MC1195A1 - ACYLUS DERIVATIVES - Google Patents
ACYLUS DERIVATIVESInfo
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- MC1195A1 MC1195A1 MC781305A MC1305A MC1195A1 MC 1195 A1 MC1195 A1 MC 1195A1 MC 781305 A MC781305 A MC 781305A MC 1305 A MC1305 A MC 1305A MC 1195 A1 MC1195 A1 MC 1195A1
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Description
1 1
La présente invention concerne de nouveaux dérivés acylés de formule générale fl The present invention relates to new acylated derivatives of general formula fl
R1ON=C- R1ON=C-
H H H H
■CONH ■CONH
10 10
C H 2—S——^ CH2S^
COOH COOH
15 15
25 25
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où R représente un furyle, un thiényle ou un phényle éventuellement substitué par un halogène, un liydroxy, un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur, représente un alcoyle inférieur 'ou un aminocarbonyl-méthyle et Z un groupe de formule where R represents a furyl, a thienyl or a phenyl possibly substituted by a halogen, a lydroxy, a lower alkoxy or a lower alkyl, represents a lower alkyl or an aminocarbonyl-methyl and Z a formula group
20 20
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où l'un des deux radicaux ^ ^ 011 ^4 e^ représente un hydrogène et l'autre un alcoyle inférieur, un carboxyméthyle ou un suifométhyle, ainsi que les sels de ces composés et les hydrates de ces sels. where one of the two radicals ^ ^ 011 ^4 e^ represents a hydrogen and the other a lower alkyl, a carboxymethyl or a suifomethyl, as well as the salts of these compounds and the hydrates of these salts.
Comme exemples de sels de composés de formule I, il iaut mentionner les sels de "métaux alcalins comme le sel de sodium et le sel de potassium ; le sel d'ammonium ; les sels de métaux alcalino-terreux, comme le sel de calcium ; les sels formés avec des "bases organiques, comme les sels formés avec des aminés, par exemple les sels formés avec la K-éthyl-pipéri-dine, la procaïne, la dibenzylamine, la IT,N'-dibenzyléthyl-éthylènediamine, les alcoylamines ou les dialcoylamines, ainsi que les sels formés avec des acides aminés, comme par exemple Examples of salts of compounds with formula I include salts of alkali metals such as sodium and potassium salts; ammonium salts; salts of alkaline earth metals, such as calcium salts; salts formed with organic bases, such as salts formed with amines, for example, salts formed with K-ethylpiperidine, procaine, dibenzylamine, IT,N'-dibenzylethylethylenediamine, alkoylamines or dialkoylamines, as well as salts formed with amino acids, such as
2 2
les sels formés avec l'arginine ou la lysine. Les sels peuvent être des monosels ou encore des disels. La deuxième formation de sels s'effectue sur la forme énol tautomère du radical triazine b, qui a un caractère acide. The salts formed with arginine or lysine. The salts can be monosalts or disalts. The second salt formation occurs on the tautomeric enol form of the triazine β radical, which has an acidic character.
5 Les composés de formule I forment également des sels d'addition acides avec des acides organiques ou inorganiques. Comme exemples de tels sels il faut mentionner les halohydrates, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodhydra-tes, ainsi que d'autres sels d'acides minéraux, comme les sul-10 fates, les nitrates, les phosphates, etc..., les alcoyl- ét les monoarylsulfonates, comme les éthanesulfonates, toluènesulfona-tes, benzènesulfonates, etc.., ainsi que d'autres sels d'acides organiques, comme les acétates, les tartrates, les maléates, les citrates, les benzoates, les salicylates, les ascorbates, etc.. 15 Les sels des composés de formule I peuvent être hydra tés. L'hydratation peut s'effectuer dans le cours du procédé de préparation ou apparaître peu à peu par suite des propriétés hygroscopiques d'un sel d'abord anhydre d'un composé de formule I, Xes groupes alcoyle inférieurs mentionnés ci-dessus 20 peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et peuvent contenir jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple le méthyle-, l'éthyle, le n-propyle, 1'isopropyle, le n-pentyle, le n-heptyle. Les groupes alcoxy inférieurs ont une signification analogue. "Halogène" représente les 4 halogènes, c'est-à-dire le fluor, le 25 chlore, le brome et l'iode ; on préfère le chlore et le brome. 5. Compounds of formula I also form acidic addition salts with organic or inorganic acids. Examples of such salts include halohydrates, for example hydrochlorides, hydrobromides, iodihydrates, as well as other salts of mineral acids, such as sulfates, nitrates, phosphates, etc., alkyl monoarylsulfonates, such as ethanesulfonates, toluenesulfonates, benzenesulfonates, etc., as well as other salts of organic acids, such as acetates, tartrates, maleates, citrates, benzoates, salicylates, ascorbates, etc. 15. Salts of compounds of formula I can be hydrated. Hydration can occur during the preparation process or gradually as a result of the hygroscopic properties of an initially anhydrous salt of a compound of formula I. The lower alkoxy groups mentioned above can be straight-chain or branched and can contain up to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-pentyl, and n-heptyl. The lower alkoxy groups have a similar meaning. "Halogen" refers to the four halogens, namely fluorine, chlorine, bromine, and iodine; chlorine and bromine are preferred.
ILes groupes R préférés sont le furyle, le thiényle et le phényle, en particulier le furyle. Comme radical on préfère le méthyle. Les groupes X préférés sont le groupe (c) ainsi que les groupes (a) et ("b), où l'un des deux radicaux R2 et R^ 30 ou R^ et R^ représente un hydrogène et l'autre le méthyle .Comme groupes X particulièrement appréciés, il faut mentionner le 1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yle et le 1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yle. The preferred R groups are furyl, thienyl, and phenyl, especially furyl. The methyl group is preferred as a radical. The preferred X groups are group (c) as well as groups (a) and (b), where one of the two radicals R2 and R^30 or R^ and R^ represents a hydrogen and the other the methyl group. As particularly favored X groups, 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl and 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl should be mentioned.
