WO2025154786A1 - マイクロニードルアレイ - Google Patents
マイクロニードルアレイInfo
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- WO2025154786A1 WO2025154786A1 PCT/JP2025/001300 JP2025001300W WO2025154786A1 WO 2025154786 A1 WO2025154786 A1 WO 2025154786A1 JP 2025001300 W JP2025001300 W JP 2025001300W WO 2025154786 A1 WO2025154786 A1 WO 2025154786A1
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Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
Definitions
- the present invention relates to a microneedle array having a special structure and arrangement. It also relates to a microneedle patch in which an adhesive tape is attached to the microneedle array.
- microneedles with different shapes and materials are known to be in water-soluble or water-insoluble forms.
- Applications of microneedles are expanding widely, including pharmaceuticals and cosmetics.
- they are broadly divided into those in which the drug is encapsulated in the microneedle and those in which the drug is applied to the microneedle. These are called solid microneedles.
- the application type is more desirable than the encapsulation type.
- the method of immersing the tip of a microneedle in a drug solution and attaching a drug to the tip of the microneedle is simple and easy to put into practical use. However, it is very difficult to quantitatively and with little variation apply a drug to the tip of the microneedle. With a microneedle made of a hydrophobic material, it is difficult to apply a drug solution, and when a microneedle made of a hydrophilic material is simply immersed in a drug solution, the drug solution easily rises to the bottom of the substrate by capillary action along the needle. Therefore, although many attempts have been made to immerse a microneedle array in a drug solution to a certain depth and quantitatively apply a large amount of drug, it is extremely difficult.
- a drug-coated microneedle array comprising a substrate and a plurality of microneedles, the microneedles being arranged on the substrate in groups of at least three to form a space, the space providing a drug-coated portion.
- a drug-coated microneedle array comprising a substrate and a plurality of microneedles, the microneedles being arranged on the substrate in groups of at least three to form a space, the space providing a drug-coated portion.
- microneedle array according to any one of [1] to [8], wherein the plurality of microneedles are non-uniform in any of base diameter, tip diameter, or length.
- a microneedle patch comprising the microneedle array according to any one of [1] to [9] and an adhesive tape backed on the substrate of the microneedle array.
- a system for applying a drug to the skin comprising the microneedle array according to any one of [1] to [9] and a drug application portion provided in the space between the groups of the microneedle array.
- a system for applying a drug to the skin comprising the microneedle patch according to [10] and a drug application portion provided in the space of the group of microneedle arrays of the microneedle patch.
- FIG. 1 is a schematic diagram showing an example of the microneedle array of the present invention, in which three groups of microneedles are arranged on a substrate.
- 2 is a schematic diagram showing another example of the microneedle array of the present invention, in which three groups of microneedles are arranged on separate group stands formed on a substrate.
- FIG. 3 is a schematic diagram showing an example of a coating method when a drug is coated on the coatable microneedle array of the present invention.
- FIG. 4 is a schematic diagram showing a drug-coated microneedle array according to the prior art.
- FIG. 5 is a micrograph showing the microneedle array of Example 1.
- FIG. 6 is a micrograph showing an enlarged view of a drug-applied area when a drug was applied to the microneedle array of Example 1. No drug was applied to the needle tips.
- FIG. 7 is a micrograph showing the puncture state reproduced on parafilm when the apply-type microneedle array of Example 1 is administered to the upper arm.
- 8 is a micrograph showing an enlargement of the drug-coated portion of the coated microneedle array of Example 2. The drug is coated up to the needle tip.
- FIG. 9 is a micrograph of the microneedle array of Comparative Example 1 to which a drug was applied.
- Fig. 10 is a schematic diagram of a microneedle array of the present invention viewed from above, in which Fig.
- the microneedle array of the present invention is characterized in that when the tips of the microneedles standing on the substrate surface are immersed in a drug solution, the surface tension of the drug solution covers the spaces between the needle tips, thereby significantly increasing the amount of drug applied compared to conventional microneedle arrays.
- the microneedle array of the present invention includes a substrate.
- the shape (planar shape) of the substrate is preferably circular, but is not particularly limited.
- the diameter of the substrate is preferably 1 mm to 30 mm. If the diameter is less than 1 mm, the number of microneedles standing thereon is small, making it difficult to ensure a sufficient amount of drug application. Considering the planarity of the human skin to be punctured, the diameter is preferably 30 mm or less.
- the thickness of the substrate is 0.05 mm to 3.0 mm, preferably 0.1 mm to 2.0 mm.
- the microneedle array of the present invention comprises a plurality of microneedles.
- the microneedles are characterized by the arrangement of the microneedles standing on the substrate of the microneedle array.
- the microneedles are formed into groups and stand on the substrate, and each group may stand directly on the substrate (an example is shown in FIG. 1), or each group may form a group base (an example is shown in FIG. 2).
- Each group is shaped like a circle, a square, a triangle, or the like, and the microneedles are arranged inside it, but in the case of a circle, the diameter is 0.1 mm to 30 mm.
- the groups of microneedles arranged on the substrate do not need to be arranged uniformly.
- FIG. 10A shows an example in which the groups are arranged uniformly in an array. It is known that in a microneedle array in which a large number of microneedles stand, the puncture property tends to be inferior in the center of the substrate compared to the peripheral portion of the substrate.
- the groups uniformly on the substrate instead of arranging the groups uniformly on the substrate, it is possible to lower the density in the center of the substrate (see FIG. 10C) or to set it to zero (see FIG. 10B).
- the number of groups in the schematic diagram shown in FIG. 10 is much smaller than the number of groups shown in the photograph of FIG. 5.
- the height of the base is preferably 0.2 mm to 10 mm.
- physiologically active peptides and their derivatives include, for example, calcitonin, adrenocorticotropic hormone, epidermal growth factor (EGF), parathyroid hormone (PTH), hPTH (1 ⁇ 34), insulin, atrial natriuretic peptide, growth hormone, growth hormone releasing hormone, endothelin, and salts thereof.
- GEF epidermal growth factor
- PTH parathyroid hormone
- hPTH hPTH (1 ⁇ 34)
- insulin atrial natriuretic peptide
- growth hormone growth hormone releasing hormone
- endothelin endothelin
- Antigen proteins include influenza antigens, Japanese encephalitis antigens, diphtheria and tetanus antigens, HBs surface antigens, and HBe antigens.
- the drug is applied to the microneedle by immersing the tip of the microneedle in a drug solution to hold the drug at the tip of the microneedle. It is desirable to apply the drug by immersing the needle part and not reaching the substrate part.
- the drug solution is typically an aqueous solution, but may contain a solvent other than water to dissolve the drug. The drug may be completely dissolved or dispersed in the solvent.
- the drug solution may contain a coexisting substance dissolved therein, and the drug may be retained on the microneedle together with the coexisting substance when the drug is applied and dried.
- the coexisting substance must not impair the stability of the drug, and suitable examples include water-soluble polymeric substances such as hyaluronic acid, collagen, dextrin, dextran, sodium chondroitin sulfate, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, and alginic acid, low molecular weight sugars such as glucose, sucrose, maltose, and trehalose, or mixtures thereof.
- the viscosity of the drug solution (application solution) is preferably 50 mPa ⁇ S to 2000 mPa ⁇ S.
- the viscosity is too low, the amount of the solution applied to the microneedle tends to be small, but if no water-soluble polymeric substance is added, the viscosity is adjusted to make application easier with a high content of low molecular weight sugar solution. If the viscosity is too high, the application itself becomes difficult due to the reduced fluidity caused by the high viscosity.
