[go: up one dir, main page]

WO2025232887A1 - Wee1 degraders and uses thereof - Google Patents

Wee1 degraders and uses thereof

Info

Publication number
WO2025232887A1
WO2025232887A1 PCT/CN2025/093827 CN2025093827W WO2025232887A1 WO 2025232887 A1 WO2025232887 A1 WO 2025232887A1 CN 2025093827 W CN2025093827 W CN 2025093827W WO 2025232887 A1 WO2025232887 A1 WO 2025232887A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
heterocycloalkyl
compound
haloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2025/093827
Other languages
French (fr)
Inventor
Jingyu Wu
Zhuming SUN
Zheng Yang
Lihui ZOU
Xiaobing Qian
Xiaojun Zhang
Chenlu GENG
Hexiu SU
Hao DOU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Degron Biomedical Technology Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Degron Biomedical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Degron Biomedical Technology Co Ltd filed Critical Shanghai Degron Biomedical Technology Co Ltd
Publication of WO2025232887A1 publication Critical patent/WO2025232887A1/en
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te

Definitions

  • the present disclosure provides compounds useful as WEE1 degraders, pharmaceutical compositions comprising them, and their use in treating a disease or condition associated with WEE1 activity.
  • WEE1 belongs to a family of protein kinases that phosphorylates the CDK1 and CDK2 cyclin-dependent kinases at their tyrosine-15 residue consequently inhibiting kinase activity and halting the cell cycle at the intra-Sand G2/M cell cycle checkpoints.
  • cancer cells frequently rely solely upon the intra-Sand G2/M checkpoints because their G1 cell cycle checkpoint is disabled by various mechanisms.
  • Tumors that rely heavily upon the WEE1-mediated intra-Sand G2/M checkpoints are hypothesized to be exceptionally sensitive to WEE1 loss and therapeutics that target WEE1 are expected to exhibit antitumor activity with a favorable therapeutic window.
  • the present disclosure provides a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof: as disclosed herein.
  • Also disclosed herein is a compound of Formula (Ia) , (Ib) , or (Ic) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof: as disclosed herein.
  • Also disclosed herein is a compound of Formula (Ia-1) , (Ia-2) , (Ib-1) , (Ib-2) , or (Ic-1) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof: as disclosed herein.
  • Also disclosed herein is a compound of Formula (Ia-2-1) or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof: as disclosed herein.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein (e.g., a compound of Formulas (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Ia-1) , (Ia-2) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic-1) , or (Ia-2-1) , or a compound set forth in Table 1 and Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a compound disclosed herein e.g., a compound of Formulas (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Ia-1) , (Ia-2) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic-1) , or (Ia-2-1) , or a compound set forth in Table 1 and Table 2
  • Also disclosed herein is a method of inhibiting WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.
  • Also disclosed herein is a method of treating a disease or condition associated with WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.
  • linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.
  • any variable e.g., R i
  • its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence.
  • R i at each occurrence is selected independently from the definition of R i .
  • substituents and/or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.
  • C i -C j indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i.
  • C 1 -C 6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms, and six carbon atoms.
  • the term “C 1-12 ” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3, or particularly 1 to 2 carbon atoms.
  • Amino refers to the group -NR a R b , wherein R a and R b are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.
  • Alkyl refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon radical having from one to about ten carbon atoms (C 1-10 alkyl) . Whenever it appears herein, a numerical range such as “C 1 -C 6 alkyl” or “C 1-6 alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms. In some embodiments, the alkyl is a C 1-10 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C 1-6 alkyl.
  • the alkyl is a C 1-5 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C 1-4 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C 1-3 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C 1-2 alkyl.
  • alkyl group examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, oct
  • an alkyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO 2 , -OH, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • Alkenyl refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms (C 2-10 alkenyl) . Whenever it appears herein, a numerical range such as “C 2 -C 6 alkenyl” or “C 2-6 alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms.
  • the alkenyl is a C 2-10 alkenyl. In some embodiments, the alkenyl is a C 2-6 alkenyl. In some embodiments, the alkenyl is a C 2-5 alkenyl. In some embodiments, the alkenyl is a C 2-4 alkenyl. In some embodiments, the alkenyl is a C 2-3 alkenyl.
  • an alkenyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO 2 , -OH, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • Alkynyl refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms (C 2-10 alkynyl) .
  • a numerical range such as “C 2 -C 6 alkynyl” or “C 2-6 alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms.
  • the alkynyl is a C 2-10 alkynyl.
  • the alkynyl is a C 2-6 alkynyl. In some embodiments, the alkynyl is a C 2-5 alkynyl. In some embodiments, the alkynyl is a C 2-4 alkynyl. In some embodiments, the alkynyl is a C 2-3 alkynyl. Examples of an alkynyl group include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl, and the like.
  • an alkynyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO 2 , -OH, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • Alkoxyl refers to a radical of the formula -OR a where R a is an alkyl radical as defined. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C 1 -C 6 alkoxyl” or “C 1-6 alkoxyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms. In some embodiments, the alkoxyl is a C 1-10 alkoxyl. In some embodiments, the alkoxyl is a C 1-6 alkoxyl. In some embodiments, the alkoxyl is a C 1-5 alkoxyl.
  • the alkoxyl is a C 1-4 alkoxyl. In some embodiments, the alkyl is a C 1-3 alkoxyl. In some embodiments, the alkyl is a C 1-2 alkoxyl. In some embodiments, the alkyl is methoxy.
  • an alkoxyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO 2 , -OH, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • Aminoalkyl refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amino groups. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amino group. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amino groups. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.
  • Alkylalkoxyl refers to an alkoxyl attached to alkyl, including -alkoxyl-alkyl and alkoxyl-alkyl-.
  • alkylcycloalkyl refers to -alkoxyl-alkyl.
  • alkylcycloalkyl refers to alkoxyl-alkyl-.
  • ⁇ Alkylcycloalkyl refers to a cycloalkyl attached to alkyl, including -cycloalkyl-alkyl and cycloalkyl-alkyl-.
  • alkylcycloalkyl refers to -cycloalkyl-alkyl.
  • alkylcycloalkyl refers to cycloalkyl-alkyl-.
  • ⁇ Alkylaryl refers to an aryl attached to alkyl, including -aryl-alkyl and aryl-alkyl-. In some embodiments, alkylaryl refers to -aryl-alkyl. In some embodiments, alkylaryl refers to aryl-alkyl-.
  • ⁇ Alkylheterocycloalkyl refers to a heterocycloalkyl attached to alkyl, including -heterocycloalkyl-alkyl and heterocycloalkyl-alkyl-.
  • alkylheterocycloalkyl refers to -heterocycloalkyl-alkyl.
  • alkylheterocycloalkyl refers to heterocycloalkyl-alkyl-.
  • ⁇ Alkylheteroaryl refers to a heteroaryl attached to alkyl, including -heteroaryl-alkyl and heteroaryl-alkyl-.
  • alkylheteroaryl refers to -heteroaryl-alkyl.
  • alkylheteroaryl refers to heteroaryl-alkyl-.
  • “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyl groups. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl group. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyl groups. Hydroxyalkyl includes, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.
  • Aryl refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring.
  • the aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. In the case of polycyclic ring system, only one of the rings needs to be aromatic, although all of the rings may be aromatic.
  • a polycyclic aryl may include fused, bridged, or spiro ring systems, for example, an aryl ring fused with a cycloalkyl which may be a bridged or spiro ring system.
  • the aryl is a C 6-12 aryl. In some embodiments, the aryl is a C 6-11 aryl. In some embodiments, the aryl is a C 6-10 aryl. In some embodiments, the aryl is a C 6-9 aryl. In some embodiments, the aryl is a C 6- 8 aryl. In some embodiments, the aryl is a C 6-7 aryl. Examples of an aryl group include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of phenyl, naphthyl, anthracyl, dihydroindenyl, tetrahydronaphthalenyl, and the like.
  • an aryl may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as halogen, amino, -CN, -NO 2 , -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • Cycloalkyl refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (for example, a cycloalkyl ring fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems.
  • the cycloalkyl is fully saturated.
  • the cycloalkyl is partially saturated.
  • Representative cycloalkyls include, but are not limited to, C 3-15 cycloalkyl, C 3-14 cycloalkyl, C 3-13 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkyl, C 3-11 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-9 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl, or C 3-4 cycloalkyl.
  • Examples of a monocyclic cycloalkyl group include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • Examples of a polycyclic cycloalkyl group include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octanyl, bicyclo [4.3.0] nonanyl, bicyclo [2.1.1] hexanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.2.2] nonanyl, and bicyclo [3.3.2] decanyl, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • Examples of a partially saturated cycloalkyl include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO 2 , -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • Halo or “halogen” refers to bromine (bromo) , chlorine (chloro) , fluorine (fluoro) or iodine (iodo) . In some embodiments, halogen is fluorine or chlorine. In some embodiments, halogen is fluorine.
  • Haloalkyl refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.
  • Haloalkoxyl refers to an alkoxyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above.
  • Heteroatom refers to nitrogen, oxygen, sulfur, or phophorus, and includes any oxidized form of nitrogen, sulfur or phophorus, and any quarternized form of a basic nitrogen (including N-oxides) .
  • Heteroalkyl refers to an alkyl group in which one or more skeletal carbon atoms of the alkyl are replaced by heteroatom (s) , e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof.
  • a heteroalkyl is a C 1 -C 6 heteroalkyl comprising 1 to 6 carbon atoms and one or more heteroatoms.
  • heteroalkyl group examples include, for example, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , -CH (CH 3 ) OCH 3 , -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 N (CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 NHCH 3 , or -CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 .
  • a heteroalkyl is optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO 2 , -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • Heteroalkenyl refers to an alkenyl group in which one or more skeletal carbon atoms of the alkenyl are replaced by heteroatom (s) , e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof.
  • a heteroalkenyl is a C 2-6 heteroalkenyl comprising 2 to 6 carbon atoms and one or more heteroatoms.
  • a heteroalkenyl is optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO 2 , -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • Heteroalkynyl refers to an alkynyl group in which one or more skeletal carbon atoms of the alkynyl are replaced by heteroatom (s) , e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof.
  • a heteroalkynyl is a C 2-6 heteroalkynyl comprising 2 to 6 carbon atoms and one or more heteroatoms.
  • heteroalkynyl group examples include, for example, -C ⁇ COCH 3 , -C ⁇ COCH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OC ⁇ COCH 3 , -C ⁇ C-NHCH 3 , or -C ⁇ C-N (CH 3 ) 2 .
  • a heteroalkynyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • a heteroalkynyl is optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO 2 , -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • Heterocycloalkyl refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl is partially saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogen atoms.
  • the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogen atoms. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system.
  • the polycyclic heterocycloalkyl may include fused (for example, a heterocycloalkyl fused with a cycloalkyl or another heterocycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems, the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized, and the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • a heterocycloalkyl is C 2-15 heterocycloalkyl.
  • a heterocycloalkyl is C 2-14 heterocycloalkyl.
  • a heterocycloalkyl is C 2-13 heterocycloalkyl.
  • a heterocycloalkyl is C 2-12 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C 2-11 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C 2-10 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C 2-9 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C 2-8 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C 2-7 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C 2- 6 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C 2-5 heterocycloalkyl.
  • a heterocycloalkyl is C 2-4 heterocycloalkyl.
  • a heterocycloalkyl group include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl
  • a heterocycloalkyl may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO 2 , -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • Heteroaryl refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms, and at least one aromatic ring.
  • the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen.
  • the heteroaryl comprises one to three nitrogen atoms.
  • the heteroaryl comprises one or two nitrogen atoms.
  • the heteroaryl comprises one nitrogen.
  • the heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (such as bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system.
  • the polycyclic heteroaryl may include fused (for example, a monocyclic heteroaryl fused with a cycloalkyl, heterocycloalkyl or aryl ring, or a monocyclic aryl fused with a heterocycloalkyl or heteroaryl ring) , bridged (for example, an aryl or heteroaryl ring fused with a bridged heterocycloalkyl ring, or a heteroaryl ring fused with a bridged cycloalkyl ring) or spiro (for example, an aryl ring fused with a spiro heterocycloalkyl ring, or a heteroaryl ring fused with a spiro cycloalkyl or spiro heterocycloalkyl ring) ring systems, the nitrogen, carbon
  • the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 9-membered monocyclic heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 8-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 7-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 7-to 12-membered bicyclic heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl.
  • Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, fur
  • a heteroaryl may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as halogen, amino, -CN, -NO 2 , -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • partially saturated refers to a radical that includes at least one double or triple bond, and is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.
  • an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH 2 CH 3 ) , fully substituted (e.g., -CF 2 CF 3 ) , mono-substituted (e.g., -CH 2 CH 2 F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CF 3 , -CF 2 CH 3 , -CFHCHF 2 , etc. ) .
  • any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.
  • one or more when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four substituents, or more substituents, provided that the valency theory has been met.
  • the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents.
  • the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents.
  • the subject group is optionally substituted with one or two substituents.
  • the subject group is optionally substituted with one substituent.
  • the subject group is optionally substituted with two substituents.
  • an “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.
  • treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.
  • a “disease or condition associated with WEE1 activity” or, alternatively, “aWEE1-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which WEE1, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.
  • Described herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof useful in the treatment of a disease or condition associated with WEE1 activity.
  • a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: indicates a single bond or a double bond; Ring A is selected from an aryl or a heteroaryl; Ring B is a heteroaryl; Y is selected from C (R Y ) or N; R Y is selected from hydrogen, halogen or alkyl; each of R 1 , R 2 and R 3 is independently selected from the group consisting of: hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl; X 1 is selected from C, CH or N; each of X 2 , X 3 , X 4 and X 5 is independently selected
  • Y is C (R Y ) .
  • R Y is hydrogen, fluorine or alkyl (such as C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl) .
  • R Y is hydrogen or fluorine.
  • R Y is hydrogen.
  • R Y is fluorine.
  • R 1 is hydrogen or alkyl.
  • R 1 is hydrogen
  • R 1 is alkyl. In certain embodiments, R 1 is selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl. In certain embodiments, R 1 is selected from C 6 alkyl, C 5 alkyl, C 4 alkyl, C 3 alkyl, C 2 alkyl or C 1 alkyl. In certain embodiments, R 1 is methyl.
  • R 2 is hydrogen
  • R 2 is alkyl. In certain embodiments, R 2 is selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl. In certain embodiments, R 2 is selected from C 6 alkyl, C 5 alkyl, C 4 alkyl, C 3 alkyl, C 2 alkyl or C 1 alkyl. In certain embodiments, R 2 is methyl.
  • R 2 is halogen. In some embodiments, R 2 is fluorine.
  • R 3 is hydrogen
  • R 3 is alkyl. In certain embodiments, R 3 is selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl. In certain embodiments, R 3 is selected from C 6 alkyl, C 5 alkyl, C 4 alkyl, C 3 alkyl, C 2 alkyl or C 1 alkyl. In certain embodiments, R 3 is methyl.
  • both R 2 and R 3 are hydrogen.
  • one of R 2 and R 3 is hydrogen, the other is fluorine. In some embodiments, R 2 is fluorine, and R 3 are hydrogen.
  • R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen.
  • R 1 is methyl, and R 2 and R 3 are hydrogen.
  • R 1 is methyl
  • R 2 is fluorine
  • R 3 are hydrogen
  • Ring A is aryl. In some embodiments, Ring A is selected from C 6-12 aryl, C 6-11 aryl, C 6-10 aryl, C 6-9 aryl, C 6-8 aryl, or C 6-7 aryl. In some embodiments, Ring A is phenyl.
  • Ring A is heteroaryl. In some embodiments, Ring A is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 6-membered heteroaryl. In certain embodiments, Ring A is pyridinyl.
  • Ring B is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl.
  • Ring B is a heteroaryl comprising one to three heteroatoms selected from N, O or S.
  • Ring B is a heteroaryl comprising one or two heteroatoms selected from N, O or S.
  • Ring B is a heteroaryl comprising one or two heteroatoms selected from N or O.
  • X 1 is N, and at least one of X 2 , X 3 , X 4 and X 5 is selected from N, O or S, and others are C or C (R X ) .
  • X 1 is C, and at least one of X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are independently selected from N, O or S, and others are C or C (R X ) . In some embodiments, X 1 is C, and at least two of X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are independently selected from N, O or S, and others are C or C (R X ) .
  • X 1 is C
  • X 2 is N
  • X 3 is C
  • X 4 and X 5 are independently selected from N, O, S, C or C (R x ) .
  • X 1 is C
  • X 2 is N
  • X 3 is C
  • X 4 is N
  • X 5 is N.
  • R 4 is absent, and R 7 is absent, hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or -C (O) OR c .
  • R 7 is absent or hydrogen.
  • R 7 is alkyl.
  • R 7 is fluorine.
  • R 7 is alkyl (such as C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl) .
  • R 7 is selected from C 6 alkyl, C 5 alkyl, C 4 alkyl, C 3 alkyl, C 2 alkyl or C 1 alkyl. In certain embodiments, R 7 is isopropyl. In some embodiments, R 7 is cycloalkyl (such as C 3-12 cycloalkyl, C 3-11 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-9 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl, or C 3-4 cycloalkyl) . In some embodiments, R 7 is cyclopropyl.
  • R 7 is cyclopropyl.
  • R 7 is heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) .
  • R 7 is -C (O) OR c .
  • R c is alkyl, such as C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl. In some embodiments, R c is t-butyl.
  • R 6 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, -NH 2 , -N (R c ) 2 , - (CH 2 ) n OR c , -C (O) R c , -C (O) N (R c ) 2 , -N (R c ) C (O) OR c , - (CH 2 ) n Si (CH 3 ) 3 , - (CH 2 ) n O (CH 2 ) n Si (CH 3 ) 3 , alkyl (such as C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl) , alkenyl (such as C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 4 alkenyl or C 2 -C 3 alkyl) , alkenyl (such as C
  • R 6 is -N (R c ) 2 , - (CH 2 ) n OR c , -C (O) R c , -C (O) N (R c ) 2 , or -N (R c ) C (O) OR c
  • each R c is independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl (such as C 3-12 cycloalkyl, C 3-11 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-9 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl, or C 3-4 cycloalkyl) , or heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl
  • R 6 is selected from - (CH 2 ) n Si (CH 3 ) 3 or - (CH 2 ) n O (CH 2 ) n Si (CH 3 ) 3 .
  • each n is independently 1, 2 or 3.
  • R 6 is selected from - (CH 2 ) 2 Si (CH 3 ) 3 , - (CH 2 ) 3 Si (CH 3 ) 3 , -CH 2 O (CH 2 ) 2 Si (CH 3 ) 3 , or -CH 2 O (CH 2 ) 3 Si (CH 3 ) 3 .
  • R 6 is selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • R 6 is selected from C 1 alkyl, C 2 alkyl, C 3 alkyl, or C 4 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • R 6 is -CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH (CH 2 CH 3 ) 2 , -C (CH 3 ) 3 , or CH (CD 3 ) 2 .
  • R 6 is selected from C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 4 alkenyl or C 2 -C 3 alkenyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • R 6 is selected from C 2 alkenyl, C 3 alkenyl, C 4 alkenyl, C 5 alkenyl or C 6 alkenyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R 6 is
  • R 6 is selected from C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 5 haloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 3 haloalkyl or C 1 -C 2 haloalkyl.
  • R 6 is -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CH 2 CF 3 or -C (CH 3 ) 2 F.
  • R 6 is selected from C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 5 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl or C 1 -C 2 hydroxyalkyl. In some embodiments, R 6 is selected from C 6 hydroxyalkyl, C 5 hydroxyalkyl, C 4 hydroxyalkyl, C 3 hydroxyalkyl or C 2 hydroxyalkyl. In some embodiments, R 6 is
  • R 6 is selected from C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 5 heteroalkyl, C 1 -C 4 heteroalkyl, C 1 -C 3 heteroalkyl or C 1 -C 2 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • R 6 is selected from C 1 heteroalkyl, C 2 heteroalkyl, C 3 heteroalkyl, C 4 heteroalkyl, C 5 heteroalkyl, or C 6 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • R 6 is selected from -CH 2 OCH 3 , -C (CH 3 ) 2 OCH 3 , -CH 2 C (CH 3 ) 2 OCH 3 , or -C (CD 3 ) 2 OCH 3 .
  • R 6 is selected from C 3-12 cycloalkyl, C 3- 11 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-9 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl, or C 3-4 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R 6 is selected from
  • R 6 is selected from 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R 6 is selected from
  • the compound of Formula (I) is selected from the group consisting of: wherein the ***end is connected to Ring A.
  • L 1 is selected from a bond, alkyl, -C (O) N (R a ) (CH 2 ) m -, heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , aryl (such as C 6-12 aryl, C 6-11 aryl, C 6-10 aryl, or C 6-9 aryl) , heteroaryl (such as 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) or
  • L 1 is a bond.
  • L 1 is alkyl.
  • L 1 is selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • L 1 is selected from C 1 alkyl, C 2 alkyl, C 3 alkyl, or C 4 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, L 1 is -CH 2 -.
  • L 1 is -C (O) N (R a ) (CH 2 ) m -.
  • R a is H or alkyl (such as C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl) .
  • R a is H.
  • m is 0.
  • L 1 is selected from 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • L 1 is selected from C 6-12 aryl, C 6-11 aryl, C 6-10 aryl, or C 6-9 aryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • L 1 is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • L 1 is selected from C 1-3 alkyl-C 6-12 aryl, C 1-3 alkyl-C 6-11 aryl, C 1-3 alkyl-C 6-10 aryl, or C 1-3 alkyl-C 6-9 aryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • L 1 is selected from the group consisting of: bond, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, wherein the *end is connected to L 2 .
  • L 2 is selected from the group consisting of: a bond, *-O-, *-C (O) -, *-C (O) O-, *- (CH 2 ) m O-, *- (CH 2 ) m OC (O) -, *- (CH 2 ) m C (O) -, *- (CH 2 ) m N (R a ) -, *- (CH 2 ) m C (O) N (R a ) -, *-C (O) N (R a ) (CH 2 ) m -, cycloalkyl (such as C 3-12 cycloalkyl, C 3-11 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-9 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl, or C 3-4
  • L 2 is selected from the group consisting of: a bond, -O-, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, wherein the *end is connected to L 1 .
  • L 3 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, halogen, -CN, -OH, alkyl (such as C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl) , alkynyl (such as C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 5 alkynyl, C 2 -C 4 alkynyl or C 2 -C 3 alkynyl) , alkoxyl (such as C 1 -C 6 alkoxyl, C 1 -C 5 alkoxyl, C 1 -C 4 alkoxyl, C 1 -C 3 alkoxyl or C 1 -C 2 alkoxyl) , haloalkyl (such as C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 5 haloalkyl)
  • L 3 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, -OH, -CN, -F,
  • R 5 is selected from the group consisting of:
  • R 5 and R 6 together with the atoms to which they are attached form a cycloalkyl (such as C 3-12 cycloalkyl, C 3-11 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-9 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl, or C 3-4 cycloalkyl) , heterocycloalkyl (5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , aryl (such as C 6-12 aryl, C 6
  • R 5 and R 6 together with the atoms to which they are attached form a cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, 8-oxabicyclo [3.2.1] oct-2-enyl, dihydropyranyl, furanonyl, pyranonyl, phenyl, pyridinyl, pyridinonyl, pyridazinonyl, pyrimidinyl, pyrimidinonyl, dihydropyrrolonyl, 2-oxa-5-azaspiro [3.4] oct-7-en-6-onyl, 1, 8-dioxaspiro [4.5] dec-3-en-2-onyl, 5-oxaspiro [3.4] oct-7-en-6-onyl, 6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1,
  • R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a heteroaryl (such as 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more R 5a .
  • a heteroaryl such as 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl
  • R 4 and R 5 together with the atoms to which they are attached form a pyridinyl, optionally substituted with one or more R 5a .
  • each R 5a is independently selected from the group consisting of: halogen, -CN, oxo, - (CH 2 ) m N (R a ) C (O) R c , -C (O) OR c , - (CH 2 ) m N (R b ) 2 , alkyl (such as C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl) , alkoxyl (such as C 1 -C 6 alkoxyl, C 1 -C 5 alkoxyl, C 1 -C 4 alkoxyl, C 1 -C 3 alkoxyl or C 1 -C 2 alkoxyl) , haloalkoxyl, cycloalkyl (such as C 3-12 cycloalkyl, C 3-11 cycloalkyl,
  • each R 5a is independently selected from the group consisting of: -F, -CN, -CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 NHC (O) CF 3 , -C (O) OCH 3 , -C (O) OCH 2 CH 3 , -OCF 3 , -CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 -piperidinyl, -CH 2 CH 2 -morpholinyl, pyrrolidinyl, cyclopropyl and cyclobutyl.
  • the compound has a Formula (Ia) , Formula (Ib) or Formula (Ic) : wherein: Ring C is a heteroaryl; Ring D is a cycloalkyl, aryl or heteroaryl; and i is 0, 1, 2, 3 or 4, and the other variables are defined as for Formula (I) .
  • the compound has a Formulas (Ia-1) , (Ia-2) , (Ib-1) , (Ib-2) or (Ic-1) : Ring C is a heteroaryl; Ring D is a cycloalkyl, aryl or heteroaryl; and i is 0, 1, 2, 3 or 4, and the other variables are defined as for Formula (I) .
  • X 1 is C, and at least one of X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are independently selected from N, O or S, and others are C or C (R X ) ; in certain embodiments, X 1 is C, X 2 is N, X 3 is C, and X 4 and X 5 are independently selected from N, O, S, C or C (R x ) ; in certain embodiments, X 1 is C, X 2 is N, X 3 is C, X 4 is N, and X 5 is N.
  • R 4 is absent, and R 7 is absent, hydrogen, halogen, or alkyl. In certain embodiments, R 4 is absent, and R 7 is absent.
  • R 6 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, -NH 2 , -N (R c ) 2 , - (CH 2 ) n OR c , -C (O) R c , -C (O) N (R c ) 2 , -N (R c ) C (O) OR c , - (CH 2 ) n Si (CH 3 ) 3 , - (CH 2 ) n O (CH 2 ) n Si (CH 3 ) 3 , alkyl (such as C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl) , alkenyl (such as C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 4 alkenyl or C 2 -C 3 alkenyl) , halo
  • R 6 is selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • R 6 is selected from C 1 alkyl, C 2 alkyl, C 3 alkyl, or C 4 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • R 6 is -CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH (CH 2 CH 3 ) 2 , -C (CH 3 ) 3 , or CH (CD 3 ) 2 .
  • the compound has a Formula (Ia-2-1) , Ring C is a heteroaryl;
  • R 6 is selected from the group consisting of: hydrogen, -NH 2 , -N (R c ) 2 , - (CH 2 ) n OR c , -C (O) R c , -C (O) N (R c ) 2 , -N (R c ) C (O) OR c , - (CH 2 ) n Si (CH 3 ) 3 , - (CH 2 ) n O (CH 2 ) n Si (CH 3 ) 3 , alkyl (such as C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl) , alkenyl (such as C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 4 ,
  • R 6 is selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl; in some embodiments, R 6 is selected from C 1 alkyl, C 2 alkyl, C 3 alkyl, or C 4 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R 6 is -CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CH (CH 2 CH 3 ) 2 , -C (CH 3 )
  • Ring C is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • Ring C is 5-or 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  • Ring C is each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, wherein the *end is connected to L 2 .
  • Ring C is
  • Ring C is
  • L 2 and L 3 are defined for Formula (I) .
  • L 2 is cycloalkyl (such as C 3-12 cycloalkyl, C 3-11 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-9 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3- 7 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl, or C 3-4 cycloalkyl) , heterocycloalkyl (such as 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , heteroaryl (such as
  • L 2 is cycloalkyl (such as C 3-12 cycloalkyl, C 3-11 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-9 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3- 7 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl, or C 3-4 cycloalkyl) , wherein said cycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and R a is hydrogen or alkyl.
  • cycloalkyl such as C 3-12 cycloalkyl, C 3-11 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-9 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3- 7 cycloalkyl, C 3-6 cycloalky
  • L 2 is heterocycloalkyl (such as 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and R a is hydrogen or alkyl.
  • heterocycloalkyl such as 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycl
  • L 2 is heteroaryl (such as 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , wherein said heteroaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and R a is hydrogen or alkyl.
  • heteroaryl such as 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl
  • said heteroaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from
  • L 2 is alkylcycloalkyl (such as C 1-3 alkyl-C 3-12 cycloalkyl, C 1-3 alkyl-C 3-11 cycloalkyl, C 1-3 alkyl-C 3-10 cycloalkyl, C 1-3 alkyl-C 3-9 cycloalkyl, C 1-3 alkyl-C 3-8 cycloalkyl, C 1-3 alkyl-C 3-7 cycloalkyl, C 1-3 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, C 1- 3 alkyl-C 3-5 cycloalkyl, or C 1-3 alkyl-C 3-4 cycloalkyl) , wherein said alkylcycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl
  • L 2 is alkylheterocycloalkyl (such as the alkyl is C 1-3 alkyl, and the heterocycloalkyl is 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein said alkylheterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and R a is hydrogen or alkyl.
  • alkylheterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH,
  • L 2 is alkylaryl (such as C 1-3 alkyl-C 6-12 aryl, C 1-3 alkyl-C 6-11 aryl, C 1-3 alkyl-C 6-10 aryl, or C 1-3 alkyl-C 6-9 aryl) , wherein said alkylaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and R a is hydrogen or alkyl.
  • alkylaryl such as C 1-3 alkyl-C 6-12 aryl, C 1-3 alkyl-C 6-11 aryl, C 1-3 alkyl-C 6-10 aryl, or C 1-3 alkyl-C 6-9 aryl
  • said alkylaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl
  • L 2 is selected from the group consisting of: a bond, -O-, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, wherein the *end is connected to L 1 .
  • L 3 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, halogen, -CN, -OH, alkyl (such as C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 2 alkyl) , alkynyl (such as C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 5 alkynyl, C 2 -C 4 alkynyl or C 2 -C 3 alkynyl) , alkoxyl (such as C 1 -C 6 alkoxyl, C 1 -C 5 alkoxyl, C 1 -C 4 alkoxyl, C 1 -C 3 alkoxyl or C 1 -C 2 alkoxyl) , haloalkyl (such as C 1
  • L 3 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, -OH, -CN, -F,
  • L 3 is selected from the group consisting of: Provided herein are also compounds set forth in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof.
  • the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds.
  • the compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti,
  • E
  • Z
  • isomers as well as the corresponding mixtures thereof.
  • the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration.
  • the compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof.
  • mixtures of enantiomers and/or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein.
  • the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers.
  • the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities.
  • the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation/resolution techniques based upon differences in solubility.
  • the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.
  • the carbon-carbon bonds of the compounds provided may be depicted herein using a solid line awedged bond ahashed wedged bond abold bond or a hashed bond.
  • a solid line to depict bonds to asymmetric carbon atoms is meant to indicate that all possible stereoisomers (e.g., specific enantiomers, racemic mixtures, etc. ) at that carbon atom are included.
  • the use of a wedged bond or a hashed wedged bond is meant to indicate absolute stereochemistry.
  • the use of a bold bond or a hashed bond is meant to indicate relative stereochemistry.
  • tautomer or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution.
  • Compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.
  • compounds provided herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure.
  • hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1 H (protium) , 2 H (deuterium) , and 3 H (tritium) .
  • Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and/or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.
  • the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes.
  • the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature.
  • the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium ( 2 H) , tritium ( 3 H) , iodine-125 ( 125 I) or carbon-14 ( 14 C) .
  • the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 C, 12 N, 13 N, 15 N, 16 N, 16 O, 17 O, 14 F, 15 F, 16 F, 17 F, 18 F, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 35 Cl, 37 Cl, 79 Br, 81 Br, 131 I, and 125 I.
  • the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
  • the compound is deuterated in at least one position.
  • the compounds disclosed herein have some or all of the 1 H atoms replaced with 2 H atoms.
  • deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.
  • Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds.
  • Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co.
  • the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable salt includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable.
  • Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on.
  • Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.
  • Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate.
  • acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.
  • acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present.
  • acidic functional groups such as carboxylic acid or phenol are present.
  • salts can be prepared by standard techniques.
  • the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution.
  • the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid
  • the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like.
  • an inorganic or organic base such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like.
  • suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.
  • amino acids such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine
  • ammonia primary, secondary, and tertiary amines
  • cyclic amines such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine
  • inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions. Method of Use
  • the present disclosure provides a method for degrading WEE1 and a method of preventing or treating diseases such as cancer in a subject in need thereof.
  • a method for degrading WEE1 in a subject in need thereof comprising contacting a cell with an effective amount of a compound of the present disclosure.
  • Degradation of WEE1 can be assessed and demonstrated by a wide variety of methods known in the art. Kits and commercially available assays, including cell-based assays, can be utilized for determining whether and to what degree WEE1 has been degraded.
  • a compound provided herein degrades WEE1 by about 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100%.
  • a compound provided herein degrades WEE1 by about 1-100%, 5-100%, 10-100%, 15-100%, 20-100%, 25-100%, 30-100%, 35-100%, 40-100%, 45-100%, 50-100%, 55-100%, 60-100%, 65-100%, 70-100%, 75-100%, 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100%, 5-95%, 5-90%, 5-85%, 5-80%, 5-75%, 5-70%, 5-65%, 5-60%, 5-55%, 5-50%, 5-45%, 5-40%, 5-35%, 5-30%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-90%, 20-80%, 30-70%, or 40-60%.
  • a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, or a composition comprising the same.
  • Also disclosed herein is a method of treating a cancer, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.
  • Also disclosed herein is a method of treating a cancer responsive to inhibition of WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.
  • Also disclosed herein is a method of inhibiting WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.
  • the subject has cancer.
  • Also disclosed herein is a method of modulating WEE1, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.
  • Also disclosed herein is a method for treating a disease or condition associated with an overexpression of WEE1, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.
  • Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof in the manufacture of a medicament for inhibiting WEE1.
  • Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof in the manufacture of a medicament for a disease or condition associated with an overexpression of WEE1.
  • Also disclosed herein is a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof for use in treating or preventing a disease or condition associated with an overexpression of WEE1.
  • the disease or condition associated with WEE1 activity is cancer.
  • the cancer includes, but is not limited to, adenocarcinoma, adrenal gland cancer, anal cancer, angiosarcoma (e.g., lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, hemangio sarcoma) , appendix cancer, benign monoclonal gammopathy, biliary cancer (e.g., cholangiocarcinoma) , bladder cancer, brain cancer (e.g., meningioma; glioma, e.g., astrocytoma, oligodendroglioma; medulloblastoma) , bronchus cancer, carcinoid tumor, cervical cancer (e.g., cervical adenocarcinoma) , choriocarcinoma, chordoma, craniopharyngioma, colorectal cancer (e.g., colon cancer, rectal cancer, colorectal adenocarcino
  • k. a. Wilms’ tumor renal cell carcinoma
  • liver cancer e.g., hepatocellular cancer (HCC) , malignant hepatoma
  • lung cancer e.g., bronchogenic carcinoma, small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , adenocarcinoma of the lung) , leiomyosarcoma (LMS) , mastocytosis (e.g., systemic mastocytosis) , myelodysplasia syndrome (MDS) , mesothelioma, myeloproliferative disorder (MPD) (e.g., polycythemia Vera (PV) , essential thrombocytosis (ET) , agnogenic myeloid metaplasia (AMM) a.
  • MMD myeloproliferative disorder
  • MPD e.g., polycythemia Vera (PV) , essential thrombo
  • MF myelofibrosis
  • CML chronic myelocytic leukemia
  • CNL chronic neutrophilic leukemia
  • HES hypereosinophilic syndrome
  • osteosarcoma ovarian cancer (e.g., cystadenocarcinoma, ovarian embryonal carcinoma, ovarian adenocarcinoma) , papillary adenocarcinoma, penile cancer (e.g., Paget’s disease of the penis and scrotum) , pinealoma, prostate cancer (e.g., prostate adenocarcinoma) , rectal cancer, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, skin cancer (e.g., squamous cell carcinoma (SCO) , keratoacanthoma (KA) , melanoma, basal cell carcinoma (BCC)
  • the compound disclosed is useful for treating any WEE1-mediated or WEE1-responsive proliferative cell disorder, for example a cancer that is WEE1 responsive.
  • compounds provided herein are useful in the manufacture of a medicament for degrading WEE1 kinase protein. In some embodiments, compounds provided herein are useful in the manufacture of a medicament for reducing WEE1 kinase protein levels. In some embodiments, compounds provided herein are useful in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a disease associates with WEE1. In some embodiments, compounds provided herein are useful in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancer.
  • the methods and uses of the present disclosure may include a compound of the present disclosure used alone or in combination with one or more additional therapies (e.g., non-drug treatments or therapeutic agents) .
  • a compound of the present disclosure may be administered before, after, or concurrently with one or more of such additional therapies.
  • dosages of the compound of the present disclosure and dosages of the one or more additional therapies may provide a therapeutic effect (e.g., synergistic or additive therapeutic effect) .
  • a compound of the present disclosure and an additional therapy, such as an anti-cancer agent may be administered together, such as in a unitary pharmaceutical composition, or separately and, when administered separately, this may occur simultaneously or sequentially. Such sequential administration may be close or remote in time.
  • the additional therapy is the administration of side-effect limiting agents (e.g., agents intended to lessen the occurrence or severity of side effects of treatment) .
  • side-effect limiting agents e.g., agents intended to lessen the occurrence or severity of side effects of treatment
  • the compounds of the present disclosure can be used in combination with a therapeutic agent that treats nausea.
  • agents that can be used to treat nausea include, but are not limited to, dronabinol, granisetron, metoclopramide, ondansetron, prochlorperazine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • one or more additional therapies includes a non-drug treatment (e.g., surgery or radiation therapy) .
  • one or more additional therapies includes a therapeutic agent (e.g., a compound or biologic that is an antiproliferative agent) .
  • one or more additional therapies includes a non-drug treatment and a therapeutic agent.
  • one or more additional therapies includes two therapeutic agents.
  • one or more additional therapies includes three therapeutic agents.
  • one or more additional therapies includes four or more therapeutic agents.
  • the compounds disclosed herein can be administered to a subject orally, topically or parenterally in the conventional form of preparations, such as capsules, microcapsules, tablets, granules, powder, troches, pills, suppositories, injections, suspensions, syrups, patches, creams, lotions, ointments, gels, sprays, solutions and emulsions.
  • preparations such as capsules, microcapsules, tablets, granules, powder, troches, pills, suppositories, injections, suspensions, syrups, patches, creams, lotions, ointments, gels, sprays, solutions and emulsions.
  • Suitable formulations can be prepared by methods commonly employed using conventional, organic or inorganic additives, such as an excipient (e.g., sucrose, starch, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate or calcium carbonate) , a binder (e.g., cellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, polypropylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethyleneglycol, sucrose or starch) , a disintegrator (e.g., starch, carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, low substituted hydroxypropylcellulose, sodium bicarbonate, calcium phosphate or calcium citrate) , a lubricant (e.g., magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc or sodium lauryl sulfate) , a flavoring agent (e.g., citric acid, menthol
  • the effective amount of the compounds provided herein in the pharmaceutical composition may be at a level that will exercise the desired effect, for example, about 0.005 mg/kg of a subject’s body weight to about 10 mg/kg of a subject’s body weight in unit dosage for both oral and parenteral administration.
  • the dose of a compound of Formulas (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Ia-1) , (Ia-2) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic-1) , or (Ia-2-1) to be administered to a subject is rather widely variable and can be subject to the judgment of a health-care practitioner.
  • the compounds disclosed herein can be administered one to four times a day in a dose of about 0.001 mg/kg of a subject’s body weight to about 10 mg/kg of a subject’s body weight, but the above dosage may be properly varied depending on the age, body weight and medical condition of the subject and the type of administration.
  • the dose is about 0.001 mg/kg of a subject’s body weight to about 5 mg/kg of a subject’s body weight, about 0.01 mg/kg of a subject’s body weight to about 5 mg/kg of a subject’s body weight, about 0.05 mg/kg of a subject’s body weight to about 1 mg/kg of a subject’s body weight, about 0.1 mg/kg of a subject’s body weight to about 0.75 mg/kg of a subject’s body weight or about 0.25 mg/kg of a subject’s body weight to about 0.5 mg/kg of a subject’s body weight.
  • one dose is given per day.
  • the amount of the compound of the present disclosure administered will depend on such factors as the solubility of the active component, the formulation used, and the route of administration.
  • a compound of the present disclosure is administered to a subject at a dose of about 0.01 mg/day to about 750 mg/day, about 0.1 mg/day to about 375 mg/day, about 0.1 mg/day to about 150 mg/day, about 0.1 mg/day to about 75 mg/day, about 0.1 mg/day to about 50 mg/day, about 0.1 mg/day to about 25 mg/day, or about 0.1 mg/day to about 10 mg/day.
  • unit dosage formulations that comprise between about 0.1 mg and 500 mg, about 1 mg, and 250 mg, about 1 mg and about 100 mg, about 1 mg and about 50 mg, about 1 mg and about 25 mg, or between about 1 mg and about 10 mg of a compound of the present disclosure. In some embodiments, provided herein are unit dosage formulations comprising about 0.1 mg or 100 mg of a compound of the present disclosure.
  • unit dosage formulations that comprise 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg, or 1400 mg of a compound of the present disclosure.
  • a compound provided herein can be administered once, twice, three, four or more times daily.
  • doses of 100 mg or less are administered as a once daily dose and doses of more than 100 mg are administered twice daily in an amount equal to one half of the total daily dose.
  • a compound provided herein can be administered orally for reasons of convenience.
  • a compound provided herein when administered orally, is administered with a meal and water.
  • the compound provided herein is dispersed in water or juice (e.g., apple juice or orange juice) or any other liquid and administered orally as a solution or a suspension.
  • the compounds disclosed herein can also be administered intradermally, intramuscularly, intraperitoneally, percutaneously, intravenously, subcutaneously, intranasally, epidurally, sublingually, intracerebrally, intravaginally, transdermally, rectally, mucosally, by inhalation, or topically to the ears, nose, eyes, or skin.
  • the mode of administration is left to the discretion of the health-care practitioner, and can depend in-part upon the site of the medical condition.
  • the compounds disclosed herein can be comprised in capsules without an additional carrier, excipient or vehicle.
  • the compounds disclosed herein can be comprised in a pharmaceutical composition that comprises a pharmaceutically acceptable carrier or vehicle.
  • pharmaceutical composition refers to a formulation containing the molecules or compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject.
  • pharmaceutically acceptable excipient means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use.
  • a “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein includes both one and more than one such excipient.
  • pharmaceutically acceptable excipient also encompasses “pharmaceutically acceptable carrier” and “pharmaceutically acceptable diluent” .
  • compositions can be in the form of tablets, chewable tablets, capsules, solutions, parenteral solutions, troches, suppositories, spray dried dispersions, and suspensions and the like.
  • Compositions can be formulated to contain a daily dose, or a convenient fraction of a daily dose, in a dosage unit, which may be a single tablet or capsule or convenient volume of a liquid.
  • the solutions are prepared from water-soluble salts, such as the hydrochloride salt.
  • all of the compositions are prepared according to known methods in pharmaceutical chemistry.
  • Capsules can be prepared by mixing a compound provided herein with a suitable carrier or diluent and filling the proper amount of the mixture in capsules.
  • suitable carrier or diluents include, but are not limited to, inert powdered substances such as starch of many different kinds, powdered cellulose, especially crystalline and microcrystalline cellulose, sugars such as fructose, mannitol and sucrose, grain flours and similar edible powders.
  • Tablets can be prepared by direct compression, by wet granulation, or by dry granulation. Their formulations usually incorporate diluents, binders, lubricants, and disintegrators as well as the compound. Typical diluents include, for example, various types of starch, lactose, mannitol, kaolin, calcium phosphate or sulfate, inorganic salts such as sodium chloride, and powdered sugar. Powdered cellulose derivatives are also useful. Typical tablet binders are substances such as starch, gelatin and sugars such as lactose, fructose, glucose and the like.
  • Natural and synthetic gums are also convenient, including acacia, alginates, methylcellulose, polyvinylpyrrolidine and the like. Polyethylene glycol, ethylcellulose, and waxes can also serve as binders.
  • a lubricant for a tablet formulation can be selected from slippery solids such as talc, magnesium and calcium stearate, stearic acid, and hydrogenated vegetable oils. Tablet disintegrators that swell when wetted to break up the tablet and release the compound include starches, clays, celluloses, algins, and gums. Tablets can be coated with sugar as a flavor and sealant, or with film-forming protecting agents to modify the dissolution properties of the tablet.
  • the compositions can also be formulated as chewable tablets, for example, by using substances such as mannitol in the formulation.
  • Cocoa butter is a traditional suppository base, which can be modified by addition of waxes to raise its melting point slightly.
  • Water-miscible suppository bases comprising, particularly, polyethylene glycols of various molecular weights are in wide use.
  • a slowly soluble pellet of the compound provided herein can be prepared and incorporated in a tablet or capsule, or as a slow-release implantable device.
  • the technique also includes making pellets of several different dissolution rates and filling capsules with a mixture of the pellets. Tablets or capsules can be coated with a film that resists dissolution for a predictable period of time. Examples
  • non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and/or by making routine modifications of reaction conditions.
  • persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined.
  • other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto.
  • the reaction was diluted with water (700 mL) , and adjusted pH to 7 by HCl (1 M) , and extracted with EtOAc (400 mL *3) .
  • the combined organic layer was washed with brine (1000 mL *2) , dried over anhydrous Na 2 SO 4 followed by filtration and concentration under reduced pressure to give residue.
  • Example A-2 Synthesis of 3- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 2) and 3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 14) Preparation of 5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-carbaldehyde
  • Example A-3 Synthesis of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylic acid (Int. 3) Preparation of 4-methoxybenzyl 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylate
  • Example A-4 Synthesis of (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) boronic acid (Int. 4) Preparation of 3- (6-bromoimidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione
  • Example A-6 Synthesis of 3- (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H- benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 6) Preparation of 3- (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1- yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 6)
  • Example A-7 Synthesis of 3- (4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5- a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 7) Preparatio of ethyl 2- (4-bromo-3-methylpyridin-2-yl) acetate
  • Solution 1 4-bromo-2, 3-dimethyl-pyridine (9 g, 48.37 mmol, 1 eq. ) and diethyl carbonate (6.86 g, 58.05 mmol, 7.03 mL, 1.2 eq. ) in THF (72 mL) .
  • Solution 2 LiHMDS (1 M, 72.56 mL, 1.5 eq. ) in THF (72 mL) .
  • the residence time of flow reactor 1 was 5 min. Set the bath at 25°C for flow reactor 1.
  • the flow rate of Pump 1 was adjusted to 3 mL/min for solution 1.
  • the flow rate of Pump 2 was adjusted to 3 mL/min for solution 2.
  • the mixture was collected with a bottle (NH 4 Cl) .
  • Example A-9 Synthesis of 3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzo [d] isoxazol-3- yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 9) Preparation of methyl 2- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzo [d] isoxazol-3-yl) acetate
  • Example A-10 Synthesis of 1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin- 3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (Int. 10) Preparation of 1- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) -3- (4-methoxybenzyl) dihydropyrimidine- 2, 4 (1H, 3H) -dione
  • Example A-11 Synthesis of 3- (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-benzo [d] imidazol-1- yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 11)
  • Example B-5 Preparation of 3- (5- (1-isopropyl-2- (5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxazol-2-yl) -1H- imidazol-4-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 104)
  • Example B-6 Synthesis of 3- (5- (5-isopropyl-4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5- a] pyridine-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 133) Preparation of 2-bromo-5-isopropyl-4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazole
  • Example 133 800 mg was purified by SFC separation method 1 to give peak 1 (350 mg, 97.18%of e. e. ) and crude peak 2 (320 mg, 96.04%of e. e. ) . Peak 1 was further purified by SFC separation method 2 to give Example 133A (180 mg, 414.26 ⁇ mol, 22.5%yield, 100%purity) .
  • LCMS calc.
  • Example B-7 Synthesis of 3- (5- (4-ethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine- 2, 6-dione (Example 214) Preparation of 2-bromo-4-ethoxybenzo [d] thiazole
  • Example B-8 Synthesis of 3- (5- (4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahydrocycloocta [d] thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5- a] pyridine-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 215) Preparation of 2-bromo-4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahydrocycloocta [d] thiazole
  • Example B-9 Synthesis of 3- (5- (6-methyl-7-oxo-5- (pyrrolidin-1-yl) -6, 7-dihydrothiazolo [5, 4- d] pyrimidin-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 218) Preparation of 5-chlorothiazolo [5, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -one
  • Example B-10 Synthesis of 2- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -N, N-dimethyl- 4- (1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) thiazole-5-carboxamide (Example 274) Preparation of ethyl 4-bromo-2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) thiazole-5-carboxylate
  • Example B-11 Synthesis of 3- (5- (1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) benzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 247) Preparation of tert-butyl 2- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-yl) -1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-1- carboxylate
  • Example B-12 Synthesis of 3- (5- (5-methoxy-1H-indol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6- dione (Example 249) Preparation of tert-butyl 2- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5-methoxy-1H- indole-1-carboxylate
  • Example B-13 Synthesis of 3- (5- (4-isopropyl-3- (5-methyloxazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrazolo [1, 5- a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 252) Preparation of methyl 4-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate
  • Example B-14 Synthesis of 3- (5- (5-methyl-2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazol-4-yl) pyrazolo [1, 5- a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 236) Preparation of 2, 4-dibromo-5-methylthiazole
  • Example 236 (30 mg, 73.81 ⁇ mol, 27.2%yield, 100%purity) as a white solid.
  • LCMS calc.
  • Example B-15 Synthesis of 3- (5- (5- (5-ethylpyridin-2-yl) -1-isopropyl-1H-1, 2, 4-triazol-3- yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 254) Preparation of 5-ethyl-2- (trimethylstannyl) pyridine
  • Example B-16 Synthesis of 3- (5- (1-isopropyl-5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-imidazol-4-yl) -1H- pyrazol-3-yl) benzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 272) Preparation of 3, 5-dibromo-1-isopropyl-1H-pyrazole
  • Example B-17 Synthesis of 3- (5- (5-isopropyl-4- (5-methyloxazol-2-yl) -1H-imidazol-2-yl) pyrazolo [1, 5- a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 324) Preparation of ethyl 5-isopropyloxazole-4-carboxylate
  • Example B-18 Synthesis of ethyl 5- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -2-methyl- 1H-pyrrole-3-carboxylate (Example 486) Preparation of ethyl 5-bromo-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate
  • Example B-19 Synthesis of 3- (5- (6-methoxy-3H-imidazo [4, 5-c] pyridin-2-yl) benzofuran-3- yl) piperidine-2, 6-dione (Example 555) Preparation of ethyl 2- (5-formylbenzofuran-3-yl) acetate
  • Example B-20 Synthesis of 3- (5- (benzo [d] thiazol-2-yl) benzo [d] isoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 563) Preparation of 3- (5- (benzo [d] thiazol-2-yl) benzo [d] isoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 563)
  • Example B-21 Synthesis of 3- (5- (4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) thiazol- 2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 146) , 3- (5- (5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 420) and 3- (5- (5- (3, 4-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Ex
  • Example 420 (15 mg, 31.61 ⁇ mol, 20.3%yield, 100%purity) as a yellow solid and Example 421 (8.2 mg, 17.28 ⁇ mol, 11.1%yield, 100%purity) was obtained as a yellow solid.
  • Example C BIOLOGICAL EXAMPLES
  • Example C-1 Single-dose WB assay
  • MOLT4 cells were seeded into 12-well plates at 1 million cells per well, then treated with test compounds for 6 hours at 0.1 ⁇ M or 0.5 ⁇ M. The treated cells were collected and lysed in RIPA buffer supplied with protease inhibitor (PMSF, Beyotime, Cat#: ST507) for SDS-PAGE.
  • PMSF protease inhibitor
  • the protein levels of WEE1 and CK1 ⁇ were determined by specific WEE1 monoclonal antibody from CST (Cat#: 13084S) and specific CK1 ⁇ monoclonal antibody from Abcam (Cat#: ab108296) .
  • the primary antibodies of WEE1 and CK1 ⁇ were prepared with 5%bovine serum albumin (BSA) in TBST buffer at 1: 1000 dilution.
  • the secondary antibody for WEE1 and CK1 ⁇ primary antibodies was rabbit anti-goat IgG H&L and was prepared with 5%skimmed milk at 1: 2000 dilution.
  • the PVDF membranes were incubated in the prepared primary antibodies at 4 °C overnight. The PVDF membranes were taken from the primary antibodies after the incubation and washed with TBST buffer for 30 minutes. Then the PVDF membranes were incubated in the secondary antibodies at room temperature for 1 hour.
  • HTRF assay Cereblon binding of the compounds disclosed herein were measured by HTRF assay (Cisbio) .
  • the HTRF assay was performed in OptiPlate-384 white plates with a total volume of 20 mL each well. 5 ⁇ L compounds (final con. of 1.6 ⁇ M) were added to the plate with 5 ⁇ L Human WT GST-tagged Cereblon. Then 10 ⁇ L of HTRF detection reagents including 5 ⁇ L Anti-GST-Eu cryptate beads (donor) and 5 ⁇ L Thalidomide-Red labelled with XL665 (acceptor) were added to the mixture and incubated at room temperature for 3 hours.
  • HTRF detection reagents including 5 ⁇ L Anti-GST-Eu cryptate beads (donor) and 5 ⁇ L Thalidomide-Red labelled with XL665 (acceptor) were added to the mixture and incubated at room temperature for 3 hours.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Described herein are WEE1 degraders and pharmaceutical compositions comprising the same. The subject compounds and compositions are useful for the treatment of a disease or condition associated with WEE1 activity, such as cancers.

