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WO2025167361A1 - 6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-n-(甲基磺酰基)己酰胺晶型a及其用途和制备方法 - Google Patents

6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-n-(甲基磺酰基)己酰胺晶型a及其用途和制备方法

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WO2025167361A1
WO2025167361A1 PCT/CN2024/141731 CN2024141731W WO2025167361A1 WO 2025167361 A1 WO2025167361 A1 WO 2025167361A1 CN 2024141731 W CN2024141731 W CN 2024141731W WO 2025167361 A1 WO2025167361 A1 WO 2025167361A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
crystallization
solvent
formula
cooling
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2024/141731
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English (en)
French (fr)
Inventor
孙立杰
孙晓飞
郭志强
杨娴
曹柳
李磊
孟维迪
陈伟
侯海婷
左悦
朱树杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shijiazhuang No 4 Pharmaceutical Co Ltd
Hebei Guolong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shijiazhuang No 4 Pharmaceutical Co Ltd
Hebei Guolong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shijiazhuang No 4 Pharmaceutical Co Ltd, Hebei Guolong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shijiazhuang No 4 Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2025167361A1 publication Critical patent/WO2025167361A1/zh
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present application belongs to the field of pharmacy, and specifically relates to a crystalline form of the compound 6-((5,6-diphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)(isopropyl)amino)-N-(methylsulfonyl)hexanamide, its pharmaceutical composition, use and preparation method.
  • Pulmonary arterial hypertension is a rare, incurable pulmonary vascular disease that can gradually lead to right heart failure and ultimately death.
  • PAH is characterized by pulmonary microvascular remodeling, which leads to a progressive increase in pulmonary artery resistance (PVR), which in turn causes right heart failure. This makes PAH a progressive and fatal disease. 75% of PAH patients die within 5 years of diagnosis, with an average survival of 1.9 years after symptom onset. It is often referred to as the "malignant tumor of the cardiovascular and pulmonary vascular system.”
  • PGI2 is an important endothelial relaxing factor that stimulates cyclic adenosine monophosphate (cAMP) production, causing pulmonary vascular smooth muscle relaxation and inhibiting smooth muscle growth. PGI2 deficiency can cause pulmonary hypertension, making PGI2 drugs the most active treatment for PAH.
  • PGI2 drugs include PGI2 analogs and PGI2 receptor agonists.
  • PGI2 analogs which share a native PGI2 backbone, are rapidly metabolized and have a very short biological half-life. They require frequent dosing or intravenous infusion, leading to poor patient compliance. Furthermore, PGI2 analogs have poor target selectivity, making it difficult to separate their therapeutic effects from other effects and prone to adverse reactions.
  • the compound of formula I also known as Compound I, has the chemical name 6-((5,6-diphenyl-1,2,4-triazin-3-yl)(isopropyl)amino)-N-(methylsulfonyl)hexanamide, and its structural formula is shown in Formula I. It is a PGI2 receptor agonist with a novel structure and good drugability. Compound I has strong target selectivity, and its agonist activity at the prostacyclin IP receptor is more than 1,000 times that of the other seven prostacyclin receptor targets.
  • IP receptor mainly activates the IP receptor to promote the production of cAMP in pulmonary artery smooth muscle cells, thereby inhibiting abnormal contraction of the pulmonary artery, inhibiting the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells, and reducing pulmonary artery pressure, thereby achieving the treatment of pulmonary hypertension.
  • IP receptor to promote the production of cAMP in pulmonary artery smooth muscle cells, thereby inhibiting abnormal contraction of the pulmonary artery, inhibiting the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells, and reducing pulmonary artery pressure, thereby achieving the treatment of pulmonary hypertension.
  • it has higher efficacy and safety.
  • Compound I exists in various crystalline forms. Extensive research has been conducted on the crystalline forms of Compound I to identify and prepare crystalline forms that meet pharmaceutical requirements. Based on these studies, this application provides Compound I Form A, which is non-hygroscopic and exhibits excellent storage stability, making it suitable for formulation development. This application also provides pharmaceutical compositions and uses of Compound I Form A, as well as a method for preparing Compound I Form A, which operates under mild process conditions and is suitable for large-scale production.
  • One object of the present application is to provide a crystalline form A of compound I, whose X-ray powder diffraction pattern expressed in 2 ⁇ angles has diffraction peaks at 9.50 ⁇ 0.2°, 11.05 ⁇ 0.2°, 15.54 ⁇ 0.2°, 16.23 ⁇ 0.2°, 18.23 ⁇ 0.2° and 22.13 ⁇ 0.2°.
  • the crystalline form A of compound 1 has an X-ray powder diffraction pattern expressed in 2 ⁇ angles at 6.38 ⁇ 0.2°, 9.50 ⁇ 0.2°, 11.05 ⁇ 0.2°, 13.11 ⁇ 0.2°, 15.54 ⁇ 0.2°, 16.23 ⁇ 0.2°, 18.23 ⁇ 0.2°, 18.96 ⁇ 0.2°, 19.42 ⁇ 0.2°, 20.52 ⁇ 0.2°, 21.43 ⁇ 0.2°, 22.13 ⁇ 0.2°, and 23.07 ⁇ 0.2°.
  • the crystalline form A of Compound I has an X-ray powder diffraction pattern expressed in 2 ⁇ angles as shown in FIG1 .
  • Form A of Compound 1 when Form A of Compound 1 is characterized by TGA/DSC, its TGA graph can confirm that Form A does not contain crystalline water or solvate.
  • Form A of Compound I when Form A of Compound I is characterized by TGA/DSC, its DSC chart shows that the melting point of Form A is 130°C-135°C.
  • the TGA/DSC graph of Form A of Compound 1 is shown in FIG2 .
  • the second object of the present application is to provide a preparation method for Compound I Form A, which comprises the following steps: heating and dissolving Compound I in a solvent, cooling to 25°C to 45°C, slowly cooling to crystallize or keeping warm to crystallize, continuing to cool to 0°C to 10°C to keep warm to crystallize, separating, and drying to obtain Form A.
  • the solvent is one or a mixed solvent of alcohols, ethers, esters, alkanes, ketones, acetonitrile, and water.
