[go: up one dir, main page]

WO2025108154A1 - Polycyclic compound and use thereof - Google Patents

Polycyclic compound and use thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2025108154A1
WO2025108154A1 PCT/CN2024/131850 CN2024131850W WO2025108154A1 WO 2025108154 A1 WO2025108154 A1 WO 2025108154A1 CN 2024131850 W CN2024131850 W CN 2024131850W WO 2025108154 A1 WO2025108154 A1 WO 2025108154A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2024/131850
Other languages
French (fr)
Inventor
Wenhui Li
Xiangbing QI
Chaoyu Xie
Jingjing ZHOU
Yang Liu
Zhengfa Wang
Xiao SONG
Xiaomin Zhao
Lulu Li
Yaoling Qiu
Mu Lin
Leiming LIANG
Honglin Liu
Pengfei Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Huahui Health Ltd
Original Assignee
Huahui Health Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Huahui Health Ltd filed Critical Huahui Health Ltd
Publication of WO2025108154A1 publication Critical patent/WO2025108154A1/en
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/002—Expansion of ring A by one atom, e.g. A homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Definitions

  • the present invention relates generally to a compound and a pharmaceutical composition as sodium taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP) modulator.
  • NTCP sodium taurocholate co-transporting polypeptide
  • hNTCP Human sodium taurocholate cotransporting polypeptide
  • LBAT liver bile acid transporter
  • Physiological substrates of NTCP include amidated (taurine, glycine) as well as sulfated and unconjugated bile salts.
  • Other substrates include sulfated steroids (estrone-3-sulfate, DHEAS) and thyroid hormones.
  • NTCP is located on the basolateral membrane domain (blood -side) of hepatocytes in humans.
  • NTCP is a functional cell surface receptor necessary for the hepatitis B virus (HBV) /heptitis D virus (HDV) entry (Yan et al. Elife, 2012. 1: p. e00049. ) .
  • NTCP variant rs296651 is reported to be inversely associated with chronic hepatitis B and progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma in patients with HBV infection (reference) .
  • HBV hepatitis B virus
  • HDV heptitis D virus
  • Bile acids as the primary substrate ofNTCP, are the main active osmotic substances in bile, which have multiple biological functions such as promoting digestion and absorption of lipids, preventing the formation of biliary stones, and increasing bile secretion and excretion. Bile acids are present in the forms of free acids and sodium salts, and they are primarily synthesized by hepatocytes. Once bile acid metabolic balance is disrupted, a status known as cholestatic disorders, leading to the retention of bile salts in hepatocytes, causing damage to mitochondria and cytotoxicity to hepatocytes (Sokol et al. J. Pediatr. Gastroenterol.
  • NTCP inhibitors have been reported to provide potential benefits in diabetes, dyslipidemia, non-alcohol fatty liver disease (NAFLD) , cardiovascular diseases, and other related diseases (Donkers et al. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2020; 10: 451–466) .
  • the present invention relates to novel polycyclic compounds that modulate NTCP functions for prevention and/or treatment of HBV/HDV and hepatitis virus-related diseases, and bile acid related cholestatic disorders, metabolic disorders, and/or liver diseases.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as methods of modulating the NTCP.
  • the present invention provides a compound ofFormula (I) :
  • R 5a or R 5b represents a single or double bond, provided if a double bond is present, then R 5a or R 5b is absent and R 4 is absent.
  • R 1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl, more preferably substituted or unsubstituted aryl;
  • each of A, B, C, D, and E is independently selected from the group consisting of - (CR R1 R R2 ) q -, - (CR R1 R R2 ) q -O-, - (CR R1 R R2 ) q -S-, and - (CR R1 R R2 ) q - (NR R3 ) -, wherein R R1 , R R2 and R R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -OR X , -N (R X ) 2 , -SR X ,
  • Z is– (Z 1 ) n - (Z 2 ) m – (CR Y1 R Y2 ) o -, wherein each ofZ 1 and Z 2 is independently-CR Y3 R Y4 -, -NR Y5 -, O, S, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl, or R
  • the present invention provides a compound ofFormula (I) :
  • R 5a or R 5b represents a single or double bond, provided if a double bond is present, then R 5a or R 5b is absent and R 4 is absent;
  • R 1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R 1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl, more preferably substituted or unsubstituted aryl;
  • each of A, B, C, D and E is independently selected from the group consisting of - (CR R1 R R2 ) q -, - (CR R1 R R2 ) q -O-, -(CR R1 R R2 ) q -S-, and - (CR R1 R R2 ) q - (NR R3 ) -, wherein R R1 , R R2 and R R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -OR X , -N (R X ) 2 , -SR X , -
  • Z is– (Z 1 ) n - (Z 2 ) m – (CR Y1 R Y2 ) o -, wherein each Z 1 and each Z 2 is independently-CR Y3 R Y4 -, -NR Y5 -, O, S, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;
  • R Y1 and R Y2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl, or R
  • R 1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl, more preferably substituted or unsubstituted aryl.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkynyl.
  • R 1 is substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl such as C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryoxyl, or substituted or unsubstituted C1-C10 heteroaryl.
  • one or more substituents from mentioned substituted groups are selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO 2 , C1-C6 alkoxy such as CH 3 O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF 3 ) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , and C1-C10 heteroaryl.
  • halogen such as fluoro, chloro, bromo, or iodo
  • R 1 is selected from the following structures:
  • R 11 is absent, or one or more substituents S, S being selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO 2 , C1-C6 alkoxy such as CH 3 O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF 3 ) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , and C1-C10 heteroaryl;
  • L is absent or selected from the group consisting of C1-C6 alkylene and C1-C6 alkoxylene. In certain embodiments, L is absent. In certain embodiments, L is C1-C6 alkylene, such as -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, etc..
  • R 11 is absent, or one or more substituents S, S being selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO 2 , C1-C6 alkoxy such as CH 3 O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF 3 ) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , and C1-C10 heteroaryl;
  • L is absent or selected from the group consisting of C1-C6 alkylene and C1-C6 alkoxylene. In certain embodiments, L is absent. In certain embodiments, L is C1-C6 alkylene, such as -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, etc.
  • R 1 is selected from the groups below:
  • R 1 is unsubstituted or substituted C6-C10 aryl.
  • R 1 is substituted phenyl having one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen, CN, NO 2 , substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl such as C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryoxyl, and substituted or unsubstituted C1-C10 heteroaryl.
  • R 1 is substituted phenyl having one or more substituents independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, CN, NO 2 , phenyl, and cyclopropyl.
  • R 1 is selected from the following structures:
  • R 11 is absent, or one or more substituents S, S being selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO 2 , C1-C6 alkoxy such as CH 3 O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF 3 ) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , C7-C10 arylalkyl ( (such as benzyl) , and C1-C10 heteroaryl.
  • halogen such as fluoro, chloro, bromo, or iodo
  • CN NO 2
  • C1-C6 alkoxy such as CH 3 O
  • R 1 is selected from the groups below:
  • R 1 is substituted C1-C20 heteroaryl having one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, CN, substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, and substituted or unsubstituted C1-C10 heteroaryl.
  • R 1 is selected from the following structures:
  • R 11 is absent, or R 11 represents one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO 2 , C1-C6 alkoxy such as CH 3 O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF 3 ) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C7-C10 arylalkyl ( (such as benzyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , and C1-C10 heteroaryl.
  • halogen such as fluoro, chloro, bromo, or iodo
  • CN NO 2
  • C1-C6 alkoxy such as CH 3 O-
  • R 1 is selected from the groups below:
  • Z is - (Z 1 ) n - (Z 2 ) m (CR Y1 R Y2 ) o -, wherein Z 1 and Z 2 are independently selected from the group consisting of CR Y3 R Y4 , NR Y5 , O, S, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; R Y1 and R Y2 are independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; or R Y1 or
  • Z is selected from the following structures:
  • 0-2 represents 0, 1, or2.
  • Y is absent, or Y is selected from the group consisting of NR Y5 , O, S, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • Z is selected from the groups below:
  • R 10 is selected from the following groups:
  • R 10 is a taurine-conjugated carboxylic acid group.
  • R 10 is an amino acid-conjugated carboxylic acid group, wherein the amino acid is selected from the groups below:
  • the compound of Formula (I) is represented by Formula (II) , or (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • each of A, B, C, D and E is independently as previously defined (as defined in Formula (I) ) except - (CR R1 R R2 ) -.
  • X, W, Z, R 1 , R R1 , R R2 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 , R 5a , R 5b , R 6a , R 6b , R 7 , R 8a , R 8b , R 9 , R 10 are as previously defined (as defined in Formula (I) ) .
  • the compound ofFormula (I) is represented by Formula (IIa) , (IIb) , (IIc) , (IId) , or (IIe) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • each of A, B, C, D and E is independently as previously defined (as defined in Formula (I) ) except - (CR R1 R R2 ) -.
  • X, W, Z, R 1 , R R1 , R R2 , R 2a , R 2b , R 3 , R 4 , R 5a , R 5b , R 6a , R 6b , R 7 , R 8a , R 8b , R 9 , and R 10 are as previously defined previously defined (as defined in Formula (I) ) .
  • the compound ofFormula (I) is represented by Formula (IIIa) , or (IIIb) , Formula (IIIa-A) , (IIIb-B) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound of Formula (I) is represented by Formula (IIIa-1) , (IIIa-2) , (IIIa-3) , (IIIa-4) , (IIIa-1A) , (IIIa-2A) , (IIIa-3A) , or (IIIa-4A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound of Formula (I) is represented by Formula (IIIb-1) , (IIIb-2) , (IIIb-3) , (IIIb-4) , (IIIb-1B) , (IIIb-2B) , (IIIb-3B) , (IIIb-4B) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound ofFormula (I) is represented by Formula (IIIb-11) , (IIIb-12) , (IIIb-11A) , or (IIIb-12B) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound of Formula (I) is represented by Formula (IVa) , (IVb) , (IVc) , (IVd) , (IVe) , or (IVf) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 2a and/or R 2b is H.
  • R 6a and/or R 6b is H.
  • R 5a and/or R 5b is H.
  • R 8a and/or R 8b is H.
  • R W1 is methyl. In certain embodiments, R 9 is H.
  • R R1 is H
  • R R2 is H
  • R R1 and R R2 are identical.
  • R R1 and R R2 are different.
  • the compound ofFormula (I) is selected from the following compounds:
  • aryl refers to a mono-or polycyclic carbocyclic ring system comprising at least one aromatic ring, including, but not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, and indenyl.
  • a polycyclic aryl is a polycyclic ring system that comprises at least one aromatic ring.
  • Polycyclic aryls can comprise fused rings, covalently attached rings or a combination thereof.
  • heteroaryl refers to a mono-or polycyclic aromatic radical having one or more ring atom selected from S, O and N; and the remaining ring atoms are carbon, wherein any N or S contained within the ring may be optionally oxidized.
  • Heteroaryl includes, but is not limited to, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiophenyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, quinoxalinyl.
  • a polycyclic heteroaryl can comprise fused rings, covalently attached rings or a combination thereof.
  • aromatic groups can be substituted or unsubstituted.
  • bicyclic aryl or “bicyclic heteroaryl” refers to a ring system consisting of two rings wherein at least one ring is aromatic; and the two rings can be fused or covalently attached.
  • alkyl refers to saturated, straight-or branched-chain hydrocarbon radicals.
  • C 1 -C 3 alkyl, ” ” C 1 -C 6 alkyl, ” “C 1 -C 10 alkyl, ” “C 2 -C 4 alkyl, ” or “C 3 -C 6 alkyl, ” refer to alkyl groups containing from one to three, one to six, one to ten carbon atoms, 2 to 4 and 3 to 6 carbon atoms respectively.
  • C 1 -C 8 alkyl radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, neopentyl, n-hexyl, heptyl and octyl radicals.
  • alkenyl refers to straight-or branched-chain hydrocarbon radicals having at least one carbon-carbon double bond by the removal of a single hydrogen atom.
  • C 2 -C 10 alkenyl, ” “C 2 -C 8 alkenyl, ” “C 2 -C 4 alkenyl, ” or “C 3 -C 6 alkenyl, ” refer to alkenyl groups containing from two to ten, two to eight, two to four or three to six carbon atoms respectively.
  • Alkenyl groups include, but are not limited to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, 1-methyl-2-buten-1-yl, heptenyl, octenyl, and the like.
  • alkynyl refers to straight-or branched-chain hydrocarbon radicals having at least one carbon-carbon triple bond by the removal of a single hydrogen atom.
  • C 2 -C 10 alkynyl, ” “C 2 -C 8 alkynyl, ” “C 2 -C 4 alkynyl, ” or “C 3 -C 6 alkynyl, ” refer to alkynyl groups containing from two to ten, two to eight, two to four or three to six carbon atoms respectively.
  • Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl, and the like.
  • cycloalkyl refers to a monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic ring or a bi-or tri-cyclic group fused, bridged or spiro system, and the carbon atoms may be optionally oxo-substituted or optionally substituted with exocyclic olefinic, iminic or oximic double bond.
  • Preferred cycloalkyl groups include C 3 -C 12 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 4 -C 7 cycloalkyl.
  • C 3 -C 12 cycloalkyl examples include, but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclooctyl, 4-methylene-cyclohexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, spiro [2.5] octyl, 3-methylenebicyclo [3.2.1] octyl, spiro [4.4] nonanyl, and the like.
  • cycloalkenyl refers to monocyclic or polycyclic carbocyclic ring or a bi-or tri-cyclic group fused, bridged or spiro system having at least one carbon-carbon double bond and the carbon atoms may be optionally oxo-substituted or optionally substituted with exocyclic olefinic, iminic or oximic double bond.
  • Preferred cycloalkenyl groups include C 3 -C 12 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkenyl or C 5 -C 7 cycloalkenyl groups.
  • C 3 -C 12 cycloalkenyl examples include, but not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, bicyclo [2.2.1] hept-2-enyl, bicyclo [3.1.0] hex-2-enyl, spiro [2.5] oct-4-enyl, spiro [4.4] non-1-enyl, bicyclo [4.2.1] non-3-en-9-yl, and the like.
  • arylalkyl means a functional group wherein an alkylene chain is attached to an aryl group, e.g., -CH 2 CH 2 -phenyl.
  • substituted arylalkyl means an arylalkyl functional group in which the aryl group is substituted.
  • heteroarylalkyl means a functional group wherein an alkylene chain is attached to a heteroaryl group.
  • substituted heteroarylalkyl means a heteroarylalkyl functional group in which the heteroaryl group is substituted.
  • alkoxy employed alone or in combination with other terms means, unless otherwise stated, an alkyl group having the designated number of carbon atoms connected to the rest of the molecule via an oxygen atom, such as, for example, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy (isopropoxy) and the higher homologs and isomers.
  • Preferred alkoxy are (C 1 -C 3 ) alkoxy.
  • any alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic and cycloalkenyl moiety described herein can also be an aliphatic group or an alicyclic group.
  • An “aliphatic” group is a non-aromatic moiety comprised of any combination of carbon atoms, hydrogen atoms, halogen atoms, oxygen, nitrogen, or other atoms, and optionally contains one or more units of unsaturation, e.g., double and/or triple bonds.
  • Carbon atoms of an aliphatic group can be optionally oxo-substituted.
  • An aliphatic group may be straight chained, branched, cyclic, or a combination thereof and preferably contains between about 1 and about 24 carbon atoms, more typically between about 1 and about 12 carbon atoms.
  • aliphatic groups expressly include, for example, alkoxyalkyls, polyalkoxyalkyls, such as polyalkylene glycols, polyamines, and polyimines, for example. Aliphatic groups may be optionally substituted.
  • heterocyclic or “heterocycloalkyl” can be used interchangeably and referred to a non-aromatic ring or a bi-or tri-cyclic group fused, bridged or spiro system, where (i) each ring system contains at least one heteroatom independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, (ii) each ring system can be saturated or unsaturated (iii) the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized, (iv) the nitrogen heteroatom may optionally be quaternized, (v) any of the above rings may be fused to an aromatic ring, and (vi) the remaining ring atoms are carbon atoms which may be optionally oxo-substituted or optionally substituted with exocyclic olefinic, iminic or oximic double bond.
  • heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, 1, 3-dioxolane, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, quinoxalinyl, pyridazinonyl, 2-azabicyclo [2.2.1] -heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 5-azaspiro [2.5] octyl, 1-oxa-7-azaspiro [4.4] nonanyl, 7-oxooxepan-4-yl, and tetrahydrofuryl. Such heterocyclic groups may be further substituted. Heteroaryl or heterocyclic groups can be C-attached or N-
  • any alkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic, aliphatic moiety or the like, described herein can also be a divalent or multivalent group when used as a linkage to connect two or more groups or substituents, which can be at the same or different atom (s) .
  • One of skill in the art can readily determine the valence of any such group from the context in which it occurs.
  • substituted refers to substitution by independent replacement of one, two, or three or more of the hydrogen atoms with substituents including, but not limited to, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C 1 -C 12 -alkyl; C 2 -C 12 -alkenyl, C 2 -C 12 -alkynyl, protected hydroxyl, -NO 2 , -N 3 , -CN, -NH 2 , protected amino, oxo, thioxo, -NH-C 1 -C 12 -alkyl, -NH-C 2 -C 8 -alkenyl, -NH-C 2 -C 8 -alkynyl, -NH-C 3 -C 12 -cycloalkyl, -NH-aryl, -NH-heteroaryl, -NH-heterocycloalkyl, -dialkylamino, -di
  • the substituents are independently selected from halo, preferably Cl and F; C 1 -C 4 -alkyl, preferably methyl and ethyl; C 2 -C 4 -alkenyl; halo-C 1 -C 4 -alkyl, such as fluoromethyl, difluoromethyl, and trifluoromethyl; halo-C 2 -C 4 -alkenyl; C 3 -C 6 -cycloalkyl, such as cyclopropyl; -CN; -OH; NH 2 ; C 1 -C 4 -alkylamino; di (C 1 -C 4 -alkyl) amino; and NO 2 .
  • halo preferably Cl and F
  • C 1 -C 4 -alkyl preferably methyl and ethyl
  • C 2 -C 4 -alkenyl halo-C 1 -C 4 -alkyl, such as fluoromethyl, difluoromethyl,
  • each substituent in a substituted moiety is additionally optionally substituted with one or more groups, each group being independently selected from C 1 -C 4 -alkyl; CF 3 , C 1 -C 4 -alkoxy; -OCF 3 , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO 2 , -CN, and -NH 2 .
  • aryl, heteroaryl, alkyl, cycloalkyl and the like can be further substituted.
  • halo or halogen alone or as part of another substituent, as used herein, refers to a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
  • hydrogen includes hydrogen, proton, and ionized hydrogen
  • deuterium. includes deuterium and ionized deuterium.
  • the recitation of an atom includes other isotopes of that atom so long as the resulting compound is pharmaceutically acceptable.
  • the compounds of each formula herein are defined to include isotopically labelled compounds.
  • An “isotopically labelled compound” is a compound in which at least one atomic position is enriched in a specific isotope of the designated element to a level which is significantly greater than the natural abundance of that isotope.
  • one or more hydrogen atom positions in a compound can be enriched with deuterium to a level which is significantly greater than the natural abundance of deuterium, for example, enrichment to a level of at least 1%, preferably at least 20%or at least 50%.
  • Such a deuterated compound may, for example, be metabolized more slowly than its non-deuterated analog, and therefore exhibit a longer half-life when administered to a subject.
  • Such compounds can synthesize using methods known in the art, for example by employing deuterated starting materials.
  • isotopically labelled compounds are pharmaceutically acceptable.
  • hydroxy activating group refers to a labile chemical moiety which is known in the art to activate a hydroxyl group so that it will depart during synthetic procedures such as in a substitution or an elimination reaction.
  • hydroxyl activating group include, but not limited to, mesylate, tosylate, triflate, p-nitrobenzoate, phosphonate and the like.
  • activated hydroxyl refers to a hydroxy group activated with a hydroxyl activating group, as defined above, including mesylate, tosylate, triflate, p-nitrobenzoate, phosphonate groups, for example.
  • hydroxy protecting group refers to a labile chemical moiety which is known in the art to protect a hydroxyl group against undesired reactions during synthetic procedures. After said synthetic procedure (s) the hydroxy protecting group as described herein may be selectively removed. Hydroxy protecting groups as known in the art are described generally in T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 3rd edition, John Wiley&Sons, New York (1999) .
  • hydroxyl protecting groups include benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, tert-butoxy-carbonyl, isopropoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2, 2, 2-trichloroethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, acetyl, formyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzoyl, methyl, t-butyl, 2, 2, 2-trichloroethyl, 2-trimethylsilyl ethyl, allyl, benzyl, triphenyl-methyl (trityl) , methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl, methanesulfonyl, trimethylsilyl, triisopropylsilyl, and the like.
  • protected hydroxyl refers to a hydroxy group protected with a hydroxy protecting group, as defined above, including benzoyl, acetyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, methoxymethyl groups, for example.
  • hydroxy prodrug group refers to a promoiety group which is known in the art to change the physicochemical, and hence the biological properties of a parent drug in a transient manner by covering or masking the hydroxy group. After said synthetic procedure (s) , the hydroxy prodrug group as described herein must be capable of reverting back to hydroxy group in vivo. Hydroxy prodrug groups as known in the art are described generally in Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery , (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53) , Marcel Dekker, Inc., New York (1992) and in “Prodrugs of Alcohols and Phenols” by S.S.
  • amino protecting group refers to a labile chemical moiety which is known in the art to protect an amino group against undesired reactions during synthetic procedures. After said synthetic procedure (s) the amino protecting group as described herein may be selectively removed.
  • Amino protecting groups as known in the art are described generally in T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 3rd edition, John Wiley&Sons, New York (1999) .
  • Examples of amino protecting groups include, but are not limited to, methoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, 9-fluorenyl-methoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, and the like.
  • protected amino refers to an amino group protected with an amino protecting group as defined above.
  • amino acid refers to naturally occurring and synthetic ⁇ , ⁇ , ⁇ , or ⁇ amino acids, and includes but is not limited to, amino acids found in proteins or intermediates in metabolism of amino acids or proteins, i.e.glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, methionine, phenylalanine, tryptophan, proline, serine, threonine, cysteine, tyrosine, asparagine, glutamine, aspartate, glutamate, lysine, citrulline, arginine and histidine.
  • the amino acid is in the L-configuration.
  • the amino acid is in the D-configuration.
  • the amino acid is provided as a substituent of a compound described herein, wherein the amino acid is a residue selected from the group consisting of alanyl, valinyl, leucinyl, isoleuccinyl, prolinyl, phenylalaninyl, tryptophanyl, methioninyl, glycinyl, serinyl, threoninyl, cysteinyl, tyrosinyl, asparaginyl, glutaminyl, aspartoyl, glutaroyl, lysinyl, argininyl, histidinyl, ⁇ -alanyl, ⁇ -valinyl, ⁇ -leucinyl, ⁇ -isoleuccinyl, ⁇ -prolinyl, ⁇ -phenylalaninyl, ⁇ -tryptophanyl, ⁇ -methioninyl, ⁇ -glycinyl
  • amino acid derivative refers to a group derivable from a naturally or non-naturally occurring amino acid, as described and exemplified herein.
  • Amino acid derivatives are apparent to those of skill in the art and include, but are not limited to, ester, amino alcohol, amino aldehyde, amino lactone, and N-methyl derivatives of naturally and non-naturally occurring amino acids.
  • Q 2 and S c are taken together with the atoms to which they are attached to form a five-membered heterocyclic ring.
  • G is an optionally substituted methylene and S c is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, arylalkyl, heterocycloalkyl, carboxylalkyl, heteroarylalkyl, aminoalkyl, hydroxylalkyl, aminoiminoaminoalkyl, aminocarbonylalkyl, sulfanylalkyl, carbamoylalkyl, alkylsulfanylalkyl and hydroxylarylalkyl.
  • an amino acid derivative is provided as a substituent of a compound described herein, wherein the amino acid derivative is in the D-configuration.
  • an amino acid derivative is provided as a substituent of a compound described herein, wherein the amino acid derivative is in the L-configuration.
  • leaving group means a functional group or atom which can be displaced by another functional group or atom in a substitution reaction, such as a nucleophilic substitution reaction.
  • representative leaving groups include chloro, bromo and iodo groups; sulfonic ester groups, such as mesylate, tosylate, brosylate, nosylate and the like; and acyloxy groups, such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • aprotic solvent refers to a solvent that is relatively inert to proton activity, i.e., not acting as a proton-donor.
  • examples include, but are not limited to, hydrocarbons, such as hexane and toluene, for example, halogenated hydrocarbons, such as, for example, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, and the like, heterocyclic compounds, such as, for example, tetrahydrofuran and N-methylpyrrolidinone, and ethers such as diethyl ether, bis-methoxymethyl ether.
  • protic solvent refers to a solvent that tends to provide protons, such as an alcohol, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, and the like.
  • solvents are well known to those skilled in the art, and it will be obvious to those skilled in the art that individual solvents or mixtures thereof may be preferred for specific compounds and reaction conditions, depending upon such factors as the solubility of reagents, reactivity of reagents and preferred temperature ranges, for example.
  • stable refers to compounds which possess stability sufficient to allow manufacture and which maintains the integrity of the compound for a sufficient period of time to be useful for the purposes detailed herein (e.g., therapeutic or prophylactic administration to a subject) .
  • the synthesized compounds can be separated from a reaction mixture and further purified by a method such as column chromatography, high pressure liquid chromatography, or recrystallization.
  • a method such as column chromatography, high pressure liquid chromatography, or recrystallization.
  • further methods of synthesizing the compounds of the Formula herein will be evident to those of ordinary skill in the art. Additionally, the various synthetic steps may be performed in an alternate sequence or order to give the desired compounds.
  • Synthetic chemistry transformations and protecting group methodologies (protection and deprotection) useful in synthesizing the compounds described herein are known in the art and include, for example, those such as described in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , 2 nd Ed. Wiley-VCH (1999) ; T.W. Greene and P.G.M.
  • subject refers to an animal.
  • the animal is a mammal. More preferably, the mammal is a human.
  • a subject also refers to, for example, dogs, cats, horses, cows, pigs, guinea pigs, fish, birds, and the like.
  • the compounds of this invention may be modified by appending appropriate functionalities to enhance selective biological properties.
  • modifications are known in the art and may include those which increase biological penetration into a given biological system (e.g., blood, lymphatic system, central nervous system) , increase oral availability, increase solubility to allow administration by injection, alter metabolism and alter rate of excretion.
  • the compounds described herein contain one or more asymmetric centers and thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -, or as (D) -or (L) -for amino acids.
  • the present invention is meant to include all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms.
  • Optical isomers may be prepared from their respective optically active precursors by the procedures described above, or by resolving the racemic mixtures. The resolution can be carried out in the presence of a resolving agent, by chromatography or by repeated crystallization or by some combination of these techniques which are known to those skilled in the art.
  • any carbon-carbon double bond appearing herein is selected for convenience only and is not intended to designate a particular configuration unless the text so states; thus, a carbon-carbon double bond or carbon-heteroatom double bond depicted arbitrarily herein as trans may be cis, trans, or a mixture of the two in any proportion.
  • Certain compounds of the present invention may also exist in different stable conformational forms which may be separable. Torsional asymmetry due to restricted rotation about an asymmetric single bond, for example because of steric hindrance or ring strain, may permit separation of different conformers.
  • the present invention includes each conformational isomer of these compounds and mixtures thereof.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt, " refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S.M. Berge, et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) .
  • the salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the invention, or separately by reacting the free base function with a suitable organic acid.
  • nontoxic acid addition salts are salts of an amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid or with organic acids such as acetic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid or by using other methods used in the art such as ion exchange.
  • salts include, but are not limited to, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane-propionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pam
  • alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • Further pharmaceutically acceptable salts include, when appropriate, nontoxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, sulfonate and aryl sulfonate.
  • ester refers to esters which hydrolyze in vivo and include those that break down readily in the human body to leave the parent compound or a salt thereof.
  • Suitable ester groups include, for example, those derived from pharmaceutically acceptable aliphatic carboxylic acids, particularly alkanoic, alkenoic, cycloalkanoic and alkanedioic acids, in which each alkyl or alkenyl moiety advantageously has not more than 6 carbon atoms.
  • esters include, but are not limited to, esters of C 1 -C 6 -alkanoic acids, such as acetate, propionate, butyrate and pivalate esters.
  • pharmaceutically acceptable salt or prodrug of a compound means a salt that is pharmaceutically acceptable and that it possesses the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • subject and “patient” are used herein interchangeably and refer to mammals, in particular humans.
  • compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of a compound of the present invention formulated together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • the term "pharmaceutically acceptable carrier or excipient” means a non-toxic, inert solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulating material or formulation auxiliary of any type.
  • materials which can serve as pharmaceutically acceptable carriers are sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository waxes; oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid;
  • compositions of this invention may be administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally or via an implanted reservoir, preferably by oral administration or administration by injection.
  • the pharmaceutical compositions of this invention may contain any conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or vehicles.
  • the pH of the formulation may be adjusted with pharmaceutically acceptable acids, bases or buffers to enhance the stability of the formulated compound or its delivery form.
  • parenteral as used herein includes subcutaneous, intracutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intra-arterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (in particular, cottonseed, groundnut, corn, germ, olive, castor, and sesame oils) , glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof.
  • the oral compositions can also include adjuvants such as wetting agents,
  • Injectable preparations for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions, may be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1, 3-butanediol.
  • the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution, U. S. P. and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium.
  • any bland fixed oil can be employed including synthetic mono-or diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectable.
  • the injectable formulations can be sterilized, for example, by filtration through a bacterial-retaining filter, or by incorporating sterilizing agents in the form of sterile solid compositions which can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use.
  • the rate of drug release can be controlled.
  • biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides) .
  • Depot injectable formulations are also prepared by entrapping the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.
  • compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories which can be prepared by mixing the compounds of this invention with suitable non-irritating excipients or carriers such as cocoa butter, polyethylene glycol or a suppository wax which are solid at ambient temperature but liquid at body temperature and therefore melt in the rectum or vaginal cavity and release the active compound.
  • suitable non-irritating excipients or carriers such as cocoa butter, polyethylene glycol or a suppository wax which are solid at ambient temperature but liquid at body temperature and therefore melt in the rectum or vaginal cavity and release the active compound.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or: a) fillers or extenders such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid, b) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose, and acacia, c) humectants such as glycerol, d) disintegrating agents such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate, e) solution retarding agents such as paraffin, f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, g) wetting agents such as, for example, cetyl alcohol and g
  • compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • the solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. They may optionally contain opacifying agents and can also be of a composition that they release the active ingredient (s) only, or preferentially, in a certain part of the intestinal tract, optionally, in a delayed manner.
  • coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. They may optionally contain opacifying agents and can also be of a composition that they release the active ingredient (s) only, or preferentially, in a certain part of the intestinal tract, optionally, in a delayed manner.
  • embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
  • Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of this invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants or patches.
  • the active component is admixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any needed preservatives or buffers as may be required.
  • Ophthalmic formulation, ear drops, eye ointments, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of this invention.
  • the ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to an active compound of this invention, excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.
  • excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.
  • Powders and sprays can contain, in addition to the compounds of this invention, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or mixtures of these substances.
  • Sprays can additionally contain customary propellants such as chlorofluorohydrocarbons.
  • Transdermal patches have the added advantage of providing controlled delivery of a compound to the body.
  • dosage forms can be made by dissolving or dispensing the compound in the proper medium.
  • Absorption enhancers can also be used to increase the flux of the compound across the skin.
  • the rate can be controlled by either providing a rate controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.
  • a therapeutic composition of the invention is formulated and administered to the patient in solid or liquid particulate form by direct administration e.g., inhalation into the respiratory system.
  • Solid or liquid particulate forms of the active compound prepared for practicing the present invention include particles of respirable size: that is, particles of a size sufficiently small to pass through the mouth and larynx upon inhalation and into the bronchi and alveoli of the lungs.
  • Delivery of aerosolized therapeutics, particularly aerosolized antibiotics is known in the art (see, for example U. S. Pat. No. 5, 767, 068 to Van Devanter et al., U. S. Pat. No. 5, 508, 269 to Smith et al., and WO 98/43650 by Montgomery, all of which are incorporated herein by reference) .
  • An inhibitory amount or dose of the compounds of the present invention may range from about 0.01 mg/Kg to about 500 mg/Kg, alternatively from about 1 to about 50 mg/Kg. Inhibitory amounts or doses will also vary depending on route of administration, as well as the possibility of co-usage with other agents.
  • viral infections, conditions are treated or prevented in a patient such as a human or another animal by administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of the invention, in such amounts and for such time as is necessary to achieve the desired result.
  • a “therapeutically effective amount” of a compound of the invention is meant an amount of the compound which confers a therapeutic effect on the treated subject, at a reasonable benefit/risk ratio applicable to any medical treatment.
  • the therapeutic effect may be objective (i.e., measurable by some test or marker) or subjective (i.e., subject gives an indication of or feels an effect) .
  • An effective amount of the compound described above may range from about 0.1 mg/Kg to about 500 mg/Kg, preferably from about 1 to about 50 mg/Kg. Effective doses will also vary depending on route of administration, as well as the possibility of co-usage with other agents. It will be understood, however, that the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the specific compound employed; the specific composition employed; the age, body weight, general health, sex and diet of the patient; the time of administration, route of administration, and rate of excretion of the specific compound employed; the duration of the treatment; drugs used in combination or contemporaneously with the specific compound employed; and like factors well known in the medical arts.
  • the total daily dose of the compounds of this invention administered to a human or other animal in single or in divided doses can be in amounts, for example, from 0.01 to 50 mg/kg body weight or more usually from 0.1 to 25 mg/kg body weight.
  • Single dose compositions may contain such amounts or submultiples thereof to make up the daily dose.
  • treatment regimens according to the present invention comprise administration to a patient in need of such treatment from about 10 mg to about 1000 mg of the compound (s) of this invention per day in single or multiple doses.
  • the compounds of the present invention described herein can, for example, be administered by injection, intravenously, intra-arterial, subdermally, intraperitoneally, intramuscularly, or subcutaneously; or orally, buccally, nasally, transmucosally, topically, in an ophthalmic preparation, or by inhalation, with a dosage ranging from about 0.1 to about 500 mg/kg of body weight, alternatively dosages between 1 mg and 1000 mg/dose, every 4 to 120 hours, or according to the requirements of the particular drug.
  • the methods herein contemplate administration of an effective amount of compound or compound composition to achieve the desired or stated effect.
  • the pharmaceutical compositions of this invention will be administered from about 1 to about 6 times per day or alternatively, as a continuous infusion.
  • Such administration can be used as a chronic or acute therapy.
  • the amount of active ingredient that may be combined with pharmaceutically excipients or carriers to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration.
  • a typical preparation will contain from about 5%to about 95%active compound (w/w) .
  • such preparations may contain from about 20%to about 80%active compound.
  • a maintenance dose of a compound, composition or combination of this invention may be administered, if necessary. Subsequently, the dosage or frequency of administration, or both, may be reduced, as a function of the symptoms, to a level at which the improved condition is retained when the symptoms have been alleviated to the desired level. Patients may, however, require intermittent treatment on a long-term basis upon any recurrence of disease symptoms.
  • compositions of this invention comprise a combination of a compound of the Formula described herein and one or more additional therapeutic or prophylactic agents
  • both the compound and the additional agent should be present at dosage levels of between about 1 to 100%, and more preferably between about 5 to 95%of the dosage normally administered in a monotherapy regimen.
  • the additional agents may be administered separately, as part of a multiple dose regimen, from the compounds of this invention. Alternatively, those agents may be part of a single dosage form, mixed together with the compounds of this invention in a single composition.
  • additional therapeutic or prophylactic agents includes but not limited to, immune therapies (eg. interferon) , therapeutic vaccines, antifibrotic agents, anti-inflammatory agents such as corticosteroids or NSAIDs, bronchodilators such as beta-2 adrenergic agonists and xanthines (e.g. theophylline) , mucolytic agents, anti-muscarinics, anti-leukotrienes, inhibitors of cell adhesion (e.g. ICAM antagonists) , anti-oxidants (e.g.
  • compositions according to the invention may also be used in combination with gene replacement therapy.
  • Drug resistance most typically occurs by mutation of a gene that encodes for a protein such as an enzyme used in viral replication, and most typically in the case of HIV, reverse transcriptase, protease, or DNA polymerase, and in the case ofHBV, DNA polymerase, or in the case ofHCV, RNA polymerase, protease, or helicase.
  • the compounds can be used for combinations and are selected from the group consisting of an HBV polymerase inhibitor, interferon, TLR modulators such as TLR-7 agonists or TLR-9 agonists, therapeutic vaccines, immune activator of certain cellular viral RNA sensors, distinct viral entry inhibitor, viral maturation inhibitor, capsid assembly modulator, antiviral compounds of distinct or unknown mechanism, and combination thereof.
  • TLR modulators such as TLR-7 agonists or TLR-9 agonists
  • therapeutic vaccines immune activator of certain cellular viral RNA sensors, distinct viral entry inhibitor, viral maturation inhibitor, capsid assembly modulator, antiviral compounds of distinct or unknown mechanism, and combination thereof.
  • the pharmacokinetics, biodistribution, or other parameter of the drug can be altered by such combination or alternation therapy.
  • combination therapy is typically preferred over alternation therapy because it induces multiple simultaneous stresses on the virus.
  • Preferred compounds for combination or alternation therapy for the treatment of HBV include 3TC, FTC, L-FMAU, interferon, adefovir dipivoxil, entecavir, telbivudine (L-dT) , valtorcitabine (3’ -valinyl L-dC) , ⁇ -D-dioxolanyl-guanine (DXG) , ⁇ -D-dioxolanyl-2, 6-diaminopurine (DAPD) , and (3-D-dioxolanyl-6-chloropurine (ACP) , famciclovir, penciclovir, lobucavir, ganciclovir, and ribavirin
  • Step 1a Into a solution of rac- (4R) -4- [rac- (3R, 5S, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (10 g, 25.47 mmol, FREE BASE) in methanol (80 mL) , was added sulfuric acid (3 mL) and stirred at 50°C for 5 hours. Monitored TLC showed the reaction was completed, the solvent was concentrated under reduced pressure and water (50 mL) was added.
  • Step 1b To a stirred solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (2.4 g, 5.90 mmol, FREE BASE) and trimethylsilyl (1E) -N-trimethylsilylethanimidate (6.00 g, 29.51 mmol, 7.24 mL) in DCM (30 mL) were added 1-methylimidazole (2.42 g, 29.51 mmol, 2.35 mL) and Trimethylsilyl chloride (3.85 g, 35.42 mmol, 4.49 mL) .
  • Step 1c To a stirred solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-bis [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy] -10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (300 mg, 472.35 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (5 mL) and Methanol (5 mL) , was added hydrochloric acid (1.17 mL, 1N) . The mixture was stirred at 25°C for 3 hours.
  • reaction was washed with saturated NaHCO 3 (5 mL) , the aqueous was extracted with EA (20 mL ⁇ 3) and the combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated.
  • Step 1d To a stirred solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (80.00 mg, 153.59 ⁇ mol, FREE BASE) in DCM (5 mL) was added Dess-Martin Periodinane (195.43 mg, 460.78 ⁇ mol) . The mixture was stirred at 25°C for 15 hours.
  • Step 1e Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (288 mg, 555.08 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (2 mL) and water (2 mL) was added lithium hydroxide (13.29 mg, 555.08 ⁇ mol) . The reaction mixture was stirred at 25°C for 24 hr.
  • Step 1f Into a solution of (4R) -4- [ (5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (200 mg, 396.18 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (5 mL) was added Bromo (ethynyl) magnesium (153.61 mg, 1.19 mmol, FREE BASE) at 0°C under N 2 .
  • Step 2a Into a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (30 mg, 56.51 ⁇ mol, FREE BASE) and benzenesulfonamide (17.77 mg, 113.03 ⁇ mol, FREE BASE) in DMF (1 mL) was added EDC (21.67 mg, 113.03 ⁇ mol) , DMAP (1.38 mg, 11.30 ⁇ mol) .
  • Step 2b Into a solution of (4R) -N- (benzenesulfonyl) -4- [ (3R, 5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanamide (10 mg, 14.92 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (2 mL) was added Hydrogen chloride solution 4.0M in dioxane (10.30 mg, 282.56 ⁇ mol, 12.88 ⁇ L) .
  • Step Intermediate 1a Into a solution of the compound from (4R) -4- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (20 g, 50.95 mmol, FREE BASE) in Methanol (120 mL) , was added concentrated hydrochloric acid (12 mL) at 0°C. The reaction was stirred at 25°C for 2 hours and evaporated to dryness.
  • Step Intermediate 1b Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradeca hydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (20 g, 49.19 mmol, FREE BASE) in DMF (200 mL) , were added Imidazole (4.35 g, 63.95 mmol) and tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (9.27 g, 61.49 mmol, 11.44 mL) .
  • Step Intermediate 1c Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-7-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (24.5 g, 47.04 mmol, FREE BASE) in pyridine (120 mL) , was added acetyl acetate (96.04 g, 940.76 mmol, 88.76 mL) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (1.15 g, 9.41 mmol) .
  • Step Intermediate 1d To a stirred solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (24.00 g, 42.64 mmol, FREE BASE) in THF (100 mL) and water (20 mL) , was added hydrogen chloride solution 4.0M in dioxane (40 mL) in portion.
  • Step Intermediate 1e Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthr en-17-yl] pentanoate (7.5 g, 16.72 mmol, FREE BASE) in acetonitrile (100 mL) was added Dess-Martin Periodinane (8.86 g, 20.90 mmol) . The reaction was stirred at 50°C for 5 hours.
  • Step 4a Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (230 mg, 514.98 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (5 mL) was added bromo (ethynyl) magnesium (99.83 mg, 772.47 ⁇ mol, FREE BASE) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 3 hours.
  • Step 4b Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (40 mg, 84.63 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (5 mL) was added 4-iodo-1, 1'-biphenyl (26.08mg, 93.09 ⁇ mol) , iodocopper (1.61 mg, 8.46 ⁇ mol, 2.87e-1 ⁇ L) , dichloropalladium; triphenylphosphane (2.97 mg, 4.23 ⁇ mol) , and N, N-diethylethanamine (25.69 mg, 253.89 ⁇ mol, 35.39 ⁇ L) under N
  • Step 4c Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylphenyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (30 mg, 48.01 ⁇ mol, FREE BASE) in MeOH (1 mL) and water (1 mL) was added sodium hydroxide (19.20 mg, 480.12 ⁇ mol, 9.02 ⁇ L) .
  • Step 12a 3, 3-dimethylbut-1-yne (36.78 mg, 447.82 ⁇ mol) was dissolved in THF (5 mL) , and the solution was stirred under -78°C, and n-butyllithium (14.34 mg, 223.91 ⁇ mol, 5.98 ⁇ L) was added slowly, and the reaction mixture was stirred under-78°Cfor half an hour, methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 223.91 ⁇ mol) in THF (0.5 mL) was added, and the reaction was stirred under-78°Cfor 3 hours.
  • Step 12b Methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (3, 3-dimethylbut-1-ynyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (50.00 mg, 94.56 ⁇ mol) was dissolved in methanol (5 mL) , water (5 mL) , and LiOH (67.94 mg, 2.84 mmol) , the reaction was stirred under 80°Cfor 16 hours.
  • Step 16a To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (40 mg, 74.80 ⁇ mol, FREE BASE) in DCM (10 mL) was added BOP (66.17 mg, 149.61 ⁇ mol) and the reaction was stirred at 80 deg for 4 hours.
  • BOP 66.17 mg, 149.61 ⁇ mol
  • Step 16b To a solution of methyl 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetate (32 mg, 52.82 ⁇ mol, FREE BASE) in methanol (10 mL) and water 10 ml was added lithium hydroxide (6.33 mg, 264.11 ⁇ mol) and the reaction was stirred at 25°Cfor 16 hours.
  • Step 27a Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 223.91 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (5 mL) was added Phenylmagnesium bromide (60.90 mg, 335.86 ⁇ mol) . The reaction mixture was stirred at 0°C for 3 hours. It was quenched by water (50 mL) .
  • Step 27b Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-phenyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (60.00 mg, 114.34 ⁇ mol) in THF (3 mL) and Water Reagent (Deionized water) (3 mL) was added Lithium hydroxide monohydrate 98% (47.98 mg, 1.14 mmol, 31.78 ⁇ L) .
  • Step 82a Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 247.17 ⁇ mol, FREE BASE) in Pyridine (4.91 mL) , 2, 2-dimethylpropanoyl chloride (89.41 mg, 741.51 ⁇ mol, 90.77 ⁇ L) was added under nitrogen atmosphere orderly. the resulting mixture was stirred for 16 hours at 70°C.
  • Step 82b Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (2, 2-dimethylpropanoyloxy) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (98 mg, 200.53 ⁇ mol, FREE BASE) and ethynylbenzene (81.92 mg, 802.13 ⁇ mol, 88.09 ⁇ L, FREE BASE) in THF (4.74 mL) , butyllithium (2.4 M, 167.11 ⁇ L) was added under nitrogen atmosphere orderly.
  • Step 82c Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (2, 2-dimethylpropanoyloxy) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (15 mg, 25.39 ⁇ mol, FREE BASE) in water (2 mL) and 1, 4-Dioxane (5 mL) , lithium hydroxide hydrate (5.33 mg, 126.94 ⁇ mol, 3.53 ⁇ L) was added under nitrogen atmosphere orderly.
  • reaction mixture was stirred at 25 °Cfor 12 hours. It was diluted with EtOAc and washed with 50 mL saturated aqueous NaCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) , filtered and concentrated.
  • Step 96a Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (50 mg, 123.58 ⁇ mol, FREE BASE) in Pyridine (5 mL) , benzoyl chloride (26.06 mg, 185.38 ⁇ mol) , N, N-dimethylpyridin-4-amine (30.20 mg, 247.17 ⁇ mol) were added under nitrogen atmosphere orderly.
  • Step 96b Into a solution of [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- [ (1R) -4-methoxy-1-methyl-4-oxo-butyl] -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] benzoate (141 mg, 277.18 ⁇ mol, FREE BASE) and ethynylbenzene (113.24 mg, 1.11 mmol, 121.76 ⁇ L, FREE BASE) in THF (4.65 mL) , butyllithium (2.4 M, 230.99 ⁇ L) was added under nitrogen atmosphere orderly.
  • FREE BASE ethynylbenzene
  • Step 96c Into a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-methoxy-1-methyl-4-oxo-butyl] -10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] benzoate (30.00 mg, 49.11 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (5 mL) and water (2 mL) , lithium hydroxide (3.53 mg, 147.34 ⁇ mol) was added under nitrogen atmosphere orderly.
  • Step 112a Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [2- (2-aminophenyl) ethynyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (6 mg, 10.64 ⁇ mol, FREE BASE) and benzoyl chloride (4.49 mg, 31.93 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (3 mL) , N, N-dimethylpyridin-4-amine (1.30 mg, 10.64 ⁇ mol) was added under nitrogen atmosphere orderly.
  • Step 112b Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [2- (2-benzamidophenyl) ethynyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (5.6 mg, 8.38 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (5 mL) and water (2 mL) , lithium hydroxide (602.41 ⁇ g, 25.15 ⁇ mol) was added under nitrogen atmosphere orderly.
  • Step 113a Ethynylbenzene (24.29 mg, 237.79 ⁇ mol, 26.11 ⁇ L) was dissolved in THF (4 mL) , the reaction was dissolved in THF (4 mL) and stirred under-78°C, n-butyl Lithium (2.4 M, 49.58 ⁇ L) was added, the reaction was stirred under -78 °C for half an hour, the reaction was added with methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -7, 12-diacetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (60 mg, 118.89 ⁇ mol) , and stirred for 5 hours under-78°C, after the reaction was completed, the reaction was added ammonium chloride solution and extracted
  • Step 133a Into a solution of 1-bromo-4- (4-methoxyphenyl) benzene (88.37 mg, 335.86 ⁇ mol) in THF (10 mL) was added butyllithium (0.14 ml, 2.19 mmol) at -78 °C and stirred for 0.5 hour.
  • Step 133b To a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3- [4- (4-methoxyphenyl) phenyl] -10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (24 mg, 38.04 ⁇ mol, FREE BASE) in methanol (10 mL) was added lithium hydroxide (4.56 mg, 190.22 ⁇ mol) and stirred at 25°Cfor 16 hours.
  • Step 187a Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoat e (100 mg, 223.91 ⁇ mol) in Tetrahydrofuran, 99.9% (3 mL) was added BLAH pyridin-1-ium (71.61 mg, 223.91 ⁇ mol) . The reaction mixture was stirred at 25°C for 3 hours.
  • Step 187b Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (2R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-2-bromo-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (50 mg, 95.14 ⁇ mol) in Tetrahydrofuran (3 mL) was added bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (0.5 M, 285.43 ⁇ L) . The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. It was diluted with EtOAc and water.
  • Step 187c Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (2R, 3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-2-bromo-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (22 mg, 32.37 ⁇ mol) in Tetrahydrofuran (1 mL) , Methanol (0.5 mL) , and water (1 mL) were added lithium hydroxide (775.12 ⁇ g, 32.37 ⁇ mol) .
  • Step 226a To a stirred solution of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (27.0 g, 66.7 mmol) in methanol (300 mL) were added hydroxylamine hydrochloride (9.3 g, 133.4 mmol) and a solution of sodium acetate (16.4 g, 200.1 mmol) in water (50 mL) at 25°Cunder nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 70°Cfor 4 hours.
  • the hot reaction mixture was filtered and concentrated to half its volume and poured into acidified PH 2 brine (70 mL) .
  • the resulting precipitate was filtered.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate (200 mL) and washed with brine (100 mL) .
  • the organic layer dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 226b To a solution of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R, Z) -3-hydroxy-7- (hydroxyimino) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (10 g, 23.8 mmol) in CH3COOH (10 mL) was added PtO 2 (1.6 g, 7.1 mmol) at 25°Cunder H 2 atmosphere. The mixture was stirred at 25°Cfor 18 hours. The resulting mixture was filtered. The filter cake was washed with EtOAc (10 mL ⁇ 2) . The filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting mixture was extracted with EtOAc (150 mL ⁇ 2) .
  • the combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 226c To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-amino-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (700 mg, 1.7 mmol) , pyridine (682 mg, 8.6 mmol) and DMAP (21 mg, 0.2 mmol) in DCE (15 mL) was added Ac 2 O (528 mg, 5.2 mmol) at 25°Cunder nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 50°Cfor 24 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Step 226d To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetamido-3-acetoxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (600 mg, 1.2 mmol) in MeOH (30 mL) was added sodium methylate (5.4 mol/L in MeOH) (0.7 mL, 3.7 mmol) at 25°Cunder nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25°Cfor 2 hours.
  • Step 226e To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetamido-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (400 mg, 0.9 mmol) in DCM (10 mL) was added PCC (385 mg, 1.8 mmol) at 25°Cunder air atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25°Cfor 2 hours. The reaction was quenched with 20%NaHSO 3 in aqueous solution at 25°C.
  • Step 226f To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetamido-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (300 mg, 0.7 mmol) in THF (12 mL) was added [1, 1'-biphenyl] -4-ylmagnesium bromide (0.5 mol/L in THF) (2.8 mL, 1.4 mmol) at -20°Cunder nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -20°Cfor 2 h.
  • Step 226g To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetamido-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (120 mg, 0.2 mmol) in THF (6 mL) and H 2 O (1 mL) was added lithium hydroxide (14 mg, 0.6 mmol) at 25°Cunder air atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25°Cfor 16 hours.
  • the resulting mixture was extracted with EtOAc (60 mL) .
  • the organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 227a To a solution of methyl (4R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-amino-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (800 mg, 1972.3 ⁇ mol) in MeOH (10 mL) was added Paraformaldehyde (296 mg, 9861.5 ⁇ mol) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°Cfor 30 minutes. To above the mixture was added Sodium cyanoborohydride (868 mg, 13.8 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25°Cfor 15.5 hours.
  • reaction mixture was quenched with sat. NH 4 Cl (aq. ) (60 mL) .
  • the resulting mixture was extracted with DCM (40 mL ⁇ 3) .
  • the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 227b To a stirred mixture of methyl (4R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (dimethylamino) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (400 mg, 922.4 ⁇ mol) in DCM (8 mL) was added PCC (398 mg, 1844.8 ⁇ mol) at 25°Cunder air atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25°Cfor 4 hours. The reaction was quenched with saturated Na 2 S 2 O 3 in aqueous solution at 25°C.
  • Step 227c To a solution of methyl (4R) -4- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (dimethylamino) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (300 mg, 695 ⁇ mol) in THF (8 mL) was added [1, 1'-biphenyl] -4-ylmagnesium bromide (2.8 mL, 1390 ⁇ mol) (0.5 mol/L in THF) at -15°C. The reaction mixture was stirred at -15°Cfor 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with H 2 O (10 mL) .
  • the resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL ⁇ 3) .
  • the combined organic layers were dried over with anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 227d To a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7- (dimethylamino) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (20 mg, 34.1 ⁇ mol) in THF (2 mL) and H 2 O (0.4 mL) was added LiOH. H 2 O (5 mg, 102.3 ⁇ mol) . The resulting mixture was stirred at 25°Cfor 16 h. The mixture was acidified by aq.
  • Step 227e To a solution of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7- (dimethylamino) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (20 mg, 34.1 ⁇ mol) in THF (2 mL) and H 2 O (0.4 mL) was added LiOH. H 2 O (5 mg, 102.3 ⁇ mol) . The resulting mixture was stirred at 25°Cfor 16 h. The mixture was acidified by aq.
  • Step 252a To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (10.0 g, 24.7 mmol) , pyridine (7.8 g, 98.9 mmol) and 4-Dimethylaminopyridine (302 mg, 2.5 mmol) in DCM (100 mL) was added Ac 2 O (5047 mg, 49.4 mmol) at 25°C under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25°Cfor 3 h.
  • Step 252b The mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-acetoxy-10, 13-dimethyl-7-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (1500 mg, 3.4 mmol) in DAST (5 mL) was stirred at 80°Cfor 12 hours under N 2 . The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO 3 (40 mL) at 0°Cand then extracted with EtOAc (30 mL ⁇ 2) . The combined organic phase was dried over Na 2 SO 4 .
  • Step 252c To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-acetoxy-7, 7-difluoro-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (200 mg, 0.4 mol) in MeOH (10 mL) was added Sodium Methylate (115 mg, 2.1 mol) at 25°Cunder nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25°C for 1 h.
  • Step 252e To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7, 7-difluoro-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 0.2 mmol) in THF (5 mL) was added bromo (4-phenylphenyl) magnesium (0.5 mol/L in THF, 0.7 mL, 0.4 mmol) at 25°Cunder nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25°Cfor 2 hours. The reaction was quenched with Sat.
  • Step 252f To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (18 mg, 0.03 mmol) in THF (5 mL) , CH 3 OH (1 mL) and H2O (1 mL) was added Lithium hydroxide (0.2 mL, 0.2 mmol, 2 M in H 2 O) at 25°C.
  • Step 318a To a stirred solution of methyl (R) -4- ( (5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (600 mg, 1.3 mmol) in THF (20 mL) was added bromo (ethenyl) magnesium (2.0 mL, 2.0 mmol, 1.0 mol/L in THF) at 25°Cunder nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25°Cfor 12 hours. The reaction was quenched with sat.
  • Step 318b To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate and methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (200 mg, 0.4 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H 2 O (2 mL) were added iodobenzene (172 mg, 0.8 mmol) , dicyclohexylamine (153 mg
  • the resulting mixture was stirred at 100°Cfor 12 hours.
  • the mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL ⁇ 2) .
  • the combined organic layers were washed with brine (10 mL) .
  • the organic phase was dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 318c To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -styryl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (45 mg, 0.08 mmol) in THF (5 mL) , CH3OH (1 mL) and H 2 O (1 mL) was added lithium hydroxide (0.2 mL, 0.4 mmol, 2 M in H 2 O) at 25°C. The resulting mixture was stirred at 25°Cfor 1 h.
  • reaction mixture was quenched by the addition of aqueous HCl (0.3 mL, 2 M in H2O) at 0°C. Then diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL ⁇ 2) . The combined organic phase was dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting mixture was stirred at 50°Cfor 48 hours.
  • the reaction was quenched with aquous HCl (2.0 mL, 1.0 mol/L in H 2 O) and brine (20 mL) at 25°C.
  • the resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) .
  • the organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 373a To a stirred mixture of Mg (54 mg, 2.2 mmol) and I 2 (6 mg, 22.3 ⁇ mol) in THF (5 mL) was added a solution of 1, 4-dibromobenzene (528 mg, 2.2 mmol) in THF (5 mL) at 25°Cunder nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 60°Cfor 2 hours. (This mixture was named part A) .
  • Step 373b To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -12-acetoxy-3- (4-bromophenyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (200 mg, 331 ⁇ mol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H 2 O (2 mL) were added potassium (2, 6-difluorophenyl) trifluoroborate (146 mg, 662 ⁇ mol) , K 2 CO 3 (91 mg, 662 ⁇ mol) and Pd (dppf) Cl2.
  • Step 373c To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -12-acetoxy-3- (2', 6'-difluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 157 ⁇ mol) in MeOH (2 mL) was added Sodium methoxide (5.4 mol/L in CH 3 OH, 0.9 mL, 4.7 mmol) at 25°Cunder nitrogen atmosphere.
  • the resulting mixture was stirred at 50°Cfor 16 hours.
  • the mixture was acidified to pH-5 with hydrochloric acid (1.0 mol/L in H 2 O) .
  • the resulting mixture was extracted with EtOAc (60 mL) .
  • the organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 382a Adding (diisopropylamino) lithium (2 M, 18.81 mL) into in THF (50 mL) at -78°C under nitrogen atmosphere, the resulting mixture was stirred for 15 minutes. Into the above solution, chloro (trimethyl) silane (5.11 g, 47.02 mmol, 5.97 mL) was added at -78°C, the resulting mixture was stirred for 1 hours.
  • the water phase was extracted with EA (10 mL ⁇ 3) , the organic phases were combined and wash with water and brine respectively, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was dissolve in Acetonitrile (50 mL) , was added 1- (chloromethyl) -4-fluoro-1, 4-diazoniabicyclo [2.2.2] octane; ditetrafluoroborate (8.33 g, 23.51 mmol) at 25°C, the resulting mixture was stirred for 12 hours at the same temperature. The reaction was monitored by TLC, quenched with 10 mL HCl 6 N after completed. The water phase was extracted with EA (30 mL ⁇ 3) .
  • Step 382b Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- ( (5S, 8R, 9S, 10R, 12S, 13R, 14S, 17R) -12-acetoxy-4-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (60 mg, 129.14 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (3 mL) , was added bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (0.5 M, 387.42 ⁇ L, FREE BASE) at 0°C. The reaction was stirred at 0°C for 2 hours.
  • Step 382c Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- ( (3R, 5S, 7R, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (57 mg, 92.11 ⁇ mol, FREE BASE) in Methanol (2 mL) , were added LiOH (33.09 mg, 1.38 mmol) and water (1 mL) . The reaction was stirred at 25°C for 2 hours.
  • Step 382d Into a solution of the compound from (4R) -4- ( (3R, 5S, 7R, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (30 mg, 49.60 ⁇ mol, FREE BASE) in Methanol (1 mL) , were added Sodium hydroxide (39.68 mg, 992.08 ⁇ mol, 18.63 ⁇ L) and water (1 mL) . The reaction mixture was refluxed for 6 hours with stirring.
  • Step 153a To a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (0.2 g, 332.88 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (9.97 mL) was added lithium boranuide (29.01 mg, 1.33 mmol) and Methanol (42.66 mg, 1.33 mmol, 53.94 ⁇ L) and stirred at 25°Cfor 16 hours.
  • Step 153b To a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-hydroxy-1-methyl-butyl] -10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (0.16 g, 279.32 ⁇ mol, FREE BASE) in DCM (10 mL) was added Imidazole (28.52 mg, 418.98 ⁇ mol) and stirred at 25°Cfor 6 hours.
  • Step 153c To a solution of benzenesulfonamide (15 mg, 95.43 ⁇ mol) in DMF (5 mL) was added BOP (56.27 mg, 127.23 ⁇ mol) and stirred at 25°Cfor 16 hours.
  • Step 155a Into a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-iodo-1-methyl-butyl] -10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (55.7 mg, 81.59 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (5 mL) , potassium; ethanethioate (46.59 mg, 407.93 ⁇ mol) was added under nitrogen atmosphere orderly.
  • the resulting mixture was stirred for 16 hours at 50°C.
  • the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed.
  • the water phase was extracted with DCM as three times.
  • the organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated.
  • Step 155b Into a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- [ (1R) -4-acetylsulfanyl-1-methyl-butyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (27 mg, 42.79 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (4.95 mL) , 1-chloropyrrolidine-2, 5-dione (17.14 mg, 128.38 ⁇ mol, 10.39 ⁇ L) , HCl (12 M, 35.66 ⁇ L) was added under nitrogen atmosphere orderly.
  • the resulting mixture was stirred for 2 hours at 0°C.
  • the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, ES+577.61, 579.83 were found. quenched with water after completed.
  • the water phase was extracted with DCM as three times.
  • the organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated.
  • the crude product was used in next step without further purification.
  • Step 155c Into a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- [ (1R) -4-chlorosulfonyl-1-methyl-butyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (13 mg, 19.84 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (5 mL) , ammonium; hydroxide (6.95 mg, 198.38 ⁇ mol, 7.72 ⁇ L) , and pyridine (15.69 mg, 198.38 ⁇ mol, 16.04 ⁇ L) , were added under nitrogen atmosphere orderly.
  • Step 431a Into a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-hydroxy-1-methyl-butyl] -10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (180 mg, 314.24 ⁇ mol, FREE BASE) in DCM (10 mL) , (1, 1-diacetoxy-3-oxo-1, 2-benziodoxol-1-yl) acetate (199.92 mg, 471.36 ⁇ mol) were added under nitrogen atmosphere orderly.
  • the resulting mixture was stirred for 16 hours at 25°C.
  • the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed.
  • the water phase was extracted with DCM as three times.
  • the organic phase was combined and washed with water and brine respectively, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated.
  • Step 431b Into a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-17- [ (1R) -1-methyl-4-oxo-butyl] -3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (20 mg, 35.04 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (5 mL) , methyl 2-diethoxyphosphorylacetate (14.73 mg, 70.08 ⁇ mol) , NaH (60%dispersion in oil) (4.20 mg, 105.12 ⁇ mol, 60%purity) were added under nitrogen atmosphere orderly.
  • the resulting mixture was stirred for 16 hr. at 40°C.
  • the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed.
  • the water phase was extracted with DCM as three times.
  • the organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated.
  • Step615a Into a solution of the compound from [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -3-hydroxy-1-methyl-propyl] -10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (12 mg, 21.79 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (1 mL) was added methyl 2-hydroxybenzoate (6.63 mg, 43.58 ⁇ mol, 5.62 ⁇ L) , ethyl (NE) -N-ethoxycarbonyliminocarbamate (7.59 mg, 43.58 ⁇ mol) and triphenylphosphane (11.43 mg, 43.58 ⁇ mol) .
  • Step 615b Into a solution of the compound from methyl 2- [ (3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradeca hydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butoxy] benzoate (7 mg, 10.22 ⁇ mol, FREE BASE) in Methanol (0.5 mL) , THF (1 mL) , and water (1 mL) was added lithium hydroxide (2.45 mg, 102.22 ⁇ mol) .
  • Step 632a To a solution of methyl 6-oxopiperidine-3-carboxylate (20.97 mg, 108.29 ⁇ mol, HCL) t-BuOK (14.97 mg, 133.41 ⁇ mol) in DMF was added [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-iodo-1-methyl-butyl] -10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro cyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (30 mg, 44.47 ⁇ mol, FREE BASE) and stirred at 25°C for 3 hours.
  • Step 632b To a solution of methyl 1- [ (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentyl] -6-oxo-piperidine-3-carboxylate (15 mg, 21.31 ⁇ mol, FREE BASE) in methanol (5 mL) and water (5 ml) was added lithium; hydroxide (2.55 mg, 106.55 ⁇ mol) and stirred at 25°Cfor 16 hours.
  • Step 640a To a solution of (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- ( (R) -5-iodopentan-2-yl) -10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (50 mg, 0.07 mmol) in DMF (2 mL) was added methyl 3-hydroxybenzoate (23 mg, 0.1 mmol) and K 2 CO 3 (20 mg, 0.2 mmol) , the resulting mixture was stirred at 30°C for 2 hours.
  • Step 640b To a solution of methyl 3- ( ( (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentyl) oxy) benzoate (100 mg, 0.1 mmol, crude) in THF (2 mL) was added aq. LiOH (0.6 mL, 1M/L) , the resulting mixture was stirred at 60°C for 1hour.
  • Step 672a Into a solution of [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-17- [ (1R) -1-methylallyl] -3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (70 mg, 181.08 ⁇ mol, FREE BASE) and methyl 3-iodobenzoate (52.20 mg, 199.19 ⁇ mol, FREE BASE) in DMF (4.98 mL) , Sodium Carbonate (67.17 mg, 633.79 ⁇ mol, 26.53 ⁇ L) , Tetrabutylammonium bromide (64.21 mg, 199.19 ⁇ mol) , and Palladium acetate (4.07 mg, 18.11 ⁇ mol, 1.86 ⁇ L) were added under nitrogen atmosphere orderly.
  • the resulting mixture was stirred for 16 hours at 110°C.
  • the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed.
  • the water phase was extracted with DCM as three times.
  • the organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated.
  • Step 672b Into a solution of 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (88.81 mg, 326.49 ⁇ mol, 47.98 ⁇ L) in THF (4.75 mL) , lithium chloro (isopropyl) magnesium; chloride (1.3 M, 200.91 ⁇ L) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 1hour at 25°C. methyl 3- [ (E, 3R) -3- [ (5R, 7R, 8R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradeca
  • Step 672c Into a solution of methyl 3- [ (E, 3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] but-1-enyl] benzoate (17 mg, 25.49 ⁇ mol, FREE BASE) in methanol (5 mL) and water (2 mL) , lithium; hydroxide hydrate (1.07 mg, 25.49 ⁇ mol) was added under nitrogen atmosphere orderly.
  • the resulting mixture was stirred for 16 hours at 25°C.
  • the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0°C.
  • the water phase was extracted with DCM as three times.
  • the organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated.
  • the resulting mixture was stirred for 2 hours at 25°C in H 2 atmosphere.
  • the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC. Nitrogen was then passed through the solution to remove any excess H2.
  • the reaction was filtered with celite and the volatile matter was removed by rotary evaporator.
  • Step 683a To a stirred solution of (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5-cyanopentan-2-yl) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3, 7-diyl diacetate (500 mg, 1.1 mmol) in toluene (10 mL) was added azidotributylstannane (1056 mg, 3.2 mmol) at 25°C. The resulting mixture was stirred under N 2 atmosphere at 120°Cfor 16 hours. The reaction was quenched with KF aqueous solution (60 mL) .
  • Step 683b To a stirred solution of (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5- (2H-tetrazol-5-yl) pentan-2-yl) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3, 7-diyl diacetate (450 mg, 0.9 mmol) in CH 3 OH (5 mL) was added CH 3 ONa (5.4 M in CH 3 OH) (0.3 mL) at 0°C. The resulting mixture was stirred under N 2 atmosphere at 0°Cfor 5 h, then was stirred at 25°Cfor 11 hours.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 683c To a stirred solution of (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5- (2H-tetrazol-5-yl) pentan-2-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (270 mg, 0.6 mmol) in DCM (5 mL) was added PCC (246 mg, 1.1 mmol) at 25°C. The resulting mixture was stirred at 25°Cfor 1 h.
  • Step 683d To a stirred solution of 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (38 mg, 0.2 mmol) in THF (3 mL) was added I2 (2 mg, 0.01 mmol) and Mg (3.26 mg, 0.14 mmol) at 25°C. The resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 60°Cfor 1 h.
  • Step 684a To a stirred solution of (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- ( (R) -5-iodopentan-2-yl) -10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (200 mg, 0.3 mmol) in DMF (5 mL) was added NaN3 (58 mg, 0.9 mmol) at 25°C. The resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 80°Cfor 16 h.
  • Step 684b To a stirred solution of give (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5-azidopentan-2-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (50 mg, 0.1 mmol) in DMF (4 mL) was added methyl prop-2-ynoate (14 mg, 0.2 mmol) and CuI (32 mg, 0.2 mmol) at 25°C.
  • Step 684c To a stirred solution of methyl 1- ( (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentyl) -1H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate (60 mg, 0.1 mmol) in THF (1 mL) was added LiOH (2M in H 2 O) (0.2 mL, 0.4 mmol) at 25°C. The resulting mixture was stirred at 25°Cfor 10 hours.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 699a Into a solution of dimethyl propanedioate (40.00 mg, 302.76 ⁇ mol, 34.60 ⁇ L, FREE BASE) and [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -3-iodo-1-methyl-propyl] -10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (20 mg, 30.28 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (3 mL) , dicesium; carbonate (49.32 mg, 151.38 ⁇ mol) was added under nitrogen atmosphere orderly.
  • the resulting mixture was stirred for 2 hr at 50°C.
  • the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed.
  • the water phase was extracted with DCM as three times.
  • the organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated.
  • Step 699b Into a solution of dimethyl 2- [ (3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butyl] propanedioate (13 mg, 19.56 ⁇ mol, FREE BASE) in Methanol (5 mL) and water (2 mL) , lithium; hydroxide hydrate (8.21 mg, 195.55 ⁇ mol) was added under nitrogen atmosphere orderly.
  • the resulting mixture was stirred for 4 hours at 25°C.
  • the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0°C.
  • the water phase was extracted with DCM as three times.
  • the organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated.
  • Step 716a Into a solution of the compound from (4R) -4- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-diacetoxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (200 mg, 419.60 ⁇ mol, FREE BASE) in Toluene, anhydrous, 99.8% (10 mL) were added copper diacetate; hydrate (20 mg, 100.18 ⁇ mol, 10.63 ⁇ L) , pyridine (33.19 mg, 419.60 ⁇ mol, 33.80 ⁇ L) and triacetoxyplumbyl acetate (558.12 mg, 1.26 mmol at three times) .
  • Step 716b Into a solution of the compound from (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -but-3-en-2-yl) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3, 7-diyl diacetate (100 mg, 232.22 ⁇ mol, FREE BASE) in THF(2 mL) were added LiOH (anhydrous, pure, 98%) (27.81 mg, 1.16 mmol) , water (1 mL) and MeOH (2 mL) . The reaction mixture was stirred 2 hours at 25°C.
  • Step 716c Into a solution of the compound from (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -but-3-en-2-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-ylacetate (85 mg, 218.74 ⁇ mol, FREE BASE) in DCM (5 mL) was added Dess-Martin Periodinane (111.33 mg, 262.49 ⁇ mol) . The reaction was stirred at 25°C for 2 hours.
  • Step 716d Into a solution of the compound from sodium periodate (221.32 mg, 1.03 mmol, 57.26 ⁇ L) and potassium permanganate (4.91 mg, 31.04 ⁇ mol, 1.82 ⁇ L) in water (5 mL) was added (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -but-3-en-2-yl) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (40 mg, 103.48 ⁇ mol, FREE BASE) in tert-Butanol (5 mL) .
  • the reaction was stirred at 25°C for 3 hours and removal of tert-Butanol under reducedpressure.
  • the aqueous was quenched with Na 2 SO 3 aqueous solution (10 mL) and the aqueous solution was acidized PH ⁇ 5 with HCl 3 N. Later extracted with EA (20 mL ⁇ 3) , The organic layer was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) , filtered and concentrated.
  • Step 716e Into a solution of the compound from 2- ( (R) -3- ( (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) butyl) malonic acid (600 mg, 1.48 mmol, FREE BASE) in DCM (10 mL) were added oxalyl dichloride (376.51 mg, 2.97 mmol, 258.77 ⁇ L) and DMF (108.41 mg, 1.48 mmol, 114.84 ⁇ L) . The reaction mixture was stirred 1 hour at 25°C.
  • Step 716f Into a solution of the compound from 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (194.96 mg, 716.74 ⁇ mol, 105.32 ⁇ L, FREE BASE) in THF (5 mL) , was added lithium chloro (isopropyl) magnesium; chloride (83.28 mg, 573.39 ⁇ mol, 87.57 ⁇ L) , The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour.
  • Step 716g To a solution of methyl (2S) -2- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren -17-yl] propanoate (500 mg, 885.47 ⁇ mol, FREE BASE) in methanol (30 mL) and water (5 ml) was added lithium hydroxide (212.05 mg, 8.85 mmol) and stirred at 25°C for 16 hours.
  • Step 761a To a solution of methyl 2- [ [ (2S) -2- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] propyl] amino] acetate (30 mg, 49.36 ⁇ mol, FREE BASE) in DCM (10 mL) was added DIEA (19.14 mg, 148.09 ⁇ mol, 25.79 ⁇ L) (20 uL) and stirred at 25°C for 16 hours.
  • Step 761b To a solution of methyl 2- [ [ (2S) -2- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] propyl] -acetyl-amino] acetate (25 mg, 38.47 ⁇ mol, FREE BASE) in methanol (10 mL) was added lithium hydroxide (4.61 mg, 192.37 ⁇ mol) and stirred at 25°C for 16 hours.
  • Step 161a Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 257.35 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (10 mL) was added bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (99.36 mg, 386.02 ⁇ mol, FREE BASE) . The reaction mixture was stirred at 0°C for 4 hours. It was diluted with EtOAc and quenched with NH 4 Cl aqueous solution.
  • Step 161b Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (40 mg, 73.69 ⁇ mol) in THF (3 mL) and water (3 mL) was added Lithium hydroxide powder (8.82 mg, 368.47 ⁇ mol) . The reaction mixture was stirred at 25°C for 5 hours.
  • Example 178 The title compound as a white solid (10 mg, 16.24 ⁇ mol, 25.80%yield, FREE BASE) was prepared from Example 178 following similar procedure as Example 177.
  • 1 H NMR 400 MHz, Chloroform-d
  • Example 161 The title compound as a white solid (10 mg, 16.40 ⁇ mol, 28.90%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177.
  • Step 198a Into a solution of (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (50 mg, 94.56 ⁇ mol, FREE BASE) and methyl (2R) -pyrrolidine-2-carboxylate (31.32 mg, 189.12 ⁇ mol, HCL) in DMF (1.63 mL) was added [ [ (Z) - (1-cyano-2-ethoxy-2-oxo-ethylidene) amino] oxy-morpholino-methylene] -dimethyl-ammonium; hexafluorophosphate (80.99 mg, 189.12 ⁇ mol) and N, N-diethylethanamine (95.
  • Step 198b Into a solution of methyl (2R) -1- [ (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] pyrrolidine-2-carboxylate (45 mg, 70.32 ⁇ mol, FREE BASE) in THF (2 mL) and water (2 mL) was added Lithium hydroxide powder, reagent grade (8.42 mg, 351.62 ⁇ mol) .
  • Step 223a Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 257.35 ⁇ mol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added lithium diisopropylamide (2 M, 386.02 ⁇ L) at -78°C.
  • chloro (trimethyl) silane 139.79 mg, 1.29 mmol, 163.31 ⁇ L was added and stirred at -78°C for 3 hours. It was diluted with EtOAc and aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) , filtered and concentrated.
  • Step 223b Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (26 mg, 63.95 ⁇ mol) in Tetrahydrofuran, 99.9% (3 mL) , was added bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (32.92 mg, 127.90 ⁇ mol) . The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. It was diluted with EtOAc and water.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The present application provides a compound of Formula (I), or an optical isomer, a pharmaceutically acceptable salt, a solvated form, or a prodrug thereof. The compound can modulate NTCP functions for prevention and/or treatment of HBV/HDV and hepatitis virus-related diseases, and bile acid related cholestatic disorders, metabolic disorders, and/or liver diseases. In addition, the present application relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as methods of modulating the NTCP.

