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WO2025237918A1 - Injectable biomaterial consisting of particles of a collagen inducer and a composition comprising at least two crosslinked hyaluronic acids in a mixture - Google Patents

Injectable biomaterial consisting of particles of a collagen inducer and a composition comprising at least two crosslinked hyaluronic acids in a mixture

Info

Publication number
WO2025237918A1
WO2025237918A1 PCT/EP2025/062929 EP2025062929W WO2025237918A1 WO 2025237918 A1 WO2025237918 A1 WO 2025237918A1 EP 2025062929 W EP2025062929 W EP 2025062929W WO 2025237918 A1 WO2025237918 A1 WO 2025237918A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition
biomaterial according
particles
mixture
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/EP2025/062929
Other languages
French (fr)
Inventor
Xavier Bourges
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Vivacy SAS
Original Assignee
Laboratoires Vivacy SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Vivacy SAS filed Critical Laboratoires Vivacy SAS
Publication of WO2025237918A1 publication Critical patent/WO2025237918A1/en
Pending legal-status Critical Current
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    • B60N—SEATS SPECIALLY ADAPTED FOR VEHICLES; VEHICLE PASSENGER ACCOMMODATION NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B60N2230/00—Communication or electronic aspects
    • B60N2230/10—Wired data transmission

Definitions

  • the invention relates to the field of biomaterial formulations, more particularly in the medical and aesthetic fields.
  • the formulations must exhibit optimized properties in terms of rheology, taking into account, in particular, the characteristics of the medical device used for injection, the characteristics of the treated area, and the desired therapeutic or cosmetic effect, and also in terms of persistence to have the most lasting effect possible.
  • Human skin tissue is composed of fibrous proteins such as collagen and an extracellular matrix (ECM) containing fibronectin, laminin, and glycosaminoglycans (GAGs).
  • ECM extracellular matrix
  • GAGs glycosaminoglycans
  • the raw materials of fillers for facial plastic surgery include autologous dermal implants, collagen or hyaluronic acid (HA).
  • the present invention relates to an injectable biomaterial and more particularly to a filler or an implant made up of a composition comprising at least two cross-linked hyaluronic acids in a mixture and particles of a collagen inducer.
  • the present invention relates to a biomaterial consisting of collagen inducer particles and a composition comprising at least two cross-linked hyaluronic acids in a mixture
  • the invention relates to a biomaterial in which the composition comprising at least two cross-linked hyaluronic acids in mixture is in the form of a gel or hydrogel.
  • the invention therefore relates to a biomaterial comprising at least one gel or hydrogel made up of a mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids and particles of a collagen inducer.
  • compositions according to the invention are easily injectable through fine needles (27G), while possessing remarkable viscoelastic properties and an inducing microparticle content adapted to obtain the desired filling effect.
  • compositions according to the invention require a moderate and entirely acceptable injection force and does not lead to needle clogging. Furthermore, while fillers suitable for medical and aesthetic applications must be easily injectable, it is also essential that these products, containing solid particles dispersed in an injectable biomaterial, remain stable over time. This means they must remain homogeneous, and sedimentation or particle aggregation must be avoided.
  • compositions according to the invention make it possible to limit, and even avoid, the static sedimentation of the incorporated microparticles
  • the collagen inducer is selected from polyhydroxyalkanoates (PHA), hydroxyapatites, polycaprolactones, polylactic or polyglycolic acids, polydioxanone, poly(trimethylene carbonates) (PTMC) and/or polysaccharides and their derivatives such as dextranomer in isolated form or in the form of copolymers and/or mixtures in particulate form.
  • PHA polyhydroxyalkanoates
  • PTMC poly(trimethylene carbonates)
  • dextranomer in isolated form or in the form of copolymers and/or mixtures in particulate form.
  • PHAs Polyhydroxyalkanoates
  • CaHA Hydroxyapatites
  • CaIO(PO4)e(OH)2 The formula for hydroxyapatite is usually written CaIO(PO4)e(OH)2, where the OH- ion can be replaced by fluorine, chlorine, or carbonate. Hydroxyapatite is the main mineral component of bone and teeth.
  • Hydroxyapatites are also used in injectable fillers for facial plastic surgery, such as the RADIESSE product, which consists of calcium hydroxyapatite microspheres suspended in a vehicle containing carboxymethylcellulose.
  • Hydroxyapatite microspheres are marketed by SANGI Co., Ltd. (Japan) or by EPRUI Biotech Co., Ltd (China).
  • PCL Polycaprolactone
  • ⁇ -caprolactone monomer a biodegradable polyester that can be prepared by ring-opening polymerization of the ⁇ -caprolactone monomer.
  • PCL is used in the medical field for controlled-release drug systems and medical devices such as biodegradable sutures.
  • Degradable PCL collagen inducer microspheres are sold by Shenzhen Esun Industrial Co., Ltd. (China).
  • PEG-PCL Polyethylene glycol and PCL copolymers
  • Polylactic acids are biodegradable polymers that can be obtained by two main synthesis methods: polycondensation or ring-opening polymerization. Two monomers can be used: (L)-lactic acid (LLA) and (D)-lactic acid (DLA). These monomers can be used to obtain different polymers or copolymers such as poly-(L)-lactic acid (PLLA), poly-(D)-lactic acid (PDLA), and poly-D,L-lactic acid (PDLLA).
  • PLAs are used in the medical field for controlled-release drug systems and medical devices such as biodegradable sutures. PLAs are also used for injectable fillers for facial plastic surgery, such as the SCULPTRA product composed of PLLA and carboxymethylcellulose microspheres, which is supplied as a dry powder to be reconstituted.
  • Degradable collagen inducer microspheres in PLLA or PDLLA are sold by Shenzhen Esun Industrial Co., Ltd. (China).
  • Polyethylene glycol and PLA copolymers (PEG-PLA) are copolymers composed of lactic acid and ethylene glycol. Microspheres Degradable collagen inducer PEG-PLLA are sold by Shenzhen Esun Industrial Co., Ltd. (China).
  • Poly(L-lactic-co-caprolactone) acid is a biodegradable copolymer composed of lactic acid and caprolactone; it is notably used in absorbable suture threads.
  • BMG Incorporated markets PLCL in powder form, with lactic acid:caprolactone ratios of 75:25 or 50:50.
  • Polyglycolic acid is a biodegradable linear polyester obtained by polymerization of glycolide, which is the dimeric anhydride of glycolic acid. It is notably used in absorbable sutures.
  • Polylactic acid-polyglycolic acid (PLGA) copolymers are biodegradable polyesters that can be random copolymers or block copolymers. Depending on the ratio of lactic acid to glycolic acid used during polymerization, different forms of PLGA can be obtained, such as PLGA 85:15, composed of 85% lactic acid and 15% glycolic acid. These polymers can be used in the medical field for controlled-release drug systems and medical devices such as biodegradable sutures or surgical implants.
  • Polydioxanone (PLO) or poly-p-dioxanone is a synthetic biodegradable polyester that can be obtained by ring-opening polymerization from the p-dioxanone monomer. PLO is used for biomedical applications, particularly for suture preparation and in orthopedic surgery.
  • Poly(trimethylene carbonate) (PTMC) is a biodegradable polymer synthesized from cyclic trimethylene carbonate (CMC). It is used for controlled-release drug systems and tissue engineering applications.
  • Poly(L-lactide-co-trimethylene carbonate) is a degradable copolymer based on lactic acid and trimethylene carbonate used in medical devices such as sutures.
  • Poly(trimethylene carbonate-co-p-dioxanone-co-L-lactide) is a degradable copolymer based on lactic acid, trimethylene carbonate and p-dioxanone used in medical devices such as sutures.
  • Polysaccharides selected from hyaluronic acid and its derivatives, chitosan and its derivatives, dextran and its derivatives, particularly dextranomer, in isolated form or in the form of copolymers and/or mixtures in particulate form.
  • Dextranomers are cross-linked dextran-based polymers that can be in the form of microspheres. Dextranomers can also be used as collagen inducers for injectable fillers for facial plastic surgery, such as the GENEFILL DX product which includes dextranomer microparticles and cross-linked hyaluronic acid.
  • the collagen inducer is chosen from among the PHAs.
  • the PHAs are chosen from first generation PHAs such as poly(3-hydroxybutyric acid) (PHB) and poly(4-hydroxybutyric acid) (P4HB), second generation poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHBV), third generation poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) (PHBHHx or PHBHx), fourth generation poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) (P34HB or P3HB4HB) or fifth generation poly(3-hydroxybutyricacid-co-3-hydroxyvalericacid-co-3-hydroxyhexanoic acid) (PHBVHHx or PHBVHx), alone or in mixtures or in the form of copolymers.
  • first generation PHAs such as poly(3-hydroxybutyric acid) (PHB) and poly(4-hydroxybutyric acid) (P4HB), second generation poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHBV), third generation
  • PHA is P4HB.
  • PHA is poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate).
  • PHA is P4HB mixed with poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate.
  • the collagen inducer is chosen from among the hydroxyapatites.
  • hydroxyapatite is calcium hydroxyapatite.
  • the collagen inducer is chosen from polycaprolactones.
  • the collagen inducer is chosen from polylactic acids (PLA).
  • the collagen inducer is selected from polymers or copolymers such as poly-(L)-lactic acid (PLLA), poly-(D)-lactic acid (PDLA), and poly-D,L-lactic acid PDLLA.
  • the collagen inducer is chosen from lactic acid and polycaprolactone copolymers, such as poly(L-lactic-co-caprolactone) (PLCL).
  • PLCL poly(L-lactic-co-caprolactone)
  • the collagen inducer is polyglycolic acid (PGA).
  • the collagen inducer is selected from polylactic acid and polyglycolic acid (PLGA) copolymers.
  • the collagen inducer is polydioxanone (PLO) or poly-p-dioxanone.
  • the collagen inducer is selected from polylactic acid and polytrimethylene carbonate copolymers
  • the collagen inducer is selected from polyglycolic acid, polydoxanone, and polytrimethylene carbonate copolymers. [00050] In one embodiment, the collagen inducer is selected from dextran and its derivatives.
  • the collagen inducer is chosen from among the dextranomers
  • the invention also relates to the method of preparing the injectable biomaterial consisting of a composition comprising at least a mixture of cross-linked hyaluronic acid and particles of a collagen inducer.
  • injectable composition consisting of a composition comprising at least a mixture of cross-linked hyaluronic acid and particles of a collagen inducer.
  • the composition according to the invention is in solvent-free form, in particular water-free, for example in lyophilized form.
  • the composition is in the form of an injectable aqueous composition.
  • the composition is in aqueous form
  • the biocompatible polymer namely the mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids is in hydrogel form and the collagen inducer particles are suspended in the gel.
  • the composition is in the form of a bipartite composition, one part of which comprises an aqueous polymeric phase, namely a mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids, and the other part comprises the particles suspended in an organic phase miscible with the aqueous polymeric phase.
  • the composition is in the form of a bipartite composition, one part of which comprises an aqueous polymeric phase, namely a mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids, and the other part comprises the particles in dry form.
  • hydrogel means a polymeric gel consisting of a three-dimensional network made up of at least one polymer, capable of absorbing a large quantity of water or aqueous solution and which has particular rheological properties, in particular in terms of viscosity and viscoelasticity.
  • Said network can be constituted by grafting and/or chemical crosslinking by creating bonds between polymer chains, these bonds being covalent bonds.
  • Said network can also be obtained by transient physical interactions for example ionic, hydrophobic or hydrogen bonds.
  • the aqueous phase consists of water or an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS or a biological type buffer used in cell culture of the HEPES type ((hydroxyethyl)piperazinyl]ethanesulfonic acid)
  • Dissolving the biocompatible polymer namely the mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids or of the composition according to the invention or in solvent-free form is carried out by adding water or an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS.
  • a phosphate buffer solution for example PBS.
  • the biocompatible polymer namely the mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids
  • a aqueous saline solution for example a phosphate buffer solution, for example PBS
  • at least one active ingredient for example an antioxidant and/or a local anesthetic.
  • filling product refers to a product intended to be injected into the dermal or subcutaneous layer of the skin in order to visually improve the wrinkled area of the face, and to serve to maintain volume by itself without pharmacological action.
  • implants are biomaterials used to replace and repair damaged organs in the human body.
  • the filler and the implant have the same composition (biocompatible polymer, namely a mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids and collagen inducer particles), their application objectives and effects are different.
  • said crosslinked mixture of hyaluronic acids, or one of their salts is such as that described in patent application W02009/071697 in the name of the applicant.
  • said mixture of hyaluronic acids or one of their salts, crosslinked is a biodegradable monophasic cohesive hydrogel consisting of a homogeneous mixture of x hyaluronic acids or one of their salts, identical or different, crosslinked prior to their interpenetration by mixing said cross-linked polymers being insoluble in water and miscible with each other and x being between 2 and 5.
  • the hyaluronic acids usable within the framework of the present invention have an average molecular mass by weight (Mw) of the hyaluronic acid before crosslinking of between about 0.02 and about 6 MDa, preferably between about 0.04 and about 4 MDa, preferably still between about 0.05 and about 3 MDa.
  • Mw average molecular mass by weight
  • Hyaluronic acid salts are chosen from among physiologically acceptable salts, such as sodium, potassium, calcium salts, advantageously sodium salt.
  • x is equal to 2.
  • the weight ratio between the crosslinked hyaluronic acids can vary in very large proportions, depending on the average molecular masses and the respective crosslinking rates according to the final properties sought.
  • the mixture comprises a weakly crosslinked hyaluronic acid having a crosslinking ratio x2 and a strongly crosslinked one having a crosslinking ratio xl
  • the weight proportion of the strongly crosslinked polysaccharide gel in the mixture is between about 0.1 and 99.9%, preferably 5 to 50% having a crosslinking ratio xl and 50 to 95% of gel having a crosslinking ratio x2 or even more preferably 10 to 40% of gel having a crosslinking ratio xl and 60 to 90% having a crosslinking ratio x2; xl being greater than x2.
  • composition further comprises non-crosslinked hyaluronic acid.
  • the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 0 mg/g and 50 mg/g. [00077] In one embodiment, the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 0 mg/g and 25 mg/g. [00078] In one embodiment, the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 0 mg/g and 25 mg/g.
  • the composition further comprises a polysaccharide other than hyaluronic acid, selected from the group consisting of keratin, heparin, cellulose, cellulose derivatives (in particular methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylmethylcellulose, carboxymethylcellulose), of alginic acid, xanthan gum, carrageenan, chitosan, chondroitin, heparosan, and their biologically acceptable salts, alone or in mixture.
  • a polysaccharide other than hyaluronic acid selected from the group consisting of keratin, heparin, cellulose, cellulose derivatives (in particular methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylmethylcellulose, carboxymethylcellulose), of alginic acid, xanthan gum, carrageenan, chitosan, chondroitin, hepar
  • the concentration of polysaccharide other than hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 0 mg/g and 200 mg/g.
  • concentrations of hyaluronic acid are calculated by reference to the mass of biocompatible polymer composition implemented, before suspension of the particles in the composition, i.e. by reference to the mass of the gel or hydrogel or the mass of the aqueous polymeric phase.
  • These concentrations include all the hyaluronic acids used, namely, the cross-linked hyaluronic acids and possibly the non-cross-linked hyaluronic acid.
  • the concentrations are calculated with respect to the total mass of the composition before introduction of the particles.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 200 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 75 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 50 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 50 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 4 mg/g and 40 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 30 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 30 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 40 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 2 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 4 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 5 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 6 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 8 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 10 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 14 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 20 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 40 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 60 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 80 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 100 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 2 mg/g and 200 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 2 mg/g and 75 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 5 mg/g and 50 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 2 mg/g and 50 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 4 mg/g and 40 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 5 mg/g and 30 mg/g. [000110] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 10 mg/g and 30 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 10 mg/g and 40 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 2 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 4 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 5 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 6 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 8 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 10 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 14 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 20 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 40 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 60 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 80 mg/g.
  • the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 100 mg/g.
  • the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 0 mg/g and 50 mg/g.
  • the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 0 mg/g and 25 mg/g. [000126] In one embodiment, the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 0 mg/g and 25 mg/g.
  • the concentration of polysaccharides other than hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 0 mg/g and 200 mg/g
  • particle concentrations are given by reference to the total mass of the composition, namely the biomaterial after suspension of the particles.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 700 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 600 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 500 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 400 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 300 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 300 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 300 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 400 mg/g. [000137] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 500 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 600 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 200 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 75 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 50 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 50 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 4 mg/g and 40 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 30 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 30 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 40 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 2 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 4 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 5 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 6 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 8 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 10 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 14 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 20 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 40 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 60 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 80 mg/g.
  • the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 100 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 200 mg/g. [000160] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 75 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 50 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 50 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 4 mg/g and 40 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 30 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 30 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 40 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 700 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 600 mg/g. [000169] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 500 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 400 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 300 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 300 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 300 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 400 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 500 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 600 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 2 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 4 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 5 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 6 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 8 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 10 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 14 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 20 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 40 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 60 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 80 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 100 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 50 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 125 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 150 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 200 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 250 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 300 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 350 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 400 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 450 mg/g.
  • the collagen inducer particles have a size strictly less than 100 pm.
  • the collagen inducer particles have a size between 20 and 100 pm.
  • the collagen inducer particles have a size between 20 and 80 pm.
  • the collagen inducer particles have a size between 20 and 60 pm.
  • Control of particle size distribution during the particle formation process is fundamental because collagen inducer particles are incorporated into a biomaterial which is an injectable composition.
  • the collagen inducer particles have a size strictly less than 100 pm.
  • the collagen inducer particles have a size strictly less than 80 pm.
  • the collagen inducer particles have a size strictly less than 60 pm. [000206] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size between 5 and 100 pm.
  • the collagen inducer particles have a size between 5 and 80 pm.
  • the collagen inducer particles have a size between 5 and 60 pm.
  • the collagen inducer particles have a size between 20 and 100 pm.
  • the collagen inducer particles have a size between 40 and 100 pm.
  • the collagen inducer particles have a size between 20 and 90 pm.
  • the collagen inducer particles have a size between 40 and 90 pm.
  • the particles are preferably prepared directly by a solvent evaporation technique, a double emulsion technique, or by microfluidization, using methods known from the literature.
  • the processes for preparing the collagen inducer particles are chosen from solvent evaporation techniques of a dispersed phase of an emulsion, said emulsion being obtained conventionally by mixing, by ultrasonic emulsification or by membrane emulsification, but also from conventional spray-drying techniques or possibly electrostatic spraying and/or microfluidization.
  • the particles are prepared by microfluidization using the droplet generation device described in patent application W02019/007965 in the name of ('UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES', the contents of which are incorporated by reference.
  • the particles come directly from commercial suppliers such as those mentioned above.
  • the PHA particles are prepared by a membrane emulsification process.
  • PHA is solubilized in an organic solvent that is immiscible and/or soluble in water, such as dichloromethane, for example at a concentration of between 1 and 10% of collagen inducer in dichloromethane.
  • a surfactant or film-forming agent such as polyvinyl alcohol is added to the aqueous phase.
  • Collagen inducer particles are suspended in water or in an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS, and then this suspension is incorporated into a composition comprising a biocompatible polymer in solution or in the form of a gel or hydrogel in water or in an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS, to obtain a composition according to the invention.
  • a phosphate buffer solution for example PBS
  • composition can be lyophilized and then rehydrated with water or an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS, before injection.
  • aqueous saline solution for example a phosphate buffer solution, for example PBS
  • the invention also relates to the composition comprising the biocompatible polymer and the PHA in lyophilized form. This composition must be rehydrated before use.
  • the collagen inducer particles are suspended in an organic liquid such as glycerol, preferably polyethylene glycol having an average molecular mass of less than 1000 g.mol ⁇ 1 , or dimethyl sulfoxide
  • the collagen inducer particles are incorporated without having been suspended directly into an aqueous composition of biocompatible polymer in the form of a gel or hydrogel to obtain, by means of a mixing device, an injectable composition according to the invention.
  • the mixing device consists of two syringes connected at the time of incorporation, and the mixing is carried out by making several back-and-forth movements until a homogeneous suspension is obtained.
  • the mixing device is a conventional mixer and the incorporation of particles is carried out by mixing until a homogeneous composition is obtained.
  • incorporation can be carried out at the end of manufacturing and the resulting composition will then be subjected to a lyophilization process to be rehydrated before injection.
  • hyaluronic acid is in the form of sodium or potassium salt.
  • hyaluronic acid is in the form of sodium salt.
  • the crosslinking of hyaluronic acid is carried out by means of at least one crosslinking agent.
  • the crosslinking is carried out by means of at least one bi- or polyfunctional crosslinking agent.
  • the crosslinking is carried out using at least one bifunctional crosslinking agent being butanedioldiglycidyl ether (BDDE) or 1,2,7,8-diepoxyoctane or divinylsulfone.
  • BDDE butanedioldiglycidyl ether
  • 1,2,7,8-diepoxyoctane or divinylsulfone 1,2,7,8-diepoxyoctane or divinylsulfone
  • the crosslinking is carried out using BDDE.
  • the crosslinking is carried out using sodium or potassium trimetaphosphate.
  • the degree of crosslinking (x) is calculated theoretically using the following formula: number of moles of crosslinking agent introduced into the reaction medium number of moles of repeating units introduced into the reaction medium
  • the repeating unit is a disaccharidic motif.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.001 and 0.4.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.001 and 0.3.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.001 and 0.2.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.001 and 0.5.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.01 and 0.4.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.01 and 0.5.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.01 and 0.3.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.1 and 0.35.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.1 and 0.2.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.1 and 0.25.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.1 and 0.3.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.06.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.07.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.08.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.09.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.1.
  • the cross-linked hyaluronic acids have cross-linking ratios X of 0.11.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.12.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.13.
  • the cross-linked hyaluronic acids have cross-linking ratios X of 0.14.
  • the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.15.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.001 and 0.4.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.001 and 0.3.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.001 and 0.2.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.001 and 0.5.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.01 and 0.4.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.01 and 0.5.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.01 and 0.3.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.1 and 0.35.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.1 and 0.2.
  • the cross-linked hyaluronic acid has a cross-linking ratio xl or x2 between 0.1 and 0.25
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.1 and 0.3.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.06.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.07.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.08.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.09.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.1.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.11.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.12.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.13.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.14.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.15.
  • the average molecular mass by weight Mw of hyaluronic acids before crosslinking is within a range of 0.01 MDa to 5 MDa (0.01 ⁇ Mw ⁇ 5 MDa).
  • the average molecular mass by weight Mw of hyaluronic acids before crosslinking is within a range of 0.1 MDa to 3.5 MDa (0.1 ⁇ Mw ⁇ 3.5 MDa).
  • the average molecular mass by weight Mw of hyaluronic acids before crosslinking is within a range of 1 MDa to 3 MDa (1 ⁇ Mw ⁇ 3 MDa).
  • the average molecular mass by weight Mw of hyaluronic acids before crosslinking is 1 MDa.
  • the average molecular mass by weight Mw of hyaluronic acids before crosslinking is 3 MDa.
  • composition according to the invention further comprises an active ingredient selected from the group consisting of local anesthetics, vitamin C derivatives, anti-inflammatories, antioxidants, antibiotics and mixtures thereof.
  • composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic at a local anesthetic concentration of between 0.1 and 5%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic at a local anesthetic concentration of between 0.1 and 4%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic at a local anesthetic concentration of between 0.1 and 2%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic to obtain a local anesthetic concentration of between 0.1 and 1%, relative to the total mass of said formulation.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic to obtain a local anesthetic concentration of between 0.1 and 0.5%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises local anesthetic at a local anesthetic concentration of approximately 0.3%, relative to the total mass of said composition.
  • the local anesthetic is chosen from the amino-ester group.
  • the amino ester is chosen from the group comprising procaine, benzocaine, chloroprocaine and tetracaine in base or salt form, for example in hydrochloride form.
  • the local anesthetic is chosen from the amino-amide group.
  • the amino-amide is selected from the group comprising lidocaine, mepivacaine, prilocaine, articaine, aptocaine, bupivacaine, etidocaine and ropivacaine in base or salt form, for example in hydrochloride form.
  • the local anesthetic is chosen from the amino-ether group.
  • the amino-ether is chosen from the group comprising diamocaine and pramocaine in base or salt form, for example in hydrochloride or cyclamate form.
  • the amino ether is selected from the group consisting of lidocaine, mepivacaine, and their salts and isolated isomers. [000302] In one embodiment, the amino ether is lidocaine.
  • the amino-ether is lidocaine or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the amino ether is lidocaine hydrochloride. [000305] In one embodiment, the amino ether is mepivacaine.
  • the amino-ether is mepivacaine or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the amino-ether is selected from the group consisting of racemic mepivacaine hydrochloride, racemic mepivacaine hydrochloride, (r)-mepivacaine hydrochloride, (s)-mepivacaine hydrochloride, (r)-mepivacaine and (s)-mepivacaine, or one of their pharmaceutically acceptable salts.
  • the amino-ether is mepivacaine hydrochloride. [000309] In one embodiment, the amino-ether is (r)-mepivacaine hydrochloride.
  • the amino-ether is (s)-mepivacaine hydrochloride.
  • the amino-ether is racemic mepivacaine hydrochloride.
  • the amino-ether is (r)-mepivacaine.
  • the amino-ether is (s)-mepivacaine.
  • the amino-ether is racemic mepivacaine.
  • composition according to the invention further comprises at least one amino-ether local anesthetic selected from the group consisting of lidocaine, mepivacaine, and mixtures thereof.
  • composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine.
  • the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 5%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 4%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 2%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 1%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 0.5%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of approximately 0.3%, %, relative to the total mass of said composition.
  • composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely mepivacaine.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 5%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 4%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 2%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 1%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 0.5%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a mepivacaine concentration of about 0.3%, relative to the total mass of said composition.
  • composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic being diclonine in base or salt form, for example in hydrochloride form.
  • composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic selected from the group consisting of chlorobutanol, guafecainol and polidocanol.
  • the local anesthetic is chlorobutanol.
  • the local anesthetic is guafecainol.
  • the local anesthetic is polidocanol.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory chosen from the group consisting of steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory chosen from the group consisting of non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group comprising salicylate anti-inflammatories, propionic derivatives, indolic derivatives, pyrazole derivatives, oxicams and coxibs.
  • at least one anti-inflammatory selected from the group comprising salicylate anti-inflammatories, propionic derivatives, indolic derivatives, pyrazole derivatives, oxicams and coxibs.
  • the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group comprising diclofenac, the nimesulfide, niflumic acid, mefenamic acid and nabumetone, alone or in mixture.
  • composition according to the invention further comprises at least one salicylated anti-inflammatory selected from the group comprising diflunisal, benorilate and aspirin, alone or in mixture.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of propionic derivatives including alminoprofen, ketoprofen, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen and tiaprofenic acid, alone or in mixture.