  • the solvent is one or a mixed solvent of methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, dichloromethane, n-hexane, acetone, and water.
  • the solvent is one or a mixed solvent of isopropyl alcohol, ethanol or water.
  • the solvent is isopropyl alcohol.
  • the mass volume ratio (g/mL) of the compound I to the solvent is 1:4-15.
  • the heating and dissolving can be performed by heating and dissolving in a single solvent or a mixed solvent, or by first heating and dissolving in one solvent and then adding another one or more solvents.
  • the heating condition is heating under reflux.
  • the cooling to 25°C to 45°C can be performed in a variety of conventional ways, such as cooling in a water bath or a cold water bath, cooling by turning off the heating, or cooling at room temperature.
  • the temperature is lowered to 25°C to 45°C, and the cooling time is 0-50 minutes.
  • the temperature is lowered to 25°C to 45°C, preferably to 35°C to 45°C.
  • the crystallization is carried out by slowly cooling or keeping the temperature at room temperature after cooling to 25°C to 45°C, which can be natural slow cooling and crystallization at room temperature, or keeping the temperature at room temperature.
  • the crystallization by slow cooling or heat preservation can be performed by standing still or by stirring, such as paddle stirring, suspension stirring, etc.
  • the crystallization is carried out by slowly cooling or keeping warm, and the crystallization time is 1 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the continued cooling is performed in an ice bath or an ice salt bath.
  • the temperature is continuously lowered to 0°C to 10°C for crystallization, and the crystallization can be performed by standing still or under stirring, such as paddle stirring, suspension stirring, etc.
  • the temperature is continued to be lowered to 0°C to 10°C for crystallization, and the crystallization time is 1 to 24 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the separation can be performed by conventional methods, such as centrifugation or filtration.
  • the drying is a conventional drying method, such as vacuum drying.
  • the drying entails drying to constant weight.
  • the third object of the present application is to provide a second method for preparing Form A of Compound I, which comprises the following steps: dissolving Compound I in a solvent by heating, cooling to 0°C to 10°C, preserving the temperature for crystallization, separating, and drying to obtain Form A.
  • the solvent is one or a mixed solvent of alcohols, ethers, esters, alkanes, ketones, acetonitrile, and water.
  • the solvent is one or a mixed solvent of methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, dichloromethane, n-hexane, acetone, and water.
  • the solvent is one or a mixed solvent of isopropyl alcohol, ethanol or water.
  • the solvent is isopropyl alcohol.
  • the mass volume ratio (g/mL) of the compound I to the solvent is 1:3.5-15.
  • the heating condition is heating under reflux.
  • the heating and dissolving can be performed by heating and dissolving in a single solvent or a mixed solvent, or by first heating and dissolving in one solvent and then adding another one or more solvents.
  • the cooling to 0°C to 10°C is performed in a cold water bath, an ice bath, or an ice salt bath.
  • the temperature is lowered to 0°C to 10°C, and the cooling time is 5-15 minutes.
  • the crystallization method in the heat preservation crystallization, can be static crystallization or crystallization under stirring, such as paddle stirring, suspension stirring, etc.
  • the crystallization time is 2 to 24 hours, preferably 2 to 5 hours.
  • the separation can be performed by conventional methods, such as centrifugation or filtration.
  • the drying is a conventional drying method, such as vacuum drying.
  • the drying entails drying to constant weight.
  • the fourth object of the present application is to provide a third method for preparing Compound I Form A, which comprises the following steps: heating and dissolving Compound I in a solvent, cooling to 10°C to 25°C, keeping warm for crystallization, continuing to cool to 0°C to 10°C, keeping warm for crystallization, separating, and drying to obtain Form A.
  • the solvent is one or a mixed solvent of alcohols, ethers, esters, alkanes, ketones, acetonitrile, and water.
  • the solvent is one or a mixed solvent of methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, dichloromethane, n-hexane, acetone, and water.
  • the solvent is one or a mixed solvent of isopropyl alcohol, ethanol or water.
  • the solvent is isopropyl alcohol.
  • the mass volume ratio (g/mL) of the compound I to the solvent is 1:4-15.
  • the heating condition is heating under reflux.
  • the heating and dissolving can be performed by heating and dissolving in a single solvent or a mixed solvent, or by first heating and dissolving in one solvent and then adding another one or more solvents.
  • the cooling to 10°C to 25°C is performed in a cold water bath or a water bath.
  • the temperature is lowered to 10°C to 25°C, and the cooling time is 10 to 40 minutes.
  • the temperature is lowered to 10° C. to 25° C. and then kept warm for crystallization.
  • the crystallization can be performed by standing still or under stirring, such as paddle stirring, suspension stirring, etc.
  • the temperature is lowered to 10° C. to 25° C. and then kept warm for crystallization, and the crystallization time is 0 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the further cooling to 0°C to 10°C is performed in an ice bath or an ice salt bath.
  • the temperature is continuously lowered to 0°C to 10°C for crystallization, and the crystallization can be performed by standing still or under stirring, such as paddle stirring, suspension stirring, etc.
  • the temperature is continued to be lowered to 0°C to 10°C for crystallization, and the crystallization time is 1 to 24 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the separation can be performed by conventional methods, such as centrifugation or filtration.
  • the drying is a conventional drying method, such as vacuum drying.
  • the drying entails drying to constant weight.
  • the fifth object of the present application is to provide a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of Compound I Form A and a pharmaceutically acceptable carrier and excipient.
  • the pharmaceutical composition can be formulated into a variety of dosage forms for easy administration, for example, oral preparations (such as tablets, capsules, granules, powders, solutions or suspensions, etc.); injectable preparations (such as injectable solutions or suspensions, or injectable dry powders that can be used immediately after adding a drug solvent before injection).
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, solutions or suspensions, etc.
  • injectable preparations such as injectable solutions or suspensions, or injectable dry powders that can be used immediately after adding a drug solvent before injection.
  • the disease or condition is associated with PGI2 receptor agonism.
  • the disease or condition is selected from: pulmonary hypertension, cardiovascular and cerebrovascular diseases related to platelet aggregation, and diabetic nephropathy.
