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WO2025132808A1 - Compositions de phytoecdysones pour leur administration par voie intranasale - Google Patents

Compositions de phytoecdysones pour leur administration par voie intranasale Download PDF

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Publication number
WO2025132808A1
WO2025132808A1 PCT/EP2024/087433 EP2024087433W WO2025132808A1 WO 2025132808 A1 WO2025132808 A1 WO 2025132808A1 EP 2024087433 W EP2024087433 W EP 2024087433W WO 2025132808 A1 WO2025132808 A1 WO 2025132808A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
bio101
composition
hydroxyecdysone
glucopyranose
links
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/EP2024/087433
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Dilda
Mathilde Latil
Lucille CUKERMAN
René LAFONT
Stanislas Veillet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biophytis SA
Original Assignee
Biophytis SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biophytis SA filed Critical Biophytis SA
Publication of WO2025132808A1 publication Critical patent/WO2025132808A1/fr
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Definitions

  • the invention relates to drug compositions. It falls within the field of drugs and their intranasal administration.
  • the invention relates more particularly to phytoecdysone compositions intended for the prevention and/or treatment of pathologies.
  • Prior art Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides generally composed of 6 to 8 glucopyranose links linked by ( ⁇ -1,4) bonds. Cyclodextrins comprising 6, 7 or 8 links are called ⁇ -CD, ⁇ -CD or ⁇ -CD respectively. CDs have a truncated cone structure, delimiting a cavity in their center.
  • This cavity is all the larger as the number of glucopyranose links composing the CD is high.
  • the central cavity presents an apolar and rather hydrophobic carbon environment capable of accommodating molecules with low water solubility, while the exterior presents numerous hydroxyl groups, leading to good solubility in water. Thanks to their apolar cavity, cyclodextrins are able to form inclusion complexes in aqueous media with a wide variety of hydrophobic guest molecules. This complexation allows the solubilization of hydrophobic molecules, which are very insoluble in an aqueous phase (Merkus et al., 1999).
  • CDs are particularly suitable for Biopharmaceutics Classification System (BCS) class II molecules, which correspond to poorly soluble/permeable molecules. CDs are of little or no interest for BCS class III and IV molecules, which are soluble/poorly permeable and poorly soluble/poorly permeable, respectively (Rassu et al. 2021).
  • BCS Biopharmaceutics Classification System
  • class III and IV molecules retain low permeability although their solubility is good from the outset, or improved through complexation with a CD.
  • permeable we mean means the ability of a molecule to cross the intestinal mucosa and thus reach the general circulation.
  • bioavailability of a compound regardless of the route of administration used (except injections), depends on its ability to be 5 put into solution (solubility) and its ability to cross the epithelium concerned (permeability). The combination of these two properties (solubility and permeability) allows a compound to reach the general circulation.
  • the different levels of solubility and permeability define the BCS class of a compound.
  • the intranasal (IN) route is a route of drug administration directly 15 into the nasal cavity of a patient. It is used for local effects on the nasal mucosa (such as decongestants), but also for systemic action (anti-migraine, vaccines, calcitonin, etc.).
  • the IN route uses the very large surface area of the capillaries located on the surface of the nasal mucosa, thus allowing easy access to the vascular system (via 20 irrigation of the respiratory epithelium) but also to the central nervous system (CNS) (presence of the trigeminal nerves and the olfactory nerves in contact with the nasal cavity).
  • CNS central nervous system
  • a drug administered by the IN route has the opportunity to easily reach the brain. 25
  • a substance reaches the olfactory mucosa it is absorbed immediately and diffuses to the brain and quickly reaches the cerebrospinal fluid, thus avoiding the blood-brain barrier.
  • the IN route unlike the oral route, allows the first hepatic and enteric passage to be avoided and thus avoids a first metabolism, which can increase the amount of the directly effective drug.
  • Optimal IN administration requires the dissolution of an effective dose of the drug in a very small volume of aqueous solution.
  • CDs are by Therefore, they are particularly indicated for improving the solubility of class II lipophilic (hydrophobic) molecules (poorly soluble / permeable) in small volumes for IN administration.
  • Phytoecdysones represent a large family of poly-5 hydroxylated phytosterols structurally related to insect molting hormones. These molecules are produced by many plant species and participate in their defense against insect pests.
  • the major phytoecdysone is 20-hydroxyecdysone (20E).
  • 20E is pharmacologically active in mammals. It activates the Mas receptor, a receptor of the protective arm of the Renin Angiotensin System (Lafont et al., 2021) which induces a number of beneficial effects that have been described in preclinical studies in physiological and pathological contexts.
  • BIO101 is an oral preparation of 20E with a purity greater than or equal to 97%. Its preparation process is disclosed in international patent application WO2018197731 (Lafont et al., 2018). BIO101 is a novel drug candidate clinically developed for the treatment of sarcopenia, Duchenne muscular dystrophy, and COVID-19.
  • circulating metabolites of 20E As part of a pharmaceutical development of 20E, circulating metabolites of 20E, produced only by the intestinal microbiota, must be identified and characterized when they reach certain plasma levels. These are called major metabolites. The identification and regulated characterization of these major metabolites have a significant impact on the duration and cost of drug development.
  • CN 104225605 and Wang et al., 2022 describe inclusion complexes of ecdysterone and cyclodextrin, and their therapeutic use by oral or cutaneous administration.
  • the present invention aims to overcome the aforementioned drawbacks by proposing a solution allowing good bioavailability and better control of metabolism for phytoecdysones and 20-hydroxyecdysone (20E) derivatives.
  • the present invention relates to a composition comprising, in the form of an inclusion complex: - at least one phytoecdysone and/or at least one semi-synthetic derivative of 20-25 hydroxyecdysone, - and at least one cyclodextrin chosen from: • cyclodextrins comprising 7 glucopyranose links linked by ( ⁇ -1,4) bonds and in which at least one of the hydroxyls, preferably one of the hydroxyls in positions 2, 3 and 6, of the glucopyranose links of the cyclodextrin is substituted, hereinafter referred to as substituted ⁇ -cyclodextrins or substituted ⁇ -CDs; • and cyclodextrins
  • 20E belongs to biopharmaceutical class III (BCS Class III, soluble and poorly permeable, Rincón-López et al., 2021).
  • BCS Class III biopharmaceutical class III
  • the inventors have shown that 20E forms inclusion complexes with different cyclodextrins (CDs).
  • CDs cyclodextrins
  • intranasal (IN) administration of 20E in the form of an inclusion complex with these particular cyclodextrins made it possible to avoid the production of 20E metabolites, which were not detectable in the plasma of the treated animals.
  • intranasal (IN) administration route is known for its privileged passage to the central nervous system.
  • the inventors discovered, quite unexpectedly, that this new composition of 20E administered IN did not allow any passage to the central nervous system. Indeed, neither 20E nor its major metabolites are detected in brain tissue and in cerebrospinal fluid after a single or repeated administration.
  • treatment means obtaining a desired pharmacological and physiological effect.
  • treatment includes the prevention or partial prevention of one or more of the symptoms of the disease and/or the partial or total cure of the disease and/or the total or partial disappearance of one or more of its symptoms.
  • at least one means a single compound (a phytoecdysone or a semi-synthetic derivative of 20-hydroxyecdysone / a cyclodextrin) or a mixture of several such compounds.
  • a phytoecdysone that can be used according to the invention is, for example, 20-hydroxyecdysone (20E).
  • the expression semi-synthetic derivatives of 20-hydroxyecdysone includes in particular the known compounds that are the subject of patent application WO 2015/177469 in which their production by semi-synthesis is described.
  • the phytoecdysones and the semi-synthetic derivatives of 20-hydroxyecdysone are preferably advantageously purified to pharmaceutical grade.
  • the composition that is the subject of the present invention comprises 20-hydroxyecdysone as phytoecdysone, and/or at least one semi-synthetic derivative of 20-hydroxyecdysone.
  • the 20-hydroxyecdysone used is preferably in the form of an extract of plants rich in 20-hydroxyecdysone or of a composition comprising 20-hydroxyecdysone as active agent.
  • Extracts of plants rich in 20-hydroxyecdysone are, for example, extracts of Stemmacantha carthamoides (also called Leuzea carthamoides or Rhaponticum carthamoides), Cyanotis arachnoidea, Cyanotis vaga, Pfaffia glomerata and Pfaffia paniculata.
  • the extracts obtained are preferably purified to pharmaceutical grade.
  • the 20-hydroxyecdysone is included in an extract of a plant or a part of a plant, said plant being chosen from plants containing at least 0.5% of 20-hydroxyecdysone in dry weight of said plant.
  • Said extract preferably comprises at least 95%, and preferably at least 97%, of 20-hydroxyecdysone.
  • Said extract thus represents 20-hydroxyecdysone purified to pharmaceutical grade. It is preferably free of impurities whose individual content is greater than 0.5% by dry weight of the extract.
  • the extract only comprises, as impurities, that is to say compounds other than 20-hydroxyecdysone, impurities whose individual proportions are between 0 and 0.5% by dry weight of the extract.
  • the extract is a root extract of the plant, in particular a root extract of Stemmacantha carthamoides (also called Leuzea carthamoides or Rhaponticum carthamoides), Cyanotis arachnoidea, Cyanotis vaga, Pfaffia glomerata or Pfaffia paniculata.
  • Stemmacantha carthamoides also called Leuzea carthamoides or Rhaponticum carthamoides
  • Cyanotis arachnoidea Cyanotis vaga
  • Any conventional extraction process in itself can be implemented to obtain, from the plant or part of the plant concerned, the extract rich in 20-15 hydroxyecdysone targeted. It is within the skills of the person skilled in the art to determine the exact operating parameters depending on the particular plant used.
  • the extraction method may comprise, after optional steps of drying and/or grinding the plant and/or the plant part, steps of: 20 - extraction of 20-hydroxyecdysone from the plant tissues, using a suitable solvent, such as ethanol or a mixture of ethanol and water, this extraction being able to be carried out by maceration, percolation or ultrasonic extraction, - filtration, so as to remove the solid matter from the liquid solution containing the 20-hydroxyecdysone, 25 - optionally, concentration and purification, - and optionally, recrystallization of the 20-hydroxyecdysone obtained, the implementation of these steps falling within the skills of a person skilled in the art.
  • a suitable solvent such as ethanol or a mixture of ethanol and water
  • BIO101 Said extract comprising at least 95%, and preferably at least 97%, of 20-30 hydroxyecdysone, and 20-hydroxyecdysone purified to pharmaceutical grade, are hereinafter called BIO101.
  • BIO101 remarkably comprises, as impurities, only impurities, such as minor compounds, in individual proportions of between 0 and 0.5% by dry weight of BIO101.
  • the plant from which BIO101 is produced is preferably selected from Stemmacantha carthamoides (also called Leuzea carthamoides or Rhaponticum carthamoides), Cyanotis arachnoidea, Cyanotis vaga, Pfaffia paniculata and Pfaffia glomerata.
  • the cyclodextrin is selected from cyclodextrins: - composed of 7 glucopyranose links linked by ( ⁇ -1,4) bonds and in which at least one hydroxyl group of said glucopyranose links is substituted, - or composed of 8 glucopyranose links linked by ( ⁇ -1,4) bonds, and in which none of the hydroxyl groups of said glucopyranose links is substituted, or at least one of the hydroxyl groups of said glucopyranose links is substituted.
  • cyclodextrins are called ⁇ -CD or ⁇ -CD respectively and are respectively of formulas (I) and (II) below: 15
  • the cyclodextrin is a ⁇ -cyclodextrin or a ⁇ -cyclodextrin which is composed of 7 or 8 glucopyranose members, in which at least one of the hydroxyls in positions 2, 3 and 6 of the glucopyranose members is substituted.
  • the cyclodextrin is chosen from: - cyclodextrins comprising 7 glucopyranose members linked by ( ⁇ - 1,4) bonds ( ⁇ -cyclodextrins) and in which at least one of the hydroxyls in positions 2, 3 and 6 of the glucopyranose links is substituted by a methyl group or by a 2-hydroxypropyl group, - and cyclodextrins comprising 8 glucopyranose links linked by ( ⁇ -1,4) bonds ( ⁇ -cyclodextrins) and in which at least one of the hydroxyls in 5 positions 2, 3 and 6 of the glucopyranose links is substituted by a methyl group or by a 2-hydroxypropyl group.
  • composition which is the subject of the present invention is intended to be used in the treatment of a pathology in mammals, in intranasal administration.
  • mammalian pathology preferably refers to any disorder or disease for which 20-hydroxyecdysone and/or at least one semi-synthetic derivative of 20-hydroxyecdysone have demonstrated pharmacological activity, i.e., a pathology for which 20-hydroxyecdysone and/or at least one semi-synthetic derivative of 20-hydroxyecdysone is believed to be an effective treatment.