- the drug application system of the present invention includes the microneedle array or microneedle patch of the present invention and a drug-applied portion.
- the microneedle array produced in Example 1 was evaluated as follows. A trace amount of red pigment (New Coccine) was added to an aqueous solution containing 20% by mass of hyaluronic acid to prepare a test solution. A wide-mouthed container was filled with the test solution, and the microneedle array was immersed to a depth of 0.3 mm from the needle tip, and then pulled out and dried with hot air. The immersion process was repeated twice.
- FIG. 6 shows a micrograph of the tip needle after drying. The inner space of the six microneedles arranged around the base is filled with the coating material.
- Example 1 Before the microneedle array of Example 1 was administered to the upper arm of a human volunteer using an applicator, parafilm (thickness 140 ⁇ m) was placed on the upper arm, and a microscopic photograph of the parafilm when the microneedle array was administered on top of it is shown in Figure 7. Traces of the insertion of all the microneedles were confirmed on the parafilm.
- Comparative Example 1 A microneedle array made of polyglycolic acid, in which 745 microneedles of the same type as the needles of the microneedle array produced in Example 1 stand on a substrate with a diameter of 10 mm, was immersed in a test solution and dried twice under the same conditions as in Example 1. The weight of the coating after drying was measured to be 0.45 mg. A micrograph of the microneedles after coating is shown in FIG.
- Examples 3 and 4 A part of the microneedle array similar to that used in Example 1 was removed by laser cutting to prepare a microarray consisting of 9 groups and 63 microneedles as shown in Figure 12. Using this array, the needle surface was facing downward, and a 20% by mass Metolose (registered trademark, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) aqueous solution was used as the coating liquid, and the needle was pulled up and dried at a pulling speed of 1 mm/min. This operation was repeated three times to prepare a microneedle array (without a sharp tip) (Example 4).
- Metolose registered trademark, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
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Abstract
塗布型マイクロニードルの欠点は大量の薬物をマイクロニードルに塗布し難く、従って有効使用の薬物が限定されることであり、かかる塗布型マイクロニードルの欠点を解消する。 基板及び複数本のマイクロニードルを含み、該マイクロニードルは、少なくとも３本毎にグループを形成して空間を形成することにより、該空間は薬物塗布部を提供するように該基板上に配置していることを特徴とする薬物塗布型マイクロニードルアレイ。
Description
本発明は、特殊な構造及び配列を有するマイクロニードルアレイに関する。さらに、そのマイクロニードルアレイに粘着テープを装着したマイクロニードルパッチに関する。
マイクロニードルは現在において、形状及び材料を異にする種々の剤形が公知であり、その性質も水溶性及び非水溶性が知られている。マイクロニードルの用途も医薬品、化粧品など、広く展開されつつある。
マイクロニードルの医薬品、特に、ワクチンへの応用に関しては、薬物のマイクロニードルへの内包型と薬物のマイクロニードルへの塗布型とに大別される。これらは中実型マイクロニードルと呼ばれる。薬物の効率的使用、生産面での効率、を考慮すると内包型より塗布型が望ましい。
マイクロニードルの医薬品、特に、ワクチンへの応用に関しては、薬物のマイクロニードルへの内包型と薬物のマイクロニードルへの塗布型とに大別される。これらは中実型マイクロニードルと呼ばれる。薬物の効率的使用、生産面での効率、を考慮すると内包型より塗布型が望ましい。
マイクロニードル先端を薬物溶液に浸漬して、薬物をマイクロニードル先端に付着させる技術が知られている（特許文献１－４）。
マイクロニードル先端を薬物溶液に浸漬して、薬物をマイクロニードル先端に付着させる方法は簡便であるので、実用化が容易である。しかし、マイクロニードル先端に薬物を定量的にかつばらつき少なく塗布するのは非常に困難である。疎水性の素材からなるマイクロニードルでは、薬物水溶液を塗布すること自体が困難であり、親水性素材からなるマイクロニードルを単に薬物水溶液に浸漬すると、毛管現象により薬物水溶液は針を伝って基板底面に容易に上昇する。従って、マイクロニードルアレイを薬物水溶液に一定の深さまで浸漬し、薬物を定量的に多量塗布することは、これまで多くの試みがなされてきたが、極めて困難である。
薬物をマイクロニードル先端部に大量塗布するため、水溶性高分子を薬物水溶液に添加し増粘してニードル部に付着しやすくすることも知られている（例えば、特開２０１７－１３７３１１号公報）。
しかし、水溶性高分子を添加することで、薬物塗布されたマイクロニードルアレイを皮膚に投与する際に、皮膚に存在する微量の水分で薬物塗布部を溶解するため時間がかかり、投与時間が長すぎることも指摘される。また、添加物を増量することにより薬物塗布部は太く球状になりがちで（比較例１及び図９参照）、皮膚への穿刺力が著しく低下し、薬物の生物利用度が低くなる傾向になる。単なるマイクロニードルの先端部に薬物塗布されたマイクロニードルアレイでは、薬物量が１ｍｇ／ｃｍ２を超えると８０％以上の高い薬物の生物利用度が得られないケースが多い。
塗布型マイクロニードルの欠点は、大量の薬物をマイクロニードルに塗布し難く、従って有効使用の薬物が限定されることである。本発明の課題は、かかる塗布型マイクロニードルの欠点を解消することにある。
