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WO2025182623A1 - 水および油難溶性薬物含有乳剤およびその製造方法 - Google Patents

水および油難溶性薬物含有乳剤およびその製造方法

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Publication number
WO2025182623A1
WO2025182623A1 PCT/JP2025/005071 JP2025005071W WO2025182623A1 WO 2025182623 A1 WO2025182623 A1 WO 2025182623A1 JP 2025005071 W JP2025005071 W JP 2025005071W WO 2025182623 A1 WO2025182623 A1 WO 2025182623A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oil
poorly water
water
soluble
emulsion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2025/005071
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English (en)
French (fr)
Inventor
喜一郎 鍋田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Techno Guard Co Ltd
Original Assignee
Techno Guard Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Techno Guard Co Ltd filed Critical Techno Guard Co Ltd
Publication of WO2025182623A1 publication Critical patent/WO2025182623A1/ja
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles

Definitions

  • the present invention relates to an emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug and a method for producing the same.
  • the present invention therefore aims to provide an emulsion containing poorly water- and oil-soluble drugs and a method for producing the same.
  • an emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug can be produced by dissolving the drug in benzyl alcohol, phenoxyethanol, or phenethyl alcohol and then emulsifying it using an emulsifier.
  • the emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug of the present invention comprises, as set forth in claim 1: (1) A drug that is poorly soluble in water and oil; (2) at least one selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol; and (3) an emulsifier (excluding the use of lecithin alone). (4) It contains an aqueous medium as at least one constituent component.
  • the emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug according to claim 2 is the emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug according to claim 1, (5)
  • the composition further comprises a pharmaceutically acceptable salt of an aromatic carboxylic acid and/or polyethylene glycol as a constituent.
  • the emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug according to claim 3 is the emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug according to claim 1, wherein: (6) It further contains oils and fats as a constituent component.
  • the emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug according to claim 4 is the emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug according to claim 1, wherein: (7) It further contains an aromatic carboxylic acid as a constituent.
  • the method for producing an emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug of the present invention comprises the steps of: (1) A drug that is poorly soluble in water and oil; (2) at least one selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol; and (3) an emulsifier (excluding the use of lecithin alone). (4) By emulsifying components including at least an aqueous medium.
  • the present invention provides an emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug and a method for producing the same.
  • the emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug of the present invention comprises: (1) A drug that is poorly soluble in water and oil; (2) at least one selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol; and (3) an emulsifier (excluding the use of lecithin alone). (4) It contains an aqueous medium as at least one constituent component.
  • poorly water- and oil-soluble drugs refers to drugs that are poorly soluble in both water and oil. Poorly water-soluble drugs are those whose solubility in water, as defined in the Japanese Pharmacopoeia General Rules, is "slightly soluble” (the amount of solvent required to dissolve 1 g or 1 mL of solute is 30 mL or more but less than 100 mL; the solute corresponds to the drug and the solvent corresponds to water), preferably "slightly soluble” (same, solvent amount is 100 mL or more but less than 1000 mL), more preferably “extremely soluble” (same, solvent amount is 1000 mL or more but less than 10,000 mL), and even more preferably "practically insoluble” (same, solvent amount is 10,000 mL or more).
  • Poorly oil-soluble drugs are those whose solubility in oils, such as soybean oil or medium-chain triglycerides, at 25°C is less than 25 mg/mL, preferably less than 15 mg/mL, and more preferably less than 5 mg/mL.
  • drugs are not particularly limited, and include antibiotics such as clarithromycin, azithromycin, cefdinir, erythromycin, etc.; antibacterial drugs such as norfloxacin, levofloxacin, tosufloxacin, etc.; antifungal drugs such as itraconazole, ketoconazole, luliconazole, etc.; antiviral drugs such as vidarabine, acyclovir, ivermectin, etc.; hypnotics and sedatives such as triazolam, quazepam, nitrazepam, etc.; antiepileptic drugs such as carbamazepine, clonazepam, zonisamide, etc.; drugs for schizophrenia such as zotepine, pimozide, olanzapine, risperidone, etc.; tranquilizers such as oxazolam, diazepam, ethyl loflazepate, etc.
  • anti-inflammatory analgesics such as cicam, meloxicam, celecoxib, and acetaminophen
  • synthetic corticosteroids such as methylprednisolone, prednisolone, fluorometholone, betamethasone, beclomethasone propionate, and dexamethasone
  • anticoagulants such as argatroban and cilostazol
  • antineoplastic agents such as irinotecan, etoposide, docetaxel, cabazitaxel, sirolimus, letrozole, exemestane, flutamide, and paclitaxel
  • immunosuppressants such as tacrolimus
  • antitussives such as noscapine
  • cardiovascular drugs such as bosentan
  • antiemetics such as domperidone, as well as polyphenols such as catechin, and alloxazine compounds such as 7,8-dimethylalloxazine and riboflavin te
  • At least one selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol is used because these are liquids that are poorly soluble in aqueous media and can dissolve poorly water- and oil-soluble drugs (for example, they have a dissolving power at 25°C that is 10 times or more the dissolving power of fats and oils). Therefore, these alcohols, in which poorly water- and oil-soluble drugs are dissolved, are present in the emulsion as droplets of dissolved water- and oil-soluble drugs (corresponding to fat particles in which the drug is dissolved in a drug-containing fat emulsion). These alcohols may be used alone or in combination of two or more.