Description

WEE1 DEGRADERS AND USES THEREOF FIELD
The present disclosure provides compounds useful as WEE1 degraders, pharmaceutical compositions comprising them, and their use in treating a disease or condition associated with WEE1 activity.
BACKGROUND
WEE1 belongs to a family of protein kinases that phosphorylates the CDK1 and CDK2 cyclin-dependent kinases at their tyrosine-15 residue consequently inhibiting kinase activity and halting the cell cycle at the intra-Sand G2/M cell cycle checkpoints. Compared to normal cells, cancer cells frequently rely solely upon the intra-Sand G2/M checkpoints because their G1 cell cycle checkpoint is disabled by various mechanisms. Tumors that rely heavily upon the WEE1-mediated intra-Sand G2/M checkpoints are hypothesized to be exceptionally sensitive to WEE1 loss and therapeutics that target WEE1 are expected to exhibit antitumor activity with a favorable therapeutic window. Previous drug development efforts resulted in clinical-stage WEE1 inhibitors. However, dose-limiting adverse events are major challenges for the clinical development of these WEE1 inhibitors due to their off-target effects on other protein kinases. Molecules with improved WEE1 protein targeting effect are desired.
Currently, targeted protein degradation is an emerging therapeutic strategy that exerts therapeutic effects by inducing the degradation of pathogenic target proteins. Molecular glue-induced protein degradation has attracted widespread interest in drug discovery. Molecular glue degraders induce or stabilize protein-protein interactions (PPIs) between ubiquitin ligases and target proteins (substrates) , leading to protein ubiquitination and subsequent proteasomal degradation.
There is a need for molecular glue degrader compounds that target WEE1 protein for degradation.
SUMMARY
In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof:

as disclosed herein.
Also disclosed herein is a compound of Formula (Ia) , (Ib) , or (Ic) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof:

as disclosed herein.
Also disclosed herein is a compound of Formula (Ia-1) , (Ia-2) , (Ib-1) , (Ib-2) , or (Ic-1) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof:

as disclosed herein.
Also disclosed herein is a compound of Formula (Ia-2-1) or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof:

as disclosed herein.
Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein (e.g., a compound of Formulas (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Ia-1) , (Ia-2) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic-1) , or (Ia-2-1) , or a compound set forth in Table 1 and Table 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
Also disclosed herein is a method of inhibiting WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.
Also disclosed herein is a method of treating a disease or condition associated with WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.
DETAILED DESCRIPTION
Definitions
In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, the headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.
Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and/or” unless the content clearly dictates otherwise.
The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise.
Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.
At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.
When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and/or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.
When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties, and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and/or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.
As used herein, the term “Ci-Cj” or “Ci-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For example, C1-C6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms, and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3, or particularly 1 to 2 carbon atoms.
“Oxo” refers to =O.
“Amino” , whether as part of another term or used independently, refers to the group -NRaRb, wherein Ra and Rb are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or other suitable organic groups and each of which may be optionally substituted.
“Hydroxy” or “hydroxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to -OH.
“Alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon radical having from one to about ten carbon atoms (C1-10 alkyl) . Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6 alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms. In some embodiments, the alkyl is a C1-10 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-2 alkyl. Examples of an alkyl group include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
“Alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms (C2-10 alkenyl) . Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation, or alternatively, E or Z conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. In some embodiments, the alkenyl is a C2-10 alkenyl. In some embodiments, the alkenyl is a C2-6 alkenyl. In some embodiments, the alkenyl is a C2-5 alkenyl. In some embodiments, the alkenyl is a C2-4 alkenyl. In some embodiments, the alkenyl is a C2-3 alkenyl. Examples of an alkenyl group include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
“Alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms (C2-10 alkynyl) . Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6alkynyl” or “C2-6 alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms. In some embodiments, the alkynyl is a C2-10 alkynyl. In some embodiments, the alkynyl is a C2-6 alkynyl. In some embodiments, the alkynyl is a C2-5 alkynyl. In some embodiments, the alkynyl is a C2-4 alkynyl. In some embodiments, the alkynyl is a C2-3 alkynyl. Examples of an alkynyl group include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
“Alkoxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkoxyl” or “C1-6 alkoxyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms. In some embodiments, the alkoxyl is a C1-10 alkoxyl. In some embodiments, the alkoxyl is a C1-6 alkoxyl. In some embodiments, the alkoxyl is a C1-5 alkoxyl. In some embodiments, the alkoxyl is a C1-4 alkoxyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3 alkoxyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-2 alkoxyl. In some embodiments, the alkyl is methoxy. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
“Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amino groups. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amino group. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amino groups. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.
“Alkylalkoxyl” refers to an alkoxyl attached to alkyl, including -alkoxyl-alkyl and alkoxyl-alkyl-. In some embodiments, alkylcycloalkyl refers to -alkoxyl-alkyl. In some embodiments, alkylcycloalkyl refers to alkoxyl-alkyl-.
āAlkylcycloalkyl” refers to a cycloalkyl attached to alkyl, including -cycloalkyl-alkyl and cycloalkyl-alkyl-. In some embodiments, alkylcycloalkyl refers to -cycloalkyl-alkyl. In some embodiments, alkylcycloalkyl refers to cycloalkyl-alkyl-.
āAlkylaryl” refers to an aryl attached to alkyl, including -aryl-alkyl and aryl-alkyl-. In some embodiments, alkylaryl refers to -aryl-alkyl. In some embodiments, alkylaryl refers to aryl-alkyl-.
āAlkylheterocycloalkyl” refers to a heterocycloalkyl attached to alkyl, including -heterocycloalkyl-alkyl and heterocycloalkyl-alkyl-. In some embodiments, alkylheterocycloalkyl refers to -heterocycloalkyl-alkyl. In some embodiments, alkylheterocycloalkyl refers to heterocycloalkyl-alkyl-.
āAlkylheteroaryl” refers to a heteroaryl attached to alkyl, including -heteroaryl-alkyl and heteroaryl-alkyl-. In some embodiments, alkylheteroaryl refers to -heteroaryl-alkyl. In some embodiments, alkylheteroaryl refers to heteroaryl-alkyl-.
“Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyl groups. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl group. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyl groups. Hydroxyalkyl includes, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.
“Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. In the case of polycyclic ring system, only one of the rings needs to be aromatic, although all of the rings may be aromatic. A polycyclic aryl may include fused, bridged, or spiro ring systems, for example, an aryl ring fused with a cycloalkyl which may be a bridged or spiro ring system. In some embodiments, the aryl is a C6-12 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-11 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-10 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-9 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6- 8 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-7 aryl. Examples of an aryl group include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of phenyl, naphthyl, anthracyl, dihydroindenyl, tetrahydronaphthalenyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
“Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (for example, a cycloalkyl ring fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the cycloalkyl is partially saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, C3-15 cycloalkyl, C3-14 cycloalkyl, C3-13 cycloalkyl, C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl. Examples of a monocyclic cycloalkyl group include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Examples of a polycyclic cycloalkyl group include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octanyl, bicyclo [4.3.0] nonanyl, bicyclo [2.1.1] hexanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.2.2] nonanyl, and bicyclo [3.3.2] decanyl, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Examples of a partially saturated cycloalkyl include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
“Halo” or “halogen” refers to bromine (bromo) , chlorine (chloro) , fluorine (fluoro) or iodine (iodo) . In some embodiments, halogen is fluorine or chlorine. In some embodiments, halogen is fluorine.
“Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.
“Haloalkoxyl” refers to an alkoxyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above.
“Heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, sulfur, or phophorus, and includes any oxidized form of nitrogen, sulfur or phophorus, and any quarternized form of a basic nitrogen (including N-oxides) .
“Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal carbon atoms of the alkyl are replaced by heteroatom (s) , e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. In some embodiments, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl comprising 1 to 6 carbon atoms and one or more heteroatoms. Examples of a heteroalkyl group include, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
“Heteroalkenyl” refers to an alkenyl group in which one or more skeletal carbon atoms of the alkenyl are replaced by heteroatom (s) , e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. In some embodiments, a heteroalkenyl is a C2-6 heteroalkenyl comprising 2 to 6 carbon atoms and one or more heteroatoms. Examples of a heteroalkenyl group include, for example, -CH=CHOCH3, -CH=CHOCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH=CHOCH3, -C (=CH2) OCH3, -CH=NCH3, -CH2N=CH2, -CH=CHNHCH3, or -CH=CHN (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkenyl is optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
“Heteroalkynyl” refers to an alkynyl group in which one or more skeletal carbon atoms of the alkynyl are replaced by heteroatom (s) , e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. In some embodiments, a heteroalkynyl is a C2-6 heteroalkynyl comprising 2 to 6 carbon atoms and one or more heteroatoms. Examples of a heteroalkynyl group include, for example, -C≡COCH3, -C≡COCH2CH2OCH3, -CH2CH2OC≡COCH3, -C≡C-NHCH3, or -C≡C-N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkynyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkynyl is optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
“Heterocycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl is partially saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogen atoms. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogen atoms. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. In some embodiments, the polycyclic heterocycloalkyl may include fused (for example, a heterocycloalkyl fused with a cycloalkyl or another heterocycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems, the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized, and the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-15 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-14 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-13 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-12 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-11 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-10 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-9 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-8 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-7 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2- 6 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-5 heterocycloalkyl. In some embodiments, a heterocycloalkyl is C2-4 heterocycloalkyl. Examples of a heterocycloalkyl group include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as oxo, halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
“Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogen atoms. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogen atoms. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (such as bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. In some embodiments, the polycyclic heteroaryl may include fused (for example, a monocyclic heteroaryl fused with a cycloalkyl, heterocycloalkyl or aryl ring, or a monocyclic aryl fused with a heterocycloalkyl or heteroaryl ring) , bridged (for example, an aryl or heteroaryl ring fused with a bridged heterocycloalkyl ring, or a heteroaryl ring fused with a bridged cycloalkyl ring) or spiro (for example, an aryl ring fused with a spiro heterocycloalkyl ring, or a heteroaryl ring fused with a spiro cycloalkyl or spiro heterocycloalkyl ring) ring systems, the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized, and the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 9-membered monocyclic heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 8-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 7-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 7-to 12-membered bicyclic heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridonyl, pyridinyl, hydroxypyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, such as halogen, amino, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxyl, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
The term “partially saturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond, and is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.
The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and/or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.
The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four substituents, or more substituents, provided that the valency theory has been met. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.
An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.
The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.
As used herein, a “disease or condition associated with WEE1 activity” or, alternatively, “aWEE1-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which WEE1, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.
Compounds
Described herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof useful in the treatment of a disease or condition associated with WEE1 activity.
In one aspect, disclosed herein is a compound of Formula (I) :