  • the invention relates to the composition which is the subject of the present invention, for its use in the treatment or prevention of a pathology chosen from myopathies and/or neuromuscular diseases, muscular dystrophies, indications requiring an improvement in performance and/or muscular endurance, diseases involving a defect in muscular anabolism and/or muscular catabolism, metabolic diseases, diseases related to the control of glycemia, fibrotic diseases, inflammatory diseases, dermatological diseases, cardiovascular diseases, hepatic diseases, respiratory diseases, renal diseases, bone diseases, stomach diseases, diseases of the digestive system, diseases of the reproductive function, hematological diseases, diseases related to menopause, parasitic diseases, cancers and healing.
  • a pathology chosen from myopathies and/or neuromuscular diseases, muscular dystrophies, indications requiring an improvement in performance and/or muscular endurance, diseases involving a defect in muscular anabolism and/or muscular catabolism, metabolic diseases, diseases related to the control of glycemia, fibrotic diseases, inflammatory diseases, dermatological diseases, cardiovascular diseases, hepati
  • the invention relates to the composition which is the subject of the present invention, for its use in the treatment or prevention of a pathology chosen from sarcopenia, sarcopenic obesity, muscle necrosis, loss of muscle strength following immobilization, Duchenne myopathy, Becker myopathy, infantile spinal muscular atrophy, diabetes, prediabetes, hyperglycemia, hyperlipidemia, metabolic syndrome, obesity, atherosclerosis, cardiac arrhythmia, myocardial contractility defect, diabetic cardiomyopathy, diabetic hepatopathy, diabetic nephropathy, viral hepatitis, gastric ulcer, celiac disease, allergic bronchial hyperreactivity, asthma, viral pneumonitis, coronavirus infections, in particular COVID-19, pulmonary inflammation, renal fibrosis, osteoporosis, cartilage degeneration, decreased libido, giardiasis, lambliasis and hymenolepiasis.
  • a pathology chosen from sarcopen
  • the invention relates to the composition which is the subject of the present invention, for its use in the treatment or prevention of a pathology chosen from sarcopenia, loss of muscle strength following immobilization, Duchenne muscular dystrophy, spinal muscular atrophy, impaired respiratory function in mammals infected with SARS-CoV-2, asthma and exacerbated bronchial reactivity.
  • a pathology chosen from sarcopenia, loss of muscle strength following immobilization, Duchenne muscular dystrophy, spinal muscular atrophy, impaired respiratory function in mammals infected with SARS-CoV-2, asthma and exacerbated bronchial reactivity.
  • the dose of phytoecdysone(s) administered in the form of an inclusion complex with at least one cyclodextrin is between 0.1 and 2 milligrams per kilogram per day in humans.
  • Phytoecdysone is understood here to mean both phytoecdysones in general, in particular 20-hydroxyecdysone and preferably in extract form, and semi-synthetic derivatives of 20-hydroxyecdysone.
  • the phytoecdysones in the form of an inclusion complex with at least one cyclodextrin are administered at a dose of phytoecdysones of 5 to 20,200 mg/day, in one or more doses, in an adult human, and a dose of 0.2 to 100 mg/day, in one or more doses, in a human child or infant.
  • phytoecdysone means both phytoecdysones in general, in particular 20-hydroxyecdysone and preferably in extract form, and semi-synthetic derivatives of 20-hydroxyecdysone.
  • said at least one semi-synthetic derivative of 20-hydroxyecdysone is a compound of general formula (III): in which: o R 1 is chosen from: a (C1-C6)W(C1-C6) group; a (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6) group; a (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6) group; a (C 1 -C 6 )A group, A representing a heterocycle optionally substituted by a group of the OH, OMe, CH2-CH2-OH, (C1-C6), NH(C1-C6), N(C1-C6)2, CO2(C1-C6) type; a CH2Br group; W being chosen from O, S, NH and NR where R represents a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms, W preferably being O and even more preferably S.
  • R 1 is chosen from: a
  • (C1-C6) means any alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular, the methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl groups.
  • it is a methyl, ethyl, iso-propyl or t-butyl group, in particular a methyl or ethyl group, more particularly a methyl group.
  • heterocycle preferably means a cycle comprising 5 or 6 atoms including one or two heteroatoms (O, S or N), the remaining atoms being carbon atoms.
  • - R 1 is chosen from: a (C1-C6)W(C1-C6) group; a (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6) group; a (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6) group; a (C1-C6)A group, A representing a heterocycle optionally substituted by a group of the OH, OMe, CH 2 -CH 2 -OH, (C 1 -C 6 ), NH(C 1 -C 6 ), N(C 1 -C 6 ) 2 , CO2(C1-C6) type; W being chosen from O, S, NH and NR where R represents a linear or branched alky
  • the semi-synthetic derivative of 20-hydroxyecdysone is a compound of formula (IV):
  • said at least one semi-synthetic derivative of 20-hydroxyecdysone is a compound selected from the following compounds: 10 - No. 1: (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-dimethyl-17-(2-morpholinoacetyl)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-6-one, - No.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt”, conventionally in itself, means any salt of the compound of general formula (III) comprising, as counterion, a substance which does not produce any adverse, allergic or otherwise undesirable reaction when administered to a subject, in particular to a mammal.
  • the composition according to the invention, in its desired form, may be prepared by any conventional method per se for the preparation of pharmaceutical compositions.
  • the composition may contain ingredients particularly suitable for intranasal administration, for example one or more penetrating agents, one or more pH and/or isotonicity agents chosen to ensure compatibility with the pH and isotonicity of the nasal mucosa, one or more viscosity agents, etc. It is furthermore preferably free of particles irritating the nasal mucosa.
  • the composition which is the subject of the present invention may further contain one or more compounds other than phytoecdysones or semi-synthetic derivatives of 20-hydroxyecdysone and cyclodextrins, these compounds having the ability to improve the membrane permeability of 20-hydroxyecdysone and its residence time on the nasal mucosa.
  • composition which is the subject of the present invention is preferably formulated in the form of unit doses. Administration to the mammal can thus be carried out in unit doses.
  • the composition can for example be administered to the subject concerned at a rate of one spray in one nostril or in each nostril, once, twice or three times a day. It can be used daily over a short targeted period, for example in the event of a crisis, or over a long period, or by intermittent periods, 20 in the case of a chronic disease in particular.
  • the invention is also expressed in terms of a method for treating or preventing a pathology in a mammal, comprising administering to a subject in need thereof, by intranasal route, a therapeutically effective amount of a composition comprising, in the form of an inclusion complex: 25 - at least one phytoecdysone and/or at least one semi-synthetic derivative of 20-hydroxyecdysone, - and at least one cyclodextrin chosen from: • cyclodextrins comprising 7 glucopyranose links linked by ( ⁇ -1,4) bonds and in which at least one of the hydroxyls, preferably at least one of the hydroxyls in positions 2, 3 and 6, of the glucopyranose links of the cyclodextrin is substituted; • and cyclodextrins comprising 8 glucopyranose links linked by ( ⁇ -1,4) bonds, optionally in which at least one of the hydroxyls, of preferably at least one of the hydroxyl
  • composition according to the invention comprising at least one phytoecdysone and/or at least one semi-synthetic derivative of 20-hydroxyecdysone and at least one cyclodextrin, in the form of at least one inclusion complex, as a medicament, for the treatment or prevention of a pathology in mammals.
  • a subject in need thereof means a subject10 suffering from or likely to be affected by a pathology as described above with respect to the composition which is the subject of the present invention, in particular sarcopenia, loss of muscle strength following immobilization, Duchenne muscular dystrophy, spinal muscular atrophy, impaired respiratory function in patients infected with SARS-CoV-2, exacerbated bronchial reactivity and asthma, 15 or a subject requiring the induction of bronchodilation.
  • This subject may in particular be a mammal, and in particular a human.
  • the term “therapeutically effective amount” means the amount of the composition administered which, when administered to a subject to treat the disease, is sufficient to ensure such treatment of the disease.
  • the therapeutically effective amount of the composition used according to the invention depends on several factors, such as the disease and its severity, the age, weight, etc., of the subject to be treated, the particular compound(s) of the composition used, the route and form of administration, etc.
  • the therapeutically effective amount of the composition used according to the invention will be determined by the physician for each individual case.
  • the composition may, for example, be administered to the subject in need thereof once, twice, or three times a day, over a long period, at regular intervals, or in a targeted manner.
  • compositions comprising, in the form of at least one inclusion complex: 30 - at least one phytoecdysone and/or at least one semi-synthetic derivative of 20-hydroxyecdysone, - and at least one cyclodextrin chosen from: • cyclodextrins comprising 7 glucopyranose links linked by ( ⁇ -1,4) bonds and in which at least one of the hydroxyls, preferably at least one of the hydroxyls, is chosen from: at least one of the hydroxyls in positions 2, 3 and 6 of the glucopyranose links of the cyclodextrin is substituted; • and cyclodextrins comprising 8 glucopyranose links linked by ( ⁇ -1,4) bonds, optionally in which at least one of the hydroxyls, preferably at least one of the hydroxyls in positions 2, 3 and 6, of the glucopyranose links of the cyclodextrin is substituted
  • composition according to the invention comprising at least one phytoecdysone and/or at least one semi-synthetic derivative of 20-hydroxyecdysone and at least one cyclodextrin, in the form of at least one inclusion complex, as a medicament, for the treatment or prevention of a pathology in mammals.
  • Figure 1 illustrates a table showing the limiting solubility values of BIO101 20 (expressed in mg/mL and in molar concentration) when it is in the form of inclusion complexes consisting of BIO101 and a cyclodextrin.
  • BIO101/CD molar ratio of the saturated solutions is also presented.
  • the cyclodextrins (CD) used have 6, 7 or 8 links and are called ⁇ -CD, ⁇ -CD or ⁇ -CD respectively.
  • the CDs have glucopyranose links in positions 2, 3, 25 and 6, either free or substituted hydroxyls.
  • BIO101 is added in excess to aqueous solutions of cyclodextrins at different concentrations (2%, 5% or 10% w/v). Stirring for 1 hour at room temperature, then centrifugation and determination of the concentration of BIO101 solubilized in the supernatant by LC/MS.
  • Figure 2 illustrates in the form of graphs the maximum solubility values of BIO101 from the table in Figure 1. These represent respectively the maximum solubility values of BIO101 expressed in mg/mL (graph A) and in molar concentration (graph B) when it is in the form of a complex inclusion with different cyclodextrins at concentrations of 2%, 5% and 10% w/v.
  • Figure 3 represents: in graph A, the values of the complexation constants between BIO101 and different cyclodextrins at concentrations of 2%, 5% and 10% w/v; in graph B, the values of the molar ratios, which correspond to the numbers of BIO101 molecules complexed per cyclodextrin molecule (BIO101/CD).
  • Figure 4 is a graph grouping the pharmacokinetic profiles of BIO101 in plasma in rats following a single oral administration of BIO101 solubilized in pure water at a dose of 50 mg/kg, or intranasal administration of BIO101 solubilized in pure water at a dose of 1.5 mg/kg or in the form of an inclusion complex with HPBCD or RAMEB at a dose of 10 mg/kg.
  • BIO101 is a known preparation of 20-hydroxyecdysone (20E) with a purity greater than or equal to 97%. BIO101 is currently known to be administered orally to mammals.
  • BIO101 is prepared from 20-hydroxyecdysone pure to the order of 90%, according to the following steps: 25 i) hot dissolution of 20-hydroxyecdysone pure to the order of 90% in methanol, filtration using a 0.2 ⁇ m particle filter and partial concentration, preferably by vacuum distillation, for example at a temperature of the order of 50°C and preferably in the presence of methanol MeOH, ii) addition of 3 volumes of acetone, 30 iii) cooling to a temperature between 0 and 5°C, with stirring, iv) filtration of the precipitate obtained, v) successive rinsing with acetone and water, and vi) drying, preferably under vacuum at a temperature of the order of 50°C.
  • Several stirring conditions were tested: ⁇ Magnetic stirring with a magnetic bar, 1 hour at room temperature 5 (25°C), ⁇ Magnetic stirring with a magnetic bar, 24 hours at room temperature (25°C), ⁇ Magnetic stirring with a magnetic bar, 1 hour on a hot plate at 50°C, 10 ⁇ Magnetic stirring with a magnetic bar, 24 hours on a hot plate at 50°C, ⁇ Ultrasonic bath, 1 hour at room temperature (25°C).
  • the solutions were centrifuged for 10 minutes at 15,800g and all showed a pellet, demonstrating saturation with BIO101.
  • the supernatants were diluted 1/ 10,000 in purified water.
  • BIO101 Two samples of each solution were assayed by LC/MSMS, with a calibration of BIO101 from 500 to 10,000 ng/mL and Cyasterone as internal standard.
  • Table 1 The maximum solubility results of BIO101 according to the different dissolution conditions are presented in Table 1 below: 20 Table 1: The tests with magnetic stirring for 1 hour at room temperature were repeated with adjustment of the pH of the solutions to pH 1.2 using a hydrochloric acid solution, and pH 4.5, 6.8 and 7.5, using a Britton-Robinson buffer and sodium hydroxide. The maximum solubility values of BIO101 at different pHs are presented in Table 2 below: Table 2: In each of the conditions tested, the concentration of BIO101 (and therefore of 20E) is greater than 11 mg/mL.
