WO2025238595A1 - Process for preparing (r)-2-amino-3-(7-methyl-1h-indazol-5-yl) methyl propanoate, and use thereof as intermediate for the synthesis of zavegepant - Google Patents

Abstract

Process for preparing the compound of Formula (I) in the form of a base or a salt thereof, said process comprising: a) reacting the compound of Formula (II) with 4-toluenesulfonyl chloride in the presence of a base in an organic solvent, water or a combination thereof, to obtain a compound of Formula (III), b) reacting the compound of Formula (IV) with zinc and iodine in an aprotic polar solvent to obtain a complex between zinc and the compound of Formula (IV); c) reacting the compound of Formula (III) obtained in step a) with the complex zinc-compound of Formula (IV) obtained in step b) in the presence of a catalyst comprising palladium and a phosphine ligand in an aprotic polar solvent to obtain a suspension comprising the compound of Formula (V) d) reacting the compound of Formula (V) in suspension obtained in step c) with a carboxylic acid to obtain a solution of the compound of Formula (VI) e) reacting the compound of Formula (VI) in solution obtained in step d) with an acid having an acid dissociation constant Ka≥1 (also referred to in this text as "strong acid") to obtain the compound of Formula (I).

Description

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_{PROCESSO PER PREPARARE (R)-2-AMMINO-3-(7-METIL-1H-INDAZOL-5-IL)} PROPANOATO DI METILE, E SUO USO COME INTERMEDIO PER LA SINTESI DI ZAVEGEPANT CAMPO DELL’INVENZIONE 5 La presente invenzione riguarda un processo per preparare il composto di Formula I sotto forma di base o di un suo sale: Formula I ed il suo uso come intermedio per la preparazione del principio attivo farmaceutico zavegepant (composto di Formula XX): 10 Formula XX TECNICA PRECEDENTE A marzo 2023, negli Stati Uniti la Food and Drug Administration (FDA) 15 ha approvato Zavegepant, principio attivo appartenente al gruppo dei farmaci gepanti, cioè degli antagonisti del peptide correlato al g_{ene della calcitonina (CGRP) che viene utilizzato per il trattamento} acuto dell’emicrania con o senza aura negli adulti. L’emicrania è caratterizzata da attacchi debilitanti che durano da 4 a 72 ore con 20 molteplici sintomi, tra cui cefalee pulsanti di intensità da moderata a grave, spesso associate a nausea o vomito, e/o sensibilità al suono 2

(fonofobia) e sensibilità alla luce (fotofobia). Zavegepant è il primo farmaco appartenente alla categoria dei gepanti ad essere formulato come spray nasale, formulazione che consente un più rapido s_{ollievo dal dolore rispetto alle altre vie di somministrazione e} 5 rappresenta una valida alternativa per i pazienti che non possono assumere farmaci per via orale a causa di nausea o vomito. L_{a domanda di brevetto WO2011123232 riporta una via di sintesi per} preparare Zave e ant secondo lo schema di sintesi 1 sotto ri ortato: Zavegepant 10 Schema di sintesi 1 in cui Zavegepant viene preparato partendo dai composti A, B e C. I_{l composto B riportato nel documento di arte nota WO2011123232 (e} che corrisponde al composto di Formula I della presente invenzione)15 viene re arato secondo lo schema di sintesi 2 sotto ri ortato: 3

Schema di sintesi 2. a 5 i o _n e e10 . o 4 T= -70°C

Schema di sintesi 3. 5 _{Tale via di sintesi per preparare il composto di Formula I presenta diversi svantaggi, tra i quali l’elevato numero di passaggi di} sintesi, l’uso del tert-butil nitrito che è un composto poco stabile che porta a problemi di sicurezza oltre che alla formazione di nitrosammine, impurezze classificate come cancerogene, l’uso del 10 butil litio in condizioni criogeniche (temperatura di -70°C), l’uso di una reazione enzimatica catalizzata dall’enzima D-transaminasi sul composto B-SM che presenta una scarsa stabilità. L_{a domanda di brevetto WO2020249969A1 descrive una via di sintesi} per la preparazione del composto di Formula I secondo lo schema di15 sintesi 4 sotto riportato: 5

Schema di sintesi 4. T_{ale per preparare il composto di Formula I presenta 5 diver n particolare il gruppo carbobenzilossicarbonile} (CBz) è labile nell’ambiente di reazione, perciò il gruppo CBz si stacca dalla materia prima e la reazione non avviene, ottenendo una conversione molto bassa. Lo stesso effetto si osserva sul prodotto della nsazione (composto B-1) che non viene rilevato nelle 10 anali fine reazione, ma si trasforma completamente nel composto B-2 già deprotetto. La resa totale dalla materia prima al composto B-2 è molto bassa, soltanto 21%, la massa di fine reazione presenta perciò una quantità notevole di impurezze, precludendo l’isolamento del com osto B-2 per cristallizzazione e rendendo necessario l’uso _{15 di un na cromatografica, che è una tecnica economicamente non} soste nella pratica industriale. La Richiedente si è posta quindi il problema di trovare un processo p_{er la produzione del composto di Formula I a livello industriale} che c a di superare i problemi dell'arte nota, in particolare20 per qu anto riguarda la resa e la purezza del prodotto finale. SOMMARIO DELL’INVENZIONE La Richiedente ha superato i problemi della tecnica precedente attraverso un processo semplificato come definito nella rivendicazione 1, che consente di ottenere il composto di Formula I 25 di elevata purezza, con rese di processo elevate e ridotti tempi di preparazione, tali da renderlo adatto ad una realizzazione su scala industriale. La presente invenzione riguarda pertanto un processo per preparare i_{l composto di Formula I} 6

