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WO2025026932A1 - Emulsion de type huile dans eau comprenant de l'acide hyaluronique et du dexpanthenol - Google Patents

Emulsion de type huile dans eau comprenant de l'acide hyaluronique et du dexpanthenol Download PDF

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Publication number
WO2025026932A1
WO2025026932A1 PCT/EP2024/071332 EP2024071332W WO2025026932A1 WO 2025026932 A1 WO2025026932 A1 WO 2025026932A1 EP 2024071332 W EP2024071332 W EP 2024071332W WO 2025026932 A1 WO2025026932 A1 WO 2025026932A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
emulsion
weight
hyaluronic acid
dexpanthenol
total weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/EP2024/071332
Other languages
English (en)
Inventor
Martine Claret
Camille GUERIN
Camille TOULISSE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Horus Pharma SAS
Original Assignee
Horus Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Horus Pharma SAS filed Critical Horus Pharma SAS
Publication of WO2025026932A1 publication Critical patent/WO2025026932A1/fr
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles

Definitions

  • the present invention relates to an oil-in-water emulsion comprising an aqueous phase and a lipid phase.
  • the emulsion is characterized by the presence of an aqueous phase which comprises cross-linked hyaluronic acid or its salt, and dexpanthenol (also called Panthenol, provitamin B5, D-panthenol).
  • dexpanthenol also called Panthenol, provitamin B5, D-panthenol.
  • the emulsion according to the invention is suitable for ophthalmological use, in particular for topical ophthalmic treatment.
  • the ocular surface is a complex environment that provides the transition between the external environment and the intraocular structures.
  • the eyelids constitute the first line of defense of the ocular surface and participate in the maintenance of the tear film that covers the conjunctival epithelium, in particular thanks to the lacrimal glands and the meibomian glands located in the lower and upper eyelids.
  • the tear film is a thin film of tears. This fluid is secreted continuously at a rate of 1 pl/min, and is thus constantly renewed.
  • the tear film plays several roles: it keeps the ocular surface moist, it provides the smooth surface allowing vision without distortion, it protects the cornea and the connective epithelium from external aggressions, and it transports biological substances useful for the physiology of the eye, including oxygen.
  • the tear film is composed of three layers: a lipid layer, an aqueous layer and a mucin layer.
  • the lipid layer approximately 100 ⁇ m thick, is secreted by the Meibomian glands and helps stabilize the tear film.
  • the aqueous layer rich in water and nutrients, enzymes, antibacterial and healing agents, nourishes, hydrates and protects the corneoconjunctival epithelium.
  • the mucin layer anchors the tear film.
  • the ocular surface, and in particular the tear film is an essential component for the eye and more generally for vision. Alteration of the tear film can cause more or less serious problems such as eye pain, redness, headaches or even vision problems, but can also cause certain pathologies such as dry eye, visual stress, keratitis or conjunctivitis.
  • compositions including tear substitutes, also called artificial tears. These compositions based on sodium chloride, cellulose derivatives or carbomers, make it possible to increase the viscosity of the solutions and to obtain better persistence. More recently, lipid emulsion-type compositions and/or solutions based on hyaluronate or hyaluronic acid have been developed (EP 2 560 616, EP 3 231 417, EP 2 3297 626).
  • hyaluronic acid including cross-linked, in ophthalmic formulations is described or suggested in the state of the art, like that of dexpanthenol without however describing their combination, in particular for formulations in the form of an emulsion (EP1455803, EP2560616, WO2018/172511, DE102014203152).
  • the present invention thus relates to a composition which aims to solve all or part of these problems.
  • the composition according to the invention has in particular improved stability and presents little or no discomfort when applied to the eye compared to the compositions of the state of the art.
  • the present invention relates to a composition, and more particularly to an oil-in-water emulsion comprising an aqueous phase and a lipid phase.
  • the aqueous phase comprises hyaluronic acid or its salt and dexpanthenol.
  • the hyaluronic acid is cross-linked hyaluronic acid.
  • the aqueous phase also comprises glycerol.
  • the oil-in-water emulsion also comprises a lipid phase which notably comprises phospholipids and triglycerides.
  • the lipid phase is free of surfactants.
  • the lipid phase may comprise an antioxidant such as lipoic acid.
  • the invention also relates to the use of the emulsion according to the invention in the treatment or prevention of ophthalmic conditions, in particular dry eyes, allergies and/or inflammations in the eye.
  • Figure 1 shows the result of a Lumisizer® stability analysis of the state-of-the-art reference emulsion, Emulsion 1, without dexpanthenol.
  • Figure 2 shows the result of a Lumisizer® stability analysis of emulsion 4, according to the invention.
  • Figure 3 shows the comparative results of the analysis of the evolution of the size of the lipid droplets of Emulsions 1 and 2, devoid of dexpanthenol.
  • Figure 4 shows the result of a Lumisizer® stability analysis of the emulsion 3, comparative, without dexpanthenol.
  • Figure 5 shows the result of a Lumisizer® stability analysis of the emulsion
  • Figure 6 shows the result of a Lumisizer® stability analysis of the emulsion
  • the invention relates to an oil-in-water type emulsion comprising an aqueous phase and a lipid phase, the aqueous phase comprising hyaluronic acid or its salt and dexpanthenol.
  • the emulsion according to the invention is a stable emulsion.
  • the physical stability of the lipid phase is determined by the percentage of infrared (IR) light passing through an emulsion sample subjected to a centrifugal force (analysis carried out with a dispersion analyzer of the Lumisizer® type from LUM GmbH, https://lum-france.fr/lumisizer-fr.html).
  • This equipment has a high-performance optical system that allows the analysis of the speeds of droplets and particles for the study of creaming and sedimentation phenomena as well as their particle size distributions.
  • This centrifugation technology makes it possible to evaluate the physical stability of samples under accelerated conditions. Stability predictions can extend up to one year.
  • the stability of the emulsion can also be analyzed by the average size of the lipid droplets which remains constant over time.
  • the average size of the droplets can be measured using a high-resolution particle measuring and counting device of the AccuSizer® type, marketed by the company Entegris.
  • the stability of the emulsion is reflected by a reduction in IR transmission of 20%, preferably less than 15%, more preferably less than 10% and/or by a variation in the size of the lipid droplets of 10%, preferably 5%.
  • emulsion means a heterogeneous mixture of two immiscible liquids, preferably finely dispersed in each other.
  • the emulsion is of the oil-in-water type, that is to say that the oily phase, also called the dispersed phase, is uniformly mixed with the aqueous phase, also called the continuous phase.
  • the oil-in-water emulsion according to the invention comprises an aqueous phase and a lipid phase.
  • the aqueous phase comprises hyaluronic acid or its salt and dexpanthenol.
  • Hyaluronic acid is a natural biopolymer found in the tear film, outer cornea and vitreous humor.
  • This glycosaminoglycan (GAG) a long-chain linear polymer, includes functional hydrophilic groups in its structure such as than carboxyl, hydroxyl, and acetamide groups, which allows it to create hydrogen bonds with water. Due to its properties, hyaluronic acid has viscoelastic properties, and has high water retention. Hyaluronic acid, due to its physiological properties and its natural profile, is thus used in many ophthalmic compositions.
  • the composition and more particularly the aqueous phase, comprises hyaluronic acid or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the hyaluronic acid is present in the form of sodium hyaluronate.
  • the hyaluronic acid has a molecular weight of between 10 kDa and 10,000 kDa, between 50 kDa and 10,000 kDa, preferably between 250 kDa and 5,000 KDa. In another embodiment, the hyaluronic acid has a molecular weight of between 500 kDa and 1,500 kDa.
  • the hyaluronic acid according to the invention has a molecular weight of approximately 1000 kDa.
  • the hyaluronic acid is crosslinked.
  • a cross-linked hyaluronic acid refers to several hyaluronic acid molecules linked intramolecularly or intermolecularly by means of cross-linking agents.
  • the native hyaluronic acid molecules may have a molecular weight of between 150 kDa and 2000 KDa.
  • the cross-linking agents used may be 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE), divinylsulfone (DVS), chloro-methylpyridinium iodide (CMPI).
  • BDDE 1,4-butanediol diglycidyl ether
  • DVS divinylsulfone
  • CMPI chloro-methylpyridinium iodide
  • the cross-linked hyaluronic acid is chosen to have a kinematic viscosity at 25°C less than or equal to 0.5 cm 2 /s in aqueous solution at 0.05% by weight.
  • Hyaluronic acids and their salts, cross-linked or not, are commercially available, notably marketed by the companies Fidia, Contipro, Shiseido, HTL, etc.
  • the emulsion comprises hyaluronic acid or its salt, optionally crosslinked, with a content ranging from 0.01 to 5% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the hyaluronic acid content is between 0.01 and 4% by weight, preferably between 0.01 and 3% by weight, more preferably between 0.01 and 2% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the emulsion comprises between 0.01 and 1% by weight of hyaluronic acid, preferably between 0.01 and 0.5% by weight, more preferably between 0.01 and 0.2% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the oil-in-water type emulsion comprises hyaluronic acid or its salt, optionally crosslinked, with a content of 0.1 to 0.2% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the aqueous phase includes dexpanthenol in addition to hyaluronic acid.
