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WO2025143213A1 - ハイドロゲル作製方法、ハイドロゲル作製装置、ハイドロゲルおよびハイドロゲルを含むエラストグラフィ評価用ファントム - Google Patents

ハイドロゲル作製方法、ハイドロゲル作製装置、ハイドロゲルおよびハイドロゲルを含むエラストグラフィ評価用ファントム Download PDF

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WO2025143213A1
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temperature
producing
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Chiba University NUC
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    • G09B23/28—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine

Definitions

  • the present invention relates to a hydrogel production method, a hydrogel production device, a hydrogel, and a phantom for elastography evaluation that contains the hydrogel.
  • elastography The main practical examples of elastography are MRE (MR elastography) using MRI (magnetic resonance imaging) and USE (ultrasound elastography) using ultrasound.
  • MRE magnetic resonance imaging
  • USE ultrasound elastography
  • Standardization of elastography systems requires a reference object that can be used by both MRE and USE systems, so development of a biological phantom with material properties similar to those of a living body that meets the standards set by the quantitative imaging biomarkers alliance (QIBA) is underway.
  • QIBA quantitative imaging biomarkers alliance
  • Hydrogels (chemical gels) with a three-dimensional mesh structure formed by covalent bonds, such as polyacrylamide gel, are preferably used as materials for biomimetic phantoms for elastography evaluation (see Patent Documents 1 and 2).
  • biomimetic phantoms for elastography evaluation
  • such hydrogels When used as a biomimetic phantom for USE, such hydrogels have insoluble particles with a particle size of several tens of nanometers to several hundreds of micrometers dispersed inside as ultrasound scatterers, but when used for MRE, they can be used without the addition of scatterers.
  • a method for manufacturing a biological phantom using a chemical gel is, for example, as described in Patent Document 1, in which a solution containing the raw material monomers of the hydrogel and a crosslinking agent (N,N'-methylenebisacrylamide) is degassed while stirring, then a polymerization initiator (ammonium persulfate) and a polymerization accelerator (TEMED) are added, and the solution is gently poured into a mold, and the container is cooled to prevent a rise in temperature due to heat generation accompanying the polymerization reaction.
  • a crosslinking agent N,N'-methylenebisacrylamide
  • TEMED polymerization accelerator
  • the present invention has been made with a focus on these problems, and aims to provide a hydrogel production method, a hydrogel production device, a hydrogel, and a phantom for elastography evaluation containing said hydrogel, which can obtain a highly homogeneous hydrogel in which a three-dimensional mesh structure is formed by covalent bonds.
  • the present invention aims to provide a hydrogel production method, a hydrogel production device, a hydrogel, and a phantom for elastography evaluation containing said hydrogel, which can obtain a highly homogeneous hydrogel in which the amount of precipitation of the particles is reduced, even when non-soluble particles, especially microparticles, are used.
  • the present invention aims to provide a hydrogel production method and a hydrogel production device that use an objective indicator for the timing to stop stirring during gelation and that can be easily automated.
  • the hydrogel is a polyacrylamide polymer.
  • the three-dimensional network structure of the hydrogel made of the polyacrylamide polymer has cross-linking points formed by covalent bonds, so that a structurally stable hydrogel can be obtained.
  • a polymerization accelerator is added to the solution at a predetermined timing.
  • the timing of the sudden temperature change of the solution due to the heat of polymerization, and therefore the timing of the gelation of the solution can be determined according to the compounding ratio of the materials in the solution, making it possible to obtain a hydrogel with higher reproducibility and homogeneity, and also to obtain a hydrogel in which non-soluble microparticles are uniformly dispersed and the amount of precipitation is reduced.
  • the rapid temperature change of the solution is characterized in that the gradient of the gradient is 0.01 to 1.0 (where the vertical axis of the graph represents the solution temperature (°C) and the horizontal axis represents time (seconds)).
  • the vertical axis of the graph represents the solution temperature (°C) and the horizontal axis represents time (seconds)
  • a sudden temperature change can be detected by a temperature change such that the slope of the graph increases from 0.01 to 1.0 when the vertical axis represents liquid temperature (°C) and the horizontal axis represents time (seconds).
  • a hydrogel according to another aspect of the present invention comprises:
  • the hydrogel is composed mainly of a polyacrylamide polymer, the density of the upper portion being 0.985 to 1.000 in terms of the density ratio to the lower portion, and has a three-dimensional network structure formed by covalent bonds.
  • a phantom for elastography evaluation is characterized by containing the hydrogel. This feature allows the hydrogel to have high homogeneity and meet the standards required for standardization of elastography systems.
  • FIG. 1A is a schematic diagram showing the hydrogel of the present invention in which non-soluble microparticles are uniformly dispersed
  • FIG. 1B is a schematic diagram showing a conventional hydrogel in which non-soluble microparticles have precipitated, resulting in loss of uniformity.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the basic structure of a polyacrylamide gel as an example of a hydrogel according to an embodiment of the present invention. 4 is a schematic diagram showing a change in liquid level accompanying stirring of a solution in an embodiment of the present invention.
  • FIG. FIG. 1 is a schematic diagram showing a hydrogel stirring device according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a photograph showing the shape of an inclined blade turbine type agitator blade according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 13 is a schematic diagram showing a modified example of the hydrogel stirring device in the embodiment of the present invention.
  • FIG. 1 is a diagram showing the relationship between temperature change and liquid level change accompanying stirring of solution A-1 in Example 1 of the present invention.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between temperature change and liquid level change accompanying stirring of solution A-2 in Example 1.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between temperature change and liquid level change accompanying stirring of solution A-3 in Example 1.
  • FIG. 13 is a diagram showing temperature changes accompanying stirring of solutions B-1, B-2, and B-3 in Example 2 of the present invention.
  • FIG. 11 is a diagram showing temperature changes accompanying stirring of solutions L and H in Example 3 of the present invention.
  • FIG. 1 is a diagram showing the relationship between temperature change and liquid level change accompanying stirring of solution A-1 in Example 1 of the present invention.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between temperature change and liquid level change accompanying stirring of solution A-2 in Example 1.
  • FIG. 1 is a graph showing
  • FIG. 1A is a cross-sectional photograph showing the precipitation of a hydrogel obtained by a conventional hydrogel production method
  • FIG. 1B is a cross-sectional photograph showing the precipitation of a hydrogel obtained by the hydrogel production method of the present invention
  • FIG. 1A is a photograph showing the precipitation state of non-soluble microparticles at the bottom of a hydrogel obtained by a conventional hydrogel production method
  • FIG. 1B is a photograph showing the precipitation state of non-soluble microparticles at the bottom of a hydrogel obtained by the hydrogel production method of the present invention
  • FIG. 1A is an MRI image of a hydrogel obtained by a conventional hydrogel preparation method
  • FIG. 1B is an MRI image of a hydrogel obtained by the hydrogel preparation method of the present invention.
  • FIG. 1A is a diagram showing the results of density comparison in a region approximately 1 cm thick above and below an MRI image of a hydrogel obtained by a conventional hydrogel production method
  • FIG. 1B is a diagram showing the results of density comparison in a region approximately 1 cm thick above and below an MRI image of a hydrogel obtained by the hydrogel production method of the present invention.