Formula I sotto forma di base o di un suo sale, detto processo comprendendo: a) far reagire il composto di Formula II rmula II 5 _{con 4- toluenesolfonil cloruro in presenza di una base in un solvente} organico, acqua o una loro combinazione, per ottenere un composto di Formula III, Formula III; b) far reagire il composto di Formula IV 10 Formula IV con zinco e iodio in un solvente polare aprotico per ottenere un complesso zinco-composto di Formula IV; c) far reagire il composto di Formula III ottenuto nel passaggio a) con il complesso zinco-composto di Formula IV ottenuto nel passaggio 15 b) in presenza di un catalizzatore comprendente palladio e un legante fosfinico in un solvente polare aprotico per ottenere una sospensione comprendente il composto di Formula V Formula V d) far reagire il composto di Formula V in sospensione ottenuto nel 20 passaggio c) con un acido carbossilico per ottenere una soluzione del composto di Formula VI 7

Formula VI e) far reagire il composto di Formula VI in soluzione ottenuto nel passaggio d) con un acido avente una costante di dissociazione acida K_{a≥1 (nel presente testo anche indicato come “acido forte”) per} 5 ottenere il composto di Formula I. Vantaggiosamente, il processo descritto dalla Richiedente prevede pochi passaggi di sintesi, caratterizzati dall’uso di reattivi economici e di facile maneggiabilità. Vantaggiosamente le c_{ondizioni di reazione applicate sono moderate, senza la necessità} 10 di utilizzare temperature molto basse come le reazioni criogeniche dell’arte nota. Vantaggiosamente, il gruppo protettore 4-toluensolfonile (tosilato) usato nel passaggio a) per preparare il composto di Formula III, presenta un’ottima stabilità nell’ambiente di reazione 15 e consente di ottenere delle rese di reazione molto alte. La quantità di impurezze che si forma è minima, gli intermedi di Formula V e VI hanno quindi una purezza elevata, tale per cui si può procedere con i passaggi successivi del processo senza ulteriori purificazioni. Vantaggiosamente, il processo della presente invenzione 20 rappresenta una semplificazione strategica nell’economia (in termini di tempi e costi) e nella complessità del processo stesso. Ulteriori aspetti, caratteristiche e vantaggi dell’invenzione risulteranno più evidenti dalla seguente descrizione dettagliata. BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE 25 Figura 1. FT-IR del composto di Formula III. Figura 2. ¹H-NMR del composto di Formula III. Figura 3. ¹³C-NMR del composto di Formula III. Figura 4. EMS positivo del composto di Formula III. Figura 5. FT-IR del composto di Formula V. 30 Figura 6. ¹H-NMR del composto di Formula V. 8

Figura 7 Figura 8 DESCRIZI Per izione e 5 rivendic numerici comprend esso e i c_{orrispo Per izione e} rivendic noltre i10 termini Sec sintesi del composto di Formula I è riportata nello Schema 5: 9 N N

