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WO2025230305A1 - 담즙산 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물 및 이를 포함하는 약학 패키지 - Google Patents

담즙산 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물 및 이를 포함하는 약학 패키지

Info

Publication number
WO2025230305A1
WO2025230305A1 PCT/KR2025/005848 KR2025005848W WO2025230305A1 WO 2025230305 A1 WO2025230305 A1 WO 2025230305A1 KR 2025005848 W KR2025005848 W KR 2025005848W WO 2025230305 A1 WO2025230305 A1 WO 2025230305A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition
days
months
pharmaceutical package
paragraph
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/KR2025/005848
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
조수진
유다정
송윤석
이재철
민재홍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medy Tox Inc
Original Assignee
Medy Tox Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medy Tox Inc filed Critical Medy Tox Inc
Priority claimed from KR1020250056786A external-priority patent/KR20250158693A/ko
Publication of WO2025230305A1 publication Critical patent/WO2025230305A1/ko
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D39/00—Closures arranged within necks or pouring openings or in discharge apertures, e.g. stoppers

Definitions

  • the present invention includes a composition comprising bile acids and derivatives thereof and a pharmaceutical package comprising the same.
  • compositions must be stored in protective containers to minimize exposure to the external environment during storage and transport.
  • containers should be made of chemically stable materials, and the container caps should have an adequate seal to prevent the ingress of external contaminants and leakage of the internal ingredients.
  • Some light-sensitive pharmaceuticals may be manufactured with light-blocking materials to prevent exposure of the pharmaceutical formulation to light.
  • One object of the present invention is to provide a pharmaceutical package for stably storing a pharmaceutical composition containing bile acid.
  • a pharmaceutical package may include a pharmaceutical composition, a container containing the pharmaceutical composition, and a stopper for sealing the container.
  • the pharmaceutical composition may include a bile acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the stopper may be made of an elastomeric material.
  • the stopper may include a radical scavenger as an antioxidant. A portion of the stopper that comes into contact with the composition may be coated.
  • the composition may maintain stability when stored at 25°C for 18 months, at 40°C for 3 months, at 60°C for 20 days, or at 80°C for 10 days.
  • the radical scavenger may be a phenol-based additive
  • the phenol-based additive may be dibutylhydroxytoluene
  • the pharmaceutical composition may have a dibutylhydroxytoluene release amount of less than 0.5 ppm when stored at 25°C for 18 months, at 40°C for 3 months, at 60°C for 20 days, or at 80°C for 10 days.
  • the pharmaceutical composition may have a dibutylhydroxytoluene dimer content of less than 0.25 ppm when stored at 25°C for 18 months, at 40°C for 3 months, at 60°C for 20 days, or at 80°C for 10 days.
  • the pharmaceutical composition may have a UV absorbance at a wavelength of 425 nm of 0.03 or less when stored at 80°C for 14 days.
  • the above composition may further comprise an ionic compound.
  • the ionic compound may comprise a halide.
  • composition may comprise the bile acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a concentration higher than the micelle critical concentration.
  • the bile acid may include at least one selected from the group consisting of cholic acid, deoxycholic acid, chenoteoxycholic acid, taurorosodeoxycholic acid, ursodeoxycholic acid, hyodeoxycholic acid, taurine or glycine conjugates thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • composition may further comprise a buffer.
  • the above elastic polymer material may include at least one selected from isoprene rubber, butadiene rubber, butyl rubber, halogenated butyl rubber, ethylene propylene diene rubber, silicone rubber, natural rubber, and styrene-butadiene rubber.
  • the above plug may be in indirect contact with the composition.
  • the above composition may be a topical administration preparation for non-surgical removal of localized fat deposits in a subject.
  • a method for non-surgically removing localized fat deposits in a subject in need thereof may be provided by administering the aforementioned pharmaceutical package to the subject.
  • a pharmaceutical package comprising a container containing a pharmaceutical composition comprising a bile acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a stopper sealing the container and comprising an elastic polymer material and a radical scavenger as an antioxidant.
  • the above stopper can release the radical scavenger when in contact with the bile acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an uncoated state.
  • the portion of the stopper that comes into contact with the composition may be coated.
  • the composition may be such that the radical scavenger does not release when stored at 25°C for 18 months, at 40°C for 3 months, at 60°C for 20 days, or at 80°C for 10 days.
  • a pharmaceutical package for stably storing a pharmaceutical composition comprising a bile acid is provided.
  • Figure 1 is a graph showing the results of absorbance measurements according to packaging materials and storage conditions of a pharmaceutical package of one embodiment.
  • Figure 2 is a graph showing the HPLC results for the substance causing discoloration.
  • Figures 3 and 4 are graphs showing the results of LC-MS measurements on substances causing discoloration.
  • Figure 5 shows the properties of a solution after storing the formulation of one example at 80°C for two weeks.
  • Figure 7 shows the HPLC results (80°C, 2 weeks storage) of an example formulation with 100 ppm BHT added.
  • Figures 8a and 8b are LC-MS results for peaks 1 and 2 shown in the HPLC results of the example formulation with 100 ppm BHT added.
  • the term “about” is used to encompass a typical tolerance in the relevant technical field.
  • the term “about” may mean that a tolerance of up to 5%, 10%, 15%, or 20% exists within a given value or range of values.
  • 'Treat', 'treating' or 'treatment' means the alleviation or reduction (including partial reduction, substantial reduction, almost complete reduction and complete reduction), resolution or prevention (whether temporary or permanent) of a disease, disorder or condition so as to achieve a desired therapeutic result, for example, by healing injured or damaged tissue, or by altering, changing, strengthening, improving, ameliorating and/or beautifying an existing or recognized disease, disorder or condition.
  • 'treatment' includes prevention.
  • 'Prevention' means the delay of the onset of a disease, disorder or condition. Prevention may be considered complete if the onset of the disease, disorder or condition is delayed for a predetermined period of time.
  • 'treatment' means treating a disease, disorder, or medical condition in a patient, such as a mammal (particularly a human), comprising one or more of the following:
  • composition refers to a dosage form containing an active ingredient.
  • composition or “pharmaceutical composition” may include at least one additional active ingredient or excipient in addition to the active ingredient (e.g., a bile acid).
  • the excipients may include carriers, stabilizers, diluents, dispersants, suspending agents, thickening agents, and/or excipients.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may further include an anesthetic.
  • the pharmaceutical composition of one embodiment may be prepared by further including an anesthetic such as lidocaine and/or benzyl alcohol, or may be prepared to be suitable for mixing with an anesthetic such as lidocaine and/or benzyl alcohol in the preparation stage prior to administration to a subject.
  • an anesthetic such as lidocaine and/or benzyl alcohol
  • the pharmaceutical composition included in the pharmaceutical package may be mixed with an anesthetic such as lidocaine and/or benzyl alcohol prior to administration to the subject.
  • an anesthetic such as lidocaine and/or benzyl alcohol
  • composition of one embodiment may further comprise a stabilizer and/or antioxidant.
  • the stabilizer and/or antioxidant may be benzyl alcohol.
  • the pharmaceutical composition is a formulation suitable for administration to a subject, such as a mammal, including a human.
  • the subject to which the composition is administered may include, without limitation, a human or an animal, such as a human, pig, dog, cat, cow, horse, or rat.
  • the pharmaceutical composition of one embodiment may be in a liquid formulation.
  • the composition of one embodiment may be administered in a therapeutically effective amount, and the terms "effective amount” or “therapeutically effective amount,” as used herein, refer to an amount sufficient to treat or prevent a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to any medical treatment or prevention.
  • the effective dosage level may be determined depending on the severity of the disease, the activity of the drug, the patient's age, weight, health, and sex, the sensitivity to the drug, the timing of administration, the route of administration, and the rate of excretion of the composition of the present disclosure, the duration of treatment, drugs used concurrently or in combination with the composition of the present disclosure, and other factors known in the medical arts.
  • composition of one embodiment may be administered locally as a single or divided injection at the injection site.
  • the composition of one embodiment may be administered by injection as a divided injection at the site of localized fat deposition.
  • the injection may include, for example, a needle or cannula.
  • composition of one embodiment may be administered in a single or multiple treatment sessions.
  • the composition of one embodiment may be administered at intervals of 12 months, 6 months, 4 months, or 3 months or less.
  • the interval between administrations of the composition includes the first treatment and the second treatment, and the dosage of the second treatment may be less than, more than, or the same as the dosage of the first treatment.
  • a pharmaceutical package according to one embodiment of the present invention may include a pharmaceutical composition comprising a bile acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a container, and a stopper for sealing the container.
  • the pharmaceutical composition of one embodiment may be contained in the container of one embodiment and sealed by the stopper of one embodiment.
  • the composition may comprise at least one selected from the group consisting of cholic acid, deoxycholic acid, chenoteoxycholic acid, taurorosodeoxycholic acid, ursodeoxycholic acid, hyodeoxycholic acid, taurine or glycine conjugates thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the bile acids may be sodium salts or potassium salts.
  • the composition may comprise cholic acid, deoxycholic acid, and/or salts thereof as the bile acids.