Les composés préférés sont l'acide (7R)-7-Z2-(2~furyl)-35 2-(méthoxyimino)acétamido/-3-/(1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl/-3-céphem-4-carboxylique et ses sels ainsi que les hydrates de ces selse The preferred compounds are (7R)-7-Z2-(2~furyl)-35 2-(methoxyimino)acetamido/-3-/(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7methyl/-3-cephem-4-carboxylic acid and its salts as well as the hydrates of these salts
3 3
10 10
20 20
25 25
Les composés de formule I ainsi que leurs sels ou hydrates peuvent se présenter sous la forme isomérique syn Compounds of formula I, as well as their salts or hydrates, can exist in the isomeric form syn
R—C—CONH—1 R—C—CONH—1
II II
n n
^OR-, ^OR-,
j 1 j 1
ou sous la forme isomérique anti or in the isomeric form anti
R—C—CONH—| R—C—CONH—|
I I
n n
R R
ou sous forme de mélanges de ces deux formes. On préfère la for-15 me isomérique syn ou les mélanges dans lesquels la forme isomérique syn est prépondérante. or in the form of mixtures of these two forms. The syn isomeric form or mixtures in which the syn isomeric form is predominant are preferred.
On prépare, selon l'invention, les dérivés acylés de formule I ainsi que leurs sels ou les hydrates de ces sels par un procédé caractérisé en ce que a) On fait réagir un composé de formule générale h H According to the invention, acylated derivatives of formula I, as well as their salts or the hydrates of these salts, are prepared by a process characterized in that a) A compound of general formula h H is reacted
-CH2—S—X 11 -CH2—S—X 11
COOH COOH
où X a la singification donnée dans la formule I et où le groupe 30 carboxy peut se présenter sous forme protégée, where X has the meaning given in formula I and where the 30 carboxy group can be in protected form,
avec un acide de formule générale r with an acid of general formula r
' I 'I
R1ON=C—COOH R1ON=C—COOH
III III
35 35
où R et R/j ont la signification donnée dans la formule I, ou avec un dérivé fonctionnel réactif de cet acide et on sépare le where R and R/j have the meaning given in formula I, or with a reactive functional derivative of this acid and we separate the
4- 4-
groupe protecteur, ou b) On fait réagir un composé de formule générale protecting group, or b) A compound with general formula is reacted
10 10
R R
H H H H
R 1ON=C—CONH- R 1ON=C—CONH-
-CH2—Y -CH2—Y
COOH COOH
IV IV
15 15
où R et Ryj ont la signification donnée dans la formule I, Y représente.un groupe détachable et où le groupe carboxy peut se présenter sous forme protégée, where R and Ryj have the meanings given in formula I, Y represents a detachable group, and where the carboxy group can be in a protected form,
avec un thiol de formule générale with a thiol of general formula
HS Z HS Z
où X a la signification donnée dans la formule I, et on sépare 20' le groupe protecteur, après quoi on transforme le cas échéant le produit réactionnel en un sel ou en un hydrate de ce sel. where X has the meaning given in formula I, and we separate 20' the protecting group, after which we transform, if necessary, the reaction product into a salt or into a hydrate of that salt.
Les groupes carboxy présents dans les composés de départ de formules II et IV peuvent être protégés si on le désire, par exemple par estérification pour donner un ester 25 facilement séparable, comme le benzylester ou un silylester, par exemple le triméthylsilylester. Le groupe carb'oxy peut également être protégé par formation d'un sel avec une base inorganique ou organique tertiaire, comme la triéthylamine. The carboxy groups present in the starting compounds of formulas II and IV can be protected if desired, for example by esterification to give an easily separable ester, such as a benzylester or a silylester, for example trimethylsilylester. The carboxy group can also be protected by the formation of a salt with an inorganic or tertiary organic base, such as triethylamine.
Comme dérivés fonctionnels réactifs d'acides de 30 formule III, il faut mentionner par exemple les halogénures, par exemple les chlorures, bromures et fluorures ; les azothydrures ; les anhydrides, en particulier les anhydrides mixtes formés avec des acides plus forts ; les esters réactifs, par exemple le IT-hydroxy-succinimid-ester, et les amides, par exemples les 35 imidazolides. As reactive functional derivatives of acids of formula III, mention should be made for example of halides, for example chlorides, bromides and fluorides; azothydrides; anhydrides, in particular mixed anhydrides formed with stronger acids; reactive esters, for example IT-hydroxy-succinimid-ester, and amides, for example imidazolides.
Comme groupe séparable Y d'un composé de formule IV il faut mentionner par exemple les halogènes, par exemple le As a separable group Y of a compound with formula IV, one must mention, for example, the halogens, for example the
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chlore, le "brome ou l'iode, les radicaux acyloxy, par exemple les radicaux alcanoyle inférieurs, comme l'acétoxy, les radicaux alcoyl- ou aryl-sulfonyloxy inférieurs, comme le mésyloxy ou le tosyloxy, ou le radical azothydrure0 5 La réaction d'un composé de formule II avec un acide de formule III ou un dérivé fonctionnel réactif de ce corps peut s'effectuer de manière classique. On peut ainsi par exemple condenser un acide libre de formule III avec l'un des esters mentionnés correspondant à la formule II au moyen d'un carbodi-10 imide, comme le dicyclohexyl-carbodiimide, dans un solvant inerte, comme l'acétate d'étliyle, l'acétonitrile, le dioxanne, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le di-méthylformamide puis séparer le groupe ester. A la place.des carbodiimides on peut également utiliser comme agents de conden-15 sation des sels d'oxazolium, par exemple le 3'-sulfonate de N-éthyl-5-phényl-isoxazolium. Chlorine, bromine, or iodine, acyloxy radicals, for example, lower alkanoyl radicals such as acetoxy, lower alkyl- or aryl-sulfonyloxy radicals such as mesyloxy or tosyloxy, or the azothydride radical. The reaction of a compound of formula II with an acid of formula III or a reactive functional derivative of that compound can be carried out in a conventional manner. For example, a free acid of formula III can be condensed with one of the aforementioned esters corresponding to formula II using a carbodiimide, such as dicyclohexylcarbodiimide, in an inert solvent such as ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, chloroform, methylene chloride, benzene, or dimethylformamide, and then the ester group can be separated. Instead of carbodiimides, condensing agents can also be used. sation of oxazolium salts, for example N-ethyl-5-phenyl-isoxazolium 3'-sulfonate.
Selon une autre variante on fait réagir un sel d'un acide de formule II, par exemple un sel de trialcoylammonium, -avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule III 20 comme il est dit ci-dessus dans un solvant inerte, par exemple l'un de ceux qui sont mentionnés ci-dessus„ According to another variant, a salt of an acid of formula II, for example a trichloroammonium salt, is reacted with a reactive functional derivative of an acid of formula III, as described above, in an inert solvent, for example one of those mentioned above.