  • Dexpanthenol also called panthenol or provitamin B5
  • panthenol or provitamin B5 is the alcohol of pantothenic acid. This compound is particularly known for its moisturizing and humectant properties, and is generally used for the treatment of superficial skin lesions and irritations. At the ophthalmic level, dexpanthenol prevents epithelial dryness and maintains the integrity of the ocular surface.
  • the aqueous phase of the oil-in-water emulsion comprises dexpanthenol with a content of between 1 and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the emulsion comprises dexpanthenol with a content ranging from 1 to 4% by weight, preferably from 1 to 3%, and more preferably from 1.5 to 3% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the emulsion, and more particularly the aqueous phase comprises between 1.5 and 2.8% by weight of dexpanthenol, between 1.6 and 2.7% by weight, between 1.8 and 2.5% by weight, or between 1.8 and 2.4% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the aqueous phase has a dexpanthenol content of approximately 1.9% by weight, approximately 2% by weight, approximately 2.1% by weight or approximately 2.2% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the dexpanthenol is present with a content of approximately 2% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the oil-in-water emulsion according to the invention thus comprises an aqueous phase and a lipid phase, the aqueous phase comprising hyaluronic acid and dexpanthenol as defined above.
  • Hyaluronic acid in an acid form or in a salt form, and may optionally be cross-linked hyaluronic acid.
  • the aqueous phase may also include glycerol.
  • the aqueous phase of the emulsion comprises glycerol with a content of between 0.1 and 5% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the glycerol content is between 0.1 and 4% by weight, preferably between 0.1 and 3% by weight, more preferably between 0.1 and 2% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the glycerol content is between 0.1 and 1.8% by weight, preferably between 0.1 and 1.5% by weight, even more preferably between 0.2 and 1.2% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the aqueous phase of the emulsion comprises glycerol with a content ranging from 0.3 to 1.2% by weight, from 0.5 to 1.2% by weight, from 0.6 to 1.1% by weight, from 0.7 to 1.1% by weight, or from 0.7 to 1% by weight of glycerol relative to the total weight of the emulsion.
  • the aqueous phase of the oil-in-water emulsion according to the invention comprises approximately 0.7% by weight of glycerol, approximately 0.8% by weight, approximately 0.9% by weight or approximately 1% by weight of glycerol relative to the total weight of the emulsion.
  • the emulsion according to the invention therefore comprises an aqueous phase as defined and a lipid phase.
  • the aqueous phase comprises hyaluronic acid or its salt, preferably crosslinked, dexpanthenol and glycerol.
  • the aqueous phase comprises between 0.01 and 5% hyaluronic acid or its salt, between 1 and 5% dexpanthenol and between 0.1 and 5% glycerol, the percentages being expressed by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the hyaluronic acid or its salt is in a crosslinked form.
  • the emulsion according to the invention of the oil-in-water type also comprises by definition a lipid phase. This is characterized by the presence of phospholipids and triglycerides.
  • Phospholipids are lipids containing a phosphate group. A distinction is made between phospholipids consisting of groups of sphingosine, also called sphingenine, a fatty acid, a phosphate and a nitrogenous alcohol, and phospholipids consisting of two fatty acids, a molecule of glycerol-3-phosphate and a nitrogenous alcohol.
  • the phospholipids may be chosen from phosphoacylglycerides, also called phosphoacylglycerols, phosphosphingolipids, phosphonosphingolipids, phosphoglycolipids and phosphosacharolipids.
  • the phospholipids are phosphatidylcholines also called lecithins, i.e. lipids consisting of a choline residue, a phosphate group, a glycerol residue and two fatty acid residues.
  • lecithin also designates phospholipids extracted from living organisms comprising mainly phosphatidylcholines.
  • “Mainly” means a mixture comprising phospholipids of which at least 50% of the compounds are phosphatidylcholines, preferably at least 60%, more preferably at least 70%.
  • the lecithins according to the invention comprise at least 80% of phosphatidylcholine type compounds, or even at least 85%.
  • the phosphatidylcholine content in the phospholipid mixture is at least 90%, at least 92%, at least 95%, or even at least 98%.
  • lecithins are extracted from natural products, such as egg yolks, soybeans, rapeseed, canola, corn or sunflower.
  • Lecithins can be used alone or in combination, with several lecithins of different origin and/or nature then being present in the emulsion.
  • the phospholipid content in the lipid phase of the emulsion according to the invention is between 0.01 and 3% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the phospholipid content is between 0.01 and 2.5% by weight, preferably between 0.01 and 2% by weight, more preferably between 0.01 and 1% by weight. weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the lipid phase of the emulsion comprises between 0.01 and 0.8% by weight of phospholipids, between 0.01 and 0.6% by weight, between 0.01 and 0.5% by weight, between 0.01 and 0.2% by weight, or even between 0.01 and 0.1% by weight of phospholipids relative to the total weight of the emulsion.
  • the lipid phase comprises from 0.01 to 0.09% by weight of phospholipids, more preferably from 0.01 to 0.075% by weight, even more preferably from 0.01 to 0.05% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the phospholipid content is about 0.02% by weight, about 0.03% by weight or about 0.04% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the lipid phase of the emulsion comprises, in addition to phospholipids, triglycerides.
  • triglycerides These compounds are glycerides in which the hydroxyl groups of the glycerol are esterified by fatty acids.
  • the triglycerides are medium-chain triglycerides, i.e. the fatty acid residues comprise from 4 to 22 carbon atoms, preferably from 8 to 22 carbon atoms. It is understood that the hydroxyl groups can be esterified with identical or different fatty acids independently of each other.
  • the triglycerides according to the invention can be simple triacylglycerols or mixed triacylglycerols.
  • the fatty acids of the triglycerides of the emulsion according to the invention are preferably chosen from saturated fatty acids such as capric acid, caprylic acid, palmitic acid, unsaturated fatty acids such as oleic acid, palmitoleic acid, polyunsaturated fatty acids, in particular polyunsaturated omega-3 or omega-6, such as linoleic acid, alpha-linolenic acid, docosahexaenoic acid (DHA) or eicosapentaenoic acid (EPA), and mixtures thereof.
  • saturated fatty acids such as capric acid, caprylic acid, palmitic acid
  • unsaturated fatty acids such as oleic acid, palmitoleic acid
  • polyunsaturated fatty acids in particular polyunsaturated omega-3 or omega-6, such as linoleic acid, alpha-linolenic acid, docosahexaenoic acid (DHA) or eicosap
  • the triglyceride content in the lipid phase of the emulsion is between 0.01 and 5% by weight relative to the total weight of the emulsion. In one embodiment, the triglyceride content is between 0.01 and 3% by weight, preferably between 0.01 and 2% by weight, more preferably between 0.01 and 1% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the lipid phase of the emulsion comprises from 0.02 to 0.8% by weight of triglycerides, preferably from 0.05 to 0.5% by weight and more preferably from 0.1 to 0.3% by weight relative to the total weight of the emulsion, in particular from 0.1 to 0.25% by weight, or from 0.1 to 0.2% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the lipid phase of the emulsion according to the invention comprises between 0.15 and 0.18% by weight of triglycerides relative to the total weight of the emulsion.
  • the lipid phase according to the invention comprises approximately 0.15% by weight of triglycerides, approximately 0.16% by weight, approximately 0.17% by weight, or approximately 0.18% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the lipid phase of the emulsion comprises phospholipids, triglycerides and lipoic acid or its salt.
  • the lipoic acid content or its salt is between 0.005 and 0.02% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the lipoic acid content is between 0.005 and 0.015% by weight, and preferably between 0.008 and 0.012% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the lipoic acid content is approximately 0.009% by weight, approximately 0.01% by weight or approximately 0.011% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the lipid phase of the emulsion does not include any additional surfactants or surfactants that may increase its stability and may be characterized as a “surfactant-free” or “surfactant-free” emulsion.
  • “Surfactant-free” or “surfactant-free” or “surfactant-free” means a surfactant concentration of less than or equal to 0.01% by weight relative to the total weight of the emulsion, or even equal to 0% by weight.
  • Said additional surfactants or surfactants are usual surfactants for the preparation of emulsions, in particular chemical synthesis products, in particular chosen from the list of products authorized by the regulations, such as polysorbates, polyethylene glycols and their derivatives, polyoxyethylene-40-stearate, sorbitan esters, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, polyvinyl alcohols, and polyvinylpyrrolidone polymers.
  • the phospholipids included in the composition of the emulsion according to the invention as defined above, and in particular the lecithins, are not chemical surfactants used as surfactants in the preparation of emulsions in the field of cosmetics or pharmacy. This absence of usual additional chemical surfactants makes it possible to avoid the side effects associated with these products, in particular irritations on the eye or the mucous membranes near the eye.
  • the emulsion according to the invention has a pH ranging from 5.5 to 8.
  • the pH of the emulsion is between 6 and 8 and preferably between 6 and 7.
  • the pH of the emulsion ranges from 6.2 to 7.2, in particular from 6.5 to 6.9.
  • the pH of the emulsion is approximately 6.7.
  • the aqueous phase may also include a buffer, such as a phosphate, borate, acetate or citrate buffer.