  • the hydrogel production method and hydrogel production device can produce highly homogeneous hydrogel that can be used as a phantom for evaluating elastography using a magnetic resonance imaging device (MRI) or an ultrasound diagnostic device. Furthermore, the hydrogel production method and hydrogel production device according to this embodiment can produce highly homogeneous hydrogel with high reproducibility.
  • MRI magnetic resonance imaging device
  • ultrasound diagnostic device an ultrasound diagnostic device
  • a solution containing at least the raw material monomers, crosslinking agent, and polymerization initiator of the hydrogel added to a solvent is stirred, and the stirring is stopped in response to detection of a sudden temperature change of the solution that occurs during gelation.
  • This allows the reaction solution to be stirred until just before gelation, so that a highly homogeneous hydrogel can be obtained.
  • the non-soluble fine particles can be uniformly stirred until just before gelation, so that the non-soluble fine particles are uniformly dispersed with high reproducibility regardless of the type, size, specific gravity, etc.
  • the hydrogel is preferably a hydrogel in which a three-dimensional network structure is formed by covalent bonds.
  • Such hydrogels have superior long-term stability compared to physical gels such as agar gel and gelatin gel that are formed by physical bonds (hydrogen bonds) caused by cooling, and can reproduce both the elastic and viscous properties of biological tissues without adding a thickener to the solvent of the solution used to produce the hydrogel.
  • the main raw material of the hydrogel is preferably a polyacrylamide polymer, for example, one with a molecular weight of about 1000 to 1,000,000.
  • the polyacrylamide polymer may be a derivative other than polyacrylamide itself, a mixture of multiple polymers, or a copolymer with acrylamide or its derivatives as a monomer.
  • the hydrogel is preferably a polyacrylamide gel from the viewpoint of being able to produce a phantom that satisfies conditions such as long-term stability, reproducibility of production, uniformity, viscoelasticity close to that of living tissue, and strength.
  • the main raw material refers to a material that is mixed in an amount of 40% by weight or more, preferably 60% by weight or more, and more preferably 80% by weight, of the entire hydrogel.
  • polyacrylamide gel is a polymer in which the main chain of polyacrylamide is three-dimensionally linked by the polyacrylamide copolymer crosslinking agent N,N'-methylenebisacrylamide, and has a basic structure in which the basic polymer skeleton is a three-dimensional mesh structure and contains a solvent such as distilled water.
  • the non-soluble fine particles are dispersed almost uniformly in the solvent portion.
  • non-soluble microparticles can be added to the hydrogel depending on the phantom specifications.
  • non-soluble microparticles include oxide microparticles such as aluminum oxide, titanium oxide, and silicon oxide; metal microparticles such as tungsten, nickel, and molybdenum; resin particles such as polyethylene and polystyrene; and graphite powder.
  • oxide microparticles such as aluminum oxide, titanium oxide, and silicon oxide
  • metal microparticles such as tungsten, nickel, and molybdenum
  • resin particles such as polyethylene and polystyrene
  • graphite powder graphite powder.
  • a polymerization accelerator is added to the solution being stirred at a predetermined timing. This makes it possible to determine the timing of the sudden temperature change of the solution due to the heat of polymerization, and therefore the timing of the gelation of the solution, according to the compounding ratio of the materials in the solution, and therefore makes it possible to obtain a hydrogel with higher reproducibility and high homogeneity, in which non-soluble microparticles are uniformly dispersed and the amount of precipitation is reduced.
  • the reaction solution can be stirred until just before gelation, and a highly homogeneous hydrogel can be obtained. Furthermore, even when non-soluble microparticles are added, the non-soluble microparticles can be uniformly stirred until just before gelation, so that a hydrogel can be obtained in which the non-soluble microparticles are uniformly dispersed and the amount of precipitation is reduced.
  • the timing to stop the stirring varies depending on conditions such as the time from the sudden temperature change to the completion of gelation, which differs depending on the composition and compounding ratio of the materials in the solution, and the specific gravity of the non-soluble microparticles relative to the solution, but the timing is highly reproducible, so it can be adjusted to the optimal timing depending on the conditions.
  • a horizontal state is a state in which the difference between the height of the liquid level near the inner wall of the stirring vessel, i.e., the outer side of the solution, and the height of the liquid level near the stirrer, i.e., the central side of the solution, is preferably 0 to 2.0 mm, more preferably 0 to 1.0 mm.
  • the solution is preferably stirred mechanically rather than manually, from the viewpoint of improving production reproducibility.
  • mechanical stirring increasing the stirring speed can improve the homogeneity of the solution and reduce the amount of precipitation when non-soluble microparticles are used.
  • the stirring speed is increased too much, air bubbles remain after the solution gels, which not only creates signal missing areas when imaging with an MRI or ultrasonic measuring device, but also becomes a source of error in viscoelasticity measurements.
  • the hydrogel production device of this embodiment includes a stirring vessel and a stirrer as stirring means capable of stirring the above-mentioned solution, a thermometer as temperature measurement means capable of measuring the temperature of the solution, and a control unit as temperature change detection means capable of detecting a sudden change in temperature of the solution.
  • the thermometer is fixed integrally to the drive unit that rotates and drives the stirrer.
  • the control unit is connected to a thermometer and a drive unit, and the control unit can automatically stop stirring the solution with the stirrer by sending a stop signal to the drive unit or by cutting off the power supply to the drive unit in response to the detection of a sudden change in the temperature of the solution measured by the thermometer. This makes it possible to uniformly stir the solution until just before gelling by stopping stirring in response to the sudden temperature change of the solution, without overlooking the short period of time from the sudden change in temperature of the solution that occurs during gelling to gelling.
  • the stirring blade By arranging the stirring blade near the bottom of the stirring vessel, the solution at the bottom of the stirring vessel and non-soluble fine particles that have settled at the bottom can be efficiently stirred in the solution, and foaming on the liquid surface of the solution can be suppressed. It is preferable that the stirring bar is arranged so that the lower end of the stirring blade is close to the bottom of the stirring vessel, approximately 1 to 5 mm above the bottom.
  • the stirring blade shape is an inclined blade turbine type (see Figures 4 and 5) that generates an axial flow (vertical flow). Furthermore, from the viewpoint of the solution stirring efficiency and preventing the generation of air bubbles, it is preferable that the outer diameter of the stirring blade is 50% or more of the inner diameter of the stirring vessel (note that in Figure 6, it is about 80%).
  • the hydrogel preparation device of this embodiment may also be equipped with a material injection means for automatically injecting a specified amount of polymerization initiator and polymerization accelerator into the solution at a predetermined timing. This makes it possible to reliably determine the timing of the sudden temperature change of the solution due to the heat of polymerization, and therefore the timing of the gelation of the solution, according to the compounding ratio of the materials in the solution.
  • the hydrogel preparation device of this embodiment may be configured to automatically determine the timing for adding the polymerization accelerator and the timing for stopping stirring by inputting the composition and mixing ratio of the materials in the solution into the control unit. It is also possible to apply known machine learning techniques to improve the accuracy of the control unit.