  • at least one anti-inflammatory selected from the group of propionic derivatives including alminoprofen, ketoprofen, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen and tiaprofenic acid, alone or in mixture.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of indole derivatives including indomethacin, sulindac and etodolac, alone or in mixture.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of pyrazole derivatives including in particular phenylbutazone.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of oxicams comprising piroxicam, tenoxicam and meloxicam, alone or in mixture.
  • the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of coxibs comprising celecoxib, etoricoxib and rofecoxib, alone or in mixture.
  • the concentration of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.01 and 2000 mg/g. [000347] In one embodiment, the concentration of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.1 and 1000 mg/g. [000348] In one embodiment, the concentration of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.5 and 500 mg/g.
  • composition according to the invention further comprises at least one steroidal anti-inflammatory.
  • the composition according to the invention further comprises at least one steroidal anti-inflammatory selected from the group comprising dexamethasone, prednisolone, corticosterone, budesonide, sulfasalazine, mesalamine, cetirizine, diphenhydramine, antipyrine, methyl salicylate, loratadine, thymol, carvacrol, bisabolol, allantoin, eucalyptol, phenazone (antipyrine), propyphenazone, alone or in mixture.
  • steroidal anti-inflammatory selected from the group comprising dexamethasone, prednisolone, corticosterone, budesonide, sulfasalazine, mesalamine, cetirizine, diphenhydramine, antipyrine, methyl salicylate, loratadine, thymol, carvacrol, bisabolol, allantoin, eucalyptol, phena
  • the concentration of steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.01 and 2000 mg/g. Tl
  • the concentration of steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.1 and 1000 mg/g.
  • concentration of steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.5 and 500 mg/g.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group consisting of sucrose octasulfate and its salts.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group consisting of sucrose octasulfate and its sodium and potassium salts.
  • composition according to the invention further comprises at least one water-soluble anti-inflammatory salt of sucrose octasulfate selected from the group consisting of alkali metal salts, alkaline earth metal salts, silver salts, ammonium salts, amino acid salts.
  • composition according to the invention further comprises at least one water-soluble anti-inflammatory salt of sucrose octasulfate selected from the group consisting of alkali metal salts or alkaline earth metal salts.
  • the composition according to the invention further comprises at least one water-soluble anti-inflammatory salt of sucrose octasulfate selected from the group consisting of sodium salt of sucrose octasulfate or potassium salt of sucrose octasulfate.
  • composition according to the invention further comprises at least one antimicrobial.
  • the composition according to the invention further comprises at least one antimicrobial selected from the group comprising gentamicin, silver sulfadiazine, metronidazole, fucidin, bacitracin, eosin, povidone-iodine, copper gluconate, zinc gluconate, manganese gluconate or their salts, alone or in mixture.
  • at least one antimicrobial selected from the group comprising gentamicin, silver sulfadiazine, metronidazole, fucidin, bacitracin, eosin, povidone-iodine, copper gluconate, zinc gluconate, manganese gluconate or their salts, alone or in mixture.
  • the concentration of antimicrobials in the composition according to the invention is between 0.1 and 200 mg/g.
  • the concentration of antimicrobials in the composition according to the invention is between 0.5 and 100 mg/g.
  • composition according to the invention further comprises at least one glycoside or a glycoside derivative.
  • the composition according to the invention further comprises at least one glycoside or glycoside derivative selected from the group comprising D-glucopyranose, 1,4 glycoside, esculin, hesperidin, diosmin, arbutin, skimmine or aloin, alone or in mixtures.
  • the concentration of glycosides in the composition according to the invention is between 0.1 and 200 mg/g.
  • the concentration of glycosides in the composition according to the invention is between 0.5 and 100 mg/g.
  • the composition according to the invention further comprises at least one antibiotic selected, for example, from the group of rifampicin, minocycline, gentamicin, fusidic acid, amoxicillin, azithromycin, benzathine, benzylpenicillin, cefaclor, cefadroxil, cephalexin, cefixime, cefotiam, cefpodoxime, ceftriaxone, cefuroxime, ciprofloxacin, clarithromycin, clindamycin, cloxacillin, cotrimoxazole, doxycycline, erythromycin, fosfomycin, josamycin, levofloxacin, metronidazole, minocycline, moxifloxacin, the mupirocin, nitrofurantoin, norfloxacin, ofloxacin, ornidazole, phenoxymethylpenicillin (penicillin V), penicillin, pivmecill
  • composition according to the invention further comprises at least one mixture of antibiotic, for example the combination of rifampicin and minocycline.
  • composition according to the invention further comprises at least one mixture of antibiotic, for example the combination of gentamicin and minocycline.
  • composition according to the invention further comprises at least antioxidant.
  • composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of polyols.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol selected from the group consisting of mannitol, sorbitol, propylene glycol, xylitol, glycerol, maltitol, lactitol and erythritol.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol selected from the group consisting of mannitol, sorbitol, maltitol and glycerol, alone or in mixture.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol selected from the group consisting of mannitol, sorbitol and maltitol, alone or in mixture. [000375] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 0.1 mg/ml and 50 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 5 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 10 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 20 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 30 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol at a concentration between 5 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol at a concentration between 10 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol at a concentration between 20 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol at a concentration of between 30 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol at a concentration between 5 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol at a concentration of between 10 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol at a concentration of between 20 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol at a concentration of between 30 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being maltitol.
  • composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being glycerol.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being a mixture of mannitol and sorbitol.
  • composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of vitamin C derivatives.
  • the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of vitamin C derivatives including magnesium ascorbyl phosphate, sodium ascorbyl phosphate, ascorbyl-2-glucoside, and mixtures thereof.
  • at least one antioxidant selected from the group of vitamin C derivatives including magnesium ascorbyl phosphate, sodium ascorbyl phosphate, ascorbyl-2-glucoside, and mixtures thereof.
  • said at least one vitamin C derivative is magnesium ascorbyl phosphate.
  • composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of vitamin E derivatives and tocopherols.
  • composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of carotenoids and retinoids and their derivatives.
  • the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of carotenoids and retinoids and their derivatives including retinol, retinoic acid, retinal, retinol esters and carotene.
  • at least one antioxidant selected from the group of carotenoids and retinoids and their derivatives including retinol, retinoic acid, retinal, retinol esters and carotene.
  • composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of pseudo-tripeptides.
  • the pseudo-tripeptide is glutathione.
  • composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group comprising the various forms of coenzyme Q10, ubiquinone or ubiquinol.
  • the composition according to the invention further comprises at least one vitamin.
  • the composition according to the invention further comprises at least one vitamin selected from the group comprising retinol, thiamine, riboflavin, nicotinamide, dexpenthenol, piridoxine, ascorbic acid, ergocalciferol, tocopherol, biotin and folic acid alone or in mixture.
  • the concentration of vitamins in the composition according to the invention is between 0.01 and 200 mg/g.
  • composition according to the invention further comprises at least one vasoconstrictor.
  • the composition according to the invention further comprises at least one vasoconstrictor selected from the group comprising naphazoline, epinephrine, methoxamine, methylnorepinephrine, norepinephrine, oxymethazoline, phenylephrine, pseudoephedrine, synephrine, cirazolin and xylomethazoline.
  • vasoconstrictor selected from the group comprising naphazoline, epinephrine, methoxamine, methylnorepinephrine, norepinephrine, oxymethazoline, phenylephrine, pseudoephedrine, synephrine, cirazolin and xylomethazoline.
  • the concentration of vasoconstrictors in the composition according to the invention is between 0.01 and 3 mg/g.
  • composition according to the invention further comprises at least one vasodilator.
  • the composition according to the invention further comprises at least one vasodilator selected from the group comprising adenosine, nicotinic acid, minoxidil and diazoxide, alone or in mixture.
  • the concentration of vasodilators in the composition according to the invention is between 0.01 and 10 mg/g.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-hemorrhagic or hemostatic agent.
  • composition according to the invention further comprises at least one antihemorrhagic or hemostatic agent selected from the group comprising aminocaproic acid or tranexamic acid, alone or in mixture.
  • the concentration of antihemorrhagic or hemostatic agents in the composition according to the invention is between 0.01 and 5 mg/g.
  • the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant and at least one local anesthetic.
  • composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of polyols and at least one local anesthetic selected from the group of amino-amides.
  • the composition according to the invention is characterized in that it is injectable.
  • composition according to the invention is characterized in that it is sterile.
  • composition according to the invention is characterized in that it is injectable and sterile.
  • composition according to the invention has numerous applications.
  • Medical applications include, for example, injections to replace deficient biological fluids, such as synovial fluid in joints, injections following surgery to prevent post-surgical adhesions, periurethral injections to treat incontinence, and injections following presbyopia surgery.
  • Aesthetic applications include, for example, injections to fill wrinkles, fine lines, and skin imperfections, or to augment volume, such as that of the lips, cheekbones, etc.
  • the applications targeted are more particularly those commonly used in the context of injectable viscoelastics and polysaccharides or collagen used or potentially usable in the following pathologies or treatments: aesthetic injections on the face: for filling wrinkles, skin defects or for volumizing (cheekbones, chin, lips); volumizing injections on the body: breast and buttock augmentation, G-spot augmentation, vaginoplasty, vaginal labia reconstruction, penis enlargement; in joint surgery and dental surgery for filling periodontal pockets, for example; treatment of osteoarthritis, injection into the joint to replace or supplement deficient synovial fluid; periurethral injection for the treatment of urinary incontinence due to sphincter insufficiency; post-surgical injection to prevent peritoneal adhesions in particular; injection following presbyopia surgery by laser scleral incisions; injection into the vitreous cavity; injection during cataract surgery; injection for the treatment of vaginal dryness; injection into tissue spaces; injection into the gen
  • the composition of the invention can be used: for filling fine, medium or deep wrinkles, and injected with fine diameter needles (27 Gauge for example); as a volumizer with injection using larger diameter needles, for example 22 to 26 gauge, and longer needles (for example 30 to 40 mm); in this case, its cohesive nature will ensure that it remains in place at the injection site.
  • fine diameter needles 27 Gauge for example
  • larger diameter needles for example 22 to 26 gauge
  • longer needles for example 30 to 40 mm
  • the composition of the invention can be used to: fill volumes; create spaces within certain tissues, thus promoting their optimal function; replace deficient physiological fluids.
  • the flow rate is set at 50 pL/min and particles are obtained which are then washed with water to extract the solvent until it is eliminated and then dried under an airflow.
  • the buffer solution is prepared by introducing 0.225 g of NahbPC ⁇ hbO, 1.115 g of Na2HPC>4, and 42.5 g of NaCl into a 5 L volumetric flask which is filled to the mark with water for injection (WFI).
  • One embodiment consists of carrying out rehydration just before the injection of lyophilized mixtures, using water for injection (WFI).
  • WFI water for injection
  • a second embodiment consists of carrying out a mixture just before the injection of an effective quantity of P4HB microbeads obtained in example A with an injectable composition comprising at least one polysaccharide.
  • a third embodiment consists of carrying out a mixture just before the injection of a suspension in the injectable water comprising P4HB microbeads obtained in example A with an injectable composition comprising at least one polysaccharide.
  • Composition 7d comprising the product STYLAGE XXL, marketed by the company VIVACY, prepared according to the process described in the patent application W02009/071697, carboxymethylcellulose (CMC) and P4HB microbeads, 58 pm in diameter, obtained in Example A is prepared by mixing a lyophilized composition obtained from a composition containing carboxymethylcellulose (CMC) is prepared by solubilizing 454 mg of CMC (AQUALON product type 7MF PH BET or 7LF PH BET degree of substitution 0.7 with a viscosity at 2% between 20 and 700 mPa.sec) in 20 mL of buffer solution prepared according to the protocol of Example 1 of STYLAGE XXL in a mass ratio 1:1. [000435] This composition is introduced into a 1 mL syringe.
  • compositions 7e comprising cross-linked hyaluronic acid and P4HB were made by mixing commercial products from the STYLAGE range, marketed by the company VIVACY, and P4HB in the form of solid microbeads having a diameter of 58 pm obtained in example A.
  • compositions 7e.1 to 7e.4 were prepared by mixing 1 mL of STYLAGE XXL product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, contained in a syringe, and a defined mass of P4HB microbeads having a diameter of 58 pm obtained in Example A, contained in a second syringe, to obtain compositions having varying concentrations of [P4HB].
  • the two components are mixed by connecting the two syringes end to end and making several back-and-forth movements until a homogeneous suspension is obtained.
  • compositions 7e.5 to 7e.7 were prepared by mixing 0.8 mL of STYLAGE S product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, contained in a syringe, and a defined mass of P4HB microbeads having a diameter of 58 pm obtained in Example A, contained in a second syringe, to obtain compositions having varying concentrations of [P4HB].
  • the two components are mixed by connecting the two syringes end to end and making several back-and-forth movements until a homogeneous suspension is obtained.
  • compositions and the various technical characteristics of compositions 7e.1 to 7e.7 are summarized in Table 1 below.
  • a third embodiment consists of mixing, just before injection, a solution comprising P4HB microbeads obtained in example A with an injectable composition comprising at least one polysaccharide.
  • compositions 7f comprising crosslinked hyaluronic acid and P4HB in the presence of a biocompatible solvent were made by mixing commercial products from the STYLAGE range, marketed by the company VIVACY, and an organic solvent containing P4HB microbeads having a diameter of 58 pm obtained in example A.
  • a defined mass of P4HB microbeads is weighed and introduced into a defined volume of organic solvent and the resulting suspension is introduced into a syringe 1.
  • compositions 7f.l and 7f.2 were made by mixing 0.8 mL of STYLAGE S product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, contained in a syringe 2, and the suspension obtained previously, contained in syringe 1, by connecting the two syringes end to end and making several back-and-forth movements until a homogeneous suspension was obtained.
  • compositions and the various technical characteristics of compositions 7f.l and 7f.2 are summarized in Table 2 below.
  • Composition 7d comprising STYLAGE XXL Lido prepared according to the process described in patent application W02009/071697, marketed by VIVACY, carboxymethylcellulose (CMC), and P4HB microbeads with a diameter of 58 ⁇ m, divided and introduced into two 1 mL syringes, was tested to evaluate its injectability. The results of these tests are presented in Table 3 below.
  • composition 7d is injectable through a needle having a diameter of 27 G.
  • compositions 7e.1 to 7e.3, comprising the STYLAGE XXL product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, marketed by the company VIVACY, and varying concentrations of P4HB microbeads, having a diameter of 58 pm, was evaluated and the results of these tests are presented in Table 4 below.
  • compositions 7e.1 to 7e.3 comprising cross-linked hyaluronic acid and varying concentrations of P4HB microbeads are injectable through needles with a diameter of 27 G, even when the concentration of microbeads increases sharply up to 99.7 mg.g -1 .
  • compositions 7f.l and 7f.2 comprising the STYLAGE S product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, marketed by the company VIVACY, of P4HB microbeads, having a diameter of 58 pm, and a biocompatible solvent was evaluated and the results of these tests are presented in Table 5, below.
  • compositions 7f.1 and 7f.2 comprising cross-linked hyaluronic acid, P4HB microbeads, at a concentration of around 100 mg.g -1 , and an organic solvent are injectable through needles having a diameter of 27 G.
  • Example 9a Preparation of a G1 cross-linked hyaluronic acid gel from 3 MDa sodium hyaluronate.
  • Step a Hydration of sodium hyaluronate.
  • Step b Crosslinking.
  • Step c Neutralization, purification.
  • reaction medium is neutralized with a solution containing 1 N HCl and phosphate buffer supplemented with mannitol overnight at +4 °C under orbital stirring, then homogenized at room temperature by mechanical stirring.
  • the mannitol-supplemented phosphate buffer mentioned above was prepared by mixing the following compounds under mechanical stirring:
  • the cross-linked hyaluronic acid gel obtained after mechanical agitation is loaded into a tubular dialysis membrane with a cutoff threshold of 12–14 kDa and dialyzed at +4 °C against mannitol-supplemented phosphate buffer as prepared above.
  • the final sodium hyaluronate concentration is 27.5 mg/g, and the resulting gel exhibits physiological pH and osmolarity.
  • Example 9b Preparation of a G2 cross-linked hyaluronic acid gel from 1 MDa sodium hyaluronate.
  • a cross-linked hyaluronic acid gel was prepared according to a protocol similar to that previously described for the Gl gel, but from sodium hyaluronate of lower average weight molar mass.
  • the reaction mixture composed of 100 g of dry sodium hyaluronate (of injectable grade and average molar mass by weight of approximately 1 MDa), 4.5 g of BDDE (99% purity), and 585 g of 0.25 N sodium hydroxide is placed in a water bath at 50 °C for 3 hours.
  • the X2 crosslinking ratio is approximately 0.08.
  • Example 9d Preparation of a Fl composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked gels
  • Step a Preparation of G3: Mixture of G1, G2 and SI
  • Suitable equipment comprising a mixing bowl and an upper part consisting of a stirring paddle mounted on a motor is used. 200.0 g of G1 gel, 200.0 g of G2 gel, 54.0 g of SI solution, and 7.0 g of a 0.6% (w/w) sodium hydroxide solution are introduced into the mixing bowl. The mixture is stirred for 20 minutes at room temperature.
  • Step b Preparation of a local anesthetic solution
  • a solution comprising a local anesthetic is prepared by solubilizing 5.3 g of lidocaine hydrochloride monohydrate (residual moisture of 9.6%) in 94.7 g of phosphate buffer supplemented with mannitol and 25 g of a 0.2% (w/w) sodium hydroxide solution.
  • the sieved composition is degassed by centrifugation at a Relative Centrifugal Acceleration (RCA) of 846 (2500 rpm) for 10 minutes on a Rotina 380 centrifuge (Andreas Hettich GmbH & co., Germany) equipped with a 6-place angular rotor with a rotation radius of 121 mm, and then packaged into 1 mL BD HypakTM SCF glass syringes.
  • RCA Relative Centrifugal Acceleration
  • Poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) microspheres were prepared by a membrane emulsification process.
  • the emulsion was produced at a flow rate of 475 mL/min for the aqueous phase and 25 mL/min for the organic phase using a 5 x 100 ⁇ m membrane and a 9.5 mm insert.
  • the sample was produced and collected on an AXF-1 instrument using a digital collection pump system, ensuring a 5% (w/v) concentration of the organic phase during emulsification through a closed-loop delivery system.
  • the emulsion was gradually collected in a beaker containing 1 L of 2% (w/w) PVA solution and kept under constant stirring at 200 rpm until the membrane extrusion process was complete. 4.5 L of emulsion were recovered before the addition of 4.5 L of deionized water for dilution. After the dilution step, the mixing speed was increased to 600 rpm and the height of the stirring paddle was adjusted to one-third of the height of the volume occupied by the mixture.
  • microspheres were determined using a ZEISS Axio Scope Al optical microscope with an Epiplan-Neofluar 20x/0.50 DIC M27 EC objective. Size was determined from a sample of 50 microspheres by taking two diameter measurements per microsphere.
  • Table 6 Size and size distribution of PI microspheres.
  • Example 9f Composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels Fl (and PI microspheres of poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) [000470] Compositions comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels and different contents of P4HB microspheres are prepared from composition Fl and lot PI of P4HB microspheres.
  • composition 1.6.1 to 1.6.3 is made by mixing a defined mass of P4HB microspheres Pl, contained in a 2.5 mL syringe (Terumo®), with a defined mass of composition Fl, a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels, contained in a second 2.5 mL syringe (Terumo®) to obtain a total composition mass of 2 g.
  • the two components are mixed by connecting the two syringes end-to-end using a double Luer Lock fitting and performing 100 back-and-forth movements to obtain a homogeneous suspension.
  • the final mixture is packaged in a 1 mL BD HypakTM SCF glass syringe.
  • Compositions 1.6.1 to 1.6.3 and their various technical characteristics are summarized in Table 7 below.
  • Table 7 Composition of compositions 1.6.1 to 1.6.3.
  • Example 9g Composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked Fl HA gels and low and high density calcium hydroxyapatite P2 and P3 microspheres
  • Low density P2 calcium hydroxyapatite microspheres with a size between 25 and 45 pm were obtained from EPRUI Biotech Co., Ltd. (China) and were used as is without further purification.
  • High density P3 calcium hydroxyapatite microspheres with a size between 25 and 45 pm were obtained from SANGI Co., Ltd. (Japan) and were used as is without further purification.
  • Table 8 Size of microspheres P2 and P3.
  • composition 1.7.1 comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels and a content of low density calcium hydroxyapatite microspheres of 30% (w/w) is prepared from composition Fl and lot P2 of low density calcium hydroxyapatite microspheres (CaHA Low Density).
  • composition 1.7.2 comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels and a high density calcium hydroxyapatite microsphere content of 30% (w/w) is prepared from composition Fl and lot P3 of high density calcium hydroxyapatite microspheres (CaHA High Density).
  • the two components are mixed by connecting the two syringes end-to-end using a double Luer Lock fitting and performing 100 back-and-forth movements to obtain a homogeneous suspension.
  • the final mixture is packaged in a 1 mL BD HypakTM SCF glass syringe.
  • Compositions 1.7.1 and 1.7.2 and their various technical characteristics are summarized in Table 9 below.
  • Table 9 Composition of compositions 1.7.1 and 1.7.2.
  • Example 9h Composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels Fl and P4 microspheres of poly(lactic-co-caprolactone) acid (PLCL)
  • Granules of a poly(lactic-co-caprolactone) acid copolymer (50:50) with a weight-average molar mass ( Mw ) of 290 kDa were obtained from from BMG Incorporated (Japan). Microspheres were produced from this copolymer using a conventional microfluidic process to obtain microspheres with a target average diameter of 40 pm.
  • compositions comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels and different contents of PLCL microspheres are prepared from composition Fl and lot P4 of PLCL microspheres.
  • Each composition 1.8.1 and 1.8.2 is made by mixing a defined mass of PLCL P4 microspheres, contained in a 2.5 mL syringe (Terumo®), with a defined mass of composition Fl, a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels, contained in a second 2.5 mL syringe (Terumo®), to obtain a total composition mass of 2 g.
  • the two components are mixed by connecting the two syringes end-to-end using a double Luer Lock fitting and performing 100 back-and-forth movements to obtain a homogeneous suspension.
  • the final mixture is packaged in a 1 mL BD HypakTM SCF glass syringe.
  • Compositions 1.8.1 and 1.8.2 and their various technical characteristics are summarized in Table 11 below.
  • Table 11 Composition of compositions 1.8.1 and 1.8.2
  • Example 9i Determination of the rheological properties of compositions
  • the rheological properties of the compositions were measured at a temperature of 25 °C on a Kinexus Prime Pro+ rheometer (Netzsch Group, Germany) with a smooth planar geometry of 20 mm diameter and a gap of 1 mm, by performing a strain sweep from 10 -3 % to 10 3 % at an oscillation frequency of 1 Hz.
  • the rheological properties of the compositions are defined from the following parameters:
  • LVER limit strain (yp) in % being defined as the strain for a 10% loss of the elastic modulus compared to the value measured in the LVER;
  • Threshold strain (yc) in % Threshold strain (yc) in %
  • Table 12 Viscoelastic properties measured on the compositions.
  • compositions comprising a mixture of cross-linked hyaluronic acid gels and a tissue inducer in the form of microspheres exhibit an increased elastic modulus G' compared to the equivalent mixture of cross-linked hyaluronic acid gels, in the absence of microspheres (Fl).
  • compositions comprising a mixture of cross-linked hyaluronic acid gels and a tissue inducer in the form of microspheres exhibit a larger plastic domain under stress compared to the equivalent hyaluronic acid gel without microspheres.
  • the tests are performed using compositions contained in 1 mL BD HypakTM SCF glass syringes fitted with 27 G x 1/2 " (13 mm) ETW TSK needles.
  • the injectability of each composition is determined on a Mecmesin Multitest li force test bench by measuring the average force required to maintain a syringe plunger speed of 13 mm/min.
  • the average extrusion force in Newtons is measured for a plunger stroke between 5 mm and 20 mm.
  • the injection forces correspond to the average values of duplicate measurements.
  • Table 13 Injectability properties measured on the compositions. [000490] Apart from composition 1.7.1, all the compositions are very easily injectable using a 27G needle, with injection forces lower than ION, which is remarkable considering the associated G' values.
  • Example 10a Preparation of an F2 composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels
  • Suitable equipment comprising a mixing bowl and an upper part consisting of a motor-driven stirring paddle is used.
  • a quantity of G1, G2 gel and SI solution are introduced into the mixing bowl with phosphate buffer supplemented with mannitol to obtain a composition with a total HA concentration of 20.5 mg/mL, a G1/G2 ratio of 1.4, and an uncrosslinked HA concentration of 1.44 mg/g.
  • the mixture is homogenized by repeated stirring/resting cycles until a homogeneous composition is obtained.
  • the mixture is then extruded under vacuum through a 200 ⁇ m stainless steel square-mesh sieve (Guérin, France), degassed, and then packaged into 1 mL Schott TOPPAC® rigid plastic syringes.
  • the packaged gel is sterilized by autoclaving at 127°C with an F0 of 48.
  • Poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) P5 microspheres are prepared by a membrane emulsion process similar to that used to produce PI microspheres. The process parameters are listed in Table 14 below.
  • Example 10c Composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels F2 and poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) microspheres P5
  • the P5 microspheres were used to prepare 3 g of the mixture with composition F2 to produce preparations with microsphere concentrations of 5% (w/w) for preparation 2.3.1, 10% (w/w) for preparation 2.3.2, 15% (w/w) for preparation 2.3.3, and 30% (w/w) for preparation 2.3.4.
  • a mass of P5 microspheres was weighed directly into a 15 mL Falcon conical centrifuge tube.
  • a mass of preparation F2 was then weighed and added to the microspheres to obtain a total composition mass of 3 g.
  • the mixture was manually blended with a spatula using cycles of stirring/resting for a total of 10 minutes until a homogeneous composition was obtained.
  • Table 16 Composition of compositions 2.3.1 to 2.3.4.
  • compositions are directly centrifuged to evaluate their resistance to sedimentation.
  • the compositions are centrifuged at a Relative Centrifugal Acceleration (RCA) of 846 (2500 rpm), 3382 (5000 rpm), and 7610 (7500 rpm) for 10 minutes each on a Rotina 380 centrifuge (Andreas Hettich GmbH & Co., Germany) equipped with a 6-position angular rotor with a rotation radius of 121 mm.
  • RCA Relative Centrifugal Acceleration
  • the compositions are manually mixed with a spatula using agitation/rest cycles at room temperature for a total of 10 minutes until a homogeneous composition is obtained.
  • the compositions are remixed before being packaged in 1 mL BD HypakTM SCF glass syringes.
  • Table 17 Resistance to sedimentation of the different compositions.
  • Example lOd Composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels F2 and P6 microspheres of L-poly-L-lactic acid (PLLA)
  • P6 PLLA microspheres with a size between 20 and 40 pm were obtained from Shenzhen Esun Industrial Co., Ltd. (China) and were used as is without further purification.
  • the starting L-polylactic acid has a weight-average molar mass ( Mw ) of approximately 100 kDa.
  • compositions comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels and different contents of PLLA microspheres are prepared from composition F2 and lot P6 of PLLA microspheres.
  • composition 2.4.1 to 2.4.4 is made by mixing a defined mass of PLLA P6 microspheres, contained in a 15 mL Falcon® tube, with a defined mass of composition F2, a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels added to the microspheres in the Falcon® tube, to obtain a final composition mass of 4 g.
  • compositions 2.4.1 to 2.4.4 and their various technical characteristics are summarized in Table 18 below.
  • Table 18 Composition of compositions 2.4.1 to 2.4.4
  • compositions are directly centrifuged to evaluate their resistance to sedimentation.
  • the compositions are centrifuged at a Relative Centrifugal Acceleration (RCA) of 846 (2500 rpm), 3382 (5000 rpm), and 7610 (7500 rpm) for 10 minutes respectively on a Rotina 380 centrifuge (Andreas Hettich GmbH & Co., Germany) equipped with a 6-position angular rotor with a rotation radius of 121 mm.
  • RCA Relative Centrifugal Acceleration
  • the compositions are manually mixed with a spatula using agitation/rest cycles at room temperature for a total of 10 minutes until a homogeneous composition is obtained.
  • the compositions are remixed before being packaged in 1 mL BD HypakTM SCF glass syringes.
  • Example 10e Determination of the rheological properties of compositions
  • Table 20 Viscoelastic properties measured on the compositions.
  • compositions comprising a mixture of cross-linked hyaluronic acid gels and a tissue inducer in the form of microspheres exhibit an increased elastic modulus G' compared to the equivalent mixture of cross-linked hyaluronic acid gels, in the absence of microspheres. Also, compositions comprising a cross-linked hyaluronic acid gel and microspheres exhibit larger plastic domains (under stress and strain) compared to the equivalent cross-linked hyaluronic acid gel, without microspheres.
  • compositions are easily injectable through a 27G needle, and exhibit injection forces of less than 20N.
  • Example lia Preparation of a G4 cross-linked hyaluronic acid gel
  • a cross-linked hyaluronic acid gel G4 was prepared at 20 mg/g by diluting gel G1 with phosphate buffer supplemented with mannitol at room temperature. To do this, 200 g of G1 gel at 27.5 mg/g were weighed into a container using a precision balance, and phosphate buffer supplemented with mannitol was added to the G1 gel to a quantity of 275 g. The mixture was then manually stirred with a spatula using cycles of stirring and resting for a total of 15 minutes until a homogeneous composition was obtained.
  • the preparation is then degassed by centrifugation at a Relative Centrifugal Acceleration (RCA) of 846 (2500 rpm) for 10 minutes on a Rotina 380 centrifuge (Andreas Hettich GmbH & Co., Germany) equipped with a 6-place angular rotor with a rotation radius of 121 mm, and then packaged in BD HypakTM SCF 1 mL glass syringes before being sterilized according to a FO of 18.5 minutes.
  • RCA Relative Centrifugal Acceleration
  • Example 11b Preparation of a G5 cross-linked hyaluronic acid gel
  • a G5 crosslinked hyaluronic acid gel was prepared at 20 mg/g by diluting the G2 gel with phosphate buffer supplemented with mannitol according to a protocol and quantities identical to those described for the preparation of the G4 gel. It was then centrifuged, packaged and sterilized under the same conditions as the G4 gel (F0 18.5 minutes).
  • Example 11c Preparation of a non-crosslinked hyaluronic acid gel S2
  • a non-crosslinked hyaluronic acid S2 gel was prepared at 20 mg/g by diluting the SI gel with phosphate buffer supplemented with mannitol according to a protocol and quantities identical to those described for the preparation of the G4 gel. It was then centrifuged, packaged and sterilized under the same conditions as the G4 gel (F0 18.5 minutes).
  • Example lld Composition comprising a mixture of crosslinked HA gels (G4 and G5) and P5 poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) microspheres with and without non-crosslinked gel (S2)
  • compositions comprising a mixture of cross-linked HA gels and 15% (w/w) of P4HB microspheres are prepared from gels G4 and G5, and from batch P5 of P4HB microspheres.
  • Composition 4.1 is obtained by mixing 1.2 g of gel G4, 1.2 g of gel G5, 0.22 g of gel S2, and 0.46 g from batch P5 of P4HB microspheres for a total mass of 3.08 g of composition.
  • Composition 4.2 is obtained by mixing 1.2 g of gel G4, 1.2 g of gel G5, 0.22 g of phosphate buffer solution containing mannitol, and 0.46 g from batch P5 of P4HB microspheres for a total mass of 3.08 g of composition.
  • Table 22 Composition of compositions 4.1 and 4.2
  • compositions are prepared as follows:
  • compositions are directly centrifuged to evaluate their resistance to sedimentation.
  • the compositions are centrifuged at a Relative Centrifugal Acceleration (RCA) of 846 (2500 rpm), 3382 (5000 rpm), 7610 (7500 rpm), and 13528 (10000 rpm) for 10 minutes respectively on a Rotina 380 centrifuge (Andreas Hettich GmbH & Co., Germany) equipped with a 6-position angular rotor with a rotation radius of 121 mm.
  • RCA Relative Centrifugal Acceleration
  • the compositions are manually mixed with a spatula using agitation/rest cycles at room temperature for a total of 10 minutes until a homogeneous composition is obtained.
  • the compositions are remixed before being packaged in 1 mL BD HypakTM SCF glass syringes.
  • Table 23 Resistance to sedimentation of the different compositions.
  • Table 24 Viscoelastic properties measured on the compositions.
  • compositions exhibit high elastic moduli (G').
  • Composition 4.2 which does not contain non-crosslinked hyaluronic acid, has a lower tan delta and more extensive plastic domains under stress and strain.
  • Table 25 Injectability properties measured on the compositions.
  • compositions 4.1 and 4.2 exhibit good rheological properties while being easily injectable through 27G needles. Furthermore, these compositions remain homogeneous over time when stored under static conditions in syringes.