Selon une autre variante, on fait réagir un halogé-nure d'acide, de préférence le chlorure d'un acide de formule III, avec l'amine de formule IIC La réaction s'effectue de pré-25 férence en présence d'un liant acide, par exemple en présence d'une base aqueuse, de préférence la lessive de soude, ou encore en présence d'un carbonate de métal alcalin, comme le carbonate de potassium, ou en présence d'une aminé alcoylée inférieure, comme la triéthylamine. Comme solvant on utilise de préférence 30 l'eau ; on peut cependant travailler également dans un solvant organique aprotique, comme par exemple le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde, ou le triamide de l'acide hexaméthylphospho-riquec According to another variant, an acid halide, preferably the chloride of an acid of formula III, is reacted with the amine of formula IIc. The reaction is carried out preferably in the presence of an acidic binder, for example, in the presence of an aqueous base, preferably sodium hydroxide, or in the presence of an alkali metal carbonate, such as potassium carbonate, or in the presence of a lower alkylated amine, such as triethylamine. Water is preferably used as the solvent; however, it is also possible to work in an aprotic organic solvent, such as dimethylformamide, dimethyl tallow, or hexamethylphosphoric acid triamide.
La réaction d'un composé de formule II avec un compo-35 sé de formule III ou avec un dérivé fonctionnel réactif de ce corps peut s'effectuer eï) pratique à des températures comprises entre environ -40°C et la température ambiante, par exemple à The reaction of a compound of formula II with a compound of formula III or with a reactive functional derivative of that compound can be carried out practically at temperatures between approximately -40°C and room temperature, for example at
6 6
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environ 0-10°C. approximately 0-10°C.
La réaction d'un composé de formule IV avec un thiol de formule V peut s'effectuer de manière classique, par exemple à une température comprise entre environ 40 et 80°C, en pratique à environ 60°C, dans un solvant polaire, par exemple un alcool, comme par exemple un alcanol inférieur, comme l'éthanol, le propanol, etc.., dans le diméthylformamide ou le diméthyl-sulfoxyde, de préférence dans l'eau ou dans une solution-tampon ayant un pH compris entre 6 et 7 environ, de préférence 6,5» The reaction of a compound of formula IV with a thiol of formula V can be carried out in a conventional manner, for example at a temperature between approximately 40 and 80°C, in practice at approximately 60°C, in a polar solvent, for example an alcohol, such as a lower alkanool, such as ethanol, propanol, etc., in dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, preferably in water or in a buffer solution having a pH between approximately 6 and 7, preferably 6.5.
Après avoir procédé à la réaction d'un composé de formule II ou IV avec un composé de formule III ou V on sépare le groupe protecteur éventuellement présent. Au cas où le groupe protecteur est un groupe benzyle (benzylester), celui-ci peut être séparé par hydrogénation catalytique, par exemple au moyen d'un catalyseur en métal noble, par exemple le palladium-charbon. Lorsque le groupe protecteur est un groupe silyle (silylester), ce groupe peut être facilement séparé par traitement du produit de la réaction avec de l'eau.. Lorsque le groupe carboxyle d'un acide de formule IV est protégé grâce à la formation d'un sel (par exemple avec la "triéthylaminé), la séparation de ce groupe protecteur salificateur peut s'effectuer par traitement avec un acide. Comme acide, on peut utiliser ici par exemple l'acide chlorhydrique-, l'acide suif uri que., l'acide phosphoriaue ou l'acide citrique. After reacting a compound of formula II or IV with a compound of formula III or V, any protecting group present is separated. If the protecting group is a benzyl group (benzylester), it can be separated by catalytic hydrogenation, for example, using a noble metal catalyst such as palladium carbon. When the protecting group is a silyl group (silylester), it can be easily separated by treating the reaction product with water. When the carboxyl group of an acid of formula IV is protected by salt formation (for example, with triethylamine), the separation of this salt-forming protecting group can be carried out by treatment with an acid. Suitable acids include hydrochloric acid, tallow, phosphoric acid, or citric acid.
Xes composés 7-cimiTio de formule H utilisés comme produit de départ peuvent être préparés à partir d'un courposé de formule Xes 7-cimiTio compounds of formula H used as a starting material can be prepared from a compound of formula
H H H H
h2n- h2n-
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-CH2—Y -CH2—Y
VI VI
COOH COOH
35 où T représente un groupe séparable et où le groupe czrboxy peut se présenter sous forme protégée, 35 where T represents a separable group and where the czrboxy group can appear in protected form,
avec un thiol de formule V. La réaction peut s'effectuer dans with a thiol of formula V. The reaction can take place in
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les mêmes conditions que celles des composés de départ IV et V. the same conditions as those of starting compounds IV and V.
Le mélange syn/anti éventuellement .obtenu d'un composé de formule I peut être séparé de manière habituelle pour donner les formes syn et anti correspondantes, par exemple par 5 recristallisation ou par des procédés chromatographiques en utilisant un solvant approprié ou un mélange de solvants appropriés» The syn/anti mixture possibly obtained from a compound of formula I can be separated in the usual way to give the corresponding syn and anti forms, for example by recrystallization or by chromatographic processes using a suitable solvent or mixture of suitable solvents.
Les composés de formule I, leurs sels et les hydrates de ces sels sont actifs comme antibiotiques, en particulier 10 comme bactéricides. Ils possèdent un large spectre d'action ■ contre les micro-organismes gram-positifs et gram-négatifs, y compris les staphylocoques producteurs de P-lactamase et différentes bactéries gram-négatives productrices de P-lactamase, comme par exemple Haemophilus influenzae, Escherichia coli, les 15 différentes espèces de Proteus et de Klebsiella. The compounds of formula I, their salts and the hydrates of these salts are active as antibiotics, in particular as bactericides. They possess a broad spectrum of activity against gram-positive and gram-negative microorganisms, including P-lactamase-producing staphylococci and various P-lactamase-producing gram-negative bacteria, such as Haemophilus influenzae, Escherichia coli, the 15 different species of Proteus and Klebsiella.
On peut citer les composés de formule I ainsi que leurs sels utilisables en pharmacie et leurs formes hydratées dans le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses. Pour les adultes, il faut envisager une dose quotidienne d'envi-20 ron 1 g à environ 4 g. On préfère en particulier l'administration parentérale des composés de l'invention. Examples include compounds of formula I, their salts used in pharmaceuticals, and their hydrated forms for the treatment and prophylaxis of infectious diseases. For adults, a daily dose of approximately 1 g to 4 g should be considered. Parenteral administration of the compounds of the invention is particularly preferred.
