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WO2025143100A1 - 神経変性疾患治療剤 - Google Patents

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Publication number
WO2025143100A1
WO2025143100A1 PCT/JP2024/046107 JP2024046107W WO2025143100A1 WO 2025143100 A1 WO2025143100 A1 WO 2025143100A1 JP 2024046107 W JP2024046107 W JP 2024046107W WO 2025143100 A1 WO2025143100 A1 WO 2025143100A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dose
compound
pharmaceutical composition
somnolence
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2024/046107
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
貴生 降旗
由洋 佐▲桑▼
純一 及川
裕子 梅澤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2025143100A1 publication Critical patent/WO2025143100A1/ja
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a drug that reduces the risk of somnolence, a side effect caused by non-ergot dopamine agonists, and has excellent therapeutic effects against neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating a neurodegenerative disease, which contains 1- ⁇ [(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-cyano-8-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydrothieno[3, 2-g]quinolin-6-yl]carbonyl ⁇ -3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-propylurea or a pharmacologically acceptable salt thereof, and is characterized in that the pharmaceutical composition is orally administered once a day at a dose of 0.25 mg to 2 mg of the compound calculated as the free form.
  • Parkinson's disease is a neurodegenerative disease in which dopamine neurons in the substantia nigra of the midbrain degenerate and fall out, and the decrease in dopamine causes slowly progressing motor disorders such as resting tremor, rigidity, akinesia, and impaired postural reflexes.
  • motor disorders such as resting tremor, rigidity, akinesia, and impaired postural reflexes.
  • non-motor symptoms such as autonomic symptoms, depression, sleep disorders, and dementia occur concomitantly, which precede the motor disorders.
  • DAs Dopamine agonists
  • DAs are classified into ergot-based and non-ergot-based DAs based on differences in chemical structure, and since ergot-based DAs (cabergoline, pergolide, etc.) have been reported to cause valvular heart disease as a serious side effect, non-ergot DAs (pramipexole, ropinirole, etc.) are widely used in clinical practice.
  • Non-Patent Document 1 A meta-analysis of clinical trials has shown that non-ergot DAs have a higher risk of somnolence as a side effect compared to ergot DAs (Non-Patent Document 2), and that existing non-ergot DAs have a higher risk of somnolence as a side effect compared to placebos, etc. (Non-Patent Documents 3 and 4).
  • Non-Patent Document 1 It has been difficult to maintain sufficient therapeutic effect while reducing the risk of side effects with non-ergot DAs.
  • compound 1 1- ⁇ [(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-cyano-8-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydrothieno[3,2-g]quinolin-6-yl]carbonyl ⁇ -3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-propylurea (hereinafter referred to as compound 1) represented by the following formula (I) is described in Patent Documents 1, 2, and 3. Also, a succinate salt of compound 1 is described in Patent Document 3.
  • Patent Documents 1, 2, and 3 describe that octahydrothienoquinoline derivatives including compound 1 or pharmacologically acceptable salts thereof have a dopamine D2 receptor agonist action and can be used as an agent for preventing or treating PD, restless legs syndrome, or hyperprolactinemia. Patent Documents 1, 2, and 3 also state that an oral preparation can be prepared so that the octahydrothienoquinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered in the range of about 0.1 mg to about 300 mg. However, none of these documents state that Compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof reduces the risk of somnolence and exerts an excellent effect of improving neurodegenerative diseases such as PD.
  • the objective of the present invention is to provide a drug that is a non-ergot DA, reduces the risk of somnolence as a side effect, and has excellent therapeutic effects against neurodegenerative diseases such as PD.
  • the inventors conducted intensive research to solve the above problems, and as a result, they surprisingly found that the use of compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof not only has a clear improving effect on neurodegenerative diseases such as PD, but also reduces the risk of somnolence as a side effect.
  • a pharmaceutical composition for treating a neurodegenerative disease comprising 1- ⁇ [(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-cyano-8-methyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydrothieno[3,2-g]quinolin-6-yl]carbonyl ⁇ -3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-propylurea or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the compound is orally administered in an amount of 0.25 mg to 2 mg per day in terms of the free form.
  • the present invention relates to a method for treating a neurodegenerative disease, comprising administering to a patient a pharmaceutical composition containing a required amount of 1- ⁇ [(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-cyano-8-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydrothieno[3, 2-g]quinolin-6-yl]carbonyl ⁇ -3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-propylurea or a pharmacologically acceptable salt thereof, characterized in that a daily dose of 0.25 mg to 2 mg of the compound calculated as the free form is orally administered.
  • the present invention relates to the use of 1- ⁇ [(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-cyano-8-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydrothieno[3, 2-g]quinolin-6-yl]carbonyl ⁇ -3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-propylurea or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating a neurodegenerative disease, characterized in that a daily dose of 0.25 mg to 2 mg of the compound in terms of free form is orally administered.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits excellent therapeutic effects against neurodegenerative diseases such as PD, and also reduces the risk of the side effect of somnolence.
  • the vertical axis shows the change from baseline (CFB: Change from Baseline) in the Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Part III total score.
  • the horizontal axis shows the time of evaluation.
  • "wk 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12” means 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, and 12 weeks from the start of administration, respectively.
  • "EoT (End of Treatment)” means the final evaluation time of the treatment period.
  • black bars show the values (mean ⁇ standard deviation) of the compound 2 administration group
  • white bars show the values of the pramipexole hydrochloride hydrate extended-release tablet (PPX-LA) administration group.
  • the vertical axis shows the Epworth Sleepiness Scale (ESS) total score.
  • the horizontal axis shows the time of evaluation.
  • "wk 0" means the time at which administration began, and "wk 4, 8, 12” mean 4, 8, and 12 weeks after administration began, respectively.
  • "EoT” means the final evaluation during the treatment period.
  • black bars show the values (mean ⁇ standard deviation) of the compound 2-administered group, and white bars show the values of the PPX-LA-administered group.
  • the vertical axis indicates the percentage of subjects with an ESS total score of 11 or more points.
  • the horizontal axis indicates the time of assessment.
  • wk 0 means the time at which administration began
  • wk 4, 8, 12 means 4, 8, and 12 weeks after administration began, respectively.
  • EoT means the final assessment time of the treatment period.
  • black bars indicate the values for the compound 2 administration group
  • white bars indicate the values for the PPX-LA administration group. This shows the effect of improving motor symptoms in PD patients.
  • the vertical axis shows the change from baseline in the MDS-UPDRS Part III total score.
  • the horizontal axis shows the time of evaluation.
  • wk 2, 4, 6, 8 means 2, 4, 6, and 8 weeks, respectively, from the start of administration.
  • EoT means the final evaluation of the treatment period.
