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WO2025018810A1 - 동물에 대한 정신질환 또는 행동장애의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

동물에 대한 정신질환 또는 행동장애의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Publication number
WO2025018810A1
WO2025018810A1 PCT/KR2024/010360 KR2024010360W WO2025018810A1 WO 2025018810 A1 WO2025018810 A1 WO 2025018810A1 KR 2024010360 W KR2024010360 W KR 2024010360W WO 2025018810 A1 WO2025018810 A1 WO 2025018810A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
present disclosure
reuptake inhibitor
administered
escitalopram
serotonin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/KR2024/010360
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English (en)
French (fr)
Inventor
안국준
강현희
홍정원
김규혜
지길용
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Geovista Inc
Original Assignee
Geovista Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Geovista Inc filed Critical Geovista Inc
Publication of WO2025018810A1 publication Critical patent/WO2025018810A1/ko
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the present disclosure relates to a composition for preventing or treating mental illness or behavioral disorders in animals, and more particularly, to a composition for preventing or treating mental illness or behavioral disorders in animals by co-administering two or more serotonin agonists.
  • Serotonin is one of the most important neurotransmitters. Serotonin is involved in appetite, sleep, and cognitive regulation, as well as having the most direct effect on mood, anxiety, and well-being. Imbalances in serotonin levels can lead to a number of mental health conditions, including: For example, low levels of serotonin have been linked to depressive symptoms. In addition, conditions such as generalized anxiety disorder (GAD), panic disorder, and social anxiety disorder have also been linked to serotonin dysregulation. Additionally, people with obsessive-compulsive disorder or post-traumatic stress disorder (PTSD) often have imbalances in serotonin levels.
  • GAD generalized anxiety disorder
  • PTSD post-traumatic stress disorder
  • serotonin used in the brain must be produced within it and cannot pass through the blood-brain barrier (BBB), it is difficult to directly control the serotonin concentration in the brain. Instead, indirect methods such as inhibiting the reuptake of serotonin are used to treat serotonin-related mental disorders.
  • mental disorders or behavioral disorders are difficult to determine simply by the level of serotonin in the brain alone, and are determined by the type of mental disorder or behavioral disorder and biological/social factors according to the animal species, so it may be difficult to select an appropriate serotonin-regulating drug.
  • Separation anxiety is caused by the fear of being separated from a person, such as a parent or caregiver. It can often be expressed as distress, crying, or clinging behavior when faced with the possibility of being separated from the parent or caregiver. This condition is often seen in human babies and children, but can also be common in companion animals such as dogs.
  • Separation anxiety in companion animals can be very distressing to their owners, and treatment or relief is essential.
  • Veterinary approaches to managing separation anxiety in companion animals may include a combination of behavior modification, environmental changes, and potential medications, but the effectiveness of medications is limited.
  • the present disclosure seeks to prevent or treat mental illness or behavioral disorders by co-administering a serotonin reuptake inhibitor (SRI).
  • SRI serotonin reuptake inhibitor
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating a mental illness or behavioral disorder in an animal comprising a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) and a serotonin antagonist-reuptake inhibitor (SARI) as active ingredients.
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
  • SARI serotonin antagonist-reuptake inhibitor
  • the selective serotonin reuptake inhibitor may be a pharmaceutical composition comprising at least one of fluoxetine, sertraline, paroxetine, citalopram, escitalopram, fluvoxamine, vilazodone, or vortioxetine.
  • the serotonin reuptake inhibitor may be a pharmaceutical composition comprising at least one of Trazodone or Nefazodone.
  • the selective serotonin reuptake inhibitor is Escitalopram
  • the Escitalopram may be a pharmaceutical composition formulated to be administered to a subject at a dosage of 0.5 mg/kg.
  • the serotonin reuptake inhibitor is trazodone
  • the trazodone may be a pharmaceutical composition formulated to be administered to a subject at a dosage of 2 mg/kg.
  • the selective serotonin reuptake inhibitor may be formulated to be administered to a subject at a dose of 0.5 mg/kg
  • the serotonin antagonist-reuptake inhibitor may be a pharmaceutical composition formulated to be administered to a subject at a dose of 2 mg/kg.
  • the mental illness or behavioral disorder in the animal may include anxiety disorder toward companion animals, and the companion animals may be dogs or cats.