  • the emulsifier used to disperse droplets of at least one alcohol selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol, in which a poorly water- and oil-soluble drug is dissolved, in an emulsion is lecithin (egg yolk lecithin, soybean lecithin, hydrogenated egg yolk lecithin, hydrogenated soybean lecithin, etc.), sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (polysorbates 20, 40, 60, 65, 80, etc.), polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyl stearate, or other known emulsifiers, which may be used alone or in combination of two or more.
  • lecithin egg yolk lecithin, soybean lecithin, hydrogenated egg yolk lecithin, hydrogenated soybean lecithin, etc.
  • lecithin is preferably used due to its high safety, but lecithin is not used alone. Because lecithin does not have strong emulsifying power, using it alone requires increasing the amount used, which increases viscosity and makes emulsification more difficult. This makes it difficult to produce an emulsion with dispersed droplets with a uniform particle size distribution, which can lead to emulsion instability. Therefore, it is important to use lecithin in combination with other emulsifiers.
  • aqueous media include water (pure water, purified water, water for injection, etc.), as well as acetic acid-sodium acetate, boric acid-sodium carbonate, boric acid-sodium tetraborate, hydrochloric acid-sodium tetraborate, phosphoric acid-sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate-disodium hydrogen phosphate, citric acid-sodium hydroxide, hydrochloric acid-potassium hydrogen phthalate, sodium hydroxide-potassium hydrogen phthalate, citric acid-disodium hydrogen phosphate, succinic acid-sodium tetraborate, ammonia-ammonium chloride, potassium dihydrogen phosphate-disodium hydrogen phosphate-phosphoric acid, and potassium dihydrogen phosphate-phosphoric acid water.
  • buffer solutions include those adjusted to a specific pH, for example, in the range of 3.5 to 9.0, preferably 5.0 to 8.5, and more preferably 6.5 to 8.0, by adding sodium citrate-sodium hydroxide, potassium dihydrogen phosphate-disodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate-sodium hydroxide, disodium hydrogen phosphate-sodium hydroxide, tris (abbreviation for trishydroxymethylaminomethane, the same applies below)-hydrochloric acid, tris-EDTA, tris-acetate-EDTA, trisodium citrate-sodium hydroxide-sodium chloride, sodium dihydrogen phosphate-EDTA-sodium chloride, or the like, to water.
  • a specific pH for example, in the range of 3.5 to 9.0, preferably 5.0 to 8.5, and more preferably 6.5 to 8.0, by adding sodium citrate-sodium hydroxide, potassium dihydrogen phosphate-disodium hydrogen
  • the emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug of the present invention may further contain a pharmaceutically acceptable salt of an aromatic carboxylic acid and/or polyethylene glycol.
  • a pharmaceutically acceptable salt of an aromatic carboxylic acid and/or polyethylene glycol By further including these, the particle size of droplets containing the poorly water- and oil-soluble drug dissolved in at least one alcohol selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol can be reduced.
  • pharmaceutically acceptable salts of aromatic carboxylic acids include pharmaceutically acceptable salts of benzoic acid, salicylic acid, phthalic acid, isophthalic acid, and terephthalic acid, such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt.
  • polyethylene glycol include Macrogol 200, 300, 600, 1000, and 1540. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the emulsion containing poorly water- and oil-soluble drugs of the present invention may further contain an oil or fat.
  • an oil or fat is particularly effective when lecithin is used as an emulsifier in combination with other emulsifiers, and can reduce the particle size of droplets containing the poorly water- and oil-soluble drug dissolved in at least one alcohol selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol. It also contributes to the stabilization of the emulsion by homogenizing the droplet size distribution.
  • oils or fats include vegetable oils such as soybean oil, corn oil, palm oil, safflower oil, perilla oil, olive oil, castor oil, and cottonseed oil, as well as animal oils such as lanolin, egg yolk oil, fish oil, mineral oils such as liquid paraffin, medium-chain fatty acid triglycerides, chemically synthesized triglycerides, and gelled hydrocarbons. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the emulsion containing poorly water- and oil-soluble drugs of the present invention may further contain an aromatic carboxylic acid.
  • an aromatic carboxylic acid By further containing an aromatic carboxylic acid, the dissolving power of poorly water- and oil-soluble drugs in at least one selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol can be increased.
  • aromatic carboxylic acids include benzoic acid, salicylic acid, phthalic acid, isophthalic acid, and terephthalic acid. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the poorly water- and oil-soluble drug in the poorly water- and oil-soluble drug-containing emulsion of the present invention may be, for example, 0.001 to 30 mg/g (the upper limit is preferably 20 mg/g, more preferably 10 mg/g).