  • the composition may include a bile acid at a concentration greater than or equal to the critical micelle concentration.
  • the concentration may be greater than or equal to about 0.4%, which is the critical micelle concentration.
  • composition of one embodiment may comprise cholic acid or a salt thereof in a concentration of 0.4% to 4.0%, 0.5% to 4.0%, 1.0% to 4.0%, 1.0% to 3.0%, 1.0% to 2.0%, or about 1.5%.
  • composition of one embodiment may comprise deoxycholic acid or a salt thereof in a concentration of from 0.4% to 4.0%, from 0.5% to 4.0%, from 0.5% to 3.0%, from 0.7% to 2.0%, from 0.7% to 1.5%, or about 1.0%.
  • the composition of one embodiment may further comprise a buffer.
  • buffer refers to an aqueous solution comprising a mixture of a weak acid and its conjugate base, or a weak base and its conjugate acid.
  • the pH of a solution containing a buffer changes only slightly when a given amount of acid or base is added to the solution. Buffer solutions are widely used as a means of maintaining the pH at a nearly constant value in a variety of chemical applications. Examples of suitable buffers include phosphate buffers such as PBS and those known in the literature.
  • the buffer may be at least one selected from the group consisting of sodium citrate, sodium hydroxide, adipic acid, citric acid, phosphoric acid, sodium phosphate, disodium phosphate, monosodium phosphate, anhydrous sodium biphosphate, calcium carbonate, calcium hydroxide, calcium lactate, maleic acid, malic acid, sodium glutamate, sodium acetate, sodium bicarbonate, trisodium citrate, sodium lactate, and triethanolamine.
  • the pH of the composition of one embodiment may be less than about 9, less than about 8.5, less than about 8, less than about 7.5, less than about 7, greater than or equal to about 6, and/or greater than or equal to about 6.5.
  • the pH of the composition of one embodiment may be greater than or equal to about 6 and less than or equal to 8, greater than or equal to about 6.5 and less than or equal to 7.5, greater than or equal to about 7 and less than or equal to 7.5, for example, about 7.4.
  • composition of one embodiment may further comprise an ionic compound.
  • the ionic compound may comprise a halide (e.g., fluoride, chloride, bromide, iodide, etc.), such as NaCl, NaBr, and/or KCl.
  • the ionic compound may be used as an isotonic solution to make the osmotic pressure of the formulation similar to the osmotic pressure in the body of the subject to be administered, thereby improving patient compliance.
  • the composition of one embodiment includes a halide
  • the intermediate radical generated during the synthesis of BHT into a dimer can be stabilized by the chloride ion. Therefore, when BHT is eluted from the formulation, the reaction that produces the BHT dimer can be accelerated.
  • the ionic compound of one embodiment may be a compound that accelerates the radical coupling reaction.
  • the composition of one embodiment may further comprise a basic compound.
  • the basic compound of one embodiment may comprise one or more of an alkali metal hydroxide (e.g., potassium hydroxide or sodium hydroxide), an alkaline earth metal hydroxide (e.g., calcium hydroxide, magnesium hydroxide, strontium hydroxide, or barium hydroxide), and an inorganic salt (e.g., sodium (hydrogen) carbonate or potassium (hydrogen) carbonate).
  • an alkali metal hydroxide e.g., potassium hydroxide or sodium hydroxide
  • an alkaline earth metal hydroxide e.g., calcium hydroxide, magnesium hydroxide, strontium hydroxide, or barium hydroxide
  • an inorganic salt e.g., sodium (hydrogen) carbonate or potassium (hydrogen) carbonate
  • the composition of one embodiment may further comprise NaOH.
  • composition of one embodiment may be an injectable formulation.
  • the composition of one embodiment may be an injectable formulation for fat dissolution.
  • composition of one embodiment may be a locally administered injectable formulation for non-surgically removing localized fat deposits in a patient with localized fat accumulation.
  • the localized fat accumulation may include at least one disease or condition selected from the group consisting of lower eyelid fat herniation, lipomas, lipodystrophy, and fat deposits associated with cellulite.
  • the fat deposits may be localized under the eyes, under the chin, under the arms, buttocks, calves, back, thighs, or ankles of the subject in need thereof.
  • the closure comprises an elastomeric material and may be made of an elastomeric material and may include a radical scavenger as a stabilizer or antioxidant.
  • the elastomeric material may be a rubber.
  • the elastomeric material may comprise at least one selected from isoprene rubber, butadiene rubber, butyl rubber, halogenated butyl rubber, and styrene-butadiene rubber.
  • the elastomeric material may comprise a halogenated butyl rubber, such as chlorobutyl rubber and/or bromobutyl rubber.
  • the radical scavenger may refer to a compound having a conjugated pi electron field. In one embodiment, the radical scavenger reacts first with free radicals generated when the elastomeric material is oxidized, thereby preventing the oxidation chain reaction from proceeding, thereby inhibiting the decomposition of a plug comprising the elastomeric material. In one embodiment, the radical scavenger may be a phenolic additive.
  • the phenolic additive may comprise at least one selected from the following compounds:
  • the phenolic additive may include, for example, butyl hydroxyanisole, tert-butylhydroquinone, or propyl gallate.
  • the phenolic additive may be dibutylhydroxytoluene (BHT).
  • a stopper comprising an elastic polymeric material of one embodiment may have the characteristic of causing the phenolic additive to leach out upon contact with the bile acid composition described above or below.
  • the aforementioned phenolic additives are eluted from the formulation, safety issues such as toxicity or stability issues such as changes in the properties of the formulation may arise.
  • the above phenolic additives with wide conjugated pi electron fields may elute from the formulation and change the properties (e.g., color) of the formulation by themselves or by forming dimers through coupling reactions, thereby causing problems with the stability and safety of the formulation.
  • the pharmaceutical package of one embodiment can prevent the eluted phenolic additives, thereby improving stability and safety.
  • antioxidants e.g., radical scavengers
  • antioxidants e.g., radical scavengers
  • the stopper of one embodiment may be at least partially coated.
  • the portion of the stopper that comes into contact with the composition may be coated, or the entire stopper may be coated.
  • contact in this specification includes both direct contact between components A and B and indirect contact between components B.
  • components A and B are defined as being in indirect contact.
  • the closure of one embodiment may be coated on a portion that may come into direct or indirect contact with the vaporized formulation of one embodiment (e.g., a portion that is exposed to the interior of the container when combined with the container to seal the container).
  • the closure may be coated at least in part with at least one coating selected from the group consisting of polypropylene, polyethylene, parylene, silicone (e.g., cross-linked silicone or a cured siloxane polymer such as polydimethylsiloxane), cyclic olefin copolymer, cyclic olefin polymer, silicon dioxide (e.g., applied by plasma deposition or liquid coating), and fluoropolymers (e.g., polytetrafluoroethylene, ethylene tetrafluoroethylene, fluorinated ethylene propylene, or perfluoroalkoxy alkanes).
  • the closure may be coated with a fluoropolymer.
  • the pharmaceutical package can reduce the amount of the aforementioned phenolic additive dissolved in the formulation. Accordingly, safety issues or formulation stability issues, such as changes in appearance, that may arise due to the dissolution of the phenolic additive can be avoided.
  • composition of one embodiment may be capable of maintaining stability without visible discoloration or precipitation when stored in the pharmaceutical package of one embodiment at about 25°C for about 3 months, about 6 months, about 12 months, about 18 months, about 20 months, about 22 or about 24 months, or at about 40°C for about 3 months, about 4 months, about 5 months or about 6 months.
  • composition of one embodiment may remain stable for 5 days, 7 days, 10 days, 13 days, 15 days, 18 days, or 20 days at about 60°C when stored in the pharmaceutical package of one embodiment.
  • composition of one embodiment may remain stable for 1 day, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 8 days, 9 days or 10 days at about 80°C when stored in the pharmaceutical package of one embodiment.
  • composition of one embodiment may remain stable when stored at about 25°C to about 40°C for 1 month, 2 months, 3 months, 4 months, 5 months, and/or 6 months.
  • composition of one embodiment may be stable when stored for 6 to 24 months at about 25°C; 1 to 6 months at about 40°C; 5 to 20 days at about 60°C; and 1 to 10 days at about 80°C.
  • the amount of dibutylhydroxytoluene released may be less than 0.3 ppm or 0.5 ppm when stored at about 25°C for about 3 months, about 6 months, about 12 months, about 18 months, about 20 months, about 22 months, or about 24 months; at about 40°C for about 3 months, about 4 months, about 5 months, or about 6 months; at about 60°C for 5 days, 7 days, 10 days, 13 days, 15 days, 18 days, or 20 days; or at about 80°C for 8 days, 10 days, 15 days, 20 days, 30 days, 1 month, 2 months, 3 months, or 4 months.