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Abstract

共有結合で３次元網目構造が形成された均質性の高いハイドロゲル、その作製方法、作製装置、および前記ハイドロゲルを含むエラストグラフィ評価用ファントムを提供する。　共有結合で３次元網目構造が形成された均質性の高いハイドロゲルを作製するにあたって、少なくともハイドロゲルの原料モノマー、架橋剤および重合開始剤を溶媒に加えた溶液を撹拌し、溶液の急激な温度変化の検知に応じて撹拌を停止する。

Description

ハイドロゲル作製方法、ハイドロゲル作製装置、ハイドロゲルおよびハイドロゲルを含むエラストグラフィ評価用ファントム
　本発明は、ハイドロゲルを作製するハイドロゲル作製方法、ハイドロゲル作製装置、ハイドロゲルおよび当該ハイドロゲルを含むエラストグラフィ評価用ファントムに関する。
　疾病や機能障害と生体組織の硬さ（粘弾性）には相関があることから、粘弾性率等の測定値が病期診断等に利用されている。定量的に生体組織の粘弾性を測定するには侵襲的な手法が主流であるが、患者の負担が大きいだけでなく、生体外に生体組織を取り出すことで物理的性質を損なってしまうおそれがある。そこで、生体内部の粘弾性率を非侵襲的かつ定量的に診断する手法としてエラストグラフィ（粘弾性測定手法）が提案されている。
　エラストグラフィの主な実用例として、ＭＲＩ（ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ）を用いたＭＲＥ（ＭＲ　ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ）と、超音波を用いたＵＳＥ（ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ　ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ）が挙げられる。現在、ＭＲＥとＵＳＥが搭載されたエラストグラフィシステムが複数販売されているが、エラストグラフィの手法、メーカ、製品等の違いによって測定値が異なっており、同一基準で診断することができないという問題がある。エラストグラフィシステムの標準化には、ＭＲＥとＵＳＥの両システムで利用可能な基準となる物体が必要となることから、ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ａｌｌｉａｎｃｅ（ＱＩＢＡ）が定める基準を満たした生体に近い材料特性を有する生体模擬ファントムの開発が進められている。
　エラストグラフィ評価用の生体模擬ファントムの材料として、ポリアクリルアミドゲルのような、共有結合で３次元網目構造が形成されたハイドロゲル（化学ゲル）は、好適に用いられている（特許文献１、特許文献２参照）。このようなハイドロゲルは、ＵＳＥの生体模擬ファントムとして用いる場合は超音波の散乱体として粒径数十ナノメートルから数百マイクロメートルの非溶解性微粒子を内部に分散させるが、ＭＲＥに用いる場合、散乱体を入れずに使用することができる。
国際公開第２００５／１０７５９９号（第４頁～第９頁、第４図） 特開２０１８－４１０５５号公報（特許請求の範囲、実施例） 特開昭６１－２４７４４０号公報（第３頁右下欄下から３行～第４頁左上欄第３行）
　化学ゲルを用いた生体模擬ファントムの製造方法としては、例えば特許文献１に記載されるように、ハイドロゲルの原料モノマーと架橋剤（Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド）等を含む溶液を撹拌しながら脱気した後、重合開始剤（過硫酸アンモニウム）と重合促進剤（ＴＥＭＥＤ）を加え、静かに型に流し込み、重合反応に伴う発熱による温度上昇を防止するため容器を冷却する方法が挙げられる。あるいは、例えば特許文献２に記載されるように、ハイドロゲルの原料モノマーと架橋剤等を含む溶液を撹拌しながら、重合開始剤と重合促進剤を加え、引き続き撹拌しながら化学反応を進行させ、十分に重合したことを確認した後、撹拌を停止して溶液を冷却する方法も挙げられる。
　しかしながら、特許文献３において述べられているように、ポリアクリルアミドゲルのような化学ゲルは、架橋重合（ゲル化）時に不均質化しやすい性質を持っており、特に、非溶解性微粒子を添加した場合に、これを均一に分散させることは難しい。そのため、特許文献１の方法では、非溶解性微粒子のサイズを比重１～５、直径５μｍ以下の非溶解性微粒子に限定する必要があり、製造できる生体模擬ファントムの種類が制限されていた。また、特許文献２の方法のように、化学反応の進行中も撹拌を続ける場合、撹拌は溶液の抵抗を感じた時点で停止するが、溶液の抵抗は手の感覚に頼るもの曖昧である上、反応が進み過ぎて失敗するリスクを避けるため、早く止めすぎる傾向にあった。そのため、撹拌中にハイドロゲルは均質であり、非溶解性微粒子を添加する場合は当該粒子も均一に分散されているものの、撹拌を停止して溶液のゲル化を待つ間にハイドロゲルの均質性が損なわれ、また非溶解性微粒子も沈殿してしまう（図１（ｂ）参照）という欠点があった。
　本発明は、このような問題点に着目してなされたもので、共有結合で３次元網目構造が形成された均質性の高いハイドロゲルを得ることができるハイドロゲル作製方法、ハイドロゲル作製装置、ハイドロゲルおよび当該ハイドロゲルを含むエラストグラフィ評価用ファントムを提供することを目的とする。特に、非溶解性微粒子、中でもマイクロ粒子を用いた場合でも、当該微粒子の沈殿量が低減された均質性の高いハイドロゲルを得ることができるハイドロゲル作製方法、ハイドロゲル作製装置、ハイドロゲルおよび当該ハイドロゲルを含むエラストグラフィ評価用ファントムを提供することを目的とする。さらに、ゲル化を行う際の撹拌の停止タイミングについて客観的な指標を用い、自動化も容易なハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置を提供することを目的とする。
　前記課題を解決するための、本発明のハイドロゲル作製方法は、
　共有結合で３次元網目構造が形成された均質性の高いハイドロゲルを作製する方法であって、
　少なくとも前記ハイドロゲルの原料モノマー、架橋剤および重合開始剤を溶媒に加えた溶液を撹拌し、前記溶液の急激な温度変化の検知に応じて撹拌を停止することを特徴としている。
　この特徴によれば、ゲル化に際して生じる溶液の急激な温度変化に応じて撹拌を停止することにより、ゲル化直前まで反応溶液を撹拌できるため、均質性の高いハイドロゲルを得ることができる。
　本発明の他の一観点に係るハイドロゲル作製方法は、
　共有結合で３次元網目構造が形成された均質性の高いハイドロゲルを作製する方法であって、
　少なくとも前記ハイドロゲルの原料モノマー、架橋剤、重合開始剤および非溶解性微粒子を溶媒に加えた溶液を撹拌し、前記溶液の急激な温度変化の検知に応じて撹拌を停止することを特徴としている。
　この特徴によれば、ゲル化直前まで当該非溶解性微粒子を均一に撹拌できるため、非溶解性微粒子の種類、大きさ、比重等によらず沈殿を抑制し、高い再現性で非溶解性微粒子が均一に分散され、その沈殿量が低減された均質性の高いハイドロゲルを得ることができる。