Pour prouver l'efficacité anti-microbienne des composés de l'invention, on teste les produits représentatifs suivants : To demonstrate the antimicrobial efficacy of the compounds of the invention, the following representative products are tested:
25 Produit A : 25 Product A:
Produit B : Product B:
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Produit C : Product C:
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Produit D : Product D:
L'acide (7H)-7-Z2-(2-furyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido7-3-//Cl,2,5 »5-tétrahydro-2-méthyl-5,6-di oxo-as-tri azin-3-yl)thio7méthyl/-3-c éphem-4-carboxylique. (7H)-7-Z2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)-acetamido7-3-//Cl,2,5 »5-tetrahydro-2-methyl-5,6-di oxo-as-tri azin-3-yl)thio7methyl/-3-cephem-4-carboxylic acid.
L'acide (7E)-7-^-(2-furyl)-2-(métho2yimino)-acétamido7-3-/Z^"-smino-1,2-dihydro-2-oxo-4~pyrimi-di nyl ) - thi o7-Eié thyl/-3-c éphem-4—c arb oxyl i que. The acid (7E)-7-^-(2-furyl)-2-(metho2yimino)-acetamido7-3-/Z^"-smino-1,2-dihydro-2-oxo-4~pyrimi-di nyl ) - thi o7-Eié thyl/-3-c ephem-4—c arb oxyl i que.
L1 acide (7R)-7-/2-(phényl)-2-(méthoxyimino)acéta-mido7-3-//Tl,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thi-o7niéthyl/-3-céphem-4-carboxy-liaue. L1 acid (7R)-7-/2-(phenyl)-2-(methoxyimino)acet-mido7-3-//Tl,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thi-o7niethyl/-3-cephem-4-carboxy-liaue.
L' acide (7R)-7-Z2-(2-furyl)-2-(méthoxyimino)acéta- (7R)-7-Z2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)aceta-
8 8
Produit E : Product E:
Produit F : Product F:
Produit G : Product G:
mido7-3-//ri ,4,5*6-tétrahydro-4-méthyl-5 >6-dioxo-as-tr i azi n-5-yl ) tiLio7méthyl/-3-c éphem-4-c ar"b oblique . mido7-3-//ri ,4,5*6-tetrahydro-4-methyl-5 >6-dioxo-as-tri i azi n-5-yl ) tiLio7methyl/-3-c éphem-4-c ar"b oblique .
L'acide (7R)-7-fë-(mé thoxyimino)-2-(2-thiényl ) acétamido/-3-//Tl>2,5,6-tétraliydro-2-méthyl-55 6~ dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl/-3-cépliem--4-carboxylique0 (7R)-7-fë-(methoxyimino)-2-(2-thienyl)acetamido/-3-//Tl>2,5,6-tetralihydro-2-methyl-55 6~ dioxo-as-triazin-3-yl)thio7methyl/-3-cepliem--4-carboxylic acid
L'acide (7E)~3-//Cl-éthyl-1,4,5>6-tétrahydro-5>6~ tétrahydro-5»6-dioxo-as-triazin~3-yl)thioTméthyl/-7-/2-(2-f uryl )-2-(méth.oxyimin o) acé tamido7-3-cépheni-4— carboxylique • The acid (7E)~3-//Cl-ethyl-1,4,5>6-tetrahydro-5>6~ tetrahydro-5»6-dioxo-as-triazin~3-yl)thioTmethyl/-7-/2-(2-furyl)-2-(methoxyimin) ace tamido7-3-cepheni-4— carboxylic •
L'acide (7R)-7-/2-/Ccarbamoylméthoxy)imino7-2-(2~ fiiryl)-acétamido/-3-//r/l >4,5,6~tétrahydro-4~méthyl-5 > 6-di oxo-as-tri azin -3-yl ) tkio/mé thyl/-3-c éptLem-4-carboxylique0 (7R)-7-/2-/Ccarbamoylmethoxy)imino7-2-(2~ fiiryl)-acetamido/-3-//r/l >4,5,6~tetrahydro-4~methyl-5 > 6-di oxo-as-tri azin -3-yl ) tkio/methyl/-3-c eptLem-4-carboxylic acid
Activité in vitro : Concentration inhibitrice minimale (jig/ml) In vitro activity: Minimum inhibitory concentration (jig/ml)
A HAS
B B
C C
D D
E E
P P
' '
G G
Haemophilus influenzae Souche 1 Haemophilus influenzae Strain 1
Souche 2 Souche 3 Souche 4-Souche 5 Souche 6 Souche 7 Strain 2 Strain 3 Strain 4-Strain 5 Strain 6 Strain 7
1,2 1.2
0,16 0.16
0,16 0.16
0,16 0.16
0,08 0.08
0,16 0.16
0,08 0.08
2,5 2.5
0,63 0.63
0,63 0.63
0,31 0.31
0,31 0.31
0,31 0.31
0,31 0.31
2,5 2.5
0,16 0.16
0,16 0.16
0,16 0.16
0,08 0.08
0,08 0.08
0,08 0.08
2,5 2.5
0,31 0.31
0,31 0.31
0,31 0.31
0,16 0.16
0,16 0.16
0,16 0.16
2,5 2.5
0,16 0.16
0,16 0.16
0,16 0.16
0,08 0.08
0,08 0.08
0,08 0.08
2,5 2.5
0,31 0.31
1,2 1.2
0,16 0.16
0,08 0.08
0,08 0.08
0,16 0.16
5,0 5.0
0,63 0.63
0,31 0.31
0,63 0.63
0,31 0.31
0,63 0.63
0,63 0.63
Klebsiella pneunioniae Klebsiella pneunioniae
10 10
20 20
20 20
5 5
4-0 4-0
4-0 4-0
2,5 2.5
Escherichia coli Souche 1 Escherichia coli Strain 1
Souche 2 Strain 2
0,63 4-0 0.63 4-0
2,5 20 2.5 20
1,2 10 1.2 10
0,16 5 ■ 0.16 5 ■
2,5 20 2.5 20
1,2 80 1.2 80
0,31 5 0.315
Proteus mirabilis Souche 1 Proteus mirabilis Strain 1
Souche 2 Strain 2
2,5 5 2.55
10 4-0 10 4-0
10 20 10 20
ro o o ro o o
10 10
20 20
20 4-0 20 4-0
5 10 5 10
Proteus vulgaris Proteus vulgaris
5 5
4-0 4-0
10 10
1,2 1.2
10 10
20 20
1,2 1.2
Proteus rettgeri Proteus rettgeri
0,63 0.63
2,5 2.5
0,63 0.63
0,63 0.63
2,5 2.5
10 10
0,63 0.63
Staphylococcus aureus ATCC 6538 Souche résistante à la pénicilline Staphylococcus aureus ATCC 6538 Penicillin-resistant strain
2,5 2.5
5 5
0,16 1,2 0.16 1.2
2,5 2,5 2.5 2.5
0,63 0,63 0.63 0.63
'2,5 2,5 '2.5 2.5
5 5 5 5
1,2 1,2 1.2 1.2
'10 '10
Activité in vivo in vivo activity
On infecte des groupes de 10 souris par voie intra-péritonéale avec une suspension aqueuse de ^roteus mirabilis. Une heure après l'infection on applique la substance expérimentale par voie sous-cutanée. On détermine le quatrième jour le nombre d'animaux survivants. On applique différentes doses, et par interpolation on détermine la dose pour laquelle 50% des animaux expérimentaux survivent (DC^q, mg/kg)• Groups of 10 mice are infected intraperitoneally with an aqueous suspension of *Roteus mirabilis*. One hour after infection, the experimental substance is administered subcutaneously. On the fourth day, the number of surviving animals is determined. Different doses are administered, and by interpolation, the dose at which 50% of the experimental animals survive is determined (DC^q, mg/kg).