NH N Ts Br Br F_{ormula II Formula III} N O Boc N Ts I NH O Zn, I₂ O Br HN N B_{oc O} N Ts Formula III Formula IV Formula V O Boc O Boc NH NH O O N N N N H Ts Formula V Formula VI O Boc O NH NH₂ O O _* ^2HCl N N N N H H F_{ormula VI Formula I} Schema 5. Con riferimento al passaggio a) del processo secondo _{5 l’invenzione, tale passaggio si riferisce alla reazione tra il} composto di Formula II e 4-toluensolfonil cloruro per ottenere il composto di Formula III. Preferibilmente, la reazione viene condotta 10 i_{n presenza di una base in un solvente organico, acqua o una loro} combinazione. Preferibilmente, nel passaggio a) il rapporto in peso tra 4- t_{oluensolfonil cloruro ed il composto di Formula II, calcolato in 5 peso su peso (p/p), è compreso tra 0,90 e 1,20 p/p, più} preferibilmente tra 0,95 e 1,10 p/p. Preferibilmente, nel passaggio a) il solvente è scelto tra: chetoni di formula generale R₁-CO-R₂ in cui R₁ e R₂, uguali o diversi tra loro, sono gruppi alchilici C₁-C₆, lineari o ramificati,_{10 preferibilmente R1=R2=metile; eteri, preferibilmente tetraidrofurano e metiltetraidrofurano; e acqua; o loro miscele. Preferibilmente il} solvente di reazione è una miscela acetone-acqua. P_{referibilmente, nel passaggio a) il rapporto tra il solvente ed il composto di Formula II, calcolato in volume su peso (v/p), è 15 compreso tra 2,0 e 20,0 v/p, più preferibilmente tra 6,0 e 15,0 v/p. Preferibilmente, nel passaggio a) il rapporto tra l’acqua ed il composto di Formula II, calcolato in volume su peso (v/p), è} inferiore a 0,03 v/p, più preferibilmente inferiore a 0,02 v/p. V_{antaggiosamente, l’aggiunta di acqua ha l’effetto di aumentare la} 20 velocità di reazione. Preferibilmente, nel passaggio a) la base è scelta tra: carbonati di metalli alcalini, preferibilmente carbonato di p_{otassio; idrogenocarbonati di metalli alcalini, preferibilmente idrogenocarbonato di potassio; fosfati e idrogenofosfati di metalli 25 alcalini, preferibilmente fosfato di potassio; ammine terziarie di} formula generale NR₁R₂R₃, in cui R₁, R₂, R₃, uguali o diversi tra loro, s_{ono gruppi alchilici C1-C6, lineari o ramificati, preferibilmente} TEA e DIPEA. P_{referibilmente, nel passaggio a) il rapporto in peso tra la 30 base ed il composto di Formula II, calcolato in peso su peso, è compreso tra 0,50 e 1,20 p/p, più preferibilmente tra 0,60 e 1,10} p/p. 11 S_{econdo un aspetto preferito dell’invenzione, nel passaggio a)} la temperatura di reazione è superiore a 40°C, preferibilmente superiore a 50°C. P_{referibilmente, nel passaggio a) il tempo di reazione è} 5 compreso tra 3 e 30 ore, più preferibilmente tra 10 e 25 ore. P_{referibilmente, nel passaggio a) al termine della reazione, il} solido sospeso viene filtrato e la soluzione filtrata contenente il c_{omposto di Formula III è concentrata a pressione atmosferica e ad} una temperatura superiore a 50°C. Preferibilmente, nel passaggio a)_{10 il rapporto tra il volume finale della prima distillazione ed il composto di Formula II, calcolato in volume su peso, è compreso tra 1,0 e 5,0 v/p, più preferibilmente tra 2,0 e 4,0 v/p.} Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, nel passaggio a) al termine della prima distillazione è aggiunto un solvente organico _{15 apolare scelto tra: alcani C6-C8, ciclici, lineari o ramificati, preferibilmente lineari, più preferibilmente eptano; idrocarburi} aromatici, preferibilmente toluene. Preferibilmente, il rapporto tra i_{l solvente organico apolare ed il composto di Formula II, calcolato in volume su peso, è compreso tra 2,0 e 8,0 v/p, preferibilmente tra} 20 3,0 e 7,0 v/p. Secondo un ulteriore aspetto preferito dell’invenzione, nel p_{assaggio a) la soluzione del composto di Formula III, ottenuta dopo} l’aggiunta del solvente organico apolare, è concentrata a pressione atmosferica fino al raggiungimento di una temperatura interna _{25 superiore a 70°C, preferibilmente superiore a 90°C, ottenendo una} sospensione del composto di Formula III. P_{referibilmente, nel passaggio a) la sospensione del composto} di Formula III è raffreddata ad una temperatura compresa tra -10°C e 20°C, più preferibilmente tra -5°C e 15°C. Preferibilmente, 30 l’agitazione della sospensione del composto di Formula III è m_{antenuta per almeno 1 ora. Preferibilmente, il composto di Formula} III è isolato per filtrazione. P_{referibilmente, nel passaggio a) il composto di Formula III è} essiccato sotto vuoto. 12 P_{referibilmente, nel passaggio a) la temperatura di} essiccamento del composto di Formula III è compresa tra 30°C e 60°C, più preferibilmente tra 40°C e 50°C. P_{referibilmente, nel passaggio a) il tempo di essiccamento del} 5 composto di Formula III è compreso tra 2 e 48 ore, preferibilmente tra 8 e 24 ore. Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, nel passaggio a) il composto di Formula III è essiccato sotto vuoto, ad una temperatura compresa tra 30°C e 60°C, per un tempo compreso tra 2 e10 48 ore. Con riferimento al passaggio b) del processo secondo l_{’invenzione, tale passaggio si riferisce alla preparazione di un} complesso zinco-composto di Formula IV ottenuto facendo reagire il composto di Formula IV con lo zinco e lo iodio in un solvente polare15 aprotico. P_{referibilmente, nel passaggio b) lo zinco è sospeso in un} solvente polare aprotico. Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, nel passaggio b) una soluzione contenente il composto di Formula IV e lo iodio sciolti 20 in un solvente polare aprotico è aggiunta allo zinco sospeso nel solvente polare aprotico mantenendo la temperatura inferiore a 30°C. P_{referibilmente, nel passaggio b) il solvente polare aprotico è scelto tra: ammidi, preferibilmente dimetilformammide; eteri, preferibilmente tetraidrofurano; solventi organici eterociclici,}25 preferibilmente N-metilpirrolidone. P_{referibilmente, nel passaggio b) lo zinco viene attivato in situ con lo iodio, il rapporto tra lo iodio e lo zinco, calcolato in peso su peso, è compreso tra 0,10 e 0,50 p/p, più preferibilmente} tra 0,20 e 0,40 p/p. Altri attivatori dello zinco possono essere 30 scelti tra diisobutilallumino idruro (DIBALH), trimetilclorosilano (Me₃SiCl), litio cloruro e iodio e dibromoetano. P_{referibilmente, nel passaggio b) il rapporto in peso tra lo zinco ed il composto di Formula IV, calcolato in peso su peso, è} compreso tra 0,30 e 0,70 p/p, più preferibilmente tra 0,40 e 0,60 13 p_{/p. Preferibilmente, nel passaggio b) il rapporto tra il solvente} polare aprotico e il composto di Formula IV, calcolato in volume su peso, è compreso tra 1,0 e 5,0 v/p, più preferibilmente tra 2,0 e 4,0 v/p. 5 _{Preferibilmente, nel passaggio b) la temperatura è compresa tra} 15°C e 30°C, più preferibilmente tra 18°C e 27°C. P_{referibilmente, nel passaggio b) il tempo di agitazione è} compreso tra 1 ora e 5 ore, più preferibilmente tra 2 ore e 4 ore. Secondo un aspetto preferito dell’invenzione nel passaggio c)_{10 il composto di Formula III ottenuto nel passaggio a) è fatto reagire con il complesso zinco-composto di Formula IV ottenuto nel passaggio b) in presenza di un catalizzatore contenente palladio e di un} legante fosfinico in un solvente polare aprotico per ottenere una sospensione comprendente il composto di Formula V. _{15 Preferibilmente, nel passaggio c) il solvente polare aprotico è scelto tra: ammidi, preferibilmente dimetilformammide; eteri, preferibilmente tetraidrofurano; solventi organici eterociclici,} preferibilmente N-metilpirrolidone. Preferibilmente, nel passaggio c) il rapporto tra il solvente 20 polare aprotico e il composto di Formula III, calcolato in volume su peso, è compreso tra 3,0 e 12,0 v/p, più preferibilmente tra 5,0 e 10,0 v/p. P_{referibilmente nel passaggio c) il rapporto tra il composto di} Formula IV e il composto di Formula III, calcolato in peso su peso, _{25 è compreso tra 1,00 e 1,80 p/p, più preferibilmente tra 1,10 e 1,60} p/p. Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, nel passaggio c) i_{l catalizzatore comprendente palladio è scelto tra: composti} organometallici comprendenti Pd(0), preferibilmente Pd₂(dba)_{3 30 (tris(dibenzilideneacetone)dipalladio(0); composti organometallici} comprendenti Pd(II), preferibilmente Pd(OAc)₂. P_{referibilmente, nel passaggio c) il rapporto tra il} catalizzatore contenente palladio e il composto di Formula III, 14 c_{alcolato in peso su peso, è compreso tra 0,005 e 0,025 p/p, più} preferibilmente tra 0,010 e 0,020 p/p. P_{referibilmente, nel passaggio c) il legante fosfinico è scelto} tra leganti fosfinici monodentati e bidentati, preferibilmente 5 SPhos. P_{referibilmente, nel passaggio c) il rapporto tra il legante} fosfinico e il composto di Formula III, calcolato in peso su peso, è _{compreso tra 0,010 e 0,070 p/p, preferibilmente tra 0,020 e 0,060} p/p. _{10 Preferibilmente, nel passaggio c) la temperatura è compresa tra} 30°C e 70°C, più preferibilmente tra 40°C e 60°C. P_{referibilmente, nel passaggio c) il tempo di agitazione è} compreso tra 2 ore e 30 ore, preferibilmente tra 8 ore e 24 ore. Con riferimento al passaggio d) del processo secondo _{15 l’invenzione, tale passaggio si riferisce alla reazione tra il} composto di Formula V in sospensione ottenuto nel passaggio c) con un acido carbossilico per ottenere una soluzione del composto di Formula VI. Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, nel passaggio d) 20 alla sospensione del composto di Formula V ottenuta nel passaggio c) sono aggiunti un acido carbossilico, preferibilmente in soluzione acquosa, e un solvente polare aprotico, preferibilmente non miscibile con acqua. L’acido carbossilico ha la duplice funzione di disattivare lo zinco metallico eventualmente ancora presente nella 25 sospensione ottenuta nel passaggio d) e di staccare il gruppo protettore 4-metil-toluensolfonato per ottenere il composto di Formula VI. P_{referibilmente, nel passaggio d) l’acido carbossilico è scelto tra acido citrico, acido acetico, acido ossalico, acido formico e} 30 acido tartarico, più preferibilmente acido citrico. Preferibilmente, l’acido carbossilico è in soluzione acquosa. P_{referibilmente, nel passaggio d) la concentrazione della} soluzione acquosa dell’acido carbossilico, calcolata in peso/peso, è compresa tra 30% e 70%, più preferibilmente tra 40% e 60%. 