  • the seventh object of the present application is to provide a therapeutically effective dose of Compound I Form A or the pharmaceutical composition thereof for use in the preparation of a PGI2 receptor agonist drug.
  • room temperature or "RT” refers to an ambient temperature of 20 to 25°C (68-77°F).
  • Form A of Compound I of this application exhibits low hygroscopicity and good stability in accelerated and long-term stability studies, making it suitable for formulation development. Furthermore, experiments have shown that Form A has high bioavailability, indicating good drug absorption and enhancing efficacy. Furthermore, its preparation process is mild and suitable for large-scale production. Therefore, Form A offers significant advantages in terms of drugability and ease of industrial production, and is of great significance for drug development.
  • FIG1 shows the XRPD spectrum of Compound 1 Form A prepared in Example 1;
  • FIG2 shows the TGA/DSC spectrum of Compound 1 Form A prepared in Example 1;
  • FIG3 shows the 1 H-NMR spectrum of Compound I Form A prepared in Example 1;
  • FIG4 shows the IR spectrum of Compound 1 Form A prepared in Example 1;
  • FIG5 shows the XRPD superposition of Compound I Form A prepared in Example 1 at the end of the 6th month of the accelerated experiment, the end of the 6th month of the long-term experiment, and day 0;
  • FIG6 shows the average concentration-time curve of Compound I in plasma of Group 1 animals after intravenous administration in the bioavailability study of Experimental Example 7;
  • FIG7 shows the average concentration-time curve of Compound I in plasma after oral administration to the second group of animals in the bioavailability test of Experimental Example 7.
  • X-ray tube cathode: copper; tube voltage: 40 kV; tube current: 30 mA; scanning mode: one-dimensional scanning; scanning rate: 10°/min; scanning axis: ⁇ /2 ⁇ ; scanning range: 3-35°; step interval: 0.01°.
  • Form A has characteristic peaks at diffraction angles 2 ⁇ of 6.38 ⁇ 0.2°, 9.50 ⁇ 0.2°, 11.05 ⁇ 0.2°, 13.11 ⁇ 0.2°, 15.54 ⁇ 0.2°, 16.23 ⁇ 0.2°, 18.23 ⁇ 0.2°, 18.96 ⁇ 0.2°, 19.42 ⁇ 0.2°, 20.52 ⁇ 0.2°, 21.43 ⁇ 0.2°, 22.13 ⁇ 0.2°, and 23.07 ⁇ 0.2° as determined by X-ray powder diffraction.
  • thermogravimetric-differential scanning calorimetry (TGA/DSC) spectrum is shown in FIG2 .
  • Atmosphere AIR(80/20)--/NITROGEN/50/NITROGEN/20
  • the TGA graph can confirm that Form A does not contain crystalline water or solvate; the DSC graph can confirm that the melting point (extrapolated onset temperature) of Form A is 132.6 ⁇ 2°C.
  • Detection method Take an appropriate amount of this product (about 1-2 mg) and an appropriate amount of ground and dried potassium bromide, place them in an agate mortar, mix the sample and potassium bromide and grind them evenly, take an appropriate amount of the ground mixture and put it into a tablet pressing mold to press the tablet, and measure the infrared spectrum.
  • the infrared spectrum of the sample has characteristic peaks at 3243 ⁇ 5cm -1 , 2931 ⁇ 5cm -1 , 1706 ⁇ 5cm -1 , 1530 ⁇ 5cm -1 , 1488 ⁇ 5cm -1 , 1446 ⁇ 5cm -1 , 1430 ⁇ 5cm -1 , 1226 ⁇ 5cm -1 , 1125 ⁇ 5cm -1 , 1110 ⁇ 5cm -1 , 706 ⁇ 5cm - 1 , and 692 ⁇ 5cm -1 .
  • the thickness of the test sample is generally about 1 mm. Accurately weigh the weight (m 2 ).
  • Example 1 A stability study was conducted on the Compound I Form A sample prepared in Example 1. The sample was placed at 40°C ⁇ 2°C/75% RH ⁇ 5% RH for 6 months for an accelerated stability experiment, and at 30°C ⁇ 2°C/65% RH ⁇ 5% RH for 6 months for a long-term stability experiment. The XRPD spectra of the sample were measured on the 0th day, 1 month, 2 months, 3 months, and at the end of 6 months to determine the change in the crystal form. At the same time, its purity was determined by high performance liquid chromatography to examine the changes in related substances.
  • the stability test results of the 6-month accelerated test and the 6-month long-term test of the Form A sample are shown in Tables 2 and 3.
  • the XRPD overlay images at the end of the 6th month in the accelerated test and at the end of the 6th month and day 0 in the long-term test are shown in Figure 5.
  • a bioavailability test was conducted on the Compound I Form A sample prepared in Example 1.
  • the Compound I Form A sample was first prepared into an injection and a suspension using conventional methods.
  • the homogeneity and concentration of the drug formulations were analyzed using a validated HPLC-UV analytical method.
  • concentration of Compound I in plasma samples was determined using a validated liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) analytical method.
  • LC-MS/MS liquid chromatography-tandem mass spectrometry
  • the Compound I Form A samples prepared in Examples 2 to 33 have comparable properties to the Compound I Form A sample prepared in Example 1, including hygroscopicity, stability, and bioavailability.

