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WO2025237916A1 - Composition de biomateriau comprenant un polyhydroxybutyrate sous forme particulaire - Google Patents

Composition de biomateriau comprenant un polyhydroxybutyrate sous forme particulaire

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Publication number
WO2025237916A1
WO2025237916A1 PCT/EP2025/062924 EP2025062924W WO2025237916A1 WO 2025237916 A1 WO2025237916 A1 WO 2025237916A1 EP 2025062924 W EP2025062924 W EP 2025062924W WO 2025237916 A1 WO2025237916 A1 WO 2025237916A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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biomaterial according
mda
hyaluronic acid
polysaccharide
composition
Prior art date
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Pending
Application number
PCT/EP2025/062924
Other languages
English (en)
Inventor
Xavier Bourges
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Vivacy SAS
Original Assignee
Laboratoires Vivacy SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Vivacy SAS filed Critical Laboratoires Vivacy SAS
Publication of WO2025237916A1 publication Critical patent/WO2025237916A1/fr
Pending legal-status Critical Current
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    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
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    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60N—SEATS SPECIALLY ADAPTED FOR VEHICLES; VEHICLE PASSENGER ACCOMMODATION NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B60N2230/00—Communication or electronic aspects
    • B60N2230/10—Wired data transmission

Definitions

  • the invention relates to the field of biomaterial formulations, more particularly in the medical and aesthetic fields.
  • the formulations must exhibit optimized properties in terms of rheology, taking into account, in particular, the characteristics of the medical device used for injection, the characteristics of the treated area, and the desired therapeutic or cosmetic effect, and also in terms of persistence to have the most lasting effect possible.
  • Human skin tissue is composed of fibrous proteins such as collagen and an extracellular matrix (ECM) containing fibronectin, laminin, and glycosaminoglycans (GAGs).
  • ECM extracellular matrix
  • GAGs glycosaminoglycans
  • the raw materials of fillers for facial plastic surgery include autologous dermal implants, collagen or hyaluronic acid (HA).
  • PHAs Polyhydroxyalkanoates
  • Dermal fillers must possess rheological properties and cohesiveness suitable for aesthetic injections, while also being injectable through a fine needle, for patient comfort and practitioner precision.
  • fillers based on particles or microparticles can present injectability problems manifesting as needle clogging or an injection force that is too great for the practitioner.
  • microparticle compositions in the form of a suspension in a liquid injection vehicle such as a surfactant solution (tween 80)
  • a surfactant solution such as tween 80
  • microparticle compositions consisting of poly-4-hydroxybutyrate are more difficult to inject than compositions comprising the copolymer of poly(4-hydroxybutyrate-co-3-hydroxybutyrate). It is therefore necessary to reduce the particle content or to choose a less fine needle to make the product injectable.
  • injectable compositions comprising cross-linked hyaluronic acid, solid hydroxyapatite particles, and carboxymethylcellulose (CMC) are disclosed.
  • CMC carboxymethylcellulose
  • compositions according to the invention are easily injectable through fine needles (27G), while possessing remarkable viscoelastic properties and an inducing microparticle content adapted to obtain the desired filling effect.
  • Administering the compositions according to the invention requires a moderate and entirely acceptable injection force and does not lead to needle clogging.
  • fillers suitable for medical and aesthetic applications must be easily injectable, it is also essential that these products, containing solid particles dispersed in an injectable biomaterial, remain stable over time. This means they must remain homogeneous, and sedimentation or particle aggregation must be avoided.
  • compositions according to the invention make it possible to limit, and even avoid, the static sedimentation of the incorporated microparticles.
  • the present invention relates to an injectable biomaterial and more particularly to a filler or an implant made up of a composition comprising at least one biocompatible polymer and PHA particles.
  • the present invention therefore relates to a composition comprising a biocompatible polymer and PHA particles.
  • the composition according to the invention is in solvent-free form, in particular water-free, for example in lyophilized form.
  • the composition is in the form of an injectable aqueous composition.
  • the biocompatible polymer is in the form of a gel or hydrogel and the PHA particles are suspended in the gel.
  • the composition is in the form of a bipartite composition of which one part comprises an aqueous polymeric phase and the other part comprises particles suspended in an organic phase miscible in the aqueous polymeric phase.
  • the composition is in the form of a bipartite composition, one part of which comprises an aqueous polymeric phase and the other part comprises the particles in dry form.
  • hydrogel means a polymeric gel consisting of a three-dimensional network made up of at least one polymer, capable of absorbing a large quantity of water or aqueous solution and which has particular rheological properties, especially in terms of viscosity and viscoelasticity.
  • Said network can be constituted by grafting and/or chemical crosslinking by creating bonds between polymer chains, these bonds being covalent bonds.
  • Said network can also be obtained by transient physical interactions for example ionic, hydrophobic or hydrogen bonds.
  • the aqueous phase consists of water or an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS or a biological type buffer used in cell culture of the HEPES type ((hydroxyethyl)piperazinyl]ethanesulfonic acid)
  • Dissolving the biocompatible polymer or the composition according to the invention or in solvent-free form is carried out by adding water or an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS.
  • a phosphate buffer solution for example PBS.
  • the biocompatible polymer is dissolved by adding water or an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS, further comprising at least one active ingredient, for example an antioxidant and/or a local anesthetic.
  • aqueous saline solution for example a phosphate buffer solution, for example PBS
  • active ingredient for example an antioxidant and/or a local anesthetic.
  • filling product refers to a product intended to be injected into the dermal or subcutaneous layer of the skin in order to visually improve the wrinkled area of the face, and to serve to maintain volume by itself without pharmacological action.
  • implants are biomaterials used to replace and repair damaged organs in the human body.
  • the filler and the implant have the same composition (biocompatible polymer, PHA particles), their application objectives and effects are different.
  • said biocompatible polymer is a polysaccharide and/or a protein and/or a polypeptide alone or in mixture.
  • the concentrations of biocompatible polymer are calculated with reference to the mass of the biocompatible polymer composition used, before the particles are suspended in the composition, i.e., with reference to the mass of the gel or hydrogel or the mass of the aqueous polymer phase.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 200 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 75 mg/g. [00037] In one embodiment, the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 50 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 50 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is between 4 mg/g and 40 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 30 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 30 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 40 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is 2 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is 4 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is 5 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is 6 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is 8 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is 10 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is 14 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is 20 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is 40 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is 60 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is 80 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the injectable aqueous composition is 100 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of particles is between 2 mg/g and 200 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of particles is between 2 mg/g and 75 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of particles is between 5 mg/g and 50 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of particles is between 2 mg/g and 50 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 10 mg/g and 30 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is between 10 mg/g and 40 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 2 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 4 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 5 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 6 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 8 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 10 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 14 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 20 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 40 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 60 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 80 mg/g.
  • the concentration of biocompatible polymer in the gel or hydrogel before suspension of the particles is 100 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 200 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 75 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 50 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 50 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 4 mg/g and 40 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 5 mg/g and 30 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 30 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 40 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 700 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 600 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 500 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 400 mg/g. [00088] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 2 mg/g and 300 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 10 mg/g and 300 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 300 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 400 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 500 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is between 50 mg/g and 600 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 2 mg/g. [00095] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 4 mg/g. [00096] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 5 mg/g. [00097] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 6 mg/g. [00098] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 8 mg/g. [00099] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 10 mg/g. [000100] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 14 mg/g. [000101] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 20 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 40 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 60 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 80 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 100 mg/g. [000106] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 50 mg/g. [000107] In one embodiment, the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 125 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 150 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 200 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 250 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 300 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 350 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 400 mg/g.
  • the PHA particle content in the injectable aqueous composition is 450 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 2 mg/g and 200 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 2 mg/g and 75 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 5 mg/g and 50 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 2 mg/g and 50 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 4 mg/g and 40 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 5 mg/g and 30 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 10 mg/g and 30 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 10 mg/g and 40 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 2 mg/g and 700 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 2 mg/g and 600 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 2 mg/g and 500 mg/g. [000126] In one embodiment, the PHA particle content in the biomaterial is between 2 mg/g and 400 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 2 mg/g and 300 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 10 mg/g and 300 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 50 mg/g and 300 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 50 mg/g and 400 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 50 mg/g and 500 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is between 50 mg/g and 600 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 2 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 4 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 5 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 6 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 8 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 10 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 14 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 20 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 40 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 60 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 80 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 100 mg/g. [000145] In one embodiment, the PHA particle content in the biomaterial is 50 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 125 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 150 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 200 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 250 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 300 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 350 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 400 mg/g.
  • the PHA particle content in the biomaterial is 450 mg/g.
  • the polysaccharide is selected from the group consisting of hyaluronic acid, keratin, heparin, cellulose, cellulose derivatives (in particular methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylmethylcellulose, carboxymethylcellulose), alginic acid, xanthan gum, carrageenan, chitosan, chondroitin, heparosan, and their biologically acceptable salts, alone or in mixture.
  • said polysaccharide is hyaluronic acid.
  • said polysaccharide is hyaluronic acid or one of its salts, alone or in a mixture.
  • said polysaccharide is hyaluronic acid in the form of a sodium or potassium salt.
  • said polysaccharide is hyaluronic acid in the form of a sodium salt.
  • said polysaccharide is non-crosslinked hyaluronic acid or one of its salts, alone or in a mixture.
  • said polysaccharide is cross-linked hyaluronic acid or one of its salts, alone or in mixture.
  • said polysaccharide is cross-linked hyaluronic acid or one of its salts, mixed with non-cross-linked hyaluronic acid.
  • said polysaccharide is crosslinked hyaluronic acid or one of its salts, alone or in mixture, and in that said crosslinking is carried out by means of at least one crosslinking agent.
  • said polysaccharide is crosslinked hyaluronic acid or one of its salts, alone or in mixture, and in that said crosslinking is carried out by means of at least one bi- or polyfunctional crosslinking agent.
  • said polysaccharide is crosslinked hyaluronic acid or one of its salts, alone or in mixture, and in that said crosslinking is carried out by means of at least one bifunctional crosslinking agent being butanedioldiglycidyl ether (BDDE) or 1,2,7,8-diepoxyoctane or divinylsulfone.
  • BDDE butanedioldiglycidyl ether
  • 1,2,7,8-diepoxyoctane or divinylsulfone 1,2,7,8-diepoxyoctane or divinylsulfone
  • said polysaccharide is crosslinked hyaluronic acid or one of its salts, alone or in mixture, and in that said crosslinking is carried out by means of BDDE.
  • said polysaccharide is crosslinked hyaluronic acid or one of its salts, alone or in mixture, and in that said crosslinking is carried out by means of sodium or potassium trimetaphosphate.
  • the degree of crosslinking (x) is calculated theoretically using the following formula: number of moles of crosslinking agent introduced into the reaction medium / number of moles of repeating units introduced into the reaction medium
  • the repeating unit is a disaccharidic motif.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x between 0.001 and 0.5.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x between 0.001 and 0.4.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x between 0.001 and 0.3.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x between 0.001 and 0.2.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x between 0.001 and 0.1.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x between 0.01 and 0.4.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x between 0.01 and 0.5.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x between 0.01 and 0.3.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x between 0.1 and 0.2.
  • the cross-linked hyaluronic acid has a cross-linking ratio x between 0.1 and 0.25
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x between 0.1 and 0.3.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x between 0.1 and 0.35.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x of 0.06.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x of 0.07.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x of 0.08.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x of 0.09.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x of 0.1.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x of 0.11.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x of 0.12.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x of 0.13.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x of 0.14.
  • the crosslinked hyaluronic acid has a crosslinking ratio x of 0.15.
  • said polysaccharide is co-crosslinked hyaluronic acid or one of its salts, alone or in mixture.
  • said polysaccharide is chemically modified hyaluronic acid by substitution, crosslinked or non-crosslinked, or one of its salts, alone or in mixture.
  • said polysaccharide is doubly cross-linked hyaluronic acid as described in patent application W02000/046253 in the name of Fermentech medical limited.
  • said polysaccharide is a mixture of hyaluronic acids, or one of their salts, crosslinked and non-crosslinked.
  • said polysaccharide is a cross-linked mixture of hyaluronic acids, or one of their salts.
  • said polysaccharide is a cross-linked mixture of hyaluronic acids, or one of their salts, such as that described in patent application W02009/071697 in the name of the applicant.
  • said polysaccharide is a mixture of hyaluronic acids, obtained by mixing several hyaluronic acids, or one of their salts, of different molecular masses prior to their cross-linking, as described in patent application W02004092222 in the name of Cornéal industrie.
  • said polysaccharide is hyaluronic acid or one of its salts, substituted by a group providing lipophilic or hydrating properties, such as, for example, substituted hyaluronic acids as described in patent application FR2983483 filed by the applicant.
  • This application describes a process for the simultaneous substitution and crosslinking of a polysaccharide via its hydroxyl groups in an aqueous phase, characterized in that it comprises the following steps: (i) a polysaccharide is placed in an aqueous medium, (ii) it is brought into contact with at least one precursor of a substituent, (iii) it is brought into contact with a crosslinking agent, and (iv) the substituted and crosslinked polysaccharide is obtained and isolated.
  • These process steps can be readily implemented within the scope of the present invention.
  • said polysaccharide is hyaluronic acid or one of its salts, grafted with glycerol, for example as described in application WO2017162676 in the name of MERZ.
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.01 MDa to 5 MDa (0.01 ⁇ Mw ⁇ 5 MDa).
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.01 MDa to 4 MDa (0.01 ⁇ Mw ⁇ 4 MDa).
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.01 MDa to 3 MDa (0.01 ⁇ Mw ⁇ 3 MDa).
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.01 MDa to 2.5 MDa (0.01 ⁇ Mw ⁇ 2.5 MDa).
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.01 MDa to 2 MDa (0.01 ⁇ Mw ⁇ 2 MDa).
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.01 MDa to 1.5 MDa (0.01 ⁇ Mw ⁇ 1.5 MDa).
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.05 MDa to 2 MDa (0.05 ⁇ Mw ⁇ 2 MDa).
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.1 MDa to 2 MDa (0.1 ⁇ Mw ⁇ 2 MDa).
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.1 MDa to 3.5 MDa (0.1 ⁇ Mw ⁇ 3.5 MDa).
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.5 MDa to 2 MDa (0.5 ⁇ Mw ⁇ 2 MDa).
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.75 MDa to 2 MDa (0.75 ⁇ Mw ⁇ 2 MDa).
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.01 MDa to 3 MDa (0.01 ⁇ Mw ⁇ 3 MDa).
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.5 MDa to 3 MDa (0.5 ⁇ Mw ⁇ 3 MDa).
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is within a range of 1 MDa to 3 MDa (1 ⁇ Mw ⁇ 3 MDa).
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.5 MDa to 4 MDa
  • the weight-average molecular mass (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 0.75 MDa to
  • the average molecular mass by weight (Mw) of at least one hyaluronic acid is within a range of 1 MDa to 4 MDa
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 0.5 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 0.75 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 1 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 1.25 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 1.5 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 1.75 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 2 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 2.25 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 2.5 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 2.75 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 3 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 3.25 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 3.5 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 3.75 MDa.
  • the average molecular mass Mw of at least one hyaluronic acid is 4 MDa.
  • the concentration of hyaluronic acid [HA] is between 2 mg/g and 50 mg/g of total weight of said injectable aqueous composition before suspension of particles.
  • the concentration of hyaluronic acid [HA] is between 4 mg/g and 40 mg/g of total weight of said injectable aqueous composition before suspension of particles.
  • the concentration of hyaluronic acid [HA] is between 5 mg/g and 30 mg/g of total weight of said injectable aqueous composition before suspension of particles.
  • the concentration of hyaluronic acid [HA] is between 10 mg/g and 30 mg/g of total weight of said injectable aqueous composition before suspension of particles.
  • the concentration of hyaluronic acid [HA] is 20 mg/g of total weight of said injectable aqueous composition before suspension of particles.
  • the concentration of hyaluronic acid [HA] is 14 mg/g of total weight of said injectable aqueous composition before suspension of particles.
  • the concentration of hyaluronic acid [HA] is 10 mg/g of total weight of said injectable aqueous composition before suspension of particles.
  • the composition comprises at least one protein and/or polypeptide alone or in mixture with polysaccharides.
  • the protein(s) and/or polypeptide(s) are selected from collagen, extracellular matrix proteins, structural proteins, blood-derived proteins, glycoproteins, fibronectins, laminins, lipoproteins, natural proteins, synthetic proteins, intracellular proteins, extracellular proteins, membrane proteins, and all combinations thereof.
  • the protein(s) and/or polypeptide(s) are selected from the group consisting of native human collagen, recombinant human collagen, recombinant humanized collagen, recombinant collagen-type proteins, native type 1 collagen from animals, for example from pigs, cattle, horses, native type 1 collagen from plants, by For example, orpine, and type O collagen derived from animals, for example jellyfish, alone or in mixtures
  • the collagen is selected from native collagen, collagen types I, II, III, V, XI, XXIV, collagen types VIII and X, collagen type IV, collagen type VI, collagen type VII, collagen types XIII, XVII, XXIII and XXV, collagen types XV and XVIII, collagen fibril la 1, collagen associated with fibrils types IX, XII, XIV, XVI, XIX, XX, XXI, XXII and XXVI and all their combinations.
  • collagen may be used such as fibrillar atelopeptide collagen, telopeptide-containing collagen, freeze-dried collagen, mammalian collagen, recombinant collagen, reconstituted collagen, atelopeptide collagen obtained from a vertebrate species, recombinant collagen, collagen produced by genetically modified eukaryotic or prokaryotic cells or by genetically modified organisms, purified collagen and reconstituted purified collagen, collagen derived from genetically modified plants, proto-collagen and all their combinations.
  • fibrillar atelopeptide collagen telopeptide-containing collagen
  • freeze-dried collagen mammalian collagen
  • recombinant collagen reconstituted collagen
  • atelopeptide collagen obtained from a vertebrate species recombinant collagen
  • collagen produced by genetically modified eukaryotic or prokaryotic cells or by genetically modified organisms purified collagen and reconstituted purified collagen, collagen derived from genetically modified plants, proto-collagen and all their combinations.
  • collagen-like proteins may be used such as native human collagen, recombinant human collagen, recombinant humanized collagen, recombinant collagen-like proteins, alone or in mixture.
  • the collagen chosen is native human collagen, alone or in mixture.
  • the collagen chosen is recombinant human collagen, alone or in mixture.
  • the collagen chosen is recombinant humanized collagen, alone or in mixture.
  • the protein(s) and/or polypeptide(s) are recombinant collagen-type proteins, alone or in a mixture.