  • BIO101 (20E) The concentrations of BIO101 (20E) measured in each of the conditions are compared to the maximum quantity of BIO101 5 administered daily to humans (700 mg, Dioh et al.2023) in a volume of 250 mL, i.e. 2.8 mg/mL. This concentration is significantly higher than the maximum quantity of BIO101 administered daily to humans (700 mg) in a volume of 250 mL, i.e. 2.8 mg/mL. BIO101 (20E) is therefore considered to be very soluble in aqueous solutions with a pH between 1.2 and 7.5. 2. Description of the study to experimentally determine the Log P value of BIO101 (BIO101).
  • BIO101 (20E) after stirring for 24 hours at 20°C in octanol presaturated with water and in water presaturated with octanol are 8.5 and 9.5 mg/mL, respectively.
  • the Log P value is determined experimentally (OECD 107 guidance) after magnetic stirring overnight at 20°C in a binary octanol/water system. For this, 3 different volume ratios of a BIO101 octanol solution (presaturated with water) and water (presaturated with octanol) are chosen.
  • BIO101 on intestinal epithelial cell monolayer (CaCo-2 TC7).
  • Caco-2 TC7 cells are commonly used as an in vitro model to predict the intestinal permeability of compounds, due to their ability to form tight junctions mimicking the intestinal barrier in vivo.
  • the apparent permeability (Papp) of BIO101 (20E) across a Caco-2 TC7 cell monolayer in the apical to basolateral direction (absorption direction) and in the basolateral to apical direction (secretion direction) was assessed using a 2-hour kinetic study.
  • 10 transepithelial electrical resistance (TEER) values were checked and cell layers with initial TEER values below 600 ⁇ were discarded.
  • BIO101 (20E) concentrations of BIO101 (20E) in the different compartments (apical and basolateral) were determined by LC-MS/MS with external standardization.
  • BIO101 (20E) demonstrates very low transepithelial flux values 15 (Table 3 below).
  • the Papp x10 -6 values are 0.22 and 0.40 from the apical pole to the basolateral pole and from the basolateral pole to the apical pole, respectively.
  • the values of these fluxes are not significantly different from each other, which excludes an efflux phenomenon towards the intestinal lumen.
  • Metoprolol which is a biopharmaceutical class I compound (BCS class I, 20 good solubility / good permeability) was used as a control compound.
  • Metoprolol demonstrates flux values approximately 50 times higher than those measured for BIO101 (20E).
  • Table 3 Apical to Basolateral Basolateral to Apical Ratio Compound Papp x 10 -6 Papp x 10 -6 BA / AB BIO101 0.22 0.40 1.62 Metoprolol 11.3 21.6 1.90
  • BIO101 (20E) belongs to the biopharmaceutical class III (BCS class III). 4.
  • FIG. 10 is a table showing the limiting solubility values of BIO101 (expressed in mg/mL and molar concentration) when it is in the form of inclusion complexes consisting of BIO101 and a cyclodextrin.
  • the BIO101/CD molar ratio of the saturated solutions is also shown.
  • the cyclodextrins (CD) used have 6, 7 or 8 members and are called ⁇ -CD, ⁇ -CD or ⁇ -CD respectively.
  • the CDs have glucopyranose members in positions 2, 3 and 6 with either free or substituted hydroxyls.
  • BIO101 is added in excess to aqueous solutions of cyclodextrins at different concentrations (2, 5 or 10% w/v).
  • ⁇ -CD is an unsubstituted alpha cyclodextrin
  • RAMEA stands for random-methylated- ⁇ -cyclodextrin
  • HPACD is a hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • ⁇ -CD is an unsubstituted beta cyclodextrin
  • RAMEB stands for random-methylated- ⁇ -cyclodextrin
  • HPBCD is a hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • SBECD is a sodium salt of sulfobutylated- ⁇ -cyclodextrin
  • DIMEB is a Heptakis(2,6-di-O-methyl)- ⁇ -cyclodextrin
  • ⁇ -CD is an unsubstituted gamma cyclodextrin
  • 25 stands for
  • BIO101 in the presence of 2%, 5% and 10% w/v of ⁇ -CDs (composed of 6 glucopyranose members) are very modestly improved compared to the maximum solubility of BIO101 alone in water.
  • the best limiting solubility of BIO101 obtained with an alpha-type cyclodextrin is 14.2 mg/mL in the presence of 5% HPACD.
  • the limiting solubility of BIO101 is 13.9 mg/mL in the presence of 1.5% w/v of ⁇ -CD.
  • BIO101 in the presence of substituted ⁇ -CDs increases very significantly compared to that obtained in pure water or in the presence of unsubstituted ⁇ -CD.
  • the limiting solubility values of BIO101 are 21.4, 32.0, 39.6 and 42.8 mg/mL, respectively.
  • cyclodextrins with 8 glucopyranose members ( ⁇ -CD) are used, the solubilization of BIO101 is very significantly improved, whether the cyclodextrin is substituted (methyl or hydroxypropyl groups) or not (unsubstituted ⁇ -CD).
  • BIO101 is 16.6, 15.8, 17.6 mg/mL; 25.0, 22.8, 25.2 mg/mL; 37.5, 35.8, 38.5 mg/mL.
  • the maximum solubility values of BIO101 at different CD concentrations are presented in Figure 2.
  • Graph A of Figure 2 represents the maximum concentration of BIO101 (mg/mL) solubilized in the absence of CD (0%) 15 as well as in CD solutions at 2, 5 and 10% w/v.
  • Graph B represents the maximum molar concentration (mol/L) of BIO101 solubilized in the absence of CD (0 mol/L) as well as in CD solutions whose concentrations are expressed in molar concentrations (mol/L) corresponding to 2%, 5% and 10% w/v CD solutions. 5.
  • Figure 3 Description of the characteristics of inclusion complexes formed between BIO101 and different cyclodextrins ( Figure 3). When a compound forms a complex with a cyclodextrin molecule, an AL-type diagram (Higuchi & Connors 1965) is obtained with a linear relationship, and the solubility of the molecule can be expressed according to the following formula (Jambhekar & Breen 2016; Gazpio et al.
  • the values of the complexation constants confirm on the one hand the lack of interest of the ⁇ -CDs ( ⁇ -CD, RAMEA and HPACD) and on the other hand the advantage that15 constitute the substituted ⁇ -CDs (in particular RAMEB, DIMEB) and all the ⁇ -CDs tested, whether substituted or not ( ⁇ -CD, RAMEG, HPGCD) for the formation of inclusion complexes with BIO101.
  • the molar ratios which correspond to the number of BIO101 molecules complexed per cyclodextrin molecule, are calculated according to the following equation: 20 and are represented in graph B of figure 3.
  • BIO101 was complexed with RAMEB.
  • An equimolar mixture of BIO101 and RAMEB was solubilized in 400 mL of methanol (MeOH). The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then concentrated to dryness by evaporation.
  • BIO101 is eluted on a C18 reversed-phase column (2.1*50 mm, 3 ⁇ m particles; Ace-C18-Excel, AIT) with a gradient of acetonitrile and water (containing 0.1% formic acid) and a flow rate of 0.3 mL/min.
  • the mass spectrometer analyzes in MRM Mode – Positive. 5 Table 4: Complexation of BIO101 with HPBCD or RAMEB does not increase its bioavailability upon oral administration. 8.
  • BIO101 Description of the plasma exposure study of BIO101 following a single intranasal administration of BIO101 solubilized in water or in the form of inclusion complexes with different cyclodextrins ( Figure 4 and Table 5).
  • the pharmacokinetic study of BIO101 following its intranasal administration was performed using male Wistar rats (Janvier Labs, 53940 15 Le Genest Saint Isle, France).
  • BIO101 was administered intranasally after isoflurane anesthesia (2% for 3 minutes), in 50 ⁇ L at a dose of 1.5 mg/kg body weight when solubilized in pure water and at 10 mg/kg body weight when in the form of an inclusion complex, either complexed with HPBCD (BIO101-HPBCD) or complexed with RAMEB (BIO101- 20 RAMEB).
  • BIO101-HPBCD complexed with HPBCD
  • RAMEB BIO101- 20 RAMEB
  • the dosage of plasma samples allowed the determination of pharmacokinetic parameters, namely Cmax, which corresponds to the maximum concentration observed after administration of the molecule, Tmax which is the time required to reach the maximum concentration after administration of the molecule and AUC: the area under the curve which corresponds to plasma exposure ( Figure 4 and Table 5).
  • Cmax which corresponds to the maximum concentration observed after administration of the molecule
  • Tmax which is the time required to reach the maximum concentration after administration of the molecule
  • AUC the area under the curve which corresponds to plasma exposure ( Figure 4 and Table 5).
  • BIO101 was eluted on a C18 reversed-phase column (2.1*50 mm, 3 ⁇ m particles; Ace-C18-Excel, AIT) with a gradient of acetonitrile and water (containing 0.1% formic acid) and a flow rate of 0.3 mL/min.
  • the mass spectrometer analyzed in MRM – Positive Mode.
  • BIO101 complexed with HPBCD BIO101-HPBCD
  • BIO101-HPBCD BIO101 complexed with HPBCD
  • a Cmax 152 ng/mL
  • a Tmax 0.5 h
  • a Cmax 349 ng/mL
  • a Tmax 0.5 h
  • BIO101 (10 mg/kg)
  • the complexation of BIO101 with RAMEB allows, at the plasma level, to expose 2.4 times more the animals treated than those treated with BIO101 complexed with HPBCD.
  • BIO101 10 mg/kg
  • the plasma exposure is multiplied by 3.1 times.
  • BIO101 is eluted on a C18 reversed-phase column (2.1*50 mm, 10 3 ⁇ m particles; Ace-C18-Excel, AIT) with a gradient of acetonitrile and water (containing 0.1% formic acid) and a flow rate of 0.3 mL/min.
  • the mass spectrometer analyzes in MRM Mode – Positive.
  • Table 5 15 * Mean plasma exposure value obtained during two separate experiments carried out under the same conditions. ND: not determined.
  • ⁇ LLOQ value below the lowest concentration of the calibration range: ⁇ 10 ng/mL for CSF and ⁇ 150 pg/mg for brain tissue.
  • BIO101 in brain tissue and in CSF is below the limit of quantification (Table 5), indicating that complexation with RAMEB does not induce passage of BIO101 to the CNS. 10.
  • BIO101 Plasma exposure, as well as brain tissue and CSF exposure, to BIO101 and two major metabolites of BIO101 (14-deoxy-20-30 hydroxyecdysone (14d20E) and 14-deoxy-poststerone (14dPost)) following single or repeated (once daily for 7 days) oral administration
  • the intranasal exposure of BIO101 in the form of the inclusion complex BIO101-RAMEB at 10 mg BIO101/kg was determined by integration of pharmacokinetic profiles using Graphpad Prism software.
  • a slight increase in plasma exposure to BIO101 was observed when 5 BIO101-RAMEB was administered intranasally repeatedly (once a day for 7 days) compared to a single administration (1300 ng*h/mL versus 902 ng*h/mL; Table 6).
  • Gazpio C Sánchez M, Garc ⁇ a-Zubiri IX, Vélaz I, Mart ⁇ nez-Ohárriz C, Mart ⁇ n C, Zornoza A. HPLC and solubility study of the interaction between pindolol and cyclodextrins. J Pharm Biomed Anal. 2005 Mar 9;37(3):487-92. doi: 10 10.1016/j.jpba.2004.11.008. Epub 2004 Dec 10. PMID: 15740908. Higuchi T, Connors KA, “Phase Solubility Techniques,” Advanced Analytical Chemistry of Instrumentation, Vol.4, 1965, pp.117-212. Jambhekar SS, Breen P.
  • Cyclodextrins in pharmaceutical formulations I structure and physicochemical properties, formation of complexes, and types of complex. 15 Drug Discov Today. 2016 Feb;21(2):356-62. doi: 10.1016/j.drudis.2015.11.017. Epub 2015 Dec 11. PMID: 26686054. Kumpun S, Girault JP, Dinan L, Blais C, Maria A, Dauphin-Villemant C, Yingyongnarongkul B, Suksamrarn A, Lafont R. The metabolism of 20-hydroxyecdysone in mice: relevance to pharmacological effects and gene switch 20 applications of ecdysteroids.

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Abstract

L'invention concerne une composition comprenant au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins une cyclodextrine sous forme d'au moins un complexe d'inclusion, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'une pathologie chez le mammifère par voie intranasale.