薬物をマイクロニードル先端部に大量塗布するため、水溶性高分子を薬物水溶液に添加し増粘してニードル部に付着しやすくすることも知られている（例えば、特開２０１７－１３７３１１号公報）。
しかし、水溶性高分子を添加することで、薬物塗布されたマイクロニードルアレイを皮膚に投与する際に、皮膚に存在する微量の水分で薬物塗布部を溶解するため時間がかかり、投与時間が長すぎることも指摘される。また、添加物を増量することにより薬物塗布部は太く球状になりがちで（比較例１及び図９参照）、皮膚への穿刺力が著しく低下し、薬物の生物利用度が低くなる傾向になる。単なるマイクロニードルの先端部に薬物塗布されたマイクロニードルアレイでは、薬物量が１ｍｇ／ｃｍ２を超えると８０％以上の高い薬物の生物利用度が得られないケースが多い。
塗布型マイクロニードルの欠点は、大量の薬物をマイクロニードルに塗布し難く、従って有効使用の薬物が限定されることである。本発明の課題は、かかる塗布型マイクロニードルの欠点を解消することにある。
上記課題を解決するため、本発明者らは、薬物が塗布された多種多様のマイクロニードルについて詳細な検討を行い、針の幾何学的形状に関し鋭意検討した結果、特定の形状のマイクロニードルアレイが所期の目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下に示す通りである。
〔１〕 基板及び複数本のマイクロニードルを含み、該マイクロニードルは、少なくとも３本毎にグループを形成して空間を形成することにより、該空間は薬物塗布部を提供するように該基板上に配置していることを特徴とする薬物塗布型マイクロニードルアレイ。
〔２〕 前記マイクロニードルのグループが２以上である、〔１〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔３〕 前記マイクロニードルが熱可塑性高分子からなることを特徴とする、〔１〕又は〔２〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔４〕 前記熱可塑性高分子が、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、サイクリックオレフィンポリマー及びそれらの混合物であることを特徴とする、〔３〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔５〕 前記マイクロニードルの根元直径が０．０３～１ｍｍ、先端直径が０．０２～０．２ｍｍ、長さが０．２～３ｍｍであることを特徴とする、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔６〕 前記グループ内の隣接するマイクロニードル間の距離が、０．０５～１ｍｍであることを特徴とする、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔７〕 前記マイクロニードルのグループが、グループ毎に独立して、基板上に立つ土台の上に配置していることを特徴とする、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔８〕 前記土台が円柱形又は円錐台形であり、該土台の根元直径が０．１～３０ｍｍ、先端直径が０．０４～３０ｍｍ、高さが０．２～１０ｍｍであることを特徴とする、〔７〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔９〕 前記複数本のマイクロニードルが根元直径、先端直径又は長さのいずれかにおいて不均一であることを特徴とする、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔１０〕 〔１〕～〔９〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイと、該マイクロニードルアレイの基板に裏打ちされている粘着テープとからなる、マイクロニードルパッチ。
〔１１〕 〔１〕～〔９〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイと、該マイクロニードルアレイのグループの空間に提供された薬物塗布部とを含む、皮膚への薬物適用システム。
〔１２〕 〔１０〕に記載のマイクロニードルパッチと、該マイクロニードルパッチのマイクロニードルアレイのグループの空間に提供された薬物塗布部とを含む、皮膚への薬物適用システム。
〔１３〕 １つのグループの空間における膏体保持量が、１０μｇ以上であることを特徴とする、〔１１〕又は〔１２〕に記載の薬物適用システム。
〔１４〕 前記薬物が、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、不整脈用剤、血圧降下剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、全身麻酔剤、睡眠鎮痛剤、抗癲癇剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、抗パーキンソン剤、利尿剤、血管収縮剤、呼吸促進剤、麻薬、病原体の抗原成分、及び化粧品原料からなる群より選ばれる、〔１１〕～〔１３〕のいずれかに記載の薬物適用システム。
〔１５〕 前記薬物塗布部の高さがマイクロニードルの先端を上回ることを特徴とする、〔１１〕～〔１４〕のいずれかに記載の薬物適用システム。
〔１６〕 前記薬物塗布部の先端と前記マイクロニードルの先端との差が０．１ｍ～２．０ｍｍであることを特徴とする、〔１１〕～〔１５〕のいずれかに記載の薬物適用システム。
本発明は、以下に示す通りである。
〔１〕 基板及び複数本のマイクロニードルを含み、該マイクロニードルは、少なくとも３本毎にグループを形成して空間を形成することにより、該空間は薬物塗布部を提供するように該基板上に配置していることを特徴とする薬物塗布型マイクロニードルアレイ。
〔２〕 前記マイクロニードルのグループが２以上である、〔１〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔３〕 前記マイクロニードルが熱可塑性高分子からなることを特徴とする、〔１〕又は〔２〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔４〕 前記熱可塑性高分子が、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、サイクリックオレフィンポリマー及びそれらの混合物であることを特徴とする、〔３〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔５〕 前記マイクロニードルの根元直径が０．０３～１ｍｍ、先端直径が０．０２～０．２ｍｍ、長さが０．２～３ｍｍであることを特徴とする、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔６〕 前記グループ内の隣接するマイクロニードル間の距離が、０．０５～１ｍｍであることを特徴とする、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔７〕 前記マイクロニードルのグループが、グループ毎に独立して、基板上に立つ土台の上に配置していることを特徴とする、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔８〕 前記土台が円柱形又は円錐台形であり、該土台の根元直径が０．１～３０ｍｍ、先端直径が０．０４～３０ｍｍ、高さが０．２～１０ｍｍであることを特徴とする、〔７〕に記載のマイクロニードルアレイ。
〔９〕 前記複数本のマイクロニードルが根元直径、先端直径又は長さのいずれかにおいて不均一であることを特徴とする、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
〔１０〕 〔１〕～〔９〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイと、該マイクロニードルアレイの基板に裏打ちされている粘着テープとからなる、マイクロニードルパッチ。
〔１１〕 〔１〕～〔９〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイと、該マイクロニードルアレイのグループの空間に提供された薬物塗布部とを含む、皮膚への薬物適用システム。