  • the black bars show the values (mean ⁇ standard deviation) of the compound 2 administration group.
  • the vertical axis indicates the ESS total score.
  • the horizontal axis indicates the time of evaluation.
  • "wk 0" means the time of start of administration, and "wk 4, 8” means 4 and 8 weeks after the start of administration, respectively.
  • "EoT” means the final evaluation of the treatment period.
  • the black bars show the values (mean ⁇ standard deviation) of the compound 2 administration group.
  • the vertical axis indicates the percentage of subjects with an ESS total score of 11 or more points.
  • the horizontal axis indicates the time of assessment.
  • "wk 0" means the time of initiation of administration, and "wk 4, 8” means 4 and 8 weeks after the start of administration, respectively.
  • "EoT” means the final evaluation of the treatment period.
  • black bars show the values for the compound 2 administration group.
  • compound 1 means "1- ⁇ [(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-cyano-8-methyl-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-octahydrothieno[3, 2-g]quinolin-6-yl]carbonyl ⁇ -3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-propylurea.”
  • Compound 1 and "1- ⁇ [(4aR, 6R, 8aR)-2-amino-3-cyano-8-methyl-4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-thieno[3, 2-g]quinolin-6-yl]carbonyl ⁇ -3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-propylurea" described in Patent Document 1 are the same compound.
  • Compound 1 can be converted into its pharmacologically acceptable salt according to a conventional method, if necessary.
  • salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; acid addition salts with organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid; salts with inorganic bases such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts; and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine,
  • Succinic acid salts are preferred.
  • examples of the succinate salt of compound 1 include the salt of compound 1 and succinic acid in a ratio of 1:1 and 2:3 (hereinafter sometimes referred to as "2/3 succinate salt of compound 1") described in Patent Document 3, and both salts are included.
  • Compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof also includes solvates with medicamentously acceptable solvents such as water and ethanol.
  • Compound 1 of the present invention and its pharmacologically acceptable salts can be produced by known methods.
  • compound 1 of the present invention can be produced by the method described in WO 2012/124649 (Patent Document 1), and the succinate salt of compound 1 can be produced by the method described in WO 2022/009815 (Patent Document 3) or a method similar thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used in various dosage forms depending on the method of use.
  • dosage forms include oral administration agents such as powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, and capsules.
  • compositions of the present invention are prepared using compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and at least one pharmaceutical additive.
  • These pharmaceutical compositions can also be prepared by appropriately mixing, diluting, or dissolving with pharmaceutical additives using methods known in pharmaceutical formulations according to the dosage form.
  • pharmaceutical additives include excipients such as lactose, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as carboxymethylcellulose, binders such as hydroxypropylmethylcellulose, surfactants such as macrogol, foaming agents such as sodium bicarbonate, solubilizers such as cyclodextrin, acidulants such as citric acid, stabilizers such as sodium edetate, and pH adjusters such as phosphates.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful for treating neurodegenerative diseases.
  • the neurodegenerative disease is not limited to those characterized by insidious onset and progression of cell death and functional loss, and examples thereof include multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, familial dementia, Alzheimer's disease, PD, Huntington's disease, multiple sclerosis, dementia with Lewy bodies, mild cognitive impairment, retinal neurodegeneration, amyotrophic lateral sclerosis, and frontotemporal dementia.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful as a therapeutic agent for PD, and has an effect of improving movement disorders (tremor, rigidity, bradykinesia, axial signs, etc.) associated with PD and/or an effect of reducing the risk of developing non-motor symptoms (somnolence, gastrointestinal symptoms, psychiatric symptoms, etc.).
  • movement disorders tremor, rigidity, bradykinesia, axial signs, etc.
  • non-motor symptoms somnolence, gastrointestinal symptoms, psychiatric symptoms, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can reduce the risk of somnolence as a side effect during the treatment of PD depending on the embodiment, and can therefore be used for PD patients who are unable to obtain sufficient efficacy from existing non-ergot DAs because they cannot increase the dosage due to the side effect of somnolence.
  • the effect of improving motor disorders associated with PD can be evaluated using scores known to those skilled in the art as an assessment scale for PD motor symptoms. Examples include the MDS-UPDRS score, the Postural Instability Gait Disorder (PIGD) score, and the Schwab & England ADL scale.
  • scores known to those skilled in the art as an assessment scale for PD motor symptoms. Examples include the MDS-UPDRS score, the Postural Instability Gait Disorder (PIGD) score, and the Schwab & England ADL scale.
  • the MDS-UPDRS score one of the most representative indices, consists of four parts (i.e., Parts I to IV). Part I evaluates cognitive function and mood disorders, Part II evaluates activities of daily living, Part III evaluates motor symptoms, and Part IV evaluates motor complications. The score in Part III in particular is used to evaluate improvement in motor symptoms, and a lower score from baseline indicates a greater improvement.
  • the daily dose of the active ingredient (compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof) for an adult can be determined in the range of 0.25 mg to 2 mg in terms of the free form when administered orally.
  • the dose can be appropriately increased or decreased within the range of 0.25 mg to 2 mg in terms of the free form at the discretion of the physician based on the patient's age, weight, degree of disease, occurrence of side effects, etc., and the daily dose can be administered once or in divided doses as appropriate.
  • an initial dose of 0.25 mg of compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, calculated as the free form can be orally administered once a day.
  • the maintenance dose of this pharmaceutical composition can be determined by gradually increasing the dose within the range of 0.25 mg to 2 mg as appropriate.
  • compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered as an initial dose at a dose that has clinically significant efficacy and does not cause side effects (e.g., oral administration, daily dose of 0.25 mg or less in terms of free form), and the dose is increased by 0.25 mg or 0.5 mg once or twice or more at regular follow-up periods (e.g., 1 week, 2 weeks, or a combination thereof) to monitor the occurrence of side effects (e.g., somnolence, gastrointestinal symptoms, psychiatric symptoms, etc.).
  • side effects e.g., oral administration, daily dose of 0.25 mg or less in terms of free form
  • a maintenance dose at a dose that shows no current efficacy e.g., improvement of movement disorders associated with neurodegenerative diseases
  • a maintenance dose at a dose that shows no current efficacy e.g., improvement of movement disorders associated with neurodegenerative diseases
  • a maintenance dose at a dose that shows no current efficacy e.g., improvement of movement disorders associated with neurodegenerative diseases
  • the once-daily dose is started with oral administration of 0.25 mg of compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof (e.g., compound 2 described below) in free form equivalent (at week 0), and at week 1, the once-daily dose is 0.5 mg, and thereafter the once-daily dose is increased by 0.5 mg every week, with a maintenance dose of 0.5 mg to 2 mg being administered.