Description

Compositions de phytoecdysones pour leur administration par voie intranasale Domaine technique de l’invention L’invention relève des compositions de médicaments. Elle s’inscrit dans le domaine des médicaments et de leur administration par voie intranasale. L’invention concerne plus particulièrement des compositions de phytoecdysones destinées à la 5 prévention et/ou au traitement de pathologies. Technique antérieure Les cyclodextrines (CD) sont des oligosaccharides cycliques composés généralement de 6 à 8 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4). Les cyclodextrines comportant 6, 7 ou 8 chaînons sont appelées respectivement α-CD, 10 β-CD ou γ-CD. Les CD possèdent une structure en tronc de cône, délimitant une cavité en leur centre. Cette cavité est d’autant plus grande que le nombre de chaînons glucopyranose composant la CD est important. La cavité centrale présente un environnement carboné apolaire et plutôt hydrophobe capable d'accueillir des molécules peu hydrosolubles, tandis que l'extérieur présente de 15 nombreux groupements hydroxyle, conduisant à une bonne solubilité dans l’eau. Grâce à leur cavité apolaire, les cyclodextrines sont capables de former des complexes d'inclusion en milieu aqueux avec une grande variété de molécules- invitées hydrophobes. Cette complexation permet la solubilisation de molécules hydrophobes, très insolubles dans une phase aqueuse (Merkus et al., 1999). 20 Les groupements hydroxyle des chaînons glucopyranose peuvent être substitués par différents groupements ce qui a notamment pour conséquence d’influer sur la solubilité dans l’eau des CD obtenues et l’hydrophobicité de leur cavité. Cette propriété des CD est utilisée pour solubiliser des médicaments en vue de leur administration en phase aqueuse par différentes voies. Les CD sont 25 particulièrement indiquées pour les molécules de classe biopharmaceutique II (Biopharmaceutics Classification System (BCS) class II) qui correspondent à des molécules peu solubles / perméables. Les CD présentent peu ou pas d’intérêt pour les molécules de classe BCS III et IV respectivement solubles / peu perméables et peu solubles / peu perméables (Rassu et al.2021). En effet, les molécules de classe 30 III et IV conservent une perméabilité faible bien que leur solubilité soit d’emblée bonne, ou améliorée grâce à une complexation avec une CD. Par perméable, on entend la capacité d’une molécule à traverser la muqueuse intestinale et ainsi atteindre la circulation générale. De manière générale, la biodisponibilité d’un composé, quelle que soit la voie d’administration employée (sauf injections), dépend de la capacité de celui-ci à être 5 mis en solution (solubilité) et de sa capacité à traverser l’épithélium concerné (perméabilité). La conjonction de ces deux propriétés (solubilité et perméabilité) permet à un composé d’atteindre la circulation générale. Les différents niveaux de solubilité et perméabilité définissent la classe BCS d’un composé. Les molécules solubilisées en présence de CD sont en équilibre dynamique entre 10 leur état libre et complexé. Seules les molécules libres sont en mesure de pénétrer les membranes biologiques, ce qui implique que les molécules invitées doivent être libérées du complexe molécule/CD avant de pouvoir être absorbées au travers de la muqueuse intestinale vers la circulation générale. La voie intranasale (IN) est une voie d'administration de médicaments directement 15 dans la cavité nasale d’un patient. Elle est utilisée pour des effets locaux au niveau de la muqueuse nasale (tels que les décongestionnants), mais également pour une action systémique (anti-migraineux, vaccins, calcitonine…). La voie IN utilise la très importante surface des capillaires situés à la surface de la muqueuse nasale permettant ainsi un accès facilité au système vasculaire (via 20 l'irrigation de l'épithélium respiratoire) mais également au système nerveux central (SNC) (présence des nerfs trijumeaux et des nerfs olfactifs en contact de la cavité nasale). Au regard de la très grande proximité entre la muqueuse nasale et le SNC, un médicament administré par voie IN a l’opportunité d’atteindre aisément le cerveau. 25 En effet, lorsqu’une substance atteint la muqueuse olfactive, elle est absorbée immédiatement et diffuse au niveau du cerveau et parvient rapidement dans le liquide céphalorachidien en évitant ainsi le barrage de la barrière hémato- encéphalique. Grâce à une absorption directe dans la circulation systémique, la voie IN, à la 30 différence de la voie orale, permet d’éviter le premier passage hépatique et entérique et ainsi d’éviter une première métabolisation, ce qui peut accroître la quantité du médicament directement efficace. Une administration par voie IN optimale requiert la dissolution d’une dose efficace du médicament dans un très petit volume de solution aqueuse. Les CD sont par conséquent particulièrement indiquées pour améliorer la solubilité de molécules lipophiles (hydrophobes) de classe II (peu solubles / perméables) dans des petits volumes en vue d’une administration par voie IN. Les phytoecdysones représentent une importante famille de phytostérols poly- 5 hydroxylés structuralement apparentés aux hormones de mue des insectes. Ces molécules sont produites par de nombreuses espèces végétales et participent à leur défense contre les insectes ravageurs. La phytoecdysone majoritaire est la 20- hydroxyecdysone (20E). La 20E est pharmacologiquement active chez les mammifères. Elle active le récepteur Mas, un récepteur du bras protecteur du 10 système Rénine Angiotensine (Lafont et al., 2021) qui induit un certain nombre d’effets bénéfiques ayant pu être décrits lors d’études précliniques dans des contextes physiologiques et pathologiques. BIO101 est une préparation orale de 20E de pureté supérieure ou égale à 97%. Son procédé de préparation est divulgué dans la demande de brevet internationale 15 WO2018197731 (Lafont et al., 2018). BIO101 est un nouveau candidat médicament développé cliniquement dans le traitement de la sarcopénie, dans la dystrophie musculaire de Duchenne et dans la COVID-19. Ces deux dernières applications thérapeutiques font l’objet de demandes de brevets internationales WO2018197708 (Dilda et al., 2018) et WO2021198588 (Dilda et al., 2021). Des dérivés hémi- 20 synthétiques de 20E ont également été développés, comme divulgué dans la demande de brevet internationale WO2015177469 (Lafont et al., 2015), et sont utilisés pour de telles applications thérapeutiques. La 20E présente une biodisponibilité par voie orale très limitée chez les mammifères (Dinan et al. 2021a, Dinan et al. 2021b). Cette propriété implique qu’une 25 administration de la 20E dans le cadre d’un traitement pharmacologique par voie orale serait peu propice. En effet, quel que soit le mammifère considéré, plus de 90% du produit ingéré restent dans le tractus digestif et sont éliminés dans les fèces (Dinan et al., 2021 ; Dioh et al., 2023). À la suite d’une administration par voie orale, la présence prolongée d’importantes 30 quantités (à minima 90% de la dose administrée) de 20E dans le tractus digestif au contact du microbiote intestinal, est responsable de la production de métabolites (Kumpun et al., 2011 ; Dinan et al., 2021 ; Dioh et al., 2023). Ces métabolites sont absorbés par la muqueuse intestinale et sont retrouvés dans le plasma. Dans le cadre d’un développement pharmaceutique de la 20E, les métabolites circulants de la 20E, produits uniquement par le microbiote intestinal, doivent être identifiés et caractérisés, lorsqu’ils atteignent certains niveaux plasmatiques. On parle alors de métabolites majeurs. L’identification et la caractérisation réglementée de ces métabolites majeurs ont un impact important sur la durée et le coût de 5 développement d’un médicament. Les documents CN 104225605 et Wang et al., 2022, décrivent des complexes d’inclusion d’ecdystérone et cyclodextrine, et leur utilisation thérapeutique par administration par voie orale ou cutanée. Les documents de Temirgaziyev et al., 2019, Berkenov et al., 2017, Tuleuov et al., 10 2020 et Meteleva et al., 2023, décrivent également des complexes d’inclusion d’ecdystérone et cyclodextrine. A ce jour, aucune des solutions proposées par l’art antérieur ne permet toutefois d’augmenter la biodisponibilité des phytoecdysones de manière satisfaisante. Il apparait donc essentiel de développer de nouvelles stratégies d’administration 15 des phytoecdysones, en particulier de la 20E et de ses dérivés hémi-synthétiques, qui en assurent une biodisponibilité améliorée et un contrôle du métabolisme. Présentation de l'invention La présente invention a pour objectif de pallier les inconvénients précités en proposant une solution autorisant pour les phytoecdysones et les dérivés de 20- 20 hydroxyecdysone (20E) une bonne biodisponibilité et un meilleur contrôle du métabolisme. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention vise une composition comprenant, sous forme d’un complexe d’inclusion : - au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20- 25 hydroxyecdysone, - et au moins une cyclodextrine choisie parmi : • les cyclodextrines comportant 7 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4) et dans lesquelles au moins un des hydroxyles, de préférence un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6, des chaînons glucopyranose de la 30 cyclodextrine est substitué, dénommées ci-après β-cyclodextrines substituées ou β-CD substituées ; • et les cyclodextrines comportant 8 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4), dénommées ci-après γ-cyclodextrines ou γ-CD, optionnellement dans lesquelles au moins un des hydroxyles, de préférence un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6, des chaînons glucopyranose de la cyclodextrine est substitué (ces cyclodextrines étant alors désignées ci-après γ-cyclodextrines substituées ou γ-CD substituées), pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une pathologie chez le 5 mammifère, par administration de ladite composition par voie intranasale. Les inventeurs ont démontré que la 20E appartient à la classe biopharmaceutique III (BCS Class III, soluble et peu perméable, Rincón-López et al., 2021). Les inventeurs ont montré que la 20E formait des complexes d’inclusion avec différentes cyclodextrines (CD). Cependant, et de manière inattendue, seules 10 certaines CD, plus spécifiquement les β-CD substituées et les γ-CD substituées ou non, permettent d’améliorer significativement la solubilité dans l’eau de la 20E. En accord avec la classe biopharmaceutique III de la 20E, les inventeurs ont montré dans un modèle expérimental, chez le rat, que des complexes d’inclusion 20E-CD ne procuraient, contrairement à ce qui est avancé par l’art antérieur, aucun 15 avantage en termes de biodisponibilité orale de la 20E par rapport à une administration de 20E libre (solubilisée dans l’eau pure). Cependant, et de manière inattendue, les inventeurs ont montré que certains complexes d’inclusion 20E-CD permettaient un passage particulièrement efficace de la 20E au travers de la muqueuse nasale. La biodisponibilité de la 20E administrée sous forme de 20 complexes d’inclusion avec certains types particuliers de CD, plus spécifiquement les β-CD substituées et les γ-CD substituées ou non, est alors très largement améliorée par rapport à une administration par voie orale. Il a également été découvert que l’administration par voie intranasale (IN) de 20E sous forme de complexe d’inclusion avec ces cyclodextrines particulières permettait 25 d’éviter la production de métabolites de 20E, ceux-ci n’étant pas détectables dans le plasma des animaux traités. Enfin, et de manière surprenante, alors que le passage au travers de la muqueuse nasale est facilité par l’administration d’un complexe d’inclusion de 20E avec ces cyclodextrines particulières et que la voie d’administration intranasale (IN) est 30 réputée pour un passage privilégié vers le système nerveux central, les inventeurs ont découvert de manière tout à fait inattendue, que cette nouvelle composition de 20E administrée par voie IN ne permettait aucun passage vers le système nerveux central. En effet, ni la 20E ni ses métabolites majeurs ne sont détectés dans le tissu cérébral et dans le liquide céphalorachidien après une administration unique ou répétée (7 jours) de 20E sous forme de complexe d’inclusion avec ces cyclodextrines particulières par voie IN. On entend dans la présente description, par le terme « traitement », l'obtention d’un effet pharmacologique et physiologique souhaité. Le terme « traitement », tel qu’il 5 est utilisé dans la présente description, comprend la prévention ou la prévention partielle d'un ou plusieurs des symptômes de la maladie et/ou la guérison partielle ou totale de la maladie et/ou la disparition totale ou partielle d’un ou plusieurs de ses symptômes. On entend dans la présente description, par « au moins un », un seul composé (une 10 phytoecdysone ou un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone / une cyclodextrine) ou un mélange de plusieurs tels composés. Dans des modes particuliers de réalisation, l’invention répond en outre aux caractéristiques suivantes, mises en œuvre séparément ou en chacune de leurs combinaisons techniquement opérantes. 15 Une phytoecdysone utilisable selon l’invention est par exemple la 20- hydroxyecdysone (20E). On englobe notamment, dans l’expression dérivés hémi-synthétiques de 20- hydroxyecdysone, les composés connus objet de la demande de brevet WO 2015/177469 dans laquelle leur obtention par hémisynthèse est décrite. 