or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein:
indicates a single bond or a double bond;
Ring A is selected from an aryl or a heteroaryl;
Ring B is a heteroaryl;
Y is selected from C (RY) or N;
RY is selected from hydrogen, halogen or alkyl;
each of R1, R2 and R3 is independently selected from the group consisting of: hydrogen, deuterium, 
halogen, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl;
X1 is selected from C, CH or N;
each of X2, X3, X4 and X5 is independently selected from C, C (RX) , N, O or S;
RX is selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl;
R4 is independently selected from the group consisting of: absent, hydrogen, halogen, -CN, -OH, alkyl, 
haloalkyl, hydroxyalkyl and alkoxyl;
R5 is -L1-L2-L3;
L1 is selected from the group consisting of: a bond, alkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) N (Ra) (CH2) m-, 
cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl;
L2 is selected from the group consisting of: a bond, *-O-, *-C (O) -, *-C (O) O-, *- (CH2) mO-, *- 
(CH2) mOC (O) -, *- (CH2) mC (O) -, *- (CH2) mN (Ra) -, *- (CH2) mC (O) N (Ra) -, *-OC (O) N (Ra) -, *-C (O) N (Ra) (CH2) m-, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and the *end of L2 is connected to L1;
L3 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, halogen, oxo, -CN, -OH, alkyl, alkenyl, 
alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxyl, -NH2, -N (Rb) 2, - (CH2) mN (Rb) 2, - (CH2) mC (O) N (Rb) 2, -OC (O) N (Rb) 2, -OC (O) Rb, -C (O) Rb, -C (O) ORb, -OC (O) ORb, -C (O) N (Rb) 2, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl;
each of R6 and R7 is independently selected from the group consisting of: absent, hydrogen, halogen, -CN, 
oxo, -NO2, -OH, -ORc, -NH2, -N (Rc) 2, - (CH2) nORc, -OC (O) Rc, -OC (O) ORc, -OC (O) N (Rc) 2, -C (O) Rc, -C (O) ORc, -C (O) N (Rc) 2, -N (Rc) C (O) ORc, - (CH2) nSi (CH3) 3, - (CH2) nO (CH2) nSi (CH3) 3, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl or alkylalkoxyl; or
R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or 
heteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more R5a;
R5 and R6 together with the atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or 
heteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more R5a;
each R5a is independently selected from the group consisting of: halogen, -CN, oxo, -NO2, -OH, - 
(CH2) mN (Ra) C (O) Rc, -C (O) ORc, - (CH2) mN (Rb) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl;
each of Ra, Rb, and Rc is independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, 
hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl;
each m is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5; and
each n is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , Y is C (RY) . In some embodiments, RY is hydrogen, fluorine or alkyl (such as C1-C6 alkyl, C1-C5 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C3 alkyl or C1-C2 alkyl) . In some embodiments, RY is hydrogen or fluorine. In some embodiments, RY is hydrogen. In some embodiments, RY is fluorine.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R1 is hydrogen or alkyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R1 is hydrogen.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R1 is alkyl. In certain embodiments, R1 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl. In certain embodiments, R1 is selected from C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In certain embodiments, R1 is methyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R2 is hydrogen.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R2 is alkyl. In certain embodiments, R2 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl. In certain embodiments, R2 is selected from C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In certain embodiments, R2 is methyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R2 is halogen. In some embodiments, R2 is fluorine.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R3 is hydrogen.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R3 is alkyl. In certain embodiments, R3 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl. In certain embodiments, R3 is selected from C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In certain embodiments, R3 is methyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , both R2 and R3 are hydrogen.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , one of R2 and R3 is hydrogen, the other is fluorine. In some embodiments, R2 is fluorine, and R3 are hydrogen.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R1, R2 and R3 are hydrogen.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R1 is methyl, and R2 and R3 are hydrogen.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R1 is methyl, R2 is fluorine, and R3 are hydrogen.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , Ring A is aryl. In some embodiments, Ring A is selected from C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl. In some embodiments, Ring A is phenyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , Ring A is heteroaryl. In some embodiments, Ring A is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is 6-membered heteroaryl. In certain embodiments, Ring A is pyridinyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , Ring B is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a heteroaryl comprising one to three heteroatoms selected from N, O or S. In certain embodiments, Ring B is a heteroaryl comprising one or two heteroatoms selected from N, O or S. In certain embodiments, Ring B is a heteroaryl comprising one or two heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , is selected from the group consisting of:
In some embodiments of the compound of Formula (I) , is selected from the group consisting of: 
In some embodiments of the compound of Formula (I) , is
In some embodiments of the compound of Formula (I) , is
In some embodiments of the compound of Formula (I) , X1 is N, and at least one of X2, X3, X4 and X5 is selected from N, O or S, and others are C or C (RX) .
In some embodiments of the compound of Formula (I) , X1 is C, and at least one of X2, X3, X4 and X5 are independently selected from N, O or S, and others are C or C (RX) . In some embodiments, X1 is C, and at least two of X2, X3, X4 and X5 are independently selected from N, O or S, and others are C or C (RX) .
In some embodiments of the compound of Formula (I) , X1 is C, X2 is N, X3 is C, and X4 and X5 are independently selected from N, O, S, C or C (Rx) .
In some embodiments of the compound of Formula (I) , X1 is C, X2 is N, X3 is C, X4 is N, and X5 is N.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , is selected from
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R4 is absent, and R7 is absent, hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or -C (O) ORc. In some embodiments, R7 is absent or hydrogen. In some embodiments, R7 is alkyl. In some embodiments, R7 is fluorine. In some embodiments, R7 is alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) . In some embodiments, R7 is selected from C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl or C1alkyl. In certain embodiments, R7 is isopropyl. In some embodiments, R7 is cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) . In some embodiments, R7 is cyclopropyl. In some embodiments, R7 is heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) . In some embodiments, R7 is -C (O) ORc. In some embodiments, Rc is alkyl, such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl. In some embodiments, Rc is t-butyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R6 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, -NH2, -N (Rc) 2, - (CH2) nORc, -C (O) Rc, -C (O) N (Rc) 2, -N (Rc) C (O) ORc, - (CH2) nSi (CH3) 3, - (CH2) nO (CH2) nSi (CH3) 3, alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , alkenyl (such as C2-C6alkenyl, C2-C5alkenyl, C2-C4alkenyl or C2-C3alkenyl) , haloalkyl (such as C1-C6haloalkyl, C1-C5haloalkyl, C1-C4haloalkyl, C1-C3haloalkyl or C1-C2haloalkyl) , hydroxyalkyl (such as C1-C6hydroxyalkyl, C1-C5hydroxyalkyl, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C3hydroxyalkyl or C1-C2hydroxyalkyl) , heteroalkyl (such as C1-C6heteroalkyl, C1-C5heteroalkyl, C1-C4heteroalkyl, C1-C3heteroalkyl or C1-C2heteroalkyl) , cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , and heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl or alkylalkoxyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R6 is -N (Rc) 2, - (CH2) nORc, -C (O) Rc, -C (O) N (Rc) 2, or -N (Rc) C (O) ORc, and each Rc is independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , or heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein each of the alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R6 is selected from
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R6 is selected from - (CH2) nSi (CH3) 3 or - (CH2) nO (CH2) nSi (CH3) 3. In some embodiments, each n is independently 1, 2 or 3. In some embodiments, R6 is selected from - (CH2) 2Si (CH3) 3, - (CH2) 3Si (CH3) 3, -CH2O (CH2) 2Si (CH3) 3, or -CH2O (CH2) 3Si (CH3) 3.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R6 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R6 is selected from C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, or C4 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R6 is -CH3, -CH (CH3) 2, -CH (CH2CH3) 2, -C (CH3) 3, or CH (CD3) 2.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R6 is selected from C2-C6alkenyl, C2-C5alkenyl, C2-C4alkenyl or C2-C3alkenyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R6 is selected from C2 alkenyl, C3 alkenyl, C4 alkenyl, C5 alkenyl or C6 alkenyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R6 is
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R6 is selected from C1-C6haloalkyl, C1-C5haloalkyl, C1-C4haloalkyl, C1-C3haloalkyl or C1-C2haloalkyl. In some embodiments, R6 is -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2CF3 or -C (CH3) 2F.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R6 is selected from C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C5 hydroxyalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C3 hydroxyalkyl or C1-C2 hydroxyalkyl. In some embodiments, R6 is selected from C6 hydroxyalkyl, C5 hydroxyalkyl, C4 hydroxyalkyl, C3 hydroxyalkyl or C2 hydroxyalkyl. In some embodiments, R6 is
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R6 is selected from C1-C6heteroalkyl, C1-C5heteroalkyl, C1-C4heteroalkyl, C1-C3heteroalkyl or C1-C2heteroalkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R6 is selected from C1 heteroalkyl, C2 heteroalkyl, C3 heteroalkyl, C4 heteroalkyl, C5 heteroalkyl, or C6 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R6 is selected from -CH2OCH3, -C (CH3) 2OCH3, -CH2C (CH3) 2OCH3, or -C (CD3) 2OCH3.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R6 is selected from C3-12 cycloalkyl, C3- 11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R6 is selected from
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R6 is selected from 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R6 is selected from
In some embodiments of the compound of Formula (I) , is selected from the group consisting of:


wherein the ***end is connected to Ring A.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , L1 is selected from a bond, alkyl, -C (O) N (Ra) (CH2) m-, heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , aryl (such as C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, or C6-9 aryl) , heteroaryl (such as 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) or alkylaryl (such as C1-3alkyl-C6-12 aryl, C1-3alkyl-C6-11 aryl, C1-3alkyl-C6-10 aryl, or C1-3alkyl-C6-9 aryl) , wherein the alkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl and alkylaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , L1 is a bond.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , L1 is alkyl. In some embodiments, L1 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, L1 is selected from C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, or C4 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, L1 is -CH2-.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , L1 is -C (O) N (Ra) (CH2) m-. In some embodiments, Ra is H or alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) . In some embodiments, Ra is H. In some embodiments, m is 0.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , L1 is selected from 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , L1 is selected from C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, or C6-9 aryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , L1 is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , L1 is selected from C1-3alkyl-C6-12 aryl, C1-3alkyl-C6-11 aryl, C1-3alkyl-C6-10 aryl, or C1-3alkyl-C6-9 aryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
In certain embodiments, L1 is selected from the group consisting of:
bond,  each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, wherein the *end is connected to L2.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , L2 is selected from the group consisting of: a bond, *-O-, *-C (O) -, *-C (O) O-, *- (CH2) mO-, *- (CH2) mOC (O) -, *- (CH2) mC (O) -, *- (CH2) mN (Ra) -, *- (CH2) mC (O) N (Ra) -, *-C (O) N (Ra) (CH2) m-, cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , heterocycloalkyl (such as 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , heteroaryl (such as 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , alkylcycloalkyl (such as C1-3alkyl-C3-12 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-11 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-10 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-9 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-8 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-7 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-6 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-5 cycloalkyl, or C1-3alkyl-C3-4 cycloalkyl) , alkylheterocycloalkyl (such as the alkyl is C1-3alkyl, and the heterocycloalkyl is 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , and alkylaryl (such as C1-3alkyl-C6-12 aryl, C1-3alkyl-C6-11 aryl, C1-3alkyl-C6-10 aryl, or C1-3alkyl-C6-9 aryl) , wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl and alkylaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Ra is hydrogen or alkyl.
In certain embodiments, L2 is selected from the group consisting of:
a bond, -O-,  each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, wherein the *end is connected to L1.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , L3 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, halogen, -CN, -OH, alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , alkynyl (such as C2-C6alkynyl, C2-C5alkynyl, C2-C4alkynyl or C2-C3alkynyl) , alkoxyl (such as C1-C6alkoxyl, C1-C5alkoxyl, C1-C4alkoxyl, C1-C3alkoxyl or C1-C2alkoxyl) , haloalkyl (such as C1-C6haloalkyl, C1-C5haloalkyl, C1-C4haloalkyl, C1-C3haloalkyl or C1-C2haloalkyl) , hydroxyalkyl (such as C1-C6hydroxyalkyl, C1-C5hydroxyalkyl, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C3hydroxyalkyl or C1-C2hydroxyalkyl) , -C (O) Rb, -C (O) ORb, - (CH2) mC (O) N (Rb) 2, - (CH2) nO (CH2) nSi (CH3) 3, cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , heterocycloalkyl (such as 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , aryl (such as C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl) , and heteroaryl (such as 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , wherein each of the alkyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Rb is alkyl.
In certain embodiments, L3 is selected from the group consisting of:
absent, hydrogen, -OH, -CN, -F, 
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R5 is selected from the group consisting of:




In some embodiments of the compound of Formula (I) , R5 and R6 together with the atoms to which they are attached form a cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , heterocycloalkyl (5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , aryl (such as C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl or C6-8 aryl) or heteroaryl (such as 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , wherein the cycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more R5a.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R5 and R6 together with the atoms to which they are attached form a cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, 8-oxabicyclo [3.2.1] oct-2-enyl, dihydropyranyl, furanonyl, pyranonyl, phenyl, pyridinyl, pyridinonyl, pyridazinonyl, pyrimidinyl, pyrimidinonyl, dihydropyrrolonyl, 2-oxa-5-azaspiro [3.4] oct-7-en-6-onyl, 1, 8-dioxaspiro [4.5] dec-3-en-2-onyl, 5-oxaspiro [3.4] oct-7-en-6-onyl, 6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-onyl, each optionally substituted with one or more R5a.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a heteroaryl (such as 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more R5a.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a pyridinyl, optionally substituted with one or more R5a.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , each R5a is independently selected from the group consisting of: halogen, -CN, oxo, - (CH2) mN (Ra) C (O) Rc, -C (O) ORc, - (CH2) mN (Rb) 2, alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , alkoxyl (such as C1-C6alkoxyl, C1-C5alkoxyl, C1-C4alkoxyl, C1-C3alkoxyl or C1-C2alkoxyl) , haloalkoxyl, cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) and heterocycloalkyl (such as 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein the alkyl, alkoxyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , each R5a is independently selected from the group consisting of: -F, -CN, -CH3, -CH (CH3) 2, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NHC (O) CF3, -C (O) OCH3, -C (O) OCH2CH3, -OCF3, -CH2CH2N (CH3) 2, -CH2CH2-piperidinyl, -CH2CH2-morpholinyl, pyrrolidinyl, cyclopropyl and cyclobutyl.
In some embodiments of the compound of Formula (I) , is selected from the group consisting of:

In some embodiments, the compound has a Formula (Ia) , Formula (Ib) or Formula (Ic) :

wherein:
Ring C is a heteroaryl;
Ring D is a cycloalkyl, aryl or heteroaryl; and
i is 0, 1, 2, 3 or 4, and
the other variables are defined as for Formula (I) .
In some embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ib) , or (Ic) , is selected from the group consisting of: 
In some embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ib) , or (Ic) , is In some embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ib) , or (Ic) , is
In some embodiments, the compound has a Formulas (Ia-1) , (Ia-2) , (Ib-1) , (Ib-2) or (Ic-1) :

Ring C is a heteroaryl;
Ring D is a cycloalkyl, aryl or heteroaryl; and
i is 0, 1, 2, 3 or 4, and
the other variables are defined as for Formula (I) .
In some embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , or (Ia-2) , X1 is C, and at least one of X2, X3, X4 and X5 are independently selected from N, O or S, and others are C or C (RX) ; in certain embodiments, X1 is C, X2 is N, X3 is C, and X4 and X5 are independently selected from N, O, S, C or C (Rx) ; in certain embodiments, X1 is C, X2 is N, X3 is C, X4 is N, and X5 is N.
In some embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , or (Ia-2) , is selected from In certain embodiments, R4 is absent, and R7 is absent, hydrogen, halogen, or alkyl. In certain embodiments, R4 is absent, and R7 is absent. In certain embodiments, R6 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, -NH2, -N (Rc) 2, - (CH2) nORc, -C (O) Rc, -C (O) N (Rc) 2, -N (Rc) C (O) ORc, - (CH2) nSi (CH3) 3, - (CH2) nO (CH2) nSi (CH3) 3, alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , alkenyl (such as C2-C6alkenyl, C2-C5alkenyl, C2-C4alkenyl or C2-C3alkenyl) , haloalkyl (such as C1-C6haloalkyl, C1-C5haloalkyl, C1-C4haloalkyl, C1-C3haloalkyl or C1-C2haloalkyl) , hydroxyalkyl (such as C1-C6hydroxyalkyl, C1-C5hydroxyalkyl, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C3hydroxyalkyl or C1-C2hydroxyalkyl) , heteroalkyl (such as C1-C6heteroalkyl, C1-C5heteroalkyl, C1-C4heteroalkyl, C1-C3heteroalkyl or C1-C2heteroalkyl) , cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , and heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl or alkylalkoxyl, each n is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5, each Rc is independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , or heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein each of the alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In certain embodiments, R6 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R6 is selected from C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, or C4 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R6 is -CH3, -CH (CH3) 2, -CH (CH2CH3) 2, -C (CH3) 3, or CH (CD3) 2.
In some embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , or (Ia-2) , is selected from the group consisting of:


wherein the ***end is connected to Ring A.
In some embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , or (Ia-2) , is selected from the group consisting of:
wherein the ***end is connected to Ring A.
In some embodiments, the compound has a Formula (Ia-2-1) ,

Ring C is a heteroaryl;
R6 is selected from the group consisting of: hydrogen, -NH2, -N (Rc) 2, - (CH2) nORc, -C (O) Rc, -C (O) N (Rc) 2, 
-N (Rc) C (O) ORc, - (CH2) nSi (CH3) 3, - (CH2) nO (CH2) nSi (CH3) 3, alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , alkenyl (such as C2-C6alkenyl, C2-C5alkenyl, C2-C4alkenyl or C2-C3alkenyl) , haloalkyl (such as C1-C6haloalkyl, C1-C5haloalkyl, C1-C4haloalkyl, C1-C3haloalkyl or C1-C2haloalkyl) , hydroxyalkyl (such as C1-C6hydroxyalkyl, C1-C5hydroxyalkyl, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C3hydroxyalkyl or C1-C2hydroxyalkyl) , heteroalkyl (such as C1-C6heteroalkyl, C1-C5heteroalkyl, C1-C4heteroalkyl, C1-C3heteroalkyl or C1-C2heteroalkyl) , cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , and heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl or alkylalkoxyl,
each n is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5,
each Rc is independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-
11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , or heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein each of the alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl; and
the other variables are defined as for Formula (I) .
In some embodiments of the compound of Formula (Ia-2-1) , R6 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl; in some embodiments, R6 is selected from C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, or C4 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl. In some embodiments, R6 is -CH3, -CH (CH3) 2, -CH (CH2CH3) 2, -C (CH3) 3, or CH (CD3) 2.
In some embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , Ring C is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
In some embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , Ring C is 5-or 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
In some embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , Ring C is
each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, wherein the *end is connected to L2.
In some embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , Ring C is
In some embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , Ring C is
In some embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , L2 and L3 are defined for Formula (I) .
In certain embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , L2 is cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3- 7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , heterocycloalkyl (such as 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , heteroaryl (such as 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , alkylcycloalkyl (such as C1-3alkyl-C3-12 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-11 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-10 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-9 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-8 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-7 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-6 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-5 cycloalkyl, or C1-3alkyl-C3-4 cycloalkyl) , alkylheterocycloalkyl (such as the alkyl is C1-3alkyl, and the heterocycloalkyl is 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , and alkylaryl (such as C1-3alkyl-C6-12 aryl, C1-3alkyl-C6-11 aryl, C1-3alkyl-C6-10 aryl, or C1-3alkyl-C6-9 aryl) , wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl and alkylaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Ra is hydrogen or alkyl.
In certain embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , L2 is cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3- 7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , wherein said cycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Ra is hydrogen or alkyl.
In certain embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , L2 is heterocycloalkyl (such as 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein said heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Ra is hydrogen or alkyl.
In certain embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , L2 is heteroaryl (such as 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , wherein said heteroaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Ra is hydrogen or alkyl.
In certain embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , L2 is alkylcycloalkyl (such as C1-3alkyl-C3-12 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-11 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-10 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-9 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-8 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-7 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-6 cycloalkyl, C1- 3alkyl-C3-5 cycloalkyl, or C1-3alkyl-C3-4 cycloalkyl) , wherein said alkylcycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Ra is hydrogen or alkyl.
In certain embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , L2 is alkylheterocycloalkyl (such as the alkyl is C1-3alkyl, and the heterocycloalkyl is 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein said alkylheterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Ra is hydrogen or alkyl.
In certain embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , L2 is alkylaryl (such as C1-3alkyl-C6-12 aryl, C1-3alkyl-C6-11 aryl, C1-3alkyl-C6-10 aryl, or C1-3alkyl-C6-9 aryl) , wherein said alkylaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Ra is hydrogen or alkyl.
In certain embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , L2 is selected from the group consisting of:
a bond, -O-,  each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, wherein the *end is connected to L1.
In certain embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , L3 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, halogen, -CN, -OH, alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , alkynyl (such as C2-C6alkynyl, C2-C5alkynyl, C2-C4alkynyl or C2-C3alkynyl) , alkoxyl (such as C1-C6alkoxyl, C1-C5alkoxyl, C1-C4alkoxyl, C1-C3alkoxyl or C1-C2alkoxyl) , haloalkyl (such as C1-C6haloalkyl, C1-C5haloalkyl, C1-C4haloalkyl, C1-C3haloalkyl or C1-C2haloalkyl) , hydroxyalkyl (such as C1-C6hydroxyalkyl, C1-C5hydroxyalkyl, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C3hydroxyalkyl or C1-C2hydroxyalkyl) , -C (O) Rb, -C (O) ORb, - (CH2) mC (O) N (Rb) 2, - (CH2) nO (CH2) nSi (CH3) 3, cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , heterocycloalkyl (such as 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , aryl (such as C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl) , and heteroaryl (such as 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , wherein each of the alkyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Rb is alkyl.
In certain embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , L3 is selected from the group consisting of:
absent, hydrogen, -OH, -CN, -F, 
In certain embodiments of the compound of Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , L3 is selected from the group consisting of:
Provided herein are also compounds set forth in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof.
Table 1 Exemplary Compounds