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Abstract

The present invention relates to an injectable biomaterial consisting of particles of a collagen inducer and a composition comprising at least two crosslinked hyaluronic acids in a mixture. It also relates to a biomaterial according to the invention, characterised in that the collagen inducer is chosen from the polyhydroxyalkanoates (PHA), hydroxyapatites, polycaprolactones, polylactic or polyglycolic acids, polydioxanone, poly(trimethylene carbonates) (PTMC) and/or polysaccharides and derivatives thereof, such as dextranomer in isolated form or in the form of copolymers and/or mixtures in particulate form.

Description

BIOMATERIAU INJECTABLE CONSTITUE DE PARTICULES D'INDUCTEUR DE COLLAGENE ET D'UNE COMPOSITION COMPRENANT AU MOINS DEUX ACIDES HYALURONIQUES RETICULES EN MELANGE INJECTABLE BIOMATERIAL CONSISTING OF COLLAGEN INDUCER PARTICLES AND A COMPOSITION COMPRISING AT LEAST TWO RETICULATED HYALURONIC ACIDS IN MIXTURE

[0001] L'invention concerne le domaine des formulations de biomatériaux, plus particulièrement dans les domaines médicaux et esthétiques. Dans ces applications, les formulations doivent présenter des propriétés optimisées en termes de rhéologie tenant compte notamment des caractéristiques du dispositif médical utilisé pour l'injection, des caractéristiques de la zone traitée et de l'effet thérapeutique ou cosmétique recherché et également en termes de rémanence pour avoir un effet le plus durable possible. [0001] The invention relates to the field of biomaterial formulations, more particularly in the medical and aesthetic fields. In these applications, the formulations must exhibit optimized properties in terms of rheology, taking into account, in particular, the characteristics of the medical device used for injection, the characteristics of the treated area, and the desired therapeutic or cosmetic effect, and also in terms of persistence to have the most lasting effect possible.

[0002] Le tissu cutané humain est composé de protéines fibreuses telles que le collagène et d’une matrice extracellulaire (MEC) contenant de la fibronectine, de la laminine et des glycosaminoglycanes (GAG). Lorsque le tissu cutané est endommagé, c'est-à-dire qu'il présente des défauts, en raison par exemple du vieillissement, une méthode générale consiste à restaurer la fonction et la forme en injectant un matériau de comblement constitué de polymères synthétiques ou de tissus biologiques dans la zone affectée. Cette technique permet de restaurer le tissu, de combler les défauts, d'améliorer les rides ou de corriger les contours. [0002] Human skin tissue is composed of fibrous proteins such as collagen and an extracellular matrix (ECM) containing fibronectin, laminin, and glycosaminoglycans (GAGs). When skin tissue is damaged, i.e., it has defects, for example due to aging, a general method is to restore function and form by injecting a filler material made of synthetic polymers or biological tissues into the affected area. This technique makes it possible to restore tissue, fill defects, improve wrinkles, or correct contours.

[0003] Les matières premières des produits de comblement pour la chirurgie plastique du visage comprennent les implants dermiques autologues, le collagène ou l'acide hyaluronique (HA). [0003] The raw materials of fillers for facial plastic surgery include autologous dermal implants, collagen or hyaluronic acid (HA).

[0004] Pour améliorer les performances des produits de comblement des tentatives ont été faites pour fabriquer des charges contenant des microsphères de produits inducteurs de collagène comme l'hydroxyapatite, les polymères à base d'acide lactique, les polyhydroxyalcanoates et/ou les polymères à base de polycaprolactone. [0004] To improve the performance of filler products, attempts have been made to manufacture fillers containing microspheres of collagen-inducing products such as hydroxyapatite, lactic acid-based polymers, polyhydroxyalkanoates and/or polycaprolactone-based polymers.

[0005] L'inconvénient de ces produits comprenant des inducteurs particulaires est l'altération des propriétés injectabilité voire des propriétés rhéologiques par l'incorporation desdites particules. [0005] The disadvantage of these products comprising particulate inducers is the alteration of injectability properties and even rheological properties by the incorporation of said particles.

[0006] Il est donc nécessaire de mettre au point des compositions de comblement à base d’un biomatériau qui permet de préparer des compositions facilement injectables aux propriétés rhéologiques améliorées comprenant un inducteur de collagène sous forme particulaire. [0006] It is therefore necessary to develop filling compositions based on a biomaterial which makes it possible to prepare easily injectable compositions with improved rheological properties comprising a collagen inducer in particulate form.

[0007] La préparation de particules de matériaux inducteurs de collagène incorporables dans des matériaux de comblement qui sont par conception des formulations aqueuses présente de nombreuses difficultés techniques qui vont de la difficulté à préparer des particules présentant une distribution de taille compatible avec la préparation de formulations injectables dans des conditions permettant de satisfaire à l'exigence de précision nécessaire pour le comblement de rides. [0007] The preparation of collagen-inducing material particles that can be incorporated into filler materials, which are by design aqueous formulations, presents numerous technical difficulties, ranging from the difficulty of preparing particles with a size distribution compatible with the preparation of injectable formulations under conditions that meet the precision requirements necessary for wrinkle filling.

[0008] La présente invention concerne un biomatériau injectable et plus particulièrement un filler ou un implant constitué d'une composition comprenant au moins deux acides hyaluroniques réticulés en mélange et de particules d'un inducteur de collagène. [0008] The present invention relates to an injectable biomaterial and more particularly to a filler or an implant made up of a composition comprising at least two cross-linked hyaluronic acids in a mixture and particles of a collagen inducer.

[0009] La présente invention concerne un biomatériau constitué de particules d'inducteur de collagène et d'une composition comprenant au moins deux acides hyaluroniques réticulés en mélange [0009] The present invention relates to a biomaterial consisting of collagen inducer particles and a composition comprising at least two cross-linked hyaluronic acids in a mixture

[00010] L'invention concerne un biomatériau dans lequel la composition comprenant au moins deux acides hyaluroniques réticulés en mélange est sous forme de gel ou d'hydrogel. [00010] The invention relates to a biomaterial in which the composition comprising at least two cross-linked hyaluronic acids in mixture is in the form of a gel or hydrogel.

[00011] L'invention concerne donc un biomatériau comprenant au moins un gel ou hydrogel constitué d'un mélange d'au moins deux acides hyaluroniques réticulés et de particules d'un inducteur de collagène. [00011] The invention therefore relates to a biomaterial comprising at least one gel or hydrogel made up of a mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids and particles of a collagen inducer.

[00012] De façon surprenante, les compositions selon l'invention sont facilement injectables à travers des aiguilles fines (27G), tout en possédant des propriétés viscoélastiques remarquables et une teneur en microparticules inductrices adaptée pour obtenir l'effet de comblement souhaité. [00012] Surprisingly, the compositions according to the invention are easily injectable through fine needles (27G), while possessing remarkable viscoelastic properties and an inducing microparticle content adapted to obtain the desired filling effect.

[00013] L'administration des compositions selon l'invention requiert une force d'injection modérée et tout à fait acceptable, et ne conduit pas au colmatage de l'aiguille. De plus, si les produits de comblement adaptés aux domaines médicaux et esthétiques doivent être injectables sans difficultés, il est également nécessaire que ces produits contenant des particules solides dispersées dans un biomatériau injectable restent stables au cours du temps. Cela signifie qu'ils doivent rester homogènes et que les phénomènes de sédimentation ou d'agrégation des particules doivent être évités. [00013] Administering the compositions according to the invention requires a moderate and entirely acceptable injection force and does not lead to needle clogging. Furthermore, while fillers suitable for medical and aesthetic applications must be easily injectable, it is also essential that these products, containing solid particles dispersed in an injectable biomaterial, remain stable over time. This means they must remain homogeneous, and sedimentation or particle aggregation must be avoided.

[00014] Les compositions selon l'invention permettent de limiter, et même d'éviter la sédimentation statique des microparticules incorporées [00014] The compositions according to the invention make it possible to limit, and even avoid, the static sedimentation of the incorporated microparticles

[00015] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est choisi parmi les polyhydroxyalcanoates (PHA), les hydroxyapatites, les polycaprolactones, les acides polylactiques ou polyglycoliques, la polydioxanone, les poly(triméthylène carbonates) (PTMC) et/ou les polysaccharides et leurs dérives comme le dextranomère sous forme isolée ou sous forme de copolymères et/ou de mélanges sous forme particulaire. [00015] In one embodiment, the collagen inducer is selected from polyhydroxyalkanoates (PHA), hydroxyapatites, polycaprolactones, polylactic or polyglycolic acids, polydioxanone, poly(trimethylene carbonates) (PTMC) and/or polysaccharides and their derivatives such as dextranomer in isolated form or in the form of copolymers and/or mixtures in particulate form.

[00016] Les polyhydroxyalcanoates (PHA) sont des biopolyesters diversifiés avec une structure similaire et différents groupes de chaînes latérales, synthétisés par une variété de micro-organismes. En raison de leur excellente biodégradabilité et biocompatibilité, les PHA ont été utilisés pour de nombreuses applications, notamment les implants médicaux, la bio-ingénierie et la médecine régénératrice. [00017] Les hydroxyapatites (CaHA) sont des espèces minérales constituées de phosphate de calcium. La formule de l'hydroxyapatite est usuellement écrite Caio(P04)e(OH)2, l'ion OH- peut être remplacé par le fluor, le chlore ou le carbonate. L'hydroxyapatite est la principale composante minérale de l'os et des dents. Elle peut être utilisée dans de nombreuses applications, comme substance de remplissage pour remplacer un os ou dans certains implants dentaires. Les hydroxyapatites sont également utilisées dans des produits de comblement injectables pour la chirurgie plastique du visage, tel que le produit RADIESSE composé de microsphères d'hydroxyapatite de calcium en suspension dans un véhicule comprenant de la carboxyméthylcellulose. [00016] Polyhydroxyalkanoates (PHAs) are diverse biopolyesters with a similar structure and different groups of side chains, synthesized by a variety of microorganisms. Due to their excellent biodegradability and biocompatibility, PHAs have been used for numerous applications, including medical implants, bioengineering, and regenerative medicine. [00017] Hydroxyapatites (CaHA) are mineral species composed of calcium phosphate. The formula for hydroxyapatite is usually written CaIO(PO4)e(OH)2, where the OH- ion can be replaced by fluorine, chlorine, or carbonate. Hydroxyapatite is the main mineral component of bone and teeth. It can be used in numerous applications, such as a filler to replace bone or in certain dental implants. Hydroxyapatites are also used in injectable fillers for facial plastic surgery, such as the RADIESSE product, which consists of calcium hydroxyapatite microspheres suspended in a vehicle containing carboxymethylcellulose.

[00018] Des microsphères d'hydroxyapatite sont commercialisées par SANGI Co., Ltd. (Japon) ou par EPRUI Biotech Co., Ltd (Chine). [00018] Hydroxyapatite microspheres are marketed by SANGI Co., Ltd. (Japan) or by EPRUI Biotech Co., Ltd (China).

[00019] La polycaprolactone (PCL) est un polyester biodégradable pouvant être préparée par polymérisation par ouverture de cycle du monomère e-caprolactone. La PCL est utilisée dans le domaine médical pour des systèmes de médicaments à libération contrôlée et des dispositifs médicaux tels que des sutures biodégradables. Des microsphères dégradables d'inducteur de collagène en PCL sont vendues par Shenzen Esun Inductrial Co., Ltd. (Chine). [00019] Polycaprolactone (PCL) is a biodegradable polyester that can be prepared by ring-opening polymerization of the ε-caprolactone monomer. PCL is used in the medical field for controlled-release drug systems and medical devices such as biodegradable sutures. Degradable PCL collagen inducer microspheres are sold by Shenzhen Esun Industrial Co., Ltd. (China).

[00020] Les copolymères de polyethylene glycol et de PCL (PEG-PCL) sont des copolymères composés de polycaprolactone et d'éthylène glycol. Des microsphères dégradables d'inducteur de collagène en PEG-PLLA sont vendues par Shenzen Esun Industrial Co., Ltd. (Chine) [00020] Polyethylene glycol and PCL copolymers (PEG-PCL) are copolymers composed of polycaprolactone and ethylene glycol. Degradable PEG-PCL collagen inducer microspheres are sold by Shenzhen Esun Industrial Co., Ltd. (China).

[00021] Les acides polylactiques (PLA) sont des polymères biodégradables pouvant être obtenus par 2 méthodes principales de synthèse, la polycondensation ou la polymérisation par ouverture de cycle. Deux monomères peuvent être utilisés : l'acide (L)-lactique (LLA) et l'acide (D)-lactique (DLA). Ces monomères peuvent permettre d'obtenir différents polymères ou copolymères tels que l'acide poly-(L)-lactique (PLLA), l'acide poly-(D)-lactique (PDLA), et l'acide poly-D,L-lactique (PDLLA). [00021] Polylactic acids (PLAs) are biodegradable polymers that can be obtained by two main synthesis methods: polycondensation or ring-opening polymerization. Two monomers can be used: (L)-lactic acid (LLA) and (D)-lactic acid (DLA). These monomers can be used to obtain different polymers or copolymers such as poly-(L)-lactic acid (PLLA), poly-(D)-lactic acid (PDLA), and poly-D,L-lactic acid (PDLLA).

[00022] Les PLA sont utilisés dans le domaine médical pour des systèmes de médicaments à libération contrôlée et des dispositifs médicaux tels que des sutures biodégradables. Les PLA sont également utilisés pour des produits de comblement injectables pour la chirurgie plastique du visage, tel que le produit SCULPTRA composé de microsphères de PLLA et de carboxyméthylcellulose, produit se présentant sous la forme d'une poudre sèche à reconstituer. Des microsphères dégradables d'inducteur de collagène en PLLA ou PDLLA sont vendues par Shenzen Esun Inductrial Co., Ltd. (Chine). [00023] Les copolymères de polyethylene glycol et de PLA (PEG-PLA) sont des copolymères composés d'acide lactique et d'éthylène glycol. Des microsphères dégradables d'inducteur de collagène en PEG-PLLA sont vendues par Shenzen Esun Industrial Co., Ltd. (Chine). [00022] PLAs are used in the medical field for controlled-release drug systems and medical devices such as biodegradable sutures. PLAs are also used for injectable fillers for facial plastic surgery, such as the SCULPTRA product composed of PLLA and carboxymethylcellulose microspheres, which is supplied as a dry powder to be reconstituted. Degradable collagen inducer microspheres in PLLA or PDLLA are sold by Shenzhen Esun Industrial Co., Ltd. (China). [00023] Polyethylene glycol and PLA copolymers (PEG-PLA) are copolymers composed of lactic acid and ethylene glycol. Microspheres Degradable collagen inducer PEG-PLLA are sold by Shenzhen Esun Industrial Co., Ltd. (China).

[00024] L'acide poly(L-lactique-co-caprolactone) (PLCL) est un copolymère biodégradable composé d'acide lactique et de caprolactone, il est notamment utilisé dans des fils de suture résorbables. [00024] Poly(L-lactic-co-caprolactone) acid (PLCL) is a biodegradable copolymer composed of lactic acid and caprolactone; it is notably used in absorbable suture threads.

[00025] La société BMG Incorporated (Japon) commercialise la PLCL sous forme de poudre, avec des ratios acide lactique : caprolactone de 75:25 ou de 50:50. [00025] BMG Incorporated (Japan) markets PLCL in powder form, with lactic acid:caprolactone ratios of 75:25 or 50:50.

[00026] L'acide polyglycolique (PGA) est un polyester linéaire biodégradable obtenu par polymérisation du glycolide qui est l'anhydride dimérique de l'acide glycolique. Il est notamment utilisé dans des fils de suture résorbables [00026] Polyglycolic acid (PGA) is a biodegradable linear polyester obtained by polymerization of glycolide, which is the dimeric anhydride of glycolic acid. It is notably used in absorbable sutures.

[00027] Les copolymères d'acide polylactique et d'acide polyglycolique (PLGA) sont des polyesters biodégradables pouvant être des copolymères statistiques ou des copolymères à bloc. En fonction du ratio entre l'acide lactique et l'acide glycolique utilisés lors de la polymérisation, différentes formes de PLGA peuvent être obtenues, comme le PLGA 85: 15 composé de 85% d'acide lactique et de 15% d'acide glycolique. Ces polymères peuvent être utilisés dans le domaine médical pour des systèmes de médicaments à libération contrôlée et des dispositifs médicaux tels que des sutures biodégradables ou des implants chirurgicaux. [00027] Polylactic acid-polyglycolic acid (PLGA) copolymers are biodegradable polyesters that can be random copolymers or block copolymers. Depending on the ratio of lactic acid to glycolic acid used during polymerization, different forms of PLGA can be obtained, such as PLGA 85:15, composed of 85% lactic acid and 15% glycolic acid. These polymers can be used in the medical field for controlled-release drug systems and medical devices such as biodegradable sutures or surgical implants.

[00028] La polydioxanone (PLO) ou poly-p-dioxanone est un polyester biodégradable synthétique pouvant être obtenu par polymérisation par ouverture de cycle à partir du monomère p-dioxanone. La PLO est utilisée pour des applications biomédicales, en particulier pour la préparation de sutures et en chirurgie orthopédique. [00029] Le poly(triméthylène carbonate) (PTMC) est un polymère biodégradable synthétisé à partir du carbonate cyclique triméthylène carbonate (CMC). Il est utilisé pour des systèmes de médicaments à libération contrôlée et des applications d'ingénierie tissulaire. [00028] Polydioxanone (PLO) or poly-p-dioxanone is a synthetic biodegradable polyester that can be obtained by ring-opening polymerization from the p-dioxanone monomer. PLO is used for biomedical applications, particularly for suture preparation and in orthopedic surgery. [00029] Poly(trimethylene carbonate) (PTMC) is a biodegradable polymer synthesized from cyclic trimethylene carbonate (CMC). It is used for controlled-release drug systems and tissue engineering applications.

[00030] Le poly(L-lactide-co-triméthylène carbonate) est un copolymère dégradable à base d'acide lactique et de triméthylène carbonate utilisé dans des dispositifs médicaux tel que des sutures. [00030] Poly(L-lactide-co-trimethylene carbonate) is a degradable copolymer based on lactic acid and trimethylene carbonate used in medical devices such as sutures.

[00031] Le poly(triméthylène carbonate-co-p-dioxanone-co-L-lactide) est un copolymère dégradable à base d'acide lactique, de triméthylène carbonate et de p- dioxanone utilisé dans des dispositifs médicaux tel que des sutures. [00031] Poly(trimethylene carbonate-co-p-dioxanone-co-L-lactide) is a degradable copolymer based on lactic acid, trimethylene carbonate and p-dioxanone used in medical devices such as sutures.

[00032] Les polysaccharides choisis parmi l'acide hyaluronique et ses dérivés, le chitosane et ses dérivés, le dextran et ses dérivés, particulièrement le dextranomère, sous forme isolée ou sous forme de copolymères et/ou de mélanges sous forme particulaire. [00032] Polysaccharides selected from hyaluronic acid and its derivatives, chitosan and its derivatives, dextran and its derivatives, particularly dextranomer, in isolated form or in the form of copolymers and/or mixtures in particulate form.

[00033] Les dextranomères sont des polymères à base de dextran réticulé pouvant se présenter sous la forme de micosphères. Les dextranomères peuvent également être utilisés en tant qu'inducteur de collagène pour des produits de comblement injectables pour la chirurgie plastique du visage, tel que le produit GENEFILL DX qui comprend des microparticules de dextranomère et de l'acide hyaluronique réticulé. [00033] Dextranomers are cross-linked dextran-based polymers that can be in the form of microspheres. Dextranomers can also be used as collagen inducers for injectable fillers for facial plastic surgery, such as the GENEFILL DX product which includes dextranomer microparticles and cross-linked hyaluronic acid.

[00034] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est choisi parmi les PHA. [00034] In one embodiment, the collagen inducer is chosen from among the PHAs.

[00035] Les PHA sont choisis parmi les PHA de première génération comme le poly(acide 3-hydroxybutyrique) (PHB) et le poly(acide 4-hydroxybutyrique) (P4HB), de deuxième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalérate) (PHBV), de troisième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) (PHBHHx ou PHBHx), de quatrième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) (P34HB ou P3HB4HB) ou de cinquième génération comme le poly (3- hydroxybutyricacid-co-3-hydroxyvalericacid-co-3-hydroxyhexanoic acid) (PHBVHHx ou PHBVHx), seuls ou en mélange ou sous forme de copolymères. [00035] The PHAs are chosen from first generation PHAs such as poly(3-hydroxybutyric acid) (PHB) and poly(4-hydroxybutyric acid) (P4HB), second generation poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHBV), third generation poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) (PHBHHx or PHBHx), fourth generation poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) (P34HB or P3HB4HB) or fifth generation poly(3-hydroxybutyricacid-co-3-hydroxyvalericacid-co-3-hydroxyhexanoic acid) (PHBVHHx or PHBVHx), alone or in mixtures or in the form of copolymers.

[00036] Dans un mode de réalisation, le PHA est le P4HB. [00036] In one embodiment, PHA is P4HB.

[00037] Dans un mode de réalisation, le PHA est le poly(3-hydroxybutyrate-co-4- hydroxybutyrate). [00037] In one embodiment, PHA is poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate).

[00038] Dans un mode de réalisation le PHA est le P4HB en mélange avec le poly(3- hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate. [00038] In one embodiment, PHA is P4HB mixed with poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate.

[00039] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est choisi parmi les hydroxyapatites. [00039] In one embodiment, the collagen inducer is chosen from among the hydroxyapatites.

[00040] Dans un mode de réalisation, l'hydroxyapatite est l'hydroxyapatite de calcium. [00040] In one embodiment, hydroxyapatite is calcium hydroxyapatite.

[00041] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est choisi parmi les polycaprolactones. [00041] In one embodiment, the collagen inducer is chosen from polycaprolactones.

[00042] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est choisi parmi les acides polylactiques (PLA). [00042] In one embodiment, the collagen inducer is chosen from polylactic acids (PLA).

[00043] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est choisi parmi les polymères ou copolymères tels que l'acide poly-(L)-lactique (PLLA), l'acide poly-(D)- lactique (PDLA), et l'acide poly-D,L-lactique PDLLA. [00043] In one embodiment, the collagen inducer is selected from polymers or copolymers such as poly-(L)-lactic acid (PLLA), poly-(D)-lactic acid (PDLA), and poly-D,L-lactic acid PDLLA.

[00044] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est choisi parmi les copolymères d'acide lactique et polycaprolactone, comme l'acide poly(L-lactique-co- caprolactone) (PLCL). [00044] In one embodiment, the collagen inducer is chosen from lactic acid and polycaprolactone copolymers, such as poly(L-lactic-co-caprolactone) (PLCL).

[00045] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est l'acide polyglycolique (PGA). [00045] In one embodiment, the collagen inducer is polyglycolic acid (PGA).

[00046] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est choisi parmi les copolymères d'acide polylactique et d'acide polyglycolique (PLGA). [00047] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est la polydioxanone (PLO) ou poly-p-dioxanone. [00046] In one embodiment, the collagen inducer is selected from polylactic acid and polyglycolic acid (PLGA) copolymers. [00047] In one embodiment, the collagen inducer is polydioxanone (PLO) or poly-p-dioxanone.

[00048] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est choisi parmi les copolymères d'acide polylactique et de poly triméthylène carbonate [00048] In one embodiment, the collagen inducer is selected from polylactic acid and polytrimethylene carbonate copolymers

[00049] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est choisi parmi les copolymeres d'acide polyglycolique, de polydoxanone et de polytriméthylène carbonate. [00050] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est choisi parmi les le dextran et ses dérivés. [00049] In one embodiment, the collagen inducer is selected from polyglycolic acid, polydoxanone, and polytrimethylene carbonate copolymers. [00050] In one embodiment, the collagen inducer is selected from dextran and its derivatives.

[00051] Dans un mode de réalisation, l'inducteur de collagène est choisi parmi les dextranomères [00051] In one embodiment, the collagen inducer is chosen from among the dextranomers

[00052] L'invention concerne également le procédé de préparation du biomatériau injectable constitué d'une composition comprenant au moins un mélange d'acide hyaluronique réticulé et de particules d'un inducteur de collagène. [00052] The invention also relates to the method of preparing the injectable biomaterial consisting of a composition comprising at least a mixture of cross-linked hyaluronic acid and particles of a collagen inducer.

[00053] Elle concerne également les méthodes d'implantation de ladite composition injectable constituée d'une composition comprenant au moins un mélange d'acide hyaluronique réticulé et de particules d'un inducteur de collagène. [00053] It also relates to methods of implanting said injectable composition consisting of a composition comprising at least a mixture of cross-linked hyaluronic acid and particles of a collagen inducer.

[00054] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est sous forme exempte de solvant notamment d'eau par exemple sous forme lyophilisée. [00054] In one embodiment, the composition according to the invention is in solvent-free form, in particular water-free, for example in lyophilized form.

[00055] Dans un mode de réalisation, la composition est sous forme de composition aqueuse injectable. [00055] In one embodiment, the composition is in the form of an injectable aqueous composition.

[00056] Lorsque la composition est sous forme aqueuse le polymère biocompatible, à savoir le mélange d'au moins deux acides hyaluroniques réticulés est sous forme d'hydrogel et les particules d'inducteur de collagène sont en suspension dans le gel. [00056] When the composition is in aqueous form the biocompatible polymer, namely the mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids is in hydrogel form and the collagen inducer particles are suspended in the gel.

[00057] Dans un mode de réalisation, la composition est sous forme de composition bipartite dont une partie comprend une phase polymérique aqueuse, à savoir le mélange d'au moins deux acides hyaluroniques réticulés et l'autre partie comprend les particules en suspension dans une phase organique miscible dans la phase polymérique aqueuse. [00058] Dans un mode de réalisation, la composition est sous forme de composition bipartite dont une partie comprend une phase polymérique aqueuse, à savoir le mélange d'au moins deux acides hyaluroniques réticulés et l'autre partie comprend les particules sous forme sèche. [00057] In one embodiment, the composition is in the form of a bipartite composition, one part of which comprises an aqueous polymeric phase, namely a mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids, and the other part comprises the particles suspended in an organic phase miscible with the aqueous polymeric phase. [00058] In one embodiment, the composition is in the form of a bipartite composition, one part of which comprises an aqueous polymeric phase, namely a mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids, and the other part comprises the particles in dry form.

[00059] Dans le cadre de la présente demande, on appelle « hydrogel » un gel polymérique constitué d'un réseau tridimensionnel constitué d'au moins un polymère, susceptible d'absorber une grande quantité d'eau ou de solution aqueuse et qui présente des propriétés rhéologiques particulières notamment en termes de viscosité et de viscoélasticité. [00060] Ledit réseau peut être constitué par des greffages et/ou des réticulations chimiques par création de liaisons entre les chaines polymériques, ces liaisons pouvant être des liaisons covalentes. [00059] In the context of this application, "hydrogel" means a polymeric gel consisting of a three-dimensional network made up of at least one polymer, capable of absorbing a large quantity of water or aqueous solution and which has particular rheological properties, in particular in terms of viscosity and viscoelasticity. [00060] Said network can be constituted by grafting and/or chemical crosslinking by creating bonds between polymer chains, these bonds being covalent bonds.