〔１２〕 〔１０〕に記載のマイクロニードルパッチと、該マイクロニードルパッチのマイクロニードルアレイのグループの空間に提供された薬物塗布部とを含む、皮膚への薬物適用システム。
〔１３〕 １つのグループの空間における膏体保持量が、１０μｇ以上であることを特徴とする、〔１１〕又は〔１２〕に記載の薬物適用システム。
〔１４〕 前記薬物が、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、不整脈用剤、血圧降下剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、全身麻酔剤、睡眠鎮痛剤、抗癲癇剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、抗パーキンソン剤、利尿剤、血管収縮剤、呼吸促進剤、麻薬、病原体の抗原成分、及び化粧品原料からなる群より選ばれる、〔１１〕～〔１３〕のいずれかに記載の薬物適用システム。
〔１５〕 前記薬物塗布部の高さがマイクロニードルの先端を上回ることを特徴とする、〔１１〕～〔１４〕のいずれかに記載の薬物適用システム。
〔１６〕 前記薬物塗布部の先端と前記マイクロニードルの先端との差が０．１ｍ～２．０ｍｍであることを特徴とする、〔１１〕～〔１５〕のいずれかに記載の薬物適用システム。
本発明のマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルパッチは、マイクロニードルの配列を特定化することによって、すなわち、基板上に配置したマイクロニードルをグループ化することによって、薬物塗布部を所定の空間として提供することができる。それにより、薬物塗布量を従来のマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルパッチに比較して格段に増加させることに成功した。本発明のマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルパッチは、薬物の経皮送達量をより高めた経皮吸収製剤として利用できる。
本発明のマイクロニードルアレイは、基板面に立つマイクロニードルの先端を薬物溶液に浸漬する時、先端針間を薬物溶液の表面張力により覆うことにより、従来型のマイクロニードルアレイに比べて著しく薬物塗布量を増大させることを特徴とする。
本発明のマイクロニードルアレイは、薬物塗布型マイクロニードルアレイである。本発明のマイクロニードルアレイは、基板及び複数本のマイクロニードルを含み、該マイクロニードルは、少なくとも３本毎にグループを形成して空間を形成することにより、該空間が薬物塗布部を提供するように該基板上に配置していることを特徴とする。上記マイクロニードルは、少なくとも３本毎にグループを形成して空間を形成している。上記マイクロニードルは、上記空間が薬物塗布部を提供するように、上記基板上に配置している。
（基板）
本発明のマイクロニードルアレイは、基板を備える。基板の形状（平面視形状）は、円形がよいが特に制限はない。円形の場合の基板の直径は、１ｍｍ～３０ｍｍが望ましい。直径が１ｍｍ未満では、その上に立つマイクロニードルの数が少なく十分な薬物塗布量を確保しがたい。穿刺する人体皮膚の平面性を考慮すると、直径３０ｍｍ以下が望ましい。基板の厚さは、マイクロニードルアレイの取り扱いの観点から、０．０５ｍｍ～３．０ｍｍであり、０．１ｍｍ～２．０ｍｍが好ましい。
本発明のマイクロニードルアレイは、基板を備える。基板の形状（平面視形状）は、円形がよいが特に制限はない。円形の場合の基板の直径は、１ｍｍ～３０ｍｍが望ましい。直径が１ｍｍ未満では、その上に立つマイクロニードルの数が少なく十分な薬物塗布量を確保しがたい。穿刺する人体皮膚の平面性を考慮すると、直径３０ｍｍ以下が望ましい。基板の厚さは、マイクロニードルアレイの取り扱いの観点から、０．０５ｍｍ～３．０ｍｍであり、０．１ｍｍ～２．０ｍｍが好ましい。
（パッチ板）
本発明のマイクロニードルアレイは、上記基板の上記マイクロニードル側とは反対側の表面に、パッチ板を備えていてもよく、備えていなくてもよい。パッチ板は、基板の下にあり基板を支えている。パッチ板は成型及び保管の便のために設けられるが、マイクロニードルの性能に関係する必須の部分ではない。パッチ板は、基板よりも大きな面積を有し、その厚さは０．５ｍｍ～２．０ｍｍである。
本発明のマイクロニードルアレイは、上記基板の上記マイクロニードル側とは反対側の表面に、パッチ板を備えていてもよく、備えていなくてもよい。パッチ板は、基板の下にあり基板を支えている。パッチ板は成型及び保管の便のために設けられるが、マイクロニードルの性能に関係する必須の部分ではない。パッチ板は、基板よりも大きな面積を有し、その厚さは０．５ｍｍ～２．０ｍｍである。
（グループ化されたマイクロニードル）
本発明のマイクロニードルアレイは、複数本のマイクロニードルを備える。本発明においては、マイクロニードルアレイの基板の上に立つマイクロニードルの配置に特徴を有する。マイクロニードルは、グループを構成して基板上に立つが、各グループは基板上に直接立つか（その例を図１に示す）、あるいは各グループがそれぞれグループ台を形成してもよい（その例を図２に示す）。各グループは円状、四角、三角形などの形状を成してマイクロニードルをその内部に配置するが、円状の場合その直径は０．１ｍｍ～３０ｍｍである。直径が０．１ｍｍ未満では、その内部に３本のマイクロニードルを保持するのが困難である。３０ｍｍを超えると、１グループで基板の大きさとなる。グループが台を成して基板上に立つ場合、土台の直径は上記と同等であり、各グループにおけるマイクロニードルの数は、３～２００個であり、３～１５０個が望ましい。グループ間において、マイクロニードルの数が異なっていてもよい。1グループにおけるマイクロニードルの数が３個未満であれば、本発明の目的であるマイクロニードル間の空間を塗布液が満たしそれが乾燥して薬物をマイクロニードル間に保持するという特徴を発揮しがたい。マイクロニードルの数が２００個を超えると、針密度が大きくなり皮膚穿刺性が低下する。マイクロニードルアレイの構造を図１に模式的に示す。図１では３グループのマイクロニードルが示されているが、１グループからなるマイクロニードルもあり得る。通常、グループの数は１～１，０００個であり、２～５００個が好ましい。１，０００個を超えると、グループの数が大きくしたがってマイクロニードルの針密度が大きくなり、皮膚穿刺性が低下する。
本発明のマイクロニードルアレイは、複数本のマイクロニードルを備える。本発明においては、マイクロニードルアレイの基板の上に立つマイクロニードルの配置に特徴を有する。マイクロニードルは、グループを構成して基板上に立つが、各グループは基板上に直接立つか（その例を図１に示す）、あるいは各グループがそれぞれグループ台を形成してもよい（その例を図２に示す）。各グループは円状、四角、三角形などの形状を成してマイクロニードルをその内部に配置するが、円状の場合その直径は０．１ｍｍ～３０ｍｍである。直径が０．１ｍｍ未満では、その内部に３本のマイクロニードルを保持するのが困難である。３０ｍｍを超えると、１グループで基板の大きさとなる。グループが台を成して基板上に立つ場合、土台の直径は上記と同等であり、各グループにおけるマイクロニードルの数は、３～２００個であり、３～１５０個が望ましい。グループ間において、マイクロニードルの数が異なっていてもよい。1グループにおけるマイクロニードルの数が３個未満であれば、本発明の目的であるマイクロニードル間の空間を塗布液が満たしそれが乾燥して薬物をマイクロニードル間に保持するという特徴を発揮しがたい。マイクロニードルの数が２００個を超えると、針密度が大きくなり皮膚穿刺性が低下する。マイクロニードルアレイの構造を図１に模式的に示す。図１では３グループのマイクロニードルが示されているが、１グループからなるマイクロニードルもあり得る。通常、グループの数は１～１，０００個であり、２～５００個が好ましい。１，０００個を超えると、グループの数が大きくしたがってマイクロニードルの針密度が大きくなり、皮膚穿刺性が低下する。
本発明において、マイクロニードルの基板上に配置されるグループは、均一配置である必要はない。図１０Ａにおいてはグループがアレイにおいて均一に配置された例を示す。多数本のマイクロニードルが立つマイクロニードルアレイにおいては、穿刺性が基板の中央部において基板の周辺部よりも劣りがちであることは知られている。本発明において、グループを基板上に均一に配置するのではなく、基板の中央部における密度を低く（図１０Ｃ参照）、あるいは０にする（図１０Ｂ参照）こともあり得る。図１０に示す模式図におけるグループ数は、図５の写真に示すグループ数よりも遙かに小さい。このようにグループ数を少なくすることも目的に応じて可能である。図１０に示すマイクロニードル数は４本／グループであり、図５に示すマイクロニードル数は７本／グループである。マイクロニードル数は、薬物の塗布量、あるいは塗布物含有マイクロニードルの強度に関わり、必要に応じて変化させることが望ましい。