Table 2 Exemplary Compounds


















Compounds provided herein may exist in a number of different forms or derivatives.
In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof.
In some embodiments, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and/or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation/resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization. The carbon-carbon bonds of the compounds provided may be depicted herein using a solid lineawedged bondahashed wedged bondabold bondor a hashed bondThe use of a solid line to depict bonds to asymmetric carbon atoms is meant to indicate that all possible stereoisomers (e.g., specific enantiomers, racemic mixtures, etc. ) at that carbon atom are included. The use of a wedged bondor a hashed wedged bondis meant to indicate absolute stereochemistry. The use of a bold bondor a hashed bondis meant to indicate relative stereochemistry.
In some embodiments, compounds provided herein may exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the present disclosure. The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. By way of examples, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactim, imine-enamine isomerizations and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system. Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution. Compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.
Unless otherwise stated, compounds provided herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and/or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.
For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.
The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.
Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co.
In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” , unless otherwise indicated, includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable. Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.
Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.
Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.
Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.
Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.
In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.
Method of Use
The present disclosure provides a method for degrading WEE1 and a method of preventing or treating diseases such as cancer in a subject in need thereof.
In one aspect, provided herein is a method for degrading WEE1 in a subject in need thereof, comprising contacting a cell with an effective amount of a compound of the present disclosure. Degradation of WEE1 can be assessed and demonstrated by a wide variety of methods known in the art. Kits and commercially available assays, including cell-based assays, can be utilized for determining whether and to what degree WEE1 has been degraded.
In some embodiments, a compound provided herein degrades WEE1 by about 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100%. In some embodiments, a compound provided herein degrades WEE1 by about 1-100%, 5-100%, 10-100%, 15-100%, 20-100%, 25-100%, 30-100%, 35-100%, 40-100%, 45-100%, 50-100%, 55-100%, 60-100%, 65-100%, 70-100%, 75-100%, 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100%, 5-95%, 5-90%, 5-85%, 5-80%, 5-75%, 5-70%, 5-65%, 5-60%, 5-55%, 5-50%, 5-45%, 5-40%, 5-35%, 5-30%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-90%, 20-80%, 30-70%, or 40-60%.
In another aspect, disclosed herein are methods of treating cancer comprising administering to a subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, or a composition comprising the same.
Also disclosed herein is a method of treating a cancer, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.
Also disclosed herein is a method of treating a cancer responsive to inhibition of WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.
Also disclosed herein is a method of inhibiting WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof. In some embodiments, the subject has cancer.
Also disclosed herein is a method of modulating WEE1, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.
Also disclosed herein is a method for treating a disease or condition associated with an overexpression of WEE1, the method comprising administering an effective amount of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, to the subject in need thereof.
Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof in the manufacture of a medicament for inhibiting WEE1.
Also disclosed herein is use of a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof in the manufacture of a medicament for a disease or condition associated with an overexpression of WEE1.
Also disclosed herein is a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof for use in treating or preventing a disease or condition associated with an overexpression of WEE1.
In some embodiments, the disease or condition associated with WEE1 activity is cancer.
In some embodiments, the cancer includes, but is not limited to, adenocarcinoma, adrenal gland cancer, anal cancer, angiosarcoma (e.g., lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, hemangio sarcoma) , appendix cancer, benign monoclonal gammopathy, biliary cancer (e.g., cholangiocarcinoma) , bladder cancer, brain cancer (e.g., meningioma; glioma, e.g., astrocytoma, oligodendroglioma; medulloblastoma) , bronchus cancer, carcinoid tumor, cervical cancer (e.g., cervical adenocarcinoma) , choriocarcinoma, chordoma, craniopharyngioma, colorectal cancer (e.g., colon cancer, rectal cancer, colorectal adenocarcinoma) , epithelial carcinoma, ependymoma, endothelio sarcoma (e.g., Kaposi’s sarcoma, multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma) , endometrial cancer (e.g., uterine cancer, uterine sarcoma) , esophageal cancer (e.g., adenocarcinoma of the esophagus, Barrett’s adenocarinoma) , Ewing sarcoma, eye cancer (e.g., intraocular melanoma, retinoblastoma) , familiar hypereosinophilia, gall bladder cancer, gastric cancer (e.g., stomach adenocarcinoma) , gastrointestinal stromal tumor (GIST) , head and neck cancer (e.g., head and neck squamous cell carcinoma, oral cancer (e.g., oral squamous cell carcinoma (OSCC) , throat cancer (e.g., laryngeal cancer, pharyngeal cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer) , hematopoietic cancers (e.g., leukemia such as acute lymphocytic leukemia (ALL) (e.g., B-cell ALL, T-cell ALL) , acute myelocytic leukemia (AML) (e.g., B-cell AML, T-cell AML) , chronic myelocytic leukemia (CML) (e.g., B-cell CML, T-cell CML) , and chronic lymphocytic leukemia (CLL) (e.g., B-cell CLL, T-cell CLL) , follicular lymphoma, chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) , marginal zone B-cell lymphomas (e.g., mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphomas, nodal marginal zone B-cell lymphoma, splenic marginal zone B-cell lymphoma) , primary mediastinal B-cell lymphoma, Burkitt lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma (e.g., “Waldenstrom’s macroglobulinemia” ) , hairy cell leukemia (HCL) , immunoblastic large cell lymphoma, precursor B -lymphoblastic lymphoma and primary central nervous system (CNS) lymphoma; and T-cell NHL such as precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia, peripheral T-cell lymphoma (PTCL) (e.g., cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) (e.g., mycosis fungoides, Sezary syndrome) , angioimmunoblastic T-cell lymphoma, extranodal natural killer T-cell lymphoma, enteropathy type T-cell lymphoma, subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, anaplastic large cell lymphoma) ; a mixture of one or more leukemia/lymphoma as described above; and multiple myeloma (MM) ) , heavy chain disease (e.g., alpha chain disease, gamma chain disease, mu chain disease) , hemangioblastoma, inflammatory myofibroblastic tumors, immunocytic amyloidosis, kidney cancer (e.g., nephroblastoma a. k. a. Wilms’ tumor, renal cell carcinoma) , liver cancer (e.g., hepatocellular cancer (HCC) , malignant hepatoma) , lung cancer (e.g., bronchogenic carcinoma, small cell lung cancer (SCLC) , non-small cell lung cancer (NSCLC) , adenocarcinoma of the lung) , leiomyosarcoma (LMS) , mastocytosis (e.g., systemic mastocytosis) , myelodysplasia syndrome (MDS) , mesothelioma, myeloproliferative disorder (MPD) (e.g., polycythemia Vera (PV) , essential thrombocytosis (ET) , agnogenic myeloid metaplasia (AMM) a. k. a. myelofibrosis (MF) , chronic idiopathic myelofibrosis, chronic myelocytic leukemia (CML) , chronic neutrophilic leukemia (CNL) , hypereosinophilic syndrome (HES) ) , osteosarcoma, ovarian cancer (e.g., cystadenocarcinoma, ovarian embryonal carcinoma, ovarian adenocarcinoma) , papillary adenocarcinoma, penile cancer (e.g., Paget’s disease of the penis and scrotum) , pinealoma, prostate cancer (e.g., prostate adenocarcinoma) , rectal cancer, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, skin cancer (e.g., squamous cell carcinoma (SCO) , keratoacanthoma (KA) , melanoma, basal cell carcinoma (BCC) ) , small bowel cancer (e.g., appendix cancer) , soft tissue sarcoma (e.g., malignant fibrous histiocytoma (MFH) , liposarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) , chondrosarcoma, fibrosarcoma, myxosarcoma) , sebaceous gland carcinoma, sweat gland carcinoma, synovioma, testicular cancer (e.g., seminoma, testicular embryonal carcinoma) , thyroid cancer (e.g., papillary carcinoma of the thyroid, papillary thyroid carcinoma (PTC) , medullary thyroid cancer) , urethral cancer, vaginal cancer and vulvar cancer (e.g., Paget’s disease of the vulva) .
In some embodiments, the compound disclosed is useful for treating any WEE1-mediated or WEE1-responsive proliferative cell disorder, for example a cancer that is WEE1 responsive.
In some embodiments, compounds provided herein are useful in the manufacture of a medicament for degrading WEE1 kinase protein. In some embodiments, compounds provided herein are useful in the manufacture of a medicament for reducing WEE1 kinase protein levels. In some embodiments, compounds provided herein are useful in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a disease associates with WEE1. In some embodiments, compounds provided herein are useful in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancer.
The methods and uses of the present disclosure may include a compound of the present disclosure used alone or in combination with one or more additional therapies (e.g., non-drug treatments or therapeutic agents) . A compound of the present disclosure may be administered before, after, or concurrently with one or more of such additional therapies. When combined, dosages of the compound of the present disclosure and dosages of the one or more additional therapies may provide a therapeutic effect (e.g., synergistic or additive therapeutic effect) . A compound of the present disclosure and an additional therapy, such as an anti-cancer agent, may be administered together, such as in a unitary pharmaceutical composition, or separately and, when administered separately, this may occur simultaneously or sequentially. Such sequential administration may be close or remote in time.
In some embodiments, the additional therapy is the administration of side-effect limiting agents (e.g., agents intended to lessen the occurrence or severity of side effects of treatment) . For example, in some embodiments, the compounds of the present disclosure can be used in combination with a therapeutic agent that treats nausea. Examples of agents that can be used to treat nausea include, but are not limited to, dronabinol, granisetron, metoclopramide, ondansetron, prochlorperazine, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
In some embodiments, one or more additional therapies includes a non-drug treatment (e.g., surgery or radiation therapy) . In some embodiments, one or more additional therapies includes a therapeutic agent (e.g., a compound or biologic that is an antiproliferative agent) . In some embodiments, one or more additional therapies includes a non-drug treatment and a therapeutic agent. In other embodiments, one or more additional therapies includes two therapeutic agents. In still other embodiments, one or more additional therapies includes three therapeutic agents. In some embodiments, one or more additional therapies includes four or more therapeutic agents.
Routes of Administration and Pharmaceutical Compositions
The compounds disclosed herein can be administered to a subject orally, topically or parenterally in the conventional form of preparations, such as capsules, microcapsules, tablets, granules, powder, troches, pills, suppositories, injections, suspensions, syrups, patches, creams, lotions, ointments, gels, sprays, solutions and emulsions. Suitable formulations can be prepared by methods commonly employed using conventional, organic or inorganic additives, such as an excipient (e.g., sucrose, starch, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate or calcium carbonate) , a binder (e.g., cellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, polypropylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethyleneglycol, sucrose or starch) , a disintegrator (e.g., starch, carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, low substituted hydroxypropylcellulose, sodium bicarbonate, calcium phosphate or calcium citrate) , a lubricant (e.g., magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, talc or sodium lauryl sulfate) , a flavoring agent (e.g., citric acid, menthol, glycine or orange powder) , a preservative (e.g, sodium benzoate, sodium bisulfite, methylparaben or propylparaben) , a stabilizer (e.g., citric acid, sodium citrate or acetic acid) , a suspending agent (e.g., methylcellulose, polyvinyl pyrrolidone or aluminum stearate) , a dispersing agent (e.g., hydroxypropylmethylcellulose) , a diluent (e.g., water) , and base wax (e.g., cocoa butter, white petrolatum or polyethylene glycol) .
The effective amount of the compounds provided herein in the pharmaceutical composition may be at a level that will exercise the desired effect, for example, about 0.005 mg/kg of a subject’s body weight to about 10 mg/kg of a subject’s body weight in unit dosage for both oral and parenteral administration.
The dose of a compound of Formulas (I) , (Ia) , (Ib) , (Ic) , (Ia-1) , (Ia-2) , (Ib-1) , (Ib-2) , (Ic-1) , or (Ia-2-1) to be administered to a subject is rather widely variable and can be subject to the judgment of a health-care practitioner. In general, the compounds disclosed herein can be administered one to four times a day in a dose of about 0.001 mg/kg of a subject’s body weight to about 10 mg/kg of a subject’s body weight, but the above dosage may be properly varied depending on the age, body weight and medical condition of the subject and the type of administration. In one embodiment, the dose is about 0.001 mg/kg of a subject’s body weight to about 5 mg/kg of a subject’s body weight, about 0.01 mg/kg of a subject’s body weight to about 5 mg/kg of a subject’s body weight, about 0.05 mg/kg of a subject’s body weight to about 1 mg/kg of a subject’s body weight, about 0.1 mg/kg of a subject’s body weight to about 0.75 mg/kg of a subject’s body weight or about 0.25 mg/kg of a subject’s body weight to about 0.5 mg/kg of a subject’s body weight. In one embodiment, one dose is given per day. In any given case, the amount of the compound of the present disclosure administered will depend on such factors as the solubility of the active component, the formulation used, and the route of administration.
In some embodiments, a compound of the present disclosure is administered to a subject at a dose of about 0.01 mg/day to about 750 mg/day, about 0.1 mg/day to about 375 mg/day, about 0.1 mg/day to about 150 mg/day, about 0.1 mg/day to about 75 mg/day, about 0.1 mg/day to about 50 mg/day, about 0.1 mg/day to about 25 mg/day, or about 0.1 mg/day to about 10 mg/day.
In some embodiments, provided herein are unit dosage formulations that comprise between about 0.1 mg and 500 mg, about 1 mg, and 250 mg, about 1 mg and about 100 mg, about 1 mg and about 50 mg, about 1 mg and about 25 mg, or between about 1 mg and about 10 mg of a compound of the present disclosure. In some embodiments, provided herein are unit dosage formulations comprising about 0.1 mg or 100 mg of a compound of the present disclosure. In some embodiments, provided herein are unit dosage formulations that comprise 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg, or 1400 mg of a compound of the present disclosure.
A compound provided herein can be administered once, twice, three, four or more times daily. As a nonlimiting example, doses of 100 mg or less are administered as a once daily dose and doses of more than 100 mg are administered twice daily in an amount equal to one half of the total daily dose.
A compound provided herein can be administered orally for reasons of convenience. In some embodiments, when administered orally, a compound provided herein is administered with a meal and water. In some embodiments, the compound provided herein is dispersed in water or juice (e.g., apple juice or orange juice) or any other liquid and administered orally as a solution or a suspension.
The compounds disclosed herein can also be administered intradermally, intramuscularly, intraperitoneally, percutaneously, intravenously, subcutaneously, intranasally, epidurally, sublingually, intracerebrally, intravaginally, transdermally, rectally, mucosally, by inhalation, or topically to the ears, nose, eyes, or skin. The mode of administration is left to the discretion of the health-care practitioner, and can depend in-part upon the site of the medical condition.
In some embodiments, the compounds disclosed herein can be comprised in capsules without an additional carrier, excipient or vehicle.
In some embodiments, the compounds disclosed herein can be comprised in a pharmaceutical composition that comprises a pharmaceutically acceptable carrier or vehicle. As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to a formulation containing the molecules or compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject. The term “pharmaceutically acceptable excipient” means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein includes both one and more than one such excipient. The term “pharmaceutically acceptable excipient” also encompasses “pharmaceutically acceptable carrier” and “pharmaceutically acceptable diluent” .
The pharmaceutical compositions can be in the form of tablets, chewable tablets, capsules, solutions, parenteral solutions, troches, suppositories, spray dried dispersions, and suspensions and the like. Compositions can be formulated to contain a daily dose, or a convenient fraction of a daily dose, in a dosage unit, which may be a single tablet or capsule or convenient volume of a liquid. In one embodiment, the solutions are prepared from water-soluble salts, such as the hydrochloride salt. In general, all of the compositions are prepared according to known methods in pharmaceutical chemistry.
Capsules can be prepared by mixing a compound provided herein with a suitable carrier or diluent and filling the proper amount of the mixture in capsules. The usual carriers and diluents include, but are not limited to, inert powdered substances such as starch of many different kinds, powdered cellulose, especially crystalline and microcrystalline cellulose, sugars such as fructose, mannitol and sucrose, grain flours and similar edible powders.
Tablets can be prepared by direct compression, by wet granulation, or by dry granulation. Their formulations usually incorporate diluents, binders, lubricants, and disintegrators as well as the compound. Typical diluents include, for example, various types of starch, lactose, mannitol, kaolin, calcium phosphate or sulfate, inorganic salts such as sodium chloride, and powdered sugar. Powdered cellulose derivatives are also useful. Typical tablet binders are substances such as starch, gelatin and sugars such as lactose, fructose, glucose and the like. Natural and synthetic gums are also convenient, including acacia, alginates, methylcellulose, polyvinylpyrrolidine and the like. Polyethylene glycol, ethylcellulose, and waxes can also serve as binders. A lubricant for a tablet formulation can be selected from slippery solids such as talc, magnesium and calcium stearate, stearic acid, and hydrogenated vegetable oils. Tablet disintegrators that swell when wetted to break up the tablet and release the compound include starches, clays, celluloses, algins, and gums. Tablets can be coated with sugar as a flavor and sealant, or with film-forming protecting agents to modify the dissolution properties of the tablet. The compositions can also be formulated as chewable tablets, for example, by using substances such as mannitol in the formulation.
When it is desired to administer a compound provided herein as a suppository, typical bases can be used. Cocoa butter is a traditional suppository base, which can be modified by addition of waxes to raise its melting point slightly. Water-miscible suppository bases comprising, particularly, polyethylene glycols of various molecular weights are in wide use.
The effect of the compound provided herein can be delayed or prolonged by proper formulation. For example, a slowly soluble pellet of the compound provided herein can be prepared and incorporated in a tablet or capsule, or as a slow-release implantable device. The technique also includes making pellets of several different dissolution rates and filling capsules with a mixture of the pellets. Tablets or capsules can be coated with a film that resists dissolution for a predictable period of time.
Examples
For the purpose of illustration, the following examples are included. The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and/or by making routine modifications of reaction conditions. Besides, persons skilled in the art will also understand that individual steps described herein or in the separate batches of a compound may be combined. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto.
The following abbreviations are used in Examples:


EXAMPLE A. Synthesis of Intermediate
Example A-1: Synthesis of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxylic acid (Int. 1)

Preparation of 4-methoxybenzyl 3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) benzofuran-5-carboxylate
To a solution of ethyl 2- (5-bromobenzofuran-3-yl) acetate (45 g, 158.94 mmol, 1 eq. ) and (4-methoxyphenyl) methanol (65.88 g, 476.83 mmol, 59.35 mL, 3 eq. ) in DMF (400 mL) was added TEA (96.50 g, 953.67 mmol, 6 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (23.26 g, 31.79 mmol, 0.2 eq. ) under Ar atmosphere. The suspension was degassed and purged with CO for 3 times. The mixture was stirred under CO (50 psi or atm. ) at 80℃ for 48 h. The reaction mixture was filtered followed by concentration. Water (1000 mL) was added to the residue. The resulting mixture was extracted with EtOAc (600 mL *3) . The combined organic phase was washed with water (2000 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 followed by filtration and concentration under reduced pressure to give residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (200 g Silica Flash Column, Eluent of 0～15%EtOAc/petroleum ether gradient @100 mL/min) and concentrated under reduced pressure to give 4-methoxybenzyl 3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) benzofuran-5-carboxylate (24 g, 32.8%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.94-7.97 (m, 1H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 4.10 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 1.2 (t, J = 7.2Hz, 3H) .
Preparation of 4-methoxybenzyl 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxylate
A mixture of 4-methoxybenzyl 3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) benzofuran-5-carboxylate (19 g, 51.58 mmol, 1 eq. ) , prop-2-enamide (11.00 g, 154.74 mmol, 3 eq. ) , t-BuOK (5.79 g, 51.58 mmol, 1 eq. ) in DMF (200 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and the mixture was stirred at 0℃ for 3 h under N2 atmosphere. The reaction was diluted with water (700 mL) , and adjusted pH to 7 by HCl (1 M) , and extracted with EtOAc (400 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (1000 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4 followed by filtration and concentration under reduced pressure to give residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (200 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%EtOAc/petroleum ether gradient @100 mL/min) and concentrated under reduced pressure to give 4-methoxybenzyl 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxylate (12 g, 53.2%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.9 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.94-7.96 (m, 1H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.3 (s, 2H) , 4.01 (dd, J = 12.0 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 2.74-2.76 (m, 1H) , 2.57-2.62 (m, 1H) , 2.31-2.34 (m, 1H) , 2.13-2.15 (m, 1H) .
Preparation of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxylic acid (Int. 1)
To a solution of 4-methoxybenzyl 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carboxylate (12 g, 30.50 mmol, 1 eq. ) in EtOAc (50 mL) was added TFA (154.00 g, 1.35 mol, 44.28 eq. ) . The mixture was stirred at 45℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated directly. The mixture was filtered, and the cake was concentrated under reduced pressure to give Int. 1 (7.1 g, 76.7%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.92 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.92-7.95 (m, 1H) , 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.25 (dd, J = 12.4 Hz, 5.2 Hz, 1H) , 2.72-2.76 (m, 1H) , 2.58-2.62 (m, 1H) , 2.30-2.34 (m, 1H) , 2.14-2.14 (m, 1H) .
Example A-2: Synthesis of 3- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 2) and 3- 
(5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 14)

Preparation of 5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-carbaldehyde
To a solution of 5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine (10 g, 50.75 mmol, 1 eq. ) in DMF (100 mL) was added POCl3 (23.35 g, 152.26 mmol, 14.15 mL, 3 eq. ) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 3 hours. TLC (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) indicated a new spot formed. The reaction mixture was poured into ice water (400 mL) , basified to pH = 8 by 2 M NaOH, extracted with DCM (300 mL *3) . The combined organic phase was washed with brine (100 mL *3) , and concentrated to afford 5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-carbaldehyde (11.3 g, 49.79 mmol, 98.1%yield, 99.2%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C8H5BrN2O: 224.0, found: [M+H] + 225.0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.01 (s, 1H) , 8.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H) .
Preparation of 2- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetonitrile
To a solution of t-BuOK (6.86 g, 61.10 mmol, 2.5 eq. ) in DME (100 mL) was added dropwise 1- (isocyanomethylsulfonyl) -4-methyl-benzene (7.16 g, 36.66 mmol, 1.5 eq. ) in DME (60 mL) at -60℃. Then 5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-carbaldehyde (5.5 g, 24.44 mmol, 1 eq. ) in DME (40 mL) was added dropwise and the mixture was stirred at 20℃ for 1 hour. MeOH (21.20 g, 661.53 mmol, 26.77 mL, 27.07 eq. ) was added and the mixture was stirred at 80℃ for 2 hours. Crude LC-MS showed ～27%of the desired mass. The reaction mixture was adjusted to pH～6 by 1M HCl. The reaction mixture was diluted with water (250 mL) , and extracted with EtOAc (250 mL *3) . The residue was purified by Combi Flash on silica gel (EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0%to 40%) to give 2- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetonitrile (5.4 g, 21.81 mmol, 44.6%yield, 95.3%purity) as a yellow solid. LCMS: calc. for C9H6BrN3: 235.0, found: [M+H] + 236.0, 238.0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.07 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 4.13 (s, 2H) .
Preparation of methyl 2- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate
A solution of 2- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetonitrile (5.4 g, 22.87 mmol, 1 eq. ) in HCl/MeOH (40 mL, 4M) was stirred at 80℃ for 2 hours. Crude LC-MS showed ～97%of the desired mass. The reaction mixture was concentrated. Water (100 mL) was added and the pH was adjusted to 8 by NaOH (aq., sat. ) and extracted with EtOAc (100 mL *3) , concentrated to give methyl 2- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate (6 g, 22.30 mmol, 97.5%yield, 100%purity) as a yellow solid. LCMS: calc. for C10H9BrN2O2: 268.0, found: [M+H] + 269.0 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 6.98 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 3.84 (s, 2H) , 3.62 (s, 3H) .
Preparation of 3- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 2)
To a solution of methyl 2- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate (2.16 g, 8.03 mmol, 1 eq. ) in DMF (55 mL) was added t-BuOK (1.35 g, 12.04 mmol, 1.5 eq. ) at 0℃. Prop-2-enamide (627.59 mg, 8.83 mmol, 609.31 μL, 1.1 eq. ) in DMF (5 mL) was added. The mixture was stirred at 20℃ for 4 hours. crude LC-MS showed ～56%of the desired mass. The mixture was poured into cold saturated NH4Cl solution (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL *4) . The combined organic layers were washed with brine (70 mL *3) and concentrated. The residue was triturated with EtOAc (10 mL) and filtered, and the filter cake was washed EtOAc (20 mL) . The filter cake was collected and dried to give Int. 2 (1.5 g, 4.56 mmol, 56.8%yield, 93.6%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C12H10BrN3O2: 307.0, found: [M+H] + 308.1 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.86 (s, 1H) , 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.00 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 4.19 (dd, J = 12.4 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 2.66-2.76 (m, 1H) , 2.54-2.62 (m, 1H) , 2.31-2.38 (m, 1H) , 2.03-2.12 (m, 1H) .
Preparation of 3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-
yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 14)
To a stirred solution of 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (618.09 mg, 2.43 mmol, 1.5 eq. ) in dioxane (10 mL) was added 3- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (500.00 mg, 1.62 mmol, 1 eq. ) and KOAc (445.90 mg, 4.54 mmol, 2.8 eq. ) . The reaction mixture was degassed with N2 for 10 minutes. Then Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (132.52 mg, 162.27 μmol, 0.1 eq. ) was added and the resulting mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. crude LC-MS showed ～28%of the desired mass. The mixture was concentrated. The residue was purified by Combi Flash on silica gel (EtOAc/Petroleum ether with EtOAc from 0%to 70%) to give Int. 14 (400 mg, 1.13 mmol, 69.4%yield) as a white solid. LCMS: calc. for C18H22BN3O4: 355.2, found: [M+H] + 356.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.84 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H) , 2.70-2.80 (m, 1H) , 2.57-2.62 (m, 1H) , 2.29-2.34 (m, 1H) , 2.03-2.15 (m, 1H) , 1.32 (s, 12H) .
Example A-3: Synthesis of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylic acid (Int. 3)

Preparation of 4-methoxybenzyl 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylate
To a solution of 3- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (4 g, 12.98 mmol, 1 eq. ) in DMF (150 mL) was added (4-methoxyphenyl) methanol (5.38 g, 38.94 mmol, 4.85 mL, 3 eq. ) , TEA (7.88 g, 77.89 mmol, 10.84 mL, 6 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (2.85 g, 3.89 mmol, 0.3 eq. ) under N2 atmosphere. The suspension was degassed and purged with carbon monoxide for 3 times. The mixture was stirred under carbon monoxide (50 psi) at 80℃ for 16 hr. Crude LCMS showed 63%of the desired product. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (80 g Silica Flash Column, Eluent of 0～3%MeOH/DCM gradient @60 mL/min) to give the crude product. The residue was triturated with DCM (10 mL) , filtered and the filter cake was washed with DCM (3 mL) and the solid was collected and dried to afford 4-methoxybenzyl 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylate (3.6 g, 9.15 mmol, 70.5%yield) as a yellow solid. LCMS: calc. for C21H19N3O5: 393.1, found: [M+H] + 394.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.87 (s, 1H) , 8.73 (dd, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.39-7.49 (m, 2H) , 7.26 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 6.91-7.01 (m, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 4.37 (dd, J = 12.4 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 2.68-2.80 (m, 1H) , 2.56-2.64 (m, 1H) , 2.31-2.40 (m, 1H) , 2.06-2.18 (m, 1H) .
Preparation of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylic acid (Int. 3)
A solution of 4-methoxybenzyl 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-5-carboxylate (3.6 g, 9.15 mmol, 1 eq. ) in TFA (20 mL) was stirred at 20℃ for 2 hr. Crude LCMS showed 81.3%of the desired product. The reaction was concentrated. The crude product was triturated with DCM (15 mL) for 5 min. The mixture was filtered and the filter cake was washed with DCM (5 mL) and the solid was collected and dried to afford Int. 3 (2.3 g, 8.42 mmol, 92.0%yield) as a white solid. LCMS: calc. for C13H11N3O4: 273.1, found: [M+H] + 274.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.34 (br s, 1H) , 10.87 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.25 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 4.35 (dd, J = 12.4 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 2.69-2.80 (m, 1H) , 2.56-2.64 (m, 1H) , 2.35 (qd, J = 12.4 Hz, 4.4 Hz, 1H) , 2.08-2.17 (m, 1H) .
Example A-4: Synthesis of (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) boronic acid (Int. 4)

Preparation of 3- (6-bromoimidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione
To a solution of ethyl 2- (6-bromoimidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl) acetate (500 mg, 1.77 mmol, 1 eq. ) in DMF (5 mL) was added prop-2-enamide (251 mg, 3.53 mmol, 243.69 μL, 2 eq. ) and t-BuOK (218 mg, 1.94 mmol, 1.1 eq. ) . The mixture was stirred at 0℃ for 2 hours. Crude LCMS showed the desired MS was detected. The reaction was quenched by saturated NH4Cl solution (5 mL) and diluted with water (5 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *3) . The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by Combi Flash on silica gel (EtOAc/Petroleum ether with EtOAc from 0%to 100%then DCM: MeOH with MeOH from 0 to 20%) to give 3- (6-bromoimidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (350 mg, 1.14 mmol, 64.3%yield) as a brown solid. LCMS: calc. for C12H10BrN3O2: 307.0, found: [M+H] +308.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.97 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.36 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H) , 4.53 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H) , 2.67-2.75 (m, 2H) , 2.55-2.61 (m, 1H) , 2.13-2.22 (m, 1H) .
Preparation of (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) boronic acid (Int. 4)
To a solution of 3- (6-bromoimidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (100 mg, 324.54 μmol, 1 eq. ) in dioxane (6 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (23.75 mg, 32.45 μmol, 0.1 eq. ) and AcOK (95.55 mg, 973.61 μmol, 3 eq. ) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (123.62 mg, 486.81 μmol, 1.5 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. Crude LCMS showed 27%of the desired product. The mixture was concentrated to afford Int. 4 (300 mg, crude) as a black brown solid. LCMS: calc. for C12H12BN3O4: 273.1, found: [M+H] + 273.7
Example A-5: Synthesis of 3- (7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) imidazo [1, 5-a] pyridin-1-
yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 5)

Preparation of ethyl 3-amino-3- (4-bromopyridin-2-yl) acrylate
To a solution of 4-bromopyridine-2-carbonitrile (15 g, 81.96 mmol, 1 eq. ) and potassium 3-ethoxy-3-oxo-propanoate (13.95 g, 81.96 mmol, 1 eq. ) in DCE (400 mL) was added dichlorozinc (2 M in DCM, 20.49 mL) and DIEA (2.23 g, 17.22 mmol, 3.00 mL, 0.21 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 15 hours under nitrogen atmosphere using a Dean-Stark. LCMS showed starting material was consumed and ～44%of the desired mass was detected. The reaction mixture was filtered and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The reaction residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether/Ethyl acetate = 1/0 to 5/1) to give ethyl 3-amino-3- (4-bromo-2-pyridyl) prop-2-enoate (16 g, 41.31 mmol, 50.4%yield, 70%purity) as a colorless oil. LCMS: calc. for C10H11BrN2O2: 271.0, found: [M+H] + 272.1
Preparation of ethyl 3-amino-3- (4-bromopyridin-2-yl) propanoate
A mixture of ethyl (Z) -3-amino-3- (4-bromo-2-pyridyl) prop-2-enoate (16 g, 59.02 mmol, 1 eq. ) , NaBH3CN (11.13 g, 177.05 mmol, 3 eq. ) in EtOH (200 mL) and AcOH (20 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 20℃ for 16 hours under N2 atmosphere. LCMS showed ～57%of the desired mass was detected. The mixture was filtered and the organic phase was concentrated under reduced pressure, then added water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL *3) , the combined organic phase was concentrated under reduced pressure to give ethyl 3-amino-3- (4-bromo-2-pyridyl) propanoate (20.7 g, 38.65 mmol, 65.5%yield, 51%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C10H13BrN2O2: 272.0, found: [M+H] + 273.1
Preparation of ethyl 2- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) acetate
A mixture of HCOOH (66 mL) and Ac2O (67.69 g, 663.04 mmol, 62.10 mL, 17.50 eq. ) was stirred at 60℃ for 1 hour. Then a solution of ethyl 3-amino-3- (4-bromo-2-pyridyl) propanoate (20.7 g, 37.89 mmol, 50%purity, 1 eq. ) in formic acid (20 mL) was added to the mixture and stirred at 60℃ for 2 hours. Then the mixture was added Ac2O (85 mL) and stirred at 100℃ for 16 hours. LCMS showed ～69%of the desired mass was detected. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether/Ethyl acetate=1/0 to 1/4) to give ethyl 2- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) acetate (6.8 g, 13.69 mmol, 36.1%yield) as a brown oil. LCMS: calc. for C11H11BrN2O2: 282.0, found: [M+H] + 283.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.31 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 6.72 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H) , 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
Preparation of 3- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) piperidine-2, 6-dione
A mixture of ethyl 2- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) acetate (3 g, 10.60 mmol, 1 eq. ) in DMF (50 mL) was added t-BuOK (2.39 g, 21.30 mmol, 2.01 eq. ) , then the prop-2-enamide (828.47 mg, 11.66 mmol, 804.34 μL, 1.1 eq. ) in DMF (10 ml) was added into the mixture at 0℃, the mixture was stirred at 25℃ for 2 hours. LCMS showed the desired mass. The reaction was poured into NH4Cl (sat., aq, 200 mL) and extracted with EtOAc (100mL *8) , and then the combined organic phase was concentrated. The residue was triturated with DCM (25 mL) at 25℃ for 5 min and filtered, the filter cake was collected and dried to give 3- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) piperidine-2, 6-dione (1.4 g, 4.22 mmol, 39.8%yield) as a brown solid. And 0.1 g product was further purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 19%-49%, 7min) to give 3- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) piperidine-2, 6-dione (30 mg, 100%purity) as a brown solid. LCMS: calc. for C12H10BrN3O2: 307.0, found: [M+H] + 307.7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 6.75 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H) , 4.28 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H) , 2.66-2.74 (m, 1H) , 2.57-2.63 (m, 1H) , 2.22-2.31 (m, 1H) , 2.08-2.16 (m, 1H) .
Preparation of 3- (7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) imidazo [1, 5-a] pyridin-1-
yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 5)
To a solution of 3- (7-bromoimidazo [1, 5-a] pyridin-1-yl) piperidine-2, 6-dione (200 mg, 649.08 μmol, 1 eq. ) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (200 mg, 787.60 μmol, 1.21 eq. ) in dioxane (5 mL) was added AcOK (200 mg, 2.04 mmol, 3.14 eq. ) and Pd(dppf) Cl2 (50 mg, 68.33 μmol, 0.105 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 14 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed ～39% (254 nm) of the desired MS. The mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (12 g Silica Flash Column, Eluent of 0 ～ 100%Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @20 mL/min) to give Int. 5 (70 mg, 197.07 μmol, 30.4%yield) as a brown oil. LCMS: calc. for C18H22BN3O4: 355.2, found: [M+H] + 356.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.81 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 6.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.42 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H) , 2.61-2.76 (m, 2H) , 2.23-2.33 (m, 1H) , 2.09-2.15 (m, 1H) .
Example A-6: Synthesis of 3- (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-
benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 6)

Preparation of 3- (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1-
yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 6)
To a solution of 3- (6-bromobenzotriazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (5 g, 16.18 mmol, 1 eq. ) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (6.16 g, 24.26 mmol, 1.5 eq. ) in dioxane (50 mL) was added Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (1.32 g, 1.62 mmol, 0.1 eq. ) and KOAc (4.76 g, 48.53 mmol, 3 eq. ) were stirred at 100℃ for 16 h under N2. Crude LCMS showed 72%of the desired products. The mixture was poured into water (200 mL) and extracted with EtOAc (300 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated to give a residue. The crude product was purified by column chromatography (40 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @50 mL/min) based on TLC (Petroleum ether: Ethyl acetate = 1: 1) to afford compound 3- [6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzotriazol-1-yl] piperidine-2, 6-dione (4.68 g, 13.02 mmol, 80.5%yield, 99.1%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C17H21BN4O4: 356.2, found: [M+H] + 357.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.27 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.08 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H) , 7.66-7.69 (m, 1H) , 6.33-6.37 (m, 1H) , 2.86-3.01 (m, 2H) , 2.75-2.79 (m, 1H) , 2.41-2.45 (m, 1H) , 1.34 (s, 12H) .
Example A-7: Synthesis of 3- (4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-
a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 7)