  • the PHAs are selected from first-generation PHAs such as poly(3-hydroxybutyric acid) (PHB) and poly(4-hydroxybutyric acid) (P4HB), second-generation poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHBV), third-generation poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) (PHBHHx or PHBHx), fourth-generation poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) (P34HB or P3HB4HB), or fifth-generation poly(3-hydroxybutyricacid-co-3-hydroxyvalericacid-co-3-hydroxyhexanoic acid) (PHBVHHx or PHBVHx), alone or in a mixture.
  • first-generation PHAs such as poly(3-hydroxybutyric acid) (PHB) and poly(4-hydroxybutyric
  • PHA is P4HB.
  • PHA is poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate).
  • PHA is P4HB mixed with poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate).
  • the PHA particles have a size strictly less than 100 pm.
  • the PHA particles have a size strictly less than 80 pm.
  • the PHA particles have a size strictly less than 60 pm.
  • the PHA particles have a size between 5 and 100 pm.
  • the PHA particles have a size between 5 and 80 pm.
  • the PHA particles have a size between 5 and 60 pm.
  • the PHA particles have a size between 20 and 100 pm.
  • the PHA particles have a size between 40 and 100 pm.
  • the PHA particles have a size between 20 and 90 pm.
  • the PHA particles have a size between 40 and 90 pm.
  • the PHA particles have a size between 20 and 80 pm.
  • the PHA particles have a size between 20 and 60 pm.
  • PHA particles are preferably prepared directly by a solvent evaporation technique, a double emulsion technique, or by microfluidization, using methods known from the literature.
  • the processes for preparing PHA particles are chosen from solvent evaporation techniques of a dispersed phase of an emulsion, said emulsion being obtained conventionally by mixing, by ultrasonic emulsification or by membrane emulsification, but also from conventional spray-drying techniques or possibly electrostatic spraying and/or microfluidization.
  • the particles are prepared by microfluidization using the droplet generation device described in patent application W02019/007965 in the name of ('UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES', the contents of which are incorporated by reference.
  • the particles are prepared by a membrane emulsification process.
  • PHA is solubilized in an organic solvent that is immiscible and/or soluble in water, such as dichloromethane, for example at a concentration of between 1 and 10% of PHA in dichloromethane.
  • a surfactant or film-forming agent such as polyvinyl alcohol is added to the aqueous phase.
  • the PHA particles are suspended in water or in an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS, and then this suspension is incorporated into a composition comprising a biocompatible polymer in solution or in the form of a gel or hydrogel in water or in an aqueous saline solution, for example a phosphate buffer solution, for example PBS, to obtain a composition according to the invention.
  • an aqueous saline solution for example a phosphate buffer solution, for example PBS
  • composition can be lyophilized and then rehydrated with water or an aqueous saline solution, for example, a phosphate buffer solution, such as PBS, before injection.
  • a phosphate buffer solution such as PBS
  • the invention also relates to the composition comprising the biocompatible polymer and PHA in lyophilized form. This composition must be rehydrated before use.
  • the PHA particles are suspended in an organic liquid such as glycerol, polyethylene glycol, preferably having a molecular mass less than 1000 g.mol 1 , or dimethyl sulfoxide
  • the PHA particles are incorporated without having been suspended directly into an aqueous composition of biocompatible polymer in the form of a gel or hydrogel to obtain, by means of a mixing device, an injectable composition according to the invention.
  • the mixing device consists of two syringes connected at the time of incorporation and the mixing is carried out by making several back and forth movements until a homogeneous suspension is obtained.
  • the mixing device is a conventional mixer and the incorporation of particles is carried out by mixing until a homogeneous composition is obtained.
  • Incorporation can be carried out just before use by the practitioner. Incorporation can also be carried out at the end of manufacturing, and the resulting composition will then be subjected to a lyophilization process to be rehydrated before injection.
  • the composition according to the invention further comprises an active ingredient selected from the group consisting of local anesthetics, vitamin C derivatives, anti-inflammatories, antioxidants, antibiotics, bacteriostatics, antihemorrhagics or hemostatics and mixtures thereof.
  • composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic at a local anesthetic concentration of between 0.1 and 5%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic at a local anesthetic concentration of between 0.1 and 4%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic at a local anesthetic concentration of between 0.1 and 2%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic to obtain a local anesthetic concentration of between 0.1 and 1%, relative to the total mass of said formulation.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic to obtain a local anesthetic concentration of between 0.1 and 0.5%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises local anesthetic at a local anesthetic concentration of approximately 0.3%, relative to the total mass of said composition.
  • the local anesthetic is chosen from the amino-ester group.
  • the amino ester is chosen from the group comprising procaine, benzocaine, chloroprocaine and tetracaine in base or salt form, for example in hydrochloride form.
  • the local anesthetic is chosen from the amino-amide group.
  • the amino-amide is selected from the group comprising lidocaine, mepivacaine, prilocaine, articaine, aptocaine, bupivacaine, etidocaine and ropivacaine in base or salt form, for example in hydrochloride form.
  • the local anesthetic is chosen from the amino-ether group.
  • the amino-ether is chosen from the group comprising diamocaine and pramocaine in base or salt form, for example in hydrochloride or cyclamate form.
  • the amino ether is selected from the group consisting of lidocaine, mepivacaine, and their isolated salts and isomers. [000297] In one embodiment, the amino ether is lidocaine.
  • the amino-ether is lidocaine or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the amino ether is lidocaine hydrochloride. [000300] In one embodiment, the amino ether is mepivacaine.
  • the amino-ether is mepivacaine or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • the amino-ether is selected from the group consisting of racemic mepivacaine hydrochloride, racemic mepivacaine hydrochloride, (r)-mepivacaine hydrochloride, (s)-mepivacaine hydrochloride, (r)-mepivacaine and (s)-mepivacaine, or one of their pharmaceutically acceptable salts.
  • the amino-ether is mepivacaine hydrochloride.
  • the amino-ether is (r)-mepivacaine hydrochloride. [000305] In one embodiment, the amino-ether is (s)-mepivacaine hydrochloride.
  • the amino-ether is racemic mepivacaine hydrochloride.
  • the amino-ether is (r)-mepivacaine.
  • the amino-ether is (s)-mepivacaine.
  • the amino-ether is racemic mepivacaine.
  • composition according to the invention further comprises at least one amino-ether local anesthetic selected from the group consisting of lidocaine, mepivacaine, and mixtures thereof.
  • composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine.
  • the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 5%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 4%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 2%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 1%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of between 0.1 and 0.5%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely lidocaine, at a lidocaine concentration of approximately 0.3%, %, relative to the total mass of said composition.
  • composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic, namely mepivacaine.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 5%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 4%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 2%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 1%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a concentration of mepivacaine between 0.1 and 0.5%, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises a local anesthetic being mepivacaine at a mepivacaine concentration of about 0.3%, relative to the total mass of said composition.
  • composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic being diclonine in base or salt form, for example in hydrochloride form.
  • composition according to the invention further comprises at least one local anesthetic selected from the group consisting of chlorobutanol, guafecainol and polidocanol.
  • the local anesthetic is chlorobutanol.
  • the local anesthetic is guafecainol.
  • the local anesthetic is polidocanol.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group consisting of steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory chosen from the group consisting of non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group comprising salicylate anti-inflammatories, propionic derivatives, indolic derivatives, pyrazole derivatives, oxicams and coxibs.
  • at least one anti-inflammatory selected from the group comprising salicylate anti-inflammatories, propionic derivatives, indolic derivatives, pyrazole derivatives, oxicams and coxibs.
  • the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group comprising diclofenac, nimesulfide, niflumic acid, mefenamic acid and nabumetone, alone or in mixture.
  • the composition according to the invention further comprises at least one salicylated anti-inflammatory selected from the group comprising diflunisal, benorilate and aspirin, alone or in mixture.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of propionic derivatives including alminoprofen, ketoprofen, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen and tiaprofenic acid, alone or in mixture.
  • at least one anti-inflammatory selected from the group of propionic derivatives including alminoprofen, ketoprofen, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen and tiaprofenic acid, alone or in mixture.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of indole derivatives including indomethacin, sulindac and etodolac, alone or in mixture.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of pyrazole derivatives including in particular phenylbutazone.
  • the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of oxicams comprising piroxicam, tenoxicam and meloxicam, alone or in mixture.
  • the composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group of coxibs comprising celecoxib, etoricoxib and rofecoxib, alone or in mixture.
  • the concentration of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.01 and 2000 mg/g.
  • concentration of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.1 and 1000 mg/g.
  • the concentration of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.5 and 500 mg/g.
  • composition according to the invention further comprises at least one steroidal anti-inflammatory.
  • the composition according to the invention further comprises at least one steroidal anti-inflammatory selected from the group comprising dexamethasone, prednisolone, corticosterone, budesonide, sulfasalazine, mesalamine, cetirizine, diphenhydramine, antipyrine, methyl salicylate, loratadine, thymol, carvacrol, bisabolol, allantoin, eucalyptol, phenazone (antipyrine), propyphenazone, alone or in mixture.
  • steroidal anti-inflammatory selected from the group comprising dexamethasone, prednisolone, corticosterone, budesonide, sulfasalazine, mesalamine, cetirizine, diphenhydramine, antipyrine, methyl salicylate, loratadine, thymol, carvacrol, bisabolol, allantoin, eucalyptol, phena
  • the concentration of steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.01 and 2000 mg/g. [000347] In one embodiment, the concentration of steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.1 and 1000 mg/g. [000348] In one embodiment, the concentration of steroidal anti-inflammatory drugs in the composition according to the invention is between 0.5 and 500 mg/g.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group consisting of sucrose octasulfate and its salts.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-inflammatory selected from the group consisting of sucrose octasulfate and its sodium and potassium salts.
  • the composition according to the invention further comprises at least one water-soluble anti-inflammatory salt of sucrose octasulfate selected from the group consisting of alkali metal salts, alkaline earth metal salts, silver salts, ammonium salts, amino acid salts.
  • composition according to the invention further comprises at least one water-soluble anti-inflammatory salt of sucrose octasulfate selected from the group consisting of alkali metal salts or alkaline earth metal salts.
  • the composition according to the invention further comprises at least one water-soluble anti-inflammatory salt of sucrose octasulfate selected from the group consisting of sodium salt of sucrose octasulfate or potassium salt of sucrose octasulfate.
  • composition according to the invention further comprises at least one antimicrobial.
  • the composition according to the invention further comprises at least one antimicrobial selected from the group comprising gentamicin, silver sulfadiazine, metronidazole, fucidin, bacitracin, eosin, povidone-iodine, copper gluconate, zinc gluconate, manganese gluconate or their salts, alone or in mixture.
  • at least one antimicrobial selected from the group comprising gentamicin, silver sulfadiazine, metronidazole, fucidin, bacitracin, eosin, povidone-iodine, copper gluconate, zinc gluconate, manganese gluconate or their salts, alone or in mixture.
  • the concentration of antimicrobials in the composition according to the invention is between 0.1 and 200 mg/g.
  • the concentration of antimicrobials in the composition according to the invention is between 0.5 and 100 mg/g.
  • composition according to the invention further comprises at least one glycoside or a glycoside derivative.
  • the composition according to the invention further comprises at least one glycoside or a glycoside derivative selected from the group comprising D-glucopyranose, 1,4 glycoside, esculin, hesperidin, diosmin, arbutin, skimmine or aloin, alone or in mixture.
  • Tl at least one glycoside or a glycoside derivative selected from the group comprising D-glucopyranose, 1,4 glycoside, esculin, hesperidin, diosmin, arbutin, skimmine or aloin, alone or in mixture.
  • the concentration of glycosides in the composition according to the invention is between 0.1 and 200 mg/g.
  • the concentration of glycosides in the composition according to the invention is between 0.5 and 100 mg/g.
  • composition according to the invention further comprises at least antioxidant.
  • composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of polyols.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol selected from the group consisting of mannitol, sorbitol, propylene glycol, xylitol, glycerol, maltitol, lactitol and erythritol.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol selected from the group consisting of mannitol, sorbitol, maltitol and glycerol, alone or in mixture.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol selected from the group consisting of mannitol, sorbitol and maltitol, alone or in mixture.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 0.1 mg/ml and 50 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 5 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 10 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 20 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol at a polyol concentration of between 30 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol at a concentration between 5 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol at a concentration between 10 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol at a concentration between 20 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being mannitol at a concentration between 30 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol at a concentration between 5 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol at a concentration of between 10 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol at a concentration of between 20 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being sorbitol at a concentration of between 30 mg/ml and 40 mg/ml, relative to the total mass of said composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being maltitol.
  • biomaterial according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being glycerol.
  • the composition according to the invention further comprises at least one polyol, said polyol being a mixture of mannitol and sorbitol.
  • composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of vitamin C derivatives.
  • the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of vitamin C derivatives including magnesium ascorbyl phosphate, sodium ascorbyl phosphate, ascorbyl-2-glucoside, and mixtures thereof.
  • at least one antioxidant selected from the group of vitamin C derivatives including magnesium ascorbyl phosphate, sodium ascorbyl phosphate, ascorbyl-2-glucoside, and mixtures thereof.
  • said at least one vitamin C derivative is magnesium ascorbyl phosphate.
  • the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of vitamin E derivatives and tocopherols.
  • composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of carotenoids and retinoids and their derivatives.
  • the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of carotenoids and retinoids and their derivatives including retinol, retinoic acid, retinal, retinol esters and carotene.
  • at least one antioxidant selected from the group of carotenoids and retinoids and their derivatives including retinol, retinoic acid, retinal, retinol esters and carotene.
  • composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of pseudo-tripeptides.
  • the pseudo-tripeptide is glutathione.
  • composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group comprising the various forms of coenzyme Q10, ubiquinone or ubiquinol.
  • composition according to the invention further comprises at least one vitamin.
  • the composition according to the invention further comprises at least one vitamin selected from the group comprising retinol, thiamine, riboflavin, nicotinamide, dexpenthenol, piridoxine, ascorbic acid, ergocalciferol, tocopherol, biotin and folic acid alone or in mixture.
  • at least one vitamin selected from the group comprising retinol, thiamine, riboflavin, nicotinamide, dexpenthenol, piridoxine, ascorbic acid, ergocalciferol, tocopherol, biotin and folic acid alone or in mixture.
  • the concentration of vitamins in the composition according to the invention is between 0.01 and 200 mg/g.
  • composition according to the invention further comprises at least one vasoconstrictor.
  • the composition according to the invention further comprises at least one vasoconstrictor selected from the group comprising naphazoline, epinephrine, methoxamine, methylnorepinephrine, norepinephrine, oxymethazoline, phenylephrine, pseudoephedrine, synephrine, cirazolin and xylomethazoline.
  • vasoconstrictor selected from the group comprising naphazoline, epinephrine, methoxamine, methylnorepinephrine, norepinephrine, oxymethazoline, phenylephrine, pseudoephedrine, synephrine, cirazolin and xylomethazoline.
  • the concentration of vasoconstrictors in the composition according to the invention is between 0.01 and 3 mg/g.
  • composition according to the invention further comprises at least one vasodilator.
  • the composition according to the invention further comprises at least one vasodilator selected from the group comprising adenosine, nicotinic acid, minoxidil and diazoxide, alone or in mixture.
  • the concentration of vasodilators in the composition according to the invention is between 0.01 and 10 mg/g.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-hemorrhagic or hemostatic agent.
  • composition according to the invention further comprises at least one antihemorrhagic or hemostatic agent selected from the group comprising aminocaproic acid or tranexamic acid, alone or in mixture.
  • the concentration of antihemorrhagic or hemostatic agents in the composition according to the invention is between 0.01 and 5 mg/g.
  • the composition according to the invention further comprises at least one antioxidant and at least one local anesthetic.
  • composition according to the invention further comprises at least one antioxidant selected from the group of polyols and at least one local anesthetic selected from the group of amino-amides.
  • composition according to the invention further comprises at least one active ingredient selected from the group consisting of antibiotics.
  • the composition according to the invention further comprises at least one antibiotic selected, for example, from the group of rifampicin, minocycline, gentamicin, fusidic acid, amoxicillin, azithromycin, benzathine, benzylpenicillin, cefaclor, cefadroxil, cephalexin, cefixime, cefotiam, cefpodoxime, ceftriaxone, cefuroxime, ciprofloxacin, clarithromycin, clindamycin, cloxacillin, cotrimoxazole, doxycycline, erythromycin, fosfomycin, josamycin, levofloxacin, metronidazole, minocycline, moxifloxacin, mupirocin, nitrofurantoin, norfloxacin, ofloxacin, ornidazole, phenoxymethylpenicillin (penicillin V), penicillin, pivmecillin
  • composition according to the invention further comprises at least one mixture of antibiotic, for example the combination of rifampicin and minocycline.
  • composition according to the invention further comprises at least one mixture of antibiotic, for example the combination of gentamicin and minocycline.
  • composition according to the invention further comprises at least one anti-hemorrhagic or hemostatic agent.
  • the composition according to the invention further comprises at least one antihemorrhagic or hemostatic agent selected from the group comprising aminocaproic acid or tranexamic acid, alone or in mixture.
  • the composition according to the invention is characterized in that it is injectable.
  • composition according to the invention is characterized in that it is sterile.
  • the composition according to the invention is characterized in that it is injectable and sterile.
  • the composition according to the invention has numerous applications.
  • examples include injections to replace deficient biological fluids, for example, in joints to replace synovial fluid, injections following surgery to prevent post-surgical adhesions, periurethral injections to treat incontinence, and injections following presbyopia surgery.
  • examples include injections for filling wrinkles, fine lines, and skin defects, or for increasing volume, for example, of the lips, cheekbones, etc.
  • the applications targeted are more particularly those commonly used in the context of injectable viscoelastics and polysaccharides or collagen used or potentially usable in the following pathologies or treatments: aesthetic injections on the face: for filling wrinkles, skin defects or for volumizing (cheekbones, chin, lips); volumizing injections on the body: breast and buttock augmentation, G-spot augmentation, vaginoplasty, vaginal labia reconstruction, penis enlargement; in joint surgery and dental surgery for filling periodontal pockets, for example; treatment of osteoarthritis, injection into the joint to replace or supplement deficient synovial fluid; periurethral injection for the treatment of urinary incontinence due to sphincter insufficiency; post-surgical injection to prevent peritoneal adhesions in particular; injection following presbyopia surgery by laser scleral incisions; injection into the vitreous cavity; injection during cataract surgery; injection for the treatment of vaginal dryness; injection into tissue spaces; injection into the gen
  • the composition of the invention may be used: for filling fine, medium or deep wrinkles, and injected with fine diameter needles (27 Gauge for example); - as a volumizer with injection by needles of larger diameter, from 22 to 26 Gauge for example, and longer (30 to 40 mm for example); in this case, its cohesive character will ensure its retention at the injection site.