  • the pharmaceutical composition may be characterized by further comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method of preventing or treating a mental illness or behavioral disorder in an animal other than a human may comprise administering a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) and a serotonin antagonist-reuptake inhibitor (SARI).
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
  • SARI serotonin antagonist-reuptake inhibitor
  • the selective serotonin reuptake inhibitor may include at least one of fluoxetine, sertraline, paroxetine, citalopram, escitalopram, fluvoxamine, vilazodone, or vortioxetine.
  • the serotonin reuptake inhibitor is escitalopram, and the escitalopram can be administered to the subject at a dose of 0.5 mg/kg.
  • the serotonin reuptake inhibitor is trazodone, and the trazodone can be administered to the subject at a dose of 2 mg/kg.
  • the selective serotonin reuptake inhibitor can be formulated to be administered to the subject at a dose of 0.5 mg/kg
  • the serotonin antagonist-reuptake inhibitor can be formulated to be administered to the subject at a dose of 2 mg/kg.
  • the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) and the serotonin antagonist-reuptake inhibitor (SARI) can be co-administered to a subject.
  • the mental illness or behavioral disorder in the animal may include anxiety disorder toward companion animals, and the companion animals may be dogs or cats.
  • Figures 1a to 1d are LC-MS/MS chromatograms of the beagle dog plasma, escitalopram lower limit of quantification (LLOQ), upper limit of quantification (ULOQ), and 30 minutes after administration on day 1, respectively.
  • Figures 2a to 2d are LC-MS/MS chromatograms of the beagle dog plasma, trazodone lower limit of quantification (LLOQ), upper limit of quantification (ULOQ), and 30 minutes after administration on the first day, respectively.
  • Figure 3 shows the pharmacokinetic results of oral administration of 0.5 mg/kg of escitalopram oxalate, showing the plasma concentration of escitalopram over the experimental period.
  • Figure 4 shows the pharmacokinetic results of oral administration of 2 mg/kg of trazodone HCL, showing the plasma concentration of trazodone according to the experimental period.
  • a composition for preventing, treating, improving or alleviating mental illness or behavioral disorder comprising a serotonin reuptake inhibitor (SRI) as an active ingredient.
  • SRI serotonin reuptake inhibitor
  • Serotonin reuptake inhibitors may be intended for co-administration.
  • a composition according to one embodiment of the present disclosure may include at least one of a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI); and a Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor (SARI).
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
  • SARI Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor
  • Selective serotonin reuptake inhibitors can relieve symptoms of depression and selectively prevent serotonin from being reabsorbed into neurons.
  • the selective serotonin reuptake inhibitors can include at least one of fluoxetine, sertraline, paroxetine, citalopram, escitalopram, fluvoxamine, vilazodone, or vortioxetine.
  • Fluoxetine Prozac or Oxactin is the most well-known SSRI, often used to treat major depressive disorder, obsessive-compulsive disorder (OCD), and panic disorder.
  • Sertraline Lustral
  • Paroxetine is used to treat depression, anxiety disorders, and menopausal symptoms. It may help improve mood, sleep, appetite, and energy levels, and restore interest in daily life.
  • Citalopram is another SSRI used to treat depression, and may increase feelings of well-being and energy levels.
  • Escitalopram is an SSRI used to treat depression and generalized anxiety disorder, and may help reduce irritability and improve energy levels.
  • Fluvoxamine Fluvoxamine (Faverin) is primarily used to treat obsessive-compulsive disorder (OCD) and may help reduce persistent, unwanted thoughts (obsessions) and urges to perform repetitive tasks (compulsions).
  • Vilazodone Viibryd
  • vortioxetine Bostioxetine
  • Serotonin antagonist-reuptake inhibitors block the reuptake of serotonin and can act as antagonists at specific serotonin receptors. They are used to treat major depressive disorder and may also be used for insomnia due to their sedative effects. SARIs may include at least one of trazodone or nefazodone.
  • Trazodone is mainly used to treat major depressive disorder by blocking the reuptake of serotonin, and is known to have a sedative effect, so it can be prescribed for insomnia and anxiety disorders.
  • Nefazodone is a phenylpiperazine compound that can have a similar effect to the above trazodone.
  • composition according to one embodiment of the present disclosure may further comprise a tricyclic antidepressant (TCA) capable of increasing serotonin and norepinephrine levels in the brain.
  • TCA tricyclic antidepressant
  • the tricyclic antidepressant (TCA) may comprise at least one of amitriptyline or nortriptyline.