  • the content of at least one selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol is preferably at least twice the content of the poorly water- and oil-soluble drug, more preferably at least 5 times, and even more preferably at least 10 times.
  • the content of the emulsifier is preferably 0.5 to 5 times the content of at least one selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol. If the content is less than 0.5 times the content of the poorly water- and oil-soluble drug, emulsification may be difficult.
  • the upper limit is preferably 200 mg/g, more preferably 150 mg/g, and even more preferably 100 mg/g.
  • the upper limit of the lecithin content in the emulsifier content is preferably 95%, more preferably 85%. If the lecithin content in the emulsifier content exceeds 95%, it becomes difficult to produce an emulsion in which droplets with a uniform particle size distribution are dispersed, which may lead to instability of the emulsion.
  • the content thereof is, for example, 0.5 to 6 times the content of at least one selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol.
  • the upper limit is preferably 200 mg/g, more preferably 150 mg/g, and even more preferably 100 mg/g.
  • an oil or fat is further included, its content is, for example, 0.01 to 0.5 times the content of at least one selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol.
  • a high oil or fat content may hinder the dissolution of poorly water- and oil-soluble drugs by at least one selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol.
  • the upper limit of its content is preferably 0.5 times the content of at least one selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol.
  • the method for producing the emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug of the present invention is not particularly limited, and examples include a method in which the contents of the poorly water- and oil-soluble drug, at least one selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol, emulsifier, pharmaceutically acceptable salt of aromatic carboxylic acid and/or polyethylene glycol (if further included), oil (if further included), and aromatic carboxylic acid (if further included) are set within the above numerical ranges, and the oil phase component is prepared by dissolving the poorly water- and oil-soluble drug, oil (if further included), and aromatic carboxylic acid (if further included) in at least one selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol, and the aqueous phase component is prepared by dissolving the emulsifier and pharmaceutically acceptable salt of aromatic carboxylic acid and/or polyethylene glycol (if further included) in an aqueous medium
  • the mixture of oil phase components and aqueous phase components may be emulsified by manual shaking or using a device such as a stirrer (mixer), ultrasonic emulsifier, or ultrasonic cleaner.
  • the emulsification time may be, for example, 1 to 30 minutes.
  • the average particle size of the droplets consisting of at least one alcohol selected from the group consisting of benzyl alcohol, phenoxyethanol, and phenethyl alcohol in which a poorly water- and oil-soluble drug is dissolved is preferably 500 nm or less, more preferably 400 nm or less, even more preferably 300 nm or less, even more preferably 200 nm or less, and most preferably 100 nm or less.
  • the lower limit is, for example, 1 nm (this can be adjusted, for example, by adjusting the emulsification conditions).
  • the average droplet size of the poorly water- and oil-soluble drug-containing emulsion of the present invention By reducing the average droplet size of the poorly water- and oil-soluble drug-containing emulsion of the present invention to, for example, 200 nm or less, it can be easily sterilized by filtration and can also be subjected to autoclaving. Autoclaving can be carried out under typical conditions (e.g., 120-122°C for 10-15 minutes) after the poorly water- and oil-soluble drug-containing emulsion of the present invention is filled into a glass ampoule or a synthetic resin container.
  • the poorly water- and oil-soluble drug-containing emulsion of the present invention may have its pH adjusted (e.g., 3.5 to 9.0) or its osmotic pressure adjusted by adding a known pH adjuster or osmotic pressure adjuster. Furthermore, known preservatives, antioxidants, stabilizers, etc. may be added to the poorly water- and oil-soluble drug-containing emulsion of the present invention as needed.
  • the poorly water- and oil-soluble drug-containing emulsions of the present invention have excellent stability and can be stored at room temperature (e.g., 5 to 30°C). Furthermore, the transparency of the poorly water- and oil-soluble drug-containing emulsions of the present invention, with a turbidity of 0.5 or less, facilitates visual inspection of the emulsion for deterioration, contamination, and formulation changes, and also provides a sense of security to patients receiving the emulsion.
  • the poorly water- and oil-soluble drug-containing emulsions of the present invention are used as liquid preparations such as injections, oral preparations, lotions, eye drops, nasal drops, ear drops, and inhalants (which may be diluted with an aqueous medium as needed).
  • liquid preparations such as injections, oral preparations, lotions, eye drops, nasal drops, ear drops, and inhalants (which may be diluted with an aqueous medium as needed).
  • the use of the poorly water- and oil-soluble drug-containing emulsions of the present invention is not limited to liquid preparations, and they may also be used as topical preparations such as creams, ointments, and patches.
  • test tubes containing predetermined amounts of four components (1) a poorly water- and oil-soluble drug, (2) either benzyl alcohol, phenoxyethanol, or phenethyl alcohol, (6) an oil or fat, and (7) an aromatic carboxylic acid, were dissolved until homogeneous using an ultrasonic cleaner (ASU-30, hereinafter the same) filled with water at 50°C (operating time: 15 minutes) manufactured by AS ONE Corporation (oil phase component).