  • composition of the invention can be used to: fill volumes; generate spaces within certain tissues, thus promoting their optimal functioning; replace deficient physiological fluids.
  • the flow rate is set at 50 pL/min and particles are obtained which are then washed with water to extract the solvent until it is eliminated and then dried under an airflow.
  • the buffer solution is prepared by introducing 0.225 g of NahUPCk ⁇ l-bO, 1.115 g of Na2HPC>4, and 42.5 g of NaCl into a 5 L volumetric flask which is filled to the mark with water for injection (WFI).
  • Example 2 Composition of non-crosslinked hyaluronic acid
  • HA fibers used in the following examples 1 to 8 were purchased from HTL. They have an average molecular mass of 2.5 MDa and a moisture content of 13.7%.
  • composition is mixed for 4 x 3 minutes with a rest period of 1.5 minutes between each mixing step.
  • the composition is hydrated for 48 hours in a cold environment.
  • Example 3 Preparation of a composition including CMC and P4HB microbeads
  • a composition containing carboxymethylcellulose is prepared by solubilizing 454 mg of CMC (AQUALON product type 7MF PH BET or 7LF PH BET degree of substitution 0.7 with a viscosity at 2% between 20 and 700 mPa.sec) in 20 mL of buffer solution prepared according to the protocol of example 1.
  • the resulting composition has a [CMC] concentration of 22.5 mg.g T
  • Example 4 Preparation of a composition including RH Collagen III and P4HB microbeads
  • a composition containing RH Collagen III is prepared by solubilizing 700 mg of RH Collagen III (DEMULCENT Product Purity>95%, collagen content 90-110%) in 10.3 mL of buffer solution prepared according to the protocol of Example 1. [000436] The composition obtained has a concentration of [RH Collagen III] of 68 mg.g -1 .
  • Example 5 Preparation of a composition comprising non-crosslinked hyaluronic acid and P4HB microbeads
  • a composition containing P4HB is prepared by suspending 79.5 mg of P4HB microbeads, 58 pm in diameter, obtained in Example A in 2 mL of buffer solution prepared according to the protocol of Example 1.
  • composition obtained has a concentration in [P4HB] of 39.75 mg.g -1 .
  • freeze-dried compositions are kept cold.
  • One embodiment consists of carrying out rehydration just before the injection of the mixtures obtained in example 6, using water for injection (WFI).
  • WFI water for injection
  • a second embodiment consists of carrying out a mixture just before the injection of an effective quantity of P4HB microbeads obtained in example A with an injectable composition comprising at least one polysaccharide.
  • a third embodiment consists of carrying out a mixture just before the injection of a suspension in the injectable water comprising P4HB microbeads obtained in example A with an injectable composition comprising at least one polysaccharide.
  • Composition 7a comprising RH Collagen III and P4HB microbeads, with a diameter of 58 pm, obtained in Example A is prepared by hydrating 2 g of the lyophilized composition obtained in Example 6 from the composition obtained in Example 4 in 2 mL of water for injection.
  • This composition is divided into 4 portions. These are introduced into 4 1 mL syringes.
  • Composition 7b comprising non-crosslinked hyaluronic acid (HA) and P4HB microbeads, 58 pm in diameter, obtained in Example A is prepared by hydrating 2 g of the lyophilized composition obtained in Example 6 from the composition obtained in Example 5 in 2 mL of water for injection.
  • HA hyaluronic acid
  • Composition 7c comprising carboxymethylcellulose (CMC) and P4HB microbeads, with a diameter of 58 pm, obtained in Example A is prepared by hydrating 2 g of the lyophilized composition obtained in Example 6 from the composition obtained in Example 3 in 2 mL of water for injection.
  • CMC carboxymethylcellulose
  • composition is divided into 2 portions. These are introduced into 2 1 mL syringes.
  • Composition 7d comprising STYLAGE XXL, marketed by VIVACY, prepared according to the process described in patent application W02009/071697, carboxymethylcellulose (CMC) and P4HB microbeads, 58 pm in diameter, obtained in Example A, is prepared by mixing the lyophilized composition obtained in Example 6 from the composition obtained in Example 3 and STYLAGE XXL in a mass ratio of 1:1.
  • CMC carboxymethylcellulose
  • P4HB microbeads 58 pm in diameter
  • This composition is introduced into a 1 mL syringe.
  • compositions 7e comprising crosslinked hyaluronic acid and P4HB were made by mixing commercial products from the STYLAGE range, marketed by the company VIVACY, and P4HB in the form of solid microbeads having a diameter of 58 pm obtained in example A.
  • compositions 7e.1 to 7e.4 were prepared by mixing 1 mL of STYLAGE XXL product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, contained in a syringe, and a defined mass of P4HB microbeads having a diameter of 58 pm obtained in Example A, contained in a second syringe, to obtain compositions having varying concentrations of [P4HB].
  • the two components are mixed by connecting the two syringes end to end and making several back-and-forth movements until a homogeneous suspension is obtained.
  • compositions 7e.5 to 7e.7 were prepared by mixing 0.8 mL of STYLAGE S product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, contained in a syringe, and a defined mass of P4HB microbeads having a diameter of 58 pm obtained in Example A, contained in a second syringe, to obtain compositions having varying concentrations of [P4HB].
  • the two components are mixed by connecting the two syringes end to end and making several back-and-forth movements until a homogeneous suspension is obtained.
  • Table 1 The compositions and the various technical characteristics of compositions 7e.1 to 7e.7 are summarized in Table 1 below.
  • a third embodiment consists of mixing just before injection a solution comprising P4HB microbeads obtained in example A with an injectable composition comprising at least one polysaccharide.
  • compositions 7f comprising crosslinked hyaluronic acid and P4HB in the presence of a biocompatible solvent were made by mixing commercial products from the STYLAGE range, marketed by the company VIVACY, and an organic solvent containing P4HB microbeads having a diameter of 58 pm obtained in example A.
  • a defined mass of P4HB microbeads is weighed and introduced into a defined volume of organic solvent and the suspension thus obtained is introduced into a syringe 1.
  • compositions 7f.l and 7f.2 were made by mixing 0.8 mL of STYLAGE S product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, contained in a syringe 2, and the suspension obtained previously, contained in syringe 1, by connecting the two syringes end to end and making several back-and-forth movements until a homogeneous suspension was obtained.
  • compositions and the various technical characteristics of compositions 7f.1 and 7f.2 are summarized in Table 2 below.
  • Composition 7a comprising RH Collagen III and P4HB microbeads with a diameter of 58 ⁇ m, divided and introduced into four 1 mL syringes, was tested to evaluate its injectability. The results of these tests are presented in Table 3 below.
  • composition 7a is injectable regardless of the injection device used. It remains injectable even when the diameter of the needle used is significantly reduced, and even in the presence of P4HB microbead agglomerates.
  • Composition 7b comprising non-crosslinked HA and P4HB microbeads with a diameter of 58 ⁇ m, divided and introduced into three 1 mL syringes, was tested to evaluate its injectability. The results of these tests are presented in Table 4 below.
  • composition 7b is injectable regardless of the injection device used. It remains injectable even when the diameter of the needle used is significantly reduced. Unlike previous cases, no agglomeration of P4HB microbeads is observed.
  • Composition 7c comprising CMC and P4HB microbeads with a diameter of 58 ⁇ m, divided and introduced into two 1 mL syringes, was tested to evaluate its injectability. The results of these tests are presented in Table 5 below.
  • composition 7c is injectable regardless of the injection device used. It remains injectable even when the diameter of the needle used is significantly reduced, and even in the presence of P4HB microbead agglomerates.
  • Composition 7d comprising STYLAGE XXL Lido prepared according to the process described in patent application W02009/071697, marketed by VIVACY, carboxymethylcellulose (CMC), and P4HB microbeads with a diameter of 58 ⁇ m, divided and introduced into two 1 mL syringes, was tested to evaluate its injectability. The results of these tests are presented in Table 6 below.
  • composition 7d is injectable through a needle having a diameter of 27 G.
  • compositions 7e.1 to 7e.3, comprising the STYLAGE XXL product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, marketed by the company VIVACY, and varying concentrations of P4HB microbeads, having a diameter of 58 pm, was evaluated and the results of these tests are presented in Table 7 below.
  • compositions 7e.1 to 7e.3 comprising cross-linked hyaluronic acid and varying concentrations of P4HB microbeads are injectable through needles having a diameter of 27 G, even when the concentration of microbeads increases sharply up to 99.7 mg.g -1 .
  • compositions 7f.l and 7f.2 comprising the STYLAGE S product prepared according to the process described in patent application W02009/071697, marketed by the company VIVACY, of P4HB microbeads, having a diameter of 58 pm, and a biocompatible solvent was evaluated and the results of these tests are presented in Table 8, below.
  • compositions 7f.1 and 7f.2 comprising cross-linked hyaluronic acid, P4HB microbeads, at a concentration of approximately 100 mg.g ⁇ 1 , and an organic solvent are injectable through needles having a diameter of 27 G.
  • Example 9 Preparation of a G1 cross-linked hyaluronic acid gel from 3 MDa sodium hyaluronate.
  • Step a Hydration of sodium hyaluronate.
  • Step b Crosslinking.
  • Step c Neutralization, purification.
  • reaction medium is neutralized with a solution containing 1 N HCl and phosphate buffer supplemented with mannitol overnight at +4 °C under orbital stirring, then homogenized at room temperature by mechanical stirring.
  • the mannitol-supplemented phosphate buffer mentioned above was prepared by mixing the following compounds under mechanical stirring:
  • Table 9 Composition of phosphate buffer supplemented with mannitol.
  • the cross-linked hyaluronic acid gel obtained after mechanical agitation is loaded into a tubular dialysis membrane with a cutoff threshold of 12–14 kDa and dialyzed at +4 °C against mannitol-supplemented phosphate buffer as prepared above.
  • the final sodium hyaluronate concentration is 27.5 mg/g, the pH is measured at 7.3, and the osmolarity at 292 mOsm/kg.
  • Example 10 Preparation of a G2 cross-linked hyaluronic acid gel from 1 MDa sodium hyaluronate.
  • a cross-linked hyaluronic acid gel was prepared according to a protocol similar to that previously described for the Gl gel, but from sodium hyaluronate of lower average weight molar mass.
  • the reaction mixture composed of 100 g of dry sodium hyaluronate (of injectable grade and average molar mass by weight of approximately 1 MDa), 4.5 g of BDDE (99% purity), and 585 g of 0.25 N sodium hydroxide is placed in a water bath at 50 °C for 3 hours.
  • the X2 crosslinking ratio is approximately 0.08.
  • the final concentration of sodium hyaluronate is 27.5 mg/g mg/g, the pH is measured at 7.1 and the osmolarity at 289 mOsm/kg.
  • Example 11 Preparation of a 20 mg/g G3 cross-linked hyaluronic acid gel.
  • a 20 mg/g G3 cross-linked hyaluronic acid gel was prepared by diluting Gl gel with mannitol-supplemented phosphate buffer at room temperature. To do this, 200 g of 27.5 mg/g Gl gel were weighed into a container using a precision balance, and mannitol-supplemented phosphate buffer was added to Gl gel to make 275 g. The mixture was then manually stirred with a spatula using cycles of stirring and resting for a total of 15 minutes until a homogeneous mixture was obtained.
  • a G4 cross-linked hyaluronic acid gel was prepared at 20 mg/g by diluting the G2 gel with phosphate buffer supplemented with mannitol according to the protocol and in the same quantities as those described for the preparation of the G3 gel. It was then degassed by centrifugation, packaged, and then sterilized under the same conditions as the G3 gel (moist heat at 127 °C (F0 of 18.5 minutes).
  • Example 13 Preparation of non-crosslinked HA gels NR1 and NR2 at 20 mg/g
  • Example 13a NR1 preparation (LMW)
  • a low molecular weight hyaluronic acid gel (LMW NR1) at 20 mg/g is prepared using sodium hyaluronate fibers with a molecular weight of approximately 1.7 MDa and containing 10.3% residual moisture. 2.3 g of fibers are weighed into a plastic container using a precision balance. 97.1 g of mannitol-supplemented phosphate buffer are added to the fibers, and the mixture is then stirred using an IKA RW20 digital mechanical stirrer at 100 rpm for 18 hours at room temperature until the fibers are completely dissolved.
  • LMW NR1 low molecular weight hyaluronic acid gel
  • the preparation is then degassed by centrifugation at a Relative Centrifugal Acceleration (RCA) of 846 (2500 rpm) for 10 minutes on a Rotina 380 centrifuge (Andreas Hettich GmbH & co., Germany,) and then packaged in 1 mL BD HypakTM SCF glass syringes before being sterilized by moist heat at 127 °C (F0 of 18.5 minutes).
  • RCA Relative Centrifugal Acceleration
  • a high molecular weight hyaluronic acid gel (HMW2) at 20 mg/g is prepared using sodium hyaluronate fibers with a molecular weight of approximately 3 MDa and a residual moisture content of 12.4%. 3.1 g of fibers are weighed into a plastic container using a precision balance. 118.7 g of phosphate buffer supplemented with mannitol are added to the fibers, and the mixture is then stirred using an IKA RW20 digital mechanical stirrer at 100 rpm for 18 hours at room temperature until the fibers are completely dissolved.
  • HMW2 high molecular weight hyaluronic acid gel
  • Poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) microspheres were prepared according to a membrane emulsification process.
  • the emulsion was produced at a flow rate of 475 mL/min for the aqueous phase and 25 mL/min for the organic phase using a 5 x 100 ⁇ m membrane and a 9.5 mm insert.
  • the sample was produced and collected on an AXF-1 instrument using a digital collection pump system, ensuring a 5% (w/v) concentration of the organic phase during emulsification through a closed-loop delivery system.
  • the emulsion was gradually collected in a beaker containing 1 L of 2% (w/w) PVA solution and kept under constant stirring at 200 rpm until the membrane extrusion process was complete. 4.5 L of emulsion were recovered before the addition of 4.5 L of deionized water for dilution. After the dilution step, the mixing speed was increased to 600 rpm and the height of the stirring paddle was adjusted to one-third of the height of the volume occupied by the mixture.
  • microspheres were determined using a ZEISS Axio Scope Al optical microscope with an Epiplan-Neofluar 20x/0.50 DIC M27 EC objective. Size was determined from a sample of 50 microspheres by taking two diameter measurements per microsphere.
  • Table 10 Size and size distribution of PI microspheres.
  • Example 15 Preparation of compositions A1-A4
  • Poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) microspheres were used to prepare 4 g of composition by mixing them with G4 cross-linked hyaluronic acid gel, in order to produce compositions with microsphere concentrations of 5% (w/w) for composition A1, 10% (w/w) for composition A2, 15% (w/w) for composition A3, and 30% (w/w) for composition A4.
  • a mass of PO microspheres was weighed directly into a 15 mL Falcon conical centrifuge tube.
  • a mass of G4 cross-linked hyaluronic acid gel was then weighed and added to the microspheres to obtain a total composition mass of 4 g.
  • the mixture was manually blended with a spatula at room temperature using agitation/rest cycles for a total duration of 10 minutes until a homogeneous composition was obtained.
  • compositions B1-B3 were produced according to a protocol identical to compositions A1-A4 by mixing poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) microspheres - PI with the gel containing crosslinked hyaluronic acid - G3 in order to produce compositions having a microsphere concentration of 5% (w/w) for composition B1, 10% (w/w) for composition B2 and 15% (w/w) for composition B3.
  • P4HB poly-4-hydroxybutyrate
  • Table 11 Composition of compositions G4, G3, Al to A4 and Bl to B3
  • Example 17 Preparation of compositions C1-C3 and D1-D4
  • compositions C1-C3 and D1-D4 were produced according to a protocol identical to compositions A1-A4 by mixing poly-4-hydroxybutyrate (P4HB)-PI microspheres with NR1 and NR2 non-crosslinked hyaluronic acid-containing gels to produce compositions with a microsphere concentration of 5% (w/w) for compositions Cl and D1, 10% (w/w) for compositions C2 and D2 and 15% (w/w) for compositions C3 and D3.
  • P4HB poly-4-hydroxybutyrate
  • Example 18 Determination of the resistance to sedimentation of the compositions according to the invention
  • Example 18 a Centrifugation.
  • compositions are directly centrifuged in order to evaluate their resistance to sedimentation.
  • compositions are centrifuged successively according to a Relative Centrifugal Acceleration (RCA) of 846 (2500 rpm), 3382 (5000 rpm) and 7610 (7500 rpm) for 10 minutes respectively on a Rotina 380 centrifuge (Andreas Hettich GmbH & co., Germany) equipped with a 6-place angular rotor with a rotation radius of 121 mm.
  • RCA Relative Centrifugal Acceleration
  • compositions are manually mixed with a spatula according to agitation/rest cycles at room temperature for a total duration of 10 minutes until a homogeneous composition is obtained.
  • Example 18b Static storage.
  • compositions are remixed before being packaged in 1mL BD HypakTM SCF glass syringes and stored at 4 °C.
  • compositions packaged in syringes are then observed after different storage times at 4 °C in order to assess their homogeneity and the presence of any sedimentation.
  • presence of sedimentation is assessed by visual inspection. Sedimentation occurs when a deposit of particles is visible to the naked eye at the bottom of the container.
  • compositions A1, A2, A3 and A4 comprising a crosslinked sodium hyaluronate gel with a crosslinking ratio of 0.08 prepared from a 1 MDa sodium hyaluronate.
  • compositions B1, B2 and B3 comprising a crosslinked sodium hyaluronate gel with a crosslinking ratio of 0.13 prepared from a 3 MDa sodium hyaluronate gel.
  • Example 19 Determination of the resistance to sedimentation of comparative compositions.
  • compositions Cl, C2 and C3 comprising a non-crosslinked 1 MDa sodium hyaluronate gel and PH4B microspheres.
  • Example 20 Determination of the rheological properties of the compositions according to the invention.
  • the rheological properties of the compositions were measured at a temperature of 25 °C on a Kinexus Prime Pro+ rheometer (Netzsch Group, Germany) with a smooth planar geometry of 20 mm diameter and a gap of 1 mm, by performing a strain sweep from 10 ⁇ 3 % to 103 % at a frequency of 1 Hz.
  • the rheological properties of the compositions as described in application WO2022/038156, are defined as follows:
  • LVER limit strain (yp) in % being defined as the strain for a 10% loss of the elastic modulus compared to the value measured in the LVER;
  • Threshold strain (yc) in % Threshold strain (yc) in %
  • Threshold stress in Pa
  • - Plastic range in deformation yc - yp
  • compositions including the crosslinked hyaluronic acid composition with a crosslinking ratio XI 0.13, for which an increase in G' is noted, as well as an increase in the extent of the plastic domain under stress and a limited increase in the extent of the plastic domain under strain.