15 P_{referibilmente, nel passaggio d) il rapporto tra la quantità} di soluzione acquosa dell’acido carbossilico e il composto di Formula I_{II, calcolato in peso su peso, è compreso tra 4,0 e 15,0 p/p, più} preferibilmente tra 5,0 e 10,0 p/p. 5 _{Preferibilmente, nel passaggio d) il solvente polare aprotico è scelto tra: eteri immiscibili con acqua, preferibilmente ciclopentilmetiletere; solventi clorurati, preferibilmente cloruro di metilene; esteri immiscibili con acqua, preferibilmente acetato di etile; chetoni immiscibili con acqua, preferibilmente 10 metilisobutilchetone; alcoli immiscibili con acqua, preferibilmente} isobutanolo. P_{referibilmente, nel passaggio d) il rapporto tra il solvente} polare aprotico e il composto di Formula III, calcolato in volume su peso, è compreso tra 2,0 e 10,0 v/p, più preferibilmente tra 3,015 e 8,0 v/p. P_{referibilmente, nel passaggio d) la temperatura è compresa tra} 30°C e 70°C, più preferibilmente tra 35°C e 55°C. P_{referibilmente, nel passaggio d) il tempo di agitazione è} compreso tra 1 ora e 24 ore, più preferibilmente tra 1 ora e 18 ore. 20 Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, nel passaggio d) al termine della reazione, il pH è corretto in un intervallo compreso tra 1,0 e 7,0, più preferibilmente tra 2,0 e 6,0. P_{referibilmente, nel passaggio d) la correzione del pH è} effettuata con una base inorganica, più preferibilmente un idrossido25 di un metallo alcalino, ancora più preferibilmente sodio idrossido. P_{referibilmente, nel passaggio d) dopo la correzione del pH la} sospensione è filtrata per ottenere una miscela bifasica, più preferibilmente la sospensione è filtrata su celite. Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, nel passaggio d) 30 dalla miscela bifasica ottenuta dopo la filtrazione, sono separate una fase acquosa e una fase organica. Preferibilmente, la fase acquosa è estratta con il solvente polare aprotico utilizzato nel p_{assaggio d) e le fasi organiche riunite sono lavate con acqua.} 16 P_{referibilmente, nel passaggio d) la fase organica ottenuta} dopo il lavaggio è concentrata sotto vuoto per ottenere una soluzione del composto di Formula VI. P_{referibilmente, nel passaggio d) concentrazione è effettuata} 5 ad una temperatura inferiore a 70°C, più preferibilmente inferiore a 60°C. Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, nel passaggio d) il rapporto tra il volume finale di concentrazione e il composto di F_{ormula III, calcolato in volume su peso, è compreso tra 2,0 e 7,0} 10 v/p, preferibilmente tra 3,0 e 6,0 v/p. Preferibilmente, al termine della prima concentrazione è effettuata una aggiunta del solvente polare aprotico; il rapporto tra il solvente polare aprotico aggiunto e il composto di Formula III, calcolato in volume su peso è compreso tra 5 e 15 v/p. Preferibilmente il solvente è nuovamente distillato 15 sotto vuoto mantenendo la temperatura inferiore a 60°C fino a r_{aggiungere un volume di fine distillazione compreso tra 3,0 e 6,0} v/p, calcolato in volume su peso, come rapporto tra il volume finale di distillazione e il composto di Formula III. Preferibilmente, la procedura di aggiunta e distillazione viene ripetuta una seconda 20 volta con le stesse modalità. Con riferimento al passaggio e) del processo secondo l_{’invenzione, tale passaggio si riferisce alla reazione tra il} composto di Formula VI in soluzione ottenuto nel passaggio d) con u_{n acido forte per ottenere il composto di Formula I o un suo sale.} 25 Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, nel passaggio e) alla soluzione del composto di Formula VI ottenuto nel passaggio d) è aggiunta una quantità di solvente polare aprotico già utilizzato nel passaggio d); il rapporto tra detta quantità e il composto di Formula III, calcolato in volume su peso, è compreso tra 5,0 e 25,030 v/p, preferibilmente tra 10,0 e 20,0 v/p. P_{referibilmente, nel passaggio e) la temperatura è compresa tra} 30°C e 80°C, preferibilmente tra 40°C e 70°C. S_{econdo un aspetto preferito, nel passaggio e) alla soluzione} del composto di Formula VI ottenuto nel passaggio d) è aggiunto un 17 a_{cido te una c di aloge do} 5 metan p- t_{olue te} l’aci e) l_{’aci li} 10 di fo o ramif i, prefe l_a soluz ra15 2 M e m_e della to in vo te tra 3 _{20 o,} l’agi na sospe Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, nel passaggio e) al termine della reazione, la temperatura è abbassata in un 25 interval e 10°C. P_{re a} compresa P_{re è}30 isolato P_{re o} di Formu 18 P_{referibilmente, nel passaggio e) la temperatura di} essiccamento è inferiore a 80°C, più preferibilmente inferiore a 60°C. P_{referibilmente, nel passaggio e) il tempo di essiccamento è} 5 compreso tra 2 ore e 48 ore, più preferibilmente tra 8 ore e 24 ore. S_{econdo un aspetto preferito dell’invenzione, il passaggio e)} guito da un passaggio e’) di purificazione del composto i_{lmente, nel passaggio e’) il composto di Formula I è 10 alcol, più preferibilmente metanolo, e la soluzione è} scaldata alla temperatura 55°-60°C. Preferibilmente, si aggiunge un s_{olvente polare aprotico, più preferibilmente CPME, e si mantiene} i ratura di 55°-60°C per 1 ora. La temperatura , _{ottenendo una sospensione del composto di} 15 ospeso è filtrato ed essiccato sotto vuoto 45°C per 16 ore. preferito dell’invenzione, il composto di la preparazione del composto di Formula XX tesi 6 riportato sotto: in the presence of an activating agent to obtain zavegepant or a salt thereof (compound of Formula XX) : Formula XX