  • a composition according to one embodiment of the present disclosure may be for a mental illness or behavioral disorder in a human or animal.
  • the above mental illness or behavioral disorder may be an anxiety disorder and may occur in animals or humans.
  • the mental illness or behavioral disorder for the companion animal may include separation anxiety. Separation anxiety can occur in other companion animal species, but is a common problem in canines.
  • anxiety can occur in response to threatening or stressful situations, but it differs from various human anxiety disorders in that it can occur in dogs when they are left alone and separated from the person with whom they have formed an attachment relationship.
  • this separation anxiety the dog can suffer excessive distress and exhibit a variety of behaviors that may be considered abnormal or indicative of mental illness.
  • separation anxiety in dogs can cause destructive behavior, excessive barking, or howling.
  • this separation anxiety can occur not only in dogs but also in other animals. Animals can feel at least one emotion of fear, fear, or depression along with separation anxiety, and can additionally show at least one symptom of obsessive behavior, depression, cognitive dysfunction, or aggression.
  • Animals that suffer from phobias or fears may develop intense fears or phobias of certain things, such as thunderstorms, fireworks, or certain people or animals, and this fear may cause the animal to display behaviors such as hiding, trembling, or trying to escape.
  • OCD obsessive-compulsive disorder
  • Some animals may experience symptoms of depression, such as decreased activity, loss of interest in activities they used to enjoy, decreased food intake or changes in sleep patterns, may develop cognitive dysfunction syndrome (CDS), or may become aggressive.
  • CDS cognitive dysfunction syndrome
  • the formulation of the pharmaceutical composition of the present disclosure may be variously prepared by mixing with the pharmaceutically acceptable carriers described above.
  • for oral administration it can be manufactured in the form of tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, etc.
  • for injections it can be manufactured in the form of unit dose ampoules or multiple doses.
  • it can be formulated in the form of solutions, suspensions, tablets, capsules, sustained-release preparations, etc.
  • examples of carriers, excipients and diluents suitable for formulation include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil.
  • fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, fragrances, emulsifiers and preservatives may be additionally included.
  • a "pharmaceutically effective amount” refers to a sufficient amount of an agent to provide a desired biological result. That result may be a reduction and/or alleviation of signs, symptoms, or causes of a disease, or any other desired alteration in a biological system.
  • an “effective amount” for therapeutic use is the amount of a compound disclosed herein required to provide a clinically significant reduction in a disease.
  • An appropriate “effective” amount in any individual case can be determined by one of skill in the art using routine experimentation. Accordingly, the expression “effective amount” generally refers to an amount of an active agent that has a therapeutic effect.
  • the formulation of the compound administered as described above in the present disclosure is not particularly limited, and may be administered as a solid formulation, a liquid formulation, or an aerosol formulation for inhalation, and may be administered as a solid formulation intended to be converted into a liquid formulation for oral or parenteral administration immediately before use, and may be formulated and administered in the form of, for example, oral formulations such as powders, granules, capsules, tablets, and aqueous suspensions, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, but is not limited thereto.
  • oral formulations such as powders, granules, capsules, tablets, and aqueous suspensions, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, but is not limited thereto.
  • the routes of administration of the pharmaceutical compositions of the present disclosure include, but are not limited to, oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, enteral, topical, sublingual, or rectal.
  • Oral administration in animals works very similarly to the human process, involving the animal ingesting a substance through the mouth and then processing it in the digestive system. Oral administration in animals is commonly used because of its non-invasive nature. Each of these forms can be tailored to the specific needs of the drug and the preferences of the animal.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may vary depending on several factors including the activity of the specific compound used, age, body weight, general health, sex, dosage, time of administration, route of administration, excretion rate, drug combination, and severity of the specific disease to be prevented or treated, and the dosage of the pharmaceutical composition may vary depending on the patient's condition, body weight, degree of disease, drug form, route of administration, and period of time, but may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • compositions of the present disclosure may be used alone or in combination with methods using additional behavioral therapies, hormonal treatments, chemotherapy, and biological response modifiers.
  • Trazodone HCl is a drug of the SARI (Serotonin anatagonist and reuptake inhibitor) series and is mainly used to induce sedation in companion animals.
  • SARI Serotonin anatagonist and reuptake inhibitor
  • Trazodone HCl is a drug of the SARI (Serotonin anatagonist and reuptake inhibitor) series and is mainly used to induce sedation in companion animals.