  • compositions comprising a cross-linked hyaluronic acid gel and P4HB microspheres exhibit an increased elastic modulus G' compared to the equivalent cross-linked hyaluronic acid gel, in the absence of microspheres. Also, compositions comprising a cross-linked hyaluronic acid gel and P4HB microspheres exhibit larger plastic domains (under stress and strain) compared to compositions comprising equivalent hyaluronate gels, without microspheres.
  • Example 21 Determination of the injectability (injection force) of the compositions according to the invention.
  • the injectability of each formulation is determined on a Mecmesin Multitest li force test bench (Mecmesin/PPT Group, France) by measuring the average force required to extrude the sample at a syringe piston travel speed of 13 mm/min using 1 ml BD HypakTM SCF glass syringes fitted with 27G x 1/2 " (13 mm) ETW TSK needles. The analysis is performed by extruding a portion of the syringe contents corresponding to a syringe piston travel of 24 mm. The injectability of the formulation is then defined as the average extrusion force in Newtons for a piston travel between 5 mm and 20 mm. [000522] The results obtained are presented in Table 16 below.
  • Table 16 Injectability properties measured on the compositions [000523] The average injection force as a function of the concentration of P4HB microspheres in the cross-linked hyaluronic acid compositions is acceptable as it ranges between 17 and 35 N through a 27G needle. All the compositions tested are therefore injectable.
  • compositions of the invention comprise a cross-linked hyaluronic acid gel and P4HB microspheres. These exhibit high elastic moduli, a wide plastic range, and are easily injectable through fine 27G needles. Furthermore, these compositions remain homogeneous over time when stored under static conditions in syringes.

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Abstract

[0001] La présente invention concerne un biomatériau injectable et plus particulièrement un filler ou un implant constitué d'une composition comprenant au moins un polymère biocompatible et de particules de PHA. [0002] La présente invention concerne donc une composition comprenant un polymère biocompatible et des particules de PHA. [0003] Elle concerne également les particules de PHA et leur procédé d'obtention. [0004] Elle concerne également le procédé de préparation de ladite composition injectable comprenant un polymère biocompatible et des particules de PHA. [0005] Elle concerne également les méthodes d'implantation de ladite composition injectable comprenant des particules de PHA.

Description

COMPOSITION DE BIOMATERIAU COMPRENANT UN POLYHYDROXYBUTYRATE SOUS FORME PARTICULAIRE
[0001] L'invention concerne le domaine des formulations de biomatériaux, plus particulièrement dans les domaines médicaux et esthétiques. Dans ces applications, les formulations doivent présenter des propriétés optimisées en termes de rhéologie tenant compte notamment des caractéristiques du dispositif médical utilisé pour l'injection, des caractéristiques de la zone traitée et de l'effet thérapeutique ou cosmétique recherché et également en termes de rémanence pour avoir un effet le plus durable possible.
[0002] Le tissu cutané humain est composé de protéines fibreuses telles que le collagène et d’une matrice extracellulaire (MEC) contenant de la fibronectine, de la laminine et des glycosaminoglycanes (GAG). Lorsque le tissu cutané est endommagé, c'est-à-dire qu'il présente des défauts, en raison par exemple du vieillissement, une méthode générale consiste à restaurer la fonction et la forme en injectant un matériau de comblement constitué de polymères synthétiques ou de tissus biologiques dans la zone affectée. Cette technique permet de restaurer le tissu, de combler les défauts, d'améliorer les rides ou de corriger les contours.
[0003] Les matières premières des produits de comblement pour la chirurgie plastique du visage comprennent les implants dermiques autologues, le collagène ou l'acide hyaluronique (AH).
[0004] Pour améliorer les performances des produits de comblement des tentatives ont été faites pour fabriquer des charges contenant des microsphères constituées de biopolymères ayant une vitesse de décomposition lente. Parmi eux, les charges contenant du polycaprolactone (PCL) sont des charges qui sont absorbées dans l'organisme. La vitesse de décomposition est très faible, c'est pourquoi on l'utilise comme produit de remplissage semi-permanent. Toutefois, ces produits présentent néanmoins des inconvénients comme par exemple la génération de sous-produits pouvant provoquer des réactions inflammatoires.
[0005] Il est donc nécessaire de mettre au point des compositions de comblement à base d'un nouveau matériau qui présente non seulement une biocompatibilité élevée, des effets immédiats et durables et présentant également l'avantage de générer un néotissu de qualité et correctement organisé.
[0006] Les polyhydroxyalcanoates (PHA) sont des biopolyesters diversifiés avec une structure similaire et différents groupes de chaînes latérales, synthétisés par une variété de micro-organismes. En raison de leur excellente biodégradabilité et biocompatibilité, les PHA ont été utilisés pour de nombreuses applications, notamment les implants médicaux, la bio-ingénierie et la médecine régénératrice.
[0007] La préparation de particules à base de PHA incorporables dans des matériaux de comblement qui sont par conception des formulations aqueuses présente de nombreuses difficultés techniques qui vont de la difficulté à préparer des particules présentant une distribution de taille compatible avec la préparation de formulations injectables dans des conditions permettant de satisfaire à l'exigence de précision nécessaire pour le comblement de rides.
[0008] Les produits de comblement doivent posséder des propriétés rhéologiques et un caractère cohésif adaptés aux injections à but esthétique, tout en étant injectables à travers une aiguille fine, pour le confort du patient et la précision du geste du praticien. En particulier, les produits de comblement à base de particules ou de microparticules peuvent poser des problèmes d'injectabilité se manifestant par un colmatage au niveau de l'aiguille ou une force d'injection trop importante pour le praticien.
[0009] Dans la demande de brevet WO2009158724A2 déposée au nom de TEPHA, sont divulguées des compositions de microparticules sous la forme de suspension dans un véhicule d'injection liquide, tel qu'une solution de surfactant (tween 80). S'agissant des tests d'injectabilité, les compositions de microparticules constituées de poly-4- hydroxybutyrate sont plus difficiles à injecter que les compositions comprenant le co- polymère de poly(4-hydroxybutyrate-co-3-hydroxybutyrate). Il est alors nécessaire de réduire la teneur en particules ou de choisir une aiguille moins fine pour rendre le produit injectable.
[00010] Enfin, dans la demande WO2016074794A1 déposée au nom de la société MER.Z sont divulguées des compositions injectables comprenant de l'acide hyaluronique réticulé, des particules solides d'hydroxyapatite et de la carboxyméthylcellulose (CMC), Cette demande précise que pour conserver une bonne injectabilité de ces compositions, il est nécessaire d'ajouter de la CMC non-réticulée. Les effets observés sont supérieurs en utilisant de la CMC à la place de l'acide hyaluronique non-réticulé couramment utilisé pour améliorer l'injecta bilité.
[00011] Il reste donc nécessaire de préparer des compostions injectables contenant un biomatériau, tel que l'acide hyaluronique réticulé entre autres, et des microparticules de polyhydroxyalcanoates (PHA) qui soit injectables et adaptées au domaines médicaux et esthétiques.
[00012] De façon surprenante, les compositions selon l'invention sont facilement injectables à travers des aiguilles fines (27G), tout en possédant des propriétés viscoélastiques remarquables et une teneur en microparticules inductrices adaptée pour obtenir l'effet de comblement souhaité. [00013] L'administration des compositions selon l'invention requiert une force d'injection modérée et tout à fait acceptable, et ne conduit pas au colmatage de l'aiguille. De plus, si les produits de comblement adaptés aux domaines médicaux et esthétiques doivent être injectables sans difficultés, il est également nécessaire que ces produits contenant des particules solides dispersées dans un biomatériau injectable restent stables au cours du temps. Cela signifie qu'ils doivent rester homogènes et que les phénomènes de sédimentation ou d'agrégation des particules doivent être évités.
[00014] Les compositions selon l'invention permettent de limiter, et même d'éviter la sédimentation statique des microparticules incorporées.
[00015] La présente invention concerne un biomatériau injectable et plus particulièrement un filler ou un implant constitué d'une composition comprenant au moins un polymère biocompatible et de particules de PHA.
[00016] La présente invention concerne donc une composition comprenant un polymère biocompatible et des particules de PHA.
[00017] Elle concerne également les particules de PHA et leur procédé d'obtention.
[00018] Elle concerne également le procédé de préparation de ladite composition injectable comprenant un polymère biocompatible et des particules de PHA.
[00019] Elle concerne également les méthodes d'implantation de ladite composition injectable comprenant des particules de PHA.
[00020] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est sous forme exempte de solvant notamment d'eau par exemple sous forme lyophilisée.
[00021] Dans un mode de réalisation, la composition est sous forme de composition aqueuse injectable.
[00022] Lorsque la composition est sous forme aqueuse le polymère biocompatible est sous forme de gel ou hydrogel et les particules de PHA sont en suspension dans le gel.
[00023] Dans un mode de réalisation, la composition est sous forme de composition bipartite dont une partie comprend une phase polymérique aqueuse et l'autre partie comprend les particules en suspension dans une phase organique miscible dans la phase polymérique aqueuse.
[00024] Dans un mode de réalisation, la composition est sous forme de composition bipartite dont une partie comprend une phase polymérique aqueuse et l'autre partie comprend les particules sous forme sèche.
[00025] Dans le cadre de la présente demande, on appelle « hydrogel » un gel polymérique constitué d'un réseau tridimensionnel constitué d'au moins un polymère, susceptible d'absorber une grande quantité d'eau ou de solution aqueuse et qui présente des propriétés rhéologiques particulières notamment en termes de viscosité et de viscoélasticité. [00026] Ledit réseau peut être constitué par des greffages et/ou des réticulations chimiques par création de liaisons entre les chaines polymériques, ces liaisons pouvant être des liaisons covalentes.
[00027] Ledit réseau peut également être obtenu par interactions physiques transitoires par exemple des liaisons ioniques, hydrophobes ou hydrogènes.
[00028] Lorsque la composition est sous forme aqueuse, la phase aqueuse est constituée d'eau ou d'une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS ou d'un tampon de type biologique utilisé en culture cellulaire de type HEPES ((hydroxyethyl)piperazinyl]ethanesulfonic acid)
[00029] La mise en solution du polymère biocompatible ou de la composition selon l'invention ou sous forme exempte de solvant est effectuée par addition d'eau ou d'une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS.
[00030] Dans un mode de réalisation, la mise en solution du polymère biocompatible est effectuée par addition d'eau ou d'une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS, comprenant en outre au moins un actif, par exemple un antioxydant et/ou un anesthésique local.
[00031] Dans la présente demande, le terme "filler" ou "produit de comblement" concerne un produit destiné à être injecté dans la couche dermique ou sous-cutanée de la peau afin d’améliorer visuellement la zone ridée du visage, et servir à maintenir le volume par lui-même sans action pharmacologique.
[00032] D’autre part, les implants sont des biomatériaux utilisés pour remplacer et réparer des organes endommagés dans le corps humain.
[00033] Par conséquent, bien que le filler et l'implant aient la même composition (polymère biocompatible, particules de PHA), leurs objectifs d’application et leurs effets sont différents.
[00034] Dans un mode de réalisation, ledit polymère biocompatible est un polysaccharide et/ou une protéine et/ou un polypeptide seul(s)ou en mélange.
[00035] Dans la suite du texte les concentrations en polymère biocompatible sont calculées par référence à la masse de composition de polymère biocompatible mise en œuvre, avant mise en suspension des particules dans la composition, c'est-à-dire par référence à la masse du gel ou de l'hydrogel ou de la masse de la phase polymérique aqueuse. Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 200 mg/g.
[00036] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 75 mg/g. [00037] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 50 mg/g.
[00038] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g.
[00039] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 4 mg/g et 40 mg/g.
[00040] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 30 mg/g.
[00041] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 30 mg/g.
[00042] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 40 mg/g.
[00043] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 2 mg/g.
[00044] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 4 mg/g.
[00045] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 5 mg/g.
[00046] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 6 mg/g.
[00047] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 8 mg/g.
[00048] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 10 mg/g.
[00049] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 14 mg/g.
[00050] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 20 mg/g.
[00051] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 40 mg/g.
[00052] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 60 mg/g.
[00053] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 80 mg/g.
[00054] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable est de 100 mg/g. [00055] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 2 mg/g et 200 mg/g.
[00056] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 2 mg/g et 75 mg/g.
[00057] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 5 mg/g et 50 mg/g.
[00058] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g.
[00059] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre
4 mg/g et 40 mg/g.
[00060] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre
5 mg/g et 30 mg/g.
[00061] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 10 mg/g et 30 mg/g.
[00062] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est comprise entre 10 mg/g et 40 mg/g.
[00063] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 2 mg/g.
[00064] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 4 mg/g.
[00065] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 5 mg/g.
[00066] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 6 mg/g.
[00067] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 8 mg/g.
[00068] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 10 mg/g.
[00069] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 14 mg/g. [00070] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 20 mg/g.
[00071] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 40 mg/g.
[00072] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 60 mg/g.
[00073] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 80 mg/g.
[00074] Dans un mode de réalisation, la concentration en polymère biocompatible dans le gel ou l'hydrogel avant mise en suspension des particules est de 100 mg/g.
[00075] Dans la suite du texte les concentrations en particules sont données par référence à la masse totale de la composition à savoir du biomatériau après mise en suspension des particules.
[00076] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 200 mg/g.
[00077] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 75 mg/g.
[00078] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 50 mg/g.
[00079] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g.
[00080] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 4 mg/g et 40 mg/g.
[00081] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 5 mg/g et 30 mg/g.
[00082] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 30 mg/g.
[00083] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 40 mg/g.
[00084] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 700 mg/g.
[00085] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre2 mg/g et 600 mg/g.
[00086] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 500 mg/g.
[00087] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 400 mg/g. [00088] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 300 mg/g.
[00089] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 300 mg/g.
[00090] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 300 mg/g.
[00091] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 400 mg/g.
[00092] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 500 mg/g.
[00093] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 600 mg/g.
[00094] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 2 mg/g. [00095] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 4 mg/g. [00096] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 5 mg/g. [00097] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 6 mg/g. [00098] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 8 mg/g. [00099] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 10 mg/g. [000100] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 14 mg/g. [000101] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 20 mg/g.
[000102] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 40 mg/g.
[000103] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 60 mg/g.
[000104] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 80 mg/g.
[000105] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 100 mg/g. [000106] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 50 mg/g. [000107] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 125 mg/g.
[000108] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 150 mg/g.
[000109] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 200 mg/g.
[000110] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 250 mg/g.
[000111] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 300 mg/g.
[000112] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 350 mg/g.
[000113] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est400 mg/g.
[000114] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 450 mg/g.
[000115] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 2 mg/g et 200 mg/g.
[000116] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 2 mg/g et 75 mg/g.
[000117] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 5 mg/g et 50 mg/g.
[000118] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g.
[000119] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 4 mg/g et 40 mg/g.
[000120] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 5 mg/g et 30 mg/g.
[000121] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 10 mg/g et 30 mg/g.
[000122] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 10 mg/g et 40 mg/g.
[000123] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 2 mg/g et 700 mg/g.
[000124] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre2 mg/g et 600 mg/g.
[000125] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 2 mg/g et 500 mg/g. [000126] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 2 mg/g et 400 mg/g.
[000127] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 2 mg/g et 300 mg/g.
[000128] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 10 mg/g et 300 mg/g.
[000129] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 50 mg/g et 300 mg/g.
[000130] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 50 mg/g et 400 mg/g.
[000131] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 50 mg/g et 500 mg/g.
[000132] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est comprise entre 50 mg/g et 600 mg/g.
[000133] Dans un mode de réalisation la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 2 mg/g.
[000134] Dans un mode de réalisation la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 4 mg/g.
[000135] Dans un mode de réalisation la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 5 mg/g.
[000136] Dans un mode de réalisation la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 6 mg/g.
[000137] Dans un mode de réalisation la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 8 mg/g.
[000138] Dans un mode de réalisation la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 10 mg/g.
[000139] Dans un mode de réalisation la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 14 mg/g.
[000140] Dans un mode de réalisation la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 20 mg/g.
[000141] Dans un mode de réalisation la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 40 mg/g.
[000142] Dans un mode de réalisation la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 60 mg/g.
[000143] Dans un mode de réalisation la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 80 mg/g.
[000144] Dans un mode de réalisation la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 100 mg/g. [000145] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 50 mg/g.
[000146] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 125 mg/g.
[000147] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 150 mg/g.
[000148] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 200 mg/g.
[000149] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 250 mg/g.
[000150] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 300 mg/g.
[000151] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 350 mg/g.
[000152] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 400 mg/g.
[000153] Dans un mode de réalisation, la teneur en particules de PHA dans le biomatériau est de 450 mg/g.
[000154] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est choisi dans le groupe constitué de l’acide hyaluronique, du kératane, de l’héparine, de la cellulose, des dérivés de cellulose (notamment la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyethylcellulose l'hydroxypropylméthylcellulose, l'éthylméthyle cellulose, la carboxyméthylcellulose), de l’acide alginique, du xanthane, du carraghénane, du chitosan, de la chondroïtine, de l'héparosan, et de leurs sels biologiquement acceptables, seul(s) ou en mélange.
[000155] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique.
[000156] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seul ou en mélange. [000157] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique sous forme de sel de sodium ou de potassium. [000158] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique sous forme de sel de sodium.
[000159] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique non réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange [000160] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est l'acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange. [000161] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels, en mélange avec de l'acide hyaluronique non- réticulé.
[000162] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange, et en ce que ladite réticulation est réalisée au moyen d'au moins un agent de réticulation.
[000163] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange, et en ce que ladite réticulation est réalisée au moyen d'au moins un agent de réticulation bi- ou polyfonctionnel.
[000164] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange, et en ce que ladite réticulation est réalisée au moyen d'au moins un agent de réticulation bifonctionnel étant l'éther de butanedioldiglycidyle (BDDE) ou le 1,2,7,8-diépoxyoctane ou la divinylsulfone.
[000165] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange, et en ce que ladite réticulation est réalisée au moyen du BDDE.
[000166] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange, et en ce que ladite réticulation est réalisée au moyen d'un trimétaphosphate de sodium ou de potassium.
[000167] Lorsque le polysaccharide et plus particulièrement l'acide hyaluronique est réticulé au moyen d'un agent réticulant, le taux de réticulation (x) est calculé de manière théorique au moyen de la formule suivante : nombre de moles d' gent réticul nt introduites dans le milieu réactionnel nombre de moles d'unités de répétition introduites dans le milieu réactionnel
[000168] S'agissant de l'acide hyaluronique, l'unité de répétition est un motif disaccharidique.
