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WO2025186275A1 - Formulation topique comprenant du binimetinib - Google Patents

Formulation topique comprenant du binimetinib

Info

Publication number
WO2025186275A1
WO2025186275A1 PCT/EP2025/055880 EP2025055880W WO2025186275A1 WO 2025186275 A1 WO2025186275 A1 WO 2025186275A1 EP 2025055880 W EP2025055880 W EP 2025055880W WO 2025186275 A1 WO2025186275 A1 WO 2025186275A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition
composition according
binimetinib
organic solvent
polar organic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/EP2025/055880
Other languages
English (en)
Other versions
WO2025186275A8 (fr
Inventor
Isabel Ribeiro Dos Santos
Elodie ROGER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of WO2025186275A1 publication Critical patent/WO2025186275A1/fr
Publication of WO2025186275A8 publication Critical patent/WO2025186275A8/fr
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles

Definitions

  • TITLE Topical formulation comprising binimetinib
  • the invention relates to a topical formulation comprising binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water and a polar organic solvent.
  • Binimetinib is a MEK inhibitor used particularly in the treatment of cancer (Tran & Cohen 2020) and is usually administered orally in tablet form. However, for certain therapeutic indications, and particularly for skin diseases, topical application of the product is desirable.
  • Topical compositions are generally compositions comprising a large amount of water. It is known that binimetinib has almost zero solubility in water and is very poorly soluble in many conventional solvents. Therefore, it is not easy to solubilize binimetinib in a medium containing water without having recrystallization of binimetinib during storage. Also, to overcome the disadvantage of crystallization, a large amount of solvent could be used. However, when used in topical application, a very large amount of solvent, in particular greater than 60% by weight relative to the total weight of the composition, can cause skin disorders such as, for example, skin irritation.
  • international application WO2020/106304 describes gelled topical formulations comprising a MEK inhibitor, which contain 70% to 99% by weight of an organic solvent and which are essentially free of water. These formulations contain a large amount of C2 to C6 alcohol, and in particular ethanol, which therefore makes them irritating to the skin.
  • compositions based on binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof with improved skin tolerance. These compositions must be stable both physically (no recrystallization of binimetinib) and chemically (no degradation of binimetinib). These compositions should also have a pleasant texture for the consumer.
  • the present invention therefore relates to compositions for solubilizing an effective amount of binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, while keeping a sufficient quantity of water to provide light textures with good cosmeticity, i.e. ease of application and a pleasant feel. They also allow for better tolerance of the composition by patients in topical application compared to compositions with a significant quantity of organic solvent.
  • the inventors have thus developed topical compositions based on at least 40% by weight, relative to the total weight of the composition, of water allowing good solubilization of the active ingredient, namely binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, thanks to the presence of a polar organic solvent and good penetration of the active ingredient into the skin without presenting any major systemic passage.
  • the subject of the present invention therefore relates to topical compositions based on at least 40% by weight, relative to the total weight of the composition, of water comprising the solubilized active ingredient, namely solubilized binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, thanks to the presence of a polar organic solvent and good penetration of the active ingredient into the skin without presenting any major systemic passage.
  • compositions are physically stable (in particular from a macroscopic and microscopic point of view - absence of recrystallization of binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof at T0 and over time up to at least 1 month, in particular at least 2 months, preferably at least 3 months) and chemically stable (no degradation of binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof observed by dosage), and are well tolerated thanks to a limited presence of the polar organic solvent (less than 50% by weight relative to the total weight of the composition).
  • the present invention thus relates to a topical composition
  • a topical composition comprising:
  • polar organic solvent in an amount less than or equal to 55% (in particular less than or equal to 52% or 51%) by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention is free of ethanol, more particularly of C2 to C6 alkyl alcohol and in particular C1 to C6.
  • composition according to the invention is advantageously free of chloroform.
  • the composition according to the invention is free from chloroform and ethanol, and more particularly from C2 to C6 and in particular C1 to C6 alkyl alcohol.
  • the composition according to the invention is free of solvents having a flash point below 23°C such as, for example, ethanol, acetone, diethyl ether, etc. This makes it possible to secure the industrial manufacture and distribution of the composition according to the invention.
  • the composition according to the invention is free from chloroform and solvents having a flash point below 23°C such as for example ethanol, acetone, diethyl ether, etc.
  • a or "an”, as in the expression "a polar organic solvent”, means 1 or more.
  • topical composition is meant that the composition according to the invention is formulated so that it can be administered by topical application to the skin or mucous membranes.
  • stable is meant that the composition according to the invention is physically and/or chemically stable, for at least 1 month, in particular for at least 2 months, preferably for at least 3 months.
  • binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is solubilized in the composition according to the invention, and is therefore not in a crystallized form.
  • the solubilization of binimetinib or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be verified macroscopically with the naked eye and/or microscopically using an optical microscope, in particular at a magnification of 100 or 400, more particularly 400.
  • Chemically stable means that binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof does not degrade in the composition. This means, in particular, that the amount of binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the composition does not decrease over time.
  • pharmaceutically acceptable is meant that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for pharmaceutical use.
  • salts in particular salts formed with a pharmaceutically acceptable acid (organic or inorganic) or base (organic or inorganic) as defined above.
  • pharmaceutically acceptable acids that may be cited are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid,
  • Salts formed with pharmaceutically acceptable bases may be, for example, an ammonium salt; an alkali metal salt (e.g., a sodium or potassium salt); an alkaline earth metal salt (e.g., a calcium or magnesium salt); a zinc salt; a silver salt; an aluminum salt; a salt formed with an organic base such as dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, diethanolamine, ethanolamine, tris(hydroxymethyl)methylamine(tromethamine); or a salt formed with an amino acid such as arginine, lysine, etc.
  • an alkali metal salt e.g., a sodium or potassium salt
  • an alkaline earth metal salt e.g., a calcium or magnesium salt
  • a zinc salt e.g., a silver salt
  • an aluminum salt a salt formed with an organic base such as dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, diethanolamine, ethanolamine, tris(hydroxymethyl)methylamine
  • PE flash point
  • a substance having a PE lower than 23°C belongs to category 1 "extremely flammable” or to category 2 "highly flammable”.
  • buffering agent any agent which makes it possible to keep the pH of the composition approximately constant.
  • the fatty acid will advantageously comprise from 6 to 24, preferably from 8 to 22, and more preferably from 8 to 18 carbon atoms. It may be, for example, a stearic, oleic, lauric or caprylic acid. It may also be ricinoleic acid.
  • the fatty alcohol will advantageously comprise from 6 to 24, in particular from 8 to 22, in particular from 10 to 20, and preferably from 16 to 18 carbon atoms. It may be, for example, a cetyl or stearyl alcohol.
  • ethoxylated is meant that the molecule comprises one or more ethoxyl units (-OCH2CH2-), in particular from 2 to 40, for example from 2 to 30.
  • emulsion is meant a composition comprising a heterogeneous mixture of two immiscible liquid substances (generally an aqueous phase and an oily phase also called a fatty phase), one being dispersed in the form of droplets in the other which constitutes a continuous phase.
  • two immiscible liquid substances generally an aqueous phase and an oily phase also called a fatty phase
  • oil-in-water emulsion means a composition comprising an oily phase dispersed in the form of droplets in a continuous aqueous phase.
  • the oily phase will therefore comprise an oil and the aqueous phase will therefore comprise water.
  • water-in-oil emulsion means a composition comprising an aqueous phase dispersed in the form of droplets in a continuous oily phase.
  • the oily phase will therefore comprise an oil and the aqueous phase will therefore comprise water.
  • oil we mean a fatty substance which is in a liquid state at room temperature (around 25°C) and which does not mix with water.
  • micellar solution is meant a solution comprising micelles.
  • a “micelle” is a spheroidal aggregate of molecules with a hydrophilic polar head directed towards the solvent of the solution (usually water) and a hydrophobic chain directed towards the interior of the aggregate.
  • composition according to the invention is a topical composition which may in particular be in the form of a solution, for example micellar, a gel such as a foaming gel or mousse, a milk, an emulsion, etc.
  • composition according to the invention will be more particularly stable, as defined above, for at least 1 month, in particular for at least 2 months, preferably for at least 3 months.
  • the composition according to the invention comprises binimetinib of the following structure: or one of its pharmaceutically acceptable salts.
  • Binimetinib is also known as ARRY-162, MEK162, 5-((4-bromo-2-fluorophenyl)amino)-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-l-methyl-lH-benzimidazole-6-carboxamide and 6-(4-bromo-2-fluorophenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2-hydroxyethoxy)-amide.
  • binimetinib or its pharmaceutically acceptable salts are described in particular in WO 03/077914 (example 18, compound 29111).
  • binimetinib is in free base form. In another embodiment, binimetinib is in the form of a pharmaceutically acceptable salt of binimetinib. In one embodiment, binimetinib is introduced into the composition in crystalline form. Crystallized binimetinib and its methods of preparation are notably described in WO 2014/063024.
  • the pharmaceutically acceptable salt of binimetinib may more particularly be a hydrochloride or a sulfate of binimetinib.
  • Other examples of pharmaceutically acceptable salts of binimetinib are described in WO 03/077914.
  • the composition according to the invention advantageously comprises at least 0.01%, preferably from 0.01% to 5%, in particular from 0.03% to 3%, in particular from 0.05% to 2%, in particular from 0.05% to 1%, in particular from 0.05% to 0.5%, in particular from 0.05% to 0.1%, by weight of binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention comprises approximately 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.3% or 1.5% by weight of binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof by weight relative to the total weight of the composition.
  • the polar organic solvent according to the invention advantageously makes it possible to solubilize at room temperature (in particular at 20-25°C, more particularly at approximately 20°C) at least 1 mg, in particular at least 2 mg, in particular at least 3 mg, in particular at least 4 mg, in particular at least 5 mg, in particular at least 6 mg, in particular at least 7 mg, in particular at least 8 mg, in particular at least 9 mg, at least 10 mg, in particular at least 12 mg, in particular at least 15 mg of binimetinib per mL of polar organic solvent and for example at most 25 mg of binimetinib per mL of polar organic solvent, in particular from 2 mg to 25 mg, in particular from 5 mg to 25 mg, in particular from 10 mg to 25 mg, in particular from 12 mg to 25 mg, in particular from 15 mg to 25 mg of binimetinib per mL of said polar organic solvent.
  • binimetinib can be verified macroscopically with the naked eye and/or microscopically using a light microscope (especially at 100 or 400 magnification, especially 400), i.e. the absence of crystals or precipitate is observed.
  • the polar organic solvent is in particular selected from the group consisting of acetonitrile, polyethylene glycol 400 (also called Macrogol 400 or PEG 400), diethylene glycol monoethyl ether (also called 2-(2-ethoxy-ethoxy)ethanol), dimethylisosorbide, propylene glycol, polysorbates (e.g.
  • polysorbate 80 ethoxylated fatty alcohols, ethoxylated fatty acids, fatty acids ethoxylated and etherified by an alkyl or alkenyl group (for example C12 to C22, preferably C14 to C18), fatty acids ethoxylated and esterified by a CO-alkyl or CO-alkenyl group (for example with a C12 to C22, preferably C14 to C18 alkyl or alkenyl), esters of fatty acids and propylene glycol, ethoxylated esters of fatty acids (preferably C8 to C18) and glycerol, polyglycerol, propylene glycol, polyethylene glycol or sorbitan, and mixtures thereof.
  • an alkyl or alkenyl group for example C12 to C22, preferably C14 to C18
  • CO-alkyl or CO-alkenyl group for example with a C12 to C22, preferably C14 to C18 alkyl or
  • the polar organic solvent may be chosen in particular from polyethylene glycol 400 (also known as Macrogol 400), diethylene glycol monoethyl ether, polypropylene glycol, polysorbate 80, PEG-35 castor oil, propylene glycol monolaurate, propylene glycol monocaprylate, and mixtures thereof.
  • the polar organic solvent may be chosen from polyethylene glycol 400 (also known as Macrogol 400), diethylene glycol monoethyl ether, polypropylene glycol, polysorbate 80, and mixtures thereof.
  • the polar organic solvent comprises a main polar organic solvent and optionally a co-solvent
  • the main polar organic solvent being a polar organic solvent capable of solubilizing at room temperature (in particular at 20-25°C, more particularly at approximately 20°C) at least 10 mg, in particular at least 12 mg, in particular at least 15 mg of binimetinib per mL of main polar organic solvent and for example at most 25 mg of binimetinib per mL of polar organic solvent, in particular from 10 mg to 25 mg, in particular from 12 mg to 25 mg, in particular from 15 mg to 25 mg, in particular from 20 mg to 25 mg of binimetinib per mL of said main polar organic solvent
  • the co-solvent being a polar organic solvent making it possible to solubilize at room temperature (in particular at 20-25°C, more particularly at approximately 20°C) from 1 mg to less than 10 mg, in particular from 2 mg to less than 10 mg, in particular from 3 mg to less than 10 mg of binimetini
  • the main polar organic solvent according to the invention is in particular selected from the group consisting of acetonitrile, polyethylene glycol 400 (also called Macrogol 400 or PEG 400), diethylene glycol monoethyl ether (also called 2-(2-ethoxy-ethoxy)ethanol), dimethylisosorbide and mixtures thereof.
  • the main polar organic solvent according to the invention consists of polyethylene glycol 400 (also known as Macrogol 400) and/or diethylene glycol monoethyl ether, preferably consists of diethylene glycol monoethyl ether.
  • the co-solvent may in particular be chosen from the group consisting of propylene glycol, polysorbates (e.g. polysorbate 80), ethoxylated fatty acids (e.g. PEG-35 castor oil), esters (mono or di-esters) of fatty acid and propylene glycol, ethoxylated esters of fatty acid (preferably C8 to C18) and glycerol, polyglycerol, propylene glycol, polyethylene glycol or sorbitan, and mixtures thereof.
  • the co-solvent may be an amphiphilic molecule (amphiphilic co-solvent) also having surfactant properties, in particular when the co-solvent is chosen from the group consisting of polysorbates (e.g. polysorbate 80), ethoxylated fatty acids (e.g. PEG-35 castor oil), esters (mono or di-esters) of fatty acid and propylene glycol, non-ethoxylated esters of fatty acids (preferably C8 to C18) and glycerol, polyglycerol, propylene glycol, polyethylene glycol or sorbitan, and mixtures thereof.
  • polysorbates e.g. polysorbate 80
  • ethoxylated fatty acids e.g. PEG-35 castor oil
  • esters mono or di-esters
  • non-ethoxylated esters of fatty acids preferably C8 to C18
  • glycerol polyglycerol
  • propylene glycol polyethylene glycol or
  • the co-solvent may be chosen in particular from the group consisting of propylene glycol, polysorbates (e.g. polysorbate 80), ethoxylated fatty acids (e.g. PEG-35 castor oil), esters (mono or di-esters) of fatty acid and propylene glycol, and mixtures thereof.
  • the co-solvent may be chosen in particular from propylene glycol, polysorbate 80, PEG-35 castor oil, propylene glycol monolaurate, propylene glycol monocaprylate, and their mixtures.
  • the co-solvent will be propylene glycol, possibly mixed with polysorbate 80.
  • the primary polar organic solvent is polyethylene glycol 400, diethylene glycol monoethyl ether, or a mixture thereof; and the co-solvent is propylene glycol, polysorbate 80, or a mixture thereof.
  • the quantity of the polar organic solvent in the topical composition according to the invention is less than or equal to 55%, in particular less than or equal to 52%, in particular less than or equal to 51%, in particular less than or equal to 50%, in particular less than or equal to 40%, in particular less than or equal to 35% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the amount of the polar organic solvent in the topical composition according to the invention is more particularly from 3% to 55%, in particular from 3% to 52%, in particular from 3% to 51%, in particular from 8% to 51%, in particular from 8% to 40%, in particular from 8% to 35%, in particular from 10% to 33%, in particular from 20% to 32% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the amount of the polar organic solvent may vary depending on the type of topical composition desired as indicated in the remainder of this application.
  • the quantity of the main polar organic solvent in the topical composition according to the invention is more particularly from 3% to 55%, in particular from 3% to 52%, in particular from 3% to 51%, in particular from 8% to 51%, in particular from 8% to 40%, in particular from 8% to 35%, in particular
  • the quantity of the main polar organic solvent may vary depending on the type of topical composition desired as indicated in the remainder of this application.
  • the amount of co-solvent in the topical composition according to the invention is more particularly from 0% to 25%, in particular from 0% to 20% or from 3% to 20%, in particular from 0% to 15% or from 5% to 15%, in particular from 0% to 12% or from 7% to 12% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the amount of co-solvent may vary depending on the type of topical composition desired as indicated in the remainder of this application.