  • composition of one embodiment may have a dibutylhydroxytoluene dimer content of less than 0.15 ppm, 0.2 ppm, or 0.25 ppm when stored in the pharmaceutical package of one embodiment at about 25°C for about 3 months, about 6 months, about 12 months, about 18 months, about 20 months, about 22 months, or about 24 months; at about 40°C for about 3 months, about 4 months, about 5 months, or about 6 months; at about 60°C for 5 days, 7 days, 10 days, 13 days, 15 days, 18 days, or 20 days; or at about 80°C for 8 days, 10 days, 15 days, 20 days, 30 days, 1 month, 2 months, 3 months, or 4 months.
  • the dimer may comprise a compound of formula 1 as a main component and a compound of formula 2 and/or formula 3 as a secondary component.
  • the compound may further comprise an additional dibutylhydroxytoluene dimer as a secondary component in addition to the compounds of formula 2 and formula 3.
  • composition of one embodiment may have a UV absorbance of 0.05 or less, 0.04 or less, or 0.03 or less at a wavelength of 400 nm to 500 nm, for example, 425 nm, when stored at 80°C for 14 days.
  • composition of one embodiment may be stored in an upright state, either in direct contact with the stopper or not in direct contact with the stopper.
  • the composition of one embodiment may be stored in an upright state.
  • a bile acid formulation containing 1.5% (w/v) cholic acid, an appropriate amount of PBS (sodium biphosphate monohydrate and sodium chloride) to make a pH 7.4 composition, and an appropriate amount of sodium hydroxide was prepared.
  • Five vials of the above example formulation were prepared and stored at 25°C in a constant temperature and humidity chamber (3QT-022).
  • Ten vials of the same formulation (1.5% concentration CA formulation) were prepared and stored at 40°C in a constant temperature and humidity chamber.
  • cholic acid dissolves in the formulation as a sodium salt.
  • the cholic acid mentioned in this experimental example may refer to the sodium salt of cholic acid.
  • the vials were stored upright using Company B's catalog number 1666091 (glass) and Company A's catalog number 7001-8452 (silicone-coated chlorobutyl elastomer container and 13 mm diameter rubber stopper).
  • 22 samples were prepared by mixing appropriate amounts of cholic acid, sodium hydroxide, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, and sodium chloride as shown in Table 1, and placed in vials. These were then maintained at 60°C in a constant temperature and humidity chamber to induce discoloration. If each sample did not contain the substance, it was marked as 0, and if it did, it was marked as +.
  • the vials were stored upright using B Company's catalog number 1666091 (glass) and WEST Company's catalog number 7001-8452 (silicone-coated chlorobutyl elastomer container and 13 mm diameter rubber stopper).
  • the common ingredients in the discolored vials were identified as cholic acid, sodium chloride, and sodium hydroxide.
  • cholic acid compositions were prepared using the same method as described in the 'Stability Evaluation of Bile Acid Compositions' section, and vials were stored in a thermo-hygrostat at 60°C and 80°C, respectively, and the properties were observed once a day to determine the presence or absence of discoloration.
  • thermo-hygrostat 60°C and 80°C, respectively.
  • the vial stored at 60°C showed a change in appearance from colorless to yellow on the 20th day, and the same change in appearance was observed on the 20th day in repeated tests.
  • the vial stored at 80°C showed a change in appearance on the 11th, 15th, and 17th days of each of the three tests.
  • Figure 1 is a graph showing the absorbance measurement results according to the packaging material and storage conditions of the pharmaceutical package of one example.
  • Figure 2 is a graph showing HPLC results for substances causing discoloration.
  • Figure 2 A shows the results analyzed under the conditions in Table 4 below, and
  • Figure 2 B shows the results analyzed under the HPLC conditions in Table 5.
  • HPLC parameters column YMC Triart ExRS (150x4.6 mml.D. s-3 ⁇ m, 8 nm) Auto sampler temperature 20°C Column temperature 40°C flux 0.8 mL/min Injection volume 100 ⁇ L Moving A: 0.1% FA in Water, v/v B: 0.1% FA in ACN, v/v Pump mode (Gradient) Time (minutes) A% B% 0 60 40 15 60 40 45 35 65 46 10 90 53 10 90 53.1 60 40 65 60 40 Operating time 65 min PDA detector UV wavelength 289 nm
  • Figures 3 and 4 are graphs showing the results of LC-MS measurements on the discoloration-causing substance.
  • the molecular weight of Peak 1 was confirmed using LC-MS.
  • the result of confirming the molecular weight showed an m/z value of 235.1688, which is a form with a single hydrogen ion attached in positive mode.
  • the structure was determined through comprehensive analysis with the 1 H-NMR results described later, and the measured molecular weight was consistent with the molecular weight of BHT aldehyde (C 15 H 22 O 2 ).
  • 0.1, 1, 10, and 100 ppm BHT were added to the example formulation (Fig. 5), stored at 80°C for 2 weeks, and then the properties were confirmed and HPLC analysis was performed.
  • Fig. 5 depicts the properties of the solution after storing the formulation of one example at 80°C for 2 weeks.
  • the appearance of the example formulation with 100 ppm of BHT added changed from colorless to yellow, and the example formulation with 10 ppm of BHT added changed to light yellow.
  • the example formulations with 0.1 and 1 ppm of BHT added were observed to be colorless and transparent without any change in appearance.
  • BHT dimer is insoluble in water, the peak of BHT dimer could not be confirmed when dissolved in excess in PBS (pH 7.4).
  • concentration of cholic acid was 0.4% or higher, the solubility of BHT dimer increased rapidly.
  • surfactants form micelle structures above the critical micelle concentration (CMC), it is believed that the solubility of BHT dimer increased rapidly in cholic acid formulations (pH 7.4) containing approximately 0.4% or more of the critical micelle concentration of cholic acid.
  • a deoxycholic acid (1.0%) composition was prepared. Specifically, a vial of a bile acid formulation containing deoxycholic acid was prepared, containing an appropriate amount of PBS (sodium biphosphate hydrate and sodium chloride in appropriate amounts) and an appropriate amount of sodium hydroxide. In addition, a vial of a deoxycholic acid (1.0%) formulation containing an additional appropriate amount of benzyl alcohol was prepared.
  • PBS sodium biphosphate hydrate and sodium chloride in appropriate amounts
  • the two manufactured DCA formulations were each placed in rubber stoppered (Normal) + Type 1 glass vials and maintained at 60°C in a constant temperature and humidity chamber to induce discoloration. Both DCA formulations were confirmed to have turned yellow after 22 days of storage. This confirmed that the discoloration phenomenon can be applied equally to other bile acid formulations, not just cholic acid.
  • phase change is accelerated when an ionic compound such as a halide is included in the formulation because it can stabilize the intermediate radical generated during the process of BHT forming a dimer.
  • the formulation contains bile acids at a concentration above the micelle critical concentration, so that the hydrophobic BHT dimer dissolves in the formulation and exhibits a phase change.
  • the pharmaceutical package can improve the stability and safety of the formulation by preventing BHT from dissolving into the formulation by coating the stopper.

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Abstract

본 발명의 일 실시예에 따른 약학 패키지는 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 담지하는 용기; 및 상기 용기를 밀봉하는 마개를 포함한다. 상기 마개는 탄성 중합체성 재료로 제조되고 페놀계 첨가제를 포함하며, 상기 마개 중 상기 조성물과 접촉하는 부분은 코팅된 것이다. 상기 조성물은 25℃에서 18개월, 40℃에서 3개월, 60℃에서 20일 또는 80℃에서 10일 동안 저장하였을 때 안정성을 유지하는 것이다. 일 실시예의 약학 패키지는 장기 보관 시에도 성상 변화 없이 안정성을 유지할 수 있다.

Description

담즙산 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물 및 이를 포함하는 약학 패키지
본 발명은 담즙산 및 이의 유도체를 포함하는 조성물 및 이를 포함하는 약학 패키지를 포함하는 것이다.
약학 조성물은 보관 및 운반 중 외부 환경과의 접촉을 최소화하기 위해 보호용 용기에 저장되어야 한다. 화학 안정성을 보장하기 위해 용기는 화학적으로 안정한 소재로 제작되며, 용기의 캡은 외부 오염물질의 침입을 방지하고 내부 성분의 유출을 방지하기 위해 적절한 밀착력을 갖추어야 한다. 일부 광선에 민감한 의약품은 광선 차단 효과가 있는 소재로 제작되어 의약 제형이 광에 노출되는 것을 차단할 수 있다.
그러나, 제형에 따라 보호용 용기가 약학 조성물을 보관하기 위한 일반적인 조건들을 만족하는 경우에도 충분한 안정성이 보장되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 목적은 담즙산을 포함하는 약제학적 조성물을 안정하게 보관하기 위한 약학 패키지를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학 패키지는 약제학적 조성물 및 이를 담지하는 용기 및 상기 용기를 밀봉하는 마개를 포함할 수 있다. 일 실시예의 약학적 조성물은 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 상기 마개는 탄성 중합체성 재료로 제조될 수 있다. 상기 마개는 산화 방지제로 라디컬 소거제를 포함할 수 있다. 상기 마개 중 상기 조성물과 접촉하는 부분은 코팅된 것일 수 있다. 상기 조성물은 25℃에서 18개월, 40℃에서 3개월, 60℃에서 20일 또는 80℃에서 10일 동안 저장하였을 때 안정성을 유지하는 것일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 라디컬 소거제는 페놀계 첨가제일 수 있고, 상기 페놀계 첨가제는 디부틸히드록시톨루엔인 것일 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 25℃에서 18개월, 40℃에서 3개월, 60℃에서 20일 또는 80℃에서 10일 동안 저장하였을 때, 디부틸히드록시톨루엔의 용출량이 0.5ppm 미만인 것일 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 25℃에서 18개월, 40℃에서 3개월, 60℃에서 20일 또는 80℃에서 10일 동안 저장하였을 때, 디부틸히드록시톨루엔 이합체의 함량이 0.25ppm 미만인 것일 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 80℃에서 14일 동안 보관하였을 때, 425 nm 파장의 UV 흡광도가 0.03이하인 것일 수 있다.
