un radical -p(o) (0~ )OR où R4 est un radical alcoyle inférieur substitué par un groupe ammonium quaternaire ou cycloalcoyle en C5 à C7 substitué par un groupe ammonium quaternaire, ou un radical cycloalcoyle en C5 à C7 contenant un atome d'azote substitué par un di-(alcoyle inférieur).

25

10

15

9. Composés selon la revendication 8, où R1 et R2 représentent des radicaux alcoyle en C10 à C30 avec au moins 8 atomes de carbone en chaîne droite, qui sont à chaque fois substitués par au moins 2 radicaux alcoyle en

C1 à C3.

10. Composés selon les revendications 8 et 9, où deux des radicaux R1, R2 et R3 représentent des radicaux de formule où n représente un nombre entier allant de 0 à U.

11. Composés selon la revendication 10, où deux des radicaux Ri, R2 et R3 représentent un tétrahydrogéranyle, un hexahydrofarnésyle ou un dihydrophytyle.

12. Composés selon les revendications 8-11, où R4 représente un tri -(alcoyle inférieur)-ammonio-alcoyle inférieur, un tri-(alcoyle inférieur)-ammonio-cycloalcoyle en C5 à C7 ou un i\!,N-di-alcoyle inférieur-azacyclo-alcoylole en CU à C6.

13. Composés selon les revendications 8-12, où RU est un 2-(triméthyl-ammmonio)éthyle, un 4-(triméthylammonio)butyle, un 4-(triméthylammonio)cycln-hexyle ou un l\!,l\l-diméthyl-4-pipéridyle.

M>. /W//(RS)-2,3-bis//(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tétraméthylhexadécyl/oxy/pro-poxy./hydroxyphosphinyl/oxy/butyl/triméthyl-ammonium-hydroxyde (sel interne).

ch,

I 3

-ch2-ch2-ch -ch2

ch2-ch2-ch -ch2-ch2-ch2-ch-ch3

ch, I 3

n