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WO2025206106A1 - ３－フェニルシクロヘキセノン化合物及びその誘導体の製造方法 - Google Patents

３－フェニルシクロヘキセノン化合物及びその誘導体の製造方法

Info

Publication number
WO2025206106A1
WO2025206106A1 PCT/JP2025/012336 JP2025012336W WO2025206106A1 WO 2025206106 A1 WO2025206106 A1 WO 2025206106A1 JP 2025012336 W JP2025012336 W JP 2025012336W WO 2025206106 A1 WO2025206106 A1 WO 2025206106A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formula
group
compound represented
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2025/012336
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
淳一 石川
康慎 杉本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of WO2025206106A1 publication Critical patent/WO2025206106A1/ja
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 3-phenylcyclohexenone compounds and their derivatives.
  • Patent Document 1 describes a useful 3-hydroxy-4-methylbiphenyl compound derivative that has plant disease control efficacy.
  • a method for producing the 3-hydroxy-4-methylbiphenyl compound derivative for example, Patent Document 1 describes a method in which a 3-hydroxy-4-methylbiphenyl compound is reacted with a methyl acetate (e.g., methyl chloroacetate) that has a leaving group at the 2-position, and 3-hydroxybiphenyl compounds that have a substituent such as a chain hydrocarbon group at the 4-position are useful as production intermediates.
  • a methyl acetate e.g., methyl chloroacetate
  • Non-Patent Document 1 describes a method for producing a 3-hydroxybiphenyl compound using a 3-phenylcyclohexenone compound as a raw material, and 3-phenylcyclohexenone compounds are also useful as production intermediates.
  • Non-Patent Document 2 describes a method for producing a 3-phenylcyclohexenone compound, but the product of the reaction that constructs the 3-phenylcyclohexenone ring inevitably has an ester group substituted at the 6-position. Therefore, in order to synthesize a 3-phenylcyclohexenone compound having a desired substituent at the 6-position (e.g., a chain hydrocarbon group), it was necessary to remove the ester group at the 6-position by sequentially performing hydrolysis and decarboxylation, and then introduce the desired substituent at the 6-position (e.g., a chain hydrocarbon group). Therefore, a new method for producing a 3-phenylcyclohexenone compound having a substituent at the 6-position was needed.
  • a desired substituent at the 6-position e.g., a chain hydrocarbon group
  • the present invention aims to provide a novel method for producing a 3-phenylcyclohexenone compound having a substituent at the 6-position, and a novel method for producing a derivative of a 3-hydroxybiphenyl compound having a substituent at the 4-position using the same.
  • Examples of the C1-C6 chain hydrocarbon group for R 11 include the aforementioned chain hydrocarbon groups having 1 to 6 carbon atoms. Among these, the aforementioned chain hydrocarbon groups having 1 to 3 carbon atoms are preferred, with methyl and ethyl groups being more preferred, and methyl groups being even more preferred.
  • Examples of the leaving group represented by X1 include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, and a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom are preferred, and a chlorine atom is more preferred.
  • Compound (9) is commercially available, known, or can be prepared using known methods.
  • step 1 compound (1) or a salt thereof, compound (2), and an alkali metal carbonate are mixed and reacted in the presence of pyrrolidine to give compound (3).
  • the amount of alkali metal carbonate used is usually 0.1 mol to 2.0 mol, preferably 0.3 mol to 1.2 mol, per 1 mol of compound (1).
  • the amount of alkali metal carbonate used is usually 0.2 mol to 5 mol, preferably 0.4 mol to 3.5 mol, per 1 mol of the salt of compound (1).
  • the amount of pyrrolidine used is usually 0.2 to 2.0 moles, preferably 0.3 to 1.5 moles, per mole of compound (1) or a salt thereof.
  • R 6 and R 7 combine to form —(CH 2 ) 4 —, that is, when compound (1) is compound (1-1), pyrrolidine is produced from compound (1-1) in the reaction system, and therefore pyrrolidine does not need to be added to the reaction system.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is preferably a protic solvent.
  • the protic solvent include alcohol; water; and mixtures of two or more thereof, with alcohol being more preferred.
  • Specific examples of the alcohol include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, tert-butyl alcohol, ethylene glycol, and mixtures of two or more thereof, with methanol, ethanol, and 2-propanol being preferred, and methanol and ethanol being more preferred.
  • a mixture of the protic solvent and an aprotic solvent can also be used as the solvent.
  • aprotic solvent examples include hydrocarbons such as heptane, toluene, xylene, and ethylbenzene; halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene; nitriles such as acetonitrile and benzonitrile; ethers such as diisopropyl ether and MTBE; and mixtures of two or more of these.
  • the reaction can also be carried out in a two-phase system by mixing a water-immiscible solvent with water.
  • water-immiscible solvents examples include hydrocarbons such as heptane, toluene, xylene, and ethylbenzene; halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene; nitriles such as benzonitrile; ketones such as ethyl methyl ketone; ethers such as diisopropyl ether and MTBE; alcohols such as 1-butanol; and mixtures of two or more of these.
  • hydrocarbons such as heptane, toluene, xylene, and ethylbenzene
  • halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene
  • nitriles such as benzonitrile
  • ketones such as ethyl methyl ketone
  • ethers such as diisopropyl ether and MTBE
  • alcohols such as 1-butanol; and mixtures of two or more of these.
  • the amount of solvent used is usually 2 to 10 parts by weight per part by weight of compound (1).
  • phase transfer catalysts include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride, benzyltrimethylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride, and benzyltriethylammonium bromide.
  • phase transfer catalyst When the reaction is carried out with the addition of a phase transfer catalyst, the amount of phase transfer catalyst used is typically 0.005 mol to 0.2 mol per 1 mol of compound (1).
  • the reaction is carried out by mixing compound (1) or a salt thereof, compound (2), pyrrolidine, a solvent and an alkali metal carbonate.
  • compound (1) when compound (1) is compound (1-1), pyrrolidine is generated in the reaction system, and therefore there is no need to mix pyrrolidine. That is, by mixing compound (1-1) or a salt thereof, compound (2), a solvent, and an alkali metal carbonate, the reaction can be carried out in the presence of pyrrolidine.
  • pyrrolidine may be mixed and the reaction may be carried out, that is, compound (1-1) or a salt thereof, compound (2), pyrrolidine, a solvent, and an alkali metal carbonate may be mixed and the reaction may be carried out.
  • the order of mixing is not particularly limited.
  • compound (1), compound (2), pyrrolidine, and a solvent are mixed, and then an alkali metal carbonate is added; alkali metal carbonate, compound (1), pyrrolidine, and a solvent are mixed, and then compound (2) is added; alkali metal carbonate, compound (2), pyrrolidine, and a solvent are mixed, and then compound (1) is added; alkali metal carbonate, compound (1), compound (2), and a solvent are mixed, and then pyrrolidine is added; compound (1), pyrrolidine, and a solvent are mixed, and then pyrrolidine is added; After mixing the compound (2), pyrrolidine, and solvent, an alkali metal carbonate and compound (2) are added; after mixing the compound (2), pyrrolidine, and solvent, an alkali metal carbonate and compound (1) are added; after mixing the alkali metal carbonate, pyrrolidine, and solvent
  • the components to be added to the reaction system i.e., compound (1) or a salt thereof, compound (2), pyrrolidine (as described above, when compound (1) is compound (1-1), pyrrolidine is generated in the reaction system, and therefore pyrrolidine does not need to be added to the reaction system), solvent, and alkali metal carbonate, may be added in their entirety all at once, or in divided portions and added in multiple installments, or each component may be added gradually.
  • two or more components may be added simultaneously in their entirety all at once, or in divided portions and added in multiple installments, or each component may be added simultaneously in their gradually increasing amounts.
  • two or more components may be mixed in advance and then added.
  • the components to be mixed in advance may be mixed in their entirety all at once, or only a portion thereof may be mixed in advance.
  • two or more premixes of two or more components may be prepared so that the combinations of the components are different.
  • the reaction time depends on conditions such as reaction temperature, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • a salt of compound (1) When a salt of compound (1) is used as compound (1) or a salt thereof, it is preferable to carry out the reaction at a temperature usually within a range of 0°C to 60°C, preferably within a range of 10°C to 40°C, for usually 0.1 to 10 hours, preferably 0.5 to 2 hours, in order to neutralize the salt of compound (1) with an alkali metal carbonate in the reaction system before carrying out the reaction at the reaction temperature for the reaction time.
  • the reaction method may be, for example, a method in which a salt of compound (1), compound (2), a solvent, an alkali metal carbonate, and pyrrolidine are mixed together, and then reacted at a temperature ranging from 0°C to 60°C for 0.1 to 10 hours, and then reacted at a temperature ranging from 60°C to 120°C for 0.1 to 100 hours; a method in which a salt of compound (1), compound (2), a solvent, an alkali metal carbonate, and pyrrolidine are mixed together, and then reacted at a temperature ranging from 0°C to 60°C for 0.1 to 10 hours, and then reacted at a temperature ranging from 60°C to 10 ...
  • the reaction time depends on conditions such as reaction temperature, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • a mixed solvent of at least one selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles, ketones, ethers, esters, and aprotic polar solvents with at least one selected from the group consisting of aliphatic hydrocarbons, alcohols, and water is preferred.
  • Compound (3) exists as a tautomer (enol form), and compound (3) obtained in step 1 may be any tautomer or a mixture of tautomers in any ratio. After the reaction is complete, compound (3) can be subjected to step 2 without isolation.
  • the compound (3) obtained in step 1 may be one obtained by the purification described above in step 1, or a mixture containing compound (3) obtained by subjecting the reaction mixture after completion of the reaction in step 1 to post-treatment such as extraction.
  • the mixture containing compound (3) include the organic layer containing compound (3).
  • Compound (3) exists in the form of a tautomer (enol form), and each tautomer and a mixture of tautomers in any ratio can be used.
  • Methods of oxidizing compound (3) obtained in step 1 to obtain compound (6) include, for example, reacting compound (3) obtained in step 1 with an oxidizing agent to obtain compound (6) in a single step; and a method of obtaining compound (6) by combining steps 2-1 and 2-2, i.e., a method of obtaining compound (6) by combining a step (step 2-1) of reacting compound (3) obtained in step 1 with compound (4) and bromine or sulfuric acid to obtain compound (5), and a step (step 2-2) of solvolyzing compound (5) obtained in step 2-1 to obtain compound (6).
  • the method of obtaining compound (6) by combining steps 2-1 and 2-2 is preferred.
  • a method for obtaining compound (6) in one step by reacting compound (3) obtained in step 1 with an oxidizing agent will be described.
  • the oxidizing agent include bromine, iodine, sulfuryl chloride, and 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (hereinafter referred to as DBDMH).
  • the oxidizing agent is bromine, iodine or sulfuryl chloride
  • the amount of the oxidizing agent used is usually 0.7 to 1.6 moles, preferably 0.9 to 1.1 moles, per mole of compound (3).
  • the amount of the oxidizing agent used is usually 0.4 mol to 1 mol, preferably 0.5 mol to 0.7 mol, per 1 mol of compound (3).
  • the reaction is usually carried out in a solvent, such as a carboxylic acid (e.g., acetic acid, propionic acid, butyric acid, etc.), a nitrile (e.g., acetonitrile, propionitrile, etc.), or an alcohol (e.g., methanol, ethanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, etc.).
  • the amount of the solvent used is usually 1 to 20 parts by weight per part by weight of the compound (3).
  • step 2-1 compound (3) obtained in step 1, compound (4), and bromine or sulfuric acid are reacted to obtain compound (5).
  • the amount of compound (4) used is usually 0.5 to 10 parts by weight, preferably 1 to 5 parts by weight, per 1 part by weight of compound (3).
  • sulfuric acid sulfuric acid with a content of 90% by weight or more and 100% by weight or less is preferred, and sulfuric acid with a content of 96% by weight or more and 98% by weight or less is even more preferred.
  • the amount of bromine or sulfuric acid used is usually 0.6 to 3.3 moles, preferably 0.8 to 1.2 moles, per mole of compound (3).
  • the reaction is usually carried out under solvent-free conditions.
  • the reaction is carried out by mixing compound (3), compound (4), and bromine or sulfuric acid.
  • the order of mixing compound (3), compound (4), and bromine or sulfuric acid is not particularly limited, and examples thereof include: mixing compound (3) and compound (4) and then adding bromine; mixing compound (3) and bromine and then adding compound (4); mixing compound (4) and bromine and then adding compound (3); adding compound (4) and bromine to compound (3); adding compound (3) and bromine to compound (4); adding compound (3) and compound (4) to bromine; mixing compound (3) and compound (4) and then adding sulfuric acid; mixing compound (3) and sulfuric acid and then adding compound (4); mixing compound (4) and sulfuric acid and then adding compound (3); adding compound (4) and sulfuric acid to compound (3); adding compound (3) and sulfuric acid to compound (4); adding compound (3) and compound (4) to compound (3); adding compound (4) and sulfuric acid to compound (3); adding compound (4) and sulfuric acid to compound (3); adding compound (4) and sulfuric acid to compound (3); adding compound (4) and sulfuric acid to compound (3); adding compound (4) and
  • the method of mixing the compound (3) and the compound (4) and then adding sulfuric acid is preferred.
  • the components to be added to the reaction system i.e., compound (3), compound (4), and bromine or sulfuric acid
  • each component may be added gradually.
  • Two or more of the components to be added may be added simultaneously in their entirety at once, or in separate portions in multiple additions, or each component may be added simultaneously in their individual portions gradually.
  • Two or more of the components to be added may be premixed before addition.
  • the premixed components may be premixed in their entirety, or a portion of each may be premixed.
  • Two or more premixes of two or more components may be prepared so that the combinations of the components are different.
  • a method of mixing compound (3) and compound (4) and then gradually adding sulfuric acid; and a method of mixing compound (3) and compound (4) and then gradually adding bromine are preferred, a method of mixing compound (3) and compound (4) and then dropping sulfuric acid; and a method of mixing compound (3) and compound (4) and then dropping bromine are more preferred, and a method of mixing compound (3) and compound (4) and then dropping sulfuric acid is even more preferred.
  • the temperature of the reaction system when bromine is added to the reaction system is usually within the range of ⁇ 10° C. to 60° C., preferably within the range of 0° C. to 40° C., and the temperature of the reaction system after the addition of bromine to the reaction system is usually within the range of 0° C. to 120° C., preferably within the range of 40° C. to 80° C.
  • the temperature of the reaction system when sulfuric acid is added to the reaction system is usually within the range of ⁇ 10° C. to 80° C., preferably within the range of ⁇ 5° C. to 70° C.
  • the temperature of the reaction system after sulfuric acid is added to the reaction system is usually within the range of 0 to 120° C., preferably within the range of 40° C. to 80° C.
  • the reaction time depends on conditions such as reaction temperature, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (5) can be purified by a conventional method. For example, if a solid precipitates, the resulting solid can be filtered after the reaction is complete to purify compound (5).
  • compound (5) can be purified by mixing the reaction mixture with water or an aqueous sodium sulfite solution after the reaction is complete, extracting with an organic solvent, and then washing, drying, and concentrating under reduced pressure the resulting organic layer.
  • the solvent used for extraction is not particularly limited as long as it dissolves compound (5).
  • Suitable solvents include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, MTBE, and cyclopentyl methyl ether; hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, mesitylene, cyclohexane, and cyclopentane; halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene; ketones such as ethyl methyl ketone; and mixtures of two or more thereof.
  • Compound (5) can also be further purified by column chromatography or the like. After the reaction is complete, the compound (5) can be subjected to step 2-2 without isolation.
  • step 2-2 compound (5) obtained in step 2-1 is solvolyzed to give compound (6).
  • the compound (5) obtained in step 2-1 may be the one obtained by the purification in step 2-1, or a mixture containing compound (5) obtained by subjecting the reaction mixture after completion of the reaction in step 2-1 to post-treatment such as extraction may be used.
  • the mixture containing compound (5) include the organic layer containing compound (5).
  • the reaction mixture containing compound (5) obtained in step 2-1 may be used as is. It is particularly preferred to use the reaction mixture containing compound (5) obtained in step 2-1 as it is, in which case steps 2-1 and 2-2 can be carried out in one pot.
  • a protic solvent can be used for the solvolysis of compound (5).
  • protic solvents include aqueous amine solutions such as aqueous ammonia, aqueous methylamine, aqueous dimethylamine, and aqueous ethylamine; amines such as diethylamine; alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, and ethylene glycol; water; and mixtures of two or more of these. Alcohols, water, and mixtures of these are preferred, with alcohols being more preferred.
  • alcohols include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, ethylene glycol, and mixtures of two or more of these. Methanol and ethanol are preferred.
  • the amount of the protic solvent used in the solvolysis is usually 0.2 to 10 parts by weight, preferably 0.5 to 4 parts by weight, per part by weight of compound (5).
  • the amount of the protic solvent used in the solvolysis is usually 0.2 to 10 parts by weight, preferably 0.5 to 4 parts by weight, per part by weight of compound (3) in step 2-1.
  • the amount of the other solvent used is usually 0.1 to 100 parts by weight, preferably 0.5 to 10 parts by weight, per part by weight of compound (5).
  • the amount of the other solvent to be used is usually 0.1 parts by weight to 100 parts by weight, preferably 0.5 parts by weight to 10 parts by weight, relative to 1 part by weight of compound (3) in step 2-1.
  • an acid or a base may promote solvolysis.
  • the acid include Bronsted acids and Lewis acids.
  • Bronsted acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, and benzoic acid.
  • Lewis acids include boron compounds such as boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide, boron trifluoride diethyl ether complex, and tris(pentafluorophenyl)borane; aluminum compounds such as aluminum chloride and aluminum bromide; titanium compounds such as titanium(IV) chloride; iron compounds such as iron(III) chloride; zinc compounds such as zinc chloride; tin compounds such as tin(IV) chloride; scandium compounds such as scandium(III) triflate; lanthanoid triflates such as lanthanum(III) triflate and ytterbium(III) triflate; and mixtures of two or more thereof.
  • boron compounds such as boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide, boron trifluoride diethyl ether complex, and tris(pentafluorophenyl)borane
  • aluminum compounds such as
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, and potassium ethoxide; and alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide.
  • the base may be an anhydride, a hydrate, or a solution, and commercially available bases can be used as they are.
  • Examples of the base solution include an aqueous solution of sodium hydroxide and a methanol solution of sodium methoxide.
  • reaction mixture containing compound (5) obtained in step 2-1 is used as compound (5) as it is, the following are present in the reaction system: hydrobromic acid generated from bromine added in step 2-1, or unreacted sulfuric acid remaining in sulfuric acid added in step 2-1; a carboxylic acid generated from compound (4) added in step 2-1; and a carboxylic acid generated by solvolysis in step 2-2 from unreacted compound (4) added in step 2-1.
  • hydrobromic acid generated from bromine added in step 2-1 or unreacted sulfuric acid remaining in sulfuric acid added in step 2-1
  • carboxylic acid generated from compound (4) added in step 2-1 a carboxylic acid generated from compound (4) added in step 2-1
  • a carboxylic acid generated by solvolysis in step 2-2 from unreacted compound (4) added in step 2-1.
  • the amount of the acid used is usually 0.1 mol to 10 mol per 1 mol of compound (5).
  • the compound (5) is a mixture containing compound (5) obtained by subjecting the reaction mixture after completion of the reaction in step 2-1 to a post-treatment such as extraction
  • the amount of the acid used is usually 0.01 mol to 5 mol per 1 mol of compound (3) in step 2-1.
  • the amount of the base used is usually 1 mol to 10 mol per mol of compound (5).
  • the amount of the base used is usually 2 mol to 20 mol per mol of compound (3) in step 2-1.
  • the reaction is carried out by mixing compound (5), the protic solvent, and, if necessary, the other solvent, and, if necessary, an acid or a base.