Description

POLYCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF TECHNICAL FIELD
The present invention relates generally to a compound and a pharmaceutical composition as sodium taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP) modulator.
BACKGROUND OF THE INVENTION
Human sodium taurocholate cotransporting polypeptide (hNTCP) is known as liver bile acid transporter (LBAT) belonging to a protein encoded by SLC10A1 gene in human (Hagenbuch et al. J Clin Invest. 1994, 93 (3) : 1326-31. ) . Physiological substrates of NTCP include amidated (taurine, glycine) as well as sulfated and unconjugated bile salts. Other substrates include sulfated steroids (estrone-3-sulfate, DHEAS) and thyroid hormones. NTCP is located on the basolateral membrane domain (blood -side) of hepatocytes in humans. Its primary role is to transport more than 80%conjugated taurocholate and less than 50%unconjugated cholate from the blood into the liver, which is crucial in maintaining the enterohepatic circulation of bile acids (Doring et al. Curr Top Membr, 2012.70: p. 105-68. ) .
NTCP is a functional cell surface receptor necessary for the hepatitis B virus (HBV) /heptitis D virus (HDV) entry (Yan et al. Elife, 2012. 1: p. e00049. ) . NTCP variant rs296651 is reported to be inversely associated with chronic hepatitis B and progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma in patients with HBV infection (reference) . Thus, inhibiting NTCP is an attractive therapeutic strategy to treat HBV and HBV/HDV infection.
Bile acids, as the primary substrate ofNTCP, are the main active osmotic substances in bile, which have multiple biological functions such as promoting digestion and absorption of lipids, preventing the formation of biliary stones, and increasing bile secretion and excretion. Bile acids are present in the forms of free acids and sodium salts, and they are primarily synthesized by hepatocytes. Once bile acid metabolic balance is disrupted, a status known as cholestatic disorders, leading to the retention of bile salts in hepatocytes, causing damage to mitochondria and cytotoxicity to hepatocytes (Sokol et al. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2006, 43 (Suppl 1) , S4-S9. ) . Thus, modulation of bile acids transportation via NTCP blockage is a potential treatment option for cholestatic disorders. In addition, NTCP inhibitors have been reported to provide potential benefits in diabetes, dyslipidemia, non-alcohol fatty liver disease (NAFLD) , cardiovascular diseases, and other related diseases (Donkers et al. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2020; 10: 451–466) .
SUMMARY OF THE INVENTION
The present invention relates to novel polycyclic compounds that modulate NTCP functions for prevention and/or treatment of HBV/HDV and hepatitis virus-related diseases, and bile acid related cholestatic disorders, metabolic disorders, and/or liver diseases. In addition, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as methods of modulating the NTCP.
In its principal aspect, the present invention provides a compound ofFormula (I) :
or an optical isomer, a pharmaceutically acceptable salt, a solvated form, or a prodrug thereof, wherein:
represents a single or double bond, provided if a double bond is present, then R5a or R5b is absent and R4 is absent.
X is selected from the groups consisting of hydrogen, deuterium, halogen, -ORX, -N (RX) 2, -SRX, -C (=O) RX, -C (=O) ORX, -C (=O) SRX, -C (=O) N (RX) 2, -OC (=O) RX, -OC (=O) ORX, -OC (=O) N (RX) 2, -OC (=O) SRX, -OS (=O) 2RX, -OS (=O) 2ORX, -OS (=O) 2N (RX) 2, -N (RX) C (=O) RX, -N (RX) C (=NRX) RX, -N (RX) C (=O) ORX, -N (RX) C (=O) NRX) 2, -N (RX) C (=NRX) N (RX) 2, -N (RX) S (=O) 2RX, -N (RX) S (=O) 2ORX, -N (RX) S (=O) 2N (RX) 2, -SC (=O) RX, -SC (=O) ORX, -SC (=O) SRX, -SC (=O) N (RX) 2, -S (=O) 2RX, -S (=O) 2ORX, and -S (=O) 2N (RX) 2, wherein each instance of RX is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, an oxygen protecting group when attached to oxygen, a nitrogen protecting group when attached to nitrogen, and a sulfur protecting group when attached to sulfur, or two RX groups are taken with the intervening atoms to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring; Preferably X is OH;
R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl; Preferably R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl, more preferably substituted or unsubstituted aryl;
each of A, B, C, D, and E is independently selected from the group consisting of - (CRR1RR2) q-, - (CRR1RR2) q-O-, - (CRR1RR2) q-S-, and - (CRR1RR2) q- (NRR3) -, wherein RR1, RR2 and RR3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -ORX, -N (RX) 2, -SRX, -C (=O) RX, -C (=O) ORX, -C (=O) SRX, -C (=O) N (RX) 2, -OC (=O) RX, -OC (=O) ORX, -OC (=O) N (RX) 2, -OC (=O) SRX, -OS (=O) 2RX, -OS (=O) 2ORX, -OS (=O) 2N (RX) 2, -N (RX) C (=O) RX, -N (RX) C (=NRX) RX, -N (RX) C (=O) ORX, -N (RX) C (=O) NRX) 2, -N (RX) C (=NRX) N (RX) 2, -N (RX) S (=O) 2RX, -N (RX) S (=O) 2ORX, -N (RX) S (=O) 2N (RX) 2, -SC (=O) RX, -SC (=O) ORX, -SC (=O) SRX, -SC (=O) N (RX) 2, -S (=O) 2RX, -S (=O) 2ORX, and -S (=O) 2N (RX) 2, wherein each instance of RX is independently selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or heteroalkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl or heteroalkynyl, optionally substituted or unsubstituted cyclic rings or substituted or unsubstituted carbocyclyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, an oxygen protecting group when attached to oxygen, a nitrogen protecting group when attached to nitrogen, a sulfur protecting group when attached to sulfur, or two RX groups are taken with the intervening atoms to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring; or RR1 and RR2 are joined to form an oxo (=O) group; q is independently 0, 1 or 2;
each of R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, and R9 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -ORX, -N (RX) 2, -SRX, -C (=O) RX, -C (=O) ORX, -C (=O) SRX, -C (=O) N (RX) 2, -OC (=O) RX, -OC (=O) ORX, -OC (=O) N (RX) 2, -OC (=O) SRX, -OS (=O) 2RX, -OS (=O) 2ORX, -OS (=O) 2N (RX) 2, -N (RX) C (=O) RX, -N (RX) C (=NRX) RX, -N (RX) C (=O) ORX, -N (RX) C (=O) NRX) 2, -N (RX) C (=NRX) N (RX) 2, -N (RX) S (=O) 2RX, -N (RX) S (=O) 2ORX, -N (RX) S (=O) 2N (RX) 2, -SC (=O) RX, -SC (=O) ORX, -SC (=O) SRX, -SC (=O) N (RX) 2, -S (=O) 2RX, -S (=O) 2ORX, and -S (=O) 2N (RX) 2, wherein each instance of RX is independently selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, an oxygen protecting group when attached to oxygen, a nitrogen protecting group when attached to nitrogen, a sulfur protecting group when attached to sulfur, or two RX groups are taken with the intervening atoms to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring; or R2a and R2b, R5a and R5b, R6a and R6b, or R8a and R8b are independently joined to form an oxo (=O) group;
R10 is selected from the group consisting of -C (=O) OH, -C (=O) R101, -C (=O) NHR101, -C (=O) NHR101SO3H, -C (=O) NHSO2R101, -C (=O) NR101OH, -C (=O) NMeOH, -P (=O) OH, -P (=O) (OH) 2, -SO2OH, -S (=O) OH, -SO2NHR101, -NHC (=O) NHSO2R101, NHC (=O) NHC (=O) R101, tetrazolyl, thiazolidinyl, and an oxazolidinedione group, wherein R101 is selected from the group consisting of H, OH, alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and a natural or unnatural amino acid group;
W is selected from the group consisting ofwherein K indicates the point of attachment at the carbon conjugated with R9, and RW1 is independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, a nitrogen protecting group when attached to nitrogen; RW2 is independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, a nitrogen protecting group when attached to nitrogen; or RW1 and RW2 are joined to form an oxo (=O) group.
Z is– (Z1) n- (Z2) m– (CRY1RY2) o-, wherein each ofZ1 and Z2 is independently-CRY3RY4-, -NRY5-, O, S, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; RY1 and RY2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl, or RY1 and RY2 are independently joined to form a double bond or a triple bond with conjugated H; RY3 and RY4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl; or RY3 or RY4 is independently joined to form a double bond or a triple bond with adjacent H; RY5 is hydrogen, deuterium, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; n, m and o are independently 0, 1, or 2.
Each preferred group stated above can be taken in combination with one, any or all other preferred groups.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention provides a compound ofFormula (I) :
or an optical isomer, a pharmaceutically acceptable salt, a solvated form, or a prodrug, wherein:
represents a single or double bond, provided if a double bond is present, then R5a or R5b is absent and R4 is absent;
X is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, -ORX, -N (RX) 2, -SRX, -C (=O) RX, -C (=O) ORX, -C (=O) SRX, -C (=O) N (RX) 2, -OC (=O) RX, -OC (=O) ORX, -OC (=O) N (RX) 2, -OC (=O) SRX, -OS (=O) 2RX, -OS (=O) 2ORX, -OS (=O) 2N (RX) 2, -N (RX) C (=O) RX, -N (RX) C (=NRX) RX, -N (RX) C (=O) ORX, -N (RX) C (=O) NRX) 2, -N (RX) C (=NRX) N (RX) 2, -N (RX) S (=O) 2RX, -N (RX) S (=O) 2ORX, -N (RX) S (=O) 2N (RX) 2, -SC (=O) RX, -SC (=O) ORX, -SC (=O) SRX, -SC (=O) N (RX) 2, -S (=O) 2RX, -S (=O) 2ORX, and -S (=O) 2N (RX) 2, wherein each instance of RX is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, an oxygen protecting group when attached to oxygen, a nitrogen protecting group when attached to nitrogen, a sulfur  protecting group when attached to sulfur, or two RX groups are taken with the intervening atoms to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring; Preferably X is OH;
R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl; Preferably R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl, more preferably substituted or unsubstituted aryl;
each of A, B, C, D and E is independently selected from the group consisting of - (CRR1RR2) q-, - (CRR1RR2) q-O-, -(CRR1RR2) q-S-, and - (CRR1RR2) q- (NRR3) -, wherein RR1, RR2 and RR3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -ORX, -N (RX) 2, -SRX, -C (=O) RX, -C (=O) ORX, -C (=O) SRX, -C (=O) N (RX) 2, -OC (=O) RX, -OC (=O) ORX, -OC (=O) N (RX) 2, -OC (=O) SRX, -OS (=O) 2RX, -OS (=O) 2ORX, - OS (=O) 2N (RX) 2, -N (RX) C (=O) RX, -N (RX) C (=NRX) RX, -N (RX) C (=O) ORX, -N (RX) C (=O) NRX) 2, -N (RX) C (=NRX) N (RX) 2, -N (RX) S (=O) 2RX, -N (RX) S (=O) 2ORX, -N (RX) S (=O) 2N (RX) 2, -SC (=O) RX, -SC (=O) ORX, -SC (=O) SRX, -SC (=O) N (RX) 2, -S (=O) 2RX, -S (=O) 2ORX, or-S (=O) 2N (RX) 2, wherein each instance of RX is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, an oxygen protecting group when attached to oxygen, a nitrogen protecting group when attached to nitrogen, and a sulfur protecting group when attached to sulfur, or two RX groups are taken with the intervening atoms to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring; or RR1 and RR2 are joined to form an oxo (=O) group; q is independently 0, 1 or 2;
each of R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, and R9 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -ORX, -N (RX) 2, -SRX, -C (=O) RX, -C (=O) ORX, -C (=O) SRX, -C (=O) N (RX) 2, -OC (=O) RX, -OC (=O) ORX, -OC (=O) N (RX) 2, -OC (=O) SRX, -OS (=O) 2RX, -OS (=O) 2ORX, -OS (=O) 2N (RX) 2, -N (RX) C (=O) RX, -N (RX) C (=NRX) RX, -N (RX) C (=O) ORX, -N (RX) C (=O) NRX) 2, -N (RX) C (=NRX) N (RX) 2, -N (RX) S (=O) 2RX, -N (RX) S (=O) 2ORX, -N (RX) S (=O) 2N (RX) 2, -SC (=O) RX, -SC (=O) ORX, -SC (=O) SRX, -SC (=O) N (RX) 2, -S (=O) 2RX, -S (=O) 2ORX, or-S (=O) 2N (RX) 2, wherein each instance of RX is independently selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, an oxygen protecting group when attached to oxygen, a nitrogen protecting group when attached to nitrogen, a sulfur protecting group when attached to sulfur, or two RX groups are taken with the intervening atoms to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring; or R2a and R2b, R5a and R5b, R6a and R6b, or R8a and R8b are independentlyjoined to form an oxo (=O) group;
R10 is selected from the group consisting of -C (=O) OH, -C (=O) R101, -C (=O) NHR101, -C (=O) NHR101SO3H, -C (=O) NHSO2R101, -C (=O) NR101OH, -C (=O) NMeOH, -P (=O) OH, -P (=O) (OH) 2, -SO2OH, -S (=O) OH, -SO2NHR101, -NHC (=O) NHSO2R101, -NHC (=O) NHC (=O) R101, tetrazolyl, thiazolidinyl, and an oxazolidinedione group, wherein R101 is selected from the group consisting of H, OH, alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and a natural or unnatural amino acid group;
W is selected from the group consisting ofwherein K indicates the point of attachment at the carbon conjugated with R9, and RW1 is independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, a nitrogen protecting group when attached to nitrogen; RW2 is independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, a nitrogen protecting group when attached to nitrogen; or RW1 and RW2 is joined to form an oxo (=O) group.
Z is– (Z1) n- (Z2) m– (CRY1RY2) o-, wherein each Z1 and each Z2 is independently-CRY3RY4-, -NRY5-, O, S, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; RY1 and RY2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl, or RY1 and RY2 are independently joined to form a double bond or a triple bond with conjugated H; RY3 and RY4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl; or RY3 are RY4 are independently joined to form a double bond or a triple bond with adjacent H; RY5 is hydrogen, deuterium, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; n, m and o are independently 0, 1, or 2.
In certain embodiments, R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl.
In certain embodiments, R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl, more preferably substituted or unsubstituted aryl.
In certain embodiments, R1 is substituted or unsubstituted alkynyl.
In certain embodiments, R1 is substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl.
In certain embodiments, R1 is substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl such as C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryoxyl, or substituted or unsubstituted C1-C10 heteroaryl.
In certain embodiments, one or more substituents from mentioned substituted groups are selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO2, C1-C6 alkoxy such as CH3O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF3) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , and C1-C10 heteroaryl.
Preferably, R1 is selected from the following structures:
wherein R11 is absent, or one or more substituents S, S being selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO2, C1-C6 alkoxy such as CH3O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF3) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , and C1-C10 heteroaryl;
L is absent or selected from the group consisting of C1-C6 alkylene and C1-C6 alkoxylene. In certain embodiments, L is absent. In certain embodiments, L is C1-C6 alkylene, such as -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc..
wherein R11 is absent, or one or more substituents S, S being selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO2, C1-C6 alkoxy such as CH3O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF3) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , and C1-C10 heteroaryl;
L is absent or selected from the group consisting of C1-C6 alkylene and C1-C6 alkoxylene. In certain embodiments, L is absent. In certain embodiments, L is C1-C6 alkylene, such as -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.
More preferably, R1 is selected from the groups below:
In certain embodiments, R1is unsubstituted or substituted C6-C10 aryl.
Preferably, R1 is substituted phenyl having one or more substituents independently selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen, CN, NO2, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl such as C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryoxyl, and substituted or unsubstituted C1-C10 heteroaryl.
Preferably, R1 is substituted phenyl having one or more substituents independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, CN, NO2, phenyl, and cyclopropyl.
Preferably, R1 is selected from the following structures:
wherein R11 is absent, or one or more substituents S, S being selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO2, C1-C6 alkoxy such as CH3O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF3) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , C7-C10 arylalkyl ( (such as benzyl) , and C1-C10 heteroaryl.
More preferably, R1 is selected from the groups below:
In certain embodiments, R1 is substituted or unsubstituted C1-C20 heteroaryl.
In certain embodiments, R1 is substituted C1-C20 heteroaryl having one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, CN, substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, and substituted or unsubstituted C1-C10 heteroaryl.
Preferably, R1 is selected from the following structures:
Preferably, R1 is selected from the following structures:
In the above structures, R11 is absent, or R11 represents one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO2, C1-C6 alkoxy such as CH3O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF3) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C7-C10 arylalkyl ( (such as benzyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , and C1-C10 heteroaryl.
More preferably, R1 is selected from the groups below:
In certain embodiments, Z is - (Z1) n- (Z2) m (CRY1RY2) o-, wherein Z1 and Z2 are independently selected from the group consisting of CRY3RY4, NRY5, O, S, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; RY1 and RY2 are independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; or RY1or RY2 is independently joined to form double bond or triple bond with conjugated H; RY3 and RY4 are independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; or RY3 or RY4 is independently joined to form double bond or triple bond with adjacent H; RY5 is hydrogen, deuterium, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, substituted or unsubstituted -C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or a nitrogen protecting group when attached to nitrogen; n, m and o are independently 0, 1, or 2.
Preferably, Z is selected from the following structures:
in the above structures, 0-2 represents 0, 1, or2.
In the above structures, Y is absent, or Y is selected from the group consisting of NRY5, O, S, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl.
More preferably, Z is selected from the groups below:
In certain embodiments, R10 is selected from the group consisting of - (C=O) OH, - (C=O) R101, - (C=O) NHR101, - (C=O) NHR101SO3H, - (C=O) NHSO2R101, - (C=O) NR101OH, - (C=O) (NMe) OH, - (P=O) OH, - (P=O) (OH) 2, -SO2OH, - (S=O) OH, -SO2NHR101, -NH (C=O) NHSO2R101, -NH (C=O) NH (C=O) R101, tetrazolyl, thiazolidinyl or an oxazolidinedione group, wherein R101 is selected from H, OH, alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and a natural or unnatural amino acid group.
In certain embodiments, R10 is selected from the following groups:
In certain embodiments, R10 is a taurine-conjugated carboxylic acid group.
In certain embodiments, R10 is an amino acid-conjugated carboxylic acid group, wherein the amino acid is selected from the groups below:
In certain embodiments, the compound of Formula (I) is represented by Formula (II) , or (III) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein each of A, B, C, D and E is independently as previously defined (as defined in Formula (I) ) except - (CRR1RR2) -. And X, W, Z, R1, RR1, RR2, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, R9, R10 are as previously defined (as defined in Formula (I) ) .
In certain embodiments, the compound ofFormula (I) is represented by Formula (IIa) , (IIb) , (IIc) , (IId) , or (IIe) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein each of A, B, C, D and E is independently as previously defined (as defined in Formula (I) ) except - (CRR1RR2) -. And X, W, Z, R1, RR1, RR2, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, R9, and R10 are as previously defined previously defined (as defined in Formula (I) ) .
In certain embodiments, the compound ofFormula (I) is represented by Formula (IIIa) , or (IIIb) , Formula (IIIa-A) , (IIIb-B) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein X, W, Z, R1, RR1, RR2, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, R9, and R10 are as previously defined.
In certain embodiments, the compound of Formula (I) is represented by Formula (IIIa-1) , (IIIa-2) , (IIIa-3) , (IIIa-4) , (IIIa-1A) , (IIIa-2A) , (IIIa-3A) , or (IIIa-4A) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein X, Z, R1, RR1, RR2, RW1, RW2, R2a, R2b, R3, R5a, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, R9, and R10 are as previously defined.
In certain embodiments, the compound of Formula (I) is represented by Formula (IIIb-1) , (IIIb-2) , (IIIb-3) , (IIIb-4) , (IIIb-1B) , (IIIb-2B) , (IIIb-3B) , (IIIb-4B) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein X, Z, R1, RR1, RR2, RW1, RW2, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, R9, and R10 are as previously defined.
In certain embodiments, the compound ofFormula (I) is represented by Formula (IIIb-11) , (IIIb-12) , (IIIb-11A) , or (IIIb-12B) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein X, Z1, Z2, R1, RR1, RR2, RW1, RW2, RY1, RY2, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, R9, R10, n, and m are as previously defined.
In certain embodiments, the compound of Formula (I) is represented by Formula (IVa) , (IVb) , (IVc) , (IVd) , (IVe) , or (IVf) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

wherein X, Z1, Z2, R1, RR1, RR2, RW1, RW2, RY1, RY2, R2a, R2b, R5a, R5b, R6a, R6b, R8a, R8b, R9, R10, n, and m are as previously defined.
In certain embodiments, R2a and/or R2b is H. In certain embodiments, R6a and/or R6b is H. In certain embodiments, R5a and/or R5b is H. In certain embodiments, R8a and/or R8b is H.
In certain embodiments, RW1 is methyl. In certain embodiments, R9 is H.
In certain embodiments, RR1 and RR2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, -ORX, -C (=O) ORX, and -OC (=O) RX, wherein each instance of RX is independently selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl (such as C1-C6 alkyl) , and an oxygen protecting group (such as TBS) .
In certain embodiments, RR1 and RR2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, -ORX, and -OC (=O) RX, wherein each instance of RX is independently selected from hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl (such as C1-C6 alkyl) , and an oxygen protecting group (such as TBS) .
In some examples, RR1 is H, RR2 is H, -OH, -OTBS, -OAc, Ph (C=O) O-,  F, Cl, or Br.
In some examples, RR2 is H, RR1 is H, -OH, -OTBS, -OAc, Ph (C=O) O-,  F,Cl, or Br.
In certain embodiments, RR1 and RR2 are identical.
In certain embodiments, RR1 and RR2 are different.
In certain embodiments, the compound ofFormula (I) is selected from the following compounds:











































































DEFINITIONS
For the purposes of interpreting this specification, the following definitions will apply and whenever appropriate, terms used in the singular will also include the plural and vice versa. It is to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting.
Features, integers, characteristics, compounds, chemical moieties or groups described in conjunction with a particular aspect, embodiment or example of the invention are to be understood to be applicable to any other aspect, embodiment or example described herein unless incompatible therewith. The invention is not restricted to the details of any embodiment.
The term "aryl, " as used herein, refers to a mono-or polycyclic carbocyclic ring system comprising at least one aromatic ring, including, but not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, and indenyl. A polycyclic aryl is a polycyclic ring system that comprises at least one aromatic ring. Polycyclic aryls can comprise fused rings, covalently attached rings or a combination thereof.
The term "heteroaryl, " as used herein, refers to a mono-or polycyclic aromatic radical having one or more ring atom selected from S, O and N; and the remaining ring atoms are carbon, wherein any N or S contained within the ring may be optionally oxidized. Heteroaryl includes, but is not limited to, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiophenyl, furanyl, quinolinyl,  isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, quinoxalinyl. A polycyclic heteroaryl can comprise fused rings, covalently attached rings or a combination thereof.
In accordance with the invention, aromatic groups can be substituted or unsubstituted.
The term “bicyclic aryl” or “bicyclic heteroaryl” refers to a ring system consisting of two rings wherein at least one ring is aromatic; and the two rings can be fused or covalently attached.
The term “alkyl” as used herein, refers to saturated, straight-or branched-chain hydrocarbon radicals. “C1-C3 alkyl, ” ” C1-C6 alkyl, ” “C1-C10 alkyl, ” “C2-C4 alkyl, ” or “C3-C6 alkyl, ” refer to alkyl groups containing from one to three, one to six, one to ten carbon atoms, 2 to 4 and 3 to 6 carbon atoms respectively. Examples of C1-C8 alkyl radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, neopentyl, n-hexyl, heptyl and octyl radicals.
The term “alkenyl” as used herein, refers to straight-or branched-chain hydrocarbon radicals having at least one carbon-carbon double bond by the removal of a single hydrogen atom. “C2-C10 alkenyl, ” “C2-C8 alkenyl, ” “C2-C4 alkenyl, ” or “C3-C6 alkenyl, ” refer to alkenyl groups containing from two to ten, two to eight, two to four or three to six carbon atoms respectively. Alkenyl groups include, but are not limited to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, 1-methyl-2-buten-1-yl, heptenyl, octenyl, and the like.
The term “alkynyl” as used herein, refers to straight-or branched-chain hydrocarbon radicals having at least one carbon-carbon triple bond by the removal of a single hydrogen atom. “C2-C10 alkynyl, ” “C2-C8 alkynyl, ” “C2-C4 alkynyl, ” or “C3-C6 alkynyl, ” refer to alkynyl groups containing from two to ten, two to eight, two to four or three to six carbon atoms respectively. Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl, and the like.
The term “cycloalkyl” , as used herein, refers to a monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic ring or a bi-or tri-cyclic group fused, bridged or spiro system, and the carbon atoms may be optionally oxo-substituted or optionally substituted with exocyclic olefinic, iminic or oximic double bond. Preferred cycloalkyl groups include C3-C12 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkyl and C4-C7 cycloalkyl. Examples of C3-C12 cycloalkyl include, but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclooctyl, 4-methylene-cyclohexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, spiro [2.5] octyl, 3-methylenebicyclo [3.2.1] octyl, spiro [4.4] nonanyl, and the like.
The term “cycloalkenyl” , as used herein, refers to monocyclic or polycyclic carbocyclic ring or a bi-or tri-cyclic group fused, bridged or spiro system having at least one carbon-carbon double bond and the carbon atoms may be optionally oxo-substituted or optionally substituted with exocyclic olefinic, iminic or oximic double bond. Preferred cycloalkenyl groups include C3-C12 cycloalkenyl, C3-C8 cycloalkenyl or C5-C7 cycloalkenyl groups. Examples of C3-C12 cycloalkenyl include, but not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, bicyclo [2.2.1] hept-2-enyl, bicyclo [3.1.0] hex-2-enyl, spiro [2.5] oct-4-enyl, spiro [4.4] non-1-enyl, bicyclo [4.2.1] non-3-en-9-yl, and the like.
As used herein, the term “arylalkyl” means a functional group wherein an alkylene chain is attached to an aryl group, e.g., -CH2CH2-phenyl. The term “substituted arylalkyl” means an arylalkyl functional group in which the aryl group is substituted. Similarly, the term “heteroarylalkyl” means a functional group wherein an alkylene chain is attached to a heteroaryl group. The term “substituted heteroarylalkyl” means a heteroarylalkyl functional group in which the heteroaryl group is substituted.
As used herein, the term “alkoxy” employed alone or in combination with other terms means, unless otherwise stated, an alkyl group having the designated number of carbon atoms connected to the rest of the molecule via an oxygen atom, such as, for example, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy (isopropoxy) and the higher homologs and isomers. Preferred alkoxy are (C1-C3) alkoxy.
It is understood that any alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic and cycloalkenyl moiety described herein can also be an aliphatic group or an alicyclic group.
An “aliphatic” group is a non-aromatic moiety comprised of any combination of carbon atoms, hydrogen atoms, halogen atoms, oxygen, nitrogen, or other atoms, and optionally contains one or more units of unsaturation, e.g., double and/or triple bonds. Examples of aliphatic groups are functional groups, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, O, OH, NH, NH2, C (=O) , S (=O) 2, C (=O) O, C (=O) NH, OC (=O) O, OC (=O) NH, OC (=O) NH2, S (=O) 2NH, S (=O) 2NH2, NHC (=O) NH2, NHC (=O) C (=O) NH, NHS (=O) 2NH, NHS (=O) 2NH2, C (=O) NHS (=O) 2, C (=O) NHS (=O) 2NH or C (=O) NHS (=O) 2NH2, and the like, groups comprising one or more functional groups, non-aromatic hydrocarbons (optionally substituted) , and groups wherein one or more carbons of a non-aromatic hydrocarbon (optionally substituted) is replaced by a functional group. Carbon atoms of an aliphatic group can be optionally oxo-substituted.  An aliphatic group may be straight chained, branched, cyclic, or a combination thereof and preferably contains between about 1 and about 24 carbon atoms, more typically between about 1 and about 12 carbon atoms. In addition to aliphatic hydrocarbon groups, as used herein, aliphatic groups expressly include, for example, alkoxyalkyls, polyalkoxyalkyls, such as polyalkylene glycols, polyamines, and polyimines, for example. Aliphatic groups may be optionally substituted.
The terms “heterocyclic” or “heterocycloalkyl” can be used interchangeably and referred to a non-aromatic ring or a bi-or tri-cyclic group fused, bridged or spiro system, where (i) each ring system contains at least one heteroatom independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, (ii) each ring system can be saturated or unsaturated (iii) the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized, (iv) the nitrogen heteroatom may optionally be quaternized, (v) any of the above rings may be fused to an aromatic ring, and (vi) the remaining ring atoms are carbon atoms which may be optionally oxo-substituted or optionally substituted with exocyclic olefinic, iminic or oximic double bond. Representative heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, 1, 3-dioxolane, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, quinoxalinyl, pyridazinonyl, 2-azabicyclo [2.2.1] -heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 5-azaspiro [2.5] octyl, 1-oxa-7-azaspiro [4.4] nonanyl, 7-oxooxepan-4-yl, and tetrahydrofuryl. Such heterocyclic groups may be further substituted. Heteroaryl or heterocyclic groups can be C-attached or N-attached (where possible) .
It is understood that any alkyl, alkenyl, alkynyl, alicyclic, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclic, aliphatic moiety or the like, described herein can also be a divalent or multivalent group when used as a linkage to connect two or more groups or substituents, which can be at the same or different atom (s) . One of skill in the art can readily determine the valence of any such group from the context in which it occurs.
The term “substituted” refers to substitution by independent replacement of one, two, or three or more of the hydrogen atoms with substituents including, but not limited to, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-C12-alkyl; C2-C12-alkenyl, C2-C12-alkynyl, protected hydroxyl, -NO2, -N3, -CN, -NH2, protected amino, oxo, thioxo, -NH-C1-C12-alkyl, -NH-C2-C8-alkenyl, -NH-C2-C8-alkynyl, -NH-C3-C12-cycloalkyl, -NH-aryl, -NH-heteroaryl, -NH-heterocycloalkyl, -dialkylamino, -diarylamino, -diheteroarylamino, -O-C1-C12-alkyl, -O-C2-C8-alkenyl, -O-C2-C8-alkynyl, -O-C3-C12-cycloalkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-heterocycloalkyl, -C (=O) -C1-C12-alkyl, -C (=O) -C2-C8-alkenyl, -C (=O) -C2-C8-alkynyl, -C (=O) -C3-C12-cycloalkyl, -C (=O) -aryl, -C (=O) -heteroaryl, -C (=O) -heterocycloalkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-C1-C12-alkyl, -C (=O) NH-C2-C8-alkenyl, -C (=O) NH-C2-C8-alkynyl, -C (=O) NH-C3-C12-cycloalkyl, -C (=O) NH-aryl, -C (=O) NH-heteroaryl, -C (=O) NH-heterocycloalkyl, -OC (=O) -O-C1-C12-alkyl, -OC (=O) -O-C2-C8-alkenyl, -OC (=O) -O-C2-C8-alkynyl, -OC (=O) -O-C3-C12-cycloalkyl, -OC (=O) -O-aryl, -OC (=O) -O-heteroaryl, -OC (=O) -O-heterocycloalkyl, -C (=O) -O-C1-C12 alkyl, -C (=O) -O-C2-C8 alkenyl, -C (=O) -O-C2-C8 alkynyl, C (=O) -O-C3-C12-cycloalkyl, -C (=O) -O-aryl, C (=O) -O-heteroaryl, C (=O) -O-heterocyloalkyl, -OC (=O) NH2, -OC (=O) NH-C1-C12-alkyl, -OC (=O) NH-C2-C8-alkenyl, -OC (=O) NH-C2-C8-alkynyl, -OCONH-C3-C12-cycloalkyl, -OC (=O) NH-aryl, -OC (=O) NH-heteroaryl, -OC (=O) NH-heterocyclo-alkyl, -NHC (=O) H, -NHC (=O) -C1-C12-alkyl, -NHC (=O) -C2-C8-alkenyl, -NHC (=O) -C2-C8-alkynyl, -NHC (=O) -C3-C12-cycloalkyl, -NHC (=O) -aryl, -NHC (=O) -heteroaryl, -NHC (=O) -heterocyclo-alkyl, -NHC (=O) -O-C1-C12-alkyl, -NHC (=O) -O-C2-C8-alkenyl, -NHC (=O) -O-C2-C8-alkynyl, -NHC (=O) -O-C3-C12-cycloalkyl, -NHCO2-aryl, -NHC (=O) -O-heteroaryl, -NHCO2-heterocycloalkyl, -NHC (=O) NH2, -NHC (=O) NH-C1-C12-alkyl, -NHC (=O) NH-C2-C8-alkenyl, -NHC (=O) NH-C2-C8-alkynyl, -NHC (=O) NH-C3-C12-cycloalkyl, -NHC (=O) NH-aryl, -NHC (=O) NH-heteroaryl, -NHC (=O) NH-heterocycloalkyl, NHC (=S) NH2, -NHC (=S) NH-C1-C12-alkyl, -NHC (=S) NH-C2-C8-alkenyl, -NHC (=S) NH-C2-C8-alkynyl, -NHC (=S) NH-C3-C12-cycloalkyl, -NHC (=S) NH-aryl, -NHC (=S) NH-heteroaryl, -NHC (=S) NH-heterocycloalkyl, -NHC (=NH) NH2, -NHC (=NH) NH-C1-C12-alkyl, -NHC (=NH) NH-C2-C8-alkenyl, -NHC (=NH) NH-C2-C8-alkynyl, -NHC (=NH) NH-C3-C12-cycloalkyl, -NHC (=NH) NH-aryl, -NHC (=NH) NH-heteroaryl, -NHC (=NH) NH-heterocycloalkyl, -NHC (=NH) -C1-C12-alkyl, -NHC (=NH) -C2-C8-alkenyl, -NHC (=NH) -C2-C8-alkynyl, -NHC (=NH) -C3-C12-cycloalkyl, -NHC (=NH) -aryl, -NHC (=NH) -heteroaryl, -NHC (=NH) -heterocycloalkyl, -C (=NH) NH-C1-C12-alkyl, -C (=NH) NH-C2-C8-alkenyl, -C (=NH) NH-C2-C8-alkynyl, -C (=NH) NH-C3-C12-cycloalkyl, -C (=NH) NH-aryl, -C (=NH) NH-heteroaryl, -C (=NH) NH-heterocycloalkyl, -S (=O) -C1-C12-alkyl, -S (=O) -C2-C8-alkenyl, -S (=O) -C2-C8-alkynyl, -S (=O) -C3-C12-cycloalkyl, -S (=O) -aryl, -S (=O) -heteroaryl, -S (=O) -heterocycloalkyl, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-alkyl, -SO2NH-C2-C8-alkenyl, -SO2NH-C2-C8-alkynyl, -SO2NH-C3-C12-cycloalkyl, -SO2NH-aryl, -SO2NH-heteroaryl, -SO2NH-heterocycloalkyl, -NHSO2-C1-C12-alkyl, -NHSO2-C2-C8-alkenyl, -NHSO2-C2-C8-alkynyl, -NHSO2-C3-C12-cycloalkyl, -NHSO2-aryl, -NHSO2-heteroaryl, -NHSO2-heterocycloalkyl, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -aryl, -arylalkyl, -heteroaryl, -heteroarylalkyl, -heterocycloalkyl, -C3-C12-cycloalkyl, polyalkoxyalkyl, polyalkoxy, -methoxymethoxy, -methoxyethoxy, -SH, -S-C1-C12-alkyl, -S-C2-C8-alkenyl,  -S-C2-C8-alkynyl, -S-C3-C12-cycloalkyl, -S-aryl, -S-heteroaryl, -S-heterocycloalkyl, or methylthio-methyl. In certain embodiments, the substituents are independently selected from halo, preferably Cl and F; C1-C4-alkyl, preferably methyl and ethyl; C2-C4-alkenyl; halo-C1-C4-alkyl, such as fluoromethyl, difluoromethyl, and trifluoromethyl; halo-C2-C4-alkenyl; C3-C6-cycloalkyl, such as cyclopropyl; -CN; -OH; NH2; C1-C4-alkylamino; di (C1-C4-alkyl) amino; and NO2. It is understood that the substituents, such as the aryls, heteroaryls, alkyls, and the like, are optionally further substituted. In some cases, each substituent in a substituted moiety is additionally optionally substituted with one or more groups, each group being independently selected from C1-C4-alkyl; CF3, C1-C4-alkoxy; -OCF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, and -NH2.
It is understood that the aryl, heteroaryl, alkyl, cycloalkyl and the like can be further substituted.
The term “halo” or halogen” alone or as part of another substituent, as used herein, refers to a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
The term “optionally substituted” , as used herein, means that the referenced group may be substituted or unsubstituted. In one embodiment, the referenced group is optionally substituted with zero substituents, i.e., the referenced group is unsubstituted. In another embodiment, the referenced group is optionally substituted with one or more additional group (s) individually and independently selected from groups described herein.
The term “hydrogen” includes hydrogen, proton, and ionized hydrogen The term “deuterium. ” includes deuterium and ionized deuterium. In addition, the recitation of an atom includes other isotopes of that atom so long as the resulting compound is pharmaceutically acceptable.
In certain embodiments, the compounds of each formula herein are defined to include isotopically labelled compounds. An “isotopically labelled compound” is a compound in which at least one atomic position is enriched in a specific isotope of the designated element to a level which is significantly greater than the natural abundance of that isotope. For example, one or more hydrogen atom positions in a compound can be enriched with deuterium to a level which is significantly greater than the natural abundance of deuterium, for example, enrichment to a level of at least 1%, preferably at least 20%or at least 50%. Such a deuterated compound may, for example, be metabolized more slowly than its non-deuterated analog, and therefore exhibit a longer half-life when administered to a subject. Such compounds can synthesize using methods known in the art, for example by employing deuterated starting materials. Unless stated to the contrary, isotopically labelled compounds are pharmaceutically acceptable.
The term “hydroxy activating group, ” as used herein, refers to a labile chemical moiety which is known in the art to activate a hydroxyl group so that it will depart during synthetic procedures such as in a substitution or an elimination reaction. Examples of hydroxyl activating group include, but not limited to, mesylate, tosylate, triflate, p-nitrobenzoate, phosphonate and the like.
The term “activated hydroxyl, ” as used herein, refers to a hydroxy group activated with a hydroxyl activating group, as defined above, including mesylate, tosylate, triflate, p-nitrobenzoate, phosphonate groups, for example.
The term “hydroxy protecting group, ” as used herein, refers to a labile chemical moiety which is known in the art to protect a hydroxyl group against undesired reactions during synthetic procedures. After said synthetic procedure (s) the hydroxy protecting group as described herein may be selectively removed. Hydroxy protecting groups as known in the art are described generally in T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley&Sons, New York (1999) . Examples of hydroxyl protecting groups include benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, tert-butoxy-carbonyl, isopropoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2, 2, 2-trichloroethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, acetyl, formyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzoyl, methyl, t-butyl, 2, 2, 2-trichloroethyl, 2-trimethylsilyl ethyl, allyl, benzyl, triphenyl-methyl (trityl) , methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl, methanesulfonyl, trimethylsilyl, triisopropylsilyl, and the like.
The term "protected hydroxyl, " as used herein, refers to a hydroxy group protected with a hydroxy protecting group, as defined above, including benzoyl, acetyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, methoxymethyl groups, for example.
The term “hydroxy prodrug group, ” as used herein, refers to a promoiety group which is known in the art to change the physicochemical, and hence the biological properties of a parent drug in a transient manner by covering or masking the hydroxy group. After said synthetic procedure (s) , the hydroxy prodrug group as described herein must be capable of reverting back to hydroxy group in vivo. Hydroxy prodrug groups as known in the art are described generally in Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53) , Marcel Dekker, Inc., New York (1992) and in “Prodrugs of Alcohols and Phenols” by S.S. Dhareshwar and V.J. Stella, in Prodrugs Challenges and Rewards Part-2, (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects) , edited by V.J. Stella, et al, Springer and AAPSPress, 2007, pp 31-99.
The term “amino protecting group, ” as used herein, refers to a labile chemical moiety which is known in the art to protect an amino group against undesired reactions during synthetic procedures. After said synthetic procedure (s) the amino protecting group as described herein may be selectively removed. Amino protecting groups as known in the art are described generally in T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley&Sons, New York (1999) . Examples of amino protecting groups include, but are not limited to, methoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, 9-fluorenyl-methoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, and the like.
The term “protected amino, ” as used herein, refers to an amino group protected with an amino protecting group as defined above.
The term "amino acid" refers to naturally occurring and syntheticα, β, γ, orδamino acids, and includes but is not limited to, amino acids found in proteins or intermediates in metabolism of amino acids or proteins, i.e.glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, methionine, phenylalanine, tryptophan, proline, serine, threonine, cysteine, tyrosine, asparagine, glutamine, aspartate, glutamate, lysine, citrulline, arginine and histidine. In certain embodiments, the amino acid is in the L-configuration. In certain embodiments, the amino acid is in the D-configuration. In certain embodiments, the amino acid is provided as a substituent of a compound described herein, wherein the amino acid is a residue selected from the group consisting of alanyl, valinyl, leucinyl, isoleuccinyl, prolinyl, phenylalaninyl, tryptophanyl, methioninyl, glycinyl, serinyl, threoninyl, cysteinyl, tyrosinyl, asparaginyl, glutaminyl, aspartoyl, glutaroyl, lysinyl, argininyl, histidinyl, β-alanyl, β-valinyl, β-leucinyl, β-isoleuccinyl, β-prolinyl, β-phenylalaninyl, β-tryptophanyl, β-methioninyl, β-glycinyl, β-serinyl, β-threoninyl, β-cysteinyl, β-tyrosinyl, β-asparaginyl, β-glutaminyl, β-aspartoyl, β-glutaroyl, β-lysinyl, β-argininyl andβ-histidinyl.
The term "amino acid derivative" refers to a group derivable from a naturally or non-naturally occurring amino acid, as described and exemplified herein. Amino acid derivatives are apparent to those of skill in the art and include, but are not limited to, ester, amino alcohol, amino aldehyde, amino lactone, and N-methyl derivatives of naturally and non-naturally occurring amino acids. In an embodiment, an amino acid derivative is provided as a substituent of a compound described herein, wherein the substituent is–NRu-G (Sc) -C (=O) -Q1, wherein Q1 is–SRv, -NRvRv or alkoxyl, Rv is hydrogen or alkyl, Sc is a side-chain of a naturally occurring or non-naturally occurring amino acid, G is Cl-C2 alkyl, and Ru is hydrogen; or Ru and Sc are taken together with the atoms to which they are attached to form a five-membered heterocyclic ring. In an embodiment, an amino acid derivative is provided as a substituent of a compound described herein, wherein the substituent is -O-C (=O) -G (Sc) -NH-Q2, wherein Q2 is hydrogen or alkoxyl, Sc is a side-chain of a naturally occurring or non-naturally occurring amino acid and G is C1-C2 alkyl. In certain embodiments, Q2 and Sc are taken together with the atoms to which they are attached to form a five-membered heterocyclic ring. In certain embodiments, G is an optionally substituted methylene and Sc is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, arylalkyl, heterocycloalkyl, carboxylalkyl, heteroarylalkyl, aminoalkyl, hydroxylalkyl, aminoiminoaminoalkyl, aminocarbonylalkyl, sulfanylalkyl, carbamoylalkyl, alkylsulfanylalkyl and hydroxylarylalkyl. In an embodiment, an amino acid derivative is provided as a substituent of a compound described herein, wherein the amino acid derivative is in the D-configuration. In an embodiment, an amino acid derivative is provided as a substituent of a compound described herein, wherein the amino acid derivative is in the L-configuration.
The term "leaving group" means a functional group or atom which can be displaced by another functional group or atom in a substitution reaction, such as a nucleophilic substitution reaction. By way of example, representative leaving groups include chloro, bromo and iodo groups; sulfonic ester groups, such as mesylate, tosylate, brosylate, nosylate and the like; and acyloxy groups, such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
The term "aprotic solvent, " as used herein, refers to a solvent that is relatively inert to proton activity, i.e., not acting as a proton-donor. Examples include, but are not limited to, hydrocarbons, such as hexane and toluene, for example, halogenated hydrocarbons, such as, for example, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, and the like, heterocyclic compounds, such as, for example, tetrahydrofuran and N-methylpyrrolidinone, and ethers such as diethyl ether, bis-methoxymethyl ether. Such compounds are well known to those skilled in the art, and it will be obvious to those skilled in the art that individual solvents or mixtures thereof may be preferred for specific compounds and reaction conditions, depending upon such factors as the solubility of reagents, reactivity ofreagents and preferred temperature ranges, for example. Further discussions of aprotic solvents may be found in organic chemistry textbooks or in specialized monographs, for example: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley&Sons, NY, 1986.
The term “protic solvent, ” as used herein, refers to a solvent that tends to provide protons, such as an alcohol, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, and the like. Such solvents are well known to  those skilled in the art, and it will be obvious to those skilled in the art that individual solvents or mixtures thereof may be preferred for specific compounds and reaction conditions, depending upon such factors as the solubility of reagents, reactivity of reagents and preferred temperature ranges, for example. Further discussions of protogenic solvents may be found in organic chemistry textbooks or in specialized monographs, for example: Organic Solvents  Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques  ofChemistry Series, John Wiley&Sons, NY, 1986.
Combinations of substituents and variables envisioned by this invention are only those that result in the formation of stable compounds. The term “stable, ” as used herein, refers to compounds which possess stability sufficient to allow manufacture and which maintains the integrity of the compound for a sufficient period of time to be useful for the purposes detailed herein (e.g., therapeutic or prophylactic administration to a subject) .
The synthesized compounds can be separated from a reaction mixture and further purified by a method such as column chromatography, high pressure liquid chromatography, or recrystallization. As can be appreciated by the skilled artisan, further methods of synthesizing the compounds of the Formula herein will be evident to those of ordinary skill in the art. Additionally, the various synthetic steps may be performed in an alternate sequence or order to give the desired compounds. Synthetic chemistry transformations and protecting group methodologies (protection and deprotection) useful in synthesizing the compounds described herein are known in the art and include, for example, those such as described in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999) ; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999) ; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) ; and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) , and subsequent editions thereof.
The term “subject, ” as used herein, refers to an animal. Preferably, the animal is a mammal. More preferably, the mammal is a human. A subject also refers to, for example, dogs, cats, horses, cows, pigs, guinea pigs, fish, birds, and the like.
The compounds of this invention may be modified by appending appropriate functionalities to enhance selective biological properties. Such modifications are known in the art and may include those which increase biological penetration into a given biological system (e.g., blood, lymphatic system, central nervous system) , increase oral availability, increase solubility to allow administration by injection, alter metabolism and alter rate of excretion.
The compounds described herein contain one or more asymmetric centers and thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -, or as (D) -or (L) -for amino acids. The present invention is meant to include all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. Optical isomers may be prepared from their respective optically active precursors by the procedures described above, or by resolving the racemic mixtures. The resolution can be carried out in the presence of a resolving agent, by chromatography or by repeated crystallization or by some combination of these techniques which are known to those skilled in the art. Further details regarding resolutions can be found in Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley&Sons, 1981) . When the compounds described herein contain olefinic double bonds, other unsaturation, or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that the compounds include both E and Z geometric isomers or cis-and trans-isomers. Likewise, all tautomeric forms are also intended to be included. Tautomers may be in cyclic or acyclic. The configuration of any carbon-carbon double bond appearing herein is selected for convenience only and is not intended to designate a particular configuration unless the text so states; thus, a carbon-carbon double bond or carbon-heteroatom double bond depicted arbitrarily herein as trans may be cis, trans, or a mixture of the two in any proportion.
Certain compounds of the present invention may also exist in different stable conformational forms which may be separable. Torsional asymmetry due to restricted rotation about an asymmetric single bond, for example because of steric hindrance or ring strain, may permit separation of different conformers. The present invention includes each conformational isomer of these compounds and mixtures thereof.
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt, " refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S.M. Berge, et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) . The salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the invention, or separately by reacting the free  base function with a suitable organic acid. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, nontoxic acid addition salts are salts of an amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid or with organic acids such as acetic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid or by using other methods used in the art such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane-propionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate salts, and the like. Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like. Further pharmaceutically acceptable salts include, when appropriate, nontoxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, sulfonate and aryl sulfonate.
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable ester" refers to esters which hydrolyze in vivo and include those that break down readily in the human body to leave the parent compound or a salt thereof. Suitable ester groups include, for example, those derived from pharmaceutically acceptable aliphatic carboxylic acids, particularly alkanoic, alkenoic, cycloalkanoic and alkanedioic acids, in which each alkyl or alkenyl moiety advantageously has not more than 6 carbon atoms. Examples of particular esters include, but are not limited to, esters of C1-C6-alkanoic acids, such as acetate, propionate, butyrate and pivalate esters.
The terms "comprising" , "containing" , "having" , and "including" are to be construed as open-ended terms (i.e., meaning "including, but not limited to" ) unless otherwise noted.
The term "pharmaceutically acceptable salt or prodrug" of a compound means a salt that is pharmaceutically acceptable and that it possesses the desired pharmacological activity of the parent compound.
The terms "subject" and "patient" are used herein interchangeably and refer to mammals, in particular humans.
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of a compound of the present invention formulated together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier or excipient" means a non-toxic, inert solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulating material or formulation auxiliary of any type. Some examples of materials which can serve as pharmaceutically acceptable carriers are sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository waxes; oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline; Ringer's solution; ethyl alcohol, and phosphate buffer solutions, as well as other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as coloring agents, releasing agents, coating agents, sweetening, flavoring and perfuming agents, preservatives and antioxidants can also be present in the composition, according to the judgment of the formulator.
The pharmaceutical compositions of this invention may be administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally or via an implanted reservoir, preferably by oral administration or administration by injection. The pharmaceutical compositions of this invention may contain any conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or vehicles. In some cases, the pH of the formulation may be adjusted with pharmaceutically acceptable acids, bases or buffers to enhance the stability of the formulated compound or its delivery form. The term parenteral as used herein includes subcutaneous, intracutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intra-arterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques.
Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active compounds, the liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (in particular, cottonseed, groundnut, corn, germ, olive, castor, and sesame oils) , glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof. Besides inert diluents, the oral compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents.
Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions, may be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1, 3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution, U. S. P. and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil can be employed including synthetic mono-or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectable.
The injectable formulations can be sterilized, for example, by filtration through a bacterial-retaining filter, or by incorporating sterilizing agents in the form of sterile solid compositions which can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use.
In order to prolong the effect of a drug, it is often desirable to slow the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injection. This may be accomplished by the use of a liquid suspension of crystalline or amorphous material with poor water solubility. The rate of absorption of the drug then depends upon its rate of dissolution, which, in turn, may depend upon crystal size and crystalline form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered drug form is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle. Injectable depot forms are made by forming microencapsule matrices of the drug in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending upon the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer employed, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides) . Depot injectable formulations are also prepared by entrapping the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.
Compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories which can be prepared by mixing the compounds of this invention with suitable non-irritating excipients or carriers such as cocoa butter, polyethylene glycol or a suppository wax which are solid at ambient temperature but liquid at body temperature and therefore melt in the rectum or vaginal cavity and release the active compound.
Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active compound is mixed with at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or: a) fillers or extenders such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid, b) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose, and acacia, c) humectants such as glycerol, d) disintegrating agents such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate, e) solution retarding agents such as paraffin, f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, g) wetting agents such as, for example, cetyl alcohol and glycerol monostearate, h) absorbents such as kaolin and bentonite clay, and i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may also comprise buffering agents.
Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
The solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. They may optionally contain opacifying agents and can also be of a composition that they release the active ingredient (s) only, or preferentially, in a certain part of the intestinal tract, optionally, in a delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of this invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants or patches. The active component is admixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any needed preservatives or buffers as may be required.  Ophthalmic formulation, ear drops, eye ointments, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of this invention.
The ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to an active compound of this invention, excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.
Powders and sprays can contain, in addition to the compounds of this invention, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or mixtures of these substances. Sprays can additionally contain customary propellants such as chlorofluorohydrocarbons.
Transdermal patches have the added advantage of providing controlled delivery of a compound to the body. Such dosage forms can be made by dissolving or dispensing the compound in the proper medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flux of the compound across the skin. The rate can be controlled by either providing a rate controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.
For pulmonary delivery, a therapeutic composition of the invention is formulated and administered to the patient in solid or liquid particulate form by direct administration e.g., inhalation into the respiratory system. Solid or liquid particulate forms of the active compound prepared for practicing the present invention include particles of respirable size: that is, particles of a size sufficiently small to pass through the mouth and larynx upon inhalation and into the bronchi and alveoli of the lungs. Delivery of aerosolized therapeutics, particularly aerosolized antibiotics, is known in the art (see, for example U. S. Pat. No. 5, 767, 068 to Van Devanter et al., U. S. Pat. No. 5, 508, 269 to Smith et al., and WO 98/43650 by Montgomery, all of which are incorporated herein by reference) .
ANTIVIRAL ACTIVITY
An inhibitory amount or dose of the compounds of the present invention may range from about 0.01 mg/Kg to about 500 mg/Kg, alternatively from about 1 to about 50 mg/Kg. Inhibitory amounts or doses will also vary depending on route of administration, as well as the possibility of co-usage with other agents.
According to the methods of treatment of the present invention, viral infections, conditions are treated or prevented in a patient such as a human or another animal by administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of the invention, in such amounts and for such time as is necessary to achieve the desired result.
By a "therapeutically effective amount" of a compound of the invention is meant an amount of the compound which confers a therapeutic effect on the treated subject, at a reasonable benefit/risk ratio applicable to any medical treatment. The therapeutic effect may be objective (i.e., measurable by some test or marker) or subjective (i.e., subject gives an indication of or feels an effect) . An effective amount of the compound described above may range from about 0.1 mg/Kg to about 500 mg/Kg, preferably from about 1 to about 50 mg/Kg. Effective doses will also vary depending on route of administration, as well as the possibility of co-usage with other agents. It will be understood, however, that the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment. The specific therapeutically effective dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the specific compound employed; the specific composition employed; the age, body weight, general health, sex and diet of the patient; the time of administration, route of administration, and rate of excretion of the specific compound employed; the duration of the treatment; drugs used in combination or contemporaneously with the specific compound employed; and like factors well known in the medical arts.
The total daily dose of the compounds of this invention administered to a human or other animal in single or in divided doses can be in amounts, for example, from 0.01 to 50 mg/kg body weight or more usually from 0.1 to 25 mg/kg body weight. Single dose compositions may contain such amounts or submultiples thereof to make up the daily dose. In general, treatment regimens according to the present invention comprise administration to a patient in need of such treatment from about 10 mg to about 1000 mg of the compound (s) of this invention per day in single or multiple doses.
The compounds of the present invention described herein can, for example, be administered by injection, intravenously, intra-arterial, subdermally, intraperitoneally, intramuscularly, or subcutaneously; or orally, buccally, nasally, transmucosally, topically, in an ophthalmic preparation, or by inhalation, with a dosage ranging from about 0.1 to about 500 mg/kg of body weight, alternatively dosages between 1 mg and 1000 mg/dose, every 4 to 120 hours, or according to the requirements of the particular drug. The methods herein contemplate administration of an effective amount of compound or compound composition to achieve the desired or stated effect. Typically, the pharmaceutical compositions of this invention will be administered from about 1 to about 6 times per day or alternatively, as a  continuous infusion. Such administration can be used as a chronic or acute therapy. The amount of active ingredient that may be combined with pharmaceutically excipients or carriers to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration. A typical preparation will contain from about 5%to about 95%active compound (w/w) . Alternatively, such preparations may contain from about 20%to about 80%active compound.
Lower or higher doses than those recited above may be required. Specific dosage and treatment regimens for any particular patient will depend upon a variety of factors, including the activity of the specific compound employed, the age, body weight, general health status, sex, diet, time of administration, rate of excretion, drug combination, the severity and course of the disease, condition or symptoms, the patient’s disposition to the disease, condition or symptoms, and the judgment of the treating physician.
Upon improvement of a patient’s condition, a maintenance dose of a compound, composition or combination of this invention may be administered, if necessary. Subsequently, the dosage or frequency of administration, or both, may be reduced, as a function of the symptoms, to a level at which the improved condition is retained when the symptoms have been alleviated to the desired level. Patients may, however, require intermittent treatment on a long-term basis upon any recurrence of disease symptoms.
When the compositions of this invention comprise a combination of a compound of the Formula described herein and one or more additional therapeutic or prophylactic agents, both the compound and the additional agent should be present at dosage levels of between about 1 to 100%, and more preferably between about 5 to 95%of the dosage normally administered in a monotherapy regimen. The additional agents may be administered separately, as part of a multiple dose regimen, from the compounds of this invention. Alternatively, those agents may be part of a single dosage form, mixed together with the compounds of this invention in a single composition.
The said “additional therapeutic or prophylactic agents” includes but not limited to, immune therapies (eg. interferon) , therapeutic vaccines, antifibrotic agents, anti-inflammatory agents such as corticosteroids or NSAIDs, bronchodilators such as beta-2 adrenergic agonists and xanthines (e.g. theophylline) , mucolytic agents, anti-muscarinics, anti-leukotrienes, inhibitors of cell adhesion (e.g. ICAM antagonists) , anti-oxidants (e.g. N-acetylcysteine) , cytokine agonists, cytokine antagonists, lung surfactants and/or antimicrobial and anti-viral agents (e.g. ribavirin and amantidine) . The compositions according to the invention may also be used in combination with gene replacement therapy.
COMBINATION AND ALTERNATION THERAPY
It has been recognized that drug-resistant variants of HIV, HBV and HCV can emerge after prolonged treatment with an antiviral agent. Drug resistance most typically occurs by mutation of a gene that encodes for a protein such as an enzyme used in viral replication, and most typically in the case of HIV, reverse transcriptase, protease, or DNA polymerase, and in the case ofHBV, DNA polymerase, or in the case ofHCV, RNA polymerase, protease, or helicase. Recently, it has been demonstrated that the efficacy of a drug against HIV infection can be prolonged, augmented, or restored by administering the compound in combination or alternation with a second, and perhaps third, antiviral compound that induces a different mutation from that caused by the principle drug. The compounds can be used for combinations and are selected from the group consisting of an HBV polymerase inhibitor, interferon, TLR modulators such as TLR-7 agonists or TLR-9 agonists, therapeutic vaccines, immune activator of certain cellular viral RNA sensors, distinct viral entry inhibitor, viral maturation inhibitor, capsid assembly modulator, antiviral compounds of distinct or unknown mechanism, and combination thereof. Alternatively, the pharmacokinetics, biodistribution, or other parameter of the drug can be altered by such combination or alternation therapy. In general, combination therapy is typically preferred over alternation therapy because it induces multiple simultaneous stresses on the virus.
Preferred compounds for combination or alternation therapy for the treatment of HBV include 3TC, FTC, L-FMAU, interferon, adefovir dipivoxil, entecavir, telbivudine (L-dT) , valtorcitabine (3’ -valinyl L-dC) , β-D-dioxolanyl-guanine (DXG) , β-D-dioxolanyl-2, 6-diaminopurine (DAPD) , and (3-D-dioxolanyl-6-chloropurine (ACP) , famciclovir, penciclovir, lobucavir, ganciclovir, and ribavirin
Although the invention has been described with respect to various preferred embodiments, it is not intended to be limited thereto, but rather those skilled in the art will recognize that variations and modifications may be made therein which are within the spirit of the invention and the scope of the appended claims.
ABBREVIATIONS
Abbreviations which may be used in the descriptions of the scheme and the examples that follow are: Ac for acetyl; AcOH for acetic acid; Bz for benzoyl; Bn for benzyl; t-BuOK for potassium tert-butoxide; Bu3SnH for  tributyltin hydride; BOP for (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phospho-nium Hexafluorophosphate; Brine for sodium chloride solution in water; BSA for N, O-bis- (trimethylsilyl) acetamide; CDI for carbonyldiimidazole; CH2Cl2 for dichloromethane; CH3 for methyl; CH3CN for acetonitrile; COMU for (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate; Cs2CO3 for cesium carbonate; CuCl for copper (I) chloride; CuI for copper (I) iodide; dba for dibenzylidene acetone; dppb for diphenylphos-phinobutane; DBU for 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7-ene; DCC for N, N’ -dicyclohexyl-carbodiimide; DEAD for diethylazodicarboxylate; DIAD for diisopropyl azodicarboxylate; DIPEA or (i-Pr) 2EtN for N, N, -diisopropylethyl amine; Dess-Martin periodinane for 1, 1, 1-tris (acetyloxy) -1, 1-dihydro-1, 2-benziodoxol-3- (1H) -one; DMAP for 4-dimethylamino-pyridine; DME for 1, 2-dimethoxyethane; DMF for N, N-dimethylformamide; DMSO for dimethyl sulfoxide; DMT for di (p-methoxyphenyl) -phenylmethyl or dimethoxytrityl; DPPA for diphenylphosphoryl azide; EDC for N- (3-dimethylaminopropyl) -N’ -ethylcarbodiimide; EDC HCl for N- (3-dimethylaminopropyl) -N’ -ethylcarbodiimide hydrochloride; EtOAc for ethyl acetate; EtOH for ethanol; Et2O for diethyl ether; HATU for O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N’ , N’ , -tetramethyluronium Hexafluoro-phosphate; HCl for hydrogen chloride; HOBT for 1-hydroxybenzotriazole; hr for hour (s) ; K2CO3 for potassium carbonate; n-BuLi for n-butyl lithium; i-BuLi for i-butyl lithium; t-BuLi for t-butyl lithium; PhLi for phenyl lithium; LDA for lithium diisopropylamide; LiTMP for lithium 2, 2, 6, 6-tetramethyl-piperidinate; MeOH for methanol; Mg for magnesium; min for minute (s) ; MOM for methoxymethyl; Ms for mesyl or-SO2-CH3; Ms2O for methanesulfonic anhydride or mesyl-anhydride; MTBE for t-butyl methyl ether; NaCl for sodium chloride; NaH for sodium hydride; NaHCO3 for sodium bicarbonate or sodium hydrogen carbonate; Na2CO3 for sodium carbonate; NaOH for sodium hydroxide; Na2SO4 for sodium sulfate; NaHSO3 for sodium bisulfite or sodium hydrogen sulfite; Na2S2O3 for sodium thiosulfate; NH2NH2 for hydrazine; NH4HCO3 for ammonium bicarbonate; NH4Cl for ammonium chloride; OH for hydroxyl; o/n for overnight; PE for petroleum ether; PTSA for p-toluenesulfonic acid; PPTS for pyridinium p-toluenesulfonate; TBAF for tetrabutyl-ammonium fluoride; TEA or Et3N for triethylamine; TES for triethylsilyl; TFA for trifluoroacetic acid; THF for tetrahydro-furan; TMEDA for N, N, N’ , N’ -tetramethylethylene-diamine; Ts for tosyl or–SO2-C6H4CH3; Ts2O for tolylsulfonic anhydride or tosyl-anhydride; TsOH for p-tolylsulfonic acid; Pd for palladium; Ph for phenyl; PdOH for palladium hydroxide; Pd2 (dba) 3 for tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) ; Pd (PPh3) 4 for tetrakis (triphenyl-phosphine) palladium (0) ; PdCl2 (PPh3) 2 for trans-dichlorobis- (triphenylphosphine) palladium (II) ; Pd (dppf) Cl2 for [1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) ; Pt for platinum; Rh for rhodium; rt for room temperature; Ru for ruthenium; satd. For saturated; SFC for supercritical fluid chromatography; TBS for tert-butyl dimethylsilyl; TMS for trimethylsilyl; or TMSCl for trimethylsilyl chloride; Zn for zinc (powder) ; Zn (CN) 2 for zinc cyanide; TLC for Thin Layer Chromatography; H2O for water; N2 for nitrogen; H2 for hydrogen; LiOH for Lithium hydroxide; DAST for Diethylaminosulfur trifluoride; PCC for Pyridinium chlorochromate.
EXAMPLES
The compounds and processes of the present invention will be better understood in connection with the following examples, which are intended as an illustration only and not limiting of the scope of the invention. Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art and such changes and modifications including, without limitation, those relating to the chemical structures, substituents, derivatives, formulations and/or methods of the invention may be made without departing from the spirit of the invention and the scope of the appended claims.

Step 1a. Into a solution of rac- (4R) -4- [rac- (3R, 5S, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (10 g, 25.47 mmol, FREE BASE) in methanol (80 mL) , was added sulfuric acid (3 mL) and stirred at 50℃ for 5 hours. Monitored TLC showed the reaction was completed, the solvent was concentrated under reduced pressure and water (50 mL) was added. The water layer was extracted with EA (80 mL×3) and the combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 17%to 50%EtOAc in petroleum ether to afford methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (8.5 g, 20.91 mmol, 82.07%yield, FREE BASE) as a white powder.
Step 1b. To a stirred solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (2.4 g, 5.90 mmol, FREE BASE) and trimethylsilyl (1E) -N-trimethylsilylethanimidate (6.00 g, 29.51 mmol, 7.24 mL) in DCM (30 mL) were added 1-methylimidazole (2.42 g, 29.51 mmol, 2.35 mL) and Trimethylsilyl chloride (3.85 g, 35.42 mmol, 4.49 mL) . The mixture was stirred at 25℃ for 3 hours. Then the reaction was concentrated. The residue was eluted with 0 to 5%EA in PE to afford crude methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3, 7-bis (trimethylsilyloxy) -2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (3.1 g, 5.63 mmol, 95.32%yield, FREE BASE) as a colourless viscous oil.
Step 1c. To a stirred solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-bis [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy] -10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (300 mg, 472.35μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) and Methanol (5 mL) , was added hydrochloric acid (1.17 mL, 1N) . The mixture was stirred at 25℃ for 3 hours. Then the reaction was washed with saturated NaHCO3 (5 mL) , the aqueous was extracted with EA (20 mL×3) and the combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0%to 10%EtOAc in petroleum ether to afford methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (200 mg, 383.98 μmol, 81.29%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 1d. To a stirred solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (80.00 mg, 153.59μmol, FREE BASE) in DCM (5 mL) was added Dess-Martin Periodinane (195.43  mg, 460.78μmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 15 hours. Monitored TLC showed no SM and a new spot appeared. Filtered and concentrated, The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0%to 10%EtOAc in petroleum ether to afford methyl (4R) -4- [ (5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (20 mg, 38.55μmol, 25.10%yield, FREE BASE) as a white solid confirmed by HNMR.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.68-3.62 (m, 4H) , 2.60-2.49 (m, 1H) , 2.38-2.14 (m, 5H) , 2.03-1.98 (m, 2H) , 1.88-1.76 (m, 4H) , 1.64-1.56 (m, 3H) , 1.49-1.25 (m, 8H) , 1.20-1.12 (m, 2H) , 1.08-1.02 (m, 4H) , 0.93-0.84 (m, 12H) , 0.69 (s, 3H) , 0.05 (s, 3H) , 0.03 (s, 3H) .
Step 1e. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (288 mg, 555.08μmol, FREE BASE) in THF (2 mL) and water (2 mL) was added lithium hydroxide (13.29 mg, 555.08 μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 24 hr. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel to give (4R) -4- [ (5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (230 mg, 455.61μmol, 82.08%yield, FREE BASE) as a white solid. ESI-MS m/z=1008.27 (M-H) -.
Step 1f. Into a solution of (4R) -4- [ (5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (200 mg, 396.18μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) was added Bromo (ethynyl) magnesium (153.61 mg, 1.19 mmol, FREE BASE) at 0℃ under N2. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 2 hours. It was quenched with saturated NH4Cl solution and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered, and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel (PE/EA=4: 1 to 3: 1) to give (4R) -4- [ (3R, 5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (166 mg, 297.07 μmol, 74.98%yield, 95%purity, FREE BASE) as a yellow oil and the 3-site chiral hydroxy isomer.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ3.60 (ddd, J=11.2, 9.1, 4.7 Hz, 1H) , 2.48 (s, 1H) , 2.39 (ddd, J=15.2, 10.1, 4.8 Hz, 1H) , 2.26 (ddd, J=15.7, 9.4, 6.4 Hz, 1H) , 2.02–1.05 (m, 25H) , 0.99 (s, 3H) , 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.88 (s, 9H) , 0.65 (s, 3H) , 0.04 (d, J=2.8 Hz, 6H) .
Step 2a. Into a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (30 mg, 56.51μmol, FREE BASE) and benzenesulfonamide (17.77 mg, 113.03μmol, FREE BASE) in DMF (1 mL) was added EDC (21.67 mg, 113.03μmol) , DMAP (1.38 mg, 11.30μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. It was diluted with EtOAc and washed with water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel to give the (4R) -N- (benzenesulfonyl) -4- [ (3R, 5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanamide (10 mg, 14.92μmol, 26.41%yield, FREE BASE) as a white solid used in the next step.
Step 2b. Into a solution of (4R) -N- (benzenesulfonyl) -4- [ (3R, 5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanamide (10 mg, 14.92μmol, FREE BASE) in THF (2 mL) was added Hydrogen chloride solution 4.0M in dioxane (10.30 mg, 282.56μmol, 12.88μL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 24 hours. It was diluted with EtOAc and washed with water 3 times. The organic layer was washed  with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel to give (4R) -N- (benzenesulfonyl) -4- [ (3R, 5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-ethynyl-3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanamide (3.6 mg, 6.15μmol, 41.23%yield, 95%purity, FREE BASE) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.14 (s, 1H) , 8.10–8.04 (m, 2H) , 7.70–7.61 (m, 1H) , 7.59–7.51 (m, 2H) , 2.48 (s, 1H) , 2.36–2.11 (m, 2H) , 2.06–1.16 (m, 30H) , 0.98 (s, 3H) , 0.85 (d, J=6.2 Hz, 3H) , 0.61 (s, 3H) .
Into a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (30 mg, 56.51μmol, FREE BASE) in THF (2.99 mL) was added Hydrogen chloride solution 4.0M in dioxane (10.30 mg, 282.56μmol, 12.88μL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 24 hours. It was diluted with EtOAc and washed with water 3 times. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel to give (4R) -4- [ (3R, 5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-ethynyl-3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (19 mg, 43.33μmol, 76.67%yield, 95%purity, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ2.82 (s, 1H) , 2.36–2.14 (m, 2H) , 2.04 (d, J=12.5 Hz, 1H) , 1.91–1.74 (m, 7H) , 1.65 (d, J=11.0 Hz, 2H) , 1.58–1.40 (m, 7H) , 1.37–1.21 (m, 7H) , 0.99 (s, 3H) , 0.96 (d, J =6.5 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
Intermediate 1
Step Intermediate 1a. Into a solution of the compound from (4R) -4- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (20 g, 50.95 mmol, FREE BASE) in Methanol (120 mL) , was added concentrated hydrochloric acid (12 mL) at 0℃. The reaction was stirred at 25℃ for 2 hours and evaporated to dryness. The residue was diluted with EA (300 mL) , washed with saturated NaHCO3 (2×100 mL) and saturated NaCl (100 mL) solution. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (20 g, 49.19 mmol, 96.55%yield, FREE BASE) as a white solid
Step Intermediate 1b. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradeca hydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (20 g, 49.19 mmol, FREE BASE) in DMF (200 mL) , were added Imidazole (4.35 g, 63.95 mmol) and tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (9.27 g, 61.49 mmol, 11.44 mL) . The  reaction was stirred at 25℃ for 15 hours. The mixture was diluted with water (500 mL) and precipitated out of the solution, the precipitation was collected by filtration to afford methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-7-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (24.5 g, 47.04 mmol, 95.63%yield, FREE BASE) as a white powder.
Step Intermediate 1c. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-7-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (24.5 g, 47.04 mmol, FREE BASE) in pyridine (120 mL) , was added acetyl acetate (96.04 g, 940.76 mmol, 88.76 mL) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (1.15 g, 9.41 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 15 hours and evaporated to dryness. The residue was diluted with water (400 mL) and extracted with EA (3×200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0%to 10%EA in petroleum ether to afford methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (24 g, 42.64 mmol, 90.64%yield, FREE BASE) as colorless oil.
Step Intermediate 1d. To a stirred solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (24.00 g, 42.64 mmol, FREE BASE) in THF (100 mL) and water (20 mL) , was added hydrogen chloride solution 4.0M in dioxane (40 mL) in portion. The mixture was stirred at 25℃ for 1 hour. Then the reaction was extracted with EA (100 mL×3) and the combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (15.5 g, 34.55 mmol, 81.03%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step Intermediate 1e. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthr en-17-yl] pentanoate (7.5 g, 16.72 mmol, FREE BASE) in acetonitrile (100 mL) was added Dess-Martin Periodinane (8.86 g, 20.90 mmol) . The reaction was stirred at 50℃ for 5 hours. Then the reaction was diluted with water (100 mL) , the aqueous was extracted with EA (100 mL×3) and the combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated, The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0%to 20%EA in petroleum ether to afford methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (6.8 g, 15.23 mmol, 91.08%yield, FREE BASE) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.97-4.95 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 2.99 (t, J=14.4 Hz, 1H) , 2.43-1.06 (m, 28H) , 1.03 (s, 3H) , 0.93 (d, J=6.4 Hz, 6H) , 0.68 (s, 3H) .

Step 4a. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (230 mg, 514.98μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) was added bromo (ethynyl) magnesium (99.83 mg, 772.47μmol, FREE BASE) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 3 hours. It was quenched with NH4Cl aq. and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on sili gel to give methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] ph enanthren-17-yl] pentanoate (172 mg, 363.90μmol, 70.66%yield, FREE BASE) as a white solid (bottom pot) and methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (60 mg, 126.94μmol, 24.65%yield) and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 4b. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (40 mg, 84.63μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) was added 4-iodo-1, 1'-biphenyl (26.08mg, 93.09μmol) , iodocopper (1.61 mg, 8.46 μmol, 2.87e-1 μL) , dichloropalladium; triphenylphosphane (2.97 mg, 4.23 μmol) , and N, N-diethylethanamine (25.69 mg, 253.89μmol, 35.39μL) under N2 protection. The reaction mixture was stirred at 25℃for 24 hours. It was diluted with EtOAc and washed with water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel to give methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylphenyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (33.3 mg, 53.29μmol, 62.97%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 4c. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylphenyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (30 mg, 48.01μmol, FREE BASE) in MeOH (1 mL) and water (1 mL) was added sodium hydroxide (19.20 mg, 480.12μmol, 9.02μL) . The reaction mixture was stirred at 80℃ for 16 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) ,  filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel to give (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylphenyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (9.7 mg, 16.20μmol, 33.74%yield, 95%purity, FREE BASE) as a white solid and (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylphenyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradeca hydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (12 mg, 18.66μmol, 38.87%yield, 95%purity, FREE BASE) .
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.60–7.53 (m, 4H) , 7.52–7.42 (m, 4H) , 7.35 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 3.87 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 2.60 (t, J=13.1 Hz, 1H) , 2.34 (dddd, J=56.2, 15.8, 9.8, 5.8 Hz, 4H) , 2.07–1.11 (m, 30H) , 0.98 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.60–7.52 (m, 4H) , 7.52–7.41 (m, 4H) , 7.38–7.33 (m, 1H) , 4.90 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 2.48–2.22 (m, 3H) , 2.10 (d, J=0.6 Hz, 1H) , 2.07 (d, J=0.6 Hz, 3H) , 2.06–1.97 (m, 2H) , 1.91–1.07 (m, 28H) , 0.99 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
Into a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylphenyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (7 mg, 12.31μmol, FREE BASE) in DMF (2 mL) was added benzenesulfonamide (3.87 mg, 24.61μmol, FREE BASE) , EDC (4.72 mg, 24.61μmol) , DMAP (1.50 mg, 12.31μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. It was diluted with EtOAc and washed with water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel to give (4R) -N- (benzenesulfonyl) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenyl phenyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanamide (5.4 mg, 7.25μmol, 58.88%yield, 95%purity, FREE BASE) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.36 (s, 1H) , 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.70–7.61 (m, 1H) , 7.61–7.40 (m, 12H) , 7.40–7.31 (m, 1H) , 3.86 (s, 1H) , 2.60 (t, J=13.1 Hz, 1H) , 2.42–2.23 (m, 2H) , 2.22–2.12 (m, 1H) , 2.09–1.05 (m, 40H) , 0.97 (d, J=1.0 Hz, 3H) , 0.86 (d, J=6.1 Hz, 3H) , 0.61 (d, J=1.6 Hz, 3H) .
The title compound as a white solid (3 mg, 5.61μmol, 10.26%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 1 following similar procedure as Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.41–7.35 (m, 2H) , 7.34–7.29 (m, 3H) , 2.39–2.29 (m, 2H) , 2.25–2.16 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 1.92–1.85 (m, 3H) , 1.82–1.76 (m, 3H) , 1.73–1.09 (m, 20H) , 1.02 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (21 mg, 42.62μmol, 77.97%yield, FREE BASE) was prepared following the similar procedure as Example 5. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.41–7.36 (m, 2H) , 7.31 (dt, J=4.4, 2.8 Hz, 3H) , 3.80 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 2.69–2.55 (m, 1H) , 2.33 (ddd, J=15.1, 9.8, 5.2 Hz, 1H) , 2.20 (ddd, J=15.6, 9.4, 6.8 Hz, 1H) , 2.07–1.96 (m, 2H) , 1.90 (dt, J=15.9, 10.5 Hz, 3H) , 1.82–1.71 (m, 5H) , 1.70–1.63 (m, 1H) , 1.58–1.43 (m, 6H) , 1.39–1.27 (m, 4H) , 1.25–1.08 (m, 3H) , 0.99 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (10 mg, 15.83μmol, 41.04%yield, FREE BASE) was prepared from the compound from Example 8 following similar procedure as Example 6. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ8.04–7.97 (m, 2H) , 7.73–7.65 (m, 1H) , 7.62–7.54 (m, 2H) , 7.46–7.35 (m, 2H) , 7.35–7.26 (m, 3H) , 3.79 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 2.68–2.52 (m, 1H) , 2.26 (ddd, J=14.2, 8.7, 5.2 Hz, 1H) , 2.15 (dt, J=15.2, 7.9 Hz, 1H) , 2.06–1.91 (m, 2H) , 1.92–1.59 (m, 10H) , 1.58–1.40 (m, 6H) , 1.36–1.00 (m, 9H) , 0.98 (s, 3H) , 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.60 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (85 mg, 204.04μmol, 87.67%yield, FREE BASE) was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 5. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ3.78 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 2.77 (s, 1H) , 2.52 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.33 (ddd, J=15.2, 9.8, 5.3 Hz, 1H) , 2.19 (ddd, J=15.7, 9.5, 6.8 Hz, 1H) , 2.06–1.95 (m, 2H) , 1.94–1.73 (m, 5H) , 1.70–1.60 (m, 3H) , 1.56–1.42 (m, 7H) , 1.40–1.08 (m, 8H) , 0.95 (t, J=3.3 Hz, 6H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (67 mg, 125.07μmol, 77.25%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 as following similar procedure of Example 4. ESI-MS m/z=534.51 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.49 (ddd, J=5.0, 1.8, 1.0 Hz, 1H) , 7.83 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.52 (dt, J=7.8, 1.1 Hz, 1H) , 7.39 (ddd, J=7.7, 5.0, 1.2 Hz, 1H) , 2.42–2.27 (m, 2H) , 2.20 (ddd, J=15.6, 9.3, 6.8 Hz, 1H) , 2.14–2.07 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 2.02 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 1.98–1.07 (m, 25H) , 1.03 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.72 (s, 3H) .
Step 12a. 3, 3-dimethylbut-1-yne (36.78 mg, 447.82μmol) was dissolved in THF (5 mL) , and the solution was stirred under -78℃, and n-butyllithium (14.34 mg, 223.91μmol, 5.98μL) was added slowly, and the reaction mixture was stirred under-78℃for half an hour, methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 223.91μmol) in THF (0.5 mL) was added, and the reaction was stirred under-78℃for 3 hours. The reaction was monitored by TLC, SM was consumed up, and the water was added and the reaction was extracted with EA, and the EA layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, and the crude was purified by column chromatography to afford methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (3, 3-dimethylbut-1-ynyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (60 mg, 113.47μmol, 50.68%yield, FREE BASE) as a yellow oil and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 12b. Methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (3, 3-dimethylbut-1-ynyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (50.00 mg, 94.56μmol) was dissolved in methanol (5 mL) , water (5 mL) , and LiOH (67.94 mg, 2.84 mmol) , the reaction was stirred under 80℃for 16 hours. the reaction was acidified by diluted HCl solution, and extracted with DCM, and the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (3, 3-dimethylbut-1-ynyl) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (20 mg, 42.31μmol, 44.74%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=3.78 (d, J=2.8, 1H) , 2.47 (t, J=12.9, 1H) , 2.38–2.25 (m, 1H) , 2.25–2.07 (m, 1H) , 2.03–1.03 (m, 33H) , 1.00–0.89 (m, 6H) , 0.69 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -471.70, found 471.35
Into a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (2-pyridyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (20 mg, 37.33μmol, FREE BASE) in water (2 mL) and 1, 4-Dioxane (5 mL) , NaOH (1.49 mg, 37.33μmol, 7.01e-1 μL) was added, the resulting mixture was stirred for 16 hours at 100℃ and quenched with HCl at 0℃. The volatile matter was removed by rotary evaporator, the residue was subject to purified by flash column chromatography on  silica gel, eluted by dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1, (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (2-pyridyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (8 mg, 16.20μmol, 43.41%yield, FREE BASE) was afford as a white solid. ESI-MS m/z=492.36 [M-H] -1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.48 (ddd, J =5.0, 1.8, 1.0 Hz, 1H) , 7.82 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.52 (dt, J=7.9, 1.1 Hz, 1H) , 7.38 (ddd, J=7.7, 5.0, 1.2 Hz, 1H) , 3.81 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 2.65 (t, J=13.2 Hz, 1H) , 2.34 (ddd, J=15.2, 9.8, 5.2 Hz, 1H) , 2.20 (ddd, J=15.6, 9.4, 6.8 Hz, 1H) , 2.09–1.04 (m, 30H) , 1.00 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (19 mg, 45.61μmol, 71.86%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 5. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ3.86 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 2.70 (t, J=14.9 Hz, 1H) , 2.46–2.34 (m, 1H) , 2.26 (ddd, J=15.8, 9.6, 6.4 Hz, 1H) , 2.03–1.09 (m, 24H) , 0.94 (t, J=3.2 Hz, 6H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (8 mg, 17.44μmol, 41.22%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 4. ESI-MS m/z=457.30 (M-H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.86–4.80 (m, 1H) , 2.81 (s, 1H) , 2.22 (m, 4H) , 2.07–2.00 (m, 5H) , 1.84–1.33 (m, 17H) , 1.27–1.07 (m, 5H) , 0.97–0.82 (m, 6H) , 0.70 (s, 3H) .
Step 16a. To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (40 mg, 74.80μmol, FREE BASE) in DCM (10 mL) was added BOP (66.17 mg, 149.61μmol) and the reaction was stirred at 80 deg for 4 hours. Then it was evaporated at 40℃and purified by FLASH (acetone: PE=0-100%1 h) to afford methyl 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetate (32 mg, 52.82μmol, 70.61%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 16b. To a solution of methyl 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetate (32 mg, 52.82μmol, FREE BASE) in methanol (10 mL) and water 10 ml was added lithium hydroxide (6.33 mg, 264.11μmol) and the reaction was stirred at 25℃for 16 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9,  11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetic acid (26 mg, 43.94μmol, 83.18%yield, FREE BASE) as a white solid. ESI-MS m/z=590.43 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.35 (m, 5H) , 3.87 (s, 2H) , 2.26 (m, 3H) , 2.09–2.01 (m, 4H) , 1.97–1.47 (m, 13H) , 1.44–0.82 (m, 19H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (15 mg, 28.37μmol, 38.49%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 12. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=4.86–4.83 (m, 1H) , 2.37–2.27 (m, 1H) , 2.26–2.13 (m, 4H) , 2.08–1.97 (m, 5H) , 1.94–1.03 (m, 29H) , 1.02–0.86 (m, 9H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound (15 mg, 27.74μmol, 29.33%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 12. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=4.85 (t, J=3.0, 1H) , 2.55–2.37 (m, 1H) , 2.39–2.25 (m, 1H) , 2.26–2.12 (m, 2H) , 2.09–1.96 (m, 5H) , 1.93–1.03 (m, 33H) , 1.03–0.89 (m, 6H) , 0.70 (d, J=2.5, 3H) LCMS (ESI) calcd for [M-H] -539.77, found 539.62
The title compound as a white solid (50 mg, 100.25μmol, 61.80%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example13. 1HNMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=3.78 (d, J=2.8, 1H) , 2.56–2.39 (m, 2H) , 2.38–2.26 (m, 1H) , 2.25–2.13 (m, 1H) , 2.04–1.04 (m, 34H) , 0.95 (t, J=3.3, 6H) , 0.69 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -497.74, found 497.35.

The title compound as a white solid (8.3 mg, 13.56μmol, 32.06%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 6. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.08–7.94 (m, 2H) , 7.76–7.60 (m, 1H) , 7.63–7.48 (m, 2H) , 3.76 (d, J=2.8, 1H) , 2.46 (t, J=12.8, 1H) , 2.32–2.18 (m, 1H) , 2.20–2.08 (m, 1H) , 2.05–1.87 (m, 2H) , 1.87–0.97 (m, 31H) , 0.94 (s, 3H) , 0.86 (d, J=6.3, 3H) , 0.59 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -610.87, found 610.43
The title compound as a white solid (20 mg, 37.40μmol, 31.58%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.43–7.38 (m, 2H) , 7.33–7.28 (m, 3H) , 4.89 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.49 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.40 (ddd, J=15.5, 10.2, 5.1 Hz, 1H) , 2.26 (ddd, J=15.5, 9.6, 6.3 Hz, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 2.00 (dd, J=11.8, 6.5 Hz, 2H) , 1.91–1.76 (m, 6H) , 1.71–1.08 (m, 16H) , 0.98 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (5 mg, 10.15μmol, 8.57%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 5. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.44–7.38 (m, 2H) , 7.31–7.27 (m, 3H) , 3.88 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 2.77 (t, J=14.7 Hz, 1H) , 2.40 (ddd, J=15.4, 10.1, 5.1 Hz, 1H) , 2.27 (ddd, J=15.9, 9.6, 6.5 Hz, 1H) , 2.10–1.73 (m, 9H) , 1.68–1.60 (m, 2H) , 1.54–1.12 (m, 16H) , 0.97 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.68 (s, 3H) .

Step 27a. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 223.91μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) was added Phenylmagnesium bromide (60.90 mg, 335.86μmol) . The reaction mixture was stirred at 0℃ for 3 hours. It was quenched by water (50 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (100 mL×2) and the combined organics were dried (Na2SO4) , filtered, and concentrated. The residue was purified by chromatography (silica, 0-50%EA in PE) to afford methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-phenyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (60 mg, 114.34μmol, 51.07%yield) and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 27b. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-phenyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (60.00 mg, 114.34μmol) in THF (3 mL) and Water Reagent (Deionized water) (3 mL) was added Lithium hydroxide monohydrate 98% (47.98 mg, 1.14 mmol, 31.78μL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated to give (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-phenyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (50 mg, 97.90μmol, 85.62%yield) as colorless gum.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56–7.47 (m, 2H) , 7.34 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 2H) , 7.29–7.19 (m, 1H) , 4.83 (s, 1H) , 3.95–3.85 (m, 1H) , 2.58–2.42 (m, 1H) , 2.41–2.13 (m, 4H) , 2.11 (s, 3H) , 2.09–1.98 (m, 4H) , 1.98–1.87 (m, 3H) , 1.87–1.72 (m, 5H) , 1.72–1.53 (m, 4H) , 1.53–1.23 (m, 12H) , 1.23–1.03 (m, 4H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 4H) , 0.83 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (50 mg, 97.90μmol, 85.62%yield) was prepared following similar procedure as Example27. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56–7.47 (m, 2H) , 7.34 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 2H) , 7.29–7.19 (m, 1H) , 4.83 (s, 1H) , 3.95–3.85 (m, 1H) , 2.58–2.42 (m, 1H) , 2.41–2.13 (m, 4H) , 2.11 (s, 3H) , 2.09–1.98 (m, 4H) , 1.98–1.87 (m, 3H) , 1.87–1.72 (m, 5H) , 1.72–1.53 (m, 4H) , 1.53–1.23 (m, 12H) , 1.23–1.03 (m, 4H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 4H) , 0.83 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (6 mg, 12.80μmol, 65.38%yield) was prepared from the compound from Example 27 following similar procedure as Example13.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.55–7.45 (m, 2H) , 7.28 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 2H) , 7.17 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 4.83 (s, 1H) , 3.82 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 2.91–2.73 (m, 1H) , 2.34 (ddd, J=15.2, 9.9, 5.2 Hz, 2H) , 2.27–2.16 (m, 2H) , 2.13–2.00 (m, 3H) , 1.96–1.84 (m, 4H) , 1.85–1.61 (m, 5H) , 1.60–1.42 (m, 8H) , 1.42–1.11 (m, 11H) , 1.03 (s, 3H) , 0.97 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 3H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (40 mg, 70.45μmol, 81.98%yield) was prepared from the compound from Example 27 following similar procedure as Example16.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54–7.43 (m, 2H) , 7.38–7.25 (m, 2H) , 7.19 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 5.45 (dd, J=5.8, 2.1 Hz, 1H) , 3.96–3.83 (m, 4H) , 2.58 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.40–2.12 (m, 3H) , 2.12–1.93 (m, 6H) , 1.91 (s, 5H) , 1.86–1.63 (m, 7H) , 1.63–1.08 (m, 16H) , 1.06 (s, 3H) , 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.73 (s, 3H)
The title compound (45 mg, 92.45μmol, 62.73%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example17 following similar procedure as Example 13. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=3.78 (d, J=2.8, 1H) , 2.56–2.45 (m, 1H) , 2.40–2.27 (m, 1H) , 2.28–2.13 (m, 3H) , 2.06–1.03 (m, 31H) , 1.02–0.81 (m, 9H) , 0.69 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -485.72, found 485.36.
The title compound (5 mg, 8.36μmol, 34.12%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example18 following similar procedure as Example 16.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=4.86–4.83 (m, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 2.51–2.37 (m, 1H) , 2.37–2.07 (m, 3H) , 2.03 (s, 5H) , 1.92–1.27 (m, 32H) , 1.24–1.08 (m, 4H) , 0.70 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -596.82, found 596.47.
The title compound (10 mg, 17.99μmol, 34.17%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example32 following similar procedure as Example 13.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=3.81–3.76 (m, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 2.57–2.37 (m, 2H) , 2.37–2.25 (m, 1H) , 2.21–2.09 (m, 1H) , 2.06–1.05 (m, 35H) , 1.01–0.90 (m, 6H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (6 mg, 11.03μmol, 41.03%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example31 following similar procedure as Example 16.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=3.81–3.76 (m, 1H) , 3.74 (s, 2H) , 2.48 (t, J=12.5, 1H) , 2.38–2.26 (m, 1H) , 2.26–2.08 (m, 3H) , 2.06–1.25 (m, 27H) , 1.25–1.03 (m, 3H) , 1.02–0.86 (m, 9H) , 0.69 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -542.78, found 542.39.
The title compound (50 mg, 92.46μmol, 64.12%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 12. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=4.87–4.83 (m, 1H) , 2.46–2.27 (m, 3H) , 2.26–2.12 (m, 1H) , 2.10–1.95 (m, 5H) , 1.94–1.06 (m, 31H) , 0.96 (d, J=6.2, 6H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound (3.4 mg, 6.18μmol, 16.64%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example16 following similar procedure as Example 13.
ESI-MS m/z=548.38 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.62–7.05 (m, 5H) , 3.80 (s, 2H) , 3.25 (s, 1H) , 2.61 (s, 1H) , 2.18 (d, J=7.9 Hz, 3H) , 1.96–0.97 (m, 32H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound (92 mg, 163.47μmol, 90.67%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from Intermediate 1 following similar procedure of Example 12. ESI-MS m/z=561.15 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.30–7.20 (m, 4H) , 7.20–7.14 (m, 1H) , 4.83 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 2.79 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 2.54 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 2.33 (ddd, J=15.1, 9.7, 5.3 Hz, 1H) , 2.26–2.11 (m, 2H) , 2.01–1.02 (m, 28H) , 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.88 (s, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (76 mg, 134.57μmol, 79.48%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from Intermediate 1 following similar procedure of Example 12. ESI-MS m/z=563.63 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.31–7.23 (m, 2H) , 7.01–6.91 (m, 3H) , 4.82 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 2.32 (ddd, J=15.1, 9.8, 5.2 Hz, 1H) , 2.25–2.12 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 2.01–1.03 (m, 27H) , 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.85 (s, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (49 mg, 82.66μmol, 61.93%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example11 following similar procedure as Example 16.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.49 (ddd, J=5.0, 1.7, 0.9 Hz, 1H) , 7.86–7.78 (m, 1H) , 7.76–7.56 (m, 1H) , 7.55–7.48 (m, 1H) , 7.42–7.36 (m, 1H) , 4.87 (s, 1H) , 3.87 (s, 2H) , 2.43–1.05 (m, 27H) , 1.03 (s, 3H) , 1.01–0.96 (m, 3H) , 0.89 (d, J=9.7 Hz, 1H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (38 mg, 61.31μmol, 74.73%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example37 following similar procedure as Example 16.
ESI-MS m/z=618.62 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.31–7.21 (m, 4H) , 7.20–7.12 (m, 1H) , 4.85–4.79 (m, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 2.79 (t, J=7.1 Hz, 2H) , 2.54 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 2.30 (ddd, J=14.8, 10.1, 5.1 Hz, 1H) , 2.22–2.11 (m, 2H) , 2.09–1.02 (m, 26H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.88 (s, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (31 mg, 49.86μmol, 66.04%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 38 following similar procedure as Example 16.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.31–7.21 (m, 4H) , 7.20–7.12 (m, 1H) , 4.85–4.79 (m, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 2.79 (t, J =7.1 Hz, 2H) , 2.54 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 2.30 (ddd, J=14.8, 10.1, 5.1 Hz, 1H) , 2.22–2.11 (m, 2H) , 2.09–1.02 (m, 26H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.88 (s, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (109 mg, 173.89μmol, 85.72%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.41–7.30 (m, 4H) , 7.13 (ddt, J=7.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.06–6.98 (m, 2H) , 6.96–6.88 (m, 2H) , 4.89 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 2.48–2.20 (m, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 1.89–1.74 (m, 7H) , 1.72–1.27 (m, 14H) , 1.22–1.02 (m, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (9 mg, 15.39μmol, 64.31%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 42 following similar procedure as Example 13.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.42–7.32 (m, 3H) , 7.19–7.10 (m, 1H) , 7.05–6.97 (m, 2H) , 6.97–6.87 (m, 2H) , 3.80 (d, J=3.4 Hz, 1H) , 2.62 (d, J=13.1 Hz, 1H) , 2.39–2.06 (m, 2H) , 2.02 (dd, J=9.3, 3.9 Hz, 2H) , 1.95–1.68 (m, 10H) , 1.58–1.08 (m, 17H) , 0.98 (s, 3H) , 0.98–0.95 (m, 3H) .