  • the doctor may decide to increase or decrease the gradual increase period, and may also decide to increase or decrease the once-daily dose within the range of 0.25 mg to 2 mg.
  • the once-daily dose is started with oral administration of 0.25 mg of compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof (e.g., compound 2 described below) in free form equivalent (at week 0), and then increased by 0.25 mg once-daily every two weeks, with a maintenance dose of 0.5 mg to 2 mg being administered.
  • the doctor may decide to increase or decrease the escalation period, and may increase or decrease the once-daily dose within the range of 0.25 mg to 2 mg.
  • the once-daily dose is started with oral administration of 0.25 mg of compound 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof (e.g., compound 2 described below) in free form equivalent as the initial dose (at week 0), with the once-daily dose being 0.5 mg at week 1 and 1 mg at week 2. Thereafter, the once-daily dose is increased by 0.5 mg every two weeks, and a maintenance dose of 0.5 mg to 2 mg can be administered. The doctor may increase or decrease the gradual increase period, and the once-daily dose may be increased or decreased within the range of 0.25 mg to 2 mg.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof e.g., compound 2 described below
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits an excellent therapeutic effect against PD and can reduce the risk of somnolence, which is one of the side effects of non-ergot DAs.
  • reducing the risk of somnolence also includes maintaining the risk of somnolence as a side effect and not worsening the risk of somnolence as a side effect.
  • the "risk of somnolence as a side effect" due to non-ergot DA means the risk of daytime somnolence, which is a safety issue for non-ergot DA.
  • the degree of "reduction in the risk of somnolence as a side effect" due to the pharmaceutical composition of the present invention can also be evaluated, for example, by the ESS total score.
  • the ESS is a scale in which subjects evaluate their daytime sleepiness and tendency to fall asleep by answering eight questions in a self-administered questionnaire.
  • the ESS score (total score of eight items, each item from 0 to 3) ranges from 0 to 24, with a normal range of 10 points or less.
  • the effect of the pharmaceutical composition of the present invention in "reducing the risk of somnolence as a side effect" can also be evaluated by, for example, a reduction in the incidence rate of adverse events and side effects compared to the incidence rate of other non-ergot DAs, or a reduction in the incidence rate or degree of somnolence compared to the frequency of daytime somnolence before administration of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • a 2/3 succinate salt of Compound 1 (referred to as Compound 2) was used as the active ingredient of the test drug.
  • the dosage refers to the dosage in free form (free form equivalent value) unless otherwise specified.
  • Example 1 Clinical trial in PD patients 1 The efficacy, safety, and pharmacokinetics of Compound 2, administered at doses of 0.25 mg to 1 mg once daily for 12 weeks, were investigated in 75 PD patients not receiving concomitant levodopa, using a randomized, open-label study with pramipexole as a comparator. The doses and administration methods are shown in Table 1.
  • Compound 2 was administered orally at a daily dose of 0.25 mg once a day, and at the time points of 2, 4, and 6 weeks of administration of the investigational drug, unless the criteria for dose increment were met (when adverse events causally related to the investigational drug were observed, when the investigator or the subinvestigator judged there to be a safety problem, etc.), the daily dose was increased by one step (0.25 mg per day) in the order of 0.5 mg, 0.75 mg, and 1 mg, and administered orally once a day. If the criteria for dose increment were met and it was judged possible to continue the clinical trial, the same dose was continued. Note that even if the same dose was continued, the dose was increased if the criteria for dose increment were not met at the time of the next dose increment (4 and 6 weeks).
  • Pramipexole hydrochloride hydrate extended-release tablets were orally administered once daily at a daily dose of 0.375 mg, and at the time points of 1, 2, 3, 4, 5, and 6 weeks of administration of the study drug, unless the criteria for non-escalation were met, the daily dose was increased in steps (0.375 mg or 0.75 mg per day) in the order of 0.75 mg, 1.5 mg, 2.25 mg, 3 mg, 3.75 mg, and 4.5 mg, and administered orally once daily. If the criteria for non-escalation were met and it was determined that the clinical trial could be continued, the same dose was continued. Even if the same dose was continued, the dose was increased if the criteria for non-escalation were not met at the time of the next dose increase (2, 3, 4, 5, and 6 weeks). Hereinafter, this is referred to as the PPX-LA administration group.
  • Efficacy evaluation items included the total score of the MDS-UPDRS score and the total score of each part, and the measured values and summary statistics of the change from baseline (week 0) were evaluated. The greater the change in the MDS-UPDRS Prat III total score (the lower the score), the greater the improvement.
  • Safety evaluation items included the ESS total score, occurrence of adverse events, and occurrence of side effects. 3. Results The escalation and maintenance doses of Compound 2 were as shown in Table 2 below.
  • the MDS-UPDRS Part III total score decreased over time with increasing dose (Figure 1).
  • the change from baseline in the MDS-UPDRS Part III total score at the final evaluation of the treatment period was -11.5 ⁇ 7.6 in the compound 2 group and -12.9 ⁇ 6.7 in the PPX-LA group, and both groups showed improvement in symptoms.
  • the ESS total score (mean ⁇ SD) in the compound 2 group was 5.8 ⁇ 4.9 at week 0 and 5.6 ⁇ 5.7 at the final evaluation of the treatment period, showing no change.
  • the score was 6.1 ⁇ 4.2 at week 0 and 9.2 ⁇ 5.7 at the final evaluation of the treatment period, showing a clear increase (Figure 2).
  • the proportion of subjects with an ESS total score of 11 points or more (cutoff criterion for pathological hypersomnia) in the compound 2 group was 21.6% (8/37 cases) at week 0 and 13.5% (5/37 cases) at the final evaluation of the treatment period, and in the PPX-LA group, it was 10.8% (4/37 cases) at week 0 and 38.9% (14/36 cases) at the final evaluation of the treatment period (Figure 3).
  • the incidence of side effects during the administration of the study drug was 13.5% (5/37 cases) in the Compound 2 group and 67.6% (25/37 cases) in the PPX-LA group.
  • the incidence of side effects related to somnolence, psychiatric symptoms, and gastrointestinal symptoms is shown in Table 3. All side effects were low in the Compound 2 group, and the incidence of "somnolence" in particular was 2.7% (1/37 cases) in the Compound 2 group and 29.7% (11/37 cases) in the PPX-LA group.
  • Example 1 show that the compound 2 group had a lower incidence of adverse events and side effects compared to the PPX-LA group, and also had a lower risk of side effects such as daytime somnolence, which is a safety issue with existing non-ergot DAs. This shows that compound 2 clearly improves motor symptoms of PD at a daily dose range of 0.25 mg to 1 mg, and that it is able to reduce the risk of side effects such as somnolence, despite being a non-ergot DA.