（土台）
マイクロニードルはグループをなして基板上に立つが、基板上には土台が形成されマイクロニードルはその上に立ってもよい。すなわち、本発明のマイクロニードルアレイは、基板とマイクロニードルとの間に土台を備えていてもよい。マイクロニードルがグループ毎に土台上に立つ構造を図２に模式的に示す。土台が形成されている基板の場合、マイクロニードルは、グループ毎に独立して土台上に配置され、基板上には直接配置されない。土台の数は、マイクロニードルのグループ数と一致し、１～１，０００個であり、２～５００個が好ましい。
マイクロニードルはグループをなして基板上に立つが、基板上には土台が形成されマイクロニードルはその上に立ってもよい。すなわち、本発明のマイクロニードルアレイは、基板とマイクロニードルとの間に土台を備えていてもよい。マイクロニードルがグループ毎に土台上に立つ構造を図２に模式的に示す。土台が形成されている基板の場合、マイクロニードルは、グループ毎に独立して土台上に配置され、基板上には直接配置されない。土台の数は、マイクロニードルのグループ数と一致し、１～１，０００個であり、２～５００個が好ましい。
土台は、マイクロニードルアレイの基板とマイクロニードルの根元との間に一定の空間を保ち、薬物塗布部の下端が基板まで到達しないような役割を果たす。皮膚には弾力があり、かつ皮膚の表面には凹凸がある。本発明者らは、アプリケータを用いてマイクロニードルアレイを投与する場合、通常は針の根元まで全て入るのではなく、針の根元から２００μｍ程度浮いた状態であることが多いことを見出している（特開２０１８－１０８３７５号参照）。本発明においても、薬物の塗布部の下端を、マイクロニードルアレイの基板から２００μｍ以上の高さと設定することが薬物の投与効率の観点から望ましい。土台を有するマイクロニードルアレイの場合、薬物塗布部の下端が土台を超えて基板まで到達することを防止するので、土台の高さが薬物塗布部の下端の下限値を規定することができる。したがって、土台の高さは、０．２ｍｍ～１０ｍｍが好ましい。
土台の存在は、針全体の長さを増大する効果を持ち穿刺性においても有利である。土台の形状は、円錐台形、円柱形、多角錘台形、などが挙げられ、円錐台形及び円柱形が好ましい。土台の上部面積はマイクロニードルが立つグループを安定に支えるにたる面積が必要であり、グループ上のマイクロニードルの数によって適切に決定される。土台の下部面積は上部面積と同等か大きいことが望ましい。
土台が円柱形又は円錐台形の場合、好適な大きさとしては、土台の根元直径は０．１ｍｍ～３０ｍｍ、先端直径（土台の上面直径）は０．０４ｍｍ～３０ｍｍである。
（マイクロニードル）
各グループにおいて、グループ内のマイクロニードルの配置は、円状、四角、三角など塗布薬物を保持するために囲まれる配置であることが好ましい。皮膚に穿刺する際に、１グループが１つの薬物保持体として、皮膚への薬物送達を実現することになる。マイクロニードルは、中実マイクロニードルであることが好ましい。
各グループにおいて、グループ内のマイクロニードルの配置は、円状、四角、三角など塗布薬物を保持するために囲まれる配置であることが好ましい。皮膚に穿刺する際に、１グループが１つの薬物保持体として、皮膚への薬物送達を実現することになる。マイクロニードルは、中実マイクロニードルであることが好ましい。
マイクロニードルの長さは、０．２ｍｍ～３ｍｍである。マイクロニードルの長さは、針根元から針先端部までの長さである。針の根元は、基板の上面又は土台の上面の位置である。長さが０．２ｍｍ未満の場合、ニードル間の空間を満たした充填部の体積が少なすぎ、本発明の目的から外れる。マイクロニードルの成形性及び皮膚への穿刺性を考慮すると、３ｍｍ以下が望ましい。
マイクロニードルの長さはすべて同一であるのが基本であるが、それは必要条件ではない。グループ内でのマイクロニードルの長さは異なってもよい。複数本のマイクロニードルの長さは、不均一であってもよい。例えば、グループの中央部の針の長さを最長とし、周辺に行くに従い針長さを短くすることにより、薬物塗布においてグループにおける薬物塗布後の形状が中央部において凸とすると、針の穿刺性を向上させることができる。例えば、図１１において、図１１Ａは針長さ均一であり、図１１Ｂは中央部において周辺部よりも針が長い。このようなマイクロニードルアレイに薬物を塗布すると、図１１Ｃ及びＤに示す薬物適用システムが得られる。図１１Ｄの薬物適用システムは、薬物塗布部の先端が尖るので、図１１Ｃの薬物適用システムに比べて、穿刺性及び薬物の生物利用度がより向上する。
マイクロニードルの根元直径は、マイクロニードル間に薬物溶液を満たすという条件により最大で１ｍｍである。最小は０．０３ｍｍであり、０．０３ｍｍ未満ではマイクロニードルの機械的強度が不足する。マイクロニードルは途中で段差があっても良い。複数本のマイクロニードルの根元直径は、不均一であってもよい。
マイクロニードルの先端直径は、０．０２ｍｍ～０．２ｍｍである。０．０２ｍｍ未満では、針の機械的強度が弱くなり穿刺性に問題を生じる。０．２ｍｍを超えると、針が太く皮膚穿刺性が悪くなる。複数本のマイクロニードルの先端直径は、不均一であってもよい。
マイクロニードルの先端直径は、０．０２ｍｍ～０．２ｍｍである。０．０２ｍｍ未満では、針の機械的強度が弱くなり穿刺性に問題を生じる。０．２ｍｍを超えると、針が太く皮膚穿刺性が悪くなる。複数本のマイクロニードルの先端直径は、不均一であってもよい。
各グループ内の隣接するマイクロニードル間の距離（隣接針間距離）は、０．０５ｍｍ～１ｍｍである。隣接針間距離が０．０５ｍｍ未満では、針間に薬物を多量に満たす本発明の趣旨に合致しない。隣接針間距離が１ｍｍ以内であると、針間に表面張力により薬物溶液を保持することが容易である。
（マイクロニードル、基板、及び土台の材料）
本発明におけるマイクロニードルの材料としては、射出成形又はプレス成形が容易な熱可塑性高分子が挙げられる。熱可塑性高分子としては、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、サイクリックオレフィンポリマー及びそれらの混合物であることが好ましい。
マイクロニードル、基板及び土台は、通常、同一の材料から製造されるが、異なる材料を選択してもよい。
本発明におけるマイクロニードルの材料としては、射出成形又はプレス成形が容易な熱可塑性高分子が挙げられる。熱可塑性高分子としては、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、サイクリックオレフィンポリマー及びそれらの混合物であることが好ましい。
マイクロニードル、基板及び土台は、通常、同一の材料から製造されるが、異なる材料を選択してもよい。
（マイクロニードルに塗布される薬物）
薬物としては、従来から経皮吸収製剤として使用されている薬物及び化粧品の原料であれば特に限定されない。薬物としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、不整脈用剤、血圧降下剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、全身麻酔剤、睡眠鎮痛剤、抗癲癇剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、抗パーキンソン剤、利尿剤、血管収縮剤、呼吸促進剤、麻薬、及び病原体の抗原成分（例、ワクチン抗原蛋白）、等が挙げられる。薬物の含有量は、成分の特性、投与目的、投与対象、投与回数等に応じて適宜設定することができる。
薬物としては、従来から経皮吸収製剤として使用されている薬物及び化粧品の原料であれば特に限定されない。薬物としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、不整脈用剤、血圧降下剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、全身麻酔剤、睡眠鎮痛剤、抗癲癇剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、抗パーキンソン剤、利尿剤、血管収縮剤、呼吸促進剤、麻薬、及び病原体の抗原成分（例、ワクチン抗原蛋白）、等が挙げられる。薬物の含有量は、成分の特性、投与目的、投与対象、投与回数等に応じて適宜設定することができる。