The title compound (40 mg, 67.59μmol, 74.45%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 24 following similar procedure as Example 16.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.37 (ddd, J=5.7, 3.1, 1.2 Hz, 2H) , 7.33–7.28 (m, 3H) , 3.87 (s, 2H) , 2.81 (s, 1H) , 2.48 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.30 (ddd, J=14.7, 10.0, 5.2 Hz, 1H) , 2.21–2.10 (m, 1H) , 2.03 (s, 3H) , 1.95–1.29 (m, 20H) , 1.05–0.94 (m, 6H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (74 mg, 108.21μmol, 94.40%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 42 following similar procedure as Example 16.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.41–7.33 (m, 3H) , 7.18–7.10 (m, 1H) , 7.01 (dt, J=7.8, 1.1 Hz, 2H) , 6.95–6.88 (m, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) , 0.98 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (29 mg, 52.75μmol, 62.44%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 44 following similar procedure as Example 13.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.37–7.33 (m, 2H) , 7.29 (ddd, J=6.3, 2.7, 0.6 Hz, 3H) , 3.81 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 3.77 (s, 2H) , 2.87–2.70 (m, 1H) , 2.31 (ddd, J=15.0, 10.2, 4.6 Hz, 1H) , 2.22–2.09 (m, 1H) , 2.01 (dd, J=15.7, 4.4 Hz, 2H) , 1.95–1.68 (m, 9H) , 1.65–1.42 (m, 8H) , 1.38–1.17 (m, 8H) , 0.98 (d, J=6.1 Hz, 6H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound (2.5 mg, 4.80μmol, 38.60%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 37 following similar procedure as Example 13.
ESI-MS m/z=519.57. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.31–7.20 (m, 4H) , 7.16 (td, J=6.3, 2.7 Hz, 1H) , 3.74 (d, J=18.5 Hz, 1H) , 2.78 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 2.52 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 2.43 (t, J=13.2 Hz, 1H) , 2.33 (ddd, J= 15.2, 9.8, 5.2 Hz, 1H) , 2.19 (ddd, J=15.6, 9.4, 6.7 Hz, 1H) , 2.10–1.03 (m, 31H) , 0.96 (t, J=7.0 Hz, 4H) , 0.86 (s, 4H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound (1.5 mg, 2.87μmol, 23.15%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 38 following similar procedure as Example 13.
ESI-MS m/z=521.42. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.33–7.20 (m, 2H) , 7.06–6.89 (m, 3H) , 4.78 (s, 2H) , 3.76 (s, 1H) , 2.48 (t, J=13.3 Hz, 1H) , 2.33 (ddd, J=15.0, 9.8, 5.2 Hz, 1H) , 2.19 (ddd, J=15.7, 9.5, 6.8 Hz, 1H) , 2.04 –1.08 (m, 30H) , 1.06–0.88 (m, 5H) , 0.84 (s, 3H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound (1.5 mg, 2.87μmol, 23.15%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 12. ESI-MS m/z=561.26 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.30–7.22 (m, 4H) , 7.21–7.15 (m, 1H) , 4.85 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.78 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 2.47 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 2.39–2.29 (m, 2H) , 2.28–2.14 (m, 2H) , 2.13–1.04 (m, 24H) , 0.97 (d, J=6.9 Hz, 7H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (29 mg, 51.35μmol, 72.49%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 12. ESI-MS m/z=563.17 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.27 (dd, J=8.8, 7.3 Hz, 2H) , 7.02–6.86 (m, 3H) , 4.93 (s, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 3.09 (t, J=14.4 Hz, 1H) , 2.56–2.42 (m, 1H) , 2.34 (ddd, J=14.7, 9.1, 4.7 Hz, 4H) , 2.27–1.11 (m, 17H) , 1.07 (s, 3H) , 0.97 (q, J=3.7 Hz, 6H) , 0.75 (s, 3H) , 0.71 (d, J=2.7 Hz, 3H) .

The title compound (6 mg, 11.52μmol, 64.84%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 49 following similar procedure as Example 13.
ESI-MS m/z=519.25. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.32–7.21 (m, 4H) , 7.18 (dd, J=6.9, 2.4 Hz, 1H) , 4.85 (s, 1H) , 3.80 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 2.78 (dt, J=15.3, 7.4 Hz, 2H) , 2.57–0.81 (m, 71H) , 0.80–0.66 (m, 5H) .
The title compound (5 mg, 9.57μmol, 54.02%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 50 following similar procedure as Example 13.
ESI-MS m/z=521.42. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.34–7.21 (m, 2H) , 6.99–6.91 (m, 3H) , 4.71 (d, J=2.4 Hz, 2H) , 2.65–0.83 (m, 35H) , 0.80–0.67 (m, 3H) .
The title compound (4.5 mg, 7.53μmol, 30.70%yield) as a white solid was prepared from the compound from Example 35 following similar procedure as Example 16. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=4.86–4.84 (m, 1H) , 3.73 (d, J=1.2, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.22–2.10 (m, 1H) , 2.02 (s, 5H) , 1.93–1.05 (m, 32H) , 1.01–0.89 (m, 6H) , 0.70 (s, 3H) . 1 LCMS (ESI) calcd for [M-H] -=596.82, found 596.47
The title compound (4.1 mg, 8.22μmol, 45.61%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 35 following similar procedure as Example 13.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=3.79 (s, 1H) , 2.71–2.58 (m, 1H) , 2.43–2.25 (m, 2H) , 2.22–2.13 (m, 1H) , 2.04–1.08 (m, 33H) , 1.03–0.88 (m, 6H) , 0.69 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -=497.74, found 497.35

The title compound (15 mg, 29.14μmol, 77.04%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 12. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ4.86-4.84 (m, 1H) , 2.38-1.09 (m, 38H) , 0.97-0.95 (m, 6H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound (29 mg, 52.75μmol, 62.44%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 35 following similar procedure as Example 6.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.02–7.95 (m, 2H) , 7.70–7.64 (m, 1H) , 7.61–7.53 (m, 2H) , 4.85–4.81 (m, 1H) , 2.37 (d, J=14.2, 2H) , 2.30–2.08 (m, 3H) , 2.06–1.93 (m, 6H) , 1.84–1.61 (m, 12H) , 1.58–1.27 (m, 18H) , 1.19 (s, 5H) , 0.97 (d, J=7.5, 3H) , 0.86 (d, J=6.3, 3H) , 0.60 (s, 3H) .
The title compound (4.2 mg, 6.58μmol, 35.60%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 20 following similar procedure as Example 6.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.03–7.95 (m, 2H) , 7.70–7.64 (m, 1H) , 7.62–7.53 (m, 2H) , 3.76 (d, J=2.8, 1H) , 2.51–2.37 (m, 2H) , 2.31–2.21 (m, 1H) , 2.19–2.08 (m, 1H) , 2.04–1.90 (m, 2H) , 1.88–1.00 (m, 37H) , 0.94 (s, 3H) , 0.86 (d, J=6.4, 3H) , 0.59 (s, 3H) .
The title compound (100 mg, 194.27μmol, 68.48%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 12. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=4.86–4.83 (m, 1H) , 2.40–2.26 (m, 1H) , 2.26–2.12 (m, 2H) , 2.11–1.94 (m, 5H) , 1.95–1.73 (m, 4H) , 1.73–1.25 (m, 14H) , 1.26–1.07 (m, 12H) , 1.02–0.87 (m, 6H) , 0.70 (s, 3H) .

The title compound (20 mg, 37.82μmol, 78.96%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 12. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ4.86-4.84 (m, 1H) , 2.38-1.09 (m, 37H) , 0.97-0.90 (m, 9H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound (72.3 mg, 118.37μmol, 77.85%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.61 –7.51 (m, 4H) , 7.50–7.41 (m, 4H) , 7.39–7.32 (m, 1H) , 4.90 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 2.50 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.39 (ddd, J=15.5, 10.1, 5.1 Hz, 1H) , 2.26 (ddd, J=15.9, 9.7, 6.4 Hz, 1H) , 2.08 (s, 3H) , 2.05–1.95 (m, 2H) , 1.93–1.76 (m, 6H) , 1.73–1.05 (m, 19H) , 0.98 (s, 3H) , 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (40 mg, 63.81μmol, 58.42%yield) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.41–7.31 (m, 4H) , 7.18–7.09 (m, 1H) , 7.05–6.97 (m, 2H) , 6.97–6.85 (m, 2H) , 4.89 (q, J=3.1 Hz, 1H) , 2.47 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.38 (ddt, J=14.4, 9.2, 4.9 Hz, 1H) , 2.25 (ddd, J=15.9, 9.7, 6.4 Hz, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 2.02–1.94 (m, 2H) , 1.89–1.75 (m, 6H) , 1.70–1.03 (m, 18H) , 0.97 (s, 3H) , 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (4 mg, 6.23μmol, 16.66%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 7 following similar procedure as Example 6.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.45–7.25 (m, 5H) , 3.57 (m, 3H) , 2.95 (m, 3H) , 2.17 (m, 9H) , 1.83–1.38 (m, 14H) , 1.25–1.12 (m, 4H) , 1.03–0.85 (m, 7H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (10 mg, 16.08μmol, 41.39%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 58 following similar procedure as Example 6.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=4.86–4.83 (m, 1H) , 3.57 (t, J=6.9, 2H) , 2.94 (t, J=6.9, 2H) , 2.32–2.15 (m, 2H) , 2.03 (d, J=0.6, 5H) , 1.92–1.28 (m, 25H) , 1.26–1.14 (m, 11H) , 1.02–0.88 (m, 6H) , 0.70 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -620.87, found 620.45
The title compound (10 mg, 17.71μmol, 51.24%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.36–7.15 (m, 2H) , 7.01–6.73 (m, 2H) , 4.84–4.74 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 2.42–0.83 (m, 40H) , 0.71 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -=563.75, found 563.43
The title compound (60 mg, 106.24μmol, 61.49%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.38–7.16 (m, 2H) , 6.95–6.76 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.37–2.26 (m, 2H) , 2.25–2.14 (m, 1H) , 2.05 (s, 5H) , 1.95–1.09 (m, 22H) , 1.01 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.5, 3H) , 0.71 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -=563.75, found 563.43

The title compound (6 mg, 11.22μmol, 47.36%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.51–7.37 (m, 2H) , 7.39–7.20 (m, 3H) , 4.81–4.66 (m, 1H) , 2.38–2.02 (m, 4H) , 2.01–1.94 (m, 3H) , 1.91–1.16 (m, 24H) , 1.12 (t, J=9.6, 1H) , 1.08–0.92 (m, 6H) , 0.71 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -=533.72 found 533.62
The title compound (60 mg, 112.21μmol, 61.57%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.44–7.33 (m, 2H) , 7.35–7.25 (m, 3H) , 4.81–4.63 (m, 1H) , 2.41–2.12 (m, 2H) , 2.12–1.91 (m, 5H) , 1.92–1.14 (m, 24H) , 1.07–0.91 (m, 7H) , 0.73 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -=533.72 found 533.62
The title compound (32.7 mg, 53.53μmol, 90.41%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.61 –7.56 (m, 2H) , 7.53–7.49 (m, 1H) , 7.46–7.40 (m, 2H) , 7.39–7.32 (m, 3H) , 7.29 (ddd, J=7.7, 6.0, 2.9 Hz, 1H) , 4.86 (q, J=3.1 Hz, 1H) , 2.52–2.22 (m, 4H) , 2.04–1.96 (m, 2H) , 1.93 (s, 3H) , 1.90–1.27 (m, 20H) , 1.19–1.03 (m, 3H) , 1.02–0.82 (m, 6H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (75.6 mg, 123.77μmol, 96.67%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.66 –7.64 (m, 1H) , 7.59–7.52 (m, 3H) , 7.44 (ddd, J=7.6, 6.8, 1.2 Hz, 2H) , 7.39–7.34 (m, 3H) , 4.90 (d, J=3.1 Hz, 1H) ,  2.50 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.44–2.22 (m, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 2.04–1.76 (m, 10H) , 1.72–1.03 (m, 20H) , 0.98 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound (40 mg, 66.37μmol, 90.96%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.50 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 4.89 (q, J=3.1 Hz, 1H) , 2.48 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.43–2.20 (m, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 2.00 (ddd, J=12.7, 6.9, 2.6 Hz, 2H) , 1.93–1.75 (m, 6H) , 1.72–1.05 (m, 20H) , 0.98 (s, 3H) , 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (196 mg, 325.19μmol, 87.20 %yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 4.89 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.47–2.20 (m, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 2.04–1.96 (m, 2H) , 1.92–1.79 (m, 5H) , 1.79–1.02 (m, 19H) , 0.99 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (20 mg, 37.40μmol) in 2-methylpropan-2-ol (9.98 mL) and 10 ml water was added 4- (4, 6-dimethoxy-1, 3, 5-triazin-2-yl) -4-methyl-morpholin-4-ium; chloride (15.53 mg, 56.10μmol) and the reaction was stirred at 25℃for 16 hours. Then it was purified by C 18 FLASH (MeOH: water=0-100%1 h) to get 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] ethylphosphonic acid (6 mg, 9.35 μmol, 25.00%yield, FREE BASE) as a white solid. ESI-MS m/z=640.77 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.35 (m, 5H) , 4.87–4.86 (m, 1H) , 3.49–3.37 (m, 2H) , 2.27–2.16 (m, 1H) , 2.05 (m, 6H) , 1.77 (m, 17H) , 1.34 (m, 9H) , 1.05–0.93 (m, 6H) , 0.71 (s, 3H) .

The title compound (6 mg, 11.10μmol, 51.30%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 12. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.72 (m, 1H) , 2.37–1.88 (m, 9H) , 1.79–1.23 (m, 32H) , 1.16–0.91 (m, 8H) , 0.74 (s, 3H) .
The title compound (62 mg, 114.65μmol, 84.81%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 12. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ4.71 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 2.40–1.92 (m, 7H) , 1.92–0.93 (m, 41H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (16 mg, 32.08μmol, 57.83%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 74 following similar procedure as Example 13.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.41 (s, 1H) , 2.55–2.14 (m, 3H) , 2.04–0.96 (m, 38H) , 0.71 (s, 3H) .
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.03 (dt, J=8.3, 1.1 Hz, 3H) , 7.62 (ddd, J=8.4, 6.5, 1.3 Hz, 2H) , 7.54–7.47 (m, 3H) , 7.46–7.39 (m, 1H) , 5.21 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 3.11 (t, J=14.2 Hz, 1H) , 2.59 (td, J=15.3, 14.1, 5.4 Hz, 2H) , 2.37–1.15 (m, 45H) , 1.12 (d, J=0.9 Hz, 4H) , 1.07–0.81 (m, 8H) , 0.78 (d, J=2.0 Hz, 3H) , 0.74 (d, J=2.4 Hz, 1H) .

The title compound (196 mg, 325.19μmol, 87.20%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 66 following similar procedure as Example 13.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.43–7.36 (m, 2H) , 7.36–7.27 (m, 3H) , 3.49–3.43 (m, 1H) , 2.36–2.15 (m, 3H) , 2.10–1.18 (m, 32H) , 1.03–0.92 (m, 6H) , 0.72 (s, 3H) .
LCMS (ESI) calcd for [M-H] -=491.69, found 491.35
The title compound (10 mg, 20.30μmol, 55.69%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 67 following similar procedure as Example 13.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.41–7.34 (m, 2H) , 7.35–7.22 (m, 3H) , 3.49–3.35 (m, 1H) , 2.39–2.23 (m, 1H) , 2.25–2.11 (m, 1H) , 2.12–1.98 (m, 1H) , 1.97–0.81 (m, 36H) , 0.71 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -=491.69, found491.35
(4R) -4- [ (3S, 5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (10 mg, 18.70μmol) was dissolved in DMF (2.01 mL) , and HATU (14.22 mg, 37.40μmol) was added, TEA (3.78 mg, 37.40μmol, 5.21 μL) was added, the reaction was stirred for half an hour, 2-aminoethanesulfonic acid (4.68 mg, 37.40μmol) was added, the reaction was stirred under 25℃for 16 hours, and the reaction was evaporated to afford the crude, the crude was purified by flash chromatography to afford the 2- [ [ (4R) -4- [ (3S, 5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclo penta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] ethanesulfonic acid (3 mg, 4.67μmol, 24.99%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.44–7.36 (m, 2H) , 7.36–7.26 (m, 3H) , 4.79–4.72 (m, 1H) , 3.57 (t, J=6.9, 2H) , 2.94 (dd, J=7.3, 6.5, 2H) , 2.29–2.01 (m, 6H) , 1.97 (s, 3H) , 1.93–1.05 (m, 34H) , 1.02 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.5, 3H) , 0.72 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -640.86.69 found 640.54.

The title compound (16 mg, 22.29μmol, 54.45%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 60 following similar procedure as Example 79.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.62–7.54 (m, 4H) , 7.51–7.38 (m, 4H) , 7.37–7.29 (m, 1H) , 3.58 (s, 2H) , 2.96 (s, 2H) , 2.50 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.23 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.93–1.61 (m, 10H) , 1.59–1.49 (m, 3H) , 1.49–1.06 (m, 12H) , 1.00 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound (5 mg, 6.81μmol, 17.08%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 61 following similar procedure as Example 79.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.46–7.32 (m, 4H) , 7.18–7.10 (m, 1H) , 7.01–6.96 (m, 2H) , 6.94–6.84 (m, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 2.96 (s, 2H) , 2.47 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.31–2.06 (m, 3H) , 2.03 (s, 4H) , 1.94–1.61 (m, 10H) , 1.52 (dd, J=14.7, 6.6 Hz, 3H) , 1.47–1.14 (m, 15H) , 0.99 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
Step 82a. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 247.17μmol, FREE BASE) in Pyridine (4.91 mL) , 2, 2-dimethylpropanoyl chloride (89.41 mg, 741.51μmol, 90.77μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. the resulting mixture was stirred for 16 hours at 70℃. the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed, the water phase was extracted with DCM as three times, the organic phase was combined and washed with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. the crude product was subjected to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted  with dichloromethane: methanol = 100: 1 to 10: 1. methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (2, 2-dimethylpropanoyloxy) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (98 mg, 200.53μmol, 81.13%yield, FREE BASE) was afforded as an yellow solid.
Step 82b. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (2, 2-dimethylpropanoyloxy) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (98 mg, 200.53μmol, FREE BASE) and ethynylbenzene (81.92 mg, 802.13μmol, 88.09μL, FREE BASE) in THF (4.74 mL) , butyllithium (2.4 M, 167.11μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. the resulting mixture was stirred for 2 hr at -20℃. the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed, the water phase was extracted with DCM as three times, the organic phase was combined and washed with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. the crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (2, 2-dimethylpropanoyloxy) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (105 mg, 177.72μmol, 88.62%yield, FREE BASE) was afforded as an white solid
Step 82c. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (2, 2-dimethylpropanoyloxy) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (15 mg, 25.39 μmol, FREE BASE) in water (2 mL) and 1, 4-Dioxane (5 mL) , lithium hydroxide hydrate (5.33 mg, 126.94μmol, 3.53μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. the resulting mixture was stirred for 4 hours at 25℃. the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃, the water phase was extracted with DCM as three times, the organic phase was combined and washed with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. the crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol = 100: 1 to 10: 1. (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (2, 2-dimethylpropanoyloxy) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (2.5 mg, 3.79μmol, 14.92%yield, FREE BASE) was afforded as white solid. ESI-MS m/z=575.63 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.41–7.26 (m, 5H) , 4.85–4.75 (s, 1H) , 3.87–3.72 (m, 1H) , 3.69–3.52 (m, 2H) , 2.69–2.45 (m, 3H) , 2.42–0.84 (m, 35H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (3.3 mg, 5.46μmol, 21.50%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared as following similar procedure of Example 82. ESI-MS m/z=575.36 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.42–7.35 (m, 2H) , 7.35–7.26 (m, 3H) , 4.85–4.75 (s, 1H) , 2.42–1.27 (m, 18H) , 1.23 (d, J=0.9 Hz, 11H) , 1.20–1.06 (m, 3H) , 1.05–0.99 (m, 4H) , 0.99–0.94 (m, 4H) , 0.90 (t, J=6.4 Hz, 1H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (59 mg, 100.55μmol, 71.07%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 27. ESI-MS m/z=585.37 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65–7.50 (m, 6H) , 7.40 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 2H) , 7.33–7.27 (m, 1H) , 4.89 (q, J=3.0 Hz, 1H) ,  2.62 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.32 (ddd, J=15.1, 9.8, 5.2 Hz, 1H) , 2.19 (ddd, J=15.6, 9.4, 6.8 Hz, 1H) , 2.13–1.08 (m, 26H) , 1.05 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (25.9 mg, 44.14μmol, 78.00%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 27. ESI-MS m/z=585.71. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.68–7.52 (m, 6H) , 7.42 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 2H) , 7.35–7.27 (m, 1H) , 4.88 (s, 1H) , 2.52 (t, J =13.9 Hz, 1H) , 2.40–2.26 (m, 2H) , 2.26–1.01 (m, 25H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 4H) , 0.84 (s, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (25.9 mg, 44.14μmol, 78.00%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 73 following similar procedure as Example 13.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.74–3.31 (m, 1H) , 2.42–1.63 (m, 17H) , 1.43–0.85 (m, 31H) , 0.72 (s, 3H) .
Into a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- [4-(trifluoromethyl) phenyl] ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (30 mg, 49.77μmol, FREE BASE) in Pyridine (1 mL) was added acetyl acetate (152.44 mg, 1.49 mmol, 140.89μL) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (6.08 mg, 49.77μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. It was diluted with EtOAc and washed with water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel to give (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-diacetoxy-10, 13-dimethyl-3- [2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (3 mg, 4.65 μmol, 9.35%yield, FREE BASE) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.74 (t, J=4.9 Hz, 4H) , 5.09 (d, J=3.3 Hz, 1H) , 2.64–2.41 (m, 5H) , 2.34–2.14 (m, 11H) , 2.10–1.94 (m, 7H) , 1.90–1.78 (m, 3H) , 1.75–1.42 (m, 16H) , 1.31 (dt, J=22.0, 10.6 Hz, 3H) , 1.18 (s, 3H) , 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.85 (s, 3H) .

The title compound (10 mg, 13.33μmol, 54.30%yield) as a white solid was prepared from the compound from Example 68 following similar procedure as Example 6. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.52 (s, 1H) , 8.09–8.01 (m, 2H) , 7.96–7.91 (m, 1H) , 7.68–7.63 (m, 1H) , 7.61–7.49 (m, 5H) , 7.46–7.33 (m, 5H) , 4.85 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 2.36–2.24 (m, 2H) , 2.22–2.11 (m, 1H) , 1.97 (t, J=3.7 Hz, 1H) , 1.93 (s, 3H) , 1.77–1.42 (m, 14H) , 1.37–1.01 (m, 13H) , 0.93 (s, 3H) , 0.87 (d, J=6.2 Hz, 3H) , 0.59 (s, 3H) .
The title compound (9 mg, 9.70μmol, 39.00%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 70 following similar procedure as Example 6.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.54 (s, 1H) , 8.08–8.00 (m, 2H) , 7.98–7.91 (m, 3H) , 7.60–7.46 (m, 5H) , 4.88 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.46 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.36–2.12 (m, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.03–1.47 (m, 19H) , 1.34–1.02 (m, 13H) , 0.97 (s, 3H) , 0.84 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.59 (s, 3H) .
The title compound (1.3 mg, 2.25μmol, 22.19%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 4. ESI-MS m/z=575.41. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.69–7.53 (m, 1H) , 7.34 (dt, J=7.5, 1.1 Hz, 1H) , 7.33–7.23 (m, 1H) , 7.12 (ddd, J=7.7, 5.7, 3.0 Hz, 1H) , 4.86 (s, 1H) , 2.51 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.40–2.25 (m, 2H) , 2.20 (q, J=7.6 Hz, 2H) , 2.11–1.97 (m, 6H) , 1.94–1.04 (m, 22H) , 1.01 (d, J=5.7 Hz, 3H) , 0.97 (dd, J=7.0, 2.3 Hz, 4H) , 0.90 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (4 mg, 5.87μmol, 81.65%yield) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 as following similar procedure of Example 4. ESI-MS m/z=679.64, 681.45 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.97–7.89 (m, 1H) , 7.69–7.59 (m, 2H) , 5.42–5.27 (m, 1H) , 2.67–2.47 (m, 2H) , 2.45–0.79 (m, 30H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (4.6 mg, 7.63μmol, 33.62%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 as following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.73–7.47 (m, 4H) , 2.51–1.95 (m, 9H) , 1.92–1.33 (m, 29H) , 1.18 (m, 3H) , 1.02–0.91 (m, 8H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (4.9 mg, 9.10μmol, 67.94%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.59 (d, J=83.8 Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.46–1.30 (m, 24H) , 1.21 (m, 3H) , 1.03–0.91 (m, 6H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (6.7 mg, 11.46μmol, 52.77%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ8.31 (s, 1H) , 7.86 (s, 2H) , 7.67–7.37 (m, 4H) , 2.63 (t, J=13.4 Hz, 1H) , 2.38–1.43 (m, 27H) , 1.20–0.88 (m, 9H) , 0.72 (s, 3H) .
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.42–7.37 (m, 2H) , 7.32–7.27 (m, 3H) , 4.88 (q, J=3.1 Hz, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 2.47 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.34 (ddd, J=15.3, 10.3, 5.1 Hz, 1H) , 2.21 (ddd, J=15.5, 9.7, 6.5 Hz, 1H) , 2.06 (s, 3H) ,  2.02–1.95 (m, 2H) , 1.89–1.74 (m, 7H) , 1.69–1.46 (m, 6H) , 1.43–1.05 (m, 10H) , 0.97 (s, 3H) , 0.92 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (11 mg, 16.47μmol, 62.39%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.43-7.29 (m, J=27.6 Hz, 5H) , 7.26–7.18 (m, 4H) , 4.89 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.51–2.34 (m, 2H) , 2.26 (m, J=15.6, 9.6, 6.3 Hz, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.02–1.94 (m, 2H) , 1.88–1.77 (m, 5H) , 1.62 (dd, J=21.3, 11.6 Hz, 4H) , 1.56–1.43 (m, 3H) , 1.39–1.06 (m, 10H) , 0.97 (s, 3H) , 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (3.7 mg, 6.14μmol, 45.07%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.81–7.38 (m, 4H) , 2.60–0.95 (m, 39H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (20 mg, 32.59μmol, 68.19%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.57–7.41 (m, 2H) , 7.37–7.22 (m, 2H) , 2.40–2.13 (m, 3H) , 2.05 (s, 5H) , 1.95–1.06 (m, 26H) , 1.04–0.83 (m, 6H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (15 mg, 24.45μmol, 51.14%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.57–7.36 (m, 2H) , 7.36–7.14 (m, 2H) , 4.83 (s, 1H) , 2.56–2.40 (m, 1H) , 2.39–2.13 (m, 4H) , 2.13–1.99 (m, 5H) , 1.96–1.39 (m, 15H) , 1.25–1.07 (m, 4H) , 1.07–0.83 (m, 8H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (8 mg, 13.04μmol, 40.91%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.54 (t, J=1.7, 1H) , 7.48 (ddd, J=8.0, 2.1, 1.1, 1H) , 7.36 (dt, J=7.8, 1.3, 1H) , 7.24 (t, J=7.9, 1H) , 2.47 (t, J=13.8, 1H) , 2.39–2.13 (m, 3H) , 2.04 (s, 5H) , 1.94–1.05 (m, 30H) , 1.05–0.80 (m, 7H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (20 mg, 32.59μmol, 68.19%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.61 (dd, J=8.0, 1.2, 1H) , 7.45 (dd, J=7.7, 1.7, 1H) , 7.31 (td, J=7.6, 1.2, 1H) , 7.26–7.09 (m, 1H) , 2.54 (t, J=13.8, 1H) , 2.40–2.14 (m, 3H) , 2.03 (d, J=6.9, 5H) , 1.94–1.11 (m, 26H) , 1.13–0.83 (m, 7H) , 0.73 (d, J=11.1, 3H) .
The title compound (13.6 mg, 24.08μmol, 81.99%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. ESI-MS m/z=563.27. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.35–7.23 (m, 2H) , 6.97 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H) , 6.88 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H) , 4.88 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.51 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.33 (ddd, J=15.2, 9.8, 5.2 Hz, 1H) , 2.20 (ddd, J=15.5, 9.4, 6.8 Hz, 1H) , 2.05 (d, J=14.0 Hz, 6H) , 1.97–1.03 (m, 19H) , 1.00 (s, 3H) , 0.97 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 4H) , 0.71 (s, 3H) .

The title compound (2.1 mg, 3.82μmol, 35.89%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from following similar procedure of Example 4. ESI-MS m/z=560.47. [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.14 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H) , 7.05 (ddd, J=8.9, 7.3, 1.6 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H) , 6.59 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H) , 4.87 (s, 1H) 2.52 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.33 (ddd, J=15.2, 9.8, 5.2 Hz, 1H) , 2.19 (ddd, J=15.6, 9.3, 6.7 Hz, 1H) , 2.12–1.97 (m, 6H) , 1.96–1.04 (m, 19H) , 1.01 (s, 3H) , 0.97 (dd, J=7.1, 2.7 Hz, 3H) , 0.88 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (9 mg, 14.59μmol, 61.36%yield) as a white solid was prepared from from the compound from Intermediate 1following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.55–7.48 (m, 2H) , 7.45–7.38 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 2.38–2.13 (m, 3H) , 2.02 (d, J=8.7 Hz, 4H) , 1.94–1.05 (m, 29H) , 1.01 (s, 3H) , 0.98–0.93 (m, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (4.7 mg, 7.94μmol, 80.19%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. ESI-MS m/z=590.18. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.44–7.36 (m, 1H) , 7.35–7.27 (m, 1H) , 7.12 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 4.84 (s, 1H) , 2.50 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.32 (ddd, J=15.2, 9.8, 5.3 Hz, 1H) , 2.25–2.13 (m, 4H) , 2.12–1.97 (m, 6H) , 1.96 –1.05 (m, 20H) , 1.01 (s, 3H) , 0.96 (dd, J=5.5, 3.9 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (0.8 mg, 1.38μmol, 27.31%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. ESI-MS m/z=576.49. [M-H] -. 1H NMR  (400 MHz, CD3OD) δ7.31 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H) , 7.27–7.20 (m, 1H) , 7.02–6.95 (m, 1H) , 6.87 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H) , 4.87 (d, J=4.7 Hz, 1H) , 2.89 (s, 6H) , 2.51 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.39–2.24 (m, 3H) , 2.23–2.13 (m, 2H) , 2.02 (s, 5H) , 1.98–1.05 (m, 16H) , 1.00 (d, J=4.9 Hz, 3H) , 0.97 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 3H) , 0.93–0.83 (m, 3H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (8.6 mg, 15.36μmol, 44.04%yield) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 2.48 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.39–2.23 (m, 1H) , 2.18 (dt, J=16.2, 8.1 Hz, 1H) , 2.03 (s, 5H) , 1.85 (ddt, J=26.5, 15.9, 5.5 Hz, 6H) , 1.74–1.33 (m, 13H) , 1.27–1.06 (m, 5H) , 1.00 (s, 3H) , 0.96 (dd, J=7.0, 2.3 Hz, 4H) , 0.71 (s, 3H) .
Into a solution of the compound from (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (20 mg, 43.61μmol) in THF (4.98 mL) was added iodocopper (1.66 mg, 8.72μmol, 2.96e-1μL) , dichloropalladium triphenylphosphine (3.06 mg, 4.36μmol) and N, N-diethylethanamine (13.24 mg, 130.82μmol, 18.23μL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃for 12 hours. It was diluted with EtOAc and washed with 50 mL saturated aqueous NaCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. It was purified by chromatography (silica, DCM : MeOH=1: 100-1: 20) to afford (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3- [2- (4-methoxycarbonylphenyl) ethynyl] -10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (4.6 mg, 7.76μmol, 17.80%yield) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.07–7.89 (m, 2H) , 7.55–7.36 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 2.49 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.41–2.14 (m, 3H) , 2.04 (s, 5H) , 1.97–1.73 (m, 6H) , 1.73–1.61 (m, 3H) , 1.54 (d, J=14.9 Hz, 4H) , 1.50–1.37 (m, 5H) , 1.26–1.09 (m, 4H) , 1.00 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (2 mg, 3.46μmol, 81.89%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 108 following similar procedure as Step27b. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.08–7.98 (m, 2H) , 7.54 –7.43 (m, 2H) , 4.90 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 2.54–2.42 (m, 2H) , 2.42–2.20 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) , 1.98 (dd, J=17.4, 10.4 Hz, 3H) , 1.84 (q, J=14.7, 11.9 Hz, 7H) , 1.77–1.28 (m, 21H) , 1.11 (dq, J=26.2, 14.2, 11.8 Hz, 4H) , 0.98 (s, 3H) , 0.95 (dd, J=6.9, 3.2 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
Step 96a. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (50 mg, 123.58μmol, FREE BASE) in Pyridine (5 mL) , benzoyl chloride (26.06 mg, 185.38μmol) , N, N-dimethylpyridin-4-amine (30.20 mg, 247.17μmol) were added under nitrogen atmosphere orderly. the resulting mixture was stirred for 16 hours at 70℃. the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed, the water phase was extracted with DCM as three times, the organic phase was combined and washed with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. the crude product was subjected to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol = 100: 1 to 10:1 . [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- [ (1R) -4-methoxy-1-methyl-4-oxo-butyl] -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] benzoate (51 mg, 100.26 μmol, 81.13%yield, FREE BASE) was afforded as white solid.
Step 96b. Into a solution of [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- [ (1R) -4-methoxy-1-methyl-4-oxo-butyl] -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] benzoate (141 mg, 277.18μmol, FREE BASE) and ethynylbenzene (113.24 mg, 1.11 mmol, 121.76μL, FREE BASE) in THF (4.65 mL) , butyllithium (2.4 M, 230.99μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. the resulting mixture was stirred for 2 hours at -20℃. the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed, the water phase was extracted with DCM as three times, the organic phase was combined and washed with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. the crude product was subjected to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol = 100: 1 to 10: 1. [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-methoxy-1-methyl-4-oxo-butyl] -10, 13-dimethyl-3-(2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] benzoate (35 mg, 57.30μmol, 20.67%yield, FREE BASE) was afforded as an white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 96c. Into a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-methoxy-1-methyl-4-oxo-butyl] -10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] benzoate (30.00 mg, 49.11μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) and water (2 mL) , lithium hydroxide (3.53 mg, 147.34μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred  for 2 hours at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and washed with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subjected to purification by preparative high-performance liquid chromatography, eluted with water: acetonitrile=50: 50 to 5: 95. (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-benzoyloxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (7.9 mg, 13.24μmol, 26.95%yield, FREE BASE) (retention time: 6mins/12mins) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=595.35. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.07–7.97 (m, 2H) , 7.55–7.48 (m, 1H) , 7.38 (t, J=7.8 Hz, 2H) , 7.34–7.25 (m, 3H) , 7.25–7.17 (m, 2H) , 5.17 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.66 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.35–2.24 (m, 1H) , 2.22–2.14 (m, 2H) , 2.07 (ddt, J=11.6, 7.9, 4.8 Hz, 2H) , 1.99–1.09 (m, 23H) , 1.06 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.74 (s, 3H) .
The title compound (9.7 mg, 16.82μmol, 30.11%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=575.62. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.37 (dtd, J=5.4, 4.0, 2.3 Hz, 2H) , 7.31 (dp, J=5.3, 2.0 Hz, 3H) , 4.91 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 2.52 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.32 (q, J=7.7 Hz, 3H) , 2.19 (ddd, J=15.6, 9.5, 6.9 Hz, 1H) , 2.11–2.01 (m, 2H) , 1.95–1.06 (m, 25H) , 1.01 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H) , 0.72 (s, 3H) .
Step 112a. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [2- (2-aminophenyl) ethynyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (6 mg, 10.64μmol, FREE BASE) and benzoyl chloride (4.49 mg, 31.93μmol, FREE BASE) in THF (3 mL) , N, N-dimethylpyridin-4-amine (1.30 mg, 10.64μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and washed with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subjected to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol = 100: 1 to 10: 1. methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [2- (2-benzamidophenyl) ethynyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (5.6 mg, 8.38μmol, 78.78%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid.
Step 112b. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [2- (2-benzamidophenyl) ethynyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (5.6 mg, 8.38μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) and water (2 mL) , lithium hydroxide (602.41μg, 25.15μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and washed with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subjected to  purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [2- (2-benzamidophenyl) ethynyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (3.1 mg, 4.74μmol, 56.54%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=652.18. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.09 (s, 1H) , 8.03 (s, 2H) , 7.60 (d, J=21.1 Hz, 3H) , 7.48 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 4.87 (s, 1H) , 2.46 (s, 1H) , 2.33 (s, 1H) , 2.21 (s, 1H) , 2.13–1.05 (m, 25H) , 1.00 (d, J=5.9 Hz, 6H) , 0.90 (s, 1H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (1.8 mg, 2.84μmol, 42.79%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 112. ESI-MS m/z=632.58. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.35–7.30 (m, 1H) , 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 2.51–2.41 (m, 3H) , 2.02 (s, 7H) , 1.97–0.80 (m, 34H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (4.7 mg, 7.86μmol, 43.73%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=596.67. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.16 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.68 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H) , 8.41 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1H) , 7.43 (ddd, J=8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H) , 7.32–7.26 (m, 3H) , 7.25–7.20 (m, 2H) , 5.20 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.55 (t, J =13.9 Hz, 1H) , 2.29 (ddd, J=15.1, 9.7, 5.3 Hz, 1H) , 2.24–1.10 (m, 23H) , 1.06 (s, 3H) , 1.00–0.93 (m, 4H) , 0.75 (s, 3H) .
The title compound (2.1 mg, 3.51μmol, 14.62%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=596.27. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.16 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H) , 8.77 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H) , 8.43 (dt, J=7.9, 1.9 Hz, 1H) , 7.65–7.58 (m, 1H) , 7.40–7.33 (m, 2H) , 7.30 (dt, J=5.2, 1.7 Hz, 3H) , 5.20 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.34 (t, J=13.1 Hz, 1H) , 2.24 (d, J=14.0 Hz, 2H) , 2.19–1.11 (m, 22H) , 1.08 (s, 3H) , 0.97 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 4H) , 0.75 (s, 3H) .

The title compound (16.6 mg, 27.82μmol, 60.68%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=595.33. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.09–8.00 (m, 2H) , 7.65–7.58 (m, 1H) , 7.51 (dd, J=8.3, 7.0 Hz, 2H) , 7.36 (ttd, J=5.8, 3.9, 1.8 Hz, 2H) , 7.30 (dp, J=5.3, 2.0 Hz, 3H) , 5.15 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 2.41 (t, J=13.2 Hz, 1H) , 2.37–1.09 (m, 25H) , 1.07 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (26.3 mg, 45.60μmol, 72.81%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=575.82. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.43–7.36 (m, 2H) , 7.35–7.28 (m, 3H) , 4.86 (d, J=3.5 Hz, 1H) , 2.46–1.07 (m, 31H) , 1.02 (s, 3H) , 0.99–0.91 (m, 7H) , 0.70 (d, J =6.4 Hz, 3H) .
The title compound (8.5 mg, 14.49μmol, 33.47%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 27. ESI-MS m/z=585.65. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.76 (td, J=1.9, 0.6 Hz, 1H) , 7.63–7.58 (m, 2H) , 7.49–7.38 (m, 5H) , 7.36–7.30 (m, 1H) , 4.91 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 2.67 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.34 (ddd, J=15.1, 9.8, 5.3 Hz, 1H) , 2.20 (ddd, J=15.7, 9.4, 6.8 Hz, 1H) , 2.15–1.10 (m, 26H) , 1.07 (d, J=2.8 Hz, 3H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.74 (d, J=3.6 Hz, 3H) .
The title compound (10.4 mg, 17.72μmol, 32.27%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 27. ESI-MS m/z=585.62. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.88 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H) , 7.49–7.30 (m, 6H) , 7.19 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J=7.5,  1.5 Hz, 1H) , 4.84 (q, J=3.3 Hz, 1H) , 2.49 (t, J=13.6 Hz, 1H) , 2.38 (ddd, J=15.0, 9.5, 5.2 Hz, 1H) , 2.24 (ddd, J=15.5, 9.2, 6.9 Hz, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 2.04–1.02 (m, 23H) , 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.89 (s, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (5.6 mg, 9.54μmol, 40.96%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure as Example 27. ESI-MS m/z=585.325. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.58 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H) , 7.42–7.22 (m, 7H) , 7.10 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H) , 4.71 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.31 (ddd, J=15.2, 9.8, 5.3 Hz, 1H) , 2.17 (ddd, J=15.8, 9.5, 7.0 Hz, 2H) , 2.09–0.83 (m, 32H) , 0.76 (s, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (4.7 mg, 7.93μmol, 27.97%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 108. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.61–7.49 (m, 3H) , 7.46–7.36 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.62–1.56 (m, 24H) , 1.24–0.89 (m, 12H) , 0.71 (s, 3H) .
Step 113a. Ethynylbenzene (24.29 mg, 237.79μmol, 26.11μL) was dissolved in THF (4 mL) , the reaction was dissolved in THF (4 mL) and stirred under-78℃, n-butyl Lithium (2.4 M, 49.58μL) was added, the reaction was stirred under -78 ℃ for half an hour, the reaction was added with methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -7, 12-diacetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (60 mg, 118.89μmol) , and stirred for 5 hours under-78℃, after the reaction was completed, the reaction was added ammonium chloride solution and extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column  chromatoraphy to afford the methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -7, 12-diacetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (10 mg, 16.48 μmol, 13.86%yield, FREE BASE) as methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -7, 12-diacetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (40 mg, 65.92μmol, 55.45%yield, FREE BASE) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 113b. Methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -7, 12-diacetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (10 mg, 16.48μmol) was dissolved in Methanol (3 mL) and water (3 mL) , sodium hydroxide (6.59 mg, 164.80μmol, 3.09 μL) was added, the reaction was stirred under 25℃for 3 hours, the reaction was acidified with diluted HCl solution and extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -7, 12-diacetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (3 mg, 5.06μmol, 30.71%yield) 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.42–7.34 (m, 2H) , 7.34–7.22 (m, 3H) , 5.10 (s, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 2.44 (d, J=13.6, 1H) , 2.36–2.14 (m, 4H) , 2.14–1.95 (m, 9H) , 1.93–1.10 (m, 31H) , 0.99 (s, 3H) , 0.88–0.82 (m, 3H) , 0.80 (s, 3H) .
The title compound (20 mg, 33.74μmol, 68.24%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 123. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.41–7.34 (m, 2H) , 7.31 (dt, J=5.0, 1.8, 3H) , 5.10 (s, 1H) , 4.92 (d, J=3.3, 1H) , 2.30 (d, J=13.4, 5H) , 2.09 (d, J=11.2, 7H) , 2.04–1.84 (m, 3H) , 1.84–1.09 (m, 24H) , 1.01 (s, 3H) , 0.84 (d, J=6.5, 3H) , 0.80 (s, 3H) .
The title compound (8 mg, 11.79μmol, 40.83%yield) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.81 (d, J=8.0, 2H) , 7.74 (d, J=8.3, 2H) , 7.54 (dt, J=7.5, 1.1, 1H) , 7.47–7.40 (m, 2H) , 7.37 (ddd, J=7.6, 5.4, 3.4, 1H) , 4.83 (d, J=3.0, 1H) , 2.44–2.13 (m, 4H) , 2.13–1.94 (m, 3H) , 1.94–1.19 (m, 30H) , 1.18–1.04 (m, 2H) , 0.98 (d, J=6.6, 6H) , 0.71 (s, 3H) .

The title compound (10.4 mg, 17.72μmol, 32.27%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Intermediate 1 following similar procedure of Example 27. ESI-MS m/z=585.45. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.88 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H) , 7.49–7.30 (m, 6H) , 7.19 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H) , 4.84 (q, J=3.3 Hz, 1H) , 2.49 (t, J=13.6 Hz, 1H) , 2.38 (ddd, J=15.0, 9.5, 5.2 Hz, 1H) , 2.24 (ddd, J=15.5, 9.2, 6.9 Hz, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 2.04–1.02 (m, 23H) , 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.89 (s, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (10 mg, 18.74μmol, 40.07%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.40 (dd, J=6.7, 3.1 Hz, 2H) , 7.33–7.28 (m, 3H) , 5.73 (s, 2H) , 4.89 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.48 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.31 (ddd, J=12.6, 10.6, 5.0 Hz, 1H) , 2.20–2.09 (m, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 2.03–1.96 (m, 2H) , 1.91–1.76 (m, 5H) , 1.70–1.08 (m, 20H) , 0.98 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (15 mg, 21.74μmol, 46.50%yield, FREE BASE) as a yellow solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ8.38 (s, 1H) , 7.86 (d, J=24.6 Hz, 2H) , 7.50 (d, J=23.0 Hz, 1H) , 7.34 (d, J=25.8 Hz, 5H) , 2.51-2.26 (m, 4H) , 2.03 (s, 4H) , 1.97–1.25 (m, 30H) , 1.01 (s, 6H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (10 mg, 14.84μmol, 39.67%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.08–8.02 (m, 2H) , 7.67–7.59 (m, 1H) , 7.57–7.48 (m, 2H) , 7.42–7.34 (m, 2H) , 7.29 (dd, J=5.0, 2.0 Hz, 3H) , 4.87 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.46 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.29 (ddd, J=15.1, 10.0, 4.9 Hz, 1H) , 2.16 (ddd, J=15.5, 9.3, 6.4 Hz, 1H) , 2.04 (d, J=2.8 Hz, 3H) , 2.00–1.47 (m, 18H) , 1.35–1.03 (m, 12H) , 0.96 (s, 3H) , 0.83 (d, J=6.2 Hz, 3H) , 0.58 (s, 3H) .
The title compound (10 mg, 19.66μmol, 77.68%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 124 following similar procedure as Example 13. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.39-7.37 (m, 2H) , 7.32-7.29 (m, 3H) , 3.96 (s, 1H) , 3.82-3.79 (m, 1H) , 2.63 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.38-1.10 (m, 23H) , 1.02 (d, J =6.4 Hz, 3H) , 0.98 (m, 3H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (3 mg, 5.90μmol, 87.40%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 123 following similar procedure as Example 13. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.35-7.32 (m, 2H) , 7.30-7.28 (m, 3H) , 3.97-3.96 (m, 1H) , 3.83-3.81 (m, 1H) , 2.82 (t, J=15.2 Hz, 1H) , 2.33-1.13 (m, 23H) , 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.96 (m, 3H) , 0.72 (s, 3H) .
Step 133a. Into a solution of 1-bromo-4- (4-methoxyphenyl) benzene (88.37 mg, 335.86μmol) in THF (10 mL) was added butyllithium (0.14 ml, 2.19 mmol) at -78 ℃ and stirred for 0.5 hour. Then methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradeca hydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 223.91μmol) in THF (2 mL) was added under N2 the protection. The reaction mixture was stirred at -78℃ to rt for 24 hours under N2 the protection. It was diluted with EtOAc and washed with water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on siligel to give methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3- [4- (4-methoxyphenyl) phenyl] -10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (24 mg, 38.04 μmol, 16.99%yield, FREE BASE) as a white solid. and methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3- [4- (4-methoxyphenyl) phenyl] -10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (6 mg, 9.51μmol, 4.25%yield, FREE BASE) and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 133b. To a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3- [4- (4-methoxyphenyl) phenyl] -10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (24 mg, 38.04μmol, FREE BASE) in methanol (10 mL) was added lithium hydroxide (4.56 mg, 190.22μmol) and stirred at 25℃for 16 hours. Then it was evaporated at 40℃and adjusted to PH=3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3- [4- (4-methoxyphenyl) phenyl] -10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradeca hydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (14 mg, 22.70μmol, 59.66%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.54 (m, 6H) , 6.97 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.71–1.43 (m, 27H) , 1.07 (s, 6H) , 0.97 (m, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (4.5 mg, 7.21μmol, 25.52%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.53 (s, 2H) , 8.11 (m, 1H) , 7.71–7.56 (m, 4H) , 7.52 (s, 1H) , 2.64 (m, 1H) , 2.40–1.69 (m, 17H) , 1.46 (m, 15H) , 1.11–0.94 (m, 6H) , 0.74 (s, 3H) .
The title compound (9.6 mg, 16.28μmol, 46.80%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=501.61. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.51–7.44 (m, 2H) , 7.44–7.39 (m, 2H) , 4.89 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 2.53 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.34 (ddd, J=15.2, 9.8, 5.3 Hz, 1H) , 2.21 (ddd, J=15.7, 9.4, 6.9 Hz, 1H) , 2.14–1.10 (m, 25H) , 1.06 (d, J=5.2 Hz, 3H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 4H) , 0.74 (d, J=5.9 Hz, 3H) .

The title compound (12 mg, 22.36μmol, 61.57%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 12. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=9.07 (s, 1H) , 8.80 (s, 2H) , 4.82 (s, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.13–1.09 (m, 27H) , 1.08–0.85 (m, 6H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (10 mg, 17.01μmol, 51.19%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.74 (dd, J=2.5, 0.8, 1H) , 8.00 (dd, J=8.4, 2.4, 1H) , 7.95–7.90 (m, 2H) , 7.83 (dd, J=8.3, 0.8, 1H) , 7.51–7.40 (m, 3H) , 4.92 (s, 1H) , 2.67–2.56 (m, 1H) , 2.39–1.13 (m, 39H) , 1.08 (s, 3H) , 0.98 (d, J=6.5, 3H) , 0.74 (s, 3H) .
The title compound (40 mg, 67.36μmol, 81.89%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.36–7.30 (m, 2H) , 6.91 (s, 2H) , 4.83 (q, J =3.0 Hz, 1H) , 2.41–2.19 (m, 3H) , 2.07–1.91 (m, 5H) , 1.82 (s, 3H) , 1.78–1.69 (m, 5H) , 1.62–1.10 (m, 20H) , 1.02 (s, 3H) , 0.92 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (18 mg, 33.66μmol, 52.25%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.55–7.28 (m, 4H) , 4.74 (s, 1H) , 4.09 (s, 1H) , 2.37 (t,  J=13.6 Hz, 1H) , 2.25–2.02 (m, 2H) , 2.02–1.89 (m, 2H) , 1.85 (s, 5H) , 1.78–1.48 (m, 6H) , 1.39–1.24 (m, 6H) , 1.21–0.98 (m, 6H) , 0.95 (s, 3H) , 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
The title compound (5 mg, 8.29μmol, 25.58%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.45 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 2H) , 7.33 (tt, J=7.4, 2.1 Hz, 2H) , 7.15–7.07 (m, 1H) , 7.05–6.93 (m, 4H) , 4.90 (t, J=3.4 Hz, 1H) , 2.56 (dd, J=15.8, 11.9 Hz, 1H) , 2.43–2.21 (m, 3H) , 2.09–1.74 (m, 11H) , 1.67–1.15 (m, 17H) , 1.03 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound (10 mg, 15.68μmol, 41.92%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.14 (s, 1H) , 7.48–7.36 (m, 2H) , 7.32–7.28 (m, 3H) , 4.89 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.94 (tt, J=8.0, 4.8 Hz, 1H) , 2.48 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.37 (ddt, J=14.5, 8.9, 4.7 Hz, 1H) , 2.27–2.18 (m, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 2.03–1.02 (m, 25H) , 0.97 (s, 3H) , 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (10 mg, 17.07μmol, 31.03%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ9.28 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.04 (d, J=5.7 Hz, 1H) , 7.94 (dt, J=8.2, 1.1 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J=8.3, 7.2 Hz, 1H) , 4.91 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 2.60 (t, J=13.7 Hz, 1H) , 2.39 (ddt, J=14.3, 8.8, 4.6 Hz, 1H) , 2.26 (ddd, J=15.9, 9.9, 6.4 Hz, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 2.02–1.06 (m, 26H) , 1.00 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .

The title compound (2 mg, 3.39μmol, 9.75%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.85 (m, 2H) , 7.49 (m, 4H) , 3.91 (s, 3H) , 2.35–1.30 (m, 32H) , 1.10–0.94 (m, 6H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (2.5 mg, 4.49μmol, 19.72%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 12. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.70 (m, 2H) , 2.44–1.03 (m, 35H) , 1.02–0.92 (m, 6H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound (4.1 mg, 7.53μmol, 22.08%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 84 and following similar procedure as Example 13. ESI-MS m/z=543.26. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.63–7.51 (m, 6H) , 7.45–7.38 (m, 2H) , 7.34–7.27 (m, 1H) , 3.84 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 2.93–2.83 (m, 1H) , 2.35 (ddd, J=15.1, 9.8, 5.2 Hz, 1H) , 2.21 (ddd, J=15.5, 9.3, 6.7 Hz, 1H) , 2.12–1.07 (m, 23H) , 1.05 (s, 3H) , 0.98 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (13 mg, 19.85μmol, 49.18%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=653.62. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.63–7.52 (m, 7H) , 7.46–7.38 (m, 2H) , 7.34–7.28 (m, 1H) , 3.85 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 2.94–2.83 (m, 1H) , 2.35 (ddd, J=15.1, 9.8, 5.2 Hz, 1H) , 2.21 (ddd, J=15.5, 9.3, 6.7 Hz, 1H) , 2.13–1.08 (m, 27H) , 1.05 (s, 3H) , 0.98 (d, J=6.5 Hz, 4H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (7.5 mg, 12.20μmol, 59.01%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 4. ESI-MS m/z=613.73. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.20 (s, 1H) , 7.99 (d, J=1.2 Hz, 1H) , 7.54–7.49 (m, 1H) , 7.44 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H) , 7.36–7.29 (m, 1H) , 7.22–7.12 (m, 1H) , 4.87 (s, 1H) , 3.96 (d, J=1.2 Hz, 3H) , 2.47 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.33 (ddd, J=15.2, 9.8, 5.4 Hz, 1H) , 2.20 (ddd, J=15.5, 9.2, 6.7 Hz, 1H) , 2.05 (td, J=10.0, 4.5 Hz, 2H) , 1.96–1.05 (m, 24H) , 1.02 (d, J=1.2 Hz, 3H) , 0.97 (dd, J=6.5, 1.2 Hz, 3H) , 0.72 (d, J=1.2 Hz, 3H) .
The title compound (20 mg, 36.32μmol, 11.64%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.42–7.34 (m, 2H) , 7.31 (dq, J=4.4, 1.4, 3H) , 3.99 (s, 1H) , 2.48–2.14 (m, 5H) , 2.07 (s, 4H) , 1.96 (dd, J=12.1, 7.5, 1H) , 1.91–1.25 (m, 21H) , 1.15 (dd, J=16.2, 7.7, 2H) , 1.07–0.93 (m, 6H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (20 mg, 36.32μmol, 11.64%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.42–7.34 (m, 2H) , 7.31 (dq, J=4.4, 1.4, 3H) , 3.99 (s, 1H) , 2.48–2.14 (m, 5H) , 2.07 (s, 4H) , 1.96 (dd, J=12.1, 7.5, 1H) , 1.91–1.25 (m, 21H) , 1.15 (dd, J=16.2, 7.7, 2H) , 1.07–0.93 (m, 6H) , 0.73 (s, 3H) .

The title compound (10 mg, 17.07μmol, 56.89%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ9.30 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.17 (dd, J=11.0, 8.3 Hz, 2H) , 7.89 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H) , 7.76 (ddd, J=8.2, 6.9, 1.1 Hz, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 2.18 (s, 1H) , 2.06 (d, J=14.6 Hz, 1H) , 1.98 (d, J=10.2 Hz, 5H) , 1.88–1.46 (m, 10H) , 1.46–0.98 (m, 14H) , 0.93 (s, 3H) , 0.85 (d, J=6.4 Hz, 4H) , 0.61 (s, 3H) .
The title compound (6 mg, 9.81μmol, 34.10%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ9.03 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.67–7.52 (m, 1H) , 7.53–7.34 (m, 4H) , 4.85 (s, 1H) , 2.50–2.21 (m, 3H) , 1.94 (d, J=1.5 Hz, 3H) , 1.86–1.03 (m, 23H) , 0.93 (t, J=2.0 Hz, 6H) , 0.64 (d, J=1.5 Hz, 3H) .
The title compound (16.6 mg, 26.75μmol, 14.68%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (t, J=1.8 Hz, 1H) , 7.44 (dt, J=7.5, 1.4 Hz, 1H) , 7.39–7.31 (m, 1H) , 7.31–7.18 (m, 1H) , 2.56 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.34 (ddd, J=15.1, 9.7, 5.2 Hz, 1H) , 2.20 (ddd, J =15.5, 9.3, 6.8 Hz, 1H) , 2.07 (ddd, J=12.8, 8.8, 4.8 Hz, 2H) , 1.95 (d, J=1.1 Hz, 4H) , 1.89 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 1.85 –1.62 (m, 5H) , 1.62–1.28 (m, 12H) , 1.05 (d, J=1.3 Hz, 3H) , 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (1.7 mg, 2.34μmol, 6.87%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.72 (m, 14H) , 2.61 (s, 1H) , 1.98 (m, 23H) , 1.06 (s, 4H) , 0.89 (m, 7H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (4.7 mg, 6.20μmol, 16.58%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.09 (m, 2H) , 7.62–7.24 (m, 7H) , 2.53–1.49 (m, 24H) , 1.22–0.79 (m, 12H) , 0.62 (s, 3H) .
The title compound (11.2 mg, 19.83μmol, 63.77%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.39 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 7.29 (q, J=1.4 Hz, 3H) , 4.57 (s, 2H) , 2.48 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.41–2.12 (m, 3H) , 2.04 (s, 5H) , 1.94–1.83 (m, 3H) , 1.83–1.73 (m, 3H) , 1.73–1.29 (m, 15H) , 1.24–1.07 (m, 3H) , 1.00 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (2.5 mg, 4.08μmol, 10.91%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.41–7.08 (m, 5H) , 2.27–1.36 (m, 36H) , 1.04–0.90 (m, 6H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (6.5 mg, 8.76μmol, 23.42%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.68 (m, 9H) , 2.17–0.86 (m, 33H) , 0.59 (s, 3H) .
The title compound (6.3 mg, 8.37μmol, 22.38%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.75 (d, 4H) , 7.34 (s, 5H) , 2.47 (s, 1H) , 2.20–1.03 (m, 32H) , 0.99 (s, 3H) , 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.61 (s, 3H) .
The title compound (3.8 mg, 6.91μmol, 24.36%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 82. ESI-MS m/z=548.34. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.42–7.35 (m, 2H) , 7.35–7.28 (m, 3H) , 4.73 (s, 1H) , 2.81-2.62 (m, 4H) , 2.45–0.81 (m, 30H) , 0.74 (s, 1H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (6.2 mg, 11.28μmol, 25.43%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 82. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.38 (dtq, J=4.0, 2.5, 1.3 Hz, 2H) , 7.32 (dq, J=4.4, 1.7, 1.2 Hz, 3H) , 4.72 (s, 1H) , 2.83-2.63 (m, 4H) , 2.59–1.05 (m, 24H) , 1.01 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.90 (t, J=6.7 Hz, 1H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (13 mg, 20.26μmol, 36.11%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 72. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.62–7.54 (m, 4H) , 7.51–7.38 (m, 4H) , 7.37 –7.29 (m, 1H) , 3.58 (s, 2H) , 2.96 (s, 2H) , 2.50 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.23 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.93–1.61 (m, 10H) , 1.59–1.49 (m, 3H) , 1.49–1.06 (m, 12H) , 1.00 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound (30 mg, 38.51μmol, 41.18%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.42–7.28 (m, 10H) , 6.99 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 5.29–5.06 (m, 2H) , 4.89 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 4.72–4.49 (m, 1H) , 2.48 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.30–2.09 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.02–1.94 (m, 2H) , 1.81 (q, J=12.5 Hz, 6H) , 1.70–1.47 (m, 9H) , 1.44–1.01 (m, 17H) , 0.97 (s, 3H) , 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (12 mg, 19.49μmol, 29.77%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.37 (dtd, J=5.1, 2.4, 1.6 Hz, 2H) , 7.31 (ddt, J =5.4, 3.1, 1.5 Hz, 3H) , 4.63 (s, 2H) , 2.48 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.32 (ddd, J=14.7, 10.4, 5.1 Hz, 1H) , 2.17 (ddd, J=14.4, 9.5, 6.1 Hz, 1H) , 2.03 (s, 5H) , 1.92–1.75 (m, 6H) , 1.67 (dd, J=26.9, 3.2 Hz, 3H) , 1.53 (dd, J=14.8, 7.1 Hz, 3H) , 1.48–1.06 (m, 11H) , 1.00 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (6.3 mg, 8.51μmol, 18.21%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.41 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.15–7.97 (m, 4H) , 7.78 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 7.34 (s, 5H) , 6.59 (dd, J=2.6, 1.8 Hz, 1H) , 2.46–1.39 (m, 25H) , 1.25–0.80 (m, 16H) , 0.46 (s, 3H) .

The title compound (1.5 mg, 2.67μmol, 7.69%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.45–7.36 (m, 2H) , 7.36–7.23 (m, 2H) , 5.12 (s, 1H) , 2.21 (dt, J=19.4, 7.6, 5H) , 2.06 (s, 5H) , 1.68 (dd, J=100.6, 20.7, 18H) , 1.30 (d, J=15.4, 27H) , 1.24–1.08 (m, 6H) , 1.05–0.86 (m, 12H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (9 mg, 13.54μmol, 70.69%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 4. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ9.20 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.43 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 4.93-4.89 (m, 1H) , 2.63 (t, J=13.6 Hz, 1H) , 2.36-2.15 (m, 2H) , 2.11-1.11 (m, 26H) , 1.04 (m, 3H) , 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (1.3 mg, 2.07μmol, 5.54%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.45–7.25 (m, 5H) , 2.61 (s, 1H) , 2.16–1.36 (m, 49H) , 1.04–0.91 (m, 7H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (1.3 mg, 2.03μmol, 5.42%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.52–7.16 (m, 5H) , 2.88 (s, 6H) , 2.53–1.42 (m, 23H) , 1.08–0.95 (m, 5H) , 0.72 (s, 3H) .

The title compound (15 mg, 24.40μmol, 51.14%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.59 (d, J=12.7, 6H) , 7.41 (s, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 2.51–2.09 (m, 4H) , 2.09–1.67 (m, 13H) , 1.66–1.03 (m, 21H) , 0.95 (d, J=17.6, 7H) , 0.73 (s, 3H)
Step 187a. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoat e (100 mg, 223.91μmol) in Tetrahydrofuran, 99.9% (3 mL) was added BLAH pyridin-1-ium (71.61 mg, 223.91 μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 3 hours. It was diluted with EtOAc and saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound methyl (4R) -4- [ (2R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-2-bromo-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (105 mg, 199.80μmol, 89.24%yield) as a colorless oil.
Step 187b. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (2R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-2-bromo-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (50 mg, 95.14μmol) in Tetrahydrofuran (3 mL) was added bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (0.5 M, 285.43μL) . The reaction mixture was stirred at 0℃ for 1 hour. It was diluted with EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound methyl (4R) -4- [ (2R, 3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-2-bromo-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (22 mg, 32.37μmol, 34.02%yield) as a white solid.
Step 187c. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (2R, 3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-2-bromo-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (22 mg, 32.37μmol) in Tetrahydrofuran (1 mL) , Methanol (0.5 mL) , and water (1 mL) were added lithium hydroxide (775.12μg, 32.37μmol) . The reaction mixture was stirred at 23℃ for 3 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound (4R) -4- [ (2R, 3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-2-bromo-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (13 mg, 19.53μmol, 60.34%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=663.83, 665.86 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.69–7.58 (m, 4H) , 7.54–7.48 (m, 2H) , 7.47–7.37 (m, 2H) , 7.36–7.26 (m, 1H) , 5.34 (d, J=11.9 Hz, 1H) , 4.97 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 2.55–2.44 (m, 1H) , 2.40–1.10 (m, 49H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.92–0.85 (m, 2H) , 0.74 (s, 3H) .

The title compound (3 mg, 4.35μmol, 11.64%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38–7.22 (m, 10H) , 4.89 (s, 1H) , 2.47–1.29 (m, 38H) , 0.97 (s, 3H) , 0.85 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound (6 mg, 8.85μmol, 27.84%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ=7.60 (dd, J=8.6, 1.4, 5H) , 7.44 (dd, J=8.4, 6.9, 2H) , 7.35 (d, J=7.4, 1H) , 5.14 (s, 1H) , 2.42 (d, J=11.6, 2H) , 2.27 (s, 1H) , 2.02 (s, 4H) , 1.93–0.99 (m, 41H) , 0.97–0.80 (m, 10H) , 0.68 (s, 3H)
The title compound (29 mg, 53.23μmol, 55.15%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.85–7.04 (m, 9H) , 4.12 (d, J=12.1 Hz, 1H) , 2.32 –1.11 (m, 27H) , 1.08–0.92 (m, 6H) , 0.72 (s, 3H) .
(4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (30 mg, 55.07μmol) was dissolved in DCM (4 mL) , (1, 1-diacetoxy-3-oxo-1, 2-benziodoxol-1-yl) acetate (35.04 mg, 82.60μmol) was added, the reaction was stirred under 25℃for 4 hours, the reaction was added with 1 mL water, the mixture was filtered, the filtrate was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was  purified by column chromatography to afford (4R) -4- [ (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7-oxo-3- (4-phenylphenyl) -2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (13 mg, 23.95μmol, 43.49%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.67–7.52 (m, 4H) , 7.53–7.45 (m, 2H) , 7.41 (ddd, J=8.0, 6.9, 1.1, 2H) , 7.34–7.24 (m, 1H) , 3.07 (dd, J=12.8, 6.2, 1H) , 2.61 (t, J=11.3, 1H) , 2.49–2.25 (m, 2H) , 2.24–1.99 (m, 3H) , 1.98–1.09 (m, 21H) , 1.08–0.85 (m, 4H) , 0.73 (d, J=2.0, 3H)
The title compound (5.5 mg, 7.93μmol, 23.25%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.71–7.18 (m, 9H) , 3.59 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 2.97 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 2.62 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.32–1.14 (m, 31H) , 1.11–0.93 (m, 6H) , 0.73 (s, 3H) .
Into a solution of the compound from (4R) -4- [ (3S, 5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3, 6-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (20 mg, 36.71μmol, FREE BASE) in Pyridine (10 mL) , was added Ac2O (74.96 mg, 734.27μmol, 69.28μL) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (1.35 mg, 11.01μmol) . The reaction was stirred at 25℃ for16 hours and evaporated. Then 10 ml EA and water were added and seperated. The organic layer was evaporated and purified by FLASH to get (4R) -4- [ (3S, 5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (4.7 mg, 8.01μmol, 21.82%yield, FREE BASE) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62–7.52 (m, 6H) , 7.45 (dd, J=10.3, 4.8 Hz, 2H) , 7.36 (dt, J=9.3, 4.3 Hz, 1H) , 5.28 (dd, J=11.2, 6.2 Hz, 1H) , 2.37–1.38 (m, 30H) , 1.24–1.04 (m, 8H) , 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound (5.5 mg, 8.57μmol, 22.91%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.44–7.14 (m, 5H) , 3.66–3.51 (m, 2H) , 2.96 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 2.48 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.10–1.10 (m, 28H) , 1.02–0.90 (m, 6H) , 0.71 (s, 3H) .

The title compound (4.3 mg, 7.70μmol, 33.91%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. ESI-MS m/z=557.58. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.64–7.50 (m, 7H) , 7.41 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 2H) , 7.33–7.27 (m, 1H) , 3.25 (q, J=1.7 Hz, 1H) , 3.22 (s, 3H) , 2.78 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.40–2.26 (m, 1H) , 2.25–2.15 (m, 1H) , 2.09–1.07 (m, 16H) , 1.04 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.90 (t, J=6.9 Hz, 1H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (7.6 mg, 12.20μmol, 59.78%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.69–7.53 (m, 2H) , 7.47 (dt, J=8.4, 1.5 Hz, 2H) , 7.32–7.26 (m, 1H) , 7.06–6.91 (m, 2H) , 5.00–4.87 (m, 1H) , 2.48–2.17 (m, 3H) , 2.10–0.80 (m, 32H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound (4.1 mg, 7.16μmol, 62.87%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. ESI-MS m/z=571.97 (M-H) -, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.62–7.52 (m, 5H) , 7.49–7.40 (m, 3H) , 7.36–7.30 (m, 1H) , 3.77–3.74 (m, 1H) , 2.59–2.47 (m, 1H) , 2.46–2.18 (m, 4H) , 2.03–0.83 (m, 31H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (7.3 mg, 12.74μmol, 48.97%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. ESI-MS m/z=571.90 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.65–7.52 (m, 6H) ,  7.44 (m, 2H) , 7.37–7.31 (m, 1H) , 3.75 (s, 1H) , 2.38 (dt, J=20.2, 6.3 Hz, 3H) , 2.33–2.18 (m, 2H) , 2.14–0.77 (m, 31H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound (50 mg, 85.21μmol, 63.99%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60-7.53 (m, 6H) , 7.46-7.42 (m, 2H) , 7.37-7.32 (m, 1H) , 5.14-5.13 (m, 1H) , 2.43-2.36 (m, 1H) , 2.29-2.22 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 1.98-1.05 (m, 23H) , 1.02 (m, 3H) , 0.84 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.76 (s, 3H) .
The title compound (20 mg, 34.08μmol, 58.51%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61-7.56 (m, 6H) , 7.46-7.42 (m, 2H) , 7.37-7.33 (m, 1H) , 5.10-5.09 (m, 1H) , 2.44-2.19 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 2.09-0.88 (m, 22H) , 0.84-0.82 (m, 6H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (20 mg, 36.71μmol, 53.86%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 217 and following similar procedure as Example 13. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60-7.53 (m, 6H) , 7.46-7.42 (m, 2H) , 7.36-7.31 (m, 1H) , 4.04-4.03 (m, 1H) , 2.45-2.38 (m, 1H) , 2.31-2.24 (m, 2H) , 2.05-1.07 (m, 23H) , 1.03-0.99 (m, 6H) , 0.71 (s, 3H) .

The title compound (8 mg, 14.74μmol, 44.61%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 221 and following similar procedure as Example 194. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60-7.53 (m, 6H) , 7.46-7.42 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 1H) , 2.60-2.53 (m, 1H) , 2.49-2.41 (m, 1H) , 2.34-2.26 (m, 1H) , 2.15-1.25 (m, 23H) , 1.13 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H) , 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H) .
The title compound (37 mg, 63.05μmol, 78.93%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.63–7.52 (m, 6H) , 7.45 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 2H) , 7.38–7.32 (m, 1H) , 4.77 (td, J=10.9, 5.3 Hz, 1H) , 2.39 (ddt, J=14.4, 9.3, 4.8 Hz, 1H) , 2.26 (ddd, J=15.8, 9.5, 6.5 Hz, 1H) , 2.20–2.00 (m, 3H) , 1.98 (s, 3H) , 1.92–1.20 (m, 20H) , 1.08 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
Step 226a. To a stirred solution of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (27.0 g, 66.7 mmol) in methanol (300 mL) were added hydroxylamine hydrochloride (9.3 g, 133.4 mmol) and a solution of sodium acetate (16.4 g, 200.1 mmol) in water (50 mL) at 25℃under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 70℃for 4 hours. The hot reaction mixture was filtered and concentrated to half its volume and poured into acidified PH 2 brine (70 mL) . The resulting precipitate was filtered. The residue was dissolved in ethyl acetate (200 mL) and washed with brine (100 mL) . The organic layer dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced  pressure The residue was purified by flash column chromatography (120 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 5%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R, Z) -3-hydroxy-7-(hydroxyimino) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (Crude, 32.6 g) as a white solid. ESI-MS m/z=420.3 [M+H] +.
Step 226b. To a solution of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R, Z) -3-hydroxy-7- (hydroxyimino) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (10 g, 23.8 mmol) in CH3COOH (10 mL) was added PtO2 (1.6 g, 7.1 mmol) at 25℃under H2 atmosphere. The mixture was stirred at 25℃for 18 hours. The resulting mixture was filtered. The filter cake was washed with EtOAc (10 mL×2) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The mixture was basified to PH=9 with sodium hydroxide (2.0 mol/L in H2O) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (150 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (40 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 5%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-amino-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (8.6 g, 80%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=406.3 [M+H] +.
Step 226c. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-amino-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (700 mg, 1.7 mmol) , pyridine (682 mg, 8.6 mmol) and DMAP (21 mg, 0.2 mmol) in DCE (15 mL) was added Ac2O (528 mg, 5.2 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 50℃for 24 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in EtOAc (100 mL) . The resulting mixture was washed with sat. NaHCO3 (50 mL, aq. ) and brine (50 mL) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (25 g silica gel column, DCM/EtOAc with EtOAc from 10%to 50%in 15 min) to give methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetamido-3-acetoxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (650 mg, 75%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=490.3 [M+H] +.
Step 226d. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetamido-3-acetoxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (600 mg, 1.2 mmol) in MeOH (30 mL) was added sodium methylate (5.4 mol/L in MeOH) (0.7 mL, 3.7 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 2 hours. The reaction was quenched with HCl (1.0 mol/L in H2O) (3.0 mL) and H2O (50 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 6%in 15 min) to give methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetamido-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (450 mg, 81%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=448.3 [M+H] +.
Step 226e. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetamido-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (400 mg, 0.9 mmol) in DCM (10 mL) was added PCC (385 mg, 1.8 mmol) at 25℃under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 2 hours. The reaction was quenched with 20%NaHSO3 in aqueous solution at 25℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (25 g silica gel column, DCM/EtOAc with EtOAc from 10%to 50%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetamido-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (350 mg, 87%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=446.3 [M+H] +.
Step 226f. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetamido-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (300 mg, 0.7 mmol) in THF (12 mL) was added [1, 1'-biphenyl] -4-ylmagnesium bromide (0.5 mol/L in THF) (2.8 mL, 1.4 mmol) at -20℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -20℃for 2 h. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (20 mL, aq. ) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, DCM/EtOAc with EtOAc from 0%to 30%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetamido-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (130 mg, 32%yield) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 226g. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetamido-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (120 mg, 0.2 mmol) in THF (6 mL) and H2O (1 mL) was added lithium hydroxide (14 mg, 0.6 mmol) at 25℃under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 16 hours. The mixture was acidified to pH=5 with hydrochloric acid (1.0 mol/L in H2O) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (60 mL) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (25 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 10%in 20 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetamido-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (70 mg, 59%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=586.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.93 (s, 1H) , 7.74–7.63 (m, 5H) , 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 3.71 (s, 1H) , 2.42–2.41 (m, 1H) , 2.28–1.10 (m, 28H) , 0.97 (s, 3H) , 0.90 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
Step 227a. To a solution of methyl (4R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-amino-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (800 mg, 1972.3μmol) in MeOH (10 mL) was added Paraformaldehyde (296 mg, 9861.5μmol) at 0℃. The resulting mixture was stirred at 0℃for 30 minutes. To above the mixture was added Sodium cyanoborohydride (868 mg, 13.8 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃for 15.5 hours. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) (60 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (40 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (25 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 20%in 16 min) to give methyl (4R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (dimethylamino) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (400 mg, 42%yield) as a colorless oil. ESI-MS m/z=434.3 [M+H] +.
Step 227b. To a stirred mixture of methyl (4R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (dimethylamino) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (400 mg, 922.4μmol) in DCM (8 mL) was added PCC (398 mg, 1844.8μmol) at 25℃under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 4 hours. The reaction was quenched with saturated Na2S2O3 in aqueous solution at 25℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (25 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 20%in 16 min) to give methyl (4R) -4- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (dimethylamino) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (300 mg, 60%yield) as a yellow oil. ESI-MS m/z=432.3 [M+H] +.
Step 227c. To a solution of methyl (4R) -4- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (dimethylamino) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (300 mg, 695μmol) in THF (8 mL) was added [1, 1'-biphenyl] -4-ylmagnesium bromide (2.8 mL, 1390μmol) (0.5 mol/L in THF) at -15℃. The reaction mixture was stirred at -15℃for 2 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over with anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, DCM/EtOAc with EtOAc from 0%to 100%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7- (dimethylamino) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (20 mg, 4%yield) as a white solid and  methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7- (dimethylamino) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (20 mg, 4%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=586.3 [M+H] +.
Step 227d. To a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7- (dimethylamino) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (20 mg, 34.1μmol) in THF (2 mL) and H2O (0.4 mL) was added LiOH. H2O (5 mg, 102.3μmol) . The resulting mixture was stirred at 25℃for 16 h. The mixture was acidified by aq. HCl (1.0 M) to pH=5 before it was extracted with EtOAc (5 mL×2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Welch-18C 250×21.2 mm, 10 μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH3) ; Gradient: 30%to 50%in 9 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7- (dimethylamino) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (4.7 mg, 24%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=572.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.60–7.53 (m, 4H) , 7.45 (m, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 2.27 (s, 6H) , 2.20-2.15 (m, 3H) , 1.90–1.73 (m, 7H) , 1.67–1.15 (m, 17H) , 1.00 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.61 (s, 3H) .
Step 227e. To a solution of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7- (dimethylamino) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (20 mg, 34.1μmol) in THF (2 mL) and H2O (0.4 mL) was added LiOH. H2O (5 mg, 102.3μmol) . The resulting mixture was stirred at 25℃for 16 h. The mixture was acidified by aq. HCl (1.0 M) to pH-5 before it was extracted with EtOAc (5 mL×2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Welch-18C 250×21.2 mm, 10 μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH3) ; Gradient: 30%to 50%in 9 min) to give (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7- (dimethylamino) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (2.9 mg, 14%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.65 (s, 1H) , 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.60–7.55 (m, 4H) , 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.59 (s, 1H) , 2.25 (s, 6H) , 2.20-2.14 (m, 3H) , 1.95–1.68 (m, 7H) , 1.60–1.02 (m, 17H) , 0.95 (s, 3H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) . ESI-MS m/z=572.3 [M+H] +.
Step 252a. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (10.0 g, 24.7 mmol) , pyridine (7.8 g, 98.9 mmol) and 4-Dimethylaminopyridine (302 mg, 2.5 mmol) in DCM (100 mL) was added Ac2O (5047 mg, 49.4 mmol) at 25℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 3 h. The mixture was diluted with aqueous 1N HCl (50 mL) and extracted with DCM (50 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced  pressure. methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-acetoxy-10, 13-dimethyl-7-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (11.2 g, 91%yield) was obtained as a white solid.
Step 252b. The mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-acetoxy-10, 13-dimethyl-7-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (1500 mg, 3.4 mmol) in DAST (5 mL) was stirred at 80℃for 12 hours under N2. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO3 (40 mL) at 0℃and then extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0%to 20%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-acetoxy-7, 7-difluoro-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (900 mg, 49%yield) as a yellow solid. ESI-MS m/z=491.3 [M+Na] +.
Step 252c. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-acetoxy-7, 7-difluoro-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (200 mg, 0.4 mol) in MeOH (10 mL) was added Sodium Methylate (115 mg, 2.1 mol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃ for 1 h. The reaction was quenched with HCl (1.0 mol/L in H2O, 20 mL) and H2O (30 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0%to 60%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (230 mg, crude) as a colorless oil. ESI-MS m/z=449.3 [M+Na] +.
Step 252d. To a solution of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (230 mg, 0.5 mmol) in CH3CN (5 mL) was added DMP (274 mg, 0.6 mmol) . The mixture was stirred at 25℃for 2h. TLC (PE: EtOAc=4: 1) showed new spot was detected. The reaction was quenched with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0 to 20%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7, 7-difluoro-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (150 mg, 52%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=447.2 [M+Na] +.
Step 252e. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7, 7-difluoro-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 0.2 mmol) in THF (5 mL) was added bromo (4-phenylphenyl) magnesium (0.5 mol/L in THF, 0.7 mL, 0.4 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 2 hours. The reaction was quenched with Sat. NH4Cl (20 mL, aq. ) at 25℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (EtOAc/petroleum ether=1/10) to give mixture product. The residue was purified by Pre-HPLC (Chromatographic column: Welch Xtimate-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 85%to 95%in 9 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (18 mg, 12%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=561.3 [M-H2O+H] +. methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (20 mg, 14%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=561.3 [M-H2O+H] +.
Step 252f. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (18 mg, 0.03 mmol) in THF (5 mL) , CH3OH (1 mL) and H2O (1 mL) was added Lithium hydroxide (0.2 mL, 0.2 mmol, 2 M in H2O) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for 1 hour. The reaction mixture was quenched by the addition of aqueous HCl (0.2 mL, 2 M in H2O) at 0℃. Then diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) to give (R) -4- ( (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (5.9 mg, 31%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=547.2 [M-H2O+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.65-7.61 (m, 4H) , 7.55-7.53 (m, 2H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.33 (t,  J=8.0 Hz, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 2.23–1.92 (m, 9H) , 1.82–1.57 (m, 9H) , 1.39-1.26 (m, 8H) , 0.98 (s, 3H) , 0.85 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-81.93, -82.56, -99.10, -99.73.
The title compound (3.6 mg, 6.44μmol, 8.58%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.65–7.30 (m, 8H) , 3.64 (d, J=11.8 Hz, 1H) , 2.40 –1.33 (m, 34H) , 1.23–1.06 (m, 2H) , 1.04–0.90 (m, 6H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound (3.6 mg, 6.44μmol, 8.58%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.65–7.30 (m, 8H) , 3.64 (d, J=11.8 Hz, 1H) , 2.40 –1.33 (m, 34H) , 1.23–1.06 (m, 2H) , 1.04–0.90 (m, 6H) , 0.67 (s, 3H) . 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ7.83–7.31 (m, 8H) , 3.48 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 2.51–1.03 (m, 27H) , 0.97–0.74 (m, 6H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (18 mg, 36%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. ESI-MS m/z=623.4 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.93 (s, 1H) , 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.60 (s, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.21 (s, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 2.30–2.18 (m, 1H) , 2.16–2.05 (m, 1H) , 1.98 (m, 2H) , 1.89–1.78 (m, 1H) , 1.75–1.55 (m, 5H) , 1.53–1.42 (m, 7H) , 1.43–1.34 (m, , 3H) , 1.33–1.19 (m, 7H) , 1.16–1.05 (m, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 0.90 (d, J=8.0 Hz, , 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (8.3 mg, 28%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. ESI-MS m/z=567.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.65–7.55 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0  Hz, 2H) , 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.69 (s, 1H) , 4.22 (s, 1H) , 3.81 (s, 1H) , 2.14-2.12 (m, 2H) , 1.98–1.75 (m, 7H) , 1.67–1.34 (m, 11H) , 1.28–1.09 (m, 6H) , 0.94 (s, 3H) , 0.92 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
Step 318a. To a stirred solution of methyl (R) -4- ( (5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (600 mg, 1.3 mmol) in THF (20 mL) was added bromo (ethenyl) magnesium (2.0 mL, 2.0 mmol, 1.0 mol/L in THF) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 12 hours. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (30 mL, aq. ) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (60 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 40%in 25 min) to give a mixture product of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate and methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (400 mg, crude) as a colorless oil and the 3-site chiral hydroxy isomer. ESI-MS m/z=497.3 [M+Na] +.
Step 318b. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate and methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (200 mg, 0.4 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) were added iodobenzene (172 mg, 0.8 mmol) , dicyclohexylamine (153 mg, 0.8 mmol) and Palladium diacetate (38 mg, 0.2 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃for 12 hours. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-HPLC (Chromatographic column: Welch Xtimate-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 85%to 95%in 10 min) to give methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -styryl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (60 mg, 25%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=573.3 [M+Na] +. methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -styryl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (55 mg, 19%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=573.3 [M+Na] +.
Step 318c. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -styryl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (45 mg, 0.08 mmol) in THF (5 mL) , CH3OH (1 mL) and H2O (1 mL) was added lithium hydroxide (0.2 mL, 0.4 mmol, 2 M in H2O) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for 1 h. The reaction mixture was quenched by the addition of aqueous HCl (0.3 mL, 2 M in H2O) at 0℃. Then diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-HPLC (Chromatographic column: Welch Xtimate-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile  Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 85%to 95%in 10 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 6S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -6-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -styryl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (1.2 mg, 2.7%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.31 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.53 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 6.42 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 5.11-5.08 (m, 1H) , 4.43 (s, 1H) , 2.27–2.00 (m, 4H) , 1.95 (s, 3H) , 1.78-1.66 (m, 4H) , 1.53–1.35 (m, 9H) , 1.27-1.08 (m, 9H) , 0.95 (s, 3H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound (70 mg, 79%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. ESI-MS m/z=525.3 [M-36+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.68-7.54 (m, 6H) , 7.46 (t, J =8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.39 (s, 1H) , 4.05 (s, 1H) , 3.60 (m, 2H) , 2.27–2.18 (m, 1H) , 2.15 –2.01 (m, 2H) , 1.95–1.93 (m, 1H) , 1.87–1.58 (m, 6H) , 1.54–1.08 (m, 14H) , 0.90 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.74 (s, 3H) , 0.61 (s, 3H) .
The title compound (70 mg, 79%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 318. ESI-MS m/z=517.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.30 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.52 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 6.37 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 4.34 (s, 1H) , 4.10 (s, 1H) , 3.79 (s, 1H) , 2.24–1.69 (m, 9H) , 1.58 (m, 4H) , 1.51–1.28 (m, 6H) , 1.30–1.04 (m, 7H) , 1.06–0.82 (m, 6H) , 0.61 (s, 3H) .
The title compound (9.3 mg, 7%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=720.2 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.51 (s, 1H) , 7.65–7.56 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.39–7.28 (m, 4H) , 7.28–7.22 (m, 2H) , 4.69 (s, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 4.23 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 2.20–2.04 (m, 2H) , 1.95–1.78 (m, 7H) , 1.66–1.38 (m, 10H) , 1.27–1.01 (m, 7H) , 0.95 (s, 3H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .

To a stirred mixture of (R) -4- ( (3S, 5R, 6R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3, 6, 7-trihydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (60 mg, 107.0μmol) and pyridine (423 mg, 5.4 mmol) in DCM (4 mL) were added N, N-dimethylpyridin-4-amine (2 mg, 10.7μmol) and acetic anhydride (327 mg, 3.2 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 50℃for 48 hours. The reaction was quenched with aquous HCl (2.0 mL, 1.0 mol/L in H2O) and brine (20 mL) at 25℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 7%in 15 min) and then purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xtimate-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH3) ; Gradient: 30%to 50%in 9 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 6R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -6, 7-diacetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (15 mg, 21%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=667.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.68–7.63 (m, 4H) , 7.50–7.44 (m, 4H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.11 (s, 1H) , 4.97 (s, 2H) , 2.42–2.41 (m, 1H) , 2.30–2.08 (m, 6H) , 2.07–1.85 (m, 6H) , 1.80–1.48 (m, 7H) , 1.38–1.01 (m, 10H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.83 (s, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound (1.6 mg, 68%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. ESI-MS m/z=567.2 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d) δ7.63–7.61 (m, 6H) , 7.42 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 3.41–3.39 (m, 1H) , 2.37–2.20 (m, 4H) , 2.12–2.08 (d, 1H) , 1.94–1.81 (m, 4H) , 1.77 –1.69 (m, 3H) , 1.65–1.56 (m, 2H) , 1.51–1.48 (m, 2H) , 1.44–1.38 (m, 2H) , 1.33–1.28 (m, 8H) , 1.03 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.86 (s, 3H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (9.4 mg, 23%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 318. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.31 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.51 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 6.40 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 4.18 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 3.94–3.85 (m, 1H) , 2.26–2.18 (m, 1H) , 2.14-2.06 (m, 1H) , 1.94–1.63 (m, 5H) , 1.49–1.08 (m, 19H) , 0.89 (s, 3H) , 0.87 (d, J=4.0 Hz, 3H) , (m, 6H) , 0.61 (s, 3H) .

The title compound (2.6 mg, 3%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. ESI-MS m/z=623.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.99 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.65-7.53 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.01 (s, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 2.25-2.19 (m, 1H) , 2.11-2.02 (m, 2H) , 1.93 –1.52 (m, 11H) , 1.42–1.08 (m, 13H) , 0.99 (s, 3H) , 0.91-0.84 (m, 6H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (4.1 mg, 4%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.00 (s, 1H) , 7.67-7.62 (m, 4H) , 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.36-7.33 (m, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.19 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 3.54 (s, 1H) , 2.32–2.07 (m, 6H) , 1.96–1.59 (m, 10H) , 1.44–1.12 (m, 11H) , 0.93–0.79 (m, 6H) , 0.74 (s, 3H) , 0.61 (s, 3H) .
Step 373a. To a stirred mixture of Mg (54 mg, 2.2 mmol) and I2 (6 mg, 22.3μmol) in THF (5 mL) was added a solution of 1, 4-dibromobenzene (528 mg, 2.2 mmol) in THF (5 mL) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 60℃for 2 hours. (This mixture was named part A) . To a stirred solution of methyl (R) -4- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -12-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (500 mg, 1.1 mmol) in THF (5 mL) was added the part A (10 mL) at 0℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0℃for 2 hours. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (30 mL, aq. ) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (40 g silica gel column, petroleum  ether/EtOAc with EtOAc from 5%to 20%in 17 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -12-acetoxy-3- (4-bromophenyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (350 mg, 39%yield) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
ESI-MS m/z=625.2, 627.2 [M+Na] +.
Step 373b. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -12-acetoxy-3- (4-bromophenyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (200 mg, 331μmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H2O (2 mL) were added potassium (2, 6-difluorophenyl) trifluoroborate (146 mg, 662μmol) , K2CO3 (91 mg, 662μmol) and Pd (dppf) Cl2. DCM (27 mg, 33μmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃for 16 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (25 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 5%to 20%in 15 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -12-acetoxy-3- (2', 6'-difluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 33%yield) as a light yellow solid. ESI-MS m/z=659.3 [M+Na] +.
Step 373c. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -12-acetoxy-3- (2', 6'-difluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 157μmol) in MeOH (2 mL) was added Sodium methoxide (5.4 mol/L in CH3OH, 0.9 mL, 4.7 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 50℃for 16 hours. The mixture was acidified to pH-5 with hydrochloric acid (1.0 mol/L in H2O) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (60 mL) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 10%in 15 min) and then purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xtimate-18C 150×19 mm, 5μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 55%to 85%in 9 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -3- (2', 6'-difluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3, 12-dihydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (25 mg, 12%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=603.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H) , 7.64–7.55 (m, 2H) , 7.51–7.32 (m, 3H) , 7.24–7.20 (m, 2H) , 4.75 (s, 1H) , 4.22 (s, 1H) , 3.81 (s, 1H) , 2.28–2.04 (m, 3H) , 1.96–1.72 (m, 6H) , 1.70–1.59 (m, 2H) , 1.58–1.05 (m, 15H) , 0.95 (s, 3H) , 0.92 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -114.83.
Step 382a. Adding (diisopropylamino) lithium (2 M, 18.81 mL) into in THF (50 mL) at -78℃ under nitrogen atmosphere, the resulting mixture was stirred for 15 minutes. Into the above solution, chloro (trimethyl) silane (5.11 g, 47.02 mmol, 5.97 mL) was added at -78℃, the resulting mixture was stirred for 1 hours. Into the above solution, asolution of methyl (R) -4- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R) -12-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (2.1 g, 4.70 mmol, FREE BASE) in 2 mL THF and N, N-diethylethanamine (8.56 g, 84.64 mmol, 11.80 mL) were added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting  mixture was stirred for 15 hours at -78℃. The reaction was monitored by TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with EA (10 mL×3) , the organic phases were combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was dissolve in Acetonitrile (50 mL) , was added 1- (chloromethyl) -4-fluoro-1, 4-diazoniabicyclo [2.2.2] octane; ditetrafluoroborate (8.33 g, 23.51 mmol) at 25℃, the resulting mixture was stirred for 12 hours at the same temperature. The reaction was monitored by TLC, quenched with 10 mL HCl 6 N after completed. The water phase was extracted with EA (30 mL×3) . The organic phases were wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with petroleum ether: ethyl acetate=15: 1 to 5: 1 to afford methyl (4R) -4- ( (5S, 8R, 9S, 10R, 12S, 13R, 14S, 17R) -12-acetoxy-4-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (260 mg, 559.61μmol, 11.90%yield, FREE BASE) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.23-5.08 (m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.38-2.15 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) , 2.01-1.08 (m, 20H) , 1.03 (s, 3H) , 0.79 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.75 (s, 3H) .
Step 382b. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- ( (5S, 8R, 9S, 10R, 12S, 13R, 14S, 17R) -12-acetoxy-4-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (60 mg, 129.14μmol, FREE BASE) in THF (3 mL) , was added bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (0.5 M, 387.42μL, FREE BASE) at 0℃. The reaction was stirred at 0℃ for 2 hours. The residue was diluted with water (10 mL) , the water layer was washed with EA (3 x 10 mL) and the combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel column chromatography, eluted with 10%to 25%EA in PE, to afford methyl (4R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10R, 12S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -12-acetoxy-4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (12 mg, 19.39μmol, 15.02%yield, FREE BASE) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66-7.65 (m, 4H) , 7.61-7.59 (m, 2H) , 7.53-7.49 (m, 2H) , 7.43-7.39 (m, 1H) , 5.29 (dd, J=57.2 Hz, 10.4Hz, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 2.51-1.21 (m, 27H) , 1.12 (s, 3H) , 0.89-0.84 (m, 6H) .
Step 382c. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- ( (3R, 5S, 7R, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (57 mg, 92.11μmol, FREE BASE) in Methanol (2 mL) , were added LiOH (33.09 mg, 1.38 mmol) and water (1 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 2 hours. The basic aqueous solution was neutralized with HCl 6 N. Then reaction was evaporated, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0%to 60%EA in petroleum ether to afford (4R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10R, 12S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -12-acetoxy-4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (48 mg, 79.37μmol, 86.16%yield, FREE BASE) as white solid.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61-7.58 (m, 4H) , 7.54-7.52 (m, 2H) , 7.46-7.42 (m, 2H) , 7.37-7.33 (m, 1H) , 5.26 (dd, J=46.8 Hz, 10.8Hz, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 2.44-2.36 (m, 1H) , 2.30-2.22 (m, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 2.02-1.11 (m, 22H) , 1.06 (m, 3H) , 0.85 (d, J=12.0 Hz, 3H) , 0.77 (s, 3H) .
Step 382d. Into a solution of the compound from (4R) -4- ( (3R, 5S, 7R, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (30 mg, 49.60μmol, FREE BASE) in Methanol (1 mL) , were added Sodium hydroxide (39.68 mg, 992.08μmol, 18.63μL) and water (1 mL) . The reaction mixture was refluxed for 6 hours with stirring. The basic aqueous solution was neutralized with HCl 6 N. Then reaction was evaporated, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0%to 70%EA in petroleum ether to afford (4R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10R, 12S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -4-fluoro-3, 12-dihydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (20 mg, 35.54μmol, 71.65%yield, FREE BASE) as white solid.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.68-7.65 (m, 2H) , 7.62-7.58 (m, 4H) , 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.33-7.29 (m, 1H) , 5.17 (dd, J=46.8 Hz, 10.8Hz, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 2.39-2.31 (m, 1H) , 2.25-2.17 (m, 1H) , 2.09-1.12 (m, 22H) , 1.08 (m, 3H) , 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.74 (s, 3H) .

The title compound (3.4 mg, 7%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.91 (s, 1H) , 7.65–7.58 (m, 4H) , 7.52–7.43 (m, 4H) , 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 4.02 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 3.52 (s, 1H) , 2.38-2.34 (m, 1H) , 2.28–2.20 (m, 1H) , 2.11-2.07 (m, 1H) , 1.95-1.93 (m, 1H) , 1.85–1.18 (m, 23H) , 0.93 (s, 3H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.83 (t, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (3.8 mg, 6%yield) as a white solid was prepared from the compound from Example 204 following similar procedure as Example 13. ESI-MS m/z=603.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.93 (s, 1H) , 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.50–7.42 (m, 1H) , 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.21 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.62 (s, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 3.65 (s, 1H) , 2.78–2.71 (m, 1H) , 2.23–2.20 (m, 1H) , 2.13–2.08 (m, 1H) , 1.91–1.79 (m, 5H) , 1.71–1.56 (m, 4H) , 1.49–1.11 (m, 14H) , 0.94 (s, 3H) , 0.89 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.82.
The title compound (3.8 mg, 6%yield) as a white solid was prepared from the compound from Example 204 following similar procedure as Example 79. ESI-MS m/z=702.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.39 (s, 1H) , 8.10 (t, J=4.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.51–7.35 (m, 3H) , 7.23–7.18 (m, 2H) , 4.78 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 3.70 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 2.19–2.09 (m, 1H) , 2.08–1.98 (m, 2H) , 1.97–1.84 (m, 6H) , 1.82–1.02 (m, 20H) , 0.99 (s, 3H) , 0.90 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -114.85.
The title compound (20 mg, 31%yield) as a white solid was prepared from the compound from Example 204 following similar procedure as Example 79. ESI-MS m/z=798.2 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.48  (s, 1H) , 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.50–7.38 (m, 6H) , 7.32–7.26 (m, 2H) , 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H) , 4.79 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 2.28–2.19 (m, 1H) , 2.18–2.09 (m, 1H) , 2.06–1.58 (m, 13H) , 1.53–1.02 (m, 14H) , 0.99 (s, 3H) , 0.87 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -114.85.
The title compound (18.8 mg, 23.81%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=645.4 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.00 (s, 1H) , 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 2.28-1.96 (m, 4H) , 1.91 (s, 3H) , 1.88-1.50 (m, 9H) , 1.40-1.04 (m, 13H) , 0.98 (s, 3H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-109.58.
The title compound (39.9 mg, 40%yield) as a white solid was prepared from the compound from Example 217 following similar procedure as Example 13. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H) , 7.67–7.61 (m, 4H) , 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.30 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 3.82 (s, 1H) , 2.24–2.18 (m, 1H) , 2.17–2.05 (m, 3H) , 1.97–1.94 (m, 2H) , 1.82–1.57 (m, 8H) , 1.47–1.08 (m, 12H) , 0.93 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.76 (s, 3H) , 0.61 (s, 3H) .
The title compound (20 mg, 35.54μmol, 71.65%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 382 following similar procedure as Example 13. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.68-7.65 (m, 2H) , 7.62-7.58 (m, 4H) , 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.33-7.29 (m, 1H) , 5.17 (dd, J=46.8 Hz, 10.8Hz, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 2.39-2.31 (m, 1H) , 2.25-2.17 (m, 1H) , 2.09-1.12 (m, 22H) , 1.08 (m, 3H) , 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.74 (s, 3H) .

The title compound (13.4 mg, 25%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=645.1 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.05 (s, 1H) , 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.50–7.38 (m, 3H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 5.14–5.11 (m, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 2.28–1.96 (m, 4H) , 1.93 (s, 3H) , 1.85–1.79 (m, 2H) , 1.73–1.64 (m, 2H) , 1.60–1.49 (m, 6H) , 1.46–1.36 (m, 3H) , 1.33–1.04 (m, 9H) , 0.99 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-114.87.
The title compound (20.4 mg, 23%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. LCMS: ESI-MS m/z=637.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.79 (s, 1H) , 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.14–7.06 (m, 5H) , 4.77 (s, 1H) , 4.67 (s, 1H) , 2.26–2.20 (m, 1H) , 2.15–2.08 (m, 1H) , 2.03–1.98 (m, 1H) , 1.95 (s, 6H) , 1.92–1.87 (m, 2H) , 1.86 (s, 3H) , 1.82–1.70 (m, 2H) , 1.68–1.60 (m, 4H) , 1.58–1.38 (m, 5H) , 1.32–1.16 (m, 8H) , 1.15–1.03 (m, 2H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (5 mg, 17%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. LCMS: (ESI) m/z [M+Na] +=669.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.28 (t, J=8.4 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.72 (d, J=8.40Hz, 2H) , 4.79 (s, 1H) , 4.63 (s, 1H) , 3.64 (s, 6H) , 2.26–2.17 (m, 1H) , 2.12–2.00 (m, 2H) , 1.93 (s, 3H) , 1.88–1.86 (m, 2H) , 1.79–1.60 (m, 6H) , 1.51–1.05 (m, 15H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (30 mg, 47%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. ESI-MS m/z=559.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.89–7.54 (m, 4H) , 4.89 (s, 1H) , 4.22 (s, 1H) ,  3.80 (s, 1H) , 2.25–2.04 (m, 3H) , 1.94–1.06 (m, 23H) , 0.97–0.89 (m, 6H) , 0.62 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -60.60.
The title compound (8.7 mg, 11%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 318. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.91 (s, 1H) , 7.43 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 7.31 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.22 –7.19 (m, 1H) , 6.56 (s, 2H) , 4.70 (s, 1H) , 4.23 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 3.81 (s, 1H) , 2.24-2.19 (m, 1H) , 2.07-1.98 (m, 3H) , 1.80–1.47 (m, 10H) , 1.40–1.03 (m, 12H) , 0.92 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.89 (s, 3H) , 0.61 (s, 3H) .
The title compound (15 mg, 37%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=645.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.49–7.44 (m, 1H) , 7.41–7.39 (m, 2H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.91 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 2.39–2.36 (m, 1H) , 2.23–2.21 (m, 1H) , 2.15 –2.10 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.02–1.86 (m, 4H) , 1.71–1.49 (m, 7H) , 1.42–1.05 (m, 11H) , 0.89 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.80 (s, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.77.
The title compound (14.6 mg, 17%yield) as a white solid was prepared from the compound from Example 407 following similar procedure as Example 13. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.61–7.55 (m, 2H) , 7.50–7.44 (m, 1H) , 7.45–7.40 (m, 2H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.82 (s, 1H) , 4.24 (s, 1H) , 3.67 (s, 1H) , 2.71–2.67 (m, 1H) , 2.22–2.18 (m, 1H) , 2.07 (d, J=12.0 Hz, 2H) , 1.95–1.93 (m, 2H) , 1.81–1.66 (m, 5H) , 1.48–1.14 (m, 15H) , 0.89 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.76 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.76.

The title compound (25 mg, 51%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=601.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 2.26–2.02 (m, 6H) , 1.89–1.05 (m, 23H) , 0.95 (s, 3H) , 0.76 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.72 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -60.63.
The title compound (4 mg, 6.66μmol, 27.29%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=599.37 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.05–7.95 (m, 2H) , 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 7.60–7.54 (m, 2H) , 7.47 (ddd, J=8.4, 7.3, 1.4 Hz, 1H) , 7.35 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H) , 2.59 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.35 (ddd, J=15.1, 9.5, 4.9 Hz, 2H) , 2.27–2.16 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.13–1.00 (m, 26H) , 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.84 (s, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (6.6 mg, 10.24μmol, 9.63%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.72–7.49 (m, 6H) , 7.41 (dd, J=8.5, 6.8, 2H) , 7.31 (d, J=7.3, 1H) , 4.03 (s, 1H) , 2.67 (s, 1H) , 2.50–1.26 (m, 33H) , 1.17 (s, 1H) , 1.10–0.97 (m, 6H) , 0.90 (d, J=6.5, 1H) , 0.87 (d, J=6.5, 2H) , 0.76 (s, 3H) .
The title compound (2.9 mg, 4.81μmol, 4.53%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.67–7.58 (m, 3H) , 7.56–7.48 (m, 2H) , 7.41 (dd, J=8.4, 6.9, 2H) , 7.32 (d, J=7.2, 1H) , 5.14 (s, 1H) , 4.94 (s, 1H) , 2.64 (s, 1H) , 2.40–2.16 (m, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 2.12–2.01 (m, 2H) , 1.97 (s, 3H) , 1.96–1.17 (m, 18H) , 1.06 (s, 3H) , 0.87 (d, J=6.5, 3H) , 0.82 (s, 3H) .
The title compound (6.6 mg, 10.24μmol, 9.63%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.68–7.47 (m, 6H) , 7.40 (t, J=7.7, 2H) , 7.35 –7.10 (m, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 3.83 (d, J=3.5, 1H) , 2.88 (s, 1H) , 2.58–2.33 (m, 2H) , 2.21 (dt, J=16.2, 7.8, 1H) , 2.15–1.24 (m, 20H) , 1.25–1.10 (m, 1H) , 1.03 (d, J=5.7, 6H) , 0.75 (d, J=3.4, 3H) .
The title compound (20.6 mg, 21%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=573.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H) , 7.30 (d, J=12.0 Hz, 2H) , 7.00 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.76 (s, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 2.44–2.37 (m, 1H) , 2.27–2.19 (m, 1H) , 2.14–2.07 (m, 1H) , 2.04–1.91 (m, 2H) , 1.89 (s, 3H) , 1.87–1.81 (m, 3H) , 1.71–1.54 (m, 5H) , 1.47 (s, 1H) , 1.44–0.99 (m, 13H) , 0.96 (s, 3H) , 0.93–0.90 (m, 2H) , 0.89 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) , 0.63–0.60 (m, 2H) .
The title compound (18.9 mg, 14%yield) as a white solid was prepared from the compound from Example 204 following similar procedure as Example 79. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67–7.64 (m, 1H) , 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.50–7.43 (m, 1H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.21 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 3.28–3.26 (m, 2H) , 2.05–1.95 (m, 5H) , 1.91 (s, 3H) , 1.89–1.02 (m, 23H) , 0.99 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.82.

The title compound (46.4 mg, 51.38%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. LCMS: (ESI) m/z [M+Na] +=541.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.90 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.90–7.84 (m, 3H) , 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.48–7.45 (m, 2H) , 4.77 (s, 1H) , 4.23 (s, 1H) , 3.82 (s, 1H) , 2.26–2.20 (m, 2H) , 2.12–2.07 (m, 1H) , 1.93–1.78 (m, 5H) , 1.66–1.61 (m, 3H) , 1.54–1.51 (m, 3H) , 1.45–1.28 (m, 8H) , 1.15–1.12 (m, 4H) , 0.96 (s, 3H) , 0.93 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound (13.5 mg, 19%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. ESI-MS m/z=541.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.93 (s, 1H) , 7.95–7.84 (m, 4H) , 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.48–7.46 (m, 2H) , 4.95 (s, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 3.83 (s, 1H) , 2.27–2.01 (m, 6H) , 1.88–1.55 (m, 8H) , 1.47–1.29 (m, 7H) , 1.25–1.15 (m, 3H) , 1.06–0.98 (m, 1H) , 0.93 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.83–0.76 (m, 1H) , 0.73 (s, 3H) , 0.61 (s, 3H) .
The title compound (35 mg, 54%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=559.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.03 (s, 1H) , 7.68 (s, 4H) , 5.09 (s, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 3.81 (s, 1H) , 2.29–1.89 (m, 6H) , 1.86–1.48 (m, 8H) , 1.46–0.98 (m, 11H) , 0.93 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.75 (s, 3H) , 0.73–0.65 (m, 1H) , 0.60 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -60.80.
The title compound (39 mg, 40%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. LCMS: (ESI) m/z [M+Na] +=583.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.90–7.83 (m, 3H) , 7.58–7.55 (m, 1H) , 7.49–7.46 (m, 2H) , 5.02 (s, 1H) , 4.86 (s, 1H) , 2.22–2.21 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) , 2.07– 2.08 (m, 1H) , 1.89–1.81 (m, 4H) , 1.72–1.56 (m, 7H) , 1.51–1.38 (m, 5H) , 1.36–1.08 (m, 7H) , 0.97 (s, 3H) , 0.77 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (47 mg, 57%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=583.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.93–7.85 (m, 4H) , 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.52–7.42 (m, 2H) , 4.99 (s, 2H) , 2.30–2.15 (m, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 2.07–2.05 (m, 1H) , 1.90–1.75 (m, 3H) , 1.72–1.56 (m, 6H) , 1.56–1.29 (m, 8H) , 1.29–1.01 (m, 4H) , 0.87–0.79 (m, 1H) , 0.74 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.76 (s, 2H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound (20 mg, 41%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=601.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.68 (s, 4H) , 5.08 (s, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 2.28–2.15 (m, 1H) , 2.14–2.03 (m, 5H) , 1.98–1.03 (m, 22H) , 0.86–0.64 (m, 10H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -60.83.
The title compound (7.6 mg, 19%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 318. ESI-MS m/z=559.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.93 (s, 1H) , 7.44 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 7.31 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 7.21 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 6.62–6.51 (m, 2H) , 4.97 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 2.28-2.16 (m, 1H) , 2.14-2.08 (m, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 2.01-1.94 (m, 1H) , 1.80–1.09 (m, 23H) , 0.90 (s, 3H) , 0.75 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound (2.8 mg, 4.34μmol, 19.07%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.66–7.51 (m, 6H) , 7.42 (t, J=7.6, 2H) , 7.32 (d, J=7.4, 1H) , 5.11 (s, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 2.51 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.19 (t, J=7.6, 3H) , 2.15 (d, J=3.0, 7H) , 2.03 (d, J=4.5, 3H) , 1.95–1.66 (m, 9H) , 1.58 (s, 2H) , 1.53–1.25 (m, 12H) , 0.99 (s, 2H) , 0.92–0.83 (m, 7H) , 0.79 (s, 3H) .
The title compound (5.9 mg, 9.82μmol, 30.19%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=599.72 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.98 (dd, J=7.6, 2.6 Hz, 2H) , 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H) , 7.45 (ddd, J=8.4, 7.3, 1.4 Hz, 1H) , 7.34 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H) , 4.92 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 2.69 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.34 (ddd, J=15.1, 9.7, 5.2 Hz, 1H) , 2.28–2.16 (m, 1H) , 2.05 (dtd, J=32.5, 13.8, 11.4, 5.1 Hz, 5H) , 1.94 (s, 3H) , 1.92–1.11 (m, 26H) , 1.08 (s, 3H) , 0.98 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.74 (s, 3H) .
The title compound (35 mg, 57.87μmol, 74.61%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 382. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.63-7.57 (m, 6H) , 7.44-7.40 (m, 2H) , 7.33-7.29 (m, 1H) , 5.50 (dd, J=45.6 Hz, 11.2 Hz, 1H) , 4.96-4.95 (m, 1H) , 2.37-1.14 (m, 27H) , 1.10 (m, 3H) , 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.77 (s, 3H) .
The title compound (12 mg, 21.32μmol, 67.88%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from the compound from Example 433 following similar procedure as Example 13. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.61-7.56 (m, 6H) , 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.32-7.29 (m, 1H) , 5.80 (dd, J=44.8 Hz, 10.8 Hz, 1H) , 3.88 (s, 1H) , 2.38-1.11 (m, 24H) , 1.08 (m, 3H) , 0.97 (d, J=6.0 Hz, 3H) , 0.73 (s, 3H) .

The title compound (22.4 mg, 28%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=601.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H) , 7.71–7.63 (m, 4H) , 4.89 (s, 1H) , 4.78 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 2.42–2.41 (m, 2H) , 2.27–2.20 (m, 1H) , 2.12–1.93 (m, 3H) , 1.89 (s, 3H) , 1.86 –1.71 (m, 3H) , 1.69–1.56 (m, 4H) , 1.49 (s, 1H) , 1.39–1.06 (m, 12H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.58.
The title compound (4.7 mg, 19%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=567.2, 569.1 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 2.41-2.33 (m, 1H) , 2.22-1.93 (m, 4H) , 1.88 (s, 3H) , 1.85-1.82 (m, 2H) , 1.70-1.48 (m, 6H) , 1.73-1.20 (m, 10H) , 1.17-1.02 (m, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.89 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (20 mg, 51%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. LCMS: (ESI) m/z [M+Na] +=745.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.90 (s, 1H) , 8.15 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.84 (m, J=8.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 2.35–2.00 (m, 4H) , 1.96–1.84 (m, 4H) , 1.78 (s, 3H) , 1.64 (m, 4H) , 1.56–1.33 (m, 6H) , 1.30–1.09 (m, 8H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-56.21.

The title compound (30mg, 32%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. LCMS: (ESI) m/z [M+Na] +=521.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.86 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.50 (s, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 3.80 (s, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 2.24–2.18 (m, 1H) , 2.12–2.06 (m, 2H) , 1.93–1.70 (m, 7H) , 1.64–1.60 (m, 2H) , 1.52–1.44 (m, 4H) , 1.38–1.29 (m, 4H) , 1.23–1.16 (m, 3H) , 1.10–0.97 (m, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 0.92 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
The title compound (17.1 mg, 7%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=531.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.00 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 4.51 (s, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.80 (s, 1H) , 2.26-2.18 (m, 1H) , 2.13–2.01 (m, 2H) , 1.93–1.72 (m, 7H) , 1.63 –1.01 (m, 17H) , 0.95–0.86 (m, 8H) , 0.67-0.56 (m, 5H) .
The title compound (7.5 mg, 15%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=563.7 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.87 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.99 (s, 1H) , 4.59 (s, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 2.25–2.18 (m, 1H) , 2.12–2.07 (m, 1H) , 2.05 (s, 3H) , 2.00 (s, 1H) , 1.90–1.71 (m, 4H) , 1.65–1.51 (m, 6H) , 1.48–1.03 (m, 13H) , 0.93 (s, 3H) , 0.76 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (5.6 mg, 3%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=573.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.90 (s, 1H) , 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.01 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 4.99 (s, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 2.22-2.18 (m, 1H) , 2.14–2.07 (m, 1H) , 2.05 (s, 3H) , 1.92–1.72 (m, 5H) , 1.64–1.03 (m, 20H) , 0.93 (s, 3H) , 0.92–0.87 (m, 2H) , 0.76 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) , 0.64-0.60 (m, 2H) .
The title compound (20 mg, 11%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. ESI-MS m/z=583.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.94 (s, 1H) , 7.91–7.84 (m, 3H) , 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.52–7.41 (m, 2H) , 4.79 (s, 2H) , 2.61–2.53 (m, 1H) , 2.21–2.12 (m, 1H) , 2.08–1.98 (m, 2H) , 1.97–1.74 (m, 8H) , 1.72–1.58 (m, 4H) , 1.55–1.08 (m, 13H) , 0.99 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (9.6 mg, 13%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.86 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.67 (s, 1H) , 4.26 (s, 1H) , 3.81 (s, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 2.25–2.17 (m, 1H) , 2.13–2.06 (m, 2H) , 2.01–1.86 (m, 3H) , 1.81–1.51 (m, 8H) , 1.42–0.98 (m, 12H) , 0.92 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.73 (s, 3H) , 0.60 (s, 3H) .
The title compound (7.9 mg, 10%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.35 (d, J=12.0 Hz, 2H) , 6.86 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.97 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 2.23–2.17 (m, 1H) , 2.11 (s, 1H) , 2.08 (s, 3H) , 2.03 (d, J=16.0 Hz, 2H) , 1.90 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 1.85–1.70 (m, 3H) , 1.68–1.52 (m, 5H) , 1.52–0.84 (m, 13H) , 0.75 (d, J=4.0 Hz, 6H) , 0.69 (s, 3H) .

The title compound (1.4 mg, 2.36μmol, 5.73%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ6.60 (dd, J=18.6, 8.1 Hz, 4H) , 5.33 (s, 1H) , 3.45 (s, 2H) , 3.08 (t, J=5.5 Hz, 2H) , 1.53–0.37 (m, 30H) , 0.22 (s, 3H) , 0.14 (d, J=6.4 Hz, 3H) , -0.10 (s, 3H) .
The title compound (5.4 mg, 9.08μmol, 9.82%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.29 (dd, J=68.6, 8.3 Hz, 4H) , 5.11 (s, 1H) , 4.03 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 2.77 (td, J=11.0, 5.1 Hz, 1H) , 2.32–1.07 (m, 38H) , 1.02 (s, 3H) , 0.87–0.78 (m, 6H) .
The title compound (15 mg, 37%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 226. ESI-MS m/z=586.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.00 (s, 1H) , 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.66–7.63 (m, 4H) , 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 4.10 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 2.26–2.14 (m, 2H) , 2.12–2.00 (m, 1H) , 1.89 (s, 3H) , 1.86–1.49 (m, 10H) , 1.44–1.29 (m, 6H) , 1.27–1.20 (m, 3H) , 1.17–1.05 (m, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 0.87–0.74 (m, 7H) .

The title compound (13 mg, 14%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. LCMS: (ESI) m/z [M+Na] +=677.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (s, 1H) , 7.60–7.50 (m, 4H) , 7.44 –7.40 (m, 1H) , 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.78 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 2.46–2.17 (m, 2H) , 2.15–1.97 (m, 3H) , 1.87 (s, 3H) , 1.83–1.73 (m, 2H) , 1.70–1.58 (m, 4H) , 1.57–1.41 (m, 3H) , 1.38–1.37 (m, 2H) , 1.35–1.01 (m, 10H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (22.5 mg, 38%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=588.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.63 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 8.00 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.88–7.84 (m, 1H) , 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.33–7.30 (m, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 2.49-2.41 (m, 1H) , 2.12–1.92 (m, 4H) , 1.88 (s, 3H) , 1.81-1.72 (m, 2H) , 1.71–1.06 (m, 19H) , 0.97 (s, 3H) , 0.87 (d, J =6.3 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound (4.1 mg, 3%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.01 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 4.69 (s, 1H) , 4.26 (s, 1H) , 3.81 (s, 1H) , 2.22-2.18 (m, 1H) , 2.12-2.05 (m, 2H) , 1.98-1.94 (m, 2H) , 1.89-1.83 (m, 2H) , 1.81–1.49 (m, 8H) , 1.47–0.97 (m, 12H) , 0.93-0.85 (m, 5H) , 0.72 (s, 3H) , 0.67–0.56 (m, 5H) .

The title compound (7.3 mg, 7%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=573.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (s, 1H) , 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.01 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 4.97 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 2.26–2.18 (m, 1H) , 2.08 (s, 3H) , 2.06-2.02 (m, 2H) , 1.94–1.72 (m, 5H) , 1.71–0.98 (m, 19H) , 0.94–0.89 (m, 2H) , 0.78-0.71 (m, 6H) , 0.69 (s, 3H) , 0.65–0.60 (m, 2H) .
The title compound (6.1 mg, 15%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=615.2 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H) , 7.60 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 7.39 (t, J=4.0 Hz, 2H) , 7.32 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.26 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 5.17 (s, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 2.45-2.42 (m, 1H) , 2.26-2.19 (m, 1H) , 2.14-2.03 (m, 1H) , 1.96 (s, 3H) , 1.83-1.48 (m, 11H) , 1.42-1.03 (m, 12H) , 0.96 (s, 3H) , 0.89 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (61.2 mg, 60.7%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=563.2 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.86 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.77 (s, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 2.42-2.36 (m, 1H) , 2.23-1.95 (m, 4H) , 1.84-1.81 (m, 2H) , 1.66-1.47 (m, 6H) , 1.37-1.06 (m, 13H) , 0.96 (s, 3H) , 0.89 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (6.1 mg, 10.35μmol, 31.23%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.61–7.21 (m, 4H) , 5.11 (s, 1H) , 2.37–1.25 (m, 30H) , 1.20–1.09 (m, 2H) , 1.02 (s, 3H) , 0.85 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.79 (s, 3H) .
The title compound (5.4 mg, 9.11μmol, 15.35%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.57–7.27 (m, 4H) , 6.30–6.03 (m, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 4.28 (q, J=2.8 Hz, 2H) , 3.91 (t, J=5.5 Hz, 2H) , 2.59–2.48 (m, 2H) , 2.45–1.23 (m, 33H) , 1.02 (s, 3H) , 0.85 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.80 (s, 3H) .
The title compound (5.1 mg, 7.95μmol, 14.68%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 5.11 (s, 0H) , 3.90–3.71 (m, 4H) , 3.18–3.06 (m, 4H) , 2.29–1.14 (m, 27H) , 1.01 (s, 3H) , 0.90–0.68 (m, 6H) .
The title compound (22.1 mg, 28%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=589.1 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.99 (s, 1H) , 7.37–7.31 (m, 4H) , 4.78 (s, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 2.45–2.42 (m, 2H) , 2.23–2.20 (m, 1H) , 2.12–2.10 (m, 1H) , 2.06–1.93 (m, 2H) , 1.92 (s, 3H) , 1.88–1.76 (m, 3H) , 1.70–1.54 (m, 5H) , 1.49–1.30 (m, 6H) , 1.26 (s, 9H) , 1.24–1.01 (m, 6H) , 0.97 (s, 3H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .

The title compound (14.4 mg, 22%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=699.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.59 (s, 1H) , 8.52 (d, J=4.1 Hz, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.70-7.63 (m, 3H) , 7.62-7.56 (m, 4H) , 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.40-7.33 (m, 2H) , 4.69 (s, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.23 (d, J=4.7 Hz, 1H) , 3.82 (s, 1H) , 2.18-2.11 (m, 2H) , 2.06–1.73 (m, 8H) , 1.63–1.12 (m, 16H) , 0.95 (s, 3H) , 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (25 mg, 40%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=761.9 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.47 (s, 1H) , 7.66–7.61 (m, 4H) , 7.52–7.44 (m, 4H) , 7.40–7.38 (m, 3H) , 7.37–7.33 (m, 1H) , 7.31–7.27 (m, 2H) , 5.02 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 2.27–2.19 (m, 1H) , 2.18–2.10 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 1.92–1.76 (m, 4H) , 1.70–1.56 (m, 7H) , 1.51–1.38 (m, 5H) , 1.32–1.18 (m, 4H) , 1.17–1.07 (m, 3H) , 0.96 (s, 3H) , 0.75 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.74 (s, 1H) .
The title compound (21.8 mg, 25%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=777.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.57 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.48–7.39 (m, 4H) , 7.23–7.19 (m, 2H) , 4.79 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 2.47–2.42 (m, 2H) , 2.23-2.19 (m, 1H) , 2.17–1.93 (m, 4H) , 1.91 (s, 3H) , 1.80–1.78 (m, 2H) , 1.72–1.61 (m, 4H) , 1.54–1.50 (m, 1H) , 1.44–1.24 (m, 10H) , 1.11–1.07 (m, 2H) , 0.99 (s, 3H) , 0.87 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.83.

The title compound (25.4 mg, 32%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=751.9 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.50–7.44 (m, 1H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.21 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.79 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 3.71 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 3.42–3.40 (m, 2H) , 2.47–2.43 (m, 2H) , 2.26–2.18 (m, 1H) , 2.14–1.94 (m, 3H) , 1.91 (s, 3H) , 1.80–1.75 (m, 2H) , 1.69–1.58 (m, 4H) , 1.53–1.50 (m, 1H) , 1.44–1.08 (m, 13H) , 0.99 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.83.
The title compound (6.1 mg, 41%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=627.1 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.73 (s, 1H) , 7.56-7.49 (m, 5H) , 7.41–7.38 (m, 1H) , 7.7.32-7.27 (m, 2H) , 4.78 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.22-1.96 (m, 4H) , 1.91 (s, 3H) , 1.79-1.62 (m, 6H) , 1.50-1.30 (m, 10H) , 1.21-1.03 (m, 5H) , 0.99 (s, 3H) , 0.90 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.85-0.84 (m, 1H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-118.44.
The title compound (9.5 mg, 13%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=671.0 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ8.15 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.61 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.43 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.32 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.26 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 5.39 (s, 1H) , 2.27 (s, 1H) , 2.19–2.11 (m, 2H) , 2.02–1.92 (m, 6H) , 1.89 –1.75 (m, 4H) , 1.64–1.48 (m, 7H) , 1.29 (d, J=2.0 Hz, 6H) , 1.05 (s, 3H) , 0.91–0.87 (m, 6H) .

The title compound (16.3 mg, 15%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=651.0 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.19 (s, 1H) , 7.63–7.57 (m, 4H) , 7.53–7.40 (m, 4H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.02 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 2.38–2.29 (m, 2H) , 2.22–2.03 (m, 3H) , 1.90 –1.36 (m, 18H) , 1.33–1.23 (m, 5H) , 1.20–1.04 (m, 4H) , 0.96 (s, 3H) , 0.84–0.58 (m, 9H) .
The title compound (42.6 mg, 39%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=651.0 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.27 (s, 1H) , 7.70–7.57 (m, 4H) , 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.85 (s, 1H) , 2.37 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 2.23–2.16 (m, 1H) , 2.13–1.96 (m, 5H) , 1.87–1.74 (m, 3H) , 1.68–1.53 (m, 7H) , 1.51–1.05 (m, 14H) , 0.93 (t, J=8.0 Hz, 3H) , 0.81–0.72 (m, 6H) , 0.70 (s, 3H) .
To a solution of (R) -4- ( (5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (14 mg, 24.6 μmol) in MeOH (5 mL) was added Pd/C (10%, 1 mg) under nitrogen atmosphere. The mixture was hydrogenated at 25℃ for 12 hours under hydrogen atmosphere using a hydrogen balloon, filtered through a Celite pad and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xbridge-18C 150×21.5 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH3) ; Gradient: 40%to 60%in 9 min) to give (4R) -4- ( (5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylcyclohexyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (5 mg, 35%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.25 (t, J=7.4 Hz, 2H) , 7.15 (dd, J=12.7, 7.1 Hz, 3H) , 4.73 (s, 1H) , 2.61–2.52 (m, 2H) , 2.24–0.94 (m, 35H) , 0.89 (s, 3H) , 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.61 (s, 3H) .

The title compound (9.5 mg, 13%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=671.0 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ8.15–8.05 (m, 2H) , 7.68–7.47 (m, 9H) , 7.41 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.30 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 2.22 (t, J=12.0 Hz, 2H) , 2.14–1.76 (m, 11H) , 1.69–1.52 (m, 5H) , 1.51–1.12 (m, 8H) , 0.87 (s, 3H) , 086 (s, 3H) , 0.82 (d, J=8.0 Hz, 3H) .
The title compound (5.6 mg, 9.40μmol, 19.76%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 3.83 (d, J=4.6 Hz, 2H) , 3.10 (d, J=4.7 Hz, 2H) , 2.57–1.01 (m, 33H) , 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (12 mg, 20.17μmol, 10.91%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 4.03 (d, J=11.0 Hz, 2H) , 3.61–3.48 (m, 2H) , 2.78 (dd, J=10.5, 5.0 Hz, 0H) , 2.57 (t, J=13.9 Hz, 0H) , 2.39–1.76 (m, 5H) , 1.61–1.20 (m, 4H) , 1.08–0.95 (m, 44H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (2.3 mg, 4.16μmol, 41.25%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.47 (s, 2H) , 7.20 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.59 (d, J=28.9 Hz, 3H) , 2.76 (s, 1H) , 2.34–1.58 (m, 36H) , 1.16 (d, J=24.3 Hz, 1H) , 1.02 (s, 6H) , 0.90 (s, 2H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (7.2 mg, 13.15μmol, 39.69%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.56–7.38 (m, 1H) , 3.99 (s, 0H) , 2.23 (s, 3H) , 2.06–1.78 (m, 7H) , 1.62–1.15 (m, 15H) , 1.02 (t, J=3.2 Hz, 6H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (26.1 mg, 40.98μmol, 17.73%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=635.43 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.98 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.54–7.38 (m, 7H) , 7.36 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 4.95 (s, 1H) , 2.84 (t, J=13.7 Hz, 1H) , 2.40 (ddd, J=15.3, 10.0, 4.8 Hz, 1H) , 2.29 (dd, J=9.8, 6.5 Hz, 1H) , 2.20–1.96 (m, 4H) , 1.95-1.94 (s, 3H) , 1.92–1.13 (m, 18H) , 1.10 (s, 4H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (0.7 mg, 1.10μmol, 4.75e-1%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=635.43 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.98 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.63 (s, 1H) , 7.47 (s, 8H) , 4.95 (s, 1H) , 2.81-2.74 (m, 1H) , 2.50–1.14 (m, 23H) , 1.10 (s, 5H) , 0.95 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (2.9 mg, 7%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=716.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.48-7.39 (m, 3H) , 7.21 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.78 (s, 1H) , 4.74 (brs, 1H) , 3.88 (s, 1H) , 3.77 (s, 1H) , 2.98 (s, 1.5H) , 2.75 (s, 3H) , 2.48-2.46 (m, 1H) , 2.04-1.99 (m, 2H) , 1.91 (s, 3H) , 1.88 (s, 1H) , 1.75-1.62 (m, 6H) , 1.49-1.37 (m, 6H) , 1.30-1.06 (m, 10H) , 0.98 (s, 3H) , 0.92 (dd, J=20.0, 4.0 Hz, 3H) , 0.65 (d, J=4.0 Hz, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.82.
The title compound (10 mg, 13.51μmol, 26.43%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=739.38 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.65–7.51 (m, 6H) , 7.49–7.27 (m, 8H) , 4.95–4.90 (m, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 2.62 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.27 (ddd, J=15.4, 10.3, 5.1 Hz, 1H) , 2.17–1.08 (m, 27H) , 1.05 (s, 3H) , 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound (9.7 mg, 49%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=599.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.06 (s, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.66 (d, J =12.0 Hz, 2H) , 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.88 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 6.58-6.57 (m, 12H) , 4.77 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 2.46-2.39 (m, 1H) , 2.25-2.19 (m, 1H) , 2.14-2.93 (m, 3H) , 1.89 (s, 3H) , 1.84-1.49 (m, 8H) , 1.39-1.03 (m, 13H) , 0.98 (s, 3H) , 0.90 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (26.6 mg, 42%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=651.0 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.03 (s, 1H) , 7.66-7.60 (m, 4H) , 7.54 (d, J=12.0 Hz, 2H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.80 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 2.41-2.19 (m, 4H) , 2.14-2.06 (m, 2H) , 2.00-1.90 (m, 4H) , 1.77-1.50 (m, 9H) , 1.38-1.03 (m, 14H) , 0.93-0.89 (m, 6H) , 0.78 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) .

The title compound (26.6 mg, 42%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=651.1 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (s, 1H) , 7.63-7.58 (m, 4H) , 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.80 (s, 1H) , 4.69 (s, 1H) , 2.43-2.40 (m, 1H) , 2.23-2.01 (m, 5H) , 1.97-1.76 (m, 5H) , 1.69-1.51 (m, 5H) , 1.44-1.31 (m, 6H) , 1.1.26-1.04 (m, 10H) , 0.99 (s, 3H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.68-0.65 (m, 6H) .
The title compound (12.4 mg, 15%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=674.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.62 (s, 1H) , 7.68–7.55 (m, 6H) , 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 4.94 (s, 1H) , 4.69 (s, 1H) , 4.23 (d, J=4.6 Hz, 1H) , 3.81–3.80 (m, 1H) , 3.73 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 3.44 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 2.28–2.09 (m, 3H) , 1.95–1.75 (m, 6H) , 1.68–1.60 (m, 2H) , 1.56–1.44 (m, 4H) , 1.41–1.34 (m, 3H) , 1.33–0.98 (m, 8H) , 0.95 (s, 3H) , 0.92 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound (25 mg, 21%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 226. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.99 (s, 1H) , 7.74 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.67–7.62 (m, 4H) , 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 4.88 (s, 1H) , 4.07 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 2.26–2.16 (m, 2H) , 2.14–2.03 (m, 2H) , 2.00–1.92 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) , 1.85–1.70 (m, 3H) , 1.68–1.48 (m, 5H) , 1.44–1.02 (m, 12H) , 0.81–0.67 (m, 10H) .

The title compound (32 mg, 48.27μmol, 20.88%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.72 (d, J=1.7 Hz, 2H) , 7.69 (t, J=1.6 Hz, 1H) , 7.67–7.62 (m, 4H) , 7.50–7.43 (m, 4H) , 7.41–7.35 (m, 2H) , 4.94 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.73 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.40 (ddd, J=15.5, 10.1, 5.2 Hz, 1H) , 2.27 (ddd, J=15.8, 9.6, 6.5 Hz, 1H) , 2.08 (dt, J=15.4, 4.5 Hz, 1H) , 2.02–1.08 (m, 25H) , 1.06 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound (24 mg, 36.20μmol, 15.66%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.71 (dd, J=11.0, 1.6 Hz, 3H) , 7.67–7.61 (m, 4H) , 7.53–7.43 (m, 4H) , 7.43–7.34 (m, 2H) , 4.90 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.58 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.49–2.16 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 2.10–1.02 (m, 21H) , 0.96 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.86 (s, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (3 mg, 5.78μmol, 5.54%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.95 (d, J=1.9, 1H) , 7.83 (q, J=9.3, 8.6, 3H) , 7.63 (dd, J=8.6, 1.9, 1H) , 7.43 (ddd, J=6.9, 4.4, 1.7, 2H) , 4.13 (d, J=12.2, 1H) , 2.39–2.13 (m, 4H) , 2.09–1.44 (m, 18H) , 1.41–1.09 (m, 11H) , 1.05 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6.4, 3H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (4 mg, 7.71μmol, 7.39%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.02 (s, 1H) , 7.94–7.76 (m, 3H) , 7.73 (dd, J=8.8, 1.8, 1H) , 7.54–7.35 (m, 2H) , 4.10–3.96 (m, 1H) , 2.68 (d, J=13.8, 1H) , 2.27 (dd, J=55.7, 6.0, 3H) , 2.11–1.09 (m, 24H) , 0.97 (d, J=6.5, 3H) , 0.81 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound (4 mg, 7.13μmol, 6.83%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.42 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.89–7.78 (m, 3H) , 7.62 (dd, J=8.6, 1.9, 1H) , 7.50–7.38 (m, 2H) , 5.28 (d, J=12.7, 1H) , 2.40–1.99 (m, 9H) , 1.96 (s, 3H) , 1.94–1.13 (m, 28H) , 1.10 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6.4, 3H) , 0.74 (s, 3H) .
The title compound (5 mg, 8.92μmol, 8.54%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.90–7.74 (m, 4H) , 7.65 (dd, J=8.8, 1.8, 1H) , 7.51–7.41 (m, 2H) , 5.10 (d, J=12.3, 1H) , 2.52 (d, J=13.6, 1H) , 2.37 (s, 2H) , 2.26–2.17 (m, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 2.11–1.05 (m, 26H) , 1.03–0.94 (m, 4H) , 0.86 (s, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (2 mg, 3%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=644.75 [M-100] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.68 (t, J=5.2 Hz, 1H) , 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.15–7.05 (m, 5H) , 4.77 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 3.30–3.25 (m, 2H) , 2.56–2.52 (m, 2H) , 2.44–2.41 (m, 2H) , 2.10–2.00 (m, 2H) , 1.95 (s, 6H) , 1.86 (s, 3H) , 1.80–1.70 (m, 3H) , 1.68–1.60 (m, 4H) , 1.49–1.31 (m, 7H) , 1.28–1.12 (m, 8H) , 0.98 (s, 3H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .

The title compound (5 mg, 8%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. LCMS: (ESI) m/z [M+Na] +=790.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.47 (s, 1H) , 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.40–7.37 (m, 3H) , 7.30–7.27 (m, 2H) , 7.15–7.07 (m, 5H) , 4.78 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 2.27–1.99 (m, 4H) , 1.95 (s, 6H) , 1.85 (s, 3H) , 1.71–1.58 (m, 5H) , 1.56–1.34 (m, 7H) , 1.33–1.22 (m, 7H) , 1.17–1.04 (m, 3H) , 0.99 (s, 3H) , 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (2.4 mg, 12%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=645.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.95 (s, 1H) , 7.51-7.43 (m, 5H) , 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.97 (s, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 2.41.2.33 (m, 2H) , 2.23-1.99 (m, 3H) , 1.92 (s, 3H) , 1.86-1.80 (m, 3H) , 1.67-1.26 (m, 14H) , 1.21-1.03 (m, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) , . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-115.35.
The title compound (18.3 mg, 9%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=693.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.09 (s, 1H) , 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.31 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.19 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.76 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 2.41–2.33 (m, 1H) , 2.28–2.17 (m, 1H) , 2.15–2.05 (m, 1H) , 2.03–1.84 (m, 5H) , 1.81 (s, 3H) , 1.78–1.72 (m, 1H) , 1.70–1.60 (m, 4H) , 1.57–1.47 (m, 2H) , 1.40–1.12 (m, 11H) , 1.04–0.96 (m, 15H) , 0.89 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .

The title compound (1.0 mg, 10%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=602.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.79 (s, 1H) , 8.46 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.55–7.49 (m, 4H) , 7.29–7.26 (m, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.26–2.17 (m, 1H) , 2.14–1.92 (m, 4H) , 1.90 (s, 3H) , 1.81-1.73 (m, 2H) , 1.69-1.46 (m, 5H) , 1.44–1.04 (m, 14H) , 0.99 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (4 mg, 7.45μmol, 7.36%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.66–7.53 (m, 6H) , 7.42 (t, J=7.7, 2H) , 7.32 (d, J=7.3, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 4.70 (d, J=3.5, 1H) , 2.32 (s, 1H) , 2.17 (d, J=13.7, 2H) , 2.07 (s, 3H) , 2.00 (s, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.92–1.16 (m, 23H) , 1.08 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) , 0.90 (d, J=6.7, 3H) .
The title compound (4 mg, 7.45μmol, 7.36%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.76 (d, J=8.3, 2H) , 7.65 (d, J=8.4, 2H) , 3.99 (dd, J=12.0, 4.8, 1H) , 2.53 (d, J=14.1, 1H) , 2.40–2.13 (m, 3H) , 2.09–1.38 (m, 12H) , 1.40–1.04 (m, 9H) , 0.96 (d, J=6.4, 2H) , 0.94–0.86 (m, 1H) , 0.83 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound (3 mg, 5.18μmol, 5.12%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.69 (d, J=8.3, 2H) , 7.63 (d, J=8.4, 2H) , 5.26 (d, J=12.5, 1H) ,  2.37–2.12 (m, 3H) , 2.13–1.84 (m, 7H) , 1.79 (s, 1H) , 1.77–1.41 (m, 10H) , 1.40–1.12 (m, 10H) , 1.08 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6.4, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (3 mg, 5.18μmol, 5.12%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.66 (s, 4H) , 5.08 (d, J=12.4, 1H) , 2.27 (ddd, J=59.3, 28.9, 17.0, 5H) , 2.09 (s, 5H) , 1.96–1.43 (m, 12H) , 1.41–1.09 (m, 11H) , 0.97 (d, J=6.5, 3H) , 0.93–0.89 (m, 1H) , 0.88 (s, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (5.3 mg, 54%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=671.4 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (s, 1H) , 8.08 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.70-7.63 (m, 3H) , 7.60-7.57 (m, 4H) , 7.51-7.43 (m, 4H) , 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.08 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 2.46-2.39 (m, 1H) , 2.25-1.94 (m, 8H) , 1.84-1.56 (m, 7H) , 1.47-1.26 (m, 7H) , 1.19-1.06 (m, 3H) , 0.90 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.84 (s, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (2.5 mg, 12.58%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=671.4 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.91 (s, 1H) , 7.99 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 7.65-7.58 (m, 3H) , 7.55-7.45 (m, 8H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.09 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 2.25-1.99 (m, 6H) , 1.91-1.78 (m, 3H) , 1.66-1.36 (m, 10H) , 1.30-1.27 (m, 1H) , 1.17-1.10 (m, 4H) , 1.04 (s, 3H) , 0.90 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.87-0.84 (m, 1H) , 0.85 (t, J=8.0 Hz, 3H) , 0.68 (s, 3H) .

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65–7.50 (m, 6H) , 7.40 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 2H) , 7.33–7.27 (m, 1H) , 4.89 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 2.62 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.32 (ddd, J=15.1, 9.8, 5.2 Hz, 1H) , 2.19 (ddd, J=15.6, 9.4, 6.8 Hz, 1H) , 2.13 –1.08 (m, 26H) , 1.05 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (14.4 mg, 12%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 113. ESI-MS m/z=604.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 5.77 (s, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 2.45–2.41 (m, 2H) , 2.34–1.97 (m, 4H) , 1.94 (s, 6H) , 1.87 (s, 3H) , 1.82–1.57 (m, 7H) , 1.56–1.36 (m, 5H) , 1.31–1.17 (m, 6H) , 1.14–1.03 (m, 2H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (6.4 mg, 33%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 113. ESI-MS m/z=589.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.98 (s, 1H) , 8.89 (d, J=4.8 Hz, 2H) , 8.34 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.42 (t, J=4.8 Hz, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 2.26-2.18 (m, 1H) , 2.15–1.91 (m, 4H) , 1.89 (s, 3H) , 1.83-1.74 (m, 2H) , 1.71-1.47 (m, 5H) , 1.44–1.05 (m, 14H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (3.0 mg, 6%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 16. ESI-MS m/z=716.4 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.84 (s, 1H) , 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.49– 7.37 (m, 3H) , 7.26–7.17 (m, 2H) , 4.79 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 3.19 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 2.33–2.29 (m, 4H) , 2.04–2.00 (m, 3H) , 1.91 (s, 3H) , 1.78–1.62 (m, 7H) , 1.51–1.09 (m, 14H) , 0.99 (s, 3H) , 0.89 (s, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.83.
The title compound (15 mg, 25.27%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 16. ESI-MS m/z=730.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.11 (s, 1H) , 7.80 (t, J=4.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.50–7.33 (m, 3H) , 7.26–7.13 (m, 2H) , 4.78 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 3.04–2.99 (m, 2H) , 2.19 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 2.09–1.05 (m, 31H) , 0.99 (s, 3H) , 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -114.84.
The title compound (4.9 mg, 5%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 16. ESI-MS m/z=716.2 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.95 (s, 1H) , 7.57 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.52–7.44 (m, 1H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H) , 4.83–4.76 (m, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.14–4.04 (m, 1H) , 2.16–2.09 (m, 1H) , 2.05–1.93 (m, 3H) , 1.91 (s, 3H) , 1.89–1.69 (m, 4H) , 1.69–1.49 (m, 5H) , 1.47–1.24 (m, 9H) , 1.21 (d, J=7.2 Hz, 3H) , 1.20–1.02 (m, 4H) , 0.99 (s, 3H) , 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-114.84.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.68–7.52 (m, 6H) , 7.42 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 2H) , 7.35–7.27 (m, 1H) , 4.88 (s, 1H) , 2.52 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.40–2.26 (m, 2H) , 2.26–1.01 (m, 25H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 4H) , 0.84 (s, 3H) , 0.69 (s, 3H) .

The title compound (1.6 mg, 3.00μmol, 12.63%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.94 (s, 1H) , 7.92–7.77 (m, 3H) , 7.62 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H) , 7.44 (ddd, J=6.8, 5.5, 3.4 Hz, 2H) , 3.80–3.61 (m, 1H) , 3.31 (s, 15H) , 2.40–1.11 (m, 27H) , 1.07–0.92 (m, 6H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (12 mg, 17.32μmol, 68.02%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.35–6.61 (m, 14H) , 4.89 (s, 1H) , 4.24 (s, 2H) , 3.75 (q, J=16.4 Hz, 2H) , 2.14–0.03 (m, 35H) .
The title compound (7 mg, 10.10μmol, 71.42%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=691.91 (M-H) -.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.71–7.25 (m, 14H) , 5.25 (m, 1H) , 4.79–4.63 (m, 2H) , 4.29–4.05 (m, 2H) , 2.44–0.82 (m, 32H) , 0.75 (s, 3H) .
The title compound (4.7 mg, 8%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 16. ESI-MS m/z=694.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.88 (s, 1H) , 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.16– 7.07 (m, 5H) , 4.77 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 3.62 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 2.18–1.96 (m, 4H) , 1.95 (s, 6H) , 1.86 (s, 3H) , 1.81 –1.48 (m, 8H) , 1.46–1.22 (m, 10H) , 1.20–1.15 (m, 4H) , 0.98 (s, 3H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
ESI-MS m/z=593.4 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.05 (s, 1H) , 7.61–7.58 (m, 4H) , 7.44 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35–7.29 (m, 3H) , 4.78 (s, 1H) , 2.26–2.19 (m, 2H) , 2.13–2.00 (m, 3H) , 1.94 (s, 3H) , 1.78 (s, 1H) , 1.72–1.61 (m, 3H) , 1.52–1.13 (m, 18H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (5.1 mg, 5%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 16. ESI-MS m/z=702.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.64–7.54 (m, 2H) , 7.49–7.43 (m, 1H) , 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.25–7.19 (m, 2H) , 5.18–5.08 (m, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 3.49 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 2.18–2.09 (m, 2H) , 2.05–1.98 (m, 1H) , 1.93 (s, 3H) , 1.89–1.75 (m, 3H) , 1.68–1.49 (m, 8H) , 1.46–1.37 (m, 3H) , 1.32–1.08 (m, 9H) , 0.99 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-114.87.
The title compound (2.7 mg, 16%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=665.4 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.08 (s, 1H) , 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 7.13–7.08 (m, 4H) , 4.76 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 2.44-2.32 (m, 1H) , 2.27–1.97 (m, 8H) , 1.83 (s, 3H) , 1.70–1.08 (m, 21H) , 0.98 (s, 3H) , 0.95-0.86 (m, 9H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (2.9 mg, 7%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 16. ESI-MS m/z=716.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.48-7.39 (m, 3H) , 7.21 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.78 (s, 1H) , 4.74 (brs, 1H) , 3.88 (s, 1H) , 3.77 (s, 1H) , 2.98 (s, 1.5H) , 2.75 (s, 3H) , 2.48-2.46 (m, 1H) , 2.04-1.99 (m, 2H) , 1.91 (s, 3H) , 1.88 (s, 1H) , 1.75-1.62 (m, 6H) , 1.49-1.37 (m, 6H) , 1.30-1.06 (m, 10H) , 0.98 (s, 3H) , 0.92 (dd, J=20.0, 4.0 Hz, 3H) , 0.65 (d, J=4.0 Hz, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.82.
The title compound (6.9 mg, 7%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 16. ESI-MS m/z=758.4 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.90 (br, 1H) , 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.48–7.44 (m, 1H) , 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.20 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.79 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.17–4.15 (m, 1H) , 2.19-2.12 (m, 1H) , 2.06-1.94 (m, 2H) , 1.90 (s, 3H) , 1.68–1.58 (m, 6H) , 1.52–1.00 (m, 20H) , 0.98 (s, 3H) , 0.88 (t, J=8.0 Hz, 6H) , 0.84 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -114.84.
The title compound (8 mg, 16%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 16. ESI-MS m/z=792.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.93 (s, 1H) , 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.50–7.43 (m, 1H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.27–7.13 (m, 7H) , 4.78 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.35–4.29 (m, 1H) , 3.06–3.01 (m, 1H) , 2.87–2.81 (m, 1H) , 2.08–1.82 (m, 10H) , 1.81–1.70 (m, 2H) , 1.69–1.47 (m, 5H) , 1.45–1.05 (m, 12H) , 0.98 (s, 3H) , 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -114.83.
The title compound (15 mg, 26%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=715.7 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.98 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.51–7.37 (m, 3H) , 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 3.92–3.78 (m, 2H) , 2.21–2.10 (m, 1H) , 2.07–1.72 (m, 11H) , 1.69–1.48 (m, 5H) , 1.44–1.09 (m, 12H) , 0.99 (s, 3H) , 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -114.82.

The title compound (7 mg, 11.24μmol, 23.86%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.46–7.28 (m, 4H) , 7.28–7.11 (m, 2H) , 4.91 (d, J=3.0, 1H) , 2.59 (d, J=13.7, 1H) , 2.33 (s, 1H) , 2.27–2.01 (m, 3H) , 1.95 (d, J=13.2, 5H) , 1.91–1.12 (m, 19H) , 0.97 (d, J=6.5, 3H) , 0.73 (d, J=3.8, 3H) .
The title compound (10 mg, 16.06μmol, 53.82%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.57–7.51 (m, 2H) , 7.19 (dq, J=8.6, 3.5 Hz, 1H) , 7.16–7.10 (m, 2H) , 4.92 (q, J=3.1 Hz, 1H) , 2.63 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.41 (ddd, J=15.5, 10.2, 5.1 Hz, 1H) , 2.27 (ddd, J=15.8, 9.8, 6.4 Hz, 1H) , 2.11–1.99 (m, 2H) , 1.96–1.07 (m, 24H) , 1.05 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.68 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, cdcl3) δ-137.97, -143.81 (d, J=20.6 Hz) .
The title compound (13 mg, 20.87μmol, 63.30%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61–7.54 (m, 2H) , 7.50 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 2H) , 7.41 (td, J=8.7, 6.4 Hz, 1H) , 7.00–6.86 (m, 2H) , 4.92 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 2.63 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.41 (ddd, J=15.5, 10.3, 5.1 Hz, 1H) , 2.27 (ddd, J=15.9, 9.7, 6.4 Hz, 1H) , 2.07 (dd, J=9.6, 5.6 Hz, 2H) , 1.98 (s, 3H) , 1.97–1.07 (m, 21H) , 1.05 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, cdcl3) δ19.48, -111.53 (dt, J=15.5, 7.6 Hz) , -113.64 (d, J=9.5 Hz) . ESI-MS m/z=621.25 [M-H] -.
The title compound (12 mg, 61.30%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 3.66 (d, J=13.0 Hz, 2H) , 3.29 (s, 5H) , 2.32 (s, 1H) , 2.18 (s, 1H) , 2.04 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 1.85 (dd, J=17.3, 9.1 Hz, 3H) , 1.64–1.21 (m, 9H) , 1.04–0.91 (m, 50H) , 0.73–0.62 (m, 6H) .
The title compound (6.6 mg, 11.10μmol, 8.31%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.72–7.50 (m, 2H) , 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 2.55 (t, J=13.7 Hz, 1H) , 2.32–1.83 (m, 11H) , 1.76–0.91 (m, 24H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (9 mg, 16.11μmol, 61.51%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.67–7.51 (m, 6H) , 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.34 (td, J=7.1, 1.5 Hz, 1H) , 3.46 (d, J=3.3 Hz, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 2.50–2.18 (m, 4H) , 2.16–0.81 (m, 28H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (6.9 mg, 12.35μmol, 58.94%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.69–7.51 (m, 6H) , 7.44 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 2H) , 7.39–7.30 (m, 1H) , 3.43 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 3.33 (s, 3H) , 2.53–2.17 (m, 4H) , 2.12–0.78 (m, 28H) , 0.68 (s, 3H) .

The title compound (17.7 mg, 25%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=728.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.69–7.61 (m, 3H) , 7.50–7.44 (m, 1H) , 7.39 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 7.22 (t, J=7.9 Hz, 2H) , 7.07 (br, 1H) , 5.17–5.09 (m, 1H) , 4.81 (s, 1H) , 3.29–3.24 (m, 2H) , 2.59–2.52 (m, 2H) , 2.19–2.13 (m, 1H) , 2.10–1.99 (m, 2H) , 1.93 (s, 3H) , 1.87–1.75 (m, 3H) , 1.66–1.51 (m, 8H) , 1.47–1.35 (m, 4H) , 1.30–1.15 (m, 8H) , 0.99 (s, 3H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-114.86.
The title compound (4 mg, 5%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=798.2 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.63 (s, 1H) , 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.49–7.44 (m, 1H) , 7.40 (d, J=7.7 Hz, 2H) , 7.37–7.32 (m, 3H) , 7.30–7.26 (m, 2H) , 7.25–7.19 (m, 2H) , 5.17–5.09 (m, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 2.19–2.14 (m, 2H) , 2.08–2.03 (m, 1H) , 1.93 (s, 3H) , 1.86–1.79 (m, 2H) , 1.75–1.63 (m, 3H) , 1.58–1.52 (m, 5H) , 1.47–1.36 (m, 4H) , 1.30–1.13 (m, 9H) , 1.00 (s, 3H) , 0.87 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-114.87.
The title compound (8 mg, 13%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=760.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.05 (s, 1H) , 7.92–7.88 (m, 2H) , 7.71 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 7.63 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.50–7.43 (m, 1H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H) , 4.80–4.75 (m, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 2.25–2.01 (m, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.88–1.83 (m, 2H) , 1.78–1.46 (m, 8H) , 1.41–1.19 (m, 9H) , 1.14–1.01 (m, 4H) , 0.98 (s, 3H) , 0.79 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.56 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-114.84 (s, 1H) .

The title compound (5 mg, 8%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=764.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.22 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.57 (d, J =8.2 Hz, 2H) , 7.48–7.44 (m, 1H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.23–7.19 (m, 2H) , 4.78 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.10–2.00 (m, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.80–1.60 (m, 7H) , 1.50–1.35 (m, 5H) , 1.31–1.23 (m, 7H) , 1.16–1.05 (m, 4H) , 0.98 (s, 3H) , 0.83 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.60 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.84.
The title compound (18.5 mg, 40%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 16. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.28 (s, 1H) , 7.57 (br, 2H) , 7.56 (m, 7H) , 7.20 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.78 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 3.93–3.92 (m, 1H) , 3.02 (s, 2H) , 2.20–1.95 (m, 4H) , 1.90 (s, 3H) , 1.80–1.55 (m, 9H) , 1.49–1.32 (m, 8H) , 1.30–1.05 (m, 9H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound (5 mg, 9.08μmol, 10.86%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=24.7, 8.5 Hz, 4H) , 3.71–3.59 (m, 1H) , 3.29 (s, 1H) , 2.33–1.09 (m, 29H) , 1.06–0.91 (m, 6H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound (18.5 mg, 45%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 3.58–3.41 (m, 1H) , 3.28–3.23 (m, 5H) , 2.25–0.91 (m, 36H) , 0.81 (s, 3H) , 0.73–0.65 (m, 6H) .
The title compound (7.9 mg, 12.33μmol, 25.23%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.07–6.80 (m, 2H) , 2.63 (s, 1H) , 2.32–1.17 (m, 25H) , 1.10–0.91 (m, 6H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (3.9 mg, 5.97μmol, 22.13%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.45 (dd, J=75.0, 8.3 Hz, 4H) , 6.82–6.53 (m, 2H) , 3.94–3.73 (m, 3H) , 2.63 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.03–1.32 (m, 30H) , 1.09–0.94 (m, 7H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (18 mg, 28.27μmol, 16.51%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.64 (s, 4H) , 5.13 (s, 1H) , 2.58 (d, J=13.6 Hz, 1H) , 2.26–1.34 (m, 36H) , 1.05 (s, 3H) , 0.89–0.80 (m, 7H) .

The title compound (6 mg, 9.63μmol, 32.29%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.53 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 2H) , 7.20–7.06 (m, 2H) , 6.99 (ddt, J=8.9, 7.0, 3.4 Hz, 1H) , 4.92 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 2.63 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.41 (ddd, J=15.5, 10.2, 5.1 Hz, 1H) , 2.27 (ddd, J=15.9, 9.8, 6.4 Hz, 1H) , 2.12–1.99 (m, 2H) , 1.98 (s, 3H) , 1.97–1.08 (m, 22H) , 1.05 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, cdcl3) δ-119.07, -124.13.
The title compound (5 mg, 8.08μmol, 34.09%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.60–7.54 (m, 2H) , 7.51 (ddd, J=9.6, 5.9, 2.2 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.21 (td, J=7.9, 5.6 Hz, 1H) , 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 6.97 (t, J=8.8 Hz, 1H) , 4.92 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 2.64 (t, J=13.8 Hz, 2H) , 2.44–0.76 (m, 36H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound (2 mg, 3%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 373. ESI-MS m/z=613.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.19 (s, 1H) , 7.60–7.55 (m, 2H) , 7.24–6.98 (m, 5H) , 5.18–5.08 (m, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 2.25–2.06 (m, 3H) , 1.96 (s, 6H) , 1.95 (s, 3H) , 1.92–1.63 (m, 5H) , 1.60–1.38 (m, 9H) , 1.31–1.09 (m, 9H) , 0.99 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (2.7 mg, 3%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=714.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.58–7.54 (m, 2H) , 7.47-7.32 (m, 6H) , 7.22–7.18 (m, 2H) , 4.77-4.72 (m, 2.5H) , 4.23 (s, 0.5H) , 3.81 (s, 1H) , 2.12-1.99 (m, 5H) , 1.90 (s, 3H) , 1.61-1.48 (m, 8H) , 1.40-1.26 (m, 12H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89-0.85 (m, 3H) , 0.85-0.83 (m, 1H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.81.19P NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.71.
The title compound (3.2 mg, 8%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=724.5 [M–H] –. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.46–7.43 (m 1H) , 7.40 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.20 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.77 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.19 (m, 1H) , 1.98–1.94 (m, 3H) , 1.89 (s, 3H) , 1.85–1.84 (m, 2H) , 1.70–1.50 (m, 5H) , 1.46–1.05 (m, 15H) , 0.98 (s, 3H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.81.
The title compound (16.1 mg, 31%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=660.4 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.31 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 7.57 (d, J =8.0 Hz, 2H) , 7.48–7.44 (m, 1H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.21 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.79 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 2.06–1.94 (m, 3H) , 1.91 (s, 3H) , 1.81–1.74 (m, 2H) , 1.66–1.62 (m, 5H) , 1.53–1.05 (m, 16H) , 0.99 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.83.
The title compound (6.5 mg, 22%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. ESI-MS m/z=549.6 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.98 (s, 1H) , 6.93 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 6.74 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 2.39-2.32 (m, 1H) , 2.26-2.18 (m, 1H) , 2.13-2.05 (m, 1H) , 2.02-1.96 (m, 1H) , 1.94 (s, 3H) , 1.90-1.76 (m, 3H) , 1.67-1.59 (m, 3H) , 1.55-1.18 (m, 14H) , 1.14-1.02 (m, 2H) , 0.94 (s, 3H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) .

The title compound (6.1 mg, 13%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=735.85 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.43 (s, 1H) , 7.99-7.87 (m, 1H) , 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.50-7.39 (m, 4H) , 7.24-7.17 (m, 2H) , 7.04 (s, 0.2H) , 6.85 (s, 0.8H) , 4.78 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.51-4.38 (m, 1H) , 2.54-2.52 (m, 1H) , 2.45-2.37 (m, 1H) , 2.12-1.96 (m, 4H) , 1.91 (s, 3H) , 1.86-1.62 (m, 8H) , 1.50-1.03 (m, 14H) , 0.99 (s, 3H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.83.
The title compound (12 mg, 20.48μmol, 60.10%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.63-7.53 (m, 6H) , 7.46-7.42 (m, 2H) , 7.36-7.32 (m, 1H) , 5.37 (brs, 2H) , 4.92-4.91 (m, 1H) , 2.63 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.33-2.25 (m, 1H) , 2.16-2.10 (m, 1H) , 2.09-1.09 (m, 27H) , 1.05 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (12.2 mg, 59%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=619.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H) , 7.67 (s, 4H) , 4.88 (s, 1H) , 4.78 (m, 1H) , 2.40-2.33 (m, 1H) , 2.23-1.87 (m, 8H) , 1.76-1.51 (m, 6H) , 1.39-1.30 (m, 7H) , 1.26-1.03 (m, 10H) , 0.98 (s, 3H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) , 0.58 (t, J=8.0 Hz, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.70.
The title compound (2.3 mg, 11%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=601.9 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.93 (s, 1H) , 7.87-7.84 (m, 3H) , 7.62 (d,  J=8.0 Hz, 1H) , 7.49-7.42 (m, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 2.21-1.63 (m, 14H) , 1.55-1.23 (m, 13H) , 1.14-1.02 (m, 5H) , 0.99 (s, 3H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) , 0.50 (t, J=8.0 Hz, 3H) .
The title compound (0.7 mg, 2.7%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=601.8 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61–7.56 (m, 6H) , 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.37–7.33 (m, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 4.32-4.19 (m, 2H) , 2.44–2.18 (m, 4H) , 2.07–1.63 (m, 15H) , 1.53–1.40 (m, 7H) , 0.85–0.83 (m, 6H) , 0.76 (s, 3H) .
The title compound (18 mg, 28.27μmol, 16.51%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.64 (s, 4H) , 5.13 (s, 1H) , 2.58 (d, J=13.6 Hz, 1H) , 2.26–1.34 (m, 36H) , 1.05 (s, 3H) , 0.89–0.80 (m, 7H) .
The title compound (4.1 mg, 9%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. ESI-MS m/z=601.8 [M–H] –. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (s, 1H) , 7.67–7.59 (m, 4H) , 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.43 (brs, 1H) , 5.09 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 4.15–3.99 (m, 2H) , 2.21–2.17 (m, 1H) , 2.14–2.05 (m, 2H) , 1.86–1.77 (m, 3H) , 1.69–1.49 (m, 9H) , 1.39–1.10 (m, 11H) , 0.96 (s, 3H) , 0.77 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.73 (s, 3H) .

The title compound (2.8 mg, 4%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 16. LCMS: (ESI) m/z=698.9. [M-1] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.95 (s, 1H) , 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.26–7.20 (m, 1H) , 7.12–7.09 (m, 4H) , 4.76 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 3.64 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 2.43–2.37 (m, 1H) , 2.25–2.20 (m, 4H) , 2.17–2.10 (m, 1H) , 2.05–1.77 (m, 10H) , 1.70–1.60 (m, 4H) , 1.53–1.11 (m, 13H) , 0.99 (s, 3H) , 0.95 –0.85 (m, 9H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (20 mg, 25.00μmol, 49.56%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.62-7.54 (m, 6H) , 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.32-7.29 (m, 1H) , 4.93-4.90 (m, 1H) , 3.82 (d, J=15.2 Hz, 1H) , 2.66-2.59 (m, 1H) , 2.41-1.12 (m, 36H) , 1.09 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.88 (s, 3H) , 0.74 (s, 3H) .
The title compound (13.9 mg, 36%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=794.9 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.47 (s, 1H) , ) , 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.38-7.37 (m, 3H) , 7.29-7.21 (m, 3H) , 7.12-7.09 (m, 4H) , 4.77 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 2.44-2.37 (m, 1H) , 2.26-2.21 (m, 5H) , 2.13-1.88 (m, 6H) , 1.82 (s, 3H) , 1.68-1.47 (m, 6H) , 1.42-1.20 (m, 11H) , 1.16-1.11 (m, 1H) , 0.99 (s, 3H) , 0.94-0.86 (m, 9H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (15.2 mg, 46%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.92 (s, 1H) , 7.86 (dd, J=8.8, 3.7 Hz, 3H) , 7.61 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.52–7.43 (m, 2H) , 4.81 (s, 1H) , 2.07 (dddd, J=72.1, 37.9, 15.4, 9.7 Hz, 9H) , 1.78–1.64 (m, 4H) , 1.58–1.25 (m,  13H) , 1.09 (tt, J=14.7, 8.1 Hz, 5H) , 1.00 (s, 3H) , 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.85 (t, J=6.6 Hz, 1H) , 0.66 (s, 3H) , 0.57 (t, J=7.3 Hz, 3H) .
The title compound (6.5 mg, 10%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. LCMS: ESI-MS m/z=748.9 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66 (s, 1H) , 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.25–7.20 (m, 1H) , 7.12–7.09 (m, 4H) , 4.75 (s, 1H) , 4.67 (s, 1H) , 3.29–3.24 (m, 2H) , 2.43–2.36 (m, 2H) , 2.26–2.20 (m, 4H) , 2.05–1.87 (m, 6H) , 1.82 (s, 3H) , 1.66–1.46 (m, 7H) , 1.38–1.10 (m, 13H) , 0.98 (s, 3H) , 0.94–0.92 (m, 6H) , 0.88 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (11.2 mg, 36%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 110. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67 (s, 4H) , 4.94 (s, 1H) , 4.82–4.74 (m, 1H) , 2.37 (t, J=13.5 Hz, 1H) , 2.24–1.93 (m, 7H) , 1.89–1.50 (m, 9H) , 1.33 (tt, J=23.2, 12.4 Hz, 9H) , 1.22–1.02 (m, 6H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) , 0.60 (t, J=7.3 Hz, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-60.70.
The title compound (1.1 mg, 2%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=620.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.26 (brs, 2H) , 7.70–7.65 (m, 4H) , 7.38 (brs, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 2.44-2.41 (m, 1H) , 2.33–1.95 (m, 5H) , 1.88 (s, 3H) , 1.85-1.49 (m, 8H) , 1.38-1.07 (m, 12H) , 0.98 (s, 3H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 3H) , , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-60.59.
The title compound (8.1 mg, 25%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=606.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.74 (s, 1H) , 7.70-7.66 (m, 4H) , 4.89 (s,  1H) , 4.78 (s, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 2.45-2.41 (m, 1H) , 2.33-2.26 (m, 2H) , 2.03-1.89 (m, 7H) , 1.79-1.49 (m, 7H) , 1.38-1.03 (m, 12H) , 0.98 (s, 3H) , 0.90 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.59.
The title compound (3.1 mg, 5.58μmol, 63.56%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 133. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ=8.21 (d, J=8.9, 2H) , 7.68 (d, J=8.9, 2H) , 4.92 (d, J=3.3, 1H) , 2.57 (s, 1H) , 2.49–2.21 (m, 2H) , 2.15–2.00 (m, 1H) , 1.94 (s, 4H) , 1.90–1.73 (m, 5H) , 1.71–1.07 (m, 19H) , 1.05 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.4, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
Step 153a. To a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (0.2 g, 332.88μmol, FREE BASE) in THF (9.97 mL) was added lithium boranuide (29.01 mg, 1.33 mmol) and Methanol (42.66 mg, 1.33 mmol, 53.94μL) and stirred at 25℃for 16 hours. Then it NH4Cl was added and seperated. Then organic layer was evaporated at 40℃, purified by FLASH (EA: PE=0-30%1 h) to get [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-hydroxy-1-methyl-butyl] -10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (0.16 g, 279.32μmol, 83.91%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 153b. To a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-hydroxy-1-methyl-butyl] -10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (0.16 g, 279.32μmol, FREE BASE) in DCM (10 mL) was added Imidazole (28.52 mg, 418.98μmol) and stirred at 25℃for 6 hours. NaHSO3 was added, Then it was evaporated at 40 degrree, purified by FLASH (EA: PRE=0-30%1 h) to get [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-iodo-1-methyl-butyl] -10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (0.13 g, 190.42μmol, 68.17%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 153c. To a solution of benzenesulfonamide (15 mg, 95.43μmol) in DMF (5 mL) was added BOP (56.27 mg, 127.23μmol) and stirred at 25℃for 16 hours. Then it was evaporated at 40 deg and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- [ (1R) -4- (benzenesulfonamido) -1-methyl-butyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (2 mg, 2.81μmol, 4.42%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.91–7.82 (m, 2H) , 7.63–7.49 (m, 7H) , 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.38– 7.29 (m, 2H) , 4.91 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.93 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 2.62 (t, J=13.9 Hz, 2H) , 2.10–0.75 (m, 33H) , 0.65 (s, 3H) .
Step 155a. Into a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-iodo-1-methyl-butyl] -10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (55.7 mg, 81.59μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) , potassium; ethanethioate (46.59 mg, 407.93μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 16 hours at 50℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol = 100: 1 to 10: 1. [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- [ (1R) -4-acetylsulfanyl-1-methyl-butyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (27 mg, 42.79μmol, 52.45%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.64–7.51 (m, 6H) , 7.48–7.40 (m, 2H) , 7.37–7.31 (m, 1H) , 4.92 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 2.93–2.73 (m, 2H) , 2.63 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.14–1.07 (m, 28H) , 1.04 (s, 3H) , 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
Step 155b. Into a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- [ (1R) -4-acetylsulfanyl-1-methyl-butyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (27 mg, 42.79μmol, FREE BASE) in THF (4.95 mL) , 1-chloropyrrolidine-2, 5-dione (17.14 mg, 128.38μmol, 10.39μL) , HCl (12 M, 35.66μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 0℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, ES+577.61, 579.83 were found. quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was used in next step without further purification. [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- [ (1R) -4-chlorosulfonyl-1-methyl-butyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (28 mg, 42.73μmol, 99.84%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid.
Step 155c. Into a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- [ (1R) -4-chlorosulfonyl-1-methyl-butyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (13 mg, 19.84μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) , ammonium; hydroxide (6.95 mg, 198.38 μmol, 7.72μL) , and pyridine (15.69 mg, 198.38μmol, 16.04μL) , were added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 0℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and washed with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subjected to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol= 100: 1 to 10: 1. [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-17- [ (1R) -1-methyl-4- sulfamoyl-butyl] -3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (8.6 mg, 13.52μmol, 68.18%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=634.27. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.69–7.50 (m, 6H) , 7.42 (dd, J=8.4, 6.9 Hz, 2H) , 7.35–7.28 (m, 1H) , 4.91 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 3.02 (qdd, J=13.9, 10.3, 5.4 Hz, 2H) , 2.62 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.15–1.11 (m, 28H) , 1.07 (s, 3H) , 1.01 (d, J =6.5 Hz, 3H) , 0.75 (s, 3H) .
Step 431a. Into a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-hydroxy-1-methyl-butyl] -10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (180 mg, 314.24μmol, FREE BASE) in DCM (10 mL) , (1, 1-diacetoxy-3-oxo-1, 2-benziodoxol-1-yl) acetate (199.92 mg, 471.36μmol) were added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 16 hours at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and washed with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subjected to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-17- [ (1R) -1-methyl-4-oxo-butyl] -3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (115 mg, 201.47μmol, 64.11%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid.
Step 431b. Into a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-17- [ (1R) -1-methyl-4-oxo-butyl] -3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (20 mg, 35.04μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) , methyl 2-diethoxyphosphorylacetate (14.73 mg, 70.08 μmol) , NaH (60%dispersion in oil) (4.20 mg, 105.12μmol, 60%purity) were added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 16 hr. at 40℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol = 100: 1 to 10: 1. (E, 6R) -6- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hept-2-enoic acid (4.4 mg, 7.71μmol, 22.00%yield, FREE BASE) and (E, 6R) -6- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hept-2-enoic acid (10.2 mg, 16.64μmol, 47.50%yield, FREE BASE) were afforded as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.63–7.52 (m, 6H) , 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.38–7.30 (m, 1H) , 7.12–7.01 (m, 1H) , 5.83 (d, J=15.6 Hz, 1H) , 3.90 (s, 1H) , 2.86 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.29 (s, 1H) , 2.22–1.08 (m, 25H) , 1.03 (s, 4H) , 0.96 (d, J=6.5 Hz, 4H) , 0.69 (s, 3H) . and 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.64–7.54 (m, 6H) , 7.44 (dd, J=8.4, 6.8 Hz, 2H) , 7.37–7.32 (m, 1H) , 7.07 (dt, J=15.5, 6.9 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J=15.6, 1.6 Hz, 1H) , 4.92 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.63 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.37–2.22 (m, 1H) , 2.14 (dt, J=15.4, 7.8 Hz, 1H) , 2.08–1.99 (m, 3H) , 1.98 (s, 3H) , 1.96–1.07 (m, 20H) , 1.05 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.68 (s, 3H) .
To a solution of (R, E) -6- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hept-2-enoic acid (11 mg, 19.3μmol) in EtOH (2 mL) and THF (2 mL) was added Pd (OH) 2/C (2 mg, 9.7μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃under H2 atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Welch Xtimate-18C 220×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 90%to 95%in 10 min) to give (R) -6- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) heptanoic acid (0.7 mg, 6%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.09 (s, 1H) , 7.66–7.60 (m, 4H) , 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.37–7.32 (m, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 2.18–2.16 (m, 2H) , 2.03–1.96 (m, 2H) , 1.91 (s, 3H) , 1.81–1.57 (m, 6H) , 1.29 (m, 20H) , 0.98 (s, 3H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (0.6 mg, 4.39%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 498. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.45 (s, 1H) , 7.64 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.34 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 4.56 (s, 1H) , 4.07 (s, 1H) , 3.65 (s, 1H) , 2.77–2.67 (m, 1H) , 2.21-2.15 (m, 2H) , 1.95–1.38 (m, 21H) , 1.16–0.98 (m, 6H) , 0.94 (s, 3H) , 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (30 mg, 30%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 432. LCMS: (ESI) m/z=603.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.68 (s, 4H) , 6.75–6.67 (m, 1H) , 5.74 (d, J=15.6 Hz, 1H) , 4.89 (brs, 1H) , 4.78–4.77 (m, 1H) , 2.48–2.44 (m, 1H) , 2.24–2.16 (m, 1H) , 2.10–1.96 (m, 4H) , 1.88 (s, 3H) , 1.86–1.64 (m, 4H) , 1.63–1.29 (m, 10H) , 1.29–1.09 (m, 7H) , 0.98 (s, 3H) , 0.96–0.90 (m, 4H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.59.
The title compound (1.5 mg, 5%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 498. LCMS: (ESI) m/z [M-1] -=605.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67 (s, 4H) , 4.91 (brs, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 2.48–2.41 (m, 1H) , 2.08–1.90 (m, 5H) , 1.88 (s, 3H) , 1.85–1.57 (m, 6H) , 1.45–1.23 (m, 12H) , 1.20–1.00 (m, 5H) , 0.97 (s, 3H) , 0.94–0.82 (m, 4H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.59.