  • Example 2 Clinical trial in PD patients 2 1. Study method Seven PD patients not receiving concomitant levodopa were orally administered Compound 2 at a daily dose ranging from 0.25 mg to 2 mg once a day for 8 weeks. The efficacy, safety, and pharmacokinetics of the compound were examined in a randomized, open-label manner. The doses and administration methods are shown in Table 4. Compound 2 was orally administered once a day at a daily dose of 0.25 mg, and was increased in steps (0.25 mg or 0.5 mg once a day) to 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, and 2 mg at each time point of 1, 2, 4, and 6 weeks of administration of the study drug, unless the criteria for dose increment were met.
  • the same dose was continued. Even if the same dose was continued, the dose was increased if the criteria for dose increment were not met at the time of the next dose increment (2, 4, and 6 weeks).
  • the MDS-UPDRS Part III total score decreased over time as the dose was gradually increased (Figure 4).
  • the change from baseline in the MDS-UPDRS Part III total score at the final evaluation of the treatment period (mean ⁇ SD) was -15.1 ⁇ 9.0.
  • the ESS total score (mean ⁇ SD) showed no significant change, being 7.7 ⁇ 8.4 at Week 0 and 8.4 ⁇ 9.0 at the final evaluation of the treatment period (Fig. 5).
  • the proportion of subjects with an ESS total score of 11 points or more was 2 of 7 (28.6%) at Week 0 and 2 of 7 (28.6%) at the final evaluation of the treatment period (Fig. 6).
  • Example 2 show that Compound 2 shows a clear effect of improving motor symptoms of PD even at a daily dose range of 0.25 mg to 2 mg, and no significant safety concerns were observed when the daily dose was increased to 2 mg.
  • Example 3 Clinical trial in PD patients 3 1.
  • Study Method A randomized, double-blind study will be conducted to evaluate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of Compound 2 administered at a daily dose ranging from 0.25 mg to 2 mg over a 17-week period in patients with early PD not receiving concomitant levodopa.
  • Compound 2 will be orally administered at a daily dose of 0.25 mg, and the maintenance dose will be determined by the doctor's discretion, gradually increasing the dose from 0.25 mg to 2 mg as appropriate, unless the patient meets the criteria for not being able to increase the dose at the time of the dose increase. If the patient meets the criteria for not being able to increase the dose and it is determined that the clinical trial can be continued, the same dose will be continued.
  • Efficacy evaluation items will include the change in the MDS-UPDRS Part II+III total score from baseline (Day 1) to Week 17.
  • Safety evaluation items will include the ESS total score, occurrence of adverse events, occurrence of side effects, etc.
  • Example 3 The purpose of Example 3 is to examine the efficacy and safety of each maintenance dose.
  • Example 4 Clinical trial in PD patients4 1. Study Method: The efficacy and safety of Compound 2 administered at a daily dose ranging from 0.25 mg to 2 mg over a 17-week period in PD patients concomitantly receiving levodopa will be evaluated using a randomized, double-blind study. Eligible patients will be confirmed to meet the following inclusion criteria.
  • the same dose will be continued. Note that even if the same dose is continued, the dose will be increased if the patient does not meet the criteria for non-increase at the time of the next dose increase.
  • the following on-times times when Parkinson's symptoms are severe (unable to move or unable to move easily) due to the ineffectiveness of the levodopa medication): On-time without dyskinesia On-time with dyskinesia that does not interfere with daily life On-time without dyskinesia that interferes with daily life On-time with dyskinesia that interferes with daily life
  • the pharmaceutical composition of the present invention is extremely useful as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease.

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Abstract