  • the buffer is added to the emulsion, and in particular to the aqueous phase, in an amount appropriate to adjust the pH to the desired value.
  • the emulsion according to the invention may also comprise an antioxidant agent, such as lipoic acid or its sodium salt, taurine, vitamin C, vitamin A, vitamin E, vitamin D or riboflavin.
  • an antioxidant agent such as lipoic acid or its sodium salt, taurine, vitamin C, vitamin A, vitamin E, vitamin D or riboflavin.
  • the emulsion according to the invention comprises an antioxidant agent which is lipophilic, in particular lipoic acid or its sodium salt, present in the lipid phase of the emulsion.
  • the presence of the antioxidant agent in the lipid phase is particularly appropriate when the fatty acids of the triglycerides are unsaturated fatty acids, more particularly polyunsaturated.
  • the aqueous phase of the oil-in-water emulsion comprises hyaluronic acid or its salt, optionally crosslinked, dexpanthenol, glycerol and a buffer, preferably a citrate buffer.
  • the aqueous phase comprises 0.01 to 5% hyaluronic acid, preferably crosslinked hyaluronic acid, 1 to 5% dexpanthenol, 0.1 to 5% glycerol, and a citrate buffer, the percentages being expressed by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the aqueous phase comprises 0.01 to 2% hyaluronic acid, preferably cross-linked hyaluronic acid, 1 to 3% dexpanthenol, 0.1 to 2% glycerol, and a citrate buffer, the percentages being expressed by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the aqueous phase comprises 0.01 to 1% hyaluronic acid, preferably cross-linked hyaluronic acid, 0.1 to 2% dexpanthenol, 0.1 to 1% glycerol, and a citrate buffer, the percentages being expressed by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the oil-in-water emulsion also comprises a lipid phase.
  • the lipid phase comprises phospholipids, triglycerides and lipoic acid.
  • the lipid phase comprises 0.01 to 3% phospholipids, 0.01 to 5% triglycerides and 0.005 to 0.02% lipoic acid, the percentages being expressed by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the lipid phase of the emulsion comprises 0.01 to 1% phospholipids, 0.01 to 1% triglycerides, and 0.005 to 0.02% lipoic acid, the percentages being expressed by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the lipid phase comprises 0.01 to 0.1% phospholipids, 0.01 to 0.5% triglycerides, and 0.005 to 0.02% lipoic acid, the percentages being expressed by weight relative to the total weight of the emulsion,
  • the emulsion according to the invention is particularly suitable for topical use in the treatment or prevention of eye conditions.
  • This emulsion must therefore meet specific technical characteristics of ophthalmic compositions.
  • the components must be “compatible with ophthalmic use”, that is to say that they must not, individually or combined in the composition, cause side reactions outside the effect sought by the emulsion.
  • the emulsion must not cause parasitic irritations or allergy-type reactions.
  • the emulsion must in particular be sterile so as not to introduce pathogenic agents likely to cause ophthalmic complications.
  • sterile means the absence of germs within the meaning of the European Pharmacopoeia 2.6.1.
  • ophthalmic compositions include preservatives to prevent or limit contamination.
  • preservatives are quaternary ammoniums, in particular benzalkonium chloride, alkyl-dimethyl-benzylammonium, cetrimide, cetylpyridinium chloride, benzododecinium bromide, benzothonium chloride, cetalkonium chloride, mercurial preservatives, such as phenylmercuric nitrate/acetate/borate, thiomersal, alcoholic preservatives, such as chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethanol, phenylethyl alcohol, carboxylic acids, such as sorbic acid, phenols, in particular methyl/propyl paraben, amidines, such as for example chlorhexidine digluconate, and/or chelating agents such as EDTA alone or in combination with at least one other preservative.
  • quaternary ammoniums in particular benzal
  • the emulsion according to the invention is free of preservatives.
  • the term “free of preservatives” or “without preservatives” means a preservative content of less than or equal to 10 ppm, in particular less than or equal to 1 ppm, or even equal to 0 ppm.
  • the emulsion may comprise at least one preservative, but preferably at a low concentration.
  • the preservative content is less than or equal to 0.1% by weight relative to the total weight of the emulsion, in particular less than or equal to 0.05% by weight, or even less than or equal to 0.01% by weight.
  • the preservative is found in the aqueous phase of the emulsion.
  • the emulsion according to the invention has a low viscosity close to that of water, in particular a dynamic viscosity at a shear rate of 100 s -1 at 25°C, less than or equal to 10' 1 Pa.s.
  • the viscosity of the emulsion is between 1.5.10' 3 and 8.10' 2 Pa.s, and very particularly between 3.10' 3 and 6.10 -2 Pa.s at a shear rate of 100 s -1 .
  • the emulsion according to the invention is particularly suitable for topical use in the treatment or prevention of ophthalmic conditions, in particular in the form of eye drops, preferably of low viscosity as defined above.
  • the emulsion according to the invention may have lacrimimetic properties, that is to say that it has, once deposited at the level of the eye, a structure close to or identical to the lacrimal fluid.
  • the emulsion is hypo-osmolar and has an osmolarity less than or equal to 290 mOsm/L ranging from 210 to 290 mOsm/L.
  • the osmolarity of the emulsion is between 230 and 270 mOsm/L.
  • the emulsion has an osmolarity of approximately 250 mOsm/L.
  • the hypoosmolarity of the emulsion has the advantage of compensating for the hyperosmolarity associated with dry eyes.
  • the osmolarity of the emulsion is adjusted by adding an appropriate amount of salt or polyalcohol, in particular sodium chloride, potassium chloride, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or glycerol, trehalose, erythritol, sorbitol, mannitol.
  • salt or polyalcohol in particular sodium chloride, potassium chloride, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or glycerol, trehalose, erythritol, sorbitol, mannitol.
  • the emulsion comprises at least 90% by weight of water relative to the total weight of the emulsion.
  • the emulsion comprises at least 95% by weight of water, preferably at least 97% by weight, or even at least 99% by weight relative to the total weight of the emulsion.
  • the emulsion according to the invention may also comprise one or more active agents, in particular an active therapeutic agent.
  • the active agent is in particular intended to act on the eye.
  • the active agent in particular for ophthalmic use, may be chosen from antiseptics, antibiotics, anti-inflammatories, anti-allergics, anti-glaucomatous agents, anti-dryness agents, vasoconstrictors, anesthetics, mydriatics, miotics, or diagnostic products and products for the treatment of retinal conditions. It is understood that components having a pharmacological or mechanical activity may be considered.
  • the aqueous phase may comprise compounds promoting the restoration of the aqueous layer of the tear film or tear replacement products.
  • Such compounds are known to those skilled in the art. Examples that may be mentioned include sodium, potassium, calcium, chloride and bicarbonate ions, or a buffer solution, zinc, copper, glutathione, lactoferrin, levocarnitine, resveratrol, ginkgosides, curcuminoids, N-acetylcarnosine, trehalose, agar agar, hydroxypropyl guar, citicoline, homotaurine, carrageenans, chitosan, heparosan, etc.
  • the oil-in-water emulsion according to the invention is an ophthalmic emulsion intended to treat or prevent ophthalmic conditions, in particular dry eyes, allergies and/or inflammations in the eye.
  • the invention therefore relates to an emulsion as defined above for its use in the treatment or prevention of ophthalmic conditions, in particular for the prevention and treatment of dry eyes, allergies and/or inflammations in the eye.
  • the invention also relates to a method of treating an eye condition in a subject which consists in applying to the eye an emulsion as defined above.
  • This emulsion is advantageously applied locally to the eyes.
  • the emulsion according to the invention is thus in the form of an eye drop and is applied in the form of drops according to the usual methods of application of ophthalmic compositions.
  • the size of the applied drops is advantageously less than or equal to 50 pL.
  • the invention further relates to a process for preparing an oil-in-water type emulsion as defined in the description.
  • the preparation of the emulsion is carried out according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • the process for preparing an oil-in-water emulsion according to the invention comprises in particular the following steps: a) Preparing the concentrated lipid phase by emulsifying at least one phospholipid with at least one triglyceride in water, b) Prepare the concentrated aqueous phase by dissolving the hyaluronic acid and the dexpanthenol, c) Mix the concentrated emulsion phase into the concentrated aqueous phase by stirring and check and adjust the pH if necessary, in particular by adding a base or an acid, d) Filter the emulsion
  • Step a) is carried out at a temperature between 50 and 90 °C.
  • the mixing of at least one phospholipid with at least one triglyceride is preferably carried out at a temperature between 40 and 80 °C, and more preferably between 50 and 70 °C.
  • the lipid mixture after addition to an aqueous medium, is emulsified. It undergoes between 1 and 10 cycles at a pressure between 10,000 and 50,000 PSI.
  • the aqueous phase is prepared according to step b).
  • the mixture of hyaluronic acid and dexpanthenol is carried out with stirring at a temperature above 25 °C, preferably above 50 °C.
  • buffer acids and/or bases can be added in order to adjust the pH of the aqueous phase to the desired value.
  • Step c) consists of mixing the two phases described above homogeneously.
  • the filtration in step d) is carried out on a sterilizing filter of 0.22 pm.