상기 조성물은 이온성 화합물을 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 이온성 화합물은 할로겐화물을 포함하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 상기 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 미셀 임계 농도 이상의 농도로 포함하는 것일 수 있다.
상기 담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 케노테옥시콜산, 타우로우로소데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 하이오데옥시콜산, 이들의 타우린 또는 글리신 접합체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 선택되는 적어도 1 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 완충액을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 탄성 중합체성 재료는 아이소프렌 고무, 부타디엔 고무, 부틸 고무, 할로겐화 부틸 고무, 에틸렌 프로필렌 디엔 고무, 실리콘 고무, 천연 고무 및 스티렌-부타디엔 고무 중 선택되는 적어도 1 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 마개는 상기 조성물과 간접적으로 접촉하는 것일 수 있다.
상기 마개 중 상기 조성물과 접촉하는 부분은 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 파릴렌, 실리콘, 환형 올레핀 공중합체, 환형 올레핀 중합체, 이산화 규소 및 플루오르중합체 중 선택되는 적어도 1 이상의 코팅제로 코팅된 것일 수 있다.
상기 조성물은 대상체의 국소화된 지방 침적을 비수술적으로 제거하기 위한 국소 투여 제제인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 전술한 약학적 패키지를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하여 대상체의 국소화된 지방 침적을 비수술적으로 제거하는 방법이 제공될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 담지하는 용기 및 상기 용기를 밀봉하며 탄성 중합체성 재료 및 산화 방지제로 라디컬 소거제를 포함하는 마개를 포함하는 약학 패키지가 포함된다.
상기 마개는 코팅되지 않은 상태에서 상기 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉하여 상기 라디컬 소거제를 용출시킬 수 있다. 상기 마개 중 상기 조성물과 접촉하는 부분은 코팅된 것일 수 있다. 상기 조성물은 25℃에서 18개월, 40℃에서 3개월, 60℃에서 20일 또는 80℃에서 10일 동안 저장하였을 때 상기 라디컬 소거제가 용출되지 않는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 담즙산을 포함하는 약제학적 조성물을 안정하게 보관하기 위한 약학 패키지가 제공된다.
도 1은 일 실시예의 약학 패키지의 포장재 및 보관 조건에 따른 흡광도 측정 결과를 도시한 그래프이다.
도 2는 변색 원인 물질에 대한 HPLC 결과를 도시한 그래프이다.
도 3 및 도 4는 변색 원인 물질에 대한 LC-MS 측정 결과를 도시한 그래프이다.
도 5는 일 실시예의 제형을 80 ℃에 2주 동안 보관한 뒤 용액의 성상을 촬영하여 도시한 것이다.
도 6a 내지 도 6c는 0.1, 1, 10, 100 ppm의 BHT를 첨가한 실시예 제형의 HPLC 분석 결과를 도시한 것이다.
도 7은 100 ppm BHT를 첨가한 실시예 제형의 HPLC 결과(80 ℃, 2주 보관)를 도시한 것이다.
도 8a 및 도 8b는 100 ppm BHT를 첨가한 실시예 제형의 HPLC 결과 나타난 피크 1과 피크 2에 대한 LC-MS 결과이다.
달리　정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 당 기술이 속한 분야에서 통상적으로 사용되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 이해를 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한 복수의 표현을 포함하며, 이의 역도 마찬가지이다.
본 명세서에 서술된 것과 유사하거나 또는 균등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 본 명세서에는 바람직한 방법 및 물질이 서술되어 있다.
용어 "및/또는"은 연관된 구성들이 정의할 수 있는 모든 조합을 포함한다.
구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다. 본 명세서에서, 용어 “약”은 해당 기술 분야의 통상적인 허용오차 범위를 포함하기 위해 사용된다. 예를 들어, 용어 “약”은 해당 수치 또는 수치 범위에서 최대 5%, 10%, 15% 또는 20%의 허용오차가 존재한다는 것을 의미할 수 있다.
'치료하다', '치료하는 것' 또는 '치료'는 예를 들어 상처를 입거나 손상된 조직의 치유, 또는 기존의 것이거나 인지된 질환, 장애 또는 이상을 변경, 변화, 강화, 개선, 개량 및/또는 미화하는 것에 의해, 원하는 치료상의 결과를 달성하도록 하는, 질환, 장애 또는 이상의 경감 또는 감소(일부 감소, 상당한 감소, 거의 완전한 감소 및 완전한 감소 포함), 해결 또는　예방(일시적이거나 영구적인 것)을 의미한다. 본 명세서에서, '치료'는 예방을 포함하는 개념이다. '예방'은 질병, 장애 또는 질환의 발병의 지연을 의미한다. 질병, 장애 또는 질환의 발병이 예정된 기간 동안 지연된 경우 예방은 완전한 것으로 간주될 수 있다.
일 실시예에서, '치료(treatment)'는, 하기 중 하나 이상을 포함하는, 포유동물 (특히, 인간)과 같은 환자에서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 치료를 의미한다:
(a) 상기 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 발생 방지, 즉 상기 질환 또는 의학적 병태의 재발 방지 또는 상기 질환 또는 의학적 병태에 걸리기 쉬운 (pre-disposed) 환자의 예방적 치료(prophylactic　treatment);
(b) 다른 치료제의 효과에 길항 작용을 하는 것을 포함하여, 상기 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 개선(ameliorating), 즉 환자에서 상기 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 제거 또는 퇴행(regression);
(c) 상기 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 억제(suppressing), 즉 환자에서 상기 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 발전을 둔화 또는 저지; 또는
(d) 환자에서 상기 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 증상 완화.
'약제학적 조성물'은 유효성분을 함유하는 제형을 의미한다. 용어 "조성물 (composition)" 또는 "약제학적 조성물 (pharmaceutical composition)"은 유효성분(예: 담즙산) 이외에 적어도 1종의 추가적인 유효 성분 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 첨가제로 담체 (carriers), 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 농후제 (thickening agents), 및/또는 부형제 (excipients)와 같은 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 마취제를 더 포함할 수 있다.
일 실시예의 약제학적 조성물은 리도카인 및/또는 벤질알코올 등의 마취제를 더 포함하여 제조되거나, 대상체에 투여하기 전 투여 준비 단계에서 리도카인 및/또는 벤질알코올 등의 마취제와 혼합되기 적합하도록 제조된 것일 수 있다.
일 실시예에 따른 약학 패키지에 포함된 약제학적 조성물은 대상체에 투여 전 리도카인 및/또는 벤질알코올 등의 마취제와 혼합되는 것일 수 있다.
일 실시예의 조성물은 안정화제 및/또는 산화방지제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 안정화제 및/또는 산화방지제는 벤질 알코올일 수 있다.
약제학적 조성물은 인간을 위시한 포유류와 같은 대상에 투여하기에 적합한 제제이다. 본원 조성물이 투여되는 대상은 인간이나 동물, 예를 들어 인간, 돼지, 개, 고양이, 소, 말, 쥐 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
일 실시예의 제약 조성물은 액상 제형일 수 있다. 일 실시예의 조성물은 치료학적 유효량으로 투여될 수 있으며, 본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 임의의 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 이득/위험 비율로 질병을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 지칭한다. 유효한 투여량 수준은 질병의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강 및 성별, 약물에 대한 민감도, 투여 시기, 투여 경로 및 본 개시의 조성물의 배설 속도, 치료 기간, 본 개시의 조성물과 동시에 또는 조합하여 사용되는 약물, 및 기타 의학 분야에 공지된 인자에 따라 결정될 수 있다.
일 실시예의 조성물은 주사 부위에 단일 또는 분할 주입으로 국소 투여될 수 있다. 일 실시예의 조성물은 국소화된 지방 침적 부위에 분할 주입되어 주사 투여될 수 있다. 주사는 예를 들어 니들 또는 캐눌라를 포함할 수 있다.
일 실시예의 조성물은 단회 또는 다회 치료 세션으로 투여 될 수 있다. 다회 치료 세션에서 일 실시예의 조성물은 12개월, 6개월, 4개월 또는 3개월 이하의 간격으로 투여할 수 있다. 다회 치료 세션에서 조성물의 투여간격은 1차 치료와 2차 치료를 포함하며, 2차 치료 의 투여량은 1차 치료의 투여량보다 적거나, 많거나 또는 동일할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학 패키지는 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 용기 및 용기를 밀봉하는 마개를 포함할 수 있다. 일 실시예의 약제학적 조성물은 일 실시예의 용기에 담지되어 일 실시예의 마개를 통해 밀봉될 수 있다.