本発明は、非麦角系DAでありながら傾眠の副作用リスクを軽減し、かつPD等の神経変性疾患に対し優れた治療効果を発揮する薬剤を提供することを課題とする。 本発明は、１－｛［（４ａＲ, ６Ｒ, ８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４, ４ａ, ５, ６, ７, ８, ８ａ, ９－オクタヒドロチエノ［３, ２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－[２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素又はその薬理学的に許容される塩を含む、パーキンソン病等の神経変性疾患の治療用医薬組成物であって、フリー体換算値で0.25mgから2mgの前記化合物を、1日用量として経口投与することを特徴とする、医薬組成物等に関する。

Description

神経変性疾患治療剤
　本発明は、非麦角系ドパミンアゴニストによる傾眠の副作用リスクを軽減し、かつパーキンソン病等の神経変性疾患に対し優れた治療効果を発揮する薬剤に関する。
　さらに詳しくは、１－｛［（４ａＲ, ６Ｒ, ８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４, ４ａ, ５, ６, ７, ８, ８ａ, ９－オクタヒドロチエノ［３, ２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－[２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素又はその薬理学的に許容される塩を含む、神経変性疾患の治療用医薬組成物であって、1日1回投与量として、フリー体換算値で0.25mgから2mgの前記化合物を、経口投与することを特徴とする医薬組成物等に関する。
　パーキンソン病（PD）は、中脳黒質ドパミン神経細胞が変性・脱落する神経変性疾患であり、ドパミンの減少により惹起される静止時振戦、強剛、無動、姿勢反射障害などの運動障害が緩徐に進行する。また、運動障害に先行する自律神経症状やうつ、睡眠障害、認知症などの非運動症状も併発する。
　PDに対する根本的な治療はなく、症状の緩和を目的とした薬物による対症療法が主体となる。ドパミンアゴニスト（DA）はレボドパ製剤に比べて長い血中半減期を有することや、レボドパ製剤にみられるWearing-off現象やジスキネジアなどの運動合併症の発現が少なくなることが報告されている。DAは化学構造の違いにより麦角系と非麦角系に分類され、麦角系DA（カベルゴリン、ペルゴリドなど）は重篤な副作用として心臓弁膜症の発現が報告されたことから、非麦角系DA（プラミペキソール、ロピニロールなど）が広く臨床使用されている。
　しかしながら、非麦角系DAの臨床応用にあたっても注意喚起がされており、「傾眠」は非麦角系DAによく知られた有害事象として挙げられている（非特許文献１）。臨床試験のメタ分析から、非麦角系DAは麦角系DAに比べ傾眠の副作用リスクが高く（非特許文献２）、既存の非麦角系DAはプラセボ等に比べ傾眠の副作用リスクが高いことが報告されている（非特許文献３及び４）。
　傾眠に対しては、DAの減量、中止なども考慮されるがエビデンスは十分でない。減量に伴う運動症状の悪化のリスクも指摘されている（非特許文献１）。非麦角系DAによる、十分な治療効果の維持と副作用リスク軽減の両立は困難であった。
　上述のように、非麦角系DAでありながら傾眠の副作用リスクを軽減し、既存のDAと同等以上の有効性を示す新たなDAの開発が望まれている。
　下記式（I）で表される、１－｛［（４ａＲ, ６Ｒ, ８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４, ４ａ, ５, ６, ７, ８, ８ａ, ９－オクタヒドロチエノ［３, ２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－[２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素（以下、化合物１と称する）が特許文献１、２及び３に記載されている。また、化合物１のコハク酸塩が特許文献３に記載されている。特許文献１、２及び３には、化合物１を含むオクタヒドロチエノキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩がドパミンD2受容体アゴニスト作用を有し、PD、レストレスレッグス症候群又は高プロラクチン血症の予防又は治療剤として用いることができると記載されている。また特許文献１、２及び３には、前記オクタヒドロチエノキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が約0.1mgから約300mgの範囲で投与されるように、経口投与剤を製造できると記載されている。しかしながら、化合物１又はその薬理学的に許容される塩が、傾眠のリスクを軽減し、かつ優れたPD等の神経変性疾患の改善効果を発揮することはいずれの文献にも記載されていない。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  （I）
国際公開第2012/124649号 特許第6177061号 国際公開第2022/009815号
パーキンソン病診療ガイドライン2018、p.34-57、217-219 Stowe R、「The Cochrane database of systematic reviews」、2008年、第2号、CD006564 Wu, Chunxiao、「Frontiers in Aging Neuroscience」、2022年、第14巻、831884 Chen, Xiang-Ting、「Frontiers in neurology」、2023年、第14巻、1183823
　本発明は、非麦角系DAでありながら傾眠の副作用リスクを軽減し、かつPD等の神経変性疾患に対し優れた治療効果を発揮する薬剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、驚くべきことに化合物１又はその薬理学的に許容される塩を用いることにより、PD等の神経変性疾患に対して明らかな改善効果を有するのみならず、かつ傾眠の副作用リスクを軽減できることを見出した。
　すなわち、本発明は、下記の〔１〕～〔５〕等に関する。
〔１〕１－｛［（４ａＲ, ６Ｒ, ８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４, ４ａ, ５, ６, ７, ８, ８ａ, ９－オクタヒドロチエノ［３, ２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－[２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素又はその薬理学的に許容される塩を含む、神経変性疾患の治療用医薬組成物であって、前記化合物が、1日用量としてフリー体換算値で0.25mgから2mgの量で経口投与されることを特徴とする、医薬組成物。
〔２〕薬理学的に許容される塩が、１－｛［（４ａＲ, ６Ｒ, ８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４, ４ａ, ５, ６, ７, ８, ８ａ, ９－オクタヒドロチエノ［３, ２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－[２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素のコハク酸塩である、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕1日用量が、フリー体換算値で0.25mgから1.5mgであって、1日1回投与される、前記〔１〕又は〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕1日用量が、フリー体換算値で、初回投与は0.25mgであり、初回後の投与は0.5mgから2mgであって、1日1回投与される、前記〔１〕～〔３〕の何れかに記載の医薬組成物。
〔５〕神経変性疾患が、パーキンソン病である、前記〔１〕～〔４〕の何れかに記載の医薬組成物。
　また一つの実施態様として、本発明は、必要量の１－｛［（４ａＲ, ６Ｒ, ８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４, ４ａ, ５, ６, ７, ８, ８ａ, ９－オクタヒドロチエノ［３, ２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－[２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素又はその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、神経変性疾患の治療方法であって、1日用量として、フリー体換算値で0.25mgから2mgの前記化合物を、経口投与することを特徴とする、治療方法に関する。