[00061] Ledit réseau peut également être obtenu par interactions physiques transitoires par exemple des liaisons ioniques, hydrophobes ou hydrogènes. [00061] Said network can also be obtained by transient physical interactions for example ionic, hydrophobic or hydrogen bonds.

[00062] Lorsque la composition est sous forme aqueuse, la phase aqueuse est constituée d'eau ou d'une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS ou d'un tampon de type biologique utilisé en culture cellulaire de type HEPES ((hydroxyethyl)piperazinyl]ethanesulfonic acid) [00062] When the composition is in aqueous form, the aqueous phase consists of water or an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS or a biological type buffer used in cell culture of the HEPES type ((hydroxyethyl)piperazinyl]ethanesulfonic acid)

[00063] La mise en solution du polymère biocompatible, à savoir le mélange d'au moins deux acides hyaluroniques réticulés ou de la composition selon l'invention ou sous forme exempte de solvant est effectuée par addition d'eau ou d'une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS. [00063] Dissolving the biocompatible polymer, namely the mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids or of the composition according to the invention or in solvent-free form is carried out by adding water or an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS.

[00064] Dans un mode de réalisation, la mise en solution du polymère biocompatible, à savoir le mélange d'au moins deux acides hyaluroniques réticulés est effectuée par addition d'eau ou d'une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS, comprenant en outre au moins un actif, par exemple un antioxydant et/ou un anesthésique local. [00064] In one embodiment, the biocompatible polymer, namely the mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids, is dissolved by adding water or an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS, further comprising at least one active ingredient, for example an antioxidant and/or a local anesthetic.

[00065] Dans la présente demande, le terme "filler" ou "produit de comblement" concerne un produit destiné à être injecté dans la couche dermique ou sous-cutanée de la peau afin d’améliorer visuellement la zone ridée du visage, et servir à maintenir le volume par lui-même sans action pharmacologique. [00065] In the present application, the term "filler" or "filling product" refers to a product intended to be injected into the dermal or subcutaneous layer of the skin in order to visually improve the wrinkled area of the face, and to serve to maintain volume by itself without pharmacological action.

[00066] D’autre part, les implants sont des biomatériaux utilisés pour remplacer et réparer des organes endommagés dans le corps humain. [00066] On the other hand, implants are biomaterials used to replace and repair damaged organs in the human body.

[00067] Par conséquent, bien que le filler et l'implant aient la même composition (polymère biocompatible, à savoir le mélange d'au moins deux acides hyaluroniques réticulés et particules d'inducteur de collagène), leurs objectifs d’application et leurs effets sont différents. [00067] Therefore, although the filler and the implant have the same composition (biocompatible polymer, namely a mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids and collagen inducer particles), their application objectives and effects are different.

[00068] Dans un mode de réalisation, ledit mélange d'acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, réticulés est tel que celui décrit dans la demande de brevet W02009/071697 au nom de la demanderesse. [00068] In one embodiment, said crosslinked mixture of hyaluronic acids, or one of their salts, is such as that described in patent application W02009/071697 in the name of the applicant.

[00069] Dans un mode de réalisation, ledit mélange d'acides hyaluroniques ou l'un de leurs sels, réticulés est un hydrogel cohésif monophasique biodégradable constitué d’un mélange homogène de x acides hyaluroniques ou l'un de leurs sels, identiques ou différents, réticulés préalablement à leur interpénétration par mélange lesdits polymères réticulés étant insolubles dans l'eau et miscibles entre eux et x étant compris entre 2 et 5. [00069] In one embodiment, said mixture of hyaluronic acids or one of their salts, crosslinked, is a biodegradable monophasic cohesive hydrogel consisting of a homogeneous mixture of x hyaluronic acids or one of their salts, identical or different, crosslinked prior to their interpenetration by mixing said cross-linked polymers being insoluble in water and miscible with each other and x being between 2 and 5.

[00070] Les acides hyaluroniques utilisables dans le cadre de la présente invention présentent une masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'acide hyaluronique avant réticulation comprise entre environ 0,02 et environ 6 MDa, de préférence comprise entre environ 0,04 et environ 4 MDa, de préférence encore comprise entre environ 0,05 et environ 3 MDa. [00070] The hyaluronic acids usable within the framework of the present invention have an average molecular mass by weight (Mw) of the hyaluronic acid before crosslinking of between about 0.02 and about 6 MDa, preferably between about 0.04 and about 4 MDa, preferably still between about 0.05 and about 3 MDa.

[00071] Les sels d'acide hyaluronique sont choisis parmi les sels acceptables du point de vue physiologique, tels que les sels de sodium, potassium, calcium, avantageusement le sel de sodium. [00071] Hyaluronic acid salts are chosen from among physiologically acceptable salts, such as sodium, potassium, calcium salts, advantageously sodium salt.

[00072] Dans un mode de réalisation, x est égal à 2. [00072] In one embodiment, x is equal to 2.

[00073] Dans l’hydrogel selon la présente invention, le rapport pondéral entre les acides hyaluroniques réticulés peut varier dans de très larges proportions, selon les masses moléculaires moyennes et les taux de réticulation respectifs en fonction des propriétés finales visées. [00073] In the hydrogel according to the present invention, the weight ratio between the crosslinked hyaluronic acids can vary in very large proportions, depending on the average molecular masses and the respective crosslinking rates according to the final properties sought.

[00074] Lorsque le mélange comprend un acide hyaluronique faiblement réticulé présentant un taux de réticulation x2 et un fortement réticulé présentant un taux de réticulation xl, et que la proportion pondérale du gel de polysaccharide fortement réticulé dans le mélange est comprise entre environ 0,1 et 99,9 %, préférentiellement de 5 à 50% présentant un taux de réticulation xl et de 50 à 95 % de gel présentant un taux de réticulation x2 ou encore plus préférentiellement de 10 à 40% de gel présentant un taux de réticulation xl et de 60 à 90 % présentant un taux de réticulation x2 ; xl étant supérieur à x2. [00074] Where the mixture comprises a weakly crosslinked hyaluronic acid having a crosslinking ratio x2 and a strongly crosslinked one having a crosslinking ratio xl, and the weight proportion of the strongly crosslinked polysaccharide gel in the mixture is between about 0.1 and 99.9%, preferably 5 to 50% having a crosslinking ratio xl and 50 to 95% of gel having a crosslinking ratio x2 or even more preferably 10 to 40% of gel having a crosslinking ratio xl and 60 to 90% having a crosslinking ratio x2; xl being greater than x2.

[00075] Dans un mode de réalisation la composition comprend en outre de l'acide hyaluronique non-réticulé. [00075] In one embodiment the composition further comprises non-crosslinked hyaluronic acid.

[00076] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique non réticulé dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 0 mg/g et 50 mg/g. [00077] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique non réticulé dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 0 mg/g et 25 mg/g. [00078] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique non réticulé dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 0 mg/g et 25 mg/g. [00076] In one embodiment, the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 0 mg/g and 50 mg/g. [00077] In one embodiment, the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 0 mg/g and 25 mg/g. [00078] In one embodiment, the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 0 mg/g and 25 mg/g.

[00079] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un polysaccharide différent de l'acide hyaluronique, choisi dans le groupe constitué du kératane, de l’héparine, de la cellulose, des dérivés de cellulose (notamment la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyethylcellulose l'hydroxypropylméthylcellulose, l'éthylméthyle cellulose, la carboxyméthylcellulose), de l'acide alginique, du xanthane, du carraghénane, du chitosan, de la chondroïtine, de l'héparosan, et de leurs sels biologiquement acceptables, seul(s) ou en mélange. [00079] In one embodiment, the composition further comprises a polysaccharide other than hyaluronic acid, selected from the group consisting of keratin, heparin, cellulose, cellulose derivatives (in particular methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylmethylcellulose, carboxymethylcellulose), of alginic acid, xanthan gum, carrageenan, chitosan, chondroitin, heparosan, and their biologically acceptable salts, alone or in mixture.

[00080] Dans un mode de réalisation, la concentration polysaccharide différent de l'acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 0 mg/g et 200 mg/g. [00080] In one embodiment, the concentration of polysaccharide other than hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 0 mg/g and 200 mg/g.

[00081] Dans la suite du texte les concentrations en acide hyaluronique sont calculées par référence à la masse de composition de polymère biocompatible mise en œuvre, avant mise en suspension des particules dans la composition, c'est-à-dire par référence à la masse du gel ou de l'hydrogel ou de la masse de la phase polymérique aqueuse. [00081] In the following text, the concentrations of hyaluronic acid are calculated by reference to the mass of biocompatible polymer composition implemented, before suspension of the particles in the composition, i.e. by reference to the mass of the gel or hydrogel or the mass of the aqueous polymeric phase.

[00082] Ces concentrations comprennent la totalité des acides hyaluroniques mis en œuvre à savoir, les x acides hyaluroniques réticulés et éventuellement l'acide hyaluronique non réticulé. [00082] These concentrations include all the hyaluronic acids used, namely, the cross-linked hyaluronic acids and possibly the non-cross-linked hyaluronic acid.

[00083] Si la composition comprend en outre un polysaccharide différent de l'acide hyaluronique, les concentrations sont calculées par rapport à la masse totale de la composition avant introduction des particules. [00083] If the composition further comprises a polysaccharide other than hyaluronic acid, the concentrations are calculated with respect to the total mass of the composition before introduction of the particles.

[00084] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 200 mg/g. [00084] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 200 mg/g.

[00085] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 75 mg/g. [00085] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 75 mg/g.

[00086] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 50 mg/g. [00086] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 50 mg/g.

[00087] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g. [00087] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 50 mg/g.

[00088] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 4 mg/g et 40 mg/g. [00088] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 4 mg/g and 40 mg/g.

[00089] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 30 mg/g. [00089] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 30 mg/g.

[00090] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 30 mg/g. [00090] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 30 mg/g.

[00091] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 40 mg/g. [00091] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 40 mg/g.

[00092] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est de 2 mg/g. [00092] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 2 mg/g.

[00093] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est de 4 mg/g. [00094] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est de 5 mg/g. [00093] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 4 mg/g. [00094] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 5 mg/g.

[00095] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est de 6 mg/g. [00095] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 6 mg/g.

[00096] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est de 8 mg/g. [00096] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 8 mg/g.

[00097] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est de 10 mg/g. [00097] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 10 mg/g.

[00098] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est de 14 mg/g. [00098] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 14 mg/g.

[00099] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est de 20 mg/g. [00099] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 20 mg/g.

[000100] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est de 40 mg/g. [000100] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 40 mg/g.

[000101] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est de 60 mg/g. [000101] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 60 mg/g.

[000102] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est de 80 mg/g. [000102] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 80 mg/g.

[000103] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans la composition aqueuse injectable est de 100 mg/g. [000103] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is 100 mg/g.

[000104] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 2 mg/g et 200 mg/g. [000104] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 2 mg/g and 200 mg/g.

[000105] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 2 mg/g et 75 mg/g. [000105] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 2 mg/g and 75 mg/g.

[000106] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 5 mg/g et 50 mg/g. [000106] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 5 mg/g and 50 mg/g.

[000107] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g. [000107] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 2 mg/g and 50 mg/g.

[000108] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 4 mg/g et 40 mg/g. [000108] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 4 mg/g and 40 mg/g.

[000109] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 5 mg/g et 30 mg/g. [000110] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 10 mg/g et 30 mg/g. [000109] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 5 mg/g and 30 mg/g. [000110] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 10 mg/g and 30 mg/g.

[000111] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 10 mg/g et 40 mg/g. [000111] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 10 mg/g and 40 mg/g.

[000112] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 2 mg/g. [000112] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 2 mg/g.

[000113] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 4 mg/g. [000113] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 4 mg/g.

[000114] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 5 mg/g. [000114] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 5 mg/g.

[000115] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 6 mg/g. [000115] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 6 mg/g.

[000116] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 8 mg/g. [000116] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 8 mg/g.

[000117] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 10 mg/g. [000117] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 10 mg/g.

[000118] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 14 mg/g. [000118] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 14 mg/g.

[000119] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 20 mg/g. [000119] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 20 mg/g.

[000120] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 40 mg/g. [000120] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 40 mg/g.

[000121] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 60 mg/g. [000121] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 60 mg/g.

[000122] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 80 mg/g. [000122] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 80 mg/g.

[000123] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 100 mg/g. [000123] In one embodiment, the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 100 mg/g.

[000124] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique non réticulé dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 0 mg/g et 50 mg/g. [000124] In one embodiment, the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 0 mg/g and 50 mg/g.

[000125] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique non réticulé dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 0 mg/g et 25 mg/g. [000126] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique non réticulé dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 0 mg/g et 25 mg/g. [000125] In one embodiment, the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 0 mg/g and 25 mg/g. [000126] In one embodiment, the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 0 mg/g and 25 mg/g.

[000127] Dans un mode de réalisation, la concentration polysaccharide différent de l'acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 0 mg/g et 200 mg/g [000127] In one embodiment, the concentration of polysaccharides other than hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 0 mg/g and 200 mg/g

[000128] Dans la suite du texte les concentrations en particules sont données par référence à la masse totale de la composition à savoir du biomatériau après mise en suspension des particules. [000128] In the following text, particle concentrations are given by reference to the total mass of the composition, namely the biomaterial after suspension of the particles.

[000129] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 700 mg/g. [000129] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 700 mg/g.

[000130] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 600 mg/g. [000130] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 600 mg/g.

[000131] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 500 mg/g. [000131] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 500 mg/g.

[000132] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 400 mg/g. [000132] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 400 mg/g.

[000133] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 300 mg/g. [000133] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 300 mg/g.

[000134] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 300 mg/g. [000134] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 300 mg/g.

[000135] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 300 mg/g. [000135] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 300 mg/g.

[000136] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 400 mg/g. [000137] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 500 mg/g. [000136] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 400 mg/g. [000137] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 500 mg/g.

[000138] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 600 mg/g. [000138] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 600 mg/g.

[000139] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 200 mg/g. [000139] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 200 mg/g.

[000140] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 75 mg/g. [000140] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 75 mg/g.

[000141] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 50 mg/g. [000141] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 50 mg/g.

[000142] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g. [000142] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 50 mg/g.

[000143] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 4 mg/g et 40 mg/g. [000143] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 4 mg/g and 40 mg/g.

[000144] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 30 mg/g. [000144] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 30 mg/g.

[000145] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 30 mg/g. [000145] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 30 mg/g.

[000146] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 40 mg/g. [000146] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 40 mg/g.

[000147] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est de 2 mg/g. [000147] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 2 mg/g.

[000148] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est de 4 mg/g. [000148] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 4 mg/g.

[000149] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est de 5 mg/g. [000149] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 5 mg/g.

[000150] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est de 6 mg/g. [000151] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est de 8 mg/g. [000150] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 6 mg/g. [000151] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 8 mg/g.

[000152] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est de 10 mg/g. [000152] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 10 mg/g.

[000153] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est de 14 mg/g. [000153] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 14 mg/g.

[000154] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est de 20 mg/g. [000154] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 20 mg/g.

[000155] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est de 40 mg/g. [000155] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 40 mg/g.

[000156] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est de 60 mg/g. [000156] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 60 mg/g.

[000157] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est de 80 mg/g. [000157] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 80 mg/g.

[000158] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules d'inducteur de collagène dans la composition aqueuse injectable est de 100 mg/g. [000158] In one embodiment, the content of collagen inducer particles in the injectable aqueous composition is 100 mg/g.

[000159] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 200 mg/g. [000160] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 75 mg/g. [000159] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 200 mg/g. [000160] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 75 mg/g.

[000161] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 50 mg/g. [000161] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 50 mg/g.

[000162] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g. [000162] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 50 mg/g.

[000163] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 4 mg/g et 40 mg/g. [000163] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 4 mg/g and 40 mg/g.

[000164] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 30 mg/g. [000164] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 30 mg/g.

[000165] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 30 mg/g. [000165] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 30 mg/g.

[000166] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 40 mg/g. [000166] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 40 mg/g.

[000167] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 700 mg/g. [000167] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 700 mg/g.

[000168] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre2 mg/g et 600 mg/g. [000169] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 500 mg/g. [000168] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 600 mg/g. [000169] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 500 mg/g.

[000170] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 400 mg/g. [000170] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 400 mg/g.

[000171] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 300 mg/g. [000171] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 300 mg/g.

[000172] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 300 mg/g. [000172] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 300 mg/g.

[000173] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 300 mg/g. [000173] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 300 mg/g.

[000174] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 400 mg/g. [000174] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 400 mg/g.

[000175] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 500 mg/g. [000175] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 500 mg/g.

[000176] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 600 mg/g. [000176] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 600 mg/g.

[000177] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 2 mg/g. [000177] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 2 mg/g.

[000178] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 4 mg/g. [000178] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 4 mg/g.

[000179] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 5 mg/g. [000179] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 5 mg/g.

[000180] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 6 mg/g. [000180] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 6 mg/g.

[000181] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 8 mg/g. [000181] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 8 mg/g.

[000182] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 10 mg/g. [000182] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 10 mg/g.

[000183] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 14 mg/g. [000183] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 14 mg/g.

[000184] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 20 mg/g. [000184] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 20 mg/g.

[000185] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 40 mg/g. [000185] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 40 mg/g.

[000186] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 60 mg/g. [000186] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 60 mg/g.

[000187] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 80 mg/g. [000188] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 100 mg/g. [000187] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 80 mg/g. [000188] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 100 mg/g.

[000189] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 50 mg/g. [000189] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 50 mg/g.

[000190] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 125 mg/g. [000190] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 125 mg/g.

[000191] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 150 mg/g. [000191] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 150 mg/g.

[000192] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 200 mg/g. [000192] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 200 mg/g.

[000193] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 250 mg/g. [000193] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 250 mg/g.

[000194] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 300 mg/g. [000194] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 300 mg/g.

[000195] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 350 mg/g. [000195] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 350 mg/g.

[000196] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 400 mg/g. [000196] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 400 mg/g.

[000197] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 450 mg/g. [000197] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 450 mg/g.

[000198] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille strictement inférieure à 100 pm. [000198] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size strictly less than 100 pm.

[000199] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille comprise entre 20 et 100 pm. [000199] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size between 20 and 100 pm.

[000200] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille comprise entre 20 et 80 pm. [000200] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size between 20 and 80 pm.

[000201] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille comprise entre 20 et 60 pm. [000201] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size between 20 and 60 pm.

[000202] Le contrôle de la distribution de la taille des particules lors du procédé de formation desdites particules est fondamental car les particules d'inducteur de collagène sont incorporées dans un biomatériau qui est une composition injectable. [000202] Control of particle size distribution during the particle formation process is fundamental because collagen inducer particles are incorporated into a biomaterial which is an injectable composition.

[000203] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille strictement inférieure à 100 pm. [000203] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size strictly less than 100 pm.

[000204] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille strictement inférieure à 80 pm. [000204] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size strictly less than 80 pm.

[000205] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille strictement inférieure à 60 pm. [000206] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille comprise entre 5 et 100 pm. [000205] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size strictly less than 60 pm. [000206] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size between 5 and 100 pm.

[000207] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille comprise entre 5 et 80 pm. [000207] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size between 5 and 80 pm.

[000208] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille comprise entre 5 et 60 pm. [000208] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size between 5 and 60 pm.

[000209] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille comprise entre 20 et 100 pm. [000209] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size between 20 and 100 pm.

[000210] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille comprise entre 40 et 100 pm. [000210] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size between 40 and 100 pm.

[000211] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille comprise entre 20 et 90 pm. [000211] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size between 20 and 90 pm.

[000212] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène ont une taille comprise entre 40 et 90 pm. [000212] In one embodiment, the collagen inducer particles have a size between 40 and 90 pm.

[000213] Lorsque l'inducteur de collagène est choisi parmi les PHA, ou les PLCL, les particules sont de préférence préparées directement par une technique d'évaporation de solvant, une technique de double émulsion, ou par microfluidisation, en utilisant des méthodes connues de la littérature. (Koosha, thèse de doctorat, 1989, Univ. Nottingham, UK, Diss. Abstr. Int. B 51: 1206 (1990) ; Bruhn & Müeller, Proceed Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 18:668-69 (1991) ; Conti, et al, J Microencapsulation, 9: 153-66 (1992) ; Ogawa, et al, Chem. Pharm. Bull., 36: 1095-103 (1988) ; Mathiowitz & Langer, "Polyanhydride microspheres as drug delivery systems," in Microcapsules Nanopart. Med. Pharm. (Donbrow, Ed.) ch. 5, pp. 99-123 (CRC, Boca Raton, Floride 1992). [000213] When the collagen inducer is chosen from PHAs or PLCLs, the particles are preferably prepared directly by a solvent evaporation technique, a double emulsion technique, or by microfluidization, using methods known from the literature. (Koosha, doctoral thesis, 1989, Univ. Nottingham, UK, Diss. Abstr. Int. B 51: 1206 (1990); Bruhn & Müeller, Proceed Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 18:668-69 (1991); Conti, et al, J Microencapsulation, 9: 153-66 (1992); Ogawa, et al., Chem. Pharm., 36: 1095-103 (1988);

[000214] Dans un mode de réalisation, les procédés de préparation des particules d'inducteur de collagène sont choisis parmi les techniques d'évaporation de solvant d'une phase dispersée d'une émulsion ladite émulsion étant obtenue classiquement par mélange, par émulsification ultrasonique ou par émulsification membranaire mais également parmi les techniques de séchage par pulvérisation (spray-drying) classique ou éventuellement pulvérisation électrostatique et/ou par microfluidisation. [000214] In one embodiment, the processes for preparing the collagen inducer particles are chosen from solvent evaporation techniques of a dispersed phase of an emulsion, said emulsion being obtained conventionally by mixing, by ultrasonic emulsification or by membrane emulsification, but also from conventional spray-drying techniques or possibly electrostatic spraying and/or microfluidization.

[000215] Dans un mode de réalisation, les particules sont préparées par microfluidisation au moyen du dispositif de génération de gouttelettes décrit dans la demande de brevet W02019/007965 au nom de ('UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES dont le contenu est incorporé par référence. [000215] In one embodiment, the particles are prepared by microfluidization using the droplet generation device described in patent application W02019/007965 in the name of ('UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES', the contents of which are incorporated by reference.

[000216] Dans le cas contraire, pour les autres inducteurs de collagène, les particules proviennent directement de fournisseurs commerciaux tels que ceux cités précédemment. [000217] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA sont préparées par un procédé d'émulsification membranaire. [000216] Otherwise, for other collagen inducers, the particles come directly from commercial suppliers such as those mentioned above. [000217] In one embodiment, the PHA particles are prepared by a membrane emulsification process.

[000218] Dans un mode de réalisation le PHA est solubilisé dans un solvant organique non miscible et/ou soluble dans l'eau comme le dichlorométhane, par exemple à une concentration comprise entre 1 et 10% d'inducteur de collagène dans le dichlorométhane. [000218] In one embodiment, PHA is solubilized in an organic solvent that is immiscible and/or soluble in water, such as dichloromethane, for example at a concentration of between 1 and 10% of collagen inducer in dichloromethane.

[000219] De l'eau est ajoutée dans le système de génération d'une émulsion pour former des gouttelettes qui sont ensuite récupérées, rincées pour éliminer les solvants puis séchées pour obtenir les particules d'inducteur de collagène. [000219] Water is added to the emulsion generation system to form droplets which are then collected, rinsed to remove solvents and then dried to obtain collagen inducer particles.

[000220] Dans un mode de réalisation, un tensioactif ou un filmogène comme l'alcool polyvinyliques est ajouté à la phase aqueuse. [000220] In one embodiment, a surfactant or film-forming agent such as polyvinyl alcohol is added to the aqueous phase.

[000221] Les particules séchées et éventuellement calibrées par tamisage sont ensuite incorporées selon divers procédés dans la composition de polymère biocompatible. [000221] The dried and possibly calibrated particles by sieving are then incorporated according to various processes into the biocompatible polymer composition.

[000222] Les particules d'inducteur de collagène sont mises en suspension dans de l'eau ou dans une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS, puis cette suspension est incorporée dans une composition comprenant un polymère biocompatible en solution ou sous forme de gel ou d'hydrogel dans de l'eau ou dans une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS, pour obtenir une composition selon l'invention. [000222] Collagen inducer particles are suspended in water or in an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS, and then this suspension is incorporated into a composition comprising a biocompatible polymer in solution or in the form of a gel or hydrogel in water or in an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS, to obtain a composition according to the invention.

[000223] Pour conserver cette composition celle-ci pourra être lyophilisée puis réhydratée avec de l'eau ou une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS, avant l'injection. [000223] To preserve this composition, it can be lyophilized and then rehydrated with water or an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS, before injection.

[000224] L'invention concerne également la composition comprenant le polymère biocompatible et le PHA sous forme lyophilisée. Cette composition devant être réhydratée avant utilisation. [000224] The invention also relates to the composition comprising the biocompatible polymer and the PHA in lyophilized form. This composition must be rehydrated before use.

[000225] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène sont mises en suspension dans un liquide organique comme le glycérol, le polyéthylène glycol de préférence ayant une masse moléculaire moyenne inférieure à 1000 g. mol -1, ou le diméthylsulfoxide [000225] In one embodiment, the collagen inducer particles are suspended in an organic liquid such as glycerol, preferably polyethylene glycol having an average molecular mass of less than 1000 g.mol⁻¹ , or dimethyl sulfoxide

[000226] Dans un mode de réalisation, les particules d'inducteur de collagène sont incorporées sans avoir été mises en suspension directement dans une composition aqueuse de polymère biocompatible sous forme de gel ou d'hydrogel pour obtenir grâce à un dispositif de mélange une composition injectable selon l'invention. [000226] In one embodiment, the collagen inducer particles are incorporated without having been suspended directly into an aqueous composition of biocompatible polymer in the form of a gel or hydrogel to obtain, by means of a mixing device, an injectable composition according to the invention.

[000227] Dans un mode de réalisation le dispositif de mélange est constitué de deux seringues connectées au moment de l'incorporation et le mélange est effectué en effectuant plusieurs mouvements d'aller-retour jusqu'à obtenir une suspension homogène. [000227] In one embodiment, the mixing device consists of two syringes connected at the time of incorporation, and the mixing is carried out by making several back-and-forth movements until a homogeneous suspension is obtained.

[000228] Dans un mode de réalisation, le dispositif de mélange est un mélangeur classique et l'incorporation des particules est effectuée par mélange jusqu'à obtention d'une composition homogène. [000228] In one embodiment, the mixing device is a conventional mixer and the incorporation of particles is carried out by mixing until a homogeneous composition is obtained.

[000229] L'incorporation peut être effectuée juste avant utilisation par le praticien. [000229] The incorporation can be carried out just before use by the practitioner.

[000230] L'incorporation peut être effectuée en fin de fabrication et la composition obtenue sera ensuite soumise à un procédé de lyophilisation pour être réhydratée avant injection. [000230] The incorporation can be carried out at the end of manufacturing and the resulting composition will then be subjected to a lyophilization process to be rehydrated before injection.

[000231] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique est sous forme de sel de sodium ou de potassium. [000231] In one embodiment, hyaluronic acid is in the form of sodium or potassium salt.

[000232] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique est sous forme de sel de sodium. [000232] In one embodiment, hyaluronic acid is in the form of sodium salt.

[000233] Dans un mode de réalisation, la réticulation de l'acide hyaluronique est réalisée au moyen d'au moins un agent de réticulation. [000233] In one embodiment, the crosslinking of hyaluronic acid is carried out by means of at least one crosslinking agent.

[000234] Dans un mode de réalisation, la réticulation est réalisée au moyen d'au moins un agent de réticulation bi- ou polyfonctionnel. [000234] In one embodiment, the crosslinking is carried out by means of at least one bi- or polyfunctional crosslinking agent.

[000235] Dans un mode de réalisation, la réticulation est réalisée au moyen d'au moins un agent de réticulation bifonctionnel étant l'éther de butanedioldiglycidyle (BDDE) ou le 1,2,7,8-diépoxyoctane ou la divinylsulfone. [000235] In one embodiment, the crosslinking is carried out using at least one bifunctional crosslinking agent being butanedioldiglycidyl ether (BDDE) or 1,2,7,8-diepoxyoctane or divinylsulfone.

[000236] Dans un mode de réalisation, la réticulation est réalisée au moyen du BDDE. [000237] Dans un mode de réalisation, la réticulation est réalisée au moyen d'un trimétaphosphate de sodium ou de potassium. [000236] In one embodiment, the crosslinking is carried out using BDDE. [000237] In one embodiment, the crosslinking is carried out using sodium or potassium trimetaphosphate.

[000238] Lorsque le polysaccharide et plus particulièrement l'acide hyaluronique est réticulé au moyen d'un agent réticulant, le taux de réticulation (x) est calculé de manière théorique au moyen de la formule suivante : nombre de moles d'agent réticulant introduites dans le milieu réactionnel nombre de moles d'unités de répétition introduites dans le milieu réactionnel[000238] When the polysaccharide, and more particularly hyaluronic acid, is crosslinked using a crosslinking agent, the degree of crosslinking (x) is calculated theoretically using the following formula: number of moles of crosslinking agent introduced into the reaction medium number of moles of repeating units introduced into the reaction medium

[000239] S'agissant de l'acide hyaluronique, l'unité de répétition est un motif disaccharidique. [000239] With regard to hyaluronic acid, the repeating unit is a disaccharidic motif.