Preparatio of ethyl 2- (4-bromo-3-methylpyridin-2-yl) acetate
Solution 1: 4-bromo-2, 3-dimethyl-pyridine (9 g, 48.37 mmol, 1 eq. ) and diethyl carbonate (6.86 g, 58.05 mmol, 7.03 mL, 1.2 eq. ) in THF (72 mL) . Solution 2: LiHMDS (1 M, 72.56 mL, 1.5 eq. ) in THF (72 mL) . The residence time of flow reactor 1 was 5 min. Set the bath at 25℃ for flow reactor 1. The flow rate of Pump 1 was adjusted to 3 mL/min for solution 1. The flow rate of Pump 2 was adjusted to 3 mL/min for solution 2. The mixture was collected with a bottle (NH4Cl) . Pump 1 and Pump 2 started at the same time. The reaction mixture was collected after running for 5 mins. Take a sample for analysis after 5 mins. Stop collecting the reaction mixture after 25 mins. Crude LCMS showed 96%of the desired mass signals. The reaction mixture was quenched by addition aq. sat. NH4Cl (100 mL) at 0℃ and then diluted with H2O (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (200 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude product. The residue was purified by flash silica gel chromatography (120 g Silica Flash Column, Eluent of Petroleum ether/Ethyl acetate = 85/15 gradient @100 mL/min) to afford compound ethyl 2- (4-bromo-3-methyl-2-pyridyl) acetate (10.5 g, 36.61 mmol, 75.7%yield) as yellow oil. LCMS: calc. for C10H12BrNO2: 257.0, found: [M+H] + 258.0 (isotopic peaks) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Preparation of ethyl (Z) -2- (4-bromo-3-methylpyridin-2-yl) -3- (dimethylamino) acrylate
A mixture of ethyl 2- (4-bromo-3-methyl-2-pyridyl) acetate (12.5 g, 48.43 mmol, 1 eq. ) and 1, 1-dimethoxy-N, N-dimethyl-methanamine (57.71 g, 484.29 mmol, 64.34 mL, 10 eq. ) was stirred at 100℃ for 16 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed 84%of the desired mass. The reaction mixture was diluted with H2O (500 mL) and extracted with ethyl acetate (300 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (400 mL *3) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude product. The residue was purified by flash silica gel chromatography (120 gSilica Flash Column, Eluent of Petroleum ether/Ethyl acetate = 1/99 gradient @100 mL/min) to afford compound ethyl (Z) -2- (4-bromo-3-methyl-2-pyridyl) -3- (dimethylamino) prop-2-enoate (9.3 g, 26.73 mmol, 61.0%yield) as yellow oil and. LCMS: calc. for C13H17BrN2O2: 312.0, found: [M+H] + 313.1 (isotopic peaks) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.45-7.58 (m, 2H) , 3.87-4.12 (m, 2H) , 2.60 (s, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 1.08 (t, J = 7.2Hz, 3H) .
Preparation of ethyl 5-bromo-4-methylpyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-carboxylate
To a solution of ethyl (Z) -2- (4-bromo-3-methyl-2-pyridyl) -3- (dimethylamino) prop-2-enoate (9.3 g, 29.69 mmol, 1 eq. ) in DCE (100 mL) was added O-diphenylphosphorylhydroxylamine (10.39 g, 44.54 mmol, 1.5 eq. ) . The mixture was heated to 60℃ and stirred for 2 hours. Crude LCMS showed 47%of the desired MS. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (120 gSilica Flash Column, Eluent of Petroleum ether/Ethyl acetate = 60/40 gradient @45 mL/min) to give ethyl 5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-carboxylate (9.5 g, 27.85 mmol, 93.8%yield) as a light yellow solid. LCMS: calc. for C11H11BrN2O2: 282.0, found: [M+H] + 283.0 (isotopic peak) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.23-4.29 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Preparation of 5-bromo-4-methylpyrazolo [1, 5-a] pyridine
A mixture of ethyl 5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-carboxylate (10.1 g, 35.67 mmol, 1 eq. ) in H2SO4 (91.55 g, 466.70 mmol, 49.75 mL, 50%purity, 13.08 eq. ) (in water) was heated to 110℃ and stirred for 2 hours. Crude LCMS showed 95%of the desired MS. The reaction mixture was quenched by addition aq. sat. NaHCO3 (100 mL) at 0℃ and then diluted with EtOAc (200 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (200 mL) , dried with anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridine (3.13 g, crude) as a gray solid. LCMS: calc. for C8H7BrN2: 210.0, found: [M+H] +210.9 (isotopic peak) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H) , 2.49 (s, 3H) .
Preparation of ethyl 2- (5-bromo-4-methylpyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) -2-oxoacetate
To a solution of 5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridine (3.13 g, 14.83 mmol, 1 eq. ) in dioxane (50 mL) was added ethyl 2-chloro-2-oxo-acetate (10.12 g, 74.15 mmol, 8.28 mL, 5 eq. ) . The mixture was heated to 120℃ and stirred for 1 hour. Crude LCMS showed 86%of the desired MS. The reaction mixture was poured into sat. aq. Na2CO3 (100 mL) at 25℃, and extracted with EtOAc (100 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography on silica gel (21%Ethyl acetate in Petroleum ether) to give 2- (5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) -2-oxo-acetate (6 g, crude) as a black brown oil. LCMS: calc. for C12H11BrN2O3: 310.0, found: [M+H] + 313.0 (isotopic peak) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.76 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.36-4.41 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Preparation of ethyl 2- (5-bromo-4-methylpyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate
To a solution of ethyl 2- (5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) -2-oxo-acetate (6 g, 19.28 mmol, 1 eq. ) in TFA (30 mL) was added Et3SiH (11.21 g, 96.42 mmol, 15.40 mL, 5 eq. ) . The mixture was heated to 50℃ and stirred for 16 hours. Crude LCMS showed 73%of the desired MS. Then the mixture was poured into DCM (20 mL) and adjusted to pH = 8 by sat. aq. NaHCO3 solution, diluted with H2O (10 mL) , extracted with DCM (50 mL *3) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford the residue. The residue was purified by column chromatography on silica gel (17%Ethyl acetate in Petroleum ether) to give ethyl 2- (5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate (3.3 g, 10.88 mmol, 56.4%yield) as a light yellow solid. LCMS: calc. for C12H13BrN2O2: 296.0, found: [M+H] + 297.1 (isotopic peak) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.05-4.13 (m, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Preparation of 3- (5-bromo-4-methylpyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione
To a solution of ethyl 2- (5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate (2.6 g, 8.75 mmol, 1 eq. ) in DMF (100 mL) was cooled to 0℃. The mixture was degassed with N2 for 3 times. t-BuOK (1.18 g, 10.50 mmol, 1.2 eq. ) and prop-2-enamide (1.24 g, 17.50 mmol, 1.21 mL, 2 eq. ) were added to the above mixture. Then the mixture was stirred at 0℃ for 1 hour. Crude LCMS showed 71%of the desired MS. The reaction mixture was quenched by aq. 3 M HCl (20 mL) at 0℃. Then the mixture was extracted with EtOAc (100 mL *2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was as triturated with EtOAc (30 mL) at 20℃ for 30 min, then the mixture was filtered, the filter cake was collected and under reduced pressure to give 3- (5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (2.38 g, 7.39 mmol, 84.4%yield) as a white solid. LCMS: calc. for C13H12BrN3O2: 321.0, found: [M+H] + 322.1 (isotopic peak) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.86 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.41 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H) , 2.76-2.90 (m, 1H) , 2.54-2.62 (m, 4H) , 2.39-2.44 (m, 1H) , 2.09-2.19 (m, 1H) .
Preparation of 3- (4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-
yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 7)
A mixture of 3- (5-bromo-4-methyl-pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (100 mg, 310.41 μmol, 1 eq. ) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (102.47 mg, 403.53 μmol, 1.3 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (22.71 mg, 31.04 μmol, 0.1 eq. ) and KOAc (91.39 mg, 931.22 μmol, 3 eq. ) in dioxane (10 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100℃ for 1 hour under N2 atmosphere. Crude LCMS showed 56%of the desired product. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM/MeOH = 10: 1) to afford Int. 7 (70 mg, 188.60 μmol, 60.8%yield) as a white solid. LCMS: calc. for C19H24BN3O4: 369.2, found: [M+H] + 369.9
Example A-8: Synthesis of 3- (5-bromobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 8)

Preparation of 6-bromo-4-hydroxy-2H-chromen-2-one
To a stirred suspension of NaH (10.79 g, 269.71 mmol, 60%purity) in toluene (400 mL) was added 1- (5-bromo-2-hydroxy-phenyl) ethanone (20 g, 93.00 mmol) in toluene (100 mL) below 20℃. After stirring at 20℃ for 0.5 h, diethyl carbonate (21.78 g, 184.35 mmol, 22.34 mL) in toluene (100 mL) was added to the mixture slowly at 20℃. The resulting mixture was stirred at 120℃ for 40 h under N2. A yellow suspension was formed. TLC showed the starting material was consumed completed and a larger polarity spot was detected. The reaction mixture was quenched with water (600 mL) below 10℃. After adjusting to pH = 5 by 1N aqueous HCl, the resulting mixture was stirred at 20℃ for 30 min. And then it was extracted with EtOAc (500 mL *3) . The combined organic phase was washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with EtOAc (200 mL) to give 6-bromo-4-hydroxy-chromen-2-one (20.1 g, 83.39 mmol, yield: 89.7%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.58 (s, 1H) .
Preparation of 2- (5-bromobenzo [d] isoxazol-3-yl) acetic acid
To a stirred solution of hydroxylamine hydrochloride (28.83 g, 414.87 mmol) in EtOH (300 mL) was added sodium ethanolate (28.23 g, 414.87 mmol) below 10℃. 6-bromo-4-hydroxy-chromen-2-one (20 g, 82.97 mmol) was added to the mixture below 10℃. The reaction mixture was stirred at 80℃ for 48 h under N2. A white suspension was formed. TLC showed the starting material was consumed and completed. The reaction was cooled to 40℃ and then it was adjusted to pH = 2 by 1N aqueous HCl. After stirring at 20℃ for 1 h, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 10%-70%EtOAc in petroleum ether) to give 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) acetic acid (16.5 g, 64.44 mmol, yield: 77.7%) as a light yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.94 (brs, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.78-7.81 (m, 1H) , 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.12 (s, 2H) .
Preparation of methyl 2- (5-bromobenzo [d] isoxazol-3-yl) acetate
To a stirred solution of H2SO4 (18.40 g, 187.60 mmol, 10 mL) in MeOH (300 mL) was added a mixture of 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) acetic acid (23 g, 89.83 mmol) in MeOH (50 mL) . The resulting mixture was stirred at 70℃ for 6 h. A brown solution was formed. TLC showed the reaction was completed. The reaction mixture was diluted with NaHCO3 (30 g) and then it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified prep-TLC (SiO2, 20%EtOAc in petroleum ether) to give methyl 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) acetate (22.2 g, 82.20 mmol, yield: 91.5%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (s, 1H) , 7.73-7.84 (m, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) .
Preparation of methyl 2- (5-bromobenzo [d] isoxazol-3-yl) -4-cyanobutanoate
To a stirred solution of methyl 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) acetate (17.2 g, 63.69 mmol) in THF (150 mL) was added NaH (2.6 g, 65.00 mmol, 60%purity in mineral oil) below 0℃. After stirred at 0℃ for 0.5 h, 3-bromopropanenitrile (8.5 g, 63.44 mmol, 5.21 mL) in THF (15 mL) was added to the above mixture dropwise at 0℃ and then it was stirred at 0℃ for 1 h. A brown suspension was formed. TLC showed the starting material consumed nearly and a larger polarity spot was detected. The reaction mixture was quenched by sat. aq. NH4Cl (250 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (300 mL *3) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to give a white residue. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 5%-10%EtOAc in petroleum ether) to give methyl 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) -4-cyano-butanoate (7.6 g, 23.52 mmol, yield: 36.9%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (s, 1H) , 7.78-7.87 (m, 2H) , 4.46-4.52 (m, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 2.59-2.61 (m, 2H) , 2.41-2.48 (m, 1H) , 2.35-2.40 (m, 1H) .
Preparation of 3- (5-bromobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 8)
A solution of methyl 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) -4-cyano-butanoate (7.6 g, 23.52 mmol) in con. H2SO4 (55.20 g, 562.81 mmol, 30 mL) and HOAc (150 mL) was stirred at 105℃ for 16 h under N2. A grey solution was formed. TLC showed the starting material was consumed nearly and a larger polarity spot was detected. The reaction mixture was added to cold sat. aq. NaHCO3 (1500 mL) below 10℃ and then it was adjusted to pH = 5 by sat. aq. NaHCO3. The resulting mixture was extracted with DCM (300 mL *3) . The combined organic phase was washed with water (10 mL) , brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by Combi Flash (SiO2, 5%-20%EtOAc in petroleum ether) and triturated with EtOAc (5 mL) to give 3- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (940 mg, 3.04 mmol, yield: 12.9%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.10 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.75-7.83 (m, 2H) , 4.59-4.64 (m, 1H) , 2.70-2.76 (m, 1H) , 2.56-2.62 (m, 2H) , 2.15-2.18 (m, 1H) .
Example A-9: Synthesis of 3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzo [d] isoxazol-3-
yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 9)

Preparation of methyl 2- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzo [d] isoxazol-3-yl) acetate
To a solution of methyl 2- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) acetate (7.00 g, 25.92 mmol, 1 eq. ) , KOAc (10.17 g, 103.67 mmol, 4 eq. ) and Pin2B2 (7.90 g, 31.10 mmol, 1.2 eq. ) in dioxane (50 mL) was added Pd (PPh3) 2Cl2 (1.82 g, 2.59 mmol, 0.1 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 6 hours under N2. Based on TLC, the reaction was completed. The residue was concentrated under reduced pressure to afford a solid. The residue was purified by flash chromatography (80 gSilica Flash Column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0-35%, Flow Rate: 55 mL/min, 254 nm) to afford methyl 2- [5-(4,4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-benzoxazol-3-yl] acetate (5.50 g, 17.34 mmol, 66.9%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.70-7.80 (m, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 1.32 (s, 12H) .
Preparation of 3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzo [d] isoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-
dione (Int. 9)
To a mixture of methyl 2- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2-benzoxazol-3-yl] acetate (5.5 g, 17.34 mmol, 1 eq. ) and t-BuOK (1 M in THF, 17.51 mmol, 17.51 mL, 1.01 eq. ) in THF (25 mL) was added prop-2-enamide (1.23 g, 17.34 mmol, 1.20 mL, 1 eq. ) at 0℃, and the mixture was stirred at 0℃ for 0.5 hours. TLC (petroleum ether/EtOAc = 1/1) indicated starting material remained, and a new spot with larger polarity was detected. The residue was added 4M HCl/dioxane (5 mL) . The yellow residue was purified by flash chromatography (80 gSilica Flash Column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0-60%, flow rate = 60 mL/min, 254 nm) to afford Int. 9 (3.1 g, 5.83 mmol, 33.6%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.10 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.91 (d, J =8.4 Hz, 1H) , 7.70-7.80 (m, 1H) , 4.70-4.76 (m, 1H) , 2.65-2.78 (m, 1H) , 2.52-2.62 (m, 2H) , 2.12-2.22 (m, 1H) , 1.32 (s, 12H) .
Example A-10: Synthesis of 1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-
3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (Int. 10)

Preparation of 1- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) -3- (4-methoxybenzyl) dihydropyrimidine-
2, 4 (1H, 3H) -dione
A mixture of 5-bromo-3-iodo-pyrazolo [1, 5-a] pyridine (2 g, 4.34 mmol, 70%purity, 1 eq. ) , 3- [ (4-methoxyphenyl) methyl] hexahydropyrimidine-2, 4-dione (1.52 g, 6.50 mmol, 1.5 eq. ) , CuI (206.42 mg, 1.08 mmol, 0.25 eq. ) , K3PO4 (2.30 g, 10.84 mmol, 2.5 eq. ) and (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine (123.76 mg, 1.08 mmol, 0.25 eq. ) in dioxane (60 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The reaction liquid is filtered to collect the filtrate and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～44%Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @60 mL/min) to give 1- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) -3- [ (4-methoxyphenyl) methyl] hexahydro-pyrimidine-2, 4-dione (1g, 1.40 mmol, 32.2%yield, 60%purity) as a white solid.
Preparation of 1- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione
To a solution of 1- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) -3- [ (4-methoxyphenyl) methyl] hexahydro-pyrimidine-2, 4-dione (1 g, 1.40 mmol, 60%purity, 1 eq. ) in TFA (4 mL) was added TfOH (1.36 g, 9.06 mmol, 6.48 eq. ) at 0℃. The mixture was stirred at 60℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated then the residue was adjusted to pH = 6-7 by TEA at 0℃. Then the mixture was concentrated to give a residue. The residue was suspended in EtOAc (30 mL) and stirred for 0.5 h. Next, the suspension was filtered and the filter cake was dried to give 1- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) hexahydro-pyrimidine-2, 4-dione (400 mg, 1.29 mmol, 92.6%yield) as a yellow solid. LCMS: calc. for C11H9BrN4O2: 308.0, found: [M+H] + 308.8
Preparation of 1- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-
yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (Int. 10)
A mixture of 1- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) hexahydropyrimidine-2, 4-dione (300 mg, 970.50 μmol, 1 eq. ) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (369.67 mg, 1.46 mmol, 1.5 eq. ) , KOAc (285.74 mg, 2.91 mmol, 3 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (71.01 mg, 97.05 μmol, 0.1 eq. ) in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The reaction solution was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 6%-46%, 30min) to give a mixture of 1- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] hexahydropyrimidine-2, 4-dione and (3- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) boronic acid (60 mg) as a white solid.
Example A-11: Synthesis of 3- (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-benzo [d] imidazol-1-
yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 11)
To a mixture of 3- (6-bromobenzimidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (500 mg, 1.62 mmol, 1 eq. ) , Pin2B2 (412.06 mg, 1.62 mmol, 1 eq. ) and KOAc (477.76 mg, 4.87 mmol, 3 eq. ) Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (132.51 mg, 162.27 μmol, 0.1 eq. ) in dioxane (2 mL) /H2O (0.2 mL) stirred at 80℃ for 16 hours under N2. Based on crude LCMS, the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *2) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by silica gel column (Combi Flash, DCM/MeOH = 10/1) to afford 3- [6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzimidazol-1-yl] piperidine-2, 6-dione (150 mg, crude) as a light yellow solid. LCMS: calc. for C18H22BN3O4 355.2, found: [M+H] + 356.2 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.0, 2H) , 5.80-5.89 (m, 1H) , 2.76-2.82 (m, 2H) , 2.24-2.27 (m, 2H) , 1.31 (s, 12H) .
Example A-12: Synthesis of 3- (5-bromobenzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 12) and 3- (5- (4, 4, 5, 5-
tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 13)

Preparation of 2-bromo-1- (5-bromo-2-hydroxyphenyl) ethan-1-one
To a mixture of 1- (5-bromo-2-hydroxy-phenyl) ethanone (45 g, 209.26 mmol, 1 eq. ) in EtOAc (250 mL) and CHCl3 (250 mL) was added CuBr2 (93.48 g, 418.52 mmol, 19.60 mL, 2 eq. ) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 100℃ for 16 hr (the created HBr gas was absorbed by sat. aq. NaOH solution) . Crude LCMS showed no desired MS signal. TLC (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate =10: 1) showed 1- (5-bromo-2-hydroxy-phenyl) ethanone was consumed completely and a new spot was found. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to remove EtOAc and CHCl3. After adding water (100 mL) , the mixture was extracted with DCM (100 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford 2-bromo-1- (5-bromo-2-hydroxy-phenyl) ethanone (65 g, crude) as a brown solid. LCMS: calc. for C8H6Br2O2: 291.9, found: no desired MS signal. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.66 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.42 (s, 2H) .
Preparation of 5-bromobenzofuran-3 (2H) -one
To a solution of 2-bromo-1- (5-bromo-2-hydroxy-phenyl) ethanone (70 g, 238.14 mmol, 1 eq. ) in DCM (300 mL) was added Et3N (24.10 g, 238.14 mmol, 33.15 mL, 1 eq. ) at 0℃ under N2. The mixture was stirred at 8℃ for 14 hr. Crude LCMS showed no desired MS signal. TLC (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) showed 2-bromo-1- (5-bromo-2-hydroxy-phenyl) ethanone was consumed completely and a new peak was found. The reaction mixture was added water (100 mL) and extracted with DCM (100 mL *2) . The combined organic layers were washed with water (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford 5-bromobenzofuran-3-one (47 g, crude) as a purplish red solid. LCMS: calc. for C8H5BrO2: 211.9, found: no desired MS signal
Preparation of methyl 2- (5-bromobenzofuran-3-yl) acetate
To a solution of 5-bromobenzofuran-3-one (21 g, 98.58 mmol, 1 eq. ) in toluene (500 mL) was added ethyl 2- (triphenyl-λ5-phosphanylidene) acetate (41.21 g, 118.29 mmol, 1.2 eq. ) under N2. The mixture was stirred at 130℃ for 14 hr. TLC (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) showed 5-bromobenzofuran-3-one was consumed completely and Crude LCMS showed no desired MS signal. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 100: 1 to 10: 1) to afford ethyl 2- (5-bromobenzofuran-3-yl) acetate (6.3 g, 22.25 mmol, 22.57%yield) as a red liquid. LCMS: calc. for C12H11BrO3: 282.0, found: no desired MS signal. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.39-7.43 (m, 1H) , 7.33-7.38 (m, 1H) , 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 1.30 (t, J =7.2 Hz, 3H) .
Preparation of 3- (5-bromobenzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 12)
To a solution of ethyl 2- (5-bromobenzofuran-3-yl) acetate (5.3 g, 18.72 mmol, 1 eq. ) in DMF (30 mL) was added t-BuOK (2.10 g, 18.72 mmol, 1 eq. ) and prop-2-enamide (2.89 g, 40.66 mmol, 2.81 mL, 2.17 eq. ) at 0℃ under N2. The mixture was stirred at 0℃ for 1 hr. TLC (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) showed ethyl 2- (5-bromobenzofuran-3-yl) acetate was consumed completely and crude LCMS showed the desired mass. After adding water (50 mL) , the reaction mixture was extracted with EtOAc (50 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 100: 1 to 1: 1) to afford Int. 12 (3.2 g, 10.39 mmol, 55.5%yield) as a yellow solid. LCMS: calc. for C13H10BrNO3: 307.0, found: no desired MS signal.
Preparation of 3- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione 
(Int. 13)
To a solution of 3- (5-bromo-2-oxo-1, 3-benzoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (4 g, 12.30 mmol, 1 eq. ) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (3.12 g, 12.30 mmol, 1 eq. ) , KOAc (3.62 g, 36.91 mmol, 3 eq. ) and P (Cy) 3 (345.02 mg, 1.23 mmol, 398.87 μL, 0.1 eq. ) in dioxane (40 mL) was bubbled with N2 for 5 minutes. Then the mixture was added Pd (dppf) Cl2 . DCM (1.00 g, 1.23 mmol, 0.1 eq. ) and stirred at 100℃ for 16 hr under N2. Crude LCMS showed 44%of the desired product. After adding water (20 mL) , the reaction mixture was extracted with EtOAc (100 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (4 gSilica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @50 mL/min) to afford Int. 13 (2.6 g, 6.29 mmol, 51.1%yield, 90%purity) as a yellow solid. LCMS: calc. for C19H22BNO5: 355.2, found: [M+H2O+H] + 373.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.21 (s, 1H) , 7.49-7.54 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.49 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H) , 2.80-2.95 (m, 1H) , 2.60-2.73 (m, 2H) , 2.11-2.23 (m, 1H) , 1.30 (s, 12H) .
EXAMPLE B. Synthesis of Examples
Example B-4: Synthesis of 3- (5- (1-isopropyl-1'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H, 1'H- [2, 4'-biimidazol] -
4-yl) benzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 92)

Preparation of 2, 4-dibromo-1-isopropyl-1H-imidazole
To a solution of 2, 4-dibromo-1H-imidazole (2 g, 8.85 mmol, 1 eq. ) in DMF (16 mL) was added K2CO3 (3.67 g, 26.56 mmol, 3 eq. ) and 2-iodopropane (4.52 g, 26.56 mmol, 2.65 mL, 3 eq. ) . The mixture was stirred at 50℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～30%of the desired product. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL *3) . The organic layers were washed with brine (40 mL *2) , dried over Na2SO4 followed by filtration and concentration under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (4 gSilica Flash Column, Eluent of 0～16%ethyl acetate/petroleum ether gradient @30 mL/min) to give 2, 4-dibromo-1-isopropyl-1H-imidazole (2.1 g, 7.76 mmol, 87.6%yield) as a colorless liquid. LCMS: calc. for C6H8Br2N2: 265.9, found: [M+H] + 266.7 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.01 (s, 1H) , 4.42-4.54 (m, 1H) , 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
Preparation of 4-bromo-1-isopropyl-1'-trityl-1H, 1'H-2, 4'-biimidazole
A mixture of 2, 4-dibromo-1-isopropyl-1H-imidazole (700 mg, 2.61 mmol, 1 eq. ) , tributyl- (1-tritylimidazol-4-yl) stannane (1.88 g, 3.13 mmol, 1.2 eq. ) , Pd (PPh3) 4 (603.77 mg, 522.49 μmol, 0.2 eq. ) and CuI (99.51 mg, 522.49 μmol, 0.2 eq. ) in toluene (8 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and the mixture was stirred at 110℃ for 2 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed ～27%of the desired product. The residue was diluted with EtOAc (10 mL) and brine (10 mL) , extracted with EtOAc (80 mL *2) . The organic layers were washed with brine (80 mL *2) , dried over Na2SO4 followed by filtration and concentration under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (12 gSilica Flash Column, Eluent of 0～16%ethyl acetate/petroleum ether gradient @30 mL/min) to give 4-bromo-1-isopropyl-1'-trityl-1H, 1'H-2, 4'-biimidazole (400 mg, 683.52 μmol, 26.2%yield) as a yellow solid. LCMS: calc. for C28H25BrN4: 496.1, found: [M+H] +497.0 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.52 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.32-7.36 (m, 9H) , 7.15-7.19 (m, 6H) , 6.96 (s, 1H) , 5.76-5.84 (m, 1H) , 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Preparation of 4-bromo-1-isopropyl-1H, 1'H-2, 4'-biimidazole
To a solution of 4-bromo-1-isopropyl-1'-trityl-1H, 1'H-2, 4'-biimidazole (400 mg, 804.14 μmol, 1 eq. ) in EtOH (2 mL) was added aq. HCl (3 M, 2 mL, 7.46 eq. ) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～39%of the desired product. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was triturated with DCM (5 mL) and filtered. The filter cake was collected and dried to give the compound 4-bromo-1-isopropyl-1H, 1'H-2, 4'-biimidazole (200 mg, 673.42 μmol, 83.8%yield) as a white solid. LCMS: calc. for C9H11BrN4: 254.0, found: [M+H] + 254.9 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.94 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 4.74-4.80 (m, 1H) , 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
Preparation of 4-bromo-1-isopropyl-1'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H, 1'H-2, 4'-biimidazole
To a solution of 4-bromo-1-isopropyl-1H, 1'H-2, 4'-biimidazole (100 mg, 391.98 μmol, 1 eq. ) in DMF (4 mL) was added Cs2CO3 (1.92 g, 5.88 mmol, 15 eq. ) and 4-bromotetrahydropyran (970.32 mg, 5.88 mmol, 15 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～98%of the desired product. The mixture was added water (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL *2) . The organic layers were washed with brine (20 mL *2) , dried over Na2SO4 followed by filtration and concentration under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 40*200mm*7μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 0%-38%B over 25 min) to give 4-bromo-1-isopropyl-1'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H, 1'H-2, 4'-biimidazole (30 mg, 88.44 μmol, 22.6%yield) as a red solid. LCMS: calc. for C14H19BrN4O: 338.1, found: [M+H] + 339.0 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 5.65-5.82 (m, 1H) , 4.16-4.23 (m, 1H) , 4.10-4.16 (m, 2H) , 3.5-3.57 (m, 2H) , 2.03-2.10 (m, 4H) , 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Preparation of 3- (5- (1-isopropyl-1'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H, 1'H- [2, 4'-biimidazol] -4-yl) 
benzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 92)
A mixture of 4-bromo-1-isopropyl-1'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H, 1'H-2, 4'-biimidazole (25 mg, 73.70 μmol, 1 eq. ) , 3- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzofuran-3-yl] piperidine-2, 6-dione (Int. 5, 31.41 mg, 88.44 μmol, 1.2 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (5.39 mg, 7.37 μmol, 0.1 eq. ) and KF (17.13 mg, 294.79 μmol, 4 eq. ) in dioxane (2 mL) and water (0.05 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and the mixture was stirred at 100℃ for 16 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed ～18.7%of the desired product. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 40*200mm*7μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 2%-42%B over 25 min) to give Example 92 (4.1 mg, 8.41 μmol, 11.4%yield) . LCMS: calc. for C27H29N5O4: 487.2, found: [M+H] + 488.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.93 (s, 1H) , 7.72-8.05 (m, 6H) , 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.48-5.65 (m, 1H) , 4.34-4.48 (m, 1H) , 4.18 (dd, J = 12.0 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 3.96-4.02 (m, 2H) , 3.46-3.49 (m, 2H) , 2.74-2.85 (m, 1H) , 2.64-2.68 (m, 1H) , 2.37-2.41 (m, 1H) , 2.13-2.20 (m, 1H) , 1.95-2.06 (m, 4H) , 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
Example B-5: Preparation of 3- (5- (1-isopropyl-2- (5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxazol-2-yl) -1H-
imidazol-4-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 104)
To a solution of 2- (4-bromo-1-isopropyl-1H-imidazol-2-yl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxazole (25 mg, 73.48 μmol, 1 eq. ) and 3- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] piperidine-2, 6-dione (Int. 4, 32 mg, 90.09 μmol, 1.23 eq. ) in dioxane (1.5 mL) and water (0.01 mL) was added KF (9 mg, 154.91 μmol, 2.11 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (6 mg, 8.20 μmol, 0.112 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 14 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed ～59%of the desired product. The reaction mixture was concentrated, and the residue was added to DMSO (2 mL) and filtered. The residue was purified by prep-HPLC (column: C18 150*30mm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 30%-60%B over 7 min) to give Example 104 (16 mg, 32.75 μmol, 44.6%yield) . LCMS: calc. for C26H28N6O4: 488.2, found: [M+H] + 489.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.85 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 5.51-5.65 (m, 1H) , 4.26 (dd, J = 12.4 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 3.87-3.98 (m, 2H) , 3.43-3.54 (m, 2H) , 3.07-3.19 (m, 1H) , 2.72-2.85 (m, 1H) , 2.60-2.69 (m, 1H) , 2.29-2.39 (m, 1H) , 2.07-2.19 (m, 1H) , 1.90-1.98 (m, 2H) , 1.61-1.77 (m, 2H) , 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
The following compounds are synthesized by similar procedure according to Examples 92 and 104, except for using different starting materials



Example B-6: Synthesis of 3- (5- (5-isopropyl-4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-
a] pyridine-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 133)

Preparation of 2-bromo-5-isopropyl-4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazole
To a solution of 2-bromo-4- (1H-imidazol-4-yl) -5-isopropyl-thiazole (90 mg, 330.68 μmol, 1 eq. ) in THF (5 mL) was added NaH (27 mg, 675.06 μmol, 60%in mineral oil, 2.04 eq. ) at 0℃ and stirred for 0.5 hours. MeI (51 mg, 359.31 μmol, 22.37 μL, 1.09 eq. ) was added into the mixture. The mixture was stirred at 20℃ for 2 hours. Crude LCMS showed reactant was consumed completely and 65%of the desired MS. The mixture was added sat. aq. NH4Cl (3 mL) and extracted with EtOAc (15 mL *3) , the combined organic phases were dried over Na2SO4 followed by filtration and concentration. The residue was purified by flash silica gel chromatography (20 gSilica Flash Column, Eluent of 0～30%ethyl acetate/petroleum ether gradient) to give 2-bromo-5-isopropyl-4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazole (30 mg, 104.83 μmol, 31.7%yield) as a brown oil. LCMS: calc. for C10H12BrN3S, 285.0, found: [M+H] + 286.0 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 4.32-4.40 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Preparation of 3- (5- (5-isopropyl-4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-
yl) piperidine-2, 6-dione (Example 133)
To a solution of 2-bromo-5-isopropyl-4- (1-methylimidazol-4-yl) thiazole (30 mg, 104.83 μmol, 1 eq. ) and 3- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridine-3-yl] piperidine-2, 6-dione (Int. 4, 45 mg, 126.69 μmol, 1.21 eq. ) in dioxane (1.5 mL) and water (0.01 mL) was added KF (13 mg, 223.76 μmol, 2.13 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (8 mg, 10.93 μmol, 0.104 eq. ) . The mixture was stirred at 80℃ for 14 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed 32%of the desired product. The mixture was concentrated, and the residue was added DMSO (2 mL) and filtered. The mixture was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; mobile phase: [water (NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 7 min) to give Example 133 (5 mg, 11.51 μmol, 11.0%yield) . LCMS: calc. for C22H22N6O2S: 434.2, found: [M+H] + 435.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.88 (br s, 1H) , 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.43 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 4.43-4.51 (m, 1H) , 4.35 (dd, J = 12.0 Hz, 4.4 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 2.70-2.84 (m, 1H) , 2.60-2.68 (m, 1H) , 2.31-2.43 (m, 1H) , 2.08-2.20 (m, 1H) , 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Typical procedure for chiral separation of Example 133
800 mg of Example 133 was purified by SFC separation method 1 to give peak 1 (350 mg, 97.18%of e. e. ) and crude peak 2 (320 mg, 96.04%of e. e. ) . Peak 1 was further purified by SFC separation method 2 to give Example 133A (180 mg, 414.26 μmol, 22.5%yield, 100%purity) . LCMS: calc. for C22H22N6O2S: 434.2, found: [M+H] + 435.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.89 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.43 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 4.45-4.51 (m, 1H) , 4.35 (dd, J = 12.4 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 2.69-2.82 (m, 1H) , 2.58-2.67 (m, 1H) , 2.33-2.44 (m, 1H) , 2.09-2.20 (m, 1H) , 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . SFC: tR = 0.677 min, e. e. %= 100%, [α] 2 D 0 = -86 (c = 0.2 g/100 mL, MeCN) . Peak 2 was further purified by SFC separation method 2 to give Example 133B (165 mg, 379.74 μmol, 20.6%yield, 100%purity) . LCMS: calc. for C22H22N6O2S: 434.2, found: [M+H] + 435.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.89 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.43 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 4.45-4.51 (m, 1H) , 4.35 (dd, J = 12.0 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 2.69-2.82 (m, 1H) , 2.58-2.67 (m, 1H) , 2.33-2.44 (m, 1H) , 2.09-2.20 (m, 1H) , 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . SFC: tR = 1.345 min, e. e. %= 100%,  (c = 0.3 g/100 mL, MeCN) .
The following SFC separation methods were used
The following compounds are synthesized by similar procedure according to Examples 133, except for using different starting materials



