  • the mass ratio of co-solvent to main polar organic solvent is advantageously at most 0.8, in particular at most 0.7, in particular at most 0.6, more particularly at most 0.5. This ratio can also be 0 (when there is no co-solvent).
  • the polar organic solvent and in particular the main polar organic solvent and/or the co-solvent, may have properties other than those of solubilizing binimetinib in the composition, in particular surfactant or other properties, which a person skilled in the art will be able to determine.
  • the composition according to the invention comprises water.
  • the amount of water in the topical composition according to the invention is greater than or equal to 40% or 45%, preferably is from 40% to 80%, in particular from 45% to 75%, more particularly from 45% to 70%, by weight relative to the total weight of the composition.
  • a high concentration (at least 40%) of water allows for a topical composition that is better tolerated by patients' skin because it is less irritating than a composition with a high concentration of solvent.
  • composition according to the invention contains:
  • composition according to the invention may also comprise a surfactant, a preservative, a buffering agent, a gelling agent, a consistency agent other than a gelling agent, a stabilizing agent, an oil or a mixture thereof.
  • composition according to the invention can thus comprise a surfactant, also referred to without distinction as an emulsifier in the present application.
  • the surfactant may be an amphiphilic co-solvent (surfactant C), another surfactant (surfactant T) or a mixture of these.
  • the surfactant may in particular be chosen from the group consisting of polysorbates (such as polysorbate 80), ethoxylated fatty alcohols (such as macrogol cetostearyl ethers (in particular macrogol cetostearyl ether 6 or 25)), ethoxylated fatty acids, fatty acids ethoxylated and etherified by an alkyl or alkenyl group (for example C12 to C22, preferably C14 to C18), fatty acids ethoxylated and esterified by a CO-alkyl or CO-alkenyl group (for example with a C12 to C22, preferably C14 to C18 alkyl or alkenyl), esters (mono or di-esters) of fatty acid and propylene glycol, ethoxylated esters of fatty acids and glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, or sorbitan (e.g.
  • polysorbates such as polysorbate 80
  • glycerides mono-, di- and tri-glycerides
  • caprylic esters of polyethylene glycol fatty alcohol sulfates, for example sodium or potassium (e.g. sodium lauryl sulfate), ethers (especially alkyl, preferably C1 to C6) of fatty alcohol, copolymers of ethylene oxide and propylene oxide (Poloxamer® or Pluronic® type), glucoside derivatives such as alkylglucosides and alkylpolyglucosides, having C8 to C22 alkyl hydrocarbon chains with numbers of glucose units from 1 to 7, for example, octylglucoside, decylglucoside, lauryglucoside, myristylglucoside, palmitylglucoside, stearylglucoside, oleylglucosides, behenylglucosides (in particular glucoside derivatives having C10 to C14 alkyl hydrocarbon chains with a number of
  • Surfactant C may more particularly be chosen from the group consisting of polysorbates such as polysorbate 80, ethoxylated fatty acids, esters (mono or diesters) of fatty acid and propylene glycol, ethoxylated esters of fatty acids and glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, or sorbitan (for example a mixture of glycerides (mono-, di- and tri-glycerides) of caprylic esters of polyethylene glycol), and mixtures thereof. It may be chosen in particular from the group consisting of polysorbates (e.g.
  • polysorbate 80 ethoxylated fatty acids, esters (mono or diesters) of fatty acid and propylene glycol, and mixtures thereof. It may be chosen in particular from polysorbate 80, PEG-35 castor oil, propylene glycol monolaurate, propylene glycol monocaprylate, and mixtures thereof. In particular, it will be polysorbate 80.
  • the surfactant T may more particularly be chosen from the group consisting of ethoxylated fatty alcohols (such as macrogol cetostearyl ethers (in particular macrogol cetostearyl ether 6 or 25)), fatty acids ethoxylated and etherified by an alkyl or alkenyl group (for example C 12 to C 22, preferably C 14 to C 18), fatty acids ethoxylated and esterified by a CO-alkyl or CO-alkenyl group (for example with a C 12 to C 22, preferably C 14 to C 18 alkyl or alkenyl), fatty alcohol sulfates, for example sodium or potassium (for example sodium lauryl sulfate), ethers (in particular alkyl, preferably C 1 to C 6) of fatty alcohol, copolymers of ethylene oxide and propylene oxide (Poloxamer® or Pluronic® type), glucoside derivatives such as alkylglucosides and alkylpolyglucosides
  • the surfactant is selected from the group consisting of ethoxylated fatty alcohols (such as macrogol cetostearyl ethers (especially macrogol cetostearyl ether 6 or 25)), polysorbates (especially polysorbate 80) and mixtures thereof.
  • the surfactant is selected from the group consisting of macrogol cetostearyl ethers (especially macrogol cetostearyl ether 6 or 25) and mixtures thereof.
  • the surfactant is a polysorbate and more particularly polysorbate 80.
  • the amount of surfactant included in the composition according to the invention is from 0% to 15%, in particular from 0% to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • This amount of surfactant includes the amount of surfactant C (amphiphilic co-solvent) and surfactant T.
  • surfactant C amphiphilic co-solvent
  • surfactant T amphiphilic co-solvent
  • a preservative may be added.
  • Suitable preservatives for implementing the composition according to the invention may be chosen from conventional preservatives for topical medicinal products such as boric acid, benzoic acid, lactic acid, sorbic acid and their pharmaceutically acceptable salts, benzyl alcohol, 2-phenoxy ethanol, p-chloro-m-cresol, alkyl esters, preferably C1-C6, of parahydroxybenzoic acid also called parabens (e.g. methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben), and imidazolidinyl urea and its derivatives (e.g. dimethylol dimethyl hydantoin also called DMDM hydantoin or diazolidinyl urea), chlorphenesin, or mixtures thereof.
  • parabens e.g. methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparab
  • the preservatives are chosen from the group consisting of esters of parahydroxybenzoic acid (in particular propyl parahydroxybenzoate and/or methyl parahydroxybenzoate, i.e. propylparaben and/or methylparaben), alcohols (in particular 2-phenoxyethanol) and mixtures thereof.
  • the preservatives are chosen from the group consisting of esters of parahydroxybenzoic acid (in particular propyl parahydroxybenzoate and/or methyl parahydroxybenzoate), 2-phenoxyethanol and mixtures thereof.
  • the amount of preservative included in the composition according to the invention is advantageously less than or equal to 1.5%, in particular less than or equal to 1.25%, in particular less than or equal to 1.0% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the amount of preservative will be in particular from 0% to 1.5%, in particular from 0.05% to 1.25%, in particular from 0.1% to 1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention may comprise a buffering agent in order to maintain the pH of the composition approximately constant.
  • the buffering agent may in particular be chosen from the group consisting of hydrated monosodium phosphate, disodium hydrogen phosphate dihydrate, sodium citrate, citric acid and mixtures thereof.
  • the amount of buffering agent will be in particular from 0% to 1%, in particular from 0.005% to 0.5%, in particular from 0.04% to 0.1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the pH of the composition according to the invention will advantageously be from 5 to 8, for example from 5 to 6, from 6 to 7 or from 7 to 8.
  • the composition according to the invention may also comprise a gelling agent to give the composition the consistency of a gel.
  • the gelling agent is in particular chosen from the group consisting of gelling agents extracted from plants (in particular pectins, alginates, carrageenans, agar-agar, starches), xanthan gum, gelling agents derived from celluloses and more particularly cellulose ethers (in particular carboxymethylcellulose (in particular sodium), methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), carbomers (acrylic acid polymers), poloxamers, and mixtures thereof.
  • the amount of gelling agent included in the composition according to the invention is advantageously from 0% to 5%, in particular from 0.5% to 3%, for example from 1% to 2% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention may also comprise a consistency agent (other than a gelling agent), the consistency agent making it possible to improve the consistency or texture of the composition.
  • the consistency agent is in particular chosen from the group consisting of fatty alcohols such as cetyl, stearyl or cetostearyl alcohol, high molecular weight macrogol (average molecular weight greater than 1000 g/mol) (e.g. PEG1000 to PEG20000), fatty acids, vegetable, mineral or synthetic waxes (e.g. beeswax, cetyl palmitate, microcrystalline waxes), butters such as shea or cocoa butter, and mixtures thereof.
  • the amount of consistency agent included in the composition according to the invention is advantageously from 0% to 15%, in particular from 1% to 10%, in particular from 5% to 8% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention may also comprise a stabilizing agent in order to help maintain the physical structure of the composition over time.
  • the stabilizing agent is in particular SepineoTM P600 (mixture of Acrylamide, Sodium Acryloyldimethyl Taurate Copolymer, Isohexadecane and Polysorbate 80).
  • the quantity of stabilizing agent included in the composition according to the invention will be in particular from 0% to 5%, in particular from 0.01% to 2%, in particular from 0.1% to 1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention may further comprise a colorant, a moisturizing, soothing, healing, exfoliating, or antioxidant active agent or a mixture of these and/or any other additive or adjuvant not detrimental to the stability and effectiveness of the compositions according to the invention.
  • composition according to the invention may also comprise an oil.
  • An oil is more particularly a fatty substance that is liquid at room temperature, in particular at 20°C.
  • the oil according to the invention may in particular be chosen from the group consisting of triglycerides, monoglycerides, diglycerides, esters (in particular alkyl, in particular C1 to C25) of fatty acids, natural oils (e.g. vegetable or mineral) hydrogenated or not (e.g. paraffin (in particular liquid paraffin), polybutenes, polyisobutenes), synthetic (e.g.
  • hydrocarbon oils aliphatic, in particular cyclic, linear or branched (saturated or not); perfluorinated or fluorinated oils), volatile or non-volatile silicones, organomodified or not, and mixtures thereof.
  • it may be liquid paraffin, octyldodecyl myristate, isopropyl myristate, glycerol tricaprylate, caprylic-capric triglyceride, and mixtures thereof.
  • the oil according to the invention will in particular be included in the group consisting of liquid paraffin.
  • the quantity of oil in a composition according to the invention will be in particular from 5% to 25%, in particular from 10% to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention further comprises at least one other active ingredient, preferably used in cancer therapy and/or in conjunction with cancer therapy.
  • at least one other active ingredient preferably used in cancer therapy and/or in conjunction with cancer therapy.
  • the subject matter of the present invention relates to a topical composition as described above in which the other active ingredient is an inhibitor of the MAP kinase pathway, such as, but not limited to, a Ras, B-RAF and/or pan-RAF inhibitor, for example encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, sorafenib and/or exarafenib.
  • the composition according to the invention may more particularly be in the form of an emulsion, a gel, or a solution, preferably micellar.
  • the composition according to the invention is in the form of an emulsion, and more particularly an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • the composition in emulsion form according to the invention is an oil-in-water emulsion.
  • the amount of the polar organic solvent in the topical composition in emulsion form according to the invention is from 3% to 40%, in particular from 5% to 35%, in particular from 10% to 33%, in particular from 20% to 32%.
  • the composition may comprise in particular from 3% to 40%, in particular from 5% to 35%, in particular from 10% to 33%, in particular from 20% to 32% of a main polar organic solvent and optionally from 0% to 10%, in particular from 5% to 8% of a co-solvent.
  • the mass ratio of co-solvent to main polar organic solvent is advantageously at most 0.8, in particular at most 0.7, in particular at most 0.6, more particularly at most 0.5. This ratio can also be 0 (when there is no co-solvent).
  • the emulsion according to the invention will advantageously comprise an oil and a surfactant.
  • the surfactant may be an amphiphilic co-solvent (surfactant C) and/or another surfactant (surfactant T).
  • An oil will more particularly be a fatty substance that is liquid at room temperature, in particular at 20°C.
  • the oil according to the invention may in particular be chosen from the group consisting of triglycerides, monoglycerides, diglycerides, esters (in particular alkyl, in particular C1 to C25) of fatty acids, natural oils (e.g. vegetable or mineral) hydrogenated or not (e.g. paraffin (in particular liquid paraffin), polybutenes, polyisobutenes), synthetic (e.g. hydrocarbon oils, aliphatic, in particular cyclic, linear or branched (saturated or not); perfluorinated or fluorinated oils), volatile or non-volatile silicones, organomodified or not, and mixtures thereof.
  • natural oils e.g. vegetable or mineral
  • paraffin in particular liquid paraffin
  • polybutenes polyisobutenes
  • synthetic e.g. hydrocarbon oils, aliphatic, in particular cyclic, linear or
  • it may be liquid paraffin, octyldodecyl myristate, isopropyl myristate, glycerol tricaprylate, caprylic-capric triglyceride, and mixtures thereof.
  • the oil according to the invention will in particular be included in the group consisting of liquid paraffin.
  • the quantity of oil in an emulsion according to the invention will be in particular from 5% to 25%, in particular from 10% to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the quantity of water in an emulsion, preferably oil in water, according to the invention is greater than or equal to 40%, preferably greater than or equal to 45% and more preferably from 45% to 80%, in particular from 45% to 75%, in particular from 45% to 70% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the surfactant may be as defined above.
  • the amount of surfactant present in an emulsion, preferably oil in water, according to the present invention is in particular from 0% to 5%, in particular from 0.5% to 5%, in particular from 1% to 4% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition in emulsion form according to the invention comprises:
  • Binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a polar organic solvent including a main polar organic solvent and possibly a co-solvent
  • a surfactant which may be an amphiphilic co-solvent (surfactant C) and/or another surfactant (surfactant T),
  • composition in emulsion form according to the invention comprises:
  • binimetinib 0.01% to 5% binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • 3% to 40% of a polar organic solvent including 3% to 40% of a main polar organic solvent and 0% to 15% of a co-solvent
  • At least 40% water At least 40% water, the percentages being given by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition in emulsion form according to the invention comprises:
  • binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof 10% to 35% of a polar organic solvent, including 10% to 35% of a main polar organic solvent and 0% to 10% or 5% to 10% of a co-solvent,
  • At least 40% water At least 40% water, the percentages being given by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition in emulsion form according to the invention comprises:
  • binimetinib 0.05% to 0.1% binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a polar organic solvent including 10% to 32% of a main polar organic solvent and 0% to 10% or 5% to 10% of a co-solvent
  • composition according to the invention in the form of an emulsion according to the invention may further comprise at least one ingredient chosen from a preservative, a buffering agent, a consistency agent (preferably other than a gelling agent), a stabilizing agent and mixtures thereof.
  • the composition according to the invention in the form of an emulsion according to the invention may comprise a preservative, in particular as defined above.
  • the amount of preservative will in particular be from 0% to 1.5%, in particular from 0.05% to 1.25%, in particular from 0.1% to 1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention in the form of an emulsion according to the invention may comprise a buffering agent, in particular as defined above.
  • the quantity of buffering agent will be in particular from 0% to 1%, in particular from 0.005% to 0.5%, in particular from 0.04% to 0.1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the pH of the composition according to the invention will advantageously be from 5 to 8, for example from 5 to 6, from 6 to 7 or from 7 to 8.
  • composition according to the invention in the form of an emulsion according to the invention may comprise a consistency agent, in particular as defined above.
  • the consistency agent according to the invention is in particular chosen from the group comprising fatty alcohols including cetostearyl alcohols, synthetic or natural waxes (beeswax, cetyl palmitate, microcrystalline waxes).
  • the quantity of consistency agent will in particular be from 0% to 15%, in particular from 1% to 10%, in particular from 5% to 8% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention may also comprise a stabilizing agent.
  • the stabilizing agent is in particular SepineoTM P600 (mixture of Acrylamide, Sodium Acryloyldimethyl Taurate Copolymer, Isohexadecane and Polysorbate 80).
  • composition according to the invention in the form of an emulsion according to the invention may comprise a stabilizing agent, in particular as defined above.
  • the quantity of stabilizing agent will be in particular from 0% to 5%, in particular from 0.01% to 2%, in particular from 0.1% to 1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention is in the form of a gel, also called an aqueous gel due to the high water content.
  • the amount of the polar organic solvent in the topical composition in gel form according to the invention is from 5% to 50%, in particular from 10% to 45%, in particular from 20% to 45%, in particular from 25% to 42%.
  • the composition may comprise in particular from 5% to 50%, in particular from 10% to 45%, in particular from 20% to 45%, in particular from 25% to 42% of a main polar organic solvent and optionally from 0% to 15%, in particular from 5% to 15% of a co-solvent.
  • the co-solvent when present, is propylene glycol.
  • the mass ratio of co-solvent to main polar organic solvent is advantageously at most 0.8, in particular at most 0.7, in particular at most 0.6, more particularly at most 0.5. This ratio can also be 0 (when there is no co-solvent).