[000240] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X compris entre 0,001 et 0,4. [000240] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.001 and 0.4.

[000241] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X compris entre 0,001 et 0,3. [000241] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.001 and 0.3.

[000242] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X compris entre 0,001 et 0,2. [000243] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X compris entre 0,001 et 0,5. [000242] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.001 and 0.2. [000243] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.001 and 0.5.

[000244] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X compris entre 0,01 et 0,4. [000244] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.01 and 0.4.

[000245] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X compris entre 0,01 et 0,5. [000245] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.01 and 0.5.

[000246] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X compris entre 0,01 et 0,3. [000246] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.01 and 0.3.

[000247] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X compris entre 0,1 et 0,35. [000247] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.1 and 0.35.

[000248] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X compris entre 0,1 et 0,2. [000248] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.1 and 0.2.

[000249] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X compris entre 0,1 et 0,25. [000249] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.1 and 0.25.

[000250] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X compris entre 0,1 et 0,3. [000250] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.1 and 0.3.

[000251] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X de 0,06. [000251] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.06.

[000252] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X de 0,07. [000252] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.07.

[000253] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X de 0,08. [000253] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.08.

[000254] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X de 0,09. [000254] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.09.

[000255] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X de 0,1. [000255] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.1.

[000256] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X de 0,11. [000256] In one embodiment, the cross-linked hyaluronic acids have cross-linking ratios X of 0.11.

[000257] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X de 0,12. [000257] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.12.

[000258] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X de 0,13. [000258] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.13.

[000259] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X de 0,14. [000259] In one embodiment, the cross-linked hyaluronic acids have cross-linking ratios X of 0.14.

[000260] Dans un mode de réalisation, les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X de 0,15. [000261] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 compris entre 0,001 et 0,4. [000260] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X of 0.15. [000261] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.001 and 0.4.

[000262] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 compris entre 0,001 et 0,3. [000262] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.001 and 0.3.

[000263] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 compris entre 0,001 et 0,2. [000263] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.001 and 0.2.

[000264] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 compris entre 0,001 et 0,5. [000264] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.001 and 0.5.

[000265] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 compris entre 0,01 et 0,4. [000265] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.01 and 0.4.

[000266] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 compris entre 0,01 et 0,5. [000266] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.01 and 0.5.

[000267] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 compris entre 0,01 et 0,3. [000267] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.01 and 0.3.

[000268] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 compris entre 0,1 et 0,35. [000268] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.1 and 0.35.

[000269] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 compris entre 0,1 et 0,2. [000269] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.1 and 0.2.

[000270] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 compris entre 0,1 et 0,25 [000270] In one embodiment, the cross-linked hyaluronic acid has a cross-linking ratio xl or x2 between 0.1 and 0.25

[000271] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 compris entre 0,1 et 0,3. [000271] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.1 and 0.3.

[000272] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 de 0,06. [000272] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.06.

[000273] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 de 0,07. [000273] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.07.

[000274] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 de 0,08. [000274] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.08.

[000275] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 de 0,09. [000275] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.09.

[000276] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 de 0,1. [000276] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.1.

[000277] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 de 0,11. [000277] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.11.

[000278] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 de 0,12. [000278] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.12.

[000279] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 de 0,13. [000280] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 de 0,14. [000279] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.13. [000280] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.14.

[000281] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 de 0,15. [000281] In one embodiment, the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 of 0.15.

[000282] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids Mw des acides hyaluroniques avant réticulation est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 5 MDa (0,01 <Mw <5 MDa). [000282] In one embodiment, the average molecular mass by weight Mw of hyaluronic acids before crosslinking is within a range of 0.01 MDa to 5 MDa (0.01 <Mw <5 MDa).

[000283] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids Mw des acides hyaluroniques avant réticulation est comprise dans un intervalle de 0,1 MDa à 3,5 MDa (0,1 <Mw <3,5 MDa). [000283] In one embodiment, the average molecular mass by weight Mw of hyaluronic acids before crosslinking is within a range of 0.1 MDa to 3.5 MDa (0.1 <Mw <3.5 MDa).

[000284] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids Mw des acides hyaluroniques avant réticulation est comprise dans un intervalle de 1 MDa à 3 MDa (1 <Mw <3 MDa). [000284] In one embodiment, the average molecular mass by weight Mw of hyaluronic acids before crosslinking is within a range of 1 MDa to 3 MDa (1 <Mw <3 MDa).

[000285] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids Mw des acides hyaluroniques avant réticulation est de 1 MDa. [000285] In one embodiment, the average molecular mass by weight Mw of hyaluronic acids before crosslinking is 1 MDa.

[000286] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids Mw des acides hyaluroniques avant réticulation est de 3 MDa. [000286] In one embodiment, the average molecular mass by weight Mw of hyaluronic acids before crosslinking is 3 MDa.

[000287] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un actif choisi dans le groupe constitué des anesthésiques locaux, des dérivés de vitamine C, des antiinflammatoires, des antioxydants, les antibiotiques et de leurs mélanges. [000287] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises an active ingredient selected from the group consisting of local anesthetics, vitamin C derivatives, anti-inflammatories, antioxidants, antibiotics and mixtures thereof.

[000288] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local. [000288] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic.

[000289] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local à une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000289] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises a local anesthetic at a local anesthetic concentration of between 0.1 and 5%, relative to the total mass of said composition.

[000290] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local à une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000290] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises a local anesthetic at a local anesthetic concentration of between 0.1 and 4%, relative to the total mass of said composition.

[000291] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local à une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 2%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000291] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises a local anesthetic at a local anesthetic concentration of between 0.1 and 2%, relative to the total mass of said composition.

[000292] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local à obtenir une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 1%, par rapport à la masse totale de ladite formulation. [000293] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local à obtenir une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 0,5%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000292] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises a local anesthetic to obtain a local anesthetic concentration of between 0.1 and 1%, relative to the total mass of said formulation. [000293] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises a local anesthetic to obtain a local anesthetic concentration of between 0.1 and 0.5%, relative to the total mass of said composition.

[000294] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre anesthésique local à une concentration en anesthésique local d'environ 0,3%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000294] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises local anesthetic at a local anesthetic concentration of approximately 0.3%, relative to the total mass of said composition.

[000295] Dans un mode de réalisation, l'anesthésique local est choisi dans le groupe des amino-esters. [000295] In one embodiment, the local anesthetic is chosen from the amino-ester group.

[000296] Dans un mode de réalisation, l'amino-ester est choisi dans le groupe comprenant la procaine, la benzocaine, la chloroprocaïne et la tétracaïne sous forme de base ou de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate. [000296] In one embodiment, the amino ester is chosen from the group comprising procaine, benzocaine, chloroprocaine and tetracaine in base or salt form, for example in hydrochloride form.

[000297] Dans un mode de réalisation, l'anesthésique local est choisi dans le groupe des amino-amides. [000297] In one embodiment, the local anesthetic is chosen from the amino-amide group.

[000298] Dans un mode de réalisation, l'amino-amide est choisi dans le groupe comprenant la lidocaine, la mépivacaïne, la prilocaïne, l'articaïne, l'aptocaïne, la bupivacaïne, l'étidocaïne et la ropivacaïne sous forme de base ou de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate. [000298] In one embodiment, the amino-amide is selected from the group comprising lidocaine, mepivacaine, prilocaine, articaine, aptocaine, bupivacaine, etidocaine and ropivacaine in base or salt form, for example in hydrochloride form.

[000299] Dans un mode de réalisation, l'anesthésique local est choisi dans le groupe des amino-éthers. [000299] In one embodiment, the local anesthetic is chosen from the amino-ether group.

[000300] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est choisi dans le groupe comprenant la diamocaïne et la pramocaïne sous forme de base ou de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate ou de cyclamate. [000300] In one embodiment, the amino-ether is chosen from the group comprising diamocaine and pramocaine in base or salt form, for example in hydrochloride or cyclamate form.

[000301] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est choisi dans le groupe constitué par la lidocaine, la mépivacaïne, et leurs sels et leurs isomères isolés. [000302] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la lidocaine. [000301] In one embodiment, the amino ether is selected from the group consisting of lidocaine, mepivacaine, and their salts and isolated isomers. [000302] In one embodiment, the amino ether is lidocaine.

[000303] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la lidocaine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. [000303] In one embodiment, the amino-ether is lidocaine or one of its pharmaceutically acceptable salts.

[000304] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est le chlorhydrate de lidocaine. [000305] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la mépivacaïne. [000304] In one embodiment, the amino ether is lidocaine hydrochloride. [000305] In one embodiment, the amino ether is mepivacaine.

[000306] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la mépivacaïne ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. [000306] In one embodiment, the amino-ether is mepivacaine or one of its pharmaceutically acceptable salts.

[000307] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est choisi dans le groupe constitué par le chlorhydrate de mépivacaïne racémique, le chlorhydrate de mépivacaïne racémique, le chlorhydrate de (r)-mépivacaïne, le chlorhydrate de (s)-mépivacaïne, la (r)-mépivacaïne et la (s)-mépivacaïne, ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000307] In one embodiment, the amino-ether is selected from the group consisting of racemic mepivacaine hydrochloride, racemic mepivacaine hydrochloride, (r)-mepivacaine hydrochloride, (s)-mepivacaine hydrochloride, (r)-mepivacaine and (s)-mepivacaine, or one of their pharmaceutically acceptable salts.

[000308] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est le chlorhydrate de mépivacaïne. [000309] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est le chlorhydrate de (r)- mépivacaïne. [000308] In one embodiment, the amino-ether is mepivacaine hydrochloride. [000309] In one embodiment, the amino-ether is (r)-mepivacaine hydrochloride.

[000310] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est le chlorhydrate de (s)- mépivacaïne. [000310] In one embodiment, the amino-ether is (s)-mepivacaine hydrochloride.

[000311] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est le chlorhydrate de mépivacaïne racémique. [000311] In one embodiment, the amino-ether is racemic mepivacaine hydrochloride.

[000312] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la (r)-mépivacaïne. [000312] In one embodiment, the amino-ether is (r)-mepivacaine.

[000313] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la (s)-mépivacaïne. [000313] In one embodiment, the amino-ether is (s)-mepivacaine.

[000314] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la mépivacaïne racémique. [000314] In one embodiment, the amino-ether is racemic mepivacaine.

[000315] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local amino-éther choisi dans le groupe constitué de la lidocaine, de la mépivacaïne, et de leurs mélanges. [000315] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one amino-ether local anesthetic selected from the group consisting of lidocaine, mepivacaine, and mixtures thereof.

[000316] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine. [000316] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine.

[000317] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine à une concentration en lidocaine comprise entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000317] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 5%, relative to the total mass of said composition.

[000318] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine à une concentration en lidocaine comprise entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000318] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 4%, relative to the total mass of said composition.

[000319] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine à une concentration en lidocaine comprise entre 0,1 et 2%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000319] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 2%, relative to the total mass of said composition.

[000320] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine à une concentration en lidocaine comprise entre 0,1 et 1%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000320] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 1%, relative to the total mass of said composition.

[000321] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine à une concentration en lidocaine comprise entre 0,1 et 0,5%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000321] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 0.5%, relative to the total mass of said composition.

[000322] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine à une concentration en lidocaine d'environ 0,3%, %, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000322] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of approximately 0.3%, %, relative to the total mass of said composition.

[000323] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la mépivacaïne. [000323] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely mepivacaine.

[000324] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000325] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000324] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 5%, relative to the total mass of said composition. [000325] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 4%, relative to the total mass of said composition.

[000326] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 2%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000326] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 2%, relative to the total mass of said composition.

[000327] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 1%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000327] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 1%, relative to the total mass of said composition.

[000328] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 0,5%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000328] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 0.5%, relative to the total mass of said composition.

[000329] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne d'environ 0,3%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000329] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a mepivacaine concentration of about 0.3%, relative to the total mass of said composition.

[000330] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la dyclonine sous forme de base ou de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate. [000330] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic being diclonine in base or salt form, for example in hydrochloride form.

[000331] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local choisi dans le groupe constitué par le chlorobutanol, le guafécaïnol et le polidocanol. [000331] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic selected from the group consisting of chlorobutanol, guafecainol and polidocanol.

[000332] Dans un mode de réalisation, l'anesthésique local est le chlorobutanol. [000332] In one embodiment, the local anesthetic is chlorobutanol.

[000333] Dans un mode de réalisation, l'anesthésique local est le guafécaïnol. [000333] In one embodiment, the local anesthetic is guafecainol.

[000334] Dans un mode de réalisation, l'anesthésique local est le polidocanol. [000334] In one embodiment, the local anesthetic is polidocanol.

[000335] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire. [000335] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory.

[000336] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe constitué des antiinflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens. [000336] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory chosen from the group consisting of steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs.

[000337] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe constitué des antiinflammatoires non stéroïdiens. [000337] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory chosen from the group consisting of non-steroidal anti-inflammatory drugs.

[000338] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe comprenant les antiinflammatoires salicylés, les dérivés propioniques, les dérivés indoliques, les dérivés pyrazolés, les oxicams et les coxibs. [000338] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group comprising salicylate anti-inflammatories, propionic derivatives, indolic derivatives, pyrazole derivatives, oxicams and coxibs.

[000339] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe comprenant le diclofénac, le nimésulfide, l'acide niflumique, l'acide méfénamique et la nabumétone, seuls ou en mélange. [000339] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group comprising diclofenac, the nimesulfide, niflumic acid, mefenamic acid and nabumetone, alone or in mixture.

[000340] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire salicylé choisi dans le groupe comprenant le diflunisal, le bénorilate et l'aspirine, seuls ou en mélange. [000340] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one salicylated anti-inflammatory selected from the group comprising diflunisal, benorilate and aspirin, alone or in mixture.

[000341] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des dérivés propioniques comprenant l'alminoprofène, le kétoprofène, l'ibuprofène, le naproxène, le flurbiprofène et l'acide tiaprofènique, seuls ou en mélange. [000341] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of propionic derivatives including alminoprofen, ketoprofen, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen and tiaprofenic acid, alone or in mixture.

[000342] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des dérivés indoliques comprenant l'indométacine, le sulindac et l'étodolac, seuls ou en mélange. [000342] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of indole derivatives including indomethacin, sulindac and etodolac, alone or in mixture.

[000343] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des dérivés pyrazolés comprenant notamment la phénylbutazone. [000343] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of pyrazole derivatives including in particular phenylbutazone.

[000344] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des oxicams comprenant le piroxicam, le ténoxicam et le méloxicam, seuls ou en mélange. [000344] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of oxicams comprising piroxicam, tenoxicam and meloxicam, alone or in mixture.

[000345] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des coxibs comprenant le célécoxib, l'étoricoxib et le rofécoxib, seuls ou en mélange. [000345] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of coxibs comprising celecoxib, etoricoxib and rofecoxib, alone or in mixture.

[000346] Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires non stéroïdiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 2000 mg/g. [000347] Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires non stéroïdiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,1 et 1000 mg/g. [000348] Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires non stéroïdiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,5 et 500 mg/g. [000346] In one embodiment, the concentration of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.01 and 2000 mg/g. [000347] In one embodiment, the concentration of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.1 and 1000 mg/g. [000348] In one embodiment, the concentration of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.5 and 500 mg/g.

[000349] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire stéroïdien. [000349] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one steroidal anti-inflammatory.

[000350] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire stéroïdien choisi dans le groupe comprenant la dexaméthasone, la prednisolone, la corticostérone, le budésonide, la sulfasalazine, la mésalamine, la cétirizine, la diphénhydramine, l'antipyrine, le salicylate de méthyle, la loratadine, le thymol, le carvacrol, le bisabolol, l'allantoïne, l'eucalyptol, la phénazone (antipyrine), la propyphénazone, seuls ou en mélange. [000350] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one steroidal anti-inflammatory selected from the group comprising dexamethasone, prednisolone, corticosterone, budesonide, sulfasalazine, mesalamine, cetirizine, diphenhydramine, antipyrine, methyl salicylate, loratadine, thymol, carvacrol, bisabolol, allantoin, eucalyptol, phenazone (antipyrine), propyphenazone, alone or in mixture.

[000351] Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires stéroïdiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 2000 mg/g. Tl [000351] In one embodiment, the concentration of steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.01 and 2000 mg/g. Tl

[000352] Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires stéroïdiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,1 et 1000 mg/g. [000353] Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires stéroïdiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,5 et 500 mg/g. [000352] In one embodiment, the concentration of steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.1 and 1000 mg/g. [000353] In one embodiment, the concentration of steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.5 and 500 mg/g.

[000354] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe constitué du sucrose octasulfate et de ses sels. [000354] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group consisting of sucrose octasulfate and its salts.

[000355] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe constitué du sucrose octasulfate et de ses sels de sodium et de potassium. [000355] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group consisting of sucrose octasulfate and its sodium and potassium salts.

[000356] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire sel hydrosoluble de sucrose octasulfate choisi dans le groupe constitué par les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels d’argent, les sels d’ammonium, les sels d’acides aminés. [000356] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one water-soluble anti-inflammatory salt of sucrose octasulfate selected from the group consisting of alkali metal salts, alkaline earth metal salts, silver salts, ammonium salts, amino acid salts.

[000357] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire sel hydrosoluble de sucrose octasulfate choisi dans le groupe constitué par les sels de métaux alcalins ou les sels de métaux alcalino- terreux. [000357] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one water-soluble anti-inflammatory salt of sucrose octasulfate selected from the group consisting of alkali metal salts or alkaline earth metal salts.

[000358] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire sel hydrosoluble de sucrose octasulfate choisi dans le groupe constitué par le sel de sodium de sucrose octasulfate ou le sel de potassium de sucrose octasulfate. [000358] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one water-soluble anti-inflammatory salt of sucrose octasulfate selected from the group consisting of sodium salt of sucrose octasulfate or potassium salt of sucrose octasulfate.

[000359] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antimicrobien. [000359] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antimicrobial.

[000360] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antimicrobien choisi dans le groupe comprenant la gentamicine, la sulfadiazine d'argent, le métronidazole, la fucidine, la bacitracine, l'éosine, la povidone iodée, le gluconate de cuivre, le gluconate de zinc, le gluconate de manganèse ou leur sels, seuls ou en mélange. [000360] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antimicrobial selected from the group comprising gentamicin, silver sulfadiazine, metronidazole, fucidin, bacitracin, eosin, povidone-iodine, copper gluconate, zinc gluconate, manganese gluconate or their salts, alone or in mixture.

[000361] Dans un mode de réalisation, la concentration en antimicrobiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,1 et 200 mg/g. [000361] In one embodiment, the concentration of antimicrobials in the composition according to the invention is between 0.1 and 200 mg/g.

[000362] Dans un mode de réalisation, la concentration en antimicrobiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,5 et 100 mg/g. [000362] In one embodiment, the concentration of antimicrobials in the composition according to the invention is between 0.5 and 100 mg/g.

[000363] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un glycoside ou un dérivé de glycoside. [000363] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one glycoside or a glycoside derivative.

[000364] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un glycoside ou un dérivé de glycoside choisi dans le groupe comprenant le D-glucopyranose, le 1,4 glycoside, l'esculine, l'hespéridine, la diosmine, l'arbutine, la skimmine ou l'aloïne, seuls ou en mélanges. [000364] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one glycoside or glycoside derivative selected from the group comprising D-glucopyranose, 1,4 glycoside, esculin, hesperidin, diosmin, arbutin, skimmine or aloin, alone or in mixtures.

[000365] Dans un mode de réalisation, la concentration en glycosides dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,1 et 200 mg/g. [000365] In one embodiment, the concentration of glycosides in the composition according to the invention is between 0.1 and 200 mg/g.

[000366] Dans un mode de réalisation, la concentration en glycosides dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,5 et 100 mg/g. [000366] In one embodiment, the concentration of glycosides in the composition according to the invention is between 0.5 and 100 mg/g.

[000367] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antibiotique choisi par exemple dans le groupe de la rifampicine, la minocycline, la gentamycine, l'acide fusidique, l'amoxicilline, l'azithromycine, la benzathine, la benzylpénicilline, le céfaclor, le céfadroxil, la céfalexine, le céfixime, le cefotiam, le cefpodoxime, la ceftriaxone, le cefuroxime, la ciprofloxacine, la clarithromycine, la clindamycine, la cloxacilline, le cotrimoxazole, la doxycycline, l'érythromycine, la fosfomycine, la josamycine, la lévofloxacine, le métronidazole, la minocycline, la moxifloxacine, la mupirocine, la nitrofurantoïne, la norfloxacine, l'ofloxacine, l'ornidazole, la phénoxyméthylpénicilline (pénicilline v), la pénicilline, le pivmécillinam, la pristinamycine, la roxithromycine, la spiramycine, la sulfadiazine, la tétracycline et le triméthoprime, seuls ou en mélange. [000367] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antibiotic selected, for example, from the group of rifampicin, minocycline, gentamicin, fusidic acid, amoxicillin, azithromycin, benzathine, benzylpenicillin, cefaclor, cefadroxil, cephalexin, cefixime, cefotiam, cefpodoxime, ceftriaxone, cefuroxime, ciprofloxacin, clarithromycin, clindamycin, cloxacillin, cotrimoxazole, doxycycline, erythromycin, fosfomycin, josamycin, levofloxacin, metronidazole, minocycline, moxifloxacin, the mupirocin, nitrofurantoin, norfloxacin, ofloxacin, ornidazole, phenoxymethylpenicillin (penicillin V), penicillin, pivmecillinam, pristinamycin, roxithromycin, spiramycin, sulfadiazine, tetracycline and trimethoprim, alone or in mixture.

[000368] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un mélange d'antibiotique, par exemple l'association entre rifampicine et la minocycline. [000368] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one mixture of antibiotic, for example the combination of rifampicin and minocycline.

[000369] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un mélange d'antibiotique, par exemple l'association entre gentamycine et la minocycline. [000369] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one mixture of antibiotic, for example the combination of gentamicin and minocycline.

[000370] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins antioxydant. [000370] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least antioxidant.

[000371] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des polyols. [000371] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of polyols.

[000372] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol choisi dans le groupe constitué du mannitol, du sorbitol, du propylène glycol, du xylitol, du glycérol, du maltitol, du lactitol et de l'érythritol. [000372] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol selected from the group consisting of mannitol, sorbitol, propylene glycol, xylitol, glycerol, maltitol, lactitol and erythritol.

[000373] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol choisi dans le groupe constitué du mannitol, du sorbitol, du maltitol et du glycérol, seul ou en mélange. [000373] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol selected from the group consisting of mannitol, sorbitol, maltitol and glycerol, alone or in mixture.

[000374] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol choisi dans le groupe constitué du mannitol, du sorbitol et du maltitol, seul ou en mélange. [000375] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 0,1 mg/ml et 50 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000374] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol selected from the group consisting of mannitol, sorbitol and maltitol, alone or in mixture. [000375] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 0.1 mg/ml and 50 mg/ml, relative to the total mass of said composition.

[000376] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 5 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000376] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 5 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.

[000377] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 10 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000377] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 10 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.

[000378] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 20 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000378] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 20 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.

[000379] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 30 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000379] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 30 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.

[000380] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol. [000380] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol.

[000381] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol à une concentration comprise entre 5 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000381] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol at a concentration between 5 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.

[000382] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol à une concentration comprise entre 10 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000382] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol at a concentration between 10 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.

[000383] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol à une concentration comprise entre 20 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000383] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol at a concentration between 20 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.

[000384] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol à une concentration comprise entre 30 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000384] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol at a concentration of between 30 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.

[000385] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol. [000385] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol.

[000386] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol à une concentration comprise entre 5 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000386] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol at a concentration between 5 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.

[000387] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol à une concentration comprise entre 10 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition [000388] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol à une concentration comprise entre 20 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition [000389] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol à une concentration comprise entre 30 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition [000390] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le maltitol. [000387] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol at a concentration of between 10 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition [000388] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol at a concentration of between 20 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition. [000389] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol at a concentration of between 30 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition. [000390] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being maltitol.

[000391] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le glycérol. [000391] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being glycerol.

[000392] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant un mélange de mannitol et de sorbitol. [000392] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being a mixture of mannitol and sorbitol.

[000393] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des dérivés de vitamine C. [000393] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of vitamin C derivatives.

[000394] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des dérivés de vitamine C comprenant le phosphate d'ascorbyle de magnésium, le phosphate d'ascorbyle de sodium, l'ascorbyl-2-glucoside, et de leur mélange. [000394] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of vitamin C derivatives including magnesium ascorbyl phosphate, sodium ascorbyl phosphate, ascorbyl-2-glucoside, and mixtures thereof.

[000395] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un dérivé de vitamine C est le phosphate d'ascorbyle de magnésium. [000395] In one embodiment, said at least one vitamin C derivative is magnesium ascorbyl phosphate.

[000396] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des dérivés de vitamine E et des tocophérols. [000396] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of vitamin E derivatives and tocopherols.

[000397] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des caroténoïdes et des rétinoïdes et de leurs dérivés. [000397] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of carotenoids and retinoids and their derivatives.

[000398] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des caroténoïdes et des rétinoïdes et de leurs dérivés comprenant le rétinol, l'acide rétinoïque le rétinal, les esters de rétinol et le carotène. [000398] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of carotenoids and retinoids and their derivatives including retinol, retinoic acid, retinal, retinol esters and carotene.

[000399] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des pseudo-tripeptides. [000399] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of pseudo-tripeptides.

[000400] Dans un mode de réalisation, le pseudo-tripeptide est le glutathion. [000400] In one embodiment, the pseudo-tripeptide is glutathione.

[000401] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe comprenant les différentes formes de la coenzyme Q10, l'ubiquinone ou l'ubiquinol. [000401] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group comprising the various forms of coenzyme Q10, ubiquinone or ubiquinol.

[000402] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins une vitamine. [000403] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins une vitamine choisie dans le groupe comprenant le rétinol, la thiamine, la riboflavine, le nicotinamide, le dexpenthénol, la piridoxine, l'acide ascorbique, l'ergocalciférol, le tocophérol, la biotine et l'acide folique seuls ou en mélange. [000402] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one vitamin. [000403] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one vitamin selected from the group comprising retinol, thiamine, riboflavin, nicotinamide, dexpenthenol, piridoxine, ascorbic acid, ergocalciferol, tocopherol, biotin and folic acid alone or in mixture.

[000404] Dans un mode de réalisation, la concentration en vitamines dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 200 mg/g. [000404] In one embodiment, the concentration of vitamins in the composition according to the invention is between 0.01 and 200 mg/g.

[000405] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un vasoconstricteur. [000405] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one vasoconstrictor.

[000406] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un vasoconstricteur choisi dans le groupe comprenant la naphazoline, l'épinéphrine, la méthoxamine, la méthylnorépinéphrine, la norépinéphrine, l'oxyméthazoline, la phényléphrine, la pseudoéphédrine, la synéphrine, la cirazoline et la xylométhazoline. [000406] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one vasoconstrictor selected from the group comprising naphazoline, epinephrine, methoxamine, methylnorepinephrine, norepinephrine, oxymethazoline, phenylephrine, pseudoephedrine, synephrine, cirazolin and xylomethazoline.

[000407] Dans un mode de réalisation, la concentration en vasoconstricteurs dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 3 mg/g. [000407] In one embodiment, the concentration of vasoconstrictors in the composition according to the invention is between 0.01 and 3 mg/g.

[000408] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un vasodilatateur. [000408] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one vasodilator.

[000409] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un vasodilatateur choisi dans le groupe comprenant l'adénosine, l'acide nicotinique, le minoxidil et le diazoxide, seuls ou en mélange. [000409] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one vasodilator selected from the group comprising adenosine, nicotinic acid, minoxidil and diazoxide, alone or in mixture.

[000410] Dans un mode de réalisation, la concentration en vasodilatateurs dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 10 mg/g. [000410] In one embodiment, the concentration of vasodilators in the composition according to the invention is between 0.01 and 10 mg/g.

[000411] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anti-hémorragique ou hémostatique. [000411] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one anti-hemorrhagic or hemostatic agent.

[000412] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anti-hémorragique ou hémostatique choisi dans le groupe comprenant l'acide aminocaproïque ou l'acide tranexamique, seuls ou en mélange. [000412] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antihemorrhagic or hemostatic agent selected from the group comprising aminocaproic acid or tranexamic acid, alone or in mixture.

[000413] Dans un mode de réalisation, la concentration en anti-hémorragiques ou hémostatiques dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 5 mg/g. [000414] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant et au moins un anesthésique local. [000413] In one embodiment, the concentration of antihemorrhagic or hemostatic agents in the composition according to the invention is between 0.01 and 5 mg/g. [000414] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant and at least one local anesthetic.