일 실시예의 조성물은 담즙산으로 콜산, 데옥시콜산, 케노테옥시콜산, 타우로우로소데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 하이오데옥시콜산, 이들의 타우린 또는 글리신 접합체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 선택되는 적어도 1 이상을 포함할 수 있다. 담즙산의 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 염 또는 칼륨염 일 수 있다. 예를 들어, 일 실시예의 조성물은 담즙산으로 콜산, 데옥시콜산 및/또는 이들의 염을 포함할 수 있다.
일 실시예의 조성물에서, 담즙산은 임계 미셀 농도 이상의 농도로 포함된 것일 수 있다. 예를 들어, 담즙산이 콜산 또는 데옥시콜산인 경우 이들의 농도는 임계 미셀 농도인 약 0.4% 이상의 농도를 갖는 것일 수 있다.
예를 들어, 일 실시예의 조성물은 담즙산(예를 들어 콜산, 데옥시콜산 또는 이들의 염)을 0.4% 이상 5.0% 이하, 0.5% 이상 5.0% 이하, 1.0% 이상 5.0% 이하, 1.0% 이상 4.0% 이하 또는 1.5% 이상 3.0% 이하의 농도로 포함할 수 있다. 여기서, 담즙산의 농도는 w/v% 일 수 있다.
예를 들어, 일 실시예의 조성물은 콜산 또는 이의 염을 0.4% 이상 4.0% 이하, 0.5% 이상 4.0% 이하, 1.0% 이상 4.0% 이하, 1.0% 이상 3.0% 이하, 1.0% 이상 2.0% 이하 또는 약 1.5%의 농도로 포함할 수 있다.
예를 들어, 일 실시예의 조성물은 데옥시콜산 또는 이의 염을 0.4% 이상 4.0% 이하, 0.5% 이상 4.0% 이하, 0.5% 이상 3.0% 이하, 0.7% 이상 2.0% 이하, 0.7% 이상 1.5% 이하 또는 약 1.0%의 농도로 포함할 수 있다.
일 실시예의 조성물은 완충액을 더 포함할 수 있다. 용어 "완충액"은 약산 및 그의 짝염기 또는 약염기 및 그의 짝산의 혼합물을 포함하는 수용성 용액을 말한다. 완충액이 포함된 용액에 소정의 양의 산 또는 염기가 첨가될 때 용액의 pH가 변화량이 아주 미미하다. 완충액 용액들은 광범위하게 다양한 화학적 적용들에서 거의 일정한 수치로 pH를 유지하는 수단으로서 사용된다. 적합한 완충액들의 예들로는 PBS와 같은 포스페이트 완충액들 및 문헌에 알려진 것들을 포함한다. 예를 들어, 완충액은 시트르산나트륨, 수산화나트륨, 아디프산, 시트르산, 인산, 소듐포스페이트, 디소듐포스페이트, 모노나트륨인산염, 무수인산수소나트륨, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 젖산칼슘, 말레산, 말산, 글루탐산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산수소나트륨, 시트르산삼나트륨, 소듐락테이트, 및 트리에탄올아민으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나 이상일 수 있다.
일 실시예의 조성물의 pH는 약 9 미만, 약 8.5 미만, 약 8 미만, 약 7.5 미만, 약 7 미만, 약 6 이상 및/또는 약 6.5 이상일 수 있다. 예를 들어, 일 실시예의 조성물의 pH는 약 6 이상 8 이하, 약 6.5 이상 7.5 이하, 약 7 이상 7.5 이하, 예를 들어 약 7.4일 수 있다.
일 실시예의 조성물은 이온성 화합물을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 이온성 화합물은 NaCl, NaBr 및/또는 KCl과 같은 할로겐화물(예를 들어, 불화물, 염화물, 브롬화물, 아이오딘화물 등)을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 이온성 화합물은 제형의 삼투압을 투여가 필요한 대상체의 체내의 삼투압과 유사하게 만들기 위한 등장액으로 사용됨으로써 환자의 투약 순응도를 향상시킬 수 있다.
일 실시예의 조성물은 할로겐화물을 포함하기 때문에, 제형에서 BHT가 용출될 경우 BHT가 이합체로 합성되는 과정에서 생성되는 중간체 라디칼을 염소 이온을 통해 안정화 시킬 수 있다. 따라서, 제형에 BHT가 용출될 경우 BHT 이합체를 생성하는 반응을 가속화 시킬 수 있다. 즉, 일 실시예의 이온성 화합물은 라디칼 커플링 반응을 가속화하는 화합물 일 수 있다.
일 실시예의 조성물은 염기성 화합물을 더 포함할 수 있다. 일 실시예의 염기성 화합물은 알칼리 금속 수산화물(예를 들어, 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨), 알칼리 토금속 수산화물(예를 들어, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘, 수산화 스트론튬 또는 수산화 바륨) 및 무기염(예를 들어, 탄산(수소)나트륨 또는 탄산(수소)칼륨) 중 1 이상을 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 일 실시예의 조성물은 NaOH를 더 포함할 수 있다.
일 실시예의 조성물은 주사가능한 제형일 수 있다. 예를 들어, 일 실시예의 조성물은 지방용해를 위한 주사 제형일 수 있다.
일 실시예의 조성물은 국소화된 지방 축적을 갖는 환자에서 국소화된 지방 침적을 비수술적으로 제거하기 위한 국소 투여 주사 제형일 수 있다. 국소화된 지방 축적은 하안검 지방 헤르니아 (lower eyelid fat herniation), 지방종 (lipomas), 지방이상증 (lipodystrophy), 및 셀룰라이트 관련성 지방 축적 (fat deposits associated with cellulite)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1 이상의 질환 또는 증상을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 지방 침적은 이를 필요로 하는 대상체의 눈 밑, 턱 밑, 팔 밑, 엉덩이, 종아리, 등, 넓적다리 또는 발목에 국소화되어 있을 수 있다.
일 실시예의 조성물은 수술적 개입의 필요성 없이, 지방 감소를 필요로 하는 환자의 치료 부위 내로 직접 주사하기에 적합하게 제제화될 수 있다.
일 실시예에서, 마개는 탄성 중합체성 재료를 포함 및 탄성 중합체성 재료로 제조되고 안정화제 또는 산화방지제로 라디컬 소거제를 포함할 수 있다. 탄성 중합체성 재료는 고무일 수 있다. 예를 들어, 탄성 중합체성 재료는 아이소프렌 고무, 부타디엔 고무, 부틸 고무, 할로겐화 부틸 고무 및 스티렌-부타디엔 고무 중 선택되는 적어도 1 이상을 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 탄성 중합체성 재료는 클로로 부틸 고무 및/또는 브로모 부틸 고무와 같은 할로겐화 부틸 고무를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 라디컬 소거제는 공액 파이 전자계를 가지는 화합물을 의미할 수 있다. 일 실시예에서, 라디컬 소거제는 탄성 중합체성 재료가 산화될 때 발생하는 자유 라디칼과 먼저 반응하여 산화 연쇄 반응이 진행되는 것일 막아, 탄성 중합체성 재료를 포함하는 마개가 분해되는 것을 억제한다. 일 실시예에서 라디컬 소거제는 페놀계 첨가제일 수 있다.
일 실시예에서, 페놀계 첨가제는 예를 들면, 하기의 화합물에서 선택되는 적어도 1 이상을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시예에서, 페놀계 첨가제는 예를 들면, 부틸 히드록시아니솔, tert-부틸히드로퀴논 또는 프로필 갈레이트를 포함할 수 있다.
예를 들어, 페놀계 첨가제는 디부틸히드록시톨루엔(BHT)일 수 있다.
일 실시예의 탄성 중합체성 재료를 포함하는 마개는 전술 또는 후술한 담즙산 조성물과 접촉하여 페놀계 첨가제가 용출되는 특징을 갖는 것일 수 있다.
전술한 페놀계 첨가제가 제형에 용출될 경우 독성과 같은 안전성 또는 성상 변화와 같은 안정성 문제가 발생할 수 있다. 예를 들어, 넓은 공액 파이 전자계를 갖는 위 페놀계 첨가제들은 제형에 용출되어 그 자체로 또는 커플링 반응에 의해 이합체 등을 생성하여 제형의 성상(예를 들어 색깔)을 변화시킬 수 있고, 제형 안정성 및 안전성에 문제를 일으킬 수 있다. 그러나, 일 실시예의 약학 패키지는 페놀계 첨가제의 용출을 막을 수 있으므로 안정성 및 안전성이 개선될 수 있다.
본 명세서에서, 분석 기구로 감지하기 어려울 정도 또는 의약품 허가에 문제가 없을 정도로 극미량의 산화 방지제(ex. 라디컬 소거제)가 용출되는 경우에도 “산화 방지제(라디컬 소거제를 포함한다)가 용출되지 않는다”고 표현된다.