10 Substance expérimentale A 10 Experimental Substance A
B B
D D
E E
F F
mg/kg mg/kg
0,09 3,0 0,60 0,70 1,15 0,85 0,80 0.09 3.0 0.60 0.70 1.15 0.85 0.80
Toxicité Toxicity
15 Substance expérimentale A 15 Experimental Substance A
B B
D D
E E
F F
20 20
mg/kg loV. mg/kg loV.
s.c. p.o. s.c. p.o.
500- 1000- 1000- 500- 500- 1000- 1000- 500-
1000 2000 2000 1000 >4000 >4000 ^5000 75000 1000 2000 2000 1000 >4000 >4000 ^5000 75000
2000- 1000- >4000 4000 2000 2000- 1000- >4000 4000 2000
Les préparations pharmaceutiques, de préférence des ampoules sèches, peuvent contenir les composés- de formule I, leurs sels ou les formes hydratées de ces sels, éventuellement 25 mélangées avec une autre substance thérapeutiquement utile» En pratique ils sont mélangés avec un support inerte, inorganique ou organique, pharmaceutique approprié à l'administration paren-térale, comme par exemple l'eau ou la gomme arabique. Les préparations pharmaceutiques se présentent de préférence sous forme 30 liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et contiennent ou bien des adjuvants, comme les agents de conservation, de stabilisation, les agents mouillants ou les émulsifiants, des sels destinés à modifier la pression osmotique, ou bien des Pharmaceutical preparations, preferably in dry ampoules, may contain compounds of formula I, their salts, or hydrated forms of these salts, possibly mixed with another therapeutically useful substance. In practice, they are mixed with an inert, inorganic or organic, pharmaceutical carrier suitable for parenteral administration, such as water or gum arabic. Pharmaceutical preparations are preferably in liquid form, for example, as solutions, suspensions, or emulsions. They may be sterilized and contain either adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents, or emulsifiers, salts for modifying osmotic pressure, or
35 tamponso 35 tampons
11 11
- EXEMPLE 1 - - EXAMPLE 1 -
Préparation du sel de sodium de l'acide (710-7-/2-(2-furyl)-2-(méthoxyimino)acétamido7-3-//C1,2,5» 6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7Eiéthyl/-3-céphem-4-carbo-5 xylique• Preparation of the sodium salt of (710-7-/2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetamido7-3-//C1,2,5» 6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7Eiethyl/-3-cephem-4-carbo-5 xyl•
tique (mélange syn/anti 80;20) dans 150 ml de benzène et on mélange, en faisant passer de l'azote à 5~10°C avec 4,2 ml de triéthylamine, 2,6 ml de chlorure d'oxalyle et 6 gouttes de DMF. 10 On agite le mélange pendant 1 h à 5-10°C et pendant 1/2 h à 25° en faisant passer de l'azote puis on concentre sous vide à 40°. On met le résidu en suspension dans 150 ml d'acétone et on mélange à 0°C avec une solution de 11,2 g d'acide (7ïO-7-amino-3~ désacétoxy-3-/Tl,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-15 3-yl)-thio7-céphalosporanique dans 150 ml d'eau, que l'on amène préalablement à pH 7,5 avec de la lessive de soude aqueuse 2N. On agite le mélange pendant 2 h 1/2 sous azote et à 0-10°C, et on maintient le pH entre 7,5 et 8,0 en ajoutant de la lessive de soude aqueuse 2N. On ajoute alors 500 ml d'acétate d'éthyle 20 et on amène le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydriaue aqueux 2N. Après séparation de la phase organique on extrait une fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle# On lave deux fois les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de sodium^et on concentre à 25 un volume d'environ 100 ml. On sépare le résidu de la fraction insoluble et on dilue le filtrat coloré en orange obtenu avec 1000.ml d'éther. On filtre l'acide (7R)-7-/^-(2-furyl)-2-(métho-xyimino)acétamido7-3-//Tl,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl/-3-céphem-4-carboxylique amorphe qui se 30 précipite alors et on le lave avec de l'éther ainsi qu'avec de l'éther de pétrole à bas point d1ébullition« On dissout le produit beige obtenu dans 250 ml d'acétate d'éthyle et on le sépare de la fraction insoluble. On mélange le filtrat orange avec 10 ml d'une solution 2N de sel de sodium d'acide 2-éthylcaproï-35 que dans l'acétate d'éthyle, et le sel de sodium de l'acide (7R)-7-/2-(2-furyl)-2-(méthoxyimin o)ac ét amido7-3-//Cl,2,5,6-té trahydro- Add a tic (syn/anti mixture 80;20) to 150 ml of benzene and mix, passing nitrogen through the solution at 5-10°C, with 4.2 ml of triethylamine, 2.6 ml of oxalyl chloride, and 6 drops of DMF. Stir the mixture for 1 hour at 5-10°C and for 30 minutes at 25°C while passing nitrogen through the solution, then concentrate under vacuum at 40°C. The residue is suspended in 150 mL of acetone and mixed at 0°C with a solution of 11.2 g of (71O-7-amino-3-desacetoxy-3-11,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-15 3-yl)-thio7-cephalosporanic acid in 150 mL of water, which has been previously adjusted to pH 7.5 with 2N aqueous sodium hydroxide. The mixture is stirred for 2.5 hours under nitrogen at 0-10°C, and the pH is maintained between 7.5 and 8.0 by adding 2N aqueous sodium hydroxide. Then, 500 mL of ethyl acetate 20 is added, and the pH is adjusted to 1.5 with 2N aqueous hydrochloric acid. After separating the organic phase, the aqueous phase is extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with a saturated aqueous solution of table salt, dried over sodium sulfate, and concentrated to a volume of approximately 100 ml. The residue is separated from the insoluble fraction, and the resulting orange-colored filtrate is diluted with 1000 ml of ether. The amorphous (7R)-7-/^-(2-furyl)-2-(metho-xyimino)acetamido7-3-//Tl,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7methyl/-3-cephem-4-carboxylic acid is filtered and precipitates, and is washed with ether and low-boiling petroleum ether. The beige product obtained is dissolved in 250 ml of ethyl acetate and separated from the insoluble fraction. The orange filtrate is mixed with 10 ml of a 2N solution of the sodium salt of 2-ethylcaproi-35 acid in ethyl acetate, and the sodium salt of (7R)-7-/2-(2-furyl)-2-(methoxyimin o)ac et amido7-3-//Cl,2,5,6-tetrahydro-
On dissout 5,0 g d'acide 2-méthoxyimino-2-furyl-acé- 5.0 g of 2-methoxyimino-2-furyl-acetate acid is dissolved
12 12
2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl/~3-céphem-4-carboxylique se précipite. On filtre ce corps, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on le sèche pendant 2 jours SOus vide à 25°C. Le 5 produit obtenu est une poudre colorée en beige (mélange syn/anti 80î20). -108,6° (c = 0,5 dans l'eau). Rf = 0,10 (CD 2-Methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7methyl/~3-cephem-4-carboxylic precipitate. This compound is filtered, washed with ethyl acetate and low-boiling petroleum ether, and dried for 2 days under vacuum at 25°C. The product obtained is a beige-colored powder (syn/anti mixture 80120). -108.6° (c = 0.5 in water). Rf = 0.10 (CD
sur plaques de gel de silice ^254 â-ans le système butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1 ; révélation avec la lumière UV). on silica gel plates ^254 â-ans the butanol/glacial acetic acid/water 4:1:1 system; development with UV light).