  • the quantity of water included in the composition in the form of gel according to the invention will be in particular from 40% to 80%, in particular from 40% to 70%, in particular from 50% to 60% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention in the form of a gel according to the invention will advantageously comprise a gelling agent.
  • the gelling agent may be as defined above and in particular chosen from poloxamers, starches, cellulose ethers (e.g. sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose), carbomers and mixtures thereof.
  • the gelling agent is a cellulose ether, in particular hydroxyethylcellulose.
  • the amount of gelling agent included in the composition in gel form will be in particular from 0.2% to 5%, in particular from 0.5% to 2%, in particular from 1% to 1.8%, in particular approximately 1.5%.
  • the gel composition according to the invention comprises: Binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a polar organic solvent including a main polar organic solvent and possibly a co-solvent
  • composition in gel form according to the invention comprises:
  • binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a polar organic solvent including 5% to 50% of a main polar organic solvent and 0% to 15% of a co-solvent
  • At least 40% water At least 40% water, the percentages being given by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition in gel form according to the invention comprises:
  • binimetinib 0.05% to 0.5% binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a polar organic solvent including 20% to 35% of a main polar organic solvent and 0% to 15% or 5% to 15% of a co-solvent
  • At least 40% water At least 40% water, the percentages being given by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition in gel form according to the invention comprises:
  • binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof 25% to 32% of a polar organic solvent, including 25% to 32% of a main polar organic solvent and 0% to 12% or 7% to 12% of a co-solvent,
  • composition according to the invention in gel form may also comprise a preservative.
  • the composition according to the invention in the form of a gel according to the invention may comprise a preservative, in particular as defined above.
  • the amount of preservative will be in particular from 0% to 1.5%, in particular from 0.05% to 1.25%, in particular from 0.1% to 1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention is in the form of a solution, in particular a micellar solution.
  • the amount of the polar organic solvent in the topical composition in solution form according to the invention is from 5% to 55%, in particular from 10% to 52%, in particular from 20% to 51%, in particular from 25% to 51%.
  • the composition may comprise in particular from 5% to 55%, in particular from 10% to 52%, in particular from 20% to 51%, in particular from 25% to 51% of a main polar organic solvent and optionally from 0% to 25%, in particular from 5% to 25%, in particular from 10% to 25%, in particular from 15% to 20% of a cosolvent.
  • the mass ratio of co-solvent to main polar organic solvent is advantageously at most 0.8, in particular at most 0.7, in particular at most 0.6, more particularly at most 0.5. This ratio can also be 0 (when there is no co-solvent).
  • the primary polar organic solvent will be diethylene glycol monoethyl ether.
  • the amount of water in a solution, preferably micellar, according to the invention will be in particular from 40% to 80%, in particular from 45% to 70% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition in the form of a micellar solution will comprise at least one surfactant.
  • Surfactants being molecules having a hydrophilic polar head and a hydrophobic chain, they allow the formation of micelles.
  • the surfactant may be an amphiphilic co-solvent (surfactant C) and/or another surfactant (surfactant T).
  • the surfactant is in particular chosen from the group consisting of a polysorbate (eg polysorbate 80), fatty alcohol sulfates, for example sodium or potassium (by sodium lauryl sulfate), ethers (in particular alkyl, preferably C1 to C6) of fatty alcohol, ethoxylated fatty alcohols (such as macrogol cetostearyl ethers (in particular macrogol cetostearyl ether 6 or 25)), and mixtures thereof.
  • a polysorbate such as polysorbate 80.
  • the amount of surfactant included in the composition in the form of a micellar solution according to the invention will be in particular from 2% to 30%, in particular from 5% to 25%, in particular from 10% to 20%, in particular approximately 15% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition in the form of a micellar solution according to the invention comprises:
  • Binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a polar organic solvent including a main polar organic solvent and possibly a co-solvent
  • a surfactant which may be an amphiphilic co-solvent (surfactant C) and/or another surfactant (surfactant T), and
  • the composition in the form of a micellar solution according to the invention comprises:
  • binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a polar organic solvent including 5% to 55% of a main polar organic solvent and 0% to 25% of a co-solvent
  • At least 40% water At least 40% water, the percentages being given by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition in the form of a micellar solution according to the invention comprises:
  • binimetinib 0.05% to 0.5% binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a polar organic solvent including 10% to 52% of a main polar organic solvent and 0% to 25% or 5% to 25% of a co-solvent
  • At least 40% water At least 40% water, the percentages being given by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition in the form of a micellar solution according to the invention comprises:
  • binimetinib 0.05% to 0.5% binimetinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a polar organic solvent including 20% to 51% of a main polar organic solvent and 0% to 22% or 15% to 22% of a co-solvent,
  • At least 40% water At least 40% water, the percentages being given by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention in the form of a solution may also comprise a preservative.
  • composition according to the invention in the form of a solution, preferably micellar, according to the invention may further comprise a preservative, in particular as defined above.
  • the amount of preservative will in particular be from 0% to 1.5%, in particular from 0.05% to 1.25%, in particular from 0.1% to 1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the present invention further relates to a composition according to the invention, for its use as a medicament, more particularly in the treatment of a skin tumor and more particularly in the treatment of skin cancer.
  • the present invention also relates to the use of a composition according to the invention, as a medicament, more particularly in the treatment of skin cancer.
  • the present invention also relates to the use of a composition according to the invention for the preparation of a medicament, in particular intended for the treatment of skin cancer.
  • the present invention also relates to a method for treating skin cancer comprising the topical administration of an effective amount of a composition according to the invention to a person in need thereof.
  • Cancer can be, for example, melanoma.
  • the present invention also relates to a composition according to the invention for its simultaneous, separate or sequential use and as a medicament, with another pharmaceutical composition, said pharmaceutical composition being preferentially used in cancer therapy and/or in conjunction with cancer therapy.
  • the present invention also relates to the simultaneous, separate or sequential use as a medicament, of said composition according to the invention with another pharmaceutical composition, said pharmaceutical composition being preferentially used in cancer therapy and/or in conjunction with cancer therapy.
  • the present invention also relates to the simultaneous, separate or sequential use of a composition according to the invention for the preparation of a medicament, in particular intended for the treatment of skin cancer.
  • the present invention also relates to a method of treating skin cancer comprising the simultaneous, separate or sequential topical administration of a effective amount of a composition according to the invention with another pharmaceutical composition to a person in need thereof.
  • the term “pharmaceutical” means any chemical or biological substance, whether a prescription or over-the-counter drug, intended for use in the cure, treatment or prevention of a disease and which is subject to an approval process by at least one of the drug agencies, such as the EMA (“European Medicines Agency” in Europe), the FDA (“Food and Drug Administration” in the USA), or any other equivalent thereof.
  • EMA European Medicines Agency
  • FDA Food and Drug Administration
  • polar organic solvent in an amount less than or equal to 55% (in particular less than or equal to 52% or 51%) by weight relative to the total weight of the composition.
  • the "other pharmaceutical composition” relates to pharmaceutical compositions administered by various means, including orally, parenterally, by inhalation spray, topically or rectally in formulations containing pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and vehicles.
  • parenteral as used herein includes, but is not limited to, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraarterial, intradermal and epidural injections as well as infusion techniques.
  • Intraarterial and intravenous injection as used herein includes administration via catheters.
  • oral as used herein includes, but is not limited to, oral ingestion or administration by sublingual or buccal routes.
  • Oral administration includes liquid beverages, energy bars, as well as formulations of pills, tablets, oral solutions, oral suspensions, and capsules.
  • composition as defined above and comprising:
  • a polar organic solvent in an amount less than or equal to 55% (in particular less than or equal to 52% or 51%) by weight relative to the total weight of the composition, for its use in the treatment of a skin tumor, simultaneously, separately or sequentially with another pharmaceutical composition.
  • the subject of the present invention relates to the composition described above for its use in the treatment of a skin tumor, simultaneously, separately or sequentially with another pharmaceutical composition.
  • said other pharmaceutical composition according to the present invention is suitable for topical, parenteral, transdermal or oral administration.
  • said other pharmaceutical composition is suitable for topical or oral administration.
  • Said other pharmaceutical composition comprises at least one active ingredient.
  • active ingredient include, but are not limited to, an anticancer ingredient, an antibiotic, an immune checkpoint inhibitor (also called a checkpoint inhibitor), an analgesic, an analgesic, an antiemetic, and any of these combinations.
  • multitherapy in many cases of cancerous pathologies, there is an interest in multiplying the anticancer active ingredients ("multitherapy"), particularly in the case of synergy between the active ingredients and/or when the cancer has metastasized and/or infected tissues other than that from which it originated in a patient.
  • anticancer therapies to cause unpleasant and/or deleterious side effects on the general health of the patients administered them.
  • compositions adapted to the treatment(s) of other independent pathology(ies), or opportunistic pathology(ies) linked to the cancer(s) of a patient.
  • the other pharmaceutical composition comprises an anticancer active ingredient, in particular suitable for the treatment of a skin tumor, more particularly skin cancer, and/or suitable for the treatment of a lung tumor, more particularly lung cancer.
  • the other pharmaceutical composition further comprises a MAP kinase pathway inhibitor.
  • a MAP kinase pathway inhibitor include, but are not limited to, a Ras, B-RAF, and/or pan-RAF inhibitor, such as encorafenib, dabrafenib, vemurafenib, sorafenib, and/or exarafenib.
  • Example 1 Solubility of binimetinib and compositions according to the invention
  • binimetinib in saturated solution in different solvents was assessed by UV-HPLC (high performance liquid chromatography coupled with UV detection). The results obtained are presented in Table 1 below.
  • the solvent With respect to its capacity to solubilize binimetinib, the solvent is then classified as a “solvent” if it allows solubilizing at least 10 mg/mL of binimetinib, “co-solvent” if it allows solubilizing from 1 mg to less than 10 mg/mL of binimetinib, and “non-solvent” if it allows solubilizing less than 1 mg/mL of binimetinib.
  • Binimetinib is practically insoluble in water and the tested oil (medium-chain triglycerides). Binimetinib is fairly soluble in PEG 400, and diethylene glycol monoethyl ether.
  • compositions according to the invention described in the examples of the application are characterized by different criteria detailed below.
  • the dosage of binimetinib in the compositions is carried out by UHPLC-DAD (ultra-high performance liquid chromatography coupled with diode array detection).
  • Dosage results are expressed as a percentage relative to the amount of binimetinib at T0.
  • a main beaker Bl introduce the purified water and the water-soluble components (buffers, preservatives) and heat to 70°C-80°C. Add, if present in the composition, the SepineoTM P600 while stirring.
  • Table 2 summarizes the qualitative and quantitative compositions of five oil-in-water emulsions (Comp. 1 to Comp. 5) produced.
  • compositions thus obtained are immediately characterized (T0) as described in point 1.2.
  • the characteristics obtained are summarized in Table 3 below. [Table 3]
  • compositions having the desired appearance and in which the binimetinib is well solubilized are obtained.
  • Table 4 summarizes the evolution of the macroscopic appearance of the emulsions obtained and Table 5 summarizes the evolution of the microscopic appearance of the emulsions obtained. [Table 4]
  • compositions according to the invention retain the same macroscopic appearance 1 or 3 months after their preparation, regardless of the storage temperature. [Table s]
  • compositions according to the invention retain the same microscopic characteristics (in particular absence of recrystallization of binimetinib) 1 or 3 months after their preparation and whatever the storage temperature.
  • Binimetinib was also dosed in the oil-in-water emulsion of composition 5, after 1, 3 and 6 months (TIM, T3M, T6M) at a temperature of 25°C or 40°C.
  • Table 6 represents the evolution of this dosage represented as a percentage of binimetinib compared to the dosage at TO.
  • the results obtained allow us to conclude that binimetinib does not degrade in the composition of Example 5, even after 1, 3 or 6 months and whatever the storage temperature.
  • the present invention surprisingly shows that it is possible, thanks to the presence of certain solvents, to obtain oil-in-water emulsions with a high concentration of binimetinib. (0.05%w/w or 0.1%w/w of active ingredient), said emulsions being macroscopically and microscopically stable for at least 3 months regardless of the storage temperature (tested up to 40°C).
  • the binimetinib contained in these emulsions remains well solubilized throughout the study and does not undergo degradation.
  • the emulsions according to the invention therefore have all the characteristics desired for a pharmaceutically acceptable product.
  • An aqueous gel according to the invention is obtained by the manufacturing process below at room temperature:
  • a first beaker B 1 introduce the 2-phenoxyethanol and the parabens, and solubilize the parabens under magnetic stirring at room temperature
  • a third beaker B3 introduce the water and the hydroxyethylcellulose. Disperse the cellulose while stirring with an eyedropper paddle until a clear gel is obtained. Then add the contents of beaker B2 to beaker B3 while stirring with an eyedropper paddle until a clear gel is obtained.
  • Table 7 describes the qualitative and quantitative composition of an aqueous gel according to the invention (Comp. 6).
  • Composition 6 presents the desired appearance (clear gel) and allows good solubilization of binimetinib (absence of binimetinib crystals in the gel).
  • Table 9 summarizes the evolution of the macroscopic appearance of the gel of composition 6 and Table 10 summarizes the evolution of the microscopic appearance of composition 6.
  • composition 6 retains macroscopically the same appearance after 1 month of storage following its preparation and this whatever the storage temperature.
  • the gel of Comp. 6 according to the invention retains the same microscopic characteristics (in particular absence of recrystallization of binimetinib) after 1 month of storage following its preparation and whatever the storage temperature.
  • Binimetinib was also dosed in composition 6, after 1 month (T1M) at a temperature of 25°C or 40°C.
  • Table 11 represents the evolution of the dosage of Binimetinib in composition 6 after 1 month compared to the dosage at TO.
  • the present invention surprisingly shows that it is possible, thanks to the presence of certain solvents, to obtain a gel with a high dose of binimetinib (0.15% w/w of active ingredient), said gel being stable macroscopically and microscopically for at least 1 month and this whatever the storage temperature (tested up to 40°C).
  • the binimetinib contained in this gel remains well solubilized throughout the study and does not undergo degradation.
  • the gels according to the invention therefore have all the characteristics desired for a pharmaceutically acceptable product.
  • micellar solution according to the invention is obtained by the manufacturing process below:
  • a first beaker Bl introduce the 2-phenoxy ethanol and the parabens, and solubilize the parabens under magnetic stirring at room temperature.
  • a second beaker B2 add the diethylene glycol monoethyl ether, propylene glycol, polysorbate 80 and the contents of beaker B1 and stir until a clear mixture is obtained. Then add the Binimetinib and stir until completely dissolved.
  • micellar solution according to the invention (Comp. 7).
  • composition 7 thus obtained is immediately characterized (TO) as described in point
  • composition 7 presents the desired appearance (transparent solution) and allows good solubilization of binimetinib (absence of binimetinib crystals in the micellar solution).
  • the physical and chemical stability of composition 7 after storage for one month (T1M) or 2.5 months (T2.5M) at a temperature of 25°C or 40°C was then verified.
  • Table 14 summarizes the evolution of the macroscopic appearance of the micellar solution of composition 7 and
  • Table 15 summarizes the evolution of the microscopic appearance of composition 7.
  • Composition 7 retains the same macroscopic appearance after 1 or 2.5 months of storage following its preparation and whatever the storage temperature.
  • micellar solution of composition 7 according to the invention retains the same microscopic characteristics (in particular absence of recrystallization of binimetinib) after 1 or 2.5 months of storage following its preparation and whatever the storage temperature.
  • Binimetinib was also dosed in composition 7, after 1 or 2.5 months (T1M) at a temperature of 25°C or 40°C.
  • Table 16 represents the evolution of the dosage of Binimetinib in composition 7 after 1 or 2.5 months of storage at 25 or 40°C compared to the dosage at TO.
  • micellar solutions according to the invention therefore have all the characteristics desired for a pharmaceutically acceptable product.
  • Example 2 Evaluation of the penetration and distribution of binimetinib in the different layers of human skin
  • compositions according to the invention were selected in order to evaluate the distribution of binimetinib in the different layers of skin after application to human skin.
  • compositions are composition 5 (oil-in-water emulsion as described in example 1.3.1), composition 6 (aqueous gel as described in example 1.3.2), and composition 7 (micellar solution as described in example 1.3.3).
  • Non-dermatometal human skin samples from abdominoplasty with a thickness less than 1500 ⁇ m were used. Three different donors were used for each group.
  • the integrity of skin samples is assessed by measuring TEWL (Transepidermal Water Loss) values prior to formulation application.