  • compound (5) the reaction mixture containing compound (5) obtained in step 2-1 may be used as is, or a mixture containing compound (5) obtained by subjecting the reaction mixture after completion of the reaction in step 2-1 to post-treatment such as extraction may be used.
  • mixing compound (5), the protic solvent, and optionally the other solvent, and optionally the acid or base there is no particular limitation on the order of mixing.
  • the order of mixing compound (5) and the protic solvent may be: mixing compound (5) and the protic solvent, and then adding an acid; mixing compound (5) and the protic solvent, and then adding a base; mixing compound (5), the protic solvent, and the other solvent, and then adding an acid; mixing compound (5), the protic solvent, and the other solvent, and then adding a base; adding the protic solvent to compound (5); adding the protic solvent and the acid to compound (5); adding the protic solvent to compound (5); adding a protic solvent and the other solvent; adding the protic solvent, the other solvent, and an acid to compound (5); adding compound (5) to the protic solvent; adding compound (5) and an acid to the protic solvent; adding compound (5) and the other solvent to the protic solvent; adding compound (5), an acid, and the other solvent to the protic solvent; mixing the reaction mixture containing compound (5) obtained in step 2-1 and the protic solvent; adding the protic solvent to the reaction mixture containing compound (5) obtained in step 2-1; and adding the reaction mixture
  • a method of adding the protic solvent to the reaction mixture containing compound (5) obtained in step 2-1; and a method of adding the reaction mixture containing compound (5) obtained in step 2-1 to the protic solvent are preferred.
  • the compound (5) and, if necessary, an acid or a base may be mixed in advance with a part of the protic solvent or the other solvent if necessary, before use.
  • the components added to the reaction system, i.e., compound (5), the protic solvent, and the other solvent used as needed, as well as the acid or base used as needed may be added in their entirety all at once, or in separate portions and added in multiple batches, or each component may be added gradually.
  • Two or more of the components to be added may be added simultaneously in their entirety all at once, or in separate portions and added in multiple batches, or each component may be added simultaneously and gradually.
  • Two or more of the components to be added may be premixed before addition.
  • the premixed components may be premixed in their entirety, or a portion of each may be premixed.
  • Two or more premixes of two or more components may be prepared so that the combinations of the components are different.
  • the reaction temperature is usually within the range of 30°C to 150°C, preferably within the range of 60°C to 100°C.
  • the reaction time depends on conditions such as reaction temperature, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (6) can be purified by a conventional method. For example, if a solid precipitates, compound (6) can be purified by filtering the resulting solid after the reaction is complete. Alternatively, compound (6) can be purified by mixing the reaction mixture after the reaction is complete with water or an acidic aqueous solution such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid, extracting with an organic solvent, and then washing, drying, and concentrating under reduced pressure.
  • the solvent used for extraction is not particularly limited as long as it dissolves compound (6).
  • Suitable solvents include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, and cyclopentyl methyl ether; hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, mesitylene, cyclohexane, and cyclopentane; halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene; ketones such as ethyl methyl ketone; and mixtures of two or more of these.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, and cyclopentyl methyl ether
  • hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene
  • water-immiscible solvents include ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, and cyclopentyl methyl ether; hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, mesitylene, cyclohexane, and cyclopentane; halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene; and mixtures of two or more thereof.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, and cyclopentyl methyl ether
  • hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, mesitylene, cyclohexane, and
  • bases include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, and potassium ethoxide; and alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide.
  • the base may be an anhydride, a hydrate, or a solution, and commercially available bases can be used as is.
  • Examples of basic solutions include aqueous sodium hydroxide and methanolic sodium methoxide solutions.
  • Compound (6) can also be further purified by column chromatography, recrystallization, or the like.
  • a mixed solvent of at least one selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles, ketones, ethers, esters, and aprotic polar solvents with at least one selected from the group consisting of aliphatic hydrocarbons, alcohols, and water is preferred.
  • Compound (6) can also be purified as a salt.
  • the salt include alkali metal salts and alkaline earth metal salts.
  • a base can be added to the organic layer containing compound (6) obtained after post-treatment such as extraction, and the resulting solid can be collected by filtration to obtain a salt of compound (6).
  • the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, and potassium ethoxide; and alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide.
  • the base may be an anhydride, a hydrate, or a solution, and commercially available bases can be used as is.
  • Examples of the base solution include an aqueous solution of sodium hydroxide and a methanol solution of sodium methoxide.
  • the purified salt of compound (6) can be used as it is as compound (6) in step 3.
  • step 3 compound (6) obtained in step 2 is reacted with compound (7) in the presence of a base to obtain compound (8).
  • the compound (6) obtained in step 2 may be the one obtained by the purification method described above in step 2, or a mixture containing compound (6) obtained by performing post-treatment such as extraction on the reaction mixture after the reaction in step 2, or a salt of compound (6).
  • An example of a mixture containing compound (6) is the organic layer containing compound (6).
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent include hydrocarbons such as heptane, toluene, xylene, and ethylbenzene; halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene; nitriles such as acetonitrile and benzonitrile; ketones such as ethyl methyl ketone; ethers such as diisopropyl ether and MTBE; and mixtures of two or more thereof.
  • hydrocarbons such as heptane, toluene, xylene, and ethylbenzene; halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene; and mixtures of two or more thereof are more preferred, and xylene, ethylbenzene, and mixtures thereof are particularly preferred.
  • a mixture of the above solvents with R 11 OH (wherein R 11 has the same meaning as above) can also be used as the solvent.
  • Examples of the base include inorganic bases, alkali metal alkoxides, organic bases, and mixtures of two or more thereof.
  • Examples of the inorganic base include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; and alkali metal phosphates such as trisodium phosphate and tripotassium phosphate.
  • Examples of the alkali metal alkoxides include NaOR11 and KOR11 (wherein R11 has the same meaning as above).
  • Examples of the organic base include triethylamine and diazabicycloundecene. Among these, alkali metal carbonates, alkali metal phosphates, alkali metal alkoxides, and mixtures of two or more thereof are preferred.
  • the base may be an anhydride, a hydrate, or a solution, and commercially available products can be used as is.
  • the base solution include a methanol solution of sodium methoxide.
  • the alcohol which is the solvent of the alkali metal alkoxide alcohol solution, i.e., R 11 OH, is added to the reaction system.
  • the reaction may be carried out while distilling off the alcohol (R 11 OH) by heating the reaction mixture under normal pressure or reduced pressure to a temperature equal to or higher than the boiling point of the solvent in the reaction mixture, which may allow the reaction to proceed more efficiently.
  • the amount of base used is usually 0.5 to 2 moles, preferably 0.66 to 1.5 moles, and more preferably 0.8 to 1.2 moles per mole of compound (6).
  • the amount of compound (7) used is usually 0.5 mol to 3 mol, preferably 0.66 mol to 2.5 mol, and more preferably 0.8 mol to 1.8 mol per mol of compound (6).
  • the amount of solvent used is typically 1 to 20 parts by weight per part by weight of compound (6).
  • the reaction is carried out by mixing compound (6), compound (7), a base, and, if necessary, a solvent.
  • the reaction temperature is usually within the range of -20°C to 140°C, preferably within the range of 0°C to 120°C, and more preferably within the range of 60°C to 100°C.
  • the reaction time depends on conditions such as reaction temperature, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (8) can be purified by a conventional method. For example, if a solid precipitates, the resulting solid can be filtered after the reaction is completed to purify compound (8).
  • compound (8) can be purified by, for example, mixing the reaction mixture after the reaction with an acidic aqueous solution such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid, or with water, extracting with an organic solvent, and then washing, drying, and concentrating under reduced pressure.
  • the solvent used for extraction is not particularly limited as long as it dissolves compound (8).
  • Suitable solvents include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, and cyclopentyl methyl ether; hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, mesitylene, cyclohexane, and cyclopentane; ketones such as ethyl methyl ketone; halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene; and mixtures of two or more of these.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, and cyclopentyl methyl ether
  • hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene
  • Compound (8) can also be further purified by column chromatography, recrystallization, or the like.
  • solvents that can be used for recrystallization include solvents containing at least one selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and ethylbenzene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene; nitriles such as acetonitrile and benzonitrile; ketones such as ethyl methyl ketone and acetone; ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, and methyl tert-butyl ether; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; alcohols such as methanol and ethanol; water; and aprotic polar solvent
  • a mixed solvent of at least one selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitriles, ketones, ethers, esters, and aprotic polar solvents with at least one selected from the group consisting of aliphatic hydrocarbons, alcohols, and water is preferred.
  • step 4 compound (8) obtained in step 3 is reacted with compound (9) in the presence of a base.
  • the compound (8) obtained in step 3 may be the one obtained by the purification process described above in step 3, or a mixture containing compound (8) obtained by subjecting the reaction mixture after completion of the reaction in step 3 to post-treatment such as extraction may be used.
  • bases include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, and potassium tert-butoxide; alkali metal amides such as sodium amide, lithium amide, lithium diisopropylamide, sodium hexamethyldisilazide, and lithium hexamethyldisilazide; and mixtures of two or more of these.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, and potassium tert-butoxide
  • alkali metal amides such as sodium amide, lithium amide, lithium diisopropylamide, sodium hexamethyldisilazide, and lithium hexamethyldisilazide
  • the amount of base used is usually 1 to 10 moles per mole of compound (8).
  • the amount of compound (9) used is usually 1 to 10 moles per mole of compound (8).
  • solvents include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, and methyl tert-butyl ether; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and ethylbenzene; halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene; organic bases such as pyridine, triethylamine, and N,N-dimethylaniline; nitriles such as acetonitrile; aprotic polar solvents such as N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N,N-dimethyl-2-imidazolidinone, and sulfolane; and mixtures of two or more of these.
  • solvents include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether,
  • the reaction temperature is usually between 0°C and 80°C.
  • step 5 the compound obtained in step 4 is reacted with a methylating agent to obtain compound (11).
  • the compound obtained in step 4, i.e., compound (10), may be one obtained by post-treatment such as extraction or purification in step 4.
  • a mixture containing compound (10) obtained by performing post-treatment such as extraction as necessary without neutralizing the reaction mixture after the completion of the reaction in step 4 may be used.
  • a mixture containing compound (10) obtained by partially neutralizing the reaction mixture after the completion of the reaction in step 4 or neutralizing it to neutrality may be provided to step 5.
  • step 5 When a mixture containing compound (10) obtained by partially neutralizing the reaction mixture after the completion of the reaction in step 4 without neutralizing it is provided to step 5, compound (10) forms an alkali metal salt such as lithium salt, sodium salt, or potassium salt, and therefore the use of a base, described below, which may be used with a methylating agent such as dimethyl sulfate in the reaction in step 5 can be omitted or the amount used can be reduced.
  • acids used for the partial neutralization or neutralization include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, and benzoic acid.
  • Such a solvent may be one selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, alcohols, water, nitriles, and aprotic polar solvents, or a mixed solvent of two or more selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, alcohols, water, nitriles, and aprotic polar solvents, or a mixed solvent of at least one selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, alcohols, water, nitriles, and aprotic polar solvents with other compounds.
  • the methylating agent When a compound represented by CH 3 -X 2 , dimethyl sulfate, or dimethyl carbonate is used as the methylating agent, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a base.
  • the base include inorganic bases, alkali metal alkoxides, and mixtures of two or more thereof.
  • the inorganic base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, and sodium hydride.
  • the alkali metal alkoxide include potassium tert-butoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, and sodium ethoxide.
  • the amount of base used is preferably 1 mol to 10 mol per 1 mol of compound (10).
  • the reaction temperature is usually within the range of -20°C to 100°C.
  • Reaction times are usually within the range of 1 to 48 hours.
  • Suitable solvents include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, and cyclopentyl methyl ether; hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, mesitylene, cyclohexane, and cyclopentane; ketones such as ethyl methyl ketone; halogenated hydrocarbons such as monochlorobenzene; and mixtures of two or more of these.
  • Compound (7) can also be further purified by column chromatography, recrystallization, or the like.
  • Table LC4 shows the retention times when each compound described in the Preparation Examples, Examples, or Comparative Examples was analyzed using high-performance liquid chromatography using Analysis Method 2.
  • Table LC6 shows the retention times when each compound described in the Preparation Examples, Examples, or Comparative Examples was analyzed using high-performance liquid chromatography using Analytical Method 3.
  • Table LC8 shows the retention times of each compound described in the Examples when analyzed using high-performance liquid chromatography using Analysis Method 4. The sodium salt of compound (10-1) is detected as compound (10-1).
  • reaction temperature refers to the external temperature of the reaction vessel.
  • area percentage refers to the ratio of the area of a certain component to the total area of the peaks obtained when analyzed using high-performance liquid chromatography.
  • Production Example 1 Production of Compound (1-1-2) To a mixture of 26.0 g of 35 wt % hydrochloric acid and 80 mL of ethanol, 15.0 g of pyrrolidine was gradually added at 0°C, and then 20.0 g of acetophenone and 9.10 g of paraformaldehyde were added sequentially at 0°C. The resulting mixture was stirred at 100°C for 16 hours. After cooling to room temperature, the resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 50 mL of 2-propanol was added to the resulting concentrated residue and stirred. The precipitated solid was collected by filtration and washed with 50 mL of acetone at 5°C.
  • Production Example 2 Production of Compound (1-3-2) To a mixture of 26.0 g of 35 wt % hydrochloric acid and 80 mL of ethanol, 18.4 g of morpholine was gradually added at 0°C, and then 20.0 g of acetophenone and 9.10 g of paraformaldehyde were added sequentially at 0°C. The resulting mixture was stirred at 100°C for 16 hours. After cooling to room temperature, the resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 50 mL of 2-propanol was added to the resulting concentrated residue and stirred. The precipitated solid was collected by filtration and washed with 50 mL of acetone at 5°C.
  • Production Example 3 Production of Compound (1-2-2) To a mixture of 26.0 g of 35 wt % hydrochloric acid and 80 mL of ethanol, 18.0 g of piperidine was gradually added at 0°C, and then 20.0 g of acetophenone and 9.1 g of paraformaldehyde were added sequentially at 0°C. The resulting mixture was stirred at 100°C for 16 hours. After cooling to room temperature, the resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 50 mL of 2-propanol was added to the resulting concentrated residue and stirred. The precipitated solid was collected by filtration and washed with 50 mL of acetone at 5°C.
  • Production Example 4 Production of Compound (1-5-2) To a mixture of 130 g of 35 wt% hydrochloric acid and 300 mL of ethanol, 54.8 g of diethylamine was gradually added at 0°C, and then 100 g of acetophenone and 44.0 g of paraformaldehyde were added sequentially at 0°C. The resulting mixture was stirred at 100°C for 16 hours. To the resulting mixture, 35.0 g of acetophenone and 8.70 g of paraformaldehyde were added sequentially, and the resulting mixture was stirred at 100°C for 12 hours.
  • Production Example 5 Production of Compound (1-8-2) To a mixture of 117 g of 35 wt% hydrochloric acid and 340 mL of ethanol, 133 g of dibenzylamine was gradually added at 0°C, and then 90.0 g of acetophenone and 40.0 g of paraformaldehyde were added sequentially at 0°C. The resulting mixture was stirred at 100°C for 16 hours. After cooling to room temperature, the resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 300 mL of 2-propanol was added to the resulting concentrated residue and stirred. The precipitated solid was collected by filtration and washed with 50 mL of acetone at 5°C.
  • Production Example 6 Production of Compound (1-7-2) To a mixture of 130 g of 35 wt% hydrochloric acid and 400 mL of ethanol, 137 g of dibutylamine was gradually added at 0°C, and then 100 g of acetophenone and 43.9 g of paraformaldehyde were added sequentially at 0°C. The resulting mixture was stirred at 100°C for 16 hours. To the resulting mixture, 75.0 g of acetophenone and 26.0 g of paraformaldehyde were added sequentially, and the resulting mixture was stirred at 100°C for 16 hours.
  • Production Example 7 Production of Compound (1-6-2) To a mixture of 1.00 g of acetophenone and 2 mL of ethyl acetate, 0.90 g of diisopropylamine was added, and then 8 mL of chloromethyl methyl ether was gradually added at 0°C, followed by stirring at 0°C for 2 hours. The resulting mixture was stirred at 55°C for an additional 16 hours. After cooling to room temperature, the resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 3 mL of diethyl ether was added to the resulting concentrated residue, followed by gradually adding 2 mL of a 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution at 0°C, followed by stirring at room temperature for 3 hours.
  • Production Example 9 Production of Compound (1-9-2) To a mixture of 150 g of acetophenone and 1.0 L of ethanol, 118 g of ethylamine hydrochloride, 52.0 g of paraformaldehyde, and 9.3 mL of 35 wt % hydrochloric acid were added sequentially at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80°C for 16 hours in an autoclave. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 500 mL of 2-propanol was added to the resulting concentrated residue and stirred. The precipitated solid was collected by filtration and washed with 50 mL of acetone at 5°C.
  • the resulting solid was dried under reduced pressure to obtain 67.0 g of a concentrated residue.
  • 62.0 g of the resulting concentrated residue was added to 124 mL of ethanol, and 19.8 g of acetophenone and 7.01 g of paraformaldehyde were added sequentially to the resulting mixture at 0°C, and the resulting mixture was stirred at 100°C for 16 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 124 mL of 2-propanol was added to the obtained concentrated residue at room temperature and stirred.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with 50 mL of acetone at 5°C.
  • the obtained solid was dried under reduced pressure to obtain 132 g of compound (1-9-2).
  • Production Example 10 Production of Compound (1-11-2) A mixture of 140 g of compound (1-4-2), 125 g of N-methylaniline, and 1,050 mL of an ethanol/water solution (2/1 by volume) was stirred at 100°C for 72 hours. 6.5 g of compound (1-4-2) was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred at 80°C for 24 hours. After allowing to cool to room temperature, the resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting concentrated residue was dissolved in 500 mL of water. A saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting mixture, and the pH of the mixture was adjusted to approximately 9.
  • Production Example 11 Production of Compound (1-1-1) To a mixture of 1.20 g of compound (1-1-2), 3.0 g of ethyl acetate, and 3.0 g of water, 0.46 g of a 48 wt % aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The resulting mixture was allowed to stand and the layers were separated. The resulting organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 0.86 g of compound (1-1-1). When analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, the area percentage of compound (1-1-1) was 98%.
  • Production Example 12 Production of compound (1-2-1) To a mixture of 5.0 g of compound (1-2-2), 15.0 g of ethyl acetate, and 15.0 g of water, 4.10 g of a 27 wt % aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The resulting mixture was allowed to stand and then separated. The resulting organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 4.0 g of compound (1-2-1). When analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, the area percentage of compound (1-2-1) was 99%.
  • Production Example 13 Production of compound (1-3-1) To a mixture of 1.29 g of compound (1-3-2), 3.0 g of ethyl acetate, and 3.0 g of water, 0.46 g of a 48 wt % aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The resulting mixture was allowed to stand and the layers were separated. The resulting organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 0.91 g of compound (1-3-1). When analyzed by high-performance liquid chromatography according to analytical method 3, the area percentage of compound (1-3-1) was 97%.
  • Production Example 14 Production of Compound (1-4-1) To a mixture of 1.07 g of compound (1-4-2), 3.0 g of ethyl acetate, and 3.0 g of water, 0.46 g of a 48 wt % aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The resulting mixture was allowed to stand and the layers were separated. The resulting organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 0.65 g of compound (1-4-1). When analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, the area percentage of compound (1-4-1) was 98%.
  • Production Example 15 Production of Compound (1-5-1) To a mixture of 5.0 g of compound (1-5-2), 15.0 g of ethyl acetate, and 15.0 g of water, 4.3 g of a 27 wt % aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The resulting mixture was allowed to stand and the layers were separated. The resulting organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 3.5 g of compound (1-5-1). When analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, the area percentage of compound (1-5-1) was 97%.