- EXEMPLE 2 - - EXAMPLE 2 -
10 Préparation du sel de sodium de l'acide (7R)-7~Z2- 10. Preparation of the sodium salt of (7R)-7~Z2- acid
(2-furyl)-2-(méthoxyimino)acétamido7-3-/i/::î"-amino-1,2-dihydro-2-oxo-4~pyrimidinyl)thio7-méthyl/~3~céphem-4-carboxylique. (2-furyl)-2-(methoxyimino)acetamido7-3-/i/::î"-amino-1,2-dihydro-2-oxo-4~pyrimidinyl)thio7-methyl/~3~cephem-4-carboxylic.
On prépare ce composé de manière analogue à l'Exemple 1 à partir de 3,4 g d'acide 2-métho:xyimino-2-furylacétique et This compound is prepared in a manner analogous to Example 1 from 3.4 g of 2-metho:xyimino-2-furylacetic acid and
15 de 7,11 g d'acide (7R)-7-asiino-3-â.ésacétoxy-3-ZCl-a-mino-1,2- 15 of 7.11 g of (7R)-7-asiino-3-â.esacetoxy-3-ZCl-a-mino-1,2- acid
dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thiç>7-céphalosporanique. Le produit est une poudre beige (mélange syn/anti 70:30). Rf = 0,40 (CD sur plaques de gel de silice P254 ^ans système butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1 ; révélation avec la lumière W). dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thiç>7-cephalosporanic acid. The product is a beige powder (syn/anti mixture 70:30). Rf = 0.40 (CD on silica gel plates P254 in butanol/glacial acetic acid/water system 4:1:1; visualization with W light).
20 - EXEMPLE 3 - 20 - EXAMPLE 3 -
Préparation du sel de sodium de l'acide (7R)-7-Z2~ Preparation of the sodium salt of (7R)-7-Z2~ acid
(phényl)-2-(méthoxyimino)acétamido7-3-//Cl,2,5',6-tétrahydro-2- (phenyl)-2-(methoxyimino)acetamido7-3-//Cl,2,5',6-tetrahydro-2-
méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7iaéthyl/-3-céphem-4-carboxy- methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7iaethyl/-3-cephem-4-carboxy-
25 lique : 25 lique:
On prépare ce composé de manière analogue à l'Exemple 1 à partir de 1,8 g d'acide 2-méthoxyimino-phényl-acétique (mélange syn/anti 90:10) et de 3,73 g d'acide (7R)-7-amino-3-désa-cétoxy-3-/("l,2,5,6-tétrabyuro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)- This compound is prepared in a manner analogous to Example 1 from 1.8 g of 2-methoxyimino-phenylacetic acid (syn/anti mixture 90:10) and 3.73 g of (7R)-7-amino-3-desa-ketoxy-3-/("l,2,5,6-tetrabyuro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-
30 thiç>7-céphalosporanique. Le produit est une poudre beige (mélange syn/anti 90:10). /a /^0 = -I350 (c =0,5 clans l'eau). Rf = 0,17 (CD sur plaques de gel de silice *254 ^aris système butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1, révélation avec la lumière UV)0 30 thiç>7-cephalosporan. The product is a beige powder (syn/anti mixture 90:10). /a /^0 = -I350 (c = 0.5 in water). Rf = 0.17 (CD on silica gel plates *254 ^aris butanol/glacial acetic acid/water 4:1:1 system, developed with UV light)0
13 13
- EXEMPLE 4 - - EXAMPLE 4 -
Préparation du sel de sodium de l'acide (7R)-7-/5-(2-furyl)-2-(métlioxyimi'no)acétamido/-3-Zri ,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thic>7méthyl/-3-céphem-4-carbo-3 xylique : Preparation of the sodium salt of (7R)-7-/5-(2-furyl)-2-(methyloxyimi'no)acetamido/-3-Zri,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thic>7methyl/-3-cephem-4-carbo-3 xyl:
On prépare ce composé de manière analogue à l'Exemple 1 à partir de 3,4- g d'acide 2-méthoxyimino-2-furyl-acétique (mélange syn/anti 80:20) et de 7,46 g d'acide (7K)-7-aniiEO-3-désacétoxy- 5-ZCl ,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-10 3-yl)-tliio7-céphalosporanique. Le produit est une poudre beige (mélange syn/anti 80;20) = -44° (c = 0,5 dans l'eau). This compound is prepared in a manner analogous to Example 1 from 3.4 g of 2-methoxyimino-2-furylacetic acid (syn/anti mixture 80:20) and 7.46 g of (7K)-7-aniO-3-deacetoxy-5-ZCl,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-10 3-yl)-tliio7-cephalosporanic acid. The product is a beige powder (syn/anti mixture 80:20) = -44°C (c = 0.5 in water).