　本発明の別の態様においては、前記ハイドロゲルがポリアクリルアミド系ポリマーであることを特徴としている。
　この特徴によれば、ポリアクリルアミド系ポリマーからなるハイドロゲルの３次元網目構造は、共有結合によって架橋点が形成されるため、構造的に安定したハイドロゲルが得られる。
　本発明のさらに別の態様においては、前記溶液に所定のタイミングで重合促進剤を投入することを特徴としている。
　この特徴によれば、溶液における材料の配合比に応じて、重合熱による溶液の急激な温度変化のタイミング、ひいては溶液のゲル化のタイミングを定めることができるため、より高い再現性で均質性の高いハイドロゲルを得ることができ、また非溶解性微粒子が均一に分散され、その沈殿量が低減されたハイドロゲルを得ることができる。
　本発明のさらに別の態様においては、前記溶液の急激な温度変化の開始から１０秒以内に撹拌を停止することを特徴としている。
　この特徴によれば、ゲル化直前まで反応溶液を撹拌できるため、均質性の高いハイドロゲルを得ることができ、また溶液中に非溶解性微粒子を添加する場合も、ゲル化直前まで当該非溶解性微粒子を均一に撹拌できるため、非溶解性微粒子が均一に分散され、その沈殿量がさらに低減されたハイドロゲルを得ることができる。
　本発明のさらに別の態様においては、前記溶液の急激な温度変化は、傾きが０．０１～１．０（但し、グラフの縦軸を液温（℃）、横軸を時間（秒）とする）であることを特徴としている。
　この特徴によれば、溶液の撹拌に伴う温度変化と液面変化の関係を示すグラフにおいて、縦軸を液温（℃）、横軸を時間（秒）としたときのグラフの傾きが０．０１～１．０に増加するような温度変化により、急激な温度変化を検出することができる。
　本発明の他の一観点に係るハイドロゲル作製装置は、
　共有結合で３次元網目構造が形成された均質性の高いハイドロゲルを作製する装置であって、
　少なくとも前記ハイドロゲルの原料モノマー、架橋剤および重合開始剤を溶媒に加えた溶液を撹拌可能な撹拌手段および当該撹拌手段を制御する制御部と、
　前記溶液の温度を測定可能な温度測定手段と、
　前記溶液の急激な温度変化を検知可能な温度変化検知手段と、を備え、
　前記制御部は、前記温度変化検知手段による前記溶液の急激な温度変化の検知に応じて前記撹拌手段による前記溶液の撹拌を停止することを特徴としている。
　この特徴によれば、ゲル化に際して生じる溶液の急激な温度変化からゲル化までの短時間の変化を見落とすことなく、溶液の急激な温度変化に応じて撹拌を停止することにより、ゲル化直前まで溶液中の非溶解性微粒子を均一に撹拌できるため、均質性の高いハイドロゲルを得ることができる。さらに、測定可能な温度変化という指標に基づいて撹拌を停止できることから、自動化に容易に対応できるものとなっている。特に、制御部については、機械学習等、公知の方法で最適な制御が行えるような構成とすることが可能である。
　本発明の他の一観点に係るハイドロゲルは、
　ポリアクリルアミド系ポリマーを主成分とし、上部の密度が下部の密度との比で０．９８５～１．０００であり、共有結合で３次元網目構造が形成されたハイドロゲルである。
　本発明のさらに別の態様においては、非溶解性微粒子が含まれており、前記非溶解性微粒子が酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化シリコン、タングステン、ニッケル、モリブデン、ポリエチレン、ポリスチレンおよびグラファイト粉末から選択される少なくとも１種であることを特徴としている。
　この特徴によれば、ファントム仕様に応じて様々な種類の非溶解性微粒子を加えることができ、ＭＲＥ・ＵＳＥ両用ファントムとしても使用可能である。
　本発明のさらに別の態様においては、底部における前記非溶解性微粒子が外径部よりも内径部に多く分布していることを特徴としている。
　この特徴によれば、底部における非溶解性微粒子が均一に分散され、その沈殿量がさらに低減されたハイドロゲルとなる。
　本発明のさらに別の態様においては、本発明の他の一観点に係るエラストグラフィ評価用ファントムは、前記ハイドロゲルを含むことを特徴としている。
　この特徴によれば、ハイドロゲルの均質性が高く、エラストグラフィシステムの標準化に必要な基準を満たすことができる。
（ａ）は、非溶解性微粒子が均一に分散された本発明のハイドロゲルを示す模式図であり、（ｂ）は、非溶解性微粒子が沈殿して均一性が損なわれた従来のハイドロゲルを示す模式図である。 本発明の実施の形態におけるハイドロゲルの一例としてポリアクリルアミドゲルの基本構成を示す模式図である。 本発明の実施の形態における溶液の撹拌に伴う液面変化の様子を示す模式図である。 本発明の実施の形態におけるハイドロゲル撹拌装置を示す模式図である。 本発明の実施の形態における傾斜羽根タービン型の撹拌羽根の形状を示す写真図である。 本発明の実施の形態におけるハイドロゲル撹拌装置の変形例を示す模式図である。 本発明の実施例１における溶液Ａ－１の撹拌に伴う温度変化と液面変化の関係を示す図である。 実施例１における溶液Ａ－２の撹拌に伴う温度変化と液面変化の関係を示す図である。 実施例１における溶液Ａ－３の撹拌に伴う温度変化と液面変化の関係を示す図である。 本発明の実施例２における溶液Ｂ－１，Ｂ－２，Ｂ－３の撹拌に伴う温度変化を示す図である。 本発明の実施例３における溶液Ｌ，Ｈの撹拌に伴う温度変化を示す図である。 （ａ）は、従来のハイドロゲル作製方法により得られたハイドロゲルの沈殿を示す断面写真図であり、（ｂ）は、本発明のハイドロゲル作製方法により得られたハイドロゲルの沈殿を示す断面写真図である。 （ａ）は、従来のハイドロゲル作製方法により得られたハイドロゲルの底部における非溶解性微粒子の沈殿状況を示す写真図であり、（ｂ）は、本発明のハイドロゲル作製方法により得られたハイドロゲルの底部における非溶解性微粒子の沈殿状況を示す写真図である。 （ａ）は、従来のハイドロゲル作製方法により得られたハイドロゲルをＭＲＩ解析したＭＲＩ画像であり、（ｂ）は、本発明のハイドロゲル作製方法により得られたハイドロゲルをＭＲＩ解析したＭＲＩ画像である。 （ａ）は、従来のハイドロゲル作製方法により得られたハイドロゲルのＭＲＩ画像で示された上下約１ｃｍ厚の領域における密度比較の結果を示す図であり、（ｂ）は、本発明のハイドロゲル作製方法により得られたハイドロゲルのＭＲＩ画像で示された上下約１ｃｍ厚の領域における密度比較の結果を示す図である。
　以下、本発明の実施形態について説明する。ただし、本発明は多くの異なる形態による実施が可能であり、以下に示す実施形態や実施例の例示に限定されるものではない。
　本実施形態に係るハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置は、磁気共鳴画像装置（ＭＲＩ）または超音波診断装置を利用したエラストグラフィの評価用ファントムとして使用可能な均質性の高いハイドロゲルを作製できるものである。また、本実施形態に係るハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置は、高い再現性で均質性の高いハイドロゲルを作製できるものである。