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Abstract

本申请公开了一种化合物I(6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-N-(甲基磺酰基)己酰胺)晶型A及其药物组合物、用途和制备方法。本申请中所述的化合物I晶型A在其X-射线粉末衍射图中至少在下述衍射角2θ：9.50±0.2°、11.05±0.2°、15.54±0.2°、16.23±0.2°、18.23±0.2°和22.13±0.2°处有衍射峰。本申请的化合物I晶型A具有引湿性低和稳定性好等优点，对于药物开发具有非常重要的意义。

Description

6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-N-(甲基磺酰基)己酰胺晶型A及其用途和制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求申请日为2024年2月6日的中国专利申请CN202410169645.1的优先权，本申请要求申请日为2024年7月5日的中国专利申请CN202410898621.X的优先权，本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本申请属于药学领域，具体涉及化合物6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-N-(甲基磺酰基)己酰胺的晶型及其药物组合物、用途和制备方法。
背景技术
肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种罕见的，难以治愈的肺血管病变，可逐渐导致右心衰并最终死亡。PAH的特点是肺微血管重构，导致肺动脉阻力(PVR)进行性增加从而导致右心衰竭，使其成为一种进行性和致命性疾病，PAH患者中75％病人死于诊断后5年内，症状出现后平均生存期为1.9年，因此又被称为“心肺血管领域的恶性肿瘤”。
目前，全球针对PAH的治疗方法包括常规治疗和靶向治疗，常规治疗往往仅能改善症状，不能有效阻止病程的进展。靶向治疗方面，PAH的靶向药物有三条途径，即一氧化氮途径、内皮素途径及前列环素途径(prostacyclin,PGI2)。PGI2是重要的血管内皮舒张因子，其通过刺激环磷酸腺苷(cAMP)的生成引起肺血管平滑肌舒张并抑制平滑肌的生长。PGI2缺乏可引起肺动脉高压，因此PGI2类药物是目前治疗PAH最积极的方法。PGI2类药物包括PGI2类似物和PGI2受体激动剂。PGI2类似物在结构上存在天然PGI2骨架，在体内代谢速度快，生物半衰期非常短，需要高频次给药或者静脉输注给药，患者依从性较差。另外，PGI2类似物的靶点选择性差，治疗作用与其他作用很难分开，易产生不良反应。
式I化合物，也称化合物I，其化学名称为6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-N-(甲基磺酰基)己酰胺，结构式如式I所示，是一种PGI2受体激动剂，其结构新颖、成药性良好。化合物I的靶点选择性强，前列环素IP受体的激动活性是其余7个前列环素受体靶点的1000倍以上，其主要通过激活IP受体，促进肺动脉平滑肌细胞内cAMP生成，进而抑制肺动脉的异常收缩、抑制肺动脉平滑肌细胞增殖、降低肺动脉压力，达到治疗肺动脉高压作用，与已上市的同类药物相比，具有更高的药效及安全性。
目前，尚未有化合物I的晶型情况公开，本申请重点基于化合物I在药物开发过程中的晶型研究，提供出一种稳定性好的药物晶型，及其药物组合物、用途和制备方法。
技术问题
经过大量探索研究，结果发现化合物I存在不同结晶型态，对化合物I的晶型进行大量研究，用来确定并制备得到符合药用需求的结晶型态。基于这些研究，本申请提供了化合物I的晶型A，其无引湿性、保存稳定性良好，适合用于制剂开发。本申请同时还提供了化合物I晶型A的药物组合物和用途，并提供了化合物I晶型A的制备方法，其制备工艺条件温和，适合大规模生产。
技术解决方案
为实现本申请目的，采用以下技术方案：
本申请的一个目的是提供一种化合物I的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在9.50±0.2°、11.05±0.2°、15.54±0.2°、16.23±0.2°、18.23±0.2°和22.13±0.2°处有衍射峰。
在一些实施方案中，化合物I的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.38±0.2°、9.50±0.2°、11.05±0.2°、13.11±0.2°、15.54±0.2°、16.23±0.2°、18.23±0.2°、18.96±0.2°、19.42±0.2°、20.52±0.2°、21.43±0.2°、22.13±0.2°、23.07±0.2°处有特征峰。
在一些实施方案中，化合物I的晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图如图1所示。
在一些实施方案中，化合物I的晶型A，采用TGA/DSC表征时，其TGA图可确定晶型A不含有结晶水或溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物I的晶型A，采用TGA/DSC表征时，其DSC图显示晶型A的熔点为130℃-135℃。
在一些实施方案中，化合物I的晶型A，其TGA/DSC图如图2所示。
本申请的第二个目的是提供化合物I晶型A的制备方法一，其包含以下步骤：将化合物I在溶剂中加热溶解，降温至25℃～45℃后，缓慢降温析晶或保温析晶，继续降温至0℃～10℃保温析晶，分离，干燥，得到晶型A。
在一些实施方案中，所述溶剂为醇类、醚类、酯类、烷类、酮类、乙腈、水的一种或混合溶剂。
在一些实施方案中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、丙酮、水的一种或混合溶剂。
在某些优选方案中，所述溶剂为异丙醇、乙醇或水的一种或混合溶剂。
在某些优选方案中，所述溶剂为异丙醇。
在一些实施方案中，所述化合物I与所述溶剂的质量体积比(g/mL)为1：4～15。
在一些实施方案中，所述加热溶解，可以是在单一溶剂或混合溶剂中加热溶解，也可以是先在一种溶剂中加热溶解后再加入另外一种或两种以上溶剂。
在一些实施方案中，所述加热的条件为加热回流。
在一些实施方案中，所述降温至25℃～45℃，降温方式可以是多种常规方式，如在水浴或冷水浴中降温，或关闭加热降温，或放置于室温下降温等。
在一些实施方案中，所述降温至25℃～45℃，降温时间是0-50min。
在一些实施方案中，所述降温至25℃～45℃，优选降温温度为35～45℃。
在一些实施方案中，所述降温至25℃～45℃后缓慢降温析晶或保温析晶，可以是在室温下自然缓慢降温析晶，还可以是保温析晶。
在一些实施方案中，所述缓慢降温析晶或保温析晶，析晶的方式可以是静置析晶，也可以是在搅拌下进行析晶，如桨式搅拌、悬浮搅拌等。
在一些实施方案中，所述缓慢降温析晶或保温析晶，析晶的时间为1～24h，优选1～3h。
在一些实施方案中，所述继续降温是在冰浴或冰盐浴中进行降温。
在一些实施方案中，所述继续降温至0℃～10℃保温析晶中，析晶的方式可以是静置析晶，也可以是在搅拌下进行析晶，如桨式搅拌、悬浮搅拌等。
在一些实施方案中，所述继续降温至0℃～10℃保温析晶中，析晶的时间为1～24h，优选1～2h。
在一些实施方案中，所述分离，可以是常规方法，如离心或过滤等。
在一些实施方案中，所述干燥，为常规干燥方法，如真空干燥。
在一些实施方案中，所述干燥需要干燥至恒重。
本申请的第三个目的是提供化合物I晶型A的制备方法二，其包含以下步骤：将化合物I在溶剂中加热溶解，降温至0℃～10℃后，保温析晶，分离，干燥，得到晶型A。
在一些实施方案中，所述溶剂为醇类、醚类、酯类、烷类、酮类、乙腈、水的一种或混合溶剂。
在一些实施方案中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、丙酮、水的一种或混合溶剂。