[000169] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,001 et 0,5.
[000170] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,001 et 0,4.
[000171] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,001 et 0,3.
[000172] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,001 et 0,2.
[000173] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,001 et 0,1. [000174] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,01 et 0,4.
[000175] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,01 et 0,5.
[000176] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,01 et 0,3.
[000177] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,1 et 0,2.
[000178] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,1 et 0,25
[000179] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,1 et 0,3.
[000180] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x compris entre 0,1 et 0,35.
[000181] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x de 0,06.
[000182] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x de 0,07.
[000183] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x de 0,08.
[000184] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x de 0,09.
[000185] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x de 0,1.
[000186] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x de 0,11.
[000187] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x de 0,12.
[000188] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x de 0,13.
[000189] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x de 0,14.
[000190] Dans un mode de réalisation, l'acide hyaluronique réticulé présente un taux de réticulation x de 0,15.
[000191] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique co-réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange. [000192] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique modifié chimiquement par substitution, réticulé ou non réticulé, ou l'un de ses sels, seul ou en mélange.
[000193] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique doublement réticulé tel que décrit dans la demande de brevet W02000/046253 au nom de Fermentech medical limited.
[000194] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est un mélange d'acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, réticulé et non réticulé.
[000195] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est un mélange d'acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, réticulés.
[000196] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est un mélange d'acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, réticulés tel que celui décrit dans la demande de brevet W02009/071697 au nom de la demanderesse.
[000197] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est un mélange d'acides hyaluroniques, obtenu par mélange de plusieurs acides hyaluroniques, ou l'un de leurs sels, de masses moléculaires différentes préalablement à leur réticulation, tel que décrit dans la demande de brevet W02004092222 au nom de Cornéal industrie.
[000198] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, substitué par un groupement apportant des propriétés lipophile ou hydratante, comme par exemple les acides hyaluroniques substitués tels que décrits dans la demande de brevet FR2983483 au nom de la demanderesse. Dans cette demande est décrit un procédé de substitution et réticulation simultanées d'un polysaccharide via ses fonctions hydroxyles, en phase aqueuse, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (i) on dispose d'un polysaccharide en milieu aqueux, (ii) on le met en présence d'au moins un précurseur d'un substituant, (iii) on le met en présence d'un agent de réticulation, et (iv) on obtient et on isole le polysaccharide substitué et réticulé. Ces étapes de procédé peuvent parfaitement être mises en œuvre dans le cadre de la présente invention.
[000199] Dans un mode de réalisation, ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, greffé avec du glycérol, par exemple tel que décrit dans la demande WO2017162676 au nom de MERZ.
[000200] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 5 MDa (0,01 <Mw <5 MDa).
[000201] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de de 0,01 MDa à 4 MDa (0,01 <Mw <4 MDa). [000202] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 3 MDa (0,01 <Mw <3 MDa).
[000203] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 2,5 MDa (0,01 <Mw <2,5 MDa).
[000204] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 2 MDa (0,01 <Mw <2 MDa).
[000205] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 1,5 MDa (0,01 <Mw < 1,5 MDa).
[000206] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,05 MDa à 2 MDa (0,05 <Mw <2 MDa).
[000207] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,1 MDa à 2 MDa (0,1 <Mw <2 MDa).
[000208]
[000209] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,1 MDa à 3,5 MDa (0,1 <Mw <3,5 MDa).
[000210] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,5 MDa à 2 MDa (0,5 <Mw <2 MDa).
[000211] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,75 MDa à 2 MDa (0,75 <Mw <2 MDa).
[000212] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 3 MDa (0,01 <Mw <3 MDa).
[000213] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,5 MDa à 3 MDa (0,5 <Mw <3 MDa).
[000214] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 1 MDa à 3 MDa (1 <Mw <3 MDa). [000215] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,5 MDa à 4 MDa
(0,5 <Mw <4 MDa).
[000216] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,75 MDa à
4 MDa (0,75 <Mw <4 MDa).
[000217] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 1 MDa à 4 MDa
(1 <Mw <4 MDa)
[000218] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 0,5 MDa.
[000219] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 0,75 MDa.
[000220] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 1 MDa.
[000221] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 1,25 MDa.
[000222] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 1,5 MDa.
[000223] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 1,75 MDa.
[000224] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 2 MDa.
[000225] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 2,25 MDa.
[000226] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 2,5 MDa.
[000227] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 2,75 MDa.
[000228] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 3 MDa.
[000229] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 3,25 MDa.
[000230] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 3,5 MDa.
[000231] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 3,75 MDa. [000232] Dans un mode de réalisation, la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est de 4 MDa.
[000233] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable avant mise en suspension des particules.
[000234] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 4 mg/g et 40 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable avant mise en suspension des particules.
[000235] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 5 mg/g et 30 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable avant mise en suspension des particules.
[000236] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 10 mg/g et 30 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable avant mise en suspension des particules.
[000237] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est de 20 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable avant mise en suspension des particules.
[000238] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est de 14 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable avant mise en suspension des particules.
[000239] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide hyaluronique [HA] est de 10 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable avant mise en suspension des particules.
[000240] En outre, conformément à un mode de réalisation de l’invention, la composition comprend au moins une protéine et/ou un polypeptide seul ou en mélange avec les polysaccharides.
[000241] Conformément à un mode de réalisation de l’invention, la ou les protéines et/ou polypeptides sont choisis parmi le collagène, les protéines de la matrice extracellulaire, les protéines structurales, les protéines dérivées du sang, les glycoprotéines, les fibronectines, les laminines, les lipoprotéines, les protéines naturelles, les protéines synthétiques, les protéines intracellulaires, les protéines extracellulaires, les protéines membranaires, et toutes leurs combinaisons.
[000242] Selon un mode de réalisation de l’invention, la ou les protéines et/ou polypeptides sont choisis parmi le groupe constitué du collagène humain natif, du collagène humain recombinant, du collagène humanisé recombinant, des protéines recombinantes de type collagène, du collagène natif de type 1 issus d'animaux, par exemple de porc, de bovin, équin, du collagène natif de type 1 issus de végétaux, par exemple d'orpin, et du collagène de type 0 issus d'animaux, par exemple de méduses, seul ou en mélange
[000243] Selon un mode de réalisation de l’invention, le collagène est choisi parmi le collagène natif, le collagène de types I, II III, V, XI, XXIV, le collagène de types VIII et X, le collagène de type IV, le collagène de type VI, le collagène de type VII, le collagène de types XIII, XVII, XXIII et XXV, le collagène de types XV et XVIII, le collagène fibril la i re, le collagène associé aux fibrilles de types IX, XII, XIV, XVI, XIX, XX, XXI, XXII et XXVI et toutes leurs combinaisons.
[000244] D'autres formes de collagène peuvent être utilisées comme le collagène atélopeptide fibrillaire, le collagène contenant du télopeptide, le collagène lyophilisé, le collagène de mammifère, le collagène recombinant, le collagène reconstitué, le collagène atélopeptide obtenu à partir d’une espèce vertébrée, le collagène recombinant, le collagène produit par des cellules eucaryotes ou procaryotes génétiquement modifiées ou par des organismes génétiquement modifiés, le collagène purifié et collagène purifié reconstitué, le collagène dérivé de plantes génétiquement modifiées, le proto-collagène et toutes leurs combinaisons.
[000245] D'autres formes de collagène peuvent être utilisées comme du collagène humain natif, du collagène humain recombinant, du collagène humanisé recombinant, des protéines recombinantes de type collagène, seul ou en mélange.
[000246] Selon un mode de réalisation de l’invention, le collagène est choisi est le collagène humain natif, seul ou en mélange.
[000247] Selon un mode de réalisation de l’invention, le collagène est choisi est le collagène humain recombinant, seul ou en mélange.
[000248] Selon un mode de réalisation de l’invention, le collagène est choisi est le collagène humanisé recombinant, seul ou en mélange.
[000249] Selon un mode de réalisation de l’invention, la ou les protéines et/ou polypeptides sont des protéines recombinantes de type collagène, seul ou en mélange. [000250] Les PHA sont choisis parmi les PHA de première génération comme le poly(acide 3-hydroxybutyrique) (PHB) et le poly(acide 4-hydroxybutyrique) (P4HB), de deuxième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalérate) (PHBV), de troisième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) (PHBHHx ou PHBHx), de quatrième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) (P34HB ou P3HB4HB) ou de cinquième génération comme le poly (3- hydroxybutyricacid-co-3-hydroxyvalericacid-co-3-hydroxyhexanoic acid) (PHBVHHx ou PHBVHx), seuls ou en mélange.
[000251] Dans un mode de réalisation, le PHA est le P4HB. [000252] Dans un mode de réalisation, le PHA est le poly(3-hydroxybutyrate-co-4- hydroxybutyrate).
[000253] Dans un mode de réalisation, le PHA est le P4HB en mélange avec le poly(3- hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate).
[000254] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille strictement inférieure à 100 pm.
[000255] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille strictement inférieure à 80 pm.
[000256] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille strictement inférieure à 60 pm.
[000257] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 5 et 100 pm.
[000258] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 5 et 80 pm.
[000259] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 5 et 60 pm.
[000260] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 20 et 100 pm.
[000261] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 40 et 100 pm.
[000262] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 20 et 90 pm.
[000263] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 40 et 90 pm.
[000264] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 20 et 80 pm.
[000265] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA ont une taille comprise entre 20 et 60 pm.
[000266] Le contrôle de la distribution de la taille des particules lors du procédé de formation desdites particules est fondamental car les particules de PHA sont incorporées dans un biomatériau qui est une composition injectable.
[000267] Les particules de PHA sont de préférence préparées directement par une technique d'évaporation de solvant, une technique de double émulsion, ou par microfluidisation, en utilisant des méthodes connues de la littérature. (Koosha, thèse de doctorat, 1989, Univ. Nottingham, UK, Diss. Abstr. Int. B 51 : 1206 (1990) ; Bruhn & Müeller, Proceed Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 18:668-69 (1991) ; Conti, et al, J Microencapsulation, 9: 153-66 (1992) ; Ogawa, et al, Chem. Pharm. Bull., 36: 1095-103 (1988) ; Mathiowitz & Langer, "Polyanhydride microspheres as drug delivery systems," in Microcapsules Nanopart. Med. Pharm. (Donbrow, Ed.) ch. 5, pp. 99-123 (CRC, Boca Raton, Floride 1992).
[000268] Dans un mode de réalisation, les procédés de préparation des particules de PHA sont choisis parmi les techniques d'évaporation de solvant d'une phase dispersée d'une émulsion ladite émulsion étant obtenue classiquement par mélange, par émulsification ultrasonique ou par émulsification membranaire mais également parmi les techniques de séchage par pulvérisation (spray-drying) classique ou éventuellement pulvérisation électrostatique et/ou par microfluidisation.
[000269] Dans un mode de réalisation, les particules sont préparées par microfluidisation au moyen du dispositif de génération de gouttelettes décrit dans la demande de brevet W02019/007965 au nom de ('UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES dont le contenu est incorporé par référence.
[000270] Dans un mode de réalisation, les particules sont préparées par un procédé d'émulsification membranaire.
[000271] Dans un mode de réalisation le PHA est solubilisé dans un solvant organique non miscible et/ou soluble dans l'eau comme le dichlorométhane, par exemple à une concentration comprise entre 1 et 10% de PHA dans le dichlorométhane.
[000272] De l'eau est ajoutée dans le système de génération d'une émulsion pour former des gouttelettes qui sont ensuite récupérées, rincées pour éliminer les solvants puis séchées pour obtenir les particules de PHA.
[000273] Dans un mode de réalisation, un tensioactif ou un filmogène comme l'alcool polyvinyliques est ajouté à la phase aqueuse.
[000274] Les particules séchées et éventuellement calibrées par tamisage sont ensuite incorporées selon divers procédés dans la composition de polymère biocompatible.
[000275] Les particules de PHA sont mises en suspension dans de l'eau ou dans une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS puis cette suspension est incorporée dans une composition comprenant un polymère biocompatible en solution ou sous forme de gel ou d'hydrogel dans de l'eau ou dans une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS pour obtenir une composition selon l'invention.
[000276] Pour conserver cette composition celle-ci pourra être lyophilisée puis réhydratée avec de l'eau ou une solution aqueuse saline, par exemple une solution de tampon phosphate, par exemple PBS avant l'injection. L'invention concerne également la composition comprenant le polymère biocompatible et le PHA sous forme lyophilisée. Cette composition devant être réhydratée avant utilisation.
[000277] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA sont mises en suspension dans un liquide organique comme le glycérol, le polyéthylène glycol de préférence ayant une masse moléculaire inférieure à 1000 g. mol 1, ou le diméthylsulfoxide
[000278] Dans un mode de réalisation, les particules de PHA sont incorporées sans avoir été mises en suspension directement dans une composition aqueuse de polymère biocompatible sous forme de gel ou d'hydrogel pour obtenir grâce à un dispositif de mélange une composition injectable selon l'invention.
[000279] Dans un mode de réalisation le dispositif de mélange est constitué de deux seringues connectées au moment de l'incorporation et le mélange est effectué en effectuant plusieurs mouvements d'aller-retour jusqu'à obtenir une suspension homogène.
[000280] Dans un mode de réalisation, le dispositif de mélange est un mélangeur classique et l'incorporation des particules est effectuée par mélange jusqu'à obtention d'une composition homogène.
[000281] L'incorporation peut être effectuée juste avant utilisation par le praticien. L'incorporation peut être effectuée en fin de fabrication et la composition obtenue sera ensuite soumise à un procédé de lyophilisation pour être réhydratée avant injection.
[000282] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un actif choisi dans le groupe constitué des anesthésiques locaux, des dérivés de vitamine C, des antiinflammatoires, des antioxydants, des antibiotiques, des bactériostatiques, des anti-hémorragiques ou hémostatiques et de leurs mélanges.
[000283] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local.
[000284] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local à une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000285] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local à une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000286] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local à une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 2%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000287] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local à obtenir une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 1%, par rapport à la masse totale de ladite formulation.
[000288] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local à obtenir une concentration en anesthésique local comprise entre 0,1 et 0,5%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000289] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre anesthésique local à une concentration en anesthésique local d'environ 0,3%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000290] Dans un mode de réalisation, l'anesthésique local est choisi dans le groupe des amino-esters.
[000291] Dans un mode de réalisation, l'amino-ester est choisi dans le groupe comprenant la procaine, la benzocaine, la chloroprocaïne et la tétracaïne sous forme de base ou de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate.
[000292] Dans un mode de réalisation, l'anesthésique local est choisi dans le groupe des amino-amides.
[000293] Dans un mode de réalisation, l'amino-amide est choisi dans le groupe comprenant la lidocaine, la mépivacaïne, la prilocaïne, l'articaïne, l'aptocaïne, la bupivacaïne, l'étidocaïne et la ropivacaïne sous forme de base ou de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate.
[000294] Dans un mode de réalisation, l'anesthésique local est choisi dans le groupe des amino-éthers.
[000295] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est choisi dans le groupe comprenant la diamocaïne et la pramocaïne sous forme de base ou de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate ou de cyclamate.
[000296] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est choisi dans le groupe constitué par la lidocaine, la mépivacaïne, et leurs sels et leurs isomères isolés. [000297] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la lidocaine.
[000298] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la lidocaine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
[000299] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est le chlorhydrate de lidocaine. [000300] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la mépivacaïne.
[000301] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la mépivacaïne ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
[000302] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est choisi dans le groupe constitué par le chlorhydrate de mépivacaïne racémique, le chlorhydrate de mépivacaïne racémique, le chlorhydrate de (r)-mépivacaïne, le chlorhydrate de (s)-mépivacaïne, la (r)-mépivacaïne et la (s)-mépivacaïne, ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000303] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est le chlorhydrate de mépivacaïne.
[000304] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est le chlorhydrate de (r)- mépivacaïne. [000305] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est le chlorhydrate de (s)- mépivacaïne.
[000306] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est le chlorhydrate de mépivacaïne racémique.
[000307] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la (r)-mépivacaïne.
[000308] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la (s)-mépivacaïne.
[000309] Dans un mode de réalisation, l'amino-éther est la mépivacaïne racémique.
[000310] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local amino-éther choisi dans le groupe constitué de la lidocaine, de la mépivacaïne, et de leurs mélanges.
[000311] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine.
[000312] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine à une concentration en lidocaine comprise entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000313] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine à une concentration en lidocaine comprise entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000314] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine à une concentration en lidocaine comprise entre 0,1 et 2%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000315] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine à une concentration en lidocaine comprise entre 0,1 et 1%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000316] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine à une concentration en lidocaine comprise entre 0,1 et 0.5%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000317] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la lidocaine à une concentration en lidocaine d'environ 0,3%, %, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000318] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la mépivacaïne.
[000319] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 5%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000320] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 4%, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000321] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 2%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000322] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 1%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000323] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne comprise entre 0,1 et 0,5%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000324] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un anesthésique local étant la mépivacaïne à une concentration en mépivacaïne d'environ 0,3%, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000325] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local étant la dyclonine sous forme de base ou de sel, par exemple sous forme de chlorhydrate.
[000326] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anesthésique local choisi dans le groupe constitué par le chlorobutanol, le guafécaïnol et le polidocanol.
[000327] Dans un mode de réalisation, l'anesthésique local est le chlorobutanol.
[000328] Dans un mode de réalisation, l'anesthésique local est le guafécaïnol.
[000329] Dans un mode de réalisation, l'anesthésique local est le polidocanol.
[000330] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire.
[000331] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe constitué des antiinflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens.
[000332] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe constitué des antiinflammatoires non stéroïdiens.
[000333] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe comprenant les antiinflammatoires salicylés, les dérivés propioniques, les dérivés indoliques, les dérivés pyrazolés, les oxicams et les coxibs.
[000334] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe comprenant le diclofénac, le nimésulfide, l'acide niflumique, l'acide méfénamique et la nabumétone, seuls ou en mélange. [000335] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire salicylé choisi dans le groupe comprenant le diflunisal, le bénorilate et l'aspirine, seuls ou en mélange.
[000336] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des dérivés propioniques comprenant l'alminoprofène, le kétoprofène, l'ibuprofène, le naproxène, le flurbiprofène et l'acide tiaprofènique, seuls ou en mélange.
[000337] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des dérivés indoliques comprenant l'indométacine, le sulindac et l'étodolac, seuls ou en mélange.
[000338] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des dérivés pyrazolés comprenant notamment la phénylbutazone.
[000339] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des oxicams comprenant le piroxicam, le ténoxicam et le méloxicam, seuls ou en mélange.