　本実施形態のハイドロゲル作製方法においては、少なくともハイドロゲルの原料モノマー、架橋剤および重合開始剤を溶媒に加えた溶液を撹拌し、ゲル化に際して生じる溶液の急激な温度変化の検知に応じて撹拌を停止する。これにより、ゲル化直前まで反応溶液を撹拌できるため、均質性の高いハイドロゲルを得ることができる。さらに、溶液中に非溶解性微粒子を添加する場合も、ゲル化直前まで当該非溶解性微粒子を均一に撹拌できるため、非溶解性微粒子の種類、大きさ、比重等によらず、高い再現性で非溶解性微粒子が均一に分散され、その沈殿量が低減された均質性の高いハイドロゲル（図１（ａ）参照）を得ることが可能となる。なお、溶液には、必要に応じて増粘剤、Ｔ１・Ｔ２緩和時間調整剤、電解質、分散剤等が加えられてもよい。
　本実施形態において、急激な温度変化とは、具体例として、重合前の温度変化（例えば、０．１℃上昇するのに２０秒以上）に対して、重合が急速に進み始める直前のタイミングの温度変化（例えば、０．１℃上昇するのに４秒以内）が５倍早くなるような状態を意味している。なお、この急激な温度変化は、溶液における材料の組成、配合比、重合開始剤および重合促進剤を投入するタイミング等の条件によって上述した温度変化に要する時間の倍率が変化するが、その再現性は高いものとなっており、その倍率は３倍、好ましくは５倍、さらに好ましくは１０倍である。また、急激な温度変化とは、後述する溶液の撹拌に伴う温度変化と液面変化の関係を示すグラフにおいて、縦軸を液温（℃）、横軸を時間（秒）としたときのグラフの傾きが、好ましくは０．０１～１．０、より好ましくは０．０１～０．６に増加するような温度変化のことである。
　また、本実施形態のハイドロゲル作製方法において、ハイドロゲルは共有結合で３次元網目構造が形成されたハイドロゲルであることが好ましい。このようなハイドロゲルは、冷却による物理結合（水素結合）によって構成されている寒天ゲルやゼラチンゲル等の物理ゲルと比べて長期安定性に優れている上、ハイドロゲルを作製するための溶液の溶媒に増粘剤を配合しなくても生体組織の弾性と粘性の両特性を再現することができる。
　なお、ハイドロゲルの主原料としては、好ましくはポリアクリルアミド系ポリマー、例えば分子量が約１０００～１００００００のものとできる。また、ポリアクリルアミド系ポリマーは、ポリアクリルアミドそのもの以外ではその誘導体であってもよいし、複数種のポリマーが混合されているものであってもよく、またアクリルアミドまたはその誘導体をモノマーとするコポリマーであってもよい。本実施形態において、ハイドロゲルは、長期安定性、作製再現性、均一性、生体組織に近い粘弾性、強度等の条件を満たすファントムを作製可能とする観点から、ポリアクリルアミドゲルであることが好ましい。なお、本実施形態において、主原料とは、ハイドロゲル全体において４０重量％以上、好ましくは６０重量％以上、さらに好ましくは８０重量％が配合されるもののことをいう。
　例えば、図２に示されるように、ポリアクリルアミドゲルは、主鎖であるポリアクリルアミドをポリアクリルアミド共重合架橋剤であるＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミドにより３次元的につないだ重合体であり、３次元網目構造を基本高分子骨格とし、そこに蒸留水等の溶媒を含んだ基本構成を有している。なお、非溶解性微粒子は、溶媒の部分に略均一に分散している。
　また、本実施形態のハイドロゲル作製方法において、ハイドロゲルにはファントム仕様に応じて様々な種類の非溶解性微粒子を加えることができる。非溶解性微粒子としては、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化シリコン等の酸化物微粒子、タングステン、ニッケル、モリブデン等の金属微粒子、ポリエチレン、ポリスチレン等の樹脂整粒子、グラファイト粉末等が挙げられる。なお、ポリアクリルアミドゲルに非溶解性微粒子として超音波測定用の散乱体である酸化アルミニウムを加えることにより、ＭＲＥ・ＵＳＥ両用ファントムとして使用可能なハイドロゲルを作製することができる。
　また、本実施形態のハイドロゲル作製方法において、撹拌中の溶液に所定のタイミングで重合促進剤を投入する。これにより、溶液における材料の配合比に応じて、重合熱による溶液の急激な温度変化のタイミング、ひいては溶液のゲル化のタイミングを定めることができるため、より高い再現性で均質性の高く、また非溶解性微粒子が均一に分散され、その沈殿量が低減されたハイドロゲルを得ることができる。
　また、本実施形態のハイドロゲル作製方法において、溶液の急激な温度変化のタイミングから１０秒以内、好ましくは５秒以内、さらに好ましくは３秒以内に撹拌を停止することにより、ゲル化直前まで反応溶液を撹拌できるため、均質性の高いハイドロゲルを得ることができる。さらに、非溶解性微粒子を添加する場合も、ゲル化直前まで当該非溶解性微粒子を均一に撹拌できるため、非溶解性微粒子が均一に分散し、その沈殿量が低減されたハイドロゲルを得ることができる。なお、撹拌を停止するタイミングは、溶液における材料の組成、配合比によって異なる急激な温度変化からゲル化完了までの時間や、溶液に対する相対的な非溶解性微粒子の比重等の条件によって変化するが、その再現性は高いものとなっているため、条件に応じて最適なタイミングに調整することができる。
　また、溶液が撹拌されることにより化学反応を起こし、最終的にゲル化するまでの間、液面の形状が変化していくことが発明者らの研究により確認されている。詳しくは、図３に示されるように、初期状態においては、溶液の粘度が低いため、撹拌による遠心力の影響が強く表れることにより、液面の形状は外側に向かうにつれて高くなるすり鉢状の形状となる。次に、時間の経過とともに、化学反応が開始すると次第に溶液の粘度が上がり始め、撹拌による遠心力の影響が弱まることにより、外側の液面が下がり、液面の形状は水平に近づき始める。さらに時間が経過すると、溶液が高粘性化し始め、撹拌子に巻き取られる様に絡みつくことにより、液面の形状は中央側からせり上がり始め、最終的にゲル化する。なお、外側の液面が下がり始める時点を「外側液面低下開始」、中央側の液面が上がり始める時点を「中央液面上昇開始」と呼ぶ。
　溶液の急激な温度変化は、外側液面低下開始の時点と中央液面上昇開始の時点との間に生じることから、溶液の液面が水平状態に近づく変化をしたことを目安に撹拌を停止するようにしてもよい。なお、液面変化は、微細な変化であり目視での確認は難しいため、例えばビデオ撮影した映像から液面の微細な変化をリアルタイムで検知することが好ましい。また、水平状態とは、撹拌容器の内壁付近、すなわち溶液における外側の液面の高さと、撹拌子付近、すなわち溶液における中央側の液面の高さとの差が好ましくは０～２．０ｍｍ、より好ましくは０～１．０ｍｍとなった状態のことである。
　また、本実施形態のハイドロゲル作製方法において、溶液の撹拌方法は、作製再現性を高める観点から、手動ではなく、機械による撹拌が行われることが好ましい。また、機械による撹拌では、撹拌速度を上げることで溶液の均質性を向上させ、また非溶解性微粒子を使用する場合にその沈殿量を減らすことが可能であるが、撹拌速度を上げ過ぎてしまうと、溶液がゲル化した後に気泡が残り、ＭＲＩや超音波測定装置で画像化を行う際に信号欠損領域が生じるだけでなく、粘弾性測定の誤差要因にもなる。これらのことから、溶液の撹拌は液面に気泡が発生しない範囲での最高の撹拌速度で行われることが好ましい。