  • the skin must have a TEWL less than or equal to 20 g/m 2 xh.
  • the explants were thawed at 4°C and then at room temperature.
  • the skin samples were placed on the receiving compartment containing the receiving fluid.
  • the donor compartment was then placed on the samples. of skin.
  • the receiving compartment of each cell is filled with an aqueous solution of 0.9% NaCl/0.25% Tween 20 as the receiving liquid to prevent bubble formation. After checking for the absence of air bubbles, a clamp is placed to connect the two compartments.
  • the cells are then placed on a magnetic stirrer in a water bath at a temperature of approximately 35-36°C, which allows the skin temperature to be maintained at 32 ⁇ 1°C.
  • the donor chamber is left open in a non-occlusive state.
  • compositions according to the invention tested were applied homogeneously (without massage) on each skin sample at a dose of 10 pL/cm 2 using a pipette or a spatula depending on the viscosity.
  • the receptor fluid was completely removed at each defined time after application and the skin samples were analyzed the following day.
  • the excess composition remaining on the skin was removed (donor liquid). Then, the recovery of the stratum corneum was done using D-squame® strips applied successively on the skin sample. Pressure with a device (from Monaderm) equivalent to a weight of approximately 150 g/cm 2 was made on the strips for approximately 5 seconds before their removal. The first two strips were grouped with the donor liquid from each skin. Then, the stratum corneum was collected using 20 strips which were analyzed in groups of 3 or 5.
  • the epidermis and dermis were separated using a hair dryer and analyzed separately.
  • Binimetinib was measured in the samples using a liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method. Binimetinib quantification was performed using a calibration curve. Quality controls using binimetinib solutions prepared at different concentrations were performed during the dosing sequence in the different samples. Binimetinib penetration was calculated for each cell and the distribution of binimetinib in human skin layers was estimated as a percentage of the dose and the amount of binimetinib recovered in the stratum corneum, epidermis, dermis and receptor fluid.
  • LC-MS/MS liquid chromatography-tandem mass spectrometry
  • the recovery rate corresponds to the ratio, expressed as a percentage, between the sum of the binimetinib contents in the donor liquid, the D-squame® strips, the epidermis, the dermis and the recipient liquid and the initial binimetinib content in the tested composition.
  • - Penetration corresponds to the ratio, expressed as a percentage, between the sum of the binimetinib contents of the receiving liquid, the D-squame® strips (except strips 1 and 2), the epidermis and the dermis and the initial binimetinib content in the tested composition.
  • stratum corneum corresponding to D-squame® bands 3 to 20
  • epidermis epidermis
  • dermis receptor fluid
  • TEWL transepidermal water loss
  • the average penetration was less than 1%, corresponding to an average penetration of 164 ng, 128 ng, and 141 ng of binimetinib respectively for the three compositions 5, 6, and 7.
  • the majority was recovered in the stratum corneum, but also, depending on the exposure time, in the deeper layers of human skin down to the dermis.

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Abstract

La présente invention concerne une composition topique comprenant : - du binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci; - de l'eau en une quantité d'au moins 40% en poids par rapport au poids total de la composition; et - un solvant organique polaire en une quantité inférieure ou égale à 55% en poids par rapport au poids total de la composition.

Description

DESCRIPTION
TITRE : Formulation topique comprenant du binimetinib
DOMAINE DE L’INVENTION
L’invention concerne une formulation topique comprenant du binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de l’eau et un solvant organique polaire.
ETAT DE LA TECHNIQUE
Le binimetinib est un inhibiteur de MEK utilisé en particulier dans le traitement du cancer (Tran & Cohen 2020) habituellement administré oralement sous la forme d’un comprimé. Pour certaines indications thérapeutiques, et en particulier pour des maladies cutanées, une application topique du produit est cependant souhaitable.
Les compositions topiques sont généralement des compositions comprenant une grande quantité d’eau. Il est connu que le binimetinib possède une solubilité quasiment nulle dans l’eau et est très faiblement soluble dans de nombreux solvants conventionnels. Par conséquent, il n’est pas aisé de solubiliser du binimetinib dans un milieu contenant de l’eau sans avoir une recristallisation du binimetinib au cours du stockage. Aussi, pour pallier l’inconvénient de la cristallisation, une forte quantité de solvant pourrait être utilisée. Cependant, lors de son utilisation en application topique, une quantité très importante de solvant, notamment supérieure à 60% en poids par rapport au poids total de la composition, peut engendrer des troubles cutanés tels que par exemple des irritations cutanées.
Ainsi, la demande internationale W02020/106304 décrit des formulations topiques gélifiées comprenant un inhibiteur de MEK, qui contiennent 70% à 99% en poids d’un solvant organique et qui sont essentiellement dépourvues d’eau. Ces formulations contiennent une grande quantité d’alcool en C2 à Ce, et en particulier de l’éthanol, qui les rendent donc irritantes pour la peau.
Il existe donc un besoin de nouvelles compositions topiques à base de binimetinib ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci avec une meilleure tolérance pour la peau. Ces compositions doivent être stables tant physiquement (pas de recristallisation du binimetinib) que chimiquement (pas de dégradation du binimetinib). Ces compositions devraient également avoir une texture agréable pour le consommateur.
RESUME DE L’INVENTION
La présente invention concerne donc des compositions permettant de solubiliser une quantité efficace de binimetinib ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, tout en gardant une quantité d’eau suffisante permettant d’apporter des textures légères avec une bonne cosméticité, c’est-à-dire une facilité d’application et un toucher agréable. Elles permettent en outre d’avoir une meilleure tolérance de la composition par les patients en application topique par rapport aux compositions ayant une quantité importante de solvant organique.
Les inventeurs ont ainsi mis au point des compositions topiques à base d’au moins 40% en poids, par rapport au poids total de la composition, d’eau permettant une bonne solubilisation du principe actif, à savoir le binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, grâce à la présence d’un solvant organique polaire et une bonne pénétration du principe actif dans la peau sans pour autant présenter de passage systémique majeur. L’objet de la présente invention concerne donc des compositions topiques à base d’au moins 40% en poids, par rapport au poids total de la composition, d’eau comprenant le principe actif solubilisé, à savoir le binimetinib solubilisé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci solubilisé, grâce à la présence d’un solvant organique polaire et une bonne pénétration du principe actif dans la peau sans pour autant présenter de passage systémique majeur. Ces compositions sont stables physiquement (en particulier d’un point de vue macroscopique et microscopique - absence de recristallisation du binimetinib ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci à T0 et dans le temps jusqu’à au moins 1 mois, notamment au moins 2 mois, de préférence au moins 3 mois) et chimiquement (pas de dégradation du binimetinib ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci observée par dosage), et sont bien tolérées grâce à une présence limitée du solvant organique polaire (moins de 50% en poids par rapport au poids total de la composition).
La présente invention porte ainsi sur une composition topique comprenant :
- du binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
- de l’eau en une quantité d’au moins 40% en poids par rapport au poids total de la composition, et
- un solvant organique polaire en une quantité inférieure ou égale à 55% (notamment inférieure ou égale à 52% ou 51%) en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l’invention est exempte d’éthanol, plus particulièrement d’alcool alkylique en C2 à C6 et notamment en Cl à C6.
La composition selon l’invention est avantageusement exempte de chloroforme.
Selon un autre mode de réalisation préféré, la composition selon l’invention est exempte de chloroforme et d’éthanol, et plus particulièrement d’alcool alkylique en C2 à C6 et notamment en Cl à C6.
Selon un autre mode de réalisation préféré, la composition selon l’invention est exempte de solvants ayant un point d’éclair inférieur à 23°C tels que par exemple l’éthanol, l’acétone, l’éther diéthylique, etc. Cela permet de sécuriser la fabrication industrielle et la distribution de la composition selon l’invention.
Selon un autre mode de réalisation préféré, la composition selon l’invention est exempte de chloroforme et de solvants ayant un point d’éclair inférieur à 23°C tels que par exemple l’éthanol, l’acétone, l’éther diéthylique, etc.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION
Définitions
Au sens de la présente invention, le terme « un » ou « une », comme dans l’expression « un solvant organique polaire », signifie 1 ou plusieurs.
Par « composition topique », on entend que la composition selon l’invention est formulée de manière à pouvoir être administrée par application topique sur la peau ou les muqueuses.
Par « stable », on entend que la composition selon l’invention est stable physiquement et/ou chimiquement, pendant au moins 1 mois, en particulier pendant au moins 2 mois, de préférence pendant au moins 3 mois.
Par « stable physiquement », on entend que le binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci est solubilisé dans la composition selon l’invention, et n’est donc pas sous une forme cristallisée. La solubilisation du binimetinib ou du sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci peut être vérifiée macroscopiquement à l’œil nu et/ou microscopiquement à l’aide d’un microscope optique, en particulier à un grossissement de 100 ou de 400, plus particulièrement de 400.
Par « stable chimiquement », on entend que le binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ne se dégrade pas dans la composition. Cela signifie notamment que la quantité de binimetinib ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci dans la composition ne diminue pas au cours du temps.
Par « pharmaceutiquement acceptable », on entend désigner ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation pharmaceutique.
Par « sels pharmaceutiquement acceptables », on entend notamment les sels formés avec un acide (organique ou inorganique) ou une base (organique ou inorganique) pharmaceutiquement acceptable tel que défini ci-dessus. A titre d’exemples d’acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités l’acide chlorhydrique, l’acide bromhydrique, l’acide sulfurique, l’acide nitrique, l’acide phosphorique, l’acide formique, l’acide acétique, l’acide benzènesulfonique, l’acide benzoïque, l’acide camphresulfonique, l’acide citrique, l’acide fumarique, l’acide glucoheptonique, l’acide gluconique, l’acide glutamique, l’acide gly colique, l’acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l’acide lactique, l’acide maléique, l’acide malique, l’acide mandélique, l’acide muconique, l’acide 2- naphtalènesulfonique, l’acide propionique, l’acide succinique, l’acide dibenzoyl-L-tartrique, l’acide tartrique, l’acide triméthylacétique, l’acide trifluoroacétique, l’acide méthanesulfonique, l’acide éthanesulfonique, l’acide p-toluènesulfonique, l’acide salicy clique, etc. Les sels formés avec des bases pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple un sel d’ammonium ; un sel de métal alcalin (e.g. un sel de sodium ou de potassium) ; un sel de métal alcalinoterreux (e.g. un sel de calcium ou de magnésium) ; un sel de zinc ; un sel d’argent ; un sel d’aluminium ; un sel formé avec une base organique telle que la dicyclohexylamine, la N-methyl-D-glucamine, la diéthanolamine, l’éthanolamine, la tris(hydroxymethyl)methylamine(trométhamine) ; ou un sel formé avec un acide aminé tel que l’arginine, la lysine, etc.
Par « environ », on entend dans la présente description que la valeur concernée peut être inférieure ou supérieure de 10%, notamment de 5%, en particulier de 1%, à la valeur indiquée. Par « point d’éclair » (noté PE), on entend, au sens de la présente invention, la température minimale à laquelle une substance combustible émet des vapeurs en concentration suffisante pour former avec l’air ambiant un mélange gazeux qui s’enflamme au contact d’une flamme ou d’un point chaud (encore appelée flamme pilote), mais insuffisante pour que la combustion se propage d’elle-même en l’absence de la flamme pilote. Selon le règlement (CE) N° 1272/2008 relatif à la classification, à l’étiquetage et à l’emballage des substances et des mélanges, une substance ayant un PE inférieur à 23°C appartient à la catégorie 1 « extrêmement inflammable » ou à la catégorie 2 « facilement inflammable ».
Par « agent tampon », on entend tout agent permettant de maintenir environ constant le pH de la composition.
Par « acide gras », on entend un acide carboxylique de formule R/CCEEl où R1 représente une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de préférence linéaire, saturée ou insaturée (c’est- à-dire comprenant une ou plusieurs, notamment 1, 2 ou 3, doubles liaisons C=C), éventuellement substitué par un groupe OH. L’acide gras comprendra avantageusement de 6 à 24, de préférence de 8 à 22, et encore de préférence de 8 à 18 atomes de carbone. Il pourra s’agir par exemple d’un acide stéarique, oléique, laurique ou encore caprylique. Il peut s’agir également d’acide ricinoléique. Par « alcool gras », on entend un alcool de formule R2OH où R2 représente une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, de préférence linéaire, saturée ou insaturée (c’est-à-dire comprenant une ou plusieurs, notamment 1, 2 ou 3, doubles liaisons C=C). L’alcool gras comprendra avantageusement de 6 à 24, notamment de 8 à 22, en particulier de 10 à 20, et de préférence de 16 à 18 atomes de carbone. Il pourra s’agir par exemple d’un alcool cétylique ou stéarylique.
Par « éthoxylé », on entend que la molécule comprenant un ou plusieurs motifs éthoxyles (-OCH2CH2-), notamment de 2 à 40, par exemple de 2 à 30.
Par « émulsion », on entend une composition comprenant un mélange hétérogène de deux substances liquides non miscibles (généralement une phase aqueuse et une phase huileuse encore appelée phase grasse), l’une étant dispersée sous forme de gouttelettes dans l’autre qui constitue une phase continue.
Par « émulsion huile dans eau », on entend une composition comprenant une phase huileuse dispersée sous forme de gouttelettes dans une phase aqueuse continue. La phase huileuse comprendra donc une huile et la phase aqueuse comprendra donc de l’eau.
Par « émulsion eau dans huile », on entend une composition comprenant une phase aqueuse dispersée sous forme de gouttelettes dans une phase huileuse continue. La phase huileuse comprendra donc une huile et la phase aqueuse comprendra donc de l’eau.
Par « huile », on entend un corps gras qui est à l’état liquide à température ambiante (environ 25°C) et qui ne se mélange pas à l'eau.
Par « solution micellaire », on entend une solution comprenant des micelles.
Par « micelle », one entend un agrégat sphéroïdal de molécules possédant une tête polaire hydrophile dirigée vers le solvant de la solution (généralement de l’eau) et une chaîne hydrophobe dirigée vers l’intérieur de l’agrégat.
Tous les pourcentages sont en en poids par rapport au poids total de la composition sauf indication contraire.
Composition
La composition selon l’invention est une composition topique qui peut notamment être sous la forme d’une solution par exemple micellaire, d’un gel tel qu’un gel moussant ou mousse, d’un lait, d’une émulsion, etc.
La composition selon l’invention sera plus particulièrement stable, tel que défini ci-dessus, pendant au moins 1 mois, en particulier pendant au moins 2 mois, de préférence pendant au moins 3 mois. La composition selon l’invention comprend du binimetinib de structure suivante : ou l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Le binimetinib est aussi connu sous les noms de ARRY-162, MEK162, 5-((4-bromo-2- fluorophényl)amino)-4-fluoro-N-(2-hydroxyéthoxy)-l-méthyl-lH-benzimidazole-6- carboxamide et (2-hydroxyethoxy)-amide de l’acide 6-(4-bromo-2-fluorophénylamino)-7- fluoro-3-méthyl-3H-benzoimidazole-5-carboxylique.
Les méthodes pour préparer le binimetinib ou ses sels pharmaceutiquement acceptables sont notamment décrites dans WO 03/077914 (exemple 18, composé 29111).
Dans un mode de réalisation, le binimetinib est sous forme de base libre. Dans un autre mode de réalisation, le binimetinib est sous forme d’un sel pharmaceutiquement acceptable du binimetinib. Dans un mode de réalisation, le binimetinib est introduit dans la composition sous forme cristallisée. Le binimetinib cristallisé et ses méthodes de préparation sont notamment décrits dans WO 2014/063024.
Le sel pharmaceutiquement acceptable de binimetinib pourra être plus particulièrement un chlorhydrate ou un sulfate de binimetinib. D’autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables de binimetinib sont décrits dans WO 03/077914.