20 Les phytoecdysones et les dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone sont de préférence avantageusement purifiés au grade pharmaceutique. Selon des modes particuliers de réalisation, la composition objet de la présente invention comporte de la 20-hydroxyecdysone au titre de phytoecdysone, et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone. 25 La 20-hydroxyecdysone utilisée est de préférence sous forme d’un extrait de végétaux riches en 20-hydroxyecdysone ou d’une composition comportant à titre d’agent actif la 20-hydroxyecdysone. Des extraits de végétaux riches en 20- hydroxyecdysone sont par exemple des extraits de Stemmacantha carthamoides (aussi appelée Leuzea carthamoides ou Rhaponticum carthamoides), Cyanotis 30 arachnoidea, Cyanotis vaga, Pfaffia glomerata et Pfaffia paniculata. Les extraits obtenus sont de préférence purifiés au grade pharmaceutique. Dans des modes de réalisation particuliers de l’invention, la 20-hydroxyecdysone est comprise dans un extrait de plante ou d’une partie de plante, ladite plante étant choisie parmi les végétaux contenant au moins 0,5% de 20-hydroxyecdysone en poids sec dudit végétal. Ledit extrait comporte préférentiellement au moins 95%, et de préférence au moins 97%, de 20-hydroxyecdysone. Ledit extrait représente ainsi la 20-hydroxyecdysone purifiée au grade pharmaceutique. Il est de préférence dépourvu d’impuretés dont la teneur individuelle est supérieure à 0,5% en poids sec 5 de l’extrait. Ainsi, préférentiellement, l’extrait ne comporte, au titre d’impuretés, c’est-à-dire de composés autres que la 20-hydroxyecdysone, que des impuretés dont les proportions individuelles sont comprises entre 0 et 0,5% en poids sec de l’extrait. Préférentiellement, l’extrait est un extrait de racines de la plante, en particulier un 10 extrait de racine de Stemmacantha carthamoides (aussi appelée Leuzea carthamoides ou Rhaponticum carthamoides), Cyanotis arachnoidea, Cyanotis vaga, Pfaffia glomerata ou Pfaffia paniculata. Tout procédé d’extraction classique en lui-même peut être mis en œuvre pour obtenir, à partir de la plante ou partie de plante concernée, l’extrait riche en 20- 15 hydroxyecdysone visé. Il entre dans les compétences de l’homme du métier d’en déterminer les paramètres opératoires exacts en fonction de la plante particulière utilisée. A titre d’exemple, le procédé d’extraction peut comprendre, après des étapes optionnelles de séchage et/ou broyage de la plante et/ou de la partie de plante, des étapes de : 20 - extraction de la 20-hydroxyecdysone des tissus végétaux, au moyen d’un solvant approprié, tel que l'éthanol ou un mélange d'éthanol et d'eau, cette extraction pouvant être réalisée par macération, percolation ou extraction par ultrasons, - filtration, de sorte à éliminer les matières solides de la solution liquide contenant la 20-hydroxyecdysone, 25 - optionnellement, concentration et purification, - et optionnellement, recristallisation de la 20-hydroxyecdysone obtenue, la mise en œuvre de ces étapes entrant dans les compétences de l’homme du métier. Ledit extrait comportant au moins 95%, et de préférence au moins 97%, de 20- 30 hydroxyecdysone, et 20-hydroxyecdysone purifiée au grade pharmaceutique, sont appelés par la suite BIO101. BIO101 comporte de façon remarquable, au titre d’impuretés, uniquement des impuretés, comme des composés mineurs, dans des proportions individuelles comprises entre 0 et 0,5% en poids sec de BIO101. La plante à partir de laquelle est produit BIO101 est de préférence choisie parmi Stemmacantha carthamoides (aussi appelée Leuzea carthamoides ou Rhaponticum carthamoides), Cyanotis arachnoidea, Cyanotis vaga, Pfaffia paniculata et Pfaffia glomerata. 5 La cyclodextrine est choisie parmi les cyclodextrines : - composées de 7 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4) et dans lesquelles au moins un groupement hydroxyle desdits chaînons glucopyranose est substitué, - ou composées de 8 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4), et dans 10 lesquelles aucun des groupement hydroxyle desdits chaînons glucopyranose n’est substitué, ou au moins un des groupement hydroxyle desdits chaînons glucopyranose est substitué. A l’état non substitué, ces cyclodextrines sont appelées respectivement β-CD ou γ- CD et sont respectivement de formules (I) et (II) ci-après : 15
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Dans des modes de réalisation particuliers, la cyclodextrine est une β- cyclodextrine ou une γ-cyclodextrine qui est composée de 7 ou 8 chaînons glucopyranose, dans laquelle au moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6 des chaînons 20 glucopyranose est substitué. De préférence la cyclodextrine est choisie parmi : - les cyclodextrines comportant 7 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α- 1,4) (β- cyclodextrines) et dans lesquelles au moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6 des chaînons glucopyranose est substitué par un groupement méthyle ou par un groupement 2-hydroxypropyle, - et les cyclodextrines comportant 8 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4) ( γ-cyclodextrines) et dans lesquelles au moins un des hydroxyles en 5 positions 2, 3 et 6 des chaînons glucopyranose est substitué par un groupement méthyle ou par un groupement 2-hydroxypropyle. La composition objet de la présente invention est destinée à être utilisée dans le traitement d’une pathologie chez le mammifère, en administration par voie intranasale. Dans la présente description, le terme " pathologie chez le mammifère"10 fait de préférence référence à tout trouble ou maladie pour lesquels la 20- hydroxyecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20- hydroxyecdysone ont démontré une activité pharmacologique, c’est-à-dire une pathologie pour laquelle la 20-hydroxyecdysone et/ou au moins un dérivé hémi- synthétique de 20-hydroxyecdysone est réputé être un traitement efficace. De 15 préférence, l’invention vise la composition objet de la présente invention, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une pathologie choisie parmi les myopathies et/ou maladies neuro-musculaires, les dystrophies musculaires, les indications requérant une amélioration de la performance et/ou de l’endurance musculaire, les maladies impliquant un défaut d’anabolisme musculaire et/ou du 20 catabolisme musculaire, les maladies métaboliques, les maladies reliées au contrôle de la glycémie, les maladies fibrotiques, les maladies inflammatoires, les maladies dermatologiques, les maladies cardiovasculaires, les maladies hépatiques, les maladies respiratoires, les maladies rénales, les maladies osseuses, les maladies de l’estomac, les maladies du système digestif, les maladies 25 de la fonction de reproduction, les maladies hématologiques, les maladies liées à la ménopause, les maladies parasitaires, les cancers et la cicatrisation. Dans des modes de réalisation particuliers, l’invention vise la composition objet de la présente invention, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une pathologie choisie parmi la sarcopénie, l’obésité sarcopénique, la nécrose 30 musculaire, la perte de force musculaire suite à une immobilisation, la myopathie de Duchenne, la myopathie de Becker, l’amyotrophie spinale infantile, le diabète, le prédiabète, l’hyperglycémie, l’hyperlipidémie, le syndrome métabolique, l’obésité, l’athérosclérose, l’arythmie cardiaque, le défaut de contractilité du myocarde, la cardiomyopathie diabétique, l’hépatopathie diabétique, la néphropathie diabétique, l’hépatite virale, l’ulcère gastrique, la maladie cœliaque, l’hyper réactivité bronchique allergique, l’asthme, la pneumopathie virale, les infections à coronavirus, en particulier la COVID-19, l'inflammation pulmonaire, la fibrose rénale, l'ostéoporose, la dégénérescence des cartilages, la diminution de la libido, la 5 giardiase, la lambliase et l'hyménolépiase. Dans des modes de réalisation particuliers, l’invention vise la composition objet de la présente invention, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une pathologie choisie parmi la sarcopénie, la perte de force musculaire à la suite d’une immobilisation, la dystrophie musculaire de Duchenne, l’amyotrophie spinale, 10 l’altération de la fonction respiratoire chez le mammifère infecté par SARS-CoV-2, l’asthme et la réactivité bronchique exacerbée. Dans des modes de réalisation particuliers, la dose de phytoecdysone(s) administrée sous forme de complexe d’inclusion avec au moins une cyclodextrine est comprise entre 0,1 et 2 milligrammes par kilogramme par jour chez l’humain. On 15 entend ici par phytoecdysone, aussi bien les phytoecdysones de manière générale, notamment la 20-hydroxyecdysone et préférentiellement sous forme d’extrait, que les dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone. De préférence, les phytoecdysones sous forme de complexe d’inclusion avec au moins une cyclodextrine sont administrées à une dose de phytoecdysones de 5 à 20 200 mg/jour, en une ou plusieurs prises, chez un humain adulte, et une dose de 0,2 à 100 mg/jour, en une ou plusieurs prises, chez l’humain enfant ou nourrisson. On entend ici par phytoecdysone, aussi bien les phytoecdysones de manière générale, notamment la 20-hydroxyecdysone et préférentiellement sous forme d’extrait, que les dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone. 25 Dans des modes de réalisation particuliers de la présente invention, ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone est un composé de formule générale (III) : dans laquelle : o R1 est choisi parmi : un groupement (C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1- C6)W(C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6); un groupement (C1-C6)A, A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, CH2-CH2-OH, (C1-C6), NH(C1-C6), N(C1-C6)2, CO2(C1-C6) ; un groupement CH2Br ; W étant choisi parmi O, S, NH et NR où R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, W étant de préférence O et encore plus préférentiellement S. Dans le cadre de la présente invention on entend par « (C1-C6) », tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n- hexyle. Avantageusement il s’agit d’un groupe méthyle, éthyle, iso-propyle ou t- butyle, en particulier d'un groupe méthyle ou éthyle, plus particulièrement d’un groupe méthyle. Dans le cadre de la présente invention on entend par hétérocycle de préférence un cycle comprenant 5 ou 6 atomes dont un ou deux hétéroatomes (O, S ou N), les atomes restants étant des atomes de carbone. Dans un mode de réalisation préféré de la présente invention, dans la formule générale (I) : - R1 est choisi parmi : un groupement (C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1- C6)W(C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6); un groupement (C1-C6)A, A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, CH2-CH2-OH, (C1-C6), NH(C1-C6), N(C1-C6)2, CO2(C1-C6) ; W étant choisi parmi O, S, NH et NR où R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, W étant de préférence O et de préférence encore S. Dans des modes de mise en œuvre particuliers de l’invention, le dérivé hémi- 5 synthétique de 20-hydroxyecdysone est un composé de formule (IV) :
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Dans des modes particuliers de réalisation de la présente invention ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone est un composé choisi parmi les composés suivants : 10 - n° 1 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-17-(2- morpholinoacétyl)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one, - n° 2 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(3- hydroxypyrrolidin-1-yl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro- 15 1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one, - n° 3 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(4-hydroxy-1- pipéridyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one, - n° 4 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-[4-(2-hydroxyéthyl)-20 1-pipéridyl]acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one, - n° 5 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-diméthylaminopropyl (méthyl)amino)acétyl]-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one, 25 - n° 6 : 2-[2-oxo-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13- diméthyl-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn- 17-yl]éthyl]sulfanylacétate d’éthyle, - n° 7 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-éthylsulfanylacétyl)-2,3,14-trihydroxy- 10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn- 6-one, - n°8 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(2- 5 hydroxyéthylsulfanyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro- 1H cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one. Le complexe d’inclusion d’au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et d’au moins une cyclodextrine choisie conformément à l’invention, peut être préparé selon toute méthode classique en 10 elle-même. Il peut par exemple être préparé par mélange d’une solution de la cyclodextrine dans l’eau, puis ajout, de préférence en excès molaire, de la phytoecdysone et/ou dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, et enfin agitation de la solution obtenue, par exemple pendant 1 heure et par exemple à température ambiante. 