　本実施形態のハイドロゲル作製装置の一例について、図４を用いて説明する。図４に示されるように、本実施形態のハイドロゲル作製装置は、上述した溶液を撹拌可能な撹拌手段としての撹拌容器および撹拌子と、溶液の温度を測定可能な温度測定手段としての温度計と、溶液の急激な温度変化を検知可能な温度変化検知手段としての制御部と、を備えている。なお、本実施形態において、温度計は、撹拌子を回転駆動させる駆動部に一体に固定されている。
　制御部には、温度計と、駆動部が接続されており、制御部は、温度計で測定された溶液の急激な温度変化の検知に応じて駆動部に停止信号を送る、あるいは駆動部への電力供給を停止することにより、撹拌子による溶液の撹拌を自動的に停止することができる。これにより、ゲル化に際して生じる溶液の急激な温度変化からゲル化までの短時間の変化を見落とすことなく、溶液の急激な温度変化に応じて撹拌を停止することにより、ゲル化直前まで溶液を均一に撹拌できる。
　また、撹拌子は、撹拌羽根が撹拌容器の底部近傍に配置されることにより、撹拌容器の底部の溶液や、底部に沈殿した非溶解性微粒子を溶液中で効率的に撹拌できるとともに、溶液の液面の泡立ちを抑制することができる。なお、撹拌子は、撹拌羽根の下端が撹拌容器の底部から１～５ｍｍ程度上方の位置まで近接させて配置されることが好ましい。
　また、撹拌子は、撹拌容器の底部に発生する沈殿を効率よく巻き上げながら撹拌を行うために、撹拌羽根の形状が軸流（縦向きの流れ）を発生させる傾斜羽根タービン型（図４，図５参照）であることが好ましい。さらに、溶液の撹拌効率や気泡を生じさせにくくする観点から、撹拌羽根の外径は撹拌容器の内径の５割以上（なお、図６においては約８割である。）であることが好ましい。
　なお、本実施形態のハイドロゲル作製装置は、溶液の撹拌を停止した後、ゲル化が進行する前に撹拌子と温度計を溶液から迅速に取り出す必要がある。例えば、図６に示されるように、ハイドロゲル作製装置は、制御部に接続される昇降台の上に撹拌容器を載置した状態で、溶液を撹拌可能に構成されることにより、制御部は、上述したように溶液の急激な温度変化の検知に応じて撹拌子による溶液の撹拌を自動的に停止するとともに、昇降台を下降させることにより、撹拌容器を下方に移動させ撹拌子と温度計を溶液から自動的に取り出すことができる。また、撹拌子と温度計を溶液から取り出す構成は自由に選択されてよく、撹拌子と温度計を上方に移動させることにより溶液から自動的に取り出すように構成されてもよい。
　また、本実施形態のハイドロゲル作製装置は、溶液中に規定量の重合開始剤と重合促進剤をそれぞれ所定のタイミングで自動的に投入する材料投入手段を備えていてもよい。これにより、溶液における材料の配合比に応じて、重合熱による溶液の急激な温度変化のタイミング、ひいては溶液のゲル化のタイミングを確実に定めることができる。
　また、本実施形態のハイドロゲル作製装置は、制御部に溶液における材料の組成、配合比を入力することにより、重合促進剤を投入するタイミング、撹拌停止のタイミングを自動決定できるように構成されてもよい。制御部の精度を向上させるために、公知の機械学習的な手法を適用することも可能である。
　以上、本実施形態のハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置は、ゲル化に際して生じる溶液の急激な温度変化に応じて撹拌を停止することにより、ゲル化直前まで反応溶液を撹拌できるため、均質性の高いハイドロゲルを得ることができる。さらに、非溶解性微粒子を用いる場合も、溶液中の非溶解性微粒子を均一に撹拌できるため、非溶解性微粒子の種類、大きさ、比重等によらず沈殿を抑制し、高い再現性で非溶解性微粒子が均一に分散され、その沈殿量が低減された均質性の高いハイドロゲルを得ることができる。
　また、溶液の急激な温度変化に加えて、溶液の液面変化も併せて撹拌停止の指標とすることにより、より高い再現性で非溶解性微粒子が均一に分散され、その沈殿量が低減された均質性の高いハイドロゲルを得ることができる。
　また、本実施形態のハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置により得られるハイドロゲルは、共有結合で３次元網目構造が形成された均質性の高いハイドロゲルである。また、さらなる態様においては、前記ハイドロゲル中に非溶解性微粒子が均一に分散され、ハイドロゲルの底部における非溶解性微粒子の沈殿がない、沈殿の厚みが最も厚い箇所が２ｍｍ未満、または局所的であるハイドロゲルである。本発明のハイドロゲルの均質性が高いため、エラストグラフィの評価用ファントムとして好適に使用可能である。
　なお、本実施形態において、局所的とは、ハイドロゲルの底部における非溶解性微粒子の沈殿の存在範囲が底部全面に対して沈殿の厚み２ｍｍ以上の部分が面積比で７０％以下、好ましくは５０％以下、さらに好ましくは３０％以下である状態のことである。また、当該沈殿の厚みが最も厚い箇所で２ｍｍ未満、好ましくは１．０ｍｍ未満、さらに好ましくは０．５ｍｍ未満であることが好ましい。
　また、本実施形態のハイドロゲルは、均質性が高く、ハイドロゲルの上下約１ｃｍ厚の領域における密度比は、好ましくは０．９８５～１．０００であり、より好ましくは０．０．９８８～１．０００である。
　ここで、上記実施形態に係る実施例のハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置により実際にハイドロゲルを作製し、その効果を確認した。以下具体的に説明する。
　本実施例１においては、ハイドロゲルの原料であるアクリルアミド５８ｇ、架橋剤であるＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド０．３ｇが溶媒である蒸留水５００ｇに加えられた溶液に、非溶解性微粒子として粒径約５～１０μｍの酸化アルミニウムを３重量％配合した。なお、本実施例１においては、材料の配合比が同じ３つの溶液Ａ－１，Ａ－２，Ａ－３を用いてハイドロゲルを作製した。
　また、本実施例１においては、図４に示されるハイドロゲル作製装置を使用して溶液Ａ－１，Ａ－２，Ａ－３の撹拌を行った。なお、撹拌容器は高さ１５ｃｍ、内部の直径１１ｃｍの寸法のものを用い、撹拌子の撹拌羽根は、傾斜羽根タービン型であり、撹拌容器の底部から２ｍｍ上方の位置に配置された。また、本実施例１のハイドロゲル作製装置を使用することにより、直径１１ｃｍ、高さ約１１ｃｍの大きさの円柱型のハイドロゲルの作製が可能である。その他、本実施例１におけるハイドロゲル作製時の条件を表１に示す。
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　表１に示されるように、撹拌速度は、撹拌中に液面に気泡が発生しない範囲における最高速度（１５０ｒｐｍ）とした。冷蔵庫内において約１０℃で保存しておいた溶液を取り出し、室温（２５℃）で撹拌しながら溶液の温度を上昇させた。溶液の温度が１３．８℃まで上昇した時点で、重合開始剤を投入し、所定のタイミングで重合促進剤を溶液に投入した。また、本実施例１においては、液面変化を最後まで観察するために撹拌子と温度計を溶液から取り出さずにゲル化させた。