일 실시예의 마개는 적어도 일부가 코팅된 것일 수 있다. 예를 들어, 마개 중 상기 조성물과 접촉하는 부분이 코팅된 것이거나, 마개 전체가 코팅된 것일 수도 있다.
본 명세서에서 용어 “접촉”은 A 구성과 B 구성이 직접적으로 접촉하는 구성과 간접적으로 접촉하는 구성을 모두 포함한다. 예를 들어, 액상의 B 구성이 기화되어 A와 접촉하는 경우에는 A 구성과 B 구성이 간접적으로 접촉하는 것으로 정의된다.
일 실시예의 마개는 기화된 일 실시예의 제형과 직접 또는 간접적으로 접촉할 수 있는 부분(예를 들어, 용기를 밀봉하기 위해 용기와 결합되었을 때 용기의 내부에 노출되는 부분)이 코팅된 것일 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 것이면 어느 것이든 무방하나, 일 실시예의 마개는 적어도 일부가 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 파릴렌, 실리콘(예를 들면, 가교 결합된 실리콘 또는 폴리디메틸실록산과 같은 경화된 실록산 중합체), 환형 올레핀 공중합체(Cyclic Olefin Copolymer), 환형 올레핀 중합체(Cyclic Olefin Polymer), 이산화 규소(예를 들어, 플라즈마 증착 또는 액상 코팅 등으로 도포) 및 플루오르중합체(예를 들어, 폴리테트라플루오로에틸렌, 에틸렌 테트라플루오로에틸렌, 플루오르화 에틸렌 프로필렌 또는 퍼플루오로알콕시 알칸) 중 선택되는 적어도 1 이상의 코팅제로 코팅된 것일 수 있다. 예를 들어, 일 실시예의 마개는 플루오르 중합체로 코팅된 것일 수 있다.
일 실시예의 약학 패키지는 전술한 페놀계 첨가제가 제형에 용출되는 양이 감소될 수 있다. 따라서, 페놀계 첨가제가 용출됨으로써 발생되는 안전성(safety) 문제 또는 성상 변화 등의 제형 안정성(stability) 문제가 발생하지 않을 수 있다.
일 실시예의 조성물은 일 실시예의 약학 패키지에서 보관되었을 때 약 25℃에서 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월, 약 20개월, 약 22개 또는, 약 24개월 또는 약 40℃에서 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월 동안 저장하였을 때 육안으로 변색 또는 침전 등 없이 안정성을 유지하는 것일 수 있다.
일 실시예의 조성물은 일 실시예의 약학 패키지에서 보관되었을 때 약 60℃에서 5일, 7일, 10일, 13일, 15일, 18일 또는 20일동안 안정성을 유지하는 것일 수 있다.
일 실시예의 조성물은 일 실시예의 약학 패키지에서 보관되었을 때 약 80℃에서 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일 또는 10일 동안 안정성을 유지하는 것일 수 있다.
예를 들어, 일 실시예의 조성물은 약 25℃ 내지 약 40℃에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 및/또는 6개월 동안 저장하였을 때 안정성을 유지하는 것일 수 있다.
일 실시예의 조성물은 약 25℃에서 6개월 내지 24개월; 약 40℃에서 1개월 내지 6개월; 약 60℃에서 5일 내지 20일; 약 80℃에서 1일 내지 10일; 동안 저장하였을 때 안정성을 유지하는 것일 수 있다.
일 실시예의 조성물이 일 실시예의 약학 패키지에서 보관되는 경우. 약 25℃에서 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월, 약 20개월, 약 22개월 또는 약 24개월; 약 40℃에서 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월; 약 60℃에서 5일, 7일, 10일, 13일, 15일, 18일 또는 20일; 또는 약 80℃에서 8일, 10일, 15일, 20일, 30일, 1개월, 2개월, 3개월 또는 4개월; 동안 저장하였을 때, 디부틸히드록시톨루엔의 용출량이 0.3 ppm 또는 0.5 ppm 미만일 수 있다.
일 실시예의 조성물은 일 실시예의 약학 패키지에서 보관되는 경우, 약 25℃에서 약 3개월, 약 6개월, 약 12개월, 약 18개월, 약 20개월, 약 22개월 또는 약 24개월; 약 40℃에서 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월; 약 60℃에서 5일, 7일, 10일, 13일,15일, 18일 또는 20일; 또는 약 80℃에서 8일, 10일, 15일, 20일, 30일, 1개월, 2개월, 3개월 또는 4개월; 동안 저장하였을 때, 디부틸히드록시톨루엔 이합체의 함량이 0.15 ppm, 0.2 ppm 또는 0.25ppm 미만일 수 있다.
일 실시예에서, 이합체는 화학식 1의 화합물을 주성분으로 포함하고, 화학식 2 및/또는 화학식 3의 화합물을 부성분으로 포함할 수 있다. 일 실시예의 화합물은 화학식 2 및 화학식 3의 화합물 외에 추가의 디부틸히드록시톨루엔 이합체를 부성분으로 더 포함할 수 있다.
일 실시예의 조성물은 80℃에서 14일 동안 보관하였을 때, 400nm 내지 500nm의 파장, 예를 들어, 425 nm 파장의 UV 흡광도가 0.05 이하, 0.04 이하 또는 0.03 이하일 수 있다.
일 실시예의 조성물은 마개와 직접 접촉하는 도립 또는 마개와 직접 접촉하지 않는 정립 상태로 보관된 것일 수 있다. 예를 들어, 일 실시예의 조성물은 정립 상태에서 보관되는 것일 수 있다.
실험예
1. 담즙산 조성물의 안정성 평가
담즙산 조성물의 장기 안정성을 평가하기 위해 콜산 1.5%(w/v), pH 7.4 조성을 만들기 위한 PBS(인산수소나트륨 수화물 및 염화나트륨을 적량) 적량 및 수산화나트륨 적량을 포함하는 담즙산 제형을 제조하였다. 위 실시예 제형을 5 바이알 제조하여 항온항습기(3QT-022)에서 25 ℃로 보관하였다. 동일한 제형(1.5% 농도 CA 제형)으로 10바이알을 만들어 항온항습기에서 40 ℃로 보관하였다
한편, 콜산과 수산화나트륨 적량을 혼합할 경우 콜산은 제형에 나트륨염 형태로 용해된다. 이후 본 실험예에서 언급되는 콜산은 콜산의 나트륨염을 의미할 수 있다.
바이알은 B사의 카탈로그 넘버 1666091 제품(글래스), 마개는 A사의 카탈로그 넘버 7001-8452 제품(실리콘 코팅된 클로로부틸 엘라스토머 용기 및 직경 13 mm 러버 스토퍼)을 사용하여 정립으로 보관하였다.
25 ℃보관 18개월째에는 변색이 발견되지 않았으나, 24개월째 5개의 바이알 중 하나의 바이알에서 노란색 변색이 확인되었고, 40 ℃ 보관 6개월째에 10개의 바이알 모두에 대해 노란색 변색이 확인되었다.
2. 변색 원인 물질 분석
제형 변색에 영향을 주는 물질을 확인하기 위하여 콜산, 수산화나트륨, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 염화나트륨을 적량 조합하여 표 1과 같이 총 22개의 검체를 만들어 바이알에 담지한 후 항온항습기에서 60 ℃로 유지하여 변색을 유도하였다. 각 검체가 해당 물질을 포함하지 않은 경우 0, 포함한 경우 +로 표시하였다.
바이알은 B사의 카탈로그 넘버 1666091 제품(글라스), 마개는 WEST사의 카탈로그 넘버 7001-8452 제품(실리콘 코팅된 클로로부틸 엘라스토머 용기 및 직경 13 mm 러버 스토퍼)을 사용하여 정립으로 보관하였다.
No. 배합 수 콜산 인산이수소
나트륨		 인산일수소
나트륨		 염화나트륨 수산화
나트륨
1 단일 성분 0 + 0 0 0
2 0 0 + 0 0
3 0 0 0 + 0
4 0 0 0 0 +
5 2개 배합 + 0 0 0 +
6 0 + 0 0 +
7 0 + + 0 0
8 0 + 0 + 0
9 0 0 + + 0
10 0 0 + 0 +
11 0 0 0 + +
12 3개 배합 + + 0 0 +
13 + 0 + 0 +
14 + 0 0 + +
15 0 + 0 + +
16 0 + + + 0
17 0 + + 0 +
18 0 0 + + +
19 4개 배합 + + + 0 +
20 + + 0 + +
21 + 0 + + +
22 0 + + + +
검체 1-3번, 5-9번, 12번, 13번, 16번 및 19번의 경우 관찰 종료일인 61일째까지 침전이나 변색이 관찰되지 않았다.
콜산이 포함되지 않으며 동시에 수산화나트륨이 포함된 4번, 10번, 11번, 15번, 17번, 18번, 22번 검체는 시험기간 동안 침전물이 관찰되었으며 색 변화는 없었다.
14번 검체 (콜산, 염화나트륨, 수산화나트륨)와 21번 검체 (콜산, 염화나트륨, 수산화나트륨, 인산이수소나트륨)는 18일째에 무색에서 노란색으로 변화 되었으며 20번 검체 (콜산, 염화나트륨, 수산화나트륨, 인산일수소나트륨)는 35일째에 노란색으로 성상이 변화 되었다.