The title compound (5.6 mg, 17%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 13. ESI-MS m/z=461.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.68-7.63 (m, 4H) , 6.50-6.47 (m, 1H) , 5.69 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.08 (s, 1H) , 3.64 (s, 1H) , 2.76-2.67 (m, 1H) , 2.19–2.08 (m, 1H) , 2.00-1.78 (m, 7H) , 1.65-1.56 (m, 3H) , 1.48-1.09 (m, 14H) , 0.94-0.91 (m, 6H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.57.
The title compound (3.9 mg, 10%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 432. ESI-MS m/z=585.75 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.15 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.89-7.86 (m, 3H) , 7.63-7.61 (m, 1H) , 7.50-7.44 (m, 2H) , 6.83-6.76 (m, 1H) , 5.78 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 2.26–2.18 (m, 1H) , 2.11-1.81 (m, 10H) , 1.69-1.64 (m, 3H) , 1.52-1.05 (m, 15H) , 1.00 (s, 3H) , 0.94 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (80 mg, 146.32μmol, 54.70%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.89–7.73 (m, 3H) , 7.62 (dd, J=8.7, 1.9, 1H) , 7.53–7.31 (m, 2H) , 2.69 (d, J=13.8, 1H) , 2.42 (d, J=11.6, 1H) , 2.16–1.95 (m, 6H) , 1.92 (s, 4H) , 1.87 (s, 1H) , 1.82–1.12 (m, 16H) , 1.09 (s, 3H) , 1.04 (d, J=5.8, 3H) , 0.77 (s, 3H) .
The title compound (20 mg, 36.58μmol, 41.03%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.91–7.76 (m, 3H) , 7.67 (dd, J=8.7, 1.9, 1H) , 7.54–7.19 (m, 2H) , 2.56 (d, J=13.9, 1H) , 2.42 (d, J=11.3, 2H) , 2.28 (s, 1H) , 2.13 (s, 3H) , 2.12–1.79 (m, 8H) , 1.76–1.55 (m, 3H) , 1.54–1.08 (m, 10H) , 1.03 (d, J=6.1, 4H) , 0.83 (s, 3H) , 0.74 (s, 3H) .
The title compound (6.2 mg, 9.88μmol, 34.17%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 155. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=19.2, 8.5 Hz, 4H) , 3.12–2.90 (m, 3H) , 2.58 (s, 1H) , 2.10–1.28 (m, 27H) , 1.10–0.98 (m, 6H) , 0.74 (s, 3H) .
To a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-iodo-1-methyl-butyl] -10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren -7-yl] acetate (10 mg, 14.82μmol, FREE BASE) in ACN (9.01 mL) and water (1 mL) was added disodium sulfite (18.68 mg, 148.23μmol, 7.10μL) , Then it was stirred at 80℃ for 5 hours. Then it was evaporated. The solid was purified by PREHPLC to (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentane -1-sulfonic acid (3.2 mg, 5.09μmol, 34.33%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=20.5, 8.5 Hz, 3H) , 2.63 (dd, J=50.6, 36.9 Hz, 3H) , 2.15–1.14 (m, 2H) , 1.10–0.96 (m, 6H) , 0.73 (s, 3H) .
To a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- [ (1R) -4-dibenzyloxyphosphoryl-1-methyl-butyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclo penta [a] phenanthren-7-yl] acetate (16 mg, 19.78μmol, FREE BASE) in Methanol (5 mL) was added Pd/C (2.10 mg, 19.78μmol) and stirred at H2 Ball at 25℃for 1 hours. Then it was filtered and evaporated at 40 deg to get [ (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentyl] phosphonic acid (5.3 mg, 8.43μmol, 42.62%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=19.7, 8.5 Hz, 4H) , 2.58 (s, 1H) , 2.05–1.15 (m, 8H) , 1.09–0.94 (m, 6H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (3 mg, 5.74μmol, 21.61%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 27. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.64 (dd, J=41.8, 8.4 Hz, 4H) , 3.83 (s, 1H) , 2.85 (s, 1H) , 2.43 (d, J=10.8 Hz, 1H) , 2.13–0.90 (m, 28H) , 0.76 (s, 3H) .
The title compound (8 mg, 11.91μmol, 33.62%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=20.6, 8.5 Hz, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 2.90 (s, 2H) , 2.58 (s, 1H) , 2.08–0.94 (m, 31H) , 0.76 (s, 3H) .
The title compound (3 mg, 5.74μmol, 21.61%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 13. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.64 (dd, J=41.8, 8.4 Hz, 4H) , 3.83 (s, 1H) , 2.85 (s, 1H) , 2.43 (d, J=10.8 Hz, 1H) , 2.13–0.90 (m, 28H) , 0.76 (s, 3H) .
The title compound (8 mg, 13.25μmol, 36.22%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.94 (d, J=1.8, 1H) , 7.88–7.77 (m, 3H) , 7.62 (dd, J=8.6, 1.9, 1H) , 7.49–7.38 (m, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 2.70 (t, J=13.8, 1H) , 2.40 (d, J=12.8, 1H) , 2.21–1.96 (m, 6H) , 1.92 (s, 4H) , 1.87 (dd, J=9.7, 4.7, 2H) , 1.82–1.69 (m, 3H) , 1.69–1.12 (m, 12H) , 1.09 (s, 3H) , 1.02 (d, J=6.1, 3H) , 0.78 (s, 3H) .
The title compound (6 mg, 11.89μmol, 33.33%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 13. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ=7.95 (d, J=1.8, 1H) , 7.83 (dd, J=12.4, 7.5, 3H) , 7.64 (dd, J=8.7, 1.9, 1H) , 7.45 (dt, J=6.2, 2.6, 2H) , 3.91 (s, 1H) , 2.91 (d, J=13.8, 1H) , 2.49 (dd, J=14.8, 3.2, 1H) , 2.20–1.14 (m, 23H) , 1.06 (d, J=7.9, 7H) , 0.74 (s, 3H) .

The title compound (1.2 mg, 3%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 432. ESI-MS m/z=543.75 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.92 (s, 1H) , 7.89-7.83 (m, 3H) , 7.62–7.60 (m, 1H) , 7.7.49-7.43 (m, 2H) , 6.82-6.75 (m, 1H) , 5.78 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 4.08 (s, 1H) , 3.66 (s, 1H) , 2.83-2.76 (m, 1H) , 2. . 24-2.05 (m, 2H) , 1.97-1.83 (m, 5H) , 1.66-1.61 (m, 2H) , 1.49-1.14 (m, 15H) , 1.04-1.00 (m, 1H) , 0.96-0.93 (m, 6H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (5.7 mg, 9.17μmol, 38.86%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=19.7, 8.5 Hz, 4H) , 3.86 (s, 2H) , 2.63–2.30 (m, 2H) , 2.13–1.16 (m, 28H) , 1.10–0.97 (m, 6H) , 0.77 (s, 3H) .
The title compound (6.3 mg, 35.2%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 13. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.94 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.83 (td, J=9.4, 8.9, 3.6 Hz, 3H) , 7.69 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.49–7.41 (m, 2H) , 3.84 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 2.84 (t, J=13.9 Hz, 2H) , 2.47–2.27 (m, 4H) , 2.15–0.83 (m, 24H) , 0.81 (s, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
Step615a. Into a solution of the compound from [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -3-hydroxy-1-methyl-propyl] -10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (12 mg, 21.79μmol, FREE BASE) in THF (1 mL) was added methyl 2-hydroxybenzoate (6.63 mg, 43.58μmol, 5.62μL) , ethyl (NE) -N-ethoxycarbonyliminocarbamate (7.59 mg, 43.58μmol) and triphenylphosphane (11.43 mg, 43.58μmol) . The reaction mixture was stirred at 22℃ for 16 hours. It was diluted with EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound methyl 2- [ (3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] - 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butoxy] benzoate (7 mg, 10.22μmol, 46.91%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 615b. Into a solution of the compound from methyl 2- [ (3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradeca hydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butoxy] benzoate (7 mg, 10.22μmol, FREE BASE) in Methanol (0.5 mL) , THF (1 mL) , and water (1 mL) was added lithium hydroxide (2.45 mg, 102.22μmol) . The reaction mixture was stirred at 22℃ for 16 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound 2- [ (3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butoxy] benzoic acid (2 mg, 2.98μmol, 29.17%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.20 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.68–7.50 (m, 5H) , 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 4.92 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 4.29 (q, J=7.8, 7.0 Hz, 2H) , 2.58 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.29–0.78 (m, 32H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (6.3 mg, 35.2%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 498. ESI-MS m/z=587.80 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.89–7.85 (m, 3H) , 7.62 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H) , 7.52–7.41 (m, 2H) , 4.78 (s, 2H) , 2.59–2.52 (m, 1H) , 2.19 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 2.07–1.60 (m, 12H) , 1.57–1.03 (m, 18H) , 1.00 (s, 3H) , 0.90 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound (55 mg, 40%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 13. ESI-MS m/z=545.75 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.99 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.90–7.82 (m, 3H) , 7.61 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.52–7.42 (m, 2H) , 4.65 (s, 1H) , 4.07 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 3.65 (s, 1H) , 2.79 (t, J=12 Hz, 1H) , 2.23–2.15 (m, 2H) , 1.99–1.56 (m, 9H) , 1.54–1.29 (m, 11H) , 1.27–0.99 (m, 7H) , 0.96 (s, 3H) , 0.90 (d, J =4.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound (8.5 mg, 46%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 498. LCMS: ESI-MS m/z=563.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H) , 7.68–7.62 (m, 4H) , 4.76 (s, 1H) , 4.07 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 3.64 (s, 1H) , 2.78–2.70 (m, 1H) , 2.21–2.18 (m, 2H) , 1.95–1.85 (m, 6H) ,  1.70–1.55 (m, 3H) , 1.50–1.29 (m, 12H) , 1.23–1.03 (m, 6H) , 0.94 (s, 3H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-60.57.
Step 632a. To a solution of methyl 6-oxopiperidine-3-carboxylate (20.97 mg, 108.29μmol, HCL) t-BuOK (14.97 mg, 133.41μmol) in DMF was added [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -4-iodo-1-methyl-butyl] -10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro cyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (30 mg, 44.47μmol, FREE BASE) and stirred at 25℃ for 3 hours. Then 3 ml water as added and seperated. The organic layer was purified by FLASH (EA: PE=0-60%) to methyl 1- [ (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentyl] -6-oxo-piperidine-3-carboxylate (15 mg, 21.31μmol, 47.92%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 632b. To a solution of methyl 1- [ (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentyl] -6-oxo-piperidine-3-carboxylate (15 mg, 21.31μmol, FREE BASE) in methanol (5 mL) and water (5 ml) was added lithium; hydroxide (2.55 mg, 106.55μmol) and stirred at 25℃for 16 hours. Then it was evaporated at 40 ℃ and adjusted to PH=3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get1- [ (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren -17-yl] pentyl] -6-oxo-piperidine-3-carboxylic acid (6.2 mg, 8.99μmol, 42.17%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.75–7.54 (m, 4H) , 3.67–3.48 (m, 2H) , 2.79 (s, 2H) , 2.58 (t, J=13.7 Hz, 0H) , 2.39 (dd, J=16.7, 7.4 Hz, 3H) , 2.15–1.29 (m, 31H) , 1.07–0.97 (m, 8H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (27.2 mg, 29%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 615. ESI-MS m/z=641.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.68–7.63 (m, 4H) , 7.48 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.91 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.07 (s, 1H) , 3.96 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 3.65 (s, 1H) , 2.76-2.70 (m, 1H) , 1.96-1.78 (m, 7H) , 1.69-1.56 (m, 5H) , 1.48-1.12 (m, 13H) , 1.02-0.98 (m, 1H) , 0.95-0.93 (m, 6H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.57.
The title compound (19.3 mg, 49%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 615. ESI-MS m/z=683.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.70–7.65 (m, 4H) , 7.53 (d, J=8.0 Hz,  1H) , 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.93 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.78–4.77 (m, 1H) , 3.97 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 2.44-2.41 (m, 1H) , 2.03-1.94 (m, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.85-1.49 (m, 10H) , 1.42-1.03 (m, 13H) , 0.98 (s, 3H) , 0.95 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.58.
Step 640a. To a solution of (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- ( (R) -5-iodopentan-2-yl) -10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (50 mg, 0.07 mmol) in DMF (2 mL) was added methyl 3-hydroxybenzoate (23 mg, 0.1 mmol) and K2CO3 (20 mg, 0.2 mmol) , the resulting mixture was stirred at 30℃ for 2 hours. The mixture was diluted with EtOAc (50 mL) , washed with water, and dried over Na2SO4 and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude product, the residue was purified by silica gel chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0 to 10%in 10 min to give crude product (200 mg, crude) as a yellow oil. ESI-MS m/z=721.4 [M+Na] +.
Step 640b. To a solution of methyl 3- ( ( (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentyl) oxy) benzoate (100 mg, 0.1 mmol, crude) in THF (2 mL) was added aq. LiOH (0.6 mL, 1M/L) , the resulting mixture was stirred at 60℃ for 1hour. The mixture was adjusted PH=5 with aqueous HCl (2M/L) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (40 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 1%to 10%in 10 min) to 3- ( ( (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadeca hydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentyl) oxy) benzoic acid (4.1 mg, 4%yield) as a white solid. ESI-MS m/z =683.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.96 (s, 1H) , 7.70–7.65 (m, 4H) , 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.41–7.38 (m, 2H) , 7.18–7.16 (m, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 2.48-2.41 (m, 1H) , 2.03–1.94 (m, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.79-1.71 (m, 3H) , 1.65–1.49 (m, 5H) , 1.26-1.16 (m, 8H) , 1.08–1.13 (m, 1H) , 0.98 (s, 3H) , 0.94 (d, J=4.0 Hz, 3H) , , 0.66 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-60.58.
The title compound (5.2 mg, 7.69μmol, 53.08%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 632. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=19.9, 8.5 Hz, 4H) , 3.47 (dd, J=30.5, 22.2 Hz, 3H) , 2.82 (s, 1H) , 2.58 (t, J=13.7 Hz, 1H) , 2.49–2.32 (m, 2H) , 2.10–0.95 (m, 34H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound (9.5 mg, 15.61μmol, 60.74%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 640. ESI-MS m/z=607.14 [M-H] -. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.38. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61 (s, 4H) , 4.92 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 4.09 (d, J=1.2 Hz, 2H) , 3.68–3.56 (m, 2H) , 2.58 (t,  J=13.9 Hz, 1H) , 2.10–1.99 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.94–1.07 (m, 21H) , 1.05 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (7.0 mg, 11.50μmol, 7.71%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 640. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.39. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.61 (s, 4H) , 4.92 (s, 1H) , 4.09 (d, J=1.3 Hz, 2H) , 3.62 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 2.58 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.13–1.98 (m, 3H) , 1.94–1.07 (m, 20H) , 1.05 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 2H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound (5 mg, 7.45μmol, 42.54%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 615. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.37 (s, 1H) , 7.68 (d, J=8.4, 2H) , 7.63 (d, J=8.4, 2H) , 7.57 (d, J=7.7, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.33 (t, J=7.9, 1H) , 7.15–7.00 (m, 1H) , 4.06 (dd, J=7.6, 3.3, 2H) , 2.59 (t, J=13.8, 1H) , 2.09 (d, J=12.8, 2H) , 1.99 (dd, J=12.9, 3.6, 3H) , 1.92 (s, 5H) , 1.82–1.67 (m, 4H) , 1.67–1.21 (m, 14H) , 1.06 (d, J=8.1, 6H) , 0.90 (t, J=6.6, 1H) , 0.76 (s, 3H) .
The title compound (2.7 mg, 9%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 632. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.68 (s, 4H) , 4.89 (s, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 3.26–3.19 (m, 2H) , 2.94–2.90 (m, 1H) , 2.44–2.41 (m, 2H) , 2.06–1.89 (m, 4H) , 1.88 (s, 3H) , 1.87–1.00 (m, 26H) , 0.98 (s, 3H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.58.
The title compound (31.2 mg, 40%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 13. ESI-MS m/z=618.9 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.70–7.61 (m, 4H) , 4.77 (s, 1H) , 4.08 (brs, 1H) , 3.64 (s, 1H) , 3.54–3.46 (m, 3H) , 3.03–2.96 (m, 1H) , 2.87–2.68 (m, 3H) , 2.16–2.08 (m, 1H) , 1.93–1.79 (m, 6H) , 1.70–1.55 (m, 5H) , 1.48–0.99 (m, 16H) , 0.94 (s, 3H) , 0.91 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.57.
The title compound (1.8 mg, 5%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 13. LCMS: ESI-MS m/z=641.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.41 (s, 1H) , 7.66 (m, 4H) , 7.47 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.33–7.24 (m, 1H) , 7.01 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 3.96 (brs, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 2.76 –2.70 (m, 1H) , 1.95–1.78 (m, 6H) , 1.58–1.41 (m, 9H) , 1.33–1.14 (m, 9H) , 0.94 (brs, 6H) , 0.85–0.81 (m, 1H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.58.
The title compound (15.1 mg, 20%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 632. ESI-MS m/z=660.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.68–7.63 (m, 4H) , 4.90 (brs, 1H) , 4.77 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 3.52–3.49 (m, 2H) , 2.97–2.81 (m, 3H) , 2.48–2.41 (m, 1H) , 2.14–2.07 (m, 1H) , 2.03–1.91 (m, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.83–1.59 (m, 8H) , 1.48–1.23 (m, 13H) , 1.14–1.00 (m, 4H) , 0.98 (s, 3H) , 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-60.59.
The title compound (16.8 mg, 25%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 13. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.68–7.63 (m, 4H) , 4.78 (brs, 1H) , 4.11 (brs, 1H) , 3.64 (s, 1H) , 3.54–3.51 (m, 2H) , 3.01–2.81 (m, 3H) , 2.76-2.67 (m, 1H) , 2.15–2.07 (m, 1H) , 1.96–1.78 (m, 8H) , 1.70–1.56 (m, 5H) , 1.48–1.20 (m, 12H) , 1.14–0.98 (m, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-60.57.
The title compound (2.6 mg, 4%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 640. ESI-MS m/z=683.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.40 (s, 1H) , 7.69–7.65 (m, 4H) , 7.60 (dd, J=4.0, 4.0 Hz, 1H) , 7.48–7.43 (m, 1H) , 7.09 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 6.96 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.05 (s, 1H) , 4.76 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 3.99 (t, J=4.0 Hz, 2H) , 2.40-2.37 (m, 1H) , 2.12–2.07 (m, 1H) , 2.05 (s, 3H) , 2.01–1.88 (m, 4H) , 1.83– 1.67 (m, 4H) , 1.62–1.47 (m, 5H) , 1.34–1.12 (m, 11H) , 0.94 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.78 (s, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.82
The title compound (2.9 mg, 6%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 632. ESI-MS m/z=660.9 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67–7.64 (m, 4H) , 5.05 (brs, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 3.51–3.47 (m, 2H) , 3.02–2.95 (m, 1H) , 2.86–2.79 (m, 2H) , 2.40–2.33 (m, 1H) , 2.14–2.07 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 1.97–1.83 (m, 7H) , 1.71–1.43 (m, 8H) , 1.38–1.19 (m, 9H) , 1.15–0.90 (m, 3H) , 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.77 (s, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound (2.6 mg, 4%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 13. ESI-MS m/z=641.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.70–7.64 (m, 4H) , 7.58 (dd, J=4.0, 4.0 Hz, 1H) , 7.47–7.41 (m, 1H) , 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.96 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.96 (s, 1H) , 4.24 (s, 1H) , 3.99 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 3.66 (s, 1H) , 2.76–2.67 (m, 1H) , 2.06–1.94 (m, 4H) , 1.80–1.56 (m, 8H) , 1.49–1.35 (m, 5H) , 1.27–1.05 (m, 8H) , 0.94 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.74 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.79.
The title compound (3.5 mg, 2%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 632. ESI-MS m/z=688.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67 (s, 4H) , 7.49 (s, 1H) , 5.04 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 4.06–4.02 (m, 2H) , 3.31–3.24 (m, 2H) , 2.84–2.76 (m, 1H) , 2.42–3.31 (m, 1H) , 2.27–2.10 (m, 4H) , 2.04 (s, 3H) , 2.02–1.86 (m, 6H) , 1.79–1.50 (m, 8H) , 1.37–1.18 (m, 3H) , 1.06–1.03 (m, 3H) , 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.77 (s, 1H) , 0.63 (s, 3H) .

The title compound (1.2 mg, 1.85μmol, 8.17%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 632. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.79–7.31 (m, 4H) , 5.34 (t, J=4.8, 1H) , 2.19 (t, J=7.6, 2H) , 1.97 (d, J=48.8, 8H) , 1.83–1.46 (m, 9H) , 1.44–1.19 (m, 17H) , 1.11–0.99 (m, 3H) , 0.90 (t, J=6.5, 3H) , 0.74 (d, J=5.1, 3H) .
Step 672a. Into a solution of [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-17- [ (1R) -1-methylallyl] -3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (70 mg, 181.08μmol, FREE BASE) and methyl 3-iodobenzoate (52.20 mg, 199.19μmol, FREE BASE) in DMF (4.98 mL) , Sodium Carbonate (67.17 mg, 633.79μmol, 26.53μL) , Tetrabutylammonium bromide (64.21 mg, 199.19μmol) , and Palladium acetate (4.07 mg, 18.11μmol, 1.86μL) were added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 16 hours at 110℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with petroleum ether: ethyl acetate=100: 1 to 10: 1. methyl 3- [ (E, 3R) -3-[ (5R, 7R, 8R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] but-1-enyl] benzoate (34 mg, 65.30μmol, 36.06%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=519.38 [M-H] -.
Step 672b. Into a solution of 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (88.81 mg, 326.49μmol, 47.98μL) in THF (4.75 mL) , lithium chloro (isopropyl) magnesium; chloride (1.3 M, 200.91μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 1hour at 25℃. methyl 3- [ (E, 3R) -3- [ (5R, 7R, 8R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradeca
hydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] but-1-enyl] benzoate (34 mg, 65.30μmol, FREE BASE) was added, The resulting mixture was stirred for 4 hours at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. methyl 3- [ (E, 3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren -17-yl] but-1-enyl] benzoate (17 mg, 25.49 μmol, 39.04%yield, FREE BASE) and methyl 3- [ (E, 3R) -3- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] but-1-enyl] benzoate (19 mg, 28.49 μmol, 43.64%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=665.29 [M-H] -.
Step 672c. Into a solution of methyl 3- [ (E, 3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a]  phenanthren-17-yl] but-1-enyl] benzoate (17 mg, 25.49μmol, FREE BASE) in methanol (5 mL) and water (2 mL) , lithium; hydroxide hydrate (1.07 mg, 25.49μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 16 hours at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1.3- [ (E, 3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] but-1-enyl] benzoic acid (9.2 mg, 14.09μmol, 55.28%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.07 (s, 1H) , 7.98–7.83 (m, 1H) , 7.62 (d, J=2.0 Hz, 4H) , 7.55 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 6.36 (d, J=15.8 Hz, 1H) , 6.17 (dd, J=15.8, 8.7 Hz, 1H) , 4.92 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.59 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.38 –2.20 (m, 1H) , 2.14–1.99 (m, 2H) , 1.94 (s, 3H) , 1.93–1.19 (m, 17H) , 1.16 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 1.10 (d, J=9.7 Hz, 1H) , 1.06 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, cdcl3) δ-62.37 (d, J=5.5 Hz) .
The title compound (4 mg, 6.11μmol, 56.97%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 672. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.60. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.90 (s, 2H) , 7.62 (s, 4H) , 7.37 (d, J=20.9 Hz, 2H) , 4.89 (s, 1H) , 2.74 (s, 1H) , 2.53 (t, J=13.7 Hz, 2H) , 2.35 (s, 1H) , 2.23 (d, J=12.5 Hz, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 2.07–0.75 (m, 27H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound (15.8 mg, 24.20μmol, 76.85%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 672. ESI-MS m/z=651.17 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.00 (dd, J =7.9, 1.4 Hz, 1H) , 7.70–7.56 (m, 4H) , 7.56–7.44 (m, 2H) , 7.33–7.27 (m, 1H) , 7.19 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 5.99 (dd, J=15.6, 8.7 Hz, 1H) , 4.92 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.58 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.36 (q, J=7.5 Hz, 1H) , 2.13–1.94 (m, 4H) , 1.94 (s, 3H) , 1.92–1.20 (m, 15H) , 1.17 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 1.15–1.08 (m, 2H) , 1.06 (s, 3H) , 0.76 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.37.
The title compound (4 mg, 6.13μmol, 51.07%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 672. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.08–7.94 (m, 1H) , 7.62 (d, J=1.8 Hz, 4H) , 7.57 –7.43 (m, 2H) , 7.34–7.27 (m, 1H) , 7.23–7.10 (m, 1H) , 5.99 (dd, J=15.7, 8.7 Hz, 1H) , 4.89 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.54 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.35 (dt, J=15.3, 7.9 Hz, 2H) , 2.24 (d, J=13.4 Hz, 2H) , 2.11 (d, J=2.9 Hz, 5H) , 2.07–1.28 (m, 35H) , 1.25 (s, 8H) , 1.16 (d, J=6.5 Hz, 4H) , 1.13–0.87 (m, 7H) , 0.84 (d, J=5.2 Hz, 5H) , 0.73 (s, 3H) , 0.65 (s, 1H) . 19F NMR (376 MHz, cdcl3) δ-62.61.
Into a solution of 3- [ (E, 3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] but-1-enyl] benzoic acid (7 mg, 10.72μmol, FREE BASE) in methanol (5 mL) , Pd/C (Pd 20%on carbon) (1.14 mg, 10.72 μmol) was added under argon atmosphere. H2 was bubbled with balloon for several times. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 25℃ in H2 atmosphere. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC. Nitrogen was then passed through the solution to remove any excess H2. The reaction was filtered with celite and the volatile matter was removed by rotary evaporator. the residue was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted by dichloromethane: methanol=100: 1 to 5: 1, 3- [ (3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butyl] benzoic acid (3.5 mg, 5.35 μmol, 49.85%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=653.71 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 7.61 (d, J=1.9 Hz, 4H) , 7.40 (dd, J=14.7, 7.8 Hz, 2H) , 4.92 (s, 1H) , 2.75 (s, 1H) , 2.58 (t, J=13.9 Hz, 2H) , 2.37 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 2.13–1.98 (m, 4H) , 1.94–0.76 (m, 29H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound (8 mg, 12.22μmol, 61.35%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 681. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.00 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H) , 7.67–7.57 (m, 4H) , 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.51–7.39 (m, 2H) , 4.93–4.88 (m, 1H) , 3.08 (td, J=12.2, 5.0 Hz, 2H) , 2.89 (td, J=12.0, 4.6 Hz, 1H) , 2.58 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.14–1.95 (m, 3H) , 1.93 (s, 2H) , 1.91–1.10 (m, 17H) , 1.07 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.04 (s, 3H) , 1.00–0.72 (m, 3H) , 0.69 (s, 3H) .

Step 683a. To a stirred solution of (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5-cyanopentan-2-yl) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3, 7-diyl diacetate (500 mg, 1.1 mmol) in toluene (10 mL) was added azidotributylstannane (1056 mg, 3.2 mmol) at 25℃. The resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 120℃for 16 hours. The reaction was quenched with KF aqueous solution (60 mL) . Then the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL×3) . The combined organic phases were washed with saturated brine (50 mL×2) and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (25 g silica gel column, DCM/CH3OH with CH3OH from 0%to 10%in 20 min) to give (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5- (2H-tetrazol-5-yl) pentan-2-yl) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3, 7-diyl diacetate (500 mg, 72%yield) as yellow solid. ESI-MS m/z=537.3 [M+Na] +.
Step 683b. To a stirred solution of (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5- (2H-tetrazol-5-yl) pentan-2-yl) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3, 7-diyl diacetate (450 mg, 0.9 mmol) in CH3OH (5 mL) was added CH3ONa (5.4 M in CH3OH) (0.3 mL) at 0℃. The resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 0℃for 5 h, then was stirred at 25℃for 11 hours. The mixture was acidified with aqueous HCl (2M in H2O) to pH=6, and then extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic phases were dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 10%in 25 min) to give (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5- (2H-tetrazol-5-yl) pentan-2-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (280 mg, 60%yield) as yellow solid. ESI-MS m/z =495.4 [M+Na] +.
Step 683c. To a stirred solution of (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5- (2H-tetrazol-5-yl) pentan-2-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (270 mg, 0.6 mmol) in DCM (5 mL) was added PCC (246 mg, 1.1 mmol) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for 1 h. The residue was diluted with saturated Na2S2O3 aqueous solution (20 mL) and then extracted with DCM (20 mL×3) . The combined organic phases were dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 10%in 30 min) to give (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5- (2H-tetrazol-5-yl) pentan-2-yl) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (130 mg, 44%yield) as yellow oil. ESI-MS m/z=493.3 [M+Na] +.
Step 683d. To a stirred solution of 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (38 mg, 0.2 mmol) in THF (3 mL) was added I2 (2 mg, 0.01 mmol) and Mg (3.26 mg, 0.14 mmol) at 25℃. The resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 60℃for 1 h. Then the solution was added to the solution of (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5- (2H-tetrazol-5-yl) pentan-2-yl) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (40 mg, 0.1 mmol) in THF (3 mL) under N2 atmosphere at 0℃. Then the resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 25℃for 4 hours. The residue was diluted with saturated NH4Cl aqueous solution (20 mL) and then extracted with ethyl acetate (20 mL×2) . The combined organic phases were dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, petroleum ether/ethyl acetate with ethyl acetate from 0%to 25%in 30 min) to give the crude. The crude was purified by Prep-HPLC (Chromatographic Column: WELCH Xtimate 18C 21.2×250mm 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 65%to 95%in 10 min) to give (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5- (2H-tetrazol-5-yl) pentan-2-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (5.1 mg, 9.8%yield) as white solid. ESI-MS m/z=615.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.70–7.65 (m, 4H) , 5.05–4.83 (m, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 2.87–2.74 (m, 3H) , 2.47–2.40 (m,  1H) , 2.08–1.91 (m, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.85–1.47 (m, 9H) , 1.41–1.34 (m, 4H) , 1.28–1.04 (m, 8H) , 0.98 (s, 3H) , 0.91 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-60.59.
Step 684a. To a stirred solution of (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- ( (R) -5-iodopentan-2-yl) -10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (200 mg, 0.3 mmol) in DMF (5 mL) was added NaN3 (58 mg, 0.9 mmol) at 25℃. The resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 80℃for 16 h. The residue was diluted with water (50 mL) and then extracted with ethyl acetate (50 mL×3) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL×3) and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5-azidopentan-2-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (170 mg, 92%yield) as yellow oil. ESI-MS m/z=612.4 [M+Na] +.
Step 684b. To a stirred solution of give (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -5-azidopentan-2-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (50 mg, 0.1 mmol) in DMF (4 mL) was added methyl prop-2-ynoate (14 mg, 0.2 mmol) and CuI (32 mg, 0.2 mmol) at 25℃. The resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 80℃for 3 hours. The mixture was quenched with water (40 mL) and then extracted with ethyl acetate (50 mL×3) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL×2) and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, DCM/ethyl acetate with ethyl acetate from 0%to 20%in 20 min) to give methyl 1- ( (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentyl) -1H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate (60 mg, 95%yield) as yellow oil. ESI-MS m/z=696.3 [M+Na] +.
Step 684c. To a stirred solution of methyl 1- ( (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentyl) -1H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate (60 mg, 0.1 mmol) in THF (1 mL) was added LiOH (2M in H2O) (0.2 mL, 0.4 mmol) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for 10 hours. The mixture was acidified with aqueous HCl (2M in H2O) to pH=6, and then extracted with DCM (20 mL×2) . The combined organic phases were dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic Column: Welch 18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 85%to 95%in 9 min) to give 1- ( (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentyl) -1H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylic acid (10 mg, 17%yield) as white solid. ESI-MS m/z=658.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.54 (s, 1H) , 7.70–7.64 (m, 4H) , 4.90 (brs, 1H) , 4.77 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 4.39–4.29 (m, 2H) , 2.47-2.40 (m, 1H) , 2.04–1.90 (m, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.86–1.83 (m, 1H) , 1.77–1.49 (m, 7H) , 1.42–1.01 (m, 14H) , 0.97 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-60.60.
The title compound (13.6 mg, 43%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 498. ESI-MS m/z=553.65 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (s, 1H) , 5.68 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 2.29–2.22 (m, 1H) , 2.21–2.15 (m, 2H) , 2.01–1.97 (m, 1H) , 1.96 (s, 3H) , 1.93–1.87 (m, 1H) , 1.79–1.61 (m, 6H) , 1.56–1.30 (m, 12H) , 1.21–0.96 (m, 7H) , 0.90 (s, 3H) , 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) .

The title compound (2.7 mg, 2.5%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 632. ESI-MS m/z=688.85 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.50 (s, 1H) , 7.67 (s, 4H) , 5.04 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 3.39 (d, J=7.5 Hz, 2H) , 3.28–3.22 (m, 2H) , 3.18–3.10 (m, 1H) , 2.85–2.74 (m, 1H) , 2.42–2.33 (m, 1H) , 2.27–2.20 (m, 2H) , 2.14–2.08 (m, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.99–1.80 (m, 4H) , 1.79–1.65 (m, 3H) , 1.63–1.45 (m, 4H) , 1.41–1.17 (m, 11H) , 1.16–1.08 (m, 1H) , 1.06–0.95 (m, 2H) , 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.77 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
The title compound (2 mg, 3.10μmol, 40.87%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 684. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.25 (s, 1H) , 7.77–7.53 (m, 3H) , 4.48 (s, 2H) , 2.57 (t, J=13.8, 2H) , 2.27–1.96 (m, 5H) , 1.91 (s, 5H) , 1.80–1.17 (m, 19H) , 1.07 (d, J=11.1, 6H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound (4 mg, 6.11μmol, 56.97%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 681. ESI-MS m/z=653.17 [M-H] -. 19F NMR (376 MHz, cdcl3) δ-62.60. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ7.90 (s, 2H) , 7.62 (s, 4H) , 7.37 (d, J=20.9 Hz, 2H) , 4.89 (s, 1H) , 2.74 (s, 1H) , 2.53 (t, J=13.7 Hz, 2H) , 2.35 (s, 1H) , 2.23 (d, J=12.5 Hz, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 2.07–0.75 (m, 27H) , 0.64 (s, 3H) .
Step 699a. Into a solution of dimethyl propanedioate (40.00 mg, 302.76 μmol, 34.60 μL, FREE BASE) and [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -3-iodo-1-methyl-propyl] -10, 13-dimethyl-3- [4-  (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (20 mg, 30.28μmol, FREE BASE) in THF (3 mL) , dicesium; carbonate (49.32 mg, 151.38μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hr at 50℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol= 100: 1 to 10: 1. dimethyl 2- [ (3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butyl] propanedioate (12 mg, 18.05 μmol, 59.62%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=663.18 [M-H] -.
Step 699b. Into a solution of dimethyl 2- [ (3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butyl] propanedioate (13 mg, 19.56μmol, FREE BASE) in Methanol (5 mL) and water (2 mL) , lithium; hydroxide hydrate (8.21 mg, 195.55μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 4 hours at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1.2- [ (3R) -3- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro
cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butyl] propanedioic acid (7 mg, 10.99μmol, 56.22%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=635.26 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ7.61 (s, 4H) , 4.93 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 3.39 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 2.57 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.17–1.98 (m, 4H) , 1.97 (s, 3H) , 1.95–1.07 (m, 20H) , 1.04 (s, 4H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound (15.3 mg, 13%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 498. ESI-MS m/z=553.75 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.93 (s, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 2.24–2.12 (m, 4H) , 2.03–1.99 (m, 1H) , 1.98 (s, 3H) , 1.95–1.89 (m, 1H) , 1.83–1.67 (m, 5H) , 1.61–1.56 (m, 2H) , 1.52–1.40 (m, 5H) , 1.35–1.26 (m, 5H) , 1.19–1.09 (m, 5H) , 1.06–0.97 (m, 2H) , 0.92 (s, 3H) , 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
The title compound (10 mg, 15.32μmol, 34.05%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 672. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.92 (d, J=8.3, 2H) , 7.77–7.53 (m, 3H) , 7.42 (d, J=8.2, 2H) , 6.40 (d, J=15.8, 1H) , 6.28 (d, J=8.7, 1H) , 2.59 (s, 1H) , 2.33 (d, J=7.9, 1H) , 2.09 (d, J=11.9, 4H) , 1.94 (d, J=4.2, 1H) , 1.83–1.27 (m, 14H) , 1.17 (d, J=6.5, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 0.80 (s, 3H) .

The title compound (6.2 mg, 45.13%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=19.8, 8.5 Hz, 4H) , 4.37 (s, 1H) , 3.63 (d, J=25.0 Hz, 2H) , 2.63–2.38 (m, 2H) , 2.31–1.28 (m, 31H) , 1.09–0.95 (m, 6H) , 0.76 (d, J=2.1 Hz, 3H) .
The title compound (6.5 mg, 46.15%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=19.8, 8.5 Hz, 4H) , 4.37 (s, 1H) , 3.63 (d, J=25.0 Hz, 2H) , 2.63–2.38 (m, 2H) , 2.31–1.28 (m, 31H) , 1.09–0.95 (m, 6H) , 0.76 (d, J=2.1 Hz, 3H) .
The title compound (3.1 mg, 4.73μmol, 38.63%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 681. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ=8.00 (d, J=8.1, 2H) , 7.61 (s, 4H) , 7.28 (s, 2H) , 4.92 (s, 1H) , 2.76 (s, 1H) , 2.58 (t, J=13.9, 2H) , 2.02 (s, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.94–1.45 (m, 20H) , 1.44–1.19 (m, 11H) , 1.04 (d, J=6.0, 6H) , 0.67 (s, 3H) .
[ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -3-isocyanato-1-methyl-propyl] -10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (10 mg, 17.37μmol) was dissolved in THF (2 mL) , methenamine (1.62 mg, 52.11μmol, 1.80μL) and DMAP (4.24 mg, 34.74μmol) were added, the reaction was stirred under 25℃ for 5 hours, the reaction was evaporated to afford the  crude, the crude was purified by column chromatography to afford the [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-17- [ (1R) -1-methyl-3- (methylcarbamoylamino) propyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (4.9 mg, 8.08μmol, 46.49%yield, FREE BASE) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ=7.62 (s, 4H) , 4.91 (d, J=3.1, 1H) , 3.27 (s, 1H) , 3.09 (s, 1H) , 2.79 (s, 3H) , 2.58 (t, J=13.9, 1H) , 2.09–1.97 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.91–1.71 (m, 4H) , 1.70–1.11 (m, 21H) , 1.04 (s, 3H) , 0.98 (d, J=6.5, 3H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound (3.5 mg, 5.42μmol, 35.76%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 684. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ=8.22 (s, 1H) , 7.61 (s, 3H) , 4.91 (s, 1H) , 4.86–4.54 (m, 2H) , 2.57 (t, J=13.8, 1H) , 2.12–1.97 (m, 3H) , 1.95 (s, 3H) , 1.83 (dd, J=40.3, 14.1, 5H) , 1.71–1.46 (m, 7H) , 1.45–1.14 (m, 10H) , 1.16–0.90 (m, 6H) , 0.67 (s, 3H) .
Step 716a. Into a solution of the compound from (4R) -4- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-diacetoxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (200 mg, 419.60μmol, FREE BASE) in Toluene, anhydrous, 99.8% (10 mL) were added copper diacetate; hydrate (20 mg, 100.18μmol, 10.63μL) , pyridine (33.19 mg, 419.60μmol, 33.80μL) and triacetoxyplumbyl acetate (558.12 mg, 1.26 mmol at three times) . The reaction mixture was stirred 5 hours at 110℃. Then reaction was evaporated, The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0%to 15%EA in petroleum ether to afford (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -but-3-en-2-yl) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3, 7-diyl diacetate (70 mg, 162.56μmol, 38.74%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 716b. Into a solution of the compound from (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -but-3-en-2-yl) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3, 7-diyl diacetate (100 mg, 232.22μmol, FREE BASE) in  THF(2 mL) were added LiOH (anhydrous, pure, 98%) (27.81 mg, 1.16 mmol) , water (1 mL) and MeOH (2 mL) . The reaction mixture was stirred 2 hours at 25℃. The basic aqueous solution was neutralized with HCl 6 N. Then reaction was evaporated, the residue was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (3×20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -but-3-en-2-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-ylacetate (85 mg, 218.74μmol, 94.20%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 716c. Into a solution of the compound from (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -but-3-en-2-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-ylacetate (85 mg, 218.74μmol, FREE BASE) in DCM (5 mL) was added Dess-Martin Periodinane (111.33 mg, 262.49μmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 2 hours. Then the reaction was diluted water (10 mL) , the aqueous was extracted with EA (10 mL×3) and the combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated, The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0%to 20%EA in petroleum ether to afford (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -but-3-en-2-yl) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (65 mg, 168.15μmol, 76.87%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.70-5.61 (m, 1H) , 4.96-4.81 (m, 3H) , 2.99 (d, J=14.4 Hz, 1H) , 2.45-1.08 (m, 24H) , 1.05-1.03 (s, 6H) , 0.71 (s, 3H) .
Step 716d. Into a solution of the compound from sodium periodate (221.32 mg, 1.03 mmol, 57.26μL) and potassium permanganate (4.91 mg, 31.04μmol, 1.82μL) in water (5 mL) was added (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -but-3-en-2-yl) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-7-yl acetate (40 mg, 103.48μmol, FREE BASE) in tert-Butanol (5 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 3 hours and removal of tert-Butanol under reducedpressure. The aqueous was quenched with Na2SO3 aqueous solution (10 mL) and the aqueous solution was acidized PH<5 with HCl 3 N. Later extracted with EA (20 mL×3) , The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by flash silica gel column chromatography, eluted with 10%to 50%EA in PE, to afford 2- ( (R) -3- ( (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) butyl) malonic acid (15 mg, 37.08μmol, 35.83%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.97-4.96 (m, 1H) , 2.98 (t, J=14.4 Hz, 1H) , 2.47-2.34 (m, 2H) , 2.22-1.11 (m, 25H) , 1.03 (s, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
Step 716e. Into a solution of the compound from 2- ( (R) -3- ( (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) butyl) malonic acid (600 mg, 1.48 mmol, FREE BASE) in DCM (10 mL) were added oxalyl dichloride (376.51 mg, 2.97 mmol, 258.77μL) and DMF (108.41 mg, 1.48 mmol, 114.84μL) . The reaction mixture was stirred 1 hour at 25℃. The resulting mixture was evaporated in vacuo and the residue was co-evaporated with additional DCM (20 mL) , into a solution of the compound from acyl chloride in DCM (10 mL) was added MeOH (5 mL) . The reaction mixture was stirred 3 hours at 25℃. Then reaction was evaporated, the residue was quenched with water (10 mL) , the aqueous extracted with EA (10 mL×3) , The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0%to 30%EA in petroleum ether to afford methyl (S) -2- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) propanoat (360 mg, 860.08μmol, 57.99%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.96-4.95 (m, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 2.98 (t, J=14.4 Hz, 1H) , 2.47-2.36 (m, 2H) , 2.21-1.08 (m, 25H) , 1.03 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) .
Step 716f. Into a solution of the compound from 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (194.96 mg, 716.74μmol, 105.32 μL, FREE BASE) in THF (5 mL) , was added lithium chloro (isopropyl) magnesium; chloride (83.28 mg, 573.39μmol, 87.57μL) , The reaction mixture was stirred at 0℃ for 1 hour. Methyl (S) -2- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) propanoat (60 mg, 143.35μmol, FREE BASE) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 3 hours. It was diluted with EA (10 mL) and ammonium chloride aqueous solution (5 mL) . The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by flash silica gel column chromatography, eluted with 10%to 30%EA in PE, to afford methyl (S) -2- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-(trifluoromethyl) phenyl)
hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) propanoate (60 mg, 106.26μmol, 74.12%yield, FREE BASE) as a light yellow solid and methyl (S) -2- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-  (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) propanoate (14 mg, 24.79 μmol, 17.30%yield, FREE BASE) as a light yellow solid.
Step 716g. To a solution of methyl (2S) -2- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren -17-yl] propanoate (500 mg, 885.47μmol, FREE BASE) in methanol (30 mL) and water (5 ml) was added lithium hydroxide (212.05 mg, 8.85 mmol) and stirred at 25℃ for 16 hours. Then it was evaporated at 40℃ water was added and adjusted to PH=3, 10 ml EA was added and seperated. Then it was evaporated and purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get (2S) -2- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] propanoic acid (210 mg, 381.37μmol, 43.07%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.66 (dd, J=22.0, 8.4 Hz, 4H) , 2.59 (s, 1H) , 2.36 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H) , 2.10–1.27 (m, 26H) , 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 0.75 (s, 3H) .
The title compound (2.5 mg, 5.5%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 632. ESI-MS m/z=670.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.82 (brs, 0.7 H) , 7.68–7.63 (m, 4H) , 4.76 (s, 1H) , 4.07 (s, 1H) , 3.64 (s, 1H) , 3.37 (d, J=6.7 Hz, 2H) , 3.26–3.22 (m, 1H) , 3.18–3.14 (m, 1H) , 2.76–2.69 (m, 2H) , 2.23–2.21 (m, 2H) , 1.98–1.78 (m, 9H) , 1.57–1.21 (m, 16H) , 1.03–0.98 (m, 2H) , 0.94 (s, 3H) , 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound (5.4 mg, 9%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 684. ESI-MS m/z=658.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.98 (s, 1H) , 7.70–7.64 (m, 4H) , 4.89 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 4.67–4.58 (m, 2H) , 2.47–2.40 (m, 1H) , 2.04–1.91 (m, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.86–1.51 (m, 9H) , 1.40–1.01 (m, 14H) , 0.97 (s, 3H) , 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-60.59.
The title compound (2.7 mg, 9%yield) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. ESI-MS m/z=616.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.32 (s, 1H) , 8.65 (s, 0.7H) , 8.26 (s, 0.3H) , 7.70–7.65 (m, 4H) , 4.89 (s, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 2.44-2.41 (m, 1H) , 2.03–1.93 (m, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.85-1.73 (m, 3H) , 1.71–1.44 (m, 6H) , 1.39-1.08 (m, 13H) , 0.98 (s, 3H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 3H) , , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-60.58

The title compound (10 mg, 15.25μmol, 29.41%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.61 (s, 4H) , 4.91 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 2.57 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.39 (ddd, J=15.4, 10.2, 5.0 Hz, 1H) , 2.24 (ddd, J=15.9, 9.6, 6.2 Hz, 1H) , 2.12–0.82 (m, 32H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound (5.9 mg, 8.80μmol, 50.63%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 713. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ=7.61 (s, 4H) , 7.49 (d, J=23.6, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 4.91 (d, J=3.1, 1H) , 3.36 (dt, J=9.9, 6.9, 1H) , 3.18 (s, 4H) , 2.57 (s, 1H) , 2.01 (d, J=8.9, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.91–1.73 (m, 4H) , 1.71–1.09 (m, 18H) , 1.04 (s, 3H) , 0.99 (d, J=6.5, 3H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound (4.7 mg, 7.73μmol, 40.07%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 16. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.66 (dd, J=21.7, 8.4 Hz, 4H) , 3.80 (s, 2H) , 2.58 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.42–2.28 (m, 2H) , 2.15–1.33 (m, 23H) , 1.24–1.02 (m, 7H) , 0.76 (s, 3H) .
The title compound (7.4 mg, 11.50μmol, 42.20%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 79. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.66 (d, J=12.2 Hz, 4H) , 4.29 (dd, J=28.7, 13.7 Hz, 2H) , 2.58–2.30 (m, 2H) , 2.10–0.99 (m, 28H) , 0.77 (s, 3H) .

Into a solution of the compound from [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -3-hydroxy-1-methyl-propyl] -10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradeca hydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (15 mg, 27.24μmol) in Pyridine (2 mL) was added Methylaminoformyl chloride (12.74 mg, 136.19μmol) and DMAP (6.66 mg, 54.48μmol) . The reaction mixture was stirred at 50℃ for 3 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-17- [ (1R) -1-methyl-3- (methylcarbamoyloxy) propyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (5 mg, 8.23μmol, 30.20%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.76–7.43 (m, 4H) , 4.91 (q, J=3.1 Hz, 1H) , 4.22–3.96 (m, 2H) , 2.79 (d, J=4.7 Hz, 3H) , 2.58 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.18–0.83 (m, 32H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound (2.7 mg, 4.54μmol, 27.64%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 640. ESI-MS m/z=593.42 [M-H] -. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.38. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ7.61 (s, 4H) , 4.92 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 4.18–3.92 (m, 2H) , 3.52 (dd, J=8.9, 3.2 Hz, 1H) , 3.43–3.29 (m, 1H) , 2.58 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.10–1.97 (m, 3H) , 1.94–1.11 (m, 20H) , 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 1.05 (s, 3H) , 0.89 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound (4.4 mg, 7.24μmol, 37.51%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 16. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=19.8, 8.5 Hz, 4H) , 3.78 (s, 2H) , 2.61 (dd, J=36.0, 22.3 Hz, 1H) , 2.31–0.90 (m, 37H) , 0.73 (s, 3H) .

The title compound (5.7 mg, 8.85μmol, 24.38%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from as following similar procedure of Example 16. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=19.4, 8.6 Hz, 4H) , 4.31 (s, 2H) , 2.59 (dd, J=22.9, 9.2 Hz, 1H) , 2.40–2.21 (m, 2H) , 2.15–0.96 (m, 37H) , 0.73 (s, 3H) .
Step 761a. To a solution of methyl 2- [ [ (2S) -2- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] propyl] amino] acetate (30 mg, 49.36μmol, FREE BASE) in DCM (10 mL) was added DIEA (19.14 mg, 148.09μmol, 25.79μL) (20 uL) and stirred at 25℃ for 16 hours. Then it was evaporated at 40℃ and purified by FLASH (acetone: PE=0-100%1 h) to getmethyl 2- [ [ (2S) -2- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] propyl] -acetyl-amino] acetate (21 mg, 32.32μmol, 65.47%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 761b. To a solution of methyl 2- [ [ (2S) -2- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] propyl] -acetyl-amino] acetate (25 mg, 38.47μmol, FREE BASE) in methanol (10 mL) was added lithium hydroxide (4.61 mg, 192.37μmol) and stirred at 25℃ for 16 hours. Then it was evaporated at 40℃ and adjusted to PH=33, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get 2- [ [ (2S) -2- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] propyl] -acetyl-amino] acetic acid (3 mg, 4.72μmol, 12.26%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=19.8, 8.5 Hz, 4H) , 3.78 (s, 2H) , 2.61 (dd, J=36.0, 22.3 Hz, 1H) , 2.31–0.90 (m, 37H) , 0.73 (s, 3H) .
Intermediate 2
Intermediate 2a. Into a solution of the compound from (4R) -4- [ (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (20 g, 53.11 mmol, FREE BASE) in Methanol (200 mL) , was added Concentrated hydrochloric acid (20 mL) at 25℃. The reaction was stirred at 25℃ for 15 hours and evaporated to dryness. The residue was diluted with EA (300 mL) , washed with saturated NaCl (100 mL) and saturated NaHCO3 (2×100 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (20 g, 51.20 mmol, 96.41%yield, FREE BASE) as a white solid.
Intermediate 2b. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (10  g, 25.60 mmol, FREE BASE) in DCM (30 mL) was added Dess-Martin Periodinane (11.94 g, 28.16 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 3 hours. Then the reaction was evaporated to dryness and diluted water (100 mL) , the aqueous was extracted with EA (100 mL×3) and the combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated, The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether to afford methyl (4R) -4- [ (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradeca hydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (6 g, 15.44 mmol, 60.31%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 161a. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 257.35μmol, FREE BASE) in THF (10 mL) was added bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (99.36 mg, 386.02μmol, FREE BASE) . The reaction mixture was stirred at 0℃ for 4 hours. It was diluted with EtOAc and quenched with NH4Cl aqueous solution. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica to give methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (40 mg, 73.69 μmol, 28.64%yield, FREE BASE) and methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (50 mg, 92.12μmol, 35.79%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 161b. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (40 mg, 73.69μmol) in THF (3 mL) and water (3 mL) was added Lithium hydroxide powder (8.82 mg, 368.47μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 5 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica to give (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (20 mg, 37.82μmol, 51.33%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.60–7.56 (m, 6H) , 7.47–7.40 (m, 2H) , 7.36–7.30 (m, 1H) , 2.42–2.17 (m, 3H) , 2.06–1.71 (m, 8H) , 1.62–1.53 (m, 3H) , 1.49–1.06 (m, 17H) , 1.03 (s, 3H) , 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .

Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (50 mg, 92.12 μmol, FREE BASE) in THF (3 mL) , and water (3 mL) was added Lithium hydroxide powder (11.03 mg, 460.58μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 5 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography to give (4R) -4- [ (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (25 mg, 47.28μmol, 51.33%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.64–7.57 (m, 6H) , 7.44 (dd, J=8.2, 7.1 Hz, 2H) , 7.38–7.31 (m, 1H) , 2.46–2.19 (m, 4H) , 2.10–1.96 (m, 2H) , 1.92–1.71 (m, 5H) , 1.60 (dt, J=11.5, 6.9 Hz, 2H) , 1.49–1.03 (m, 18H) , 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.85 (s, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
Into a solution of (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (25 mg, 47.28μmol, FREE BASE) and benzenesulfonamide (14.86 mg, 94.56μmol, FREE BASE) in DMF (2 mL) was added EDC (18.13 mg, 94.56μmol) and DMAP (1.16 mg, 9.46μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. It was diluted with EtOAc and washed with water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica to give (4R) -N- (benzenesulfonyl) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanamide (10 mg, 14.97μmol, 31.67%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.14–8.05 (m, 2H) , 7.70–7.62 (m, 1H) , 7.61–7.53 (m, 7H) , 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.39–7.29 (m, 1H) , 2.32–2.13 (m, 3H) , 1.98–1.88 (m, 3H) , 1.73 (d, J=13.9 Hz, 3H) , 1.59 (d, J=13.2 Hz, 4H) , 1.45 (d, J=17.4 Hz, 5H) , 1.35–1.14 (m, 8H) , 1.05 (d, J=8.5 Hz, 3H) , 0.85 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.61 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (5 mg, 10.49μmol, 25.74%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.43 (ddt, J=4.8, 3.3, 1.8 Hz, 2H) , 7.30 (tq, J=3.3, 1.5 Hz, 3H) , 2.39 (ddd, J=15.0, 10.3, 4.6 Hz, 1H) , 2.25 (td, J=14.1, 3.1 Hz, 2H) , 2.03–1.71  (m, 8H) , 1.68–1.54 (m, 3H) , 1.50–1.03 (m, 20H) , 0.97 (dd, J=3.1, 1.5 Hz, 3H) , 0.95–0.90 (m, 3H) , 0.69–0.62 (m, 3H) .
The title compound as a white solid (10 mg, 18.81μmol, 22.81%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.51–7.43 (m, 2H) , 7.42–7.35 (m, 2H) , 2.40 (ddd, J=15.5, 10.2, 5.1 Hz, 1H) , 2.33–2.13 (m, 2H) , 2.06–1.77 (m, 6H) , 1.75–1.67 (m, 1H) , 1.63–1.06 (m, 20H) , 1.02 (s, 3H) , 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (10 mg, 16.24μmol, 25.80%yield, FREE BASE) was prepared from Example 178 following similar procedure as Example 177. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.14–8.05 (m, 2H) , 7.70–7.62 (m, 1H) , 7.60–7.52 (m, 2H) , 7.46–7.41 (m, 2H) , 7.36–7.28 (m, 3H) , 2.34–2.23 (m, 2H) , 2.21–2.10 (m, 2H) , 1.96–1.55 (m, 15H) , 1.45–1.03 (m, 20H) , 0.97 (s, 3H) , 0.84 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.59 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (10 mg, 16.40μmol, 28.90%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.62–7.53 (m, 6H) , 7.40 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 2H) , 7.30 (td, J=7.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.63 (d, J=1.7 Hz, 2H) , 2.35–2.13 (m, 3H) , 2.02–1.74 (m, 6H) , 1.68–1.09 (m, 25H) , 1.03 (d, J=1.4 Hz, 3H) , 0.97–0.90 (m, 3H) , 0.68 (d, J=1.4 Hz, 3H) .
The title compound as a white solid (10 mg, 15.73μmol, 20.79%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.71 (ddt, J=15.1, 12.0, 7.9 Hz, 5H) , 7.54 (qd, J=7.3, 3.3 Hz, 2H) , 7.47–7.40 (m, 1H) , 3.76–3.67 (m, 2H) , 3.10 (dt, J=8.1, 3.9 Hz, 2H) , 2.47–1.25 (m, 30H) , 1.17 (dd, J=6.9, 3.4 Hz, 3H) , 1.10 (td, J=6.6, 3.4 Hz, 3H) , 0.84 (dd, J=6.9, 3.4 Hz, 3H) .
Step 198a. Into a solution of (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (50 mg, 94.56μmol, FREE BASE) and methyl (2R) -pyrrolidine-2-carboxylate (31.32 mg, 189.12μmol, HCL) in DMF (1.63 mL) was added [ [ (Z) - (1-cyano-2-ethoxy-2-oxo-ethylidene) amino] oxy-morpholino-methylene] -dimethyl-ammonium; hexafluorophosphate (80.99 mg, 189.12μmol) and N, N-diethylethanamine (95.69 mg, 945.60μmol, 131.80μL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. It was diluted with EtOAc and washed with water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica to give methyl (2R) -1- [ (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] pyrrolidine-2-carboxylate (30 mg, 46.88μmol, 49.58%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 198b. Into a solution of methyl (2R) -1- [ (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] pyrrolidine-2-carboxylate (45 mg, 70.32μmol, FREE BASE) in THF (2 mL) and water (2 mL) was added Lithium hydroxide powder, reagent grade (8.42 mg, 351.62 μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 5 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via prep-HPLC (C18, acetonitrile/water) to give (2R) -1- [ (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid (10 mg, 15.98μmol, 22.72%yield, FREE BASE) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.61–7.56 (m, 6H) , 7.44 (ddd, J=7.6, 6.9, 1.1 Hz, 2H) , 7.37–7.31 (m, 1H) , 4.79–4.51 (m, 1H) , 3.58 (ddd, J=10.4, 7.1, 3.6 Hz, 1H) , 3.52–3.41 (m, 1H) , 2.62–2.48 (m, 1H) , 2.42 (ddd, J=15.3, 10.6, 4.9 Hz, 1H) , 2.34–2.23 (m, 2H) , 2.09–1.80 (m, 9H) , 1.74 (d, J=13.7 Hz, 1H) , 1.63–1.55 (m, 3H) , 1.52 –1.39 (m, 6H) , 1.35–1.09 (m, 9H) , 1.05 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
Into a solution of (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (20 mg, 37.82μmol, FREE BASE) in DMF (2 mL) was added N, N, N', N'-tetramethyl-1- (3-oxido-2, 3-dihydrotriazolo [4, 5-b] pyridin-3-ium-1-yl) methanediamine; hexafluorophosphate (28.92 mg, 75.65μmol) , N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (48.89 mg, 378.24μmol, 65.88μL) and stirred for 30 min, then hydroxylamine hydrochloride (5.26 mg, 75.65μmol, 3.15  μL) was added into the reaction. The reaction mixture was stirred at 22℃ for 16 hours. It was diluted with EtOAc and washed with water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via prep-HPLC (C18, acetonitrile/water) to give (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanehydroxamic acid (6.5 mg, 11.95μmol, 31.60%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.59 (d, J=6.8 Hz, 6H) , 7.44 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 7.34 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 2.26 (t, J=13.6 Hz, 1H) , 2.02–1.11 (m, 35H) , 1.03 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
Into a solution of (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (20 mg, 37.82μmol, FREE BASE) , N-methylhydroxylamine (6.32 mg, 75.65μmol, HCL) in DMF (2 mL) was added N, N, N', N'-tetramethyl-1- (3-oxido-2, 3-dihydrotriazolo [4, 5-b] pyridin-3-ium-1-yl) methanediamine; hexafluorophosphate (28.92 mg, 75.65μmol) , N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine (48.89 mg, 378.24μmol, 65.88μL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hours. It was diluted with EtOAc and washed with water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via prep-HPLC (C18, acetonitrile/water) to give (4R) -N-hydroxy-4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] -N-methyl-pentanamide (3.5 mg, 6.27μmol, 16.59%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.58 (dt, J=13.8, 7.6 Hz, 6H) , 7.41 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 7.30 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 3.19 (s, 3H) , 2.54–2.20 (m, 3H) , 2.06–1.89 (m, 4H) , 1.77 –1.12 (m, 25H) , 1.05 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (19 mg, 37.79μmol, 69.75%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.98–7.92 (m, 1H) , 7.88–7.75 (m, 3H) , 7.63 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H) , 7.48–7.37 (m, 2H) , 2.40–2.27 (m, 2H) , 2.19 (ddd, J=15.5, 9.4, 6.8 Hz, 1H) , 2.12–1.06 (m, 26H) , 1.05 (s, 3H) , 0.97–0.88 (m, 3H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (4.2 mg, 8.35μmol, 43.17%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 162. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91 (s, 1H) , 7.84 (d, J=8.6 Hz, 3H) , 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.51–7.45 (m, 2H) , 3.77 (d, J=4.9 Hz, 1H) , 3.64 (s, 1H) , 2.47–2.09 (m, 9H) , 2.07–0.85 (m, 21H) , 0.82 (s, 4H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (10 mg, 16.48μmol, 17.43%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.67–7.56 (m, 6H) , 7.42 (td, J=8.9, 8.1, 2.4 Hz, 2H) , 7.37–7.30 (m, 1H) , 2.48–2.11 (m, 4H) , 2.06–1.70 (m, 10H) , 1.57 (d, J=10.8 Hz, 3H) , 1.50–1.05 (m, 23H) , 1.05–0.98 (m, 3H) , 0.89 (dd, J=6.3, 1.7 Hz, 3H) , 0.70–0.62 (m, 3H) .
The title compound as a white solid (12 mg, 62%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=485.5, 483.1 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ11.81 (s, 1H) , 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.76 (s, 1H) , 2.24–1.68 (m, 9H) , 1.54–1.15 (m, 19H) , 0.95 (s, 3H) , 0.88 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (26.2mg, 64%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=543.1 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (s, 1H) , 7.69 (m, 4H) , 4.91 (s, 1H) , 2.22 (m, 1H) , 2.14–2.07 (m, 2H) , 1.95–1.93 (m, 1H) , 1.88–1.73 (m, 4H) , 1.73–1.62 (m, 1H) , 1.56 (m, 3H) , 1.46–1.30 (m, 5H) , 1.22 (m, 6H) , 1.17–1.01 (m, 5H) , 0.96 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.61.

The title compound as a white solid (4.1 mg, 8.49μmol, 3.18%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.07–1.18 (m, 17H) , 1.08–0.71 (m, 22H) , 0.63–0.41 (m, 9H) , 0.32 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (7.8 mg, 16.18μmol, 35.32%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 162. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.45–1.08 (m, 38H) , 1.04–0.89 (m, 6H) , 0.71 (d, J=15.6 Hz, 3H) .
The title compound as a white solid (12.3 mg, 27.91μmol, 6.53%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.40–1.16 (m, 34H) , 1.02–0.93 (m, 7H) , 0.79–0.71 (m, 2H) , 0.69 (s, 3H) , 0.61–0.55 (m, 2H) .
The title compound as a white solid (8.2 mg, 18.63μmol, 35.32%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 162. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.45–1.14 (m, 9H) , 1.00 –0.91 (m, 2H) , 0.79–0.73 (m, 1H) , 0.69 (s, 1H) , 0.60–0.54 (m, 1H) .

The title compound as a white solid (14.1mg, 36%yield, FREE BASE) as a white solid was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=481.3 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (s, 1H) , 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.85 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.53 (s, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 2.23–2.20 (m, 1H) , 2.13–1.99 (m, 2H) , 1.83–1.79 (m, 2H) , 1.73–1.62 (m, 2H) , 1.58–1.50 (m, 3H) , 1.44–1.32 (m, 6H) , 1.27–1.17 (m, 7H) , 1.14–0.99 (m, 5H) , 0.95 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (10.2 mg, 29%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=553.2, 555.1 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (s, 1H) , 7.91 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.44–7.32 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 2.31–1.51 (m, 11H) , 1.51–1.31 (m, 4H) , 1.31–0.99 (m, 12H) , 0.95 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (14 mg, 33%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=608.7 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.70 (s, 1H) , 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.60–7.55 (m, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.34 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 2.18-2.12 (m, 2H) , 2.04-1.95 (m, 2H) , 1.87-1.75 (m, 4H) , 1.67-1.63 (m, 1H) , 1.56-1.50 (m, 3H) , 1.43-1.33 (m, 6H) , 1.27-1.21 (m, 7H) , 1.17–1.09 (m, 5H) , 0.97 (s, 3H) , 0.89 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .

Step 223a. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 257.35 μmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added lithium diisopropylamide (2 M, 386.02μL) at -78℃. After the reaction mixture was stirred at -78℃ for 1 hours, chloro (trimethyl) silane (139.79 mg, 1.29 mmol, 163.31μL) was added and stirred at -78℃ for 3 hours. It was diluted with EtOAc and aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The resultant crude material in acetonitrile (3 mL) and N, N-Dimethylformamide (2 mL) was added 1- (chloromethyl) -4-fluoro-1, 4-diazoniabicyclo [2.2.2] octane; ditetrafluoroborate (273.50 mg, 772.04μmol) and the mixture was stirred for 16h at 22℃. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound methyl (4R) -4- [ (5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (26 mg, 63.95 μmol, 24.85%yield) as a white solid.
Step 223b. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (26 mg, 63.95μmol) in Tetrahydrofuran, 99.9% (3 mL) , was added bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (32.92 mg, 127.90 μmol) . The reaction mixture was stirred at 0℃ for 1 hour. It was diluted with EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (8 mg, 14.27μmol, 22.31%yield) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 223c. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (7 mg, 12.48μmol) in Tetrahydrofuran, 99.9% (1 mL) , Methanol (0.3 mL) , water (0.5 mL) was added lithium diisopropylamide (13.37 mg, 124.83μmol) . The reaction mixture was stirred at 22℃ for 16 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound (4R) -4- [ (3R, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (4.1 mg, 7.50μmol, 60.07%yield) as a white powder. ESI-MS m/z=545.79 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.65–7.52 (m, 6H) , 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 5.40–5.14 (m, 1H) , 2.55–2.21 (m, 3H) , 2.17–0.79 (m, 29H) , 0.69 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ-197.65.
The title compound as a white solid (100 mg, 54%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=457.4 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (s, 1H) , 3.55 (s, 1H) , 2.22–2.21 (m, 1H) , 2.13–2.04 (m, 1H) , 1.92–1.90 (m, 1H) , 1.84–1.54 (m, 11H) , 1.39–1.33 (m, 6H) , 1.24–1.01 (m, 19H) , 0.89 (s, 3H) , 0.86 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.61 (s, 3H) .
Step 229a. To a stirred solution of methyl (R) -4- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (200 mg, 0.5 mmol) in THF (3 mL) was added vinylmagnesium bromide (1.0 mol/L in THF) (1.0 mL, 1.0 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 15 h. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (20 mL, aq. ) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (60 mL) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 10%in 15 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 42%yield) as a white semisolid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 229b. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (90 mg, 0.2 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H2O(1 mL) were added iodobenzene (66 mg, 0.3 mmol) , dicyclohexylamine (66 mg, 0.4 mmol) and Palladium diacetate (10 mg, 4.0%mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃for 12 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 8%in 15 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-styrylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (80 mg, 67%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=515.3 [M+Na] +.
Step 229c. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-styrylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (60 mg, 0.1 mmol) in THF (6 mL) and H2O (1.5 mL) was added Lithium hydroxide (9 mg, 0.4 mmol) at 25℃under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 16 h. The mixture was acidified to pH=5 with hydrochloric acid (1.0 mol/L in H2O) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (60 mL) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 10%in 20 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-styrylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (30 mg, 50%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=461.3 [M+H-18] +, 501.2 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.95 (s, 1H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.30 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.52 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 6.39 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 4.34 (s, 1H) , 2.25–2.14 (m, 1H) , 2.13–2.01 (m, 1H) , 1.91 (m, 2H) , 1.86–1.60 (m, 4H) , 1.48 (m, 4H) , 1.35 (m, 5H) , 1.30–1.16 (m, 5H) , 1.15–0.98 (m, 6H) , 0.93 (s, 3H) , 0.87 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (2.1 mg, 4%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=479.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (s, 1H) , 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.12 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.55 (s, 1H) , 2.56 (q, J=8.0 Hz, 2H) , 2.26–2.19 (m, 1H) , 2.14–1.91 (m, 4H) , 1.84–1.64 (m, 5H) , 1.57-1.49 (m, 3H) , 1.45–1.32 (m, 6H) , 1.24–1.08 (m, 12H) , 0.95 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (2.1 mg, 5%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=507.4 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.90 (s, 1H) , 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.54 (s, 1H) , 2.23-2.16 (m, 3H) , 2.10-1.90 (m, 4H) , 1.84-1.76 (m, 4H) , 1.73-1.65 (m, 1H) , 1.56-1.53 (m, 3H) , 1.49-1.40 (m, 3H) , 1.38–1.33 (m, 5H) , 1.26 (s, 9H) , 1.11–1.04 (m, 5H) , 0.96 (s, 3H) , 0.88 (d, d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (4.4 mg, 8.8%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=600.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.13 (s, 1H) , 7.84 (t, J=4.0 Hz, 1H) , 7.65-7.55 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 3.23 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 2H) , 2.35 (t, J=4.0 Hz, 2H) , 2.12-2.03 (m, 2H) , 1.95-1.91 (m, 3H) , 1.87-1.76 (m, 4H) , 1.64-1.47 (m, 6H) , 1.41-1.34 (m, 6H) , 1.14-1.10 (m, 7H) , 0.97 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.89-0.87 (m, 3H) , 0.64 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (31.7 mg, 41%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=600.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ12.46 (s, 1H) , 7.97–7.96 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.65–7.63 (m, 2H) , 7.61–7.65 (m, 4H) , 7.48–7.44 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.36–7.33 (m, 1H) , 4.70 (s, 3H) , 4.15–4.08 (m, 1H) , 2.15–1.38 (m, 17H) , 1.23–1.12 (m, 9H) , 1.18–1.07 (m, 5H) , 0.96 (s, 3H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (9 mg, 23%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ7.75 (br, 1H) , 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.61–7.53 (m, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 4.13 (s, 1H) , 3.65-3.61 (m, 1H) , 3.54-3.50 (m, 1H) , 2.17–1.08 (m, 30H) , 0.98 (s, 1H) , 0.90 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
Step 236a. The mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-acetoxy-10, 13-dimethyl-7-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (1500 mg, 3.4 mmol) in DAST (5 mL) was stirred at 80℃for 12h under N2. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO3 (40 mL) at 0℃and then extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0%to 20%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-acetoxy-7, 7-difluoro-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (900 mg, 49%yield) as a yellow solid. ESI-MS m/z=491.3 [M+Na] +
Step 236b. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-acetoxy-7, 7-difluoro-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (200 mg, 0.4 mol) in MeOH (10 mL) was added Sodium Methylate (115 mg, 2.1 mol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 1 hour. The reaction was quenched with HCl (1.0 mol/L in H2O, 20 mL) and H2O (30 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0%to 60%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (230 mg, crude) as a colorless oil. ESI-MS m/z=449.3 [M+Na] +.
Step 236c. To a solution of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (230 mg, 0.5 mmol) in CH3CN (5 mL) was added DMP (274 mg, 0.6 mmol) . The mixture was stirred at 25℃for 2 hours. TLC (PE: EtOAc=4: 1) showed new spot was detected. The reaction was quenched with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0 to 20%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7, 7-difluoro-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (150 mg, 52%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=447.2 [M+Na] +.
Step 236d. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7, 7-difluoro-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 0.2 mmol) in THF (5 mL) was added bromo (4-phenylphenyl) magnesium (0.5 mol/L in THF, 0.7 mL, 0.4 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 2 h. The reaction was quenched with Sat. NH4Cl (20 mL, aq. ) at 25℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (EtOAc/petroleum ether=1/10) to give mixture product. The residue was purified by Pre-HPLC (Chromatographic column: Welch Xtimate-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 85%to 95%in 9 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (18 mg, 12%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=561.3 [M-H2O+H] +. methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (20 mg, 14%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=561.3 [M-H2O+H] +.
Step 236e. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (20 mg, 0.03 mmol) in THF (2 mL) , H2O (1 mL) and CH3OH (0.5 mL) was added Lithium hydroxide (0.1 mL, 0.2 mmol, 2 M in H2O) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for 1 h. The reaction mixture was quenched by the addition of aqueous HCl (0.2 mL, 2 M in H2O) at 0℃. Then diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) to give (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (3.8 mg, 19%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=547.3 [M-H2O+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67-7.62 (m, 4H) , 7.56 (m, 2H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 2.22–1.96 (m, 8H) , 1.85–1.60 (m, 8H) , 1.51-1.48 (m, 4H) , 1.35-1.11 (m, 6H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.82 (s, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-82.39, -83.02, -99.53, -100.16.
To a 100 mL round-bottomed flask containing (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (50 mg, 94.56μmol) was added toluene (2 mL) and the solution was cooled to 0℃. followed by addition of Triethylamine (19.14 mg, 189.12μmol, 26.36μL) and DPPA (34.50 mg, 141.84μmol) . After stirred at 0℃. for 2 h, the reaction was heated at 100℃. for 4 h. After the reaction mixture was cooled to rt, 1, 8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (21.59 mg, 141.84μmol, 21.17μL) and Benzenesulfonamide (22.30 mg, 141.84 μmol) were added respectively and reaction was stirred at it for 12 h, diluted with EtOAc, washed with Sat. NaHCO3 solution and brine successively, and then dried, filtered, concentrated, purified by Combiflash (40 g SiO2, acetone/hexanes: 0.40%) to give 1- (benzenesulfonyl) -3- [ (3R) -3- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butyl] urea (3 mg, 4.39μmol, 4.65%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.97–7.83 (m, 2H) , 7.71–7.64 (m, 1H) , 7.64–7.49 (m, 8H) , 7.49–7.39 (m, 2H) , 7.39–7.31 (m, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 3.30 (ddd, J=14.3, 9.3, 4.8 Hz, 1H) , 3.16 (td, J=13.7, 7.6 Hz, 1H) , 2.26 (t, J=13.7 Hz, 1H) , 2.07–1.68 (m, 7H) , 1.52–1.37 (m, 7H) , 1.37–1.08 (m, 12H) , 1.04 (d, J=3.0 Hz, 4H) , 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.67 (d, J=4.7 Hz, 3H) .
The title compound as a white solid (36.7mg, 62.86μmol, 23.54%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.65 (s, 2H) , 3.26–3.14 (m, 2H) , 2.59 (dt, J=8.0, 3.2 Hz, 1H) , 2.38 (dtd, J=16.0, 11.2, 10.6, 6.2 Hz, 1H) , 2.32–2.18 (m, 1H) , 2.18–1.48 (m, 15H) , 1.46 (d, J=1.6 Hz, 9H) , 1.44–0.97 (m, 13H) , 0.94 (d, J=1.6 Hz, 3H) , 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.90–0.79 (m, 2H) , 0.65 (d, J=1.6 Hz, 3H) .
The title compound as a white solid (73.4 mg, 134μmol, 46.5%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.67–3.56 (m, 2H) , 3.24 (ddd, J=13.3, 7.8, 3.4 Hz, 2H) , 2.61 (dq, J=7.8, 3.9 Hz, 1H) , 2.37 (ddt, J=15.5, 10.3, 5.4 Hz, 1H) , 2.23 (ddd, J=15.8, 9.7, 6.3 Hz, 1H) , 2.07–1.47 (m, 15H) , 1.44 (s, 9H) , 1.42–0.95 (m, 15H) , 0.93 (s, 3H) , 0.90 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (11.5 mg, 21.79μmol, 98.38%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=526.73 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ9.17 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.31 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.90 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H) , 7.74 (ddd, J=8.2, 6.9, 1.1 Hz, 1H) , 2.42–2.11 (m, 3H) , 2.05–0.78 (m, 31H) , 0.59 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (12.4 mg, 23.63μmol, 17.70%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.03–6.56 (m, 3H) , 2.28 –1.07 (m, 36H) , 1.06–0.90 (m, 6H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (6 mg, 11.91μmol, 8.92%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.80 (dd, J=4.4, 1.6, 1H) , 8.40 (d, J=7.6, 2H) , 8.10–7.88 (m, 3H) , 7.52 (dd, J=8.3, 4.3, 1H) , 2.35 (q, J=11.5, 9.6, 2H) , 2.25–2.13 (m, 1H) , 2.13–1.02 (m, 29H) , 0.97 (d, J=6.5, 4H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (50 mg, 99.46μmol, 85.66%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ9.06–8.84 (m, 1H) , 7.84 (dd, J =7.7, 2.0 Hz, 1H) , 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J=7.4, 1.3 Hz, 1H) , 7.52–7.36 (m, 3H) , 2.40–2.15 (m, 3H) , 2.10–1.91 (m, 6H) , 1.82–1.72 (m, 3H) , 1.55–1.15 (m, 12H) , 1.11–0.99 (m, 6H) , 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (4.2 mg, 6%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=491.2 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.99 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.54 (s, 1H) , 2.25–2.20 (m, 1H) , 2.12–2.02 (m, 2H) , 1.96–1.77 (m, 6H) , 1.72-1.65 (m, 2H) , 1.57–1.50 (m, 3H) , 1.43–1.32 (m, 6H) , 1.25-1.17 (m, 4H) , 1.13–1.02 (m, 5H) , 0.95 (s, 3H) , 0.92–0.87 (m, 5H) , 0.63 (s, 3H) , 0.62–0.60 (m, 2H) .
The title compound as a white solid (9.3 mg, 13%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=543.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.89 (s, 1H) , 7.42–7.37 (m, 2H) , 7.31 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.15-7.11 (m, 2H) , 7.01 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.81 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 2.25–2.21 (m, 1H) , 2.12-2.05 (m, 2H) , 1.97-1.90 (m, 2H) , 1.82-1.75 (m, 3H) , 1.72-1.65 (m, 2H) , 1.55-1.45 (m, 3H) , 1.40-1.33 (m, 6H) , 1.25-1.19 (m, 7H) , 1.11-1.05 (m, 2H) , 0.94 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (d, J=4.0 Hz, 3H) .
The title compound as a white solid (6.8 mg, 14%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=644.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.59 (m, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 2.24–1.72 (m, 10H) , 1.59 (m, 5H) , 1.48–1.31 (m, 4H) , 1.33–1.07 (m, 9H) , 0.97 (s, 3H) , 0.86 (d, J=6.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (49.6 mg, 51%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=644.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.51 (s, 2H) , 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.61-7.58 (m, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 4.52–4.47 (m, 1H) , 2.69-2.64 (m, 1H) , 2.56-2.52 (m, 1H) , 2.15-2.09 (m, 2H) , 2.05-1.94 (m, 2H) , 1.87-1.77 (m, 4H) , 1.66-1.62 (m, 1H) , 1.56-1.46 (m, 4H) , 1.41-1.38 (m, 5H) , 1.24 (s, 4H) , 1.18-1.10 (m, 6H) , 0.98 (s, 3H) , 0.90 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (18 mg, 0.03 mmol) in THF(5 mL) , CH3OH (1 mL) and H2O (1 mL) was added Lithium hydroxide (0.2 mL, 0.2 mmol, 2 M in H2O) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched by the addition of aqueous HCl (0.2 mL, 2 M in H2O) at 0 ℃. Then diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (DCM/MeOH=10/1) to give (R) -4- ( (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7, 7-difluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (5.9 mg, 31%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=547.2 [M-H2O+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.65 -7.61 (m, 4H) , 7.55-7.53 (m, 2H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 2.23–1.92 (m, 9H) , 1.82–1.57 (m, 9H) , 1.39-1.26 (m, 8H) , 0.98 (s, 3H) , 0.85 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-81.93, -82.56, -99.10, -99.73.
The title compound as a white solid (47.5 mg, 31%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=626.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.50 (s, 1H) 7.65-7.55 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 4.36 (d, J=8.0 Hz, 0.3H) , 4.20– 4.16 (m, 0.7H) , 3.51–3.34 (m, 2H) , 2.35–2.07 (m, 4H) , 1.96–1.72 (m, 8H) , 1.63-1.04 (m, 20H) , 0.97 (s, 3H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 0.86 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 0.64 (s, 2H) , 0.63 (s, 1H) .
The title compound as a white solid (31.1 mg, 20%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=626.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.60-7.55 (m, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.69 (s, 1H) , 3.60–3.21 (m, 5H) , 3.10-2.94 (m, 1H) , 2.26–1.76 (m, 10H) , 1.62-1.37 (m, 10H) , 1.28-1.02 (m, 9H) , 0.97 (s, 3H) , 0.91–0.89 (m, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (25 mg, 50%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=642.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.61–7.54 (m, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.03 (d, J=64 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 4.32 (s, 1H) , 4.20 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.37 (m, 1H) , 2.27–2.02 (m, 4H) , 2.00–1.74 (s, 6H) , 1.70–1.33 (m, 10H) , 1.20 (m, 10H) , 0.98 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (60 mg, 76%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=543.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (s, 1H) , 7.79–7.68 (m, 2H) , 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.68 (s, 1H) , 2.29–2.03 (m, 3H) , 1.99–1.73 (m, 5H) , 1.73–1.57 (m, 2H) , 1.57–1.30 (m, 9H) , 1.30–1.16 (m, 4H) , 1.15–0.99 (m, 5H) , 0.95 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -51.80.