　また一つの実施態様として、本発明は、神経変性疾患の治療用医薬組成物を製造するための、１－｛［（４ａＲ, ６Ｒ, ８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４, ４ａ, ５, ６, ７, ８, ８ａ, ９－オクタヒドロチエノ［３, ２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－[２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素又はその薬理学的に許容される塩の使用であって、1日用量としてフリー体換算値で0.25mgから2mgの前記化合物を、経口投与することを特徴とする使用に関する。
　本発明の医薬組成物は、PD等の神経変性疾患に対し優れた治療効果を発揮し、かつ傾眠の副作用リスクを軽減する。
PD患者の運動症状改善効果を示す。縦軸は、Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale（MDS-UPDRS）Part IIIトータルスコアのベースラインからの変化量（CFB：Change from Baseline）を示す。横軸は、評価時期を示す。「wk 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12」は投与開始から1、2、3、4、5、6、7、8、10、12週時をそれぞれ意味する。「EoT（End of Treatment）」は治療期最終評価時を意味する。図中、黒色の棒グラフは化合物２投与群、白色の棒グラフはプラミペキソール塩酸塩水和物徐放錠（PPX-LA）投与群の値（平均値±標準偏差）をそれぞれ示す。 PD患者の傾眠評価を示す。縦軸は、Epworth Sleepiness Scale（ESS）トータルスコアを示す。横軸は、評価時期を示す。「wk 0」は投与開始時及び「wk 4、8、12」は投与開始から4、8、12週時をそれぞれ意味する。「EoT」は治療期最終評価時を意味する。図中、黒色の棒グラフは化合物２投与群、白色の棒グラフはPPX-LA投与群の値（平均値±標準偏差）をそれぞれ示す。 PD患者の傾眠評価を示す。縦軸は、ESSトータルスコアが11点以上であった被験者の割合を示す。横軸は、評価時期を示す。「wk 0」は投与開始時及び「wk 4、8、12」は投与開始から4、8、12週時をそれぞれ意味する。「EoT」は治療期最終評価時を意味する。図中、黒色の棒グラフは化合物２投与群、白色の棒グラフはPPX-LA投与群の値をそれぞれ示す。 PD患者の運動症状改善効果を示す。縦軸は、MDS-UPDRS Part IIIトータルスコアのベースラインからの変化量を示す。横軸は、評価時期を示す。「wk 2、4、6、8」は投与開始から2、4、6、8週時をそれぞれ意味する。「EoT」は治療期最終評価時を意味する。図中、黒色の棒グラフは化合物２投与群の値（平均値±標準偏差）を示す。 PD患者の傾眠評価を示す。縦軸は、ESSトータルスコアを示す。横軸は、評価時期を示す。「wk 0」は投与開始時及び「wk 4、8」は投与開始から4、8週時をそれぞれ意味する。「EoT」は治療期最終評価時を意味する。図中、黒色の棒グラフは化合物２投与群の値（平均値±標準偏差）を示す。 PD患者の傾眠評価を示す。縦軸は、ESSトータルスコアが11点以上であった被験者の割合を示す。横軸は、評価時期を示す。「wk 0」は投与開始時及び「wk 4、8」は投与開始から4、8週時をそれぞれ意味する。「EoT」は治療期最終評価時を意味する。図中、黒色の棒グラフは化合物２投与群の値を示す。
　以下、本発明の実施形態についてより詳細に説明する。
　本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
　本発明において、化合物１とは、「１－｛［（４ａＲ, ６Ｒ, ８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４, ４ａ, ５, ６, ７, ８, ８ａ, ９－オクタヒドロチエノ［３, ２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－[２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素」を意味する。なお、化合物１と特許文献１に記載の「１－{[(４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ)－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ，９Ｈ－チエノ[３，２－ｇ]キノリン－６－イル]カルボニル}－３－[２－(ジメチルアミノ)エチル]－１－プロピル尿素」とは、同一の化合物である。
　本発明において、化合物１は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることもできる。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩が挙げられる。好ましくは、コハク酸塩が挙げられる。本発明において、化合物１のコハク酸塩には、例えば、特許文献３に記載の化合物１とコハク酸が１：１の塩、２：３の塩（以下、「化合物１の2分の3コハク酸塩」と称する場合がある）が挙げられ、いずれの塩も含まれる。
　本発明において、「化合物１又はその薬理学的に許容される塩」には、水、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
　本発明の化合物１及びその薬理学的に許容される塩は、公知の方法で製造することができる。例えば、本発明の化合物１は、WO 2012/124649（特許文献１）、化合物１のコハク酸塩はWO 2022/009815号（特許文献３）に記載の方法又はそれに準じた方法でそれぞれ製造することもできる。
　本発明の医薬組成物は、用法に応じて種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、有効成分としての化合物１又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも一つの医薬品添加物を用いて調製される。これら医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解することにより調製することもできる。そのような医薬品添加物としては、乳糖等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤、マクロゴール等の界面活性剤、炭酸水素ナトリウム等の発泡剤、シクロデキストリン等の溶解補助剤、クエン酸等の酸味剤、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、リン酸塩等のpH調整剤等が挙げられる。
　また一つの実施態様として、本発明の医薬組成物は、神経変性疾患の治療に有用である。本発明において、神経変性疾患は、潜行性発症及び細胞死の進行及び機能損失を特徴とするものであれば限定されないが、例えば、多系統委縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、家族性認知症、アルツハイマー病、PD、ハンチントン病、多発性硬化症、レビー小体型認知症、軽度認識障害、網膜神経変性、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症などが挙げられる。
　また一つの実施態様として、本発明の医薬組成物は、PDの治療剤として有用であり、PDに伴う運動障害（振戦、固縮、動作緩慢、体軸徴候等）に対する改善効果及び／又は非運動症状（傾眠、消化器症状及び精神症状等）の発現リスクの軽減等の効果を有する。
　また一つの実施態様として、本発明の医薬組成物は、その実施態様に応じてPDの治療期において傾眠の副作用リスクを軽減できるため、既存の非麦角系DAによる傾眠の副作用により増量できず十分な効果が得られないPD患者に対して使用することもできる。
　本発明において、PDに伴う運動障害の改善効果は、PD運動症状の評価尺度として当業者に公知のスコアを用いて評価することができる。例えば、MDS-UPDRSスコア、体位不安定歩行障害（PIGD）スコア、Schwab & England ADL scale等が挙げられる。
　最も代表的な指標の一つである、MDS-UPDRSスコアは、4つのパート（すなわち、Part I～Part IV）からなり、Part Iでは、認知機能及び気分障害、Part IIでは、日常生活動作、Part IIIでは、運動症状、Part IVでは、運動合併症がそれぞれ評価される。運動症状の改善の評価には、特にPart IIIのスコアが使用され、ベースラインからスコアが低下するほど改善効果が高いことを示す。
　本発明において、有効成分（化合物１又はその薬理学的に許容される塩）の成人に対する1日用量は、経口投与の場合、フリー体換算値として0.25mgから2mgの範囲で定めることができる。また、患者の年齢、体重、疾患の程度、副作用の発現状況等に基づいて、医師の判断で、フリー体換算値として0.25mgから2mgの範囲で適宜増減して使用することもでき、1日用量を1回又は適宜数回に分けて投与することもできる。