[000340] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe des coxibs comprenant le célécoxib, l'étoricoxib et le rofécoxib, seuls ou en mélange.
[000341] Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires non stéroïdiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 2000 mg/g. [000342] Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires non stéroïdiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,1 et 1000 mg/g.
[000343] Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires non stéroïdiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,5 et 500 mg/g.
[000344] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire stéroïdien.
[000345] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire stéroïdien choisi dans le groupe comprenant la dexaméthasone, la prednisolone, la corticostérone, le budésonide, la sulfasalazine, la mésalamine, la cétirizine, la diphénhydramine, l'antipyrine, le salicylate de méthyle, la loratadine, le thymol, le carvacrol, le bisabolol, l'allantoïne, l'eucalyptol, la phénazone (antipyrine), la propyphénazone, seuls ou en mélange.
[000346] Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires stéroïdiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 2000 mg/g. [000347] Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires stéroïdiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,1 et 1000 mg/g. [000348] Dans un mode de réalisation, la concentration en antiinflammatoires stéroïdiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,5 et 500 mg/g.
[000349] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe constitué du sucrose octasulfate et de ses sels.
[000350] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire choisi dans le groupe constitué du sucrose octasulfate et de ses sels de sodium et de potassium.
[000351] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire sel hydrosoluble de sucrose octasulfate choisi dans le groupe constitué par les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels d’argent, les sels d’ammonium, les sels d’acides aminés.
[000352] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire sel hydrosoluble de sucrose octasulfate choisi dans le groupe constitué par les sels de métaux alcalins ou les sels de métaux alcalino- terreux.
[000353] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antiinflammatoire sel hydrosoluble de sucrose octasulfate choisi dans le groupe constitué par le sel de sodium de sucrose octasulfate ou le sel de potassium de sucrose octasulfate.
[000354] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antimicrobien.
[000355] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antimicrobien choisi dans le groupe comprenant la gentamicine, la sulfadiazine d'argent, le métronidazole, la fucidine, la bacitracine, l'éosine, la povidone iodée, le gluconate de cuivre, le gluconate de zinc, le gluconate de manganèse ou leur sels, seuls ou en mélange.
[000356] Dans un mode de réalisation, la concentration en antimicrobiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,1 et 200 mg/g.
[000357] Dans un mode de réalisation, la concentration en antimicrobiens dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,5 et 100 mg/g.
[000358] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un glycoside ou un dérivé de glycoside.
[000359] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un glycoside ou un dérivé de glycoside choisi dans le groupe comprenant le D-glucopyranose, le 1,4 glycoside, l'esculine, l'hespéridine, la diosmine, l'arbutine, la skimmine ou l'aloïne, seuls ou en mélange. Tl
[000360] Dans un mode de réalisation, la concentration en glycosides dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,1 et 200 mg/g.
[000361] Dans un mode de réalisation, la concentration en glycosides dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,5 et 100 mg/g.
[000362] , Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins antioxydant.
[000363] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des polyols.
[000364] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol choisi dans le groupe constitué du mannitol, du sorbitol, du propylène glycol, du xylitol, du glycérol, du maltitol, du lactitol et de l'érythritol.
[000365] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol choisi dans le groupe constitué du mannitol, du sorbitol, du maltitol et du glycérol, seul ou en mélange.
[000366] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol choisi dans le groupe constitué du mannitol, du sorbitol et du maltitol, seul ou en mélange.
[000367] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 0,1 mg/ml et 50 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000368] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 5 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000369] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 10 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000370] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 20 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000371] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol à une concentration en polyol comprise entre 30 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000372] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol.
[000373] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol à une concentration comprise entre 5 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition. [000374] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol à une concentration comprise entre 10 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000375] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol à une concentration comprise entre 20 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000376] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le mannitol à une concentration comprise entre 30 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000377] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol.
[000378] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol à une concentration comprise entre 5 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition.
[000379] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol à une concentration comprise entre 10 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition [000380] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol à une concentration comprise entre 20 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition [000381] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le sorbitol à une concentration comprise entre 30 mg/ml et 40 mg/ml, par rapport à la masse totale de ladite composition [000382] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le maltitol.
[000383] Dans un mode de réalisation, biomatériau selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant le glycérol.
[000384] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un polyol, ledit polyol étant un mélange de mannitol et de sorbitol.
[000385] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des dérivés de vitamine C.
[000386] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des dérivés de vitamine C comprenant le phosphate d'ascorbyle de magnésium, le phosphate d'ascorbyle de sodium, l'ascorbyl-2-glucoside, et de leur mélange.
[000387] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un dérivé de vitamine C est le phosphate d'ascorbyle de magnésium. [000388] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des dérivés de vitamine E et des tocophérols.
[000389] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des caroténoïdes et des rétinoïdes et de leurs dérivés.
[000390] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des caroténoïdes et des rétinoïdes et de leurs dérivés comprenant le rétinol, l'acide rétinoïque le rétinal, les esters de rétinol et le carotène.
[000391] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des pseudo-tripeptides.
[000392] Dans un mode de réalisation, le pseudo-tripeptide est le glutathion.
[000393] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe comprenant les différentes formes de la coenzyme Q10, l'ubiquinone ou l'ubiquinol.
[000394] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins une vitamine.
[000395] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins une vitamine choisie dans le groupe comprenant le rétinol, la thiamine, la riboflavine, le nicotinamide, le dexpenthénol, la piridoxine, l'acide ascorbique, l'ergocalciférol, le tocophérol, la biotine et l'acide folique seuls ou en mélange.
[000396] Dans un mode de réalisation, la concentration en vitamines dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 200 mg/g.
[000397] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un vasoconstricteur.
[000398] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un vasoconstricteur choisi dans le groupe comprenant la naphazoline, l'épinéphrine, la méthoxamine, la méthylnorépinéphrine, la norépinéphrine, l'oxyméthazoline, la phényléphrine, la pseudoéphédrine, la synéphrine, la cirazoline et la xylométhazoline.
[000399] Dans un mode de réalisation, la concentration en vasoconstricteurs dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 3 mg/g.
[000400] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un vasodilatateur.
[000401] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un vasodilatateur choisi dans le groupe comprenant l'adénosine, l'acide nicotinique, le minoxidil et le diazoxide, seuls ou en mélange. [000402] Dans un mode de réalisation, la concentration en vasodilatateurs dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 10 mg/g.
[000403] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anti-hémorragique ou hémostatique.
[000404] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anti-hémorragique ou hémostatique choisi dans le groupe comprenant l'acide aminocaproïque ou l'acide tranexamique, seuls ou en mélange.
[000405] Dans un mode de réalisation, la concentration en anti-hémorragiques ou hémostatiques dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 5 mg/g. [000406] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant et au moins un anesthésique local.
[000407] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antioxydant choisi dans le groupe des polyols et au moins un anesthésique local choisi dans le groupe des amino-amides.
[000408] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un actif choisi dans le groupe constitué des antibiotiques.
[000409] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un antibiotique choisi par exemple dans le groupe de la rifampicine, la minocycline, la gentamycine, la minocycline, l'acide fusidique, l'amoxicilline, l'azithromycine, la benzathine, la benzylpénicilline, le céfaclor, le céfadroxil, la céfalexine, le céfixime, le cefotiam, le cefpodoxime, la ceftriaxone, le cefuroxime, la ciprofloxacine, la clarithromycine, la clindamycine, la cloxacilline, le cotrimoxazole, la doxycycline, l'érythromycine, la fosfomycine, la josamycine, la lévofloxacine, le métronidazole, la minocycline, la moxifloxacine, la mupirocine, la nitrofurantoïne, la norfloxacine, l'ofloxacine, l'ornidazole, la phénoxyméthylpénicilline (pénicilline v), la pénicilline, le pivmécillinam, la pristinamycine, la roxithromycine, la spiramycine, la sulfadiazine, la tétracycline et le triméthoprime, seuls ou en mélange.
[000410] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un mélange d'antibiotique, par exemple l'association entre rifampicine et la minocycline.
[000411] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un mélange d'antibiotique, par exemple l'association entre gentamycine et la minocycline.
[000412] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anti-hémorragique ou hémostatique.
[000413] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un anti-hémorragique ou hémostatique choisi dans le groupe comprenant l'acide aminocaproïque ou l'acide tranexamique, seuls ou en mélange. [000414] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'il est injectable.
[000415] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'il est stérile.
[000416] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'il est injectable et stérile [000417] La composition selon l'invention a le nombreuses applications. [000418] Parmi les applications médicales, , n citera par exemple les injections pour remplacer les liquides biologiques déficients, par exemple dans les articulations pour remplacer le liquide synovial, l'injection par suite d'une chirurgie pour éviter les adhérences post-chirurgicales, les injections périurétrales pour traiter l'incontinence et les injections suite à une chirurgie de la presbytie. Parmi les applications esthétiques, on citera par exemple les injections pour le comblement des rides, des ridules et des défauts cutanés ou l'augmentation des volumes par exemple ceux des lèvres, des pommettes, etc.
[000419] Les applications visées sont plus particulièrement les applications communément répandues dans le cadre des viscoélastiques injectables et des polysaccharides ou du collagène utilisés ou potentiellement utilisables dans les pathologies ou traitements suivants : injections esthétiques au niveau du visage : de comblement de rides, défauts cutanés ou volumatrices (pommettes, menton, lèvres) ; injections volumatrices au niveau du corps : augmentation des seins et des fesses, augmentation du point G, vaginoplastie, reconstruction des lèvres vaginales, augmentation de la taille du pénis ; en chirurgie articulaire et en chirurgie dentaire pour le comblement des poches parodontales par exemple ; traitement de l'arthrose, injection dans l'articulation en remplacement ou en complément du liquide synovial déficient ; injection péri-urétrale pour le traitement de l’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne ; injection post-chirurgicale pour éviter les adhésions péritonéales notamment ; injection suite à une chirurgie de la presbytie par incisions sclérales au laser ; injection dans la cavité vitréenne ; injection au cours de la chirurgie de la cataracte ; injection pour le traitement des cas de sécheresses vaginales ; injection dans les espaces tissulaires ; injection dans les parties génitales. [000420] Plus particulièrement, en chirurgie esthétique, en fonction de ses propriétés viscoélastiques et de rémanence, la composition objet de l'invention pourra être utilisé : pour le comblement des rides fines, moyennes ou profondes, et être injectées avec des aiguilles de diamètre fin (27 Gauge par exemple) ; - comme volumateur avec une injection par des aiguilles de diamètre plus important, de 22 à 26 Gauge par exemple, et plus longues (30 à 40 mm par exemple); dans ce cas, son caractère cohésif permettra de garantir son maintien à l’emplacement de l’injection.
[000421] Ces exemples d’utilisation ne sont nullement limitatifs, et la composition objet de l'invention peut être utilisé pour : combler des volumes ; générer des espaces au sein de certains tissus, favorisant ainsi leur fonctionnement optimal ; remplacer des liquides physiologiques déficients.
Exemples
Préparation de particules
Exemple A : préparation de particules
[000422] Une solution de P4HB dans le dichlorométhane à 5 % de P4HB est préparée et introduite dans le dispositif décrit dans la demande de brevet W02019/007965 au nom de ('UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES.
[000423] De l'eau comprenant 1% d'alcool polyvinylique est introduite comme phase continue dans le dispositif ci-dessus cité.
[000424] Le débit est réglé à 50 pL/min et on obtient des particules qui sont ensuite lavées à l'eau pour extraire le solvant jusqu'à élimination puis mises à sécher sous un flux d'air.
[000425] Il n'y a pas de coalescence et les billes sont suffisamment solides pour être manipulées après 30 minutes.
[000426] Le séchage est poursuivi jusqu'à complétion et la taille des particules est mesurées, le diamètre est de 58 pm.
Exemple 1 : Préparation de solution tampon Phosphate/NaCI
[000427] La solution tampon est préparée en introduisant 0,225 g de NahUPCk^l-bO, 1,115 g de Na2HPC>4, et 42,5 g de NaCI dans une fiole jaugée de 5 L qui est complétée, jusqu'au trait de jauge, avec de l'eau pour préparation injectable (EPPI).
Exemple 2 : Composition d'acide hyaluronique non-réticulé
[000428] Les fibres d'acide hyaluronique (HA) utilisées dans la suite des exemples 1 à 8, ont été achetées à la société HTL. Elles possèdent une masse moléculaire moyenne de 2,5 MDa et présentent un taux d'humidité de 13,7 %.
[000429] 0,704 g de fibres de HA humide (13,7 %) sont introduites dans 20,30 g de solution tampon, pour obtenir une concentration en [HAnon-réticuié] de 30 mg.g -1. La composition est hydratée pendant une nuit à froid.
[000430] Le lendemain, la composition est mélangée pendant 4 x 3 minutes avec une période de repos de 1,5 minutes entre chaque étape de mélange. La composition est hydratée pendant 48h à froid.
[000431] La composition est de nouveau mélangée pendant 4 x 3 minutes avec une période de repos de 1,5 minutes entre chaque étape de mélange. Celle-ci est utilisée telle quelle dans les compositions suivantes. Exemple 3 : Préparation d'une composition comprenant de la CMC et des microbilles de P4HB
[000432] Une composition contenant de la carboxyméthylcellulose (CMC) est préparée en solubilisant 454 mg de CMC (Produit AQUALON type 7MF PH BET ou 7LF PH BET degré de substitution 0,7 avec une viscosité à 2% comprise entre 20 et 700 mPa.sec) dans 20 mL de solution tampon préparée suivant le protocole de l'exemple 1.
[000433] La composition obtenue présente une concentration en [CMC] de 22,5 mg.g T
[000434] 162,2 mg de microbilles de P4HB d'un diamètre de 58 pm obtenues à l'exemple A, sont introduites dans 4,09 mL de la composition de CMC précédemment obtenue pour former une composition de CMC comprenant des microbilles de P4HB.
Exemple 4 : Préparation d'une composition comprenant du RH Collagène III et des microbilles de P4HB
[000435] Une composition contenant du RH Collagène III est préparée en solubilisant 700 mg de RH Collagène III (Produit DEMULCENT Pureté>95%, teneur en collagène 90- 110%) dans 10,3 mL de solution tampon préparée suivant le protocole de l'exemple 1. [000436] La composition obtenue présente une concentration en [RH Collagène III] de 68 mg.g -1.
[000437] 173,2 mg de microbilles de P4HB, d'un diamètre de 58 pm, obtenues à l'exemple A, sont introduites dans 4,33 mL de la solution tampon contenant du RH Collagène III pour obtenir une composition de RH Collagène III comprenant des microbilles de P4HB.
Exemple 5 : Préparation d'une composition comprenant de l'acide hyaluronique non- réticulé et des microbilles de P4HB
[000438] Une composition contenant du P4HB est préparée en mettant en suspension 79,5 mg de microbilles de P4HB, de diamètre 58 pm, obtenues à l'exemple A dans 2 mL de solution tampon préparée suivant le protocole de l'exemple 1.
[000439] La composition obtenue présente une concentration en [P4HB] de 39,75 mg.g -1.
[000440] 1 mL de cette composition est mélangée à 1,048 g de la composition d'acide hyaluronique non-réticulé obtenue à l'exemple 2. Pour réaliser le mélange, les deux compositions sont introduites dans deux seringues de 2,5 mL qui sont connectées entre elles, et par la suite, des mouvements d'aller-retour sont réalisés jusqu'à obtenir une composition homogène d'acide hyaluronique non réticulé comprenant des microbilles de P4HB. Exemple 6 : Lyophilisation des compositions
[000441] 2 grammes de chacune des compositions des exemples 3, 4 et 5 sont prélevés et sont placés au lyophilisateur. La lyophilisation est effectuée pendant 12 h à une température de -55 °C, sous une pression 100 mTorr.
[000442] Après lyophilisation les compositions lyophilisées sont conservées au froid.
Exemple 7 : Préparation de compositions injectables
[000443] Les exemples suivants, non limitatifs, présentent des modes de réalisation distincts pour préparer des compositions injectables comportant différents polysaccharides en mélange avec des microbilles de P4HB.
[000444] Un mode de réalisation consiste à effectuer une réhydratation juste avant l'injection des mélanges obtenus à l'exemple 6, à l'aide d'eau pour préparation injectable (EPPI).
[000445] Un second mode de réalisation consiste à effectuer un mélange juste avant l'injection d'une quantité effective de microbilles de P4HB obtenues à l'exemple A avec une composition injectable comportant au moins un polysaccharide.
[000446] Un troisième mode de réalisation consiste à effectuer un mélange juste avant l'injection d'une suspension dans l'eau injectable comportant des microbilles de P4HB obtenues à l'exemple A avec une composition injectable comportant au moins un polysaccharide.
Exemple 7a
[000447] La composition 7a comportant du RH Collagène III et des microbilles de P4HB, de diamètre de 58 pm, obtenues à l'exemple A est préparée en hydratant 2 g de la composition lyophilisée obtenue à l'exemple 6 à partir de la composition obtenue à l'exemple 4 dans 2 mL d'eau pour préparation injectable.
[000448] Cette composition est divisée en 4 portions. Celles-ci sont introduites dans 4 seringues de 1 mL.
Exemple 7b
[000449] La composition 7b comportant de l'acide hyaluronique (HA) non-réticulé et des microbilles de P4HB, de diamètre de 58 pm, obtenues à l'exemple A est préparée en hydratant 2 g de la composition lyophilisée obtenue à l'exemple 6 à partir de la composition obtenue à l'exemple 5 dans 2 mL d'eau pour préparation injectable.
[000450] Cette composition est divisée en 3 portions. Celles-ci sont introduites dans 3 seringues de 1 mL. Exemple 7c
[000451] La composition 7c comportant de la carboxyméthylcellulose (CMC) et des microbilles de P4HB, de diamètre de 58 pm, obtenues à l'exemple A est préparée en hydratant 2 g de la composition lyophilisée obtenue à l'exemple 6 à partir de la composition obtenue à l'exemple 3 dans 2 mL d'eau pour préparation injectable.
[000452] Cette composition est divisée en 2 portions. Celles-ci sont introduites dans 2 seringues de 1 mL.
Exemple 7d
[000453] La composition 7d comportant du produit STYLAGE XXL, commercialisé par la société VIVACY préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, de la carboxyméthylcellulose (CMC) et des microbilles de P4HB, de diamètre de 58 pm, obtenues à l'exemple A est préparée en mélangeant la composition lyophilisée obtenue à l'exemple 6 à partir de la composition obtenue à l'exemple 3 et du STYLAGE XXL dans un rapport massique 1: 1.
[000454] Cette composition est introduite dans une seringue de 1 mL.