  • Production Example 16 Production of Compound (1-7-1) To a mixture of 5.0 g of compound (1-7-2), 15.0 g of ethyl acetate, and 15.0 g of water, 3.5 g of a 27 wt % aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The resulting mixture was allowed to stand and the layers were separated. The resulting organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 4.0 g of compound (1-7-1). When analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, the area percentage of compound (1-7-1) was 98%.
  • Example 1-1 (Example of Step 1) 0.50 g of compound (1-1-2), 0.75 g of 2-butanone, 0.43 g of potassium carbonate, and 2.5 g of ethanol were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical methods 1 and 2. Analysis method 1 showed that the yield of compound (3-1) was 62%, and analysis method 2 showed that the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was 87%.
  • Example 1-2 (Example of Step 1) 0.50 g of compound (1-1-2), 1.50 g of 2-butanone, 0.86 g of potassium carbonate, and 2.5 g of ethanol were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 2, and the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was found to be 85%.
  • Comparative example 1-A 0.12 g of compound (1-1-1), 0.18 g of 2-butanone, and 0.36 g of ethanol were mixed and stirred for 8 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 11%.
  • Comparative example 1-B 0.12 g of compound (1-1-1), 0.18 g of 2-butanone, 0.10 g of triethylamine, and 0.36 g of ethanol were mixed and stirred for 8 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 24%.
  • Comparative example 1-C 0.12 g of compound (1-1-1), 0.18 g of 2-butanone, 0.11 g of tripotassium phosphate, and 0.36 g of ethanol were mixed and stirred for 8 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 31%.
  • Comparative example 1-D 0.12 g of compound (1-1-1), 0.18 g of 2-butanone, 0.051 g of potassium tert-butoxide, and 0.36 g of ethanol were mixed and stirred for 8 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 6%.
  • Example 1-3 (Example of Step 1) 0.12 g of compound (1-1-1), 0.18 g of 2-butanone, 0.035 g of potassium carbonate, and 0.36 g of ethanol were mixed and stirred for 8 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 73%.
  • Example 1-4 (Example of Step 1) 0.50 g of compound (1-4-2), 0.84 g of 2-butanone, 0.49 g of potassium carbonate, 2.5 g of ethanol, and 0.083 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 14 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical methods 1 and 2. As a result, according to analytical method 1, the yield of compound (3-1) was 67%, and according to analytical method 2, the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was 89%.
  • Example 1-5 (Example of Step 1) 0.50 g of compound (1-5-2), 0.75 g of 2-butanone, 0.43 g of potassium carbonate, 2.5 g of ethanol, and 0.074 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 14 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical methods 1 and 2. Analytical method 1 showed that the yield of compound (3-1) was 59%, and analytical method 2 showed that the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was 82%.
  • Example 1-6 Example of Step 1 0.50 g of compound (1-4-2), 0.34 g of 2-butanone, 0.49 g of potassium carbonate, 2.5 g of ethanol, and 0.083 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical methods 1 and 2. Analysis method 1 showed that the yield of compound (3-1) was 57%, and analysis method 2 showed that the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was 79%.
  • Example 1-7 (Example of Step 1) 0.50 g of compound (1-4-2), 0.84 g of 2-butanone, 0.37 g of sodium carbonate, 1.5 g of ethanol, and 0.083 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical methods 1 and 2. As a result, according to analytical method 1, the yield of compound (3-1) was 60%, and according to analytical method 2, the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was 75%.
  • Comparative Example 1-E Comparative Example 1-E (Comparison with Example 1-7) 0.50 g of compound (1-4-2), 0.84 g of 2-butanone, 1.5 g of ethanol, and 0.083 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical methods 1 and 2. Analysis method 1 showed that the yield of compound (3-1) was 20%, and analysis method 2 showed that the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was 18%.
  • Comparative Example 1-F Comparative Example 1-F (Comparison with Example 1-7) 0.50 g of compound (1-4-2), 0.84 g of 2-butanone, 0.47 g of triethylamine, 1.5 g of ethanol, and 0.083 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical methods 1 and 2. Analysis method 1 showed that the yield of compound (3-1) was 30%, and analysis method 2 showed that the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was 28%.
  • Comparative Example 1-G Comparative Example 1-G (Comparison with Example 1-7) 0.50 g of compound (1-4-2), 0.84 g of 2-butanone, 0.37 g of pyridine, 1.5 g of ethanol, and 0.083 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical methods 1 and 2. Analytical method 1 showed that the yield of compound (3-1) was 20%, and analytical method 2 showed that the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was 18%.
  • Comparative Example 1-H Comparative Example 1-H (Comparison with Example 1-7) 0.50 g of compound (1-4-2), 0.84 g of 2-butanone, 0.39 g of potassium tert-butoxide, 1.5 g of ethanol, and 0.083 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical methods 1 and 2. Analysis method 1 showed that the yield of compound (3-1) was 5%, and analysis method 2 showed that the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was 8%.
  • Example 1-8 (Example of Step 1) 0.50 g of compound (1-4-2), 0.84 g of 2-butanone, 0.97 g of potassium carbonate, 1.5 g of ethanol, and 0.083 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical methods 1 and 2. Analysis method 1 showed that the yield of compound (3-1) was 62%, and analysis method 2 showed that the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was 86%.
  • Example 1-9 (Example of Step 1) 0.50 g of compound (1-4-2), 0.84 g of 2-butanone, 0.32 g of potassium carbonate, 1.5 g of ethanol, and 0.083 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical methods 1 and 2. Analysis method 1 showed that the yield of compound (3-1) was 67%, and analysis method 2 showed that the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was 88%.
  • Example 1-10 (Example of Step 1) 0.50 g of compound (1-4-2), 0.84 g of 2-butanone, 0.49 g of potassium carbonate, 1.5 g of 2-propanol, and 0.083 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical methods 1 and 2. As a result, according to analytical method 1, the yield of compound (3-1) was 67%, and according to analytical method 2, the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was 90%.
  • Example 1-11 (Example of Step 1) 0.50 g of compound (1-4-2), 1.7 g of 2-butanone, 0.97 g of potassium carbonate, 5.0 g of ethanol, and 0.17 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 2, and the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was found to be 83%.
  • Example 1-12 (Example of Step 1) 0.50 g of compound (1-5-2), 1.5 g of 2-butanone, 0.86 g of potassium carbonate, 2.5 g of ethanol, and 0.15 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 2, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 88%.
  • Example 1-13 (Example of Step 1) 0.50 g of compound (1-3-2), 1.4 g of 2-butanone, 0.81 g of potassium carbonate, 2.5 g of ethanol, and 0.14 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 24 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 2, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 88%.
  • Example 1-14 (Example of Step 1) 0.27 g of compound (1-4-1), 0.54 g of 2-butanone, 0.079 g of potassium carbonate, 0.80 g of ethanol, and 0.053 g of pyrrolidine were mixed and stirred for 8 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 74%.
  • Comparative Example 1-I Comparative Example 1-I (Comparison with Example 1-14) 0.27 g of compound (1-4-1), 0.54 g of 2-butanone, 0.079 g of potassium carbonate, and 0.80 g of ethanol were mixed and stirred for 8 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 10%.
  • Example 1-15 (Example of Step 1) 0.27 g of compound (1-4-1), 0.54 g of 2-butanone, 0.079 g of potassium carbonate, 0.80 g of ethanol, and 0.11 g of pyrrolidine were mixed and stirred for 8 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 73%.
  • Example 1-16 (Example of Step 1) 0.39 g of compound (1-7-1), 0.54 g of 2-butanone, 0.079 g of potassium carbonate, 1.2 g of ethanol, and 0.11 g of pyrrolidine were mixed and stirred for 8 hours at 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 69%.
  • Example 1-18 (Example of Step 1) 1.0 g of compound (1-2-2), 1.4 g of 2-butanone, 0.82 g of potassium carbonate, 4.0 g of methanol, and 0.14 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 16 hours under reflux conditions at an external temperature of 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 68%.
  • Example 1-19 (Example of Step 1) 1.0 g of compound (1-7-2), 1.2 g of 2-butanone, 0.70 g of potassium carbonate, 4.0 g of methanol, and 0.12 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 16 hours under reflux conditions at an external temperature of 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 67%.
  • Example 1-21 (Example of Step 1) 1.0 g of compound (1-8-2), 0.99 g of 2-butanone, 0.57 g of potassium carbonate, 4.0 g of methanol, and 0.097 g of pyrrolidine were mixed and stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred for 16 hours under reflux conditions at an external temperature of 80° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 68%.
  • Example 1-24 (Example of Step 1-1) To a mixture of 10 g of compound (1-4-2), 30 g of 2-butanone, 17 g of potassium carbonate, and 50 g of ethanol was added 3.0 g of pyrrolidine at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then at 80°C for 13 hours. When the resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 2, the sum of the area percentage of compound (3-1) and the area percentage of compound (3-2) was found to be 73%. After cooling to room temperature, the resulting reaction mixture was filtered, and the resulting filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-1-4 (Example of Step 2-1) 0.075 g of compound (3-1), 0.22 g of acetic anhydride, and 0.044 g of 98% by weight sulfuric acid were mixed at 0° C., stirred at 0° C. for 1 hour, then stirred at room temperature for another 1 hour, and then stirred at 60° C. for another 2 hours.
  • the resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, the area percentage of compound (5-1) was found to be 99%.
  • Example 2-1-5 (Example of Step 2-1) 0.075 g of compound (3-1), 0.22 g of acetic anhydride, and 0.040 g of 98% by weight sulfuric acid were mixed at 60° C., and then stirred for 3 hours at 60° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the area percentage of compound (5-1) was found to be 98%.
  • Example 2-2-1 (Example of carrying out step 2-1 and step 2-2 in one pot) To the reaction mixture obtained in Example 2-1-1, 0.22 g of ethanol was added at 60°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. When the resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, the area percentage of compound (6-1) was found to be 87%.
  • Example 2-3-1 (Example in which step 1, step 2-1, and step 2-2 are carried out consecutively)
  • 20 g of compound (1-4-2), 33.7 g of 2-butanone, 19.4 g of potassium carbonate, and 3.3 g of pyrrolidine were added sequentially at room temperature.
  • the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then stirred for 24 hours under reflux conditions at an external temperature of 80°C.
  • the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was 76%.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure, and 80 g of MTBE and 40 g of water were added sequentially.
  • Example 2-3-2 (Example in which steps 1-1, 2-1, and 2-2 are carried out consecutively) To 100 g of methanol, 25 g of compound (1-5-2), 37.3 g of 2-butanone, 21.4 g of potassium carbonate, and 3.7 g of pyrrolidine were added sequentially at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then stirred for 24 hours under reflux conditions at an external temperature of 80°C. When the resulting mixture was analyzed by high-performance liquid chromatography according to analytical method 3, the sum of the area percentages of compound (3-1) and compound (3-2) was 79%. After cooling to room temperature, the resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 100 g of MTBE and 50 g of water were added sequentially.
  • Example 2-4-1 (Example of Step 2 not including Step 2-1 and Step 2-2) 0.075 g of compound (3-1), 0.22 g of dimethyl sulfoxide, and 0.010 g of iodine were mixed and stirred at room temperature for 2 hours, further stirred at 60° C. for 2 hours, and further stirred at 100° C. for 2 hours.
  • the resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, the area percentage of compound (6-1) was found to be 73%.
  • Example 2-4-4 (Example of Step 2 not including Step 2-1 and Step 2-2) 0.075 g of compound (3-1), 0.22 g of tert-butyl alcohol, and 0.064 g of bromine were mixed and stirred at room temperature for 2 hours, and then stirred for a further 2 hours at 60° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the area percentage of compound (6-1) was found to be 78%.
  • Example 2-4-5 (Example of Step 2 not including Step 2-1 and Step 2-2) 0.075 g of compound (3-1), 0.22 g of acetic acid, and 0.054 g of sulfuryl chloride were mixed and stirred at room temperature for 2 hours, and then stirred for a further 2 hours at 60° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography according to analytical method 3, and the area percentage of compound (6-1) was found to be 58%.
  • Example 3-1 (Example of Step 3) To a mixture of 45.8 g of compound (6-1), 167.6 g of xylene, and 44.1 g of methyl chloroacetate, 73.0 g of a 28 wt % sodium methoxide methanol solution was added dropwise at 80°C, and 3.4 g of dimethyl sulfate was added and stirred for 1 hour. After cooling to 60°C, 126.5 g of water was added to the resulting mixture, and the layers were separated. The resulting organic layer was concentrated under reduced pressure. Methanol and water were added to the resulting concentrated residue to precipitate a solid, and 59.7 g of compound (8-1) was isolated as a solid.
  • Example 4-1 (Example of Step 4) A suspension was obtained by suspending 21.91 g of sodium methoxide in 50.43 g of xylene at room temperature. A solution containing 50.1 g of compound (8-1), 150.1 g of xylene, and 23.68 g of methyl formate was added dropwise to the suspension heated to 30°C over 2 hours, and the mixture was stirred at 30°C for 2.5 hours. The resulting mixture was cooled to 0°C, and 150.4 g of water, 10.14 g of 35 wt% hydrochloric acid, and 1.11 g of a 27 wt% aqueous sodium hydroxide solution were added sequentially. The mixture was stirred, then allowed to stand, and the mixture was allowed to separate.
  • the aqueous layer was removed, yielding 250.5 g of an aqueous layer.
  • the resulting aqueous layer was analyzed by high-performance liquid chromatography, and the yield of the sodium salt of compound (10-1) was 91% based on compound (8-1) using Analysis Method 4.
  • Example 5-1 (Example of Step 5) To 4.47 g of the aqueous layer obtained in Example 4-1, 3.91 g of benzonitrile, 0.04 g of tetrabutylammonium bromide, 0.11 g of a 27 wt % aqueous sodium hydroxide solution, and 0.62 g of dimethyl sulfate were added successively at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours at 40° C. The resulting mixture was analyzed by high performance liquid chromatography, and the yield of compound (11-1) was found to be 93% based on the sodium salt of compound (10-1) according to Analysis Method 4.
  • the present invention makes it possible to efficiently produce a 3-phenylcyclohexenone compound having a substituent at the 6-position, i.e., compound (3), which can be used as an intermediate for producing a 3-hydroxybiphenyl compound having a substituent at the 4-position. Furthermore, compound (3) can be used to efficiently produce compound (6), a 3-hydroxybiphenyl compound having a substituent at the 4-position, as well as compounds (8) and (11), which are derivatives of a 3-hydroxybiphenyl compound having a substituent at the 4-position.