  • This filter is notably chosen from filters based on polypropylene (PP), polyethersulfone (PES), polytetrafluoroethylene (PTFE), polyester (PE), polycarbonate (PC) or any other material allowing sterilizing filtration to be carried out.
  • the method further comprises a packaging step, in particular in sterile packaging, and even more particularly in packaging allowing the sterile emulsion to be preserved without preservative.
  • the invention relates to a method for stabilizing an oil-in-water emulsion as defined above, comprising hyaluronic acid in its aqueous phase, in particular an emulsion free of usual surfactants, which comprises the addition of dexpanthenol to the aqueous phase to stabilize the emulsion.
  • An indication of numerical ranges by endpoints is intended to include all numbers within that range (e.g., a recitation of 1 through 5 includes including 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.45, 2.75, 3, 3.80, 4, 4.32, 4.45 and 5).
  • Neovis Total is an oil-in-water emulsion without additional chemical surfactants comprising a triglyceride and a lecithin in its lipid phase and hyaluronic acid and HPMC in its aqueous phase.
  • Emulsion 1 is the reference product Néovis Total.
  • Emulsions 1 to 3 represent compositions of the state of the art, or different from the invention, without dexpanthenol.
  • Emulsions 4 to 6 represent the compositions according to the invention with 2% by weight of dexpanthenol relative to the total weight of the emulsion.
  • Comparison 1 Comparison between Emulsions 1 and 4
  • the stability analysis is carried out using a Lumisizer® device. The results are shown in Figures 1 and 2 respectively.
  • Figure 1 shows a significant phenomenon of opalescence and creaming for the Emulsion of the state of the art.
  • Figure 2 shows a very high stability for composition 4 according to the invention comprising dexpanthenol.
  • the stability analysis is performed using an AccuSizer device.
  • the results are shown in Figure 3.
  • the compositions of Emulsions 1 and 2 are identical except for the hyaluronic acid, linear for Emulsion 1 and cross-linked for Emulsion 2. These two Emulsions do not contain dexpanthenol.
  • the results shown in Figure 3 show essentially identical behavior for the two Emulsions. They confirm that the increase in stability observed for Comparison 1 is indeed due to the presence of dexpanthenol in Emulsion 4.
  • the stability analysis is carried out using a Lumisizer® device under the same conditions as Comparison 1.
  • the compositions of Emulsions 3 and 5 are identical in all respects except for the presence of dexpanthenol for Emulsion 5 according to the invention.
  • the results shown in Figures 4 and 5 respectively show a clear increase in stability for Emulsion 5 according to the invention.
  • the stability analysis is carried out using a Lumisizer® device under the same conditions as Comparison 1.
  • the compositions of Emulsions 5 and 6 are identical in every respect except for the presence of HPMC in composition 5, absent from composition 6.
  • the results shown in Figures 5 and 6, respectively, show that the Emulsions according to the invention, with or without HPMC, have similar stability.

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Abstract

La présente invention concerne une émulsion de type huile dans eau comprenant une phase aqueuse et une phase lipidique. L'émulsion se caractérise par la présence d'une phase aqueuse qui comprend de l'acide hyaluronique réticulé ou son sel, et du dexpanthénol. L'émulsion est particulièrement adaptée pour une utilisation ophtalmologique.

Description

EMULSION DE TYPE HUILE DANS EAU COMPRENANT DE L’ACIDE HYALURONIQUE ET DU DEXPANTHENOL
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention concerne une émulsion de type huile dans eau comprenant une phase aqueuse et une phase lipidique. L’émulsion se caractérise par la présence d’une phase aqueuse qui comprend de l’acide hyaluronique réticulé ou son sel, et du dexpanthénol (également appelé Pantothénol, provitamine B5, D-panthénol). L’émulsion selon l’invention est adaptée pour une utilisation ophtalmologique, en particulier pour le traitement ophtalmique topique.
ETAT DE LA TECHNIQUE
La surface oculaire est un milieu complexe qui assure la transition entre le milieu extérieur et les structures intraoculaires. Les paupières constituent la première ligne de défense de la surface oculaire et participent à l’entretien du film lacrymal qui recouvre l’épithélium conjonctival, notamment grâce aux glandes lacrymales et aux glandes de Meibomius situées dans les paupières inférieures et supérieures.
Le film lacrymal est une fine pellicule larmes. Ce fluide est sécrété en continu à raison de 1 pl/min, et est ainsi renouvelé en permanence.
Le film lacrymal joue plusieurs rôles : il permet de conserver la surface oculaire humide, il est à l’origine de la surface lisse permettant de voir sans distorsion, il protège la cornée et l’épithélium conjonctif des agressions extérieures, et transporte des substances biologiques utiles pour la physiologie de l’œil, dont l’oxygène.
Le film lacrymal est composé de trois couches : une couche lipidique, une couche aqueuse et une couche mucinique. La couche lipidique, d’une épaisseur d’environ 100 pm, est sécrétée par les glandes de Meibomius et permet de stabiliser le film lacrymal. La couche aqueuse riche en eau et nutriments, en enzymes, en agents antibactériens et de cicatrisation, nourrit, hydrate et protège l’épithélium cornéo-conjonctival. Enfin la couche mucinique assure l’ancrage du film lacrymal.
La surface oculaire, et en particulier le film lacrymal, est un composant essentiel pour l’œil et plus généralement pour la vision. L’altération du film lacrymal peut être à l’origine de problèmes plus ou moins graves comme des douleurs au niveau des yeux, des rougeurs, des maux de tête ou encore un trouble de la vision, mais peut aussi être à l’origine de certaines pathologies comme la sécheresse oculaire, le stress visuel, la kératite ou la conjonctivite.
De nombreuses compositions existent dont des substituts lacrymaux, également appelés larmes artificielles. Ces compositions à base de chlorure de sodium, de dérivés cellulosiques ou de carbomères, permettent d’augmenter la viscosité des solutions et d’obtenir une meilleure rémanence. Plus récemment, des compositions de type émulsion lipidique et/ou des solutions à base de hyaluronate ou acide hyaluronique ont été développées (EP 2 560 616, EP 3 231 417, EP 2 3297 626). L’usage de l’acide hyaluronique, y compris réticulé, dans des formulations ophtalmiques est décrit ou suggéré dans l’état de la technique, comme celui du déxpanthénol sans toutefois décrire leur combinaison, notamment pour des formulations sous forme d’émulsion (EP1455803, EP2560616, WO2018/172511 , DE102014203152).
Cependant, il existe un besoin permanent d’améliorer l’efficacité des compositions et notamment leur stabilité, ainsi que de réduire les effets indésirables associés à leur utilisation.
La présente invention a ainsi pour objet une composition qui vise à résoudre tout ou partie de ces problèmes. La composition selon l’invention présente notamment une stabilité améliorée et présente peu ou pas d’inconfort lors de son application au niveau de l’œil par rapport aux compositions de l’état de la technique.
EXPOSE DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet une composition, et plus particulièrement une émulsion de type huile dans eau comprenant une phase aqueuse et une phase lipidique. La phase aqueuse comprend de l’acide hyaluronique ou son sel et du déxpanthénol.
De manière préférée, l’acide hyaluronique est de l’acide hyaluronique réticulé.
Avantageusement, la phase aqueuse comprend en plus du glycérol.
L’émulsion de type huile dans eau comprend aussi une phase lipidique qui comprend notamment des phospholipides et des triglycérides. Avantageusement, la phase lipidique est dépourvue de surfactants. Selon un mode de réalisation, la phase lipidique peut comprendre un antioxydant tel que l’acide lipoïque.
L’invention concerne également l’utilisation de l’émulsion selon l’invention dans le traitement ou la prévention des affections ophtalmiques, en particulier la sécheresse oculaire, les allergies et/ou les inflammations au niveau de l’œil.
DESCRIPTION DES FIGURES
La Figure 1 représente le résultat d’une analyse de stabilité au Lumisizer® de l’émulsion de référence de l’état de la technique, Émulsion 1 , sans déxpanthénol.
La Figure 2 représente le résultat d’une analyse de stabilité au Lumisizer® de l’émulsion 4, selon l’invention.
La Figure 3 représente les résultats comparés d’analyse de l’évolution de la taille des gouttelettes lipidiques des Émulsions 1 et 2, dépourvues de déxpanthénol.
La Figure 4 représente le résultat d’une analyse de stabilité au Lumisizer® de l’émulsion 3, comparative, sans dexpanthénol.
La Figure 5 représente le résultat d’une analyse de stabilité au Lumisizer® de l’émulsion
5, selon l’invention.
La Figure 6 représente le résultat d’une analyse de stabilité au Lumisizer® de l’émulsion
6, selon l’invention.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
L’invention concerne une émulsion de type huile dans eau comprenant une phase aqueuse et une phase lipidique, la phase aqueuse comprenant de l’acide hyaluronique ou son sel et du dexpanthénol.