La composition selon l’invention comprend avantageusement au moins 0,01%, de préférence de 0,01 % à et 5 %, notamment de 0,03 % à 3%, notamment de 0,05 % à 2 %, notamment de 0,05 % à 1 %, notamment de 0,05 % à 0,5%, notamment de 0,05 % à 0,1 %, en poids de binimetinib ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci par rapport au poids total de la composition. Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend environ 0,05%, 0,1 %, 0,15%, 0,3% ou 1,5% en poids de binimetinib ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci en poids par rapport au poids total de la composition. Le solvant organique polaire selon l’invention permet avantageusement de solubiliser à température ambiante (notamment à 20-25°C, plus particulièrement à environ 20°C) au moins 1 mg, notamment au moins 2 mg, notamment au moins 3 mg, notamment au moins 4 mg, notamment au moins 5 mg, notamment au moins 6 mg, notamment au moins 7 mg, notamment au moins 8 mg, notamment au moins 9 mg, au moins 10 mg, notamment au moins 12 mg, notamment au moins 15 mg de binimetinib par mL de solvant organique polaire et par exemple au plus 25 mg de binimetinib par mL de solvant organique polaire, en particulier de 2 mg à 25 mg, notamment de 5 mg à 25 mg, notamment de 10 mg à 25 mg, notamment de 12 mg à 25 mg, notamment de 15 mg à 25 mg de binimetinib par mL dudit solvant organique polaire. La solubilisation du binimetinib peut être vérifiée macroscopiquement à l’œil nu et/ou microscopiquement à l’aide d’un microscope optique (en particulier à un grossissement de 100 ou de 400, plus particulièrement de 400), c’est-à-dire que l’absence de cristaux ou de précipité est observée.
Le solvant organique polaire est notamment sélectionné dans le groupe constitué par l’acétonitrile, le polyéthylène glycol 400 (aussi appelé Macrogol 400 ou PEG 400), l’éther monoéthylique du diéthylène glycol (encore appelé 2-(2-éthoxy-éthoxy)éthanol), le diméthylisosorbide, le propylène glycol, les polysorbates (e.g. le polysorbate 80), les alcools gras éthoxylés, les acides gras éthoxylés, les acides gras éthoxylés et éthérifiés par un groupe alkyle ou alkényle (par exemple en C12 à C22, de préférence en C14 à C18), les acides gras éthoxylés et estérifiés par un groupe CO-alkyle ou CO-alkényle (par exemple avec un alkyle ou alkényle en C 12 à C22, de préférence en C14 à Cl 8), les esters d’acide gras et de propylène glycol, les esters éthoxylés d’acides gras (de préférence en C8 à Cl 8) et de glycérol, de polyglycérol, de propylène glycol, de polyéthylène glycol ou de sorbitane, et leurs mélanges. Le solvant organique polaire peut être notamment choisi parmi le polyéthylène glycol 400 (aussi connu sous le nom de Macrogol 400), l’éther monoéthylique du diéthylèneglycol, le polypropylène glcyol, le polysorbate 80, l’huile de ricin PEG-35, le monolaurate de propylène glycol, le monocaprylate de propylène glycol, et leurs mélanges. De préférence, le solvant organique polaire peut être choisi parmi le polyéthylène glycol 400 (aussi connu sous le nom de Macrogol 400), l’éther monoéthylique du diéthylèneglycol, le polypropylène glcyol, le polysorbate 80, et leurs mélanges.
De préférence, le solvant organique polaire comprend un solvant organique polaire principal et éventuellement un co-solvant, le solvant organique polaire principal étant un solvant organique polaire permettant de solubiliser à température ambiante (notamment à 20-25°C, plus particulièrement à environ 20°C) au moins 10 mg, notamment au moins 12 mg, notamment au moins 15 mg de binimetinib par mL de solvant organique polaire principal et par exemple au plus 25 mg de binimetinib par mL de solvant organique polaire, en particulier de 10 mg à 25 mg, notamment de 12 mg à 25 mg, notamment de 15 mg à 25 mg, notamment de 20 mg à 25 mg de binimetinib par mL dudit solvant organique polaire principal, le co-solvant étant un solvant organique polaire permettant de solubiliser à température ambiante (notamment à 20-25°C, plus particulièrement à environ 20°C) de 1 mg à moins de 10 mg, notamment de 2 mg à moins de 10 mg, notamment de 3 mg à moins de 10 mg de binimetinib par mL de co-solvant.
Le solvant organique polaire principal selon l’invention est notamment sélectionné dans le groupe constitué par l’acétonitrile, le polyéthylène glycol 400 (aussi appelé Macrogol 400 ou PEG 400), l’éther monoéthylique du di éthylène glycol (encore appelé 2-(2-éthoxy- éthoxy)éthanol), le diméthylisosorbide et leurs mélanges.
Dans un mode de réalisation, le solvant organique polaire principal selon l’invention consiste en du polyéthylène glycol 400 (aussi connu sous le nom de Macrogol 400) et/ou l’éther monoéthylique du diéthylèneglycol, de préférence consiste en l’éther monoéthylique du diéthylèneglycol.
Le co-solvant peut notamment être choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol, les polysorbates (e.g. le polysorbate 80), les acides gras éthoxylés (e.g. huile de ricin PEG-35), les esters (mono ou di-esters) d’acide gras et de propylène glycol, les esters éthoxylés d’acide gras (de préférence en C8 à Cl 8) et de glycérol, de polyglycérol, de propylène glycol, de polyéthylène glycol ou de sorbitane, et leurs mélanges.
Ainsi, le co-solvant peut être une molécule amphiphile (co-solvant amphiphile) ayant également des propriétés tensioactives, notamment lorsque le co-solvant est choisi dans le groupe constitué par les polysorbates (e.g. le polysorbate 80), les acides gras éthoxylés (e.g. huile de ricin PEG-35), les esters (mono ou di-esters) d’acide gras et de propylène glycol, les esters non éthoxylés d’acides gras (de préférence en C8 à C18) et de glycérol, de polyglycérol, de propylène glycol, de polyéthylène glycol ou de sorbitane, et leurs mélanges.
Le co-solvant pourra être choisi en particulier dans le groupe constitué par le propylène glycol, les polysorbates (e.g. le polysorbate 80), les acides gras éthoxylés (e.g. huile de ricin PEG-35), les esters (mono ou di-esters) d’acide gras et de propylène glycol, et leurs mélanges. Le cosolvant pourra être choisi en particulier parmi le propylène glycol, le polysorbate 80, l’huile de ricin PEG-35, le monolaurate de propylène glycol, le monocaprylate de propylène glycol, et leurs mélanges. Notamment, le co-solvant sera le propylène glycol, éventuellement en mélange avec le polysorbate 80.
De préférence, le solvant organique polaire principal est le polyéthylène glycol 400, l’éther monoéthylique du diéthylèneglycol, ou un mélange de ceux-ci ; et le co-solvant est le propylène glycol, le polysorbate 80, ou un mélange de ceux-ci.
La quantité du solvant organique polaire dans la composition topique selon l’invention est inférieure ou égale à 55%, notamment inférieure ou égale à 52%, notamment inférieure ou égale à 51%, notamment inférieure ou égale à 50%, notamment inférieure ou égale à 40%, en particulier inférieure ou égale à 35% en poids par rapport au poids total de la composition.
La quantité du solvant organique polaire dans la composition topique selon l’invention est plus particulièrement de 3 % à 55%, notamment de 3 % à 52%, notamment de 3 % à 51%, notamment de 8% à 51%, notamment de 8 % à 40%, notamment de 8 % à 35%, notamment de 10 % à 33%, notamment de 20 % à 32% en poids par rapport au poids total de la composition. La quantité du solvant organique polaire peut varier en fonction du type de composition topique souhaitée comme indiqué dans la suite de cette demande.
La quantité du solvant organique polaire principal dans la composition topique selon l’invention est plus particulièrement de 3 % à 55%, notamment de 3 % à 52%, notamment de 3 % à 51%, notamment de 8 % à 51%, notamment de 8 % à 40%, notamment de 8 % à 35%, notamment de
10 % à 33%, notamment de 20 % à 32% en poids par rapport au poids total de la composition. La quantité du solvant organique polaire principal peut varier en fonction du type de composition topique souhaitée comme indiqué dans la suite de cette demande.
La quantité de co-solvant dans la composition topique selon l’invention est plus particulièrement de 0 % à 25%, notamment de 0 % à 20% ou de 3 % à 20%, notamment de 0 % à 15 % ou de 5 % à 15%, notamment de 0 % à 12 % ou de 7 % à 12% en poids par rapport au poids total de la composition. La quantité de co-solvant peut varier en fonction du type de composition topique souhaitée comme indiqué dans la suite de cette demande.
Le ratio massique co-solvant / solvant organique polaire principal est avantageusement d’au plus 0,8, notamment d’au plus 0,7, notamment d’au plus 0,6, plus particulièrement d’au plus 0,5. Ce ratio peut être également à 0 (lorsqu’il n’y a pas de co-solvant).
11 est à noter que le solvant organique polaire, et notamment le solvant organique polaire principal et/ou le co-solvant, peut avoir d’autres propriétés que celles de solubilisation du binimetinib dans la composition, notamment des propriétés tensioactives ou autres, ce que l’homme du métier saura déterminer. La composition selon l’invention comprend de l’eau.
Dans un mode de réalisation, la quantité d’eau dans la composition topique selon l’invention est supérieure ou égale à 40% ou à 45%, de préférence est de 40% à 80%, en particulier de 45% à 75%, plus particulièrement de 45% à 70%, en poids par rapport au poids total de la composition.
Une forte concentration (d’au moins 40%) d’eau permet d’avoir une composition topique mieux tolérée par la peau des patients du fait qu’elle est moins irritante qu’une composition ayant une forte concentration en solvant.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention contient :
8 % à 52%, notamment 8 % à 51%, 8 % à 40%, notamment 8 % à 35%, notamment 10 % à 33%, notamment 20 % à 32 %, en poids du au moins solvant organique polaire par rapport au poids total de la composition ; et
40% à 80%, en particulier 45% à 75%, plus particulièrement 45% à 70%, en poids de l’eau, par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l’invention pourra en outre comprendre un tensioactif, un conservateur, un agent tampon, un agent gélifiant, un agent de consistance autre qu’un agent gélifiant, un agent stabilisant, une huile ou un mélange de ceux-ci.
La composition selon l’invention peut ainsi comprendre un tensioactif, aussi appelé sans distinction émulsifiant dans la présente demande.
Le tensioactif peut être un co-solvant amphiphile (tensioactif C), un autre tensioactif (tensioactif T) ou un mélange de ceux-ci.
Le tensioactif peut notamment être choisi dans le groupe constitué par les polysorbates (tels que le polysorbate 80), les alcools gras éthoxylés (tels que les macrogol cétostéaryl éthers (notamment le macrogol cétostéaryl éther 6 ou 25)), les acides gras éthoxylés, les acides gras éthoxylés et éthérifiés par un groupe alkyle ou alkényle (par exemple en C12 à C22, de préférence en C 14 à Cl 8), les acides gras éthoxylés et estérifiés par un groupe CO-alkyle ou CO-alkényle (par exemple avec un alkyle ou alkényle en C12 à C22, de préférence en C14 à Cl 8), les esters (mono ou di-esters) d’acide gras et de propylène glycol, les esters éthoxylés d’acides gras et de glycérol, de propylène glycol, de polyéthylène glycol, ou de sorbitane (par exemple un mélange de glycérides (mono-, di- et tri-glycérides) d’esters capryliques de polyéthylène glycol), les sulfates d’alcool gras par exemple de sodium ou de potassium (par ex. le lauryl sulfate de sodium), les éthers (notamment alkyliques, de préférence en Cl à C6) d’alcool gras, des copolymères d’oxyde d’éthylène et d’oxyde de propylène (type Poloxamer® ou Pluronic®), des dérivés glucosides tels que les alkylglucosides et alkylpolyglucosides, présentant des chaînes hydrocarbonées alkyles en C8 à C22 avec des nombres d’unités glucoses de 1 à 7, par exemple, octylglucoside, décylglucoside, lauryglucoside, myristylglucoside, palmitylglucoside, stéarylglucoside, oléylglucosides, béhénylglucosides (en particulier les dérivés glucosides présentant des chaînes hydrocarbonées alkyles en C10 à C14 avec un nombre d’unités glucoses de 1 à 3 comme le décylglucoside (Oramix™ NS10, Seppic), et leurs mélanges.
Le tensioactif C (co-solvant amphiphile) pourra plus particulièrement être choisi dans le groupe constitué par les polysorbates tels que le polysorbate 80, les acides gras éthoxylés, les esters (mono ou di-esters) d’acide gras et de propylène glycol, les esters éthoxylés d’acides gras et de glycérol, de propylène glycol, de polyéthylène glycol, ou de sorbitane (par exemple un mélange de glycérides (mono-, di- et tri-glycérides) d’esters capryliques de polyéthylène glycol), et leurs mélanges. Il pourra être choisi en particulier dans le groupe constitué par les polysorbates (e.g. le polysorbate 80), les acides gras éthoxylés, les esters (mono ou di-esters) d’acide gras et de propylène glycol, et leurs mélanges. Il pourra être choisi en particulier parmi le polysorbate 80, l’huile de ricin PEG-35, le monolaurate de propylène glycol, le monocaprylate de propylène glycol, et leurs mélanges. Notamment, il s’agira de polysorbate 80.
Le tensioactif T pourra plus particulièrement être choisi dans le groupe constitué par les alcools gras éthoxylés (tels que les macrogol cétostéaryl éthers (notamment le macrogol cétostéaryl éther 6 ou 25)), les acides gras éthoxylés et éthérifiés par un groupe alkyle ou alkényle (par exemple en C 12 à C22, de préférence en C 14 à Cl 8), les acides gras éthoxylés et estérifiés par un groupe CO-alkyle ou CO-alkényle (par exemple avec un alkyle ou alkényle en C12 à C22, de préférence en C14 à Cl 8), les sulfates d’alcool gras par exemple de sodium ou de potassium (par ex. le lauryl sulfate de sodium), les éthers (notamment alkyliques, de préférence en Cl à C6) d’alcool gras, des copolymères d’oxyde d’éthylène et d’oxyde de propylène (type Poloxamer® ou Pluronic®), des dérivés glucosides tels que les alkylglucosides et alkylpolyglucosides, présentant des chaînes hydrocarbonées alkyles en C8 à C22 avec des nombres d’unités glucoses de 1 à 7, par exemple, octylglucoside, décylglucoside, lauryglucoside, myristylglucoside, palmitylglucoside, stéarylglucoside, oléylglucosides, béhénylglucosides (en particulier les dérivés glucosides présentant des chaînes hydrocarbonées alkyles en CIO à C14 avec un nombre d’unités glucoses de 1 à 3 comme le décylglucoside (Oramix™ NS 10, Seppic), et leurs mélanges. Il pourra s’agir en particulier d’un macrogol cétostéaryl éther (notamment le macrogol cétostéaryl éther 6 ou 25).
Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par les alcools gras éthoxylés (tels que les macrogol cétostéaryl ethers (notamment le macrogol cétostéaryl éther 6 ou 25)), les polysorbates (notamment le polysorbate 80) et leurs mélanges. Dans un autre mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par les macrogol cétostéaryl éthers (notamment le macrogol cétostéaryl éther 6 ou 25) et leurs mélanges. Dans un autre mode de réalisation, le tensioactif est un polysorbate et plus particulièrement le polysorbate 80.
Dans un mode de réalisation la quantité de tensioactif compris dans la composition selon l’invention est de 0 % à 15%, notamment de 0 % à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Cette quantité de tensioactif inclut la quantité de tensioactif C (co-solvant amphiphile) et de tensioactif T. Ainsi, l’homme du métier saura adapter la quantité de tensioactif T en fonction de la présence ou non de co-solvant amphiphile (tensioactif C).
Afin de protéger la composition selon la présente invention des risques de contamination microbienne, un conservateur peut être ajouté. Les conservateurs convenables pour la mise en œuvre de la composition selon l’invention peuvent être choisis parmi les conservateurs classiques des médicaments à usage topique tels que l’acide borique, l’acide benzoïque, l’acide lactique, l’acide sorbique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, l’alcool benzylique, le 2 -phénoxy éthanol, le p-chloro-m-crésol les esters alkyliques, de préférence en C1-C6 de l’acide parahydroxybenzoïque encore appelés parabènes (par ex. méthylparabène, éthylparabène, propylparabène, butylparabène), et l’imidazolidinyl urée et ses dérivés (e.g. la diméthylol diméthyl hydantoïne encore appelée la DMDM hydantoïne ou la diazolidinyl urée), la chlorphénésine, ou leurs mélanges.
Avantageusement, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par les esters de l’acide parahydroxybenzoïque (notamment le parahydroxybenzoate de propyle et/ou le parahydroxybenzoate de méthyle, c’est-à-dire le propylparabène et/ou le méthylparabène), les alcools (notamment le 2-phénoxyéthanol) et leurs mélanges. De préférence, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par les esters de l’acide parahydroxybenzoïque (notamment le parahydroxybenzoate de propyle et/ou le parahydroxybenzoate de méthyle), le 2-phénoxyéthanol et leurs mélanges.