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Abstract

本発明は、６位に置換基を有する３－フェニルシクロヘキセノン化合物の新規な製造方法、及びそれを用いた４位に置換基を有する３－ヒドロキシビフェニル化合物の誘導体の新規な製造方法を提供する。式（１） 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、同一又は相異なり、水素原子等を表し、　Ｒ6は、１のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基を表し、　Ｒ7は、水素原子等を表し、又は　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－等を形成していてもよい。〕 で示される化合物又はその塩と式（２） 〔式中、Ｒ8はＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基を表し、Ｒ9は水素原子等を表す。〕 で示される化合物と、アルカリ金属炭酸塩とを混合し、ピロリジンの存在下で反応させて、式（３） 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は前記と同じ意味を表す。〕 で示される化合物を得る工程を含む、式（３）で示される化合物の製造方法を提供する。

Description

３－フェニルシクロヘキセノン化合物及びその誘導体の製造方法
　本特許出願は、日本国特許出願２０２４－０５５７１０号（２０２４年３月２９日出願）に基づくパリ条約上の優先権および利益を主張するものであり、ここに引用することによって、上記出願に記載された内容の全体が本明細書中に組み込まれるものとする。
　本発明は、３－フェニルシクロヘキセノン化合物及びその誘導体の製造方法に関する。
　特許文献１には、植物病害防除効力を有し、有用な、３－ヒドロキシ－４－メチルビフェニル化合物の誘導体が記載されている。前記３－ヒドロキシ－４－メチルビフェニル化合物の誘導体の製造法として、例えば、特許文献１には３－ヒドロキシ－４－メチルビフェニル化合物と２位に脱離基を有する酢酸メチル（例えば、クロロ酢酸メチル）とを反応させる方法が記載されており、４位に鎖式炭化水素基等の置換基を有する３－ヒドロキシビフェニル化合物は製造中間体として有用である。また、非特許文献１には、３－フェニルシクロヘキセノン化合物を原料とする３－ヒドロキシビフェニル化合物の製造法が記載されており、３－フェニルシクロヘキセノン化合物もまた、製造中間体として有用である。
　非特許文献２には３－フェニルシクロヘキセノン化合物の製造方法が記載されているが、３－フェニルシクロヘキセノン環を構築する反応の生成物は、必然的に６位がエステル基で置換されている。そのため、６位に所望の置換基（例えば、鎖式炭化水素基）を有する３－フェニルシクロヘキセノン化合物を合成するためには、加水分解及び脱炭酸を順次行うことにより６位のエステル基を除去した後に、６位に所望の置換基（例えば、鎖式炭化水素基）を導入する必要があった。そのため、６位に置換基を有する３－フェニルシクロヘキセノン化合物の新規な製造方法が求められていた。
特開２００１－６４２３７号公報
Green Chemistry, 2016, 18, 6462-6467 Journal of the American Chemical Society (1953), 75, 4995-5001
　本発明は、６位に置換基を有する３－フェニルシクロヘキセノン化合物の新規な製造方法、及びそれを用いた４位に置換基を有する３－ヒドロキシビフェニル化合物の誘導体の新規な製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者等は、上記の課題を解決するために鋭意検討を行った結果、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、以下の通りである。
〔１〕　工程１：式（１）
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、同一又は相異なり、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基を表し、
　Ｒ6は、１のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基を表し、
　Ｒ7は、１のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基、フェニル基、若しくは水素原子を表し、又は
　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－、－（ＣＨ2）5－、若しくは、－（ＣＨ2）2－Ｏ－（ＣＨ2）2－を形成していてもよい。〕
で示される化合物（以下、化合物（１）と記す）又はその塩と式（２）
〔式中、Ｒ8はＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基を表し、Ｒ9は水素原子又はＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基を表す（但し、Ｒ8及びＲ9が相異なる場合は、Ｒ8の方がＲ9よりも嵩高い基である）。〕
で示される化合物（以下、化合物（２）と記す）と、アルカリ金属炭酸塩とを混合し、ピロリジンの存在下で反応させて、式（３）
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物（以下、化合物（３）と記す）を得る工程を含む、化合物（３）の製造方法。
〔２〕　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－を形成し、前記ピロリジンが、反応系中で、化合物（１）から生成したピロリジンである、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕　Ｒ6及びＲ7の組合せが、
　Ｒ6及びＲ7がメチル基である組合せ；
　Ｒ6及びＲ7がエチル基である組合せ；
　Ｒ6及びＲ7がイソプロピル基である組合せ；
　Ｒ6及びＲ7がブチル基である組合せ；
　Ｒ6及びＲ7がベンジル基である組合せ；
　Ｒ6がエチル基であり、Ｒ7が水素原子である組合せ；
　Ｒ6がベンジル基であり、Ｒ7が水素原子である組合せ；
　Ｒ6がメチル基であり、Ｒ7がフェニル基である組合せ；
　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－を形成している組合せ；
　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）5－を形成している組合せ；又は
　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）2－Ｏ－（ＣＨ2）2－を形成している組合せ
である、〔１〕に記載の製造方法。
〔４〕　Ｒ6及びＲ7の組合せが、
　Ｒ6及びＲ7がメチル基である組合せ；
　Ｒ6及びＲ7がエチル基である組合せ；又は
　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－を形成している組合せ
である、〔１〕に記載の製造方法。
〔５〕　Ｒ8がメチル基であり、Ｒ9が水素原子である、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の製造方法。
〔６〕　Ｒ1及びＲ5が水素原子であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、同一又は相異なり、水素原子又はハロゲン原子である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の製造方法。
〔７〕　Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子である〔６〕に記載の製造方法。
〔８〕　〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の工程１に加え、
工程２：工程１で得られた化合物（３）を酸化して、式（６）
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物（以下、化合物（６）と記す）を得る工程
を含む、化合物（６）の製造方法。
〔９〕　工程２が、工程２－１及び工程２－２を含む、〔８〕に記載の製造方法：
工程２－１：
工程１で得られた化合物（３）と、式（４）
〔式中、Ｒ10はＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基を表す。〕
で示される化合物（以下、化合物（４）と記す）と、臭素又は硫酸とを反応させて、式（５）
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物（以下、化合物（５）と記す）を得る工程；
工程２－２：
工程２－１で得られた化合物（５）を加溶媒分解して、化合物（６）を得る工程。
〔１０〕　Ｒ10がメチル基である、〔９〕に記載の製造方法。
〔１１〕　〔８〕～〔１０〕のいずれかに記載の工程１及び工程２に加え、
工程３：工程２で得られた化合物（６）と、式（７）
〔式中、Ｘ1は脱離基を表し、Ｒ11はＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基を表す。〕
で示される化合物（以下、化合物（７）と記す）とを塩基の存在下で反応させて、式（８）
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9及びＲ11は前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物（以下、化合物（８）と記す）を得る工程を含む、化合物（８）の製造方法。
〔１２〕　〔１１〕に記載の工程１、工程２及び工程３に加え、工程４及び工程５を含む、式（１１）
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9及びＲ11は前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物（以下、化合物（１１）と記す）の製造方法：
工程４：工程３で得られた化合物（８）と、式（９）
〔式中、Ｒ12はＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基を表す。〕
で示される化合物（以下、化合物（９）と記す）とを、塩基の存在下で反応させる工程；
工程５：工程４で得られた化合物とメチル化剤とを反応させて、化合物（１１）を得る工程。
　本発明により、４位に置換基を有する３－ヒドロキシビフェニル化合物の製造中間体となり得る、６位に置換基を有する３－フェニルシクロヘキセノン化合物、即ち化合物（３）を効率よく製造することができる。また、化合物（３）を用いて、４位に置換基を有する３－ヒドロキシビフェニル化合物である化合物（６）並びに、４位に置換基を有する３－ヒドロキシビフェニル化合物の誘導体である化合物（８）及び化合物（１１）を効率よく製造することができる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明における置換基について説明する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。
　本明細書における「ＣＸ－ＣＹ」との表記は、炭素原子数がＸ乃至Ｙであることを意味する。例えば「Ｃ１－Ｃ６」との表記は、炭素原子数が１乃至６であることを意味する。
　鎖式炭化水素基とは、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表す。
　アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基及びドデシル基が挙げられる。
　アルケニル基としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－メチル－１－プロペニル基、１－メチル－２－プロペニル基、１，２－ジメチル－１－プロペニル基、１－エチル－２－プロペニル基、３－ブテニル基、４－ペンテニル基、５－ヘキセニル基、６－ヘプテニル基、７－オクテニル基、９－デセニル基及び１１－ドデセニル基が挙げられる。
　アルキニル基としては、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－メチル－２－プロピニル基、１，１－ジメチル－２－プロピニル基、１－エチル－２－プロピニル基、２－ブチニル基、４－ペンチニル基、５－ヘキシニル基、６－ヘプチニル基、７－オクチニル基、９－デシニル基及び１１－ドデシニル基が挙げられる。
　化合物（１）について説明する。
　Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5におけるＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基としては、例えば、炭素数１～１２の前記鎖式炭化水素基が挙げられる。中でも、炭素数１～６の前記鎖式炭化水素基が好ましく、炭素数１～４の前記鎖式炭化水素基がより好ましく、メチル基、エチル基及びプロピル基がさらに好ましい。
　Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5における１以上のフッ素原子で置換されているＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基としては、例えば、前記のＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基の水素原子が、一つ又は複数のフッ素原子で置換された炭素数１～１２の前記鎖式炭化水素基が挙げられる。中でも、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ジフルオロメチル基及びフルオロメチル基が好ましく、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ジフルオロメチル基及びフルオロメチル基がより好ましく、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基及びフルオロメチル基がさらに好ましく、トリフルオロメチル基が特に好ましい。
　Ｒ1及びＲ5に関しては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基及びトリフルオロメチル基が好ましく、水素原子及びフッ素原子がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。
　Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に関しては、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基、水素原子及びハロゲン原子が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、水素原子及びハロゲン原子がより好ましく、メチル基、トリフルオロメチル基、水素原子、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子がさらに好ましく、特に水素原子が好ましい。
　Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の組合せとしては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子である組合せ；Ｒ1及びＲ5が水素原子であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、同一又は相異なり、水素原子又はハロゲン原子である組合せ等が挙げられる。中でも、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子である組合せが好ましい。
　Ｒ6又はＲ7における、１のフェニル基に置換されていてもよいＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基とは、１のフェニル基に置換されているＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基及びＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基を意味する。Ｒ6及びＲ7が１のフェニル基に置換されていてもよいＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基である場合、Ｒ6及びＲ7は同一であっても異なっていてもよい。
　１のフェニル基に置換されているＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基としては、例えば、１のフェニル基に置換されている炭素数１～６の前記鎖式炭化水素基が挙げられる。中でも、ベンジル基が好ましい。
　Ｃ１－Ｃ６鎖式炭化水素基としては、例えば、炭素数１～６の前記鎖式炭化水素基が挙げられる。中でも、炭素数１～４の前記鎖式炭化水素基が好ましく、炭素数１～４の前記アルキル基がより好ましい。Ｃ１－Ｃ６鎖式炭化水素基としては、より具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基が好ましく、メチル基及びエチル基がより好ましい。
　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－を形成している化合物（１）は、具体的には、式（１－１）
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物（以下、化合物（１－１）と記す）を意味する。
　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）5－を形成している化合物（１）は、具体的には、式（１－２）
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物を意味する。
　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）2－Ｏ－（ＣＨ2）2－を形成している化合物（１）は、具体的には、式（１－３）
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物を意味する。
　Ｒ6及びＲ7の組合せとして、例えば、Ｒ6及びＲ7が、同一又は相異なり、１のフェニル基で置換されているＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基である組合せ；Ｒ6が１のフェニル基で置換されているＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基であり、Ｒ7がＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基である組合せ；Ｒ6が１のフェニル基で置換されているＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基であり、Ｒ7がフェニル基である組合せ；Ｒ6が１のフェニル基で置換されているＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基であり、Ｒ7が水素原子である組合せ；Ｒ6及びＲ7が、同一又は相異なり、Ｃ１－Ｃ６鎖式炭化水素基組合せ；Ｒ6がＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基であり、Ｒ7がフェニル基である組合せ；Ｒ6がＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基であり、Ｒ7が水素原子である組合せ；Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－を形成している組合せ；Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）5－を形成している組合せ；及び、Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）2－Ｏ－（ＣＨ2）2－を形成している組合せが挙げられる。
　Ｒ6及びＲ7の組合せとして、より具体的には、Ｒ6及びＲ7がメチル基である組合せ；Ｒ6及びＲ7がエチル基である組合せ；Ｒ6及びＲ7がイソプロピル基である組合せ；Ｒ6及びＲ7がブチル基である組合せ；Ｒ6及びＲ7がベンジル基である組合せ；Ｒ6がエチル基であり、Ｒ7が水素原子である組合せ；Ｒ6がベンジル基であり、Ｒ7が水素原子である組合せ；Ｒ6がメチル基であり、Ｒ7がフェニル基である組合せ；Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－を形成している組合せ；Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）5－を形成している組合せ；及び、Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）2－Ｏ－（ＣＨ2）2－を形成している組合せが好ましく、Ｒ6及びＲ7がメチル基である組合せ；Ｒ6及びＲ7がエチル基である組合せ；及びＲ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－を形成している組合せがより好ましい。
　化合物（１）は、化合物（１）としてそのまま用いてもよいし、化合物（１）の塩として用いてもよい。
　化合物（１）の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられ、中でも、塩酸塩が好ましい。
　化合物（１）の塩は、市販されているか、公知であるか、又は既知の方法（例えば、RSC Advances (2020), 10(32), 18583-18593、Research Journal of Chemistry and Environment (2015), 19(10), 20-24及びBioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2021), 36, 127780が挙げられる）を用いて製造することができる。
　化合物（１）の塩は、互変異性体（エノール体）が存在し、各異性体及び任意の比率の異性体混合物を用いることができる。
　化合物（１）は、市販されているか、公知であるか、又は既知の方法 （例えば、Synthesis (2001), (15), 2239-2246）を用いて製造することができる。また化合物（１）の塩を、塩基で中和して製造することもできる。
　以下、化合物（１）の塩を塩基で中和して化合物（１）を製造する方法について説明する。
　塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられる。中でも水酸化ナトリウムが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（１）の塩１モルに対して、通常０．９モル～５モル、好ましくは１．０モル～１．６モルである。
　反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては、水が好ましい。水と混和しない溶媒と水とを混合し、二層系で反応を行うこともできる。水と混和しない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（以下、ＭＴＢＥと記す）、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。
　溶媒の使用量は化合物（１）の塩１重量部当たり、通常１重量部～２０重量部である。
　反応は、化合物（１）の塩、塩基及び溶媒を混合することにより行われる。化合物（１）の塩、塩基及び溶媒の混合において、混合順序に特に限定は無く、例えば、化合物（１）の塩及び溶媒を混合した後に、塩基を加える；塩基及び溶媒を混合した後に、化合物（１）の塩を加える；並びに、溶媒に化合物（１）の塩及び塩基を加える方法が挙げられる。
　反応温度は通常、０℃～８０℃の範囲内、好ましくは０℃～６０℃の範囲内である。
　反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常０．１時間～１００時間、好ましくは０．５時間～４８時間である。
　化合物（１）は、常法によって精製することができる。
　例えば、反応終了後に、反応混合物に必要に応じて有機溶媒を加えて抽出した後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより、化合物（１）を精製することができる。なお、抽出に用いられる溶媒は、化合物（１）が溶解する溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。
　また、化合物（１）は、カラムクロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
　化合物（１）は、互変異性体（エノール体）が存在し、各異性体及び任意の比率の異性体混合物を用いることができる。
　化合物（２）について説明する。
　Ｒ8又はＲ9における、Ｃ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基としては、例えば、炭素数１～１２の前記鎖式炭化水素基が挙げられる。中でも、炭素数１～４の前記鎖式炭化水素基が好ましく、メチル基及びエチル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
　Ｒ8及びＲ9が相異なる場合、Ｒ8がＲ9よりも嵩高い基であるとする。本明細書における置換基の嵩高さの指標として、Ｃｈａｒｔｏｎ　ｐａｒａｍｅｔｅｒ（例えば、Journal of the American Chemical Society (1975), 97, 1552-1556）を用いるものとする。
　本明細書において、例えば、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基及びｔｅｒｔ－ブチル基については、この順に嵩高さが増していくものとする。
　Ｒ8及びＲ9の組合せとして、例えば、Ｒ8がＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基であり、Ｒ9が水素原子である組合せ；Ｒ8がＣ１－Ｃ４鎖式炭化水素基であり、Ｒ9が水素原子である組合せ；Ｒ8がＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基であり、Ｒ9がＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基である組合せ（但し、Ｒ8及びＲ9が相異なる場合は、Ｒ8の方がＲ9よりも嵩高い基である）；及び、Ｒ8がＣ１－Ｃ４鎖式炭化水素基であり、Ｒ9がＣ１－Ｃ４鎖式炭化水素基である組合せ（但し、Ｒ8及びＲ9が相異なる場合は、Ｒ8の方がＲ9よりも嵩高い基である）が挙げられる。
　Ｒ8及びＲ9の組合せとして、より具体的には、Ｒ8がメチル基であり、Ｒ9が水素原子である組合せが好ましい。
　化合物（２）は、市販されているか、公知であるか、又は既知の方法を用いて製造することができる。
　化合物（２）は、互変異性体（エノール体）が存在し、各異性体及び任意の比率の異性体混合物を用いることができる。
　化合物（４）について説明する。
　Ｒ10におけるＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基としては、例えば、炭素数１～１２の前記鎖式炭化水素基が挙げられる。中でも、Ｃ１－Ｃ６アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基及びプロピル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
　化合物（４）は、市販されているか、公知であるか、又は既知の方法を用いて製造することができる。
　化合物（７）について説明する。
　Ｒ11におけるＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基としては、例えば、炭素数１～６の前記鎖式炭化水素基が挙げられる。中でも、炭素数１～３の前記鎖式炭化水素基が好ましく、メチル基及びエチル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
　Ｘ1で表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。中でも、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
　化合物（７）は、市販されているか、公知であるか、又は既知の方法を用いて製造することができる。
　化合物（９）について説明する。
　Ｒ12におけるＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基としては、例えば、炭素数１～６の前記鎖式炭化水素基が挙げられる。中でも、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　化合物（９）は、市販されているか、公知であるか、又は既知の方法を用いて製造することができる。
　工程１について説明する。
　工程１では化合物（１）又はその塩と化合物（２）と、アルカリ金属炭酸塩とを混合し、ピロリジンの存在下で反応させて、化合物（３）を得る。
　アルカリ金属炭酸塩としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムが挙げられる。中でも、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びこれらの２以上の混合物が好ましい。
　化合物（１）又はその塩として、化合物（１）を用いる場合、アルカリ金属炭酸塩の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．１モル～２．０モル、好ましくは０．３モル～１．２モルである。
　化合物（１）又はその塩として、化合物（１）の塩を用いる場合、アルカリ金属炭酸塩の使用量は、化合物（１）の塩１モルに対して、通常０．２モル～５モル、好ましくは０．４モル～３．５モルである。
　ピロリジンの使用量は、化合物（１）又はその塩１モルに対して、通常０．２モル～２．０モル、好ましくは０．３モル～１．５モルである。
　但し、Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－を形成している場合、即ち化合物（１）が化合物（１－１）である場合は、反応系中において、化合物（１－１）からピロリジンが生成するため、ピロリジンを反応系に加えなくてもよい。
　化合物（２）の使用量は、化合物（１）又はその塩１モルに対して、通常１モル～１００モル、好ましくは１モル～１５モルである。
　反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、プロトン性溶媒が好ましい。プロトン性溶媒としては、例えば、アルコール；水；及びこれらの２以上の混合物が挙げられ、アルコールがより好ましい。アルコールとしては、具体的には例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、エチレングリコール及びこれらの２以上の混合物が挙げられ、メタノール、エタノール及び２－プロパノールが好ましく、メタノール及びエタノールがより好ましい。
　前記プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒とを混合して溶媒として用いることもできる。非プロトン性溶媒としては、例えば、ヘプタン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；ジイソプロピルエーテル、ＭＴＢＥ等のエーテル；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。
　水と混和しない溶媒と、水とを混合し、二層系で反応を行うこともできる。水と混和しない溶媒としては、例えば、ヘプタン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；ベンゾニトリル等のニトリル；エチルメチルケトン等のケトン；ジイソプロピルエーテル、ＭＴＢＥ等のエーテル；１－ブタノール等のアルコール；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。
　溶媒の使用量は、化合物（１）１重量部当たり、通常２重量部～１０重量部である。
　相間移動触媒を加えて反応を行うこともできる。相間移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の第四級アンモニウム塩が挙げられる。
　相関移動触媒を加えて反応を行う場合、相間移動触媒の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．００５モル～０．２モルである。
　反応は、化合物（１）又はその塩、化合物（２）、ピロリジン、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合することにより行われる。
　なお、前記のように、化合物（１）が化合物（１－１）である場合には、ピロリジンは反応系中で生じるため、ピロリジンを混合する必要はない。即ち、化合物（１－１）又はその塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合することにより、ピロリジンの存在下で反応を行うことができる。但し、化合物（１）が化合物（１－１）である場合でも、ピロリジンを混合して反応を行ってもよく、即ち、化合物（１－１）又はその塩、化合物（２）、ピロリジン、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合し、反応を行ってもよい。