[000415] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des polyols et au moins un anesthésique local choisi dans le groupe des amino-amides. [000415] In one embodiment, the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of polyols and at least one local anesthetic selected from the group of amino-amides.

[000416] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est injectable. [000416] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that it is injectable.

[000417] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est stérile. [000418] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est injectable et stérile. [000417] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that it is sterile. [000418] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that it is injectable and sterile.

[000419] La composition selon l'invention a de nombreuses applications. [000419] The composition according to the invention has numerous applications.

[000420] Parmi les applications médicales, on citera par exemple les injections pour remplacer les liquides biologiques déficients, par exemple dans les articulations pour remplacer le liquide synovial, l'injection par suite d'une chirurgie pour éviter les adhérences post-chirurgicales, les injections périurétrales pour traiter l'incontinence et les injections suite à une chirurgie de la presbytie. Parmi les applications esthétiques, on citera par exemple les injections pour le comblement des rides, des ridules et des défauts cutanés ou l'augmentation des volumes par exemple ceux des lèvres, des pommettes, etc. [000420] Medical applications include, for example, injections to replace deficient biological fluids, such as synovial fluid in joints, injections following surgery to prevent post-surgical adhesions, periurethral injections to treat incontinence, and injections following presbyopia surgery. Aesthetic applications include, for example, injections to fill wrinkles, fine lines, and skin imperfections, or to augment volume, such as that of the lips, cheekbones, etc.

[000421] Les applications visées sont plus particulièrement les applications communément répandues dans le cadre des viscoélastiques injectables et des polysaccharides ou du collagène utilisés ou potentiellement utilisables dans les pathologies ou traitements suivants : injections esthétiques au niveau du visage : de comblement de rides, défauts cutanés ou volumatrices (pommettes, menton, lèvres) ; injections volumatrices au niveau du corps : augmentation des seins et des fesses, augmentation du point G, vaginoplastie, reconstruction des lèvres vaginales, augmentation de la taille du pénis ; en chirurgie articulaire et en chirurgie dentaire pour le comblement des poches parodontales par exemple ; traitement de l'arthrose, injection dans l'articulation en remplacement ou en complément du liquide synovial déficient ; injection péri-urétrale pour le traitement de l’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne ; injection post-chirurgicale pour éviter les adhésions péritonéales notamment ; injection suite à une chirurgie de la presbytie par incisions sclérales au laser ; injection dans la cavité vitréenne ; injection au cours de la chirurgie de la cataracte ; injection pour le traitement des cas de sécheresses vaginales ; injection dans les espaces tissulaires ; injection dans les parties génitales. [000421] The applications targeted are more particularly those commonly used in the context of injectable viscoelastics and polysaccharides or collagen used or potentially usable in the following pathologies or treatments: aesthetic injections on the face: for filling wrinkles, skin defects or for volumizing (cheekbones, chin, lips); volumizing injections on the body: breast and buttock augmentation, G-spot augmentation, vaginoplasty, vaginal labia reconstruction, penis enlargement; in joint surgery and dental surgery for filling periodontal pockets, for example; treatment of osteoarthritis, injection into the joint to replace or supplement deficient synovial fluid; periurethral injection for the treatment of urinary incontinence due to sphincter insufficiency; post-surgical injection to prevent peritoneal adhesions in particular; injection following presbyopia surgery by laser scleral incisions; injection into the vitreous cavity; injection during cataract surgery; injection for the treatment of vaginal dryness; injection into tissue spaces; injection into the genitals.

[000422] Plus particulièrement, en chirurgie esthétique, en fonction de ses propriétés viscoélastiques et de rémanence, la composition objet de l'invention pourra être utilisée : pour le comblement des rides fines, moyennes ou profondes, et être injectées avec des aiguilles de diamètre fin (27 Gauge par exemple) ; comme volumateur avec une injection par des aiguilles de diamètre plus important, de 22 à 26 Gauge par exemple, et plus longues (30 à 40 mm par exemple); dans ce cas, son caractère cohésif permettra de garantir son maintien à l'emplacement de l'injection. [000423] Ces exemples d'utilisation ne sont nullement limitatifs, et la composition objet de l'invention peut être utilisée pour : combler des volumes ; générer des espaces au sein de certains tissus, favorisant ainsi leur fonctionnement optimal ; - remplacer des liquides physiologiques déficients. [000422] More particularly, in cosmetic surgery, depending on its viscoelastic and residual properties, the composition of the invention can be used: for filling fine, medium or deep wrinkles, and injected with fine diameter needles (27 Gauge for example); as a volumizer with injection using larger diameter needles, for example 22 to 26 gauge, and longer needles (for example 30 to 40 mm); in this case, its cohesive nature will ensure that it remains in place at the injection site. [000423] These examples of use are in no way limiting, and the composition of the invention can be used to: fill volumes; create spaces within certain tissues, thus promoting their optimal function; replace deficient physiological fluids.

Exemples Examples

Préparation de particules Particle preparation

Exemple A : préparation de particules de P4HB Example A: Preparation of P4HB particles

[000424] Une solution de P4HB dans le dichlorométhane à 5 % de P4HB est préparée et introduite dans le dispositif décrit dans la demande de brevet W02019/007965 au nom de ('UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES. [000424] A solution of P4HB in dichloromethane with 5% P4HB is prepared and introduced into the device described in patent application W02019/007965 in the name of ('UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES.

[000425] De l'eau comprenant 1% d'alcool polyvinylique est introduite comme phase continue dans le dispositif ci-dessus cité. [000425] Water comprising 1% polyvinyl alcohol is introduced as a continuous phase into the above-mentioned device.

[000426] Le débit est réglé à 50 pL/min et on obtient des particules qui sont ensuite lavées à l'eau pour extraire le solvant jusqu'à élimination puis mises à sécher sous un flux d'air. [000426] The flow rate is set at 50 pL/min and particles are obtained which are then washed with water to extract the solvent until it is eliminated and then dried under an airflow.

[000427] Il n'y a pas de coalescence et les billes sont suffisamment solides pour être manipulées après 30 minutes. [000427] There is no coalescence and the beads are sufficiently solid to be handled after 30 minutes.

[000428] Le séchage est poursuivi jusqu'à complétion et la taille des particules est mesurées, le diamètre est de 58 pm. [000428] Drying is continued until completion and the particle size is measured, the diameter is 58 pm.

Exemple 1 : Préparation de solution tampon Phosphate/NaCI Example 1: Preparation of Phosphate/NaCl buffer solution

[000429] La solution tampon est préparée en introduisant 0,225 g de NahbPC ^hbO, 1,115 g de Na2HPC>4, et 42,5 g de NaCI dans une fiole jaugée de 5 L qui est complétée, jusqu'au trait de jauge, avec de l'eau pour préparation injectable (EPPI). [000429] The buffer solution is prepared by introducing 0.225 g of NahbPC ^hbO, 1.115 g of Na2HPC>4, and 42.5 g of NaCl into a 5 L volumetric flask which is filled to the mark with water for injection (WFI).

Exemple 7 : Préparation de compositions injectables Example 7: Preparation of injectable compositions

[000430] Les exemples suivants, non limitatifs, présentent des modes de réalisation distincts pour préparer des compositions injectables comportant différents polysaccharides en mélange avec des microbilles de P4HB. [000430] The following non-limiting examples present distinct embodiments for preparing injectable compositions comprising different polysaccharides mixed with P4HB microbeads.

[000431] Un mode de réalisation consiste à effectuer une réhydratation juste avant l'injection de mélanges lyophilisés, à l'aide d'eau pour préparation injectable (EPPI). [000431] One embodiment consists of carrying out rehydration just before the injection of lyophilized mixtures, using water for injection (WFI).

[000432] Un second mode de réalisation consiste à effectuer un mélange juste avant l'injection d'une quantité effective de microbilles de P4HB obtenues à l'exemple A avec une composition injectable comportant au moins un polysaccharide. [000432] A second embodiment consists of carrying out a mixture just before the injection of an effective quantity of P4HB microbeads obtained in example A with an injectable composition comprising at least one polysaccharide.

[000433] Un troisième mode de réalisation consiste à effectuer un mélange juste avant l'injection d'une suspension dans l'eau injectable comportant des microbilles de P4HB obtenues à l'exemple A avec une composition injectable comportant au moins un polysaccharide. [000433] A third embodiment consists of carrying out a mixture just before the injection of a suspension in the injectable water comprising P4HB microbeads obtained in example A with an injectable composition comprising at least one polysaccharide.

Exemple 7d Example 7d

[000434] La composition 7d comportant du produit STYLAGE XXL, commercialisé par la société VIVACY préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, de la carboxyméthylcellulose (CMC) et des microbilles de P4HB, de diamètre de 58 pm, obtenues à l'exemple A est préparée en mélangeant une composition lyophilisée obtenue à partir d'une composition contenant de la carboxyméthylcellulose (CMC) est préparée en solubilisant 454 mg de CMC (Produit AQUALON type 7MF PH BET ou 7LF PH BET degré de substitution 0,7 avec une viscosité à 2% comprise entre 20 et 700 mPa.sec) dans 20 mL de solution tampon préparée suivant le protocole de l'exemple let du STYLAGE XXL dans un rapport massique 1 : 1. [000435] Cette composition est introduite dans une seringue de 1 mL. [000434] Composition 7d comprising the product STYLAGE XXL, marketed by the company VIVACY, prepared according to the process described in the patent application W02009/071697, carboxymethylcellulose (CMC) and P4HB microbeads, 58 pm in diameter, obtained in Example A is prepared by mixing a lyophilized composition obtained from a composition containing carboxymethylcellulose (CMC) is prepared by solubilizing 454 mg of CMC (AQUALON product type 7MF PH BET or 7LF PH BET degree of substitution 0.7 with a viscosity at 2% between 20 and 700 mPa.sec) in 20 mL of buffer solution prepared according to the protocol of Example 1 of STYLAGE XXL in a mass ratio 1:1. [000435] This composition is introduced into a 1 mL syringe.

Exemple 7e Example 7th

[000436] Les compositions 7e comportant de l'acide hyaluronique réticulé et du P4HB ont été réalisées en mélangeant des produits commerciaux de la gamme STYLAGE, commercialisée par la société VIVACY, et du P4HB sous forme de microbilles solides ayant un diamètre de 58 pm obtenues à l'exemple A. [000436] Compositions 7e comprising cross-linked hyaluronic acid and P4HB were made by mixing commercial products from the STYLAGE range, marketed by the company VIVACY, and P4HB in the form of solid microbeads having a diameter of 58 pm obtained in example A.

[000437] Chacune des compositions 7e.1 à 7e.4 ont été réalisées en mélangeant 1 mL de produit STYLAGE XXL préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, contenu dans une seringue, et une masse définie de microbilles de P4HB ayant un diamètre de 58 pm obtenues à l'exemple A, contenue dans une seconde seringue, pour obtenir des compositions ayant des concentrations variables en [P4HB] . [000438] Les deux composants sont mélangés en connectant les deux seringues bout à bout et en effectuant plusieurs mouvements d'aller-retour jusqu'à obtenir une suspension homogène. [000437] Each of the compositions 7e.1 to 7e.4 was prepared by mixing 1 mL of STYLAGE XXL product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, contained in a syringe, and a defined mass of P4HB microbeads having a diameter of 58 pm obtained in Example A, contained in a second syringe, to obtain compositions having varying concentrations of [P4HB]. [000438] The two components are mixed by connecting the two syringes end to end and making several back-and-forth movements until a homogeneous suspension is obtained.

[000439] Chacune des compositions 7e.5 à 7e.7 ont été réalisées en mélangeant 0,8 mL de produit STYLAGE S préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, contenu dans une seringue, et une masse définie de microbilles de P4HB ayant un diamètre de 58 pm obtenues à l'exemple A, contenue dans une seconde seringue, pour obtenir des compositions ayant des concentrations variables en [P4HB] . [000440] Les deux composants sont mélangés en connectant les deux seringues bout à bout et en effectuant plusieurs mouvements d'aller-retour jusqu'à obtenir une suspension homogène. [000439] Each of the compositions 7e.5 to 7e.7 was prepared by mixing 0.8 mL of STYLAGE S product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, contained in a syringe, and a defined mass of P4HB microbeads having a diameter of 58 pm obtained in Example A, contained in a second syringe, to obtain compositions having varying concentrations of [P4HB]. [000440] The two components are mixed by connecting the two syringes end to end and making several back-and-forth movements until a homogeneous suspension is obtained.

[000441] Les compositions et les différentes caractéristiques techniques des compositions 7e.1 à 7e.7 sont résumées dans le tableau 1, ci-dessous. [000441] The compositions and the various technical characteristics of compositions 7e.1 to 7e.7 are summarized in Table 1 below.

[000442] [000442]

Tableau 1 Table 1

Exemple 7f Example 7f

[000443] Un troisième mode de réalisation consiste à mélanger juste avant l'injection une solution comportant des microbilles de P4HB obtenues à l'exemple A avec une composition injectable comportant au moins un polysaccharide. [000443] A third embodiment consists of mixing, just before injection, a solution comprising P4HB microbeads obtained in example A with an injectable composition comprising at least one polysaccharide.

[000444] Les compositions 7f comportant de l'acide hyaluronique réticulé et du P4HB en présence d'un solvant biocompatible ont été réalisées en mélangeant des produits commerciaux de la gamme STYLAGE, commercialisée par la société VIVACY, et un solvant organique contenant les microbilles de P4HB ayant un diamètre de 58 pm obtenues à l'exemple A. [000444] Compositions 7f comprising crosslinked hyaluronic acid and P4HB in the presence of a biocompatible solvent were made by mixing commercial products from the STYLAGE range, marketed by the company VIVACY, and an organic solvent containing P4HB microbeads having a diameter of 58 pm obtained in example A.

[000445] Dans une première étape, une masse définie de microbilles de P4HB est pesée et celle-ci est introduite dans un volume défini de solvant organique et la suspension ainsi obtenue est introduite dans une seringue 1. [000445] In a first step, a defined mass of P4HB microbeads is weighed and introduced into a defined volume of organic solvent and the resulting suspension is introduced into a syringe 1.

[000446] Chacune des compositions 7f.l et 7f.2 ont été réalisées mélangeant à 0,8 mL de produit STYLAGE S préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, contenu dans une seringue 2, et la suspension obtenue précédemment, contenue dans la seringue 1, en connectant les deux seringues bout à bout et en effectuant plusieurs mouvements d'aller-retour jusqu'à obtenir une suspension homogène. [000446] Each of the compositions 7f.l and 7f.2 were made by mixing 0.8 mL of STYLAGE S product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, contained in a syringe 2, and the suspension obtained previously, contained in syringe 1, by connecting the two syringes end to end and making several back-and-forth movements until a homogeneous suspension was obtained.

[000447] Les compositions et les différentes caractéristiques techniques des compositions 7f.l et 7f.2 sont résumées dans le tableau 2, ci-dessous. [000447] The compositions and the various technical characteristics of compositions 7f.l and 7f.2 are summarized in Table 2 below.

Tableau 2 Exemples 8 : Tests d'injectabilité Table 2 Example 8: Injectability Tests

Exemple 8d Example 8d

[000448] La composition 7d comportant du produit STYLAGE XXL Lido préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, commercialisé par la société VIVACY, de la carboxyméthylcellulose (CMC) et des microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 pm, divisée et introduite dans 2 seringues de 1 mL a été testée pour évaluer son injectabilité. Les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau 3, ci- dessous. [000448] Composition 7d, comprising STYLAGE XXL Lido prepared according to the process described in patent application W02009/071697, marketed by VIVACY, carboxymethylcellulose (CMC), and P4HB microbeads with a diameter of 58 µm, divided and introduced into two 1 mL syringes, was tested to evaluate its injectability. The results of these tests are presented in Table 3 below.

Tableau 3 Table 3

[000449] Les tests réalisés montrent que la composition 7d est injectable au travers d'aiguille ayant un diamètre de 27 G. [000449] The tests carried out show that composition 7d is injectable through a needle having a diameter of 27 G.

Exemple 8e Example 8

[000450] L'injectabilité des compositions 7e.1 à 7e.3, comportant le produit STYLAGE XXL préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, commercialisé par la société VIVACY, et des concentrations variables en microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 pm, a été évaluée et les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau 4, ci-dessous. [000450] The injectability of compositions 7e.1 to 7e.3, comprising the STYLAGE XXL product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, marketed by the company VIVACY, and varying concentrations of P4HB microbeads, having a diameter of 58 pm, was evaluated and the results of these tests are presented in Table 4 below.

Tableau 4 [000451] Les tests réalisés montrent que les compositions 7e.1 à 7e.3 comportant de l'acide hyaluronique réticulé et des concentrations variables en microbilles de P4HB sont injectables au travers d'aiguilles ayant un diamètre de 27 G, et ce même lorsque que la concentration en microbilles augmentent fortement jusqu'à 99,7 mg.g -1. Table 4 [000451] Tests carried out show that compositions 7e.1 to 7e.3 comprising cross-linked hyaluronic acid and varying concentrations of P4HB microbeads are injectable through needles with a diameter of 27 G, even when the concentration of microbeads increases sharply up to 99.7 mg.g -1 .

Exemple 8f Example 8f

[000452] L'injectabilité des compositions 7f.l et 7f.2, comportant le produit STYLAGE S préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, commercialisé par la société VIVACY, des microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 pm, et un solvant biocompatible a été évaluée et les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau 5, ci-dessous. [000452] The injectability of compositions 7f.l and 7f.2, comprising the STYLAGE S product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, marketed by the company VIVACY, of P4HB microbeads, having a diameter of 58 pm, and a biocompatible solvent was evaluated and the results of these tests are presented in Table 5, below.

Tableau 5 Table 5

[000453] Les tests réalisés montrent que les compositions 7f.1 et 7f.2 comportant de l'acide hyaluronique réticulé, des microbilles de P4HB, à une concentration de l'ordre de 100 mg.g -1, et un solvant organique sont injectables au travers d'aiguilles ayant un diamètre de 27 G. [000453] The tests carried out show that the compositions 7f.1 and 7f.2 comprising cross-linked hyaluronic acid, P4HB microbeads, at a concentration of around 100 mg.g -1 , and an organic solvent are injectable through needles having a diameter of 27 G.

Exemple 9 Example 9

Exemple 9a : Préparation d'un gel d'acide hyaluronique réticulé G1 à partir de hyaluronate de sodium 3 MDa. Example 9a: Preparation of a G1 cross-linked hyaluronic acid gel from 3 MDa sodium hyaluronate.

Etape a : Hydratation du hyaluronate de sodium. Step a: Hydration of sodium hyaluronate.

[000454] 114 g de hyaluronate de sodium de masse molaire moyenne en poids d'environ 3 MDa (grade injectable) et contenant 12% d'humidité résiduelle sont dissouts à température ambiante dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,25 N sous agitation mécanique. [000454] 114 g of sodium hyaluronate with an average molar mass by weight of approximately 3 MDa (injectable grade) and containing 12% residual moisture are dissolved at room temperature in an aqueous solution of 0.25 N sodium hydroxide under mechanical stirring.

Etape b : Réticulation. Step b: Crosslinking.

[000455] 7,4 g de BDDE (pureté 99%) sont dilués dans une solution d'hydroxyde de sodium 0,25 N, puis ajoutés au hyaluronate de sodium obtenu à l'étape précédente. Le mélange est ensuite homogénéisé dans un mélangeur à pales. Le mélange réactionnel composé de 100 g de hyaluronate de sodium sec, 7,3 g de BDDE et 782 g d'hydroxyde de sodium 0,25 N est placé au bain-marie à 50 °C pendant 3 heures. Le taux de réticulation XI est d'environ 0,13. [000455] 7.4 g of BDDE (99% purity) are diluted in a 0.25 N sodium hydroxide solution, then added to the sodium hyaluronate obtained in the previous step. The The mixture is then homogenized in a paddle mixer. The reaction mixture, consisting of 100 g of dry sodium hyaluronate, 7.3 g of BDDE, and 782 g of 0.25 N sodium hydroxide, is placed in a water bath at 50 °C for 3 hours. The degree of crosslinking (XI) is approximately 0.13.

Etape c : Neutralisation, purification. Step c: Neutralization, purification.

[000456] À l'issue de la réticulation, le milieu réactionnel est neutralisé à l'aide d'une solution contenant du HCl 1 N et du tampon phosphate supplémenté en mannitol pendant une nuit à +4 °C sous agitation orbitale, puis homogénéisé à température ambiante par agitation mécanique. [000456] After crosslinking, the reaction medium is neutralized with a solution containing 1 N HCl and phosphate buffer supplemented with mannitol overnight at +4 °C under orbital stirring, then homogenized at room temperature by mechanical stirring.

[000457] Le tampon phosphate supplémenté en mannitol cité précédemment a été préparé en mélangeant les composés suivants sous agitation mécanique : [000457] The mannitol-supplemented phosphate buffer mentioned above was prepared by mixing the following compounds under mechanical stirring:

Le gel d'acide hyaluronique réticulé obtenu après agitation mécanique est chargé dans une membrane de dialyse tubulaire avec un seuil de coupure de 12 - 14 kDa et dialysé à +4 °C contre le tampon phosphate supplémenté au mannitol tel que préparé ci- dessus. La concentration finale en hyaluronate de sodium est de 27,5 mg/g et le gel obtenu présente un pH et une osmolarité physiologique. The cross-linked hyaluronic acid gel obtained after mechanical agitation is loaded into a tubular dialysis membrane with a cutoff threshold of 12–14 kDa and dialyzed at +4 °C against mannitol-supplemented phosphate buffer as prepared above. The final sodium hyaluronate concentration is 27.5 mg/g, and the resulting gel exhibits physiological pH and osmolarity.

Exemple 9b : Préparation d'un gel d'acide hyaluronique réticulé G2 à partir de hyaluronate de sodium 1 MDa. Example 9b: Preparation of a G2 cross-linked hyaluronic acid gel from 1 MDa sodium hyaluronate.

[000458] Un gel d'acide hyaluronique réticulé a été préparé selon un protocole similaire à celui décrit précédemment pour le gel Gl, mais à partir de hyaluronate de sodium de masse molaire moyenne en poids plus faible. [000458] A cross-linked hyaluronic acid gel was prepared according to a protocol similar to that previously described for the Gl gel, but from sodium hyaluronate of lower average weight molar mass.

[000459] A l'étape de réticulation, le mélange réactionnel composé de 100 g de hyaluronate de sodium sec (de qualité injectable et de masse molaire moyenne en poids d'environ 1 MDa), de 4,5 g de BDDE (pureté 99%), et de 585 g d'hydroxyde de sodium 0,25 N est placé au bain-marie à 50 °C pendant 3 heures. Le taux de réticulation X2 est d'environ 0,08. [000459] In the crosslinking step, the reaction mixture composed of 100 g of dry sodium hyaluronate (of injectable grade and average molar mass by weight of approximately 1 MDa), 4.5 g of BDDE (99% purity), and 585 g of 0.25 N sodium hydroxide is placed in a water bath at 50 °C for 3 hours. The X2 crosslinking ratio is approximately 0.08.

[000460] A l'issue de l'étape de neutralisation/purification, la concentration finale en hyaluronate de sodium est de 27,5 mg/g et le gel obtenu présente un pH et une osmolarité physiologique. Exemple 9c : Préparation d'un gel d'acide hyaluronique non-réticulé SI[000460] At the end of the neutralization/purification step, the final concentration of sodium hyaluronate is 27.5 mg/g and the resulting gel has a physiological pH and osmolarity. Example 9c: Preparation of a non-crosslinked hyaluronic acid gel SI

[000461] 10,3 g de hyaluronate de sodium de masse molaire moyenne en poids d'environ 3 MDa et contenant 12% d'humidité résiduelle sont pesés dans un récipient et mis à gonfler dans 290 g de tampon phosphate supplémenté en mannitol dont la composition est décrite ci-dessus à +4 °C pendant une nuit. Le gel obtenu est ensuite homogénéisé à température ambiante en alternant agitation mécanique et repos. Cette préparation présente une concentration totale en hyaluronate de sodium de 30 mg/g avec un pH mesuré à 7,3 et une osmolarité de 298 mOsm/kg. [000461] 10.3 g of sodium hyaluronate with a weight-average molar mass of approximately 3 MDa and containing 12% residual moisture are weighed into a container and incubated in 290 g of phosphate buffer supplemented with mannitol, the composition of which is described above, at +4 °C overnight. The resulting gel is then homogenized at room temperature by alternating mechanical agitation and rest. This preparation has a total sodium hyaluronate concentration of 30 mg/g with a measured pH of 7.3 and an osmolarity of 298 mOsm/kg.

Exemple 9d : Préparation d'une composition Fl comprenant un mélange de gels réticulés et non-réticulés Example 9d: Preparation of a Fl composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked gels

Etape a : Préparation de G3 : Mélange de G1 ; G2 et SI Step a: Preparation of G3: Mixture of G1, G2 and SI

[000462] Un équipement adapté comportant un bol mélangeur et une partie supérieure composée d'une pâle d'agitation montée sur un moteur est utilisé. 200,0 g de gel Gl, 200,0 g de gel G2, 54,0 g de solution SI et 7,0 g d'une solution d'hydroxyde de sodium à 0,6% (m/m) sont introduits dans le bol mélangeur. Le mélange est placé sous agitation pendant 20 minutes à température ambiante. [000462] Suitable equipment comprising a mixing bowl and an upper part consisting of a stirring paddle mounted on a motor is used. 200.0 g of G1 gel, 200.0 g of G2 gel, 54.0 g of SI solution, and 7.0 g of a 0.6% (w/w) sodium hydroxide solution are introduced into the mixing bowl. The mixture is stirred for 20 minutes at room temperature.

Etape b : Préparation d'une solution d'anesthésique local Step b: Preparation of a local anesthetic solution

[000463] Une solution comprenant un anesthésique local est préparée en solubilisant 5,3 g de chlorhydrate de lidocaine monohydraté (humidité résiduelle de 9,6%) dans 94,7 g du tampon phosphate supplémenté en mannitol et 25 g d'une solution de soude à 0,2% (m/m). [000463] A solution comprising a local anesthetic is prepared by solubilizing 5.3 g of lidocaine hydrochloride monohydrate (residual moisture of 9.6%) in 94.7 g of phosphate buffer supplemented with mannitol and 25 g of a 0.2% (w/w) sodium hydroxide solution.

Etape c : Préparation de Fl Step c: Fl Preparation

[000464] 511,8 g du tampon phosphate supplémenté en mannitol et 78,9 g de la solution de lidocaine préparée à l'étape précédente sont ajoutés à 461 g du gel G3 obtenu précédemment. Le mélange est homogénéisé en alternant des séquences d'agitation et de repos sur une durée totale d'environ 155 minutes à température ambiante. Le mélange présente une concentration totale en HA (réticulé et non réticulé) de 12 mg/g, dont 12% d'acide hyaluronique non réticulé, et une concentration en anesthésiant de 3 mg/g et un pH mesuré à 7,3. Le mélange est extrudé en appliquant un passage à travers un tamis à mailles carrées en acier inoxydable d'ouverture de 100 pm (Guérin, France). La composition tamisée est dégazée par centrifugation à une Accélération Centrifuge Relative (ACR) de 846 (2500 rpm) pendant 10 minutes sur une centrifugeuse Rotina 380 (Andreas Hettich GmbH & co., Allemagne) équipée d'un rotor angulaire 6 places dont le rayon de rotation est de 121 mm, puis conditionné dans des seringues en verre BD Hypak™ SCF de 1 mL. Exemple 9e : Préparation de microsphères PI de poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) [000464] 511.8 g of mannitol-supplemented phosphate buffer and 78.9 g of the lidocaine solution prepared in the previous step are added to 461 g of the previously obtained G3 gel. The mixture is homogenized by alternating agitation and resting periods for a total duration of approximately 155 minutes at room temperature. The mixture has a total HA concentration (crosslinked and non-crosslinked) of 12 mg/g, of which 12% is non-crosslinked hyaluronic acid, and an anesthetic concentration of 3 mg/g and a measured pH of 7.3. The mixture is extruded by passing it through a 100 µm stainless steel square-mesh sieve (Guérin, France). The sieved composition is degassed by centrifugation at a Relative Centrifugal Acceleration (RCA) of 846 (2500 rpm) for 10 minutes on a Rotina 380 centrifuge (Andreas Hettich GmbH & co., Germany) equipped with a 6-place angular rotor with a rotation radius of 121 mm, and then packaged into 1 mL BD Hypak™ SCF glass syringes. Example 9e: Preparation of PI microspheres of poly-4-hydroxybutyrate (P4HB)

[000465] Des microsphères de poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) ont été préparées selon un procédé d'émulsification membranaire. [000465] Poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) microspheres were prepared by a membrane emulsification process.