　本発明の医薬組成物の用法・用量としては、初回投与量として、フリー体換算値で0.25mgの化合物１又はその薬理学的に許容される塩が1日1回経口投与され得る。本医薬組成物は、初回投与の後、0.25mgから2mgの範囲で適宜漸増して維持量を定めることができる。
　一つの実施態様としては、化合物１又はその薬理学的に許容される塩（例えば、後述する化合物２）を、臨床上意味のある有効性及び副作用が生じない用量（例えば、経口投与で、1日用量としてフリー体換算値で0.25mg以下）を初回用量として、一定の経過観察期間（例えば1週間、2週間又はそれらを組み合わせた期間）ごとに0.25mg又は0.5mgを、1回又は2回以上増量し、副作用（例えば、傾眠、消化器症状、精神症状等）の発現なく有効性（例えば、神経変性疾患に伴う運動障害の改善効果）を示す用量（例えば1日用量としてフリー体換算で0.5mg～2mg、0.5mg～1.5mg、0.5mg～1mg、0.75mg～2mg、0.75mg～1.5mg、0.75mg～1mg、1mg～2mg、1mg～1.5mg、1.5mg～2mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.5mg又は2.0mg）を維持用量とする漸増用法用量で使用することもできる。
　一つの実施態様としては、1日1回投与量が、初回投与量として、フリー体換算値で0.25mgの化合物１又はその薬理学的に許容される塩（例えば、後述する化合物２）の経口投与から開始し（0週時）、1週時に1日1回投与量を0.5mgとし、以後1週間毎に1日1回投与量として0.5mgずつ増量し、維持量として0.5mgから2mgが投与され得る。なお、医師の判断で、漸増期間を増減しても良く、また1日1回投与量を0.25mgから2mgの範囲で増減して投与しても良い。
　一つの実施態様としては、1日1回投与量が、初回投与量として、フリー体換算値で0.25mgの化合物１又はその薬理学的に許容される塩（例えば、後述する化合物２）の経口投与から開始し（0週時）、以後2週間毎に1日1回投与量として0.25mgずつ増量し、維持量として0.5mgから2mgが投与され得る。なお、医師の判断で、漸増期間を増減しても良く、また1日1回投与量を0.25mgから2mgの範囲で増減して投与しても良い。
　また、一つの実施態様としては、1日1回投与量が、初回投与量として、フリー体換算値で0.25mgの化合物１又はその薬理学的に許容される塩（例えば、後述する化合物２）の経口投与から開始し（0週時）、1週時に1日1回投与量を0.5mgとし、2週時に1日1回投与量を1mgとする。以後2週間毎に1日1回投与量として0.5mgずつ増量し、維持量として0.5mgから2mgが投与され得る。なお、医師の判断で、漸増期間を増減しても良く、また1日1回投与量を0.25mgから2mgの範囲で増減して投与しても良い。
　また一つの実施態様として、本発明の医薬組成物は、PDに対し優れた治療効果を発揮するとともに、非麦角系DAによる副作用のひとつである傾眠の副作用リスクを軽減することができる。本発明において、傾眠の副作用リスクの軽減には、傾眠の副作用リスクの維持、傾眠の副作用リスクを悪化させないこと、なども含まれる。
　本発明において、非麦角系DAによる「傾眠の副作用リスク」とは、非麦角系DAの安全性上の課題である日中の傾眠の発現リスクを意味する。本発明の医薬組成物による「傾眠の副作用リスクの軽減」の程度は、例えば、ESSトータルスコアにより評価することもできる。ESSは、自己管理型のアンケートで、8つの質問に回答することで、被験者が日中の眠気や居眠りの傾向を評価する尺度である。ESSスコア（8つの項目のスコアの合計、各項目0から3まで）は、0から24までの範囲であり、正常範囲は10点以下である。ESSスコアが高いほど、被験者の日常生活における平均的な睡眠傾向または日中の眠気が高くなり（ｅｐｗｏｒｔｈｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓｓｃａｌｅ．ｃｏｍ）、11点以上は病的な過眠として評価される（ナルコレプシーの診断・治療ガイドライン項目）。本発明の医薬組成物による「傾眠の副作用リスクの軽減」の効果は、例えば、他の非麦角系DAによる有害事象及び副作用の発現状況と比べた発現率の低下や、本発明の医薬組成物の投与前の日中の傾眠の発現頻度と比べた発現率の低下や傾眠の程度の低下により評価することもできる。
　以下に、本発明を実施例にもとづいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。実施例において、被検薬の有効成分として、化合物１の2分の3コハク酸塩（化合物２と称する）を用いた。その投与量（用量）については、特に他の記載が無い限り、フリー体としての投与量（フリー体換算値）を意味する。
実施例１
PD患者を対象とした臨床試験1
１．試験方法
　レボドパ非併用のPD患者75例を対象として、化合物２を1日1回投与量として0.25mgから1mgの範囲で12週間漸増投与したときの有効性、安全性及び薬物動態について、プラミペキソールを比較薬として、無為化非盲検法により検討した。投与量及び投与方法を表１に示す。
　化合物２は1日用量として0.25mgを1日1回経口投与することから開始し、治験薬投与2、4及び6週の各時点で、増量不可基準（治験薬との因果関係のある有害事象が認められた場合、治験責任医師又は治験分担医師により安全性上の問題があると判断された場合など）に該当しない限り、1日用量として0.5mg、0.75mg及び1mgの順に1段階（1日用量として0.25mg）ずつ増量し、1日1回経口投与した。増量不可基準に該当し、治験継続が可能と判断された場合は、同一用量を継続投与した。なお、同一用量を継続投与した場合であっても、次回の増量時点（4、6週時）において増量不可基準に該当しない場合は増量した。以下、化合物２投与群と称する。
　プラミペキソール塩酸塩水和物徐放錠（PPX-LA）は1日用量として0.375mgを1日1回経口投与することから開始し、治験薬投与1、2、3、4、5 及び6週の各時点で、増量不可基準に該当しない限り、1日用量として0.75mg、1.5mg、2.25mg、3mg、3.75mg及び4.5mgの順に1段階（1日用量として0.375mg又は0.75mg）ずつ増量し、1日1回経口投与した。増量不可基準に該当し、治験継続が可能と判断された場合は、同一用量を継続投与した。なお、同一用量を継続投与した場合であっても、次回の増量時点（2、3、4、5及び6週時）において増量不可基準に該当しない場合は増量した。以下、PPX-LA投与群と称する。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
  
２．有効性及び安全性に関する評価項目
　有効性に関する評価項目として、MDS-UPDRSスコアのトータルスコア及び各パートのトータルスコアについて、測定値及びベースライン（0週時）からの変化量の要約統計量等を評価した。MDS-UPDRS Prat IIIトータルスコア変化量は、変化量が大きいほど（スコアが低下するほど）改善を示す。
　安全性に関する評価項目として、ESSトータルスコア、有害事象の発現状況、副作用の発現状況等を評価した。
３．結果
化合物２の漸増状況及び維持用量は以下表２の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
   
　MDS-UPDRS Part IIIトータルスコアは、投与量の漸増に伴い経時的に低下した（図１）。治療期最終評価時のMDS-UPDRS Part IIIトータルスコアのベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、化合物２投与群－11.5±7.6及びPPX-LA 投与群－12.9±6.7であり、いずれの群も症状の改善を示した。
　ESSトータルスコア（平均値±標準偏差）は、化合物２投与群で0週時5.8±4.9及び治療期最終評価時5.6±5.7と変動は認められなかった。PPX-LA投与群では、0週時6.1±4.2及び治療期最終評価時9.2±5.7と明らかな増加が認められた（図２）。ESSトータルスコアが11点（病的な過眠のカットオフ基準）以上であった被験者の割合は、化合物２投与群0週時21.6%（8/37例）及び治療期最終評価時13.5%（5/37例）、PPX-LA投与群0週時10.8%（4/37例）及び治療期最終評価時38.9%（14/36例）であった（図３）。
　治験薬投与期間中の副作用の発現率は、化合物２投与群13.5%（5/37例）及びPPX-LA投与群67.6%（25/37 例）であった。そのうち、傾眠、精神症状及び消化器症状に関する副作用の発現件数を表３に示す。いずれの副作用も化合物２投与群で低値であり、特に「傾眠」の発現率は、化合物２投与群2.7%（1/37例）、PPX-LA投与群29.7%（11/37例）であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　実施例１の結果、化合物２投与群は、PPX-LA投与群と比較し有害事象及び副作用の発現率は低く、既存の非麦角DAの安全性上の課題である日中の傾眠等の副作用の発現リスクも低かった。このことから、化合物２は1日用量として0.25mgから1mgの用量範囲で明らかなPDの運動症状の改善効果を示すとともに、非麦角系DAでありながら傾眠の副作用リスクを軽減できることが示された。