Example B-7: Synthesis of 3- (5- (4-ethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-
2, 6-dione (Example 214)

Preparation of 2-bromo-4-ethoxybenzo [d] thiazole
To a solution of 2-bromo-1, 3-benzothiazol-4-ol (50 mg, 217.31 μmol, 1 eq. ) in DMF (2 mL) was added K2CO3 (90.10 mg, 651.94 μmol, 3 eq. ) and iodoethane (50.84 mg, 325.97 μmol, 26.07 μL, 1.5 eq. ) . The mixture was stirred at 25℃ for 3 hours. Crude LCMS showed ～21%of the desired MS. The mixture was diluted with water (6 mL) , extracted with EtOAc (20 mL *3) . The organic layers were washed with brine (30 mL *2) , dried over Na2SO4, followed by filtration and concentration under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (4 gSilica Flash Column, Eluent of 0～15%ethyl acetate/petroleum ether gradient @30 mL/min) to give 2-bromo-4-ethoxybenzo [d] thiazole (30 mg, 116.22 μmol, 53.5%yield) as a white solid. LCMS: calc. for C9H8BrNOS: 257.0, found: [M+H] + 257.9 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.39 (m, 2H) , 6.91 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.56 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
Preparation of 3- (5- (4-ethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione 
(Example 214)
A mixture of 2-bromo-4-ethoxybenzo [d] thiazole (20 mg, 77.48 μmol, 1 eq. ) , 3- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] piperidine-2, 6-dione (Int. 4, 27.52 mg, 77.48 μmol, 1 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (5.67 mg, 7.75 μmol, 0.1 eq. ) , KF (18.01 mg, 309.92 μmol, 4 eq. ) in 1, 4-dioxane (2 mL) and water (0.01 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and the mixture was stirred at 80℃ for 16 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed ～62%of the desired MS. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: Xtimate C18 150*40mm*10μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 20%-60%B over 30 min) to give Example 214 (17.2 mg, 42.32 μmol, 54.6%yield) . LCMS: calc. for C21H18N4O3S: 406.1, found: [M+H] + 407.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.90 (s, 1H) , 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.43 (dd, J = 12.0 Hz, 4.4 Hz, 1H) , 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.72-2.81 (m, 1H) , 2.59-2.67 (m, 1H) , 2.35-2.40 (m, 1H) , 2.15-2.18 (m, 1H) , 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
The following compounds are synthesized by similar procedure according to Examples 214, except for using different starting materials


Example B-8: Synthesis of 3- (5- (4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahydrocycloocta [d] thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-
a] pyridine-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 215)

Preparation of 2-bromo-4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahydrocycloocta [d] thiazole
To a solution of 4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahydrocycloocta [d] thiazol-2-amine (500 mg, 2.74 mmol, 1 eq. ) in MeCN (10 mL) was added CuBr2 (918.97 mg, 4.11 mmol, 1.5 eq. ) and t-BuONO (424.28 mg, 4.11 mmol, 489.37 μL, 1.5 eq. ) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～79%of the desired mass. The mixture was concentrated. The residue was purified by Combi Flash on silica gel (EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0%to 10%) to give 2-bromo-4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahydrocycloocta [d] thiazole (600 mg, 2.40 mmol, 87.5%yield, 98.5%purity) as a colorless liquid. LCMS: calc. for C9H12BrNS: 245.0, found: [M+H] + 245.9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.83-2.87 (m, 2H) , 2.75-2.80 (m, 2H) , 1.54-1.66 (m, 4H) , 1.31-1.39 (m, 4H) .
Preparation of 3- (5- (4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahydrocycloocta [d] thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) 
piperidine-2, 6-dione (Example 215)
A mixture of 3- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] piperidine-2, 6-dione (Int. 4, 40 mg, 112.61 μmol, 1 eq. ) , 2-bromo-4, 5, 6, 7, 8, 9-hexahydrocycloocta [d] thiazole (30.49 mg, 123.87 μmol, 1.1 eq. ) , K3PO4 (47.81 mg, 225.22 μmol, 2 eq. ) , XPhos Pd G3 (9.53 mg, 11.26 μmol, 0.1 eq. ) and dioxane (1 mL) in water (0.15 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃ for 16 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed 47.1%of the desired product. The mixture was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5μm; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%: 50%-80%, 7 min) to afford Example 215 (10 mg, 25.35 μmol, 22.5%yield, 100%purity) . LCMS: calc. for C21H22N4O2S: 394.1, found: [M+H] + 395.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.86 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.31 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 4.34 (dd, J = 12.0 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 2.92-2.98 (m, 2H) , 2.85-2.91 (m, 2H) , 2.69-2.80 (m, 1H) , 2.57-2.65 (m, 1H) , 2.31-2.40 (m, 1H) , 2.07-2.17 (m, 1H) , 1.65-1.71 (m, 4H) , 1.37-1.43 (m, 4H) .
The following compounds are synthesized by similar procedure according to Examples 215, except for using different starting materials


Example B-9: Synthesis of 3- (5- (6-methyl-7-oxo-5- (pyrrolidin-1-yl) -6, 7-dihydrothiazolo [5, 4-
d] pyrimidin-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 218)

Preparation of 5-chlorothiazolo [5, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -one
To a solution of 5, 7-dichlorothiazolo [5, 4-d] pyrimidine (1 g, 4.85 mmol, 1 eq. ) in water (20 mL) was added NaOH (388 mg, 9.70 mmol, 2 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. Crude LC-MS showed the desired compound in ACD software. The reaction was acidified to pH 6 by adding 1 M aq. HCl (1 mL) , filtered and filter cake was dried to give 5-chlorothiazolo [5, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -one (900 mg, 3.97 mmol, 81.9%yield, 82.8%purity) as a yellow solid. LCMS: calc. for C10H12N4OS: 187.0, found: [M+H] +237.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.74 (s, 1H) , 9.19 (s, 3H) .
Preparation of 5-chloro-6-methylthiazolo [5, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -one
To a solution of 5-chlorothiazolo [5, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -one (70 mg, 373.12 μmol, 1 eq. ) in DMF (0.5 mL) was added DIPEA (96.45 mg, 746.24 μmol, 129.98 μL, 2 eq. ) and CH3I (79.44 mg, 559.68 μmol, 34.84 μL, 1.5 eq. ) . The mixture was stirred at 20℃ for 16 hours. Crude LC-MS showed ～83%of the desired compound. The reaction was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (4 gSilica Flash Column, Eluent of 0～100%ethyl acetate/petroleum ether gradient @15 mL/min) to give 5-chloro-6-methylthiazolo [5, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -one (30 mg, 148.78 μmol, 39.9%yield, 100%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C6H4ClN3OS: 201.0, found: [M+H] + 202.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.19 (s, 1H) , 3.64 (s, 3H) .
Preparation of 6-methyl-5- (pyrrolidin-1-yl) thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -one
To a solution of 5-chloro-6-methylthiazolo [5, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -one (70 mg, 347.16 μmol, 1 eq. ) in EtOH (1 mL) was added pyrrolidine (246.91 mg, 3.47 mmol, 289.80 μL, 10 eq. ) . The mixture was stirred at 120℃ for 2 hours. Crude LCMS showed ～27.5%of the desired MS. The reaction was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (12 gSilica Flash Column, Eluent of 0～30%ethyl acetate/petroleum ether gradient @80 mL/min) to give 6-methyl-5- (pyrrolidin-1-yl) thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -one (51 mg, 176.96 μmol, 51.0%yield, 82.0%purity) as a light yellow solid. LCMS: calc. for C10H12N4OS: 236.1, found: [M+H] + 237.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.76 (s, 1H) , 3.49-3.58 (m, 4H) , 3.44 (s, 3H) , 1.84-1.91 (m, 4H) .
Preparation of 2-bromo-6-methyl-5- (pyrrolidin-1-yl) thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -one
To a solution of 6-methyl-5- (pyrrolidin-1-yl) thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -one (45 mg, 190.44 μmol, 1 eq. ) in MeCN (5 mL) was added NBS (37.29 mg, 209.49 μmol, 1.1 eq. ) . The mixture was stirred at 25℃ for 1 hour. Crude LCMS showed ～96.5%of the desired MS. The reaction was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (12 gSilica Flash Column, Eluent of 0～30%ethyl acetate/petroleum ether gradient @80 mL/min) to give 2-bromo-6-methyl-5- (pyrrolidin-1-yl) thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -one (70 mg, crude) as a white solid. LCMS: calc. for C10H11BrN4OS: 314.0, found: [M+H] + 315.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.51-3.56 (m, 4H) , 3.43 (s, 3H) , 1.85-1.89 (m, 4H) .
Preparation of 3- (5- (6-methyl-7-oxo-5- (pyrrolidin-1-yl) -6, 7-dihydrothiazolo [5, 4-d] pyrimidin-2-yl) 
pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 218)
To a solution of 2-bromo-6-methyl-5- (pyrrolidin-1-yl) thiazolo [5, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -one (30 mg, crude) and 3- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] piperidine-2,6-dione (Int. 4, 41 mg, 115.43 μmol, 1.21 eq. ) in dioxane (2 mL) and water (0.1 mL) was added KF (11.06 mg, 190.36 μmol, 4.46 μL, 2 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (6.96 mg, 9.52 μmol, 0.1 eq. ) . The mixture was stirred at 85℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～60.3%of the desired MS. The reaction was concentrated. The residue was diluted with DMSO (1 mL) and purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 30%-60%B over 7 min) to give Example 218 (4 mg, 8.63 μmol, two steps yield: 11.9%, 100%purity) . LCMS: calc. for C22H21N7O3S: 463.1, found: [M+H] + 464.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.91 (br s, 1H) , 8.74 (d, J =7.2 Hz, 1H) , 8.20 (br s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.39 (dd, J = 8.4 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 3.55-3.62 (m, 4H) , 3.47 (s, 3H) , 2.71-2.81 (m, 1H) , 2.59-2.66 (m, 1H) , 2.36-2.44 (m, 1H) , 2.10-2.20 (m, 1H) , 1.85-1.94 (m, 4H) .
The following compounds are synthesized by similar procedure according to Examples 218, except for using different starting materials





Example B-10: Synthesis of 2- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -N, N-dimethyl-
4- (1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) thiazole-5-carboxamide (Example 274)

Preparation of ethyl 4-bromo-2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) thiazole-5-carboxylate
To a solution of tert-butyl N- (5-bromothiazol-2-yl) carbamate (6 g, 21.49 mmol, 1 eq. ) in THF (60 mL) was added LDA (2 M in THF, 35.46 mL, 3.3 eq. ) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 15 min. Then add diethyl dicarbonate (11.50 g, 70.93 mmol, 10.26 mL, 3.3 eq. ) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2 hours. Crude LCMS showed ～47.4%of the desired MS. The mixture was added water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL *3) . The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (120 gSilica Flash Column, Eluent of 0～60%Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @80 mL/min) to give ethyl 4-bromo-2- (tert-butoxycarbonylamino) thiazole-5-carboxylate (1.7 g, 4.76 mmol, 22.2%yield, 98.4%purity) as a yellow solid. LCMS: calc. for C11H15BrN2O4S: 350.0, found: [M+H-56] + 395.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.28 (br s, 1H) , 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.50 (s, 9H) , 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Preparation of 4-bromo-2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) thiazole-5-carboxylic acid
To a solution of ethyl 4-bromo-2- (tert-butoxycarbonylamino) thiazole-5-carboxylate (1.7 g, 4.84 mmol, 1 eq. ) in THF (20 mL) H2O (6 mL) EtOH (22 mL) was added KOH (815 mg, 14.53 mmol, 3 eq. ) . The mixture was stirred at 55℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～86.4% (254 nm) of the desired MS. The reaction was concentrated. The reaction mixture was adjusted to pH = 3 by aq. KHSO4. The mixture was added water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 4-bromo-2- (tert-butoxycarbonylamino) thiazole-5-carboxylic acid (1.26 g, 3.55 mmol, 73.4%yield, 91.1%purity) as a yellow solid. LCMS: calc. for C9H11BrN2O4S: 322.0, found: [M+H-56] + 267.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.29 (br s, 1H) , 12.16 (s, 1H) , 1.49 (s, 9H) .
Preparation of tert-butyl (4-bromo-5- (dimethylcarbamoyl) thiazol-2-yl) carbamate
To a solution of 4-bromo-2- (tert-butoxycarbonylamino) thiazole-5-carboxylic acid (1.26 g, 3.90 mmol, 1 eq. ) in DMF (15 mL) was added N-methylmethanamine (318 mg, 3.90 mmol, 357.30 μL, 1 eq., HCl) , HATU (1.78 g, 4.68 mmol, 1.2 eq. ) and DIPEA (1.51 g, 11.70 mmol, 2.04 mL, 3 eq. ) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～93.7% (254 nm) of the desired MS. The mixture was added water (10 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL *2) dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (40 gSilica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @100 mL/min) to give tert-butyl N- [4-bromo-5- (dimethylcarbamoyl) thiazol-2-yl] carbamate (539 mg, 1.53 mmol, 39.2%yield, 99.3%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C11H16BrN3O3S: 349.0, found: [M+H] + 350.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.95 (s, 1H) , 2.98 (s, 6H) , 1.49 (s, 9H) .
Preparation of 2-amino-4-bromo-N, N-dimethylthiazole-5-carboxamide
To a solution of tert-butyl N- [4-bromo-5- (dimethylcarbamoyl) thiazol-2-yl] carbamate (539 mg, 1.54 mmol, 1 eq. ) in DCM (2 mL) was added TFA (3.07 g, 26.93 mmol, 2 mL, 17.50 eq. ) . The mixture was stirred at 25℃ for 1 hour. Crude LCMS showed ～99.6% (254 nm) of the desired MS was detected. The reaction mixture was adjusted to pH=10 by aq. Na2CO3. The mixture was added water (10 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL *2) dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 2-amino-4-bromo-N, N-dimethyl-thiazole-5-carboxamide (552 mg, crude) as a yellow solid. LCMS: calc. for C6H8BrN3OS: 249.0, found: [M+H] + 250.0 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.18 (br s, 2H) , 3.12 (br s, 6H) .
Preparation of 2, 4-dibromo-N, N-dimethylthiazole-5-carboxamide
To a solution of 2-amino-4-bromo-N, N-dimethyl-thiazole-5-carboxamide (542 mg, crude) and CuBr2 (581 mg, 2.60 mmol, 1.2 eq. ) in MeCN (8 mL) was added t-BuONO (268 mg, 2.60 mmol, 309.11 μL, 1.2 eq. ) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～100% (254 nm) of the desired MS. The reaction was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (40 gSilica Flash Column, Eluent of 0～60%Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @80 mL/min) to give 2, 4-dibromo-N, N-dimethyl-thiazole-5-carboxamide (69 mg, 217.38 μmol, two steps yield: 14.5%, 98.9%purity) as a yellow solid. LCMS: calc. for C6H6Br2N2OS: 311.9, found: [M+H] + 312.9 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.12 (br s, 6H) .
Preparation of 4-bromo-2- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -N, N-
dimethylthiazole-5-carboxamide
To a solution of 2, 4-dibromo-N, N-dimethyl-thiazole-5-carboxamide (30 mg, 95.54 μmol, 1 eq. ) in dioxane (3 mL) and H2O (0.2 mL) was added 3- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] piperidine-2, 6-dione (Int. 14, 37 mg, 104.17 μmol, 1.09 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (7 mg, 9.57 μmol, 0.1 eq. ) and KF (11.10 mg, 191.08 μmol, 2 eq. ) . The mixture was stirred at 80℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～59.1% (254 nm) of the desired MS was detected. The crude product was used in the next step without further purification. Compound 4-bromo-2- [3- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl] -N, N-dimethyl-thiazole-5-carboxamide (44.17 mg, crude theory amount) as a yellow oil. LCMS: calc. for C18H16BrN5O3S: 461.0, found: [M+H] + 462.1
Preparation of 2- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -N, N-dimethyl-4- (1-methyl-
1H-pyrrol-3-yl) thiazole-5-carboxamide (Example 274)
A mixture of 4-bromo-2- [3- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl] -N, N-dimethyl-thiazole-5-carboxamide (44.17 mg, crude) , 1-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrole (24.01 mg, 115.93 μmol, 1.21 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (7 mg, 9.57 μmol, 0.1 eq. ) and KF (11.10 mg, 191.08 μmol, 2 eq. ) in dioxane (3 mL) and H2O (0.2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃ for 16 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed ～51.5% (254 nm) of the desired MS. The reaction was concentrated. The residue was added DMSO (3 mL) and purified by prep-HPLC (column: Phenomenex C18 80*30mm*5μm; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 25%-55%B over 7 min) to give Example 274 (5 mg, 10.81 μmol, two steps yield: 11.3%, 100%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C23H22N6O3S: 462.2, found: [M+H] + 463.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.90 (br s, 1H) , 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.44 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 6.79 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.21-6.31 (m, 1H) , 4.36 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 2.83-3.08 (m, 6H) , 2.71-2.79 (m, 1H) , 2.52-2.62 (m, 1H) , 2.35-2.45 (m, 1H) , 2.11-2.20 (m, 1H) .
The following compounds are synthesized by similar procedure according to Examples 274, except for using different starting materials










Example B-11: Synthesis of 3- (5- (1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) benzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione 
(Example 247)

Preparation of tert-butyl 2- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-yl) -1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-1-
carboxylate
A mixture of (1- (tert-butoxycarbonyl) -1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) boronic acid (40.82 mg, 155.78 μmol, 1.2 eq. ) , 3- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 2, 40.00 mg, 129.82 μmol, 1 eq. ) , XPhos Pd G3 (10.99 mg, 12.98 μmol, 0.1 eq. ) and K3PO4 (55.11 mg, 259.63 μmol, 2 eq. ) in THF (1 mL) and water (0.1 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 60℃ for 3 hours under N2 atmosphere. A black solution was formed. Crude LCMS showed 67%of the desired product. The reaction mixture was poured into water (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 followed by filtration and concentration under reduced pressure to afford tert-butyl 2- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl)benzofuran-5-yl) -1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-1-carboxylate (50 mg, crude) as a brown solid. LCMS: calc. for C25H23N3O5: 445.2, found: [M+H] + 446.0
Preparation of 3- (5- (1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl) benzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 
247)
A solution of tert-butyl 2- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-yl) -1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-1-carboxylate (50 mg, 112.24 μmol, 1 eq. ) in DCM (2 mL) and TFA (0.36 mL) stirred at 20℃ for 1 hour. Crude LCMS showed 76%of the desired product. The pH of mixture was adjusted to 8 by saturated aq. NaHCO3 solution and extracted with EtOAc (20 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 6%-36%, 10 min) to afford Example 247 (9.2 mg, 24.69 μmol, 22.0%yield) . LCMS: calc. for C20H15N3O3: 345.1, found: [M+H] + 345.9 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.77 (s, 1H) , 10.97 (s, 1H) , 8.26-8.36 (m, 1H) , 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.90 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.00-7.12 (m, 2H) , 4.15-4.22 (m, 1H) , 2.75-2.85 (m, 1H) , 2.64-2.68 (m, 1H) , 2.59-2.63 (m, 1H) , 2.09-2.20 (m, 1H) .
Example B-12: Synthesis of 3- (5- (5-methoxy-1H-indol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-
dione (Example 249)

Preparation of tert-butyl 2- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5-methoxy-1H-
indole-1-carboxylate
A mixture of 3- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 2, 70 mg, 227.18 μmol, 1 eq. ) , (1- (tert-butoxycarbonyl) -5-methoxy-1H-indol-2-yl) boronic acid (79 mg, 271.38 μmol, 1.19 eq. ) , K3PO4 (96 mg, 452.26 μmol, 1.99 eq. ) and XPhos Pd G3 (19 mg, 22.45 μmol, 0.0988 eq. ) in dioxane (1.5 mL) and water (0.1 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃ for 4 hr under N2 atmosphere. Crude LCMS showed the desired MS. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Combi Flash on silica gel (EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0%to 60%) to give tert-butyl 2- [3- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl] -5-methoxy-indole-1-carboxylate (90 mg, 189.67 μmol, 83.5%yield) as a yellow solid. 30 mg product was further purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%: 42%-72%, 7min) to give purer product (16 mg, 33.72 μmol, 53.3%yield, 100%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C26H26N4O5: 474.2, found: [M+H] + 475.2 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.65-9.91 (m, 1H) , 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.16 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.01-6.91 (m, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 4.23 (dd, J=4.8 Hz, 12.0 Hz, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 2.77-2.67 (m, 1H) , 2.61-2.57 (m, 1H) , 2.43-2.29 (m, 1H) , 2.15-2.07 (m, 1H) , 1.32 (s, 9H) .
Preparation of 3- (5- (5-methoxy-1H-indol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione 
(Example 249)
To a solution of tert-butyl 2- [3- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl] -5-methoxy-indole-1-carboxylate (60 mg, 126.45 μmol, 1 eq. ) in DCM (1 mL) was added TFA (1.54 g, 13.51 mmol, 1 mL, 106.81 eq. ) . The mixture was stirred at 20℃ for 15 hr. Crude LCMS showed the desired MS. The reaction mixture was concentrated, and the residue was added DMSO (1.5 mL) and filtered. The residue was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%: 30%-60%, 7min) to give Example 249 (15 mg, 40.06 μmol, 31.7%yield, 100%purity) . LCMS: calc. for C21H18N4O3: 374.1, found: [M+H] + 375.1 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.51 (s, 1H) , 10.92 (s, 1H) , 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.39-7.29 (m, 2H) , 7.09-7.02 (m, 1H) , 7.02-6.95 (m, 1H) , 6.85-6.75 (m, 1H) , 4.16 (dd, J = 4.8 Hz, 12.0 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 2.91-2.73 (m, 1H) , 2.64-. 60 (m, 1H) , 2.45-2.36 (m, 1H) , 2.21-2.12 (m, 1H) .
The following compounds are synthesized by similar procedure according to Examples 544 and 249, except for using different starting materials







Example B-13: Synthesis of 3- (5- (4-isopropyl-3- (5-methyloxazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrazolo [1, 5-
a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 252)

Preparation of methyl 4-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate
To a solution of methyl 4-bromo-1H-pyrazole-3-carboxylate (3 g, 14.63 mmol, 1 eq. ) in THF (40 mL) was added NaH (760.87 mg, 19.02 mmol, 60%in mineral oil, 1.3 eq. ) at 0℃ for 1 hour. SEMCl (2.93 g, 17.56 mmol, 3.11 mL, 1.2 eq. ) was added and the mixture was stirred at 20℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～57.6%of the desired MS. The reaction was poured into water (10 mL) and the reaction was extracted with EtOAc (100 mL *3) . The combined organic layers dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (80 gSilica Flash Column, Eluent of 0～8%ethyl acetate/petroleum ether gradient @100 mL/min) to give methyl 4-bromo-1- ( (2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate (2.6 g, 7.75 mmol, 53.0%yield) as a colorless oil. LCMS: calc. for C11H19BrN2O3Si: 334.0, found: [M+H] + 335.0 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (s, 1H) , 5.47 (s, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 0.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 0.01 (s, 9H) .
Preparation of methyl 4- (prop-1-en-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-
carboxylate
A mixture of methyl 4-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate (2.6 g, 7.75 mmol, 1 eq. ) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (prop-1-en-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (3.91 g, 23.26 mmol, 3 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (567.43 mg, 775.50 μmol, 0.1 eq. ) , K3PO4 (4.94 g, 23.26 mmol, 3 eq. ) in dioxane (25 mL) and water (5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 90℃ for 16 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed ～76.0%of the desired MS. The mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (40 gSilica Flash Column, Eluent of 0～11%ethyl acetate/petroleum ether gradient @100 mL/min) to give methyl 4- (prop-1-en-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate (2 g, 6.75 mmol, 87.0%yield) as a colorless oil. LCMS: calc. for C14H24N2O3Si: 296.2, found: [M+H] + 297.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.52 (s, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 5.22-5.13 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 0.02 (s, 9H) .
Preparation of methyl 4-isopropyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate
A mixture of methyl 4- (prop-1-en-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate (2 g, 6.75 mmol, 1 eq. ) , Pd/C (200 mg, 10%purity, 50%in H2O) in MeOH (5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 20℃ for 16 hours under H2 (15 psi) atmosphere. Crude LCMS showed ～96%of the desired MS. The mixture was filtered through Celite and the filter cake was washed with MeOH (20 mL) and the filtrate was concentrated to give methyl 4-isopropyl-1- ( (2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate (2 g, 6.70 mmol, 99.3%yield) as a colorless oil. LCMS: calc. for C14H26N2O3Si: 298.1, found: [M+H] + 299.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.43 (s, 1H) , 5.43 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.47-3.38 (m, 1H) , 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 0.89 (t, J =8.0 Hz, 2H) , 0.04 (s, 9H) .
Preparation of 4-isopropyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid
To a solution of methyl 4-isopropyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate (2 g, 6.70 mmol, 1 eq. ) in MeOH (5 mL) was added LiOH·H2O (1.41 g, 33.51 mmol, 5 eq. ) and water (1 mL) . The mixture was stirred at 60℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～99%of the desired MS. The reaction was poured into water (50 mL) and adjusted pH to 5 by adding HCl (2 M) . The reaction was extracted with EtOAc (100 mL *3) and the combined organic layers were concentrated to give 4-isopropyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (1.9 g, 6.68 mmol, 99.7%yield) as a white solid. Compound was used in the next reaction without further purification. LCMS: calc. for C13H24N2O3Si: 284.2, found: [M+H] + 285.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 (s, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 3.38-3.28 (m, 2H) , 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , -0.05 (s, 9H) . Preparation of 4-isopropyl-N- (prop-2-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide
To a solution of 4-isopropyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (1.9 g, 6.68 mmol, 1 eq. ) in DMF (30 mL) was added DIPEA (4.32 g, 33.40 mmol, 5.82 mL, 5 eq. ) , HATU (3.81 g, 10.02 mmol, 1.5 eq. ) and prop-2-yn-1-amine (367.93 mg, 6.68 mmol, 427.83 μL, 1 eq. ) . The mixture was stirred at 20℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～45%of the desired MS. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (100 mL *3) . The combined organic dried over Na2SO4 followed by filtration and concentration. The residue was purified by flash silica gel chromatography (40 gSilica Flash Column, Eluent of 0～12%ethyl acetate/petroleum ether gradient @60 mL/min) to give 4-isopropyl-N- (prop-2-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (1.75 g, 5.44 mmol, 81.5%yield) as a colorless oil. LCMS: calc. for C16H27N3O2Si: 321.2 found: [M+H] +322.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (s, 1H) , 7.09 (br s, 1H) , 5.35 (s, 2H) , 4.21 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 2H) , 3.59-3.56 (m, 1H) , 3.56-3.53 (m, 2H) , 2.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 0.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 0.01 (s, 9H) .
Preparation of 2- (4-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl) -5-methyloxazole
To a solution of 4-isopropyl-N- (prop-2-yn-1-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide (500 mg, 1.56 mmol, 1 eq. ) in DMSO (12 mL) was added Cs2CO3 (1.01 g, 3.11 mmol, 2 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～44%of the desired MS. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (80 mL *3) . The combined organic dried over Na2SO4 followed by filtration and concentration. The residue was purified by flash silica gel chromatography (20 gSilica Flash Column, Eluent of 0～33%ethyl acetate/petroleum ether gradient @60 mL/min) to give 2- (4-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl) -5-methyloxazole (100 mg, 522.93 μmol, 33.6%yield) as a green solid. LCMS: calc. for C10H13N3O: 191.1 found: [M+H] +192.1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 3.57-3.19 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 1.30 (d, J =7.2 Hz, 6H) , NH not observed.
Preparation of 3- (5- (4-isopropyl-3- (5-methyloxazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-
yl) piperidine-2, 6-dione (Example 252)
A mixture of 2- (4-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl) -5-methyl-oxazole (30 mg, 156.88 μmol, 1 eq. ) , 3- (5-bromopyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 2, 58.01 mg, 188.26 μmol, 1.2 eq. ) , di-tert-butyl- [3, 6-dimethoxy-2- (2, 4, 6-triisopropylphenyl) phenyl] phosphane (7.60 mg, 15.69 μmol, 0.1 eq. ) , Pd2 (dba) 3 (14.37 mg, 15.69 μmol, 0.1 eq. ) and K3PO4 (99.90 mg, 470.64 μmol, 3 eq. ) in t-BuOH (2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 100℃ for 3 hours under N2 atmosphere. LCMS showed reactant remained and 22%of the desired MS. The reaction mixture was concentrated, the residue was added MeCN (1 mL) , DMSO (1 mL) and filtered. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 33%-63%B over 10 min) to give Example 252 (6 mg, 13.91 μmol, 8.9%yield, 97%purity) . LCMS: calc. for C22H22N6O3: 418.18, found: [M+H] + 419.3 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.89 (s, 1H) , 8.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.54 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 4.26 (dd, J =12.4 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 3.56-3.46 (m, 1H) , 2.83-2.71 (m, 1H) , 2.69-2.63 (m, 1H) , 2.41 (s, 3H) , 2.39-2.31 (m, 1H) , 2.20-2.10 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Example B-14: Synthesis of 3- (5- (5-methyl-2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazol-4-yl) pyrazolo [1, 5-
a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 236)

Preparation of 2, 4-dibromo-5-methylthiazole
To a solution of 2-bromo-5-methyl-thiazole (1 g, 5.62 mmol, 1 eq. ) in HBr (15 mL) (40%in H2O) and MeCN (15 mL) was added Br2 (2.69 g, 16.85 mmol, 868.03 μL, 3 eq. ) . The mixture was stirred at 80℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～25%of the desired MS. The residue was quenched aq. NaHSO3 (10 mL) , then was adjusted to pH = 8 by aq. NaHCO3, and the solution was extracted with EtOAc (50 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (4 gSilica Flash Column, Eluent of 0～1%Ethyl acetate /Petroleum ether gradient @40 mL/min) to give 2, 4-dibromo-5-methyl-thiazole (1 g, 3.40 mmol, 60.5%yield, 87.3%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C4H3Br2NS: 254.8, found: [M+H] + 255.8 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.37 (s, 3H) .
Preparation of 4-bromo-5-methyl-2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazole
A mixture of 2, 4-dibromo-5-methyl-thiazole (300 mg, 1.17 mmol, 1 eq. ) , tributyl- (1-methylimidazol-4-yl) stannane (433.34 mg, 1.17 mmol, 384.16 μL, 1 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (85.43 mg, 116.76 μmol, 0.1 eq. ) in dioxane (2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 60℃ for 16 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed ～40%of the desired MS. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) , then extracted with EtOAc (25 mL *2) . The organic layers were washed with brine (15 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (4 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @30 mL/min) to give 4-bromo-5-methyl-2- (1-methylimidazol-4-yl) thiazole (150 mg, 536.92 μmol, 46.0%yield, 92.4%purity) as a yellow solid. LCMS: calc. for C8H8BrN3S: 257.0, found: [M+H] + 257.8 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) .
Preparation of 3- (5- (5-methyl-2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazol-4-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-
yl) piperidine-2, 6-dione (Example 236)
A mixture of 4-bromo-5-methyl-2- (1-methylimidazol-4-yl) thiazole (70 mg, 271.17 μmol, 1 eq. ) , 3- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] piperidine-2, 6-dione (Int. 14, 105.95 mg, 298.29 μmol, 1.1 eq. ) , XPhos Pd G3 (22.95 mg, 27.12 μmol, 0.1 eq. ) , K3PO4 (172.68 mg, 813.52 μmol, 3 eq. ) in 1, 4-dioxane (3 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100℃ for 16 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed ～49%of the desired MS. The reaction mixture was diluted with water (5 mL) , then extracted with EtOAc (25 mL *2) . The organic layers were washed with brine (10 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Prepulite XP tC 18 40*200mm*7μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 0%-38%B over 20.5 min) to give Example 236 (30 mg, 73.81 μmol, 27.2%yield, 100%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C20H18N6O2S: 406.1, found: [M+H] + 407.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.86 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.23 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H) , 4.27 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 2.70-2.79 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 2.57-2.59 m, 1H) , 2.30-2.39 (m, 1H) , 2.11-2.19 (m, 1H) .
The following compounds are synthesized by similar procedure according to Examples 236, except for using different starting materials