Example259a. The title compound as a white solid (51.2mg, 105.63μmol, 39.56%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.88 (ddd, J=11.5, 5.4, 3.8 Hz, 2H) , 3.50 (ddd, J=11.6, 8.9, 2.9 Hz, 2H) , 2.66 (tt, J=8.6, 4.1 Hz, 1H) , 2.34 (ddd, J=15.2, 9.8, 5.3 Hz, 1H) , 2.20 (ddd, J=15.6, 9.5, 6.8 Hz, 1H) , 2.13–1.01 (m, 30H) , 0.96 (d, J=6.3 Hz, 6H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (72.3 mg, 149μmol, 55.85%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=483.16. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.87 (ddd, J=10.5, 6.0, 3.5 Hz, 2H) , 3.53 (ddd, J=11.4, 8.1, 3.1 Hz, 2H) , 2.72 (dt, J=8.1, 4.1 Hz, 1H) , 2.32 (ddd, J=15.1, 9.8, 5.2 Hz, 1H) , 2.19 (ddd, J=15.6, 9.4, 6.8 Hz, 1H) , 2.08–1.02 (m, 30H) , 0.97 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (47.5 mg, 100.92μmol, 97.83%yield) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=669.88 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.52 –7.37 (m, 2H) , 7.03–6.88 (m, 2H) , 2.31 (ddd, J=15.3, 10.1, 5.2 Hz, 1H) , 2.23–2.09 (m, 2H) , 2.06–1.71 (m, 8H) , 1.70–1.04 (m, 17H) , 1.01 (s, 3H) , 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, Methanol-d4) δ-118.60.

The title compound as a white solid (8.3 mg, 16.00μmol, 5.99%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.67 (d, J=3.3 Hz, 1H) , 2.37-0.89 (m, 44H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (12.2mg, 23.52μmol, 8.81%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.67 (d, J=3.3 Hz, 1H) , 2.37–0.89 (m, 44H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (28.1 mg, 43.7%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=672.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.65-7.63 (m, 2H) , 7.58 (m, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.21-2.07 (m, 3H) , 1.92-1.75 (m, 5H) , 1.62-1.35 (m, 9H) , 1.26-1.20 (m, 4H) , 1.15-1.01 (m, 7H) , 0.97 (s, 3H) , 0.83 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.59 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (16.8 mg, 26%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=664.3 [M-H2O] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.48 (s, 1H) , 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.61–7.56 (m, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.40-7.33 (m, 4H) , 7.30-7.28 (m, 2H) , 4.72 (s, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 2.27-2.09 (m, 3H) , 1.96-1.79 (m, 5H) , 1.59-1.57 (m, 3H) , 1.41-1.39 (m, 5H) , 1.30-1.23 (m, 6H) , 1.19-1.03 (m, 6H) , 0.98 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (8.4 mg, 27%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=479.2 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.90 (s, 1H) , 6.91 (d, J=3.8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 2.20 (m, 1H) , 2.14–2.03 (m, 2H) , 1.91 (m, 1H) , 1.81 –1.74 (m, 2H) , 1.71–1.62 (m, 2H) , 1.55–1.45 (m, 4H) , 1.40–1.32 (m, 6H) , 1.24–1.19 (m, 4H) , 1.07 (m, 6H) , 0.93 (s, 3H) , 0.87 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (5.2 mg, 12%yield, FREE BASE) was prepared from Example 228 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=646.3 [M-H2O+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.08 (s, 1H) , 8.65 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 8.09 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.99 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 6.63–6.62 (m, 1H) , 3.55 (s, 1H) , 2.24–2.08 (m, 2H) , 1.87–1.54 (m, 12H) , 1.39–0.96 (m, 25H) , 0.85 (s, 3H) , 0.76 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.40 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (10.5 mg, 18%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=543.2 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.84 (s, 1H) , 7.77–7.76 (m, 1H) , 7.56–7.55 (m, 2H) , 4.94 (s, 1H) , 2.42–1.99 (m, 4H) , 2.08–1.57 (m, 7H) , 1.65–1.46 (m, 3H) , 1.46–1.29 (m, 5H) , 1.30–1.03 (m, 9H) , 1.02–0.93 (m, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.80.
The title compound as a white solid (2.2 mg mg, 3.5%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=575.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.69 (s, 1H) , 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.94 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 5.42 (s, 1H) , 4.55 (s, 1H) , 3.78–3.73 (m, 1H) , 3.54–3.51 (m, 1H) , 2.30–1.94 (m, 4H) , 1.93–1.64 (m, 9H) , 1.62–1.47 (m, 6H) , 1.46–1.30 (m, 6H) , 1.24–1.03 (m, 9H) , 0.95 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (16.3 mg, 30.37μmol, 22.75%yield) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.62–7.09 (m, 4H) , 2.37–0.95 (m, 34H) , 0.71 (s, 3H) .
Into a solution of 2-bromonaphthalene (34.46 mg, 166.42μmol) in THF (10 mL) , butyllithium (10.66 mg, 166.42 μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. the resulting mixture was stirred for 1 hour at -78℃. Then (3R) -3- [ (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butanoic acid (20 mg, 55.47μmol) was added and stirred at -78℃ for 1 hour. the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with NH4Cl after completed, the water phase was extracted with EA as three times, the organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. the crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with PE: EA = 1: 0 to 2: 1 and PRE-HPLC to get (3R) -3-  [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-naphthyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butanoic acid (3 mg, 6.14μmol, 11.07%yield, FREE BASE) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.01–7.24 (m, 7H) , 2.35 (s, 2H) , 1.51 (m, 25H) , 1.09–0.93 (m, 6H) , 0.75 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (3.8 mg, 7.78μmol, 14.02%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 274. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.99–7.26 (m, 7H) , 4.92 (s, 1H) , 2.32–1.02 (m, 25H) , 0.94–0.72 (m, 7H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (4.2 mg, 8.30μmol, 6.22%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.67 (d, J=1.4, 1H) , 7.32 (d, J=1.4, 2H) , 7.10 (d, J=3.1, 1H) , 6.40 (d, J=3.1, 1H) , 3.77 (d, J=2.3, 3H) , 2.31 (d, J=12.8, 3H) , 1.93 (s, 7H) , 1.72–1.09 (m, 20H) , 1.05 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.1, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (10 mg, 18.95μmol, 25.66%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.72 (d, J=0.9 Hz, 1H) , 2.47–2.21 (m, 4H) , 2.14–2.07 (m, 1H) , 2.02–1.75 (m, 9H) , 1.73–1.66 (m, 1H) , 1.63–1.56 (m, 1H) , 1.51–1.36 (m, 6H) , 1.36–1.21 (m, 7H) , 1.20–1.04 (m, 5H) , 0.97–0.90 (m, 6H) , 0.66 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ-63.88.

The title compound as a white solid (40 mg, 76.24μmol, 58.67%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ6.35 (s, 1H) , 2.37 (ddt, J=13.6, 8.3, 4.1 Hz, 1H) , 2.28–2.02 (m, 3H) , 2.00–1.93 (m, 2H) , 1.87–1.69 (m, 6H) , 1.66–1.51 (m, 3H) , 1.43 (tt, J=13.2, 4.3 Hz, 5H) , 1.35–1.04 (m, 12H) , 1.01 (d, J=1.4 Hz, 3H) , 0.91 (dd, J=6.4, 1.4 Hz, 3H) , 0.65 (d, J=1.4 Hz, 3H) .
The title compound as a white solid (20 mg, 38.12μmol, 51.34%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 162. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ6.46 (s, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 2.40 (ddd, J=15.5, 10.2, 5.1 Hz, 1H) , 2.31–2.18 (m, 2H) , 2.12–2.05 (m, 1H) , 2.01–1.96 (m, 1H) , 1.83 (dtt, J =36.0, 14.9, 3.8 Hz, 6H) , 1.59 (tt, J=10.0, 4.2 Hz, 1H) , 1.53–1.36 (m, 7H) , 1.33–1.24 (m, 5H) , 1.22–0.98 (m, 6H) , 0.93 (d, J=6.9 Hz, 6H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (29.9 mg, 37%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=600.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.61 (s, 1H) , 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.58 (m, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 4.09 (s, 1H) , 3.95 (s, 1H) , 3.00 (s, 2H) , 2.79 (s, 1H) , 2.34-2.09 (m, 3H) , 1.95-1.79 (m, 5H) , 1.63-1.48 (m, 5H) , 1.41-1.38 (m, 5H) , 1.27-1.24 (m, 4H) , 1.17-1.01 (m, 6H) , 0.98 (s, 3H) , 0.92-0.86 (m, 3H) , 0.65-0.64 (d, J=8.0 Hz, 3H) .

The title compound as a white solid (5.5mg, 8%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=650.1 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.69-7.65 (m, 3H) , 7.01 (s, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 3.30-3.25 (m, 2H) , 2.54-2.50 (m, 2H) , 2.13-2.02 (m, 2H) , 1.96-1.89 (m, 2H) , 1.86-1.74 (m, 4H) , 1.65-1.62 (m, 1H) , 1.58-1.47 (m, 4H) , 1.41-1.34 (m, 4H) , 1.25-1.03 (m, 11H) , 0.97 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.60.
Step 283a. To a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (290 mg, 534.3μmol) in THF (8 mL) was added LDA (1.3 mL, 2671.5μmol, 2 M) at -72℃under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at -72℃for 15 min. To the above mixture was added TMSCl (349 mg, 3205.8μmol) . The resulting mixture was stirred at -72℃for 4 h. To the above mixture was added N-Bromosuccinimide (191 mg, 1068.6μmol) in THF (2 mL) . The reaction mixture was warmed to 25℃and stirred at 25℃for 12 h. The mixture was diluted with H2O (15 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (15 mL×3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4. After filtration, the filter was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (25 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 30%in 12 min) to give methyl (4R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) -2-bromopentanoate (220 mg, 46%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=643.2, 645.2 [M+Na] +.
Step 283b. To a solution of methyl (4R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) -2-bromopentanoate (220 mg, 353.9μmol) in EtOH (6 mL) was added thiourea (81 mg, 1061.7μmol) and NaOAc (88 mg, 1061.7μmol) . The reaction mixture was stirred at 80℃for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove EtOH. The residue was purified by flash column chromatography (25 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 20%in 15 min) to give 5- ( (2R) -2- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) propyl) -2-iminothiazolidin-4-one (170 mg, 65%yield) as a white solid. The product was submitted (20.5 mg) . The product (20 mg) was further purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Welch-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH3) ; Gradient: 83%to 93%in 9 min) to submitted 5- ( (2R) -2- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) propyl) -2-aminothiazol-4 (5H) -one (5.9 mg) as a white solid. ESI-MS m/z=585.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 8.72 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.62–7.54 (m, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.27 (dd, J=12.0, 4.0 Hz, 0.8H) , 4.10 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 0.5H) , 2.12 (m, 2H) , 2.01–1.72 (m, 7H) , 1.57–1.38 (m, 8H) , 1.26–1.08 (m, 9H) , 0.98 (s, 3H) , 0.97–0.91 (m, 3H) , 0.66 (d, J=4.0 Hz, 3H) .

The title compound as a white solid ( (2.1 mg, 1%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=510.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.99 (s, 1H) , 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 2.44-2.32 (m, 1H) , 2.27–2.20 (m, 1H) , 2.14–1.76 (m, 7H) , 1.66–1.38 (m, 10H) , 1.28–1.06 (m, 9H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
Into a solution of ethynylbenzene (67.99 mg, 665.69μmol, 73.11μL) in THF (9.93 mL) , butyllithium (42.64 mg, 665.69μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. the resulting mixture was stirred for 1 hour at -78℃. Then (3R) -3- [ (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butanoic acid (80 mg, 221.90μmol) was added and stirred at -78 ℃ for 1 hour. the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with NH4Cl after completed, the water phase was extracted with EA as three times, the organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. the crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with PE: EA=1: 0 to 2: 1 and PRE-HPLC to get (3R) -3- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butanoic acid (6 mg, 12.97μmol, 5.84%yield, FREE BASE) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.44–7.24 (m, 5H) , 5.17 (s, 1H) , 1.70 (d, J=52.7 Hz, 17H) , 1.18 (s, 9H) , 0.90 (d, J=7.1 Hz, 6H) , 0.62 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (8 mg, 17.29μmol, 7.79%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example286. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.44–7.22 (m, 5H) , 5.51 (s, 1H) , 2.31–1.46 (m, 14H) , 1.33–0.86 (m, 17H) , 0.63 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (4 mg, 8.12μmol, 6.08%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.73 (t, J=1.3, 1H) , 7.70 (d, J=2.2, 1H) , 7.44 (d, J=1.5, 2H) , 6.82 (d, J=2.2, 1H) , 2.42–2.13 (m, 3H) , 2.13–1.75 (m, 6H) , 1.73–1.10 (m, 17H) , 1.05 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.5, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (6 mg, 12.2μmol, 9.2%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.77 (d, J=1.8, 1H) , 7.72 (d, J=2.2, 1H) , 7.57–7.34 (m, 2H) , 6.84 (dd, J=2.2, 0.9, 1H) , 2.29 (d, J=13.6, 5H) , 1.76 (d, J=86.2, 7H) , 1.59–1.03 (m, 14H) , 0.96 (d, J=6.5, 4H) , 0.83 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (3 mg, 6.09μmol, 4.56%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.42 (s, 1H) , 7.59–7.39 (m, 2H) , 7.19 (dd, J=14.1, 7.1, 2H) , 6.62 (d, J=0.9, 1H) , 2.41–2.09 (m, 4H) , 2.10–1.10 (m, 34H) , 1.04 (s, 4H) , 1.02–0.86 (m, 4H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (5 mg, 10.34μmol, 7.45%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.42 (s, 1H) , 7.55 (d, J=7.3, 1H) , 7.44 (d, J=8.1, 1H) , 7.22 (ddd, J=17.6, 7.8, 1.2, 1H) , 6.74 (d, J=0.9, 1H) , 2.40–1.54 (m, 14H) , 1.54–1.00 (m, 18H) , 0.96 (dd, J=6.5, 2.7, 3H) , 0.86 (s, 3H) , 0.70 (d, J=5.8, 3H) .

The title compound as a white solid (18 mg, 34.11μmol, 36.96%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.65 (s, 1H) , 2.51–2.21 (m, 3H) , 2.12–1.67 (m, 9H) , 1.62–1.07 (m, 20H) , 1.01 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ-56.58.
The title compound as a white solid (2.2 mg, 21%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. (ESI) m/z=500.2 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ7.76–7.74 (m, 2H) , 7.69–7.67 (m, 2H) , 4.96 (s, 1H) , 2.10-2.08 (m, 2H) , 1.91–1.79 (m, 6H) , 1.51–1.30 (m, 9H) , 1.25–1.06 (m, 11H) , 0.93 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
Step 295a. At -78℃, to a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 0.2 mmol) in THF (3 mL) was added LDA (0.2 mL, 0.5 mmol, 2M/L) under N2 atmosphere, the mixture was stirred at -78℃for 0.5h, then a solution of (1S) - (+) - (Camphorylsulfonyl) oxaziridine (126 mg, 0.6 mmol) in THF (2 mL) was added to the above reaction mixture at -90℃. Then stirred at -90℃for 1h and at -78 ℃ for 3h. the mixture was quenched with aq. NH4Cl, extracted with EA (30 ml×2) , the combined layers were washed with brine (20 mL) , dried and evaporated to get crude product, which was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, PE/EtOAc with EtOAc from 0%to 20%in 10 min) to give methyl (4R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) -2-hydroxy pentanoate (50 mg, 39%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=581.3 [M+Na] +.
Step 295b. To a solution of methyl (4R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) -2-hydroxypentanoate (45 mg, 0.1 mmol) in THF (2 mL) was added LiOH (0.2 mL, 0.4 mmol, 2M/L) , the resulting mixture was stirred at 25℃ for 2h. The mixture was adjusted PH=5 with aq. HCl (2M/L) , extracted with EA (20 mL×2) , the combined organic layer was washed with water, dried and evaporated to get crude product, which was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xbridge-18C 150×19 mm, 5μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 75%to 95%in 9 min) to give (4R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H- cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) -2-hydroxypentanoic acid (4.3 mg, 10%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=567.1 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ7.65–7.55 (m, 6H) , 7.48–7.44 (m, 2H) , 7.36–7.35 (m, 1H) , 4.71 (s, 3H) , 4.15–4.08 (m, 1H) , 3.93–3.90 (m, 1H) , 2.15–1.77 (m, 6H) , 1.63–1.38 (m, 10H) , 1.26–1.10 (m, 10H) , 0.98 (s, 3H) , 0.93 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.66–0.63 (m, 3H) .
The title compound as a white solid (5.2mg, 26%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=576.3 [M-H] -1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.72 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 3.48 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 2.11–2.08 (m, 2H) , 2.04–1.92 (m, 2H) , 1.85–1.70 (m, 3H) , 1.68–1.35 (m, 10H) , 1.23–1.01 (m, 10H) , 0.97 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.62.
Step 297a. To a solution of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (60 mg, 0.1 mmol) in DCM (4 mL) was added diethylaminosulfur trifluoride (36 mg, 0.2 mmol) at 25℃. The reaction was stirred at 25℃for 1 h. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 10%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-fluoro-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (33 mg, 55%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67-7.61 (m, 4H) , 7.56–7.44 (m, 4H) , 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 3.56 (d, J=8.7 Hz, 3H) , 2.41–1.03 (m, 28H) , 1.00 (s, 3H) , 0.89 (s, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-154.30
Step 297b. To a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-fluoro-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (30 mg, 55μmol) in THF (1 mL) was added sodium hydroxide (7 mg, 165μmol) in H2O (1 mL) at 25℃. The reaction was stirred at 45℃for 16 h. The reaction was adjusted to PH=7 with hydrochloride (0.2 mL) (1 M in H2O) . The reaction was extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xtimate 18C 250×30 mm; Mobile Phase: CH3CN-H2O (0.05%NH3) Gradient: 45%to 75%in 9 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-fluoro-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (7 mg, 24%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=529.6 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67–7.65 (m, 4H) , 7.54–7.45 (m, 4H) , 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 2.09-1.25 (m, 27H) , 0.99 (s, 3H) , 0.87 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-154.34.

The title compound as a white solid (38 mg, 68%yield 100 mg, 54%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=530.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.66–8.64 (m, 1H) , 8.01 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.93-7.84 (m, 2H) , 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.34–7.29 (m, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 2.19–2.09 (m, 2H) , 2.05–1.91 (m, 2H) , 1.88–1.74 (m, 4H) , 1.69–1.65 (m, 1H) , 1.60–1.47 (m, 4H) , 1.41–1.35 (m, 5H) , 1.27–1.23 (m, 5H) , 1.18–0.99 (m, 6H) , 0.96 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (2 mg, 3%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=541.4 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.72 (d, J=1.1 Hz, 1H) , 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.87 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 6.58–6.57 (m, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 2.23–2.06 (m, 5H) , 1.97–1.75 (m, 6H) , 1.59–1.51 (m, 4H) , 1.42–1.30 (m, 7H) , 1.15–1.01 (m, 6H) , 0.97 (s, 3H) , 0.89 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (12 mg, 4%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=510.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (s, 1H) , 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.50–7.45 (m, 1H) , 7.43–7.39 (m, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 2.26–2.17 (m, 2H) , 2.12–2.07 (m, 1H) , 2.01–1.95 (m, 2H) , 1.88–1.81 (m, 4H) , 1.69–1.65 (m, 2H) , 1.57–1.51 (m, 2H) , 1.42-1.39 (m, 4H) , 1.26–1.19 (m, 5H) , 1.15–0.96 (m, 5H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.89 (s, 3H) , 0.63 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (27 mg, 10%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=522.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.92 (s, 1H) , 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 2.17–1.78 (m, 11H) , 1.69–1.53 (m, 6H) , 1.30–1.15 (m, 11H) , 0.97 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-66.10
Step 304a. Adding (diisopropylamino) lithium (2 M, 1.03 mL) into in THF (11.00 mL) at -78℃ under nitrogen atmosphere, the resulting mixture was stirred for 15 min. Into the above solution, chloro (trimethyl) silane (279.58 mg, 2.57 mmol, 326.61μL) was added at -78℃, the resulting mixture was stirred for 30 min. Into the above solution, asolution of methyl (4R) -4- [ (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 257.35μmol, FREE BASE) in 3 mL THF and N, N-diethylethanamine (468.74 mg, 4.63 mmol, 645.64μL) were added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 4 hours at -78℃. The reaction was monitored by TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and washed with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. the residue was dissolve in Acetonitrile (11.00 mL) , 1- (chloromethyl) -4-fluoro-1, 4-diazoniabicyclo [2.2.2] octane; ditetrafluoroborate (455.84 mg, 1.29 mmol) was added at 25℃, the resulting mixture was stirred for 2 hours at the same temperature. The reaction was monitored by TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with petroleum ether: ethyl acetate=100: 1 to 10: 1. methyl (4R) -4- [ (5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (46.4 mg, 114.12 μmol, 44.35%yield, FREE BASE) and methyl (4R) -4- [ (5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (14 mg, 34.43μmol, 13.38%yield, FREE BASE) and methyl (4R) -4- [ (5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (21 mg, 51.65 μmol, 20.07%yield, FREE BASE) was afforded as a whtie solid.
Step 304b. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (20 mg, 49.19 μmol, FREE BASE) in 1, 4-Dioxane (5 mL) , [1, 1'-biphenyl] -4-ylmagnesium bromide (0.5 M, 196.77μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 25℃. The reaction was monitored by  HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1 to afford methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (7 mg, 12.48μmol, 25.38%yield, FREE BASE) and methyl (4R) -4- [ (3S, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (5 mg, 3.57μmol, 7.25%yield, 40%purity, FREE BASE) was afforded as a whtie solid.
Step 304c. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (12.50 mg, 8.92μmol, FREE BASE) in Methanol (5.01 mL) and water (2.01 mL) , lithium hydroxide hydrate (1.87 mg, 44.58μmol, 1.24μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. (4R) -4- [ (3S, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (1.4 mg, 2.56μmol, 28.72%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.66–7.58 (m, 4H) , 7.43 (t, J=7.7 Hz, 2H) , 7.33 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 5.21-5.02 (m, 1H) , 2.33 (s, 1H) , 2.21 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 2.10–1.01 (m, 16H) , 1.01–0.96 (m, 5H) , 0.96 (s, 3H) , 0.94–0.85 (m, 3H) , 0.74 (s, 2H) , 0.72 (s, 3H) , 0.70 (s, 1H) .
1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (200 mg, 888.87μmol, 124.46μL) was dissolved in THF, the reaction was stirred under-78℃, n-Butyllithium, 2.2M in hexane, packaged under Argon in resealable bottles (2.4 M, 173.36 μL) was added, the reaction was stirred for half an hour, the reaction was stirred under-78℃, (3R) -3- [ (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butanoic acid (50 mg, 138.69μmol) was added, the reaction was stirred for 5 hours, the reaction was acidified by diluted hydrochloride to PH=6, the mixture was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford (3R) -3- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butanoic acid (3.9 mg, 7.70μmol, 5.55%yield, FREE BASE) and (3R) -3- [ (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclo penta [a] phenanthren-17-yl] butanoic acid (4.1 mg, 8.09μmol, 5.84%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.72 (d, J=8.4, 2H) , 7.64 (d, J=8.4, 2H) , 2.42 (d, J=11.3, 1H) , 2.36–2.17 (m, 2H) , 2.05 (dd, J=12.6, 9.6, 2H) , 2.01–1.81 (m, 5H) , 1.76 (d, J=14.4, 1H) , 1.64 (d, J=9.3, 2H) , 1.56–1.41 (m, 3H) , 1.41–1.09 (m, 10H) , 1.02 (d, J=5.9, 3H) , 0.86 (s, 4H) , 0.73 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (4.1 mg, 8.09μmol, 5.84%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 306. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.68 (d, J=8.3, 2H) , 7.62 (d, J=8.5, 2H) , 2.41 (d, J=11.0, 1H) , 2.25 (t, J=13.5, 1H) , 2.11–1.81 (m, 7H) , 1.76–1.58 (m, 3H) , 1.57–1.08 (m, 16H) , 1.05 (s, 3H) , 1.04–0.97 (m, 3H) , 0.93–0.83 (m, 1H) , 0.75 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (2.8 mg, 5.68μmol, 1.14%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.95 (d, J=2.4, 1H) , 7.57 (dd, J=8.8, 1.3, 1H) , 7.21 (dd, J=8.8, 7.0, 1H) , 6.96 (dd, J=7.1, 1.3, 1H) , 6.60 (d, J=2.4, 1H) , 2.68 (s, 1H) , 2.31 (dd, J=10.0, 5.4, 2H) , 2.19 (s, 1H) , 2.02 (dd, J=13.6, 9.9, 3H) , 1.91–1.12 (m, 21H) , 1.06 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.5, 3H) , 0.89 (s, 1H) , 0.71 (s, 3H) .
Step 309a. To a stirred solution methyl (R) -4- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (200 mg, 0.5 mmol) in THF (3 mL) was added vinylmagnesium bromide (0.8 mL, 0.77 mmol, 1.0 mol/L in THF) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 15 h. The reaction was quenched with saturated NH4Cl (20 mL, aq. ) at 25℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (60 mL) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 7%in 15 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (Crude 100 mg, 33%yield) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 309b. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 0.2 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H2O(1 mL) were added 4-iodopyridine (74 mg, 0.4 mmol) , Dicyclohexylamine (74 mg, 0.4 mmol) and Palladium diacetate (11 mg, 0.1 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃for 12 h.  The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 30%in 15 min) to give_methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -2- (pyridin-4-yl) vinyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (40 mg, 32%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=494.3 [M+H] +.
Step 309c. To a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -2- (pyridin-4-yl) vinyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (40 mg, 0.1 mmol) in THF (2 mL) was added LiOH (0.1 mL, 0.16 mmol, 2 mol/L) and MeOH (0.5 mL) . The mixture was stirred at 25℃for 4 h. The mixture was acidified with HCl (2M in H2O) to PH=6 and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xtimate 18C 150×19mm, 5μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 33%to 63%in 9 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -2- (pyridin-4-yl) vinyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (4.3 mg, 11%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=480.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.10 (s, 1H) , 8.47 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 7.40 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 6.76 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 6.54 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 4.50 (s, 1H) , 2.27-2.19 (m, 1H) , 2.14-2.06 (m, 1H) , 1.98-1.91 (m, 2H) , 1.84-1.65 (m, 4H) , 1.54-1.37 (m, 9H) , 1.27-1.04 (m, 11H) , 0.93 (s, 3H) , 0.92-0.87 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 1H) .
The title compound as a white solid (9 mg, 24%yield, 28.90%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=644.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.79 (s, 1H) , 7.65–7.55 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.44–5.18 (m, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.36-4.22 (m, 1H) , 3.92-3.84 (m, 1H) , 3.74-3.63 (m, 1H) , 2.33-2.07 (m, 3H) , 2.02-1.95 (m, 2H) , 1.86-1.79 (m, 4H) , 1.65-1.48 (m, 5H) , 1.40-1.38 (m, 4H) , 1.26-1.03 (m, 12H) , 0.97 (s, 3H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 0.86 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 0.65-0.65 (s, 2H) , 0.64 (s, 1H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-175.64, 176.15.
The title compound as a white solid (10 mg, 19%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=484.40 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.21 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.76 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H) , 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.87 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.13–1.03 (m, 28H) , 0.87 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.78 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (6 mg, 11.14μmol, 4.17%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.64 (t, J=7.9 Hz, 1H) , 7.52–7.29 (m, 2H) , 2.33 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 2.23 (t, J=13.4 Hz, 2H) , 2.11–1.09 (m, 24H) , 1.05 (s, 3H) , 0.96 (d, J=6.5 Hz, 4H) , 0.72 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ-62.53 (d, J=12.4 Hz) , -117.12 (dd, J=19.9, 12.6 Hz) . ESI-MS m/z =537.24 [M-H] -.
The title compound as a white solid (7 mg, 13.00μmol, 4.87%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ7.67 (s, 1H) , 7.56–7.40 (m, 2H) , 2.42–1.02 (m, 24H) , 1.01–0.92 (m, 3H) , 0.91–0.86 (m, 3H) , 0.82 (d, J=14.3 Hz, 1H) , 0.74–0.63 (m, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ-62.70 (d, J=12.3 Hz) , -116.97.
(3R) -3- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butanoic acid (20 mg, 39.48 μmol) was dissolved in DMF (1 mL) , EDC (11.35 mg, 59.21μmol) and DMAP (4.82 mg, 39.48μmol) were added, the reaction was stirred under 25℃ for half an hour, then phenylmethanesulfonamide (13.52 mg, 78.95μmol) was added, the reaction was stirred under 25℃ for 16 hours, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford (3R) -N-benzylsulfonyl-3- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] butanamide (6 mg, 9.09μmol, 23.03%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.43 (s, 1H) , 7.80–7.54 (m, 4H) , 7.46–7.24 (m, 5H) , 4.62 (s, 2H) , 10.44–-0.65 (m, 73H) , 2.45–2.08 (m, 2H) , 2.08 –1.09 (m, 24H) , 1.05 (s, 3H) , 1.00 (d, J=6.3, 3H) , 0.75 (s, 3H) .

Step 315a. Into a solution of 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (23.10 mg, 109.97μmol, FREE BASE) in dioxane (10 mL) , ditert-butyl- (2-phenylphenyl) phosphane (3.28 mg, 11.00μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. the resulting mixture was stirred for 4 hours at 100℃. Then methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (4-bromophenyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (20 mg, 36.66μmol, FREE BASE) was added and stirred at -78℃ for 1 h. the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with NH4Cl after completed, the water phase was extracted with EA as three times, the organic phase were combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. the crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with PE: EA=1: 0 to 2: 1 and PRE-HPLC to get methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- [4- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) phenyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (12 mg, 21.87 μmol, 59.65%yield, FREE BASE) was afforded as white solid.
Step 315b. To a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- [4- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) phenyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (12 mg, 21.87μmol, FREE BASE) in THF (10 mL) was added lithium hydroxide (2.62 mg, 109.33 μmol) and stirred at 25 deg for 16 hours. Then it was evaporated at 40℃ and adjusted to PH=3, purified by PREHPLC to get (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- [4- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) phenyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (5.4 mg, 10.10μmol, 46.18%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.42 (q, J=8.6 Hz, 4H) , 6.16 (s, 1H) , 4.29 (q, J=2.8 Hz, 2H) , 3.92 (t, J=5.5 Hz, 2H) , 2.57–1.37 (m, 26H) , 1.14 (dd, J=20.2, 11.0 Hz, 5H) , 1.08–0.92 (m, 6H) , 0.71 (s, 3H) .
Step 316a. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 245.96μmol, FREE BASE) in THF (9.01 mL) , [1, 1'-biphenyl] -4-ylmagnesium bromide (0.5 M, 983.84μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hr at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times.  The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (81.2 mg, 144.80μmol, 58.87%yield, FREE BASE) and methyl (4R) -4- [ (3S, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (19.1 mg, 13.62μmol, 5.54%yield, 40%purity, FREE BASE) was afforded as a white solid.
Step 316b. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (70 mg, 124.83μmol, FREE BASE) in water (15 mL) and 1, 4-Dioxane (10 mL) and Methanol (30 mL) , lithium hydroxide hydrate (26.19 mg, 624.13μmol, 17.34μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 16 hours at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol = 100: 1 to 10: 1. (4R) -4- [ (3R, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (58 mg, 106.08μmol, 84.98%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=545.85 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66–7.53 (m, 6H) , 7.47–7.41 (m, 2H) , 7.38–7.32 (m, 1H) , 5.35–5.16 (m, 1H) , 2.36 (ddd, J =15.5, 10.4, 5.1 Hz, 1H) , 2.21 (ddd, J=15.7, 9.9, 6.2 Hz, 1H) , 2.09–1.10 (m, 24H) , 1.11–1.06 (m, 3H) , 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (29 mg, 53.00μmol, 42.87%yield, FREE BASE) was prepared from Example 316 following similar procedure as Example 316. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.66–7.53 (m, 6H) , 7.47–7.41 (m, 2H) , 7.38–7.32 (m, 1H) , 5.35–5.16 (m, 1H) , 2.36 (ddd, J=15.5, 10.4, 5.1 Hz, 1H) , 2.21 (ddd, J=15.7, 9.9, 6.2 Hz, 1H) , 2.09–1.10 (m, 24H) , 1.11–1.06 (m, 3H) , 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
Step 319a. To a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (4-bromophenyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 0.2 mmol) in dioxane (5 mL) and H2O (1 mL) was added Potassium carbonate (51 mg, 0.4 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (13 mg, 0.02 mmol) , and potassium (2, 6-difluorophenyl) trifluoroborate (81 mg, 0.4 mmol) at 25℃. The mixture was stirred at 100℃for 12 h. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic phases were dried over Na2SO4 and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give  crude methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (2', 6'-difluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (180 mg, crude) as a brown solid. ESI-MS m/z=601.3 [M+Na] +.
Step 319b. To a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (2', 6'-difluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (90 mg, 0.2 mmol) in THF (2 mL) was added LiOH (0.2 mL, 0.3 mmol, 2 mol/L) and MeOH (0.5 mL) . The mixture was stirred at 25℃for 2 h. The mixture was acidified with HCl (2M in H2O) to pH=6 and extracted with EtOAc (10 mL×2) . The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xtimate 18C 150×19mm, 5μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 90%to 95%in 9 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (2', 6'-difluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (8.2 mg, 9.3%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=587.4 [M+Na] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (s, 1H) , 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.50-7.43 (m, 1H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.76 (s, 1H) , 2.26-2.06 (m, 3H) , 1.95-1.80 (m, 5H) , 1.65-1.51 (m, 5H) , 1.39-1.43 (m, 4H) , 1.29-1.04 (m, 11H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-114.86.
The title compound as a white solid (7.2 mg, 19%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=644.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.46 (s, 1H) , 7.65 –7.55 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.41-5.19 (m, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 4.67-4.44 (m, 1H) , 3.88-3.67 (m, 1H) , 3.65-3.46 (m, 1H) , 2.35-2.09 (m, 4H) , 1.95-1.80 (m, 5H) , 1.68-1.50 (m, 5H) , 1.40-1.38 (m, 5H) , 1.30-1.04 (m, 11H) , 0.98 (s, 3H) , 0.92 (dd, J=16.0, 4.0 Hz, 3H) , 0.65-0.64 (m, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-171.18, 171.66.
The title compound as a white solid (26.5 mg, 41%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=674.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.48 (s, 1H) , 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.40-7.37 (m, 3H) , 7.30-7.28 (m, 2H) , 4.91 (s, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 2.26-2.19 (m, 1H) , 2.16-2.08 (m, 2H) , 2.01-1.68 (m, 7H) , 1.57-1.48 (m, 4H) , 1.42-1.35 (m, 4H) , 1.28-1.17 (m, 6H) , 1.14-1.02 (m, 4H) , 0.97 (s, 3H) , 0.87 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.61.

The title compound as a white solid (14 mg, 23%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=698.2, 700.2 [M-H2O+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.64 –7.55 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.41–7.39 (m, 3H) , 7.29–7.27 (m, 2H) , 4.71 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 2.13-1.07 (m, 28H) , 0.98 (s, 3H) , 0.87 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (22 mg, 34%yield, 28.90%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=683.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.59 (s, 1H) , 8.56–8.54 (m, 1H) , 8.45 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.71–7.69 (m, 1H) , 7.64–7.56 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.43-7.40 (m, 1H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 2.15–1.08 (m, 28H) , 0.98 (s, 3H) , 0.87 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (10.4 mg, 5%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=484.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (s, 1H) , 8.07 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 4.55 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.28–2.20 (m, 2H) , 2.14–2.08 (m, 1H) , 1.98–1.48 (m, 11H) , 1.42–1.05 (m, 14H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.76 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (18.8 mg, 42%yield, 28.90%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=576.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.30 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.54–6.50 (m, 1H) , 6.43–6.38 (m, 1H) , 4.35 (s, 1H) , 4.18–4.16 (m, 0.5H) , 4.04–4.01 (m, 0.5H) , 3.51–3.46 (m, 2H) , 2.05–1.63 (m, 12H) , 1.59–1.33 (m, 8H) , 1.30–0.99 (m, 12H) , 0.93 (s, 3H) , 0.87 (m, 3H) , 0.62 (d, J=4 Hz, 3H) .
The title compound as a white solid (11.9 mg, 15%yield, 28.90%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=654.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.48 (s, 1H) , 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35–7.27 (m, 7H) , 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.54 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 6.42 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 4.57 (s, 1H) , 4.36 (s, 1H) , 2.23–2.02 (m, 2H) , 1.95–1.69 (m, 6H) , 1.55–1.52 (m, 4H) , 1.39–1.35 (m, 5H) , 1.26–1.05 (m, 11H) , 0.94 (s, 3H) , 0.86 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (2 mg, 2.23μmol, 8.34%yield, 60%purity, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=537.42 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.86 (t, J=8.1 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.40 (d, J=11.9 Hz, 1H) , 2.60 (t, J=13.5 Hz, 1H) , 2.40 –1.06 (m, 26H) , 1.04 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.90 (t, J=6.6 Hz, 1H) , 0.72 (s, 3H) .

Step 332a. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -2-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (30 mg, 73.79 μmol, FREE BASE) in THF (4.70 mL) , [1, 1'-biphenyl] -4-ylmagnesium bromide (0.5 M, 295.15μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hr at 26℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. Methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -2-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (10 mg, 17.83μmol, 24.17%yield, FREE BASE) and methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -2-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (7 mg, 12.48μmol, 16.92%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid.
Step 332b. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -2-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (7 mg, 12.48μmol, FREE BASE) in water (2 mL) and Methanol (5 mL) , lithium hydroxide hydrate (5.24 mg, 124.83μmol, 3.47μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -2-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (5.2 mg, 9.51μmol, 76.19%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=545.51 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.66–7.53 (m, 7H) , 7.46–7.39 (m, 2H) , 7.35–7.28 (m, 1H) , 5.15 (dd, J=46.7, 10.9 Hz, 1H) , 5.04 (d, J=10.1 Hz, 1H) , 2.13–1.13 (m, 24H) , 1.12–1.09 (m, 4H) , 1.07 (dd, J=6.5, 4.6 Hz, 3H) , 0.75 (d, J=3.3 Hz, 3H) .
The title compound as a white solid (6.9 mg, 11.82μmol, 28.36%yield, FORMIC ACID) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.39 (s, 1H) , 7.53–7.15 (m, 2H) , 7.06–6.66 (m, 2H) , 3.95–3.70 (m, 4H) , 3.15–2.99 (m, 4H) , 2.39–1.08 (m, 29H) , 1.03–0.88 (m, 6H) , 0.69 (s, 3H) .
Step 334a. To a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (4-bromophenyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (30 mg, 54.99 μmol, FREE BASE) 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 6-dihydro-2H-pyridine (49.07 mg, 219.95μmol, FREE BASE) , Tris (Dibenzylideneacetone) Dipalladium (4.92 mg, 16.50μmol) and dicesium carbonate (53.75 mg, 164.96μmol) in dioxane (10 mL) was added JohnPhos (4.92 mg, 16.50μmol) and stirred at 100℃for 3 hours. Then it was evaporated at 40 deg and purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (1-methyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (16 mg, 28.48μmol, 51.79%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 334b. To a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (1-methyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (16 mg, 28.48μmol, FREE BASE) in THF (10 mL) was added lithium hydroxide (3.41 mg, 142.39μmol) and stirred at 25℃for 16 hours. Then it was evaporated at 40℃and PREHPLC to get (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (1-methyl-3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (5.3 mg, 8.93μmol, 31.34%yield, FORMIC ACID) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.35 (s, 2H) , 7.37 (dd, J=30.8, 8.5 Hz, 4H) , 6.08 (s, 1H) , 2.98 (d, J=2.9 Hz, 2H) , 2.55 (s, 2H) , 2.43 (d, J=1.8 Hz, 2H) , 2.33–1.28 (m, 25H) , 1.09 (d, J=10.2 Hz, 4H) , 0.99–0.81 (m, 7H) , 0.61 (s, 3H) .
To a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (18 mg, 31.87μmol, FREE BASE) in THF (10 mL) was added lithium hydroxide (3.82 mg, 159.34 μmol) and stirred at 25 deg for 16 hours. Then it was evaporated at 40 deg and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) and PREHPLC to get (4R) -4- [ (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (5.3 mg, 8.88μmol, 13.93%yield, FORMIC ACID) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.23 (s, 3H) , 7.27 (s, 2H) , 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 2.53 (s, 2H) , 2.42–2.36 (m, 3H) , 2.24–1.44 (m, 19H) , 1.37–0.78 (m, 23H) , 0.61 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (3 mg, 4.97μmol, 20.46%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.68 (d, J=8.5, 2H) , 7.62 (d, J=8.3, 2H) , 4.37 (s, 1H) , 3.73–3.52 (m, 2H) , 2.48 (d, J=13.2, 1H) , 2.56–1.21 (m, 26H) , 1.05 (d, J=1.5, 3H) , 0.99 (d, J=6.0, 3H) , 0.75 (d, J=2.4, 3H) .
Step 338a. To a stirred mixture of (R) -4- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (1000 mg, 2.7 mmol) and HATU (1320 mg, 3.5 mmol) in DMF (15 mL) were added NH4Cl (215 mg, 4.0 mmol) and DIPEA (1036 mg, 1.4 mL, 8.0 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 1.5 h. The reaction was quenched with H2O (100 mL) at 25℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×3) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (40 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 90%in 17 min) to give (R) -4- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanamide (900 mg, 76%yield) as a yellow solid. ESI-MS m/z=374.3 [M+H] +. Step 338b To a stirred mixture of (R) -4- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanamide (900 mg, 2.4 mmol) in DMF (10 mL) was added 2, 4, 6-trichloro-1, 3, 5-triazine (667 mg, 3.6 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 2 h. The reaction was quenched with sat. NaHCO3 (100 mL) at 25℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×3) . The organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (40 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 40%in 15 min) to give (R) -4- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanenitrile (380 mg, 44%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=378.3 [M+Na] +.
Step 338c. To a solution of (R) -4- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanenitrile (210 mg, 590.6μmol) in DMF (3 mL) was added triethylamine hydrochloride (326 mg, 2362.4μmol) and NaN3 (135 mg, 2067.1μmol) . The reaction mixture was stirred at 160℃in a sealed tube for 16 h. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The resulting mixture was extracted  with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (25 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 100%in 12 min) to give (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -4- (1H-tetrazol-5-yl) butan-2-yl) -10, 13-dimethylhexadecahydro-3H-cyclopenta [a] phenanthren-3-one (110 mg, 37%yield) as a yellow oil and the 3-site chiral hydroxy isomer. ESI-MS m/z=399.4 [M+H] +.
Step 339a. To a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 0.2 mmol) in DCM (5 mL) was added DAST (59 mg, 0.4 mmol) at 25℃. The reaction was stirred at 25℃for 1 h. The reaction was extracted with EtOAc (20 mL×2) and washed with water (10 mL) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 10%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-fluoro-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (80 mg, 80%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66 (d, J=7.9 Hz, 4H) , 7.56–7.45 (m, 4H) , 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 2.21-1.05 (m, 28H) , 1.00 (s, 3H) , 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-154.30.
Step 339b. To a solution of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-fluoro-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (70 mg, 0.1 mmol) in MeOH (1 mL) and THF(1 mL) was added lithium hydroxide (9 mg, 0.4 mmol) in H2O (1 mL) at 25℃. The reaction was stirred at 45℃for 16 h. The reaction was concentrated under reduced pressure to the volume is approximately 2 mL. The reaction was then acidified with HCl (0.4 mL, 1 M in H2O) to PH=6. The reaction was extracted with EtOAc (20 mL×2) and washed with water (10 mL) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xbridge-18C 150×19 mm, 5μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 100%in 8 min) to give (R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-fluoro-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (17 mg, 25%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=511.3 [M-HF+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66 (d, J=8.1 Hz, 4H) , 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.47 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 2.22–1.18 (m, 28H) , 1.00 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-154.29.
The title compound as a white solid (6.6 mg, 20%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=519.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.44 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.79–7.69 (m, 3H) , 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.53 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 2.11–2.08 (m, 2H) , 1.93–1.78 (m, 5H) , 1.55–1.37 (m, 11H) , 1.28–1.07 (m, 10H) , 0.97 (s, 3H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (3.7 mg, 5%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=640.4 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.05 (s, 1H) , 7.88 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.69–7.65 (m, 1H) , 7.61–7.57 (m, 2H) , 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.30 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.19 (t, J=7 Hz, 1H) , 6.54 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 6.39 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 4.35 (s, 1H) , 2.12 (m, 2H) , 1.99–1.79 (m, 3H) , 1.73 (m, 2H) , 1.64–1.41 (m, 5H) , 1.45–0.97 (m, 16H) , 0.94 (s, 3H) , 0.78 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.58 (s, 3H) .
Step 343a. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (150 mg, 360μmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H2O (1 mL) were added 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (147 mg, 540μmol) , dicyclohexylamine (111 mg, 612 μmol) and Palladium diacetate (16 mg, 72μmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃for 16 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 8%in 15 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -4- (trifluoromethyl) styryl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (150 mg, 59%yield) as a light-yellow solid. ESI-MS m/z=583.3 [M+Na] +.
Step 343b. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -4- (trifluoromethyl) styryl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (150 mg, 260μmol) in THF (3 mL) and H2O (1 mL) was added Lithium hydroxide (32 mg, 1.3 mmol) at 25℃under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 10 h. The mixture was acidified to pH-5 with aq. hydrochloric acid (1.0 mol/L in H2O) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (70 mL) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 8%in 15 min) and then purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xtimate-18C 150×19 mm, 5μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 77%to 87%in 8 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -4- (trifluoromethyl) styryl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (80 mg, 54.16%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=569.3 [M+Na] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.82–7.51 (m, 4H) , 6.61 (s, 2H) , 4.48 (s, 1H) , 2.28–2.17 (m, 1H) , 2.15–2.04 (m, 1H) , 2.00–1.61 (m, 6H) , 1.58–0.99 (m, 20H) , 0.93 (s, 3H) , 0.87 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -60.75.

The title compound as a white solid (19 mg, 38%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=587.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.52–7.48 (m, 2H) , 7.45-7.43 (m, 3H) , 7.31 (m, 2H) , 4.98 (s, 1H) , 2.14–1.23 (m, 28H) , 0.96 (s, 3H) , 0.89 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-115.39.
Step 345a. To a stirred solution of (R) -3- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) butanoic acid (100 mg, 0.3 mmol) in THF (3 mL) was added vinylmagnesium bromide (1.0 mol/L in THF, 2.8 mL, 3 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 15 h. The reaction was quenched with saturated NH4Cl (5 mL, aq. ) at 25℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL) . The organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 25%in 8 min) to give (R) -3- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) butanoic acid (30 mg, 25%yield) as a yellow solid.
Step 345b. To a stirred mixture of (R) -3- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) butanoic acid (30 mg, 0.08 mmol) in dioxane (4 mL) and H2O (1 mL) were added iodobenzene (24 mg, 0.1 mmol) , Dicyclohexylamine (28 mg, 0.2 mmol) and Pd (OAc) 2 (7 mg, 0.03 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃for 12 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (EtOAc/petroleum ether=1/1) to give (R) -3- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -styryl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) butanoic acid (14.3 mg, 35%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=447.3 [M-H2O] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.42–7.18 (m, 5H) , 6.54 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 6.42 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 4.36 (s, 1H) , 2.31-2.28 (m, 2H) , 1.95-1.76 (m, 7H) , 1.51-1.35 (m, 7H) , 1.20-1.04 (m, 10H) , 0.94-0.92 (m, 6H) , 0.67-0.65 (m, 3H) .
The title compound as a white solid (14.8 mg, 23%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=718.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.65–7.56 (m,  6H) , 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.43–7.39 (m, 3H) , 7.37–7.33 (m, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 4.72 (s, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 2.33–2.09 (m, 3H) , 1.97–1.75 (m, 5H) , 1.60–1.51 (m, 4H) , 1.46–1.36 (m, 4H) , 1.29–1.04 (m, 12H) , 0.98 (s, 3H) , 0.80 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (5.6 mg, 10.19μmol, 47.07%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.38 (s, 2H) , 7.25 (dd, J=92.2, 8.3 Hz, 4H) , 2.84 (d, J=10.8 Hz, 2H) , 2.17 (s, 4H) , 2.10–1.14 (m, 28H) , 1.13–0.81 (m, 11H) , 0.61 (s, 3H) .
Step 348a. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (50 mg, 122.98μmol, FREE BASE) in THF (10 mL) , 2-naphthylmagnesium (1+) ; bromide (27.59 mg, 122.98μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. the resulting mixture was stirred for 2 hr at 25℃. the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed, the water phase was extracted with DCM as three times, the organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. the crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol= 100: 1 to 10: 1. methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-naphthyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (23 mg, 43.01 μmol, 34.97%yield, FREE BASE) and methyl (4R) -4- [ (3S, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-naphthyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (4.6 mg, 8.60μmol, 6.99%yield, FREE BASE) was afforded as white solid.
Step 348b. To a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-naphthyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (23 mg, 43.01μmol, FREE BASE) in THF (10 mL) was added lithium hydroxide (5.15 mg, 215.06μmol) and stirred at 25 deg for 16 hours. Then it was evaporated at 40℃ and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) and PREHPLC to get (4R) -4- [ (3R, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-naphthyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl]  pentanoic acid (9.4 mg, 18.05μmol, 41.97%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.02 (s, 1H) , 7.90–7.76 (m, 3H) , 7.69–7.59 (m, 1H) , 7.44 (pd, J=6.9, 3.4 Hz, 2H) , 5.23 (dd, J=46.8, 11.0 Hz, 1H) , 2.38–1.37 (m, 19H) , 1.16–0.83 (m, 10H) , 0.67 (d, J=2.9 Hz, 3H) .
Step 349a. Into a solution of 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (166.03 mg, 737.88μmol, 103.31μL) in THF (10 mL) , butyllithium (47.26 mg, 737.88μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. the resulting mixture was stirred for 1 hour at -78℃. Then methyl (4R) -4- [ (5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 245.96 μmol) was added and stirred at -78 deg for 1 h. the reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with NH4Cl after completed, the water phase was extracted with EA as three times, the organic phase were combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. the crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with PE: EA=1: 0 to 2: 1 and PRE-HPLC to get methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren -17-yl] pentanoate (16 mg, 28.95μmol, 11.77%yield, FREE BASE) was afforded as white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 349b. To a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (16 mg, 28.95μmol, FREE BASE) in THF (10 mL) was added lithium hydroxide (3.47 mg, 144.75 μmol) and stirred at 25 deg for 16 hours. Then it was evaporated at 40 deg and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) and PREHPLC to get (4R) -4- [ (3R, 5S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -4-fluoro-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (5.8 mg, 9.56μmol, 11.5%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.27 (d, J=1.8 Hz, 0H) , 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=6.1 Hz, 1H) , 6.01 (dd, J=47.0, 10.6 Hz, 1H) , 2.75 (t, J=11.3 Hz, 1H) , 2.09 (ddd, J=54.2, 47.6, 37.9 Hz, 5H) , 1.72–0.92 (m, 24H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (5.3 mg, 9.27μmol, 6.95%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.39 (m, 4H) , 2.59–0.90 (m, 35H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (10.1 mg, 17.67μmol, 13.24%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.63–7.14 (m, 4H) , 2.76 –1.10 (m, 28H) , 1.05–0.79 (m, 7H) , 0.70 (s, 3H) .
Step 352a. To a solution of (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (50 mg, 0.1 mmol) in DMF (2 mL) was added 4-DMAP (17 mg, 0.1 mmol) , EDCI (27 mg, 0.1 mmol) and phenylmethanesulfonamide (32 mg, 0.2 mmol) . The mixture was stirred at 25℃for 2 h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and then extracted with EtOAc (10 mL×2) . The combined organic phases were dried over Na2SO4 and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0 to 35%in 8 min to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) -N- (benzylsulfonyl) pentanamide (50 mg, 73%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=664.3 [M-H2O] +.
Step 352b. To a solution of (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) -N- (benzylsulfonyl) pentanamide (20 mg, 0.03 mmol) in DMF(2 mL) was added N, N-Diisopropylethylamine (8 mg, 0.06 mmol) and 3-bromoprop-1-ene (7 mg, 0.06 mmol) . The mixture was stirred at 25℃for 4 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xtimate 18C 150×19mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 85%to 95%in 10 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) -N-allyl-N- (benzylsulfonyl) pentanamide (4.4 mg, 20%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=704.4 [M-H2O] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.65-7.56 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.42-7.40 (m, 3H) , 7.35-7.31 (m, 3H) , 5.59-5.50 (m, 1H) , 5.13-5.06 (m, 2H) , 4.88 (s, 2H) , 4.71 (s, 1H) , 4.06 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 2.39-2.23 (m, 3H) , 2.16-2.07 (m, 1H) , 1.95-1.76 (m, 5H) , 1.62-1.56 (m, 3H) , 1.40-1.24 (m, 10H) , 1.16-1.02 (m, 6H) , 0.98 (s, 3H) , 0.83 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (3.2 mg, 5.76%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=562.2, 564.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 5.01 (s, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 2.67 (m, 1H) , 2.31–1.30 (m, 20H) , 1.23–1.07 (m, 7H) , 0.94 (s, 3H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (8.4 mg, 16%yield) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.16 (s, 1H) , 8.46 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.78–7.73 (m, 3H) , 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.53 (s, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 2.26–2.18 (m, 1H) , 2.16–2.05 (m, 3H) , 1.96–1.94 (m, 2H) , 1.86–1.54 (m, 7H) , 1.43–1.09 (m, 15H) , 0.85 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.78 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
To a solution of (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -4- (1H-tetrazol-5-yl) butan-2-yl) -10, 13-dimethylhexadecahydro-3H-cyclopenta [a] phenanthren-3-one (110 mg, 276μmol) in THF (4 mL) was added [1, 1'-biphenyl] -4-ylmagnesium bromide (2.2 mL, 1.1 mmol) (0.5 mol/L) at -15℃under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at -15℃for 2 h. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl solution (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xbridge-18C 150×19 mm, 5μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 90%to 100%in 9.5 min) to give (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -17- ( (R) -4- (1H-tetrazol-5-yl) butan-2-yl) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-3-ol (0.7 mg, 0.5%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=553.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59 (m, 6H) , 7.44 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 3.07–2.99 (m, 1H) , 2.95–2.87 (m, 1H) , 2.30–2.24 (m, 1H) , 2.02–1.81 (m, 9H) , 1.50–1.42 (m, 5H) , 1.33–1.21 (m, 11H) , 1.04 (s, 3H) , 1.01 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (7.2 mg, 12.3%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.57–7.44 (m, 5H) , 6.41 (s, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 2.20–2.12 (m, 1H) , 2.07–2.01 (m, 1H) , 1.91–1.73 (m, 4H) , 1.70–1.42 (m, 6H) , 1.38–0.93 (m, 16H) , 0.84 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.74 (s, 3H) , 0.57 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (3.8mg, 6.2%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.58–7.39 (m, 6H) , 6.37 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 5.03 (s, 1H) , 2.27–2.21 (m, 1H) , 2.12–2.08 (m, 1H) , 2.08–1.60 (m, 7H) , 1.54–1.30 (m, 7H) , 1.28–0.91 (m, 12H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.82 (s, 3H) , 0.55 (s, 3H)
The title compound as a white solid (5 mg, 9.71μmol, 7.28%yield) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.30 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 7.28 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 7.18–7.13 (m, 3H) , 7.07 (s, 1H) , 2.41–0.92 (m, 77H) , 0.91–0.72 (m, 14H) , 0.58 (d, J=3.9 Hz, 6H) .
The title compound as a white solid (16.3 mg, 21%yield) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=491.3 [M-OH] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.96 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.55 (s, 1H) , 3.80-3.77 (m, 1H) , 2.23-2.06 (m, 1H) , 2.06-2.00 (m, 2H) , 1.95-1.92 (m, 1H) , 1.83-1.75 (m, 3H) , 1.73-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.49 (m, 3H) , 1.42-1.32 (m, 6H) , 1.25-1.19 (m, 5H) , 1.13-1.02 (m, 5H) , 0.94 (s, 3H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.78–0.72 (m, 2H) , 0.63 (s, 3H) , 0.62-0.59 (m, 2H) .

The title compound as a white solid (8.0 mg, 3%yield) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=484.4 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.95 (s, 1H) , 8.22 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 2.37–2.07 (m, 4H) , 1.99–1.69 (m, 6H) , 1.57 –1.35 (m, 8H) , 1.28–1.17 (m, 5H) , 1.13–1.04 (m, 5H) , 0.96 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
Step 363a. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 240μmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H2O (1 mL) were added 1, 3-difluoro-2-iodobenzene (86 mg, 360μmol) , dicyclohexylamine (74 mg, 408μmol) and Palladium diacetate (11 mg, 48μmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃for 16 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 8%in 15 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( (E) -2, 6-difluorostyryl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 67%yield) as a light-yellow solid. ESI-MS m/z=551.3 [M+Na] +.
Step 363b. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( (E) -2, 6-difluorostyryl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 189μmol) in THF (3 mL) and H2O (1 mL) was added Lithium hydroxide (22 mg, 945μmol) at 25℃under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 10 h. The mixture was acidified to pH-5 with hydrochloric acid (1.0 mol/L in H2O) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (60 mL) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 8%in 15 min) and then purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xtimate-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 90%to 95%in 9 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( (E) -2, 6-difluorostyryl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (25 mg, 25%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=537.2 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.98 (s, 1H) , 7.39 –7.26 (m, 1H) , 7.15–7.07 (m, 2H) , 6.71–6.28 (m, 2H) , 4.51 (s, 1H) , 2.28–2.16 (m, 1H) , 2.14–2.04 (m, 1H) , 1.97 –1.59 (m, 6H) , 1.54–1.02 (m, 20H) , 0.93 (s, 3H) , 0.87 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -113.84.

Step 364a. To a stirred solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (4-bromophenyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 0.2 mmol) and K2CO3 (51 mg, 0.4 mol) in dioxane (1.6 mL) and H2O (0.4 mL) were added (2, 6-dichlorophenyl) boronic acid (70 mg, 0.4 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (13 mg, 0.02 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃for 10 hours. The resulting mixture was diluted with H2O (30 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 10%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (2', 6'-dichloro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadeca hydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (113 mg, 86%yield) as colorless oil. ESI-MS m/z=633.3, 635.3 [M+Na] +.
Step 364b. To a stirred solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (2', 6'-dichloro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (30 mg, 0.05 mmol) in THF(2 mL) were added LiOH (3 mg, 0.1 mmol) with H2O (0.4 mL) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 5 h. The resulting mixture was diluted with H2O (30 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, CH2Cl2/CH3OH with CH3OH from 0%to 10%in 20 min) and then purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xbridge-18C 250×30 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.05%NH3) ; Gradient: 30%to 60%in 8 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (2', 6'-dichloro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro -1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (4.6 mg, 16%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=619.3, 621.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66–7.57 (m, 4H) , 7.46–7.37 (m, 1H) , 7.19 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.75 (s, 1H) , 2.24–2.03 (m, 2H) , 1.93–1.83 (m, 8H) , 1.56–1.30 (m, 14H) , 1.15–1.07 (m, 4H) , 0.97 (s, 3H) , 0.85 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (8.5 mg, 20%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=698.2, 696.1 [M-H2O] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.56 (s, 1H) , 7.65–7.56 (m, 6H) , 7.48–7.40 (m, 4H) , 7.37-7.34 (m, 2H) , 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 2.24-2.21 (m, 3H) , 2.03-1.79 (m, 5H) , 1.56-1.38 (m, 8H) , 1.23-1.04 (m, 12H) , 0.98 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (9.2 mg, 33%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=698.3, 696.2 [M-H2O] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.68 (s, 1H) , 7.65–7.56 (m, 6H) , 7.52-7.33 (m, 7H) , 4.79 (s, 2H) , 4.71 (s, 1H) , 2.26-2.09 (m, 3H) , 1.96-1.69 (m, 6H) , 1.56-1.38 (m, 8H) , 1.23-1.07 (m, 11H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
Step 367a. To a solution of (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (92 mg, 0.2 mmol) in DMF (2 mL) was added 4-DMAP (43 mg, 0.3 mmol) , EDCI (67 mg, 0.3 mmol) and methyl 4- (sulfamoylmethyl) benzoate (40 mg, 0.2 mmol) . The mixture was stirred at 25℃for 12 h. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (4 g silica gel column, CH3OH/DCM with CH3OH from 0%to 10%in 20 min) to give methyl 4- ( (N- ( (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoyl) sulfamoyl) methyl) benzoate (70 mg, crude) as a yellow solid. ESI-MS m/z=722.3 [M-H2O+H] +.
Step 367b. To a stirred mixture of methyl 4- ( (N- ( (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoyl) sulfamoyl) methyl) benzoate (50 mg, 0.06 mmol) in THF (5 mL) , CH3OH (1 mL) and H2O (1 mL) was added Lithium hydroxide (0.2 mL, 0.3 mmol, 2 M in H2O) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for 1 h. The reaction mixture was quenched by the addition of aqueous HCl (0.3 mL, 2 M in H2O) at 0℃. Then diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-HPLC (Chromatographic column: Welch Xtimate-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 85%to 95%in 10 min) to give 4- ( (N- ( (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoyl) sulfamoyl) methyl) benzoic acid (2.8 mg, 2%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=748.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.10 (s, 1H) , 11.54 (s, 1H) , 7.95 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.65–7.56 (m, 6H) , 7.53–7.31 (m, 5H) , 4.76 (s, 2H) , 4.72 (s, 1H) , 2.25–2.07 (m, 3H) , 1.97–1.75 (m, 5H) , 1.66-1.16 (m, 20H) , 0.97 (s, 3H) , 0.86 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (9.6 mg, 14%yield, 28.90%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=686.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.44 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.65-7.55 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.37–7.32 (m, 2H) , 4.73 (s, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.20–2.24 (m, 1H) , 2.19–2.09 (m, 2H) , 1.95–1.80 (m, 4H) , 1.56–1.38 (m, 9H) , 1.29–1.08 (m, 12H) , 0.98 (s, 3H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
Step 369a. To a solution of (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (60 mg, 113.5μmol) in DMF (2 mL) was added EDCI (44 mg, 227.0μmol) , 4-DMAP (42 mg, 340.5μmol) and 2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethane-1-sulfonamide (55 mg, 227.0μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃for 16 h. The reaction mixture was diluted with H2O (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (4 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 30%in 8 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) -N- ( (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) sulfonyl) pentanamide (80 mg, crude) as a yellow solid. ESI-MS m/z=772.4 [M+Na] +.
Step 369b. To a solution of (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) -N- ( (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) sulfonyl) pentanamide (70 mg, 93.3μmol) in THF (2 mL) was added TBAF (0.5 mL, 466.4μmol, 1 M in THF) . The reaction mixture was stirred at 25℃for 2 h. The reaction mixture was diluted with H2O (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Welch-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH3) ; Gradient: 30%to 60%in 9 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) -N- ( (2-hydroxyethyl) sulfonyl) pentanamide (13.7 mg, 23%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=658.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.64-7.56 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.36–7.33 (m, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 3.67 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 3.29 (s, 2H) , 2.16–2.09 (m, 2H) , 2.08–1.67 (m, 7H) , 1.56–1.38 (m, 9H) , 1.31–1.06 (m, 10H) , 0.98 (s, 3H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .

Step 371a. To a stirred solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 0.2 mmol) in dioxane (5 mL) and H2O (1 mL) was added 1-iodo-3- (trifluoromethyl) benzene (98 mg, 0.4 mmol) , Pd (OAc) 2 (11 mg, 0.05 mmol) and dicyclohexylamine (74 mg, 0.4 mmol) at 25℃. The resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 100℃for 16 h. The residue was diluted with water (50 mL) and then extracted with ethyl acetate (50 mL×3) . The combined organic phases were dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (4 g silica gel column, petroleum ether/ethyl acetate with ethyl acetate from 0%to 15%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -3- (trifluoromethyl) styryl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (Crude 150 mg) as yellow oil. ESI-MS m/z=583.2 [M+Na] +.
Step 371b. To a stirred solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -3- (trifluoromethyl) styryl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (150 mg, crude) in THF (4 mL) was added LiOH (2M in H2O, 1.3 mL, 2.7 mmol) at 25℃. The resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 25℃for 16 h. The mixture was acidified with HCl (2M in H2O) to pH=6, and then extracted with DCM(20 mL×2) . The combined organic phases were dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (4 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 15%in 20 min) to give crude. The crude was purified by Prep-HPLC (Chromatographic Column: Welch 18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 90%to 95%in 9 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- ( (E) -3- (trifluoromethyl) styryl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (22.3 mg, 15%yield) as pink solid. ESI-MS m/z=569.1 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.99 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.71–7.70 (m, 1H) , 7.55–7.54 (m, 2H) , 6.61 (s, 2H) , 4.43 (s, 1H) , 2.26–2.19 (m, 1H) , 2.13–2.05 (m, 1H) , 1.99–1.91 (m, 2H) , 1.86–1.65 (m, 4H) , 1.59–1.31 (m, 10H) , 1.28–1.17 (m, 4H) , 1.13–1.02 (m, 6H) , 0.93 (s, 3H) , 0.87 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-61.12.
The title compound as a white solid (13 mg, 5%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=522.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.86 (s, 1H) , 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 5.35 (brs, 1H) , 2.18–1.11 (m, 28H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.79 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-66.24.

The title compound as a white solid (8.9 mg, 10%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=718.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.43 (s, 1H) , 7.65-7.55 (m, 6H) , 7.48–7.44 (m, 2H) , 7.38-7.33 (m, 6H) , 4.82-4.77 (m, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 2.15-2.09 (m, 3H) , 1.94-1.79 (m, 6H) , 1.67 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 1.59-1.38 (m, 10H) , 1.23-1.11 (m, 9H) , 0.98 (s, 3H) , 0.85 (t, J=4.0 Hz, 3H) , 0.65 (d, J=8.0 Hz, 3H) .
The title compound as a white solid (5 mg, 6%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=618.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.31 (t, J=4.0 Hz, 1H) , 7.65-7.55 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.38–7.28 (m, 3H) , 7.24-7.20 (m, 3H) , 4.72 (s, 1H) , 4.25 (d, J =4.0 Hz, 2H) , 2.13–1.17 (m, 28H) , 0.98 (s, 3H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (10 mg, 20%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=481.3 [M-18+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.95 (s, 1H) , 6.91 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 6.81 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 2.27–2.01 (m, 4H) , 1.93–1.62 (m, 7H) , 1.58–1.44 (m, 4H) , 1.41–1.31 (m, 6H) , 1.27–1.18 (m, 5H) , 1.13–1.01 (m, 5H) , 0.93 (s, 3H) , 0.89–0.83 (m, 4H) , 0.68–0.57 (m, 4H) .
The title compound as a white solid (20 mg, 33%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=517.3 [M-18+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.93 (s, 1H) ,  7.60 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 7.38 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.32 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.26 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.95 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 5.23 (s, 1H) , 2.28–2.17 (m, 1H) , 2.17–2.04 (m, 1H) , 1.95–1.33 (m, 16H) , 1.28–0.99 (m, 10H) , 0.95 (s, 3H) , 0.87 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
Step 380a. Into a sealed tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen. Then to the sealed tube were added methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (4-bromophenyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (139 mg, 0.3 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (18.7 mg, 0.03 mmol) , K2CO3 (106 mg, 0.8 mmol) , 1, 4-dioxane/water (5: 1, 3.0 mL) . The resulting solution was stirred for 4 h at 60℃under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water (40 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) . The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0%to 30%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (4- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) phenyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (85 mg, 60%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=557.4 [M+Na] +.
Step 380b. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (4- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) phenyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (90 mg, 0.2 mmol) in THF (5 mL) , methanol (1 mL) and water (1 mL) was added Lithium hydroxide (0.4 mL, 0.8 mmol, 2 M in water) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for 1 h. The reaction mixture was quenched by the addition of aqueous HCl (0.5 mL, 2 M in water) at 0℃. Then diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (DCM/MeOH=10/1) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (4- (2, 5-dihydrofuran-3-yl) phenyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (5.0 mg, 5%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=503.3 [M-H2O+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.98 (s, 1H) , 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 6.41 (s, 1H) , 4.88–4.87 (m, 2H) , 4.73–4.69 (m, 3H) , 2.25–2.17 (m, 1H) , 2.10-2.03 (m, 2H) , 1.96–1.60 (m, 7H) , 1.57–1.30 (m, 11H) , 1.20–1.02 (m, 7H) , 0.96 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
Step 381a. To the solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-vinylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 240μmol) in 5 ml dioxane and 1 ml H2O was added 2-bromofuran (53 mg, 0.36μmol) , Pd (OAc) 2 (11 mg, 48μmol) , Dicyclohexylamine (74 mg, 408μmol) under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred 12 h at 100℃. The mixture was quenched with water (20 mL) and then extracted with ethyl acetate (30 mL) . The organic phase was washed with brine (30 x 2 mL) and dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (12 g silica gel column, EA/PE with EA from 5%to 10%in 13 min) to give methyl (R) -4-  ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( (E) -2- (furan-2-yl) vinyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (40 mg, 27%yield) as a colorless oil. ESI-MS m/z=505.3 [M+Na] +.
Step 381b. To a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( (E) -2- (furan-2-yl) vinyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (40 mg, 82.9μmol) in THF (2 mL) and H2O (0.5 mL) was added LiOH (10 mg, 0.414 mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred at 25℃for 4 h. The mixture was acidified by diluted HCl (1.0 M) to pH 6-7 before it was extracted with EtOAc (5 mL×2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC eluting with acetonitrile in water (0.1%NH3) from 25%to 65% (Instrument: Waters MS triggered Prep-LC with Acquity QDA detector; Column: Welch 10u C18250 x 21.2 mm; Flow Rate: 25 mL/min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( (E) -2- (furan-2-yl) vinyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (2.6 mg, 6.5%yield) as white solid. ESI-MS m/z=531.3 [M-40] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.56 (s, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 6.42–6.33 (m, 2H) , 6.20 (d, J =15.9 Hz, 1H) , 4.37 (s, 1H) , 2.18–2.12 (m, 1H) , 2.06–1.99 (m, 1H) , 1.97–1.87 (m, 2H) , 1.86–1.78 (m, 2H) , 1.76 –1.60 (m, 3H) , 1.56–1.50 (m, 1H) , 1.49–1.42 (m, 3H) , 1.38–1.33 (m, 5H) , 1.24–1.16 (m, 4H) , 1.08–1.04 (s, 6H) , 0.92 (s, 4H) , 0.86 (d, J=8.0 Hz, 4H) , 0.61 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (9 mg, 47%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=484.3 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.99 (s, 1H) , 8.25 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H) , 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.20–1.10 (m, 28H) , 0.95 (s, 3H) , 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (4.8 mg, 8%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=683.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.43 (s, 1H) , 8.55 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.87–7.79 (m, 1H) , 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.61–7.55 (m, 4H) , 7.48–7.44 (m, 3H) , 7.42 –7.33 (m, 2H) , 4.79 (s, 2H) , 4.72 (s, 1H) , 2.25–2.22 (m, 1H) , 2.18–2.09 (m, 2H) , 1.97–1.77 (m, 5H) , 1.64–1.50 (m, 4H) , 1.46–1.35 (m, 5H) , 1.30–1.20 (m, 6H) , 1.18–1.04 (m, 5H) , 0.98 (s, 3H) , 0.89 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (8 mg, 6%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=665.3 [M-H2O+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.63 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 7.65-7.55 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.28 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.05 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 2.12–1.10 (m, 28H) , 0.97 (s, 3H) , 0.76 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.57 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (1 mg, 1.86μmol, 1.39%yield, FORMIC ACID) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.87 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.44 (t, J=40.5 Hz, 3H) , 6.93 (s, 1H) , 2.31–0.98 (m, 34H) , 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (4.7 mg, 8.72μmol, 6.54%yield, FORMIC ACID) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.81 (d, J=7.1 Hz, 1H) , 7.65–7.56 (m, 2H) , 7.42–7.36 (m, 1H) , 6.98 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 2.37–1.02 (m, 32H) , 0.99–0.89 (m, 6H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (6 mg, 11.54μmol, 6.50%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.11–7.83 (m, 2H) , 7.50 (dd, J=4.9, 2.1, 3H) , 7.06 (s, 1H) , 2.39–2.13 (m, 3H) , 2.12–1.96 (m, 3H) , 1.95–1.08 (m, 27H) , 1.04 (d, J=1.4, 3H) , 0.95 (dd, J=6.5, 4.4, 3H) , 0.71 (d, J=8.6, 3H) .

The title compound as a white solid (4 mg, 7.70μmol, 4.33%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.00 (ddd, J=5.8, 3.0, 1.6, 2H) , 7.56–7.44 (m, 3H) , 7.16 (s, 1H) , 2.40–2.12 (m, 4H) , 2.11–1.74 (m, 7H) , 1.70–1.02 (m, 17H) , 1.02–0.93 (m, 3H) , 0.90 (s, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (5 mg, 9.62μmol, 5.41%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.18–7.90 (m, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 7.58–7.40 (m, 3H) , 2.46–2.26 (m, 2H) , 2.26–2.12 (m, 1H) , 2.10–1.73 (m, 6H) , 1.73–1.53 (m, 5H) , 1.53–1.39 (m, 5H) , 1.39–1.06 (m, 11H) , 1.03 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.5, 3H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (4 mg, 7.70μmol, 4.33%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. 1HNMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.12–7.97 (m, 2H) , 7.85 (s, 1H) , 7.60–7.30 (m, 3H) , 2.33 (ddd, J=15.2, 9.8, 5.3, 1H) , 2.27–2.14 (m, 3H) , 2.03 (s, 2H) , 1.98–1.67 (m, 5H) , 1.60 (t, J=11.2, 2H) , 1.54–1.01 (m, 16H) , 0.96 (d, J=6.5, 3H) , 0.93 (s, 3H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (5.7 mg, 8%yield, 4.33%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=545.2 [M+Na] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.93 (s, 1H) , 7.41 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.20 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 4.58 (s, 1H) , 4.03-3.99 (m, 1H) , 3.94-3.90 (m, 1H) , 3.82-3.76 (m, 1H) , 3.53-3.50 (m, 1H) , 3.35-3.32 (m, 1H) , 2.34–1.98 (m, 7H) , 1.95–1.50 (m, 11H) , 1.45-1.38 (m, 8H) , 1.13–1.06 (m, 4H) , 0.95 (s, 3H) , 0.88 (d, J=8. . 0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (7.4 mg, 19%yield, 4.33%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=507.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.58 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.23-7.16 (m, 2H) , 5.32 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 2.37-2.30 (m, 1H) , 2.14–1.73 (m, 8H) , 1.70–1.01 (m, 19H) , 0.97 (s, 3H) , 0.85 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.61 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (16.5 mg, 56%yield, 4.33%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 2 following similar procedure as Example 161. ESI-MS m/z=507.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.22 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.15 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 2.21–2.17 (m, 1H) , 2.12–1.50 (m, 14H) , 1.48-0.95 (m, 13H) , 0.88 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.83 (s, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
Step 427a. At -78℃, to a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 0.2 mmol) in THF (3 mL) was added LDA (100 mg, 0.9 mmol) . The resulting mixture was stirred at -78℃for 20 min. Then TMSCl (101 mg, 0.9 mmol) was added to the reaction mixture and stirred at -78℃for 20 min. To the above mixture was added N-Bromosuccinimide (66 mg, 0.4 mmol) in THF (2 mL) , the resulting mixture was stirred at 25℃under N2 atmosphere for 16 h. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and then extracted with EtOAc (30 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4 and then filtered. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (EtOAc/petroleum ether = 1/10) to give methyl (4R) -2-bromo-4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (23 mg, 8.9%yield) as a colorless solid. ESI-MS m/z =635.3, 637.2 [M+Na] +.
Step 427b. To a solution of methyl (4R) -2-bromo-4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (20 mg, 0.03 mmol) in THF (2 mL) was added LiOH (0.1 mL, 0.1 mmol, 2M/L) , . The reaction mixture was stirred at 25℃for 4 h. The mixture was acidified with diluted HCl (2 M in H2O) to pH 5-6 and extracted with EtOAc (20 mL) . The combined organic phases were dried over anhydrous Na2SO4 and then filtered. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (EtOAc/petroleum ether= 1/1) to give (4R) -2-bromo-4-  ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (1.5 mg, 7%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=645.4 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.91 (s, 1H) , 4.40-3.92 (m, 1H) , 2.13 –2.07 (m, 1H) , 1.93-1.73 (m, 6H) , 1.54-1.29 (m, 10H) , 1.19-1.01 (m, 8H) , 0.96-0.92 (m, 6H) , 0.66-0.61 (m, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.61.
The title compound as a white solid (2.6 mg, 4%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=719.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.37-8.27 (m, 2H) , 7.63–7.59 (m, 3H) , 7.50–7.45 (m, 1H) , 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.31–7.26 (m, 1H) , 7.24–7.20 (m, 2H) , 4.75 (s, 1H) , 4.26 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 2.18–2.10 (m, 1H) , 2.01–1.90 (m, 3H) , 1.85–1.75 (m, 5H) , 1.60–1.50 (m, 4H) , 1.42–1.38 (m, 3H) , 1.30–1.20 (m, 7H) , 1.16–1.05 (m, 5H) , 0.98 (s, 3H) , 0.86 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (11 mg, 12%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=694.2 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.50–7.45 (m, 1H) , 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.75 (s, 1H) , 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.38–3.35 (m, 2H) , 2.21–2.03 (m, 3H) , 1.95–1.75 (m, 5H) , 1.65–1.50 (m, 5H) , 1.45–1.33 (m, 5H) , 1.30–1.20 (m, 5H) , 1.16–1.02 (m, 5H) , 0.98 (s, 3H) , 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
To a solution of (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylic acid (40 mg, 84.6 μmol) in DMF (2 mL) was added N, N-Diisopropylethylamine (33 mg, 253.8μmol) , 2-aminoethane-1-sulfonic acid (22 mg, 169.2μmol) and HATU (65 mg, 169.2μmol) . The resulting mixture was stirred at 25℃for 3 h. The reaction mixture was diluted with H2O (15 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Welch-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH3) ; Gradient: 25%to 45%in 9 min) to give 2- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxamido) ethane-1-sulfonic acid (19.8 mg, 40%yield)  as a white solid. ESI-MS m/z=580.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66–7.56 (m, 5H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.41–7.33 (m, 2H) , 7.07 (br, 2H) , 4.71 (s, 1H) , 3.41–3.26 (m, 2H) , 2.13–1.99 (m, 4H) , 1.87–1.77 (s, 3H) , 1.63–1.35 (m, 10H) , 1.32–1.08 (m, 8H) , 0.97 (s, 3H) , 0.56 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (12.1 mg, 29%yield, 28.90%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=717.9 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.46 (s, 1H) , 9.06-9.04 (m, 1H) , 9.00 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.36-8.34 (m, 2H) , 7.94 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.78-7.75 (m, 1H) , 7.64-7.56 (m, 6H) , 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 2.19-2.08 (m, 3H) , 1.85-1.75 (m, 4H) , 1.61-1.06 (m, 16H) , 0.98-0.95 (m, 5H) , 0.85 (s, 3H) , 0.67 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.36 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (14.8 mg, 23%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=669.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.24 (s, 1H) , 8.71 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 8.13–8.09 (m, 1H) , 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.72–7.67 (m, 1H) , 7.66–7.62 (m, 2H) , 7.61 –7.54 (m, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 2.19–2.06 (m, 2H) , 1.94–1.70 (m, 5H) , 1.60–1.34 (m, 9H) , 1.26–1.06 (m, 12H) , 0.97 (s, 3H) , 0.82 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.59 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (30 mg, 47%yield, FREE BASE) was prepared from Example 161 following similar procedure as Example 177. ESI-MS m/z=669.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.40 (s, 1H) , 8.90 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.64 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 7.61–7.53 (m, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=7.3 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 2.36–2.03 (m, 3H) , 1.92–1.67 (m, 5H) , 1.61–1.32 (m, 9H) , 1.28–1.00 (m, 11H) , 0.97 (s, 3H) , 0.80 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.55 (s, 3H) .

To a solution of (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylic acid (30 mg, 63.5 μmol) in DMF (2 mL) was added N, N-Diisopropylethylamine (25 mg, 190.5μmol) , 2-aminoethanesulfonic acid (16 mg, 127.0μmol) and HATU (61 mg, 158.7μmol) . The resulting mixture was stirred at 25℃for 3 h. The reaction mixture was diluted with H2O (15 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Welch-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH3) ; Gradient: 25%to 47%in 9 min) to give 2- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxamido) ethane-1-sulfonic acid (14.3 mg, 38%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=578.7 [M–H] –. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67–7.61 (m, 4H) , 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.48–7.42 (m, 3H) , 7.37–7.33 (m, 1H) , 5.82 (m, 4H) , 4.86 (s, 1H) 3.45–3.38 (m, 1H) , 3.32–3.23 (m, 1H) , 2.61–2.55 (m, 2H) , 2.18–1.93 (m, 5H) , 1.87–1.55 (m, 7H) , 1.55–1.07 (m, 11H) , 0.79 (s, 3H) , 0.54 (s, 3H) .
Step 567a. To a solution of (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylic acid (50 mg, 105.8μmol) in DMF (2 mL) was added N, N-Diisopropylethylamine (42 mg, 317.4μmol) , methyl 2-aminoacetate hydrochloride (27 mg, 211.6μmol) and HATU (101 mg, 264.5μmol) . The resulting mixture was stirred at25℃for 3 h. The reaction mixture was diluted with H2O (15 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (4 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 100%in 12 min) to give methyl ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carbonyl) glycinate (63 mg, 93%yield) as a yellow oil. ESI-MS m/z=544.3 [M+H] +.
Step 567b. To a solution of methyl ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carbonyl) glycinate (63 mg, 115.9μmol) in THF (3.0 mL) and H2O (1.0 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (25 mg, 579.5μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove most of THF. The resulting mixture was acidified with diluted HCl (1M) to pH-5 before it was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xbridge-18C 150×19 mm, 5μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 83%to 93%in 9 min) to give ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carbonyl) glycine (24 mg, 39%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=512.6 [M–OH] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67–7.62 (m, 4H) , 7.59– 7.54 (m, 2H) , 7.47 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.37–7.33 (m, 1H) , 4.85 (s, 1H) , 3.76–3.71 (m, 1H) , 3.62–3.57 (m, 1H) , 2.26–2.21 (m, 1H) , 2.15–1.92 (m, 5H) , 1.78–1.57 (m, 6H) , 1.49–1.16 (m, 11H) , 0.79 (s, 3H) , 0.57 (s, 3H) . Intermediate 3
Intermediate 3a. Into a solution of the compound of (5R) -5- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (43 g, 105.76 mmol, FREE BASE) in methanol (430 mL) was added Concentrated hydrochloric acid (43 mL) , the reaction was stirred under 25℃for 5 hours, the reaction was evaporated to remove the solvent, the reaction was dissolved in EA, the EA layer was washed by brine, dried, evaporated to afford the crude methyl (5R) -5-[ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (35 g, 83.21 mmol, 78.68%yield) without the further purification.
Intermediate 3b. Into a solution of the compound from methyl (5R) -5- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (35 g, 83.21 mmol, FREE BASE) in DMF (80.98 mL) , were added Imidazole (16.99 g, 249.63 mmol) and tert-butyl-chloro-dimethyl-silane (25.08 g, 166.42 mmol, 30.97 mL) . The reaction was stirred at 25℃ for 5 hours. DMF (80.98 mL) was removed, the crude was purified by column chromatography to afford methyl (5R) -5- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-7-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (40 g, 74.78 mmol, 89.87%yield, FREE BASE) as a white solid.
Intermediate 3c. Into a solution of the compound from methyl (5R) -5- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-7-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (40 g, 74.78 mmol, FREE BASE) in Pyridine (89.43 mL) , was added acetyl acetate (45.77 g, 448.70 mmol, 42.30 mL) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (1.83 g, 14.96 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 5 hours and evaporated to dryness. The residue was evaporated to afford the crude, the crude was dissolved in EA, the EA layer was washed with water, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford methyl (5R) -5- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (35 g, 60.67 mmol, 81.12%yield) as the yellow oil.
Intermediate 3d. Into a solution of the compound from methyl (5R) -5- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (35 g, 60.67 mmol, FREE BASE) in THF (50 mL) , were added water (5 mL) and Hydrogen chloride solution 4.0M in dioxane (45 mL) . The mixture was stirred at 25℃ for 2 hours. Then the reaction was extracted with EA (80 mL×3) and the combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to afford crude methyl (5R) -5- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (24 g, 51.87 mmol, 85.51%yield) as a yellow viscous oil.
Intermediate 3e. Into a solution of the compound from methyl (5R) -5- [ (3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (24 g, 51.87 mmol, FREE BASE) in DCM (300 mL) was added Dess-Martin Periodinane (25.30 g,  59.66 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 3 hours. Then DCM was evaporated, the residue was diluted water (100 mL) , the aqueous was extracted with EA (150 mL×3) and the combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography, eluted with 0%to 33%EA in petroleum ether to afford methyl (5R) -5- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (20 g, 43.42 mmol, 83.70%yield) as a white solid.
Step 257a. Into a solution of (5R) -5- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (64.3 mg, 139 μmol, FREE BASE) in THF (4.79 mL) , [1, 1'-biphenyl] -4-ylmagnesium bromide (0.5 M, 953.58μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 0℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography to methyl (R) -5- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro -1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (68 mg, 1.11μmol, 80%yield, FREE BASE) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 257b. Into a solution of methyl (R) -5- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (68 mg, 1.11μmol, FREE BASE) in MeOH (1 mL) and water (1 mL) was added sodium hydroxide (19.20 mg, 480.12μmol, 9.02μL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hr. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel to give (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (53g, 88μmol, 82%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.64–7.52 (m, 6H) , 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.31 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 2.63 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.34–1.11 (m, 28H) , 1.08 (s, 3H) , 0.99 (d, J=6.4 Hz, 4H) , 0.90 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 0.74 (d, J=4.3 Hz, 3H) .
Into a solution of methyl (R) -5- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (30 mg, 50μmol, FREE BASE) in MeOH (1 mL) and water (1 mL) was added sodium hydroxide (19.20 mg, 480.12μmol, 9.02μL) . The reaction mixture was stirred at 80℃ for 16 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel to give ( (R) -5- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoic acid (14 mg, 25μmol, 51%yield, FREE BASE) as a white solid. ESI-MS m/z=557.31. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.63–7.50 (m, 6H) , 7.44 –7.37 (m, 2H) , 7.33–7.27 (m, 1H) , 3.83 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 2.87 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.23 (hept, J=7.7, 6.9 Hz, 2H) , 2.11–1.85 (m, 7H) , 1.80–1.07 (m, 18H) , 1.04 (s, 3H) , 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.72 (s, 3H) .
Into a solution of (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (8 mg, 14.32μmol, FREE BASE) and phenylmethanesulfonamide (7.35 mg, 42.95μmol, FREE BASE) in DMF (5 mL) , N, N-dimethylpyridin-4-amine (5.25 mg, 42.95 μmol) , 3- (ethyliminomethyleneamino) -N, N-dimethyl-propan-1-amine; hydrochloride (8.23 mg, 42.95μmol) were added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 16 hours at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. (5R) -N-benzylsulfonyl-5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanamide (3.5 mg, 4.92μmol, 34.34%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=711.52 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.63–7.53 (m, 6H) , 7.39 (d, J=12.6 Hz, 7H) , 7.35–7.26 (m, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 3.85 (s, 1H) , 3.37–3.34 (m, 1H) , 2.89 (dd, J=15.8, 12.1 Hz, 1H) , 2.18 (q, J=8.0 Hz, 2H) , 2.11–1.87 (m, 3H) , 1.82–1.07 (m, 18H) , 1.05 (s, 3H) , 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.90 (t, J=8.4 Hz, 3H) , 0.74 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (44 mg, 76.55μmol, 85.04%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.94 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.87–7.76 (m, 3H) , 7.60 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H) , 7.50–7.41 (m, 2H) , 4.92 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 2.69 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.42–2.20 (m, 3H) , 2.10–1.98 (m, 4H) , 1.96 (s, 4H) , 1.93–1.08 (m, 19H) , 1.05 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H) , 0.68 (s, 3H) . ESI-MS m/z=573.37 [M-H] -.