  • ASU-30 ultrasonic cleaner
  • test tubes containing predetermined amounts of three components, (3) an emulsifier, (5) a pharmaceutically acceptable salt of an aromatic carboxylic acid or polyethylene glycol, and (4) an aqueous medium were dissolved until homogeneous using either an ultrasonic cleaner filled with water at 50°C (operating time: 15 minutes when lecithin was not used as an emulsifier) or an ultrasonic emulsifier (UH-50) manufactured by SMT Corporation (operating time: 5 minutes when lecithin was used as an emulsifier) (aqueous phase component).
  • an ultrasonic cleaner filled with water at 50°C operating time: 15 minutes when lecithin was not used as an emulsifier
  • UH-50 ultrasonic emulsifier manufactured by SMT Corporation
  • aqueous phase components were added to the test tube containing the oil phase components, mixed, and emulsified for 5 minutes using an AS ONE test tube mixer (HM-10) to produce an emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug.
  • the types and amounts of the seven components used are shown in Tables 1 and 2.
  • Table 2 (3) Polysorbate 20 and 80 from NOF Corporation were used.
  • Egg yolk lecithin was PL-100M from Kewpie Corporation.
  • POE castor oil polyoxyethylene castor oil
  • POE (60) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil) and POE (40) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil) were NIKKOL HCO-60 (for pharmaceutical use) and NIKKOL HCO-40 (for pharmaceutical use), respectively, from Nikko Chemicals.
  • POE/POP glycol polyoxyethylene polyoxypropylene glycol
  • Pronon #188P from NOF Corporation was used.
  • MCT medium-chain fatty acid triglyceride
  • MCT oil from Nisshin Oillio Group
  • Croda Oil was used.
  • “None” means that it was not used as a constituent component.
  • the average particle size of droplets contained in emulsions containing poorly water- and oil-soluble drugs immediately after production was measured using a Malvern particle size analyzer (Zetasizer Nano ZS) that uses photon correlation spectroscopy.
  • the test tubes containing the emulsions containing poorly water- and oil-soluble drugs were capped and left indoors for 12 hours, after which the properties of the emulsions were visually evaluated.
  • the results are shown in Table 3.
  • Table 3 the emulsions containing poorly water- and oil-soluble drugs produced in all examples were stable, with no phase separation or the formation of precipitates or sediments, even 12 hours after production, and no visible changes in properties were observed even after being left indoors for more than one month.
  • UV1800 Shimadzu ultraviolet spectrophotometer
  • the majority were 0.1 or less, and even if they exceeded 0.1, they were 0.3 or less.
  • the turbidity of the emulsions containing poorly water- and oil-soluble drugs produced in Examples 31 and 32 was 1 or more.
  • the average particle size of the droplets contained in the emulsion can be reduced by further including pharmaceutically acceptable salts of aromatic carboxylic acids, such as sodium salicylate or sodium benzoate, or polyethylene glycol as constituents of the emulsion (comparison of Example 10 and Example 24).
  • pharmaceutically acceptable salts of aromatic carboxylic acids such as sodium salicylate or sodium benzoate
  • polyethylene glycol as constituents of the emulsion
  • the emulsion containing poorly water- and oil-soluble drugs produced in Comparative Example 1 produced precipitates immediately after production, so the average particle size of the droplets contained in the emulsion was not measured.
  • the poor stability of the emulsion containing poorly water- and oil-soluble drugs produced in Comparative Example 1 was thought to be due to the use of lecithin alone as an emulsifier (compared to Example 3; although the MCT content was different, the results were the same when compared with the same MCT content).
  • emulsions containing poorly water- and oil-soluble drugs of the present invention were produced using the types and amounts of constituents shown in Tables 4 and 5, and their stability and transparency were confirmed. The results are shown in Table 6.
  • the present invention has industrial applicability in that it provides an emulsion containing a poorly water- and oil-soluble drug and a method for producing the same.