在某些优选方案中，所述溶剂为异丙醇、乙醇或水的一种或混合溶剂。
在某些优选方案中，所述溶剂为异丙醇。
在一些实施方案中，所述化合物I与所述溶剂的质量体积比(g/mL)为1：3.5～15。
在一些实施方案中，所述加热的条件为加热回流。
在一些实施方案中，所述加热溶解，可以是在单一溶剂或混合溶剂中加热溶解，也可以是先在一种溶剂中加热溶解后再加入另外一种或两种以上溶剂。
在一些实施方案中，所述降温至0℃～10℃，是在冷水浴、冰浴或冰盐浴中进行降温。
在一些实施方案中，所述降温至0℃～10℃，降温时间为5-15min。
在一些实施方案中，所述保温析晶中，析晶的方式可以是静置析晶，也可以是在搅拌下进行析晶，如桨式搅拌、悬浮搅拌等。
在一些实施方案中，所述保温析晶中，析晶的时间为2～24h，优选2～5h。
在一些实施方案中，所述分离，可以是常规方法，如离心或过滤等。
在一些实施方案中，所述干燥，为常规干燥方法，如真空干燥。
在一些实施方案中，所述干燥需要干燥至恒重。
本申请的第四个目的是提供化合物I晶型A的制备方法三，其包含以下步骤：将化合物I在溶剂中加热溶解，降温至10℃～25℃后，保温析晶，继续降温至0℃～10℃，保温析晶，分离，干燥，得到晶型A。
在一些实施方案中，所述溶剂为醇类、醚类、酯类、烷类、酮类、乙腈、水的一种或混合溶剂。
在一些实施方案中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、丙酮、水的一种或混合溶剂。
在某些优选方案中，所述溶剂为异丙醇、乙醇或水的一种或混合溶剂。
在某些优选方案中，所述溶剂为异丙醇。
在一些实施方案中，所述化合物I与所述溶剂的质量体积比(g/mL)为1：4～15。
在一些实施方案中，所述加热的条件为加热回流。
在一些实施方案中，所述加热溶解，可以是在单一溶剂或混合溶剂中加热溶解，也可以是先在一种溶剂中加热溶解后再加入另外一种或两种以上溶剂。
在一些实施方案中，所述降温至10℃～25℃，是在冷水浴或水浴中进行降温。
在一些实施方案中，所述降温至10℃～25℃，降温时间为10～40min。
在一些实施方案中，所述降温至10℃～25℃后保温析晶，析晶的方式可以是静置析晶，也可以是在搅拌下进行析晶，如桨式搅拌、悬浮搅拌等。
在一些实施方案中，所述降温至10℃～25℃后保温析晶，析晶的时间为0～24h，优选1～3h。
在一些实施方案中，所述继续降温至0℃～10℃，是在冰浴或冰盐浴中进行降温。
在一些实施方案中，所述继续降温至0℃～10℃保温析晶中，析晶的方式可以是静置析晶，也可以是在搅拌下进行析晶，如桨式搅拌、悬浮搅拌等。
在一些实施方案中，所述继续降温至0℃～10℃保温析晶中，析晶的时间为1～24h，优选1～2h。
在一些实施方案中，所述分离，可以是常规方法，如离心或过滤等。
在一些实施方案中，所述干燥为常规干燥方法，如真空干燥。
在一些实施方案中，所述干燥需要干燥至恒重。
本申请第五个目的是提供了一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的化合物I晶型A及药学上可接受的载体、赋形剂。
进一步地，所述药物组合物可配制成多种剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液或混悬液等)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入药物溶媒后可立即使用)。
本申请第六个目的是提供了一种治疗有效剂量的化合物I晶型A或所述的药物组合物在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物中的用途。
在某些优选方案中，所述疾病或病症与PGI2受体激动作用相关。
在某些优选方案中，所述疾病或病症选自：肺动脉高压、血小板聚集相关的心脑血管疾病和糖尿病性肾病等。
本申请第七个目的是提供了一种治疗有效剂量的化合物I晶型A或所述的药物组合物在制备PGI2受体激动剂药物中的用途。
术语定义和说明
本文所用的术语″室温″或″RT″是指20至25℃(68-77°F)的环境温度。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本申请各较佳实例。
有益效果
本申请积极进步效果在于：本申请化合物I晶型A的引湿性低，在加速、长期的稳定性研究中稳定性较好，适合用于制剂开发。且试验表明晶型A的生物利用度较高，表明药物吸收良好，更有助于提升药效。同时其制备工艺条件温和，适合大规模生产。因此，晶型A在成药和利于工业生产等方面具备明显优势，对于药物开发具有非常重要的意义。
附图说明
图1表示实施例1所制备的化合物I晶型A的XRPD谱图；
图2表示实施例1所制备的化合物I晶型A的TGA/DSC谱图；
图3表示实施例1所制备的化合物I晶型A的1H-NMR谱图；
图4表示实施例1所制备的化合物I晶型A的IR谱图；
图5表示实施例1所制备的化合物I晶型A的加速实验第6个月末、长期实验第6个月末与第0天的XRPD叠加图；
图6表示实验例7生物利用度试验中第1组动物静脉给药后血浆中化合物I的平均药时曲线图；
图7表示实验例7生物利用度试验中第2组动物口服给药后血浆中化合物I的平均药时曲线图。
本发明的实施方式
下面通过具体实施方式对本申请作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本申请，使本领域专业技术人员能够实现或使用本申请，不对本申请构成任何限制。
实施例1
将10g化合物I原料药在150mL异丙醇中加热回流溶解，然后放置于水浴中，经过10分钟快速降温至45℃，除去水浴，在室温下自然缓慢降温并搅拌析晶2h，缓慢降温过程有大量固体析出，随后继续在冰浴中降温至10℃，保温搅拌1.5h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率91％。
实施例2
将10g化合物I原料药在100mL无水乙醇中加热回流溶解，然后放置于冷水浴中，经过5分钟快速降温至35℃，除去冷水浴，保温35℃搅拌析晶1.5h，有大量固体析出，随后继续在冰浴中降温至5℃，保温搅拌2.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率82％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例3
将10g化合物I原料药在80mL甲醇中加热回流溶解，关闭加热，经过35分钟降温至40℃，并保温40℃搅拌析晶1.0h，有大量固体析出，随后继续在冰盐浴中降温至0℃，保温搅拌2.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率68％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例4
将10g化合物I原料药在40mL乙腈中加热回流溶解，关闭加热，经过25分钟降温至45℃，随后置于室温下自然缓慢降温并搅拌析晶1.0h，缓慢降温过程有大量固体析出，随后继续在冰盐浴中降温至0℃，保温搅拌10.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率61％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例5
将10g化合物I原料药在45mL乙酸乙酯中加热回流溶解，然后放置于室温下，经过15分钟降温至35℃，保温35℃搅拌析晶1.5h，有大量固体析出，随后继续在冰浴中降温至5℃，保温搅拌20.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率64％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例6
将10g化合物I原料药在40mL丙酮中加热回流溶解，然后放置于室温下，经过25分钟降温至26℃，保温26℃静置析晶20.0h，有大量固体析出，随后继续在冰浴中降温至10℃，保温静置析晶24.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率60％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例7