Example B-15: Synthesis of 3- (5- (5- (5-ethylpyridin-2-yl) -1-isopropyl-1H-1, 2, 4-triazol-3-
yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 254)

Preparation of 5-ethyl-2- (trimethylstannyl) pyridine
To a solution of 2-bromo-5-ethyl-pyridine (200 mg, 1.07 mmol, 1 eq. ) in dioxane (10 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (79 mg, 107.97 μmol, 0.1 eq. ) and trimethyl (trimethylstannyl) stannane (860 mg, 2.62 mmol, 544.30 μL, 2.44 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 2 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed reactant was consumed completely and ～24%of the desired MS. The reaction mixture was added H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) , the combined organic phase dried with Na2SO4, filtered and concentrated to give (5-ethyl-2-pyridyl) -trimethyl-stannane (630 mg, crude) as a red oil. LCMS: calc. for C10H17NSn, 271.0, found: [M+H] + 272.0
Preparation of 2- (3-bromo-1-isopropyl-1H-1, 2, 4-triazol-5-yl) -5-ethylpyridine
(5-ethyl-2-pyridyl) -trimethyl-stannane (290 mg, crude) , 3, 5-dibromo-1-isopropyl-1, 2, 4-triazole (240 mg, 892.40 μmol, 1 eq. ) , CuI (34 mg, 178.52 μmol, 0.2 eq. ) and Pd (PPh3) 4 (104 mg, 90.00 μmol, 0.101 eq. ) were taken up into a microwave tube in toluene (10 mL) . The sealed tube was heated at 110℃for 2 hours under microwave. Crude LCMS showed reactant was consumed completely and ～13%of the desired MS. The mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (SiO2, Ethyl acetate in Petroleum ether from 0%to 10%) to give 2- (5-bromo-2-isopropyl-1, 2, 4-triazol-3-yl) -5-ethyl-pyridine (70 mg, 212.09 μmol, two steps yield: 18.8%, 89.4%purity) as a yellow oil. LCMS: calc. for C12H15BrN4, 294.1, found: [M+H] + 295.0 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 5.92-6.05 (m, 1H) , 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Preparation of 3- (5- (5- (5-ethylpyridin-2-yl) -1-isopropyl-1H-1, 2, 4-triazol-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-
3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 254)
To a solution of 2- (5-bromo-2-isopropyl-1, 2, 4-triazol-3-yl) -5-ethyl-pyridine (30 mg, 101.63 μmol, 1 eq. ) and 3- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] piperidine-2, 6-dione (Int. 14, 44.00 mg, 123.88 μmol, 1.22 eq. ) in dioxane (1.5 mL) and H2O (0.01 mL) was added KF (12.00 mg, 206.55 μmol, 2.03 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (8.00 mg, 10.93 μmol, 0.108 eq. ) . The mixture was stirred at 80℃ for 14 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed 64%of the desired product. The reaction was concentrated and the residue was added DMSO (2 mL) and filtered. The mixture was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 44%-74%B over 7 min) to give Example 254 (14 mg, 31.57 μmol, 31.1%yield, 100%purity) as a gray solid. LCMS: calc. for C24H25N7O2: 443.2, found: [M+H] + 444.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.88 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.91 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H) , 5.86-5.93 (m, 1H) , 4.37 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H) , 2.69-2.84 (m, 3H) , 2.57-2.67 (m, 1H) , 2.31-2.43 (m, 1H) , 2.11-2.20 (m, 1H) , 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
The following compounds are synthesized by similar procedure according to Examples 254, except for using different starting materials












Example B-16: Synthesis of 3- (5- (1-isopropyl-5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-imidazol-4-yl) -1H-
pyrazol-3-yl) benzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 272)

Preparation of 3, 5-dibromo-1-isopropyl-1H-pyrazole
To a solution of 3, 5-dibromo-1H-pyrazole (1 g, 4.43 mmol, 1 eq. ) and 2-iodopropane (903.13 mg, 5.31 mmol, 530.32 μL, 1.2 eq. ) in DMF (10 mL) was added K2CO3 (1.22 g, 8.85 mmol, 2 eq. ) . The mixture was stirred at 20℃ for 16 hours. LCMS showed mainly peak was desired mass. The mixture was filtered, the filtrate was added H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL *3) , the combined organic layers washed with brine (20 mL *2) , the organic layers dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Ethyl acetate in Petroleum ether from 0%to 10%) to give 3, 5-dibromo-1-isopropyl-pyrazole (1.08 g, 3.92 mmol, 88.6%yield, 97.3%purity) as a colorless oil. LCMS: calc. for C6H8Br2N2, 265.9 found: [M+H] + 266.9 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.28 (s, 1H) , 4.63-4.70 (m, 1H) , 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Preparation of 3-bromo-1-isopropyl-5- (1-trityl-1H-imidazol-4-yl) -1H-pyrazole
To a solution of 3, 5-dibromo-1-isopropyl-pyrazole (100 mg, 373.21 μmol, 1 eq. ) and tributyl- (1-tritylimidazol-4-yl) stannane (246.08 mg, 410.53 μmol, 1.1 eq. ) in dioxane (2 mL) was added Pd (PPh3) 2Cl2 (26.20 mg, 37.32 μmol, 0.1 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. LCMS showed the desired mass. The mixture was concentrated. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Ethyl acetate in Petroleum ether from 0%to 30%) to give 3-bromo-1-isopropyl-5- (1-tritylimidazol-4-yl) pyrazole (90 mg, 180.93 μmol, 48.5%yield) as a white solid and compound 5-bromo-1-isopropyl-3- (1-tritylimidazol-4-yl) pyrazole (40 mg, 80.41 μmol, 21.6%yield) was obtained as a yellow oil. LCMS: calc. for C28H25BrN4, 496.1 found: [M+H] + 497.1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (s, 1H) , 7.33-7.40 (m, 9H) , 7.14-7.21 (m, 6H) , 7.00 (s, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 5.27-5.34 (m, 1H) , 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Preparation of 3-bromo-5- (1H-imidazol-4-yl) -1-isopropyl-1H-pyrazole
To a solution of 3-bromo-1-isopropyl-5- (1-tritylimidazol-4-yl) pyrazole (470 mg, 944.86 μmol, 1 eq. ) in EtOH (4.5 mL) was added HCl (1 M in H2O, 4.72 mL, 5 eq. ) . The mixture was stirred at 20℃ for 16 hours. LCMS showed 32%of the desired mass. The mixture was concentrated. The residue was triturated with DCM (10 mL) , and the mixture was filtered and the filtered cake washed with DCM (5 mL) to give 3-bromo-5- (1H-imidazol-4-yl) -1-isopropyl-pyrazole (240 mg, 940.76 μmol, 99.6%yield, 100%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C9H11BrN4, 254.0 found: [M+H] + 255.0 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 4.55-4.65 (m, 1H) , 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . Preparation of 3-bromo-1-isopropyl-5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-imidazol-4-yl) -1H-pyrazole
To a solution of 3-bromo-5- (1H-imidazol-4-yl) -1-isopropyl-1H-pyrazole (240 mg, 940.76 μmol, 1 eq. ) and 4-bromotetrahydropyran (2 g, 12.12 mmol, 12.88 eq. ) in DMF (6 mL) was added Cs2CO3 (919.55 mg, 2.82 mmol, 3 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. 4-bromotetrahydropyran (1 g) was added into the mixture, the mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～8%of the desired mass. The mixture was filtered, and the filtrate was added H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *5) , the combined organic layers dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The mixture was purified by column chromatography (SiO2, Ethyl acetate (contained 10%7M NH3/MeOH) in Petroleum ether from 0%to 30%) to recover compound 3-bromo-5- (1H-imidazol-4-yl) -1-isopropyl-pyrazole (280 mg, crude) as a yellow oil. To a solution of 3-bromo-5- (1H-imidazol-4-yl) -1-isopropyl-1H-pyrazole (280 mg, crude) and 4-bromotetrahydropyran (724.50 mg, 4.39 mmol, 4 eq. ) in DMF (2 mL) was added Cs2CO3 (1.07 g, 3.29 mmol, 3 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. Crude LCMS showed 43%of the desired mass. The mixture was filtered, and the filter cake washed with EtOAc (10 mL) , the filtrate was concentrated. The mixture was purified by prep-HPLC (column: C18 150*30mm; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 37%-67%B over 7 min) to give 3-bromo-1-isopropyl-5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-imidazol-4-yl) -1H-pyrazole (80 mg, 235.83 μmol, 25.1%yield, 100%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C14H19BrN4O, 338.1 found: [M+H] + 339.1 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.92 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 5.03-5.10 (m, 1H) , 4.37-4.47 (m, 1H) , 4.07-4.12 (m, 2H) , 3.52-3.68 (m, 2H) , 2.04-2.14 (m, 4H) , 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Preparation of 3- (5- (1-isopropyl-5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-imidazol-4-yl) -1H-pyrazol-3-
yl) benzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 272)
A mixture of 3-bromo-1-isopropyl-5- (1-tetrahydropyran-4-ylimidazol-4-yl) pyrazole (16 mg, 47.17 μmol, 1 eq. ) , 3- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzofuran-3-yl] piperidine-2, 6-dione (Int. 13, 20.10 mg, 56.60 μmol, 1.2 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (3.45 mg, 4.72 μmol, 0.1 eq. ) , and KF (8.22 mg, 141.50 μmol, 3 eq. ) in dioxane (2 mL) and H2O (0.1 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100℃ for 4 hours under N2 atmosphere. LCMS showed 31%of the desired mass and 3%of reactant remained. The mixture was stirred at 100℃ for 12 hours. The mixture was added H2O (2 mL) and extracted with EtOAc (5mL *4) , the combined organic layers dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: Xtimate C18 150*40mm*10μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 21%-51%B over 10 min) to give Example 272 (7.8 mg, 16.00 μmol, 33.9%yield, 100%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C27H29N5O4, 487.2 found: [M+H] + 488.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.92 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.90 (s, 2H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 5.42-5.48 (m, 1H) , 4.29-4.43 (m, 1H) , 4.18-4.23 (m, 1H) , 3.96-4.02 (m, 2H) , 3.43-3.49 (m, 2H) , 2.72-2.84 (m, 1H) , 2.57-2.66 (m, 1H) , 2.32-2.44 (m, 1H) , 2.11-2.21 (m, 1H) , 1.90-2.02 (m, 4H) , 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
The following compounds are synthesized by similar procedure according to Examples 272, except for using different starting materials

Example B-17: Synthesis of 3- (5- (5-isopropyl-4- (5-methyloxazol-2-yl) -1H-imidazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-
a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 324)

Preparation of ethyl 5-isopropyloxazole-4-carboxylate
To a solution of 2-methylpropanoyl 2-methylpropanoate (10.49 g, 66.30 mmol, 10.99 mL, 1.5 eq. ) in THF (10 mL) was added DBU (10.09 g, 66.30 mmol, 9.99 mL, 1.5 eq. ) and ethyl 2-isocyanoacetate (5 g, 44.20 mmol, 4.84 mL, 1 eq. ) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. Crude LC-MS showed 49%of the desired mass. The residue was diluted with EtOAc (200 mL) and 10%. Na2CO3 (200 mL) , then extracted with 10%Citric Acid (100 mL) . The organic layers were washed with brine (100 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (12 gSilica Flash Column, Eluent of 0～30%Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @40 mL/min) to give ethyl 5-isopropyloxazole-4-carboxylate (7.7 g, 37.41 mmol, 84.6%yield, 89%purity) was a light-yellow oil. LCMS: calc. for C9H13NO3: 183.1, found: [M+H] + 184.1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (s, 1H) , 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.85-3.78 (m, 1H) , 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H) .
Preparation of ethyl 5-isopropyl-1H-imidazole-4-carboxylate
To a solution of ethyl 5-isopropyloxazole-4-carboxylate (6.3 g, 34.39 mmol, 1 eq. ) in formamide (20 mL) was stirred at 140℃ for 48 hours. Crude LC-MS showed 72%of the desired mass. The residue was diluted with EtOAc (100 mL) and brine (80 mL) , then extracted with EtOAc (100 mL *2) . The organic layers were washed with brine (80 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～10%MeOH/DCM @40 mL/min) to give ethyl 5-isopropyl-1H-imidazole-4-carboxylate (3.4 g, 16.42 mmol, 47.8%yield, 88%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C9H14N2O2: 182.1, found: [M+H] + 183.0 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H) , 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.64-3.80 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , NH not observed.
Preparation of ethyl 2-bromo-5-isopropyl-1H-imidazole-4-carboxylate
To a solution of ethyl 5-isopropyl-1H-imidazole-4-carboxylate (700 mg, 3.84 mmol, 1 eq. ) in MeCN (6 mL) was added NBS (820.48 mg, 4.61 mmol, 1.2 eq. ) , the mixture was stirred at 25℃ for 3 hours. LC-MS showed 54%of the desired mass. The residue was diluted with EtOAc (20 mL) and brine (20 mL) , then extracted with EtOAc (20 mL *2) . The organic layers were washed with brine (10 mL *3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (4 gSilica Flash Column, Eluent of 0～40%Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @30 mL/min) to give ethyl 2-bromo-5-isopropyl-1H-imidazole-4-carboxylate (600 mg, 1.63 mmol, 42.47%yield, 71%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C9H13BrN2O2: 260.0, found: [M+H] + 261.0 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.51-3.75 (m, 1H) , 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , NH not observed.
Preparation of 2-bromo-5-isopropyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid
To a solution of ethyl 2-bromo-5-isopropyl-1H-imidazole-4-carboxylate (500 mg, 1.91 mmol, 1 eq. ) in EtOH (2 mL) was added KOH (2 M in H2O, 4 mL, 4.18 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. Crude LC-MS showed 60%of the desired mass. The residue was diluted with EtOAc (30 mL) and 1N HCl (10 mL) , then extracted with EtOAc (50 mL *2) . The organic layers were washed with brine (30 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-bromo-5-isopropyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (350 mg, crude) as a white solid. LCMS: calc. for C7H9BrN2O2: 232.0, found: [M+H] + 233.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.13-12.23 (m, 1H) , 3.46-3.53 (m, 1H) , 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , NH not observed.
Preparation of 2-bromo-5-isopropyl-N- (prop-2-yn-1-yl) -1H-imidazole-4-carboxamide
A mixture of prop-2-yn-1-amine (99.26 mg, 1.80 mmol, 115.41 μL, 1.2 eq. ) , 2-bromo-5-isopropyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (350 mg, 1.50 mmol, 1 eq. ) , HATU (856.51 mg, 2.25 mmol, 351.03 μL, 1.5 eq. ) , DIEA (291.14 mg, 2.25 mmol, 392.37 μL, 1.5 eq. ) in DMF (5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 25℃ for 5hr under N2 atmosphere. Crude LC-MS showed 10%of the desired mass. The residue was diluted with EtOAc (30 mL) and brine (20 mL) , then extracted with EtOAc (50 mL *2) . The organic layers were washed with brine (30 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (4 gSilica Flash Column, Eluent of 0～30%Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @30 mL/min) to give 2-bromo-5-isopropyl-N-prop-2-ynyl-1H-imidazole-4-carboxamide (170 mg, 440.54 μmol, 29.3%yield, 70%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C10H12BrN3O: 269.0, found: [M+H] + 269.9 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.83 (s, 1H) , 7.22 (br s, 1H) , 4.14-4.24 (m, 2H) , 3.93-4.06 (m, 1H) , 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H) , NH not observed.
Preparation of 2- (2-bromo-5-isopropyl-1H-imidazol-4-yl) -5-methyloxazole
To a solution of 2-bromo-5-isopropyl-N-prop-2-ynyl-1H-imidazole-4-carboxamide (170 mg, 629.34 μmol, 1 eq. ) in DCE (4 mL) was added TfOH (944.49 mg, 6.29 mmol, 10 eq. ) . The mixture was stirred at 80℃ for 4 hours. Crude LC-MS showed 29%of the desired mass. The residue was diluted with EtOAc (30 mL) and sat. aq. NaHCO3 (30 mL) , then extracted with EtOAc (20 mL *2) . The organic layers were washed with brine (20 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (4 gSilica Flash Column, Eluent of 0～30%Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @30 mL/min) to give 2- (2-bromo-5-isopropyl-1H-imidazol-4-yl) -5-methyl-oxazole (110 mg, 382.79 μmol, 60.8%yield, 94%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C10H12BrN3O: 269.0, found: [M+H] + 270.0 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.82 (s, 1H) , 3.64-3.78 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H) , NH not observed.
Preparation of tert-butyl 2-bromo-5-isopropyl-4- (5-methyloxazol-2-yl) -1H-imidazole-1-carboxylate
To a solution of 2- (2-bromo-5-isopropyl-1H-imidazol-4-yl) -5-methyl-oxazole (50 mg, 185.10 μmol, 1 eq. ) in DCM (3 mL) was added DMAP (45.23 mg, 370.20 μmol, 2 eq. ) , (Boc) 2O (60.60 mg, 277.65 μmol, 63.79 μL, 1.5 eq. ) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. Crude LC-MS showed 29%of the desired mass. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography (4 gSilica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate/Petroleum ether gradient @30 mL/min) to give tert-butyl 2-bromo-5-isopropyl-4- (5-methyloxazol-2-yl) imidazole-1-carboxylate (40 mg, 87.51 μmol, 47.3%yield, 81%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C15H20BrN3O3: 369.1, found: [M-Boc+H] + 270.0 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.88 (s, 1H) , 3.02-3.18 (m, 1H) , 1.68 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
Preparation of tert-butyl 2- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -5-isopropyl-4- (5-
methyloxazol-2-yl) -1H-imidazole-1-carboxylate
A mixture of 3- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] piperidine-2, 6-dione (Int. 14, 23.02 mg, 64.82 μmol, 1.2 eq. ) , tert-butyl 2-bromo-5-isopropyl-4- (5-methyloxazol-2-yl) imidazole-1-carboxylate (20 mg, 54.02 μmol, 1 eq. ) , Pd (dppf) Cl2 (3.95 mg, 5.40 μmol, 0.1 eq. ) , KF (12.55 mg, 216.08 μmol, 4 eq. ) in dioxane (2 mL) and H2O (0.02 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃ for 16 hours under N2 atmosphere. Crude LC-MS showed 50%of the desired mass. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent to give tert-butyl 2- [3- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl] -5-isopropyl-4- (5-methyloxazol-2-yl) imidazole-1-carboxylate (40 mg, crude) as a black oil. LCMS: calc. for C27H30N6O5: 518.2, found: [M+H] + 519.2
Preparation of 3- (5- (5-isopropyl-4- (5-methyloxazol-2-yl) -1H-imidazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-
yl) piperidine-2, 6-dione (Example 324)
The solution of tert-butyl 2- [3- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl] -5-isopropyl-4- (5-methyloxazol-2-yl) imidazole-1-carboxylate (40 mg, 77.14 μmol, 1 eq. ) in DCM (1 mL) , TFA (1 mL) was added, then the mixture was stirred at 25℃ for 3 hours. Crude LC-MS showed 24%of the desired mass. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by prep-HPLC (column: Xtimate C18 150*40mm*10μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 4%-44%B over 25 min) to give Example 324 (5.9 mg, 14.10 μmol, 18.3%yield, 100%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C22H22N6O3: 418.1, found: [M+H] + 419.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.91 (s, 1H) , 8.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.25 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H) , 3.87-3.95 (m, 1H) , 2.75-2.82 (m, 1H) , 2.60-2.66 (m, 1H) , 2.38-2.41 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.15-2.17 m, 1H) , 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , NH not observed.
Example B-18: Synthesis of ethyl 5- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -2-methyl-
1H-pyrrole-3-carboxylate (Example 486)

Preparation of ethyl 5-bromo-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate
To a solution of ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (500 mg, 3.26 mmol, 1 eq. ) in DMF (13 mL) was added NBS (610 mg, 3.43 mmol, 1.05 eq. ) . The mixture was stirred at 20℃ for 40 mins. Crude LCMS showed ～65% (254 nm) of the desired MS. The mixture was added water (40 mL) and the mixture was isolated by filtration to give ethyl 5-bromo-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (533 mg, 1.83 mmol, 56.0%yield, 79.6%purity) as a pink solid. LCMS: calc. for C8H10BrNO2: 230.99, found [M+H] +232.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.89 (br s, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Preparation of ethyl 5- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl) -2-methyl-1H-pyrrole-
3-carboxylate (Example 486)
To a solution of ethyl 5-bromo-2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (45 mg, 193.90 μmol, 1 eq. ) and 3- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] piperidine-2, 6-dione (Int. 14, 68.87 mg, 193.90 μmol, 1 eq. ) in H2O (0.1 mL) and dioxane (1.5 mL) was added K3PO4 (82.32 mg, 387.81 μmol, 2 eq. ) and XPhos Pd G3 (11 mg, 13.00 μmol, 0.067 eq. ) . The mixture was stirred at 80℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～26% (254 nm) of the desired MS. The mixture was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex C18 80*40mm*3μm; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -ACN] ; B%:35%-65%, 7min) to give Example 486 (3 mg, 7.89 μmol, 4.1%yield, 100%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C20H20N4O4: 380.15, found [M+H] + 381.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.79 (br s, 1H) , 10.88 (br s, 1H) , 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.12 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H) , 2.71-2.82 (m, 1H) , 2.59-2.66 (m, 1H) , 2.51 (s, 3H) , 2.34-2.44 (m, 1H) , 2.07-2.17 (m, 1H) , 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
The following compounds are synthesized by similar procedure according to Examples 324, except for using different starting materials


Example B-19: Synthesis of 3- (5- (6-methoxy-3H-imidazo [4, 5-c] pyridin-2-yl) benzofuran-3-
yl) piperidine-2, 6-dione (Example 555)

Preparation of ethyl 2- (5-formylbenzofuran-3-yl) acetate
To a solution of ethyl 2- (5-bromobenzofuran-3-yl) acetate (6 g, 21.19 mmol, 1 eq. ) , Et3SiH (4.93 g, 42.39 mmol, 6.77 mL, 2 eq. ) and Et3N (8.58 g, 84.77 mmol, 11.80 mL, 4 eq. ) in DMF (50 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (4.65 g, 6.36 mmol, 0.3 eq. ) . The mixture was stirred at 80℃ for 48 hours under CO (50 Psi) . Crude LCMS showed 43%of the desired MS. TLC indicated a major new spot with larger polarity was detected. The mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EtOAc (100 mL *2) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL *2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The crude product was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether/ethyl acetate = 100/1 to 3/1) to afford ethyl 2- (5-formylbenzofuran-3-yl) acetate (3 g, 10.33 mmol, 48.8%yield) as a yellow oil. LCMS: calc. for C13H12O4: 232.1, found: [M+H] + 233.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.97-10.14 (m, 1H) , 8.16-8.31 (m, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.03-4.18 (m, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Preparation of 3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) benzofuran-5-carbaldehyde
To a solution of ethyl 2- (5-formylbenzofuran-3-yl) acetate (2.5 g, 10.77 mmol, 1 eq. ) and prop-2-enamide (2.30 g, 32.30 mmol, 2.23 mL, 3 eq. ) in DMF (25 mL) was cooled to 0℃ and was added t-BuOK (1.21 g, 10.77 mmol, 1 eq. ) under N2. The mixture was stirred at 0℃ for 1 hour. TLC (acidic silica gel, petroleum ether/EtOAc=1/1) showed (4-methoxyphenyl) methyl 3- (2-ethoxy-2-oxo-ethyl) benzofuran-5-carboxylatethe reaction was consumed completely. The reaction was diluted with H2O (30 mL) , adjustment of pH to 7 by HCl (1 M) and extracted with EtOAc (100 mL *3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL *3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether/Ethyl acetate = 10/1 to 0: 1) to afford compound 3- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) benzofuran-5-carbaldehyde (300 mg, 1.09 mmol, 10.2%yield, 93.9%purity) as a yellow solid. LCMS: calc. for C14H11NO4: 257.1, found: [M+H] + 258.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.96 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.90 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.77-7.83 (m, 1H) , 4.20-4.28 (m, 1H) , 2.75-2.84 (m, 1H) , 2.56-2.66 (m, 1H) , 2.33-2.44 (m, 1H) , 2.10-2.19 (m, 1H) .
Preparation of 3- (5- (6-methoxy-3H-imidazo [4, 5-c] pyridin-2-yl) benzofuran-3-yl) piperidine-2, 6-dione 
(Example 555)
To a solution of 3- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) benzofuran-5-carbaldehyde (50.00 mg, 194.37 μmol, 1 eq.) and 6-methoxypyridine-3, 4-diamine (27.05 mg, 194.37 μmol, 1 eq. ) in DMF (2 mL) was added PTSA (6.69 mg, 38.87 μmol, 0.2 eq. ) . The mixture was stirred at 120℃ for 32 hr. Crude LCMS showed 80%of the desired product. The reaction mixture was filtered to give a filter liquor. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex C18 80*30mm*5μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 20%-40%, 10 min) to afford product (25 mg) . Then the residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex C18 80*30mm*5μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 13%-33%, 10 min) to afford Example 555 (12.0 mg, 31.55 μmol, 16.2%yield, 98.9%purity) as a white solid. LCMS: calc. for C20H16N4O4: 376.1, found: [M+H] + 377.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.02 (s, 1H) , 10.98 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.09-8.16 (m, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.22 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.73-2.89 (m, 1H) , 2.52-2.57 (m, 1H) , 2.35-2.44 (m, 1H) , 2.10-2.20 (m, 1H) .
Example B-20: Synthesis of 3- (5- (benzo [d] thiazol-2-yl) benzo [d] isoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione 
(Example 563)

Preparation of 3- (5- (benzo [d] thiazol-2-yl) benzo [d] isoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 563)
A mixture of 3- (5-bromo-1, 2-benzoxazol-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Int. 9, 30 mg, 97.05 μmol, 1 eq. ) , 2-bromo-1, 3-benzothiazole (20.78 mg, 97.05 μmol, 1 eq. ) , Pd (t-Bu3P) 2 (4.96 mg, 9.71 μmol, 0.1 eq. ) and trimethyl (trimethylstannyl) stannane (31.80 mg, 97.05 μmol, 20.12 μL, 1 eq. ) in toluene (1 mL) was stirred at 80℃ for 1 h under N2. Crude LCMS showed 33%of the desired product. The reaction mixture was poured into sat. aq. KF (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL *2) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; B%: 20%-60%, 9 min) . Most of MeCN was removed under reduced pressure and the solvent was removed by lyophilization to afford Example 563 (1.4 mg, 3.85 μmol, 4.0%yield) as an off-white solid. LCMS: calc. for C19H13N3O3S: 363.1, found: [M+H] + 364.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.18 (brs, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.38 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.52-7.59 (m, 1H) , 7.42-7.48 (m, 1H) , 4.75-4.85 (m, 1H) , 2.72-2.77 (m, 1H) , 2.55-2.65 (m, 2H) , 2.20-2.30 (m, 1H) .
Example B-21: Synthesis of 3- (5- (4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) thiazol-
2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 146) , 3- (5- (5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 420) and 3- (5- (5- (3, 4-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 421)