La quantité de conservateur compris dans la composition selon l’invention est avantageusement inférieure ou égale à 1,5%, notamment inférieure ou égale à 1,25%, notamment inférieure ou égale à 1,0% en poids par rapport au poids total de la composition. La quantité de conservateur sera notamment de 0 % à 1,5%, notamment de 0,05 % à 1,25%, notamment de 0,1 % à 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l’invention peut comprendre un agent tampon afin de maintenir environ constant le pH de la composition. L’agent tampon peut notamment être choisi dans le groupe constitué par le phosphate monosodique hydraté, l’hydrogénophosphate disodique dihydraté, le citrate de sodium, l’acide citrique et leurs mélanges.
La quantité d’agent tampon sera notamment de 0 % à 1%, notamment de 0,005 % à 0,5%, notamment de 0,04 % à 0,1% en poids par rapport au poids total de la composition. Le pH de la composition selon l’invention sera avantageusement de 5 à 8, par exemple de 5 à 6, de 6 à 7 ou de 7 à 8.
La composition selon l’invention peut comprendre également un agent gélifiant pour donner la consistance d’un gel à la composition. L’agent gélifiant est notamment choisi dans le groupe constitué des agents gélifiants extraits de végétaux (notamment les pectines, les alginates, les carraghénanes, l’agar-agar, les amidons), la gomme xanthane, les agents gélifiants dérivés de celluloses et plus particulièrement les éthers de la cellulose (notamment la carboxyméthylcellulose (en particulier sodique), la méthylcellulose, l’éthylcellulose, 1’ hydroxy éthylcellulose, l’hydroxypropylcellulose, l’hydroxypropylméthylcellulose), les carbomères (polymères d’acide acrylique), les poloxamères, et leurs mélanges.
La quantité d’agent gélifiant compris dans la composition selon l’invention est avantageusement de 0% à 5%, notamment de 0,5% à 3%, par exemple de 1% à 2% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l’invention peut comprendre également un agent de consistance (autre qu’un agent gélifiant), l’agent de consistance permettant d’améliorer la consistance ou texture de la composition. L’agent de consistance est notamment choisi dans le groupe constitué des alcools gras comme l’alcool cétylique, stéarylique ou cétostearylique, le macrogol de haut poids moléculaires (poids moléculaire moyen supérieur à 1000 g/mol) (par ex. PEG1000 à PEG 20000), les acides gras, les cires végétales, minérales ou synthétiques (par ex. cire d’abeille, palmitate de cétyle, cires microcristallines), les beurres comme le beurre de karité ou de cacao, et leurs mélanges.
La quantité d’agent de consistance compris dans la composition selon l’invention est avantageusement de 0 % à 15%, notamment de 1 % à 10%, notamment de 5 % à 8% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l’invention peut comprendre également un agent stabilisant en vue d’aider à maintenir la structure physique de la composition dans le temps. Dans un mode particulier de l’invention, l’agent stabilisant est notamment le Sepineo™ P600 (mélange de Acrylamide, Sodium Acryloyldimethyl Taurate Copolymer, Isohexadecane et Polysorbate 80). La quantité d’agent stabilisant compris dans la composition selon l’invention sera notamment de 0 % à 5 %, notamment de 0,01 % à 2 %, notamment de 0,1 % à 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l’invention peut en outre comprendre un colorant, un agent actif hydratant, apaisant, cicatrisant, exfoliant, ou antioxydant ou un mélange de ceux-ci et/ou tout autre additif ou adjuvant non préjudiciable à la stabilité et l’efficacité des compositions selon l’invention.
La composition selon l’invention peut comprendre également une huile. Une huile est plus particulièrement un corps gras liquide à température ambiante, notamment à 20°C. L’huile selon l’invention peut notamment être choisie dans le groupe constitué par les triglycérides, les monoglycérides, les diglycérides, les esters (en particulier alkyliques, notamment en Cl à C25) d’acides gras, les huiles naturelles (e.g. végétales ou minérales) hydrogénées ou non (e.g. paraffine (notamment la paraffine liquide), les polybutènes, les polyisobutènes), synthétiques (e.g. les huiles hydrocarbonées, aliphatiques, notamment cycliques, linéaires ou ramifiées (saturées ou non) ; les huiles perfluorées ou fluorées), les silicones volatiles ou non, organomodifiées ou non, et leurs mélanges. Par exemple, il peut s’agir d’une paraffine liquide, de myristate d’octyldodécyle, de myristate d’isopropyle, de tricaprylate de glycérol, de triglycéride caprique-caprylique, et leurs mélanges.
Dans un mode de réalisation, l’huile selon l’invention sera notamment comprise dans le groupe constitué par la paraffine liquide.
La quantité d’huile dans une composition selon l’invention sera notamment de 5 % à 25%, notamment de 10 % à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention comprend en outre au moins un autre principe actif, préférentiellement utilisé en thérapie cancéreuse et/ou conjointement à une thérapie cancéreuse. Il peut y avoir plusieurs intérêts à cela : compléter ou cumuler les activités respectives des principes actifs, traiter les effets secondaires d’un/des autre(s) principe(s) actif(s) (e.g. ceux du binimétinib), ou encore de traiter des symptômes spécifiques d’une pathologie qu’un autre principe actif ne permet de traiter.
De manière avantageuse, l’objet de la présente invention concerne une composition topique telle que décrite ci-dessus dans laquelle l’autre principe actif est un inhibiteur de la voie MAP kinase, telle que, sans s’y limiter, un inhibiteur Ras, B-RAF et/ou pan-RAF, par exemple l’encorafenib, le dabrafenib, le vemurafenib, le sorafenib et/ou l’exarafenib. La composition selon l’invention pourra plus particulièrement être sous forme d’une émulsion, d’un gel, ou d’une solution, de préférence micellaire.
En particulier, dans le cas d’une composition comprenant plusieurs principes actifs (pouvant présenter des affinités différentes aux solvants), le choix d’une composition biphasique, notamment sous forme d’émulsion, peut s’avérer, le cas échéant, judicieux.
Emulsion
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est sous forme d’une émulsion, et plus particulièrement d’une émulsion huile dans eau ou eau dans huile.
Dans un mode de réalisation, la composition sous forme d’émulsion selon l’invention est une émulsion huile dans eau.
Dans un mode de réalisation, la quantité du solvant organique polaire dans la composition topique sous forme d’émulsion selon l’invention est de 3 % à 40%, notamment de5 % à 35%, notamment de 10 % à 33%, notamment de 20 % à 32%. La composition peut comprendre en particulier de 3 % à 40%, notamment de5 % à 35%, notamment de 10 % à 33%, notamment de 20 % à 32% d’un solvant organique polaire principal et éventuellement de 0% à 10%, notamment de 5% à 8% d’un co-solvant.
Dans ce mode de réalisation, le ratio massique co-solvant / solvant organique polaire principal est avantageusement d’au plus 0,8, notamment d’au plus 0,7, notamment d’au plus 0,6, plus particulièrement d’au plus 0,5. Ce ratio peut être également à 0 (lorsqu’il n’y a pas de cosolvant).
L’émulsion selon l’invention comprendra avantageusement une huile, et un tensioactif. Le tensioactif pourra être un co-solvant amphiphile (tensioactif C) et/ou un autre tensioactif (tensioactif T).
Une huile sera plus particulièrement un corps gras liquide à température ambiante, notamment à 20°C. L’huile selon l’invention peut notamment être choisie dans le groupe constitué par les triglycérides, les monoglycérides, les diglycérides, les esters (en particulier alkyliques, notamment en Cl à C25) d’acides gras, les huiles naturelles (e.g. végétales ou minérales) hydrogénées ou non (e.g. paraffine (notamment la paraffine liquide), les polybutènes, les polyisobutènes), synthétiques (e.g. les huiles hydrocarbonées, aliphatiques, notamment cycliques, linéaires ou ramifiées (saturées ou non) ; les huiles perfluorées ou fluorées), les silicones volatiles ou non, organomodifiées ou non, et leurs mélanges. Par exemple, il peut s’agir d’une paraffine liquide, de myristate d’octyldodécyle, de myristate d’isopropyle, de tricaprylate de glycérol, de triglycéride caprique-caprylique, et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, l’huile selon l’invention sera notamment comprise dans le groupe constitué par la paraffine liquide.
La quantité d’huile dans une émulsion selon l’invention sera notamment de 5 % à 25%, notamment de 10 % à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
La quantité d’eau dans une émulsion, de préférence huile dans eau, selon l’invention est supérieure ou égale à 40%, de préférence supérieure ou égale à 45 % et plus préférentiellement de 45 % à 80%, notamment de 45% à 75%, en particulier de 45% à 70% en poids par rapport au poids total de la composition.
Le tensioactif pourra être tel que défini ci-dessus. La quantité de tensioactif présent dans une émulsion, de préférence huile dans eau, selon la présente invention est notamment de 0 % à 5%, notamment de 0,5 % à 5%, notamment de 1 % à 4% en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation, la composition sous forme d’émulsion selon l’invention comprend :
Du binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
Un solvant organique polaire, notamment un solvant organique polaire principal et éventuellement un co-solvant,
Un tensioactif, qui peut être un co-solvant amphiphile (tensioactif C) et/ou un autre tensioactif (tensioactif T),
Une huile, et
De l’eau.
Dans un mode de réalisation selon l’invention, la composition sous forme d’émulsion selon l’invention comprend :
0,01 % à 5 % de binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
3 % à 40 % d’un solvant organique polaire, notamment 3 % à 40 % d’un solvant organique polaire principal et 0% à 15% d’un co-solvant,
0,5 % à 5% d’un tensioactif,
5 % à 25% d’une huile, et
Au moins 40 % d’eau, les pourcentages étant donnés en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un autre mode de réalisation selon l’invention, la composition sous forme d’émulsion selon l’invention comprend :
0,05 % à 2 % de binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, 10 % à 35% d’un solvant organique polaire, notamment 10 % à 35% d’un solvant organique polaire principal et 0% à 10% ou 5% à 10% d’un co-solvant,
1 % à 4% d’un tensioactif,
10 % à 20% d’une huile, et
Au moins 40% d’eau, les pourcentages étant donnés en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation selon l’invention, la composition sous forme d’émulsion selon l’invention comprend :
0,05 % à 0,1 % de binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
5 % à 32% d’un solvant organique polaire, notamment 10 % à 32% d’un solvant organique polaire principal et 0% à 10% ou 5% à 10% d’un co-solvant,
1,5 % à 3,5% d’un tensioactif,
10 % à 20% d’une huile, et
Au moins 40% d’eau, les pourcentages étant donnés en poids par rapport au poids total de la composition
La composition selon l’invention sous forme d’émulsion selon l’invention peut comprendre en outre au moins un ingrédient choisi parmi un conservateur, un agent tampon, un agent de consistance (de préférence autre qu’un agent gélifiant), un agent stabilisant et leurs mélanges La composition selon l’invention sous forme d’émulsion selon l’invention peut comprendre un conservateur, notamment tel que défini ci-dessus. La quantité de conservateur sera notamment de 0 % à 1,5%, notamment de 0,05 % à 1,25%, notamment de 0,1 % à 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l’invention sous forme d’émulsion selon l’invention peut comprendre un agent tampon, notamment tel que défini ci-dessus. La quantité d’agent tampon sera notamment de 0 % à 1%, notamment de 0,005 % à 0,5%, notamment de 0,04 % à 0,1% en poids par rapport au poids total de la composition. Le pH de la composition selon l’invention sera avantageusement de 5 à 8, par exemple de 5 à 6, de 6 à 7 ou de 7 à 8.
La composition selon l’invention sous forme d’émulsion selon l’invention peut comprendre un agent de consistance, notamment tel que défini ci-dessus. L’agent de consistance selon l’invention est notamment choisi dans le groupe comprenant les alcools gras dont les alcools cétostéaryliques, les cires synthétiques ou naturelles (cire d’abeille, palmitate de cétyle, cires microcristallines). La quantité d’agent de consistance sera notamment de 0 % à 15%, notamment de 1 % à 10%, notamment de 5 % à 8% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l’invention peut comprendre également un agent stabilisant. Dans un mode particulier de l’invention, l’agent stabilisant est notamment le Sepineo™ P600 (mélange de Acrylamide, Sodium Acryloyldimethyl Taurate Copolymer, Isohexadecane et Polysorbate 80).
La composition selon l’invention sous forme d’émulsion selon l’invention peut comprendre un agent stabilisant, notamment tel que défini ci-dessus. La quantité d’agent stabilisant sera notamment de 0 % à 5 %, notamment de 0,01 % à 2 %, notamment de 0,1 % à 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Gel
Dans un mode de réalisation la composition selon l’invention est sous forme d’un gel, encore appelé gel aqueux du fait de la teneur élevée en eau.
Dans un mode de réalisation, la quantité du solvant organique polaire dans la composition topique sous forme de gel selon l’invention est de 5 % à 50%, notamment de 10 % à 45%, notamment de 20 % à 45%, notamment de 25 % à 42%. La composition peut comprendre en particulier de 5 % à 50%, notamment de 10 % à 45%, notamment de 20 % à 45%, notamment de 25 % à 42% d’un solvant organique polaire principal et éventuellement de 0% à 15%, notamment de 5% à 15% d’un co-solvant. De préférence, le co-solvant, lorsqu’il est présent, est le propylène glycol.
Dans ce mode de réalisation, le ratio massique co-solvant / solvant organique polaire principal est avantageusement d’au plus 0,8, notamment d’au plus 0,7, notamment d’au plus 0,6, plus particulièrement d’au plus 0,5. Ce ratio peut être également à 0 (lorsqu’il n’y a pas de cosolvant).
La quantité d’eau comprise dans la composition sous formé de gel selon l’invention sera notamment de 40 % à 80%, notamment de 40 % à 70%, notamment de 50 % à 60% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l’invention sous forme de gel selon l’invention comprendra avantageusement un agent gélifiant.
L’agent gélifiant pourra être tel que défini ci-dessus et notamment choisi parmi les poloxamères, les amidons, les éthers de la cellulose (par ex. carboxyméthylcellulose sodique, hydroxypropylcellulose, méthylcellulose, éthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, hydroxy éthylcellulose), les carbomères et leurs mélanges. Dans un mode de réalisation, l’agent gélifiant est un éther de cellulose, notamment l’hydroxy éthylcellulose. La quantité d’agent gélifiant compris dans la composition sous forme de gel sera notamment de 0,2 % à 5%, notamment de 0,5 % à 2%, notamment de 1 % à 1,8%, notamment environ 1,5%.
Dans un mode de réalisation, la composition sous forme de gel selon l’invention comprend : Du binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
Un solvant organique polaire, notamment un solvant organique polaire principal et éventuellement un co-solvant,
Un agent gélifiant
Au moins 40% d’eau.
Dans un mode de réalisation selon l’invention, la composition sous forme de gel selon l’invention comprend :
0,01 % à 2 % de binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
5 % à 50 % d’un solvant organique polaire, notamment 5 % à 50% d’un solvant organique polaire principal et 0% à 15% d’un co-solvant,
0,5 % à 2% d’un agent gélifiant, et
Au moins 40% d’eau, les pourcentages étant donnés en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation selon l’invention, la composition sous forme de gel selon l’invention comprend :
0,05 % à 0,5 % de binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
20 % à 35% d’un solvant organique polaire, notamment 20 % à 35% d’un solvant organique polaire principal et 0% à 15% ou 5% à 15% d’un co-solvant,
0,5 % à 2% d’un agent gélifiant, et
Au moins 40% d’eau, les pourcentages étant donnés en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation selon l’invention, la composition sous forme de gel selon l’invention comprend :
0,05 % à 0,25 % de binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, 25 % à 32% d’un solvant organique polaire, notamment 25 % à 32% d’un solvant organique polaire principal et 0% à 12% ou 7% à 12% d’un co-solvant,
1 % à 1,8% d’un agent gélifiant, et
Au moins 40% d’eau, les pourcentages étant donnés en poids par rapport au poids total de la composition
La composition selon l’invention sous forme de gel peut comprendre en outre un conservateur. La composition selon l’invention sous forme de gel selon l’invention peut comprendre un conservateur, notamment tel que défini ci-dessus. La quantité de conservateur sera notamment de 0 % à 1,5%, notamment de 0,05 % à 1,25%, notamment de 0,1 % à 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
Solution
Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est sous forme d’une solution, notamment d’une solution micellaire.