将10g化合物I原料药在50mL四氢呋喃中加热回流溶解，加入100mL正己烷，关闭加热，经过45分钟降温至35℃，随后在室温下自然缓慢降温并搅拌析晶3.0h，缓慢降温过程有大量固体析出，随后继续在冰浴中降温至8℃，保温搅拌12.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率78％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例8
将10g化合物I原料药在30mL二氯甲烷中加热回流溶解，加入60mL甲基叔丁基醚，在室温下自然缓慢降温并搅拌析晶3.0h，有大量固体析出，继续在冰盐浴中降温至2℃，保温搅拌5.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率73％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例9
将10g化合物I原料药在150mL异丙醇与乙醇的混合溶剂(体积比1:1)中加热回流溶解，关闭加热，经过50分钟降温至35℃，并保温35℃搅拌析晶2.0h，有大量固体析出，随后继续在冰浴中降温至6℃，保温搅拌2.0h，过滤，真空干燥至恒重得到化合物I晶型A样品，收率87％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例10
将10g化合物I原料药在100mL的95％乙醇中加热回流溶解，然后放置于水浴中，经过15分钟快速降温至35℃，除去水浴，在室温下自然缓慢降温并搅拌析晶2.0h，缓慢降温过程有大量固体析出，随后继续在冰浴中降温至10℃，保温搅拌1.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率85％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例11
将10g化合物I原料药在60mL丙酮与水的混合溶剂(体积比5:3)中加热回流溶解，然后放置于水浴中，经过15分钟快速降温至28℃，除去水浴，在室温下自然缓慢降温并搅拌析晶3.0h，缓慢降温过程有大量固体析出，随后继续在冰浴中降温至3℃，保温搅拌1.6h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率75％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例12
将10g化合物I原料药在100mL异丙醇中加热回流溶解，然后放置于冰盐浴中，经过15分钟快速降温至0℃，保温搅拌析晶3.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率94％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例13
将10g化合物I原料药在90mL无水乙醇中加热回流溶解，然后放置于冰浴中，经过15分钟快速降温至5℃，保温搅拌析晶5.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率84％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例14
将10g化合物I原料药在50mL甲醇中加热回流溶解，然后放置于冰浴中，经过5分钟快速降温至10℃，保温静置析晶24.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率75％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例15
将10g化合物I原料药在35mL乙腈中加热回流溶解，然后放置于冰浴中，经过10分钟快速降温至8℃，保温搅拌析晶10.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率62％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例16
将10g化合物I原料药在45mL乙酸乙酯中加热回流溶解，然后放置于冰浴中，经过5分钟快速降温至2℃，保温搅拌析晶6.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率64％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例17
将10g化合物I原料药在35mL丙酮中加热回流溶解，然后放置于冰盐浴中，经过10分钟快速降温至0℃，保温搅拌析晶5.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率63％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例18
将10g化合物I原料药在50mL四氢呋喃中回流溶解，加入100mL正己烷，然后放置于冰浴中，经过10分钟快速降温至5℃，保温搅拌析晶7.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率77％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例19
将10g化合物I原料药在30mL二氯甲烷中回流溶解，加入60mL甲基叔丁基醚，然后放置于冰盐浴中，经过8分钟快速降温至0℃，保温搅拌析晶2.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率74％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例20
将10g化合物I原料药在100mL异丙醇与乙醇的混合溶剂(体积比1:1)中加热回流溶解，然后放置于冰浴中，经过15分钟快速降温至2℃，保温静置析晶20.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率90％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例21
将10g化合物I原料药在100mL的95％乙醇中加热回流溶解，然后放置于冰盐浴中，经过10分钟快速降温至0℃，保温搅拌析晶3.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率86％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例22
将10g化合物I原料药在55mL丙酮与水的混合溶剂(体积比5:3)中加热回流溶解，然后放置于冷水浴中，经过15分钟快速降温至10℃，保温搅拌析晶15.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率76％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例23
将10g化合物I原料药在100mL异丙醇中加热回流溶解，然后放置于冷水浴中，经过40分钟降温至20℃，并保温搅拌析晶1.0h，随后继续在冰浴中降温至10℃，保温搅拌析晶2.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率92％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例24
将10g化合物I原料药在100mL无水乙醇中加热回流溶解，然后放置于冷水浴中，经过20分钟降温至15℃，并保温搅拌析晶2.0h，随后继续在冰浴中降温至0℃，保温搅拌析晶1.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率84％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例25