EXAMPLES

Further details of the process according to the invention are given below. In particular, the following embodiments are provided merely to illustrate the present invention and should not be construed in a sense that would limit the scope of protection defined by the appended claims.

LIST OF ABBREVIATIONS

DMF: dimethyl formamide

Pd(OAc)2: palladium acetate (II) 20 Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda u_{n processo per preparare zavegepant (composto di Formula XX), che} comprende: 5 i) preparare il composto di Formula I secondo quanto descritto sopra; ii) far reagire il composto di Formula I con il composto di Formula X o un suo sale: Formula X i_{n un solvente polare aprotico, in presenza di una base e di un}10 agente acilante per preparare il composto di Formula XI: Formula XI; iii) far reagire il composto di Formula XI con un idrossido di un m_{etallo alcalino per ottenere il composto di Formula XII-A:} Formula XII-A 15 in cui M⁺ è il catione di un metallo alcalino; iv) far reagire il composto di Formula XII-A con un acido per ottenere il composto di Formula XII: 21 Formula XII; v) far reagire il composto di Formula XII con il composto di Formula XIII: Formula XIII 5 in presenza di un agente attivante per ottenere zavegepant o un suo sale (composto di Formula XX): Formula XX 10 ESEMPI Ulteriori dettagli del processo secondo l’invenzione sono riportati d_{i seguito. In particolare, i seguenti esempi di realizzazione sono} forniti a mero scopo illustrativo della presente invenzione e non devono essere intesi in senso limitativo dell’ambito di protezione 15 definito dalle accluse rivendicazioni. LISTA DELLE ABBREVIAZIONI DMF: dimetilformammide 22 Pd(OAc)2: acetato di palladio (II) SPhos: 2-dicicloesilfosfino-2',6'-dimetossibifenile p/p: rapporto calcolato in peso/peso CPME: ciclopentilmetiletere 5 TEA: trietilammina DIPEA: diisopropiletilammina M: molare, concentrazione calcolata in moli/litro M_{S: spettrometria di massa} DMSO: dimetilsolfossido ¹⁰ CH3CN: acetonitrile N_{MR: spettroscopia di risonanza magnetica nucleare 13C-NMR: spettroscopia di risonanza magnetica nucleare del carbonio} 1H-NMR spettroscopia di risonanza magnetica nucleare dell’idrogeno s_{: singoletto 15 d: doppietto} dd: doppietto di doppietto m_{: multipletto bs: singoletto ampio} bd: doppietto ampio _{20 MHz: mega-hertz} FT-IR: spettrofotometria a trasformata di Fourier CBz: carbobenzilossi THP: tetraidropirano Tosilato: 4-toluenesolfonile 25 BOC: ter-butossicarbonile Mesilato: metansolfonile A_{cido forte: acido avente una costante di dissociazione acida (Ka) maggiore o uguale a 1. Esempio 1. Preparazione del composto di Formula III.} 30 In un reattore mantenuto in atmosfera inerte con flusso di azoto, s_{ono stati caricati 1,0 g del composto di Formula II, 1,0 g di 4-} toluenesolfonil cloruro, 0,727 g di carbonato di potassio, 12 ml di acetone e 0,004 ml di acqua. La sospensione è stata scaldata alla 23 temperatura di riflusso (55°C) e l’agitazione è stata mantenuta per 16 ore. Al termine delle ore di reazione, il solido sospeso (_{costituito da sali inorganici) è stato filtrato ed il pannello è} stato lavato per 2 volte con 1,0 ml di acetone. La soluzione filtrata 5 contenente il composto di Formula III è stata sottoposta ad una prima distillazione a pressione atmosferica fino a raggiungere un volume finale di 3 ml. Mantenendo la temperatura superiore a 45°C, sono stati caricati 5 ml di eptano. La soluzione è stata sottoposta ad una seconda distillazione a pressione atmosferica fino al 10 raggiungimento della temperatura interna di circa 90°C. La sospensione ottenuta è stata raffreddata fino alla temperatura di 0°-5°C e l’agitazione è stata mantenuta per 