L’émulsion selon l’invention est une émulsion stable. Selon l’invention, la stabilité physique de la phase lipidique est déterminée par le pourcentage de lumière infrarouge (IR) traversant un échantillon d’émulsion soumis à une force centrifuge (analyse réalisée avec un analyseur de dispersion de type Lumisizer® de la société LUM GmbH, https://lum- france.fr/lumisizer-fr.html). Cet équipement présente un système optique haute performance qui permet d'analyser les vitesses des gouttelettes et particules pour l'étude des phénomènes de crémage et de sédimentation ainsi que leurs distributions granulométriques. Cette technologie par centrifugation permet d’évaluer la stabilité physique des échantillons en conditions accélérées. Les prédictions de stabilité peuvent s’étendre jusqu’à un an.
La stabilité de l’émulsion peut également être analysée par la taille moyenne des gouttelettes lipidiques qui reste constante au cours du temps. La taille moyenne des gouttelettes peut être mesurée au moyen d’appareil de mesure et comptage de particules haute résolution de type AccuSizer®, commercialisé par la société Entegris. Selon l’invention, la stabilité de l’émulsion se traduit par une diminution de la transmission IR de 20% préférentiellement inférieur à 15%, plus préférentiellement inférieure à 10% et/ou par une variation de la taille des gouttelettes lipidiques de 10% préférentiellement de 5%.
Phase Aqueuse
On entend par « émulsion » un mélange hétérogène de deux liquides non miscibles, de préférence finement dispersées l’un dans l’autre. Selon l’invention, l’émulsion est de type huile dans eau, c’est-à-dire que la phase huileuse, appelée aussi phase dispersée, est mélangée uniformément à la phase aqueuse, appelée aussi phase continue.
L’émulsion de type huile dans eau selon l’invention comprend une phase aqueuse et une phase lipidique. La phase aqueuse comprend de l’acide hyaluronique ou son sel et du dexpanthénol.
L’acide hyaluronique est un biopolymère naturel qui se trouve dans le film lacrymal, la cornée externe et l’humeur vitreuse. Ce glycosaminoglycane (GAG), polymère à longue chaine linéaire, comprend des groupements hydrophiles fonctionnels dans sa structure tels que des groupes carboxyles, hydroxyles, et acétamide, ce qui lui permet de créer des liaisons hydrogène avec l’eau. En raison de ses propriétés, l’acide hyaluronique présente des propriétés viscoélastiques, et possède une rétention d’eau élevée. L’acide hyaluronique, par ses propriétés physiologiques et son profil naturel est ainsi employé dans de nombreuses compositions ophtalmiques.
Selon l’invention, la composition, et plus particulièrement la phase aqueuse comprend de l’acide hyaluronique ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci.
Selon un mode de réalisation, l’acide hyaluronique est présent sous forme de hyaluronate de sodium.
Selon l’invention, l’acide hyaluronique a un poids moléculaire compris entre 10 kDa et 10 000 kDa, entre 50 kDa et 10 000 kDa, préférentiellement entre 250 kDa et 5 000 KDa. Dans un autre mode de réalisation, l’acide hyaluronique a un poids moléculaire compris entre 500 kDa et 1 500 kDa. Avantageusement, l’acide hyaluronique selon l’invention a un poids moléculaire d’environ 1000 kDa.
Encore, dans un autre mode de réalisation, l’acide hyaluronique est réticulé.
Selon l’invention, un acide hyaluronique réticulé désigne plusieurs molécules d’acide hyaluronique liées de façon intra moléculaires ou inter moléculaires grâce à des agents de réticulation. Les molécules d’acide hyaluronique natives peuvent avoir un poids moléculaire compris entre 150 kDa et 2000 KDa. Les agents de réticulation utilisés peuvent être de l’éther diglycidylique de 1 ,4-butanediol (BDDE), du divinylsulfone (DVS), chloro-methylpyridinium iodide (CMPI). De tels acides hyaluroniques réticulés sont décrits dans des brevets par exemple dans la demande de brevet WO 2009/077620.
Selon un mode particulier, l’acide hyaluronique réticulé est choisi pour avoir une viscosité cinématique à 25°C inférieure ou égale à 0.5 cm2/s en solution aqueuse à 0.05% en poids.
Les acides hyaluroniques et leurs sels, réticulés ou non sont disponibles dans le commerce, notamment commercialisés par les sociétés Fidia, Contipro, Shiseido, HTL, etc.
L’émulsion comprend de l’acide hyaluronique ou son sel, éventuellement réticulé, avec une teneur allant 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Dans un autre mode de réalisation, la teneur en acide hyaluronique est comprise entre 0,01 et 4% en poids, préférentiellement entre 0,01 et 3% en poids, plus préférentiellement entre 0,01 et 2% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Encore dans un autre mode de réalisation, l’émulsion comprend entre 0,01 et 1 % en poids d’acide hyaluronique, préférentiellement entre 0,01 et 0,5% en poids, plus préférentiellement entre 0,01 et 0,2% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Avantageusement, l’émulsion de type huile dans eau comprend de l’acide hyaluronique ou son sel, éventuellement réticulé, avec une teneur de 0,1 à 0,2% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. La phase aqueuse comprend en plus de l’acide hyaluronique du dexpanthénol.
Le dexpanthénol, aussi appelé panthénol ou provitamine B5, correspond à l’alcool de l’acide pantothénique. Ce composé est notamment connu pour ses propriétés hydratantes et humectantes, et est généralement utilisé pour le traitement de lésions superficielles de la peau et les irritations. Au niveau ophtalmique, le dexpanthénol prévient la sécheresse épithéliale et maintient l’intégrité de la surface oculaire.
Selon l’invention, la phase aqueuse de l’émulsion de type huile dans eau, comprend du dexpanthénol avec une teneur comprise entre 1 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Dans un mode de réalisation, l’émulsion comprend du dexpanthénol avec une teneur allant de 1 à 4% en poids, préférentiellement de 1 à 3%, et plus préférentiellement de 1 ,5 à 3% en poids par rapport au poids total de l’émulsion.
Dans un autre mode de réalisation, l’émulsion, et plus particulièrement la phase aqueuse comprend entre 1 ,5 et 2,8% en poids de dexpanthénol, entre 1 ,6 et 2,7% en poids, entre 1 ,8 et 2,5% en poids, ou entre 1 ,8 et 2,4% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Avantageusement, la phase aqueuse a une teneur en dexpanthénol d’environ 1 ,9% en poids, environ 2% en poids, environ 2,1% en poids ou environ 2,2% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Dans un mode de réalisation préféré, le dexpanthénol est présent avec une teneur d’environ 2% en poids par rapport au poids total de l’émulsion.
L’émulsion de type huile dans eau selon l’invention comprend ainsi une phase aqueuse et une phase lipidique, la phase aqueuse comprenant de l’acide hyaluronique et du dexpanthénol telle que définie ci-dessus. L’acide hyaluronique sous une forme acide ou sous une forme de sel, et peut éventuellement être de l’acide hyaluronique réticulé.
La phase aqueuse, peut en outre comprendre du glycérol.
Selon l’invention, la phase aqueuse de l’émulsion comprend du glycérol avec une teneur comprise entre 0,1 et 5% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Dans un mode de réalisation, la teneur en glycérol est comprise entre 0,1 et 4% en poids, préférentiellement entre 0,1 et 3% en poids, plus préférentiellement entre 0,1 et 2% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Dans un autre mode de réalisation, la teneur en glycérol est comprise entre 0,1 et 1 ,8% en poids, préférentiellement entre 0,1 et 1 ,5% en poids, encore plus préférentiellement entre 0,2 et 1 ,2% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Encore dans un autre mode de réalisation, la phase aqueuse de l’émulsion comprend du glycérol avec une teneur allant de 0,3 à 1 ,2% en poids, de 0,5 à 1 ,2% en poids, de 0,6 à 1 ,1% en poids, de 0,7 à 1 ,1% en poids, ou encore de 0,7 à 1% en poids de glycérol par rapport au poids total de l’émulsion. Avantageusement, la phase aqueuse de l’émulsion de type huile dans eau selon l’invention comprend environ 0,7 % en poids de glycérol, environ 0,8% en poids, environ 0,9% en poids ou environ 1% en poids de glycérol par rapport au poids total de l’émulsion. L’émulsion selon l’invention comprend donc une phase aqueuse telle que définie et une phase lipidique. La phase aqueuse selon un mode de réalisation comprend de l’acide hyaluronique ou son sel, de préférence réticulé, du dexpanthénol et du glycérol. Dans un mode de réalisation, la phase aqueuse comprend entre 0,01 et 5% d’acide hyaluronique ou son sel, entre 1 et 5% de dexpanthénol et entre 0,1 et 5% de glycérol, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Dans un mode de réalisation préféré, l’acide hyaluronique ou son sel se trouve sous une forme réticulée.
Phase Lipidique
L’émulsion selon l’invention de type huile dans eau comprend aussi par définition une phase lipidique. Celle-ci se caractérise par la présence de phospholipides et de triglycérides.
Les phospholipides sont des lipides comprenant un groupe phosphate. On distingue les phospholipides constitués de groupes de sphingosine, aussi appelé sphingénine, d’un acide gras, d’un phosphate et d’un alcool azoté, et les phospholipides constitués de deux acides gras, d’une molécule de glycérol-3-phosphate et d’un alcool azoté.