15 Dans des modes de réalisation particuliers de l’invention, la composition objet de la présente invention est une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, ladite au moins une phytoecdysone et/ou ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, au sein d’un complexe d’inclusion avec ladite cyclodextrine, ledit complexe d’inclusion étant contenu dans un véhicule 20 pharmaceutiquement acceptable. On entend dans la présente description, par « véhicule pharmaceutiquement acceptable », tout véhicule utile pour la préparation d'une composition pharmaceutique et qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement indésirable pour le sujet à traiter, en particulier pour les mammifères et 25 notamment les humains. Le véhicule de la composition pharmaceutique selon l'invention peut aussi bien être solide que semi-solide ou liquide. Il peut s'agir d'un diluant, d'un adjuvant ou de tout autre véhicule classique en lui-même pour la constitution des compositions pharmaceutiques. 30 Dans le contexte particulier de la présente invention, dans lequel la composition pharmaceutique selon l’invention se présente sous forme adaptée à une administration par voie intranasale, le véhicule est un véhicule liquide. Il s’agit de préférence d’un véhicule aqueux. La concentration totale en phytoecdysone(s) et dérivé(s) hémi-synthétique(s) de 20- hydroxyecdysone dans la composition est de préférence comprise entre 10 et 45 mg/ml. La composition peut autrement se présenter sous toute autre forme galénique, 5 notamment sous forme adaptée à une administration par voie parentérale, rectale, pulmonaire, intrathécale, systémique ou topique. Tout sel conventionnel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule générale (III), peut être mis en œuvre selon l’invention. A titre d’exemples, on peut citer les chlorures, bromures, formiates, acétates, etc. 10 On entend dans la présente description, par « sel pharmaceutiquement acceptable », de manière classique en elle-même, tout sel du composé de formule générale (III) comprenant, en tant que contre-ion, une substance qui ne produit aucune réaction adverse, allergique ou autrement indésirable lorsqu'elle est administrée à un sujet, en particulier à un mammifère. 15 La composition selon l’invention, dans sa forme souhaitée, peut être préparée par toute méthode classique en elle-même pour la préparation de compositions pharmaceutiques. La composition selon l'invention peut contenir un ou plusieurs excipients / additifs classiques en eux-mêmes pour la constitution des compositions pharmaceutiques, 20 par exemple choisis parmi les conservateurs, les agents édulcorants, aromatisants, de charge, désintégrant, mouillants, émulsifiants, tensioactifs, dispersants, lubrifiants, stabilisants, tampons, antibactériens, antifongiques, etc., ou l'un quelconque de leurs mélanges; et/ou tout composé permettant une libération rapide, prolongée ou retardée, et/ou ciblée, du principe actif après son 25 administration au sujet. Dans des modes de réalisation particuliers de l’invention, la composition peut contenir des ingrédients particulièrement adaptés à une administration par voie intranasale, par exemple un ou plusieurs agents de pénétration, un ou des agents de pH et/ou d’isotonicité choisis pour assurer la compatibilité avec le pH et 30 l’isotonicité de la muqueuse nasale, un ou plusieurs agents de viscosité, etc. Elle est en outre de préférence dépourvue de particules irritantes pour la muqueuse nasale. Dans des modes de réalisation particuliers, la composition objet de la présente invention peut en outre contenir un ou plusieurs composés autres que les phytoecdysones ou dérivés hémi-synthétiques de 20-hydroxyecdysone et les cyclodextrines, ces composés ayant la capacité d’améliorer la perméabilité membranaire de la 20-hydroxyecdysone et son temps de résidence sur la muqueuse nasale. De tels composés peuvent être par exemple choisis parmi des 5 polymères, des surfactants, des lectines, la gélatine, des alginates, des amidons, des lécithines, des pénétratines, l’acide hyaluronique et des agents chélateurs. Selon un mode de réalisation préféré, ces composés sont choisis parmi le chitosan, le pluronic, le poloxamère 407, le poloxamère 188, la poly-L-arginine, le polyuréthane, les acides polyacryliques, le carbopol 934, le désoxycholate de 10 sodium, le glycodésoxycholate de sodium, le glycocholate de sodium, le taurocholate de sodium, le dioctylsulfosuccinate, les tweens, l’acide éthylènediamine-tétraacétique, les zonula occludens toxines (ZOT). La composition objet de la présente invention est de préférence formulée sous forme de doses unitaires. L’administration au mammifère pour être ainsi effectuée 15 par doses unitaires. La composition peut par exemple être administrée au sujet concerné à raison d’une pulvérisation dans une narine ou dans chaque narine, une, deux ou trois fois par jour. Elle peut être utilisée sur quotidiennement sur une courte période ciblée, par exemple en cas de crise, ou sur une longue période, ou par périodes intermittentes, 20 dans le cas d’une maladie chronique notamment. L’invention s’exprime également dans les termes d’un procédé de traitement ou de prévention d’une pathologie chez le mammifère, comprenant l’administration à un sujet en ayant besoin, par voie intranasale, d’une quantité thérapeutiquement efficace d’une composition comprenant, sous forme d’un complexe d’inclusion :25 - au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20- hydroxyecdysone, - et au moins une cyclodextrine choisie parmi : • les cyclodextrines comportant 7 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4) et dans lesquelles au moins un des hydroxyles, de préférence au 30 moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6, des chaînons glucopyranose de la cyclodextrine est substitué ; • et les cyclodextrines comportant 8 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4), optionnellement dans lesquelles au moins un des hydroxyles, de préférence au moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6, des chaînons glucopyranose de la cyclodextrine est substitué. Ce procédé peut répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-avant en référence à l’utilisation thérapeutique de la composition selon l’invention, 5 comprenant au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi- synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins une cyclodextrine, sous forme d’au moins un complexe d’inclusion, en tant que médicament, pour le traitement ou la prévention d’une pathologie chez le mammifère. On entend dans la présente description par « un sujet en ayant besoin » un sujet10 atteint ou susceptible d’être atteint par une pathologie telle que décrite ci-avant vis- à-vis de la composition objet de la présente invention, notamment la sarcopénie, la perte de force musculaire à la suite d’une immobilisation, la dystrophie musculaire de Duchenne, l’amyotrophie spinale, l’altération de la fonction respiratoire chez les patients infectés par SARS-CoV-2, la réactivité bronchique exacerbée et l’asthme, 15 ou encore un sujet nécessitant l’induction d’une bronchodilatation. Ce sujet peut notamment être un mammifère, et en particulier un humain. On entend dans la présente description par « quantité thérapeutiquement efficace » la quantité de la composition administrée qui, lorsqu'elle est administrée à un sujet pour traiter la maladie, est suffisante pour assurer un tel traitement de la maladie. 20 La quantité thérapeutiquement efficace de la composition utilisée selon l’invention dépend de plusieurs facteurs, tels que la maladie et sa gravité, l'âge, le poids, etc., du sujet à traiter, le ou les composé(s) particulier(s) de la composition utilisé(s), la voie et la forme d'administration, etc. La quantité thérapeutiquement efficace de la composition utilisée selon l'invention sera déterminée par le médecin pour chaque 25 cas individuel. La composition peut par exemple être administrée au sujet en ayant besoin une, deux ou trois fois par jour, sur une longue période, à intervalles réguliers, ou de manière ciblée. L’invention s’exprime également dans les termes d’une utilisation d’une composition comprenant, sous forme d’au moins un complexe d’inclusion : 30 - au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20- hydroxyecdysone, - et au moins une cyclodextrine choisie parmi : • les cyclodextrines comportant 7 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4) et dans lesquelles au moins un des hydroxyles, de préférence au moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6, des chaînons glucopyranose de la cyclodextrine est substitué ; • et les cyclodextrines comportant 8 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4), optionnellement dans lesquelles au moins un des hydroxyles, de 5 préférence au moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6, des chaînons glucopyranose de la cyclodextrine est substitué, pour la fabrication d’un médicament pour le traitement ou la prévention d’une pathologie chez le mammifère, par administration de ladite composition par voie intranasale. Cette utilisation peut répondre à une ou plusieurs des caractéristiques 10 présentées ci-avant en référence à l’utilisation thérapeutique de la composition selon l’invention, comprenant au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone et au moins une cyclodextrine, sous forme d’au moins un complexe d’inclusion, en tant que médicament, pour le traitement ou la prévention d’une pathologie chez le mammifère. 15 Brève description des tableaux et figures L’invention sera mieux comprise à la lecture de la description suivante, donnée à titre d’exemple nullement limitatif, et faite en se référant aux figures qui représentent : La figure 1 illustre un tableau présentant les valeurs de solubilité limite de BIO101 20 (exprimée en mg/mL et en concentration molaire) lorsque celui-ci se trouve sous forme de complexes d’inclusion constitués de BIO101 et d’une cyclodextrine. Le ratio molaire BIO101/CD des solutions saturées est également présenté. Les cyclodextrines (CD) mises en œuvre comportent 6, 7 ou 8 chaînons et sont appelées respectivement α-CD, β-CD ou γ-CD. Les CD présentent en position 2, 3 25 et 6 des chaînons glucopyranose, des hydroxyles soit libres soit substitués. BIO101 est ajouté en excès à des solutions aqueuses de cyclodextrines à différentes concentrations (2%, 5% ou 10% p/v). Agitation pendant 1h à température ambiante, puis centrifugation et détermination de la concentration de BIO101 solubilisée dans le surnageant par LC/MS. 30 La figure 2 illustre sous forme de graphes les valeurs de solubilités maximales de BIO101 du tableau de la figure 1. Ceux-ci représentent respectivement les valeurs de solubilité maximales de BIO101 exprimées en mg/mL (graphe A) et en concentration molaire (graphe B) lorsque celui-ci est sous forme de complexe d’inclusion avec différentes cyclodextrines à des concentrations de 2%, 5% et 10% p/v. La figure 3 représente : dans le graphe A, les valeurs des constantes de complexation entre BIO101 et différentes cyclodextrines à des concentrations de 5 2%, 5% et 10% p/v ; dans le graphe B, les valeurs des ratios molaires, qui correspondent aux nombres de molécules de BIO101 complexées par molécule de cyclodextrine (BIO101/CD). La figure 4 est un graphe regroupant les profils pharmacocinétiques de BIO101 dans le plasma chez le rat à la suite d’une administration unique par voie per os de 10 BIO101 solubilisé dans l’eau pure à la dose de 50 mg/kg, ou par voie intranasale de BIO101 solubilisé dans l’eau pure à la dose de 1,5 mg/kg ou bien sous forme de complexe d’inclusion avec HPBCD ou RAMEB à la dose de 10 mg/kg. L’extraction du plasma a été réalisée par précipitation des protéines avec du méthanol, puis détermination de la concentration de BIO101 par LC/MSMS avec la Cyasterone en 15 étalon interne. Description des modes de réalisation Dans la présente description, « n » correspond à la taille de l’échantillon. 1. Description de l’étude de solubilité de BIO101 en solution aqueuse à différents pH. 20 Pour rappel, BIO101 est une préparation connue de 20-hydroxyecdysone (20E) de pureté supérieure ou égale à 97%. BIO101 est actuellement connu pour être administré par voie orale chez le mammifère. Pour cette expérience, BIO101 est préparé à partir de 20-hydroxyecdysone pure à de l’ordre de 90%, selon les étapes suivantes : 25 i) dissolution à chaud de 20-hydroxyecdysone pure à de l’ordre de 90% dans du méthanol, filtration au moyen d’un filtre à particules de 0,2 µm et concentration partielle, de préférence par distillation sous vide, par exemple à une température de l’ordre de 50°C et préférentiellement en présence de méthanol MeOH, ii) ajout de 3 volumes d’acétone, 30 iii) refroidissement à une température comprise entre 0 et 5°C, sous agitation, iv) filtration du précipité obtenu, v) rinçages successifs avec de l’acétone et de l’eau, et vi) séchage, de préférence sous vide à une température de l’ordre de 50°C. Les tests de solubilité ont été réalisés dans l’eau de la façon suivante : 100mg de BIO101 ont été ajoutés à 2ml d’eau, en n=2. Plusieurs conditions d’agitation ont été testées : ^ Agitation magnétique avec barreau aimanté, 1 heure à température ambiante 5 (25°C), ^ Agitation magnétique avec barreau aimanté, 24 heures à température ambiante (25°C), ^ Agitation magnétique avec barreau aimanté, 1 heure sur plaque chauffante à 50°C, 10 ^ Agitation magnétique avec barreau aimanté, 24 heures sur plaque chauffante à 50°C, ^ Bain à ultrasons, 1 heure à température ambiante (25°C). Après agitation, les solutions ont été centrifugées 10 minutes à 15.800 g et présentaient toutes un culot, démontrant la saturation en BIO101. Les surnageants 15 ont été dilués au 1/10.000e dans de l’eau purifiée. Deux échantillons de chaque solution ont été dosés par LC/MSMS, avec une calibration de BIO101 de 500 à 10.000 ng/mL et la Cyastérone en étalon interne. Les résultats de solubilité maximale de BIO101 selon les différentes conditions de mise en solution sont présentés dans le Tableau 1 ci-après : 20 Tableau 1 : Les tests avec agitation magnétique 1 heure à température ambiante ont été répétés avec ajustement du pH des solutions à pH 1,2 à l’aide d’une solution d’acide chlorhydrique, et pH 4,5, 6,8 et 7,5, à l’aide d’un tampon Britton-Robinson et de 25 soude. Les valeurs de solubilité maximale de BIO101 aux différents pH sont présentées dans le Tableau 2 ci-après : Tableau 2 : Dans chacune des conditions testées, la concentration de BIO101 (et donc de 20E) est supérieure à 11 mg/mL. Les concentrations de BIO101 (20E) mesurées dans chacune des conditions sont comparées à la quantité maximale de BIO101 5 administrée quotidiennement à l’homme (700 mg, Dioh et al.2023) dans un volume de 250 mL soit 2,8 mg/mL. Cette concentration est nettement supérieure à la quantité maximale de BIO101 administrée quotidiennement à l’homme (700 mg) dans un volume de 250 mL, soit 2,8 mg/mL. BIO101 (20E) est par conséquent considéré comme très soluble dans des solutions aqueuses dont le pH est compris 10 entre 1,2 et 7,5. 