Dans un mode de réalisation, la quantité du solvant organique polaire dans la composition topique sous forme de solution selon l’invention est de 5 % à 55%, notamment de 10 % à 52%, notamment de 20 % à 51%, notamment de 25 % à 51%. La composition peut comprendre en particulier de 5 % à 55%, notamment de 10 % à 52%, notamment de 20 % à 51%, notamment de 25 % à 51% d’un solvant organique polaire principal et éventuellement de 0% à 25%, notamment de 5% à 25%, notamment de 10% à 25%, notamment de 15% à 20% d’un cosolvant. Dans ce mode de réalisation, le ratio massique co-solvant / solvant organique polaire principal est avantageusement d’au plus 0,8, notamment d’au plus 0,7, notamment d’au plus 0,6, plus particulièrement d’au plus 0,5. Ce ratio peut être également à 0 (lorsqu’il n’y a pas de co-solvant).
Dans un mode de réalisation, le solvant organique polaire principal sera l’éther monoéthylique du di éthylène glycol.
La quantité d’eau dans une solution, de préférence micellaire, selon l’invention sera notamment de 40 % à 80%, notamment de 45 % à 70% en poids par rapport au poids total de la composition. La composition sous forme de solution micellaire comprendra au moins un tensioactif. Les tensioactifs étant des molécules possédant une tête polaire hydrophile et une chaîne hydrophobe, ils permettent la formation des micelles. Le tensioactif pourra être un co-solvant amphiphile (tensioactif C) et/ou un autre tensioactif (tensioactif T).
Le tensioactif est notamment choisi dans le groupe constitué par un polysorbate (e.g. polysorbate 80), les sulfates d’alcool gras par exemple de sodium ou de potassium (par le lauryl sulfate de sodium), les éthers (notamment alkyliques, de préférence en Cl à C6) d’alcool gras, les alcools gras éthoxylés (tels que les macrogol cétostéaryl éthers (notamment le macrogol cétostéaryl éther 6 ou 25)), et leurs mélanges. De préférence, il s’agit d’un polysorbate tel que le polysorbate 80. La quantité de tensioactif comprise dans la composition sous forme de solution micellaire selon l’invention sera notamment de 2 % à 30%, notamment de 5 % à 25%, notamment de 10 % à 20%, notamment environ 15% en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation, la composition sous forme de solution micellaire selon l’invention comprend :
Du binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
Un solvant organique polaire, notamment un solvant organique polaire principal et éventuellement un co-solvant,
Un tensioactif, qui peut être un co-solvant amphiphile (tensioactif C) et/ou un autre tensioactif (tensioactif T), et
Au moins 40% d’eau.
Dans un mode de réalisation selon l’invention, la composition sous forme de solution micellaire selon l’invention comprend :
0,01 % à 2 % de binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
5 % à 55% d’un solvant organique polaire, notamment 5 % à 55% d’un solvant organique polaire principal et 0% à 25% d’un co-solvant,
2 % à 30% d’un tensioactif, et
Au moins 40% d’eau, les pourcentages étant donnés en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation selon l’invention, la composition sous forme de solution micellaire selon l’invention comprend :
0,05 % à 0,5 % de binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
10 % à 52% d’un solvant organique polaire, notamment 10 % à 52% d’un solvant organique polaire principal et 0% à 25% ou 5% à 25% d’un co-solvant,
5 % à 25% d’un tensioactif, et
Au moins 40% d’eau, les pourcentages étant donnés en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation selon l’invention, la composition sous forme de solution micellaire selon l’invention comprend :
0,05 % à 0,5 % de binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
20 % à 51% d’un solvant organique polaire, notamment 20 % à 51% d’un solvant organique polaire principal et 0% à 22% ou 15% à 22% d’un co-solvant,
10 % à 20% d’un tensioactif, et
Au moins 40% d’eau, les pourcentages étant donnés en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l’invention sous forme de solution, de préférence micellaire, peut comprendre en outre un conservateur.
La composition selon l’invention sous forme de solution, de préférence micellaire, selon l’invention peut comprendre en outre un conservateur, notamment tel que défini ci-dessus. La quantité de conservateur sera notamment de 0 % à 1,5%, notamment de 0,05 % à 1,25%, notamment de 0,1 % à 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
Applications
La présente invention porte en outre sur une composition selon l’invention, pour son utilisation en tant que médicament, plus particulièrement dans le traitement d’une tumeur de la peau et plus particulièrement dans le traitement du cancer de la peau.
La présente invention concerne également l’utilisation d’une composition selon l’invention, comme médicament, plus particulièrement dans le traitement d’un cancer de la peau.
La présente invention concerne également l’utilisation d’une composition selon l’invention pour la préparation d’un médicament, notamment destiné au traitement d’un cancer de la peau. La présente invention concerne également une méthode de traitement du cancer de la peau comprenant l’administration par voie topique d’une quantité efficace d’une composition selon l’invention à une personne en ayant besoin.
Le cancer peut être par exemple un mélanome.
La présente invention concerne également une composition selon l’invention pour son utilisation simultanée, séparée ou séquentielle et en tant que médicament, avec une autre composition pharmaceutique, ladite composition pharmaceutique étant préférentiellement utilisé en thérapie cancéreuse et/ou conjointement à une thérapie cancéreuse.
La présente invention concerne également l’utilisation simultanée, séparée ou séquentielle en tant que médicament, de ladite composition selon l’invention avec une autre composition pharmaceutique, ladite composition pharmaceutique étant préférentiellement utilisé en thérapie cancéreuse et/ou conjointement à une thérapie cancéreuse.
La présente invention concerne également l’utilisation simultanée, séparée ou séquentielle d’une composition selon l’invention pour la préparation d’un médicament, notamment destiné au traitement d’un cancer de la peau.
La présente invention concerne également une méthode de traitement du cancer de la peau comprenant l’administration simultanée, séparée ou séquentielle par voie topique d’une quantité efficace d’une composition selon l’invention avec une autre composition pharmaceutique à une personne en ayant besoin.
Par « pharmaceutique », on entend dans le cadre de la présente invention toute substance chimique ou biologique, en tant que médicament sur ordonnance ou en vente libre, destinée à être utilisée dans la guérison, le traitement ou la prévention d'une maladie et qui est soumise à un processus d'approbation par l’une au moins des agences des médicaments, telles que l’EMA (« European Medicines Agency » en Europe), la FDA (« Food and Drug Administration » aux USA), ou tout autre équivalent de celles-ci.
Par « autre composition pharmaceutique », on entend dans le contexte de la présente invention, une composition autre que la composition topique telle que définie ci-dessus et comprenant :
- du binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
- de l’eau en une quantité d’au moins 40% en poids par rapport au poids total de la composition, et
- un solvant organique polaire en une quantité inférieure ou égale à 55% (notamment inférieure ou égale à 52% ou 51%) en poids par rapport au poids total de la composition.
En outre, « l’autre composition pharmaceutique » selon la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques administrées par divers moyens, notamment par voie orale, parentérale, par pulvérisation d'inhalation, par voie topique ou par voie rectale dans des formulations contenant des supports, des adjuvants et des véhicules pharmaceutiquement acceptables. Le terme parentéral tel qu'utilisé ici comprend, sans s'y limiter, les injections sous- cutanées, intraveineuses, intramusculaires, intraartérielles, intradermiques et épidurales ainsi que des techniques de perfusion. L'injection intraartérielle et intraveineuse telle qu'utilisée ici comprend l'administration par cathéters. Le terme « oral » tel qu'utilisé ici comprend, sans s'y limiter, l'ingestion orale ou l'administration par voie sublinguale ou buccale. L'administration orale comprend les boissons liquides, les barres énergétiques, ainsi que les formulations de pilules, comprimés, solutions buvables, suspensions buvables, en encore des gélules.
Ainsi, l’objet de la présente invention concerne une composition topique telle que définie ci- dessus et comprenant :
- du binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
- de l’eau en une quantité d’au moins 40% en poids par rapport au poids total de la composition, et
- un solvant organique polaire en une quantité inférieure ou égale à 55% (notamment inférieure ou égale à 52% ou 51%) en poids par rapport au poids total de la composition, pour son utilisation dans le traitement d’une tumeur de la peau, simultanément, séparément ou séquentiellement avec une autre composition pharmaceutique.
De manière préférée, l’objet de la présente invention concerne la composition décrite ci-dessus pour son utilisation dans le traitement d’une tumeur de la peau, simultanément, séparément ou séquentiellement avec une autre composition pharmaceutique.
De manière préférée, ladite autre composition pharmaceutique selon la présente invention est adaptée à la voie topique, parentérale, transdermique ou orale.
De manière plus préférée, ladite autre composition pharmaceutique est adaptée à la voie topique ou orale.
Ladite autre composition pharmaceutique comprend au moins un principe actif. Dans le cadre de la présente invention, des exemples de principe actif incluent, sans s’y limiter, un principe anticancéreux, un antibiotique, un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (appelé aussi inhibiteur de checkpoint), un antalgique, un analgésique, un anti-vomitif, et l’une quelconque de ces combinaisons.
En effet, dans de très nombreux cas de pathologies cancéreuses, il y a un intérêt à multiplier les principes actifs anticancéreux (« multithérapie »), notamment en cas de synergie entre les principes actifs et/ou lorsque le cancer s’est métastasé et/ou a infecté d’autres tissus que celui dont il est originaire chez un patient.
En outre, il est classique que les thérapies anticancéreuses provoquent des effets secondaires désagréables et/ou délétères quant à la santé générale des patients administrés. Il peut donc y avoir selon les cas un intérêt à administrer à ces patients d’autres compositions pharmaceutiques permettant de réduire, voire éliminer, les effets secondaires du ou des traitements anticancéreux administrés.
De plus, selon les cas, il peut y avoir un intérêt à administrer une ou des compositions pharmaceutiques adaptées au(x) traitement(s) d’autre(s) pathol ogie(s) indépendante(s), ou opportuniste(s) liées au(x) cancer(s) d’un patient.
Avantageusement, l’autre composition pharmaceutique comprend un principe actif anticancéreux, notamment adapté au traitement d’une tumeur de la peau, plus particulièrement d’un cancer de la peau, et/ou adapté au traitement d’une tumeur pulmonaire, plus particulièrement d’un cancer du poumon.
Dans certains modes de réalisation, l’autre composition pharmaceutique comprend, en outre, un inhibiteur de la voie MAP kinase. Des exemples d’un inhibiteur de la voie MAP kinase incluent, sans s’y limiter, un inhibiteur Ras, B-RAF et/ou pan-RAF, tel que l’encorafenib, le dabrafenib, le vemurafenib, le sorafenib et/ou l’exarafenib. EXEMPLES
Exemple 1 : Solubilité du binimetinib et compositions selon l’invention
1.1. Données de solubilité du binimetinib
La solubilité du binimetinib en solution saturée dans différents solvants a été évaluée par UV- HPLC (chromatographie liquide haute performance couplée à une détection par UV). Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 1 ci-dessous. Par rapport à sa capacité à solubiliser le binimetinib, le solvant est alors classé en tant que « solvant » s’il permet de solubiliser au moins 10 mg/mL de binimetinib, « co-solvant » s’il permet de solubiliser de 1 mg à moins de 10 mg/ mL de binimetinib, et « non-solvant » s’il permet de solubiliser moins de 1 mg/mL de binimetinib.
[Tableau 1]
Les résultats de solubilité du Tableau 1 montrent que le binimetinib est pratiquement insoluble dans l’eau et l’huile testée (triglycérides à chaîne moyenne). Le binimetinib est assez soluble dans le PEG 400, et l’éther monoéthylique du di éthylène glycol.
1.2, Caractérisation des compositions
Les compositions selon l’invention décrites dans les exemples de la demande sont caractérisées par différents critères détaillés ci-après.
1.2.1. Aspect macroscopique
Cette observation visuelle permet de vérifier l’homogénéité de la formule. La présence ou l’absence de déphasage est observée. 1.2.2. Aspect microscopique
L’observation microscopique se fait à l’aide d’un microscope optique (Olympus BX40 objectif xlO et x40), et permet de vérifier l’absence ou la présence de cristaux de binimetinib.
1.2.3. Dosage du titre en binimetinib dans les compositions
Le dosage du binimetinib dans les compositions est réalisé par UHPLC-DAD (chromatographie liquide ultra-haute performance couplée à une détection par barrettes de diodes).
Les résultats de dosage sont exprimés en pourcentage par rapport à la quantité de binimetinib à T0.
1.3. Compositions selon l’invention
1.3.1. Emulsions huile dans eau
Différentes émulsions huile dans eau selon l’invention sont obtenues par le procédé de fabrication ci-dessous :
■ Etape 1 : Préparation de la phase aqueuse et de la phase grasse
Dans un bêcher principal Bl, introduire l’eau purifiée et les composants hydrosolubles (tampons, conservateurs) et chauffer à 70°C-80°C. Ajouter, si présent dans la composition, le Sepineo™ P600 sous agitation.
En parallèle, faire chauffer la phase grasse à 70°C-80°C dans un bêcher B2 contenant l’huile, les tensioactifs et les agents de consistance.
■ Etape 2 : Emulsification
Ajouter la phase grasse du bêcher B2 dans le bêcher principal Bl sous agitation cisaillante pendant 10 minutes.
■ Etape 3 : Solubilisation et introduction du binimetinib
Dans un bêcher B3, solubiliser le binimetinib dans le solvant et le co-solvant si présent en chauffant à 70°C sous agitation magnétique. Une fois le binimetinib solubilisé, ajouter la solution du bêcher B3 dans le bêcher principal BL Emulsifier à 70°C sous agitation cisaillante.
■ Etape 4 : Refroidissement
Refroidir jusqu’à 30°C.
Le Tableau 2 résume les compositions qualitatives et quantitatives de cinq émulsions huile dans eau (Comp.l à Comp. 5) réalisées.
[Tableau 2]
* Copolymère d’ acrylamide et d’acryloyldiméthyltaurate de sodium /Isohexadécane &
Polysorbate 80
Les compositions ainsi obtenues sont immédiatement caractérisées (T0) comme décrit dans le point 1.2. Les caractéristiques obtenues sont résumées dans le Tableau 3 ci-dessous. [Tableau 3]
On obtient donc des compositions ayant l’aspect souhaité et dans lesquels le binimetinib est bien solubilisé.
La stabilité physique et chimique des compositions après conservation pendant un mois (T1M) et 3 mois (T3M) à la température de 5°C, 25°C ou 40°C a ensuite été vérifiée. Le Tableau 4 résume l’évolution de l’aspect macroscopique des émulsions obtenues et le Tableau 5 résume l’évolution de l’aspect microscopique des émulsions obtenues. [Tableau 4]
Les compositions selon l’invention gardent macroscopiquement la même apparence à 1 ou 3 mois après leur préparation et ce quelle que soit la température de conservation. [Tableau s]
Les compositions selon l’invention gardent les mêmes caractéristiques microscopiques (notamment absence de recristallisation du binimetinib) à 1 ou 3 mois après leur préparation et ce quelle que soit la température de conservation.
Le binimetinib a également été dosé dans l’émulsion huile dans eau de la composition 5, après 1, 3 et 6 mois (TIM, T3M, T6M) à une température de 25°C ou 40°C. Le Tableau 6 représente l’évolution de ce dosage représenté en pourcentage de binimetinib par rapport au dosage à TO.
[Tableau 6]
Les résultats obtenus permettent de conclure que le binimetinib ne se dégrade pas dans la composition de l’exemple 5 et ce même après 1, 3 ou 6 mois et quelle que soit la température de conservation. La présente invention montre de façon surprenante qu’il est possible, grâce à la présence de certains solvants, d’obtenir des émulsions huile dans eau hautement dosée en binimetinib (0,05%p/p ou O,l%p/p d’actif), lesdites émulsions étant stables macroscopiquement et microscopiquement pendant au minimum 3 mois et ce quelle que soit la température de stockage (testé jusqu’à 40°C). Le binimetinib contenu dans ces émulsions reste bien solubilisé pendant tout le temps de l’étude et ne subit pas de dégradation. Les émulsions selon l’invention présentent donc toutes les caractéristiques souhaitées pour un produit pharmaceutiquement acceptable.
1.3.2. Gels aqueux
Un gel aqueux selon l’invention est obtenu par le procédé de fabrication ci-dessous à température ambiante :
■ Etape 1 : Solubilisation des parabènes
Dans un premier bêcher B 1, introduire le 2-phénoxyéthanol et les parabènes, et solubiliser les parabènes sous agitation magnétique à température ambiante
■ Etape 2 : Solubilisation du Binimetinib
Dans un second bêcher B2, introduire l’éther monoéthylique du di éthylène glycol, le propylène glycol et le contenu du bêcher B1 et agiter jusqu’à obtention d’un mélange limpide. Ajouter ensuite le Binimetinib et agiter jusqu’à solubilisation complète.