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Abstract

本発明の課題は、水および油難溶性薬物含有乳剤およびその製造方法を提供することである。その解決手段としての本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤は、 （１）水および油難溶性薬物 （２）ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種 （３）乳化剤（ただしレシチンの単独使用は除く） （４）水性媒体 を少なくとも構成成分として含んでなる。

Description

水および油難溶性薬物含有乳剤およびその製造方法
　本発明は、水および油難溶性薬物含有乳剤およびその製造方法に関する。
　今日、様々な薬物が、医薬品の有効成分として見出され、実用に供されているが、薬物が持つ作用を遺憾なく発揮させるためには、その薬物をいかに製剤化するかが重要であることは論を待たないところであり、中でも液状製剤は、注射剤をはじめとする様々な投与形態において採用することができるため、価値が高いものである。しかしながら、水および油難溶性薬物は、水にも油（油脂）にも難溶であるため、液状製剤とすることが容易でなく、例えば本発明者が特許文献１において提案した薬物含有脂肪乳剤化技術をもってしても困難な場合がある。
特許第５３４０９５４号公報
　そこで本発明は、水および油難溶性薬物含有乳剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者は上記の点に鑑みて鋭意検討を行った結果、ベンジルアルコールやフェノキシエタノールやフェネチルアルコールを用いて水および油難溶性薬物を溶解し、乳化剤を用いて乳化することで、水および油難溶性薬物含有乳剤を製造することができることを見出した。
　以上の知見に基づいてなされた本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤は、請求項１記載の通り、
（１）水および油難溶性薬物
（２）ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種
（３）乳化剤（ただしレシチンの単独使用は除く）
（４）水性媒体
を少なくとも構成成分として含んでなる。
　また、請求項２記載の水および油難溶性薬物含有乳剤は、請求項１記載の水および油難溶性薬物含有乳剤において、
（５）芳香族カルボン酸の薬学的に許容される塩および／またはポリエチレングリコール
を構成成分としてさらに含んでなる。
　また、請求項３記載の水および油難溶性薬物含有乳剤は、請求項１記載の水および油難溶性薬物含有乳剤において、
（６）油脂
を構成成分としてさらに含んでなる。
　また、請求項４記載の水および油難溶性薬物含有乳剤は、請求項１記載の水および油難溶性薬物含有乳剤において、
（７）芳香族カルボン酸
を構成成分としてさらに含んでなる。
　また、本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤の製造方法は、請求項５記載の通り、
（１）水および油難溶性薬物
（２）ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種
（３）乳化剤（ただしレシチンの単独使用は除く）
（４）水性媒体
を少なくとも含む構成成分を乳化することによる。
　本発明によれば、水および油難溶性薬物含有乳剤およびその製造方法を提供することができる。
　本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤は、
（１）水および油難溶性薬物
（２）ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種
（３）乳化剤（ただしレシチンの単独使用は除く）
（４）水性媒体
を少なくとも構成成分として含んでなる。
　本発明において、水および油難溶性薬物は、水にも油にも難溶な薬物を意味する。水難溶性は、例えば、日本薬局方・通則に規定の水への溶解性が「やや溶けにくい」（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすために要する溶媒量が３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満：溶質が薬物に相当し溶媒が水に相当）とされる以上であり、好適には「溶けにくい」（同、溶媒量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満）とされる以上であり、より好適には「極めて溶けにくい」（同、溶媒量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満）とされる以上であり、さらに好適には「ほとんど溶けない」（同、溶媒量が１００００ｍＬ以上）とされる以上である。油難溶性は、例えば、大豆油や中鎖脂肪酸トリグリセリドなどの油脂への２５℃での溶解性が２５ｍｇ／ｍＬ未満であり、好適には１５ｍｇ／ｍＬ未満であり、より好適には５ｍｇ／ｍＬ未満である。薬物の種類は特段限定されるものではなく、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、セフジニル、エリスロマイシンなどの抗生物質、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、トスフロキサシンなどの抗菌薬、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾールなどの抗真菌薬、ビダラビン、アシクロビル、イベルメクチンなどの抗ウィルス薬、トリアゾラム、クアゼパム、ニトラゼパムなどの催眠鎮静薬、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾニサミドなどの抗てんかん薬、ゾテピン、ピモジド、オランザピン、リスペリドンなどの統合失調症用薬、オキサゾラム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、アルプラゾラムなどの精神安定薬、エダラボンなどの脳保護薬、インドメタシン、ケトプロフェン、ピロキシカム、アンピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、アセトアミノフェンなどの消炎鎮痛薬、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ベタメサゾン、プロピオン酸ベクロメサゾン、デキサメサゾンなどの合成副腎皮質ホルモン薬、アルガトロバン、シロスタゾールなどの抗凝血薬、イリノテカン、エトポシド、ドセタキセル、カバジタキセル、シロリムス、レトロゾール、エキセメスタン、フルタミド、パクリタキセルなどの抗悪性腫瘍薬、タクロリムスなどの免疫抑制薬、ノスカピンなどの鎮咳薬、ボセンタンなどの循環器用薬、ドンペリドンなどの制吐薬の他、カテキンなどのポリフェノール、７，８－ジメチルアロキサジン、リボフラビンテトラブチラートなどのアロキサジン化合物などを例示することができる。