2. Description de l’étude permettant de déterminer expérimentalement la valeur de Log P de BIO101 (BIO101). Une étude préliminaire a permis de déterminer que les valeurs de solubilité limite de BIO101 (20E) après agitation pendant 24h à 20°C dans l’octanol pré-saturé en 15 eau et dans l’eau pré-saturée en octanol sont respectivement de 8,5 et 9,5 mg/mL. La valeur de Log P est déterminée expérimentalement (guidance OECD 107) après agitation magnétique d’une nuit à 20°C dans un système binaire octanol/eau. Pour cela, 3 rapports volumiques différents d'une solution d'octanol BIO101 (pré-saturée en eau) et d’eau (pré-saturée en octanol) sont choisis. Pour chacun des 6 20 échantillons (3 rapports volumiques différents passés en double, 1/1, 1/2, et 2/1), la séparation des deux phases (octanol et milieu aqueux) est réalisée par centrifugation. Chaque phase isolée est ensuite diluée dans un mélange solvant permettant son injection dans un système chromatographique. La concentration en solution de chaque phase séparée et analysée est déterminée par HPLC avec 25 standardisation externe. Six valeurs de Log P sont calculées : 2 par ratio octanol/eau (1/1, 1/2 et 2/1). Les six valeurs obtenues (-0,05 ; -0,03 ; -0,03 ; -0,05 ; -0,05 et -0,04) sont conformes en termes de variabilité avec la guidance OECD 107. La valeur mesurée de Log P de BIO101 (20E) est de -0,04 ± 0,01. 3. Description de l’étude de perméabilité in vitro de BIO101 sur monocouche de cellules épithéliales intestinales (CaCo-2 TC7). Les cellules Caco-2 TC7 sont couramment utilisées comme modèle in vitro pour prédire la perméabilité intestinale des composés, en raison de leur capacité à former 5 des jonctions serrées imitant la barrière intestinale in vivo. Dans cette étude, la perméabilité apparente (Papp) de BIO101 (20E) à travers une monocouche de cellules Caco-2 TC7 dans la direction apicale à basolatérale (direction d'absorption) et dans la direction basolatérale à apicale (direction de sécrétion) a été évaluée à l'aide d'une étude cinétique sur 2 heures. Avant et après l'expérience de transport, 10 les valeurs de résistance électrique transépithéliales (TEER) ont été vérifiées et les couches de cellules présentant des valeurs TEER initiales inférieures à 600 Ω ont été rejetées. Les concentrations de BIO101 (20E) dans les différents compartiments (apical et basolatéral) ont été déterminés par LC-MS/MS avec standardisation externe. BIO101 (20E) démontre de très faibles valeurs de flux transépithéliaux 15 (Tableau 3 ci-après). Les valeurs de Papp x10-6 sont respectivement de 0,22 et 0,40 du pôle apical vers le pôle basolatéral et du pôle basolatéral vers le pôle apical. Les valeurs de ces flux ne sont pas notablement différentes l’une de l’autre, ce qui exclut un phénomène d’efflux vers la lumière intestinale. Le métoprolol, qui est un composé de classe biopharmaceutique I (BCS class I, 20 bonne solubilité / bonne perméabilité) a été utilisé comme composé contrôle. Le métoprolol démontre des valeurs de flux environ 50 fois supérieures à celles mesurées pour BIO101 (20E). Tableau 3 : Apical vers Basolatéral Ratio Basolatéral vers apical Composé Papp x 10-6 Papp x 10-6 BA / AB BIO101 0,22 0,40 1,62 Métoprolol 11,3 21,6 1,90 Au regard de sa bonne solubilité et de son profil favorable de dissolution en solution 25 aqueuse (Tableaux 1 et 2), de sa valeur de Log P, de sa très faible biodisponibilité par voie orale et de sa faible perméabilité de l’épithélium intestinal (Tableau 3), BIO101 (20E) appartient à la classe biopharmaceutique III (BCS class III). 4. Description de l’étude de solubilité limite des complexes BIO101 avec différentes cyclodextrines (Figure 1) Des solutions de cyclodextrines dans l’eau sont préparées à 2%, 5% et 10% p/v dans des flacons de 5 mL. En raison de la faible solubilité de β-CD dans l’eau (<20 g/L), les solutions pour cette cyclodextrine sont préparées à 0,5%, 1% et 1,5% p/v. BIO101 est ensuite ajouté en excès aux différentes solutions de cyclodextrines. 5 Les solutions sont agitées à l’aide d’un barreau aimanté, 1 heure à température ambiante (25°C). Après agitation, les solutions sont centrifugées pendant 10 min à 15.800 g. Les surnageants sont prélevés et la concentration de BIO101 en solution est déterminée par LC/MSMS. 10 La figure 1 est un tableau présentant les valeurs de solubilité limite de BIO101 (exprimée en mg/mL et en concentration molaire) lorsque celui-ci se trouve sous forme de complexes d’inclusion constitués de BIO101 et d’une cyclodextrine. Le ratio molaire BIO101/CD des solutions saturées est également présenté. Les cyclodextrines (CD) mises en œuvre comportent 6, 7 ou 8 chaînons et sont 15 appelées respectivement α-CD, β-CD ou γ-CD. Les CD présentent en position 2, 3 et 6 des chaînons glucopyranose des hydroxyles soit libres soit substitués. BIO101 est ajouté en excès à des solutions aqueuses de cyclodextrines à différentes concentrations (2, 5 ou 10% p/v). Dans le tableau de la figure 1, α-CD est une alpha cyclodextrine non-substituée ; RAMEA correspond à random-methylated-α- 20 cyclodextrine ; HPACD est une hydroxypropyl-α-cyclodextrine ; β-CD est une beta cyclodextrine non-substituée ; RAMEB correspond à random-methylated-β- cyclodextrine ; HPBCD est une hydroxypropyl-β-cyclodextrine ; SBECD est un sel de sodium de sulfobutylated-β-cyclodextrine ; DIMEB est une Heptakis(2,6-di-O- methyl)-β-cyclodextrine ; γ-CD est une gamma cyclodextrine non-substituée ; 25 RAMEG correspond à random-methylated-γ-cyclodextrine ; HPGCD est une hydroxypropyl-γ-cyclodextrine. Les valeurs de solubilité limite de BIO101 en présence de 2%, 5% et 10% p/v d’α- CDs (composées de 6 chaînons glucopyranose) sont très modestement améliorées par rapport à la solubilité maximale de BIO101 seul dans l’eau. La meilleure 30 solubilité limite de BIO101 obtenue avec une cyclodextrine de type alpha est de 14,2 mg/mL en présence de 5% HPACD. Il en est de même pour la β-CD non- substituée dont la solubilité intrinsèque ne permet pas d’atteindre des concentrations de β-CD supérieures à 1,5% p/v. Dans ce cas, la solubilité limite de BIO101 et de 13,9 mg/mL en présence de 1,5% p/v de β-CD. En revanche, la solubilité limite de BIO101 en présence de β-CDs substituées augmente très significativement par rapport à celle obtenue dans l’eau pure ou en présence de β- CD non-substituée. Pour des solutions à 10% p/v de SBECD, HPBCD, RAMEB et DIMEB, les valeurs de solubilité limites de BIO101 sont respectivement de 21,4, 5 32,0, 39,6 et 42,8 mg/mL. Lorsque des cyclodextrines comportant 8 chaînons glucopyranose (γ-CD) sont mises en œuvre, la solubilisation de BIO101 est très significativement améliorée, que la cyclodextrine soit substituée (groupements méthyle ou hydroxypropyle) ou non (γ-CD non-substituée). En effet, à 2%, 5% et 10% p/v de γ-CD, RAMEG et 10 HPGCD les valeurs de solubilités limites de BIO101 sont respectivement 16,6, 15,8, 17,6 mg/mL ; 25,0, 22,8, 25,2 mg/mL ; 37,5, 35,8, 38,5 mg/mL. Les valeurs de solubilité maximale de BIO101 à différentes concentrations de CD sont présentées dans la Figure 2. Le graphe A de la figure 2 représente la concentration maximale de BIO101 (mg/mL) solubilisée en absence de CD (0%) 15 ainsi que dans des solutions de CD à 2, 5 et 10% p/v. Si les α-CDs (α-CD, RAMEA et HPACD) et la β-CD non-substituée (β-CD) ne présentent aucun avantage probant en termes de solubilisation de BIO101, la mise en œuvre des β-CDs substituées (SBECD, RAMEB, HPBCD et DIMEB) ainsi que celle des γ-CD substituées (RAMEG, HPGCD) ou non (γ-CD) ont un intérêt évident. 20 Si l’on écarte la SBECD qui est la moins efficace des β-CD substituées, des concentrations de 10% p/v de ce dernières CDs permettent d’améliorer la solubilité limite de BIO101 de 2,9 à 3,9 fois. Le graphe B représente la concentration molaire (mol/L) maximale de BIO101 solubilisée en absence de CD (0 mol/L) ainsi que dans des solutions de CD dont 25 les concentrations sont exprimées en concentrations molaires (mol/L) correspondant à des solutions de CD à 2%, 5% et 10% p/v. 5. Description des caractéristiques des complexes d’inclusion formés entre BIO101 et différentes cyclodextrines (Figure 3). Lorsqu’un composé forme un complexe avec une molécule de cyclodextrine, un 30 diagramme de type AL (Higuchi & Connors 1965) est obtenu avec une relation linéaire, et la solubilité de la molécule peut être exprimée selon la formule suivante (Jambhekar & Breen 2016 ; Gazpio et al.2005) : dans laquelle St représente la solubilité du composé, S0 sa solubilité en l’absence de cyclodextrine, K1 :1 la constante de complexation, et [CD] la concentration en cyclodextrine. 5 La pente et l’ordonnée à l’origine (o.o) de la courbe obtenue correspondent à la formule suivante (Jambhekar & Breen 2016 ; Gazpio et al.2005) :
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La constante de complexation peut ainsi en être déduite selon la formule qui suit (Jambhekar & Breen 2016 ; Gazpio et al.2005) : 10 Les constantes de complexation de BIO101 avec les différentes CD mises en œuvre sont représentées dans le graphe A de la figure 3. Les valeurs des constantes de complexation confirment d’une part l’absence d’intérêt des α-CDs (α-CD, RAMEA et HPACD) et d’autre part l’avantage que15 constituent les β-CDs substituées (en particulier RAMEB, DIMEB) et toutes les γ- CDs testées, qu’elles soient substituées ou non (γ-CD, RAMEG, HPGCD) pour la formation de complexes d’inclusion avec BIO101. Les ratios molaires, qui correspondent aux nombres de molécules de BIO101 complexé par molécule de cyclodextrine, sont calculés selon l’équation suivante : 20 et sont représentés dans le graphe B de la figure 3. Les valeurs des ratios molaires (BIO101/CD) confirment d’une part l’absence d’intérêt des α-CDs (α-CD, RAMEA et HPACD) et d’autre part l’avantage que constituent les β-CDs substituées (en particulier RAMEB, DIMEB) et toutes les γ- 25 CDs testées, qu’elles soient substituées ou non (γ-CD, RAMEG, HPGCD) pour la formation de complexes d’inclusion avec BIO101. 6. Description de la fabrication de complexes d’inclusion de BIO101 avec HPBCD et RAMEB en vue de leur utilisation dans des expérimentations de
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BIO101 a été complexé avec de la HPBCD. Un mélange équimolaire de BIO101 et 5 de HPBCD a été solubilisé dans 540 mL de méthanol (MeOH). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 15 minutes puis concentré à sec par évaporation. Cette étape de solubilisation puis évaporation est répétée 3 fois puis le glacis sur la paroi du ballon est repris dans de l’eau pour lyophilisation afin d’obtenir 11,3 g de solide blanc. Le ratio cyclodextrine/BIO101 est déterminé par 10 LCMS (ici : 250,5 mg de BIO101 dans 1 g de complexe). BIO101 a été complexé avec de la RAMEB. Un mélange équimolaire de BIO101 et de RAMEB a été solubilisé dans 400 mL de méthanol (MeOH). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 15 minutes puis concentré à sec par évaporation. Cette étape de solubilisation puis évaporation est répétée 3 fois puis 15 le glacis sur la paroi du ballon est repris dans de l’eau pour lyophilisation afin d’obtenir 12,5 g de solide blanc. Le ratio cyclodextrine/BIO101 est déterminé par LCMS (ici : 267,5 mg de BIO101 dans 1 g de complexe). 7. Description de l’étude d’exposition plasmatique de BIO101 suite à une administration unique par voie orale de BIO101 solubilisé dans l’eau ou sous forme 20 de d’inclusion avec différentes