　３つの溶液Ａ－１，Ａ－２，Ａ－３における温度変化と液面変化の関係を図７～図９にそれぞれ示す。なお、図７～図９においては、溶液に重合促進剤を投入した時点をグラフ上の０秒として示している。また、溶液の急激な温度変化が生じるタイミングを二点鎖線の丸で囲んで示している。
　図７に示されるように、溶液Ａ－１においては、重合促進剤の投入から２３４秒後の時点を境に温度変化が大きくなり始め、２４１秒後の外側液面低下開始時点と２５２秒後の中央液面上昇開始時点との間における２４２秒後の時点（図７において白丸で示す。）で溶液の急激な温度変化が検知された。このように、溶液Ａ－１においては、溶液の急激な温度変化が生じる時点は、中央液面上昇開始の時点の１０秒前であった。
　また、図８に示されるように、溶液Ａ－２においては、重合促進剤の投入から１３２秒後の時点を境に温度変化が大きくなり始め、１３７秒後の外側液面低下開始時点と１５３秒後の中央液面上昇開始時点との間、１４７秒後の時点（図８において白丸で示す。）で溶液の急激な温度変化が検知された。このように、溶液Ａ－２においては、溶液の急激な温度変化が生じる時点は、中央液面上昇開始の時点の６秒前であった。
　また、図９に示されるように、溶液Ａ－３においては、重合促進剤の投入から１３４秒後の時点を境に温度変化が大きくなり始め、１４９秒後の外側液面低下開始時点と１５８秒後の中央液面上昇開始時点との間における１５３秒後の時点（図９において白丸で示す。）で溶液の急激な温度変化が検知された。このように、溶液Ａ－３においては、溶液の急激な温度変化が生じる時点は、中央液面上昇開始の時点の５秒前であった。
　これらの結果から、溶液の急激な温度変化が生じるタイミングは、中央液面上昇開始の時点の５～１０秒前であることが確認できた。すなわち、溶液の急激な温度変化を目安にすることにより、撹拌子に高粘性化した溶液が絡まり始める中央液面上昇開始時点を予測し、その前に撹拌を停止することが可能であることが示された。
　一方で、図７～図９に示されるように、材料の配合比が同じ溶液であっても、重合開始剤と重合促進剤の投入タイミングが異なる（一定でない）場合、重合促進剤の投入から溶液の急激な温度変化が生じるタイミングに差が生じることが確認された。
　本実施例２においては、溶液の急激な温度変化が生じるタイミングを定めるために、重合開始剤と重合促進剤の投入タイミングをそれぞれ定めてハイドロゲルの作製を行った。詳しくは、溶液の温度が１３．８℃まで上昇した時点で重合開始剤を投入し、重合開始剤の投入時点から１８０秒後に重合促進剤を投入するように投入タイミングを定めた。なお、本実施例２においては、前記実施例１と材料の配合比が同じ３つの溶液Ｂ－１，Ｂ－２，Ｂ－３を用いてハイドロゲルを作製した。また、本実施例２においては、前記実施例１と同じハイドロゲル作製装置を使用し、前記実施例１と同じ条件でハイドロゲル作製を行った。溶液Ｂ－２においては急激な温度変化の検知に応じて撹拌を停止した。
　３つの溶液Ｂ－１，Ｂ－２，Ｂ－３における温度変化を図１０に示す。なお、図１０においては、溶液に重合促進剤を投入した時点をグラフ上の０秒として示している。
　図１０に示されるように、３つの溶液において略同じタイミングで溶液の急激な温度変化が確認された。すなわち、重合開始剤と重合促進剤の投入タイミングを調整することにより、材料の配合比が同じ溶液であれば、熱重合による溶液の急激な温度変化のタイミング、ひいては溶液のゲル化タイミングを定め、撹拌を停止することが可能であることが示された。溶液Ｂ－２においては、重合促進剤の投入から２４０秒後の時点で溶液の急激な温度変化が検知され、その４秒後の２４４秒後の時点で撹拌を停止した。
　本実施例３においては、前記実施例１，２と材料の配合比が異なる溶液Ｌと、当該溶液Ｌに対して架橋剤を２．５倍の量で配合した溶液Ｈを用いてハイドロゲルを作製した。なお、溶液の総重量が等しくなるように、溶媒である蒸留水の量を調整した。また、前記実施例２と同じ量の重合開始剤と重合促進剤を同じタイミングで投入した。
　３つの溶液Ｌ，Ｈにおける温度変化を図１１に示す。なお、図１１においては、溶液に重合促進剤を投入した時点をグラフ上の０秒として示している。
　図１１に示されるように、溶液Ｌにおいては、重合促進剤の投入から２７３秒後の時点、溶液Ｈにおいては、重合促進剤の投入から２５０秒後の時点で溶液の急激な温度変化が検知され、２つの溶液において架橋剤濃度が高い溶液Ｈの方が溶液Ｌより早いタイミングで急激な温度変化が確認された。
　なお、前記実施例２の溶液Ｂ－１，Ｂ－２，Ｂ－３（図１０参照）は、溶液Ｈよりも架橋剤濃度が高いため、溶液Ｈよりもさらに早く急激な温度変化が生じている。これらのことから、溶液における架橋剤濃度が高いほど、急激な温度変化が生じるタイミングが早くなるものと推測される。また、架橋剤濃度は、化学ゲルの３次元網目構造における架橋点（図２参照）に影響し、実効的な架橋点に挟まれた部分鎖がハイドロゲルの貯蔵弾性率に寄与する。
　ここで、本発明のハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置により作製したハイドロゲルの均質性を確認するため、実施例２で作製したハイドロゲルの底面を垂直に切断し、ハイドロゲルの底部における非溶解性微粒子（酸化アルミニウム）の沈殿の厚みを確認した。なお、このハイドロゲルは、溶液の急激な温度変化を検知したタイミングから５秒後に撹拌を停止し、その後、溶液から速やかに撹拌子と温度計を取り出してゲル化させたものである。
比較例１
　実施例２で使用したものと同じ成分配合比の水溶液および同じ撹拌容器を用いて、同じ大きさの円柱型ハイドロゲルを作製した。従来法に従い、撹拌は撹拌子を手動で撹拌し、抵抗を感じた時点で撹拌を停止した。
　図１２（ａ）に示されるように、従来のハイドロゲル作製方法により作製されたハイドロゲル（比較例１）の底部における沈殿は底部のほぼ全面に厚み約５ｍｍ（最も厚い箇所も約５ｍｍ）で存在したのに対し、図１２（ｂ）に示されるように、本発明のハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置により作製されたハイドロゲル（実施例２）の底部における沈殿は局所的にしか存在しておらず、沈殿の存在範囲が底部全面に対して沈殿の厚み２ｍｍ以上の部分が面積比で０％であり、その厚みは最も厚い箇所でも約０．５ｍｍであることが確認できた。
比較例２
　次いで、上述した比較例１と同様に、従来のハイドロゲル作製方法により作製されたハイドロゲル（比較例２）と、本発明のハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置により作製されたハイドロゲル（実施例２）について、より詳細な比較を行い、非溶解性微粒子の均質な分散特性の評価を行った。
　図１３（ａ）および図１４（ａ）においてドットによって示されるように、従来のハイドロゲル作製方法により作製されたハイドロゲル（比較例２）の底部における沈殿は、外径部分に環状に存在しており、厚み２ｍｍ以上の部分が面積比で約５２％であり、最も厚い箇所が約５ｍｍで存在したのに対し、図１３（ｂ）および図１４（ｂ）においてドットにより示されるように、本発明のハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置により作製されたハイドロゲル（実施例２）の底部における沈殿は、中央部に局所的にしか存在しておらず、厚み２ｍｍ以上の部分が面積比で約３％であり、最も厚い箇所でも約２ｍｍであることが確認できた。すなわち、従来のハイドロゲル作製方法と比べて、本発明のハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置により作製されたハイドロゲルは、沈殿が存在する領域が極めて小さいことが確認された。