Preparation of 4- (2, 4-dibromothiazol-5-yl) tetrahydro-2H-pyran-4-ol
To a solution of 2, 4-dibromothiazole (6 g, 24.70 mmol, 1 eq. ) in THF (70 mL) was added LDA (2 M in THF, 12.4 mL, 1.00 eq. ) and stirred at -65℃ for 30 min under N2 atmosphere. Then the mixture was added tetrahydropyran-4-one (2.97 g, 29.64 mmol, 2.72 mL, 1.2 eq. ) and stirred at -65℃ for 1.5 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed ～83%of the desired MS. The reaction was quenched by aq. NH4Cl (14 mL) dropwise slowly. The mixture was added water (40 mL) and extracted with EtOAc (60 mL *4) , the combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 4- (2, 4-dibromothiazol-5-yl) tetrahydropyran-4-ol (8.08 g, 20.33 mmol, 82.3%yield, 86.3%purity) as a brown solid. LCMS: calc. for C8H9Br2NO2S: 340.9, found: [M+H] + 341.9 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.77-3.97 (m, 4H) , 2.71 (br s, 1H) , 2.48-2.54 (m, 2H) , 1.76-1.84 (m, 2H) .
Preparation of 2, 4-dibromo-5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) thiazole and 2, 4-dibromo-5- (3, 6-dihydro-
2H-pyran-4-yl) thiazole
To a solution of 4- (2, 4-dibromothiazol-5-yl) tetrahydropyran-4-ol (5 g, 14.58 mmol, 1 eq. ) in TFA (23.03 g, 201.93 mmol, 15 mL, 13.85 eq. ) was added Et3SiH (29.12 g, 250.44 mmol, 40 mL, 17.18 eq. ) . The mixture was stirred at 80℃ for 16 hours. Crude LCMS showed ～76%of desired MS was detected. The reaction was concentrated. The residue was adjusted to pH = 8 by sat. NaHCO3, the mixture was extracted with EtOAc (15 mL *4) , and the combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (40 gFlash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate /Petroleum ether gradient @35 mL/min) to give a mixture of compound 2, 4-dibromo-5-tetrahydropyran-4-yl-thiazole and 2, 4-dibromo-5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) thiazole (3.95 g, crude, tetrahydro-2H-pyran : dihydro-2H-pyran = ～1 : 0.86) as a yellow solid. LCMS: calc. for C8H9Br2NOS: 324.9, found: [M+H] + 325.8
Preparation of 2- (5- (4-bromo-5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-
yl) acetonitrile and 2- (5- (4-bromo-5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetonitrile
To a mixture of compound 2, 4-dibromo-5-tetrahydropyran-4-yl-thiazole and 2, 4-dibromo-5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) thiazole and 2- [5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetonitrile (3.95 g, crude) in dioxane (60 mL) and H2O (4 mL) was added KF (1.75 g, 30.20 mmol, 2.5 eq. ) and Pd (dppf) Cl2 (883.77 mg, 1.21 mmol, 0.1 eq. ) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed ～54%of the desired MS. The reaction was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (80 g Flash Column, Eluent of 0～100%Ethyl acetate /Petroleum ether gradient @60 mL/min) to give a mixture of compound 2- [5- (4-bromo-5-tetrahydropyran-4-yl-thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetonitrile and 2- [5- [4-bromo-5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) thiazol-2-yl] pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetonitrile2- [5- (4-bromo-5-tetrahydropyran-4-yl-thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetonitrile (2.63 g, crude, tetrahydro-2H-pyran : dihydro-2H-pyran = ～1 : 0.65) as a yellow solid. LCMS: calc. for C17H15BrN4OS: 402.0, found: [M+H] + 403.0
Preparation of 2- (5- (4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) thiazol-2-
yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetonitrile and 2- (5- (5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetonitrile
To a mixture of compound 2- [5- (4-bromo-5-tetrahydropyran-4-yl-thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetonitrile and 2- [5- [4-bromo-5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) thiazol-2-yl] pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetonitrile2- [5- (4-bromo-5-tetrahydropyran-4-yl-thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetonitrile (2.6 g, crude) and tributyl- (1-methylimidazol-4-yl) stannane (2.44 g, 6.58 mmol, 1.02 eq. ) in dioxane (30 mL) was added [2- (2-aminophenyl) phenyl] -chloro-palladium bis (1-adamantyl) -butyl-phosphane (431.06 mg, 644.69 μmol, 0.1 eq. ) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours under N2 atmosphere. Crude LCMS showed ～58%of the desired MS. The reaction was added sat. KF (20 mL) and the reaction was filtered to remove the insoluble. The filter liquor was extracted with EtOAc (30 mL *4) , the combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (40 gFlash Column, Eluent of 0～5%
Dichloromethane /Methanol gradient @35 mL/min) to give a mixture of compound 2- [5- [4- (1-
methylimidazol-4-yl) -5-tetrahydropyran-4-yl-thiazol-2-yl] pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetonitrile and 2- [5- [5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- (1-methylimidazol-4-yl) thiazol-2-yl] pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetonitrile (1.8 g, crude) as a yellow solid. LCMS: calc. for C21H20N6OS: 404.1, found: [M+H] + 405.2 Preparation of ethyl 2- (5- (4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate and ethyl 2- (5- (5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) acetate
To a mixture of compound2- [5- [4- (1-methylimidazol-4-yl) -5-tetrahydropyran-4-yl-thiazol-2-yl] pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetonitrile and 2- [5- [5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- (1-methylimidazol-4-yl) thiazol-2-yl] pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetonitrile (1.8 g, crude) in HCl/EtOH (6 M, 40 mL, 53.93 eq. ) was stirred at 80℃ for 1 hour. Crude LCMS showed the desired MS. The reaction was concentrated. The residue was added ice water (10 mL) and adjusted to pH = 8 by sat. NaOH. The mixture was extracted with EtOAc (15 mL *6) , the combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: Xtimate C18 150*40mm*10μm; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 37%-67%B over 7 min ) to give ethyl 2- [5- [4- (1-methylimidazol-4-yl) -5-tetrahydropyran-4-yl-thiazol-2-yl] pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetate (520 mg, 1.13 mmol, four steps yield: 7.9%, 98.0%purity) as a yellow solid. LCMS calc. for C23H25N5O3S: 451.2, found: [M+H] +452.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H) , 4.30-4.36 (m, 1H) , 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.04-4.12 (m, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.63-3.69 (m, 2H) , 2.04-2.10 (m, 2H) , 1.75-1.85 (m, 2H) , 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Compound ethyl 2- [5- [5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- (1-methylimidazol-4-yl) thiazol-2-yl] pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetate (440 mg, 978.81 μmol, four steps yield: 6.7%, 100%purity) was obtained as a yellow solid. LCMS calc. for C23H23N5O3S: 449.2, found: [M+H] + 450.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H) , 8.11 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.40 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 6.13-6.19 (m, 1H) , 4.33-4.37 (m, 2H) , 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.49-2.56 (m, 2H) , 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . Preparation of 3- (5- (4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 146)
To a solution of ethyl 2- [5- [4- (1-methylimidazol-4-yl) -5-tetrahydropyran-4-yl-thiazol-2-yl] pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetate (520 mg, 1.15 mmol, 1 eq) in DMF (9 mL) was added t-BuOK (1 M in THF, 1.50 mL, 1.3 eq. ) at 0℃ under N2 atmosphere. Then prop-2-enamide (90 mg, 1.27 mmol, 87.38 μL, 1.1 eq. ) in DMF (1 mL) was added into the mixture at 0℃ under N2 atmosphere, the mixture was stirred at 0℃ for 1 hour. Crude LCMS showed ～48%of desired MS. The mixture was poured into cold AcOH (1 mL) and H2O (10 mL) . Then the mixture was extracted with EtOAc (15 mL *6) , the combined organic layers were washed with brine (30 mL *4) , and the combined organic phases were dried with Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: C18 150*30mm; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 23%-53%B over 7 min ) to give 3- [5- [4- (1-methylimidazol-4-yl) -5-tetrahydropyran-4-yl-thiazol-2-yl] pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] piperidine-2, 6-dione (201 mg, 421.78 μmol, 36.6%yield, 100%purity) as a white solid.
LCMS: calc. for C24H24N6O3S: 476.2, found: [M+H] + 477.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.88 (br s, 
1H) , 8.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.43 (dd, J =7.2, 1.6 Hz, 1H) , 4.33-4.39 (m, 2H) , 3.92-3.99 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.42-3.50 (m, 2H) , 2.71-2.82 (m, 1H) , 2.60-2.67 (m, 1H) , 2.32-2.46 (m, 1H) , 2.11-2.19 (m, 1H) , 1.96-2.03 (m, 2H) , 1.57-1.65 (m, 2H) .
Preparation of 3- (5- (4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) thiazol-2-
yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 420) and 3- (5- (4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) thiazol-2-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl) piperidine-2, 6-dione (Example 421)
To a solution of ethyl 2- [5- [5- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4- (1-methylimidazol-4-yl) thiazol-2-yl] pyrazolo [1, 5-a] pyridin-3-yl] acetate (70 mg, 155.72 μmol, 1 eq. ) in DMF (2 mL) was added t-BuOK (1 M in THF, 202.44 μL, 1.3 eq. ) at 0℃ under N2 atmosphere. Then prop-2-enamide (12.18 mg, 171.29 μmol, 11.82 μL, 1.1 eq. ) in DMF (1 mL) was added into the mixture at 0℃ under N2 atmosphere, the mixture was stirred at 0℃ for 1 hour. Crude LCMS showed two peaks (～23%, ～14%) with desired MS. The mixture was poured into cold AcOH (0.5 mL) and H2O (5 mL) . Then the mixture was extracted with EtOAc (5 mL *6) , the combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: C18 150*30mm; mobile phase: [water (NH3·H2O+NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 25%-55%B over 7 min ) to give Example 420 (15 mg, 31.61 μmol, 20.3%yield, 100%purity) as a yellow solid and Example 421 (8.2 mg, 17.28 μmol, 11.1%yield, 100%purity) was obtained as a yellow solid.
LCMS of Example 420: calc. for C24H22N6O3S: 474.1, found: [M+H] + 475.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.89 (br s, 1H) , 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H) , 6.19-6.25 (m, 1H) , 4.35 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H) , 4.18-4.24 (m, 2H) , 3.75-3.81 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.70-2.81 (m, 1H) , 2.58-2.66 (m, 1H) , 2.51-2.56 m, 2H) , 2.35-3.41 (m, 1H) , 2.10-2.17 (m, 1H) .
LCMS of Example 421: calc. for C24H22N6O3S: 474.1, found: [M+H] + 475.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.88 (br s, 1H) , 8.73 (m, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.59 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H) , 4.91-4.96 (m, 1H) , 4.82-4.89 (m, 1H) , 4.36 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H) , 4.04 (br t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 2.70-2.80 (m, 1H) , 2.57-2.66 (m, 1H) , 2.28-2.41 (m, 2H) , 2.09-2.18 (m, 1H) , 1.80-1.91 (m, 1H) .
The following compounds are synthesized by similar procedure according to Examples 146, except for using different starting materials

Example C: BIOLOGICAL EXAMPLES
Example C-1: Single-dose WB assay
Activities for target protein degradation were determined by Western Blot assays in MOLT4. MOLT4 cells were seeded into 12-well plates at 1 million cells per well, then treated with test compounds for 6 hours at 0.1 μM or 0.5 μM. The treated cells were collected and lysed in RIPA buffer supplied with protease inhibitor (PMSF, Beyotime, Cat#: ST507) for SDS-PAGE. The protein levels of WEE1 and CK1αwere determined by specific WEE1 monoclonal antibody from CST (Cat#: 13084S) and specific CK1αmonoclonal antibody from Abcam (Cat#: ab108296) . The primary antibodies of WEE1 and CK1α were prepared with 5%bovine serum albumin (BSA) in TBST buffer at 1: 1000 dilution. The secondary antibody for WEE1 and CK1α primary antibodies was rabbit anti-goat IgG H&L and was prepared with 5%skimmed milk at 1: 2000 dilution. After SDS-PAGE and semi-dry transfer, the PVDF membranes were incubated in the prepared primary antibodies at 4 ℃ overnight. The PVDF membranes were taken from the primary antibodies after the incubation and washed with TBST buffer for 30 minutes. Then the PVDF membranes were incubated in the secondary antibodies at room temperature for 1 hour. Finally, the PVDF membranes were washed with TBST for 30 minutes followed by chemiluminescence signal measurement by ECL kit from Epizyme (SQ201) . The WEE1 and CK1α protein levels were evaluated based on the chemiluminescence signaling. The results are shown in Tables 3, 4A and 4B. All compounds disclosed herein exhibited effective WEE1 and CK1α degrading activity.
Table 3 WEE1 degradation in MOLT4 cells (test compounds at 0.5 μM)


Table 4A WEE1 degradation in MOLT4 cells (test compounds at 0.1 μM)



Table 4B CK1α degradation in MOLT4 cells (test compounds at 0.5 μM)

Example C-2: Homogeneous Time-Resolved Fluorescence (HTRF) assay
Cereblon binding of the compounds disclosed herein were measured by HTRF assay (Cisbio) . The HTRF assay was performed in OptiPlate-384 white plates with a total volume of 20 mL each well. 5 μL compounds (final con. of 1.6μM) were added to the plate with 5 μL Human WT GST-tagged Cereblon. Then 10 μL of HTRF detection reagents including 5 μL Anti-GST-Eu cryptate beads (donor) and 5 μL Thalidomide-Red labelled with XL665 (acceptor) were added to the mixture and incubated at room temperature for 3 hours. Compounds that compete with the Thalidomide in binding Cereblon can prevent energy transfer from donor to acceptor. The signals from the plates were detected by microplate reader (PerkinElmer, EnVision, USA) for optimal signal detection at 620 nm (donor) and 665 nm (acceptor) . The ratio of 665 nm/620 nm was calculated for each compound to indicate its Cereblon binding ability (the smaller the ratio suggests the better binding ability) . The results were shown in Table 5.
Table 5 Cereblon binding measured in the HTRF assay
It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims (58)

  1. A compound of Formula (I) :
    or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
    wherein:
    indicates a single bond or a double bond;
    Ring A is selected from an aryl or a heteroaryl;
    Ring B is a heteroaryl;
    Y is selected from C (RY) or N;
    RY is selected from hydrogen, halogen or alkyl;
    each of R1, R2 and R3 is independently selected from the group consisting of: hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -NO2, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl;
    X1 is selected from C, CH or N;
    each of X2, X3, X4 and X5 is independently selected from C, C (RX) , N, O or S;
    RX is selected from hydrogen, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl;
    R4 is independently selected from the group consisting of: absent, hydrogen, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl and alkoxyl;
    R5 is -L1-L2-L3;
    L1 is selected from the group consisting of: a bond, alkyl, alkenyl, alkynyl, -C (O) N (Ra) (CH2) m-, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl;
    L2 is selected from the group consisting of: a bond, *-O-, *-C (O) -, *-C (O) O-, *- (CH2) mO-, *- (CH2) mOC (O) -, *- (CH2) mC (O) -, *- (CH2) mN (Ra) -, *- (CH2) mC (O) N (Ra) -, *-OC (O) N (Ra) -, *-C (O) N (Ra) (CH2) m-, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and the *end of L2 is connected to L1;
    L3 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, halogen, oxo, -CN, -OH, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxyl, -NH2, -N (Rb) 2, - (CH2) mN (Rb) 2, - (CH2) mC (O) N (Rb) 2, -OC (O) N (Rb) 2, -OC (O) Rb, -C (O) Rb, -C (O) ORb, -OC (O) ORb, -C (O) N (Rb) 2, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl;
    each of R6 and R7 is independently selected from the group consisting of: absent, hydrogen, halogen, -CN, oxo, -NO2, -OH, -ORc, -NH2, -N (Rc) 2, - (CH2) nORc, -OC (O) Rc, -OC (O) ORc, -OC (O) N (Rc) 2, -C (O) Rc, -C (O) ORc, -C (O) N (Rc) 2, -N (Rc) C (O) ORc, - (CH2) nSi (CH3) 3, - (CH2) nO (CH2) nSi (CH3) 3, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, oxo, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl or alkylalkoxyl; or
    R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more R5a;
    R5 and R6 together with the atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more R5a;
    each R5a is independently selected from the group consisting of: halogen, -CN, oxo, -NO2, -OH, - (CH2) mN (Ra) C (O) Rc, -C (O) ORc, - (CH2) mN (Rb) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkoxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, alkylaryl and alkylheteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl;
    each of Ra, Rb, and Rc is independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl;
    each m is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5; and
    each n is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  2. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein Y is C (RY) and RY is hydrogen or fluorine, optionally Y is C (RY) and RY is hydrogen.
  3. The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein R1 is hydrogen or alkyl.
  4. The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein both R2 and R3 are hydrogen, or one of R2 and R3 is hydrogen, the other is fluorine.
  5. The compound of any of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein Ring A is phenyl.
  6. The compound of any of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein Ring A is pyridinyl.
  7. The compound of any of claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein Ring B is a heteroaryl comprising one or two heteroatoms selected from N, O or S.
  8. The compound of any of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, whereinis selected from the group consisting of:
  9. The compound of any of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein:
    X1 is N, and
    at least one of X2, X3, X4 and X5 is selected from N, O or S, and others are C or C (RX) .
  10. The compound of any of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein
    X1 is C, and
    at least one of X2, X3, X4 and X5 are independently selected from N, O or S, and others are C or C (RX) .
  11. The compound of any of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, whereinis selected from
  12. The compound of any of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein R4 is absent, and R7 is absent, hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or -C (O) ORc.
  13. The compound of any of claims 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein R6 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, -NH2, -N (Rc) 2, - (CH2) nORc, -C (O) Rc, -C (O) N (Rc) 2, -N (Rc) C (O) ORc, - (CH2) nSi (CH3) 3, - (CH2) nO (CH2) nSi (CH3) 3, alkyl, alkenyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, alkenyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl or alkylalkoxyl.
  14. The compound of claim 13, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein each Rc is independently selected from hydrogen, alkyl, or heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  15. The compound of any of claims 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, whereinis selected from the group consisting of:

    wherein the ***end is connected to Ring A.
  16. The compound of any of claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein L1 is selected from a bond, alkyl, -C (O) N (Ra) (CH2) m-, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl or alkylaryl, wherein the alkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl and alkylaryl are optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  17. The compound of claim 16, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein L1 is selected from the group consisting of:
    bond,  each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, wherein the *end is connected to L2.
  18. The compound of any of claims 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein L2 is selected from the group consisting of: a bond, *-O-, *-C (O) -, *-C (O) O-, *- (CH2) mO-, *- (CH2) mOC (O) -, *- (CH2) mC (O) -, *- (CH2) mN (Ra) -, *- (CH2) mC (O) N (Ra) -, *-C (O) N (Ra) (CH2) m-, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, and alkylaryl, wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl, and alkyllaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Ra is hydrogen or alkyl.
  19. The compound of claim 18, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein L2 is selected from the group consisting of:
    a bond, -O-,  each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, wherein the *end is connected to L1.
  20. The compound of any of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein L3 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, halogen, -CN, -OH, alkyl, alkynyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, -C (O) Rb, -C (O) ORb, - (CH2) mC (O) N (Rb) 2, - (CH2) nO (CH2) nSi (CH3) 3, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Rb is alkyl.
  21. The compound of claim 20, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein L3 is selected from the group consisting of:
    absent, hydrogen, -OH, -CN, -F
  22. The compound of any of claims 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein R5 is selected from the group consisting of: 
  23. The compound of any of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein R5 and R6 together with the atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more R5a.
  24. The compound of claim 23, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein R5 and R6 together with the atoms to which they are attached form a cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, 8-oxabicyclo [3.2.1] oct-2-enyl, dihydropyranyl, furanonyl, pyranonyl, phenyl, pyridinyl, pyridinonyl, pyridazinonyl, pyrimidinyl, pyrimidinonyl, dihydropyrrolonyl, 2-oxa-5-azaspiro [3.4] oct-7-en-6-onyl, 1, 8-dioxaspiro [4.5] dec-3-en-2-onyl, 5-oxaspiro [3.4] oct-7-en-6-onyl, 6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-onyl, each optionally substituted with one or more R5a.
  25. The compound of any of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein R4 and R5 together with the atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more R5a.
  26. The compound of any one of claims 23-25, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein each R5a is independently selected from the group consisting of: halogen, -CN, oxo, - (CH2) mN (Ra) C (O) Rc, -C (O) ORc, - (CH2) mN (Rb) 2, alkyl, alkoxyl, haloalkoxyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl, wherein the alkyl, alkoxyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  27. The compound of claim 26, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein each R5a is independently selected from the group consisting of: -F, -CN, -CH3, -CH (CH3) 2, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NHC (O) CF3, -C (O) OCH3, -C (O) OCH2CH3, -OCF3, -CH2CH2N (CH3) 2, -CH2CH2-piperidinyl, -CH2CH2-morpholinyl, pyrrolidinyl, cyclopropyl and cyclobutyl.
  28. The compound of any of claims 23-27, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, whereinis selected from the group consisting of:
  29. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein the compound has a Formula (Ia) , Formula (Ib) or Formula (Ic) :
    wherein:
    Ring C is a heteroaryl;
    Ring D is a cycloalkyl, aryl or heteroaryl;
    i is 0, 1, 2, 3 or 4; and
    the other variables are defined as for Formula (I) .
  30. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, whereinis selected from the group consisting of: 
  31. The compound of claim 30, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein
    is
  32. The compound of claim 30, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein
    is
  33. The compound of claim 29, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein the compound has a Formula (Ia-1) , Formula (Ia-2) , Formula (Ib-1) , Formula (Ib-2) or Formula (Ic-1) :

    Ring C is a heteroaryl;
    Ring D is a cycloalkyl, aryl or heteroaryl; and
    i is 0, 1, 2, 3 or 4, and
    the other variables are defined as for Formula (I) .
  34. The compound of claim 29 or 33, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein the compound has a Formula (Ia) , (Ia-1) , or (Ia-2) , wherein X1 is C, and at least one of X2, X3, X4 and X5 are independently selected from N, O or S, and others are C or C (RX) ; or X1 is C, X2 is N, X3 is C, and X4 and X5 are independently selected from N, O, S, C or C (Rx) ; or X1 is C, X2 is N, X3 is C, X4 is N, and X5 is N.
  35. The compound of claim 29 or 33, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein the compound has a Formula (Ia) , (Ia-1) , or (Ia-2) , whereinis selected from
  36. The compound of claim 34 or 35, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein R4 is absent, and R7 is absent, hydrogen, halogen, or alkyl.
  37. The compound of any one of claims 34-36, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein R6 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, -NH2, -N (Rc) 2, - (CH2) nORc, -C (O) Rc, -C (O) N (Rc) 2, -N (Rc) C (O) ORc, - (CH2) nSi (CH3) 3, - (CH2) nO (CH2) nSi (CH3) 3, alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , alkenyl (such as C2-C6alkenyl, C2-C5alkenyl, C2-C4alkenyl or C2-C3alkenyl) , haloalkyl (such as C1-C6haloalkyl, C1-C5haloalkyl, C1-C4haloalkyl, C1-C3haloalkyl or C1-C2haloalkyl) , hydroxyalkyl (such as C1-C6hydroxyalkyl, C1-C5hydroxyalkyl, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C3hydroxyalkyl or C1-C2hydroxyalkyl) , heteroalkyl (such as C1-C6heteroalkyl, C1-C5heteroalkyl, C1-C4heteroalkyl, C1-C3heteroalkyl or C1-C2heteroalkyl) , cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , and heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl or alkylalkoxyl, each n is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5, each Rc is independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , or heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein each of the alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  38. The compound of claim 37, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein R6 is selected from C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, or C4 alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  39. The compound of claim 37, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein R6 is -CH3, -CH (CH3) 2, -CH (CH2CH3) 2, -C (CH3) 3, or CH (CD3) 2.
  40. The compound of claim 29 or 33, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, whereinis selected from the group consisting of:


    wherein the ***end is connected to Ring A.
  41. The compound of claim 29 or 33, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, whereinis selected from the group consisting of:
    wherein the ***end is connected to Ring A.
  42. The compound of claim 29 or 33, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein the compound has a Formula (Ia-2-1) ,
    Ring C is a heteroaryl;
    R6 is selected from the group consisting of: hydrogen, -NH2, -N (Rc) 2, - (CH2) nORc, -C (O) Rc, -C (O) N (Rc) 2, -N (Rc) C (O) ORc, - (CH2) nSi (CH3) 3, - (CH2) nO (CH2) nSi (CH3) 3, alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , alkenyl (such as C2-C6alkenyl, C2-C5alkenyl, C2-C4alkenyl or C2-C3alkenyl) , haloalkyl (such as C1-C6haloalkyl, C1-C5haloalkyl, C1-C4haloalkyl, C1-C3haloalkyl or C1-C2haloalkyl) , hydroxyalkyl (such as C1-C6hydroxyalkyl, C1-C5hydroxyalkyl, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C3hydroxyalkyl or C1-C2hydroxyalkyl) , heteroalkyl (such as C1-C6heteroalkyl, C1-C5heteroalkyl, C1-C4heteroalkyl, C1-C3heteroalkyl or C1-C2heteroalkyl) , cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , and heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein each of the alkyl, alkenyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl or alkylalkoxyl,
    each n is independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5,
    each Rc is independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , or heterocycloalkyl (such as 5-to 12-membered heterocycloalkyl, 5-to 11-membered heterocycloalkyl, 5-to 10-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl) , wherein each of the alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl; and
    the other variables are defined as for Formula (I) .
  43. The compound of claim 42, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein R6 is selected from C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  44. The compound of claim 29 or 33 or 42, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein the compound has Formulas (Ia) , (Ia-1) , (Ia-2) or (Ia-2-1) , wherein Ring C is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  45. The compound of claim 29 or 33 or 42, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein Ring C is 5-or 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl.
  46. The compound of claim 45, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein Ring C is each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, wherein the *end is connected to L2.
  47. The compound of claim 45, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein Ring C is
  48. The compound of claim 45, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein Ring C is
  49. The compound of claim 29 or 33 or 42, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein L2 and L3 are defined for Formula (I) .
  50. The compound of claim 49, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein L2 is cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , heterocycloalkyl (such as 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , heteroaryl (such as 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , alkylcycloalkyl (such as C1-3alkyl-C3-12 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-11 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-10 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-9 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-8 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-7 cycloalkyl, C1-3alkyl-C3-6 cycloalkyl, C1- 3alkyl-C3-5 cycloalkyl, or C1-3alkyl-C3-4 cycloalkyl) , alkylheterocycloalkyl (such as the alkyl is C1-3alkyl, and the heterocycloalkyl is 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , and alkylaryl (such as C1-3alkyl-C6-12 aryl, C1-3alkyl-C6-11 aryl, C1-3alkyl-C6-10 aryl, or C1-3alkyl-C6-9 aryl) , wherein each of the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, alkylcycloalkyl, alkylheterocycloalkyl and alkylaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Ra is hydrogen or alkyl.
  51. The compound of claim 49, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein L2 is selected from the group consisting of:
    a bond, -O-,  each optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, wherein the *end is connected to L1.
  52. The compound of claim 49, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein L3 is selected from the group consisting of: absent, hydrogen, halogen, -CN, -OH, alkyl (such as C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl or C1-C2alkyl) , alkynyl (such as C2-C6alkynyl, C2-C5alkynyl, C2-C4alkynyl or C2-C3alkynyl) , alkoxyl (such as C1-C6alkoxyl, C1-C5alkoxyl, C1-C4alkoxyl, C1-C3alkoxyl or C1-C2alkoxyl) , haloalkyl (such as C1-C6haloalkyl, C1-C5haloalkyl, C1-C4haloalkyl, C1-C3haloalkyl or C1-C2haloalkyl) , hydroxyalkyl (such as C1-C6hydroxyalkyl, C1-C5hydroxyalkyl, C1-C4hydroxyalkyl, C1-C3hydroxyalkyl or C1-C2hydroxyalkyl) , -C (O) Rb, -C (O) ORb, - (CH2) mC (O) N (Rb) 2, - (CH2) nO (CH2) nSi (CH3) 3, cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , heterocycloalkyl (such as 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl) , aryl (such as C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl) , and heteroaryl (such as 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, or 5-to 6-membered heteroaryl) , wherein each of the alkyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more groups independently selected from deuterium, halogen, -CN, -OH, oxo, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl or alkoxyl, and Rb is alkyl.
  53. The compound of claim 49, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, wherein L3 is selected from the group consisting of:
    absent, hydrogen, -OH, -CN, -F, 
  54. A compound set forth in Table 1 or Table 2, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof.
  55. A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-54, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  56. A method of inhibiting WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound of any one of claims 1-54, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, or a pharmaceutical composition of claim 55 to the subject in need thereof.
  57. A method for treating a disease or condition associated with WEE1 activity, the method comprising administering an effective amount of a compound of any one of claims 1-54, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a tautomer thereof, or a pharmaceutical composition of claim 55 to the subject in need thereof.
  58. The method of claim 57, wherein the disease or condition associated with WEE1 activity is cancer.
PCT/CN2025/093827 2024-05-10 2025-05-09 Wee1 degraders and uses thereof Pending WO2025232887A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2024/092325 2024-05-10
CN2024092325 2024-05-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2025232887A1 true WO2025232887A1 (en) 2025-11-13

Family

ID=97674506

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2025/093829 Pending WO2025232888A1 (en) 2024-05-10 2025-05-09 Wee1 degraders and uses thereof
PCT/CN2025/093827 Pending WO2025232887A1 (en) 2024-05-10 2025-05-09 Wee1 degraders and uses thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2025/093829 Pending WO2025232888A1 (en) 2024-05-10 2025-05-09 Wee1 degraders and uses thereof

Country Status (1)

Country Link
WO (2) WO2025232888A1 (en)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113402520A (en) * 2020-03-16 2021-09-17 中国科学院上海药物研究所 WEE1 protein degrader
WO2021185291A1 (en) * 2020-03-17 2021-09-23 南京明德新药研发有限公司 Proteolysis regulator and method for using same
WO2022161414A1 (en) * 2021-01-26 2022-08-04 成都茵创园医药科技有限公司 Aromatic compound, pharmaceutical composition containing same, and application thereof
WO2022271727A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Calico Life Sciences Llc Degrader compounds and uses thereof
WO2023083194A1 (en) * 2021-11-09 2023-05-19 杭州格博生物医药有限公司 Wee1 protein kinase degradation agent and use thereof
WO2023088406A1 (en) * 2021-11-18 2023-05-25 正大天晴药业集团股份有限公司 Fused imide derivative
WO2023125944A1 (en) * 2021-12-31 2023-07-06 正大天晴药业集团股份有限公司 Compound containing heterocyclic ring

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4043455A4 (en) * 2019-09-12 2023-09-20 Medshine Discovery Inc. BICYCLIC COMPOUND AS A CRBN PROTEIN REGULATOR
EP4031243A1 (en) * 2019-09-16 2022-07-27 Novartis AG Glue degraders and methods of use thereof
CN115703761A (en) * 2021-08-13 2023-02-17 首药控股(北京)股份有限公司 Compound as WWP1 inhibitor and application thereof
CN118290446A (en) * 2023-01-05 2024-07-05 西藏海思科制药有限公司 A compound for inhibiting and degrading c-MYC and its medical application
WO2025067255A1 (en) * 2023-09-26 2025-04-03 映恩生物制药（苏州）有限公司 Piperidinedione compound and preparation method therefor, and use
TW202530209A (en) * 2023-10-06 2025-08-01 美商德爾菲亞治療股份有限公司 Compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
TW202530195A (en) * 2023-10-06 2025-08-01 美商德爾菲亞治療股份有限公司 Compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113402520A (en) * 2020-03-16 2021-09-17 中国科学院上海药物研究所 WEE1 protein degrader
WO2021185291A1 (en) * 2020-03-17 2021-09-23 南京明德新药研发有限公司 Proteolysis regulator and method for using same
WO2022161414A1 (en) * 2021-01-26 2022-08-04 成都茵创园医药科技有限公司 Aromatic compound, pharmaceutical composition containing same, and application thereof
WO2022271727A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Calico Life Sciences Llc Degrader compounds and uses thereof
WO2023083194A1 (en) * 2021-11-09 2023-05-19 杭州格博生物医药有限公司 Wee1 protein kinase degradation agent and use thereof
WO2023088406A1 (en) * 2021-11-18 2023-05-25 正大天晴药业集团股份有限公司 Fused imide derivative
WO2023125944A1 (en) * 2021-12-31 2023-07-06 正大天晴药业集团股份有限公司 Compound containing heterocyclic ring

Also Published As

Publication number Publication date
WO2025232888A1 (en) 2025-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7505023B2 (en) Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) for the treatment of diseases - Patents.com
JP7335882B2 (en) Pyrimidine-condensed ring compound, method for producing the same, and use
KR102776114B1 (en) Antagonist of muscarinic acetylcholine receptor M4
CN115448923B (en) Pyrimidine-fused ring compound, preparation method and application thereof
TWI543981B (en) Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
CN104884458B (en) fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
TWI829676B (en) Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
CN113527290B (en) RET inhibitor, pharmaceutical composition and application thereof
CN105732637B (en) Heteroaromatic compounds and their application in medicine
AU2017323112B2 (en) Pyrido five-element aromatic ring compound, preparation method therefor and use thereof
JP2022523477A (en) A pharmaceutical composition for preventing or treating a pyrrolopyrimidine derivative and a protein kinase-related disease containing the derivative as an active ingredient.
WO2021099832A2 (en) Adenosine receptor antagonist compounds
WO2023241627A1 (en) Cdk8/19 dual inhibitors and methods of use thereof
CA3231988A1 (en) Azaindazole macrocycle compound and use thereof
CN110655520A (en) Pyrimido-cyclic compounds, process for their preparation and their use
US20220220128A1 (en) Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
US20240317730A1 (en) Heteroaryl derivative compounds, and uses thereof
US10807983B2 (en) Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
US20250059206A1 (en) Fused ring compound acting as shp2 inhibitor
CN114599655A (en) Imidazolidinone compound and its preparation method and application
WO2025232887A1 (en) Wee1 degraders and uses thereof
CN118369323A (en) Heterocyclic compounds as SHP2 inhibitors, compositions comprising the same, and methods of use thereof
KR20240165360A (en) Emorphamil binding protein inhibitors and uses thereof
CN119053596A (en) Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions and methods of use
CN114671875A (en) Novel dihydropyrimidine compound, isomer or salt, and preparation method and application thereof