1 ora. Il solido sospeso è stato quindi filtrato ed il pannello è stato lavato con 1 ml di eptano freddo. Il composto di Formula III umido così ottenuto è stato 15 essiccato sotto vuoto alla temperatura di 40°-45°C per 16 ore. Resa molare 95%. Purezza HPLC >95%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO): 2,41 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,55 (s, 1H). ¹³C-NMR (DMSO): 16,7, 21,8, 118,0, 120,2, 122,3123,7, 128,6, 130,1, 131,1, 20 131,3, 133,5, 146,5, 150,7. MS=363,99, M+1=365,3 m/z, M+2=367,3 m/z. 979 (allungamento CH solfoni allungamento to simmetrico), 1049 uito). _{25 la I.} ontenente il composto con flusso di azoto) _{, g p vere e 2 ml di DMF e} 30 l’agitazione è stata avviata. Nel reattore 2 (mantenuto in atmosfera inerte con flusso di azoto) sono stati caricati 1,44 g del composto d_{i Formula IV, 0,21 g di iodio e 2 ml di DMF ottenendo una soluzione.} La soluzione ottenuta nel reattore 2 è stata caricata nel reattore 1 mantenendo la temperatura inferiore a 30°C. La massa di reazione 24 ione alla temperatura di s_{tati caricati 1,0 g di} c)₂, 0,041 mg di SPhos e oluzione così ottenuta è 5 stata caricata nel reattore 1, la temperatura di reazione è stata aumentata a 50°C e l’agitazione è stata mantenuta per almeno 16 ore. Al termine delle ore di reazione, nel reattore 1, è stata ottenuta una sospensione contenente il composto di Formula V. 1H-NMR (300 MHz, CH₃CN-d3): 1,29 (bs, 9H), 2,39 (s, 3H), 2,45 (s, 10 3H), 2,89+3,10 (dd+dd, 1H+1H), 3,68 (s, 3H), 4,39 (m, 1H), 5,15-5,65 (bd, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,69 (s, 1H). ¹³C-NMR (CH₃CN-d3): 15,9, 20,7, 27,4, 37,6, 51,8, 54,5, 79,0, 118,1, 121,8, 125,2, 128,1, 128,3, 130,1, 130,3, 147,1, 151,5, 15 20 25 Le fasi organiche riunite sono state lavate per 3 volte con 5 ml di _{30 acqua. Le fasi organiche lavate sono state concentrate sotto vuoto} ad una temperatura inferiore a 45°C fino ad un volume residuo di 4 m_{l. Sono stati aggiunti 10 ml di CPME e distillati sotto vuoto fino} ad un volume di 4 ml. Sono stati nuovamente aggiunti 10 ml di CPME 25 e _{distillati sotto vuoto fino ad un volume di 4 ml, ottenendo una} soluzione del composto di Formula VI. Esempio 2-C. Preparazione del composto di Formula I. Alla soluzione del composto di Formula VI ottenuta nell’esempio 2-B 5 _{sono stati aggiunti 15 ml di CPME. La soluzione è stata scaldata alla temperatura di 55°-60°C e sono stati aggiunti 4,5 ml di HCl 3M in CPME. L’agitazione è stata mantenuta per 2 ore alla temperatura} di 55°-60°C, fino alla scomparsa del composto di Formula VI. La sospensione così ottenuta è stata raffreddata alla temperatura di _{10 0°-5°C per 2 ore. Il solido sospeso è stato filtrato ed il pannello} è stato lavato con 2 ml di CPME. Il composto di Formula I è stato quindi essiccato sotto vuoto ad una temperatura di 40°-45°C per 16 ore ottenendo 0,8 g di composto di Formula I. E_{sempio 2-D. Purificazione del composto di Formula I.} 15 In un reattore sono stati caricati 0,8 g di composto di Formula I e 4 ml di metanolo. La temperatura è stata aumentata a 55°-60°C e sono stati aggiunti 12 ml di CPME. L’agitazione è stata mantenuta per 1 ora. La temperatura è stata abbassata a 10°-15°C ottenendo una sospensione. Il solido sospeso (composto di Formula I) è stato 20 filtrato ed il pannello è stato lavato con CPME. Il composto di Formula I è stato quindi essiccato sotto vuoto ad una temperatura di 40°-45°C per 16 ore. È stata ottenuta una resa molare dell’85% e la purezza è >94%. E_{sempio 3. Preparazione del composto di Formula V-PG (confronto)} 25 È stato effettuato un confronto utilizzando altri gruppi protettori del composto di Formula II, secondo il seguente schema di sintesi:

Claims

26 dove il gruppo protettore. Il co Formula III-PG è stato fatto reagire con il composto5 di Fo er ottenere il composto di Formula V-PG. L’andamento della reazione è stato valutato con analisi HPLC sulla miscela di fine reazione. I risultati ottenuti sono riassunti nella tabella 1 sottostante: Analisi di fine reazione via HPLC % _composto % composto % composto % composto di Formula di Formula di Formula di Formula II III-PG V-PG VI 6_{5% -- -- 22% Ac 35% -- -- 44% THP 5% 58% 30% 4% Tosilato 1% 2% 82% 2% BOC 54% -- -- 27% Mesilato 85% -- 3% --} 27 Tabella 1. Confronto tra gruppi protettori Dai nella tabella 1, si possono fare alcune consi 5 _{- la maggior parte dei gruppi protettori valutati è instabile} nell’ambiente di reazione, dato confermato dalla formazione di percentuali importanti del composto di Formula II (che corrisponde al composto di Formula III-PG deprotetto); - _{l’instabilità della maggior parte dei gruppi protettori si} 10 evide a elevata percentuale di composto di Formula VI (che composto di Formula V-PG deprotetto) che si ritro a di fine reazione; - _{il re tetraidropirano (THP) è un gruppo protettore} poco reattivo, infatti si può notare una elevata percentuale di 15 composto di Formula III-PG ancora presente a fine reazione e una bassa conversione nel composto di Formula V-PG desiderato; - _{si può osservare invece che il gruppo protettore 4-toluensolfonile} (tosilato) presenta una ottima stabilità nell’ambiente di reazione (i composti di Formula II e VI sono presenti in percentuale molto 20 bassa) e la conversione dal composto di Formula III-PG al composto d_{i Formula V-PG è molto elevata.} In conclusione, utilizzando il tosilato come gruppo protettore si ottiene la maggiore percentuale del composto di Formula V-PG rispetto a tutti gli altri gruppi protettori testati, compreso il gruppo CBz25 utilizzato nella domanda di brevetto WO2020249969A1.

28 RIVENDICAZIONI 1_{. Un processo per preparare il composto di Formula I} Formula I 5 sotto forma di base o di un suo sale, detto processo comprendendo: a) far reagire il composto di Formula II Formula II c_{on 4-toluensolfonil cloruro in presenza di una base in un solvente organico, acqua o una loro combinazione, per ottenere un composto}10 di Formula III, Formula III; b) fa omposto di Formula IV ula IV con in un solvente polare aprotico per ottenere un15 compl posto di Formula IV; c_{) fa omposto di Formula III ottenuto nel passaggio a)} con i nco-composto di Formula IV ottenuto nel passaggio b) in presenza di un catalizzatore comprendente palladio e di un 29 legante fosfinico in un solvente polare aprotico per ottenere una sospensione comprendente il composto di Formula V Formula V; d) far reagire il composto di Formula V in sospensione ottenuto nel 5 _{passaggio c) con un acido carbossilico per ottenere una soluzione} del composto di Formula VI Formula VI; sto di Formula VI in soluzione ottenuto nel p o avente una costante di dissociazione acida_{10 Ka≥1 per ottenere il composto di Formula I. 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui nel passaggio} il i F la II è fatto reagire con il 4-toluensolfonil na base in un solvente organico, acqua o una t_{enere il composto di Formula III. 15 do la rivendicazione 1, in cui nel passaggio ra 4-toluenesolfonil cloruro ed il composto} in peso su peso, è compreso tra 0,90 e 1,20 4_{. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 20 precedenti, in cui nel passaggio a) il composto di Formula III è} isolato per filtrazione. 5_{. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui nel passaggio b) una soluzione contenente il composto di Formula IV e lo iodio sciolti in un solvente polare} 30 5 ₁₀ Formula IV e il composto di Formula III, calcolato in peso su peso, è compreso tra 1,00 e 1,80 p/p. 8_{. Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 15 passaggio d) l’acido carbossilico è scelto do acetico, acido ossalico, acido formico e} ibilmente acido citrico. o_{ndo una qualsiasi delle rivendicazioni passaggio e) alla soluzione del composto di 20 passaggio d) è aggiunto un acido avente una} ne acida (Ka) maggiore di 1. o_{ndo una qualsiasi delle rivendicazioni p , passaggio e) l’acido è scelto tra: acidi alogenidrici, acido solforico, acido fosforico, acido 25 metansolfonico, acido trifluoroacetico, acido formico, acido p- toluensolfonico, acido trifluorometansolfonico; preferibilmente l’acido è acido cloridrico. 11. Il composto di Formula III:} Formula III. _{30 12. Il composto di Formula V:}