Les phospholipides peuvent être choisis parmi les phosphoacylglycérides, encore appelés phosphoacylglycérols, les phosphosphingolipides, les phosphonosphingolipides, les phosphoglycolipides et les phosphosacharolipides. Selon l’invention, les phospholipides sont des phosphatidylcholines encore appelé lécithines, c’est-à-dire des lipides constitués d’un résidu de choline, d’un groupe phosphate, d’un résidu glycérol et deux résidus d’acide gras. Selon l’invention, le terme « lécithine » désigne aussi les phospholipides extraits du vivant comprenant majoritairement des phosphatidylcholines. On entend par « majoritairement » un mélange comprenant des phospholipides dont au moins 50% des composés sont des phosphatidylcholines, préférentiellement au moins 60%, plus préférentiellement au moins 70%. Dans un mode de réalisation préféré, les lécithines selon l’invention comprennent au moins 80% de composés de type phosphatidylcholine, voire même au moins 85%. Avantageusement, la teneur en phosphatidylcholine dans le mélange de phospholipides est d’au moins 90%, au moins 92%, au moins 95%, voire même au moins 98%. Bien que les lécithines fassent référence aux phospholipides extraits de produits naturels, il est entendu que des lécithines synthétiques peuvent aussi être employées.
Selon l’invention, les lécithines sont extraites à partir de produits naturels, comme les jaune d’œufs, le soja, le colza, le canola, le maïs ou le tournesol.
Les lécithines peuvent être utilisées seules ou en combinaison, plusieurs lécithines d’origine et/ou de nature différentes étant alors présentes dans l’émulsion.
La teneur en phospholipides dans la phase lipidique de l’émulsion selon l’invention est comprise entre 0,01 et 3% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Selon un mode de réalisation, la teneur en phospholipides est comprise entre 0,01 et 2,5% en poids, préférentiellement entre 0,01 et 2% en poids, plus préférentiellement entre 0,01 et 1 % en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Dans un autre mode de réalisation, la phase lipidique de l’émulsion comprend entre 0,01 et 0,8% en poids de phospholipides, entre 0,01 et 0,6% en poids, entre 0,01 et 0,5% en poids, entre 0,01 et 0,2% en poids, ou même entre 0,01 et 0,1%% en poids de phospholipides par rapport au poids total de l’émulsion. Dans un mode réalisation préféré, la phase lipidique comprend de 0,01 à 0,09% en poids de phospholipides, plus préférentiellement de 0,01 à 0,075% en poids, encore plus préférentiellement de 0,01 à 0,05% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Avantageusement, la teneur en phospholipides est d’environ 0,02% en poids, environ 0,03% en poids ou environ 0,04% en poids par rapport au poids total de l’émulsion.
La phase lipidique de l’émulsion comprend en plus des phospholipides, des triglycérides. Ces composés sont des glycérides dans lesquels les groupes hydroxyle du glycérol sont estérifiés par des acides gras. Selon l’invention les triglycérides sont des triglycérides à chaine moyenne, c’est-à-dire que les résidus d’acides gras comprennent de 4 à 22 atomes de carbone, préférentiellement de 8 à 22 atomes de carbone. Il est entendu que les groupes hydroxyles peuvent être estérifiés avec des acides gras identiques ou différents indépendamment les uns des autres. Ainsi les triglycérides selon l’invention peuvent être des triacylglycérols simples ou des triacylglycérols mixtes. Les acide gras des triglycérides de l’émulsion selon l’invention sont de préférence choisis parmi les acides gras saturés comme l’acide caprique, l’acide caprylique, l’acide palmitique, les acides gras insaturés comme l’acide oléique, l’acide palmitoléique, les acides gras polyinsaturés, en particulier oméga-3 ou oméga-6 polyinsaturés, comme l’acide linoléique, l’acide alpha-linolénique, l’acide docosahexaénoïque (DHA) ou l’acide eicosapentaénoïque (EPA), et leurs mélanges.
La teneur en triglycérides dans la phase lipidique de l’émulsion est comprise entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Dans un mode de réalisation, la teneur en triglycérides est comprise entre 0,01 et 3% en poids, préférentiellement entre 0,01 et 2% en poids, plus préférentiellement entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Dans un autre mode de réalisation, la phase lipidique de l’émulsion comprend de 0,02 à 0,8% en poids de triglycérides, préférentiellement de 0,05 à 0,5% en poids et plus préférentiellement de 0,1 à 0,3% en poids par rapport au poids total de l’émulsion, en particulier de 0,1 à 0,25% en poids, ou de 0,1 à 0,2% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Avantageusement, la phase lipidique de l’émulsion selon l’invention comprend entre 0,15 et 0,18% en poids de triglycérides par rapport au poids total de l’émulsion. En particulier, la phase lipidique selon l’invention comprend environ 0,15% en poids de triglycérides, environ 0,16% en poids, environ 0,17% en poids, ou environ 0,18% en poids par rapport au poids total de l’émulsion.
Dans un mode de réalisation, la phase lipidique de l’émulsion comprend des phospholipides, des triglycérides et de l’acide lipoïque ou son sel. La teneur en acide lipoïque ou son sel est comprise entre 0,005 et0,02% en poids par rapport au poids total de la composition. Dans un autre mode de réalisation, la teneur en acide lipoïque est comprise entre 0,005 et 0,015% en poids, et préférentiellement entre 0,008 et 0,012% en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Avantageusement, la teneur en acide lipoïque est d’environ 0,009% en poids, environ 0,01% en poids ou environ 0,011 % en poids par rapport au poids total de l’émulsion.
La phase lipidique de l’émulsion ne comprend pas d’agents tensioactifs ou surfactants additionnels susceptibles d’en augmenter la stabilité et peut être caractérisée d’émulsion « sans agent tensioactif » ou « exempte de surfactants ». On entend par « dépourvue d’agent tensioactif » ou « sans agent tensioactif » ou « exempte de surfactants », une concentration en agent tensioactifs inférieure ou égale à 0,01% en poids par rapport au poids total de l’émulsion, voire égale à 0% en poids.
Lesdits tensioactifs ou surfactants additionnels sont des agents tensioactifs usuels pour la préparation d'émulsions, en particulier des produits de synthèse chimique, en particulier choisis parmi la liste des produits autorisés par la réglementation, comme les polysorbates, les polyéthylènes glycol et leurs dérivés, le polyoxyéthylène-40-stéarate, les esters de sorbitane, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les alcools polyvinyliques, et les polymères de polyvinylpirrolidone.
Les phospholipides entrant dans la composition de l'émulsion selon l'invention tels que définis précédemment, et en particulier les lécithines, ne sont pas des agents tensioactifs chimiques employés comme agents tensioactifs dans la préparation d'émulsions dans le domaine de la cosmétique ou de la pharmacie. Cette absence d’agents tensioactifs chimiques additionnels usuels permet d’éviter les effets secondaires associés à ces produits, notamment les irritations sur l’œil ou les muqueuses à proximité de l’œil.
Autres Caractéristiques
L’émulsion selon l’invention présente un pH allant de 5,5 à 8. Selon un mode de réalisation, le pH de l’émulsion est compris entre 6 et 8 et préférentiellement entre 6 et 7. Avantageusement, le pH de l’émulsion va de 6,2 à 7.2, notamment de 6,5 à 6.9. En particulier, le pH de l’émulsion est d’environ 6,7.
Afin de maintenir le pH de l’émulsion à une valeur souhaitée, la phase aqueuse peut aussi comprendre un tampon, comme un tampon phosphate, borate, acétate ou citrate. Le tampon est ajouté à l’émulsion, et en particulier à la phase aqueuse, en une quantité appropriée pour ajuster le pH à la valeur souhaitée.
L’émulsion selon l’invention peut aussi comprendre un agent antioxydant, comme l’acide lipoïque ou son sel de sodium, la taurine, la vitamine C, la vitamine A, la vitamine E, la vitamine D ou la riboflavine. Selon la nature chimique de l’agent antioxydant, lipophile ou hydrophile, ce dernier sera dans la phase lipidique ou dans la phase aqueuse. De manière avantageuse, l’émulsion selon l’invention comprend un agent antioxydant qui est lipophile, en particulier l’acide lipoïque ou son sel de sodium, présent dans la phase lipidique de l’émulsion. La présence de l’agent antioxydant dans la phase lipidique est particulièrement appropriée lorsque les acides gras des triglycérides sont des acides gras insaturés, plus particulièrement polyinsaturés.
Dans un mode de réalisation, la phase aqueuse de l’émulsion de type huile dans eau comprend de l’acide hyaluronique ou son sel, éventuellement réticulé, du dexpanthénol, du glycérol et un tampon, de préférence un tampon citrate. Dans un mode de réalisation préféré, la phase aqueuse comprend 0,01 à 5% d’acide hyaluronique, préférentiellement de l’acide hyaluronique réticulé, 1 à 5% de dexpanthénol, 0,1 à 5% de glycérol, et un tampon citrate, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Dans un autre mode de réalisation, la phase aqueuse comprend 0,01 à 2% d’acide hyaluronique, préférentiellement de l’acide hyaluronique réticulé, 1 à 3% de dexpanthénol, 0,1 à 2% de glycérol, et un tampon citrate, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Encore dans un autre mode de réalisation, la phase aqueuse comprend 0,01 à 1 % d’acide hyaluronique, préférentiellement de l’acide hyaluronique réticulé, 0,1 à 2% de dexpanthénol, 0,1 à 1% de glycérol, et un tampon citrate, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de l’émulsion.