Exemple 7e
[000455] Les compositions 7e comportant de l'acide hyaluronique réticulé et du P4HB ont été réalisées en mélangeant des produits commerciaux de la gamme STYLAGE, commercialisée par la société VIVACY, et du P4HB sous forme de microbilles solides ayant un diamètre de 58 pm obtenues à l'exemple A.
[000456] Chacune des compositions 7e.1 à 7e.4 ont été réalisées en mélangeant 1 mL de produit STYLAGE XXL préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, contenu dans une seringue, et une masse définie de microbilles de P4HB ayant un diamètre de 58 pm obtenues à l'exemple A, contenue dans une seconde seringue, pour obtenir des compositions ayant des concentrations variables en [P4HB]. [000457] Les deux composants sont mélangés en connectant les deux seringues bout à bout et en effectuant plusieurs mouvements d'aller-retour jusqu'à obtenir une suspension homogène.
[000458] Chacune des compositions 7e.5 à 7e.7 ont été réalisées en mélangeant 0,8 mL de produit STYLAGE S préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, contenu dans une seringue, et une masse définie de microbilles de P4HB ayant un diamètre de 58 pm obtenues à l'exemple A, contenue dans une seconde seringue, pour obtenir des compositions ayant des concentrations variables en [P4HB]. [000459] Les deux composants sont mélangés en connectant les deux seringues bout à bout et en effectuant plusieurs mouvements d'aller-retour jusqu'à obtenir une suspension homogène. [000460] Les compositions et les différentes caractéristiques techniques des compositions 7e.1 à 7e.7 sont résumées dans le tableau 1, ci-dessous.
Tableau 1
Exemple 7f
[000461] Un troisième mode de réalisation consiste à mélanger juste avant l'injection une solution comportant des microbilles de P4HB obtenues à l'exemple A avec une composition injectable comportant au moins un polysaccharide.
[000462] Les compositions 7f comportant de l'acide hyaluronique réticulé et du P4HB en présence d'un solvant biocompatible ont été réalisées en mélangeant des produits commerciaux de la gamme STYLAGE, commercialisée par la société VIVACY, et un solvant organique contenant les microbilles de P4HB ayant un diamètre de 58 pm obtenues à l'exemple A.
[000463] Dans une première étape, une masse définie de microbilles de P4HB est pesée et celle-ci est introduite dans un volume défini de solvant organique et la suspension ainsi obtenue est introduite dans une seringue 1.
[000464] Chacune des compositions 7f.l et 7f.2 ont été réalisées mélangeant à 0,8 mL de produit STYLAGE S préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, contenu dans une seringue 2, et la suspension obtenue précédemment, contenue dans la seringue 1, en connectant les deux seringues bout à bout et en effectuant plusieurs mouvements d'aller-retour jusqu'à obtenir une suspension homogène.
[000465] Les compositions et les différentes caractéristiques techniques des compositions 7f.l et 7f.2 sont résumées dans le tableau 2, ci-dessous.
Tableau 2
Exemples 8 : Tests d'injectabilité
Exemple 8a
[000466] La composition 7a comportant du RH Collagène III et des microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 pm, divisée et introduite dans 4 seringues de 1 mL a été testée pour évaluer son injectabilité. Les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau 3, ci-dessous.
Tableau 3
[000467] Les tests réalisés montrent que la composition 7a est injectable quel que soit le dispositif d'injection utilisé. Celle-ci reste injectable lorsque le diamètre de l'aiguille utilisée diminue fortement, et ce même en présence d'agglomérats de microbilles de P4HB.
Exemple 8b
[000468] La composition 7b comportant du HA non-réticulé et des microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 pm, divisée et introduite dans 3 seringues de 1 mL a été testée pour évaluer son injectabilité. Les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau 4, ci-dessous.
Tableau 4
[000469] Les tests réalisés montrent que la composition 7b est injectable quel que soit le dispositif d'injection utilisé. Celle-ci reste injectable lorsque le diamètre de l'aiguille utilisée diminue fortement. Contrairement aux cas précédents, aucun agglomérat de microbilles de P4HB n'est observé.
Exemple 8c
[000470] La compositions 7c comportant de la CMC et des microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 pm, divisée et introduite dans 2 seringues de 1 mL a été testée pour évaluer son injectabilité. Les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau 5, ci- dessous.
Tableau 5
[000471] Les tests réalisés montrent que la composition 7c est injectable quel que soit le dispositif d'injection utilisé. Celle-ci reste injectable lorsque le diamètre de l'aiguille utilisée diminue fortement, et ce même en présence d'agglomérats de microbilles de P4HB.
Exemple 8d
[000472] La composition 7d comportant du produit STYLAGE XXL Lido préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, commercialisé par la société VIVACY, de la carboxyméthylcellulose (CMC) et des microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 pm, divisée et introduite dans 2 seringues de 1 mL a été testée pour évaluer son injectabilité. Les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau 6, ci- dessous.
Tableau 6
[000473] Les tests réalisés montrent que la composition 7d est injectable au travers d'aiguille ayant un diamètre de 27 G.
Exemple 8e
[000474] L'injectabilité des compositions 7e.1 à 7e.3, comportant le produit STYLAGE XXL préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, commercialisé par la société VIVACY, et des concentrations variables en microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 pm, a été évaluée et les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau 7, ci-dessous.
Tableau 7
[000475] Les tests réalisés montrent que les compositions 7e.1 à 7e.3 comportant de l'acide hyaluronique réticulé et des concentrations variables en microbilles de P4HB sont injectables au travers d'aiguilles ayant un diamètre de 27 G, et ce même lorsque que la concentration en microbilles augmentent fortement jusqu'à 99,7 mg.g -1.
Exemple 8f
[000476] L'injectabilité des compositions 7f.l et 7f.2, comportant le produit STYLAGE S préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet W02009/071697, commercialisé par la société VIVACY, des microbilles de P4HB, ayant un diamètre de 58 pm, et un solvant biocompatible a été évaluée et les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau 8, ci-dessous.
Tableau 8
[000477] Les tests réalisés montrent que les compositions 7f.1 et 7f.2 comportant de l'acide hyaluronique réticulé, des microbilles de P4HB, à une concentration de l'ordre de 100 mg.g ~1, et un solvant organique sont injectables au travers d'aiguilles ayant un diamètre de 27 G.
Exemple 9 : Préparation d'un gel d'acide hyaluronique réticulé G1 à partir de hyaluronate de sodium 3 MDa.
Etape a : Hydratation du hyaluronate de sodium.
[000478] 114 g de hyaluronate de sodium de masse molaire moyenne en poids d'environ 3 MDa (grade injectable) et contenant 12% d'humidité résiduelle sont dissouts à température ambiante dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,25 N sous agitation mécanique.
Etape b : Réticulation.
[000479] 7,4 g de BDDE (pureté 99%) sont dilués dans une solution d'hydroxyde de sodium 0,25 N, puis ajoutés au hyaluronate de sodium obtenu à l'étape précédente. Le mélange est ensuite homogénéisé dans un mélangeur à pales. Le mélange réactionnel composé de 100 g de hyaluronate de sodium sec, 7,3 g de BDDE et 782 g d'hydroxyde de sodium 0,25 N est placé au bain-marie à 50 °C pendant 3 heures. Le taux de réticulation XI est d'environ 0,13.
Etape c : Neutralisation, purification.
[000480] À l'issue de la réticulation, le milieu réactionnel est neutralisé à l'aide d'une solution contenant du HCl 1 N et du tampon phosphate supplémenté en mannitol pendant une nuit à +4 °C sous agitation orbitale, puis homogénéisé à température ambiante par agitation mécanique.
[000481] Le tampon phosphate supplémenté en mannitol cité précédemment a été préparé en mélangeant les composés suivants sous agitation mécanique :
Tableau 9 :Composition tampon phosphate supplémenté en mannitol.
[000482] Le gel d'acide hyaluronique réticulé obtenu après agitation mécanique est chargé dans une membrane de dialyse tubulaire avec un seuil de coupure de 12 - 14 kDa et dialysé à +4 °C contre le tampon phosphate supplémenté au mannitol tel que préparé ci-dessus. La concentration finale en hyaluronate de sodium est de 27,5 mg/g, le pH est mesuré à 7,3 et l'osmolarité à 292 mOsm/kg.
Exemple 10 : Préparation d'un gel d'acide hyaluronique réticulé G2 à partir de hyaluronate de sodium 1 MDa.
[000483] Un gel d'acide hyaluronique réticulé a été préparé selon un protocole similaire à celui décrit précédemment pour le gel Gl, mais à partir de hyaluronate de sodium de masse molaire moyenne en poids plus faible.
[000484] A l'étape de réticulation, le mélange réactionnel composé de 100 g de hyaluronate de sodium sec (de qualité injectable et de masse molaire moyenne en poids d'environ 1 MDa), de 4,5 g de BDDE (pureté 99%), et de 585 g d'hydroxyde de sodium 0,25 N est placé au bain-marie à 50 °C pendant 3 heures. Le taux de réticulation X2 est d'environ 0,08.
[000485] A l'issue de l'étape de neutralisation/purification, la concentration finale en hyaluronate de sodium est de 27,5mg/g mg/g, le pH est mesuré à 7,1 et l'osmolarité à 289 mOsm/kg.
Exemple 11 : Préparation d'un gel d'acide hyaluronique réticulé G3 à 20 mg/g. [000486] Un gel d'acide hyaluronique réticulé G3 a été préparé à 20 mg/g par dilution du gel Gl avec du tampon phosphate supplémenté en mannitol à température ambiante. Pour ce faire, 200 g de gel Gl à 27,5 mg/g sont pesés dans un récipient à l'aide d'une balance de précision et du tampon phosphate supplémenté en mannitol est ajouté sur le gel Gl qsp 275 g. L'ensemble est mélangé manuellement à la spatule selon des cycles d'agitation/repos pour une durée totale de 15 minutes jusqu'à obtention d'un mélange homogène. La préparation est dégazée par centrifugation selon une Accélération Centrifuge Relative (ACR) de 846 (2500 rpm) pendant 10 minutes sur une centrifugeuse Rotina 380 (Andreas Hettich GmbH & co., Allemagne) équipée d'un rotor angulaire 6 places dont le rayon de rotation est de 121 mm, puis conditionnée dans des seringues en verre BD Hypak™ SCF de 1 mL avant d'être stérilisée à la chaleur humide à 127 °C (F0 de 18,5 minutes). Exemple 12 : Préparation d'un gel d'acide hyaluronique réticulé G4 à 20 mg/g. [000487] Un gel d'acide hyaluronique réticulé G4 a été préparé à 20 mg/g par dilution du gel G2 avec du tampon phosphate supplémenté en mannitol selon le protocole et pour des quantités identiques à celles décrites pour la préparation du gel G3. Il a ensuite été dégazé par centrifugation, conditionné, puis stérilisé dans les mêmes conditions que le gel G3 (chaleur humide à 127 °C (F0 de 18,5 minutes).
Exemple 13 : Préparation des gels de HA non réticulé NR1 et NR2 à 20 mg/g Example 13 a : Préparation NR1 (LMW)
[000488] Un gel d'acide hyaluronique de basse masse moléculaire moyenne en poids NR1 (LMW), à 20 mg/g, est préparé en utilisant des fibres de hyaluronate de sodium de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 1,7 MDa et comportant 10,3% d'humidité résiduelle. 2,3 g de fibres sont pesées dans un récipient en plastique à l'aide d'une balance de précision. 97,1 g de tampon phosphate supplémenté au mannitol sont ajoutés sur les fibres, puis le mélange est mis sous agitation à l'aide d'un agitateur mécanique IKA RW20 digital à 100 rpm pendant 18 heures, à température ambiante, jusqu'à solubilisation complète des fibres. La préparation est ensuite dégazée par centrifugation selon une Accélération Centrifuge Relative (ACR) de 846 (2500 rpm) pendant 10 minutes sur une centrifugeuse Rotina 380 (Andreas Hettich GmbH & co., Allemagne,) puis conditionnée dans des seringues en verre BD Hypak™ SCF de 1 mL avant d'être stérilisée à la chaleur humide à 127 °C (F0 de 18,5 minutes).
Example 13 b / Préparation NR2 (HMW)
[000489] Un gel d'acide hyaluronique de haute masse moléculaire moyenne en poids NR2 (HMW), à 20 mg/g, est préparé en utilisant des fibres de hyaluronate de sodium de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 3 MDa et comportant 12,4% d'humidité résiduelle. 3,1 g de fibres sont pesées dans un récipient en plastique à l'aide d'une balance de précision. 118,7 g de tampon phosphate supplémenté au mannitol sont ajoutés sur les fibres puis le mélange est mis sous agitation à l'aide d'un agitateur mécanique IKA RW20 digital à 100 rpm pendant 18 heures, à température ambiante, jusqu'à solubilisation complète des fibres. La préparation est ensuite dégazée par centrifugation selon une Accélération Centrifuge Relative (ACR) de 846 (2500 rpm) pendant 10 minutes sur une centrifugeuse Rotina 380 (Andreas Hettich GmbH & co., Allemagne) puis conditionnée dans des seringues en verre BD Hypak™ SCF de lmL avant d'être stérilisée à la chaleur humide à 127 °C (F0 de 18,5 minutes). Exemple 14 : Préparation de microsphères PI de poly-4-hydroxybutyrate (P4HB)
[000490] Des microsphères de poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) ont été préparées selon un procédé d'émulsification membranaire.
[000491] 11,25 g de P4HB obtenu par fermentation bactérienne de masse molaire en poids (Mw) d'environ 180 kDa ont été dissous dans 225 mL de dichlorométhane afin d'obtenir une solution à 5% (p/v). En parallèle, 4,275 L d'une solution à 2% (p/p) d'alcool polyvinylique (PVA 23-88) dans de l'eau déionisée a été préparée.
[000492] L’émulsion a été produite à un débit de 475 mL/min pour la phase aqueuse contre 25 mL/min pour la phase organique en utilisant une membrane de 5 x 100 pm et un insert de 9,5 mm. L’échantillon a été produit et collecté sur un appareil AXF-1 selon un procédé utilisant un système de pompe de collecte numérique, garantissant une concentration de 5% (p/v) de la phase organique lors de l'émulsion grâce à un système de délivrance en boucle fermée.
[000493] Lors de la préparation, l'émulsion a été progressivement collectée dans un bêcher contenant 1 L de solution de PVA à 2%(p/p), et a été maintenue sous agitation constante à 200 rpm jusqu'à complétion du procédé d'extrusion membranaire. 4,5 L d'émulsion ont été récupérés avant l'ajout de 4,5 L d'eau déionisée pour dilution. Après l'étape de dilution, l'agitation du mélange a été augmentée jusqu'à 600 rpm et la hauteur de la pâle d'agitation a été ajustée à un tiers de la hauteur du volume occupé par celui-ci. L'agitation a été maintenue pendant 96 heures avant arrêt, sédimentation, élimination d'environ 2 L de surnageant limpide, filtration sur une membrane de 8 pm pour éliminer les particules de tailles inférieures à l'intervalle souhaité et plusieurs rinçages avec de l'eau déionisée. Les particules récupérées ont finalement été lyophilisées pendant environ 24 heures. Les particules sous forme lyophilisée ont ensuite été tamisées sur un tamis Retsch® à toile métallique tissée de 200 mm de diamètre avec une ouverture de maille de 75 pm. Les microsphères ainsi tamisées ont été déposées sur une lame de verre et dispersées dans trois gouttes d'eau avant d'être observées au microscope optique. L'aspect des microsphères, la taille et la distribution de taille ont été déterminés à l'aide d'un microscope optique ZEISS Axio Scope Al avec un objectif EC Epiplan-Neofluar 20x/0,50 DIC M27. La taille a été déterminée à partir d'un échantillon de 50 microsphères en réalisant 2 mesures de diamètre par microsphère.
[000494] Les résultats sont présentés dans le tableau 10, ci-après.
Tableau 10 :Taille et distribution de taille des microsphères PI.
[000495] Exemple 15 : Préparation des compositions A1-A4
[000496] Les microsphères de poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) - PI ont été utilisées pour préparer 4 g de composition par mélange avec le gel d'acide hyaluronique réticulé G4, afin de produire des compositions dont la concentration en microsphères est de 5% (m/m) pour la composition Al, 10% (m/m) pour la composition A2, 15% (m/m) pour la composition A3 et 30% (m/m) pour la composition A4. Pour ce faire, une masse de microsphères PO a été pesée directement dans un tube conique à centrifuger Falcon de 15 mL. Une masse de gel d'acide hyaluronique réticulé G4 a ensuite été pesée et ajoutée sur les microsphères pour obtenir une masse totale de composition de 4 g. L'ensemble a été mélangé manuellement à la spatule à température ambiante selon des cycles d'agitation/repos pour une durée totale de 10 minutes jusqu'à obtention d'une composition homogène.
[000497] Exemple 16 : Préparation des compositions B1-B3
[000498] Les compositions B1-B3 ont été produites selon un protocole identique aux compositions A1-A4 par mélange des microsphères de poly-4-hydroxybutyrate (P4HB) - PI avec le gel contenant de l'acide hyaluronique réticulé - G3 afin de produire des compositions dont la concentration en microsphères est de 5% (m/m) pour la composition Bl, 10% (m/m) pour la composition B2 et 15% (m/m) pour la composition B3.
[000499] Les caractéristiques des compositions sont présentées dans le tableau 11, ci-après.
Tableau 11 : Composition des compositions G4, G3, Al à A4 et Bl à B3 Exemple 17 : Préparation des compositions C1-C3 et D1-D4
[000500] Les compositions C1-C3 et D1-D4 ont été produites selon un protocole identique aux compositions A1-A4 par mélange des microsphères de poly-4- hydroxybutyrate (P4HB) - PI avec les gels contenant de l'acide hyaluronique non- réticulé NR1 et NR2 afin de produire des compositions dont la concentration en microsphères est de 5% (m/m) pour les compositions Cl et Dl, 10% (m/m) pour les compositions C2 et D2 et 15% (m/m) pour les compositions C3 et D3.
[000501] Les caractéristiques des compositions sont présentées dans le tableau 12, ci-après.
Tableau 12 Composition des compositions Cl à C3 et Dl à D3
Exemple 18 : Détermination de la résistance à la sédimentation des compositions selon l'invention Exemple 18 a : Centrifugation.
[000502] Après obtention, toutes les compositions sont directement centrifugées afin d'évaluer leur résistance à la sédimentation.
[000503] Les compositions sont centrifugées successivement selon une Accélération Centrifuge Relative (ACR) de 846 (2500 rpm), 3382 (5000 rpm) et 7610 (7500 rpm) pendant 10 minutes respectivement sur une centrifugeuse Rotina 380 (Andreas Hettich GmbH & co., Allemagne) équipée d'un rotor angulaire 6 places dont le rayon de rotation est de 121 mm.