将10g化合物I原料药在50mL甲醇中加热回流溶解，然后放置于水浴中，经过15分钟降温至25℃，并保温搅拌析晶3.0h，随后继续在冰浴中降温至5℃，保温静置析晶24.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率74％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例26
将10g化合物I原料药在40mL乙腈中加热回流溶解，然后放置于冷水浴中，经过25分钟降温至10℃，并保温搅拌析晶8.0h，随后继续在冰盐浴中降温至0℃，保温静置析晶20.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率60％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例27
将10g化合物I原料药在45mL乙酸乙酯中加热回流溶解，然后放置于冷水浴中，经过10分钟降温至20℃，并保温静置析晶24.0h，随后继续在冰浴中降温至2℃，保温搅拌析晶4.0h，过滤，真空干燥至恒重得到化合物I晶型A样品，收率65％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例28
将10g化合物I原料药在40mL丙酮中加热回流溶解，然后放置于冷水浴中，经过10分钟降温至10℃，并保温静置析晶15.0h，随后继续在冰浴中降温至3℃，保温搅拌析晶8.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率60％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例29
将10g化合物I原料药在50mL四氢呋喃中加热回流溶解，加入100mL正己烷，然后放置于水浴中，经过20分钟降温至25℃，不需保温析晶，直接继续在冰浴中降温至5℃，保温搅拌析晶6.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率76％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例30
将10g化合物I原料药在30mL二氯甲烷中加热回流溶解，加入60mL甲基叔丁基醚，然后放置于冷水浴中，经过15分钟降温至15℃，并保温搅拌析晶5.0h，随后继续在冰浴中降温至10℃，保温搅拌析晶2.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率72％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例31
将10g化合物I原料药在100mL异丙醇与乙醇的混合溶剂(体积比1:1)中加热回流溶解，然后放置于冷水浴中，经过20分钟降温至20℃，并保温搅拌析晶1.0h，随后继续在冰盐浴中降温至0℃，保温搅拌析晶1.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率88％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例32
将10g化合物I原料药在100mL的95％乙醇中加热回流溶解，然后放置于水浴中，经过25分钟降温至25℃，并保温搅拌析晶10.0h，随后继续在冰盐浴中降温至1℃，保温搅拌析晶3.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率87％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实施例33
将10g化合物I原料药在55mL丙酮与水的混合溶剂(体积比5:1)中加热回流溶解，然后放置于冷水浴中，经过20分钟降温至10℃，并保温搅拌析晶3.0h，随后继续在冰浴中降温至5℃，保温搅拌析晶2.0h，过滤，真空干燥至恒重，得到化合物I晶型A样品，收率77％。此方法所得样品的X-射线粉末衍射图谱与实施例1中所得化合物I晶型A样品图谱一致。
实验例1：X-射线粉末衍射峰的衍射角(2θ)的测定
关于实施例1所制备的化合物I晶型A样品，其X-射线粉末衍射(XRPD)谱图示于图1，其X-射线粉末衍射峰的衍射角(2θ)的值示于表1。
需要说明的是，实验例1中记载各结晶的物性数据通过以下条件测定。
检测仪器：日本理学SmartLab SE全自动多功能X-射线衍射仪。
操作条件：X线管球：对阴极：铜；管压：40kV；管流：30mA；扫描模式：一维扫描；扫描速率：10°/min；扫描轴：θ/2θ；扫描范围：3～35°；步进间隔：0.01°。
检测结果：晶型A通过X-射线粉末衍射发生在衍射角2θ为6.38±0.2°、9.50±0.2°、11.05±0.2°、13.11±0.2°、15.54±0.2°、16.23±0.2°、18.23±0.2°、18.96±0.2°、19.42±0.2°、20.52±0.2°、21.43±0.2°、22.13±0.2°、23.07±0.2°处有特征峰。
表1实施例1所制备的化合物I晶型A样品X-射线粉末衍射峰的衍射角(2θ)的值
实验例2：热重-差示扫描量热分析
关于实施例1所制备的化合物I晶型A样品，其热重-差示扫描量热分析(TGA/DSC)谱图示于图2。
检测仪器型号：同步热分析仪STA449F3
测试条件：温度：25℃，湿度：35％RH
坩埚：DSC/TG pan Al2O3
气氛：AIR(80/20)--/NITROGEN/50/NITROGEN/20
检测结果：TGA图可确定晶型A不含有结晶水或溶剂化物；DSC图可确认晶型A的熔点(外推起始温度)为132.6±2℃。
实验例3：核磁共振谱(1H-NMR)
关于实施例1所制备的化合物I晶型A样品，其核磁共振(1H-NMR)谱图示于图3。
测定条件：在Bruker 500MHz核磁共振仪上采集，CDCl3作为溶剂。
测试结果：1H-NMR：δ：10.144(br，1H)，7.480～7.497(m，2H)，7.447～7.466(m，2H)，7.379～7.414(m，1H)，7.293～7.328(m，5H)，5.075(m，1H)，3.622(m，2H)，3.236(s，3H)，2.370～2.399(t，2H)，1.854～1.746(m，4H)，1.460～1.487(m，2H)，1.292～1.306(m，6H)，ppm。
实验例4：红外光谱(IR)
关于实施例1所制备的化合物I晶型A样品，其红外(IR)谱图示于图4。
仪器型号：Nicolet。
检测方法：取本品适量(约1～2mg)，取研磨后干燥的溴化钾适量，置玛瑙研钵中，将样品和溴化钾混合研磨均匀，取适量研磨好的混合物放入压片模具中压片，测定红外谱图。
测试结果：样品的红外谱图在3243±5cm-1、2931±5cm-1、1706±5cm-1、1530±5cm-1、1488±5cm-1、1446±5cm-1、1430±5cm-1、1226±5cm-1、1125±5cm-1、1110±5cm-1、706±5cm- 1、692±5cm-1处有特征峰。
实验例5：引湿性
关于实施例1所制备的化合物I晶型A样品，参照2020年版《中国药典》四部通则9103药物引湿性试验指导原则测定其引湿性。具体试验方法如下：
取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温恒湿干燥器内，精密称定重量(m1)。
取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量(m2)。
将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24h，盖好称量瓶盖，精密称定重量(m3)。
测试结果：引湿增重小于0.2％，表明本申请所得晶型A无引湿性。
实验例6：稳定性试验