■ Etape 3 : Gélification
Dans un troisième bêcher B3, introduire l’eau et 1’ hydroxy éthylcellulose. Disperser la cellulose sous agitation avec une pale défi oculeuse jusqu’à obtention d’un gel limpide. Ajouter ensuite le contenu du bêcher B2 au bêcher B3 sous agitation avec une pale défi oculeuse jusqu’à obtention d’un gel limpide
Le Tableau 7 décrit la composition qualitative et quantitative d’un gel aqueux selon l’invention (Comp. 6).
[Tableau 7]
La composition ainsi obtenue est immédiatement caractérisée (TO) comme décrit dans le point
1.2. Les caractéristiques obtenues sont résumées dans le Tableau 8.
[Tableau 8]
La composition 6 présente bien l’aspect souhaité (gel limpide) et permet une bonne solubilisation du binimetinib (absence de cristaux de binimetinib dans le gel).
La stabilité physique et chimique de la composition après conservation d’un mois (T1M) à la température de 25°C ou 40°C a ensuite été vérifiée. Le Tableau 9 résume l’évolution de l’aspect macroscopique du gel de la composition 6 et le Tableau 10 résume l’évolution de l’aspect microscopique de la composition 6.
[Tableau 9]
Le gel de la composition 6 garde macroscopiquement la même apparence après 1 mois de stockage suivant sa préparation et ce quelle que soit la température de conservation.
[Tableau 10]
Le gel de la Comp. 6 selon l’invention garde les mêmes caractéristiques microscopiques (notamment absence de recristallisation du binimetinib) après 1 mois de stockage suivant sa préparation et ce quelle que soit la température de conservation.
Le binimetinib a également été dosé dans la composition 6, après 1 mois (T1M) à une température de 25°C ou 40°C. Le Tableau 11 représente l’évolution du dosage en Binimetinib dans la composition 6 après 1 mois par rapport au dosage à TO.
[Tableau 11]
Les résultats obtenus permettent de conclure que le binimetinib ne se dégrade pas dans la composition 6 après 1 mois de conservation et ce quelle que soit la température.
La présente invention montre de façon surprenante qu’il est possible, grâce à la présence de certains solvants, d’obtenir un gel fortement dosé en binimetinib (0,15%p/p d’actif), ledit gel étant stable macroscopiquement et microscopiquement pendant au minimum 1 mois et ce quelle que soit la température de stockage (testé jusqu’à 40°C). Le binimetinib contenu dans ce gel reste bien solubilisé pendant tout le temps de l’étude et ne subit pas de dégradation. Les gels selon l’invention présentent donc toutes les caractéristiques souhaitées pour un produit pharmaceutiquement acceptable.
1.3.3. Solution micellaire
Une solution micellaire selon l’invention est obtenue par le procédé de fabrication ci-dessous :
■ Etape 1 : Solubilisation des parabènes
Dans un premier bêcher Bl, introduire le 2-phénoxy éthanol et les parabènes, et solubiliser les parabènes sous agitation magnétique à température ambiante
■ Etape 2 : Solubilisation du Binimetinib
Dans un second bêcher B2, introduire l’éther monoéthylique du di éthylène glycol, le propylène glycol, le polysorbate 80 et le contenu du bêcher B 1 et agiter jusqu’à obtention d’un mélange limpide. Ajouter ensuite le Binimetinib et agiter jusqu’à solubilisation complète.
■ Etape 3 : Addition d’eau et ajustement du pH
Ajouter ensuite l’eau purifiée et agiter jusqu’à obtention d’une solution limpide au bêcher B2. Ajuster ensuite le pH entre 5,0 et 6,5 avec une solution d’acide chloridrique O,1N. Le Tableau 12 décrit la composition qualitative et quantitative d’une solution micellaire selon l’invention (Comp. 7).
[Tableau 12]
La composition 7 ainsi obtenue est immédiatement caractérisée (TO) comme décrit dans le point
1.2. Les caractéristiques obtenues sont résumées dans le Tableau 13.
[Tableau 13] La composition 7 présente bien l’aspect souhaité (solution transparente) et permet une bonne solubilisation du binimetinib (absence de cristaux de binimetinib dans la solution micellaire). La stabilité physique et chimique de la composition 7 après conservation d’un mois (T1M) ou 2,5 mois (T2,5M) à la température de 25°C ou 40°C a ensuite été vérifiée. Le Tableau 14 résume l’évolution de l’aspect macroscopique de la solution micellaire de la composition 7 et le Tableau 15 résume l’évolution de l’aspect microscopique de la composition 7.
[Tableau 14]
La composition 7 garde macroscopiquement la même apparence après 1 ou 2,5 mois de stockage suivant sa préparation et ce quelle que soit la température de conservation.
[Tableau 15]
La solution micellaire de la composition 7 selon l’invention garde les mêmes caractéristiques microscopiques (notamment absence de recristallisation du binimetinib) après 1 ou 2,5 mois de stockage suivant sa préparation et ce quelle que soit la température de conservation.
Le binimetinib a également été dosé dans la composition 7, après 1 ou 2,5 mois (T1M) à une température de 25°C ou 40°C. Le Tableau 16 représente l’évolution du dosage en Binimetinib dans la composition 7 après 1 ou 2,5 mois de stockage à 25 ou 40°C par rapport au dosage à TO.
[Tableau 16]
Les résultats obtenus permettent de conclure que le binimetinib ne se dégrade pas dans la solution micellaire de composition 7 après 1 ou 2,5 mois de conservation et ce quelle que soit la température. La présente invention montre de façon surprenante qu’il est possible, grâce à la présence de certains solvants, d’obtenir une solution micellaire fortement dosée en binimetinib (0,3%p/p d’actif), ladite solution micellaire étant stable macroscopiquement et microscopiquement pendant au minimum 2,5 mois et ce quelle que soit la température de stockage (testé jusqu’à 40°C). Le binimetinib contenu dans cette solution micellaire reste bien solubilisée pendant tout le temps de l’étude et ne subit pas de dégradation. Les solutions micellaires selon l’invention présentent donc toutes les caractéristiques souhaitées pour un produit pharmaceutiquement acceptable.
Exemple 2 : Evaluation de la pénétration et de la distribution du binimetinib dans les différentes couches de peau humaine
Trois compositions selon l’invention ont été sélectionnées afin d’évaluer la distribution du binimetinib dans les différentes couches de peau après application sur de la peau humaine.
Les compositions sélectionnées sont la composition 5 (émulsion huile dans eau telle que décrite dans l’exemple 1.3.1), la composition 6 (gel aqueux tel que décrit dans l’exemple 1.3.2), et la composition 7 (solution micellaire telle que décrite dans l’exemple 1.3.3).
2.1. Matériel et méthode
2.1.1. Echantillons de peau
Des échantillons de peau humaine non dermatomée (expiants) provenant d’une abdominoplastie dont l’épaisseur est inférieure à 1500 pm ont été utilisées. Trois donneurs différents ont été utilisés pour chaque groupe.
2.1.2. Mesure de l’intégrité de l’échantillon cutané
L’intégrité des échantillons cutanés est évaluée en mesurant la TEWL (valeurs de perte en eau trans-épidermique, Transepidermal water loss en anglais) avant l’application de la formulation. La peau doit avoir une TEWL inférieure ou égale à 20 g/m2xh.
2.1.3. Cellules de diffusion
Des cellules de Franz d’une surface de 1,76 cm2 et d’un volume d’environ 7 ml de liquide récepteur ont été utilisées comme cellules de diffusion.
Environ une heure avant le début des expériences, les expiants sont décongelés à 4°C puis à température ambiante. Les échantillons de peau ont été placés sur le compartiment récepteur contenant le liquide récepteur. Le compartiment donneur a ensuite été placé sur les échantillons de peau. Le compartiment récepteur de chaque cellule est rempli d’une solution aqueuse deNaCl 0,9%/Tween 20 0,25% comme liquide récepteur pour empêcher la formation de bulles. Après avoir vérifié l’absence de bulles d’air, une pince est placée pour relier les deux compartiments. Les cellules sont ensuite placées sur un agitateur magnétique dans un bain-marie à une température d’environ 35-36°C ce qui permet à la température de la peau d’être maintenue à 32±1°C. La chambre du donneur est laissée ouverte en état non occlusif.
2.1.4. Application sur la peau
Les compositions selon l’invention testées ont été appliquées de manière homogène (sans massage) sur chaque échantillon de peau à une dose de 10 pL/cm2 à l’aide d’une pipette ou d’une spatule selon la viscosité.
2.1.5. Echantillonnage du liquide récepteur
Le liquide récepteur a été totalement éliminé à chaque temps défini après l’application et les échantillons cutanés ont été analysés le jour suivant.
2.1.6. Séparation des di fférentes couches de la peau
A la fin de l’exposition de la peau à la composition testée (4h, lOh ou 24h), l’excédent de composition restant sur la peau a été retiré (liquide donneur). Ensuite, la récupération de la couche cornée a été faite à l’aide de bandes D-squame® appliquées successivement sur l’échantillon cutané. Une pression avec un appareil (de Monaderm) équivalent à un poids d’environ 150 g/cm2 a été faite sur les bandes pendant environ 5 secondes avant leur décollage. Les deux premières bandes ont été regroupées avec le liquide donneur de chaque peau. Ensuite, la couche cornée a été prélevée à l’aide de 20 bandes qui ont été analysées par groupes de 3 ou 5.
L’épiderme et le derme ont été séparés à l’aide d’un sèche-cheveux et analysés séparément.
2.1. 7. Détermination de la pénétration et de la distribution du binimetinib dans les couches de la peau
Le binimetinib a été dosé dans les échantillons à l’aide d’une méthode LC-MS/MS (chromatographie liquide avec spectrométrie de masse en tandem). La quantification en binimetinib a été réalisée à l’aide d’une courbe de calibration. Des contrôles qualité à l’aide de solutions de binimetinib préparées à différentes concentrations ont été effectuées au cours de la séquence de dosage dans les différents échantillons. La pénétration du binimetinib a été calculée pour chaque cellule et la distribution du binimetinib dans les couches de la peau humaine a été estimée en pourcentage de la dose et en quantité de binimetinib récupérée dans la couche cornée, l’épiderme, le derme et le liquide récepteur.
- Le taux de récupération correspond au ratio, exprimé en pourcent, entre la somme des teneurs en binimetinib dans le liquide donneur, les bandes D-squame®, l’épiderme, le derme et le liquide récepteur et la teneur initiale en binimetinib dans la composition testée.
- La pénétration correspond au ratio, exprimé en pourcent, entre la somme des teneurs en binimetinib du liquide récepteur, des bandes D-squame® (sauf les bandes 1 et 2), de l’épiderme et du derme et la teneur initiale en binimetinib dans la composition testée.
- La distribution a été calculée dans chaque couche de peau : couche cornée (correspondant aux bandes D-squame® 3 à 20), épiderme, derme et liquide récepteur.
2,2, Résultats
Tous les expiants humains présentaient une bonne intégrité puisque les valeurs de perte en eau trans-épidermique (TEWL) étaient toujours inférieures à 20 g/m2xh. La température à la surface de la peau dans la cellule de diffusion était de 32±1°C.
Les résultats obtenus concernant la quantité de binimetinib récupérée et pénétrée dans les couches de la peau humaine après 4, 10 et 24 heures d'exposition aux compositions testées sont présentés dans le Tableau 17.
[Tableau 17]
* Moyenne sur les mesures de 9 cellules de Franz
Quelle que soit la composition testée et le temps d’exposition, la pénétration moyenne était inférieure à 1 %, ce qui correspond à une pénétration moyenne de 164 ng, 128 ng, et 141 ng de binimetinib respectivement pour les trois compositions 5, 6 et 7. La majeure partie a été récupérée dans la couche cornée, mais aussi, selon le temps d’exposition, dans les couches profondes de la peau humaine jusqu’au derme.
Quelle que soit la composition testée, aucune quantité de binimetinib n’a été détectée dans le liquide récepteur.
Le présent exemple montre donc que l’ensemble des compositions testées permet la pénétration du binimetinib dans la peau. En outre, le binimetinib n’ayant pas été retrouvé dans le liquide récepteur, on peut prévoir une absence d’exposition sanguine au binimetinib. Références :
WO 03/077914
WO 2014/063024
W02020/106304 • Tran & Cohen 2020, Expert Opin. Drug Discov. 15(7): 745-754

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition topique comprenant :
- du binimetinib ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ;
- de l’eau en une quantité d’au moins 40% en poids par rapport au poids total de la composition ; et
- un solvant organique polaire en une quantité inférieure ou égale à 55% en poids par rapport au poids total de la composition.
2. Composition topique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins 0,01 %, de préférence de 0,05 % à 2 % et plus préférentiellement de 0,05 % à 0,1 % en poids de binimetinib ou d’un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci par rapport au poids total de la composition.
3. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que ledit solvant organique polaire comprend un solvant organique polaire principal et éventuellement un co-solvant, le solvant organique polaire principal étant un solvant organique polaire adapté pour solubiliser à température ambiante au moins 10 mg de binimetinib par mL de solvant organique polaire principal, et le co-solvant étant un solvant organique polaire adapté pour solubiliser à température ambiante de 1 mg à moins de 10 mg de binimetinib par mL de co-solvant.
4. Composition topique selon la revendication 3, caractérisée en ce que le solvant organique polaire principal est sélectionné dans le groupe constitué par l’acétonitrile, le polyéthylène glycol 400, l’éther monoéthylique du diéthylèneglycol, le diméthylisosorbide et leurs mélanges ; et le co-solvant est sélectionné dans le groupe constitué par le propylène glycol, les polysorbates, les acides gras éthoxylés, les esters d’acide gras et de propylène glycol, les esters éthoxylés d’acides gras et de glycérol, de polyglycérol, de propylène glycol, de polyéthylène glycol ou de sorbitane, et leurs mélanges.
5. Composition topique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le solvant organique polaire principal est le polyéthylène glycol 400, l’éther monoéthylique du diéthylèneglycol, ou un mélange de ceux-ci ; et le co-solvant est le propylène glycol, le polysorbate 80, ou un mélange de ceux-ci.
6. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu’elle est stable pendant au moins un mois.
7. Composition topique selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu’elle est sous forme d’une émulsion, d’un gel, ou d’une solution, de préférence micellaire.
8. Composition topique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu’elle est sous forme d’une émulsion comprenant en outre une huile, et un tensioactif.
9. Composition topique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre au moins un ingrédient choisi parmi un conservateur, un agent tampon, un agent de consistance, un agent stabilisant et leurs mélanges.
10. Composition topique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu’elle est sous forme d’un gel comprenant en outre un agent gélifiant.
11. Composition topique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre un conservateur.
12. Composition topique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu’elle est sous forme d’une solution micellaire comprenant au moins un tensioactif.
13. Composition topique selon la revendication 12, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre un conservateur.
14. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre au moins un autre principe actif, tel qu’un inhibiteur de la voie MAP kinase.
15. Composition selon la revendication 14 caractérisée en ce que l’inhibiteur de la voie MAP kinase est un inhibiteur Ras, B-RAF et/ou pan-RAF, tel que l’encorafenib, le dabrafenib, le vemurafenib, le sorafenib et/ou l’exarafenib.
16. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 15, pour son utilisation en tant que médicament.
17. Composition pour l’utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que ladite utilisation est simultanée, séparée ou séquentielle avec une autre composition pharmaceutique.
18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que ladite autre composition pharmaceutique est adaptée à la voie topique, parentérale, transdermique ou orale, préférentiellement topique ou orale.
19. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 15, pour son utilisation dans le traitement d’une tumeur de la peau, plus particulièrement d’un cancer de la peau.
20. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 15, pour son utilisation dans le traitement d’une tumeur de la peau, simultanément, séparément ou séquentiellement avec une autre composition pharmaceutique.
21. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que ladite autre composition pharmaceutique comprend un principe actif anti cancéreux, notamment adapté au traitement d’une tumeur de la peau, plus particulièrement d’un cancer de la peau, et/ou adapté au traitement d’une tumeur pulmonaire, plus particulièrement d’un cancer du poumon.
22. Composition selon la revendication 20 ou 21, caractérisée en ce que ladite autre composition pharmaceutique est adaptée à la voie topique, parentérale, transdermique ou orale, préférentiellement topique ou orale.
23. Composition selon l’une quelconque des revendications 20 à 22, caractérisée en ce que ladite autre composition comprend au moins un inhibiteur de la voie MAP kinase, tel qu’un inhibiteur Ras, B-RAF et/ou pan-RAF.
24. Composition selon la revendication 23, caractérisée en ce que l’inhibiteur de la voie MAP kinase est choisi parmi l’encorafenib, le dabrafenib, le vemurafenib, le sorafenib et/ou l’exarafenib.
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