  • SARI Strerotonin anatagonist and reuptake inhibitor
  • peak areas were calculated as integers
  • peak area ratios were calculated as four decimal places
  • concentration, retention time (RT), accuracy, and pharmacokinetic parameters were calculated as two decimal places.
  • an experiment was conducted to confirm the effect of combined administration on separation anxiety in dogs.
  • the experiment may be to repeatedly administer a test substance orally using a male beagle dog.
  • the experiment may be to collect blood from the beagle dog according to a schedule to perform a comparative evaluation of the body dynamics of the drug.
  • beagles are widely used in pharmacodynamic-related tests, and abundant test basic data have been accumulated, making it easy to interpret and evaluate test results, so they may be suitable for adoption as test dogs.
  • three non-naive male beagle dogs for testing produced by an external institution were raised in a breeding room with environmental conditions of temperature 23 ⁇ 3°C, relative humidity 50 ⁇ 20%, ventilation frequency 10 to 15 times/hour, lighting 12 hours, and illumination intensity 150 Lux.
  • food and water were fed freely, and the drinking water bottle was replaced three times a week.
  • the test substances were prepared by dissolving Escitalopram oxalate and Trazodone HCL in distilled water at doses of 0.5 mg/kg and 2 mg/kg, respectively.
  • the administration volume was administered at a volume of 5 mL/kg.
  • Escitalopram oxalate and Trazodone HCL can be dissolved in 35 mL of distilled water and administered.
  • the test group was administered orally using a feeding tube at a determined dose and volume in a non-fasting state.
  • the administration was performed a total of 4 times over 4 days.
  • blood collection was performed at set times for each administration day.
  • blood collection was performed 30 minutes before administration on the first day, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, and 8 hours after administration on the first day, respectively.
  • blood collection was performed before administration on the second day (24 hours after administration on the first day), before administration on the third day (48 hours after administration on the first day), and before administration on the fourth day (72 hours after administration on the first day), and after administration on the fourth day, blood collection was performed 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, and 8 hours, respectively.
  • 1 mL of blood was collected at a time, placed in a tube treated with Na-heparin, an anticoagulant, and mixed well.
  • the blood was centrifuged at 4°C and 5,000 rpm for 10 minutes to separate the plasma, and about 30 ⁇ L +30 ⁇ L + of the separated plasma was pooled into tubes labeled with the animal number and the blood collection time and stored in an ultra-low temperature freezer (about -80°C).
  • general symptoms such as body weight and clinical symptoms were observed during the test period after administration.
  • no statistically significant weight loss and clinical symptoms were found during the test period, and no adverse effects were observed due to administration of the test substance.
  • LC-MS/MS liquid chromatography-mass spectrometry
  • a standard plasma was prepared for LC-MS/MS analysis.
  • a test substance standard solution (Working solution) was diluted with blood plasma that had been frozen and stored at -80° C., to prepare a standard plasma such that the concentrations of each test substance in the plasma were 0, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, and 1000 ng/mL, respectively.
  • an internal standard may be used to improve the accuracy of LC-MS/MS.
  • an internal standard is a substance of known concentration that has similar physical and chemical properties to a test substance, operates together with the test substance in the analysis sample, and may be used to correct errors caused by various variables such as differences in samples, differences in injection amounts, and variations in analysis equipment during the analysis process.
  • chlorpromazine may be used as an internal standard.
  • 10 ⁇ L of each standard plasma was placed in a test tube, and 100 ⁇ L of a 500 ng/mL acetonitrile solution of chlorpromazine selected as an internal standard was added thereto, and additionally 400 ⁇ L of acetonitrile was added thereto.
  • vortex mixing was performed for 10 seconds, and then centrifugation was performed at 13,000 rpm for 5 minutes.
  • 5 ⁇ L of the centrifugation supernatant was injected into Agilent1200LC + 4000 Qtrap to perform LC-MS/MS.
  • a quantitatively reliable concentration interval can be defined according to one embodiment.
  • the limit of quantitation is set as a concentration satisfying the conditions of a signal-to-noise ratio (S/N ratio) of 10 or more on a chromatogram, a precision of 20% or less, and an accuracy of 80 to 120%, and when detected at a concentration below the lower limit of quantitation (ULOQ), it is expressed as BQL (Below Quantitation Limit).