변색된 바이알의 공통 원료는 콜산, 염화나트륨 및 수산화나트륨으로 확인되었다.
이를 통해, 담즙산, 이온성 화합물 및 염기성 화합물이 제형에 포함될 경우 노란색으로 성상이 변화하는 것을 확인하였다.
3. 보관 온도에 따른 변색 영향성 평가
변색에 보관 온도가 미치는 영향을 확인하기 위하여, '담즙산 조성물의 안정성 평가' 단락에서 설명한 것과 동일한 방법으로 콜산 조성물을 제조한 후, 60 ℃와 80 ℃ 항온항습기에 바이알을 각각 보관하고 하루 1회 성상을 관찰하여 변색 유무를 확인하였다. 변색 재현성 확인을 위하여 60 ℃ 보관은 총 2번 시험하였으며 80 ℃ 보관은 총 3번 시험하여 성상을 확인하였다.
60 ℃ 보관 바이알은 20일째에 무색에서 노란색으로 성상이 변화 되었으며 반복 시험에서도 동일하게 20일째에 성상 변화가 관찰되었다. 80 ℃ 보관 바이알은 총 3번의 시험에서 각각 11, 15 및 17일째에 성상 변화가 관찰되었다.
4. 포장재 및 보관 조건에 따른 안정성 평가
바이알 변색에 1차 포장재가 미치는 영향을 확인하기 위하여 표 2의 고무마개와 바이알을 조합하여 4가지 조건으로 포장하였고 80 ℃ 및 정립, 도립 보관조건에서 21일동안 육안으로 성상 관찰하였고 주 1회 425 nm에서 흡광도를 측정하였다.
마개 바이알 재료 제조사
13 mm 고무 마개 (Normal) 클로로부틸 엘라스토머/실리콘 코팅 A
13 mm 테플론 코팅 고무 마개 클로로부틸 엘라스토머/테플론 코팅 A
2 mL 타입 1 유리 바이알 붕규산(Type I Glass) B
2 mL 타입 I 플러스 유리 바이알 붕규산
(Type I plus Glass)		 B
13 mm 플립 오프 블루 실(flip off blue seal) 알루미늄 실(Seal)/
폴리프로필렌 플립 오프-티어 오프 캡(flip off-tear off cap)		 A
흡광도 측정 결과를 표 3 및 도 1에 기재하였다. 도 1은 일 실시예의 약학 패키지의 포장재 및 보관 조건에 따른 흡광도 측정 결과를 도시한 그래프이다.
Day 타입 1 유리 바이알 타입 I 플러스
유리 바이알 		증류수
고무 마개 (Normal) 테플론 코팅 고무 마개 고무 마개 (Normal) 테플론 코팅 고무 마개
0 0.0053 0.0053 0.0053 0.0053 0.0093
7 0.0142 0.0204 0.0182 0.0036 0.0030
14 0.0634 0.0154 0.0566 0.0230 0.0078
21 0.0380 0.0178 0.0336 0.0278 0.0058
고무 마개 (Normal) + 타입 1 유리 바이알 그룹과 고무 마개 (Normal) + 타입 1 플러스 유리 바이알 그룹의 검체는 11일째에 무색에서 노란색으로 성상이 변화된 것이 관찰되었다.
코팅 고무마개 + 타입 1 유리 바이알 그룹과 코팅 고무마개 + 타입 1 플러스 유리 바이알 그룹의 검체는 21일 동안 성상 변화 없이 무색으로 관찰되었다.
육안으로 변색이 관찰된 고무 마개 (Normal) + 타입 1 유리 바이알 그룹과 고무 마개 (Normal) + 타입 1 플러스 유리 바이알 그룹의 흡광도는 14일차에 0.0634, 0.0566으로 측정되어 높은 흡광도를 갖는 것으로 확인되었으며 나머지 검체 그룹은 21일차까지 흡광도가 0.03 미만으로 확인되었다.
즉, 코팅된 고무 마개(Mormal) 포장재의 경우 제형의 성상 변화가 발생하지 않았고, 코팅되지 않은 고무 마개 포장재의 경우 제형에 성상 변화가 발생하였다.
5. 변색 물질의 규명
변색 물질 추출 및 분리
무색에서 노란색으로 변색된 실시예 제형(위 실험예 1에서 제조한 실시예 제형과 동일한 제형)을 약 200 mL 채취하여 분액 깔대기에 넣고 디에틸에터 100 mL 첨가 후 뚜껑을 닫고 잘 흔들어 주었다.
유기층과 수층이 완전히 분리된 후, 노란색의 디에틸에터(유기층)를 분리하여 수층의 주성분 및 부형제를 제거하였다. 회전 농축기로 디에틸에터를 제거하였다.
20 mL의 아세토나이트릴(ACN)을 투입한 뒤 볼텍스 믹서로 잘 섞어준 후, ACN에 녹지 않는 여분의 실시예 제형의 주성분 및 부형제를 0.22 μm 포어 사이즈 필터로 여과하여 제거한 뒤 회전 농축기로 ACN을 제거하였다. 이 단계를 2 ~ 3번 반복한 뒤 HPLC를 이용하여 변색 원인 물질을 확인하였다. HPLC 결과는 도 2의 A 및 B에 기재하였다.
도 2는 변색 원인 물질에 대한 HPLC 결과를 도시한 그래프이다. 도 2의 A는 아래 표 4의 조건으로 분석한 결과이고, B는 표 5의 HPLC 조건으로 분석한 결과이다.
HPLC 파라미터
컬럼 YMC Triart ExRS (150x4.6 mml.D. s-3 μm, 8 nm)
오토 샘플러 온도 20 ℃
컬럼 온도 40 ℃
유량 0.8 mL/min
주입 볼륨 100 μL
이동상 A: 0.1 % FA in Water, v/v
B: 0.1 % FA in ACN, v/v
펌프 모드(Gradient) 시간(분) A% B%
0 60 40
15 60 40
45 35 65
46 10 90
53 10 90
53.1 60 40
65 60 40
작동 시간 65 min
PDA 디텍터
UV 파장 289 nm
HPLC 파라미터
컬럼 YMC Triart ExRS (150x4.6 mml.D. s-3 μm, 8 nm)
오토 샘플러 온도 20 ℃
컬럼 온도 40 ℃
유량 0.9 mL/min
주입 볼륨 100 μL
이동상 0.1 % FA in 90 % ACN, v/v
펌프 모드 등용매 모드(Isocratic mode)
작동 시간 90 min
PDA 디텍터
UV 파장 420 nm
도 2의 HPLC 분석결과를 통해 변색 원인 물질인 피크 1과 피크 2를 검출하였고, 노란색을 띄는 물질이 피크 2임을 확인한 뒤 HPLC를 이용하여 분취하고, 후술할 바와 같이 LC-MS와 1H-NMR을 측정하여 구조를 예측하였다.
변색 원인 물질의 구조 규명
도 3 및 도 4는 변색 원인 물질에 대한 LC-MS 측정 결과를 도시한 그래프이다. 도 3에 도시된 바와 같이, LC-MS를 이용하여 피크 1의 분자량을 확인하였다. 분자량을 확인한 결과 포지티브 모드에서 수소 이온이 한 개가 붙은 형태인 235.1688의 m/z값이 나왔다. 후술할 1H-NMR 결과와 종합적으로 분석하여 구조를 결정하였고, 측정된 분자량은 BHT 알데히드(C15H22O2)의 분자량과 일치하였다.
도 4에 도시된 바와 같이, LC-MS 장비를 사용하여 peak 2의 분자량을 확인한 결과 포지티브 모드에서 수소 이온이 한 개가 붙은 형태인 409.3088의 m/z값이 나왔다. 후술할 1H-NMR 결과와 종합적으로 분석하여 구조를 결정하였고, 측정된 분자량은 BHT 이합체(C28H40O2)의 분자량과 일치했다.
피크 2 물질에 대하여 VANCE NEO 500M Hz 기기를 사용하여 1H-NMR 분석을 하였다. 분석 결과를 통해 변색 원인 물질의 구조를 표 6과 같이 확인하고, 피크 2의 물질을 아래의 BHT 이합체로 확정하였다.
화학적 이동 (ppm) 구조 확인 수소의 수
1.37 CH3 (1) 36
7.71 CH (2) 4
BHT 이합체(C28H40O2)의 화학 구조
변색 원인 검증
위에서 확인한 BHT 이합체가 변색 원인 물질이 맞는지 검증하기 위하여 실시예 제형에 0.1, 1, 10, 100 ppm BHT를 각각 첨가(도 5)하고 80 ℃에 2주 동안 보관한 뒤 성상을 확인하고 HPLC 분석을 실시하였다. 도 5은 일 실시예의 제형을 80 ℃에 2주 동안 보관한 뒤 용액의 성상을 촬영하여 도시한 것이다.