L’émulsion de type huile dans eau comprend aussi une phase lipidique. Cette dernière comprend des phospholipides, des triglycérides et de l’acide lipoïque. Dans un mode de réalisation, la phase lipidique comprend 0,01 à 3% de phospholipides, 0,01 à 5% de triglycérides et 0,005 à 0,02% d’acide lipoïque, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Dans un autre mode de réalisation, la phase lipidique de l’émulsion comprend 0,01 à 1% de phospholipides, 0,01 à 1% de triglycérides, et 0,005 à 0,02% d’acide lipoïque, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de l’émulsion. Encore dans un autre mode de réalisation, la phase lipidique comprend 0,01 à 0,1% de phospholipides, 0,01 à 0,5% de triglycérides, et 0,005 à 0,02% d’acide lipoïque, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de l’émulsion,
L’émulsion selon l’invention est particulièrement adaptée pour une utilisation topique dans le traitement ou la prévention des affections oculaires. Cette émulsion doit donc répondre à des caractéristiques techniques spécifiques des compositions ophtalmiques. Les composants doivent être « compatibles avec une utilisation ophtalmique », c’est-à-dire qu’ils ne doivent pas individuellement ou associés dans la composition, provoquer de réactions secondaires en dehors de l’effet recherché par l’émulsion. En particulier, l’émulsion ne doit pas provoquer d’irritations parasites ou de réaction de type allergie.
L’émulsion doit notamment être stérile pour ne pas être apporter d’agents pathogènes susceptibles d’entrainer des complications ophtalmiques. Selon l’invention, le terme « stérile » désigne l’absence de germes au sens de la Pharmacopée Européenne 2.6.1.
De nombreuses compositions ophtalmiques comprennent des agents conservateurs pour éviter ou limiter la contamination. Des exemples d’agents conservateurs sont les ammoniums quaternaires, notamment le chlorure de benzalkonium, l’alkyl-diméthyl- benzylammonium, le cétrimide, le chlorure de cétylpyridinium, le bromure de benzododécinium, le chlorure de benzothonium, le chlorure de cetalkonium, les conservateurs mercuriels, comme le nitrate/acétate/borate phénylmercurique, le thiomersal, les conservateurs alcooliques, comme le chlorobutanol, l’alcool benzylique, le phényléthanol, l’alcool phénylethylique, les acides carboxyliques, tels que l’acide sorbique, les phénols, en particulier méthyl/propyl parabène, les amidines, comme par exemple le chlorhexidine digluconate, et/ou encore des agents chélateur comme l'EDTA seul ou en association avec au moins un autre conservateur.
L’émulsion selon l’invention est dépourvue de conservateur. Par « dépourvue de conservateurs » ou « sans conservateurs », on entend au sens de l’invention une teneur en conservateurs inférieure ou égale à 10 ppm, notamment inférieure ou égale à 1 ppm, voire même égale à 0 ppm.
Selon un autre aspect de l’invention, l’émulsion peut comprendre au moins un agent conservateur, mais de préférence à faible concentration. Dans ce cas, la teneur en agent conservateur est inférieure ou égale à 0,1% en poids par rapport au poids total de l’émulsion, notamment inférieure ou égale à 0,05% en poids, voire même inférieure ou égale à 0,01 % en poids.
Lorsque celui-ci est présent, l’agent conservateur se trouve dans la phase aqueuse de l’émulsion.
De manière avantageuse, l’émulsion selon l’invention a une faible viscosité proche de celle de l’eau, notamment une viscosité dynamique à un taux de cisaillement de 100 s_1 à 25°C, inférieure ou égale à 10'1 Pa.s. Selon un mode de réalisation particulier, la viscosité de l’émulsion est comprise entre 1 ,5.10'3 et 8.10'2 Pa.s, et tout particulièrement entre 3.10'3 et 6.10-2 Pa.s à un taux de cisaillement de 100 s-1.
L’émulsion selon l’invention est particulièrement adaptée pour une utilisation topique dans le traitement ou la prévention des affections ophtalmiques, notamment sous la forme de collyre, de préférence de faible viscosité telle que définie ci-dessus.
L’émulsion selon l’invention peut avoir des propriétés lacrymimétiques, c’est-à-dire qu’elle présente, une fois déposée au niveau de l’œil, une structure proche ou identique au liquide lacrymal. Ainsi, selon l’invention, l’émulsion est hypo-osmolaire et a une osmolarité inférieure ou égale à 290 mOsm/L allant de 210 à 290 mOsm/L. Selon un mode de réalisation, l’osmolarité de l’émulsion est comprise entre 230 et 270 mOsm/L. Avantageusement, l’émulsion a une osmolarité d’environ 250 mOsm/L. L’hypoosmolarité de l’émulsion a pour avantage de compenser l’hyperosmolarité associée à une sécheresse oculaire.
L’osmolarité de l’émulsion est ajustée par l’ajout d’une quantité appropriée en sel ou polyalcool en particulier de chlorure de sodium, de chlorure de potassium, de bicarbonate de sodium, du bicarbonate de potassium ou glycérol, tréhalose, érithritol, sorbitol, mannitol. L’homme du métier saura déterminer la quantité ainsi que le sel à ajouter pour obtenir une émulsion hypoosmolaire telle que définie ci-dessus.
De manière générale, pour une émulsion adaptée à une utilisation topique dans le traitement ou la prévention des affections ophtalmiques, en particulier sous la forme de collyre, l’émulsion comprend au moins 90% en poids d’eau par rapport au poids total de l’émulsion. Selon un mode de réalisation, l’émulsion comprend au moins 95% en poids d’eau, préférentiellement au moins 97% en poids, voire même au moins 99% en poids par rapport au poids total de l’émulsion.
L’émulsion selon l’invention peut en plus comprendre un ou plusieurs agents actifs, notamment un agent thérapeutique actif. L’agent actif est en particulier destiné à agir au niveau de l’œil. L’agent actif, notamment à usage ophtalmique peut être choisi parmi les antiseptiques, les antibiotiques, les anti-inflammatoires, les anti-allergiques, les anti- glaucomateux, les anti-sécheresse, les vasoconstricteurs, les anesthésiques, les mydriatiques, les myotiques, ou encore de produits de diagnostic et des produits pour le traitement des affections rétiniennes. Il est entendu que composants ayant une activité pharmacologique ou mécanique pourront être envisagés.
Il est par ailleurs possible d’ajouter d’autres ingrédients à l’émulsion de l’invention. En particulier, la phase aqueuse peut comprendre des composés favorisant la restauration de la couche aqueuse du film lacrymale ou des produits de suppléance lacrymale. De tels composés sont connus de l’homme du métier. On peut citer par exemple des ions sodium, potassium, calcium, chlorure et bicarbonate, ou encore une solution tampon, le zinc, le cuivre, le glutathion, la lactoferrine, la levocarnitine, le resveratrol, les ginkgosides, les curcuminoïdes, la N-acetylcarnosine, le trehalose, l’agar agar, l’hydroxy propyl guar, la citicoline, l’homotaurine, les carraghenanes, le chitosan, l’heparosan, etc.
Des exemples de formulations selon l’inventions sont donnés dans les Tableaux 1 à 9 ci-après
Tableau 1
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Tableau 2
Figure imgf000013_0002
Tableau 3
Figure imgf000013_0003
Tableau 4
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Tableau 5
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Tableau 6
Figure imgf000014_0002
Tableau 7
Figure imgf000014_0003
Tableau 8
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Tableau 9
Figure imgf000015_0002
Utilisations
L’émulsion de type huile dans eau selon l’invention est une émulsion ophtalmique destinée à traiter ou à prévenir les affections ophtalmiques, en particulier la sécheresse oculaire, les allergies et/ou les inflammations au niveau de l’œil.
L’invention concerne donc une émulsion telle que définie précédemment pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des affections ophtalmiques, en particulier pour la prévention et le traitement de la sécheresse oculaire, des allergies et/ou des inflammations au niveau de l’œil.
L’invention concerne aussi une méthode de traitement d’une affection oculaire chez un sujet qui consiste à appliquer au niveau de l’œil une émulsion telle que définie précédemment.
Cette émulsion est avantageusement appliquée localement au niveau de yeux. L’émulsion selon l’invention se présente ainsi sous la forme d’un collyre et est appliquée sous forme de gouttes selon les méthodes usuelles d’application des compositions ophtalmiques.
La taille des gouttes appliquées est avantageusement inférieure ou égale à 50 pL.
Procédé de Préparation
L’invention concerne par ailleurs un procédé de préparation d’une émulsion de type huile dans eau telle que définie dans la description.