　本発明において、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を用いるのは、これらは水性媒体に難溶の液体であって水および油難溶性薬物を溶解することができる（例えば２５℃において油脂が有する溶解力の１０倍以上の溶解力を有する）ので、水および油難溶性薬物を溶解したこれらを、乳剤中で水および油難溶性薬物を溶解した液滴（薬物含有脂肪乳剤における薬物を溶解した脂肪粒子に相当）として存在させるためである。これらは単独で用いてもよいし、２種類以上を混合して用いてもよい。
　本発明において、水および油難溶性薬物を溶解したベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種からなる液滴を、乳剤中で分散させるための乳化剤は、レシチン（卵黄レシチン、大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、水素添加大豆レシチンなど）、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート２０，４０，６０，６５，８０など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ステアリン酸ポリオキシルなどの、乳化剤として用いることができる公知のものを、単独で用いたり、２種類以上を混合して用いたりすることができる。中でも、安全性の高いレシチンを用いることが望ましいが、レシチンを単独で用いることはしない。レシチンは乳化力が強くないため、単独で用いようとすると使用量を増やさざるを得ない結果、粘度が上昇することによって乳化が困難となり、粒子径分布が均一な液滴が分散する乳剤を製造しにくくなることで、乳剤の不安定さを招くおそれがある。従って、レシチンは、他の乳化剤と混合して用いることが肝要である。
　本発明において、水性媒体の具体例としては、水（純水や精製水や注射用水など）の他、酢酸－酢酸ナトリウム、ホウ酸－炭酸ナトリウム、ホウ酸－四ホウ酸ナトリウム、塩酸－四ホウ酸ナトリウム、リン酸－リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム－リン酸水素二ナトリウム、クエン酸－水酸化ナトリウム、塩酸－フタル酸水素カリウム、水酸化ナトリウム－フタル酸水素カリウム、クエン酸－リン酸水素二ナトリウム、コハク酸－四ホウ酸ナトリウム、アンモニア－塩化アンモニウム、リン酸二水素カリウム－リン酸水素二ナトリウム－リン酸、リン酸二水素カリウム－リン酸水素二ナトリウム－水酸化ナトリウム、リン酸二水素カリウム－リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム－水酸化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム－水酸化ナトリウム、トリス（トリスヒドロキシメチルアミノメタンの略称、以下同じ）－塩酸、トリス－ＥＤＴＡ、トリス－酢酸－ＥＤＴＡ、クエン酸三ナトリウム－水酸化ナトリウム－塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム－ＥＤＴＡ－塩化ナトリウムなどを水に添加することで所定のｐＨ、例えば３．５～９．０、望ましくは５．０～８．５、より望ましくは６．５～８．０の範囲のｐＨに調整した緩衝液が挙げられる。
　本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤には、芳香族カルボン酸の薬学的に許容される塩および／またはポリエチレングリコールをさらに含ませてもよい。これらをさらに含ませることで、水および油難溶性薬物を溶解したベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種からなる液滴の粒子径を小さくすることができる。芳香族カルボン酸の薬学的に許容される塩の具体例としては、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸の薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩やカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。ポリエチレングリコールの具体例としては、マクロゴール２００，３００，６００，１０００，１５４０が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種類以上を混合して用いてもよい。
　本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤には、油脂をさらに含ませてもよい。油脂をさらに含ませることは、とりわけ乳化剤としてレシチンを他の乳化剤と混合して用いる場合に有効であり、水および油難溶性薬物を溶解したベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種からなる液滴の粒子径を小さくすることができる。また、液滴の粒子径分布を均一化することによる乳剤の安定化にも寄与する。油脂の具体例としては、大豆油、トウモロコシ油、ヤシ油、サフラワー油、エゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油などの植物油の他、ラノリンなどの動物油、卵黄油、魚油、流動パラフィンなどの鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、化学合成トリグリセリド、ゲル化炭化水素など、油脂として用いることができる公知の油脂が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種類以上を混合して用いてもよい。
　本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤には、芳香族カルボン酸をさらに含ませてもよい。芳香族カルボン酸をさらに含ませることで、水および油難溶性薬物のベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種への溶解力を高めることができる。芳香族カルボン酸の具体例としては、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸が挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、２種類以上を混合して用いてもよい。