実施例２
PD患者を対象とした臨床試験2
１．試験方法
　レボドパ非併用のPD患者7例を対象として、化合物２を1日用量として0.25mgから2mgの範囲で1日1回経口投与し、8週間漸増投与したときの有効性、安全性及び薬物動態について無作為化非盲検法により検討した。投与量及び投与方法を表４に示す。
　化合物２は1日用量として0.25mgを1日1回経口投与することから開始し、治験薬投与1、2、4 及び6週の各時点で、増量不可基準に該当しない限り、1日用量として0.5mg、1mg、1.5mg及び2mgの順に1段階（1日1回投与量として0.25mg又は0.5mg）ずつ増量し、1日1回経口投与した。増量不可基準に該当し、治験継続が可能と判断された場合は、同一用量を継続投与した。なお、同一用量を継続投与した場合であっても、次回の増量時点（2、4、6週時）において増量不可基準に該当しない場合は増量した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
２．有効性及び安全性に関する評価項目
有効性及び安全性に関する評価項目として、実施例１と同様の項目を評価した。
３．結果
化合物２の漸増状況は以下表５の通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
  
　MDS-UPDRS Part IIIトータルスコアは、投与量の漸増に伴い経時的に低下した（図４）。治療期最終評価時のMDS-UPDRS Part IIIトータルスコアのベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、－15.1±9.0であった。
　また、ESSトータルスコア（平均値±標準偏差）は、0週時7.7±8.4及び治療期最終評価時8.4±9.0と大きな変動は認められなかった（図５）。ESSトータルスコアが11点以上であった被験者の割合は、0週時7例中2例（28.6%）及び治療期最終評価時7例中2例（28.6%）であった（図６）。
　治験薬投与期間中の副作用は、7例中1例に「幻覚」及び「悪心」が認められたが、程度はすべて軽度であり、「傾眠」は認められなかった。
　実施例２の結果から、化合物２は1日用量として0.25mgから2mgの用量範囲でも、明らかなPDの運動症状の改善効果を示すとともに、1日用量として2mgまで増量したことによる安全性に大きな懸念は認められなかった。
実施例３
PD患者を対象とした臨床試験3
１．試験方法
　レボドパ非併用の早期PD患者を対象として、化合物２を1日用量として0.25mgから2mgの範囲で17週間漸増投与したときの有効性、安全性及び薬物動態について無作為化二重盲検法により検討する。
　化合物２は1日用量として0.25mgより経口投与を開始し、増量時点において増量不可基準に該当しない限り、医師の判断で、0.25mgから2mgの範囲で適宜漸増し、維持量を定める。増量不可基準に該当し、治験継続が可能と判断された場合は、同一用量を継続投与する。なお、同一用量を継続投与した場合であっても、次回の増量時点において増量不可基準に該当しない場合は増量する。　
２．有効性及び安全性に関する評価項目
　有効性に関する評価項目として、MDS-UPDRS Part II+IIIのトータルスコアのベースライン(1日目)から17週時の変化等を評価する。
　安全性に関する評価項目として、ESSトータルスコア、有害事象の発現状況、副作用の発現状況等を評価する。
　実施例３の目的は、各維持量における有効性及び安全性を検討することである。
実施例４
PD患者を対象とした臨床試験4
１．試験方法
　レボドパ併用のPD患者を対象として、化合物２を1日用量として0.25mgから2mgの範囲で17週間漸増投与したときの有効性及び安全性について無作為化二重盲検法により検証する。
　対象患者は、以下の選択基準を満たすことを確認する。
　　英国パーキンソン病学会のParkinson's disease society brain bank clinical diagnostic criteria によりパーキンソン病と診断された患者
　　レボドパ又はレボドパ合剤を使用しており、Wearing-off現象やジスキネジアなどの運動合併症を有する又はレボドパの効果が十分に認められていない患者
　　改訂Hoehn & Yahr 重症度分類（オン時）が2～4度の患者
　　MDS-UPDRS Part II（オン時）トータルスコアが2点以上、MDS-UPDRS Part III（オン時）トータルスコアが12点以上の患者
　　レボドパ又はレボドパ合剤を使用し、スクリーニング期開始前4週間の用法/用量が一定の患者
　化合物２は1日用量として0.25mgより経口投与を開始し、治療期1週時、2週時、3週時及び4週時に、増量不可基準に該当しない限り、医師の判断で、0.5mg/日、1mg/日、1.5mg/日、2mg/日の順に1段階（0.25mg/日又は0.5mg/日）ずつ増量し、維持用量を定める。増量不可基準に該当し、治験継続が可能と判断された場合は、同一用量を継続投与する。なお、同一用量を継続投与した場合であっても、次回の増量時点において増量不可基準に該当しない場合は増量する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 ２．有効性及び安全性に関する評価項目
有効性評価項目
　MDS-UPDRS Part II+III（オン時）トータルスコア
　MDS-UPDRS Part I、II、III 及びIV（オン時）の各トータルスコア
　オフ時間（服薬中のレボドパが効いているため、比較的パーキンソン症状が軽い時間（自由に動ける、比較的楽に自力で動くことができる））
　下記のオン時間（服薬中のレボドパが効いていないため、パーキンソン症状が重い時間（動けない又は簡単に動けない））： 
　　ジスキネジアを伴わないオン時間
　　日常生活に支障がないジスキネジアを伴うオン時間
　　日常生活に支障があるジスキネジアを伴わないオン時間
　　日常生活に支障があるジスキネジアを伴うオン時間
　PDQ-39のサマリーインデックス
　PDSS-2のトータルスコア
　改訂Hoehn & Yahr 重症度分類　等
安全性評価項目
　有害事象及び副作用
　ESSトータルスコア　等
　本発明の医薬組成物は、パーキンソン病等の神経変性疾患の治療剤として極めて有用である。
　　

Claims (5)

  1. 　１－｛［（４ａＲ, ６Ｒ, ８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４, ４ａ, ５, ６, ７, ８, ８ａ, ９－オクタヒドロチエノ［３, ２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－[２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素又はその薬理学的に許容される塩を含む、神経変性疾患の治療用医薬組成物であって、
    前記化合物が、1日用量としてフリー体換算値で0.25mgから2mgの量で経口投与されることを特徴とする、医薬組成物。
  2. 　薬理学的に許容される塩が、１－｛［（４ａＲ, ６Ｒ, ８ａＲ）－２－アミノ－３－シアノ－８－メチル－４, ４ａ, ５, ６, ７, ８, ８ａ, ９－オクタヒドロチエノ［３, ２－ｇ］キノリン－６－イル］カルボニル｝－３－[２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－プロピル尿素のコハク酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　1日用量が、フリー体換算値で0.25mgから1.5mgであって、1日1回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 　1日用量が、フリー体換算値で、初回投与は0.25mgであり、初回後の投与は0.5mgから2mgであって、1日1回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 　神経変性疾患が、パーキンソン病である、請求項１に記載の医薬組成物。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012124649A1 (ja) * 2011-03-14 2012-09-20 キッセイ薬品工業株式会社 新規なオクタヒドロチエノキノリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP7187733B2 (ja) * 2020-07-06 2022-12-12 キッセイ薬品工業株式会社 オクタヒドロチエノキノリン化合物のコハク酸塩及びその結晶

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