薬物の多くは分子量６００以下の低分子化合物であるが、高分子量の薬物も使用することができる。好ましい高分子量の薬物としては、例えば、生理活性ペプチド類とその誘導体、核酸、オリゴヌクレオチド、各種の抗原蛋白質、バクテリア、ウイルスの断片等が挙げられる。
上記生理活性ペプチド類とその誘導体としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ｈＰＴＨ（１→３４）、インスリン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。これらの薬物は、ヒトのみならず動物用として投与できる。抗原蛋白質としては、インフルエンザ抗原、日本脳炎抗原、ジフテリア、破傷風抗原、ＨＢｓ表面抗原、ＨＢｅ抗原等が挙げられる。
（マイクロニードルパッチ）
本発明のマイクロニードルアレイは、マイクロニードルアレイの基板に粘着テープを裏打ちして、マイクロニードルパッチとして提供することができる。マイクロニードルアレイを皮膚に適用するには、アレイを皮膚に固定するために基板の周辺に粘着テープで裏打ちして用いてもよい。粘着テープは必須ではないが、パッチを皮膚に安定的に固定するためには、粘着テープによる固定が好ましい。
本発明のマイクロニードルアレイは、マイクロニードルアレイの基板に粘着テープを裏打ちして、マイクロニードルパッチとして提供することができる。マイクロニードルアレイを皮膚に適用するには、アレイを皮膚に固定するために基板の周辺に粘着テープで裏打ちして用いてもよい。粘着テープは必須ではないが、パッチを皮膚に安定的に固定するためには、粘着テープによる固定が好ましい。
粘着テープは、粘着剤と基材とからなり、粘着剤を基材上に塗布したものである。粘着剤は、ゴム系、シリコン系、アクリル系、ウレタン系粘着剤、などを用いうる。口腔粘膜に適用するにあたっては親水性の粘着剤が好ましい。親水性粘着剤としては、例えば、親水性アクリル粘着剤、HiPAS10（商品名）粘着剤（メタクリル酸メチルを主モノマーとするアクリル粘着剤、コスメディ製薬）、HiPAS-PU（商品名）（ウレタン系粘着剤、コスメディ製薬）が挙げられる。
粘着剤には可塑剤を添加してもよい。可塑剤は、通常一般的に使用される可塑剤、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチル、乳酸オクチルドデシル、等が使用できる。
（マイクロニードルアレイの製造）
マイクロニードルアレイは、鋳型（金型）を用いて大量生産することができる。射出成形可能な熱可塑性高分子のマイクロニードルアレイは、材料を金型を用いて射出成形し、製造すればよい（例えば、特開２００３－２３８３４７号公報、［００１７］、［００１８］に記載の方法）。射出成型用金型は、ステンレス鋼、耐熱鋼、超合金等を用いることができる。典型的な金型は、マイクロニードルの形状を作るため１平方ｃｍ当たり１００個～１０００個のマイクロニードルに対応する凹部を有する。凹部を作るにはグラインダー等の微細加工手段を使用できる。あるいはフォトリソグラフィーを利用する成型によってマイクロニードル金型を成型する。
マイクロニードルアレイは、鋳型（金型）を用いて大量生産することができる。射出成形可能な熱可塑性高分子のマイクロニードルアレイは、材料を金型を用いて射出成形し、製造すればよい（例えば、特開２００３－２３８３４７号公報、［００１７］、［００１８］に記載の方法）。射出成型用金型は、ステンレス鋼、耐熱鋼、超合金等を用いることができる。典型的な金型は、マイクロニードルの形状を作るため１平方ｃｍ当たり１００個～１０００個のマイクロニードルに対応する凹部を有する。凹部を作るにはグラインダー等の微細加工手段を使用できる。あるいはフォトリソグラフィーを利用する成型によってマイクロニードル金型を成型する。
（薬物塗布）
マイクロニードルへの薬物塗布は、マイクロニードルの先端を薬物溶液に浸漬してマイクロニードル先端に薬物を保持させることにより行う。浸漬は針部にとどまり基板部には達しないようにして、塗布することが望ましい。薬物溶液は、典型的には水溶液であるが、薬物を溶解させるために水以外の溶媒を含んでいてもよい。また、薬物は完全に溶解していても、溶媒に分散していてもよい。
マイクロニードルへの薬物塗布は、マイクロニードルの先端を薬物溶液に浸漬してマイクロニードル先端に薬物を保持させることにより行う。浸漬は針部にとどまり基板部には達しないようにして、塗布することが望ましい。薬物溶液は、典型的には水溶液であるが、薬物を溶解させるために水以外の溶媒を含んでいてもよい。また、薬物は完全に溶解していても、溶媒に分散していてもよい。
薬物溶液は、共存物質を溶解させておき、塗布後乾燥時に薬物が共存物質とともにマイクロニードルに保持されていることもよい。共存物質としては薬物の安定性を損なわない物質であることが必要であり、例えば、ヒアルロン酸、コラーゲン、デキストリン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、アルギン酸等の水溶性高分子物質、グルコース、スクロース、マルトース、トレハロース等の低分子糖類、若しくはそれらの混合物が適当である。薬物溶液（塗布溶液）の粘度は、５０ｍＰａ・Ｓ～２０００ｍＰａ・Ｓであることが好ましい。粘度が低すぎると、マイクロニードルへの塗布量が小さくなりがちであるが、水溶性高分子物質を添加しない場合、高含量の低分子糖類溶液で塗布しやすくなるように調整する。粘度が高すぎると、高粘度ゆえの流動性の低下により塗布自体が困難になる。
薬物の塗布は、上記薬物溶液へのマイクロニードル先端の浸漬以外に他の方法を用いてもよい。例えば、粘度の高い薬物溶液を上向きに配置したマイクロニードルアレイに対してグループごとに上部から滴下し、通風加熱などにより速やかに液を蒸散させて針間に薬物及び共存物質を保持させてもよい。また、薬物溶液を適当なサイズの液滴とし、ジェットプリンターによりグループごとに吹き付け乾燥させて薬物と共存物質からなる塗布物を形成してもよい。
（薬物適用システム）
薬物溶液に本発明のマイクロニードルアレイのマイクロニードル先端部を浸漬すると、薬物溶液はグループを形成する複数のマイクロニードルに囲まれた空間に保持され、薬物溶液を乾燥させると、該空間に薬物塗布部が形成されるという、従来のマイクロニードルとは異なった薬物塗布マイクロニードルアレイとなる。本発明の薬物適用システムは、本発明のマイクロニードルアレイ又はマイクロニードルパッチと薬物塗布部とを含む。
薬物溶液に本発明のマイクロニードルアレイのマイクロニードル先端部を浸漬すると、薬物溶液はグループを形成する複数のマイクロニードルに囲まれた空間に保持され、薬物溶液を乾燥させると、該空間に薬物塗布部が形成されるという、従来のマイクロニードルとは異なった薬物塗布マイクロニードルアレイとなる。本発明の薬物適用システムは、本発明のマイクロニードルアレイ又はマイクロニードルパッチと薬物塗布部とを含む。
薬物が塗布されたマイクロニードルアレイを模式的に示すのが図３である。薬物はグループを形成するマイクロニードル間に埋まっており、皮膚に穿刺する時１グループが１つの「針」として機能することも考えられる。１グループ内３本以上のマイクロニードルを有する本発明のマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルパッチは、従来型のマイクロニードルの先端部に薬物を塗布して大きな球状を形成するに比べて皮膚穿刺力を大きく発揮できる。図４に薬物を塗布した従来型のマイクロニードルアレイを模式的に示す。従来型マイクロニードルアレイは、大きな球状の塗布部を有し、約１μｇ／針が最大膏体塗布量であると算定される。ここで膏体とは塗布固形物総体であり、薬物、基剤、可塑剤、等の総和である。薬物の含量が５０％であれば、薬物塗布最大量は０．５μｇ/針となる。
本発明のマイクロニードルアレイでは、１つのグループの空間における膏体保持量を１０μｇ以上に高めることができる。薬物を塗布した本発明のマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルパッチは、皮膚への薬物適用システムとして有用である。
本発明のマイクロニードルアレイでは、１つのグループの空間における膏体保持量を１０μｇ以上に高めることができる。薬物を塗布した本発明のマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルパッチは、皮膚への薬物適用システムとして有用である。