[000504] Entre chaque condition de centrifugation, les compositions sont mélangées manuellement à la spatule selon des cycles d'agitation/repos à température ambiante pour une durée totale de 10 minutes jusqu'à obtention d'une composition homogène.
Exemple 18 b : Stockage statique.
[000505] Après cette étude de sédimentation accélérée, les compositions sont à nouveau mélangées avant d'être conditionnées dans des seringues en verre BD Hypak™ SCF de lmL et stockées à 4 °C.
[000506] Les compositions conditionnées en seringues sont ensuite observées après différents temps de stockage à 4 °C afin d'évaluer leur homogénéité et la présence d'une éventuelle sédimentation. [000507] Dans les deux analyses, la présence de sédimentation est évaluée à l'œil nu. Il y a sédimentation dès lors qu'un dépôt de particules est visible à l'œil nu dans le fond du contenant.
[000508] Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 13, ci-après.
Tableau 13 : Résistance à la sédimentation des différentes compositions
[000509] Les tests menés dans des conditions de stockage statique ont permis de démontrer que les microsphères de P4HB dispersées dans une composition de hyaluronate de sodium réticulé ne sédimentent pas après au moins 35 jours de stockage à 4 °C.
[000510] Une sédimentation est observée après 10 min de centrifugation selon une ACR de 7610 pour les compositions Al, A2, A3 et A4 comprenant un gel de hyaluronate de sodium réticulé avec un taux de réticulation de 0,08 préparé à partir d'un hyaluronate de sodium de 1 MDa. Dans des conditions de centrifugation équivalentes, aucun phénomène de sédimentation n'est observé pour les compositions Bl, B2 et B3 comprenant un gel de hyaluronate de sodium réticulé avec un taux de réticulation de 0,13 préparé à partir d'un gel de hyaluronate de sodium de 3 MDa.
Exemple 19 : Détermination de la résistance à la sédimentation des compositions comparatives.
[000511] La résistance à la sédimentation des compositions comparatives comprenant de l'acide hyaluronique non réticulé et des teneurs croissantes en microsphères de P4HB a été évaluée à partir des tests de centrifugation et des observations des seringues stockées en statique à 4 °C décrits précédemment.
[000512] Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 14, ci-après.
Tableau 14 : Résistance à la sédimentation des différentes compositions
[000513] Dans des conditions de stockage statique à 4 °C, une sédimentation est observée pour les compositions Cl, C2 et C3 comprenant un gel d'hyaluronate de sodium non réticulé de 1 MDa et des microsphères de PH4B. Dans des conditions de stockage équivalentes, aucune sédimentation n'avait été observée dans les compositions Al, A2, A3 et A4 comprenant un gel d'hyaluronate réticulé (X2 = 0,08) obtenu à partir d'un hyaluronate de sodium de 1 MDa, de même, aucune sédimentation n'avait été observée dans les compositions Bl, B2 et B3 comprenant un gel d'hyaluronate réticulé (XI = 0,13) obtenu à partir d'un hyaluronate de sodium de 3 MDa.
[000514] Également, après 10 minutes de centrifugation selon une ACR de 3382, une sédimentation est observée pour les compositions Cl, C2 et C3 ce qui n'est pas le cas pour les compositions DI, D2 et D3.
[000515] Par ailleurs, après 10 minutes de centrifugation selon une ACR de 7610, une sédimentation est observée pour les compositions Cl, C2 et C3 et DI, D2 et D3 comprenant un gel d'hyaluronate de sodium non réticulé de 3 MDa et des microsphères de PH4B. Dans des conditions de centrifugation équivalentes, aucune sédimentation n'avait été observée dans les compositions Bl, B2 et B3 comprenant un gel d'hyaluronate réticulé (XI = 0,13) obtenu à partir d'un hyaluronate de sodium de 3 MDa.
Exemple 20 : Détermination des propriétés rhéologiques des compositions selon l'invention.
[000516] Les propriétés rhéologiques des compositions ont été mesurées à température de 25 °C sur un rhéomètre Kinexus Prime Pro+ (Netzsch Group, Germany) avec une géométrie plane lisse de 20 mm de diamètre et un gap de 1 mm, en réalisant un balayage en déformation de 10-3% à 103% à une fréquence de 1 Hz. Les propriétés rhéologiques des compositions, telles que décrites dans la demande WO2022/038156, sont définies de la manière suivante :
Module élastique (G') dans la Région Viscoélastique Linéaire (LVER) en Pa ; Module visqueux (G") dans la LVER en Pa ;
Facteur d'amortissement (tan ô) dans la LVER ;
Déformation à la limite de la LVER (yp) en % étant défini comme la déformation pour une perte de 10% du module élastique par rapport à la valeur mesurée dans la LVER ;
Contrainte à la limite de la LVER (TP) en Pa ;
Module élastique au point de croisement (G'c) en Pa ;
Déformation seuil (yc) en % ;
Contrainte seuil (TC) en Pa ; - Domaine plastique en Déformation (yc - yp) en % ;
Domaine plastique en Contrainte (TC - TP) en Pa.
[000517] Les propriétés rhéologiques des compositions décrites précédemment sont résumées dans le tableau 15, ci-dessous :
Tableau 15 : Propriétés viscoélastiques mesurées sur les compositions
[000518] Pour les compositions comprenant la composition d'acide hyaluronique réticulé avec un taux de réticulation X2 = 0,08, on remarque une augmentation du G', tout comme une forte augmentation de l'étendue du domaine plastique en contrainte et de l'étendue domaine plastique en déformation.
[000519] Certains de ces résultats sont également obtenus pour des compositions comprenant la composition d'acide hyaluronique réticulé avec un taux de réticulation XI = 0,13, pour lesquelles on remarque une augmentation du G', tout comme une augmentation de l'étendue du domaine plastique en contrainte et une augmentation limitée de l'étendue du domaine plastique en déformation.
[000520] Les compositions comprenant un gel d'acide hyaluronique réticulé et des microsphères de P4HB présentent un module élastique G' augmenté en comparaison au gel d'acide hyaluronique réticulé équivalent, en l'absence de microsphères. Également, les compositions comprenant un gel d'acide hyaluronique réticulé et des microsphères de P4HB présentent des domaines plastiques (en contrainte et en déformation) plus étendus comparativement aux compositions comprenant des gels d'hyaluronate équivalents, sans microsphères.
Exemple 21 : Détermination de l'injectabilité (force d'injection) des compositions selon l'invention.
[000521] L'injectabilité de chaque formulation est déterminée sur un banc d'essai de force Mecmesin Multitest li (Mecmesin/PPT Group, France) en mesurant la force moyenne nécessaire pour extruder l'échantillon à une vitesse de déplacement du piston de la seringue de 13 mm/min avec des seringues en verre BD Hypak™ SCF de 1 ml équipés d'aiguilles TSK de 27G x 1/2" (13mm) ETW. L'analyse est réalisée en extrudant une partie du contenu de la seringue correspondant à un déplacement du piston de la seringue de 24 mm. L'injectabilité de la formulation est alors définie comme la force moyenne d'extrusion en Newtons pour un déplacement du piston compris entre 5 mm et 20 mm. [000522] Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 16, ci-après.
Tableau 16 : Propriétés d'injectabilité mesurées sur les compositions [000523] La force d'injection moyenne en fonction de la concentration en microsphères de P4HB dans les compositions d'acide hyaluronique réticulés est acceptable car elles sont comprises entre 17 et 35 N au travers d'aiguille 27G. Toutes les compositions testées sont donc injectables.
[000524] Les compositions de l'invention comprennent un gel d'acide hyaluronique réticulé et des microsphères de P4HB. Celles-ci présentent des modules élastiques élevés, un domaine plastique étendu, tout en étant facilement injectables à travers des aiguilles fines de 27G. En outre, ces compositions restent homogènes dans le temps lorsque celles- ci sont conservées en conditions statiques dans des seringues.

Claims

Revendications
[Revendication 1]. Biomatériau injectable constitué d'une composition comprenant au moins un polymère biocompatible et de particules de PHA.
[Revendication 2]. Biomatériau selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition est sous forme exempte de solvant notamment d'eau par exemple sous forme lyophilisée.
[Revendication 3]. Biomatériau selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition est sous forme aqueuse le polymère biocompatible est sous forme de gel ou hydrogel et les particules de PHA sont en suspension dans le gel.
[Revendication 4]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polymère biocompatible est un polysaccharide et/ou une protéine et/ou un polypeptide seul(s)ou en mélange
[Revendication 5]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration en polymère biocompatible dans la composition aqueuse injectable avant mise en suspension des particules dans la composition est comprise entre 2 mg/g et 75 mg/g.
[Revendication 6]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 200 mg/g.
[Revendication 7]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 700 mg/g.
[Revendication 8]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 600 mg/g.
[Revendication 9]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 500 mg/g.
[Revendication 10]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 400 mg/g.
[Revendication 11]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 2 mg/g et 300 mg/g.
[Revendication 12]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 10 mg/g et 300 mg/g.
[Revendication 13]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 300 mg/g.
[Revendication 14]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 400 mg/g.
[Revendication 15]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 500 mg/g.
[Revendication 16]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est comprise entre 50 mg/g et 600 mg/g.
[Revendication 17]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 50 mg/g.
[Revendication 18]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 125 mg/g.
[Revendication 19]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 150 mg/g.
[Revendication 20]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 200 mg/g.
[Revendication 21]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 250 mg/g.
[Revendication 22]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 300 mg/g.
[Revendication 23]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 350 mg/g.
[Revendication 24]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 400 mg/g.
[Revendication 25]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la teneur en particules de PHA dans la composition aqueuse injectable est de 450 mg/g.
[Revendication 26]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polysaccharide est choisi dans le groupe constitué de l’acide hyaluronique, du kératane, de l’héparine, de la cellulose, des dérivés de cellulose (notamment l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'éthylméthyle cellulose, la carboxyméthylcellulose), de l’acide alginique, du xanthane, du carraghénane, du chitosan, de la chondroïtine, de l'héparosan, et de leurs sels biologiquement acceptables, seul(s) ou en mélange.
[Revendication 27]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, seul ou en mélange.
[Revendication 28]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels, seul ou en mélange.
[Revendication 29]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide est de l'acide hyaluronique réticulé ou l'un de ses sels, en mélange avec de l'acide hyaluronique non-réticulé.
[Revendication 30]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne Mw de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 5 MDa (0,01 <Mw <5 MDa).
[Revendication 31]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 4 MDa (0,01 <Mw <4 MDa).
[Revendication 32]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 3 MDa (0,01 <Mw <3 MDa).
[Revendication 33]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 2,5 MDa (0,01 <Mw <2,5 MDa).
[Revendication 34]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 2 MDa (0,01 <Mw <2 MDa).
[Revendication 35]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 1,5 MDa (0,01 <Mw < 1,5 MDa).
[Revendication 36]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,05 MDa à 2 MDa (0,05 <Mw <2 MDa).
[Revendication 37]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,1 MDa à 2 MDa (0,1 <Mw <2 MDa).
[Revendication 38]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,5 MDa à 2 MDa (0,5 <Mw <2 MDa).
[Revendication 39]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,75 MDa à 2 MDa (0,75 <Mw <2 MDa).
[Revendication 40]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,75 MDa à 2 MDa (0,75 <Mw <2 MDa).
[Revendication 41]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,5 MDa à 5 MDa (0,5 <Mw <4 MDa).
[Revendication 42]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,75 MDa à 4 MDa (0,75 <Mw <4 MDa).
[Revendication 43]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 1 MDa à 4 MDa (1 <Mw <4 MDa).
[Revendication 44]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,5 MDa à 3 MDa (0,5 <Mw <3 MDa).
[Revendication 45]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est comprise dans un intervalle de 0,01 MDa à 3 MDa (0,01 <Mw <3 MDa).
[Revendication 46]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est de 0,5 MDa.
[Revendication 47]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est de 0,75 MDa.
[Revendication 48]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est de 1,25 MDa.
[Revendication 49]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est de 1,5 MDa.
[Revendication 50]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est de 1,75 MDa.
[Revendication 51]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est de 2 MDa.
[Revendication 52]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est de 2,25 MDa.
[Revendication 53]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est de 2,5 MDa.
[Revendication 54]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est de 2,75 MDa.
[Revendication 55]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est de 3,25 MDa.
[Revendication 56]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est de 3,5 MDa.
[Revendication 57]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est de 3,75 MDa.
[Revendication 58]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la masse moléculaire moyenne en poids (Mw) de l'au moins un acide hyaluronique est de 4 MDa.
[Revendication 59]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,001 et 0,5.
[Revendication 60]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,001 et 0,4.
[Revendication 61]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,001 et 0,3.
[Revendication 62]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,001 et 0,2.
[Revendication 63]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,001 et 0,1.
[Revendication 64]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,01 et 0,5.
[Revendication 65]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,01 et 0,4.
[Revendication 66]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,01 et 0,3.
[Revendication 67]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,01 et 0,2.
[Revendication 68]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,01 et 0,15.
[Revendication 69]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,1 et 0,2.
[Revendication 70]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,1 et 0,25.
[Revendication 71]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,1 et 0,3.
[Revendication 72]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est compris entre 0,1 et 0,35.
[Revendication 73]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est de 0,08.
[Revendication 74]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est de 0,09.
[Revendication 75]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est de 0,1.
[Revendication 76]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est de 0,11.
[Revendication 77]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est de 0,13.
[Revendication 78]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est de 0,14.
[Revendication 79]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide le taux de réticulation (X) de l'au moins un acide hyaluronique réticulé est de 0,15.
[Revendication 80]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit polysaccharide la concentration en acide hyaluronique [HA] est comprise entre 2 mg/g et 50 mg/g de poids total de ladite composition aqueuse injectable.
[Revendication 81]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition comprend au moins une protéine et/ou un polypeptide seul ou en mélange avec les polysaccharides.
[Revendication 82]. Biomatériau selon la revendication 81, caractérisé en ce que la ou les protéines et/ou polypeptides sont choisis parmi le collagène, les protéines de la matrice extracellulaire, les protéines structurales, les protéines dérivées du sang, les glycoprotéines, les fibronectines, les laminines, les lipoprotéines, les protéines naturelles, les protéines synthétiques, les protéines intracellulaires, les protéines extracellulaires, les protéines membranaires, et toutes leurs combinaisons.
[Revendication 83]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la ou les protéines et/ou polypeptides sont choisis parmi le groupe constitué du collagène humain natif, du collagène humain recombinant, du collagène humanisé recombinant, des protéines recombinantes de type collagène, du collagène natif de type 1 issus d'animaux, par exemple de porc, de bovin, equin, du collagène natif de type 1 issus de végétaux, par exemple d'oprin, et du collagène de type 0 issus d'animaux, par exemple de méduses, seul ou en mélange.
[Revendication 84]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la ou les protéines et/ou polypeptides est le collagène humain natif, seul ou en mélange.
[Revendication 85]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la ou les protéines et/ou polypeptides est le collagène humain recombinant, seul ou en mélange.
[Revendication 86]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la ou les protéines et/ou polypeptides est le collagène humanisé recombinant, seul ou en mélange.
[Revendication 87]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la ou les protéines et/ou polypeptides sont des protéines recombinantes de type collagène, seul ou en mélange.
[Revendication 88]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les PHA sont choisis parmi les PHA de première génération comme le poly(acide 3-hydroxybutyrique) (PHB) et le poly(acide 4- hydroxybutyrique) (P4HB), de deuxième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-3- hydroxyvalérate) (PHBV), de troisième génération le poly(3-hydroxybutyrate-co-3- hydroxyhexanoate) (PHBHHx ou PHBHx), de quatrième génération le poly(3- hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) (P34HB ou P3HB4HB) ou de cinquième génération comme le poly (3-hydroxybutyricacid-co-3-hydroxyvalericacid-co-3- hydroxyhexanoic acid) (PHBVHHx ou PHBVHx), seuls ou en mélange.
[Revendication 89]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le PHA est le P4HB.
[Revendication 90]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le PHA est le poly(3-hydroxybutyrate-co-4- hydroxybutyrate).
[Revendication 91]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le PHA est le P4HB en mélange avec le poly(3- hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate.
[Revendication 92]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les particules de PHA ont une taille strictement inférieure à 100 pm.
[Revendication 93]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les particules de PHA sont préparées par micro fluidisation.
[Revendication 94]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les particules de PHA sont préparées par un procédé d'émulsification membranaire.
[Revendication 95]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition comprend en outre un actif choisi dans le groupe constitué des anesthésiques locaux, des dérivés de vitamine C, des antiinflammatoires, des antioxydants, des antibiotiques, des bactériostatiques, des antihémorragiques ou hémostatiques, et de leurs mélanges.
[Revendication 96]. Biomatériau selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition comprend en outre au moins un actif choisi dans le groupe constitué des antibiotiques, des bactériostatiques, seuls ou en mélange.
[Revendication 97]. Biomatériaux selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition comprend en outre au moins un antibiotique, seul ou en mélange.
[Revendication 98]. Biomatériaux selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition comprend en outre au moins un antibiotique choisi par exemple dans le groupe de la rifampicine, la minocycline, la gentamycine, la minocycline, l'acide fusidique, l'amoxicilline, l'azithromycine, la benzathine, la benzylpénicilline, le céfaclor, le céfadroxil, la céfalexine, le céfixime, le cefotiam, le cefpodoxime, la ceftriaxone, le cefuroxime, la ciprofloxacine, la clarithromycine, la clindamycine, la cloxacilline, le cotrimoxazole, la doxycycline, l'érythromycine, la fosfomycine, la josamycine, la lévofloxacine, le métronidazole, la minocycline, la moxifloxacine, la mupirocine, la nitrofurantoïne, la norfloxacine, l'ofloxacine, l'ornidazole, la phénoxyméthylpénicilline (pénicilline v), la pénicilline, le pivmécillinam, la pristinamycine, la roxithromycine, la spiramycine, la sulfadiazine, la tétracycline et le triméthoprime, seuls ou en mélange.
[Revendication 99]. Biomatériaux selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition comprend en outre au moins un mélange de deux antibiotiques, tel que le mélange entre rifampicine et minocycline, ou encore entre gentamycine et minocycline.
[Revendication 100]. Biomatériaux selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition comprend en outre au moins un bactériostatique, seul ou en mélange.
[Revendication 101]. Biomatériaux selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition comprend en outre au moins un antihémorragique ou hémostatique.
[Revendication 102]. Biomatériaux selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la composition comprend en outre au moins un antihémorragique ou hémostatique choisi dans le groupe comprenant l'acide aminocaproïque ou l'acide tranexamique, seuls ou en mélange.
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