　化合物（１）又はその塩、化合物（２）、ピロリジン、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩の混合において、混合順序に特に限定は無く、例えば、化合物（１）、化合物（２）、ピロリジン及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩を加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（１）、ピロリジン及び溶媒を混合した後、化合物（２）を加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（２）、ピロリジン及び溶媒を混合した後、化合物（１）を加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（１）、化合物（２）及び溶媒を混合した後、ピロリジンを加える；化合物（１）、ピロリジン及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩、及び化合物（２）を加える；化合物（２）、ピロリジン及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩、及び化合物（１）を加える；アルカリ金属炭酸塩、ピロリジン及び溶媒を混合した後、化合物（１）及び化合物（２）を加える；化合物（１）、化合物（２）及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩及びピロリジンを加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（２）及び溶媒を混合した後、化合物（１）及びピロリジンを加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（１）及び溶媒を混合した後、化合物（２）及びピロリジンを加える；化合物（１）及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩、ピロリジン及び化合物（２）を加える；化合物（２）及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩、ピロリジン及び化合物（１）を加える；ピロリジン及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩、化合物（１）及び化合物（２）を加える；アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、ピロリジン、化合物（１）及び化合物（２）を加える；溶媒に、アルカリ金属炭酸塩、化合物（１）、化合物（２）及びピロリジンを加える；化合物（１－１）、化合物（２）及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩を加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（１－１）及び溶媒を混合した後、化合物（２）を加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（２）及び溶媒を混合した後、化合物（１－１）を加える；化合物（１－１）及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩及び化合物（２）を加える；化合物（２）及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩及び化合物（１－１）を加える；アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、化合物（１－１）及び化合物（２）を加える；溶媒に、アルカリ金属炭酸塩、化合物（１－１）及び化合物（２）を加える；化合物（１）の塩、化合物（２）、ピロリジン及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩を加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（１）の塩、ピロリジン及び溶媒を混合した後、化合物（２）を加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（２）、ピロリジン及び溶媒を混合した後、化合物（１）の塩を加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（１）の塩、化合物（２）及び溶媒を混合した後、ピロリジンを加える；化合物（１）の塩、ピロリジン及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩及び化合物（２）を加える；化合物（２）、ピロリジン及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩及び化合物（１）の塩を加える；アルカリ金属炭酸塩、ピロリジン及び溶媒を混合した後、化合物（１）の塩及び化合物（２）を加える；化合物（１）の塩、化合物（２）及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩及びピロリジンを加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（２）及び溶媒を混合した後、化合物（１）の塩及びピロリジンを加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（１）の塩及び溶媒を混合した後、化合物（２）及びピロリジンを加える；化合物（１）の塩及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩、ピロリジン及び化合物（２）を加える；化合物（２）及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩、ピロリジン及び化合物（１）の塩を加える；ピロリジン及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩、化合物（１）の塩及び化合物（２）を加える；アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、ピロリジン、化合物（１）の塩及び化合物（２）を加える；溶媒に、アルカリ金属炭酸塩、化合物（１）の塩、化合物（２）及びピロリジンを加える；化合物（１－１）の塩、化合物（２）及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩を加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（１－１）の塩及び溶媒を混合した後、化合物（２）を加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（２）及び溶媒を混合した後、化合物（１－１）の塩を加える；化合物（１－１）の塩及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩及び化合物（２）を加える；化合物（２）及び溶媒を混合した後、アルカリ金属炭酸塩及び化合物（１－１）の塩を加える；アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、化合物（１－１）の塩及び化合物（２）を加える；並びに溶媒に、アルカリ金属炭酸塩、化合物（１－１）の塩及び化合物（２）を加える方法が挙げられる。
　中でも、化合物（２）、ピロリジン、アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、化合物（１）を加える；化合物（１）の塩、化合物（２）、アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、ピロリジンを加える；アルカリ金属炭酸塩、化合物（２）及び溶媒を混合した後、化合物（１－１）を加える；及び化合物（１－１）の塩、アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、化合物（２）を加える方法が好ましい。
　化合物（１）又はその塩、化合物（２）、ピロリジン、及びアルカリ金属炭酸塩は、溶媒の一部と事前に混合してから用いてもよい。
　上記いずれの方法においても、反応系に加える各成分、即ち化合物（１）又はその塩、化合物（２）、ピロリジン（前記のように、化合物（１）が化合物（１－１）である場合には、ピロリジンは反応系中で生じるため、ピロリジンを反応系に加えなくてもよい）、溶媒、及びアルカリ金属炭酸塩は、それぞれの成分の全量を一度に加えてもよいし、それぞれの成分を分割して、複数回に分けて加えてもよいし、それぞれの成分を徐々に加えてもよい。また、加える各成分のうち、２以上の成分を同時に、それぞれの成分の全量を一度に加えてもよいし、２以上の成分を同時に、それぞれの成分を分割して、複数回に分けて加えてもよいし、２以上の成分を同時に、それぞれの成分を徐々に加えてもよい。また、加える各成分のうち、２以上の成分を事前に混合してから加えてもよい。事前に混合する各成分においては、それぞれ、全量を事前に混合してもよいし、一部を事前に混合してもよい。また、２以上の成分を事前に混合したものを、成分の組合せが異なるように、２以上調製してもよい。
　反応温度は通常４０℃～１２０℃の範囲内、好ましくは６０℃～１００℃の範囲内である。
　反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常０．１時間～１００時間、好ましくは１時間～４８時間である。
　化合物（１）又はその塩として、化合物（１）の塩を用いる場合、前記反応温度において前記反応時間の反応を行う前に、反応系中でアルカリ金属炭酸塩により化合物（１）の塩を中和するために、通常０℃～６０℃の範囲内、好ましくは１０℃～４０℃の範囲内で、通常０．１時間～１０時間、好ましくは０．５時間～２時間反応させることが好ましい。
　反応を行う方法としてより具体的には、例えば、化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒、アルカリ金属炭酸塩及びピロリジンを混合した後に、０℃～６０℃の範囲内で０．１時間～１０時間反応させ、その後、６０℃～１２０℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒、アルカリ金属炭酸塩及びピロリジンを混合した後に、０℃～６０℃の範囲内で０．１時間～１０時間反応させ、その後、６０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒、アルカリ金属炭酸塩及びピロリジンを混合した後に、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１２０℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒、アルカリ金属炭酸塩及びピロリジンを混合した後に、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒、アルカリ金属炭酸塩及びピロリジンを混合した後に、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、６０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、ピロリジンを加え、０℃～６０℃の範囲内で０．１時間～１０時間反応させ、その後、６０℃～１２０℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、ピロリジンを加え、０℃～６０℃の範囲内で０．１時間～１０時間反応させ、その後、６０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、ピロリジンを加え、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１２０℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、ピロリジンを加え、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、ピロリジンを加え、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、６０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、０℃～６０℃の範囲内で０．１時間～１０時間反応させ、その後、６０℃～１２０℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、０℃～６０℃の範囲内で０．１時間～１０時間反応させ、その後、６０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１２０℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、６０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、化合物（２）を加え、０℃～６０℃の範囲内で０．１時間～１０時間反応させ、その後、６０℃～１２０℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、化合物（２）を加え、０℃～６０℃の範囲内で０．１時間～１０時間反応させ、その後、６０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、化合物（２）を加え、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１２０℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、化合物（２）を加え、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；並びに、化合物（１－１）の塩、アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、化合物（２）を加え、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、６０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる方法が挙げられる。
　中でも、化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒、アルカリ金属炭酸塩及びピロリジンを混合した後に、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１２０℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒、アルカリ金属炭酸塩及びピロリジンを混合した後に、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒、アルカリ金属炭酸塩及びピロリジンを混合した後に、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、６０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、ピロリジンを加え、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１２０℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、ピロリジンを加え、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、ピロリジンを加え、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、６０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１２０℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、化合物（２）、溶媒及びアルカリ金属炭酸塩を混合した後に、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、６０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、化合物（２）を加え、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１２０℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；化合物（１－１）の塩、アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、化合物（２）を加え、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、４０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる；並びに、化合物（１－１）の塩、アルカリ金属炭酸塩及び溶媒を混合した後、化合物（２）を加え、１０℃～４０℃の範囲内で０．５時間～２時間反応させ、その後、６０℃～１００℃の範囲内で０．１時間～１００時間反応させる方法が好ましい。
　Ｒ8及びＲ9が相異なる場合、化合物（３）の位置異性体として、式（３－Ｘ）
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物が副生成物として生じる場合がある。
　反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常０．１時間～１００時間、好ましくは１時間～４８時間である。
　化合物（３）は、常法によって精製することができる。
　例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（３）を精製することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物を希塩酸、希硫酸等の酸性水溶液又は水と混合し、有機溶媒抽出後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより、化合物（３）を精製することもできる。なお、抽出に用いられる溶媒は、化合物（３）が溶解する溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。
　また、化合物（３）は、カラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
　再結晶に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；エチルメチルケトン、アセトン等のケトン；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ＭＴＢＥ等のエーテル；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；メタノール、エタノール等のアルコール；水；及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む溶媒を使用することができる。中でも、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、ケトン、エーテル、エステル及び非プロトン性極性溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種と、脂肪族炭化水素、アルコール及び水からなる群より選ばれる少なくとも１種との混合溶媒が好ましい。
　化合物（３）は、互変異性体（エノール体）が存在し、工程１で得られる化合物（３）は、各互変異性体であっても、任意の比率の互変異性体混合物であってもよい。
　また、反応終了後、化合物（３）は、単離することなしに工程２に供することもできる。
　工程２について説明する。
　工程２では、工程１で得られた化合物（３）を酸化して、化合物（６）を得る。
　工程１で得られた化合物（３）としては、工程１の前記の精製により得られたものを用いてもよいし、工程１の反応終了後の反応混合物に抽出等の後処理を行うことにより得られた、化合物（３）を含む混合物を用いてもよい。化合物（３）を含む混合物としては、例えば、化合物（３）を含有する前記の有機層が挙げられる。
　化合物（３）は、互変異性体（エノール体）が存在し、各互変異性体及び任意の比率の互変異性体混合物を用いることができる。
　工程１で得られた化合物（３）を酸化して、化合物（６）を得る方法として、例えば、工程１で得られた化合物（３）と、酸化剤とを反応させて、１工程で化合物（６）を得る；並びに、工程２－１及び工程２－２の組合せにより化合物（６）を得る方法、即ち、工程１で得られた化合物（３）と化合物（４）と、臭素又は硫酸とを反応させて化合物（５）を得る工程（工程２－１）、及び、工程２－１で得られた化合物（５）を加溶媒分解して化合物（６）を得る工程（工程２－２）の組合せにより化合物（６）を得る方法が挙げられる。中でも、工程２－１及び工程２－２の組合せにより化合物（６）を得る方法が好ましい。
　工程１で得られた化合物（３）と、酸化剤とを反応させて、１工程で化合物（６）を得る方法について説明する。
　酸化剤としては、例えば、臭素、ヨウ素、塩化スルフリル、及び１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（以下、ＤＢＤＭＨと記す）が挙げられる。
　酸化剤が、臭素、ヨウ素又は塩化スルフリルである場合の酸化剤の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．７モル～１．６モル、好ましくは０．９モル～１．１モルである。
　酸化剤がＤＢＤＭＨである場合の酸化剤の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．４モル～１モル、好ましくは０．５モル～０．７モルである。
　反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル；及び、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコールが挙げられる。
　溶媒の使用量は化合物（３）１重量部当たり、通常１重量部～２０重量部である。
　反応温度は通常１０℃～１００℃の範囲内、好ましくは４０℃～８０℃の範囲内である。
　反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常０．１時間～１００時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　酸化剤がヨウ素である場合、触媒量のヨウ素と再酸化剤としてのジメチルスルホキシドとを組合せて用いることもできる。この場合、ヨウ素の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．０１モル～０．２モルであり、ジメチルスルホキシドの使用量は化合物（３）１重量部当たり、通常２重量部～１０重量部である。反応温度は通常６０℃～１５０℃の範囲内、好ましくは８０℃～１２０℃の範囲内である。反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常０．１時間～１００時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　工程２－１について説明する。
　工程２－１では、工程１で得られた化合物（３）と、化合物（４）と、臭素又は硫酸とを反応させて、化合物（５）を得る。
　化合物（４）の使用量は、化合物（３）１重量部に対して、通常０．５重量部～１０重量部、好ましくは１重量部～５重量部である。　
　硫酸としては、含量が９０重量％以上、１００重量％以下の硫酸が好ましく、含量が９６重量％以上、９８重量％以下の硫酸がより好ましい。
　臭素又は硫酸の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．６モル～３．３モル、好ましくは０．８モル～１．２モルである。
　反応は通常、無溶媒条件で行われる。
　反応は、化合物（３）、化合物（４）、及び、臭素又は硫酸を混合することにより行われる。化合物（３）、化合物（４）、及び、臭素又は硫酸の混合において、混合順序に特に限定は無く、例えば、化合物（３）及び化合物（４）を混合した後に、臭素を加える；化合物（３）及び臭素を混合した後に、化合物（４）を加える；化合物（４）及び臭素を混合した後に、化合物（３）を加える；化合物（３）に、化合物（４）及び臭素を加える；化合物（４）に、化合物（３）及び臭素を加える；臭素に、化合物（３）及び化合物（４）を加える；化合物（３）及び化合物（４）を混合した後に、硫酸を加える；化合物（３）及び硫酸を混合した後に、化合物（４）を加える；化合物（４）及び硫酸を混合した後に、化合物（３）を加える；化合物（３）に、化合物（４）及び硫酸を加える；化合物（４）に、化合物（３）及び硫酸を加える；並びに、硫酸に、化合物（３）及び化合物（４）を加える方法が挙げられる。中でも、化合物（３）及び化合物（４）を混合した後に、硫酸を加える方法が好ましい。
　上記いずれの方法においても、反応系に加える各成分、即ち化合物（３）、化合物（４）、及び臭素又は硫酸は、それぞれの成分の全量を一度に加えてもよいし、それぞれの成分を分割して、複数回に分けて加えてもよいし、それぞれの成分を徐々に加えてもよい。また、加える各成分のうち、２以上の成分を同時に、それぞれの成分の全量を一度に加えてもよいし、２以上の成分を同時に、それぞれの成分を分割して、複数回に分けて加えてもよいし、２以上の成分を同時に、それぞれの成分を徐々に加えてもよい。また、加える各成分のうち、２以上の成分を事前に混合してから加えてもよい。事前に混合する各成分においては、それぞれ、全量を事前に混合してもよいし、一部を事前に混合してもよい。また、２以上の成分を事前に混合したものを、成分の組合せが異なるように、２以上調製してもよい。
　中でも、化合物（３）及び化合物（４）を混合した後に、硫酸を徐々に加える；並びに、化合物（３）及び化合物（４）を混合した後に、臭素を徐々に加える方法が好ましく、化合物（３）及び化合物（４）を混合した後に、硫酸を滴下して加える；並びに、化合物（３）及び化合物（４）を混合した後に、臭素を滴下して加える方法がより好ましく、化合物（３）及び化合物（４）を混合した後に、硫酸を滴下して加える方法がさらに好ましい。
反応に臭素を用いる場合、反応系に臭素を加える際の反応系の温度は通常－１０℃～６０℃の範囲内、好ましくは０℃～４０℃の範囲内であり、反応系に臭素を加えた後の反応系の温度は、通常０～１２０℃の範囲内、好ましくは４０℃～８０℃の範囲内である。
　反応に硫酸を用いる場合、反応系に硫酸を加える際の反応系の温度は通常－１０℃～８０℃の範囲内、好ましくは－５℃～７０℃の範囲内であり、反応系に硫酸を加えた後の反応系の温度は、通常０～１２０℃の範囲内、好ましくは４０℃～８０℃の範囲内である。
　反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常０．１時間～１００時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　化合物（５）は、常法によって精製することができる。
　例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（５）を精製することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物を水又は亜硫酸ナトリウム水溶液と混合し、有機溶媒抽出後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより、化合物（５）を精製することもできる。なお、抽出に用いられる溶媒は、化合物（５）が溶解する溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；エチルメチルケトン等のケトン；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。
　また、化合物（５）は、カラムクロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
　また、反応終了後、化合物（５）は、単離することなしに工程２－２に供することもできる。
　工程２－２について説明する。
　工程２－２では、工程２－１で得られた化合物（５）を加溶媒分解して、化合物（６）を得る。
　工程２－１で得られた化合物（５）としては、工程２－１の前記の精製により得られたものを用いてもよいし、工程２－１の反応終了後の反応混合物に抽出等の後処理を行うことにより得られた、化合物（５）を含む混合物を用いてもよい。化合物（５）を含む混合物としては、例えば、化合物（５）を含有する前記の有機層が挙げられる。また、工程２－１で得られた、化合物（５）を含む反応混合物をそのまま用いてもよい。
　中でも、工程２－１で得られた、化合物（５）を含む反応混合物をそのまま用いることが好ましい。この場合、工程２－１及び工程２－２をワンポットで実施することが可能である。
　化合物（５）の加溶媒分解には、プロトン性溶媒を用いることができる。プロトン性溶媒としては、例えば、アンモニア水溶液、メチルアミン水溶液、ジメチルアミン水溶液、エチルアミン水溶液等のアミン水溶液；ジエチルアミン等のアミン；メタノール、エタノール、２－プロパノール、エチレングリコール等のアルコール；水；及びこれらの２以上の混合物が挙げられ、アルコール、水及びこれらの混合物が好ましく、アルコールがより好ましい。アルコールとしては、具体的には例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、エチレングリコール及びこれらの２以上の混合物が挙げられ、メタノール及びエタノールが好ましい。
　加溶媒分解に用いるプロトン性溶媒の使用量は、化合物（５）１重量部に対して、通常０．２重量部～１０重量部、好ましくは０．５重量部～４重量部である。
　化合物（５）として、工程２－１で得られた、化合物（５）を含む反応混合物をそのまま用いる場合；及び化合物（５）として、工程２－１の反応終了後の反応混合物に抽出等の後処理を行うことにより得られた、化合物（５）を含む混合物を用いる場合、加溶媒分解に用いるプロトン性溶媒の使用量は、工程２－１における化合物（３）１重量部に対して、通常０．２重量部～１０重量部、好ましくは０．５重量部～４重量部である。
　前記プロトン性溶媒のみを溶媒として用いて反応を行うこともできるし、前記プロトン性溶媒と、他の溶媒との混合物を溶媒として用いて反応を行うこともできる。前記他の溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；エチルメチルケトン等のケトン；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。
　化合物（５）として、工程２－１の反応終了後の反応混合物に抽出等の後処理を行うことにより得られた、化合物（５）を含む混合物を用いる場合、抽出に用いた溶媒と、前記プロトン性溶媒との混合物を溶媒として用いることができる。
　前記他の溶媒の使用量は、化合物（５）１重量部に対して、通常０．１重量部～１００重量部、好ましくは０．５重量部～１０重量部である。
　化合物（５）として、工程２－１で得られた、化合物（５）を含む反応混合物をそのまま用いる場合；及び化合物（５）として、工程２－１の反応終了後の反応混合物に抽出等の後処理を行うことにより得られた、化合物（５）を含む混合物を用いる場合、前記他の溶媒の使用量は、工程２－１における化合物（３）１重量部に対して、通常０．１重量部～１００重量部、好ましくは０．５重量部～１０重量部である。
　前記プロトン性溶媒としてアルコール又は水を用いる場合、酸又は塩基を添加することにより、加溶媒分解を促進できる場合がある。酸としては、ブレンステッド酸及びルイス酸が挙げられる。ブレンステッド酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸；及び酢酸、プロピオン酸、安息香酸等の有機酸が挙げられる。ルイス酸としては、例えば、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン等のホウ素化合物；塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のアルミニウム化合物；塩化チタン（ＩＶ）等のチタン化合物；塩化鉄（ＩＩＩ）等の鉄化合物；塩化亜鉛等の亜鉛化合物；塩化スズ（ＩＶ）等のスズ化合物；スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラート等のスカンジウム化合物；ランタン（ＩＩＩ）トリフラート、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート等のランタノイドトリフラート；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；及び水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられる。塩基は無水物であっても水和物であっても溶液であってもよく、市販のものをそのまま用いることができる。塩基の溶液としては、例えば、水酸化ナトリウムの水溶液及びナトリウムメトキシドのメタノール溶液が挙げられる。
　化合物（５）として、工程２－１で得られた、化合物（５）を含む反応混合物をそのまま用いる場合、工程２－１で加えた臭素から生じた臭化水素酸、又は工程２－１で加えた硫酸のうち、未反応のまま残存した硫酸に加えて、工程２－１で加えた化合物（４）から生じたカルボン酸、及び、工程２－１で加えた化合物（４）のうち、未反応のまま残存した化合物（４）から、工程２－２において加溶媒分解により生じるカルボン酸が反応系中に存在するため、酸又は塩基を添加しなくても、加溶媒分解が促進され得る。
　酸を加えて反応を行う場合、酸の使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常０．１モル～１０モルである。化合物（５）として、工程２－１の反応終了後の反応混合物に抽出等の後処理を行うことにより得られた、化合物（５）を含む混合物を用いる場合、酸の使用量は、工程２－１における化合物（３）１モルに対して、通常０．０１モル～５モルである。
　塩基を加えて反応を行う場合、塩基の使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常１モル～１０モルである。化合物（５）として、工程２－１の反応終了後の反応混合物に抽出等の後処理を行うことにより得られた、化合物（５）を含む混合物を用いる場合、塩基の使用量は、工程２－１における化合物（３）１モルに対して、通常２モル～２０モルである。