= 0,34 (CD sur plaques de gel de silice ^254 d-aî3S système butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1 ; révélation avec la lumière W)'. = 0.34 (CD on silica gel plates ^254 d-ai3S butanol/glacial acetic acid/water system 4:1:1; development with W light)'.
15 - EXEMPLE 5 - 15 - EXAMPLE 5 -
Préparation du sel de sodium de l'acide (7R)-7~/2-(méthoxyimin 0 ) -2-( 2-thi ényl ) acé t amido/-3-//Cl ,2,5,6-t étrahydr0- Preparation of the sodium salt of acid (7R)-7~/2-(methoxyimin 0 ) -2-( 2-thi enyl ) ace t amido/-3-//Cl ,2,5,6-t ethahydr0-
2-méthyl-5,6-di oxo-as-tri azin-3-yl)thioT&é thyl/-3-céphem-4— 20 carboxylique : 2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thioT&é ethyl/-3-cephem-4— 20 carboxylic:
On prépare ce composé de manière analogue à l'Exemple 1 à partir de 1,85 g d'acide 2-méthoxyimino-2-thiényl-acétique (mélange syn/anti env. 70:30) et de 3,71 g d'acide (7R)~7-amino- This compound is prepared in a manner analogous to Example 1 from 1.85 g of 2-methoxyimino-2-thienylacetic acid (syn/anti mixture approx. 70:30) and 3.71 g of (7R)-7-amino-
3-désacétoxy-3-/Tl ,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6~dioxo-as-tria-25 zin-3-yl)thio7-céphalosporanique. Xe produit est une poudre beige (mélange syn/anti env.. 70:30).. -128,2° (c = 0,5 dans l'eau). = 0,21 (CD sur plaques de gel de silice *254 dans le système butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1 ; révélation avec la lumière UV). 3-Deacetoxy-3-/Tl,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-tria-25-zin-3-yl)thio7-cephalosporanic acid. The product is a beige powder (syn/anti mixture approx. 70:30). -128.2°C (c = 0.5 in water). = 0.21 (CD on silica gel plates *254 in the butanol/glacial acetic acid/water system 4:1:1; visualization with UV light).
30 ~ EXSKPLE 6 - 30 ~ EXSKPLE 6 -
Préparation du sel de sodium de l'acide (7^0-7-/2-(2~furyl)~2-(méthoxyimino)acêtamido7-3-/T2î5-diliydro-2-méthyl-5-oxo-6-hydr oxy- as-tr i azin-3-yl ) thi o/mé thyl/ -3-c éphem-4-c arboxy li-35 que : Preparation of the sodium salt of the acid (7^0-7-/2-(2~furyl)~2-(methoxyimino)acetamido7-3-/T2î5-dilihdro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-as-tri azin-3-yl ) thi o/methyl/ -3-cephem-4-carboxy li-35 que:
14 14
On prépare ce composé de manière analogue à l'Exemple This compound is prepared in a manner similar to the Example.
1 à partir de 10,12 g d'acide 2-méthoxyimino-2-furyl-acétique 1 from 10.12 g of 2-methoxyimino-2-furyl-acetic acid
(isomère syn) et de 18,7 g d'acide (7E)~7-amino-3-désacéto:xy-3- (syn isomer) and 18.7 g of (7E)~7-amino-3-deaceto:xy-3- acid
zri,2)5,6 -té trahydr o-2-mé thyl-5,6-di oxo-as-triazin-3-yl)thio7- zri,2)5,6 -te trahydr o-2-methyl-5,6-di oxo-as-triazin-3-yl)thio7-
5 céphalosporanique. Lors de la formation du sel on utilise 20 ml 5. Cephalosporin. During salt formation, 20 ml are used.
(2 éq.) d'une solution 2N de sel de sodium de l'acide 2-éthyl- (2 eq.) of a 2N solution of sodium salt of 2-ethyl-
caproSque dans l'acétate d'éthyle. Le produit est une poudre CaproSque in ethyl acetate. The product is a powder
PO PO
pratiquement incolore (isomère syn). /a /£ = -141,6° (c = 0,5 dans l'eau). Ej> = 0,14 (CD sur plaques de gel de silice ^54 10 dans le système "butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1 ; révélation avec la lumière UV). practically colorless (syn isomer). /a /£ = -141.6° (c = 0.5 in water). Ej> = 0.14 (CD on silica gel plates ^54 10 in the "butanol/glacial acetic acid/water 4:1:1" system; development with UV light).
- EXEMPLE 7 - - EXAMPLE 7 -
Préparation du sel de sodium de l'acide (7E)-3-//Cl-15 éthyl-1,4,5,6-tétrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7îaéthyl/~ 7-/2- (2-furyl )-2-(méthoxyimin o ) ac étamido7-3-céphem-4-c arboxyli-que î Preparation of the sodium salt of (7E)-3-//Cl-15 ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7îaethyl/~ 7-/2- (2-furyl )-2-(methoxyimin o ) ac etamido7-3-cephem-4-carboxyl-ique î
On prépare ce composé de manière analogue à l'Exemple 1 à partir de 1,69 g d'acide 2-méthoxyimino-2-furyl-acétique 20 (isomère syn) et de 3,85 g d'acide (7R)-7-smBO-3-désacétoxy-3~ & -éthyl-1,4,5,6-tétrahydro-5»6-dioxo-as-triazin-3-yl)"ttiio7~ This compound is prepared in a manner analogous to Example 1 from 1.69 g of 2-methoxyimino-2-furylacetic acid (syn isomer) and 3.85 g of (7R)-7-smBO-3-deacetoxy-3-ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)"ttiio7~
céphalosporanique. = 0,47 (CD sur plaques de gel de silice £254. dans le système "butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1, révélation avec la lumière UV)o cephalosporan. = 0.47 (CD on silica gel plates £254. in the "butanol/glacial acetic acid/water 4:1:1 system, visualization with UV light)
25 - EXEMPLE 8 - 25 - EXAMPLE 8 -
Préparation du sel de sodium de l'acide (7E)-7-/2- Preparation of the sodium salt of acid (7E)-7-/2-
/Tcarbamoyl-méthoxy)imino/-2-(2-furyl)acétamido7-3-//ri ,4,5,6-tétrahydro-4-mé thyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thi_o7^éthyl/-3-30 céphem-4-carbo:xylique : /Tcarbamoyl-methoxy)imino/-2-(2-furyl)acetamido7-3-//ri ,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thi_o7^ethyl/-3-30 cephem-4-carboxylic :
On met en suspension 9,76 g de sel de sodium de /ct-/(■carbamoylméthoxy)imino7furfuryl/céphalosporine (mélange syn/ anti env. 70:30 ; Eo 13-6581/001) avec 4,77 g de 1,4,5,6-tétra-hydro-4-méthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazine dans 200 ml de 35 tampon phosphaté à pH 6,40 Tout en faisant passer de l'azote, 9.76 g of sodium salt of /ct-/(■carbamoylmethoxy)imino7furfuryl/cephalosporin (syn/anti mixture approx. 70:30; Eo 13-6581/001) is suspended with 4.77 g of 1,4,5,6-tetra-hydro-4-methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazine in 200 ml of pH 6.40 phosphate buffer. While passing nitrogen,
15 15
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