多量の薬物を保持する場合、塗布形状が最大グループ内に囲まれるマイクロニードルを埋める程度も可能であり、その場合皮膚に穿刺する時１つの「針」として機能することも考えられる。例えば、図５に示すマイクロニードルアレイにおいて、形成されたすべてのグループは薬物塗布部を形成することができ、その状態を図６の顕微鏡写真で確認することができる。
図６に示すグループごとの薬物塗布部は、グループのマイクロニードルに挟まれた空間にあり、しかもその高さはマイクロニードルの先端と同等か低い。通常の薬物塗布によって得られる薬物塗布マイクロニードルの特徴である。しかしながら、薬物塗布部の高さは、針の先端と同等あるいはそれ以下である必要はない。薬物塗布部の高さを針の先端よりも高くすることもできる。薬物溶液の濃度を調整して粘度を高めることにより、針長さよりも長い薬物塗布部を形成できる。塗布部の先端は尖った形とすることによりマイクロニードルの穿刺性自体を良好にすることができる。別のメリットとしては、塗布部形状を針先端よりも高く尖ったものにすることは、必然的に薬物塗布部の体積を増大させる、すなわち、薬物塗布量の増大を可能とする。薬物塗布部がマイクロニードルの先端を上回った薬物塗布マイクロニードルの一例を図1３に示す。その詳細を実施例３に記載する。薬物塗布部の先端とマイクロニードルの先端との差（薬物塗布部がマイクロニードルの先端を上回る距離）は、０．１ｍｍ～２ｍｍが望ましい。
以下、本発明を下記実施例によりさらに詳しく説明する。これら実施例は、単に本発明を具体的に説明するための例であり、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
薬物塗布前のマイクロニードルアレイ
実施例１で使用したマイクロニードルアレイの特徴について、図５を用いて説明する。
薬物塗布前のマイクロニードルアレイ
実施例１で使用したマイクロニードルアレイの特徴について、図５を用いて説明する。
図５に示すマイクロニードルアレイは、楕円形のパッチ板（基板２：長径１．８ｃｍ、短径１．４ｃｍ、厚さ１ｍｍ）の上に直径１０ｍｍ、厚さ１．５ｍｍの円形の基板１があり、その上に１０９個の土台が立つ。各土台上に立つマイクロニードルを７本としたので、本マイクロニードルアレイは、土台１０９個、マイクロニードル７６３本を有するものであった。７本のマイクロニードルの内１本は土台の中央に配置し、残りの６本は土台の周辺に配置している。本マイクロニードルアレイの材料はポリグリコール酸であり、射出成型により製造した。１個の土台は、先端直径０．５５ｍｍ、根元直径０．６ｍｍ、高さ０．３ｍｍの円錐台であった。土台間の距離は、土台の中心間距離が０．８ｍｍであった。１本のマイクロニードルは、先端直径０．０３ｍｍ、根元直径０．１１ｍｍ、長さ０．６ｍｍであり、途中に段差を有した。マイクロニードルは、土台の中心に１本とそれを取り囲むように土台の周辺に６本配置し、ニードルの中心間距離を０．２ｍｍとする等間隔配置とした。
薬物塗布部を有するマイクロニードルアレイ
実施例１で製造したマイクロニードルアレイの評価を以下のように実施した。
ヒアルロン酸を２０質量％含む水溶液に微量の赤色色素（ニューコクシン）を加えて、試験溶液とした。試験溶液を広口の容器に満たし、マイクロニードルアレイの針先端部から深さ０．３ｍｍまで浸漬し、引き上げ温風で乾燥させた。浸漬作業を２回繰り返した。乾燥後の先端ニードルの顕微鏡写真を図６に示す。土台の周辺に配置した６本のマイクロニードルの内側空間に塗布物が満たされている。乾燥後の塗布物重量を、塗布マイクロニードルアレイの重量からブランクマイクロニードルアレイの重量を減じて求めると、５．０ｍｇであった。本実施例はモデル実験であり、塗布物重量は膏体重量となる。薬物を５０％含有する場合は薬物含量２．５ｍｇと算定される。
薬物塗布部を有するマイクロニードルアレイを、ボランティアのヒト上腕にアプリケータにより投与し、２４時間後に取り出し、マイクロニードルアレイを乾燥させて重量を測定すると、塗布物（膏体）の９０％以上が皮膚へ移行していたことがわかった。
実施例１で製造したマイクロニードルアレイの評価を以下のように実施した。
ヒアルロン酸を２０質量％含む水溶液に微量の赤色色素（ニューコクシン）を加えて、試験溶液とした。試験溶液を広口の容器に満たし、マイクロニードルアレイの針先端部から深さ０．３ｍｍまで浸漬し、引き上げ温風で乾燥させた。浸漬作業を２回繰り返した。乾燥後の先端ニードルの顕微鏡写真を図６に示す。土台の周辺に配置した６本のマイクロニードルの内側空間に塗布物が満たされている。乾燥後の塗布物重量を、塗布マイクロニードルアレイの重量からブランクマイクロニードルアレイの重量を減じて求めると、５．０ｍｇであった。本実施例はモデル実験であり、塗布物重量は膏体重量となる。薬物を５０％含有する場合は薬物含量２．５ｍｇと算定される。
薬物塗布部を有するマイクロニードルアレイを、ボランティアのヒト上腕にアプリケータにより投与し、２４時間後に取り出し、マイクロニードルアレイを乾燥させて重量を測定すると、塗布物（膏体）の９０％以上が皮膚へ移行していたことがわかった。
実施例１のマイクロニードルアレイを、アプリケータによりボランティアのヒト上腕に投与するに先立ち、上腕にパラフィルム（厚さ１４０μｍ）を置き、別途、その上からマイクロニードルアレイを投与した際のパラフィルムの顕微鏡写真を図７に示す。パラフィルムにすべてのマイクロニードルの挿入痕跡が確認された。
実施例２
実施例１で使用したものと同様のマイクロニードルアレイを、実施例１と同様の試験溶液に計４回浸漬して薬物塗布部を有するマイクロニードルアレイを製造した。乾燥後の塗布物（膏体）重量は１２．０ｍｇであった。乾燥後の先端ニードルの顕微鏡写真を図８に示す。
実施例１で使用したものと同様のマイクロニードルアレイを、実施例１と同様の試験溶液に計４回浸漬して薬物塗布部を有するマイクロニードルアレイを製造した。乾燥後の塗布物（膏体）重量は１２．０ｍｇであった。乾燥後の先端ニードルの顕微鏡写真を図８に示す。
比較例１
実施例１で製造したマイクロニードルアレイのニードルと同型のマイクロニードル７４５本が直径１０ｍｍの基板上に立つポリグリコール酸からなるマイクロニードルアレイを、実施例１と同様な条件で試験溶液に浸漬し乾燥させる作業を２回繰り返した。乾燥後の塗布物重量を測定すると、０．４５ｍｇであった。塗布後のマイクロニードルの顕微鏡写真を図９に示す。
実施例１で製造したマイクロニードルアレイのニードルと同型のマイクロニードル７４５本が直径１０ｍｍの基板上に立つポリグリコール酸からなるマイクロニードルアレイを、実施例１と同様な条件で試験溶液に浸漬し乾燥させる作業を２回繰り返した。乾燥後の塗布物重量を測定すると、０．４５ｍｇであった。塗布後のマイクロニードルの顕微鏡写真を図９に示す。
実施例３、４
実施例１で使用したものと同様のマイクロニードルアレイの一部をレーザーカットにより除去し、図１２に示すような９グループ、６３本マイクロニードルからなるマイクロアレイを作製した。本アレイを用いて針面を下向きとし、２０質量％メトローズ（登録商標、信越化学工業製）水溶液を塗布液として引き上げ速度１ｍｍ／ｍｉｎにより引き上げ乾燥させ、本操作を３回繰り返し、マイクロニードルアレイ（先端尖りなし）を作製した（実施例４）。その後第４回目の塗布は、針先端部が塗布液面から１ｍｍ上昇した時静止し、３０秒送風乾燥させ、マイクロニードルアレイ（先端尖り）を作製した（実施例３）。
乾燥後の両者の顕微鏡写真を図１３（実施例３）、図１４（実施例４）に示す。また物性をまとめて表１に示す。
実施例１で使用したものと同様のマイクロニードルアレイの一部をレーザーカットにより除去し、図１２に示すような９グループ、６３本マイクロニードルからなるマイクロアレイを作製した。本アレイを用いて針面を下向きとし、２０質量％メトローズ（登録商標、信越化学工業製）水溶液を塗布液として引き上げ速度１ｍｍ／ｍｉｎにより引き上げ乾燥させ、本操作を３回繰り返し、マイクロニードルアレイ（先端尖りなし）を作製した（実施例４）。その後第４回目の塗布は、針先端部が塗布液面から１ｍｍ上昇した時静止し、３０秒送風乾燥させ、マイクロニードルアレイ（先端尖り）を作製した（実施例３）。
乾燥後の両者の顕微鏡写真を図１３（実施例３）、図１４（実施例４）に示す。また物性をまとめて表１に示す。
（パラフィルム穿刺性評価）