关于实施例1所制备的化合物I晶型A样品进行稳定性研究，将样品在40℃±2℃/75％RH±5％RH条件下放置6个月进行稳定性加速实验，在30℃±2℃/65％RH±5％RH条件下放置6个月进行稳定性长期实验，在第0天、1个月、2个月、3个月、6个月末分别测定样品的XRPD谱图，以确定晶型变化情况，同时采用高效液相色谱法测定其纯度，以考察有关物质的变化情况。
晶型A样品6个月加速实验和6个月长期实验的稳定性实验结果见表2和表3，其加速实验中第6个月末、长期实验中第6个月末与第0天的XRPD叠加图见图5。
结果显示，晶型A在6个月稳定性加速实验(40℃±2℃/75％RH±5％RH)及6个月稳定性长期实验(30℃±2℃/65％RH±5％RH)放置过程中，晶型与第0天相比较，保持不变，且有关物质也无显著变化，放置6个月后纯度均在99.9％以上，纯度很高且稳定。稳定性研究结果表明，该晶型适合用于制剂开发。
表2晶型A样品6个月稳定性加速实验结果
表3晶型A样品6月稳定性长期实验结果
实验例7：生物利用度试验
关于实施例1所制备的化合物I晶型A样品进行生物利用度试验，先将化合物I晶型A样品采用常规方法分别制备成注射液和混悬液。
本研究采用12只Beagle犬(雌雄各半)，随机分为2组，每组雄性和雌性动物各3只。第1组动物未禁食，单次静脉注射给予0.5mg/kg的化合物I(注射液)，采集血样至给药后24h，具体采集时间点为给药前、给药后0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12和24h；第2组动物禁食后单次经口灌胃给予0.5mg/kg的化合物I(混悬液)，采集血样至给药后24h，具体采集时间点为给药前、给药后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12和24h；采用已验证过的HPLC-UV分析方法进行给药制剂均一性和浓度分析。采用验证过的液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)分析方法检测血浆样品中化合物I的浓度。通过血药浓度数据，运用Phoenix7.0软件采用非房室模型计算其生物利用度。
生物利用度试验中第1组动物静脉给药后血浆中化合物I的平均药时曲线图和第2组动物口服给药后血浆中化合物I的平均药时曲线图分别见图6和图7。
结果显示，晶型A生物利用度为95.81％，生物利用度较高，表明药物吸收良好，更有助于提升药效。
实施例2～33制备的化合物I晶型A样品与实施例1制备的化合物I晶型A样品具备相当的性质，包括引湿性、稳定性和生物利用度等。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (20)

  1. 一种式I化合物的晶型A，其特征在于，所述的式I化合物游离碱晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在9.50±0.2°、11.05±0.2°、15.54±0.2°、16.23±0.2°、18.23±0.2°和22.13±0.2°处有衍射峰，
  2. 如权利要求1所述的式I化合物的晶型A，其特征在于，所述的式I化合物游离碱晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.38±0.2°、9.50±0.2°、11.05±0.2°、13.11±0.2°、15.54±0.2°、16.23±0.2°、18.23±0.2°、18.96±0.2°、19.42±0.2°、20.52±0.2°、21.43±0.2°、22.13±0.2°和23.07±0.2°处有衍射峰。
  3. 如权利要求2所述的式I化合物的晶型A，其特征在于，所述的式I化合物游离碱晶型A，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有图1表示的图谱。
  4. 如权利要求1所述的式I化合物的晶型A，其特征在于，所述的式I化合物游离碱晶型A，其采用差示扫描量热法测定的熔点为130℃-135℃。
  5. 如权利要求1所述的式I化合物的晶型A，其特征在于，所述的式I化合物游离碱晶型A，其热重-差示扫描量热分析谱图具有图2表示的图谱。
  6. 根据权利要求1-5中任意一项所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括：将式I化合物在溶剂中加热溶解，降温至25℃～45℃后，缓慢降温析晶或保温析晶，继续降温至0℃～10℃保温析晶，分离，干燥，得到晶型A。
  7. 根据权利要求1-5中任意一项所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括：将化合物I在溶剂中加热溶解，降温至0℃～10℃后，保温析晶，分离，干燥，得到晶型A。
  8. 根据权利要求1-5中任意一项所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括：将化合物I在溶剂中加热溶解，降温至10℃～25℃后，保温析晶，继续降温至0℃～10℃，保温析晶，分离，干燥，得到晶型A。
  9. 根据权利要求6-8中任一项所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述溶剂为醇类、醚类、酯类、烷类、酮类、乙腈或水的一种或混合溶剂。
  10. 根据权利要求9所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、丙酮或水的一种或混合溶剂。
  11. 根据权利要求10所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇、乙醇或水的一种或混合溶剂。
  12. 根据权利要求11所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇。
  13. 根据权利要求6-8中任一项所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述式I化合物与所述溶剂的质量体积比(g/mL)为1：3.5～15。
  14. 根据权利要求6-8中任一项所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述加热溶解为：在单一溶剂或混合溶剂中加热溶解，或者先在一种溶剂中加热溶解、再加入其他一种或两种以上溶剂。
  15. 根据权利要求6所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述降温至25℃～45℃后，缓慢降温析晶或保温析晶步骤为：降温至25℃～45℃后室温下自然缓慢降温析晶1～24h或者降温至25℃～45℃后保温析晶1～24h；所述继续降温至0℃～10℃保温析晶步骤为：继续降温至0℃～10℃保温析晶1～24h。
  16. 根据权利要求7所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述降温至0℃～10℃后，保温析晶2～24h。
  17. 根据权利要求8所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述降温至10℃～25℃后保温析晶过程中，析晶时间为0～24h；所述继续降温至0℃～10℃保温析晶过程中，析晶时间为1～24h。
  18. 一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的载体、赋形剂，以及治疗有效剂量的权利要求1-5任一项所述的式I化合物晶型A。
  19. 一种治疗有效剂量的如权利要求1-5任一项所述的式I化合物晶型A或如权利要求18所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肺动脉高压、血小板聚集相关的心脑血管疾病或糖尿病性肾病的药物中的用途。
  20. 一种治疗有效剂量的如权利要求1-5任一项所述的式I化合物晶型A或如权利要求18所述的药物组合物在制备PGI2受体激动剂药物中的用途。
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