The title compound as a white solid (15 mg, 26.10μmol, 73.17%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92–7.80 (m, 4H) , 7.66 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H) , 7.54–7.42 (m, 2H) , 4.90 (q, J=3.1 Hz, 1H) , 2.58 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.46–2.18 (m, 5H) , 2.14 (s, 3H) , 2.11–0.98 (m, 22H) , 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.80 (s, 3H) , 0.65 (s, 3H) . ESI-MS m/z=573.29 [M-H] -.
The title compound as a white solid (52mg, 87.73μmol, 79.45%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60 (s, 4H) , 4.90 (s, 1H) , 2.56 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.31 (q, J=8.7 Hz, 2H) , 2.19–1.96 (m, 3H) , 1.94 (s, 3H) , 1.90–1.08 (m, 22H) , 1.03 (s, 3H) , 0.94 (d, J =6.2 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, cdcl3) δ-62.36. ESI-MS m/z=591.27 [M-H] -.
The title compound as a white solid (12.6 mg, 23.65μmol, 75.52%yield, FREE BASE) was prepared from Compound 258 following similar procedure as Example 258. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.95 (s, 1H) , 7.82 (t, J=10.5 Hz, 3H) , 7.64 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.45 (s, 2H) , 3.89 (s, 1H) , 3.48 (s, 1H) , 2.92 (t, J=13.5 Hz, 1H) , 2.32 (q, J=9.6 Hz, 2H) , 2.20–1.09 (m, 24H) , 1.04 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) . ESI-MS m/z=531.38 [M-H] -.
The title compound as a white solid (12.4 mg, 22.52μmol, 55.61%yield, FREE BASE) was prepared from Compound258 following similar procedure as Example 258. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75–7.44 (m, 4H) , 3.89 (d, J=3.4 Hz, 1H) , 2.84 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.32 (h, J=8.5 Hz, 2H) , 2.14–1.06 (m, 27H) , 1.02 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, cdcl3) δ-62.37. ESI-MS m/z=549.37 [M-H] -

The title compound as a white solid (6 mg, 10.12μmol, 43.87%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.71 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.57–7.41 (m, 2H) , 4.91 (q, J=3.1 Hz, 1H) , 3.48 (s, 1H) , 2.61 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.45–2.20 (m, 2H) , 2.03 (tdd, J=10.6, 7.0, 4.2 Hz, 3H) , 1.95 (s, 3H) , 1.94–1.06 (m, 25H) , 1.04 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, cdcl3) δ-62.46 (d, J=7.2 Hz) . ESI-MS m/z=591.13 [M-H] -.
The title compound as a white solid (6 mg, 10.12μmol, 51.18%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.74 (s, 1H) , 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=7.7 Hz, 1H) , 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 4.89 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 2.54 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.41–2.14 (m, 4H) , 2.10 (s, 3H) , 2.08–0.97 (m, 25H) , 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.92–0.87 (m, 1H) , 0.84 (s, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.50. ESI-MS m/z=591.27 [M-H] -.
The title compound as a white solid (3 mg, 4.93μmol, 17.05%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.62–7.53 (m, 2H) , 7.23 (dq, J=7.9, 1.1 Hz, 2H) , 4.89 (t, J=3.1 Hz, 1H) , 2.56 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.32–2.16 (m, 2H) , 2.13–1.94 (m, 4H) , 1.92 (s, 4H) , 1.91–1.07 (m, 25H) , 1.06 (s, 3H) , 1.02–0.92 (m, 4H) , 0.73 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ-59.47 (d, J=7.4 Hz) . ESI-MS m/z=607.27 [M-H] -.
The title compound as a white solid (2 mg, 3.29μmol, 14.61%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.64–7.56 (m, 2H) , 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 4.88 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.52 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.32–2.15 (m, 4H) , 2.10 (s, 3H) , 2.09–1.01 (m, 33H) , 0.98  (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.95–0.87 (m, 2H) , 0.86 (s, 3H) , 0.71 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ-59.45. ESI-MS m/z=607.42 [M-H] -.
The title compound as a white solid (10mg, 17.88μmol, 51.25%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.46 (d, J=8.7, 2H) , 7.31 (d, J=8.6, 2H) , 2.53 (t, J=13.8, 1H) , 2.23 (hept, J=7.9, 7.4, 2H) , 2.06 (dddd, J=13.0, 9.7, 6.2, 3.5, 2H) , 1.92 (s, 7H) , 1.79–1.63 (m, 4H) , 1.63–1.09 (m, 15H) , 1.05 (s, 3H) , 0.98 (d, J=6.5, 3H) , 0.72 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (2.4 mg, 4.29μmol, 24.60%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.64–7.44 (m, 2H) , 7.42–7.23 (m, 2H) , 2.49 (s, 1H) , 2.33–2.12 (m, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 2.04 (d, J=9.1, 4H) , 1.82 (s, 3H) , 1.67 (s, 4H) , 1.52–1.04 (m, 13H) , 0.97 (d, J=6.5, 3H) , 0.90 (s, 1H) , 0.85 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (25.2 mg, 25%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=563.75 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.95 (s, 1H) , 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.00 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 4.76 (s, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 2.44-2.36 (m, 1H) , 2.19-2.08 (m, 2H) , 2.03–1.92 (m, 2H) , 1.89 (s, 3H) , 1.86–1.47 (m, 10H) , 1.38–1.03 (m, 14H) , 0.96 (s, 3H) , 0.94-0.86 (m, 5H) , 0.66 –0.60 (m, 5H) .
The title compound as a white solid (25mg, 42%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=594.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (s, 1H) , 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 8.09 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H) , 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 5.11 (s, 1H) , 4.78 (d, J=2.4 Hz, 1H) ,  2.42 (t, J=13.5 Hz, 1H) , 2.22–1.73 (m, 11H) , 1.68–1.02 (m, 19H) , 0.98 (s, 3H) , 0.91 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -66.06.
The title compound as a white solid (15 mg, 36%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=672.2, 674.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.00 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 5.46 (s, 1H) , 4.78 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 3.16 (t, J=13.4 Hz, 1H) , 2.22–1.82 (m, 9H) , 1.79–1.48 (m, 6H) , 1.45–1.13 (m, 12H) , 1.07–1.05 (m, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -66.38.
The title compound as a white solid (7.5mg, 10.25μmol, 20.25%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.20–7.44 (m, 8H) , 2.58 (s, 1H) , 2.22–1.25 (m, 25H) , 1.17–0.98 (m, 6H) , 0.89 (d, J=6.5 Hz, 4H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (8.2mg, 12.62μmol, 52.36%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=19.8, 8.5 Hz, 4H) , 3.78 (s, 2H) , 2.61 (dd, J=36.0, 22.3 Hz, 1H) , 2.31–0.90 (m, 37H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (11.8 mg, 12%yield, FREE BASE) was prepared from Example 581 following similar procedure as Example 258. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.27 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 6.97 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 4.38 (s, 1H) , 4.03 (s, 1H) , 3.63 (s, 1H) , 2.69-2.56 (m, 1H) , 2.20–2.06 (m, 2H) , 1.94–1.02 (m, 26H) , 0.94-0.86 (m, 8H) , 0.65–0.57 (m, 5H) .

The title compound as a white solid (25 mg, 56%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.73 (s, 1H) , 3.54 (s, 1H) , 2.22–2.03 (m, 2H) , 2.00–1.89 (m, 6H) , 1.82–1.50 (m, 10H) , 1.46–0.92 (m, 24H) , 0.91–0.86 (m, 6H) , 0.62 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (20 mg, 36%yield, FREE BASE) was prepared from Example 590 following similar procedure as Example 258. ESI-MS m/z=487.80 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.98 (s, 1H) , 3.62 (s, 1H) , 3.38 (s, 1H) , 2.35–2.24 (m, 1H) , 2.18–2.02 (m, 2H) , 1.94–1.50 (m, 12H) , 1.42–0.93 (m, 24H) , 0.89 (d, J =8.0 Hz, 3H) , 0.85 (s, 3H) , 0.60 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (50mg, 54%yield, FREE BASE) was prepared from Example 582 following similar procedure as Example 258. ESI-MS m/z=552.3 [M+H] +1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H) , 8.84 (d, J=1.7 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.08 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 3.64 (s, 1H) , 2.73 (t, J=13.5 Hz, 1H) , 2.25–2.07 (m, 2H) , 1.96–1.72 (m, 6H) , 1.69–0.99 (m, 19H) , 0.95 (s, 3H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) -66.07.
The title compound as a white solid (8.2mg, 11.72μmol, 23.15%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=19.8, 8.5 Hz, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.68–2.49 (m, 1H) , 2.30–1.21 (m, 29H) , 1.12–0.93 (m, 8H) , 0.73 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (7 mg, 11.81μmol, 59.71%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.51 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 4.91 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.72–2.59 (m, 1H) , 2.41–2.27 (m, 2H) , 2.08–0.93 (m, 34H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (3 mg, 5.06μmol, 38.39%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.51 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.37–7.30 (m, 1H) , 4.91 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.65 (t, J=13.6 Hz, 1H) , 2.43–2.20 (m, 3H) , 2.12–0.79 (m, 33H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (16 mg, 28.84μmol, 74.57%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.45–7.38 (m, 2H) , 6.92–6.84 (m, 2H) , 4.90 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.54 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.40–2.23 (m, 3H) , 2.10–0.88 (m, 33H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (19 mg, 32.71μmol, 77.84%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.54–7.32 (m, 4H) , 4.91 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.61 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.39–2.24 (m, 2H) , 2.10–0.86 (m, 42H) , 0.67 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (28.0 mg, 23%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.10 (d, J =8.0 Hz, 2H) , 4.76 (s, 1H) , 4.53 (s, 1H) , 2.44-2.36 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.21–2.09 (m, 3H) , 2.02–1.92 (m, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.80–1.49 (m, 10H) , 1.39–1.22 (m, 11H) , 0.96 (s, 3H) , 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (20.2 mg, 18%yield, FREE BASE) was prepared from Example 608 following similar procedure as Example 258. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.98 (s, 1H) , 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.08 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.40 (s, 1H) , 4.03 (s, 1H) , 3.64 (s, 1H) , 2.73-2.62 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.21–2.08 (m, 2H) , 1.94–1.52 (m, 10H) , 1.49–1.02 (m, 15H) , 0.94–0.88 (m, 6H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (7 mg, 11.16μmol, 34.08%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 4.91 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 2.61–2.46 (m, 2H) , 2.43–2.26 (m, 3H) , 2.14–0.82 (m, 32H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (13 mg, 20.73 μmol, 57.79%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.69–7.62 (m, 2H) , 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 4.92 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 2.57 (t, J=13.8 Hz, 2H) , 2.38–2.26 (m, 3H) , 2.13–0.90 (m, 32H) , 0.68 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (45.7mg, 75.32μmol, 86.59%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.48–7.33 (m, 2H) , 4.93 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 2.59 (q, J=13.5, 10.3 Hz, 1H) , 2.51 (d, J=7.1 Hz, 3H) , 2.32 (h, J=9.3, 8.6 Hz, 2H) , 2.15–1.08 (m, 28H) , 1.05 (d, J=7.3 Hz, 3H) , 0.96 (q, J=6.2, 5.6 Hz, 3H) , 0.69 (d, J=7.5 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-61.40. ESI-MS m/z=605.14 [M-H] -.
The title compound as a white solid (9.7mg, 15.99μmol, 82.70%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=605.36 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.40 (q, J=7.6, 7.1 Hz, 2H) , 4.90 (s, 1H) , 2.62–2.44 (m, 4H) , 2.43–2.18 (m, 3H) , 2.13 (d, J=7.7 Hz, 3H) , 2.08–1.01 (m, 23H) , 0.95 (d, J=7.8 Hz, 4H) , 0.85 (d, J=7.5 Hz, 3H) , 0.66 (d, J=7.6 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-61.65 (d, J=6.5 Hz) .
The title compound as a white solid (37.3 mg, 61.47μmol, 90.86%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.41 (d, J=7.3 Hz, 2H) , 4.92 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 2.67 (s, 3H) , 2.60 (d, J=13.8 Hz, 1H) , 2.41–2.23 (m, 2H) , 2.13–1.89 (m, 8H) , 1.89–1.05 (m, 20H) , 1.04 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.54 (t, J=5.5 Hz) . ESI-MS m/z=605.25. [M-H] -.
The title compound as a white solid (4.1mg, 6.76μmol, 22.08%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=605.26 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48–7.36 (m, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 4.91 (s, 1H) , 2.69 (d, J=8.3 Hz, 3H) , 2.41 (d, J=51.8 Hz, 5H) , 2.11 (d, J=7.4 Hz, 4H) , 2.07–1.01 (m, 23H) , 0.97 (d, J=8.4 Hz, 3H) , 0.90 (d, J=7.3 Hz, 2H) , 0.68 (t, J=10.0 Hz, 3H) . 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.72 (d, J=5.1 Hz) .

The title compound as a white solid (10.9 mg, 14%yield FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. LCMS: (ESI) m/z=597.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.51–7.50 (m, 1H) , 6.97 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 4.75 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 2.44–2.37 (m, 1H) , 2.18–2.08 (m, 2H) , 2.00-1.96 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) , 1.81–1.69 (m, 4H) , 1.64–1.42 (m, 8H) , 1.37–1.19 (m, 9H) , 1.14–1.00 (m, 3H) , 0.94 (s, 3H) , 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-53.56.
The title compound as a white solid (10.7 mg, 25%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=659.75 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (s, 1H) , 8.05–8.02 (m, 2H) , 7.95–7.93 (m, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 2.47-2.41 (m, 1H) , 2.21-2.11 (m, 2H) , 2.04-1.93 (m, 3H) , 1.89 (s, 3H) , 1.79-1.71 (m, 2H) , 1.67-1.49 (m, 5H) , 1.44-1.20 (m, 13H) , 1.08-1.02 (m, 2H) , 0.98 (s, 3H) , 0.90 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-57.71--57.81, -58.04--58.14.
The title compound as a white solid (8.3mg, 12.10μmol, 23.91%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=19.4, 8.6 Hz, 4H) , 4.31 (s, 2H) , 2.59 (dd, J=22.9, 9.2 Hz, 1H) , 2.40–2.21 (m, 2H) , 2.15–0.96 (m, 37H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (7.9 mg, 12.94μmol, 35.14%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.11–7.21 (m, 3H) , 2.98 (t, J=13.7 Hz, 1H) , 2.29–0.90 (m, 37H) , 0.73 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (6.3 mg, 10.96μmol, 49.64%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.55 (dd, J=40.6, 8.3 Hz, 4H) , 6.73 (t, J=56.4 Hz, 1H) , 2.58 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.29–1.20 (m, 27H) , 1.13–0.90 (m, 7H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (5.3 mg, 8.68μmol, 19.38%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.73–7.26 (m, 3H) , 2.55 (t, J=13.7 Hz, 1H) , 2.27–0.92 (m, 37H) , 0.73 (s, 3H) .
Example 637. The title compound as a white solid (3.7 mg, 9%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=621.75 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.98 (s, 1H) , 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 4.77 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.48-2.39 (m, 1H) , 2.21-2.08 (m, 2H) , 2.04-1.93 (m, 2H) , 1.90 (s, 3H) , 1.89-1.81 (m, 1H) , 1.79-1.49 (m, 7H) , 1.40-1.11 (m, 13H) , 1.09-1.01 (m, 2H) , 0.98 (s, 3H) , 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (16.2 mg, 25%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=697.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.58 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.46 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 7.41 (t, J=7.4 Hz, 3H) , 7.34 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 4.77 (s, 1H) , 2.43-2.36 (m, 1H) , 2.16-1.95 (m, 4H) , 1.88 (s, 3H) , 1.84-1.74 (m, 2H) , 1.68-1.45 (m, 6H) , 1.38-1.15 (m, 13H) , 1.09-1.03 (m, 2H) , 0.97 (s, 3H) , 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (4.2mg, 6%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. LCMS: (ESI) m/z=659.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (s, 1H) , 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 4.95 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 2.22–1.92 (m, 6H) , 1.89 (s, 3H) , 1.79–1.49 (m, 8H) , 1.40–1.23 (m, 10H) , 1.18–1.00 (m, 4H) , 0.97 (s, 3H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-52.32, -61.28.
The title compound as a white solid (14.6 mg, 32%yield, FREE BASE) was prepared from Example 624 following similar procedure as Example 499. LCMS: ESI-MS m/z=555.6 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.47 (s, 1H) , 7.51 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 6.95 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 5.44 (s, 1H) , 4.11 (s, 1H) , 3.64 (s, 1H) , 2.80–2.70 (m, 1H) , 2.16–2.09 (m, 2H) , 1.92–1.78 (m, 5H) , 1.64–1.35 (m, 15H) , 1.25–1.09 (m, 5H) , 0.92 (s, 3H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ-53.54.
The title compound as a white solid (25 mg, 41.42μmol, 73.09%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 4.90-4.89 (m, 1H) , 2.52 (t, J=13.6 Hz, 1H) , 2.40-2.2.25 (m, 2H) , 2.06-1.99 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.90-1.06 (m, 23H) , 1.03 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (8 mg, 13.25μmol, 54.57%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48 (d, J=84 Hz, 2H) , 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 4.88-4.87 (m, 1H) , 2.48 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.39-0.99 (m, 28H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.91-0.88 (m, 2H) , 0.82 (s, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
Example 645. The title compound as a white solid (12 mg, 16.09μmol, 38.14%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.61 (s, 4H) , 7.41–7.30 (m, 5H) , 4.90 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 2.56 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.28–0.97 (m, 33H) , 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (11mg, 13.75μmol, 32.60%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.27–8.17 (m, 2H) , 7.87–7.75 (m, 2H) , 7.61 (s, 4H) , 4.90 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.57 (t, J=13.8 Hz, 2H) , 2.40–2.11 (m, 4H) , 2.08–0.94 (m, 28H) , 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (9mg, 12.93μmol, 30.66%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.61 (s, 4H) , 4.91 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.95 (ddd, J=12.8, 8.1, 4.8 Hz, 1H) , 2.58 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.40–2.21 (m, 3H) , 2.11–1.07 (m, 31H) , 1.04 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (4 mg, 5.97μmol, 14.16%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.61 (s, 4H) , 4.91 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 2.58 (t, J=13.9 Hz, 2H) , 2.39–2.18 (m, 3H) , 2.10–0.98 (m, 29H) , 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.68 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (1.5mg, 2%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. LCMS: (ESI) m/z=621.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 4.83 (brs, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.16–3.09 (m, 2H) , 2.41 –2.33 (m, 1H) , 2.16–1.98 (m, 5H) , 1.84 (s, 3H) , 1.79–1.74 (m, 2H) , 1.67–1.47 (m, 5H) , 1.39–1.17 (m, 10H) , 1.10–1.00 (m, 3H) , 0.95 (s, 3H) , 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.57.
The title compound as a white solid (12.8 mg, 21%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=697.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.37 (s, 1H) , 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H) , 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.32–7.27 (m, 2H) , 5.40–5.30 (m, 2H) , 4.80–4.71 (m, 2H) , 3.01 (t, J=13.5 Hz, 1H) , 2.61–2.53 (m, 1H) , 2.19–2.10 (m, 2H) , 1.99–1.94 (m, 1H) , 1.91 (s, 3H) , 1.87–1.81 (m, 2H) , 1.76–1.70 (m, 2H) , 1.65–1.47 (m, 5H) , 1.39–1.28 (m, 5H) , 1.22–0.99 (m, 9H) , 0.93 (s, 3H) , 0.85 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.74–0.64 (m, 1H) , 0.58 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-60.70.
The title compound as a white solid (16.7 mg, 17%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=592.7 [M-H] -, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.18–8.16 (m, 1H) , 7.89 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 5.11 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 2.79-2.73 (m, 1H) , 2.21-2.10 (m, 2H) , 2.02-1.78 (m, 9H) , 1.67-1.48 (m, 5H) , 1.40-1.11 (m, 13H) , 1.06-1.02 (m, 1H) , 0.98 (s, 3H) , 0.91 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.51.
The title compound as a white solid (3.9 mg, 12%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=697.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.46 (b, 0.5 H) , 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.43-7.36 (m, 4H) , 7.31-7.28 (m, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 5.36-5.28 (m, 2H) , 4.98 (b, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 2.33-2.26 (m, 1H) , 2.17-2.07 (m, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 1.95-1.79 (m, 5H) , 1.69-1.44 (m, 6H) , 1.34–1.03 (m, 14H) , 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.69 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (40 mg, 41%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=602.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.90 (s, 1H) , 8.47 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 7.79–7.76 (m, 1H) , 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.76 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 2.38–2.31 (m, 1H) , 2.22–2.00 (m, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.83–1.49 (m, 8H) , 1.42–1.02 (m, 16H) , 0.97 (s, 3H) , 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (10.2 mg, 15%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=602.6, 604.6 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.91 (s, 1H) , 8.86 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 8.00–7.98 (m, 1H) , 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.96 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 2.72-2.65 (m, 1H) , 2.21-2.09 (m, 2H) , 2.00-1.92 (m, 3H) , 1.86-1.80 (m, 5H) , 1.63-1.47 (m, 5H) , 1.39-1.02 (m, 15H) , 0.97 (s, 3H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (13.7 mg, 23%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=575.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (s, 1H) , 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.44–7.41 (m, 1H) , 7.29–7.26 (m, 1H) , 4.89 (brs, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 2.39-2.32 (m, 1H) , 2.19–2.12 (m, 2H) , 2.01–1.94 (m, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.84-1.72 (m, 3H) , 1.64–1.48 (m, 5H) , 1.36-1.13 (m, 13H) , 1.06–1.02 (m, 1H) , 0.96 (s, 3H) , 0.91 (d, J=4.0 Hz, 3H) , , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-117.01.
The title compound as a white solid (8.0 mg, 4.5%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=539.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.93 (s, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 2.21–2.12 (m, 3H) , 1.98 (s, 3H) , 1.94–1.91 (m, 1H) , 1.82–1.68 (m, 4H) , 1.60–1.43 (m, 7H) , 1.37–1.10 (m, 11H) , 1.08–0.97 (m, 2H) , 0.93 (s, 3H) , 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (9.3mg, 11.65μmol, 34.69%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.19–8.12 (m, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 8.02 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 7.93–7.87 (m, 2H) , 7.79 (d, J=1.7 Hz, 1H) , 7.61 (s, 4H) , 6.55 (dd, J=2.6, 1.7 Hz, 1H) , 4.88 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 2.57 (t, J=13.9 Hz, 2H) , 2.30–2.11 (m, 3H) , 2.09–0.93 (m, 29H) , 0.89 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (7mg, 9.37μmol, 27.77%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.46 (s, 2H) , 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.61 (s, 4H) , 7.32 (s, 1H) , 4.90 (d, J=3.4 Hz, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 2.56 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.26 (qt, J=15.7, 7.8 Hz, 3H) , 2.10–0.80 (m, 35H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (6 mg, 8.19μmol, 24.26%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ9.35–8.81 (m, 4H) , 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.61 (s, 4H) , 4.91 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.57 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.37–2.16 (m, 3H) , 2.12–0.75 (m, 37H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (2.5 mg, 4.51μmol, 29.80%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.39 (dd, J=56.6, 8.1 Hz, 4H) , 4.58 (s, 2H) , 2.55 (d, J=13.9 Hz, 1H) , 2.29–0.91 (m, 36H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (1.7 mg, 3.05μmol, 26.01%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.42 (t, J=6.5 Hz, 4H) , 5.35 (d, J=48.0 Hz, 2H) , 2.65 (dd, J=28.5, 13.9 Hz, 2H) , 2.31–1.30 (m, 29H) , 1.09–0.93 (m, 6H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (14.7mg, 30%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=539.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H) , 5.68 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 2.29–2.22 (m, 1H) , 2.19–2.07 (m, 2H) , 1.96 (s, 3H) , 1.92–1.88 (m, 1H) , 1.79–1.47 (m, 11H) , 1.44–1.27 (m, 9H) , 1.17–1.08 (m, 2H) , 1.05–0.97 (m, 2H) , 0.90–0.88 (m, 6H) , 0.62 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (9 mg, 23%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. LCMS: (ESI) m/z=575.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (s, 1H) , 7.64 (t, J=8.8 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J=12.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.75 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 2.80–2.73 (m, 1H) , 2.20–2.10 (m, 2H) , 2.03–1.91 (m, 4H) , 1.86 (s, 3H) , 1.79–1.45 (m, 7H) , 1.25–1.24 (m, 8H) , 1.22–1.03 (m, 6H) , 0.96 (s, 3H) , 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-110.31.
The title compound as a white solid (17.7mg, 13%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=591.6 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.67 (s, 1H) , 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J=2.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.91 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 2.40–2.37  (m, 1H) , 2.16–2.08 (m, 2H) , 2.02–1.92 (m, 2H) , 1.89 (s, 3H) , 1.84–1.47 (m, 9H) , 1.39–1.04 (m, 14H) , 0.96 (s, 3H) , 0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound as a white solid ( (12.8 mg, 18%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=591.65 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H) , 7.87 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 7.49 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H) , 5.01 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 3.17–3.10 (m, 1H) , 2.46–2.39 (m, 1H) , 2.18–2.12 (m, 2H) , 2.02–1.96 (m, 3H) , 1.91 (s, 3H) , 1.87–1.82 (m, 2H) , 1.79–1.74 (m, 2H) , 1.69–1.46 (m, 6H) , 1.41–1.28 (m, 8H) , 1.19–1.13 (m, 3H) , 1.07–0.99 (m, 2H) , 0.96 (s, 3H) , 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.64 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (16.7mg, 13%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=592.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.91 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.16–8.13 (m, 1H) , 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 5.24 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 2.33-2.28 (m, 1H) , 2.18-2.12 (m, 2H) , 2.10-2.07 (m, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.97-1.87 (m, 3H) , 1.67-1.45 (m, 7H) , 1.36-1.02 (m, 13H) , 0.94-0.93 (m, 1H) , 0.91 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 0.79 (s, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.69.
The title compound as a white solid (2.1 mg, 3%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=591.65 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.90 (s, 1H) , 7.49–7.47 (m, 2H) , 7.34 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 2.35–2.26 (m, 1H) , 2.21–2.13 (m, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 1.98–1.47 (m, 4H) , 1.69–1.47 (m, 7H) , 1.40–1.13 (m, 11H) , 1.07–1.01 (m, 2H) , 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.82 (s, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (2.2 mg, 2.99μmol, 12.05%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.28 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.61 (s, 4H) , 4.91 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2.57 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.30–2.14 (m, 3H) , 2.10–0.81 (m, 33H) , 0.65 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (1mg, 1.49μmol, 4.42%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.61 (s, 4H) , 4.91 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.58 (t, J=13.8 Hz, 2H) , 2.38–2.15 (m, 4H) , 2.13–0.78 (m, 33H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (1.3 mg, 1.90μmol, 5.63%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.61 (s, 4H) , 4.91 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.73 (dd, J=5.4, 0.7 Hz, 3H) , 2.58 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.38–2.18 (m, 3H) , 2.12–0.78 (m, 49H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (1.3mg, 1.86μmol, 5.51%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.23 (dd, J=29.3, 10.3 Hz, 4H) , 4.53 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 2.58 (s, 6H) , 2.19 (t, J=13.9 Hz, 2H) , 2.01–1.73 (m, 3H) , 1.71–0.42 (m, 35H) , 0.29 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (7.7mg, 11.26μmol, 33.37%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.67–7.55 (m, 4H) , 4.91  (q, J=3.0 Hz, 1H) , 3.47 (q, J=7.4 Hz, 2H) , 2.57 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.40–2.19 (m, 3H) , 2.10–0.84 (m, 38H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (12mg, 17.19μmol, 50.96%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.66–7.50 (m, 4H) , 4.90 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.57 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.39–2.21 (m, 3H) , 2.09–0.82 (m, 40H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (2.4mg, 3.32μmol, 9.83%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.61 (s, 4H) , 4.91 (q, J=3.1 Hz, 1H) , 2.62–2.31 (m, 4H) , 2.11–0.80 (m, 33H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (12 mg, 14.74μmol, 43.68%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.61 (d, J=1.2 Hz, 4H) , 4.93–4.89 (m, 1H) , 4.07 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 3.62 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 2.58 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.38–2.16 (m, 3H) , 2.10–0.78 (m, 42H) , 0.67 (s, 3H) , 0.09 (d, J=0.5 Hz, 6H) .
The title compound as a white solid (2.5mg, 3.57μmol, 29.08%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.61 (s, 4H) , 4.91 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 4.16–4.06 (m, 2H) , 3.71–3.62 (m, 2H) , 2.58 (t, J=13.9 Hz, 2H) , 2.41–2.18 (m, 3H) , 2.08–0.77 (m, 33H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (18.1 mg, 36%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. ESI-MS m/z=542.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.90 (s, 1H) , 6.17 (d, J=12.0 Hz, 1H) , 5.66-5.55 (m, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.53 (s, 1H) , 2.18-2.09 (m, 3H) , 2.00-1.91 (m, 5H) , 1.73-1.71 (m, 2H) , 1.62-1.43 (m, 7H) , 1.31-1.21 (m, 8H) , 1.18-1.00 (m, 6H) , 0.91-0.84 (m, 7H) , 0.62 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-52.28.
The title compound as a white solid (1.3mg, 3%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. ESI-MS m/z=632.8 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.70–7.65 (m, 4H) , 4.89 (brs, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 3.18-3.14 (m, 2H) , 2.44-2.41 (m, 1H) , 2.19-2.07 (m, 2H) , 2.04-1.93 (m, 2H) , 1.88 (s, 3H) , 1.76-1.49 (m, 9H) , 1.38-1.22 (m, 11H) , 1.19-1.12 (m, 1H) , 1.06-1.02 (m, 1H) , 0.98 (s, 3H) , 0.95-0.89 (m, 6H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.59.
The title compound as a white solid (1.5mg, 13%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. ESI-MS m/z=632.45 [M-H] -.
The title compound as a white solid (9 mg, 16.37μmol, 51.28%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.76–7.55 (m, 4H) , 4.91 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 2.54 (t, J=13.9 Hz, 2H) , 2.43–2.25 (m, 2H) , 2.12–0.85 (m, 34H) , 0.68 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (9 mg, 12.78μmol, 33.11%yield, FREE BASE) was prepared from Example489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.71–7.47 (m, 4H) , 4.92 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 2.58 (t, J=13.9 Hz, 2H) , 2.39–2.17 (m, 3H) , 2.10–0.81 (m, 32H) , 0.68 (s, 3H) .
Step 740a. methyl (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (4-bromophenyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (70 mg, 113.33 μmol) was dissolved in 2-methyl-2-propanol (2 mL) , NaNO2 (23.46 mg, 340.00μmol, 10.82μL) , Pd2 (dba) 3 (10.38 mg, 11.33μmol) , Tris (dioxa-3, 6-heptyl) amine (36.65 mg, 113.33μmol) , tBuBrettPhos (5.49 mg, 11.33μmol) were added, the reaction was stirred under 130 ℃ for 16 hours, the reaction was evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the methyl (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-nitrophenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (5 mg, 8.57μmol, 7.56%yield) as a white solid.
Step 740b. methyl (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-nitrophenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (5.12 mg, 8.78μmol) was dissolved in methanol (1 mL) , LiOH (2.10 mg, 87.76μmol) in water (1 mL) was added, the reaction was stirred under 25 ℃ for 5 hours, the reaction was acidified by diluted hydrochloride acid and extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-nitrophenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (1.5 mg, 2.63μmol, 30.00%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ=8.21 (d, J=8.7, 2H) , 7.68 (d, J=8.7, 2H) , 4.92 (s, 1H) , 2.56 (d, J=13.4, 2H) , 2.34 (d, J=5.8, 3H) , 2.21 (d, J=7.8, 2H) , 2.01 (s, 5H) , 1.94 (s, 4H) , 1.59 (d, J=33.7, 28H) , 1.28 (d, J=21.9, 36H) , 1.05 (s, 4H) , 0.96 (d, J=6.4, 4H) , 0.88 (s, 5H) , 0.68 (s, 3H) .
Into a solution of the compound from methyl 4-iodobenzoate (146.68 mg, 559.76μmol) in THF (5 mL) was added Isopropyl magnesium chloride lithium chloride (81.30 mg, 559.76μmol, 85.49μL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. (5R) -5- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (50 mg, 111.95μmol, FREE BASE) in THF (99.8%, SafeDry, with molecular sieves) (5 mL) The reaction mixture  was stirred at 25℃ for 1 hour. It was diluted with EtOAc and ammonium chloride aqueous solution. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3- (4-methoxycarbonylphenyl) -10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (9.1 mg, 15.62μmol, 13.95%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.08–7.94 (m, 2H) , 7.64–7.49 (m, 2H) , 4.90 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 3.91 (d, J=1.1 Hz, 3H) , 2.57 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.43–2.22 (m, 2H) , 2.12–0.82 (m, 34H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (7.2mg, 9.52μmol, 22.58%yield) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.16 (s, 1H) , 7.61 (s, 4H) , 4.91 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 3.43–3.30 (m, 2H) , 2.57 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.43–2.19 (m, 2H) , 2.10–0.77 (m, 36H) , 0.67 (s, 3H) , 0.06 (d, J=0.7 Hz, 9H) .
The title compound as a white solid (2.7mg, 4.54μmol, 27.64%yield) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ9.03 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 4.94 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.59 (t, J=13.8 Hz, 2H) , 2.43–2.19 (m, 4H) , 2.16–0.80 (m, 31H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (2.1mg, 2.8μmol, 24.3%yield) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.61 (s, 4H) , 6.79 (s, 1H) , 4.92 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 2.55 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.46–2.28 (m, 2H) , 2.13–0.99 (m, 33H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (6.9mg, 10.29μmol, 30.53%yield, FREE BASE) was prepared from Example 582 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.83 (d, J=2.2, 1H) , 8.44 (s,  1H) , 8.14 (dd, J=8.5, 2.2, 1H) , 7.80 (d, J=8.5, 1H) , 4.95 (s, 1H) , 3.17 (d, J=3.1, 3H) , 2.58 (t, J=13.6, 1H) , 2.24 (q, J=8.2, 2H) , 2.16–1.84 (m, 9H) , 1.82–1.68 (m, 3H) , 1.67–1.11 (m, 16H) , 1.07 (s, 3H) , 0.98 (d, J=6.5, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (1.9mg, 2.59μmol, 10.26%yield, FREE BASE) was prepared from Example 582 following similar procedure as Example 446. as a white solid. 1HNMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.83 (s, 1H) , 8.14 (d, J=7.5, 1H) , 7.98 (d, J=7.9, 2H) , 7.80 (d, J=8.3, 1H) , 7.62 (d, J=7.2, 1H) , 7.55 (t, J=7.6, 2H) , 2.57 (s, 2H) , 2.30–1.96 (m, 6H) , 1.94 (s, 4H) , 1.84–1.49 (m, 8H) , 1.49–1.20 (m, 14H) , 1.11 (s, 2H) , 1.07 (s, 3H) , 0.89 (d, J=6.3, 4H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (3.5 mg, 5.02μmol, 19.88%yield, FREE BASE) was prepared from Example 582 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.83 (d, J=2.3, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.14 (dd, J=8.3, 2.3, 1H) , 7.80 (d, J=8.2, 1H) , 4.91 (s, 1H) , 2.92 (td, J=8.1, 4.0, 1H) , 2.58 (s, 1H) , 2.03 (s, 6H) , 1.93 (s, 5H) , 1.92–1.84 (m, 1H) , 1.74 (d, J=12.1, 4H) , 1.70–1.17 (m, 20H) , 1.07 (s, 4H) , 0.98 (d, J=6.5, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (16.6 mg, 23.25μmol, 64.72%yield, FREE BASE) was prepared from Example 489 following similar procedure as Example 446. 1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.51 (s, 1H) , 7.68–7.51 (m, 3H) , 4.90 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 3.86–3.76 (m, 2H) , 3.66 (dd, J=6.1, 5.0 Hz, 2H) , 3.44–3.27 (m, 3H) , 2.56 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.26 (tdd, J=15.6, 12.1, 7.8 Hz, 2H) , 2.13–0.80 (m, 32H) , 0.67 (d, J=1.4 Hz, 3H) .
The title compound as a white solid (6 mg, 10.59μmol, 47.30%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257.
The title compound as a white solid (7.6mg, 12.49μmol, 51.80%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 257. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=19.8, 8.5 Hz, 4H) , 3.78 (s, 2H) , 2.61 (dd, J=36.0, 22.3 Hz, 1H) , 2.31–0.90 (m, 37H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (3mg, 4.37μmol, 17.31%yield, FREE BASE) was prepared from Example 582 following similar procedure as Example 446. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.83 (d, J=2.2, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.14 (dd, J=8.0, 2.2, 1H) , 7.80 (dd, J=8.4, 0.8, 1H) , 2.62 (s, 4H) , 2.34–1.98 (m, 6H) , 1.93 (s, 5H) , 1.91–1.12 (m, 23H) , 1.07 (s, 4H) , 0.98 (d, J=6.5, 4H) , 0.73 (s, 4H) .
Into a solution of the compound from (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3- (4-methoxycarbonylphenyl) -10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (6.8 mg, 11.67μmol) in THF (1 mL) , Methanol (0.5 mL) , and water (1 mL) were added LiOH (2.79 mg, 116.69μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 3 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound 4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-17- [ (1R) -4-carboxy-1-methyl-butyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-3-yl] benzoic acid (1.9 mg, 3.34μmol, 28.63%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.58 (dt, J=8.5, 1.9 Hz, 2H) , 7.19–7.02 (m, 2H) , 4.41 (s, 1H) , 2.23–2.09 (m, 1H) , 1.89 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 1.62–0.29 (m, 34H) , 0.27–0.11 (m, 3H) .

Step 766a. Into a solution of the compound from methyl (5R) -5- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (50 mg, 119.44μmol, FREE BASE) in Pyridine (2 mL) was added 2-methylpropanoyl 2-methylpropanoate (56.69 mg, 358.33μmol, 59.42μL) and DMAP (14.59 mg, 119.44μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hr. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound methyl (5R) -5- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-7- (2-methylpropanoyloxy) -3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (45 mg, 92.08 μmol, 77.09%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 766b. Into a solution of the compound from 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (125.23 mg, 460.41μmol, 67.66 μL) in THF (99.8%, SafeDry, with molecular sieves) (2.86 mL) was added Isopropyl magnesium chloride lithium chloride (66.87 mg, 460.41μmol, 70.32μL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. methyl (5R) -5- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-7- (2-methylpropanoyloxy) -3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (45 mg, 92.08 μmol, FREE BASE) in THF (99.8%, SafeDry, with molecular sieves ) (1 mL) The reaction mixture was stirred at 25℃ for 3 hr. It was diluted with EtOAc and ammonium chloride aqueous solution. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound methyl (5R) -5- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7- (2-methylpropanoyloxy) -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (39 mg, 61.44μmol, 66.72%yield, FREE BASE) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 766c. Into a solution of the compound from methyl (5R) -5- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7- (2-methylpropanoyloxy) -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (39 mg, 61.44μmol, FREE BASE) in THF (2 mL) , Methanol (1 mL) , and water (1 mL) was added LiOH (14.71 mg, 614.36μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 3 hr. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by pre-HPLC to give the title compound (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7- (2-methylpropanoyloxy) -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (2.6 mg, 4.19μmol, 6.82%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.62 (t, J=2.7 Hz, 4H) , 4.90 (s, 1H) , 2.57 (dd, J=26.6, 12.3 Hz, 2H) , 2.43–0.77 (m, 39H) , 0.75–0.57 (m, 3H) .
The title compound as a white solid (2.3 mg, 3.71μmol, 6.03%yield, FREE BASE) was prepared from Example 766 following similar procedure as Example 766. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.71–7.47 (m, 4H) , 4.91 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.62–2.21 (m, 4H) , 2.14–0.85 (m, 35H) , 0.68 (s, 3H) .
Into a solution of the compound from (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (25 mg, 45.40μmol, FREE BASE) in DCM (1 mL) was added 2, 2-dichloroacetyl chloride (33.46 mg, 226.99μmol, 21.84μL) and DMAP (5.55 mg, 45.40μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hr. It was diluted with EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (2, 2-dichloroacetyl) oxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (5.1 mg, 7.71μmol, 16.98%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.74–7.47 (m, 4H) , 5.84 (s, 1H) , 5.05 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 2.57 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.41–0.78 (m, 33H) , 0.68 (s, 3H) .
(5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (20 mg, 36.32μmol) was dissolved in DCM (2 mL) , Dess-Martin Periodinane (23.11 mg, 54.48μmol) was added, the reaction was stirred under 25 ℃ for 16 hours, the reaction was purified by column chromatography to afford the (5R) -5- [ (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7-oxo-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (7 mg, 12.76μmol, 35.13%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.62 (d, J=1.1, 4H) , 3.07 (dd, J=12.5, 6.2, 1H) , 2.62 (t, J=11.2, 1H) , 2.42 (d, J=13.5, 1H) , 2.33–1.36 (m, 20H) , 1.33 (s, 3H) , 1.32–1.05 (m, 5H) , 0.98 (d, J=6.5, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
Step 770a. To a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-17- [ (1R) -3-hydroxy-1-methyl-propyl] -10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclo penta [a] phenanthren-7-yl] acetate (100 mg, 181.59μmol, FREE BASE) in DCM (10 mL) was added Dess-Martin Periodinane (385.10 mg, 907.95μmol) and stirred at 25℃for 16 hours. Then it was evaporated at 40 deg and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-17- [ (1R) -1-methyl-3-oxo-propyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (57 mg, 103.89μmol, 57.21%yield) as a white solid.
Step 770b. To a solution of [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-17- [ (1R) -1-methyl-3-oxo-propyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate in DCM (10 mL) was added methyl 2- (triphenyl-phosphanylidene) acetate (18.28 mg, 54.68μmol, FREE BASE) and stirred at 40℃for 16 hours. Then it was evaporated at 40℃and purified by FLASH (acetone: PE=0-100%1 h) to getmethyl (E, 5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hex-2-enoate as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Example 770c. To a solution of methyl (E, 5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hex-2-enoate (17 mg, 28.11μmol, FREE BASE) in methanol (10 mL) was added and stirred at 25℃for 16 hours. Then it was evaporated at 40 deg and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get (E, 5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hex-2-enoic acid (2.5 mg, 4.23μmol, 15.06%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (dd, J=20.3, 8.5 Hz, 4H) , 6.99–6.82 (m, 1H) , 5.80 (d, J=15.6 Hz, 1H) , 2.57 (d, J=13.8 Hz, 1H) , 2.35–1.14 (m, 31H) , 1.12–0.97 (m, 6H) , 0.75 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (3.5mg, 5.58μmol, 35.78%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.64 (t, J=8.9 Hz, 1H) , 7.08–6.97 (m, 1H) , 6.91 (dd, J=12.1, 2.4 Hz, 1H) , 4.88 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 2.88 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.42–2.25 (m, 2H) , 2.23–0.83 (m, 34H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (2.6mg, 4.15μmol, 44.30%yield) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 161. 1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.38 (dd, J=10.0, 8.1 Hz, 1H) , 7.06–6.86 (m, 2H) , 4.89 (q, J=3.1 Hz, 1H) , 2.45 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.41–2.23 (m, 3H) , 2.17–0.80 (m, 33H) , 0.64 (s, 3H) .

The title compound as a white solid (3.6mg, 5.74 μmol, 33.46%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 161. 1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.39–7.21 (m, 3H) , 4.90 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 2.52 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.43–2.20 (m, 2H) , 2.11–0.79 (m, 34H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (2.6mg, 4.15μmol, 37.97%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 161. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.41–7.17 (m, 3H) , 4.89 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.51 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.41–2.20 (m, 2H) , 2.20–0.74 (m, 34H) , 0.64 (s, 3H) .
Step 775a. [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-17- [ (1R) -1-methylallyl] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-7-yl] acetate (30 mg, 56.32μmol) was dissolved in DMF (2.05 mL) , Bis (diphenylphosphino) methane (2.16 mg, 5.63μmol) and 1, 3-Dimethyltetrahydropyrimidin-2 (1H) -one (721.85μg, 5.63μmol, 6.81e-1μL) were added, the reaction was stirred under 90℃ for 16 hours, the reaction was evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the ethyl (E, 5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] -2, 2-difluoro-hex-3-enoate (20 mg, 30.55μmol, 54.24%yield, FREE BASE) as a white soild.
Step 775b. Ethyl (E, 5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] -2, 2-difluoro-hex-3-enoate (20 mg, 30.55μmol) was dissolved in Methanol (2 mL) , LiOH (3.66 mg, 152.73μmol) in Water, Reagent (Deionized water) , ACS (2 mL) was added, the reaction was acidified by diluted hydrochloride acid to PH=5, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (E, 5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] -2, 2-difluoro-hex-3-enoic acid (15 mg, 23.94μmol, 78.36%yield, FREE BASE) as a white solid.

Into a solution of the compound from (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (25 mg, 45.40μmol) in Pyridine (1 mL) was added pentanoyl pentanoate (25.37 mg, 136.19 μmol) and DMAP (5.55 mg, 45.40μmol) . The reaction mixture was stirred at 22℃ for 16 hr. It was diluted with EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7-pentanoyloxy-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (4.9 mg, 7.72μmol, 17.00%yield, FREE BASE) as a white solid. 1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.70–7.48 (m, 4H) , 4.92 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 2.62–0.70 (m, 43H) , 0.67 (s, 3H) .
Into a solution of the compound from (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (110 mg, 199.75μmol) in DCM (844.92μL) was added 2-benzyloxyacetyl chloride (184.39 mg, 998.75μmol, 155.08μL) and DMAP (24.40 mg, 199.75μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 48 hours. It was diluted with EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (2-benzyloxyacetyl) oxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (18 mg, 25.76 μmol, 12.89%yield) as a white solid. 1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.64–7.43 (m, 4H) , 7.30 (d, J=4.2 Hz, 4H) , 5.06 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 4.60–4.48 (m, 2H) , 4.06 (d, J=16.3 Hz, 1H) , 3.85 (d, J=16.3 Hz, 1H) , 2.53 (t, J=13.8 Hz, 2H) , 2.40–0.76 (m, 33H) , 0.67 (s, 3H) .
Into a solution of the compound from (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (2-benzyloxyacetyl) oxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclo penta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (17 mg, 24.33μmol) in Methanol (3 mL) was added Palladium (2.59 mg, 24.33μmol) . The reaction mixture was stirred at 22℃ under H2 for 2 hr. When LCMS showed complete conversion, filtered and the filtrate was concentrated. The crude was purified by pre-HPLC to give the title compound (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-7- (2-hydroxyacetyl) oxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradeca hydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (3.5 mg, 5.75μmol, 23.64%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.67–7.53 (m, 4H) , 5.06 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 4.15 (d, J=17.0 Hz, 1H) , 3.87 (d, J=17.0 Hz, 1H) , 2.37 (dt, J=18.7, 10.2 Hz, 4H) , 2.18–0.78 (m, 33H) , 0.68 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (5 mg, 7.77μmol, 36.49%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 161. as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.84 (d, J=8.9 Hz, 1H) , 7.24 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 7.14 (ddd, J=8.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H) , 4.90 (q, J=3.0 Hz, 1H) , 3.14 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.56–2.22 (m, 4H) , 2.10–0.84 (m, 32H) , 0.66 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (7mg, 10.88μmol, 55.02%yield, FREE BASE) was prepared from Intermediate 3 following similar procedure as Example 161. as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H) , 7.11 (dq, J=8.8, 2.0 Hz, 1H) , 4.90 (q, J=3.1 Hz, 1H) , 2.91 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.44–2.15 (m, 4H) , 2.11–0.81 (m, 32H) , 0.66 (s, 3H) .
(5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (20 mg, 36.25 μmol) was dissolved in DCM (2 mL) , DMAP (4.43 mg, 36.25μmol) and VALERIC ANHYDRIDE (6.75 mg, 36.25 μmol) were added, the reaction was stirred under 25℃for 16 hours, the reaction was evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7-pentanoyloxy-3- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (8.1 mg, 12.74μmol, 35.14%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.83 (d, J=2.2, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.15 (dd, J=8.3, 2.3, 1H) , 7.80 (d, J=8.2, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 2.52 (t, J=13.7, 1H) , 2.32–1.91 (m, 9H) , 1.90–1.10 (m, 26H) , 1.08 (s, 3H) , 0.98 (d, J=6.5, 3H) , 0.94–0.87 (m, 1H) , 0.77–0.66 (m, 5H) .

(E, 5R) -5- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] -2, 2-difluoro-hex-3-enoic acid (30 mg, 47.87μmol) was dissolved in methanol (2 mL) , Pd/C (5 mg) was added, the reaction was stirred under 25℃and bubbled with hydrogen gas, the reaction was evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] -2, 2-difluoro-hexanoic acid (8.1 mg, 12.88μmol, 26.91%yield, FREE BASE) 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.76–7.49 (m, 4H) , 4.89 (s, 1H) , 2.58 (s, 1H) , 2.22–1.97 (m, 5H) , 1.92 (s, 3H) , 1.90–1.19 (m, 19H) , 1.06 (s, 3H) , 0.87 (d, J=6.5, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (3.5 mg, 5.57μmol, 11.63%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 785. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.81–7.54 (m, 4H) , 2.58 (t, J=13.8, 1H) , 2.20–2.01 (m, 3H) , 1.92 (s, 6H) , 1.90–1.14 (m, 22H) , 0.98 (d, J=6.5, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (3.5mg, 5.00μmol, 13.80%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 784. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.81 (d, J=2.2, 1H) , 7.99 (dd, J=8.2, 2.2, 1H) , 7.55 (dd, J=8.2, 0.8, 1H) , 7.41–7.16 (m, 4H) , 5.05 (d, J=3.1, 1H) , 4.55 (d, J=3.6, 2H) , 4.14 (d, J=16.4, 1H) , 3.92 (d, J=16.4, 1H) , 2.61 (t, J=13.7, 1H) , 2.34–1.94 (m, 6H) , 1.43 (d, J=9.5, 19H) , 1.08 (s, 4H) , 0.95 (d, J=6.5, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (7.5 mg, 10.92μmol, 30.13%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 784. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.84 (d, J=2.3, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.14 (dd, J=8.3, 2.3, 1H) , 7.82–7.77 (m, 1H) , 4.99 (d, J=3.1, 1H) , 3.54 (d, J=6.1, 2H) , 2.89 (ddd, J=16.6, 7.1, 4.6, 1H) , 2.78 (ddd, J=16.6, 7.8, 4.6, 1H) , 2.50 (s, 1H) , 2.33–1.16 (m, 31H) , 1.08 (s, 5H) , 0.98 (d, J=6.5, 3H) , 0.93–0.86 (m, 1H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (1.1mg, 1.66μmol, 4.59%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 784. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.82 (d, J=2.2, 1H) , 8.12 (d, J=8.4, 1H) , 7.78 (d, J=8.2, 1H) , 5.02 (s, 1H) , 2.46 (s, 2H) , 2.20 (q, J=7.4, 5H) , 2.13–1.90 (m, 6H) , 1.90–1.20 (m, 28H) , 1.08 (s, 4H) , 0.98 (d, J=6.5, 3H) , 0.73 (s, 4H) .
The title compound as a white solid (2.1mg, 3.37μmol, 9.29%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 784. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=8.84 (d, J=2.3, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.14 (dd, J=8.3, 2.3, 1H) , 7.82–7.77 (m, 1H) , 4.99 (d, J=3.1, 1H) , 3.54 (d, J=6.1, 2H) , 2.89 (ddd, J=16.6, 7.1, 4.6, 1H) , 2.78 (ddd, J=16.6, 7.8, 4.6, 1H) , 2.50 (s, 1H) , 2.33–1.16 (m, 31H) , 1.08 (s, 5H) , 0.98 (d, J=6.5, 3H) , 0.93–0.86 (m, 1H) , 0.73 (s, 3H) .
Step 725a. To a solution of methyl (R) -5- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (230 mg, 0.5 mmol) in pyridine (4 mL) were added 2-methoxyacetyl chloride (89 mg, 0.8 mmol) in DCM (1 mL) . The reaction was stirred at 25℃for 12 h. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL) . The combined organic phases were dried over Na2SO4 and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0 to 28%in 15 min to give methyl (R) -5- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (2-methoxyacetoxy) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (95 mg, 28%yield) as a yellow oil. ESI-MS m/z=513.3 [M+Na] +.
Step 725b. To a stirred solution of 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (87 mg, 0.4 mmol) in THF (4 mL) was added Mg(5 mg, 0.2 mmol) and I2 (5 mg, 0.02 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 50℃for 1 h. The above solution (1.8 mL) was added to a solution of methyl (R) -5-  ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7- (2-methoxyacetoxy) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (95 mg, 0.2 mmol) in THF (4 mL) at 0℃. The resulting mixture was stirred at 25℃under nitrogen atmosphere for 2 h. The reaction mixture was quenched with sat. NH4Cl aq. (10 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL) . The combined organic phases were dried over Na2SO4 and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0 to 23%in 12 min to give methyl (R) -5- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-7- (2-methoxyacetoxy) -10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (20 mg, 11%yield) as a white solid and methyl (R) -5- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-7- (2-methoxyacetoxy) -10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (25 mg, 16%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=559.3 [M+Na] +.
Step 725c. To a stirred solution of methyl (R) -5- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-7- (2-methoxyacetoxy) -10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (25 mg, 0.04 mmol) in THF (3 mL) was added aq. LiOH (0.1 mL, 0.2 mmol, 2 M/L) and MeOH (1 mL) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for 2 h. The mixture was acidified to pH 5-6 and extracted with EtOAc (10 mL) . The combined organic phases were dried over anhydrous Na2SO4 and then filtered. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xtimate 18C 21.2×250mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 70%to 80%in 10 min) to give (R) -5- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-7- (2-methoxyacetoxy) -10, 13-dimethyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoic acid (2.3 mg, 9%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=621.75 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.11 (brs, 0.5H) , 7.68 (m, 4H) , 4.89 (s, 1H) , 4.04 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 3.77 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 3.16 (s, 3H) , 2.40-2.37 (m, 1H) , 2.14-2.05 (m, 3H) , 1.96-1.86 (m, 2H) , 1.76-1.49 (m, 7H) , 1.41-1.11 (m, 14H) , 1.08-1.04 (m, 1H) , 0.99 (s, 3H) , 0.91 (d, J=4.0 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.60.
Step 730a. To a solution of methyl (R) -5- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (150 mg, 358.3μmol) in DCM (5 mL) were added pyridine (284 mg, 3583.0μmol) and propanoyl chloride (100 mg, 1074.9μmol) . The reaction was stirred at 25℃for 3 h. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic phases were dried over Na2SO4 and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0 to 50%in 15 min to give methyl (R) -5- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-7- (propionyloxy) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (170 mg, 84.96%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=497.2 [M+Na] +.
Step 730b. Mg (175 mg, 7162.0μmol) , I2 (19 mg, 71.6μmol) in THF (5 mL) were added in a nitrogen atmosphere to a 50 ml three-necked flask equipped with a stirring bar and a thermometer. After 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (1619 mg, 7162.0μmol) in THF (10 mL) was added, the mixture was stirred at 40℃for 1 h to produce a grignard compound (This part was named A) . To a solution of methyl (R) -5- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-7- (propionyloxy) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (170 mg, 358.1μmol) in THF (5 mL) was added Part A (1/4) under N2 atmosphere at 25℃for 1 h. The reaction mixture was quenched by saturated NH4Cl solution. The resulting mixture was extracted by EtOAc (30 mL×3) . The combined organic layers were washed by brine (30 mL) and filtered. After filtration, the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12  g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 50%in 15 min) to give methyl (R) -5- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7- (propionyloxy) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (124 mg, crude) as a yellow oil and methyl (R) -5- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7- (propionyloxy) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (70 mg, crude) as yellow oil. ESI-MS m/z=643.4 [M+Na] +.
Step 730c. To a solution of methyl (R) -5- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7- (propionyloxy) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoate (124 mg, 199.4μmol) in THF (2 mL) , MeOH (2 mL) and H2O (0.5 mL) was added LiOH. H2O (84 mg, 1994.0μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove most of THF and MeOH. The resulting mixture was acidified with aq. HCl (1M) to pH-5 before it was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Welch-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH3) ; Gradient: 25%to 55%in 9 min) to give (R) -5- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-7- (propionyloxy) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoic acid (9.7 mg, 8%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=605.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66–7.65 (m, 4H) , 4.89 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 2.44–2.37 (m, 1H) , 2.24–2.18 (m, 1H) , 2.12–2.01 (m, 4H) , 1.96–1.73 (m, 5H) , 1.69–1.49 (m, 5H) , 1.40–1.30 (m, 6H) , 1.28–1.03 (m, 8H) , 0.98 (s, 3H) , 0.93–0.89 (m, 6H) , 0.65 (s, 3H) . 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-60.59.
Step 758a. Into a solution of lithium; chloro (isopropyl) magnesium; chloride (1.3 M, 464.99μL) in THF (4.45 mL) , 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (164.42 mg, 604.49μmol, 88.83μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 1hr at 25℃. methyl (5R) -5- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-ethoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (54 mg, 120.90μmol, FREE BASE) was added, The resulting mixture was stirred for 2 hr at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. methyl (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-ethoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (13 mg, 21.93 μmol, 18.14%yield, FREE BASE) and methyl (5R) -5- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-ethoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (6 mg, 10.12 μmol, 8.37%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid.
Step 758b. Into a solution of methyl (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-ethoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a]  phenanthren-17-yl] hexanoate (13 mg, 21.93 μmol, FREE BASE) and methyl (5R) -5- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-ethoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (6 mg, 10.12μmol, FREE BASE) in Methanol (5 mL) and water (2 mL) , lithium; hydroxide; hydrate (9.20 mg, 219.31μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hr at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-ethoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (7.3 mg, 12.61μmol, 57.51%yield, FREE BASE) as a white solid. ESI-MS m/z=577.41 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 4.73 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 4.25–4.02 (m, 2H) , 2.65 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.43–2.21 (m, 2H) , 2.12–1.22 (m, 23H) , 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 1.14–1.06 (m, 2H) , 1.04 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (2.6mg, 4.49μmol, 20.48%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 758. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62 (s, 4H) , 4.74 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 4.33–4.13 (m, 2H) , 2.52 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.40–1.37 (m, 29H) , 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 1.32–1.00 (m, 6H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.90 (dd, J=11.4, 3.0 Hz, 1H) , 0.84 (s, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
Step 763a. Methyl (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (20 mg, 35.42μmol) was dissolved in DCM (2 mL) , DMAP (4.33 mg, 35.42μmol) was added, 2-methoxyacetyl chloride (5.77 mg, 53.12μmol) was added in one portion, the reaction was stirred under 25 ℃ for 16 hours, the reaction was evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the methyl (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-7- (2-methoxyacetyl) oxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (12 mg, 18.84μmol, 53.21%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 763b. methyl (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-7- (2-methoxyacetyl) oxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (11 mg, 17.27μmol) was dissolved in methanol (2 mL) , LiOH (4.14 mg, 172.74 μmol) in water (2 mL) was added, the reaction was stirred under 25℃for 3 hours, the reaction was acidified by diluted hydrochloride acid, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-7- (2-methoxyacetyl) oxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (3 mg, 4.82 μmol, 27.89%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.69 (d, J=8.3, 2H) , 7.63  (d, J=8.4, 2H) , 5.02 (d, J=3.1, 1H) , 4.02 (d, J=16.3, 1H) , 3.78 (d, J=16.3, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 2.56 (t, J=13.7, 1H) , 2.33 –1.10 (m, 31H) , 1.07 (s, 3H) , 0.98 (d, J=6.5, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (2-pyridyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (49 mg, 91.47μmol, FREE BASE) in Methanol (5 mL) , Pd/C (1.11 mg, 9.15μmol) was added under argon atmosphere. H2 was bubbled with balloon for several times. the resulting mixture was stirred for 16 hr. at 25℃. the reaction was filtered with celite and the volatile matter was removed by rotary evaporator, the residue was subject to purified by flash column chromatography on silica gel, eluted by dichloromethane: methanol=100: 1 to 5: 1, (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (2-pyridyl) ethyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (13 mg, 24.09μmol, 26.33%yield, FREE BASE) was afforded as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.42 (s, 1H) , 7.80–7.74 (m, 1H) , 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.28–7.21 (m, 1H) , 4.01 (s, 1H) , 3.68–3.62 (m, 1H) , 3.56 (t, J=8.6 Hz, 1H) , 2.81 (q, J=10.5, 9.5 Hz, 3H) , 2.27 (tq, J=20.9, 7.7, 7.0 Hz, 10H) , 2.16–1.52 (m, 54H) , 0.82 (d, J=1.0 Hz, 3H) , 0.71 (d, J=4.6 Hz, 6H) .
To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylphenyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (18 mg, 29.47μmol, FREE BASE) in Methanol (5 mL) Pd/C (3.58 mg, 29.47μmol) was added under argon atmosphere. H2 was bubbled with balloon for several times. the resulting mixture was stirred for 16 hr. at 25℃. the reaction was filtered with celite and the volatile matter was removed by rotary evaporator, the residue was subject to purified by flash column chromatography on silica gel, eluted by dichloromethane: methanol=100: 1 to 5: 1, (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylcyclohexyl) ethyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (2 mg, 3.22μmol, 10.93%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=619.52 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.28–7.16 (m, 1H) , 7.08 (d, J=0.6 Hz, 3H) , 4.85 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 2.62–2.53 (m, 2H) , 2.50–2.40 (m, 1H) , 2.36 (td, J=9.9, 4.8 Hz, 1H) , 2.29–2.12 (m, 2H) , 2.10–2.05 (m, 3H) , 2.05–1.02 (m, 40H) , 0.98 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.70 (s, 3H) .

To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (2-pyridyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (8 mg, 16.20μmol, FREE BASE) , Pd/C (1.11 mg, 9.15μmol) was added under argon atmosphere. H2 was bubbled with balloon for several times. the resulting mixture was stirred for 16 hr at 25℃. the reaction was filtered with celite and the volatile matter was removed by rotary evaporator, the residue was subject to purified by flash column chromatography on silica gel, eluted by dichloromethane : methanol = 100: 1 to 5: 1, (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (1-methyl-2-piperidyl) ethyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (1.3 mg, 2.51μmol, 15.49%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.80 (s, 1H) , 2.93 (s, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.49 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 2.25 (s, 1H) , 2.15–1.00 (m, 41H) , 1.00–0.89 (m, 7H) , 0.70 (s, 3H) .
To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylphenyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (18 mg, 29.47μmol, FREE BASE) in Methanol (5 mL) Pd/C (3.58 mg, 29.47μmol) was added under argon atmosphere. H2 was bubbled with balloon for several times. the resulting mixture was stirred for 16 hr. at 25℃. the reaction was filtered with celite and the volatile matter was removed by rotary evaporator, the residue was subject to purified by flash column chromatography on silica gel, eluted by dichloromethane: methanol=100: 1 to 5: 1, (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylcyclohexyl) ethyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (1.2 mg, 2.07μmol, 6.55%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=577.48 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.30–7.16 (m, 1H) , 7.09 (s, 3H) , 3.80 (s, 1H) , 2.58 (t, J=8.5 Hz, 2H) , 2.52–2.31 (m, 3H) , 2.25 (ddd, J=15.7, 9.4, 6.9 Hz, 1H) , 2.09–1.01 (m, 44H) , 0.95 (t, J=3.3 Hz, 6H) , 0.89 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 0.70 (s, 3H) .
To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (2-pyridyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (49 mg, 91.47μmol, FREE BASE) in Methanol (5 mL) , Pd/C (1.11 mg, 9.15μmol) was added under argon  atmosphere. H2 was bubbled with balloon for several times. the resulting mixture was stirred for 16 hr at 25℃. the reaction was filtered with celite and the volatile matter was removed by rotary evaporator, the residue was subject to purified by flash column chromatography on silica gel, eluted by dichloromethane: methanol=100: 1 to 5: 1, (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (2, 3, 4, 5-tetrahydropyridin-6-yl) ethyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (5.7 mg, 9.43μmol, 10.39%yield, 90%purity, FREE BASE) was afforded as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.35 (s, 1H) , 3.29–3.21 (m, 1H) , 3.20–3.09 (m, 1H) , 2.38–2.10 (m, 5H) , 2.09–1.98 (m, 5H) , 1.97–1.03 (m, 31H) , 1.03–0.94 (m, 7H) , 0.93–0.79 (m, 1H) , 0.71 (s, 3H) .
To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (2-pyridyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (49 mg, 91.47μmol, FREE BASE) in Methanol (5 mL) , Pd/C (1.11 mg, 9.15μmol) was added under argon atmosphere. H2 was bubbled with balloon for several times. the resulting mixture was stirred for 16 hr at 25℃. the reaction was filtered with celite and the volatile matter was removed by rotary evaporator, the residue was subject to purified by flash column chromatography on silica gel, eluted by dichloromethane: methanol=100: 1 to 5: 1, (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (2-piperidyl) ethyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (4.9 mg, 8.08μmol, 8.90%yield, 90%purity, FREE BASE) was afforded as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.65 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 3.09–2.88 (m, 2H) , 2.32–1.03 (m, 60H) , 1.03–0.94 (m, 10H) , 0.93–0.80 (m, 4H) , 0.71 (s, 3H) .
To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylphenyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (18 mg, 29.47μmol, FREE BASE) in Methanol (5 mL) Pd/C (3.58 mg, 29.47μmol) was added under argon atmosphere. H2 was bubbled with balloon for several times. the resulting mixture was stirred for 16 hr at 25℃. the reaction was filtered with celite and the volatile matter was removed by rotary evaporator, the residue was subject to purified by flash column chromatography on silica gel, eluted by dichloromethane: methanol=100: 1 to 5: 1, (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylcyclohexyl) ethyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (2.0 mg, 3.22μmol, 10.93%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=619.52 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.30–7.12 (m, 1H) , 7.08 (s, 4H) , 4.87–4.81 (m, 2H) , 2.63–2.54 (m, 2H) , 2.45 (s, 1H) , 2.37–2.14 (m, 4H) , 2.12–1.93 (m, 8H) , 1.93–1.07 (m, 48H) , 1.03–0.95 (m, 7H) , 0.93–0.82 (m, 2H) , 0.71 (s, 3H) .

To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylphenyl) ethynyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (18 mg, 31.65μmol, FREE BASE) in Methanol (5 mL) Pd/C (3.84 mg, 31.65μmol) was added under argon atmosphere. H2 was bubbled with balloon for several times. the resulting mixture was stirred for 16 hr at 25℃. the reaction was filtered with celite and the volatile matter was removed by rotary evaporator, the residue was subject to purified by flash column chromatography on silica gel, eluted by dichloromethane: methanol=100: 1 to 5: 1, (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- [2- (4-phenylcyclohexyl) ethyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (1.2 mg, 2.07μmol, 6.55%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=577.43 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.77–7.16 (m, 2H) , 7.09 (s, 3H) , 3.80 (s, 1H) , 3.65 (d, J=0.8 Hz, 1H) , 2.63–2.53 (m, 2H) , 2.46 (t, J=13.7 Hz, 2H) , 2.38–2.13 (m, 4H) , 2.14–1.04 (m, 68H) , 1.02–0.94 (m, 7H) , 0.94–0.81 (m, 6H) , 0.70 (d, J=2.3 Hz, 3H) .
Step 798a: methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (2-cyclohexylethynyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 180.25μmol) was dissolved in Methanol (5 mL) , and Palladium, 10%on carbon, Type 487, dry (3.84 mg, 36.05 μmol) was added, and the reaction was bubbled under hydrogen gas for 24 hours, the reaction was filtrated, the filtrate was evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography (PE: EA=3: 1) to afford the methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (2-cyclohexylethyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (40 mg, 71.58 μmol, 39.71%yield, FREE BASE) as a yellow oil.
Step 798b: methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (2-cyclohexylethyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (40 mg, 71.58 μmol) was dissolved in Methanol (5 mL) and water (5 mL) , and LiOH (51.43 mg, 2.15 mmol) was added, and the reaction was stirred under 80℃for 16 hours. the reaction was acidified by diluted HCl solution, and extracted with DCM, and the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (2-cyclohexylethyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (12 mg, 22.03μmol, 30.77%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=4.84 (d, J=3.6, 1H) , 2.37–2.28 (m, 1H) , 2.24–2.14 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 2.03–1.01 (m, 40H) , 1.00–0.84 (m, 9H) , 0.70 (s, 3H) .

Methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (2-cyclohexylethyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (40 mg, 71.58μmol) was dissolved in Methanol (5 mL) and water (5 mL) , and LiOH (51.43 mg, 2.15 mmol) was added, and the reaction was stirred under 80℃for 16 hours. the reaction was acidified by diluted HCl solution, and extracted with DCM, and the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (2-cyclohexylethyl) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (10 mg, 19.89μmol, 27.79%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=3.78 (s, 1H) , 2.46–2.27 (m, 2H) , 2.25–2.10 (m, 1H) , 2.08–1.04 (m, 39H) , 1.05–0.82 (m, 10H) , 0.69 (d, J=2.1, 3H) .
Step 801a: Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (80 mg, 145.79μmol, FREE BASE) in MeOH (5 mL) was added Pd/C (88.53 mg, 728.93μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 72 hr. It was diluted with EtOAc and filtered with celite. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel to give methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (50 mg, 90.45μmol, 62.04%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 801b: Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (55 mg, 99.50μmol, FREE BASE) in MeOH (3 mL) and water (3 mL) was addedSodium hydroxide, flake, 98%(39.80 mg, 994.97μmol, 18.68μL) ) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hr. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via prep-HPLC (C18, acetonitrile/water) to give (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (42.2 mg, 78.33μmol, 78.72%yield, FREE BASE) as a white solid and (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (11.9 mg, 23.96μmol, 24.08%yield, FREE BASE) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.28 (dd, J=8.2, 6.9 Hz, 2H) , 7.19 (dt, J=7.9, 1.9 Hz, 3H) , 4.86 (q, J=3.1 Hz, 1H) , 2.65 (dd, J=10.0, 6.9 Hz, 2H) , 2.40 (ddd, J=15.5, 10.3, 5.0 Hz, 1H) , 2.25 (ddd, J=15.8, 9.8, 6.3 Hz, 1H) , 2.20–2.12 (m, 1H) , 2.07 (s, 3H) , 2.04–1.74 (m, 9H) , 1.64–1.23 (m, 15H) , 1.23–1.02 (m, 4H) , 0.94 (d, J=5.7 Hz, 6H) , 0.65 (s, 3H) .
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.29 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 7.19 (dd, J=17.9, 7.4 Hz, 3H) , 3.86 (s, 1H) , 2.67 (t, J =8.6 Hz, 2H) , 2.49–2.17 (m, 4H) , 2.06–1.78 (m, 10H) , 1.66–1.40 (m, 13H) , 1.21–1.04 (m, 6H) , 1.02–0.89 (m, 6H) , 0.67 (s, 3H) .
Into a solution of the compound from methyl 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3, 10, 13-trimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetate (26 mg, 50.03μmol) in Tetrahydrofuran, 99.9% (2 mL) , Methanol (0.5 mL) was added 5N NaOH (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2hr. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated to give the title compound 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3, 10, 13-trimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetic acid (22 mg, 43.51μmol, 86.96%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=504.61 (M-H) -. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ4.90–4.72 (m, 1H) , 3.97–3.77 (s, 2H) , 2.32–2.16 (m, 2H) , 2.15–1.02 (m, 33H) , 0.95–0.83 (m, 6H) .
Step 804a: To a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 223.91μmol, FREE BASE) inTHF (10 mL) and water 10 ml was added Benzylmagnesiumbromide (87.47 mg, 447.81μmol) and stirred at -78-0℃for 4 hours. Then it was evaporated at 40℃and purified by FLASH (acetone: PE=0-100%1 h) to get methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-benzyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (65 mg, 120.65μmol, 53.88%yield, FREE BASE) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 804b: To a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-benzyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (67 mg, 124.36μmol, FREE BASE) in methanol (5 mL) was added lithium hydroxide (14.89 mg, 621.80μmol) and stirred at  25 deg for 16 hours. Then it was evaporated at 40 deg and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-benzyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (54 mg, 102.91μmol, 82.75%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.41–6.88 (m, 5H) , 4.82 (s, 1H) , 2.71 (d, J=6.7 Hz, 2H) , 2.42–1.98 (m, 5H) , 1.73–1.31 (m, 8H) , 1.11–0.89 (m, 5H) , 0.69 (d, J=8.3 Hz, 3H) .
To a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-benzyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (18 mg, 33.41 μmol, FREE BASE) in methanol (5 mL) was added lithium hydroxide (4.00 mg, 167.05μmol) and stirred at 25℃for 16 hours. Then it was evaporated at 40 deg and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-benzyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (3.6 mg, 6.86μmol, 20.53%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.22 (s, 5H) , 4.84 (s, 1H) , 2.81 (s, 2H) , 2.26–1.68 (m, 13H) , 1.20 (dt, J=81.2, 58.5 Hz, 25H) , 0.70 (s, 3H) .
Step 806a: To a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 211.57μmol, FREE BASE) in DMF (20.01 mL) and water 10 ml was added CuI (12.09 mg, 63.47μmol, 2.15 μL) and stirred at 100 deg for 4 hours. Then it was evaporated at 40℃and purified by FLASH (acetone: PE=0-100%1 h) to get methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (1-benzyltriazol-4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (64 mg, 105.64μmol, 49.93%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 806b: To a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (1-benzyltriazol-4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (64 mg, 105.64μmol, FREE BASE) in methanol (5 mL) was added lithium hydroxide (12.65 mg, 528.22μmol) and stirred at 25 deg for 16 hours. Then it was evaporated at 40 ℃ and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (1-benzyltriazol-4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (53 mg, 89.56μmol, 84.78%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.96 (s, 1H) , 7.33 (dt, J=8.0, 4.6 Hz, 5H) , 5.58 (s, 2H) , 4.83 (s, 1H) , 2.47–1.32 (m, 32H) , 1.02–0.80 (m, 9H) , 0.70 (s, 4H) .

To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (1-benzyltriazol-4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (10 mg, 16.90μmol, FREE BASE) in Methanol (10 mL) was added NaOH (6.76 mg, 168.98μmol, 3.17μL) and stirred at 60℃for 16 hours. Then it was evaporated at 40℃and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (1-benzyltriazol-4-yl) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (4.1 mg, 7.46μmol, 44.14%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.00 (s, 1H) , 7.39–7.27 (m, 6H) , 5.59 (s, 2H) , 4.83 (s, 1H) , 3.80 (s, 1H) , 2.73 (d, J=23.8 Hz, 1H) , 2.23–1.62 (m, 17H) , 1.47 (m, 37H) , 1.25–1.02 (m, 3H) , 0.83 (d, J=18.0 Hz, 3H) , 0.68 (s, 4H) .
Step 807a: Into a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (39 mg, 72.39μmol, FREE BASE) and methyl 2-aminoacetate (13.63 mg, 108.58μmol) in DMF (2 mL) was added EDC (27.75 mg, 144.78μmol) , DMAP (1.77 mg, 14.48μmol) and N, N-diethylethanamine (21.98 mg, 217.17μmol, 30.27 μL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hr. It was diluted with EtOAc and washed with water. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel to give methyl 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetate (10 mg, 16.40μmol, 22.65%yield, FREE BASE) as a white solid used in next step.
Step 807b: Into a solution of methyl 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetate (15 mg, 24.60μmol, FREE BASE) in THF (1 mL) , and water (1 mL) was added Lithium hydroxide monohydrate, 98% (10.32 mg, 245.97μmol, 6.83μL) . The reaction mixture was stirred at 40℃ for l hr. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica gel to give 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (2-phenylethyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetic acid (9 mg, 15.11μmol, 61.41%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.26–7.20 (m, 2H) , 7.20–7.15 (m, 2H) , 7.15–7.09 (m, 1H) , 4.85 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 2.62 (dd, J=9.8, 7.3 Hz, 2H) , 2.38–2.14 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) , 1.90–1.72 (m, 4H) , 1.62–1.06 (m, 25H) , 0.98 (t, J=3.2 Hz, 6H) , 0.70 (s, 3H) .

To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylbut-1-ynyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (15 mg, 26.65μmol, FREE BASE) in Methanol (5 mL) Pd/C (3.84 mg, 31.65μmol) was added under argon atmosphere. H2 was bubbled with balloon for several times. the resulting mixture was stirred for 16 hr at 25℃. The reaction was filtered with celite and the volatile matter was removed by rotary evaporator, the residue was subject to purified by flash column chromatography on silica gel, eluted by dichloromethane: methanol=100: 1 to 5: 1, (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylbutyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (6.2 mg, 10.94μmol, 41.04%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=565.17. [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.24 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.19–7.09 (m, 3H) , 4.84 (s, 1H) , 3.65 (d, J=1.3 Hz, 1H) , 2.63 (t, J=7.7 Hz, 2H) , 2.40–2.26 (m, 1H) , 2.25–2.09 (m, 2H) , 2.08–1.35 (m, 29H) , 1.27–0.99 (m, 9H) , 1.00–0.86 (m, 9H) , 0.70 (d, J=1.6 Hz, 3H) .
Into a solution of the compound from 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3, 10, 13-trimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetic acid (15 mg, 29.66μmol) in Tetrahydrofuran, 99.9% (997.23μL) , methanol (498.61μL) , and water (498.61μL) was added Sodium hydroxide (23.73 mg, 593.26μmol, 11.14μL) . The reaction mixture was stirred at 80℃ for 24 hr. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by pre-HPLC to give the title compound 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-3, 10, 13-trimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetic acid (6 mg, 12.94μmol, 43.63%yield) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ3.79 (m, 3H) , 2.45–0.80 (m, 35H) , 0.69 (s, 3H) .
To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-benzyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (8.87 mg, 16.90μmol,  FREE BASE) in Methanol (10 mL) was added NaOH (6.76 mg, 168.98μmol, 3.17μL) and stirred at 60 deg for 16 hours. Then it was evaporated at 40℃and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-benzyl-3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (4 mg, 8.29μmol, 49.04%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ8.00 (s, 1H) , 7.39–7.27 (m, 6H) , 5.59 (s, 2H) , 4.83 (s, 1H) , 3.80 (s, 1H) , 2.73 (d, J=23.8 Hz, 1H) , 2.23–1.62 (m, 17H) , 1.47 (m, 37H) , 1.25–1.02 (m, 3H) , 0.83 (d, J=18.0 Hz, 3H) , 0.68 (s, 4H) .
Step 812a: To a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-ethynyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 211.57μmol, FREE BASE) in DMF (20.01 mL) and water 10 ml was added CuI (12.09 mg, 63.47μmol, 2.15 μL) and stirred at 100 deg for 4 hours. Then it was evaporated at 40 deg and purified by FLASH (acetone: PE=0-100%1 h) to get methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (1-benzyltriazol-4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (64 mg, 105.64μmol, 49.93%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 812b: To a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (1-benzyltriazol-4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (64 mg, 105.64μmol, FREE BASE) in methanol (5 mL) was added lithium hydroxide (12.65 mg, 528.22μmol) and stirred at 25 deg for 16 hours. Then it was evaporated at 40 deg and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (1-benzyltriazol-4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (53 mg, 89.56μmol, 84.78%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 812c: To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (1-benzyltriazol-4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (53 mg, 89.56μmol, FREE BASE) in DCM (9.99 mL) was added BOP (79.22 mg, 179.12μmol) (20 uL) and stirred at 80 deg for 4 hours. Then it was evaporated at 40 deg and purified by FLASH (acetone: PE=0-100%1 h) to get methyl 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (1-benzyltriazol-4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetate (31 mg, 46.77μmol, 52.22%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 812d: To a solution of methyl 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (1-benzyltriazol-4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetate (35 mg, 52.80μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) was added lithium hydroxide (6.32 mg, 264.01μmol) and stirred at 25 deg for 16 hours. Then it was evaporated at 40℃and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (1-benzyltriazol-4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro  cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetic acid (21 mg, 32.37μmol, 61.30%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.96 (s, 1H) , 7.32 (m, 5H) , 5.58 (s, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 2.49–1.07 (m, 32H) , 1.04–0.78 (m, 8H) , 0.70 (s, 3H) .
Step 813a: To a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 223.91μmol, FREE BASE) inTHF (10 mL) and water 10 ml was added Benzylmagnesiumbromide (87.47 mg, 447.81μmol) and stirred at -78-0 deg for 4 hours. Then it was evaporated at 40 deg and purified by FLASH (acetone: PE=0-100%1 h) to get methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-benzyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (65 mg, 120.65μmol, 53.88%yield, FREE BASE) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 813b: To a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-benzyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (67 mg, 124.36μmol, FREE BASE) in methanol (5 mL) was added lithium hydroxide (14.89 mg, 621.80μmol) and stirred at 25 deg for 16 hours. Then it was evaporated at 40 deg and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-benzyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (54 mg, 102.91μmol, 82.75%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 813c: To a solution of (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-benzyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (54 mg, 102.91μmol, FREE BASE) in DCM (10 mL) was added BOP (91.03 mg, 205.82μmol) (20 uL) and stirred at 80 deg for 4 hours. Then it was evaporated at 40 deg and purified by FLASH (acetone: PE=0-100%1 h) to get methyl 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-benzyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetate (26 mg, 43.64 μmol, 42.40%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 813d: To a solution of methyl 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-benzyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl]  pentanoyl] amino] acetate (26 mg, 43.64μmol, FREE BASE) in methanol (10 mL) was added lithium hydroxide (5.23 mg, 218.19μmol) and stirred at 25 deg for 16 hours. Then it was evaporated at 40 deg and adjusted to PH-3, purified by FLASH (MeOH: DCM=0-10%1 h) to get 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-benzyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetic acid (17 mg, 29.22μmol, 66.96%yield, FREE BASE) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.34–7.13 (m, 5H) , 4.82 (m, 1H) , 3.88 (m, 2H) , 2.70 (t, J=9.9 Hz, 2H) , 2.37–2.04 (m, 8H) , 1.75–1.28 (m, 22H) , 0.97 (m, 7H) , 0.68 (s, 4H) .
Step 814a: methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (2-cyclohexylethynyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 180.25μmol) was dissolved in methanol (5 mL) , Palladium, 10%on carbon, dry (3.84 mg, 36.05μmol) was added, the reaction was bubbled under hydrogen gas for 24 hours. After the SM was consumed, the reaction was filtrated, the filtrate was evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography (PE: EA=3: 1) to afford the methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (2-cyclohexylethyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (40 mg, 71.58μmol, 39.71%yield, FREE BASE) as a yellow oil.
Step 814b: methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (2-cyclohexylethyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (40 mg, 71.58 μmol) was dissolved in methanol (5 mL) and water (5 mL) , LiOH (51.43 mg, 2.15 mmol) was added, the reaction was stirred under 80℃for 16 hours. the reaction was acidified by diluted HCl solution, and extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (2-cyclohexylethyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (12 mg, 22.03 μmol, 30.77%yield, FREE BASE) and (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (2-cyclohexylethyl) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (10 mg, 19.89μmol, 27.79%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 814c: (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (2-cyclohexylethyl) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (50.40 mg, 100.25 μmol) was dissolved in DMF (1.99 mL) , HATU (76.24 mg, 200.51μmol) and TEA (20.29 mg, 200.51μmol, 27.95 μL) were added, the reaction was stirred under 25℃for 10 min, methyl 2-aminoacetate (17.86 mg, 200.51 μmol) was added, the reaction was stirred under 25℃for 16 hours, the reaction was evaporated to afford the crude, the crude was added with water, and extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the another crude, and the crude was purified by column chromatography to afford methyl 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (2-cyclohexylethyl) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetate (25 mg, 43.57μmol, 43.46%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 814d: methyl 2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (2-cyclohexylethyl) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetate  (20.00 mg, 34.85μmol) was dissolved in methanol (3 mL) , and water (3 mL) , sodium hydroxide (6.97 mg, 174.26 μmol, 3.27μL) was added, the reaction was stirred under 25℃for 16 hours, the reaction was acidified by diluted HCl solution and extracted with DCM. the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the2- [ [ (4R) -4- [ (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- (2-cyclohexylethyl) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoyl] amino] acetic acid (8 mg, 14.29μmol, 41.00%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=3.78 (s, 1H) , 3.74 (s, 2H) , 2.39 (t, J=13.4, 1H) , 2.35–2.25 (m, 1H) , 2.22–2.10 (m, 1H) , 2.05–1.89 (m, 4H) , 1.73 (d, J=10.2, 7H) , 1.56–1.12 (m, 27H) , 1.01–0.91 (m, 8H) , 0.69 (s, 3H) . LCMS (ESI) calcd for [M-H] -558.79, found 558.33
The title compound as a white solid (3.4 mg, 6.14μmol, 48.77%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 814. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.26–7.21 (m, 2H) , 7.20–7.16 (m, 2H) , 7.15–7.09 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 2.62 (t, J=8.6 Hz, 2H) , 2.47 (t, J=13.7 Hz, 1H) , 2.31 (ddd, J=18.4, 9.3, 4.0 Hz, 1H) , 2.20–2.11 (m, 1H) , 2.05–1.91 (m, 5H) , 1.84–1.69 (m, 6H) , 1.60–1.41 (m, 10H) , 1.41–1.30 (m, 7H) , 1.25–1.06 (m, 4H) , 1.00–0.97 (m, 6H) , 0.95 (s, 3H) , 0.69 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (38 mg, 64.21μmol, 86.45%yield) was prepared following similar procedure as Example 812. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.73 (s, 1H) , 7.45–7.23 (m, 5H) , 5.57-5.54 (s, 2H) , 2.59 (t, J=13.9 Hz, 1H) , 2.38–2.27 (m, 1H) , 2.24–2.14 (m, 1H) , 2.09–1.94 (m, 4H) , 1.94–1.06 (m, 24H) , 1.06–0.91 (m, 6H) , 0.71 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (9.7 mg, 17.64μmol, 69.61%yield) was prepared following similar procedure as Example 809. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ7.76 (s, 1H) , 7.47–7.21 (m, 5H) , 5.55 (s, 2H) , 2.75 (t, J=14.0 Hz, 1H) , 2.46–2.13 (m, 2H) , 2.11–0.83 (m, 32H) , 0.70 (s, 3H) .