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(Figure 4 et Tableau 4). L’étude pharmacocinétique de BIO101 suite à son administration par voie orale a été réalisée en utilisant des rats mâles Wistar (Janvier Labs, 53940 Le Genest Saint Isle, France). BIO101 a été administré à une dose de 50 mg/kg de poids corporel seul (BIO101 seul) ou complexé à la HPBCD (BIO101-HPBCD) ou complexé à la 25 RAMEB (BIO101-RAMEB). Après administration, le sang a été prélevé au niveau de la queue à t = 0,25 h ; 0,5 h ; 1 h ; 2h ; 4h ; 6 h et 8 h ; 10h ; 12h ; 24h. Les échantillons de sang ont été centrifugés et les plasmas prélevés. Le dosage des échantillons de plasma a permis la détermination de l’AUC : l’aire sous la courbe qui correspond à l’exposition plasmatique. 30 Pour la quantification de BIO101, une courbe de calibration est effectuée dans le plasma avec 10 standards (10 à 10000 ng/mL) et la Cyastérone en étalon interne. L’analyse LC-MSMS est effectuée avec une chaîne HPLC 1260 Infinity (Agilent Technologies, Santa-Clara, Etats-Unis), et un spectromètre de masse QQQ6420 (Agilent Technologies Santa-Clara, Etats-Unis). Le volume d’injection est 5 µL. BIO101 est élué sur une colonne de phase inverse C18 (2,1*50 mm, particules 3 µm ; Ace-C18-Excel, AIT) avec un gradient d’acétonitrile et eau (contenant 0,1% acide formique) et un débit de 0,3 mL/min. Le spectromètre de masse analyse en Mode MRM – Positif. 5 Tableau 4 : La complexation de BIO101 avec la HPBCD ou la RAMEB n’augmente pas sa biodisponibilité lors de son administration orale. 8. Description de l’étude d’exposition plasmatique de BIO101 suite à une 10 administration unique par voie intranasale de BIO101 solubilisé dans l’eau ou sous forme de complexes d’inclusion avec différentes cyclodextrines (Figure 4 et Tableau 5). L’étude pharmacocinétique de BIO101 suite à son administration par voie intranasale a été réalisée en utilisant des rats mâles Wistar (Janvier Labs, 53940 15 Le Genest Saint Isle, France). BIO101 a été administré par voie intranasale après une anesthésie à l’isoflurane (2% pendant 3 minutes), dans 50µL à une dose de 1,5 mg/kg de poids corporel lorsqu’il est solubilisé dans l’eau pure et à 10 mg/kg de poids corporel lorsqu’il se trouve sous forme de complexe d’inclusion en étant, soit complexé à la HPBCD (BIO101-HPBCD) soit complexé à la RAMEB (BIO101- 20 RAMEB). Après administration, le sang a été prélevé au niveau de la queue à t = 0,25 h ; 0,5 h ; 1 h ; 2 h ; 4 h ; 6 h ; 8 h ; 10 h ; 12 h ; et 24 h post administration. Les échantillons de sang ont été centrifugés et les plasmas prélevés (n=10 pour chaque temps de prélèvement). Le dosage des échantillons de plasma a permis la 25 détermination des paramètres pharmacocinétiques, à savoir la Cmax, qui correspond à la concentration maximale observée après l’administration de la molécule, le Tmax qui est le temps requis pour atteindre la concentration maximale après administration de la molécule et l’AUC : l’aire sous la courbe qui correspond à l’exposition plasmatique (Figure 4 et Tableau 5). 30 Pour la quantification de BIO101, une courbe de calibration est effectuée dans le plasma avec 10 standards (10 à 10000 ng/mL) et la Cyastérone en étalon interne. L’analyse LC-MSMS est effectuée avec une chaîne HPLC 1260 Infinity (Agilent Technologies, Santa-Clara, Etats-Unis), et un spectromètre de masse QQQ6420 (Agilent Technologies Santa-Clara, Etats-Unis). Le volume d’injection est 5 µL. BIO101 est élué sur une colonne de phase inverse C18 (2,1*50 mm, particules 3 µm ; Ace-C18-Excel, AIT) avec un gradient d’acétonitrile et eau (contenant 0,1% acide formique) et un débit de 0,3 mL/min. Le spectromètre de masse analyse en Mode MRM – Positif. Lorsque BIO101 est administré seul (1,5 mg/kg solubilisé dans l’eau pure) par voie intranasale, on observe une Cmax = 53 ng/mL, un Tmax = 0,5 h et une AUC0-8h = 119 ng.h/mL. L’administration intranasale de BIO101 complexé à la HPBCD (BIO101-HPBCD) permet d’atteindre une Cmax = 152 ng/mL, un Tmax = 0,5 h et une AUC0-8h = 370 ng.h/mL. Enfin, lors de l’administration intranasale de BIO101 complexé à la RAMEB (BIO101-RAMEB) on observe une Cmax = 349 ng/mL, un Tmax = 0,5 h et une AUC0-8h = 902 ng.h/mL (Figure 4 et Tableau 5). Ainsi, pour une même dose de BIO101 (10 mg/kg), la complexation de BIO101 avec la RAMEB permet, au niveau plasmatique, d’exposer 2,4 fois plus les animaux traités que ceux qui l’ont été avec le BIO101 complexé à la HPBCD. De plus, et de manière remarquable, lorsque l’on compare les expositions plasmatiques des animaux ayant reçu BIO101 par voie orale à 50 mg/kg avec celles des animaux ayant reçu BIO101 à 10 mg/kg complexé avec la RAMEB, on observe qu’en réduisant la dose de BIO101 administrée d’un facteur 5 (de 50 mg/kg par voie orale à 10 mg/kg par voie IN), l’exposition plasmatique est multipliée par 3,1 fois. 9. Description de l’étude d’exposition du système nerveux central (tissus cérébral et liquide céphalorachidien) à BIO101 suite à une administration unique par voie intranasale de BIO101 solubilisé dans l’eau ou sous forme de
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d’inclusions avec différentes
Figure imgf000028_0002
(Figure 4 et Tableau 5). Lorsque BIO101 a été administré par voie intranasale sous forme de complexe d’inclusion BIO101-RAMEB (10 mg BIO101/kg), le cerveau et le liquide céphalorachidien (LCR) ont été également prélevés afin d’évaluer un potentiel passage de BIO101 vers le système nerveux central. Le LCR a été prélevé 0,5 h, 1 h, 2 h, 6 h et 24 h après l’administration de BIO101-RAMEB sur des animaux anesthésiés au pentobarbital. Suite au prélèvement du LCR, le cerveau de chaque animal (n=10) a été disséqué après décapitation. Les LCR ont été préparés pour analyse par dilution au demi avec du méthanol. Les cerveaux ont été lyophilisés puis extraits en les broyant dans un mélange méthanol/eau 50/50. Pour la quantification de BIO101, une courbe de calibration est effectuée dans l’eau 5 avec 10 standards (10 à 10000 ng/mL) et la Cyastérone en étalon interne. L’analyse LC-MSMS est effectuée avec une chaîne HPLC 1260 Infinity (Agilent Technologies, Santa-Clara, Etats-Unis), et un spectromètre de masse QQQ6420 (Agilent Technologies Santa-Clara, Etats-Unis). Le volume d’injection est 5 µL. BIO101 est élué sur une colonne de phase inverse C18 (2,1*50 mm, particules 10 3 µm ; Ace-C18-Excel, AIT) avec un gradient d’acétonitrile et eau (contenant 0,1% acide formique) et un débit de 0,3 mL/min. Le spectromètre de masse analyse en Mode MRM – Positif. Tableau 5 :
Figure imgf000029_0001
15 * Valeur moyenne d’exposition plasmatique obtenue lors de deux expérimentations distinctes réalisées dans les mêmes conditions. ND : non déterminé. < LLOQ : valeur inférieure à la plus faible concentration de la gamme de calibration : < 10 ng/mL pour le LCR et < 150 pg/mg pour le tissu cérébral. De manière intéressante, la quantification de BIO101 dans le tissu cérébral et au 20 niveau du LCR est en dessous de la limite de quantification (Tableau 5), ce qui indique que la complexation avec la RAMEB n’induit pas de passage de BIO101 vers le SNC. 10. Description de l’étude d’exposition plasmatique et du système nerveux central (tissus cérébral et LCR) à BIO101 et deux métabolites majeurs de BIO101 suite à 25 une administration unique ou répétée par voie intranasale de BIO101 solubilisé dans l’eau ou sous forme de complexe d’inclusion avec une cyclodextrine (Tableau 6). L’exposition plasmatique, ainsi que l’exposition au niveau du tissu cérébral et du LCR, à BIO101 et deux métabolites majeurs de BIO101 (14-désoxy-20- 30 hydroxyecdysone (14d20E) et 14-désoxy-poststérone (14dPost)) à la suite d’une administration unique ou répétée (1 fois par jour pendant 7 jours) par voie intranasale de BIO101 sous forme du complexe d’inclusion BIO101-RAMEB à 10 mg BIO101/kg a été déterminée par intégration des profils pharmacocinétiques grâce au logiciel Graphpad Prism. On observe une légère augmentation de l’exposition plasmatique à BIO101 lorsque 5 BIO101-RAMEB a été administré par voie intranasale de manière répétée (1 fois par jour pendant 7 jours) par rapport à une administration unique (1300 ng*h/mL versus 902 ng*h/mL ; Tableau 6). Dans ces deux conditions, aucun des deux métabolites recherchés n’est quantifiable (<LLOQ). Au niveau du tissu cérébral et dans le LCR, ni BIO101 ni les deux métabolites 10 recherchés (14d20E et 14dPost), ne sont retrouvés après une administration chronique de 7 jours (Tableau 6). Ces résultats démontrent que l’administration répétée de BIO101 complexé à la RAMEB n’expose pas le SNC des animaux ayant été traités de manière chronique et que les métabolites majeurs de BIO101 ne sont pas formés. 15 Tableau 6 : < LLOQ : aucune AUC calculée, les concentrations mesurées sont inférieures à la plus faible concentration de la gamme de calibration. Plasma : < 10 ng/mL pour 14d20E et < 25 ng/mL pour 14dPost. LCR : < 10 ng/mL pour tous les analytes. Tissu 20 cérébral : <150 pg/mg pour tous les analytes. Références bibliographiques Berkenov et al., Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 2017, 10(4): 292. 25 Dinan L, Balducci C, Guibout L, Foucault AS, Bakrim A, Kumpun S, Girault JP, Tourette C, Dioh W, Dilda PJ, Veillet S, Lafont R. 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Claims

Revendications 1. Composition comprenant, sous forme d’au moins un complexe d’inclusion : - au moins une phytoecdysone et/ou au moins un dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone, -et au moins une cyclodextrine choisie parmi : les cyclodextrines comportant 7 5 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4) et dans lesquelles au moins un des hydroxyles desdits chaînons glucopyranose est substitué, et les cyclodextrines comportant 8 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α- 1,4), optionnellement dans lesquelles au moins un des hydroxyles desdits chaînons glucopyranose est substitué, 0 pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d’une pathologie chez le mammifère, par administration de ladite composition par voie intranasale.
2. Composition pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle au moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6 des chaînons glucopyranose de la cyclodextrine est substitué. 5 3. Composition pour son utilisation selon la revendication 2, dans laquelle ladite au moins une cyclodextrine choisie parmi : - les cyclodextrines comportant 7 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,4) et dans lesquelles au moins un des hydroxyles en positions 2,
3 et 6 des chaînons glucopyranose est substitué par un groupement méthyle ou par un0 groupement 2-hydroxypropyle, - et les cyclodextrines comportant 8 chaînons glucopyranose reliés par des liaisons (α-1,
4) dans lesquelles au moins un des hydroxyles en positions 2, 3 et 6 des chaînons glucopyranose est substitué par un groupement méthyle ou par un groupement 2-hydroxypropyle.
5 4. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle la pathologie est choisie parmi la sarcopénie, la perte de force musculaire à la suite d’une immobilisation, la dystrophie musculaire de Duchenne, l’amyotrophie spinale, l’altération de la fonction respiratoire due à une infection par SARS-CoV-2, la réactivité bronchique exacerbée et l’asthme. 0 5. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, comportant de la 20-hydroxyecdysone.
6. Composition pour son utilisation selon la revendication 5, dans laquelle la 20- hydroxyecdysone est comprise dans un extrait de plante ou d’une partie de plante, ladite plante étant choisie parmi les végétaux contenant au moins 0,5% de 20-hydroxyecdysone en poids sec dudit végétal, ledit extrait comportant au moins 95%, et de préférence au moins 97%, de 20-hydroxyecdysone.
7. Composition pour son utilisation selon la revendication 6, dans laquelle ledit extrait est dépourvu d’impuretés dont la teneur individuelle est supérieure à 0,5% en poids sec de l’extrait.
8. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 6 à 7, dans laquelle la plante est choisie parmi Stemmacantha carthamoides, Cyanotis arachnoidea, Cyanotis vaga, Pfaffia glomerata et Pfaffia paniculata.
9. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20- hydroxyecdysone est un composé de formule générale (III) :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle : o R1 est choisi parmi : un groupement (C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1-C6)W(C1-C6)W(C1-C6) ; un groupement (C1- C6)W(C1-C6)CO2(C1-C6); un groupement (C1-C6)A, A représentant un hétérocycle éventuellement substitué par un groupement de type OH, OMe, CH2-CH2-OH, (C1-C6), NH(C1-C6), N(C1-C6)2, CO2(C1-C6) ; un groupement CH2Br ; W étant choisi parmi O, S, NH et NR où R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
10. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle ledit au moins un dérivé hémi-synthétique de 20- hydroxyecdysone est un composé de formule (IV) :
Figure imgf000035_0001
5 .
11. Composition pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle le dérivé hémi-synthétique de 20-hydroxyecdysone est choisi parmi les composés suivants : - n° 1 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl-0 17-(2-morpholinoacétyl)-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one, - n° 2 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(3- hydroxypyrrolidin-1-yl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; 5 - n° 3 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(4- hydroxy-1-pipéridyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; - n° 4 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-[4-(2- hydroxyéthyl)-1-pipéridyl]acétyl]-10,13-diméthyl-0 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6- one; - n° 5 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-[2-(3-diméthylaminopropyl (méthyl)amino)acétyl]-2,3,14-trihydroxy-10,13-diméthyl- 2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H-cyclopenta[a]phénanthrèn-6-5 one; - n° 6 : 2-[2-oxo-2-[(2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy- 10,13-diméthyl-6-oxo-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrèn-17-yl]éthyl]sulfanylacétate d’éthyle; - n° 7 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-17-(2-éthylsulfanylacétyl)-2,3,14-5 trihydroxy-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-décahydro-1H- cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one; - n° 8 : (2S,3R,5R,10R,13R,14S,17S)-2,3,14-trihydroxy-17-[2-(2- hydroxyéthylsulfanyl)acétyl]-10,13-diméthyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17- décahydro-1H cyclopenta[a]phénanthrèn-6-one.
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