　本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤における水および油難溶性薬物の含量は、例えば０．００１～３０ｍｇ／ｇであってよい（上限は２０ｍｇ／ｇが望ましく、１０ｍｇ／ｇがより望ましい）。ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の含量は、水および油難溶性薬物の含量の２倍以上が望ましく、５倍以上がより望ましく、１０倍以上がさらに望ましい。２倍未満であると、これらへの水および油難溶性薬物の溶解力を高めるために芳香族カルボン酸をさらに含ませても、水および油難溶性薬物の全量を溶解できなくなるおそれがある。ただしその上限は２５０ｍｇ／ｇが望ましく、１５０ｍｇ／ｇがより望ましく、１００ｍｇ／ｇがさらに望ましい。乳化剤の含量は、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の含量の０．５～５倍が望ましい。０．５倍未満であると乳化が困難になるおそれがある。ただしその上限は２００ｍｇ／ｇが望ましく、１５０ｍｇ／ｇがより望ましく、１００ｍｇ／ｇがさらに望ましい。乳化剤としてレシチンを他の乳化剤と混合して用いる場合、乳化剤の含量（レシチンと他の乳化剤の合計含量）におけるレシチンの含量の割合の上限は、９５％が望ましく、８５％がより望ましい。乳化剤の含量におけるレシチンの含量の割合が９５％を超えると、粒子径分布が均一な液滴が分散する乳剤を製造しにくくなることで、乳剤の不安定さを招くおそれがある。芳香族カルボン酸の薬学的に許容される塩および／またはポリエチレングリコールをさらに含ませる場合のその含量は、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の含量の、例えば０．５～６倍である。ただしその上限は２００ｍｇ／ｇが望ましく、１５０ｍｇ／ｇがより望ましく、１００ｍｇ／ｇがさらに望ましい。油脂をさらに含ませる場合のその含量は、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の含量の、例えば０．０１～０．５倍である。油脂はベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種と混ざり合うので、油脂の含量が多くなると、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種による水および油難溶性薬物の溶解に支障が生じるおそれがある。芳香族カルボン酸をさらに含ませる場合、その含量の上限は、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の含量の０．５倍が望ましい。
　本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤を製造する方法は、特段制限されるものではなく、例えば、水および油難溶性薬物、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種、乳化剤、芳香族カルボン酸の薬学的に許容される塩および／またはポリエチレングリコール（さらに含ませる場合）、油脂（さらに含ませる場合）、芳香族カルボン酸（さらに含ませる場合）の含量を上記の数値範囲に設定し、水および油難溶性薬物と油脂（さらに含ませる場合）と芳香族カルボン酸（さらに含ませる場合）を、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種に溶解することで油相成分を、乳化剤と芳香族カルボン酸の薬学的に許容される塩および／またはポリエチレングリコール（さらに含ませる場合）を、水性媒体に溶解することで水相成分を、それぞれ調製して混合し、乳化する方法が挙げられる。油相成分と水相成分の混合液の乳化は、手動による振とうで行ってもよいし、撹拌機（ミキサー）や超音波乳化機や超音波洗浄機などの装置を用いて行ってもよい。乳化時間は例えば１～３０分間でよい。水および油難溶性薬物を溶解したベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種からなる液滴（芳香族カルボン酸をさらに含ませる場合は芳香族カルボン酸もこの液滴に含まれる）の平均粒子径は、５００ｎｍ以下が望ましく、４００ｎｍ以下がより望ましく、３００ｎｍ以下がさらに望ましく、２００ｎｍ以下がよりさらに望ましく、１００ｎｍ以下が最も望ましい。下限は例えば１ｎｍである（例えば乳化条件を調整することで調節することができる）。
　本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤は、液滴の平均粒子径を例えば２００ｎｍ以下にすることで、ろ過滅菌を容易に行うことができる他、高圧蒸気滅菌を行うこともできる。高圧蒸気滅菌は、本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤をガラス製アンプルや合成樹脂製容器などに充填した後、一般的な条件（例えば１２０～１２２℃×１０～１５分）で行えばよい。
　なお、本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤は、自体公知のｐＨ調整剤や浸透圧調整剤を添加することで、ｐＨが調整されたり（例えば３．５～９．０）、浸透圧が調整されたりしてもよい。また、本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤には、必要に応じて自体公知の防腐剤や抗酸化剤や安定化剤などを添加してもよい。
　本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤は、安定性に優れるので、室温（例えば５～３０℃）で保存することができる。また、濁度が０．５以下である透明性を有する本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤は、変質や異物混入の有無、配合変化の目視での確認を容易にする他、投与される患者に対して安心感を与える。これらの作用は、とりわけ本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤を、注射剤、経口剤、ローション剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤などの液状製剤として用いる場合（必要に応じて水性媒体に希釈して用いてもよい）に有効に機能するが、本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤の利用形態は、液状製剤に限定されるわけではなく、例えばクリーム剤や軟膏剤や貼付剤といった外用剤などであってもよい。
　以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。
実施例および比較例：