実施例３のマイクロニードルアレイ（先端尖り）及び実施例４のマイクロニードルアレイ（先端尖りなし）を用いて穿刺性評価を行った。
実施例３のマイクロニードルアレイ（先端尖り）及び実施例４のマイクロニードルアレイ（先端尖りなし）を用いて穿刺性評価を行った。
穿刺性試験は、パラフィルム（ＰＦ）を８枚重ねて模擬皮膚とし、図１５のように下から順に発泡スチロールシート、シリコンシート、ＰＦ (厚さ約１３０μｍ／枚)８枚を重ねた。シリコンシート及び発泡スチロールは皮膚類似のクッション性をもたせるために用いた。ＰＦ１枚目(最上部)の表面に自社アプリケータでマイクロニードルアレイを打ち付け、マイクロニードルが何枚目までのＰＦを貫通するかを評価した。マイクロニードルアレイ適用後、ＰＦから取り外し、各ＰＦを顕微鏡で観察し、針が貫通した領域を計測した。
その結果、針がすべて貫通したＰＦは、実施例３のマイクロニードルアレイ（先端尖り）においては上から５枚目（６５０μｍ）まであり、実施例４のマイクロニードルアレイ（先端尖りなし）においては３枚目（３９０μｍ）までであった
その結果、針がすべて貫通したＰＦは、実施例３のマイクロニードルアレイ（先端尖り）においては上から５枚目（６５０μｍ）まであり、実施例４のマイクロニードルアレイ（先端尖りなし）においては３枚目（３９０μｍ）までであった
考察
実施例１のマイクロニードルアレイと比較例１のマイクロニードルアレイとはほぼ同数のマイクロニードルを有するが、薬物塗布量は５．０ｍｇに対して０．４５ｍｇと約１０倍異なっていた。実施例１のマイクロニードルアレイに形成された薬物塗布部では、多量の塗布物が効率よく経皮吸収されており、本発明のマイクロニードルアレイの優位性を示すものである。１グループ内に３本以上のマイクロニードルを有し、皮膚穿刺力を大きく発揮できると考えられる。比較例１では、１本のマイクロニードル先端部に直径９０μｍを超える薬物塗布部を有する(図９)ので、経皮吸収効率が低いと考えられる。
針長さは均一であるがニードルの先端を上回る高さの薬物塗布物を有するマイクロニードルは、穿刺性における優位性が確認された。
実施例１のマイクロニードルアレイと比較例１のマイクロニードルアレイとはほぼ同数のマイクロニードルを有するが、薬物塗布量は５．０ｍｇに対して０．４５ｍｇと約１０倍異なっていた。実施例１のマイクロニードルアレイに形成された薬物塗布部では、多量の塗布物が効率よく経皮吸収されており、本発明のマイクロニードルアレイの優位性を示すものである。１グループ内に３本以上のマイクロニードルを有し、皮膚穿刺力を大きく発揮できると考えられる。比較例１では、１本のマイクロニードル先端部に直径９０μｍを超える薬物塗布部を有する(図９)ので、経皮吸収効率が低いと考えられる。
針長さは均一であるがニードルの先端を上回る高さの薬物塗布物を有するマイクロニードルは、穿刺性における優位性が確認された。
１ 基板
２ マイクロニードル
３ マイクロニードルのグループ
４ グループ直径
５ 土台
６ 薬物塗布部
７ 基板１
８ 基板２（パッチ板）
９ グループ
１０ マイクロニードルアレイの上面
２ マイクロニードル
３ マイクロニードルのグループ
４ グループ直径
５ 土台
６ 薬物塗布部
７ 基板１
８ 基板２（パッチ板）
９ グループ
１０ マイクロニードルアレイの上面
Claims (16)
- 基板及び複数本のマイクロニードルを含み、該マイクロニードルは、少なくとも３本毎にグループを形成して空間を形成することにより、該空間は薬物塗布部を提供するように該基板上に配置していることを特徴とする薬物塗布型マイクロニードルアレイ。
- 前記マイクロニードルのグループが２以上である、請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記マイクロニードルが熱可塑性高分子からなることを特徴とする、請求項１又は２に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記熱可塑性高分子が、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、サイクリックオレフィンポリマー及びそれらの混合物であることを特徴とする、請求項３に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記マイクロニードルの根元直径が０．０３～１ｍｍ、先端直径が０．０２～０．２ｍｍ、長さが０．２～３ｍｍであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記グループ内の隣接するマイクロニードル間の距離が、０．０５～１ｍｍであることを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記マイクロニードルのグループが、グループ毎に独立して、基板上に立つ土台の上に配置していることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記土台が円柱形又は円錐台形であり、該土台の根元直径が０．１～３０ｍｍ、先端直径が０．０４～３０ｍｍ、高さが０．２～１０ｍｍであることを特徴とする、請求項７に記載のマイクロニードルアレイ。
- 前記複数本のマイクロニードルが根元直径、先端直径又は長さのいずれかにおいて不均一であることを特徴とする、請求項１～８のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
- 請求項１～９のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイと、該マイクロニードルアレイの基板に裏打ちされている粘着テープとからなる、マイクロニードルパッチ。
- 請求項１～９のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイと、該マイクロニードルアレイのグループの空間に提供された薬物塗布部とを含む、皮膚への薬物適用システム。
- 請求項１０に記載のマイクロニードルパッチと、該マイクロニードルパッチのマイクロニードルアレイのグループの空間に提供された薬物塗布部とを含む、皮膚への薬物適用システム。
- １つのグループの空間における膏体保持量が、１０μｇ以上であることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の薬物適用システム。
- 前記薬物が、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、不整脈用剤、血圧降下剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、全身麻酔剤、睡眠鎮痛剤、抗癲癇剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、抗パーキンソン剤、利尿剤、血管収縮剤、呼吸促進剤、麻薬、病原体の抗原成分、及び化粧品原料からなる群より選ばれる、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の薬物適用システム。
- 前記薬物塗布部の高さがマイクロニードルの先端を上回ることを特徴とする、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の薬物適用システム。
- 前記薬物塗布部と前記マイクロニードルの先端との差が０．１ｍ～２．０ｍｍであることを特徴とする、請求項１１～１５のいずれか１項に記載の薬物適用システム。
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| WO2016084701A1 (ja) * | 2014-11-28 | 2016-06-02 | テルモ株式会社 | マイクロニードルデバイス |
| JP2017517295A (ja) * | 2014-04-24 | 2017-06-29 | ジョージア テック リサーチ コーポレイション | マイクロニードル及びその製造方法 |
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| WO2019130640A1 (ja) * | 2017-12-26 | 2019-07-04 | 三島光産株式会社 | マイクロニードルアレイ |
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-
2025
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