La préparation de l’émulsion se fait selon les méthodes usuelles connues de l’homme du métier. Le procédé de préparation d’une émulsion de type huile dans eau selon l’invention comprend notamment les étapes suivantes : a) Préparer la phase lipidique concentrée en émulsionnant au moins un phospholipide avec au moins un triglycéride dans de l’eau, b) Préparer la phase aqueuse concentrée en dissolvant l’acide hyaluronique et le dexpanthénol, c) Mélanger la phase émulsion concentrée dans la phase aqueuse concentrée par agitation et contrôler et ajuster au besoin le pH, notamment par addition d’une base ou d’un acide, d) Filtrer l’émulsion
L’étape a) est effectuée à une température comprise entre 50 et 90 °C. Le mélange d’au moins un phospholipide avec au moins un triglycéride se fait préférentiellement à une température comprise entre 40 et 80 °C, et plus préférentiellement entre 50 et 70°C. Le mélange lipidique, après ajout dans un milieu aqueux, est émulsionné. Il subit entre 1 et 10 cycles à une pression comprise entre 10000 et 50000 PSI.
En parallèle, la phase aqueuse est préparée selon l’étape b). Le mélange de l’acide hyaluronique et du dexpanthénol est réalisé sous agitation à une température supérieure à 25 °C, préférentiellement supérieure à 50 °C. Au cours de l’étape b), des acides et/ou des bases tampons peuvent être ajoutés afin d’ajuster le pH de la phase aqueuse à la valeur souhaitée.
L’étape c) consiste à mélanger de façon homogène les deux phases décrites précédemment.
Enfin, la filtration à l’étape d) est réalisée sur un filtre stérilisant de de 0,22 pm. Ce filtre est notamment choisi parmi des filtres à base de polypropylène (PP), polyethersulfone (PES), poly tétrafluoroéthylène (PTFE), polyester (PE), polycarbonate (PC) ou tout autre matériau permettant d’effectuer une filtration stérilisante.
Selon une autre variante du procédé, il est possible au cours des étapes d’ajouter un principe actif à usage ophtalmique, ou un agent mécanique entrant dans l’émulsion.
Le procédé comprend en plus une étape de conditionnement, en particulier dans un conditionnement stérile, et encore plus particulièrement dans un conditionnement permettant de conserver l’émulsion stérile sans conservateur.
L’invention concerne un procédé de stabilisation d’une émulsion huile dans eau telle que définie précédemment, comprenant de l’acide hyaluronique dans sa phase aqueuse, en particulier une émulsion dépourvue d’agents tensioactifs usuels, qui comprend l’ajout de dexpanthénol à la phase aqueuse pour stabiliser l’émulsion.
Sauf indication contraire, les pourcentages, teneurs et rapports sont des exprimés en poids (w/w).
Une indication de plages numériques par les points finaux est destinée à inclure tous les nombres inclus dans cette plage (par exemple, une récitation de 1 à 5 comprend notamment 1 , 1 ,25, 1 ,5, 1 ,75, 2, 2,45, 2,75, 3, 3,80, 4, 4,32, 4,45 et 5).
Le terme « environ » est utilisé ici explicitement ou non. Chaque quantité donnée dans la présente description se réfère à la valeur réelle donnée, et à l'approximation de cette valeur donnée qui serait raisonnablement déduite sur la base des compétences ordinaires dans l'art, y compris les équivalents et les approximations dues à l'expérimentation et/ou des conditions de mesure pour cette valeur donnée. En général, le terme « environ » dans le contexte d'une valeur donnée fait référence à ladite valeur et à une plage qui englobe ladite valeur de +/- 5 % de ladite valeur donnée, en particulier de +/- 1 %.
EXEMPLES
Plusieurs émulsions ont été préparées pour comparer leur stabilité en comparaison avec le produit dénommé Neovis Total, commercialisé par la société Horus Pharma, comme produit de référence. Neovis Total est une émulsion huile dans eau sans surfactants chimiques additionnels comprenant un triglycéride et une lécithine dans sa phase lipidique et de l’acide hyaluronique et de l’HPMC dans sa phase aqueuse.
La même phase lipidique a été employée pour toutes les émulsions, les variations portant sur les constituants de la phase aqueuse, comme mentionné ci-après dans le Tableau 10. Les compositions sont préparées pour obtenir les mêmes propriétés de viscosité, d’osmolarité et de pH que la composition de référence. L’Émulsion 1 est le produit de référence Néovis Total. Les Émulsions 1 à 3 représentent des compositions de l’état de la technique, ou différentes de l’invention, sans dexpanthénol. Les Émulsions 4 à 6 représentent les compositions selon l’invention avec 2% en poids de dexpanthénol par rapport au poids total de l’émulsion.
Tableau 10
Figure imgf000017_0001
Le signe - indique l’absence du composant. Le signe + indique la présence du composant. Les mêmes quantités sont employées dans toutes les émulsions qui contiennent un même composant. L’acide hyaluronique réticulé, lorsque présent est employé dans les Émulsions 2 et 4 à 6, dans les mêmes quantités que l’acide hyaluronique linéaire employé dans les Émulsions 1 et 3.
Comparaison 1 - Comparaison entre les Émulsions 1 et 4 L’analyse de stabilité est réalisée au moyen d’un appareil Lumisizer®. Les résultats sont représentés respectivement sur les figures 1 et 2. La figure 1 montre un phénomène important d’opalescence et de crémage pour l’Émulsion de l’état de la technique. Par comparaison, la figure 2 montre une très grande stabilité pour la composition 4 selon l’invention comprenant le dexpanthénol.
Comparaison 2 - Comparaison des Émulsions 1 et 2
L’analyse de stabilité est réalisée au moyen d’un appareil AccuSizer. Les résultats sont représentés sur la figure 3. Les compositions des Émulsions 1 et 2 sont identiques à l’exception de l’acide hyaluronique, linéaire pour l’Émulsion 1 et réticulé pour l’Émulsion 2. Ces deux Émulsions ne comprennent pas de dexpanthénol. Les résultats représentés sur la figure 3 montrent un comportement essentiellement identique pour les deux Émulsions. Ils confirment que l’augmentation de stabilité observée pour la Comparaison 1 provient bien de la présence de dexpanthénol dans l’Émulsion 4.
Comparaison 3 - Comparaison entre les Émulsions 3 et 5
L’analyse de stabilité est réalisée au moyen d’un appareil Lumisizer® dans les mêmes conditions que la Comparaison 1. Les compositions des Émulsions 3 et 5 sont en tout point identiques à l’exception de la présence de dexpanthénol pour l’Émulsion 5 selon l’invention. Les résultats représentés sur les figures 4 et 5 respectivement montrent une nette augmentation de stabilité pour l’Émulsion 5 selon l’invention.
Comparaison 4 - Comparaison entre les Émulsions 5 et 6
L’analyse de stabilité est réalisée au moyen d’un appareil Lumisizer® dans les mêmes conditions que la Comparaison 1. Les compositions des Émulsions 5 et 6 sont en tout point identiques à l’exception de la présence d’HPMC dans la composition 5, absente de la composition 6. Les résultats représentés sur les figures 5 et 6, respectivement, montrent que les Émulsions selon l’invention, avec ou sans HPMC, ont une stabilité similaire.

Claims

REVENDICATIONS
1. Émulsion de type huile dans eau comprenant une phase aqueuse et une phase lipidique, caractérisée en ce que : la phase aqueuse comprend : de l’acide hyaluronique rérticulé ou son sel, et du dexpanthénol.
2. Émulsion selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la teneur en acide hyaluronique rérticulé est comprise entre 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de l’émulsion.
3. Émulsion selon l’une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la teneur en dexpanthénol est comprise entre 1 et 5% en poids par rapport au poids total de l’émulsion.
4. Émulsion selon l’une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la phase aqueuse comprend du glycérol.
5. Émulsion selon la revendication 4, caractérisée en ce que la teneur en glycérol est comprise entre 0,1 à 2% en poids par rapport au poids total de l’émulsion.
6. Émulsion selon l’une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la phase lipidique est exempte de surfactants chimiques.
7. Émulsion selon l’une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la phase lipidique comprend : des phospholipides et des triglycérides.
8. Émulsion selon la revendication 7, caractérisée en ce que la teneur en phospholipides est comprise entre 0,01 à 3% en poids par rapport au poids total de l’émulsion.
9. Émulsion selon l’une des revendications 7 ou 8, caractérisée en ce que les phospholipides sont choisis parmi les lécithines.
10. Émulsion selon l’une des revendications 7 à 9, caractérisée en ce la teneur en triglycérides est comprise entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de l’émulsion.
11. Émulsion selon l’une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la phase lipidique comprend de l’acide lipoïque.
12. Émulsion selon la revendication 11 , caractérisée en ce que la teneur en acide lipoïque est comprise entre 0,005 et 0,02% en poids par rapport au poids total de l’émulsion.
13. Émulsion selon l’une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que la phase aqueuse comprend :
0,01 à 5% en d’acide hyaluronique réticulé,
1 à 5% de dexpanthénol,
0,1 à 5% de glycérol, et un tampon citrate, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition.
14. Émulsion selon l’une des revendications 1 à 13, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des affections ophtalmiques.
15. Émulsion pour son utilisation selon la revendication 14, dont les affections ophtalmiques sont caractérisées en particulier par la sécheresse oculaire, les allergies et/ou les inflammations au niveau de l’œil.
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