　（１）水および油難溶性薬物と（２）ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールのいずれかと（６）油脂と（７）芳香族カルボン酸の４つの構成成分のそれぞれの所定量を入れた試験管の内容物を、５０℃の水を満たしたアズワン社製の超音波洗浄機（ＡＳＵ－３０、以下同じ）を用いて（運転時間：１５分間）、均一になるまで溶解した（油相成分）。また、（３）乳化剤と（５）芳香族カルボン酸の薬学的に許容される塩またはポリエチレングリコールと（４）水性媒体の３つの構成成分のそれぞれの所定量を入れた試験管の内容物を、５０℃の水を満たした超音波洗浄機を用いるか（乳化剤としてレシチンを用いない場合、運転時間：１５分間）、エスエムテー社製の超音波乳化機（ＵＨ－５０）を用いて（乳化剤としてレシチンを用いる場合、運転時間：５分間）、均一になるまで溶解した（水相成分）。油相成分が入った試験管に水相成分を加えて混合し、アズワン社製の試験管撹拌機（ＨＭ－１０）を用いて５分間乳化することで、水および油難溶性薬物含有乳剤を製造した。７つの構成成分の種類と使用量を表１，２に示す。なお、表２において、（３）ポリソルベート２０，８０は、日油社のものを用いた。卵黄レシチンは、キューピー社のＰＬ－１００Ｍを用いた。ＰＯＥヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油）は、日油社のユニオックスＣ－３５を用いた。ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）とＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油）は、それぞれ日光ケミカルズ社のＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－６０（医薬用）とＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－４０（医薬用）を用いた。ＰＯＥ・ＰＯＰグリコール（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）は、日油社のプロノン♯１８８Ｐを用いた。（４）水性媒体は、純水である（１ｍＬ＝１０００ｍｇ）。（５）ポリエチレングリコールは、日油社の薬添規マクロゴール３００を用いた。（６）ＭＣＴ（中鎖脂肪酸トリグリセリド）は、日清オイリオグループ社のＭＣＴオイルを用いた。ヒマシ油は、クローダ社のものを用いた。「なし」は、構成成分として用いなかったことを意味する。
　製造した直後の水および油難溶性薬物含有乳剤に含まれる液滴の平均粒子径を、光子相関法を用いたマルバーン社製の粒子径測定装置（ゼータサイザー　ナノＺＳ）を用いて測定した。また、水および油難溶性薬物含有乳剤が入った試験管をキャップし、室内に１２時間放置した後の乳剤の性状を目視で評価した。結果を表３に示す。表３から明らかなように、全ての実施例で製造した水および油難溶性薬物含有乳剤は、製造１２時間後でも二相分離したり析出物や沈殿物が発生したりしない安定な性状であり、引き続き室内に１か月以上放置しても目視で認められる性状の変化はなかった。製造した直後の水および油難溶性薬物含有乳剤の濁度を、島津製作所社製の紫外分光光度計（ＵＶ１８００）を用いてサンプルをセル幅が１ｃｍの測定セルに入れて波長λ＝６２０ｎｍで測定したところ（ブランクは純水）、実施例３１，３２で製造した水および油難溶性薬物含有乳剤を除いて、大半が０．１以下で、０．１を超えても０．３以下であった。実施例３１，３２で製造した水および油難溶性薬物含有乳剤の濁度は、１以上であった。
　また、乳剤の構成成分としてサリチル酸ナトリウムや安息香酸ナトリウムなどの芳香族カルボン酸の薬学的に許容される塩やポリエチレングリコールをさらに含ませることで、乳剤に含まれる液滴の平均粒子径を小さくすることができることがわかった（実施例１０と実施例２４の比較）。
　また、乳化剤としてレシチンを他の乳化剤と混合して用いる場合、乳剤の構成成分としてＭＣＴやヒマシ油などの油脂をさらに含ませることで、乳剤に含まれる液滴の平均粒子径を小さくすることができることがわかった（実施例２と実施例３３の比較）。
　また、乳剤の構成成分として安息香酸やサリチル酸などの芳香族カルボン酸をさらに含ませることで、ベンジルアルコールなどへの水および油難溶性薬物の溶解力が高まり、少ない量のベンジルアルコールなどで同じ量の水および油難溶性薬物を溶解したり（実施例３と実施例２３の比較、実施例２６と実施例２８の比較）、同じ量のベンジルアルコールなどで多くの量の水および油難溶性薬物を溶解したり（実施例３と実施例２２の比較、実施例２６と実施例２７の比較）することができることがわかった。
　比較例１で製造した水および油難溶性薬物含有乳剤は、製造直後から析出物が発生したことから、乳剤に含まれる液滴の平均粒子径は測定しなかった。比較例１で製造した水および油難溶性薬物含有乳剤が安定性に劣るのは、乳化剤としてレシチンを単独で用いたことが原因と考えられた（実施例３との比較。ＭＣＴの含量が異なるがＭＣＴの含量を同じにして比較しても結果は同じ）。
　さらに、表４，５に示す構成成分の種類と使用量の本発明の水および油難溶性薬物含有乳剤を製造し、安定性と透明性を確認した。結果を表６に示す。
　本発明は、水および油難溶性薬物含有乳剤およびその製造方法を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。

Claims (5)

  1. （１）水および油難溶性薬物
    （２）ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種
    （３）乳化剤（ただしレシチンの単独使用は除く）
    （４）水性媒体
    を少なくとも構成成分として含んでなる、水および油難溶性薬物含有乳剤。
  2. （５）芳香族カルボン酸の薬学的に許容される塩および／またはポリエチレングリコール
    を構成成分としてさらに含んでなる、請求項１記載の水および油難溶性薬物含有乳剤。
  3. （６）油脂
    を構成成分としてさらに含んでなる、請求項１記載の水および油難溶性薬物含有乳剤。
  4. （７）芳香族カルボン酸
    を構成成分としてさらに含んでなる、請求項１記載の水および油難溶性薬物含有乳剤。
  5. （１）水および油難溶性薬物
    （２）ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェネチルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種
    （３）乳化剤（レシチンの単独使用は除く）
    （４）水性媒体
    を少なくとも含む構成成分を乳化することによる、水および油難溶性薬物含有乳剤の製造方法。
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