2주 후 성상 관찰 결과 100 ppm의 BHT를 첨가한 실시예 제형은 무색에서 노란색으로 성상이 변화 되었으며 10 ppm의 BHT를 첨가한 실시예 제형은 연한 노란색으로 변색되었다. 0.1, 1 ppm의 BHT를 첨가한 실시예 제형은 성상 변화 없이 무색 투명하게 관찰되었다.
도 6a 내지 도 6c는 0.1, 1, 10, 100 ppm의 BHT를 첨가한 실시예 제형의 HPLC 분석 결과를 도시한 것이다. 도 6a 내지 도 6c에서 확인되는 바와 같이, 시간이 경과할수록 BHT가 소진되고 BHT 알데히드와 BHT 이합체의 양은 증가하며, BHT 첨가량이 많을수록 BHT 이합체의 생성량이 증가하는 경향이 확인되었다. 이를 통해, 고무마개로부터 BHT가 용출되고, 용출된 BHT가 알데히드를 거쳐 이합체를 생성함으로써 완제 의약품의 성상이 변화되는 것으로 확인하였다.
변색 원인 물질의 추가 구조
실시예 제형에 BHT를 고농도(100 ppm)로 첨가했을 때 두 개의 피크가 신규로 확인되어 LC-MS 분석을 실시하였다. 도 7은 100 ppm BHT를 첨가한 실시예 제형의 HPLC 결과(80 ℃, 2주 보관)를 도시한 것이다. 도 8a 및 도8b는 100 ppm BHT를 첨가한 실시예 제형의 HPLC 결과 나타난 피크 1과 피크 2에 대한 LC-MS 결과이다. LC-MS 장비를 사용하여 피크 1의 분자량을 확인한 결과 포지티브 모드에서 수소 이온이 한 개가 붙은 형태인 423.32의 m/z값이며, 피크 2는 435.32의 m/z값으로, 각각 아래 화학구조로 나타낸 BHT 이합체의 분자량과 일치하였다.
BHT 이합체 용해 조건 확인
위에 기재한 바와 같이, 실시예 제형의 변색에 영향을 주는 공통 원료는 담즙산, 염화나트륨, 수산화나트륨이었다. 실시예 제형의 변색에서 담즙산이 미치는 영향을 확인하기 위하여 실시예 제형 및 0.2%, 0.4%, 0.8%, 1.0% 및 1.5%의 콜산 함량을 갖는 제형을 제조하고, 각 검체에 BHT 이합체 과량을 넣고 교반한 뒤 여과하였다. 여과된 용액을 HPLC로 분석하여 도 8a 및 도 8b에 도시하여 BHT 이합체가 용해된 정도를 확인하였다.
BHT 이합체는 물에 녹지 않기 때문에 PBS (pH7.4)에 과량 녹였을 때 BHT 이합체의 피크을 확인할 수 없었다. 콜산 농도가 0.4% 이상일 때, BHT 이합체의 용해도가 급격히 증가하였다. 계면활성제는 임계미셀농도 (CMC, critical micelle concentration) 이상에서 미셀 구조를 형성하므로, 콜산의 임계미셀농도인 약 0.4 %이상의 콜산 제형(pH7.4)에서 BHT 이합체의 용해도가 급격히 증가한 것으로 판단된다.
5. 데옥시 콜산 제형에 대한 변색 확인
데옥시콜산의 경우에도 변색 현상이 나타나는지 평가하기 위해 데옥시콜산(1.0%) 조성물을 제조하였다. 구체적으로는, PBS(인산수소나트륨 수화물 및 염화나트륨을 적량) 적량 및 수산화나트륨 적량을 포함하는 데옥시콜산을 포함하는 담즙산 제형을 한 바이알 제조하였다. 또한, 벤질알코올 적량을 추가로 포함하는 데옥시콜산(1.0%) 제형을 추가로 한 바이알 제조하였다.
제조된 두 개의 DCA 제형을 각각 고무 마개 (Normal) + 타입 1 유리 바이알에 담지한 후 항온항습기에서 60 ℃로 유지하여 변색을 유도하였다. 두 DCA 제형 모두 보관 22일 차에 성상이 노란색으로 변하는 것이 확인되었다. 이를 통해, 변색 현상은 콜산 뿐 아니라 다른 담즙산 제형에도 동일하게 적용될 수 있음을 확인하였다.
6. 정리
위 모든 데이터를 종합한 후, 고무 마개에 포함된 BHT가 용출된 후 이합체를 형성하여 실시예 제형의 성상이 변화하는 것으로 확인하였다.
제형에 할로겐화물과 같은 이온성 화합물이 포함된 경우 BHT가 이합체를 형성하는 과정에서 발생하는 중간체 라디칼을 안정화 시킬 수 있으므로 성상 변화가 가속화 되는 것으로 판단된다.
일 실시예의 제형은 미셀 임계 농도 이상의 담즙산을 포함하고 있으므로 소수성을 갖는 BHT 이합체가 제형에 용해되어 성상 변화를 나타낸다.
일 실시예의 약학 패키지는 마개에 코팅 처리를 함으로써 BHT가 제형에 용해되는 것을 막아 제형의 안정성과 안전성을 향상시킬 수 있다.

Claims (15)

  1. 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 담지하는 용기; 및 상기 용기를 밀봉하는 마개를 포함하고,
    상기 마개는 탄성 중합체성 재료로 제조되고 산화 방지제로 라디컬 소거제를 포함하며, 상기 마개 중 상기 조성물과 접촉하는 부분은 코팅된 것이고,
    상기 조성물은 25℃에서 18개월, 40℃에서 3개월, 60℃에서 20일 또는 80℃에서 10일 동안 저장하였을 때 안정성을 유지하는 것인, 약학 패키지.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 라디컬 소거제는 페놀계 첨가제인 것인, 약학 패키지.
  3. 제2 항에 있어서,
    상기 페놀계 첨가제는 디부틸하이드록시톨루엔을 포함하고,
    상기 약제학적 조성물은 25℃에서 18개월, 40℃에서 3개월, 60℃에서 20일 또는 80℃에서 10일 동안 저장하였을 때, 디부틸히드록시톨루엔의 용출량이 0.5ppm 미만인 것인, 약학 패키지.
  4. 제2 항에 있어서,
    상기 페놀계 첨가제는 디부틸하이드록시톨루엔을 포함하고,
    상기 약제학적 조성물은 25℃에서 18개월, 40℃에서 3개월, 60℃에서 20일 또는 80℃에서 10일 동안 저장하였을 때, 디부틸히드록시톨루엔 이합체의 함량이 0.25ppm 미만인 것인, 약학 패키지.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 80℃에서 14일 동안 보관하였을 때, 425 nm 파장의 UV 흡광도가 0.03이하인 것인, 약학 패키지.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 조성물은 이온성 화합물을 더 포함하는 것인, 약학 패키지.
  7. 제6 항에 있어서,
    상기 이온성 화합물은 할로겐화물을 포함하는 것인, 약학적 패키지.
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 미셀 임계 농도 이상의 농도로 포함하는 것인, 약학 패키지.
  9. 제1 항에 있어서,
    상기 담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 케노테옥시콜산, 타우로우로소데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 하이오데옥시콜산, 이들의 타우린 또는 글리신 접합체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 선택되는 적어도 1 이상을 포함하는 것인, 약학 패키지.
  10. 제1 항에 있어서,
    상기 조성물은 완충액을 더 포함하는 것인, 약학적 패키지.
  11. 제1 항에 있어서,
    상기 탄성 중합체성 재료는 아이소프렌 고무, 부타디엔 고무, 부틸 고무, 할로겐화 부틸 고무, 에틸렌 프로필렌 디엔 고무, 실리콘 고무, 천연 고무 및 스티렌-부타디엔 고무 중 선택되는 적어도 1 이상을 포함하는 것인, 약학적 패키지.
  12. 제1 항에 있어서,
    상기 마개는 상기 조성물과 간접적으로 접촉하는 것인, 약학적 패키지.
  13. 제1 항에 있어서,
    상기 마개 중 상기 조성물과 접촉하는 부분은 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 파릴렌, 실리콘, 환형 올레핀 공중합체, 환형 올레핀 중합체, 이산화 규소 및 플루오르중합체 중 선택되는 적어도 1 이상의 코팅제로 코팅된 것인, 약학적 패키지.
  14. 제1 항에 있어서,
    상기 조성물은 대상체의 국소화된 지방 침적을 비수술적으로 제거하기 위한 국소 투여 제제인 것인, 약학적 패키지.
  15. 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 담지하는 용기; 및 상기 용기를 밀봉하며 탄성 중합체성 재료 및 산화 방지제로 라디컬 소거제를 포함하는 마개를 포함하고,
    상기 마개는 코팅되지 않은 상태에서 상기 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉하여 상기 라디컬 소거제를 용출시키고,
    상기 마개 중 상기 조성물과 접촉하는 부분은 코팅된 것이고,
    상기 조성물은 25℃에서 18개월, 40℃에서 3개월, 60℃에서 20일 또는 80℃에서 10일 동안 저장하였을 때 상기 라디컬 소거제가 용출되지 않는 것인, 약학 패키지.
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