　また、図１４（ａ），（ｂ）に示されるように、従来のハイドロゲル作製方法と比べて、本発明のハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置により作製されたハイドロゲルは、ＭＲＩ画像の均一性が高いことからハイドロゲルの均質性が高いことが確認された。なお、図１４（ａ），（ｂ）のＭＲＩ画像は、ＭＲＩの撮像条件が同じであることから、ハイドロゲルが存在する領域内の画素値の標準偏差を求めることにより、均一性が高いことを確認している。
　また、図１５（ａ）に示されるように、従来のハイドロゲル作製方法により得られたハイドロゲルの上部約１ｃｍ厚の領域における密度は１．０９ｇ／ｃｍ３であり、底部約１ｃｍ厚の領域における密度は１．１２ｇ／ｃｍ３であり、底部が上部よりも密度が２．７％高くなっているのに対し、本発明のハイドロゲル作製方法により得られたハイドロゲルの上部約１ｃｍ厚の領域における密度は１．１０ｇ／ｃｍ３であり、底部約１ｃｍ厚の領域における密度は１．１１ｇ／ｃｍ３であり、底部が上部よりも密度が０．９％高くなっていることが確認された。すなわち、発明のハイドロゲル作製方法により得られたハイドロゲルの上下の密度差は、従来のハイドロゲル作製方法により得られたハイドロゲルと比べて１／３程度に抑制されており、ハイドロゲルの均質性が高いことが定量的にも確認された。
　このように、本発明のハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置により、ゲル化直前まで反応溶液と溶液中の非溶解性微粒子を均一に撹拌できるため、非溶解性微粒子の種類、大きさ、比重等によらず沈殿を抑制し、高い再現性で非溶解性微粒子が均一に分散され、その沈殿量が低減された均質性の高いハイドロゲルを得ることができることが確認された。
　以上、これら実施形態および実施例により、高い再現性で均質性の高いハイドロゲルを得ることができ、また非溶解性微粒子も均一に分散され、その沈殿量が低減されたハイドロゲルを得ることができるゲハイドロル作製方法およびハイドロゲル作製装置を提供することができる。
　なお、前記実施例においては、温度計の測定間隔が１秒であったが、測定間隔がより短い温度計を使用することにより、溶液の急激な温度変化のタイミングをより高精度に検知することが可能となり、より適切なタイミングで撹拌の停止を行うことが可能である。
　また、温度計は、撹拌子と個別に設けられるものに限らず、例えば撹拌子の回転軸に一体に組み込まれてもよい。これによれば、溶液をより均一に撹拌することができる。
　また、撹拌の停止を行う前に、溶液の急激な温度変化を検知したタイミング、またはその数秒後に、撹拌速度を例えば半分に低下させてもよい。これによれば、撹拌痕が残らないより均質性の高いハイドロゲルを得ることができる。
　また、前記実施例においては、撹拌手段として撹拌羽根を有する撹拌子により撹拌容器内の溶液を撹拌するものとして説明したが、これに限らず、ミキサーやシェーカー等の撹拌容器自体を振動・回転させることにより撹拌容器内の溶液を撹拌するものであってもよい。
［産業上の利用可能性］
　本発明は、エラストグラフィ評価用ファントムとして使用可能であり、均質性の高いハイドロゲルを得ることができるハイドロゲル作製方法およびハイドロゲル作製装置として産業上の利用可能性がある。また、本発明は、ＭＲＩや超音波画像装置の開発、調整、評価、保守、点検、整備および映像の解読や考察に必要な均質性の高い生体組織等価モデル（ファントム）として利用可能な均質性の高いハイドロゲルを得ることができるため、当該ハイドロゲルを利用してＭＲＩまたは超音波を用いた各種イメージング手法、メーカ、製品等での測定値の比較評価とこれらの結果を基にした標準化を進めることが可能であり、応用範囲は広い。

Claims (11)

  1. 　共有結合で３次元網目構造が形成された均質性の高いハイドロゲルを作製する方法であって、
    　少なくとも前記ハイドロゲルの原料モノマー、架橋剤および重合開始剤を溶媒に加えた溶液を撹拌し、前記溶液の急激な温度変化の検知に応じて撹拌を停止することを特徴とするハイドロゲル作製方法。
  2. 　共有結合で３次元網目構造が形成された均質性の高いハイドロゲルを作製する方法であって、
    　少なくとも前記ハイドロゲルの原料モノマー、架橋剤、重合開始剤および非溶解性微粒子を溶媒に加えた溶液を撹拌し、前記溶液の急激な温度変化の検知に応じて撹拌を停止することを特徴とするハイドロゲル作製方法。
  3. 　前記ハイドロゲルがポリアクリルアミド系ポリマーであることを特徴とする、請求項１または２に記載のハイドロゲル作製方法。
  4. 　前記溶液に所定のタイミングで重合促進剤を投入することを特徴とする、請求項１または２に記載のハイドロゲル作製方法。
  5. 　前記溶液の急激な温度変化の開始から１０秒以内に撹拌を停止することを特徴とする、請求項１または２に記載のハイドロゲル作製方法。
  6. 　前記溶液の急激な温度変化は、傾きが０．０１～１．０（但し、グラフの縦軸を液温（℃）、横軸を時間（秒）とする）であることを特徴とする、請求項１または２に記載のハイドロゲル作製方法。
  7. 　共有結合で３次元網目構造が形成された均質性の高いハイドロゲルを作製する装置であって、
    　少なくとも前記ハイドロゲルの原料モノマー、架橋剤および重合開始剤を溶媒に加えた溶液を撹拌可能な撹拌手段および当該撹拌手段を制御する制御部と、
    　前記溶液の温度を測定可能な温度測定手段と、
    　前記溶液の急激な温度変化を検知可能な温度変化検知手段と、を備え、
    　前記制御部は、前記温度変化検知手段による前記溶液の急激な温度変化の検知に応じて前記撹拌手段による前記溶液の撹拌を停止することを特徴とするハイドロゲル作製装置。
  8. 　ポリアクリルアミド系ポリマーを主成分とし、上部の密度が下部の密度との比で０．９８５～１．０００であり、共有結合で３次元網目構造が形成されたハイドロゲル。
  9. 　非溶解性微粒子が含まれており、前記非溶解性微粒子が酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化シリコン、タングステン、ニッケル、モリブデン、ポリエチレン、ポリスチレンおよびグラファイト粉末から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項８に記載のハイドロゲル。
  10. 　底部における前記非溶解性微粒子が外径部よりも内径部に多く分布していることを特徴とする請求項９に記載のハイドロゲル。
  11. 　請求項８ないし１０のいずれかに記載のハイドロゲルを含むエラストグラフィ評価用ファントム。
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