　反応は、化合物（５）、前記プロトン性溶媒、及び必要により前記他の溶媒、並びに必要により酸又は塩基を混合することにより行われる。化合物（５）として、工程２－１で得られた、化合物（５）を含む反応混合物をそのまま用いてもよいし、化合物（５）として、工程２－１の反応終了後の反応混合物に抽出等の後処理を行うことにより得られた、化合物（５）を含む混合物を用いてもよい。化合物（５）、前記プロトン性溶媒、及び必要により前記他の溶媒、並びに必要により酸又は塩基の混合において、混合順序に特に限定は無く、例えば、化合物（５）及び前記プロトン性溶媒を混合する；化合物（５）及び前記プロトン性溶媒を混合した後に、酸を加える；化合物（５）及び前記プロトン性溶媒を混合した後に、塩基を加える；化合物（５）、前記プロトン性溶媒、及びその他の溶媒を混合した後に、酸を加える；化合物（５）、前記プロトン性溶媒、及びその他の溶媒を混合した後に、塩基を加える；化合物（５）に前記プロトン性溶媒を加える；化合物（５）に前記プロトン性溶媒及び酸を加える；化合物（５）に前記プロトン性溶媒及び前記他の溶媒を加える；化合物（５）に前記プロトン性溶媒、前記他の溶媒、及び酸を加える；前記プロトン性溶媒に化合物（５）を加える；前記プロトン性溶媒に化合物（５）及び酸を加える；前記プロトン性溶媒に化合物（５）及び前記他の溶媒を加える；前記プロトン性溶媒に化合物（５）、酸及び前記他の溶媒を加える；工程２－１で得られた、化合物（５）を含む反応混合物及び前記プロトン性溶媒を混合する；工程２－１で得られた、化合物（５）を含む反応混合物に前記プロトン性溶媒を加える；及び、前記プロトン性溶媒に工程２－１で得られた、化合物（５）を含む反応混合物を加える方法が挙げられる。
　中でも、工程２－１で得られた、化合物（５）を含む反応混合物に前記プロトン性溶媒を加える；及び、前記プロトン性溶媒に工程２－１で得られた、化合物（５）を含む反応混合物を加える方法が好ましい。
　化合物（５）及び、必要により用いる酸又は塩基は、前記プロトン性溶媒又は必要により用いる前記他の溶媒の一部と事前に混合してから用いてもよい。
　上記いずれの方法においても、反応系に加える各成分、即ち化合物（５）、前記プロトン性溶媒、及び必要により用いる前記他の溶媒、並びに必要により用いる酸又は塩基は、それぞれの成分の全量を一度に加えてもよいし、それぞれの成分を分割して、複数回に分けて加えてもよいし、それぞれの成分を徐々に加えてもよい。また、加える各成分のうち、２以上の成分を同時に、それぞれの成分の全量を一度に加えてもよいし、２以上の成分を同時に、それぞれの成分を分割して、複数回に分けて加えてもよいし、２以上の成分を同時に、それぞれの成分を徐々に加えてもよい。また、加える各成分のうち、２以上の成分を事前に混合してから加えてもよい。事前に混合する各成分においては、それぞれ、全量を事前に混合してもよいし、一部を事前に混合してもよい。また、２以上の成分を事前に混合したものを、成分の組合せが異なるように、２以上調製してもよい。
　反応温度は通常３０℃～１５０℃の範囲内、好ましくは６０℃～１００℃の範囲内である。
　反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常０．１時間～１００時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　化合物（６）は、常法によって精製することができる。
　例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（６）を精製することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物を希塩酸、希硫酸等の酸性水溶液又は水と混合し、有機溶媒抽出後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより、化合物（６）を精製することもできる。なお、抽出に用いられる溶媒は、化合物（６）が溶解する溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；エチルメチルケトン等のケトン；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。
　また、例えば、反応終了後に、必要に応じて水、水と混和しない溶媒及び塩基を加えて酸塩基抽出を行い、化合物（６）を塩として水層に抽出した後、得られた水層と、希塩酸、希硫酸等の酸性水溶液とを混合し、有機溶媒抽出後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより、化合物（６）を精製することもできる。水と混和しない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；及び水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられる。塩基は無水物であっても水和物であっても溶液であってもよく、市販のものをそのまま用いることができる。塩基の溶液としては、例えば、水酸化ナトリウムの水溶液及びナトリウムメトキシドのメタノール溶液が挙げられる。
　また、化合物（６）は、カラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
　再結晶に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；エチルメチルケトン、アセトン等のケトン；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエ－テル等のエーテル；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；メタノール、エタノール等のアルコール；水；及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む溶媒を使用することができる。中でも、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、ケトン、エーテル、エステル及び非プロトン性極性溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種と、脂肪族炭化水素、アルコール及び水からなる群より選ばれる少なくとも１種との混合溶媒が好ましい。
　化合物（６）は、塩として精製することもできる。塩としては、例えば、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が挙げられる。抽出等の後処理後に得られた、化合物（６）を含有する有機層に塩基を加え、生じた固体を濾過により濾取し、化合物（６）の塩を精製することができる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；及び水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられる。塩基は無水物であっても水和物であっても溶液であってもよく、市販のものをそのまま用いることができる。塩基の溶液としては、例えば、水酸化ナトリウムの水溶液及びナトリウムメトキシドのメタノール溶液が挙げられる。
　また、精製した化合物（６）の塩を、そのまま工程３における化合物（６）として用いることもできる。
　工程３について説明する。
　工程３では、工程２で得られた化合物（６）と化合物（７）とを塩基の存在下で反応させて、化合物（８）を得る。
　工程２で得られた化合物（６）としては、工程２の前記の精製により得られたものを用いてもよいし、工程２の反応終了後の反応混合物に抽出等の後処理を行うことにより得られた、化合物（６）を含む混合物を用いてもよいし、化合物（６）の塩を用いてもよい。化合物（６）を含む混合物としては、例えば、化合物（６）を含有する前記の有機層が挙げられる。化合物（６）の塩を用いる場合、工程３の反応において後述の塩基の使用を省略あるいは使用量を削減することができる。
　反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ヘプタン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；エチルメチルケトン等のケトン；ジイソプロピルエーテル、ＭＴＢＥ等のエーテル；及びこれらの２以上の混合物が挙げられ、ヘプタン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；及びこれらの２以上の混合物がより好ましく、キシレン、エチルベンゼン及びこれらの混合物が特に好ましい。
　前記溶媒に加えて、前記溶媒とＲ11ＯＨ〔ここで、Ｒ11は前記と同じ意味を表す。〕との混合物を溶媒として用いることもできる。
　塩基としては、例えば、無機塩基、アルカリ金属アルコキシド、有機塩基及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。無機塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；及びリン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム等のアルカリ金属リン酸塩が挙げられる。アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、ＮａＯＲ11及びＫＯＲ11〔ここで、Ｒ11は前記と同じ意味を表す。〕が挙げられる。有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン及びジアザビシクロウンデセンが挙げられる。塩基としては、中でも、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属アルコキシド、及びこれらの２以上の混合物が好ましい。塩基としては、より具体的には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＮａＯＲ11、ＫＯＲ11、及びこれらの２以上の混合物がより好ましい。塩基は無水物であっても水和物であっても溶液であってもよく、市販のものをそのまま用いることができる。塩基の溶液としては、例えば、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液が挙げられる。
　塩基としてアルカリ金属アルコキシドを用いる場合には、反応中にアルコール、即ちＲ11ＯＨ〔ここで、Ｒ11は前記と同じ意味を表す。〕が生成する。また、前記アルカリ金属アルコキシドをアルコール溶液として用いる場合には、アルカリ金属アルコキシドアルコール溶液の溶媒であるアルコール、即ちＲ11ＯＨが反応系中に加えられる。これらのアルコール（Ｒ11ＯＨ）を、常圧下又は減圧下、反応混合物をその反応混合物における溶媒の沸点以上の温度に加熱することで、留去しながら反応を行ってもよく、それにより、より効率よく反応が進行する場合がある。
　塩基の使用量は化合物（６）１モルに対して、通常０．５モル～２モル、好ましくは０．６６モル～１．５モル、より好ましくは０．８モル～１．２モルである。
　化合物（７）の使用量は化合物（６）１モルに対して、通常０．５モル～３モル、好ましくは０．６６モル～２．５モル、より好ましくは０．８モル～１．８モルである。
　溶媒の使用量は、化合物（６）１重量部当たり、通常１重量部～２０重量部である。
　反応は、化合物（６）、化合物（７）及び塩基、並びに必要により溶媒を混合することにより行われる。
　反応温度は通常－２０℃～１４０℃の範囲内、好ましくは０℃～１２０℃の範囲内、より好ましくは６０℃～１００℃の範囲内である。
　反応時間は反応温度等の条件にもよるが、通常０．１時間～１００時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　化合物（８）は、常法によって精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（８）を精製することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物を希塩酸、希硫酸等の酸性水溶液又は水と混合し、有機溶媒抽出後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより、化合物（８）を精製することもできる。なお、抽出に用いられる溶媒は、化合物（８）が溶解する溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素；エチルメチルケトン等のケトン；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。
　また、化合物（８）は、カラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
　再結晶に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル；エチルメチルケトン、アセトン等のケトン；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエ－テル等のエーテル；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；メタノール、エタノール等のアルコール；水；及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む溶媒を使用することができる。中でも、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、ケトン、エーテル、エステル及び非プロトン性極性溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種と、脂肪族炭化水素、アルコール及び水からなる群より選ばれる少なくとも１種との混合溶媒が好ましい。
　また、反応終了後、化合物（８）は、単離することなしに工程４に供することもできる。
　工程４について説明する。
　工程４では、工程３で得られた化合物（８）と化合物（９）とを塩基の存在下で反応させる。
　工程４の反応により、式（１０）
〔式中、Ｒ4は前記と同じ意味を表す。〕
で示される化合物（以下、化合物（１０）と記す）を得ることができる。
　工程３で得られた化合物（８）としては、工程３の前記の精製により得られたものを用いてもよいし、工程３の反応終了後の反応混合物に抽出等の後処理を行うことにより得られた、化合物（８）を含む混合物を用いてもよい。
　塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。
　塩基の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常１モル～１０モルの割合である。
　化合物（９）の使用量は、化合物（８）１モルに対して、通常１モル～１０モルの割合である。
　反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエ－テル等のエ－テル；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等の有機塩基；アセトニトリル等のニトリル；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－イミダゾリジノン、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。
　反応温度は通常０℃～８０℃の範囲内である。
　反応時間は通常１時間～４８時間の範囲内である。
　化合物（１０）は、常法によって精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（１０）を精製することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物を希塩酸、希硫酸等の酸性水溶液と混合し、有機溶媒抽出後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより、化合物（１０）を精製することもできる。なお、抽出に用いられる溶媒は、化合物（１０）が溶解する溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素；エチルメチルケトン等のケトン；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。また、化合物（１０）は、カラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
　また、反応終了後、化合物（１０）は、単離することなしに工程５に供することもできるし、抽出等の後処理をすることなしに工程５に供することもできる。
　また、化合物（１０）をアルカリ金属水酸化物等の塩基と反応させ、化合物（１０）の塩（例えば、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩）として水等のプロトン性溶媒の溶液とした後に、工程５に供することもできる。
　工程５について説明する。
　工程５では、工程４で得られた化合物とメチル化剤とを反応させて化合物（１１）を得る。
　工程４で得られた化合物、即ち、化合物（１０）としては、工程４の抽出等の後処理又は精製により得られたものを用いてもよいし、工程４の反応終了後の反応混合物を中和することなく、必要に応じて抽出等の後処理を行うことにより得られた化合物（１０）を含む混合物を用いてもよいし、工程４の反応終了後の反応混合物を部分中和又は中性になるまで中和して得られる、化合物（１０）を含む混合物を工程５に供してもよい。工程４の反応終了後の反応混合物を中和することなくあるいは部分中和して得られる、化合物（１０）を含む混合物を工程５に供する場合、化合物（１０）はリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を形成しているため、工程５の反応において、硫酸ジメチル等のメチル化剤と共に使用され得る後述の塩基の使用を省略あるいは使用量を削減することができる。前記の部分中和又は中和に用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸；及び酢酸、プロピオン酸、安息香酸等の有機酸が挙げられる。
　反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、アルコール、水、ニトリル及び非プロトン性極性溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む溶媒を使用することができる。かかる溶媒としては、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、アルコール、水、ニトリル及び非プロトン性極性溶媒からなる群より選ばれる１種であってもよいし、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、アルコール、水、ニトリル及び非プロトン性極性溶媒からなる群より選ばれる２種以上の混合溶媒であってもよいし、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、アルコール、水、ニトリル及び非プロトン性極性溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種と、これら以外の化合物との混合溶媒であってもよい。
　芳香族炭化水素としては、例えば、トルエン、キシレン及びエチルベンゼンが挙げられる。脂肪族炭化水素としては、例えば、ヘキサン及びヘプタンが挙げられる。ハロゲン化炭化水素としては、例えば、モノクロロベンゼンが挙げられる。エーテルとしては、例えば、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエ－テルが挙げられる。ケトンとしては、例えば、アセトン及びエチルメチルケトンが挙げられる。エステルとしては、例えば、酢酸ブチル及び酢酸エチルが挙げられる。アルコールとしては、例えば、メタノール及びエタノールが挙げられる。ニトリルとしては、例えば、アセトニトリル及びベンゾニトリルが挙げられる。非プロトン性極性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド及びスルホランが挙げられる。
　メチル化剤としては、例えば、ＣＨ3－Ｘ2で示される化合物〔式中、Ｘ2は、脱離基を表す。〕、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル及びジアゾ化合物が挙げられ、中でも、硫酸ジメチルが好ましい。Ｘ2で示される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。ジアゾ化合物としては、例えば、トリメチルシリルジアゾメタン等のトリアルキルシリルジアゾメタン；及びジアゾメタンが挙げられる。
　メチル化剤の使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常１モル～５モルである。化合物（１０）として、工程４で得られた化合物（１０）を含む混合物を用いる場合、メチル化剤の使用量は、工程４における化合物（８）１モルに対して、通常、１モル～５モルである。
　メチル化剤としてＣＨ3－Ｘ2で示される化合物、硫酸ジメチル又は炭酸ジメチルを用いる場合には、塩基の存在下で反応を行うのが好ましい。塩基としては、例えば、無機塩基、アルカリ金属アルコキシド、及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム及び水素化ナトリウムが挙げられる。アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドが挙げられる。
　塩基を用いる場合、塩基の使用量は、化合物（１０）１モルに対して、好ましくは、１モル～１０モルである。
　メチル化剤としてジアゾ化合物を用いる場合には、プロトン性溶媒を用いることが好ましい。プロトン性溶媒としては、例えば、前記のアルコールが挙げられる。
　反応は、さらに触媒の存在下で行ってもよい。触媒としては、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム等の第四級アンモニウム塩が挙げられる。触媒を用いる場合、触媒の使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常０．００５モル～０．２モルである。
　反応温度は通常－２０℃～１００℃の範囲内である。
　反応時間は通常１時間～４８時間の範囲内である。
　化合物（１１）は、常法によって精製することができる。例えば、固体が析出する場合には、反応終了後に生じた固体を濾過により濾取し、化合物（１１）を精製することができる。また、例えば、反応終了後に反応混合物を希塩酸、希硫酸等の酸性水溶液又は水と混合し、有機溶媒抽出後、得られた有機層を洗浄、乾燥、減圧下で濃縮することにより、化合物（１１）を精製することもできる。なお、抽出に用いられる溶媒は、化合物（１１）が溶解する溶媒であればよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル；ペンタン、ヘキサン、へプタン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、シクロヘキサン、シクロペンタン等の炭化水素；エチルメチルケトン等のケトン；モノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素；及びこれらの２以上の混合物が挙げられる。また、化合物（７）は、カラムクロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
　反応は、化合物（１０）及びメチル化剤、並びに必要により溶媒、塩基及び触媒を混合することにより行われる。化合物（１０）及びメチル化剤、並びに必要により用いる溶媒、塩基及び触媒の混合順序は、特に制限されないが、例えば、化合物（１０）、溶媒及びメチル化剤を同時に混合してもよいし、化合物（１０）と溶媒とを混合した後、メチル化剤を加えてもよいし、メチル化剤と溶媒とを混合した後、化合物（１０）を加えてもよい。反応系に化合物（１０）又はメチル化剤を加える場合、化合物（１０）又はメチル化剤は、前記溶媒との混合物として加えてもよい。
　以下、製造例、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　化合物（１－１－１）は、化合物（１－１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子である化合物である。化合物（１－１－２）は、化合物（１－１－１）の塩酸塩である。化合物（１－２－１）は、化合物（１－２）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子である化合物である。化合物（１－２－２）は、化合物（１－２－１）の塩酸塩である。化合物（１－３－１）は、化合物（１－３）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子である化合物である。化合物（１－３－２）は、化合物（１－３－１）の塩酸塩である。化合物（１－４－１）は、化合物（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ6及びＲ7がメチル基である化合物である。化合物（１－４－２）は、化合物（１－４－１）の塩酸塩である。化合物（１－５－１）は、化合物（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ6及びＲ7がエチル基である化合物である。化合物（１－５－２）は、化合物（１－５－１）の塩酸塩である。化合物（１－６－１）は、化合物（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ6及びＲ7がイソプロピル基である化合物である。化合物（１－６－２）は、化合物（１－６－１）の塩酸塩である。化合物（１－７－１）は、化合物（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ6及びＲ7がブチル基である化合物である。化合物（１－７－２）は、化合物（１－７－１）の塩酸塩である。化合物（１－８－１）は、化合物（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ6及びＲ7がベンジル基である化合物である。化合物（１－８－２）は、化合物（１－８－１）の塩酸塩である。化合物（１－９－１）は、化合物（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7が水素原子であり、Ｒ6がエチル基である化合物である。化合物（１－９－２）は、化合物（１－９－１）の塩酸塩である。化合物（１－１０－１）は、化合物（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7が水素原子であり、Ｒ6がベンジル基である化合物である。化合物（１－１０－２）は、化合物（１－１０－１）の塩酸塩である。化合物（１－１１－１）は、化合物（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子であり、Ｒ6がメチル基であり、Ｒ7がフェニル基である化合物である。化合物（１－１１－２）は、化合物（１－１１－１）の塩酸塩である。化合物（３－１）は、化合物（３）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ9が水素原子であり、Ｒ8がメチル基である化合物である。式（３－２）
で示される化合物は、化合物（３－１）の位置異性体である。化合物（５－１）は、化合物（５）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ9が水素原子であり、Ｒ8及びＲ10がメチル基である化合物である。化合物（６－１）は、化合物（６）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ9が水素原子であり、Ｒ8がメチル基である化合物である。化合物（８－１）は、化合物（８）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ9が水素原子であり、Ｒ8及びＲ11がメチル基である化合物である。化合物（１０－１）は、化合物（１０）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ9が水素原子であり、Ｒ8及びＲ11がメチル基である化合物である。化合物（１１－１）は、化合物（１１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ9が水素原子であり、Ｒ8及びＲ11がメチル基である化合物である。
化合物（１－１－１）
化合物（１－１－２）
化合物（１－２－１）
化合物（１－２－２）
化合物（１－３－１）
化合物（１－３－２）
化合物（１－４－１）
化合物（１－４－２）
化合物（１－５－１）
化合物（１－５－２）
化合物（１－６－１）
化合物（１－６－２）
化合物（１－７－１）
化合物（１－７－２）
化合物（１－８－１）
化合物（１－８－２）
化合物（１－９－１）
化合物（１－９－２）
化合物（１－１０－１）
化合物（１－１０－２）
化合物（１－１１－１）
化合物（１－１１－２）
化合物（３－１）
化合物（５－１）
化合物（６－１）
化合物（８－１）
化合物（１０－１）
化合物（１１－１）
　以下の例において、特に記載のない場合、定量分析は高速液体クロマトグラフィーを用いて実施した。目的物の収率は、目的物のピーク面積より絶対検量線法を用いて算出した。その分析条件は以下の４つである。
　〔分析法１〕
移動相：Ａ液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：アセトニトリル
カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ（登録商標）　ＯＤＳ　Ｚ－ＣＬＵＥ、粒径　３μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ（住化分析センター製）
ＵＶ測定波長：２５４ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン：４０℃
ポンプ：ＬＣ－２０ＡＤ（島津製作所製）２台（高圧グラジエント）
グラジエント条件：〔表ＬＣ１〕に記載の濃度勾配で送液する。
　分析法１を用いて、製造例、実施例又は比較例に記載の各化合物の高速液体クロマトグラフィーを用いて分析した際の保持時間を〔表ＬＣ２〕に示す。
　〔分析法２〕
移動相：Ａ液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：アセトニトリル
カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ（登録商標）　ＯＤＳ　Ｚ－ＣＬＵＥ、粒径　３μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ（住化分析センター製）
ＵＶ測定波長：２５４ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン：４０℃
ポンプ：ＬＣ－２０ＡＤ（島津製作所製）２台（高圧グラジエント）
グラジエント条件：〔表ＬＣ３〕に記載の濃度勾配で送液する。
　分析法２を用いて、製造例、実施例又は比較例に記載の各化合物の高速液体クロマトグラフィーを用いて分析した際の保持時間を〔表ＬＣ４〕に示す。
　〔分析法３〕
移動相：Ａ液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液：アセトニトリル
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ（登録商標）　ＸＲ－ＯＤＳＩＩ、粒径　２．２μｍ、３．０ｍｍＩ．Ｄ．×７５ｍｍ（島津製作所製）
ＵＶ測定波長：２５４ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン：４０℃
ポンプ：ＬＣ－４０ＡＤ（島津製作所製）２台（高圧グラジエント）
グラジエント条件：〔表ＬＣ５〕に記載の濃度勾配で送液する。
　分析法３を用いて、製造例、実施例又は比較例に記載の各化合物の高速液体クロマトグラフィーを用いて分析した際の保持時間を〔表ＬＣ６〕に示す。
　〔分析法４〕
移動相：Ａ液：５mM炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ液：アセトニトリル
カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ（登録商標）　ＯＤＳ　Ｚ－ＣＬＵＥ、粒径　３μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１００ｍｍ（住化分析センター製）
ＵＶ測定波長：２３８ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムオーブン：３０℃
ポンプ：ＬＣ－２０ＡＤ（島津製作所製）２台（高圧グラジエント）
グラジエント条件：〔表ＬＣ７〕に記載の濃度勾配で送液する。
　分析法４を用いて、実施例に記載の各化合物の高速液体クロマトグラフィーを用いて分析した際の保持時間を〔表ＬＣ８〕に示す。なお、化合物（１０－１）のナトリウム塩は、化合物（１０－１）として検出される。
　以下の例において、特に記載のない場合、反応温度は反応容器の外温を意味する。また、面積百分率とは、高速液体クロマトグラフィーを用いて分析した際に得られたピークの合計面積のうち、ある成分の面積の割合を意味する。
製造例１：化合物（１－１－２）の製造
　３５重量％塩酸２６．０ｇとエタノール８０ｍＬとの混合物に、０℃でピロリジン１５．０ｇを徐々に加え、さらにアセトフェノン２０．０ｇ及びパラホルムアルデヒド９．１０ｇを０℃で順次加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。室温まで放冷後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた濃縮残渣に２－プロパノール５０ｍＬを加えて攪拌した。析出した固体をろ過によりろ取し、５℃のアセトン５０ｍＬで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、化合物（１－１－２）２６．０ｇを得た。
　化合物（１－１－２）の1H-NMRの値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.06(1H, br s), 7.99-8.01 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.56-7.59 (2H, m), 3.44-3.66 (6H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 1.81-2.05 (4H, m).