[000466] 11,25 g de P4HB obtenu par fermentation bactérienne de masse molaire en poids (Mw) d'environ 180 kDa ont été dissous dans 225 mL de dichlorométhane afin d'obtenir une solution à 5% (p/v). En parallèle, 4,275 L d'une solution à 2 % (p/p) d'alcool polyvinylique (PVA 23-88) dans de l'eau déionisée a été préparée. [000466] 11.25 g of P4HB obtained by bacterial fermentation with a molar mass by weight ( Mw ) of approximately 180 kDa were dissolved in 225 mL of dichloromethane to obtain a 5% (w/v) solution. In parallel, 4.275 L of a 2% (w/w) solution of polyvinyl alcohol (PVA 23-88) in deionized water was prepared.

[000467] L’émulsion a été produite à un débit de 475 mL/min pour la phase aqueuse contre 25 mL/min pour la phase organique en utilisant une membrane de 5 x 100 pm et un insert de 9,5 mm. L’échantillon a été produit et collecté sur un appareil AXF-1 selon un procédé utilisant un système de pompe de collecte numérique, garantissant une concentration de 5% (p/v) de la phase organique lors de l'émulsion grâce à un système de délivrance en boucle fermée. [000467] The emulsion was produced at a flow rate of 475 mL/min for the aqueous phase and 25 mL/min for the organic phase using a 5 x 100 µm membrane and a 9.5 mm insert. The sample was produced and collected on an AXF-1 instrument using a digital collection pump system, ensuring a 5% (w/v) concentration of the organic phase during emulsification through a closed-loop delivery system.

[000468] Lors de la préparation, l'émulsion a été progressivement collectée dans un bêcher contenant 1 L de solution de PVA à 2%(p/p), et a été maintenue sous agitation constante à 200 rpm jusqu'à complétion du procédé d'extrusion membranaire. 4,5 L d'émulsion ont été récupérés avant l'ajout de 4,5 L d'eau déionisée pour dilution. Après l'étape de dilution, l'agitation du mélange a été augmentée jusqu'à 600 rpm et la hauteur de la pâle d'agitation a été ajustée à un tiers de la hauteur du volume occupé par celui-ci. L'agitation a été maintenue pendant 96 heures avant arrêt, sédimentation, élimination d'environ 2 L de surnageant limpide, filtration sur une membrane de 8 pm pour éliminer les particules de tailles inférieures à l'intervalle souhaité et plusieurs rinçages avec de l'eau déionisée. Les particules récupérées ont finalement été lyophilisées pendant environ 24 heures. Les particules sous forme lyophilisée ont ensuite été tamisées sur un tamis Retsch® à toile métallique tissée de 200 mm de diamètre avec une ouverture de maille de 75 pm. Les microsphères ainsi tamisées ont été déposées sur une lame de verre et dispersées dans trois gouttes d'eau avant d'être observées au microscope optique. L'aspect des microsphères, la taille et la distribution de taille ont été déterminés à l'aide d'un microscope optique ZEISS Axio Scope Al avec un objectif EC Epiplan-Neofluar 20x/0,50 DIC M27. La taille a été déterminée à partir d'un échantillon de 50 microsphères en réalisant 2 mesures de diamètre par microsphère. [000468] During preparation, the emulsion was gradually collected in a beaker containing 1 L of 2% (w/w) PVA solution and kept under constant stirring at 200 rpm until the membrane extrusion process was complete. 4.5 L of emulsion were recovered before the addition of 4.5 L of deionized water for dilution. After the dilution step, the mixing speed was increased to 600 rpm and the height of the stirring paddle was adjusted to one-third of the height of the volume occupied by the mixture. Stirring was maintained for 96 hours before being stopped, sedimentation was performed, approximately 2 L of clear supernatant was removed, the mixture was filtered through an 8 µm membrane to remove particles smaller than the desired size range, and several rinses were performed with deionized water. The recovered particles were then lyophilized for approximately 24 hours. The lyophilized particles were then sieved through a 200 mm diameter Retsch® woven wire mesh sieve with a 75 µm mesh opening. The sieved microspheres were deposited onto a glass slide and dispersed in three drops of water before being observed under a light microscope. The appearance, size, and size distribution of the microspheres were determined using a ZEISS Axio Scope Al optical microscope with an Epiplan-Neofluar 20x/0.50 DIC M27 EC objective. Size was determined from a sample of 50 microspheres by taking two diameter measurements per microsphere.

[000469] Les résultats sont présentés dans le tableau 6, ci-après. [000469] The results are presented in Table 6 below.

Tableau 6 :Taille et distribution de taille des microsphères PI. Table 6: Size and size distribution of PI microspheres.

Exemple 9f : Composition comprenant un mélange de gels de HA réticulé et non-réticulé Fl (et des microsphères PI de poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) [000470] Des compositions comprenant un mélange de gels de HA réticulé et non- réticulé et différentes teneurs en microsphères de P4HB sont préparées à partir de la composition Fl et du lot PI de microsphères de P4HB. Example 9f: Composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels Fl (and PI microspheres of poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) [000470] Compositions comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels and different contents of P4HB microspheres are prepared from composition Fl and lot PI of P4HB microspheres.

[000471] Chaque composition 1.6.1 à 1.6.3 est réalisée en mélangeant une masse définie de microsphères Pl de P4HB, contenues dans une seringue de 2,5 mL (Terumo®), avec une masse définie de la composition Fl, mélange de gels de HA réticulé et non-réticulé, contenue dans une seconde seringue de 2,5 mL (Terumo®) pour obtenir masse totale de composition de 2 g. [000471] Each composition 1.6.1 to 1.6.3 is made by mixing a defined mass of P4HB microspheres Pl, contained in a 2.5 mL syringe (Terumo®), with a defined mass of composition Fl, a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels, contained in a second 2.5 mL syringe (Terumo®) to obtain a total composition mass of 2 g.

[000472] Les deux composants sont mélangés en connectant les deux seringues bout à bout à l'aide d'un raccord Luer Lock double et en effectuant 100 mouvements d'aller- retour pour obtenir une suspension homogène. Le mélange final est conditionné dans une seringue en verre BD Hypak™ SCF de lmL. Les compositions 1.6.1 à 1.6.3 et leurs différentes caractéristiques techniques sont résumées dans le tableau 7, ci-dessous. [000472] The two components are mixed by connecting the two syringes end-to-end using a double Luer Lock fitting and performing 100 back-and-forth movements to obtain a homogeneous suspension. The final mixture is packaged in a 1 mL BD Hypak™ SCF glass syringe. Compositions 1.6.1 to 1.6.3 and their various technical characteristics are summarized in Table 7 below.

Tableau 7 : Composition des compositions 1.6.1 à 1.6.3. Table 7: Composition of compositions 1.6.1 to 1.6.3.

Exemple 9g : Composition comprenant un mélange de gels de HA réticulé et non-réticulé Fl et des microsphères P2 et P3 d'hydroxyapatite de calcium de basse et haute densité Example 9g: Composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked Fl HA gels and low and high density calcium hydroxyapatite P2 and P3 microspheres

[000473] Deux types de microsphères d'hydroxyapatite de calcium ont été utilisées pour produire des mélanges avec la composition Fl : [000473] Two types of calcium hydroxyapatite microspheres were used to produce mixtures with the composition Fl:

[000474] Des microsphères d'hydroxyapatite de calcium de basse densité P2 d'une taille comprise entre 25 et 45 pm ont été obtenues auprès de EPRUI Biotech Co., Ltd. (Chine) et ont été utilisées telles quelles sans purification supplémentaire. [000475] Des microsphères d'hydroxyapatite de calcium de haute densité P3 d'une taille comprise entre 25 et 45 pm ont été obtenues auprès de SANGI Co., Ltd. (Japon) et ont été utilisées telles quelles sans purification supplémentaire. [000474] Low density P2 calcium hydroxyapatite microspheres with a size between 25 and 45 pm were obtained from EPRUI Biotech Co., Ltd. (China) and were used as is without further purification. [000475] High density P3 calcium hydroxyapatite microspheres with a size between 25 and 45 pm were obtained from SANGI Co., Ltd. (Japan) and were used as is without further purification.

Tableau 8 : Taille des microsphères P2 et P3. Table 8: Size of microspheres P2 and P3.

[000476] Une composition 1.7.1 comprenant un mélange de gels de HA réticulé et non-réticulé et une teneur en microsphères d'hydroxyapatite de calcium de basse densité de 30% (m/m) est préparée à partir de la composition Fl et du lot P2 de microsphères d'hydroxyapatite de calcium de basse densité (CaHA Low Density). [000476] A composition 1.7.1 comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels and a content of low density calcium hydroxyapatite microspheres of 30% (w/w) is prepared from composition Fl and lot P2 of low density calcium hydroxyapatite microspheres (CaHA Low Density).

[000477] Une composition 1.7.2 comprenant un mélange de gels de HA réticulé et non-réticulé et une teneur en microsphères d'hydroxyapatite de calcium de haute densité de 30% (m/m) est préparée à partir de la composition Fl et du lot P3 de microsphères d'hydroxyapatite de calcium de haute densité (CaHA High Density). [000477] A composition 1.7.2 comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels and a high density calcium hydroxyapatite microsphere content of 30% (w/w) is prepared from composition Fl and lot P3 of high density calcium hydroxyapatite microspheres (CaHA High Density).

[000478] Les deux composants sont mélangés en connectant les deux seringues bout à bout à l'aide d'un raccord Luer Lock double et en effectuant 100 mouvements d'aller- retour pour obtenir une suspension homogène. Le mélange final est conditionné dans une seringue en verre BD Hypak™ SCF de lmL. Les compositions 1.7.1 et 1.7.2 et leurs différentes caractéristiques techniques sont résumées dans le tableau 9, ci-dessous. [000478] The two components are mixed by connecting the two syringes end-to-end using a double Luer Lock fitting and performing 100 back-and-forth movements to obtain a homogeneous suspension. The final mixture is packaged in a 1 mL BD Hypak™ SCF glass syringe. Compositions 1.7.1 and 1.7.2 and their various technical characteristics are summarized in Table 9 below.

Tableau 9 : Composition des compositions 1.7.1 et 1.7.2. Table 9: Composition of compositions 1.7.1 and 1.7.2.

Exemple 9h : Composition comprenant un mélange de gels de HA réticulé et non-réticulé Fl et des microsphères P4 d'acide poly(lactique-co-caprolactone) (PLCL) Example 9h: Composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels Fl and P4 microspheres of poly(lactic-co-caprolactone) acid (PLCL)

[000479] Des granules d'un copolymère d'acide poly(lactique-co-caprolactone) (50:50) de masse molaire moyenne en poids (Mw) de 290 kDa ont été obtenus auprès de BMG Incorporated (Japon). Des microsphères ont été produites à partir de ce copolymère selon un procédé classique de microfluidique afin d'obtenir des microsphères dont le diamètre moyen ciblé est de 40 pm. [000479] Granules of a poly(lactic-co-caprolactone) acid copolymer (50:50) with a weight-average molar mass ( Mw ) of 290 kDa were obtained from from BMG Incorporated (Japan). Microspheres were produced from this copolymer using a conventional microfluidic process to obtain microspheres with a target average diameter of 40 pm.

Tableau 10 : Taille des microsphères P4. Table 10: Size of P4 microspheres.

[000480] Des compositions comprenant un mélange de gels de HA réticulé et non- réticulé et différentes teneurs en microsphères de PLCL sont préparées à partir de la composition Fl et du lot P4 de microsphères de PLCL. [000480] Compositions comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels and different contents of PLCL microspheres are prepared from composition Fl and lot P4 of PLCL microspheres.

[000481] Chaque composition 1.8.1 et 1.8.2 est réalisée en mélangeant une masse définie de microsphères P4 de PLCL, contenue dans une seringue de 2,5 mL (Terumo®), avec une masse définie de la composition Fl, mélange de gels de HA réticulé et non- réticulé, contenu dans une seconde seringue de 2,5 mL (Terumo®), pour obtenir une masse totale de composition de 2 g. [000481] Each composition 1.8.1 and 1.8.2 is made by mixing a defined mass of PLCL P4 microspheres, contained in a 2.5 mL syringe (Terumo®), with a defined mass of composition Fl, a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels, contained in a second 2.5 mL syringe (Terumo®), to obtain a total composition mass of 2 g.

[000482] Les deux composants sont mélangés en connectant les deux seringues bout à bout à l'aide d'un raccord Luer Lock double et en effectuant 100 mouvements d'aller- retour pour obtenir une suspension homogène. Le mélange final est conditionné dans une seringue en verre BD Hypak™ SCF de 1 mL. Les compositions 1.8.1 et 1.8.2 et leurs différentes caractéristiques techniques sont résumées dans le tableau 11, ci-dessous. [000482] The two components are mixed by connecting the two syringes end-to-end using a double Luer Lock fitting and performing 100 back-and-forth movements to obtain a homogeneous suspension. The final mixture is packaged in a 1 mL BD Hypak™ SCF glass syringe. Compositions 1.8.1 and 1.8.2 and their various technical characteristics are summarized in Table 11 below.

Tableau 11 : Composition des compositions 1.8.1 et 1.8.2 Table 11: Composition of compositions 1.8.1 and 1.8.2

Exemple 9i : Détermination des propriétés rhéologiques des compositionsExample 9i: Determination of the rheological properties of compositions

[000483] Les propriétés rhéologiques des compositions ont été mesurées à température de 25 °C sur un rhéomètre Kinexus Prime Pro+ (Netzsch Group, Germany) avec une géométrie plane lisse de 20 mm de diamètre et un gap de 1 mm, en réalisant un balayage en déformation de 10-3% à 103% à une fréquence d'oscillation de 1 Hz. [000484] Les propriétés rhéologiques des compositions sont définies à partir des paramètres suivants : [000483] The rheological properties of the compositions were measured at a temperature of 25 °C on a Kinexus Prime Pro+ rheometer (Netzsch Group, Germany) with a smooth planar geometry of 20 mm diameter and a gap of 1 mm, by performing a strain sweep from 10 -3 % to 10 3 % at an oscillation frequency of 1 Hz. [000484] The rheological properties of the compositions are defined from the following parameters:

Module élastique (G') dans la Région Viscoélastique Linéaire (LVER) en Pa ;Elastic modulus (G') in the Linear Viscoelastic Region (LVER) in Pa;

Module visqueux (G") dans la LVER en Pa ; - Facteur d'amortissement (tan ô) dans la LVER ; Viscous modulus (G") in the LVER in Pa; - Damping factor (tan θ) in the LVER;

Déformation à la limite de la LVER (yp) en % étant défini comme la déformation pour une perte de 10% du module élastique par rapport à la valeur mesurée dans la LVER ; LVER limit strain (yp) in % being defined as the strain for a 10% loss of the elastic modulus compared to the value measured in the LVER;

Contrainte à la limite de la LVER (TP) en Pa ; - Module élastique au point de croisement (G'c) en Pa ; Stress at the limit of the LVER (TP) in Pa; - Elastic modulus at the crossing point (G'c) in Pa;

Déformation seuil (yc) en % ; Threshold strain (yc) in %;

Contrainte seuil (TC) en Pa ; Threshold constraint (TC) in Pa;

Domaine plastique en Déformation (yc - yp) en % ; Plastic domain in deformation (yc - yp) in %;

Domaine plastique en Contrainte (TC - TP) en Pa. [000485] Les propriétés rhéologiques des compositions décrites précédemment sont résumées dans le tableau 12, ci-après. Plastic domain in Stress (TC - TP) in Pa. [000485] The rheological properties of the compositions described above are summarized in Table 12 below.

Tableau 12 : Propriétés viscoélastiques mesurées sur les compositions. Table 12: Viscoelastic properties measured on the compositions.

[000486] Les compositions comprenant un mélange de gels d'acide hyaluronique réticulé et un inducteur tissulaire sous la forme de microsphères présentent un module élastique G' augmenté en comparaison au mélange de gels d'acide hyaluronique réticulés équivalent, en l'absence de microsphères (Fl). [000486] Compositions comprising a mixture of cross-linked hyaluronic acid gels and a tissue inducer in the form of microspheres exhibit an increased elastic modulus G' compared to the equivalent mixture of cross-linked hyaluronic acid gels, in the absence of microspheres (Fl).

[000487] Il est à noter que les valeurs de Tan(ô) varient peu avec l'augmentation de G'. Cela signifie que la viscoélasticité globale du produit (ratio entre la composante visqueuse et la composante élastique) est peu impactée par l'ajout de microsphères, y compris pour les très fortes valeurs de G'. En particulier, pour les compositions 1.6.1 (P4HB 20%) et 1.7.2 (CaHA 30%), le module élastique est doublé pour un tan delta équivalent. [000487] It should be noted that the values of Tan(δ) vary little with increasing G'. This means that the overall viscoelasticity of the product (ratio between the viscous component and the elastic component) is only slightly affected by the addition of microspheres, even for very high values of G'. In particular, for compositions 1.6.1 (P4HB 20%) and 1.7.2 (CaHA 30%), the elastic modulus is doubled for an equivalent tan(δ).

[000488] Également, les compositions comprenant un mélange de gels d'acide hyaluronique réticulé et un inducteur tissulaire sous la forme de microsphères présentent un domaine plastique en contrainte plus étendu comparativement au gel d'acide hyaluronique équivalent, sans microsphères [000488] Also, compositions comprising a mixture of cross-linked hyaluronic acid gels and a tissue inducer in the form of microspheres exhibit a larger plastic domain under stress compared to the equivalent hyaluronic acid gel without microspheres.

Exemple 9j : Détermination de l'injectabilité des compositions Example 9j: Determining the injectability of compositions

[000489] Les essais sont réalisés à partir des compositions contenues dans des seringues en verre BD Hypak™ SCF de 1 mL équipées d'aiguilles TSK de 27 G x 1/2" (13 mm) ETW. L'injectabilité de chaque composition est déterminée sur un banc d'essai de force Mecmesin Multitest li en mesurant la force moyenne nécessaire pour maintenir une vitesse de déplacement du piston de la seringue de 13 mm/min. La force moyenne d'extrusion en Newtons est mesurée pour un déplacement du piston compris entre 5 mm et 20 mm. Les forces d'injection correspondent aux valeurs moyennes des mesures réalisées en duplicate. [000489] The tests are performed using compositions contained in 1 mL BD Hypak™ SCF glass syringes fitted with 27 G x 1/2 " (13 mm) ETW TSK needles. The injectability of each composition is determined on a Mecmesin Multitest li force test bench by measuring the average force required to maintain a syringe plunger speed of 13 mm/min. The average extrusion force in Newtons is measured for a plunger stroke between 5 mm and 20 mm. The injection forces correspond to the average values of duplicate measurements.

Tableau 13 : Propriétés d'injectabilité mesurées sur les compositions. [000490] En dehors de la composition 1.7.1, l'ensemble des compositions sont très facilement injectables à l'aide d'une aiguille 27G, avec des forces d'injection inférieures à ION, ce qui est remarquable compte-tenu des valeurs de G' associées. Table 13: Injectability properties measured on the compositions. [000490] Apart from composition 1.7.1, all the compositions are very easily injectable using a 27G needle, with injection forces lower than ION, which is remarkable considering the associated G' values.

Exemple 10 Example 10

Exemple 10a : Préparation d'une composition F2 comprenant un mélange de gels de HA réticulés et non-réticulés Example 10a: Preparation of an F2 composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels

[000491] Un équipement adapté comportant un bol mélangeur et une partie supérieure composée d'une pâle d'agitation montée sur un moteur est utilisée. Une quantité de gel Gl, G2, et une solution SI sont introduits dans le bol mélangeur avec du tampon phosphate supplémenté en mannitol de manière à obtenir une composition avec une concentration totale en HA de 20,5 mg/mL, avec un rapport G1/G2 égal à 1,4 et une concentration en HA non réticulé de 1,44 mg/g. Le mélange est homogénéisé selon des cycles agitation/repos jusqu'à obtention d'une composition homogène. Le mélange est finalement extrudé sous vide à travers un tamis à mailles carrées en acier inoxydable d'ouverture de 200 pm (Guérin, France), dégazé, puis conditionné dans des seringues en plastique rigide Schott TOPPAC® de 1 mL. Le gel ainsi conditionné est stérilisé par autoclavage à 127°C avec une F0 de 48. [000491] Suitable equipment comprising a mixing bowl and an upper part consisting of a motor-driven stirring paddle is used. A quantity of G1, G2 gel and SI solution are introduced into the mixing bowl with phosphate buffer supplemented with mannitol to obtain a composition with a total HA concentration of 20.5 mg/mL, a G1/G2 ratio of 1.4, and an uncrosslinked HA concentration of 1.44 mg/g. The mixture is homogenized by repeated stirring/resting cycles until a homogeneous composition is obtained. The mixture is then extruded under vacuum through a 200 µm stainless steel square-mesh sieve (Guérin, France), degassed, and then packaged into 1 mL Schott TOPPAC® rigid plastic syringes. The packaged gel is sterilized by autoclaving at 127°C with an F0 of 48.

Exemple 10b : Préparation de microsphères P5 de poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) Example 10b: Preparation of P5 microspheres of poly-4-hydroxybutyrate (P4HB)

[000492] Les microsphères P5 de poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) sont préparées par un procédé d'émulsion sur membrane similaire à celui utilisé pour produire les microsphères PI. Les paramètres du procédé sont répertoriés dans le tableau 14, suivant. [000492] Poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) P5 microspheres are prepared by a membrane emulsion process similar to that used to produce PI microspheres. The process parameters are listed in Table 14 below.

Tableau 14 : Paramètres du procédé. Table 14: Process parameters.

Tableau 15 : Taille des microsphères P5. Table 15: Size of P5 microspheres.

Exemple 10c : Composition comprenant un mélange de gels de HA réticulé et non-réticulé F2 et des microsphères P5 de poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) [000493] Les microsphères P5 ont été utilisées pour préparer 3 g de mélange avec la composition F2 afin de produire des préparations dont la concentration en microsphères est de 5% (m/m) pour la préparation 2.3.1, 10% (m/m) pour la préparation 2.3.2, 15% (m/m) pour la préparation 2.3.3 et 30% (m/m) pour la préparation 2.3.4. Pour ce faire, une masse de microsphères P5 a été pesée directement dans un tube conique à centrifuger Falcon de 15 mL. Une masse de préparation F2 a ensuite été pesée et ajoutée sur les microsphères pour obtenir une masse totale de composition de 3 g. L'ensemble a été mélangé manuellement à la spatule selon des cycles d'agitation/repos pour une durée totale de 10 minutes jusqu'à obtention d'une composition homogène. Example 10c: Composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels F2 and poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) microspheres P5 [000493] The P5 microspheres were used to prepare 3 g of the mixture with composition F2 to produce preparations with microsphere concentrations of 5% (w/w) for preparation 2.3.1, 10% (w/w) for preparation 2.3.2, 15% (w/w) for preparation 2.3.3, and 30% (w/w) for preparation 2.3.4. To do this, a mass of P5 microspheres was weighed directly into a 15 mL Falcon conical centrifuge tube. A mass of preparation F2 was then weighed and added to the microspheres to obtain a total composition mass of 3 g. The mixture was manually blended with a spatula using cycles of stirring/resting for a total of 10 minutes until a homogeneous composition was obtained.

Tableau 16 : Composition des compositions 2.3.1 à 2.3.4. Table 16: Composition of compositions 2.3.1 to 2.3.4.

[000494] Après obtention, les compositions sont directement centrifugées afin d'évaluer la résistance à la sédimentation des compositions. Pour ce faire les compositions sont centrifugées selon une Accélération Centrifuge Relative (ACR) de 846 (2500 rpm), 3382 (5000 rpm), 7610 (7500 rpm), pendant 10 minutes respectivement sur une centrifugeuse Rotina 380 (Andreas Hettich GmbH & co., Allemagne) équipée d'un rotor angulaire 6 places dont le rayon de rotation est de 121 mm. Entre chaque condition de centrifugation, les compositions sont mélangées manuellement à la spatule selon des cycles d'agitation/repos à température ambiante pour une durée totale de 10 minutes jusqu'à obtention d'une composition homogène. Après étude de sédimentation accélérée les compositions sont de nouveau mélangées avant d'être conditionnées dans des seringues en verre BD Hypak™ SCF de 1 mL. [000494] After preparation, the compositions are directly centrifuged to evaluate their resistance to sedimentation. For this purpose, the compositions are centrifuged at a Relative Centrifugal Acceleration (RCA) of 846 (2500 rpm), 3382 (5000 rpm), and 7610 (7500 rpm) for 10 minutes each on a Rotina 380 centrifuge (Andreas Hettich GmbH & Co., Germany) equipped with a 6-position angular rotor with a rotation radius of 121 mm. Between each centrifugation, the compositions are manually mixed with a spatula using agitation/rest cycles at room temperature for a total of 10 minutes until a homogeneous composition is obtained. After the accelerated sedimentation study, the compositions are remixed before being packaged in 1 mL BD Hypak™ SCF glass syringes.

Tableau 17 : Résistance à la sédimentation des différentes compositions. Table 17: Resistance to sedimentation of the different compositions.

[000495] Les tests menés dans des conditions de stockage statique ont permis de démontrer que les microsphères de P4HB dispersées dans une composition d'acide hyaluronique réticulé ne sédimentent pas après au moins 2 semaines de stockage à 4 °C. Aucune sédimentation n'est observée dans des conditions drastiques de centrifugation, ce qui permet de prédire une bonne stabilité des compositions en conditions réelles de stockage. [000495] Tests conducted under static storage conditions demonstrated that P4HB microspheres dispersed in a cross-linked hyaluronic acid composition do not sediment after at least 2 weeks of storage at 4 °C. No sedimentation is observed under harsh centrifugation conditions, which suggests good stability of the compositions under real storage conditions.

Exemple lOd : Composition comprenant un mélange de gels de HA réticulé et non-réticulé F2 et des microsphères P6 d'acide L-poly-L-lactique (PLLA) Example lOd: Composition comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels F2 and P6 microspheres of L-poly-L-lactic acid (PLLA)

[000496] Des microsphères P6 de PLLA d'une taille comprise entre 20 et 40 pm ont été obtenues auprès de Shenzhen Esun Industrial Co., Ltd. (Chine) et ont été utilisées telles quelles sans purification supplémentaire. L'acide L-polylactique de départ a une masse molaire moyenne en poids (Mw) d'environ 100 kDa. [000496] P6 PLLA microspheres with a size between 20 and 40 pm were obtained from Shenzhen Esun Industrial Co., Ltd. (China) and were used as is without further purification. The starting L-polylactic acid has a weight-average molar mass ( Mw ) of approximately 100 kDa.

[000497] Des compositions comprenant un mélange de gels de HA réticulé et non- réticulé et différentes teneurs en microsphères de PLLA sont préparées à partir de la composition F2 et du lot P6 de microsphères de PLLA. [000497] Compositions comprising a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels and different contents of PLLA microspheres are prepared from composition F2 and lot P6 of PLLA microspheres.

[000498] Chaque composition 2.4.1 à 2.4.4 est réalisée en mélangeant une masse définie de microsphères P6 de PLLA, contenu dans un tube Falcon® de 15 mL avec une masse définie de la composition F2, mélange de gels de HA réticulé et non-réticulé ajouté sur les microsphères dans le tube Falcon®, pour obtenir une masse finale de composition de 4 g. [000498] Each composition 2.4.1 to 2.4.4 is made by mixing a defined mass of PLLA P6 microspheres, contained in a 15 mL Falcon® tube, with a defined mass of composition F2, a mixture of crosslinked and non-crosslinked HA gels added to the microspheres in the Falcon® tube, to obtain a final composition mass of 4 g.

[000499] L'ensemble a été mélangé manuellement à la spatule selon des cycles d'agitation/repos pour une durée totale de 10 minutes jusqu'à obtention d'une composition homogène. Les compositions 2.4.1 à 2.4.4 et leurs différentes caractéristiques techniques sont résumées dans le tableau 18, ci-dessous. [000499] The mixture was manually blended with a spatula using agitation/rest cycles for a total duration of 10 minutes until a homogeneous composition was obtained. Compositions 2.4.1 to 2.4.4 and their various technical characteristics are summarized in Table 18 below.

Tableau 18 : Composition des compositions 2.4.1 à 2.4.4 Table 18: Composition of compositions 2.4.1 to 2.4.4

[000500] Après obtention, les compositions sont directement centrifugées afin d'évaluer la résistance à la sédimentation des compositions. Pour ce faire les compositions sont centrifugées selon une Accélération Centrifuge Relative (ACR) de 846 (2500 rpm), 3382 (5000 rpm) et 7610 (7500 rpm)) pendant 10 minutes respectivement sur une centrifugeuse Rotina 380 (Andreas Hettich GmbH & co., Allemagne) équipée d'un rotor angulaire 6 places dont le rayon de rotation est de 121 mm. Entre chaque condition de centrifugation, les compositions sont mélangées manuellement à la spatule selon des cycles d'agitation/repos à température ambiante pour une durée totale de 10 minutes jusqu'à obtention d'une composition homogène. Après étude de sédimentation accélérée les compositions sont de nouveau mélangées avant d'être conditionnée dans des seringues en verre BD Hypak™ SCF de 1 mL. [000500] After preparation, the compositions are directly centrifuged to evaluate their resistance to sedimentation. For this purpose, the compositions are centrifuged at a Relative Centrifugal Acceleration (RCA) of 846 (2500 rpm), 3382 (5000 rpm), and 7610 (7500 rpm) for 10 minutes respectively on a Rotina 380 centrifuge (Andreas Hettich GmbH & Co., Germany) equipped with a 6-position angular rotor with a rotation radius of 121 mm. Between each centrifugation condition, the compositions are manually mixed with a spatula using agitation/rest cycles at room temperature for a total of 10 minutes until a homogeneous composition is obtained. After the accelerated sedimentation study, the compositions are remixed before being packaged in 1 mL BD Hypak™ SCF glass syringes.