on amène le pH à 6,4 avec de la lessive de soude 1N, et il se forme une solution foncée* On agite cette solution pendant 6 h. à 55-60°C en faisant passer de l'azote à pïï 6,4-6,5» et on maintient le pH constant à l'aide d'un auto-titreur en ajoutant de la lessive de soude 1F. On refroidit la solution réaction-nelle à 0-5°C et on établit le pïï à 2 avec de l'acide chlorhy-drique 2IT, et le produit réactionnel se précipite sous forme d'acide. On filtre cet acide, on le lave avec de l'eau glacée et on le fait sécher pendant la nuit sous vide à 40°0o On obtient le produit final sous la forme de l'acide brut» Aux fins de purification on dissout celui-ci dans 150 ml de méthanol et on fait bouillir la solution pendant 2 min avec du charbon actif. On filtre le mélange à travers un filtre à plis et on concentre le filtrat orange sous vide. On retire la résine qui s'est séparée et on la jette» On verse sur de l'éther la solution méthanolique concentrée. On filtre l'acide qui s'est alors précipité, et on le lave à 1'éther et avec de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition. On obtient le produit final sous la forme de l'acide purifié que, aux fins de transformation pour donner le sel de sodium, on dissout dans 100 ml de méthanol et que l'on mélange avec 5 d'une solution 2N de sel de sodium d'acide 2-éthyl-capro£que dans l'acétate d'éthyle. On sépare par filtration d'une petite quantité de fraction insoluble et on concentre le filtrat orange sous vide à 40°0. A cette solution concentrée, on ajoute de l'éthanol, et le sel de sodium se The pH is brought to 6.4 with 1N sodium hydroxide solution, and a dark solution* is formed. This solution is stirred for 6 hours at 55-60°C, with nitrogen passing through to a pH of 6.4-6.5, and the pH is maintained constant using an autotitrator by adding 1F sodium hydroxide solution. The reaction solution is cooled to 0-5°C and the pH is set to 2 with 2IT hydrochloric acid, and the reaction product precipitates as acid. This acid is filtered, washed with ice water, and dried overnight under vacuum at 40°C. The final product is obtained in the form of crude acid. For purification, this is dissolved in 150 mL of methanol and the solution is boiled for 2 minutes with activated carbon. The mixture is filtered through a pleated filter and the orange filtrate is concentrated under vacuum. The separated resin is removed and discarded. The concentrated methanolic solution is poured onto ether. The precipitated acid is filtered and washed with ether and low-boiling petroleum ether. The final product is the purified acid, which, for the purpose of transformation to give the sodium salt, is dissolved in 100 mL of methanol and mixed with 5 mL of a 2N solution of the sodium salt of 2-ethylcaproic acid in ethyl acetate. A small amount of insoluble fraction is separated by filtration, and the orange filtrate is concentrated under vacuum to 40°C. Ethanol is added to this concentrated solution, and the sodium salt...
«* "*
sépare par précipitation» On filtre ce dernier, on le lave avec de l'éthanol et de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on fait sécher sous vide à 40°C pendant la nuit. On obtient le sel de sodium de l'acide (7R)-7-/2-/Tcarbamoylméthoxy)imino7-2-(2-furyl)acétamido/-3-//ri,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl/-3-céphem-4-carboxylique sous forme separated by precipitation. The latter is filtered, washed with ethanol and low-boiling petroleum ether, and dried under vacuum at 40°C overnight. The sodium salt of (7R)-7-/2-/Tcarbamoylmethoxy)imino7-2-(2-furyl)acetamido/-3-//ri,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7methyl/-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained in the form
OO OO
d'une poudre beige (mélange syn/anti env. 70:30)» - -30,1° of a beige powder (syn/anti mixture approx. 70:30) - -30.1°
(c = 1 dans l'eau). R^. = 0,29 (CD sur plaques de gel de silice 3*254 dans le système butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1, révélation avec la lumière W). (c = 1 in water). R^. = 0.29 (CD on 3*254 silica gel plates in the butanol/glacial acetic acid/water 4:1:1 system, developed with W light).
Si l'on remplace les produits de départ par des quantités équivalentes de If we replace the starting products with equivalent quantities of
16 16
/c^/Cmétho:xy)imino7furfuryl/céphalosporine et de 1,2,5,6-tétra-hydro-2-méthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazine, on obtient dans des conditions par ailleurs similaires le sel de sodium de l'acide (7E)-^-(2-furyl)-2-(méthoxyimino)acétamido7-3-//Cl,2,5, 6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl/-3-céphem-4-carboxylique. Le produit est identique au produit obtenu selon l'Exemple 1. From (C)-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetamido(C)-2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazine, the sodium salt of (C)-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetamido(C)-2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thiomethyl(C)-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained under otherwise similar conditions. The product is identical to the product obtained according to Example 1.
- EXEMPLE 9 - - EXAMPLE 9 -
Préparation d'ampoules sèches pour l'administration intra-musculaire : Preparation of dry ampoules for intramuscular administration:
On prépare de manière habituelle un lyophilisât de 1 g du sel de sodium de l'acide (7R)-7~Z2-(2-furyl)-2-(méthoxy-imin o ) acét amido7-3-/Zf1,2,5,6-té trahydr o-2-méthyl-5,6-di oxo-as-triazin~3-yl)thio7méthyl/-3-céphem-carboxylique et on verse dans une ampoule. Avant l'administration on mélange cette dernière avec 2,5 ml d'une solution aqueuse à 2% de chlorhydrate de lidocaïneo A 1 g lyophilized powder of the sodium salt of (7R)-7-Z2-(2-furyl)-2-(methoxy-imin) acetamide 7-3-Zf1,2,5,6-tetrahydr o-2-methyl-5,6-di oxo-as-triazin-3-yl)thio7methyl/-3-cephem-carboxylic acid is prepared in the usual manner and transferred to an ampoule. Before administration, this ampoule is mixed with 2.5 ml of a 2% aqueous solution of lidocaine hydrochloride.
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