製造例２：化合物（１－３－２）の製造
　３５重量％塩酸２６．０ｇとエタノール８０ｍＬとの混合物に、０℃でモルホリン１８．４ｇを徐々に加え、さらにアセトフェノン２０．０ｇ及びパラホルムアルデヒド９．１０ｇを０℃で順次加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。室温まで放冷後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた濃縮残渣に２－プロパノール５０ｍＬを加えて攪拌した。析出した固体をろ過によりろ取し、５℃のアセトン５０ｍＬで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、化合物（１－３－２）２８．０ｇを得た。
　化合物（１－３－２）の1H-NMRの値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.26(1H, br s), 7.99-8.02 (2H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 4.24-4.31 (2H, m), 3.98-4.01 (2H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 3,50-3．52 (2H, m), 3.41-3.44 (2H, m), 2.96-2.99 (2H, m).
製造例３：化合物（１－２－２）の製造
　３５重量％塩酸２６．０ｇとエタノール８０ｍＬとの混合物に、０℃でピペリジン１８．０ｇを徐々に加え、さらにアセトフェノン２０．０ｇ及びパラホルムアルデヒド９．１ｇを０℃で順次加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。室温まで放冷後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた濃縮残渣に２－プロパノール５０ｍＬを加えて攪拌した。析出した固体をろ過によりろ取し、５℃のアセトン５０ｍＬで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、化合物（１－２－２）３０．０ｇを得た。
　化合物（１－２－２）の1H-NMRの値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.77(1H, br s), 8.01-8.03 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 3.69-3.72(2H, m), 3.46-3.49(2H, m), 3.34-3.39(2H, m), 2.87-2.96(2H, m), 1.69-1.87(5H, m), 1.34-1.44(1H, m).
製造例４：化合物（１－５－２）の製造
　３５重量％塩酸１３０ｇとエタノール３００ｍＬとの混合物に、０℃でジエチルアミン５４．８ｇを徐々に加え、さらにアセトフェノン１００ｇ及びパラホルムアルデヒド４４．０ｇを０℃で順次加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。得られた混合物に、さらに、アセトフェノン３５．０ｇ及びパラホルムアルデヒド８．７０ｇを順次加え、得られた混合物を１００℃で１２時間攪拌した。室温まで放冷後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテル５００ｍＬを加えて攪拌した。析出した固体をろ過によりろ取し、５℃のジエチルエーテル１００ｍＬで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、化合物（１－５－２）１７０ｇを得た。
　化合物（１－５－２）の1H-NMRの値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 10.55(1H, br s), 8.01-8.04 (2H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.56-7.59 (2H, m), 3.61-3.72(2H, m), 3.36-3.41(2H, m), 3.14-3.21(4H, m), 1.19-1.26(6H, m).
製造例５：化合物（１－８－２）の製造
　３５重量％塩酸１１７ｇとエタノール３４０ｍＬとの混合物に、０℃でジベンジルアミン１３３ｇを徐々に加え、さらにアセトフェノン９０．０ｇ及びパラホルムアルデヒド４０．０ｇを０℃で順次加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。室温まで放冷後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた濃縮残渣に２－プロパノール３００ｍＬを加えて攪拌した。析出した固体をろ過によりろ取し、５℃のアセトン５０ｍＬで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、化合物（１－８－２）１３１ｇを得た。
　化合物（１－８－２）の1H-NMRの値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.46(1H, br s), 7.98-7.96 (2H, m), 7.67-7.71 (5H, m), 7.54-7.58(2H, m), 7.45-7.46(6H, m), 4.33-4.44(4H, m), 3.78-3.81(2H, m), 3.29-3.33(2H, m).
製造例６：化合物（１－７－２）の製造
　３５重量％塩酸１３０ｇとエタノール４００ｍＬとの混合物に、０℃でジブチルアミン１３７ｇを徐々に加え、さらにアセトフェノン１００ｇ及びパラホルムアルデヒド４３．９ｇを０℃で順次加えた。得られた混合物１００℃で１６時間攪拌した。得られた混合物に、さらに、アセトフェノン７５．０ｇ及びパラホルムアルデヒド２６．０ｇを順次加え、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。得られた混合物に、さらに、アセトフェノン４９．０ｇ及びパラホルムアルデヒド９．００ｇを順次加え、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。得られた混合物に、さらに、アセトフェノン１９．０ｇ及びパラホルムアルデヒド２．８０ｇを順次加えた後、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。室温まで放冷後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテル１５００ｍＬを加えて攪拌した。析出した固体をろ過によりろ取し、５℃のジエチルエーテル５００ｍＬで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、化合物（１－７－２）２００ｇを得た。
　化合物（１－７－２）の1H-NMRの値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.38(1H, br s), 8.02-8.04 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.56-7.60 (2H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 3.40-3.43 (2H, m), 3.06-3.12 (4H, m), 1.63-1.71 (4H, m), 1.31-1.36 (4H, m), 0.89-0.94 (6H, m).
製造例７：化合物（１－６－２）の製造
　アセトフェノン１．００ｇと酢酸エチル２ｍＬとの混合物にジイソプロピルアミン０．９０ｇを加え、その後クロロメチルメチルエーテル８ｍＬを０℃で徐々に加え、０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を５５℃でさらに１６時間攪拌した。室温まで放冷後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテル３ｍＬ加えた後に４Ｎ塩化水素－酢酸エチル溶液２ｍＬを０℃で徐々に加え、室温で３時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル３ｍＬ加えて攪拌した。析出した固体をろ過によりろ取し、５℃のジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、化合物（１－６－２）４００ｍｇを得た。
　化合物（１－６－２）の1H-NMRの値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.55(1H, br s), 7.98-8.01 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.67-7.71 (2H, m), 3.65-3.75 (4H, m), 3.44-3.46 (2H, m), 1.22-1.36 (12H, m).
製造例８：化合物（１－１０－２）の製造
　３５重量％塩酸水１３０ｇとエタノール４００ｍＬとの混合物に、０℃でベンジルアミン１００ｇを徐々に加え、さらにアセトフェノン１００ｇ及びパラホルムアルデヒド４３．９ｇを０℃で順次加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。室温まで放冷後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝３／１７（体積比）溶媒系）で精製し、化合物（１－１０－２）を含むフラクションを得た。得られたフラクションを濃縮し、ジエチルエーテル５００ｍＬを室温で加えて攪拌した。析出した固体をろ過によりろ取し、５℃のジエチルエーテル５００ｍＬで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、化合物（１－１０－２）４５ｇを得た。
　化合物（１－１０－２）の1H-NMRの値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.29(2H, br s), 7.96-7.98 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m）, 7.55-7.59 (4H, m), 7.40-7.48 (3H, m), 4.22 (2H, s), 3.53-3.57 (2H, m), 3.25-3.28 (2H, m).
製造例９：化合物（１－９－２）の製造
　アセトフェノン１５０ｇとエタノール１．０Ｌとの混合物にエチルアミン塩酸塩１１８ｇ、パラホルムアルデヒド５２．０ｇ及び３５重量％塩酸９．３ｍＬを室温で順次加えた。得られた混合物をオートクレーブ中で、８０℃で１６時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物を減圧濃縮減圧下で濃縮し、得られた濃縮残渣に２－プロパノール５００ｍＬを加えて攪拌した。析出した固体をろ過によりろ取し、５℃のアセトン５０ｍＬで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、濃縮残渣６７．０ｇを得た。得られた濃縮残渣のうち、６２．０ｇをエタノール１２４ｍＬに加え、得られた混合物に、アセトフェノン１９．８ｇ及びパラホルムアルデヒド７．０１ｇを０℃で順次加え、得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた濃縮残渣に２－プロパノール１２４ｍＬを室温で加えて攪拌した。析出した固体をろ過によりろ取し、５℃のアセトン５０ｍＬで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥し、化合物（１－９－２）１３２ｇを得た。
　化合物（１－９－２）の1H-NMRの値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.18(2H, br s), 7.97-7.99 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 3.54-3.57 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 1.21-1.25 (3H, m).
製造例１０：化合物（１－１１－２）の製造
　化合物（１－４－２）１４０ｇ、Ｎ－メチルアニリン１２５ｇ及びエタノール／水＝２／１（体積比）溶液１０５０ｍＬの混合物を１００℃で７２時間攪拌した。得られた混合物に、化合物（１－４－２）６．５ｇを加えて８０℃で２４時間攪拌した。室温まで放冷後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた濃縮残渣を水５００ｍＬに溶解させた。得られた混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて、混合物のｐＨを約９とした。得られた混合物に、酢酸エチル５００ｍＬを加え、攪拌後、静置し、分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して濃縮残渣を得た。この濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１９（体積比）溶媒系）で精製して化合物（１－１１－１）６０ｇを得た。得られた化合物（１－１１－１）をジエチルエーテル５００ｍＬに溶解し、得られた混合物に４Ｎ塩化水素－酢酸エチル溶液６０ｍＬを加えて１６時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテル５００ｍＬを室温で加えて攪拌した。得られた固体をろ過によりろ取し、減圧下で乾燥し、化合物（１－１１－２）４９ｇを得た。
　化合物（１－１１－２）の1H-NMRの値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.63-7.67 (5H, m), 7.32-7.57 (5H, m), 3.84-3.88 (2H, m), 3.44 (2H, br s), 3.15 (3H, br s).
製造例１１：化合物（１－１－１）の製造
　化合物（１－１－２）１．２０ｇ、酢酸エチル３．０ｇ及び水３．０ｇの混合物に、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液０．４６ｇを室温で滴下し、同温度で１時間攪拌した。得られた混合物を静置し、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮して化合物（１－１－１）０．８６ｇを得た。分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（１－１－１）の面積百分率は９８％であった。
製造例１２：化合物（１－２－１）の製造 
　化合物（１－２－２）５．０ｇ、酢酸エチル１５．０ｇ及び水１５．０ｇの混合物に、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液４．１０ｇを室温で滴下し、同温度で１時間攪拌した。得られた混合物を静置し、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮して化合物（１－２－１）４．０ｇを得た。分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（１－２－１）の面積百分率は９９％であった。
製造例１３：化合物（１－３－１）の製造 
　化合物（１－３－２）１．２９ｇ、酢酸エチル３．０ｇ及び水３．０ｇの混合物に、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液０．４６ｇを室温で滴下し、同温度で１時間攪拌した。得られた混合物を静置し、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮して化合物（１－３－１）０．９１ｇを得た。分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（１－３－１）の面積百分率は９７％であった。
製造例１４：化合物（１－４－１）の製造
　化合物（１－４－２）１．０７ｇ、酢酸エチル３．０ｇ及び水３．０ｇの混合物に、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液０．４６ｇを室温で滴下し、同温度で１時間攪拌した。得られた混合物を静置し、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮して化合物（１－４－１）０．６５ｇを得た。分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（１－４－１）の面積百分率は９８％であった。
製造例１５：化合物（１－５－１）の製造
　化合物（１－５－２）５．０ｇ、酢酸エチル１５．０ｇ及び水１５．０ｇの混合物に、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液４．３ｇを室温で滴下し、同温度で１時間攪拌した。得られた混合物を静置し、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮して化合物（１－５－１）３．５ｇを得た。分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（１－５－１）の面積百分率は９７％であった。
製造例１６：化合物（１－７－１）の製造
　化合物（１－７－２）５．０ｇ、酢酸エチル１５．０ｇ及び水１５．０ｇの混合物に、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液３．５ｇを室温で滴下し、同温度で１時間攪拌した。得られた混合物を静置し、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮して化合物（１－７－１）４．０ｇを得た。分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（１－７－１）の面積百分率は９８％であった。
実施例１－１（工程１の例）
　化合物（１－１－２）０．５０ｇ、２－ブタノン０．７５ｇ、炭酸カリウム０．４３ｇ及びエタノール２．５ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法１及び分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、分析法１から、化合物（３－１）の収率は６２％であり、分析法２から、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は８７％であった。
実施例１－２（工程１の例）
　化合物（１－１－２）０．５０ｇ、２－ブタノン１．５０ｇ、炭酸カリウム０．８６ｇ及びエタノール２．５ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は８５％であった。
比較例１－Ａ
　化合物（１－１－１）０．１２ｇ、２－ブタノン０．１８ｇ及びエタノール０．３６ｇを混合し、８０℃で８時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は１１％であった。
比較例１－Ｂ
　化合物（１－１－１）０．１２ｇ、２－ブタノン０．１８ｇ、トリエチルアミン０．１０ｇ及びエタノール０．３６ｇを混合し、８０℃で８時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は２４％であった。
比較例１－Ｃ
　化合物（１－１－１）０．１２ｇ、２－ブタノン０．１８ｇ、リン酸三カリウム０．１１ｇ及びエタノール０．３６ｇを混合し、８０℃で８時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は３１％であった。
比較例１－Ｄ
　化合物（１－１－１）０．１２ｇ、２－ブタノン０．１８ｇ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド０．０５１ｇ及びエタノール０．３６ｇを混合し、８０℃で８時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は６％であった。
実施例１－３（工程１の例）
　化合物（１－１－１）０．１２ｇ、２－ブタノン０．１８ｇ、炭酸カリウム０．０３５ｇ及びエタノール０．３６ｇを混合し、８０℃で８時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は７３％であった。
実施例１－４（工程１の例）
　化合物（１－４－２）０．５０ｇ、２－ブタノン０．８４ｇ、炭酸カリウム０．４９ｇ、エタノール２．５ｇ及びピロリジン０．０８３ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で１４時間攪拌した。得られた混合物を分析法１及び分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、分析法１から、化合物（３－１）の収率は６７％であり、分析法２から化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は８９％であった。
実施例１－５（工程１の例）
　化合物（１－５－２）０．５０ｇ、２－ブタノン０．７５ｇ、炭酸カリウム０．４３ｇ及びエタノール２．５ｇ及びピロリジン０．０７４ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で１４時間攪拌した。得られた混合物を分析法１及び分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、分析法１から、化合物（３－１）の収率は５９％であり、分析法２から、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は８２％であった。
実施例１－６（工程１の例）
　化合物（１－４－２）０．５０ｇ、２－ブタノン０．３４ｇ、炭酸カリウム０．４９ｇ、エタノール２．５ｇ及びピロリジン０．０８３ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法１及び分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、分析法１から、化合物（３－１）の収率は５７％であり、分析法２から、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は７９％であった。
実施例１－７（工程１の例）
　化合物（１－４－２）０．５０ｇ、２－ブタノン０．８４ｇ、炭酸ナトリウム０．３７ｇ、エタノール１．５ｇ及びピロリジン０．０８３ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法１及び分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、分析法１から、化合物（３－１）の収率は６０％であり、分析法２から化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は７５％であった。
比較例１－Ｅ（実施例１－７との比較）
　化合物（１－４－２）０．５０ｇ、２－ブタノン０．８４ｇ、エタノール１．５ｇ及びピロリジン０．０８３ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法１及び分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、分析法１から、化合物（３－１）の収率は２０％であり、分析法２から、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は１８％であった。
比較例１－Ｆ（実施例１－７との比較）
　化合物（１－４－２）０．５０ｇ、２－ブタノン０．８４ｇ、トリエチルアミン０．４７ｇ、エタノール１．５ｇ及びピロリジン０．０８３ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法１及び分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、分析法１から、化合物（３－１）の収率は３０％であり、分析法２から、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は２８％であった。
比較例１－Ｇ（実施例１－７との比較）
　化合物（１－４－２）０．５０ｇ、２－ブタノン０．８４ｇ、ピリジン０．３７ｇ、エタノール１．５ｇ及びピロリジン０．０８３ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法１及び分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、分析法１から、化合物（３－１）の収率は２０％であり、分析法２から、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は１８％であった。
比較例１－Ｈ（実施例１－７との比較）
　化合物（１－４－２）０．５０ｇ、２－ブタノン０．８４ｇ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド０．３９ｇ、エタノール１．５ｇ及びピロリジン０．０８３ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法１及び分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、分析法１から、化合物（３－１）の収率は５％であり、分析法２から、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は８％であった。
実施例１－８（工程１の例）
　化合物（１－４－２）０．５０ｇ、２－ブタノン０．８４ｇ、炭酸カリウム０．９７ｇ、エタノール１．５ｇ及びピロリジン０．０８３ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法１及び分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、分析法１から、化合物（３－１）の収率は６２％であり、分析法２から、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は８６％であった。
実施例１－９（工程１の例）
　化合物（１－４－２）０．５０ｇ、２－ブタノン０．８４ｇ、炭酸カリウム０．３２ｇ、エタノール１．５ｇ及びピロリジン０．０８３ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法１及び分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、分析法１から、化合物（３－１）の収率は６７％であり、分析法２から、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は８８％であった。
実施例１－１０（工程１の例）
　化合物（１－４－２）０．５０ｇ、２－ブタノン０．８４ｇ、炭酸カリウム０．４９ｇ、２－プロパノール１．５ｇ及びピロリジン０．０８３ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法１及び分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、分析法１から、化合物（３－１）の収率は６７％であり、分析法２から化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は９０％であった。
実施例１－１１（工程１の例）
　化合物（１－４－２）０．５０ｇ、２－ブタノン１．７ｇ、炭酸カリウム０．９７ｇ、エタノール５．０ｇ及びピロリジン０．１７ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は８３％であった。
実施例１－１２（工程１の例）
　化合物（１－５－２）０．５０ｇ、２－ブタノン１．５ｇ、炭酸カリウム０．８６ｇ、エタノール２．５ｇ及びピロリジン０．１５ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は８８％であった。
実施例１－１３（工程１の例）
　化合物（１－３－２）０．５０ｇ、２－ブタノン１．４ｇ、炭酸カリウム０．８１ｇ、エタノール２．５ｇ及びピロリジン０．１４ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に８０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は８８％であった。
実施例１－１４（工程１の例）
　化合物（１－４－１）０．２７ｇ、２－ブタノン０．５４ｇ、炭酸カリウム０．０７９ｇ、エタノール０．８０ｇ及びピロリジン０．０５３ｇを混合し、８０℃で８時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は７４％であった。
比較例１－Ｉ（実施例１－１４との比較）
　化合物（１－４－１）０．２７ｇ、２－ブタノン０．５４ｇ、炭酸カリウム０．０７９ｇ及びエタノール０．８０ｇを混合し、８０℃で８時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は１０％であった。
実施例１－１５（工程１の例）
　化合物（１－４－１）０．２７ｇ、２－ブタノン０．５４ｇ、炭酸カリウム０．０７９ｇ、エタノール０．８０ｇ及びピロリジン０．１１ｇを混合し、８０℃で８時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は７３％であった。
実施例１－１６（工程１の例）
　化合物（１－７－１）０．３９ｇ、２－ブタノン０．５４ｇ、炭酸カリウム０．０７９ｇ、エタノール１．２ｇ及びピロリジン０．１１ｇを混合し、８０℃で８時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は６９％であった。
実施例１－１７（工程１の例）
　化合物（１－５－１）０．３１ｇ、２－ブタノン０．５４ｇ、炭酸カリウム０．０７９ｇ、エタノール０．９２ｇ及びピロリジン０．１１ｇを混合し、８０℃で８時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は７０％であった。
実施例１－１８（工程１の例）
　化合物（１－２－２）１．０ｇ、２－ブタノン１．４ｇ、炭酸カリウム０．８２ｇ、メタノール４．０ｇ及びピロリジン０．１４ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に外温８０℃の還流条件で１６時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は６８％であった。
実施例１－１９（工程１の例）
　化合物（１－７－２）１．０ｇ、２－ブタノン１．２ｇ、炭酸カリウム０．７０ｇ、メタノール４．０ｇ及びピロリジン０．１２ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に外温８０℃の還流条件で１６時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は６７％であった。
実施例１－２０（工程１の例）
　化合物（１－５－２）１．０ｇ、２－ブタノン１．５ｇ、炭酸カリウム０．８６ｇ、メタノール４．０ｇ及びピロリジン０．１５ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に外温８０℃の還流条件で１６時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は７７％であった。
実施例１－２１（工程１の例）
　化合物（１－８－２）１．０ｇ、２－ブタノン０．９９ｇ、炭酸カリウム０．５７ｇ、メタノール４．０ｇ及びピロリジン０．０９７ｇを混合し、室温で１時間攪拌した後に外温８０℃の還流条件で１６時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は６８％であった。
実施例１－２２（工程１の例）
　化合物（１－１－２）１００ｇ、２－ブタノン１４４ｇ及び炭酸カリウム１３８ｇをエタノール３００ｍＬに加え、室温で２時間攪拌した後に８０℃で１６時間攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物をろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮残渣に、水５００ｍＬとクロロホルム５００ｍＬとを順次加えて攪拌後、静置し、分液した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１９（体積比）溶媒系）によって精製して化合物（３－１）と化合物（３－２）との混合物８０ｇ（1Ｈ－ＮＭＲから求めたモル比：化合物（３－１）／化合物（３－２）は＞７．７／１）を得た。得られた混合物に２－プロパノール１００ｍＬを加え、室温で攪拌後、固体をろ取した。得られた固体を減圧下で乾燥し、化合物（３－１）５９．４ｇを得た。化合物（１－１－２）を基準として化合物（３－１）の収率は４８％であった。
　化合物（３－１）の1H-NMRの値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.54 (2H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 6.40 (1H, s), 2.77-2.81 (2H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 1.83-1.89 (1H, m), 1.20-1.22 (3H, m).