Tableau 19 : Résistance à la sédimentation des différentes compositions. Table 19: Resistance to sedimentation of the different compositions.

Les tests menés dans des conditions de stockage statique ont permis de démontrer que les microsphères de PLLA dispersées dans une composition d'acide hyaluronique réticulé ne sédimentent pas après au moins 2 semaines de stockage à 4°C. Tests conducted under static storage conditions have demonstrated that PLLA microspheres dispersed in a cross-linked hyaluronic acid composition do not sediment after at least 2 weeks of storage at 4°C.

Exemple 10e : Détermination des propriétés rhéologiques des compositionsExample 10e: Determination of the rheological properties of compositions

[000501] Les propriétés rhéologiques des compositions ont été déterminées selon un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 1 et sont résumées dans le tableau 19, ci-dessous : [000501] The rheological properties of the compositions were determined using a method similar to that described in Example 1 and are summarized in Table 19 below:

Tableau 20 : Propriétés viscoélastiques mesurées sur les compositions. Table 20: Viscoelastic properties measured on the compositions.

[000502] Les compositions comprenant un mélange de gels d'acide hyaluronique réticulés et un inducteur tissulaire sous la forme de microsphères présentent un module élastique G' augmenté en comparaison au mélange de gels d'acide hyaluronique réticulés équivalent, en l'absence de microsphères. Également, les compositions comprenant un gel d'acide hyaluronique réticulé et des microsphères présentent des domaines plastiques (en contrainte et en déformation) plus étendus comparativement au gel d'acide hyaluronique réticulé équivalent, sans microsphères [000502] Compositions comprising a mixture of cross-linked hyaluronic acid gels and a tissue inducer in the form of microspheres exhibit an increased elastic modulus G' compared to the equivalent mixture of cross-linked hyaluronic acid gels, in the absence of microspheres. Also, compositions comprising a cross-linked hyaluronic acid gel and microspheres exhibit larger plastic domains (under stress and strain) compared to the equivalent cross-linked hyaluronic acid gel, without microspheres.

Exemple lOf : Détermination de l'injectabilité des compositions Example lOf: Determining the injectability of compositions

[000503] L'injectabilité des compositions a été déterminée selon un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 1 et est résumée dans le tableau 21, ci-dessous : [000503] The injectability of the compositions was determined using a method similar to that described in Example 1 and is summarized in Table 21 below:

Tableau 21 : Propriétés d'injectabilité mesurées sur les compositions Table 21: Injectability properties measured on the compositions

[000504] L'ensemble des compositions sont facilement injectables à travers une aiguille de 27G, et présentent des forces d'injection inférieures à 20N. [000504] All the compositions are easily injectable through a 27G needle, and exhibit injection forces of less than 20N.

Exemple 11 Example 11

Exemple lia : Préparation d'un gel d'acide hyaluronique réticulé G4 Example lia: Preparation of a G4 cross-linked hyaluronic acid gel

[000505] Un gel d'acide hyaluronique réticulé G4 a été préparé à 20 mg/g par dilution du gel G1 avec du tampon phosphate supplémenté en mannitol à température ambiante. Pour ce faire, 200 g de gel G1 à 27,5 mg/g sont pesés dans un récipient à l'aide d'une balance de précision et du tampon phosphate supplémenté en mannitol sont ajoutés sur le gel G1 qsp 275 g. L'ensemble est mélangé manuellement à la spatule selon des cycles d'agitation/repos pour une durée totale de 15 minutes jusqu'à obtention d'une composition homogène. La préparation est ensuite dégazée par centrifugation selon une Accélération Centrifuge Relative (ACR) de 846 (2500 rpm) pendant 10 minutes sur une centrifugeuse Rotina 380 (Andreas Hettich GmbH & co., Allemagne) équipée d'un rotor angulaire 6 places dont le rayon de rotation est de 121 mm, puis conditionnée dans des seringues en verre BD Hypak™ SCF de 1 mL avant d'être stérilisée selon une FO de 18,5 minutes. [000505] A cross-linked hyaluronic acid gel G4 was prepared at 20 mg/g by diluting gel G1 with phosphate buffer supplemented with mannitol at room temperature. To do this, 200 g of G1 gel at 27.5 mg/g were weighed into a container using a precision balance, and phosphate buffer supplemented with mannitol was added to the G1 gel to a quantity of 275 g. The mixture was then manually stirred with a spatula using cycles of stirring and resting for a total of 15 minutes until a homogeneous composition was obtained. The preparation is then degassed by centrifugation at a Relative Centrifugal Acceleration (RCA) of 846 (2500 rpm) for 10 minutes on a Rotina 380 centrifuge (Andreas Hettich GmbH & Co., Germany) equipped with a 6-place angular rotor with a rotation radius of 121 mm, and then packaged in BD Hypak™ SCF 1 mL glass syringes before being sterilized according to a FO of 18.5 minutes.

Exemple 11b : Préparation d'un gel d'acide hyaluronique réticulé G5 Example 11b: Preparation of a G5 cross-linked hyaluronic acid gel

[000506] Un gel d'acide hyaluronique réticulé G5 a été préparé à 20 mg/g par dilution du gel G2 avec du tampon phosphate supplémenté en mannitol selon un protocole et des quantités identiques à celles décrites pour la préparation du gel G4. Il a ensuite été centrifugé, conditionné puis stérilisé dans les mêmes conditions que le gel G4 (F0 18,5 minutes). [000506] A G5 crosslinked hyaluronic acid gel was prepared at 20 mg/g by diluting the G2 gel with phosphate buffer supplemented with mannitol according to a protocol and quantities identical to those described for the preparation of the G4 gel. It was then centrifuged, packaged and sterilized under the same conditions as the G4 gel (F0 18.5 minutes).

Exemple 11c : Préparation d'un gel d'acide hyaluronique non-réticulé S2 Example 11c: Preparation of a non-crosslinked hyaluronic acid gel S2

[000507] Un gel d'acide hyaluronique non-réticulé S2 a été préparé à 20 mg/g par dilution du gel SI avec du tampon phosphate supplémenté en mannitol selon un protocole et des quantités identiques à celles décrites pour la préparation du gel G4. Il a ensuite été centrifugé, conditionné puis stérilisé dans les mêmes conditions que le gel G4 (F0 18,5 minutes). [000507] A non-crosslinked hyaluronic acid S2 gel was prepared at 20 mg/g by diluting the SI gel with phosphate buffer supplemented with mannitol according to a protocol and quantities identical to those described for the preparation of the G4 gel. It was then centrifuged, packaged and sterilized under the same conditions as the G4 gel (F0 18.5 minutes).

Exemple lld : Composition comprenant un mélange de gels de HA réticulé (G4 et G5) et des microsphères P5 de poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) avec et sans gel non-réticulé (S2) Example lld: Composition comprising a mixture of crosslinked HA gels (G4 and G5) and P5 poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) microspheres with and without non-crosslinked gel (S2)

[000508] Deux compositions comprenant un mélange de gels de HA réticulé et 15% (m/m) de microsphères de P4HB sont préparées à partir des gels G4 et G5, et du lot P5 de microsphères de P4HB. La composition 4.1 est obtenue en mélangeant 1,2 g de gel G4, 1,2g de gel G5, 0,22 g de gel S2 et 0,46 g du lot P5 de microsphères de P4HB pour une masse totale de 3,08 g de composition. La composition 4.2 est obtenue en mélangeant 1,2 g de gel G4, 1,2g de gel G5, 0,22 g de solution tampon phosphate comprenant du mannitol et 0,46 g du lot P5 de microsphères de P4HB pour une masse totale de 3,08 g de composition. Tableau 22 : Composition des compositions 4.1 et 4.2 [000508] Two compositions comprising a mixture of cross-linked HA gels and 15% (w/w) of P4HB microspheres are prepared from gels G4 and G5, and from batch P5 of P4HB microspheres. Composition 4.1 is obtained by mixing 1.2 g of gel G4, 1.2 g of gel G5, 0.22 g of gel S2, and 0.46 g from batch P5 of P4HB microspheres for a total mass of 3.08 g of composition. Composition 4.2 is obtained by mixing 1.2 g of gel G4, 1.2 g of gel G5, 0.22 g of phosphate buffer solution containing mannitol, and 0.46 g from batch P5 of P4HB microspheres for a total mass of 3.08 g of composition. Table 22: Composition of compositions 4.1 and 4.2

[000509] Les compositions sont préparées de la façon suivante : [000509] The compositions are prepared as follows:

[000510] Dans une seringue en plastique de 5 ml sont introduits successivement les gels G4, G5, le gel S2 (composition 4.1) ou la solution tampon (composition 4.2), puis les microsphères P5 de P4HB. L'ensemble est mélangé à la spatule jusqu'à obtention d'un mélange homogène (3 minutes). [000510] In a 5 ml plastic syringe, the G4 gel, G5 gel, S2 gel (composition 4.1) or buffer solution (composition 4.2), and then the P5 microspheres of P4HB are successively introduced. The mixture is blended with a spatula until a homogeneous mixture is obtained (3 minutes).

[000511] Après obtention, les compositions sont directement centrifugées afin d'évaluer la résistance à la sédimentation des compositions. Pour ce faire les compositions sont centrifugées selon une Accélération Centrifuge Relative (ACR) de 846 (2500 rpm), 3382 (5000 rpm), 7610 (7500 rpm) et 13528 (10000 rpm) pendant 10 minutes respectivement sur une centrifugeuse Rotina 380 (Andreas Hettich GmbH & co., Allemagne) équipée d'un rotor angulaire 6 places dont le rayon de rotation est de 121 mm. Entre chaque condition de centrifugation, les compositions sont mélangées manuellement à la spatule selon des cycles d'agitation/repos à température ambiante pour une durée totale de 10 minutes jusqu'à obtention d'une composition homogène. Après étude de sédimentation accélérée les compositions sont de nouveau mélangées avant d'être conditionnée dans des seringues en verre BD Hypak™ SCF de 1 mL. [000511] After preparation, the compositions are directly centrifuged to evaluate their resistance to sedimentation. For this purpose, the compositions are centrifuged at a Relative Centrifugal Acceleration (RCA) of 846 (2500 rpm), 3382 (5000 rpm), 7610 (7500 rpm), and 13528 (10000 rpm) for 10 minutes respectively on a Rotina 380 centrifuge (Andreas Hettich GmbH & Co., Germany) equipped with a 6-position angular rotor with a rotation radius of 121 mm. Between each centrifugation, the compositions are manually mixed with a spatula using agitation/rest cycles at room temperature for a total of 10 minutes until a homogeneous composition is obtained. After accelerated sedimentation study the compositions are remixed before being packaged in 1 mL BD Hypak™ SCF glass syringes.

Tableau 23 : Résistance à la sédimentation des différentes compositions. Table 23: Resistance to sedimentation of the different compositions.

Exemple lie : Détermination des propriétés rhéologiques des compositionsExample related to: Determining the rheological properties of compositions

[000512] Les propriétés rhéologiques des compositions ont été déterminées selon un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple 9i et sont résumées dans le tableau 24, ci-dessous : [000512] The rheological properties of the compositions were determined according to a protocol similar to that described in Example 9i and are summarized in Table 24 below:

Tableau 24 : Propriétés viscoélastiques mesurées sur les compositions. Table 24: Viscoelastic properties measured on the compositions.

[000513] Les 2 compositions présentent des modules élastiques (G') élevés. La composition 4.2 ne contenant pas d'acide hyaluronique non réticulé présente un tan delta plus faible, et des domaines plastiques en contrainte et en déformation plus étendus. [000513] Both compositions exhibit high elastic moduli (G'). Composition 4.2, which does not contain non-crosslinked hyaluronic acid, has a lower tan delta and more extensive plastic domains under stress and strain.

Exemple llf : Détermination de l'injectabilité des compositions Example llf: Determination of the injectability of compositions

[000514] L'injectabilité des compositions a été déterminée selon un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple 1 et est résumée dans le tableau 25, ci-dessous : [000514] The injectability of the compositions was determined according to a protocol similar to that described in Example 1 and is summarized in Table 25 below:

Tableau 25 : Propriétés d'injectabilité mesurées sur les compositions. Table 25: Injectability properties measured on the compositions.

[000515] Les compositions 4.1 et 4.2 présentent de bonnes propriétés rhéologiques tout en étant facilement injectables à travers des aiguilles de 27G. En outre, ces compositions restent homogènes dans le temps lorsque celles-ci sont conservées en conditions statiques dans des seringues. [000515] Compositions 4.1 and 4.2 exhibit good rheological properties while being easily injectable through 27G needles. Furthermore, these compositions remain homogeneous over time when stored under static conditions in syringes.

Claims

Revendications Demands [Revendication 1] Biomatériau injectable constitué de particules d'inducteur de collagène et d'une composition comprenant au moins deux acides hyaluroniques réticulés en mélange. [Claim 1] Injectable biomaterial consisting of collagen inducer particles and a composition comprising at least two cross-linked hyaluronic acids in a mixture. [Revendication 2] Biomatériau selon la revendication 1, caractérisé en ce que les au moins deux acides hyaluroniques réticulés en mélange sont sous forme de gel ou d'hydrogel. [Claim 2] Biomaterial according to claim 1, characterized in that the at least two cross-linked hyaluronic acids in mixture are in gel or hydrogel form. [Revendication 3] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la composition comprenant au moins deux acides hyaluroniques réticulés en mélange est sous forme aqueuse le polymère biocompatible est sous forme d'hydrogel. [Claim 3] Biomaterial according to any one of claims 1 or 2, characterized in that the composition comprising at least two cross-linked hyaluronic acids in mixture is in aqueous form and the biocompatible polymer is in hydrogel form. [Revendication 4] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, comprenant au moins un gel ou hydrogel constitué d'un mélange d'au moins deux acides hyaluroniques réticulés et de particules d'un inducteur de collagène. [Claim 4] Biomaterial according to any one of claims 1, 2 or 3, comprising at least one gel or hydrogel made up of a mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids and particles of a collagen inducer. [Revendication 5] Biomatériau selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition est sous forme exempte de solvant notamment d'eau par exemple sous forme lyophilisée. [Claim 5] Biomaterial according to claim 1, characterized in that the composition is in solvent-free form, in particular water-free, for example in lyophilized form. [Revendication 6] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'inducteur de collagène est choisi parmi les polyhydroxyalcanoates (PHA), les hydroxyapatites, les polycaprolactones, les acides polylactiques ou polyglycoliques, la polydioxanone, les poly(triméthylène carbonates) (PTMC) et/ou les polysaccharides et leurs dérives comme le dextranomère sous forme isolée ou sous forme de copolymères et/ou de mélanges sous forme particulaire. [Claim 6] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the collagen inducer is selected from polyhydroxyalkanoates (PHA), hydroxyapatites, polycaprolactones, polylactic or polyglycolic acids, polydioxanone, poly(trimethylene carbonates) (PTMC) and/or polysaccharides and their derivatives such as dextranomer in isolated form or in the form of copolymers and/or mixtures in particulate form. [Revendication 7] Biomatériau selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'inducteur de collagène est choisi parmi les PHA. [Claim 7] Biomaterial according to claim 6, characterized in that the collagen inducer is selected from PHAs. [Revendication 8] Biomatériau selon la revendication 7, caractérisé en ce que les PHA sont choisis parmi les PHA de première génération comme le poly(acide 3- hydroxybutyrique) (PHB) et le poly(acide 4-hydroxybutyrique) (P4HB), de deuxième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalérate) (PHBV), de troisième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) (PHBHHx ou PHBHx), de quatrième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) (P34HB ou P3HB4HB) ou de cinquième génération comme le poly (3-hydroxybutyricacid-co-3- hydroxyvalericacid-co-3-hydroxyhexanoic acid) (PHBVHHx ou PHBVHx), seuls ou en mélange ou sous forme de copolymères. [Claim 8] Biomaterial according to claim 7, characterized in that the PHAs are selected from first generation PHAs such as poly(3-hydroxybutyric acid) (PHB) and poly(4-hydroxybutyric acid) (P4HB), second generation poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHBV), third generation poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) (PHBHHx or PHBHx), fourth generation poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) (P34HB or P3HB4HB) or fifth generation poly(3-hydroxybutyricacid-co-3-hydroxyvalericacid-co-3-hydroxyhexanoic acid) (PHBVHHx or PHBVHx), alone or in mixtures or in the form of copolymers. [Revendication 9] Biomatériau selon la revendication 8, caractérisé en ce que le PHA est le P4HB. [Claim 9] Biomaterial according to claim 8, characterized in that the PHA is the P4HB. [Revendication 10] Biomatériau selon la revendication 8, caractérisé en ce que le PHA est le poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate). [Claim 10] Biomaterial according to claim 8, characterized in that PHA is poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate). [Revendication 11] Biomatériau selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'inducteur de collagène est choisi parmi les hydroxyapatites. [Claim 11] Biomaterial according to claim 6, characterized in that the collagen inducer is selected from hydroxyapatites. [Revendication 12] Biomatériau selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'hydroxyapatite est l'hydroxyapatite de calcium. [Claim 12] Biomaterial according to claim 11, characterized in that the hydroxyapatite is calcium hydroxyapatite. [Revendication 13] Biomatériau selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'inducteur de collagène est choisi parmi les polycaprolactones. [Claim 13] Biomaterial according to claim 6, characterized in that the collagen inducer is selected from polycaprolactones. [Revendication 14] Biomatériau selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'inducteur de collagène est choisi parmi les acides polylactiques (PLA). [Claim 14] Biomaterial according to claim 6, characterized in that the collagen inducer is selected from polylactic acids (PLA). [Revendication 15] Biomatériau selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'inducteur de collagène est choisi parmi les polymères ou copolymères tels que l'acide poly-(L)-lactique (PLLA), l'acide poly-(D)-lactique (PDLA), et l'acide poly-D,L-lactique PDLLA. [Claim 15] Biomaterial according to claim 14, characterized in that the collagen inducer is selected from polymers or copolymers such as poly-(L)-lactic acid (PLLA), poly-(D)-lactic acid (PDLA), and poly-D,L-lactic acid PDLLA. [Revendication 16] Biomatériau selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'inducteur de collagène est choisi parmi les copolymères d'acide lactique et polycaprolactone, comme l'acide poly(L-lactique-co-caprolactone) (PLCL). [Claim 16] Biomaterial according to claim 6, characterized in that the collagen inducer is selected from lactic acid and polycaprolactone copolymers, such as poly(L-lactic-co-caprolactone) acid (PLCL). [Revendication 17] Biomatériau selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'inducteur de collagène est l'acide polyglycolique (PGA). [Claim 17] Biomaterial according to claim 6, characterized in that the collagen inducer is polyglycolic acid (PGA). [Revendication 18] Biomatériau selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'inducteur de collagène est choisi parmi les copolymères d'acide polylactique et d'acide polyglycolique (PLGA). [Claim 18] Biomaterial according to claim 6, characterized in that the collagen inducer is selected from polylactic acid and polyglycolic acid (PLGA) copolymers. [Revendication 19] Biomatériau selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'inducteur de collagène est la polydioxanone (PLO) ou poly-p-dioxanone. [Claim 19] Biomaterial according to claim 6, characterized in that the collagen inducer is polydioxanone (PLO) or poly-p-dioxanone. [Revendication 20] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition est sous forme aqueuse le polymère biocompatible, à savoir le mélange d'au moins deux acides hyaluroniques réticulés est sous forme d'hydrogel et les particules d'inducteur de collagène sont en suspension dans le gel. [Claim 20] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the composition is in aqueous form the biocompatible polymer, namely the mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids is in hydrogel form and the collagen inducer particles are suspended in the gel. [Revendication 21] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que la composition est sous forme de composition bipartite dont une partie comprend une phase polymérique aqueuse, à savoir le mélange d'au moins deux acides hyaluroniques réticulés et l'autre partie comprend les particules en suspension dans une phase organique miscible dans la phase polymérique aqueuse. [Claim 21] Biomaterial according to any one of claims 1 to 19, characterized in that the composition is in the form of a bipartite composition of which one part comprises an aqueous polymeric phase, namely the mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids and the other part comprises the particles suspended in an organic phase miscible in the aqueous polymeric phase. [Revendication 22] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que la composition est sous forme de composition bipartite dont une partie comprend une phase polymérique aqueuse, à savoir le mélange d'au moins deux acides hyaluroniques réticulés et l'autre partie comprend les particules sous forme sèche. [Claim 22] Biomaterial according to any one of claims 1 to 19, characterized in that the composition is in the form of a bipartite composition of which one part comprises an aqueous polymeric phase, namely the mixture of at least two cross-linked hyaluronic acids and the other part comprises the particles in dry form. [Revendication 23] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit mélange d'acides hyaluroniques ou l'un de leurs sels, réticulés est un hydrogel cohésif monophasique biodégradable constitué d’un mélange homogène de x acides hyaluroniques ou l'un de leurs sels, identiques ou différents, réticulés préalablement à leur interpénétration par mélange lesdits polymères réticulés étant insolubles dans l’eau et miscibles entre eux et x étant compris entre 2 et 5. [Claim 23] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that said mixture of hyaluronic acids or one of their salts, crosslinked is a biodegradable monophasic cohesive hydrogel consisting of a homogeneous mixture of x hyaluronic acids or one of their salts, identical or different, crosslinked prior to their interpenetration by mixing, said crosslinked polymers being insoluble in water and miscible with each other and x being between 2 and 5. [Revendication 24] Biomatériau selon la revendication 23, caractérisé en ce que x est égal à 2 [Claim 24] Biomaterial according to claim 23, characterized in that x is equal to 2 [Revendication 25] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications 23 ou 24, caractérisé en ce que le mélange comprend un acide hyaluronique faiblement réticulé présentant un taux de réticulation x2 et un fortement réticulé présentant un taux de réticulation xl, et que la proportion pondérale du gel de polysaccharide fortement réticulé dans le mélange est comprise entre environ 0,1 et 99,9 %, préférentiellement de 5 à 50% présentant un taux de réticulation xl et de 50 à 95 % de gel présentant un taux de réticulation x2 ou encore plus préférentiellement de 10 à 40% de gel présentant un taux de réticulation xl et de 60 à 90 % présentant un taux de réticulation x2 ; xl étant supérieur à x2. [Claim 25] Biomaterial according to any one of claims 23 or 24, characterized in that the mixture comprises a weakly crosslinked hyaluronic acid having a crosslinking ratio x2 and a strongly crosslinked hyaluronic acid having a crosslinking ratio xl, and that the weight proportion of the strongly crosslinked polysaccharide gel in the mixture is between about 0.1 and 99.9%, preferably 5 to 50% having a crosslinking ratio xl and 50 to 95% of gel having a crosslinking ratio x2 or even more preferably 10 to 40% of gel having a crosslinking ratio xl and 60 to 90% having a crosslinking ratio x2; xl being greater than x2. [Revendication 26] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, caractérisé en ce que la composition comprend en outre de l'acide hyaluronique non- réticulé. [Claim 26] Biomaterial according to any one of claims 1 to 25, characterized in that the composition further comprises non-crosslinked hyaluronic acid. [Revendication 27] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications 1 à 26, caractérisé en ce que la composition comprend en outre un polysaccharide choisi dans le groupe constitué du kératane, de l’héparine, de la cellulose, des dérivés de cellulose (notamment la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyethylcellulose l'hydroxypropylméthylcellulose, l'éthylméthyle cellulose, la carboxyméthylcellulose), de l’acide alginique, du xanthane, du carraghénane, du chitosan, de la chondroïtine, de l'héparosan, et de leurs sels biologiquement acceptables, seul(s) ou en mélange. [Claim 27] Biomaterial according to any one of claims 1 to 26, characterized in that the composition further comprises a polysaccharide selected from the group consisting of keratan, heparin, cellulose, cellulose derivatives (in particular methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylmethylcellulose, carboxymethylcellulose), alginic acid, xanthan gum, carrageenan, chitosan, chondroitin, heparosan, and their biologically acceptable salts, alone or in mixture. [Revendication 28] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications 1 à 27, caractérisé en ce que la masse moléculaire moyenne en poids MW de l'acide hyaluronique avant réticulation est comprise entre environ 0,02 et environ 6 MDa, de préférence comprise entre environ 0,04 et environ 4 MDa, de préférence encore comprise entre environ 0,05 et environ 3 MDa. [Claim 28] Biomaterial according to any one of claims 1 to 27, characterized in that the weight-average molecular mass (MW) of hyaluronic acid before crosslinking is between approximately 0.02 and approximately 6 MDa, of preferably between about 0.04 and about 4 MDa, preferably still between about 0.05 and about 3 MDa. [Revendication 29] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications 1 à 28, caractérisé en ce que les sels d"acide hyaluronique sont choisis parmi les sels acceptables du point de vue physiologique, tels que les sels de sodium, potassium, calcium, avantageusement le sel de sodium. [Claim 29] Biomaterial according to any one of claims 1 to 28, characterized in that the hyaluronic acid salts are selected from physiologically acceptable salts, such as sodium, potassium, calcium salts, advantageously sodium salt. [Revendication 30] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration en acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 2 mg/g et 200 mg/g. [Claim 30] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentration of hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of particles is between 2 mg/g and 200 mg/g. [Revendication 31] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration en acide hyaluronique non réticulé dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 0 mg/g et 50 mg/g. [Claim 31] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 0 mg/g and 50 mg/g. [Revendication 32] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration en acide hyaluronique non réticulé dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 0 mg/g et 25 mg/g. [Claim 32] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 0 mg/g and 25 mg/g. [Revendication 33] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration en acide hyaluronique non réticulé dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 0 mg/g et 25 mg/g. [Claim 33] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentration of non-crosslinked hyaluronic acid in the injectable aqueous composition is between 0 mg/g and 25 mg/g. [Revendication 34] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration polysaccharide différent de l'acide hyaluronique dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 0 mg/g et 200 mg/g [Claim 34] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentration of polysaccharides other than hyaluronic acid in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 0 mg/g and 200 mg/g [Revendication 35] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les acides hyaluroniques réticulés présentent des taux de réticulation X compris entre 0,001 et 0,4. [Claim 35] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the crosslinked hyaluronic acids have crosslinking ratios X between 0.001 and 0.4. [Revendication 36] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation xl ou x2 compris entre 0,001 et 0,4. [Claim 36] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio xl or x2 between 0.001 and 0.4. [Revendication 37] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules d'inducteur de collagène dans le biomatériau est comprise entre 2 mg/g et 700 mg/g. [Claim 37] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the content of collagen inducer particles in the biomaterial is between 2 mg/g and 700 mg/g. [Revendication 38] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 2 mg/g et 700 mg/g. [Claim 38] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the PHA particle content in the biomaterial is between 2 mg/g and 700 mg/g. [Revendication 39] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la masse moléculaire moyenne Mw en poids des acides hyaluroniques avant réticulation est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 5 MDa (0,01 <Mw <5 MDa). [Claim 39] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the average molecular mass Mw by weight of hyaluronic acids before crosslinking is within a range of 0.01 MDa to 5 MDa (0.01 <Mw <5 MDa). [Revendication 40] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la masse moléculaire moyenne Mw des acides hyaluroniques avant réticulation est de 1 MDa. [Claim 40] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the average molecular mass Mw of hyaluronic acids before crosslinking is 1 MDa. [Revendication 41] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la masse moléculaire moyenne Mw des acides hyaluroniques avant réticulation est de 3 MDa. [Claim 41] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the average molecular mass Mw of hyaluronic acids before crosslinking is 3 MDa. [Revendication 42] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les particules d'inducteur de collagène ont une taille strictement inférieure à 100 pm. [Claim 42] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the collagen inducer particles have a size strictly less than 100 pm. [Revendication 43] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les particules d'inducteur de collagène ont une taille comprise entre 20 et 100 pm. [Claim 43] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the collagen inducer particles have a size between 20 and 100 pm. [Revendication 44] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les particules de PHA sont préparées par micro fluidisation. [Claim 44] Biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the PHA particles are prepared by microfluidization. [Revendication 45] Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition comprend en outre un actif choisi dans le groupe constitué des anesthésiques locaux, des dérivés de vitamine C, des antiinflammatoires, des antioxydants, des antibiotiques et de leurs mélanges. [Claim 45] A biomaterial according to any one of the preceding claims, characterized in that the composition further comprises an active ingredient selected from the group consisting of local anesthetics, vitamin C derivatives, anti-inflammatories, antioxidants, antibiotics, and mixtures thereof.
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