Step 818a: Into a solution of the compound from tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate (93.72 mg, 447.81 μmol) in Tetrahydrofuran (5 mL) was added n-Butyllithium (2.5 M, 134.34μL) at -78℃. The reaction mixture was stirred at -78℃ under N2 for lhr. The mixture was stirred at -78℃ for 2hr and was quenched by ammonium chloride aqueous solution. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the by-product methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-butyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (30 mg, 59.44μmol, 26.55%yield) as a white solid.
Step 818b: Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-butyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (30 mg, 59.44μmol) in Methanol (0.2 mL) , Tetrahydrofuran (2 mL) was added NaOH (5 M, 1.19 mL) . The reaction mixture was stirred at 22℃ for 2 hr. t was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-butyl-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (7 mg, 14.26μmol, 24.00%yield) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ4.87–4.82 (m, 1H) , 2.40–2.10 (m, 2H) , 2.09–1.95 (m, 6H) , 1.91–1.03 (m, 27H) , 1.02–0.85 (m, 10H) , 0.70 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (5 mg, 9.28μmol, 51.30%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 801. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.32–7.26 (m, 2H) , 7.21–7.16 (m, 3H) , 4.88 (t, J =3.1 Hz, 1H) , 2.78–2.65 (m, 2H) , 2.44–2.20 (m, 3H) , 2.12–1.95 (m, 7H) , 1.85–1.57 (m, 10H) , 1.50–1.22 (m, 18H) , 0.98 (s, 3H) , 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.66 (s, 3H) .

Step 820a: Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-hydroxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (50 mg, 123.58μmol, FREE BASE) in Pyridine (3 mL) , methanesulfonyl chloride (56.63 mg, 494.34μmol, 38.34μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hr at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. methyl (4R) -4- [ (5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-7-methylsulfonyloxy-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (46 mg, 95.30μmol, 77.12%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid.
Step 820b: Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 7S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-7-methylsulfonyloxy-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (30 mg, 62.15 μmol, FREE BASE) in HFIP (3 mL) , tetrabutylammonium; fluoride (162.51 mg, 621.54μmol, 179.97μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hr at 70℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. methyl (4R) -4- [ (5S, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (13 mg, 33.63μmol, 54.11%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid.
Step 820c: Into a solution of methyl (4R) -4- [ (5R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (21.87 mg, 56.57μmol, FREE BASE) and methyl (4R) -4- [ (5S, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (21.87 mg, 56.57μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) , 4-Biphenylmagnesium bromide (0.5 M, 226.28μL) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hr at -20℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1 to afford methyl (4R) -4- ( (3S, 5S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (13 mg, 24.04μmol, FREE BASE) was afforded as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 820d: Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5S, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (9 mg, 16.64 μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) and water (2 mL) , lithium; hydroxide (1.99 mg, 83.21μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hr at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃. The water phase was extracted with DCM as  three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol= 100: 1 to 10: 1. (4R) -4- [ (3S, 5S, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (3.7 mg, 7.02μmol, 42.21%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.64–7.49 (m, 6H) , 7.42 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 2H) , 7.34–7.28 (m, 1H) , 5.62–5.53 (m, 1H) , 5.48 (d, J=10.1 Hz, 1H) , 2.53 (d, J=22.0 Hz, 1H) , 2.42–1.12 (m, 22H) , 1.09–0.95 (m, 6H) , 0.91 (dd, J=12.3, 7.2 Hz, 1H) , 0.77 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (5.2 mg, 9.87μmol, 41.07%yield, FREE BASE) was prepared following similar procedure as Example 820. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.63 (d, J=7.4 Hz, 6H) , 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.32 (t, J =7.4 Hz, 1H) , 5.60 (ddd, J=10.1, 4.7, 2.5 Hz, 1H) , 5.51 (d, J=10.1 Hz, 1H) , 2.49 (d, J=13.4 Hz, 1H) , 2.44–0.66 (m, 29H) , 0.59 (s, 3H) .
Step 822a: Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (20 mg, 33.29μmol, FREE BASE) in THF (1.92 mL) , iodomethane (236.24 mg, 1.66 mmol, 103.61 μL) , Sodium hydride (3.99 mg, 166.44μmol) were added under nitrogen atmosphere orderly in sealed tube. The resulting mixture was stirred for 2 hr at 90℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, pour into water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times, the organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-methoxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (13 mg, 21.14 μmol, 63.52%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ7.65–7.55 (m, 4H) , 7.50–7.40 (m, 4H) , 7.37–7.31 (m, 1H) , 4.91 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 2.45–2.30 (m, 2H) , 2.22 (ddd, J=15.6, 9.8, 6.4 Hz, 1H) , 2.09–1.93 (m, 5H) , 1.91–1.04 (m, 21H) , 1.03 (s, 3H) , 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.67 (s, 3H) .
Step 822b: Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-methoxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (13 mg, 21.14μmol, FREE BASE) in THF (5 mL) and water (2 mL) , lithium; hydroxide (2.53 mg, 105.72μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hr at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column  chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol = 100: 1 to 10: 1. (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-methoxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (8.2 mg, 13.65μmol, 64.55%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=599.59. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.70–7.55 (m, 4H) , 7.51–7.37 (m, 4H) , 7.35–7.28 (m, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.43 (t, J=13.8 Hz, 1H) , 2.32 (ddd, J=15.2, 9.7, 5.2 Hz, 1H) , 2.19 (ddd, J=15.6, 9.4, 6.8 Hz, 1H) , 2.13–1.08 (m, 25H) , 1.05 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.89 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 0.71 (s, 3H) .
Step 823a: methyl (4R) -4- [dimethyl (dioxo) -BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoate (50 mg, 119.46 μmol) was dissolved in THF (4.52 mL) , the reaction was stirred under 0℃, bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (0.5 M, 477.82μL) was added, the reaction was stirred under 0℃for 3 hours, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford methyl (4R) -4- [hydroxy-dimethyl-oxo- (4-phenylphenyl) -BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoate (25 mg, 43.65μmol, 36.54%yield) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 823b: methyl (4R) -4- [hydroxy-dimethyl-oxo- (4-phenylphenyl) -BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoate (20 mg, 34.92μmol) was dissloved in methanol (5 mL) and water (5 mL) , the LiOH (16.72 mg, 698.36 μmol) was added, the reaction was stirred under 25℃for 4 hours, the reaction was acidfied by diluted hydrochloride acid to Ph=4. the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (4R) -4- [hydroxy-dimethyl-oxo- (4-phenylphenyl) -BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoic acid (8 mg, 14.32μmol, 41.00%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.69–7.57 (m, 6H) , 7.43 (dd, J=8.4, 6.9, 2H) , 7.36–7.25 (m, 1H) , 4.57–4.39 (m, 1H) , 3.27–3.18 (m, 1H) , 2.44–2.28 (m, 4H) , 2.29–2.12 (m, 2H) , 2.07–1.73 (m, 8H) , 1.71–1.55 (m, 3H) , 1.54–1.19 (m, 7H) , 1.03 (s, 4H) , 0.97 (d, J=6.5, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
The title compound as a white solid (3.2 mg, 5.74μmol, 16.40%yield) was prepared following similar procedure as Example 823. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.70–7.54 (m, 6H) , 7.42 (dd, J=8.4, 6.9, 2H) , 7.37–7.20 (m, 1H) , 3.47 (t, J=10.2, 1H) , 3.09 (d, J=14.1, 1H) , 2.43–2.13 (m, 4H) , 1.95 (dt, J=59.8, 14.4, 9H) , 1.76–1.14 (m, 14H) , 1.09–0.93 (m, 6H) , 0.90 (s, 1H) , 0.73 (s, 3H) .
Step 825a. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (300 mg, 772.04μmol, FREE BASE) in DCM (10 mL) was added (1, 1-diacetoxy-3-oxo-1, 2-benziodoxol-1-yl) acetate (654.90 mg, 1.54 mmol) . The reaction mixture was stirred at 22℃ for 1 hour. It was diluted with EtOAc and quenched with Na2SO3 aqueous and NaHCO3 aqueous. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica to give methyl (4R) -4- [ (8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (140 mg, 362.16μmol, 46.91%yield, FREE BASE) as a white solid. used in next step immediately.
Step 825b. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (142 mg, 367.34μmol, FREE BASE) in THF (10 mL) was added bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (189.11 mg, 734.67μmol, FREE BASE) . The reaction mixture was stirred at 0℃ for 4 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to quenched with NH4Cl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica to give methyl (4R) -4- [ (3R, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (60 mg, 110.95μmol, 30.20%yield, FREE BASE) as a white solid. used in next step and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 825c. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3R, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (60 mg, 110.95 μmol, FREE BASE) in THF (2 mL) , and water (2 mL) was added Lithium hydroxide powder, reagent grade (18.60 mg, 776.67μmol) . The reaction mixture was stirred at 22℃ for 5 hr. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via prep-HPLC (C18, acetonitrile/water) to give (4R) -4- [ (3R, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (10 mg, 18.98μmol, 17.11%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.73–7.67 (m, 2H) , 7.62–7.57 (m, 2H) , 7.56–7.51 (m, 2H) , 7.48–7.40 (m, 2H) , 7.37–7.31 (m, 1H) , 5.64–5.37 (m, 1H) , 2.94–2.72 (m, 2H) , 2.38 (ddd, J=15.6, 10.2, 5.2 Hz, 1H) , 2.24 (ddd, J=15.9, 9.8, 6.4 Hz, 1H) , 2.19–1.27 (m, 22H) , 1.12 (s, 3H) , 1.10–0.96 (m, 4H) , 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.68 (s, 3H) .

Step 826a. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (142 mg, 367.34μmol, FREE BASE) in THF (10 mL) was added bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (189.11 mg, 734.67μmol, FREE BASE) . The reaction mixture was stirred at 0℃ for 4 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to quenched with NH4Cl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via column chromatography on silica to give methyl (4R) -4- [ (3S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (24 mg, 44.38μmol, 12.08%yield, FREE BASE) as a white solid. used in next step and the 3-site chiral hydroxy isomer.
Step 826b. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (24 mg, 44.38 μmol, FREE BASE) in THF (3 mL) , water (1 mL) , and MeOH (2 mL) was added Lithium hydroxide powder, reagent grade (10.63 mg, 443.81μmol) . The reaction mixture was stirred at 50℃ for 2 hours. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified via prep-HPLC (C18, acetonitrile/water) to give (4R) -4- [ (3S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (10 mg, 18.98μmol, 42.78%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67–7.60 (m, 2H) , 7.57 (s, 4H) , 7.43 (dd, J=8.3, 6.9 Hz, 2H) , 7.36–7.28 (m, 1H) , 5.22 (d, J=4.7 Hz, 1H) , 2.74–2.60 (m, 1H) , 2.27–2.17 (m, 1H) , 2.01–1.89 (m, 5H) , 1.78 (t, J=11.6 Hz, 1H) , 1.73–1.50 (m, 7H) , 1.48–1.33 (m, 3H) , 1.22 (d, J=3.0 Hz, 6H) , 1.08–0.99 (m, 6H) , 0.88 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
Step 827a. To a solution of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-acetoxy-10, 13-dimethyl-7-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (3.0 g, 6.7 mmol) in methanol (20 mL) and THF  (20 mL) was added sodium borohydride (305 mg, 8.1 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0℃for 2 hours. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NH4Cl (50 mL) at 0℃. and then extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (30 g silica gel column, EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0%to 30%in 20 min) to give methyl (4R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-acetoxy-7-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (2.8 g, 83%yield) as a colorless oil. ESI-MS m/z=471.3 [M+Na] +.
Step 827b. To a solution of methyl (4R) -4- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-acetoxy-7-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (2.8 g, 6.2 mmol) in DCM (30 mL) was added DAST (1.2 g, 7.5 mmol) at -70℃. The reaction mixture was stirred at -70℃for 1h. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO3 (50 mL) at -70℃and then extracted with DCM (40 mL×2) . The combined organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0%to 20%in 20 min) to give the mixture methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -3-acetoxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (1.5 g, crude) as a yellow solid. ESI-MS m/z=453.3 [M+Na] +.
Step 827c. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -3-acetoxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (1.5 g, 3.5 mol) in CH3OH (20 mL) was added a solution of Sodium Methylate (3.2 mL 17.4 mmol, 5.4 M in MeOH) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 1 hours. The reaction was quenched with HCl (1.0 mol/L in H2O, 20 mL) and H2O (20 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (40 mL) . The organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0%to 50%in 30 min) to give methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (1.5, crude) as a colorless oil. ESI-MS m/z=411.3 [M+Na] +.
Step 827d. To a solution of methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (1.5 g, 3.9 mmol) in CH3CN (20 mL) was added DMP (1965 mg, 4.6 mmol) . The mixture was stirred at 25℃for 3 h. The reaction was quenched with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (30 g silica gel column, EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0 to 20%in 30 min) to give methyl (R) -4- ( (5R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (950 mg, 57%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=387.2 [M+H] +.
Step 827e. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (5R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxo-2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (220 mg, 0.6 mmol) in THF (10 mL) was added bromo (4-phenylphenyl) magnesium (0.5 mol/L in THF, 2.3 mL, 1.1 mmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 3 hour. The reaction was quenched with Saturated NH4Cl (20 mL, aq. ) at 25℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-TLC (EtOAc/petroleum ether=1/10) to give mixture product. The residue was purified by Pre-HPLC (Chromatographic column: Welch Xtimate-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 85%to 95%in 9 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (35 mg, 10%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=523.4 [M-H2O+H] +.
Methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, crude) as a white solid. ESI-MS m/z=523.4 [M-H2O+H] +.
Step 827f. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (30 mg, 0.05 mmol) in THF (5 mL) , CH3OH (1 mL) and H2O (1 mL) was added Lithium hydroxide (0.1 mL, 0.3  mmol, 2 M in H2O) at25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for 1 h. The reaction mixture was quenched by the addition of aqueous HCl (0.2 mL, 2 M in H2O) at 0℃. Then diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (DCM/MeOH=10/1) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 9R, 10S, 13R, 14R, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (7.6 mg, 22%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=509.2 [M-H2O+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.65–7.63 (m, 2H) , 7.60–7.50 (m, 4H) , 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.09 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 2.42–2.09 (m, 5H) , 2.04–1.82 (m, 6H) , 1.71 (m, 2H) , 1.60–1.33 (m, 12H) , 0.92-0.84 (m, 6H) , 0.53 (s, 3H) .
Step 828a. To a stirred solution of (R) -4- ( (3S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (5 g, 13.3 mmol) in CH3OH (30 mL) were added Con. HCl (5 mL) dropwise under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 3 hours. The resulting mixture was diluted with H2O (100 mL) and then extracted with EtOAc (80 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (80 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 20%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (4.6 g, 84%yield) as a white solid.
Step 828b. To a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (500 mg, 1.3 mmol) in C2H5OH (20 mL) was added Pd/C (10%, 109 mg) in a pressure tank. The mixture was hydrogenated at 45℃under 50 psi of hydrogen pressure for 10 h, filtered through a Celite pad and concentrated under reduced pressure to give methyl (R) -4- ( (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (500 mg, 97%yield) .
Step 828c. To a stirred solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (500 mg, 1.3 mmol) in CH2Cl2 (7.5 mL) were added Dess-Martin periodinane (652 mg, 1.5 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25℃for 3 h. The resulting mixture was filtered through a Celite pad and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (25 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 10%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (324 mg, 62%yield) as a white solid.
Step 828d. To a stirred solution of methyl (R) -4- ( (5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (320 mg, 0.8 mmol) in THF (8 mL) were added bromo (4-phenylphenyl) magnesium (0.5 mol/L in THF) (3.3 mL) dropwise at 0℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0℃for 1 h. The reaction was quenched with saturated ammonium chloride solution (20 mL) . The resulting mixture was diluted with H2O (30 mL) and then extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined  organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (25 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 20%in 20 min) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (195 mg, 39%yield) as a white solid and methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (182 mg, 36%yield) as a white solid.
Step 828e. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (80 mg, 0.1 mmol) in THF (2 mL) and H2O (0.4 mL) was added Lithium hydroxide (11 mg, 0.4 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25℃for 2 h. The resulting mixture was diluted with H2O (30 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, CH2Cl2/CH3OH with CH3OH from 0%to 10%in 20 min) to give the crude product. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xbridge-18C 250×30 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.05%NH3) ; Gradient: 25%to 45%in 8 min) to give (R) -4- ( (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (14 mg, 18%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=551.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.64-7.53 (m, 6H) , 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 2.14–2.13 (m, 1H) , 2.08–1.89 (m, 2H) , 1.85–1.82 (m, 2H) , 1.74–1.59 (m, 4H) , 1.55–1.44 (m, 5H) , 1.35–0.92 (m, 15H) , 0.88 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0, 87 (s, 3H) , 0.65 (s, 3H) .
Example 829. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (80 mg, 0.1 mmol) in THF (2 mL) and H2O (0.4 mL) was added Lithium hydroxide (10 mg, 0.4 mmol) . The resulting mixture was stirred at 25℃for 2 h. The resulting mixture was diluted with H2O (30 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, CH2Cl2/CH3OH with CH3OH from 0%to 10%in 20 min) to give (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (32 mg, 40%yield) . ESI-MS m/z=551.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.94 (s, 1H) , 7.68-7.60 (m, 6H) , 7.47 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.82 (s, 1H) , 2.17–2.07 (m, 5H) , 1.93–1.86 (m, 2H) , 1.82–1.56 (m, 7H) , 1.37–1.10 (m, 14H) , 0.87 (s, 3H) , 0.84 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.60 (s, 3H) .

Step 830a. To a solution of methyl methyl (R) -4- ( (5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 0.3 mmol) and 2- (bromomethyl) naphthalene (170 mg, 0.8 mmol) in THF (0.5 mL) and Toluene (2 mL) was added CuBr2 (9 mg, 0.04 mmol) , AgBr (5 mg, 0.03 mmol) , Mg (19 mg, 0.8 mmol) and BiCl3 (4 mg, 0.01 mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred at 100℃ under N2 in a sealed tube for 16h. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (20 mL) and then extracted with ethyl acetate (20 mL×2) . The combined organic phase was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (4 g) eluting with EtOAc/Petroleum with EtOAc from 0 to 20%in 25 min to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (naphthalen-2-ylmethyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (20 mg, 13%yield) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer. LC-MS: (ESI) m/z=553.1 [M+Na] +.
Step 830b. To a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (naphthalen-2-ylmethyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (10 mg, 0.02 mmol) in THF (2 mL) and H2O(0.5 mL) was added LiOH (3 mg, 0.08 mmol) at 25℃. The reaction mixture was stirred at 25℃ under N2 for 3 h. The mixture was quenched with water (10 mL) , added aq. HCl (1M/L) to pH=6. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL×2) . The combined organic phase was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (DCM/MeOH=20: 1) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (naphthalen-2-ylmethyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (2.4 mg, 23%yield) as a white solid. (ESI) m/z=539.1 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ11.95 (s, 1H) , 7.87–7.77 (m, 3H) , 7.69 (s, 1H) , 7.50–7.40 (m, 3H) , 4.02 (s, 1H) , 2.79 (s, 2H) , 2.28–2.05 (m, 3H) , 1.88 (d, J=11.8 Hz, 1H) , 1.84–1.72 (m, 3H) , 1.65–1.99 (m, 2H) , 1.52–1.44 (m, 2H) , 1.36–1.18 (m, 11H) , 1.06–0.96 (m, 6H) , 0.86 (s, 3H) , 0.85 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.59 (s, 3H) .
Step 831a. methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3-acetoxy-10, 13-dimethyl-12-oxo-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (200 mg, 447.81 μmol) was dissolved in 1, 2-dichloroethane (2 mL) , 3-chlorobenzenecarboperoxoic acid (231.83 mg, 1.34 mmol) was added, the reaction was stirred under 50℃ for 16 hours, the reaction was evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the methyl (4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoate (120 mg, 259.39μmol, 57.92%yield) as a white solid.
Step 831b. methyl (4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoate (100 mg, 216.16μmol) was dissoved in methanol (2 mL) and water (2 mL) , LiOH (103.53 mg, 4.32 mmol) was added, the reaction was stirred under 25℃ for 16 hours. the reaction was acidfied by diluted hydrochloride solution to PH=5, the  reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (4R) -4- (hydroxy-dimethyl-oxo-BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoic acid (50 mg, 122.98μmol, 56.89%yield) as a white solid.
Step 831c. (4R) -4- (hydroxy-dimethyl-oxo-BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoic acid (100 mg, 245.97 μmol) was dissolved in DCM (5 mL) , (1, 1-diacetoxy-3-oxo-1, 2-benziodoxol-1-yl) acetate (156.49 mg, 368.95 μmol) was added, the reaction was stirred under 25℃ for 16 hours, the reaction was filtered, the fitrate was evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (4R) -4- [dimethyl (dioxo) -BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoic acid (70 mg, 173.04μmol, 70.35%yield) as awhite solid.
Step 831d. 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (116.80 mg, 519.11μmol, 72.68μL) was dissolved in THF (4.93 mL) , the reaction was stirred under-78℃, n-butyl lithium (2.4 M, 144.20μL) was added, the reaction was stirred for an hour, (4R) -4- [dimethyl (dioxo) -BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoic acid (70 mg, 173.04μmol) was added, the reaction was stirred under-78℃ for 4 hours, the reaction was acidified by diluted hydrochloride acid, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (4R) -4- [hydroxy-dimethyl-oxo- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoic acid (2.7 mg, 4.90μmol, 2.83%yield, FREE BASE) and (4R) -4- [hydroxy-dimethyl-oxo- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoic acid (4.1 mg, 7.45μmol, 4.30%yield, FREE BASE) as white solid. H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.69 (d, J=7.9, 2H) , 7.61 (d, J=8.3, 2H) , 2.62 (d, J=10.7, 2H) , 2.45–2.30 (m, 2H) , 2.19 (d, J=13.7, 3H) , 2.11–1.65 (m, 13H) , 1.56 (d, J=11.5, 4H) , 1.44 (s, 3H) , 1.44–1.13 (m, 9H) , 1.05 (d, J=6.5, 3H) , 1.01 (s, 3H) .
1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (116.80 mg, 519.11μmol, 72.68μL) was dissolved in THF (4.93 mL) , the reaction was stirred under-78℃, n-butyl lithium (2.4 M, 144.20μL) was added, the reaction was stirred for an hour, (4R) -4- [dimethyl (dioxo) -BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoic acid (70 mg, 173.04μmol) was added, the reaction was stirred under-78℃ for 4 hours, the reaction was acidified by diluted hydrochloride acid, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (4R) -4- [hydroxy-dimethyl-oxo- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoic acid (2.7 mg, 4.90μmol, 2.83%yield, FREE BASE) and (4R) -4- [hydroxy-dimethyl-oxo- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -BLAH-oxatetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoic acid (4.1 mg, 7.45μmol, 4.30%yield, FREE BASE) as white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.73 (d, J=8.4, 2H) , 7.66 (d, J=8.3, 2H) , 2.68–2.49 (m, 2H) , 2.46–1.72 (m, 17H) , 1.59 (td, J=11.8, 9.6, 2.8, 3H) , 1.49–1.15 (m, 11H) , 1.05 (d, J=6.6, 3H) , 0.98 (dd, J=17.4, 3.8, 2H) , 0.82 (s, 3H) .

Step 833a. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (1.0 g, 2.6 mmol) in THF (15 mL) was added [1, 1'-biphenyl] -4-ylmagnesium bromide (0.5 mol/L in THF) (10.3 mL, 5.2 mmol) at 0℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0℃for 3 h. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (20 mL, aq. ) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (60 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (40 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 3%to 13%in 17 min) to give methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (450 mg, 22%yield) as a white solid and and the 3-site chiral hydroxy isomer. ESI-MS m/z=565.3 [M+Na] +.
Step 833b. To a stirred mixture of methyl (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (400 mg, 0.7 mmol) in THF (5 mL) and H2O (2 mL) was added Lithium hydroxide (88 mg, 3.5 mmol) at 25℃under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 10 h. The mixture was acidified to pH-5 with hydrochloric acid (1.0 mol/L in H2O) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (60 mL) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (25 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 7%in 15 min) to give (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (200 mg, 48%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=511.3 [M-18+H] +.
Step 833c. To a stirred mixture of (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (60 mg, 113μmol) and 2-aminoethane-1-sulfonic acid (42 mg, 340μmol) in DMF (3 mL) were added DIPEA (58 mg, 454μmol) and HATU (65 mg, 170μmol) at 25℃under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃for 16 h. The reaction was quenched with brine (20 mL) and H2O (30 mL) at 25℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 5%to 20%in 15 min) and then purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xtimate-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH3) ; Gradient: 30%to 55%in 9 min) to give 2- ( (R) -4- ( (3R, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanamido) ethane-1-sulfonic acid (10 mg, 14%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=618.6 [M-18+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.71–7.60 (m, 5H) , 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 4.81 (s, 1H) , 3.27-3.22 (m, 2H) , 2.48–2.46 (m, 1H) , 2.29–2.26 (m, 1H) , 2.09–1.52 (m, 10H) , 1.51–1.08 (m, 10H) , 1.05–0.81 (m, 12H) , 1.04–0, 97 (m, 6H) , 0.87 (s, 3H) , 0.85–0.83 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.60 (s, 3H) , 0.46–0.41 (m, 1H) .

Into a solution of (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (20 mg, 34.08μmol, FREE BASE) in Formic Acid (4.97 mL) , perchloric acid (684.79μg, 6.82μmol) , acetic anhydride (34.80 mg, 340.83μmol, 32.16μL) were added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 4 hr. at 50℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol = 100: 1 to 10: 1. (4R) -4- [ (5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (15.6 mg, 27.43μmol, 80.47%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=567.43 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.40–7.34 (m, 3H) , 7.33 –7.24 (m, 6H) , 5.84 (q, J=1.6 Hz, 1H) , 4.81 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 2.44–2.07 (m, 7H) , 2.06 (s, 3H) , 2.05–1.07 (m, 16H) , 1.04 (s, 3H) , 0.98–0.94 (m, 4H) , 0.72 (s, 3H) .
To a solution of (R) -4- ( (5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (14 mg, 24.6 μmol) in MeOH (5 mL) was added Pd/C (10%, 1 mg) under nitrogen atmosphere. The mixture was hydrogenated at 25℃for 12 h under hydrogen atmosphere using a hydrogen balloon, filtered through a Celite pad and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xbridge-18C 150×21.5 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH3) ; Gradient: 40%to 60%in 9 min) to give (4R) -4- ( (5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylcyclohexyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (5 mg, 35%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.25 (t, J=7.4 Hz, 2H) , 7.15 (dd, J=12.7, 7.1 Hz, 3H) , 4.73 (s, 1H) , 2.61–2.52 (m, 2H) , 2.24–0.94 (m, 35H) , 0.89 (s, 3H) , 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.61 (s, 3H) .

Step 836a. Into a solution of methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (20 mg, 33.29μmol, FREE BASE) in 3-bromoprop-1-ene (80.54 mg, 665.75μmol, 57.61μL, FREE BASE) , NaH (6.66 mg, 166.44μmol, 60%purity) , was added under nitrogen atmosphere orderly in sealed tube. The resulting mixture was stirred for 2 hr. at 40℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, pour into water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times, the organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. allyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-allyloxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (6 mg, 9.00 μmol, 27.03%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=639.35 [M-H] -. ESI-MS m/z=665.17 [M-H] -. Step 836b. Synthesis of (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-3- (allyloxy) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (HH-001267-01) Into a solution of allyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-allyloxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (9 mg, 13.49μmol, FREE BASE) in methanol (5 mL) and water (2 mL) , lithium; hydroxide; hydrate (5.66 mg, 134.95μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 2 hr. at 50℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-allyloxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (1.5 mg, 2.39μmol, 17.73%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.64–7.54 (m, 4H) , 7.51–7.40 (m, 4H) , 7.39–7.31 (m, 1H) , 6.01–5.84 (m, 1H) , 5.28 (dd, J=17.2, 1.9 Hz, 1H) , 5.11 (dd, J=10.5, 1.8 Hz, 1H) , 4.91 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 3.58 (d, J=5.3 Hz, 2H) , 2.49–2.33 (m, 3H) , 2.27 (ddd, J=15.8, 9.8, 6.5 Hz, 1H) , 2.12–2.02 (m, 1H) , 1.99 (s, 3H) , 1.98–1.05 (m, 19H) , 1.03 (s, 3H) , 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.91–0.81 (m, 2H) , 0.67 (s, 3H) . ESI-MS m/z=625.41 [M-H] -.
Step 837a. Methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 11-diacetoxy-10, 13-dimethyl-12-oxo-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (250 mg, 495.39 μmol) was dissolved in Methanol (2 mL) , NaBH4 (56.23 mg, 1.49 mmol, 52.35μL) was added, the reaction was stirred under 25 ℃ for 4 hours, the reaction was evaporated to afford the crude, the crude was dissolved in DCM, the DCM layer was washed by water, the DCM layers were combined, dried, evaporated to afford the methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 11-diacetoxy-12-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (220 mg, 434.21 μmol, 87.65%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 837b. methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 11-diacetoxy-12-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (220 mg, 434.21 μmol) was dissolved in Pyridine (2 mL) , Ac2O (44.33 mg, 434.21μmol, 40.97μL) was added in one portion, the reaction was stirred under 50 ℃ for 16 hours, the reaction was evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 11, 12-triacetoxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (210 mg, 382.72μmol, 88.14%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 837c. methyl (4R) -4- [ (3R, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 11, 12-triacetoxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (200 mg, 364.49 μmol) was dissolved in methanol (2 mL) and water (2 mL) , LiOH (26.19 mg, 1.09 mmol) was added, the reaction was stirred under 25 ℃ for 3 hours, the reaction was acidified by diluted hydrochloride acid to Ph=4, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (4R) -4- [ (3R, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -11, 12-diacetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid as a white solid.
Step 837d. (4R) -4- [ (3R, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -11, 12-diacetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (155.57 mg, 315.79μmol) was dissolved in DCM (2 mL) , Dess-Martin Periodinane (200.91 mg, 473.68μmol) was added, the reaction was stirred under 25 ℃ for 16 hours, the reaction was evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (4R) -4- [ (5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -11, 12-diacetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (100 mg, 203.82 μmol, 64.54%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 837e. (4R) -4- [ (5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -11, 12-diacetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (120 mg, 244.58 μmol) was dissolved in THF (4 mL) , bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (188.87 mg, 733.75μmol) was added, the reaction was stirred under 0 ℃, the reaction was acidified by dilute hydrochloride acid to Ph=5, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (4R) -4- [ (3S, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -11, 12-diacetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (3.6 mg, 5.58 μmol, 2.28%yield, FREE BASE) and (4R) -4- [ (3R, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -11, 12-diacetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (30 mg, 46.52μmol, 19.02%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.70–7.55 (m, 6H) , 7.42 (t, J=7.6, 2H) , 7.32 (d, J=7.4, 1H) , 5.55 (s, 1H) , 4.69 (d, J=3.4, 1H) , 2.43–2.29 (m, 2H) , 2.28–2.12 (m, 3H) , 1.99 (dd, J=24.8, 1.1, 8H) , 1.92–1.74 (m, 6H) , 1.64 (d, J=14.4, 5H) , 1.48 (s, 1H) , 1.43–1.23 (m, 8H) , 1.03 (s, 1H) , 0.99 (s, 3H) , 0.93–0.85 (m, 6H) .

Step 838a. To a solution of methyl (4R) -4- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3-isopropyl-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (150 mg, 335.9μmol) in THF (3 mL) was added i-PrMgCl. LiCl (1 mL, 1343.6μmol) (1.3 mol/L in THF) at 0℃under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0℃for 2 h. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl solution (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 40%) to give methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3-isopropyl-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (53 mg, 28%yield) as a colorless oil and methyl (R) -4- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3-isopropyl-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (130 mg, crude) as a colorless oil. ESI-MS m/z=513.3 [M+Na] +.
Step 838b. To a solution of methyl (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3-isopropyl-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (53 mg, 108.0μmol) in THF (3 mL) and H2O (0.6 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (23 mg, 540.0μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove most of THF. The resulting mixture was acidified with aq. HCl (1M) to pH-5 before it was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Welch Xtimate-18C 220×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH4HCO3) ; Gradient: 40%to 70%in 9 min) to give (R) -4- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-3-isopropyl-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (11.3 mg, 21%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=499.3 [M+Na] +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.73 (s, 1H) , 3.56 (s, 1H) , 2.21–2.17 (m, 1H) , 2.12–2.05 (m, 1H) , 1.96 (s, 3H) , 1.93–1.89 (m, 2H) , 1.80–1.73 (m, 1H) , 1.70–1.58 (m, 4H) , 1.47–1.01 (m, 18H) , 0.90 (s, 3H) , 0.87 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.83 (d, J=8.0 Hz, 6H) , 0.61 (s, 3H) .
(4R) -4- [ (5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -11, 12-diacetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (120 mg, 244.58μmol) was dissolved in THF (4 mL) , bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (188.87 mg, 733.75μmol) was added, the reaction was stirred under 0 ℃, the reaction was acidified by dilute hydrochloride acid to pH=5, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column  chromatography to afford the (4R) -4- [ (3S, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -11, 12-diacetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (3.6 mg, 5.58μmol, 2.28%yield, FREE BASE) and (4R) -4- [ (3R, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -11, 12-diacetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (30 mg, 46.52μmol, 19.02%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.66–7.53 (m, 6H) , 7.42 (t, J=7.7, 2H) , 7.32 (d, J=7.3, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 4.70 (d, J=3.5, 1H) , 2.32 (s, 1H) , 2.17 (d, J=13.7, 2H) , 2.07 (s, 3H) , 2.00 (s, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.92–1.16 (m, 23H) , 1.08 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) , 0.90 (d, J=6.7, 3H) .
(4R) -4- [ (3R, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -11, 12-diacetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (30.00 mg, 46.52μmol) was dissolved in methanol (4 mL) andwater (4 mL) , LIOH (1.11 mg, 46.52μmol) was added, the reaction was stirredunder 50 ℃ for 16 hours. the reaction was acidified by diluted hydrochloride acid. The reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude. The crude was purified by column chromatoraphy to afford the (4R) -4- [ (3R, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 11, 12-trihydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (8.3 mg, 14.80μmol, 31.81%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.70–7.52 (m, 6H) , 7.42 (t, J=7.7, 2H) , 7.33 (d, J=7.3, 1H) , 3.99 (t, J=3.1, 1H) , 3.24 (d, J=3.8, 1H) , 2.46–2.02 (m, 5H) , 2.00–1.40 (m, 12H) , 1.37–1.12 (m, 6H) , 1.07 (d, J=10.3, 7H) , 0.87 (s, 3H) .
(4R) -4- [ (3S, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -11, 12-diacetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (30 mg, 46.52μmol) was dissolved in methanol (4 mL) andwater (4 mL) , LiOH (1.11 mg, 46.52μmol) was added, the reaction was stirredunder 50 ℃ for 16 hours. the reaction was acidified by diluted hydrochloride acid to Ph=4, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed, dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (4R) -4- [ (3S, 5R, 8S, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -12-acetoxy-3, 11-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- (4-phenylphenyl) -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (3.6 mg, 5.97μmol, 12.84%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.63–7.56 (m, 3H) , 7.52 (d, J=8.5, 2H) , 7.42 (t, J=7.6, 2H) , 7.32 (d, J=7.4, 1H) , 4.63 (s, 1H) , 2.96 (d, J=11.1, 1H) , 2.21 (s, 6H) , 2.14–1.89 (m, 5H) , 1.82 (s, 4H) , 1.61 (d, J=10.4, 3H) , 1.46 (s, 4H) , 1.30 (d, J=15.0, 9H) , 0.88 (d, J=6.5, 3H) , 0.71 (s, 2H) .

Step 842a. To a solution of methyl (5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylate (100 mg, 300.8μmol) in THF (2 mL) was added [1, 1'-biphenyl] -4-ylmagnesium bromide (1.2 mL, 0.5 mol/L in THF) at 0℃. The resulting mixture was stirred at 0℃under N2 atmosphere for 3 h. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl solution (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 30%) to give methyl (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylate (35 mg, 22%yield) as a white solid and methyl (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylate (52 mg, 33%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=509.3 [M+Na] +.
Step 842b. To a solution of methyl (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylate (35 mg, 71.9μmol) in THF (2 mL) , MeOH (2 mL) and H2O (0.5 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (16 mg, 359.5μmol) . The reaction mixture was stirred at 60℃for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove most of THF. The resulting mixture was acidified with aq. HCl (1M) to pH-5 before it was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xbridge-18C 150×19 mm, 5μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 85%to 95%in 9 min) to give (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylic acid (14.7 mg, 43%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=495.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.88 (s, 1H) , 7.65–7.59 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 2.13–2.09 (m, 1H) , 1.99–1.79 (m, 6H) , 1.61–1.47 (m, 5H) , 1.42–1.14 (m, 11H) , 0.98 (s, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
To a solution of methyl (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylate (52 mg, 106.8μmol) in THF (2 mL) , MeOH (2 mL) and H2O (0.5 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (23 mg, 534.0μmol) . The reaction mixture was stirred at 60℃for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove most of THF. The resulting mixture was acidified with aq. HCl (1M) to pH-5 before it was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xbridge-18C 150×19 mm, 5μm; Mobile Phase:  CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 85%to 95%in 9 min) to give (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylic acid (18.0 mg, 35%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=495.3 [M+Na] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.85 (s, 1H) , 7.65–7.37 (m, 9H) , 4.85 (s, 1H) , 2.14–2.11 (m, 2H) , 1.99–1.97 (m, 3H) , 1.81–1.57 (m, 7H) , 1.48–1.16 (m, 11H) , 0.80 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
To a solution of (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylic acid (40 mg, 84.6 μmol) in DMF (2 mL) was added N, N-Diisopropylethylamine (33 mg, 253.8μmol) , 2-aminoethane-1-sulfonic acid (22 mg, 169.2μmol) and HATU (65 mg, 169.2μmol) . The resulting mixture was stirred at 25℃for 3 h. The reaction mixture was diluted with H2O (15 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Welch-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH3) ; Gradient: 25%to 45%in 9 min) to give 2- ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxamido) ethane-1-sulfonic acid (19.8 mg, 40%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=580.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66–7.56 (m, 5H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.41–7.33 (m, 2H) , 7.07 (br, 2H) , 4.71 (s, 1H) , 3.41–3.26 (m, 2H) , 2.13–1.99 (m, 4H) , 1.87–1.77 (s, 3H) , 1.63–1.35 (m, 10H) , 1.32–1.08 (m, 8H) , 0.97 (s, 3H) , 0.56 (s, 3H) .
Step 845a. To a solution of (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylic acid (80 mg, 169.3μmol) in DMF (4 mL) was added DIPEA (66 mg, 507.9μmol) , methyl 2-aminoacetate hydrochloride (43 mg, 338.6μmol) and HATU (129 mg, 338.6μmol) . The resulting mixture was stirred at 25℃for 3 h. The reaction mixture was diluted with H2O (15 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 50%in 12 min) to give methyl ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carbonyl) glycinate (73 mg, 69%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=544.3 [M+H] +.
Step 845b. To a solution of methyl ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carbonyl) glycinate (73 mg, 134.3μmol) in THF (3.0 mL) and H2O (1.0 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (29 mg, 671.5μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃for 14 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove most of THF. The  resulting mixture was acidified with aq. HCl (1M) to pH-5 before it was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xbridge-18C 150×19 mm, 5μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 78%to 88%in 9 min) to give ( (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carbonyl) glycine (33.9 mg, 47%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=530.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.50 (s, 1H) , 7.66–7.56 (m, 7H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 3.78–3.72 (m, 1H) , 3.62 –3.57 (m, 1H) , 2.26–2.12 (m, 2H) , 2.03–1.82 (m, 4H) , 1.59 (d, J=12.0 Hz, 4H) , 1.51–1.10 (m, 13H) , 0.98 (s, 3H) , 0.58 (s, 3H) .
To a solution of (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylic acid (40 mg, 84.6μmol) in DMF (2 mL) was added EDCI (33 mg, 169.2μmol) , 4-DMAP (32 mg, 253.8μmol) and phenylmethanesulfonamide (29 mg, 169.2μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃for 16 h. The reaction mixture was diluted with H2O (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Welch Xtimate-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 85%to 95%in 10 min) to give (3S, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -N- (benzylsulfonyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxamide (16.9 mg, 31%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=580.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.28 (s, 1H) , 7.64-7.55 (m, 4H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.40-7.30 (m, 6H) , 4.72 (s, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 2.33 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 2.13 (t, J=12.0 Hz, 1H) , 2.01 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 1.87–1.84 (m, 2H) , 1.75–1.55 (m, 6H) , 1.47–1.13 (m, 12H) , 0.98 (s, 3H) , 0.66 (s, 3H) .
Step 847a. methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (1000 mg, 2.24 mmol) was dissolved in DCM (2.95 mL) , Boron trifluoride diethyl etherate, 98% (63.56 mg, 447.81μmol, 56.25 μL) was added, the reaction was stirred under-20 ℃ for 16 hours, the reaction was added with diluted hydrochloride acid, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the mixture of methyl (4R) -4- (acetoxy-dimethyl- oxo-tetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoate (200 mg, 434.17μmol, 19.39%yield) and methyl (4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-tetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoate (300 mg, 651.26μmol, 29.09%yield) as yellow oil.
Step 847b. methyl (4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-tetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoate (200 mg, 434.17 μmol) was dissolved in Methanol (5 mL) , LiOH (51.99 mg, 2.17 mmol) in water was added, the reaction was stirred under 25 ℃ for 5 hours, the reaction was acidified by diluted hydrochloride acid to pH=5, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford mixture of (4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-tetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoic acid (50 mg, 111.95μmol, 25.79%yield) (4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-tetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoic acid (50 mg, 111.95μmol, 25.79%yield) as a white solid.
Step 847c. (4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-tetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoic acid (50.00 mg, 111.95 μmol) was dissolved in THF (99.8%, SafeDry, with molecular sieves) (4 mL) , the reaction was stirred under o ℃, the bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (57.64 mg, 223.91μmol) was added, the reaction was stirred under 0 ℃ for 3 hours, the reaction was acidified by diluted hydrochloride acid, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed dried, evaporated to affor the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (4R) -4- [acetoxy-hydroxy-dimethyl- (4-phenylphenyl) tetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoic acid (2 mg, 3.33 μmol, 2.97%yield, FREE BASE) and (4R) -4- [acetoxy-hydroxy-dimethyl- (4-phenylphenyl) tetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoic acid (3 mg, 4.99μmol, 4.46%yield, FREE BASE) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.73–7.50 (m, 5H) , 7.42 (t, J=7.6, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 2.55 (dd, J=14.2, 6.9, 1H) , 2.34–2.13 (m, 3H) , 2.05 (s, 5H) , 1.98–1.48 (m, 11H) , 1.49–1.21 (m, 12H) , 1.03 (s, 3H) , 0.91 (d, J=6.4, 3H) , 0.68 (s, 3H) .
To a solution of (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylic acid (30 mg, 63.5 μmol) in DMF (2 mL) was added N, N-Diisopropylethylamine (25 mg, 190.5μmol) , 2-aminoethanesulfonic acid (16 mg, 127.0μmol) and HATU (61 mg, 158.7μmol) . The resulting mixture was stirred at 25℃for 3 h. The reaction mixture was diluted with H2O (15 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Welch-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%NH3) ; Gradient: 25%to 47%in 9 min) to give 2- ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxamido) ethane-1-sulfonic acid (14.3 mg, 38%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=578.7 [M–H] –. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67–7.61 (m, 4H) , 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.48–7.42 (m, 3H) , 7.37–7.33 (m, 1H) , 5.82 (m, 4H) , 4.86 (s, 1H) 3.45–3.38 (m, 1H) , 3.32–3.23 (m, 1H) , 2.61–2.55 (m, 2H) , 2.18–1.93 (m, 5H) , 1.87–1.55 (m, 7H) , 1.55–1.07 (m, 11H) , 0.79 (s, 3H) , 0.54 (s, 3H) .

Step 849a. To a solution of (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylic acid (50 mg, 105.8μmol) in DMF (2 mL) was added N, N-Diisopropylethylamine (42 mg, 317.4μmol) , methyl 2-aminoacetate hydrochloride (27 mg, 211.6μmol) and HATU (101 mg, 264.5μmol) . The resulting mixture was stirred at25℃for 3 h. The reaction mixture was diluted with H2O (15 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (4 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 0%to 100%in 12 min) to give methyl ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carbonyl) glycinate (63 mg, 93%yield) as a yellow oil. ESI-MS m/z=544.3 [M+H] +.
Step 849b. To a solution of methyl ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carbonyl) glycinate (63 mg, 115.9μmol) in THF (3.0 mL) and H2O (1.0 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (25 mg, 579.5μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove most of THF. The resulting mixture was acidified with aq. HCl (1M) to pH-5 before it was extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xbridge-18C 150×19 mm, 5μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 83%to 93%in 9 min) to give ( (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carbonyl) glycine (24 mg, 39%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=512.6 [M–OH] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67–7.62 (m, 4H) , 7.59–7.54 (m, 2H) , 7.47 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.37–7.33 (m, 1H) , 4.85 (s, 1H) , 3.76–3.71 (m, 1H) , 3.62–3.57 (m, 1H) , 2.26–2.21 (m, 1H) , 2.15–1.92 (m, 5H) , 1.78–1.57 (m, 6H) , 1.49–1.16 (m, 11H) , 0.79 (s, 3H) , 0.57 (s, 3H) .
To a solution of (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxylic acid (30 mg, 63.5μmol) in DMF (2 mL) was added EDCI (25 mg, 127.0μmol) , 4-DMAP (24 mg, 190.5μmol) and phenylmethanesulfonamide (17 mg, 95.2μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃for 16 h. The reaction mixture was diluted with H2O (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Xbridge-18C 150×19 mm, 5μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.1%FA) ; Gradient: 90%to 95%in 9 min) to give (3R, 5R, 8R, 9S, 10S, 13S, 14S, 17S) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -N- (benzylsulfonyl) -3-hydroxy-10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17-carboxamide (4.3 mg, 10%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=624.8 [M–H] –. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67–7.61 (m, 4H) , 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.38–7.30 (m, 6H) , 4.84 (s, 1H) , 4.59 (brs, 2H) , 2.27–2.23 (s, 1H) , 2.15–1.96 (m, 5H) , 1.76–1.63 (m, 5H) , 1.55–1.15 (m, 13H) , 0.79 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
Step 851a. Into a solution of the compound from 4-bromo-N, N-diethyl-aniline (76.62 mg, 335.86μmol) in THF (5 mL) was added n-Butyllithium (2.5 M, 134.34μL) at -78℃. The reaction mixture was stirred at -78℃ for l hr. methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (100 mg, 223.91 μmol) in THF (1 mL) was added at -78℃. The reaction mixture was stirred at -78℃ for 3hr. It was diluted with EtOAc and ammonium chloride aqueous solution. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [4- (diethylamino) phenyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (18 mg, 30.21 μmol, 13.49%yield, FREE BASE) as a white solid.
Step 851b. Into a solution of the compound from methyl (4R) -4- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [4- (diethylamino) phenyl] -3-hydroxy-10, 13-dimethyl-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclo penta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (18 mg, 30.21μmol, FREE BASE) in THF (2 mL) , Methanol (1 mL) , and water (2 mL) was added lithium hydroxide (7.23 mg, 302.09 μmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hr. It was diluted with EtOAc and acidified to pH 4 with 1M HCl. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) , filtered and concentrated. The crude was purified by chromatography to give the title compound (4R) -4- [ (5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- [4- (diethylamino) phenyl] -10, 13-dimethyl-4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-dodecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoic acid (2 mg, 3.55 μmol, 11.74%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.39–7.26 (m, 2H) , 6.63 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 5.69 (s, 1H) , 4.83 (s, 1H) , 3.34 (d, J=7.2 Hz, 4H) , 2.54–2.14 (m, 6H) , 2.11–0.76 (m, 33H) , 0.66 (s, 3H) .
Step 852a. To a solution of methyl (R) -4- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (636 mg, 2.2 mmol) . The reaction mixture was stirred at 75℃for 12 h under N2. The reaction mixture was quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO3 (50 mL) at 0℃. The mixture was filtered through a Celite pad. The filtrate diluted with water and extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) . The organic phase was dried over Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, EtOAc/petroleum ether with EtOAc from 0%to 50%in 20 min) to give isopropyl (R) -4- ( (5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R, E) -7-acetoxy-3- ( ( (R) -tert-butylsulfinyl) imino) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (320 mg, 44%yield) as a colorless oil. ESI-MS m/z=578.8 [M+H] +.
Step 852b. To a solution of isopropyl (R) -4- ( (5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R, E) -7-acetoxy-3- ( ( (R) -tert-butylsulfinyl) imino) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 0.2 mmol) in THF (5 mL) was added bromo (4-phenylphenyl) magnesium (1.0 mL, 0.5 mmol, 0.5 M in THF) at -78℃. Then the reaction mixture warm to 25℃slowly and stirred at 25℃for 12h. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (20 mL, aq. ) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (4 g silica gel column, petroleum ether/EtOAc with EtOAc from 5%to 50%in 20 min) to give isopropyl (4R) -4- ( (5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-3- ( ( (R) -tert-butylsulfinyl) amino) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (30 mg, 21%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=732.5 [M+H] +.
Step 852c. To a stirred mixture of isopropyl (4R) -4- ( (5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-3- ( ( (R) -tert-butylsulfinyl) amino) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoate (100 mg, 0.1 mmol) in THF (5 mL) , methanol (1 mL) and water (1 mL) was added aqueous Lithium hydroxide (0.3 mL, 0.7 mmol, 2 M in water) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for 12 h. The reaction mixture was quenched by the addition of aqueous HCl (0.4 mL, 2 M in water) . Then diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic column: Welch Xtimate-18C 250×21.2 mm, 10μm; Mobile Phase: CH3CN/H2O (0.05%NH3) ; Gradient: 30%to 60%in 10 min) to give (4R) -4- ( (5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3- ( [1, 1'-biphenyl] -4-yl) -7-acetoxy-3- ( ( (R) -tert-butylsulfinyl) amino) -10, 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) pentanoic acid (2.1 mg, 2.2%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=688.9 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.95 (s, 1H) , 7.687–7.61 (m, 6H) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.19 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 2.58-2.54 (m, 1H) , 2.24–1.99 (m, 5H) , 1.96 (s, 3H) , 1.83-1.43 (m, 10H) , 1.39-1.22 (m, 10H) , 1.15 (s, 9H) , 0.95 (s, 3H) , 0.87 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) .
Step 853a. methyl (4R) -4- [ (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxo-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] pentanoate (1000 mg, 2.24 mmol) was dissolved in DCM (2.95 mL) , Boron trifluoride diethyl etherate, 98% (63.56 mg, 447.81μmol, 56.25  μL) was added, the reaction was stirred under-20℃for 16 hours, the reaction was added with diluted hydrochloride acid, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the mixture of methyl (4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-tetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoate (200 mg, 434.17μmol, 19.39%yield) and methyl (4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-tetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoate (300 mg, 651.26μmol, 29.09%yield) as yellow oil.
Step 853b. methyl (4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-tetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoate (200 mg, 434.17 μmol) was dissolved in Methanol (5 mL) , LiOH (51.99 mg, 2.17 mmol) in water was added, the reaction was stirred under 25℃for 5 hours, the reaction was acidified by diluted hydrochloride acid to PH=5, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford mixture of (4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-tetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoic acid (50 mg, 111.95μmol, 25.79%yield) (4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-tetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoic acid (50 mg, 111.95μmol, 25.79%yield) as a white solid.
Step 853c. (4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-tetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoic acid (50 mg, 111.95μmol) was dissolved in THF (99.8%, SafeDry, with molecular sieves) (4 mL) , the reaction was stirred under o℃, the bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (57.64 mg, 223.91μmol) was added, the reaction was stirred under 0℃for 3 hours, the reaction was acidified by diluted hydrochloride acid, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed dried, evaporated to afford the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (4R) -4- [acetoxy-hydroxy-dimethyl- (4-phenylphenyl) tetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoic acid (3 mg, 4.99 μmol, 4.46%yield, FREE BASE) as a white solid and the 3-site chiral hydroxy isomer. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.73–7.50 (m, 5H) , 7.42 (t, J=7.6, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 2.55 (dd, J=14.2, 6.9, 1H) , 2.34–2.13 (m, 3H) , 2.05 (s, 5H) , 1.98–1.48 (m, 11H) , 1.49–1.21 (m, 12H) , 1.03 (s, 3H) , 0.91 (d, J=6.4, 3H) , 0.68 (s, 3H) .
(4R) -4- (acetoxy-dimethyl-oxo-tetracyclo [BLAH] octadecanyl) pentanoic acid (50.00 mg, 111.95μmol) was dissolved in THF (99.8%, SafeDry, with molecular sieves) (4 mL) , the reaction was stirred under 0℃, the bromo- (4-phenylphenyl) magnesium (57.64 mg, 223.91μmol) was added, the reaction was stirred under 0℃for 3 hours, the reaction was acidified by diluted hydrochloride acid, the reaction was extracted with DCM, the DCM layers were combined, washed dried, evaporated to affor the crude, the crude was purified by column chromatography to afford the (4R) -4- [acetoxy-hydroxy-dimethyl- (4-phenylphenyl) tetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoic acid (2 mg, 3.33 μmol, 2.97%yield, FREE BASE) and (4R) -4- [acetoxy-hydroxy-dimethyl- (4-phenylphenyl) tetracyclo [BLAH] octadecanyl] pentanoic acid (3 mg, 4.99μmol, 4.46%yield, FREE BASE) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ=7.65–7.50 (m, 4H) , 7.41 (t, J=7.6, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 4.86 (d, J=3.1, 1H) , 2.18 (dd, J=14.2, 6.5, 3H) , 2.03 (s, 4H) , 2.00–1.14 (m, 21H) , 1.06 (s, 4H) , 1.02–0.85 (m, 3H) , 0.73 (s, 3H) .
A mixture of (R) -5- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoic acid (100 mg, 0.2 mmol) and CsF (102 mg, 0.7 mmol) in THF (4 mL) was treated with trimethyl (trifluoromethyl) silane (64 mg, 0.4 mmol) for 1 h at 0℃under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with H2O (50 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was  concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (2 mL) . To the above mixture was added aq.HCl (1.0 mol/L in H2O) (1 mL) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for additional 1 h. The reaction was quenched with sat. NaHCO3 (10 mL, aq. ) and H2O (50 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, CH3OH/DCM with CH3OH from 0%to 10%in 20 min) to give (R) -5- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (trifluoromethyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoic acid (1.4 mg, 1%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=515.65 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.93 (s, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 2.19-2.09 (m, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.96-1.87 (m, 2H) , 1.81-1.53 (m, 8H) , 1.48-1.28 (m, 10H) , 1.16-0.99 (m, 5H) , 0.92-0.86 (m, 6H) , 0.63 (s, 3H) .
A mixture of (R) -5- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoic acid (200 mg, 0.4 mmol) and CsF (408 mg, 2.7 mmol) in THF (4 mL) was treated with trimethyl (trifluoromethyl) silane (255 mg, 1.8 mmol) for 1 h at 0℃under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with H2O (50 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (2 mL) . To the above mixture was added HCl (1.0 mol/L in H2O) (1 mL) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for additional 1h. The reaction was quenched with sat. NaHCO3 (10 mL, aq. ) and H2O (50 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, CH3OH/DCM with CH3OH from 0%to 10%in 20 min) to give (R) -5- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -3, 7-dihydroxy-10, 13-dimethyl-3- (trifluoromethyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) hexanoic acid (2.9 mg, 1.3%yield) as a white solid. ESI-MS m/z=473.65 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.95 (s, 1H) , 5.63 (s, 1H) , 4.25 (d, J=3.4 Hz, 1H) , 3.62 (s, 1H) , 2.48-2.42 (m, 1H) , 2.22-2.10 (m, 2H) , 1.94-1.88 (m, 1H) , 1.81-1.56 (m, 8H) , 1.44-1.31 (m, 10H) , 1.19-0.97 (m, 6H) , 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 0.87 (s, 3H) , 0.62 (s, 3H) .
Step 857a. Into a solution of methyl (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (50 mg, 82.41μmol, FREE BASE) in3-bromoprop-1-ene (2 mL) , NaH (60%dispersion in oil) (19.78 mg, 824.06μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly in sealed tube. The resulting mixture was stirred for 16 hr at 90℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, pour into water after completed. The water phase was extracted with DCM as three times, the organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. methyl (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-allyloxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] - 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (25.4 mg, 39.27μmol, 47.65%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=645.36 [M-H] -.
Step 857b. Into a solution of methyl (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-allyloxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoate (12.5 mg, 19.33 μmol, FREE BASE) in methanol (5 mL) and water (2 mL) , lithium; hydroxide; hydrate (8.11 mg, 193.25μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 16 hr at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol=100: 1 to 10: 1. (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-allyloxy-10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (10.3 mg, 16.28μmol, 84.23%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=631.34 [M-H] -. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.43. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 5.87 (ddt, J=17.3, 10.4, 5.2 Hz, 1H) , 5.39–5.19 (m, 1H) , 5.12 (dt, J=10.4, 1.6 Hz, 1H) , 4.90 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 3.60–3.42 (m, 2H) , 2.45–2.17 (m, 3H) , 2.14–1.97 (m, 2H) , 1.96-1.96 (s, 3H) , 1.93–1.05 (m, 21H) , 1.02 (s, 3H) , 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.86 (dt, J=13.1, 6.2 Hz, 2H) , 0.66 (s, 3H) .
Step 858a. To a stirred solution of methyl (R) -6- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) heptanoate (300 mg, 0.6 mmol) in THF (10 mL) and MeOH (1 mL) was added aq. LiOH (2M in H2O) (1.6 ml, 3.2 mmol) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for 16 h. The mixture was acidified with aq. HCl (2M in H2O) to pH=6, and then extracted with DCM (40 mL×2) . The combined organic phases were dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, DCM/MeOH with MeOH from 0%to 15%in 20 min) to give (R) -6- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) heptanoic acid (300 mg, 82%yield) as colorless oil. ESI-MS m/z=483.3 [M+Na] +.
Step 858b. A mixture of (R) -6- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) heptanoic acid (250 mg, 0.5 mmol) and CsF (289 mg, 1.9 mmol) in THF (6 mL) was treated with trimethyl (trifluoromethyl) silane (154 mg, 1.1 mmol) for 1 h at 0℃under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with H2O (50 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (4 mL) . To the above mixture was added aq.HCl (1.0 mol/L in H2O) (1 mL) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for additional 1 h. The reaction was quenched with sat. NaHCO3 (10 mL, aq. ) and H2O (50 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, MeOH/DCM with MeOH from 0%to 10%in 40 min) to give (R) -6- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (trifluoromethyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) heptanoic acid (1.4 mg, 0.5%yield) and (R) -6- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (trifluoromethyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) heptanoic acid (0.9 mg, 0.3%yield) as a white solid. ENBW230032-019-01: (R) -6- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (trifluoromethyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) heptanoic acid. ESI-MS m/z=529.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.83 (s, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 2.22–2.12 (m, 3H) , 1.93 (s, 3H) , 1.79–1.59 (m, 5H) , 1.57–1.40 (m, 6H) , 1.38–1.24 (m, 9H) , 1.22–0.96 (m, 7H) , 0.92 (s, 3H) , 0.87 (d, J=8.0 Hz, 3H) , 0.62 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-83.28.
A mixture of (R) -6- ( (5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-10, 13-dimethyl-3-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) heptanoic acid (250 mg, 0.5 mmol) and CsF (289 mg, 1.9 mmol) in THF (6 mL) was treated with trimethyl (trifluoromethyl) silane (154 mg, 1.1 mmol) for 1 h at 0℃under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with H2O (50 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (4 mL) . To the above mixture was added aq.HCl (1.0 mol/L in H2O) (1 mL) at 25℃. The resulting mixture was stirred at 25℃for additional 1 h. The reaction was quenched with sat. NaHCO3 (10 mL, aq. ) and H2O (50 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (12 g silica gel column, MeOH/DCM with MeOH from 0%to 10%in 40 min) to give (R) -6- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (trifluoromethyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) heptanoic acid (1.4 mg, 0.5%yield) and (R) -6- ( (3R, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (trifluoromethyl) hexadecahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) heptanoic acid (0.9 mg, 0.3%yield) as a white solid. ENBW230032-019-01: (R) -6- ( (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3-hydroxy-10, 13-dimethyl-3- (trifluoromethyl) hexadeca hydro-1H-cyclopenta [a] phenanthren-17-yl) heptanoic acid. ESI-MS m/z=529.7 [M-H] -. ESI-MS m/z=529.7 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.88 (s, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 2.20–2.06 (m, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.97–1.73 (m, 5H) , 1.55–1.41 (m, 7H) , 1.35–1.26 (m, 8H) , 1.18–0.95 (m, 7H) , 0.91 (s, 3H) , 0.88 (d, J=6.5 Hz, 3H) , 0.63 (s, 3H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ-77.79.
Into a solution of methyl (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (2-hydroxyethoxy) -10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren -17-yl] hexanoate (6 mg, 9.22μmol, FREE BASE) in Methanol (5 mL) and water (2 mL) , lithium; hydroxide; hydrate (3.87 mg, 92.19μmol) was added under nitrogen atmosphere orderly. The resulting mixture was stirred for 16 hr at 25℃. The reaction was monitored by HPLC-MS and TLC, quenched with 1M HCl after completed at 0℃. The water phase was extracted with DCM as three times. The organic phase was combined and wash with water and brine respectively, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was subject to purification by flash column chromatography on silica gel, eluted with dichloromethane: methanol = 100: 1 to 10: 1. (5R) -5- [ (3S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -7-acetoxy-3- (2-hydroxyethoxy) -10, 13-dimethyl-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydrocyclopenta [a] phenanthren-17-yl] hexanoic acid (2 mg, 3.14μmol, 34.07%yield, FREE BASE) was afforded as a white solid. ESI-MS m/z=635.36 [M-H] -. 19F NMR (376 MHz, cdcl3) δ-62.48. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ7.66–7.57 (m, 2H) , 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 4.90 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 3.68 (t, J=4.6 Hz, 2H) , 3.10 (q, J=4.5 Hz, 2H) , 2.44 –2.19 (m, 4H) , 2.12–1.98 (m, 4H) , 1.96 (s, 3H) , 1.92–1.04 (m, 19H) , 1.02 (s, 3H) , 0.97–0.92 (m, 4H) , 0.87 (td, J =14.9, 13.9, 8.0 Hz, 2H) , 0.66 (s, 3H) .
BIOLOGICAL ACTIVITY
Methods of antiviral activity:
Antiviral activity of the compounds was tested in HBV infection assays. The HBV infection assays were performed in 96 well plates. Briefly, HepG2-NTCP cells were cultured in PMM for 24 hours to induce NTCP expression. HBV virus inoculum was harvested from the culture medium of transfected Huh-7 cells. To infect cells with virus, the virus-containing medium was mixed with PEG at a final concentration of 5%, and then mixed with DMSO or compounds to be tested. The mixture was then applied to the cells for 24 hours at 37℃. The virus was then removed, and fresh medium was added to the cells for every two days. The culture medium from dpi4-5 was collected for HBeAg determination by commercial ELISA kits following manufacturer’s guide. Compound concentrations that reduce HBeAg titer secreted in the cell culture medium by 50%relative to no drug controls (EC50) are reported; EC50 ranges are as follows: A<0.1μM; B 0.1-1μM; C 1-10μM; N. D. : not determined.
Methods of substrate uptake inhibition activity:
NTCP functional inhibition activity of compounds were tested in substrate uptake inhibition assays. These assays were performed in 96 well plates. Briefly, HepG2-NTCP cells were cultured in PMM for 24 hours to induce NTCP expression. Compounds dissolved in DMSO were then diluted by PMM in a serial dilution manner into cells-containing wells for 2 hours. The medium was then refreshed, and the cells were treated with fluorescence labeled bile acid (FBA assay) or isotope labeled taurocholic acid ( [3H] -TCA assay) as substrates. For FBA assays, the uptake duration was 30 minutes. The cells were then washed in phosphate-buffered saline (PBS) and intracellular fluorescent intensity was then determined by a microplate reader. For [3H] -TCA assays, the uptake duration was 10 minutes. The cells were then washed in phosphate-buffered saline (PBS) and lysed. The lysate was analyzed by a liquid scintillation counter. Compound concentrations that reduce fluorescent or scintillation signal by 50%relative to no drug controls (IC50) are reported. IC50 ranges are as follows: A<0.1μM; B 0.1-1μM; C 1-10μM; N. D. : not determined. The results are shown in Table 1.
Table 1 Summary of Inhibition Activities











While this invention has been particularly shown and described with references to preferred embodiments thereof, it will be understood by those skilled in the art that various changes in form and details may be made therein without departing from the scope of the invention encompassed by the appended claims.

Claims (20)

  1. A compound having the following general formula (I) , an optical isomer, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof:
    wherein:
    represents a single or double bond, provided if a double bond is present, then R5a or R5b is absent and R4 is absent;
    X is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, -ORX, -N (RX) 2, -SRX, -C (=O) RX, -C (=O) ORX, -C (=O) SRX, -C (=O) N (RX) 2, -OC (=O) RX, -OC (=O) ORX, -OC (=O) N (RX) 2, -OC (=O) SRX, -OS (=O) 2RX, -OS (=O) 2ORX, -OS (=O) 2N (RX) 2, -N (RX) C (=O) RX, -N (RX) C (=NRX) RX, -N (RX) C (=O) ORX, -N (RX) C (=O) N (RX) 2, -N (RX) C (=NRX) N (RX) 2, -N (RX) S (=O) 2RX, -N (RX) S (=O) 2ORX, -N (RX) S (=O) 2N (RX) 2, -SC (=O) RX, -SC (=O) ORX, -SC (=O) SRX, -SC (=O) N (RX) 2, -S (=O) 2RX, -S (=O) 2ORX, and-S (=O) 2N (RX) 2, wherein each instance of RX is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, an oxygen protecting group when attached to oxygen, a nitrogen protecting group when attached to nitrogen, and a sulfur protecting group when attached to sulfur, or two RX groups are taken with the intervening atoms to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring; preferably X is OH;
    R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl; preferably R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl, more preferably substituted or unsubstituted aryl;
    A, B, C, D, and E are independently selected from the group consisting of- (CRR1RR2) q-, - (CRR1RR2) q-O-, - (CRR1RR2) q-S-, and- (CRR1RR2) q- (NRR3) -, wherein RR1, RR2, and RR3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -ORX, -N (RX) 2, -SRX, -C (=O) RX, -C (=O) ORX, -C (=O) SRX, -C (=O) N (RX) 2, -OC (=O) RX, -OC (=O) ORX, -OC (=O) N (RX) 2, -OC (=O) SRX, -OS (=O) 2RX, -OS (=O) 2ORX, -OS (=O) 2N (RX) 2, -N (RX) C (=O) RX, -N (RX) C (=NRX) RX, -N (RX) C (=O) ORX, -N (RX) C (=O) NRX) 2, -N (RX) C (=NRX) N (RX) 2, -N (RX) S (=O) 2RX, -N (RX) S (=O) 2ORX, -N (RX) S (=O) 2N (RX) 2, -SC (=O) RX, -SC (=O) ORX, -SC (=O) SRX, -SC (=O) N (RX) 2, -S (=O) 2RX, -S (=O) 2ORX, and-S (=O) 2N (RX) 2, wherein each instance of RX is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, an oxygen protecting group when attached to oxygen, a nitrogen protecting group when attached to nitrogen, and a sulfur protecting group when attached to sulfur, or two RX groups are taken  with the intervening atoms to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring; or RR1 and RR2 are joined to form an oxo (=O) group; q is independently 0, 1 or 2;
    each of R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, and R9 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -ORX, -N (RX) 2, -SRX, -C (=O) RX, -C (=O) ORX, -C (=O) SRX, -C (=O) N (RX) 2, -OC (=O) RX, -OC (=O) ORX, -OC (=O) N (RX) 2, -OC (=O) SRX, -OS (=O) 2RX, -OS (=O) 2ORX, -OS (=O) 2N (RX) 2, -N (RX) C (=O) RX, -N (RX) C (=NRX) RX, -N (RX) C (=O) ORX, -N (RX) C (=O) NRX) 2, -N (RX) C (=NRX) N (RX) 2, -N (RX) S (=O) 2RX, -N (RX) S (=O) 2ORX, -N (RX) S (=O) 2N (RX) 2, -SC (=O) RX, -SC (=O) ORX, -SC (=O) SRX, -SC (=O) N (RX) 2, -S (=O) 2RX, -S (=O) 2ORX, and-S (=O) 2N (RX) 2, wherein each instance of RX is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted carbocyclyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, an oxygen protecting group when attached to oxygen, a nitrogen protecting group when attached to nitrogen, and a sulfur protecting group when attached to sulfur, or two RX groups are taken with the intervening atoms to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring; or R2a and R2b, R5a and R5b, R6a and R6b, or R8a and R8b are independently joined to form an oxo (=O) group;
    R10 is selected from the group consisting of-C (=O) OH, -C (=O) R101, -C (=O) NHR101, -C (=O) NHR101SO3H, -C (=O) NHSO2R101, -C (=O) NR101OH, -C (=O) NMeOH, -P (=O) OH, -P (=O) (OH) 2, -SO2OH, -S (=O) OH, -SO2NHR101, -NHC (=O) NHSO2R101, -NHC (=O) NHCOR101, tetrazolyl, thiazolidinyl or an oxazolidinedione group, wherein R101 is selected from H, OH, alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or a natural or unnatural amino acid group;
    W is selected from the group consisting ofwherein K indicates the point of attachment at the carbon conjugated with R9, and RW1 and RW2 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted-C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, and a nitrogen protecting group when attached to nitrogen; or RW1 and RW2 iare joined to form an oxo (=O) group;
    Z is– (Z1) n- (Z2) m– (CRY1RY2) o-, wherein each of Z1 and Z2 is independently-CRY3RY4-, -NRY5-, O, S, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; RY1 and RY2 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or RY1or RY2 is independently joined to form double bond or triple bond with conjugated H; RY3 and RY4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted-C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl; or RY3 or RY4 is independently joined to form double bond or triple bond with adjacent H; RY5 is hydrogen, deuterium, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, substituted or unsubstituted-C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl; n, m and o are independently 0, 1, or 2.
  2. The compound of claim 1, wherein the compound of Formula (I) is represented by Formula (II) , or (III) ,
    wherein each of A, B, C, D and E is independently as previously defined (as defined in Formula (I) ) except- (CRR1RR2) -; and X, W, Z, R1, RR1, RR2, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, R9, and R10 are as previously defined (as defined in Formula (I) ) .
  3. The compound of claim 1, wherein the compound of Formula (I) is represented by Formula (IIa) , (IIb) , (IIc) , (IId) , or (IIe) ,
    wherein each of A, B, C, D, and E is as defined in claim 1 except- (CRR1RR2) -, and X, W, Z, R1, RR1, RR2, R2a, R2b, R3,R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, R9, and R10 are as defined in claim 1.
  4. The compound of claim 1, wherein the compound of Formula (I) is represented by Formula (IIIa) , or (IIIb) ,
    wherein X, W, Z, R1, RR1, RR2, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, R9, and R10 are as defined in claim 1.
  5. The compound of claim 1, wherein the compound of Formula (I) is represented by Formula (IIIa) , (IIIb) , (IIIa-A) , or (IIIb-B) ,
    wherein X, W, Z, R1, RR1, RR2, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, R9, R10 are as defined in claim 1.
  6. The compound of claim 1, wherein the compound of Formula (I) is represented by Formula (IIIa-1) , (IIIa-2) , (IIIa-3) , (IIIa-4) , (IIIa-1A) , (IIIa-2A) , (IIIa-3A) , or (IIIa-4A) ,
    wherein X, Z, R1, RR1, RR2, RW1, RW2, R2a, R2b, R3, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, R9, R10 are as defined in claim 1;  or the compound of Formula (I) is represented by Formula (IIIb-1) , (IIIb-2) , (IIIb-3) , (IIIb-4) , (IIIb-1B) , (IIIb-2B) , (IIIb-3B) , or (IIIb-4B) ,
    wherein X, Z, R1, RR1, RR2, RW1, RW2, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, R9, R10 are as defined in claim 1.
  7. The compound of claim 1, wherein the compound of Formula (I) is represented by Formula (IIIb-11) , (IIIb-12) , (IIIb-11A) , or (IIIb-12B) ,
    wherein X, Z1, Z2, R1, RR1, RR2, RW1, RW2, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R5b, R6a, R6b, R7, R8a, R8b, R9, R10, n, and m are as defined in claim 1.
  8. The compound of claim 1, wherein the compound of Formula (I) is represented by Formula (IVa) , (IVb) , (IVc) , (IVd) , (IVe) , or (IVf) ,

    wherein X, Z1, Z2, R1, RR1, RR2, RW1, RW2, RY1, RY2, R2a, R2b, R5a, R5b, R6a, R6b, R8a, R8b, R9, R10, n, and m are as defined in claim 1.
  9. The compound of any one of claims 1 to 8, wherein R1 is substituted or unsubstituted alkynyl; preferably, R1 is substituted or unsubstituted C2-C8 alkynyl; preferably, R1 is substituted alkynyl with one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen, CN, NO2, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl such as C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, optionally substituted or unsubstituted C6-C10 aryoxyl, substituted or unsubstituted C7-C10 arylalkyl, and substituted or unsubstituted C2-C10 heterocyclyl, and substituted or unsubstituted C1-C10 heteroaryl, wherein one or more substituents from mentioned substituted groups are selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO2, C1-C6 alkoxy such as CH3O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF3) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C7-C10 arylalkyl (such as benzyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , and C1-C10 heteroaryl; Preferably, R1 is selected from the following structures:
    R11 is absent, or R11 is one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO2, C1-C6 alkoxy such as CH3O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF3) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C7-C10 aryl (such as benzyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , C2-C10 heterocyclyl, and C1-C10 heteroaryl;
    L is absent or selected from C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy;
    more preferably, R1 is selected from the groups below:

  10. The compound of any one of claims 1 to 8, wherein R1 is unsubstituted or substituted C6-C10 aryl; preferably, R1 is phenyl substituted with one or more substituents independently selected from deuterium, hydroxyl, halogen, CN, NO2, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, optionally substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl such as C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryoxyl, optionally substituted or unsubstituted C1-C10 heteroaryl; Preferably, R1 is phenyl substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, CN, NO2, phenyl and cyclopropyl; preferably, R1 is selected from the following structures:
    R11 is absent, or one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO2, C1-C6 alkoxy such as CH3O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF3) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , and C1-C10 heteroaryl;
    more preferably, R1 is selected from the groups below:
  11. The compound of any one of claims 1 to 8, wherein R1 is substituted or unsubstituted C1-C20 heteroaryl; Preferably, R1 is substituted C1-C20 heteroaryl substituted with one or more substituents independently selected from halogen, CN, substituted or unsubstituted C1-C3 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, or substituted or unsubstituted C1-C10 heteroaryl; preferably, R1 is selected from the following structures:
    R11 is absent, or one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, hydroxyl, halogen (such as fluoro, chloro, bromo, or iodo) , CN, NO2, C1-C6 alkoxy such as CH3O-, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl (such as CF3) , C3-C6 cycloalkyl, halogenated C3-C6 cycloalkyl, C6-C10 aryl (such as phenyl) , C6-C10 aryoxyl (such as phenyloxyl) , and C1-C10 heteroaryl;
    more preferably, R1 is selected from the groups below:
  12. The compound of any one of claims 1 to 11, wherein Z is– (Z1) n- (Z2) m– (CRY1RY2) o-, wherein each of Z1 and Z2 is independently CRY3RY4, NRY5, O, S, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; RY1 and RY2 are independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted-C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl; or RY1or RY2 is independently joined to form double bond or triple bond with conjugated H; RY3 and RY4 are independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, CN, substituted or unsubstituted-C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl; or RY3 or RY4 is independently joined to form double bond or triple bond with adjacent H; RY5 is hydrogen, deuterium, hydroxyl, C1-C3 alkoxy, substituted or unsubstituted-C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or a nitrogen protecting group when attached to nitrogen; n, m and o is independently 0, 1, or 2; preferably, Z is selected from the following structures:
    0-2 represents 0, 1, or 2;
    Y is absent, or selected from the group consisting of NRY5, O, S, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, and substituted or unsubstituted heteroaryl;
    more preferably, Z is selected from the groups below:
  13. The compound of any one of claims 1 to 12, wherein R10 is selected from the group consisting of-C (=O) OH, -C (=O) R101, -C (=O) NHR101, -C (=O) NHR101SO3H, -C (=O) NHSO2R101, -C (=O) NR101OH, -C (=O) (NMe) OH, -P (=O) OH, -P (=O) (OH) 2, -SO2OH, -S (=O) OH, -SO2NHR101, -NHC=ONHSO2R101, -NHC (=O) NHCOR101, tetrazolyl, thiazolidinyl, and an oxazolidinedione group, wherein R101 is selected from the group consisting of H, OH,alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or a natural or unnatural amino acid group; preferably R10 is selected from the groups:
    Preferably R10 is a taurine-conjugated carboxylic acid group; or R10 is an amino acid-conjugated carboxylic acid group, wherein the amino acid is selected from the groups below:
  14. The compound of claim 1 or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from the compounds set forth below:





































































  15. A pharmaceutical composition, comprising the compound or the optical isomer, the solvated form, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 14 and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  16. A method of treating or preventing a disease relating to HBV infection or HDV infection, or regulating NTCP function, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound or the optical isomer, the solvated form, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 14, or a combination of the compounds and/or the optical isomer, the solvated form, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 14, or the pharmaceutical composition of claim 15.
  17. The method of claim 16, further comprising administering to the subject at least one additional therapeutical agent selected from a group consisting of HBV polymerase inhibitors, immune modulators, interferon, distinct viral entry inhibitors, viral maturation inhibitors, capsid assembly modulators, core protein inhibitors or modulators, reverse transcriptase inhibitors, TLR modulators, immune activator of cellular viral RNA sensors,  therapeutic vaccines, antisense oligonucleotide (ASO) , RNA interference (RNAi) , small interfering RNA (siRNA) and combination thereof.
  18. The method of any one of claims 16 to 17, wherein the compound and/or the optical isomer, the solvated form, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt and the at least one additional therapeutical agent are co-formulated.
  19. Use of the compound or a combination of the compounds and/or the optical isomer, the solvated form, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 16, or the pharmaceutical composition of claim 15 in the preparation of drug for treating or preventing a disease relating to HBV infection or HDV infection or regulating NTCP function.
  20. Use of the compound or a combination of the compounds and/or the optical isomer, the solvated form, the prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 14, or the pharmaceutical composition of claim 15 as a NTCP inhibitor.
PCT/CN2024/131850 2023-11-20 2024-11-13 Polycyclic compound and use thereof Pending WO2025108154A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2023132761 2023-11-20
CNPCT/CN2023/132761 2023-11-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2025108154A1 true WO2025108154A1 (en) 2025-05-30

Family

ID=95826027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2024/131850 Pending WO2025108154A1 (en) 2023-11-20 2024-11-13 Polycyclic compound and use thereof

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2025108154A1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5641767A (en) * 1994-09-14 1997-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Modified bile acids process for their preparation and their use
CN106794188A (en) * 2014-09-28 2017-05-31 华辉安健（北京）生物科技有限公司 Polymeric bile acid derivatives inhibit hepatitis B virus and hepatitis D virus and NTCP transport
WO2021069692A1 (en) * 2019-10-10 2021-04-15 Universität Heidelberg Conjugate compounds for preventing and/or treating hbv and/or hdv infections, liver diseases and for targeting ntcp
WO2022196858A1 (en) * 2021-03-19 2022-09-22 (주)프레이저테라퓨틱스 Amino acid derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition for treating hepatitis, comprising same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5641767A (en) * 1994-09-14 1997-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Modified bile acids process for their preparation and their use
CN106794188A (en) * 2014-09-28 2017-05-31 华辉安健（北京）生物科技有限公司 Polymeric bile acid derivatives inhibit hepatitis B virus and hepatitis D virus and NTCP transport
WO2021069692A1 (en) * 2019-10-10 2021-04-15 Universität Heidelberg Conjugate compounds for preventing and/or treating hbv and/or hdv infections, liver diseases and for targeting ntcp
WO2022196858A1 (en) * 2021-03-19 2022-09-22 (주)프레이저테라퓨틱스 Amino acid derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition for treating hepatitis, comprising same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIU, YANG, ET AL.: "Design of Dimeric Bile Acid Derivatives as Potent and Selective Human NTCP Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 64, no. 9, 28 April 2021 (2021-04-28), XP093212602, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00078 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11034684B2 (en) Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
EP3426245B1 (en) Hepatitis b antiviral agents
US10947264B2 (en) Process for preparation of sulfonylurea bile acid derivatives
KR102556744B1 (en) Hepatitis B antivirals
WO2018081285A1 (en) Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2016161268A1 (en) Hepatitis b antviral agents
WO2019118571A1 (en) Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
WO2020041417A1 (en) Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2025108154A1 (en) Polycyclic compound and use thereof
WO2024099441A1 (en) Bromodomain and extra-terminal (bet) protein degrader
WO2023169535A1 (en) Hepatitis b antiviral agents
HK40016000B (en) Process for preparation of sulfonylurea bile acid derivatives
HK40016000A (en) Process for preparation of sulfonylurea bile acid derivatives
BR112020004112B1 (en) ANTIVIRAL COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IT AND ITS USE
NZ746955B2 (en) Hepatitis b antiviral agents
HK1263164A1 (en) Hepatitis b antiviral agents
HK1263164B (en) Hepatitis b antiviral agents

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 24893312

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1