実施例１－２３（工程１－１の例）
　化合物（１－１－２）１０ｇ、水５０ｇ、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液７．４ｇ及びキシレン２０ｇを混合して室温で３０分攪拌した。静置後、分液した有機層を９重量％硫酸ナトリウム水溶液１０ｇで洗浄することで化合物（１－１－１）のキシレン溶液２７．６ｇを得た。得られた溶液を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（１－１－１）の面積百分率は９９％であった。
　２－ブタノン１５ｇ、炭酸カリウム２．９ｇ及びメタノール２６ｇの混合物に８０℃で、上記キシレン溶液２５ｇを、シリンジポンプを用いて８時間かけて滴下した。得られた混合物を、８０℃でさらに６時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は７５％であった。
　室温まで放冷後、得られた反応混合物にキシレン１７ｇ、水１７ｇ及び３５重量％塩酸８．８ｇを順次加えて攪拌し、静置し、分液した。得られた有機層を水８．６ｇで洗浄し、得られた有機層を減圧下で濃縮して化合物（３－１）と化合物（３－２）との混合物６．０ｇ（1Ｈ－ＮＭＲから求めたモル比：化合物（３－１）／化合物（３－２）は＞５／１）を得た。
　得られた混合物のうち１．５ｇをＭＴＢＥ１．０ｇとｎ－ヘプタン２．０ｇとの混合物に５０℃で溶解させた後、－１０℃／時間の速度で１０℃まで冷却した。得られた固体をろ取した後に減圧下で乾燥し、化合物（３－１）０．８３ｇを得た。分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の収率は化合物（１－１－２）を基準として４７％であり、得られた化合物（３－１）の含量は９８重量％であった。
実施例１－２４（工程１－１の例）
　化合物（１－４－２）１０ｇ、２－ブタノン３０ｇ、炭酸カリウム１７ｇ及びエタノール５０ｇの混合物にピロリジン３．０ｇを室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後に８０℃で１３時間攪拌した。得られた混合物を分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は７３％であった。
　室温まで放冷後、得られた反応混合物をろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮残渣に室温で水２０ｇとＭＴＢＥ４０ｇとを順次加え、同温度で攪拌後、静置し、分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。得られた濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１９（体積比）溶媒系）で精製して化合物（３－１）と化合物（３－２）との混合物６．６ｇ（1Ｈ－ＮＭＲから求めたモル比：化合物（３－１）／化合物（３－２）は＞３．６／１）を得た。得られた混合物にヘキサン４０ｇを加え、室温で攪拌後、得られた固体をろ取して減圧下で乾燥し、化合物（３－１）５．０ｇを得た。分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の収率は化合物（１－４－２）を基準として５１％であり、得られた化合物（３－１）の含量は８９重量％であった。
実施例１－２５（工程１－１の例）
　エタノール２５ｇに、化合物（１－４－２）５．０ｇ、２－ブタノン７．５ｇ、炭酸カリウム４．３ｇ及びピロリジン０．７４ｇを室温で順次加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後に８０℃で１３時間攪拌した。得られた混合物を分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は８９％であった。
　室温まで放冷後、得られた反応混合物をろ過した後、得られたろ液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮残渣に室温で水１０ｇとＭＴＢＥ２０ｇとを順次加え、同温度で攪拌後、静置し、分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮して化合物（３－１）と化合物（３－２）との混合物３．８６ｇ（1Ｈ－ＮＭＲから求めたモル比：化合物（３－１）／化合物（３－２）は＞３．６／１）を得た。
　得られた混合物にヘキサン２０ｇを室温で加え、同温度で攪拌後、得られた固体をろ取して減圧下で乾燥し、化合物（３－１）３．６ｇを得た。分析法２により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の収率は化合物（１－４－２）を基準として５２％であり、得られた化合物（３－１）の含量は８０重量％であった。
実施例２－１－１（工程２－１の例）
　化合物（３－１）０．０７５ｇ、無水酢酸０．２２ｇ及び臭素０．０６４ｇを室温で混合し、同温度で２時間攪拌した後に６０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（５－１）の面積百分率は８９％であった。
実施例２－１－２（工程２－１の例）
　化合物（３－１）０．０７５ｇ、無水酢酸０．２２ｇ及び９８重量％硫酸０．０４０ｇを室温で混合し、同温度で２時間攪拌した後に６０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（５－１）の面積百分率は９９％であった。
実施例２－１－３（工程２－１の例）
　化合物（３－１）０．０７５ｇ、無水酢酸０．１５ｇ及び９８％重量硫酸０．０４４ｇを室温で混合し、同温度で２時間攪拌した後に６０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（５－１）の面積百分率は９９％であった。
実施例２－１－４（工程２－１の例）
　化合物（３－１）０．０７５ｇ、無水酢酸０．２２ｇ及び９８％重量硫酸０．０４４ｇを０℃で混合し、０℃で１時間攪拌した後、さらに室温で１時間攪拌し、その後さらに６０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（５－１）の面積百分率は９９％であった。
実施例２－１－５（工程２－１の例）
　化合物（３－１）０．０７５ｇ、無水酢酸０．２２ｇ及び９８％重量硫酸０．０４０ｇを６０℃で混合し、その後６０℃で３時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（５－１）の面積百分率は９８％であった。
実施例２－２－１（工程２－１及び工程２－２をワンポットで実施する例）
　実施例２－１－１で得られた反応混合物にエタノール０．２２ｇを６０℃で加え、同温度で２時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（６－１）の面積百分率は８７％であった。
実施例２－２－２（工程２－１及び工程２－２をワンポットで実施する例）
　化合物（３－１）１０ｇを無水酢酸２０ｇに加え、得られた混合物に３０℃で、９８重量％硫酸６．５ｇを１時間かけて滴下した。その後３０℃で３時間撹拌し、さらに６０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（５－１）の面積百分率は９６％であった。得られた混合物に６０℃でメタノール１０ｇを加え、８０℃で８時間攪拌した。室温まで放冷後、得られた混合物にキシレン１０ｇ及び水１０ｇを順次加え、攪拌後、静置し、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮することで化合物（６－１）１０．５ｇを得た。分析法４により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（６－１）の収率は化合物（３－１）を基準として定量的であり、得られた化合物（６－１）の含量は９５重量％であった。
実施例２－３－１（工程１、工程２－１及び工程２－２を連続で実施する例）
　メタノール８０ｇに、化合物（１－４－２）２０ｇ、２－ブタノン３３．７ｇ、炭酸カリウム１９．４ｇ及びピロリジン３．３ｇを室温で順次加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後に外温８０℃の還流条件で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は７６％であった。室温まで放冷後、混合物を減圧下で濃縮し、ＭＴＢＥ８０ｇ及び水４０ｇを順次加え、室温で攪拌後、静置し、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、化合物（３－１）を含む濃縮残渣１６．８ｇを得た。得られた濃縮残渣１５ｇを無水酢酸３０ｇに室温で加え、得られた混合物に、９８重量％硫酸８．２ｇを３０℃で１時間かけて滴下した。得られた混合物を３０℃で３時間攪拌し、さらに６０℃で２時間攪拌した。得られた混合物に同温度でメタノール１５ｇを加え、８０℃で８時間攪拌した。室温まで放冷後、得られた混合物にキシレン３０ｇ及び水３０ｇを順次加えて同温度で攪拌後、静置し、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮して化合物（６－１）１４．４ｇを得た。分析法４により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（６－１）の収率は、化合物（１－４－２）を基準として５６％であり、得られた化合物（６－１）の含量は６０重量％であった。
実施例２－３－２（工程１－１、工程２－１及び工程２－２を連続で実施する例）
　メタノール１００ｇに、化合物（１－５－２）２５ｇ、２－ブタノン３７．３ｇ、炭酸カリウム２１．４ｇ及びピロリジン３．７ｇを室温で順次加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後に外温８０℃の還流条件で２４時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（３－１）の面積百分率と化合物（３－２）の面積百分率との合計は７９％であった。室温まで放冷後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭＴＢＥ１００ｇ及び水５０ｇを順次加えて室温で攪拌後、静置し、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、化合物（３－１）を含む濃縮残渣１８．４ｇを得た。得られた濃縮残渣１５ｇを無水酢酸３０ｇに加え、得られた混合物に、９８重量％硫酸９．１ｇを３０℃で１時間かけて滴下した。得られた混合物を３０℃で３時間撹拌し、さらに６０℃で２時間攪拌した。得られた混合物に同温度でメタノール１５ｇを加え、８０℃で８時間攪拌した。室温まで放冷後、得られた反応混合物にキシレン１５ｇ及び水１５ｇを順次加えて同温度で攪拌後、静置し、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、化合物（６－１）１３．８ｇを得た。分析法４により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（６－１）の収率は、化合物（１－５－２）を基準として６１％であり、得られた化合物（６－１）の含量は６８重量％であった。
実施例２－４－１（工程２－１及び工程２－２を含まない工程２の例）
　化合物（３－１）０．０７５ｇ、ジメチルスルホキシド０．２２ｇ及びヨウ素０．０１０ｇを混合し、室温で２時間撹拌し、さらに６０℃で２時間攪拌し、さらに１００℃で２時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（６－１）の面積百分率は７３％であった。
実施例２－４－２（工程２－１及び工程２－２を含まない工程２の例）
　化合物（３－１）０．０７５ｇ、酢酸０．２２０ｇ及び臭素０．０６４ｇを混合し、室温で２時間攪拌し、さらに６０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（６－１）の面積百分率は６９％であった。
実施例２－４－３（工程２－１及び工程２－２を含まない工程２の例）
　化合物（３－１）０．０７５ｇ、酢酸０．２２ｇ及びＤＢＤＭＨ０．０６９ｇを混合し、室温で２時間攪拌し、さらに６０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（６－１）の面積百分率は６９％であった。
実施例２－４－４（工程２－１及び工程２－２を含まない工程２の例）
　化合物（３－１）０．０７５ｇ、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール０．２２ｇ及び臭素０．０６４ｇを混合し、室温で２時間攪拌し、さらに６０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（６－１）の面積百分率は７８％であった。
実施例２－４－５（工程２－１及び工程２－２を含まない工程２の例）
　化合物（３－１）０．０７５ｇ、酢酸０．２２ｇ及び塩化スルフリル０．０５４ｇを混合し、室温で２時間攪拌し、さらに６０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を分析法３により高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、化合物（６－１）の面積百分率は５８％であった。
実施例３－１（工程３の例）
　化合物（６－１）４５．８ｇ、キシレン１６７．６ｇ及びクロロ酢酸メチル４４．１ｇの混合物に、８０℃で２８重量％ナトリウムメトキシドメタノール溶液７３．０ｇを滴下し、さらに硫酸ジメチル３．４ｇを加えて１時間攪拌した。６０℃まで放冷後、得られた混合物に水１２６．５ｇを加えて分液を行い、得られた有機層を減圧下で濃縮した。得られた濃縮残渣に対して、メタノール及び水を加えて固体を析出させ、化合物（８－１）を固体として５９．７ｇ単離した。
実施例４－１（工程４の例）
　ナトリウムメトキシド２１．９１ｇをキシレン５０．４３ｇに室温で懸濁させ、懸濁液を得た。３０℃に加熱した前記懸濁液に、化合物（８－１）５０．１ｇ、キシレン１５０．１ｇ及びギ酸メチル２３．６８ｇを混合した溶液を２時間で滴下し、３０℃で２．５時間攪拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、水１５０．４ｇ、３５重量％塩酸１０．１４ｇ及び２７重量％水酸化ナトリウム水溶液１．１１ｇを順次加えて攪拌後、静置し、分液させた。水層を抜き取り、水層２５０．５ｇを得た。得られた水層を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、分析法４から、化合物（１０－１）のナトリウム塩の収率は化合物（８－１）を基準として９１％であった。
実施例５－１（工程５の例）
　実施例４－１で得られた水層４．４７ｇに、ベンゾニトリル３．９１ｇ、臭化テトラブチルアンモニウム０．０４ｇ、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液０．１１ｇ及び硫酸ジメチル０．６２ｇを室温で順次加え、４０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、分析法４から、化合物（１１－１）の収率は化合物（１０－１）のナトリウム塩を基準として９３％であった。
　本発明により、４位に置換基を有する３－ヒドロキシビフェニル化合物の製造中間体となり得る、６位に置換基を有する３－フェニルシクロヘキセノン化合物、即ち化合物（３）を効率よく製造することができる。また、化合物（３）を用いて、４位に置換基を有する３－ヒドロキシビフェニル化合物である化合物（６）並びに、４位に置換基を有する３－ヒドロキシビフェニル化合物の誘導体である化合物（８）及び化合物（１１）を効率よく製造することができる。

Claims (12)

  1. 　工程１：式（１）
    〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、同一又は相異なり、１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又はニトロ基を表し、
    　Ｒ6は、１のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基を表し、
    　Ｒ7は、１のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基、フェニル基、若しくは水素原子を表し、又は
    　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－、－（ＣＨ2）5－、若しくは、－（ＣＨ2）2－Ｏ－（ＣＨ2）2－を形成していてもよい。〕
    で示される化合物又はその塩と式（２）
    〔式中、Ｒ8はＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基を表し、Ｒ9は水素原子又はＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基を表す（但し、Ｒ8及びＲ9が相異なる場合は、Ｒ8の方がＲ9よりも嵩高い基である）。〕
    で示される化合物と、アルカリ金属炭酸塩とを混合し、ピロリジンの存在下で反応させて、式（３）
    〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は前記と同じ意味を表す。〕
    で示される化合物を得る工程を含む、式（３）で示される化合物の製造方法。
  2. 　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－を形成し、前記ピロリジンが、反応系中で、式（１）で示される化合物から生成したピロリジンである、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　Ｒ6及びＲ7の組合せが、
    　Ｒ6及びＲ7がメチル基である組合せ；
    　Ｒ6及びＲ7がエチル基である組合せ；
    　Ｒ6及びＲ7がイソプロピル基である組合せ；
    　Ｒ6及びＲ7がブチル基である組合せ；
    　Ｒ6及びＲ7がベンジル基である組合せ；
    　Ｒ6がエチル基であり、Ｒ7が水素原子である組合せ；
    　Ｒ6がベンジル基であり、Ｒ7が水素原子である組合せ；
    　Ｒ6がメチル基であり、Ｒ7がフェニル基である組合せ；
    　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－を形成している組合せ；
    　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）5－を形成している組合せ；又は
    　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）2－Ｏ－（ＣＨ2）2－を形成している組合せ
    である、請求項１に記載の製造方法。
  4. 　Ｒ6及びＲ7の組合せが、
    　Ｒ6及びＲ7がメチル基である組合せ；
    　Ｒ6及びＲ7がエチル基である組合せ；又は
    　Ｒ6とＲ7とが一緒になって、－（ＣＨ2）4－を形成している組合せ
    である、請求項１に記載の製造方法。
  5. 　Ｒ8がメチル基であり、Ｒ9が水素原子である、請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　Ｒ1及びＲ5が水素原子であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、同一又は相異なり、水素原子又はハロゲン原子である請求項１～５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 　Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子である請求項６に記載の製造方法。
  8. 　請求項１～７のいずれかに記載の工程１に加え、
    工程２：工程１で得られた式（３）で示される化合物を酸化して、式（６）
    〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は前記と同じ意味を表す。〕
    で示される化合物を得る工程
    を含む、式（６）で示される化合物の製造方法。
  9. 　工程２が、工程２－１及び工程２－２を含む、請求項８に記載の製造方法：
    工程２－１：
    工程１で得られた式（３）で示される化合物と、式（４）
    〔式中、Ｒ10はＣ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基を表す。〕
    で示される化合物と、臭素又は硫酸とを反応させて、式（５）
    〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は前記と同じ意味を表す。〕
    で示される化合物を得る工程；
    工程２－２：
    工程２－１で得られた式（５）で示される化合物を加溶媒分解して、式（６）で示される化合物を得る工程。
  10. 　Ｒ10がメチル基である、請求項９に記載の製造方法。
  11. 　請求項８～１０のいずれかに記載の工程１及び工程２に加え、
    工程３：工程２で得られた式（６）で示される化合物と、式（７）
    〔式中、Ｘ1は脱離基を表し、Ｒ11はＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基を表す。〕
    で示される化合物とを塩基の存在下で反応させて、式（８）
    〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9及びＲ11は前記と同じ意味を表す。〕
    で示される化合物を得る工程を含む、式（８）で示される化合物の製造方法。
  12. 　請求項１１に記載の工程１、工程２及び工程３に加え、工程４及び工程５を含む、式（１１）
    〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9及びＲ11は前記と同じ意味を表す。〕
    で示される化合物の製造方法：
    工程４：工程３で得られた式（８）で示される化合物と、式（９）
    〔式中、Ｒ12はＣ１－Ｃ６鎖式炭化水素基を表す。〕
    で示される化合物とを、塩基の存在下で反応させる工程；
    工程５：工程４で得られた化合物とメチル化剤とを反応させて、式（１１）で示される化合物を得る工程。
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