  • S/N ratio signal-to-noise ratio
  • UEOQ lower limit of quantitation
  • a calibration curve is created using peak areas obtained from LC-MS/MS performance.
  • the peak area may be proportional to the concentration of the substance.
  • the peak area of the test substance may be compared with the peak area of an internal standard substance of known concentration to obtain a peak area ratio.
  • Tables 1 and 2 show the results of creating calibration curves for escitalopram and trazodone using standard plasma, respectively, according to one embodiment of the present disclosure.
  • the nominal concentration can be a variety of concentrations of a standard material made for creating a calibration curve.
  • the nominal concentration can include 0, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, and 1000 ng/mL.
  • the accuracy of the analysis can be calculated through the difference between the measured concentration calculated using the peak area and the nominal concentration. In the results corresponding to Tables 1 and 2 according to one embodiment of the present disclosure, the accuracy was found to satisfy the acceptance criterion of within ⁇ 15% ( ⁇ 20% in case of the lower limit of quantitation) of the nominal concentration.
  • data can be plotted by setting the X-axis as the nominal concentration of the standard substance and the Y-axis as the peak area ratio for each concentration.
  • a straight line equation reflecting each pair of nominal concentration and peak area ratio can be obtained through linear regression analysis.
  • the straight line equation is
  • the correlation coefficient (R) can be a coefficient that numerically represents the degree of a specific correlation to express the statistical relationship between two variables. For example, the closer the absolute value of the correlation coefficient is to 1, the stronger the correlation can be, and the higher the linearity of the calibration curve can be evaluated.
  • the weight may be a value applied to each data value in linear regression analysis.
  • the weight may be 1/x.
  • weights are applied to data values in a low-concentration section, thereby reducing errors in the low-concentration section.
  • concentration range is wide
  • the weights of high-concentration data points are reduced, so that they do not have an excessive influence on the overall regression analysis, and thus may be suitable for balancing the overall data.
  • 10 ⁇ L of each sample plasma was placed in a test tube, 100 ⁇ L of a 500 ng/mL acetonitrile solution of chlorpromazine selected as an internal standard was added, and 400 ⁇ L of an acetonitrile solution was additionally added.
  • vortex mixing was performed for 10 seconds and then centrifugation was performed at 13,000 rpm for 5 minutes.
  • 5 ⁇ L of the centrifugation supernatant was injected into an Agilent1200LC + 4000 Qtrap to perform LC-MS/MS.
  • the peak areas of the test substance and the internal standard in each sample were obtained from the resulting chromatogram.
  • Figures 1a to 1d are LC-MS/MS chromatograms of the beagle dog plasma, escitalopram oxalate lower limit of quantification (LLOQ), upper limit of quantification (ULOQ), and 30 minutes after administration on day 1, respectively.
  • Figures 2a to 2d are LC-MS/MS chromatograms of the beagle dog plasma, trazodone HCL lower limit of quantification (LLOQ), upper limit of quantification (ULOQ), and 30 minutes after administration on the first day, respectively.
  • the peak area ratio for the internal standard was obtained from the peak area of each sample. In one embodiment of the method of the present disclosure, the peak area ratio was substituted into the calibration curve obtained using the standard plasma to calculate the test substance concentration of each sample. In one embodiment, the average of three values for each experimental subject can be obtained for each test substance and administration time. Table 5 shows the results of calculating the average concentration of each sample according to one embodiment of the present disclosure.
  • the unit of the measured plasma concentration is ng/mL
  • FIGS. 3 and 4 are graphs plotting this concentration over time.
  • AUC last may be the area under the curve until the last measurement time.
  • the area under the curve (AUC) is a value obtained by integrating the blood concentration of the test substance over time, and may reflect the exposure time of the drug in the body.
  • AUC inf may be a value of the area under the curve obtained by extrapolating the x-axis to infinity and integrating it, and may reflect the exposure in the body until the test substance is completely excreted.
  • C max may be the maximum blood concentration. For example, this may be the blood concentration at which the test substance is absorbed into the body and then reaches the maximum.
  • T max may be the time to reach the maximum blood concentration.
  • T max may be the time for the concentration of the test substance to reach the maximum blood concentration, C max .
  • Vz/F can be the ratio of volume of distribution to bioavailability.
  • Vz can represent the volume through which a drug is distributed in the body.
  • F can be bioavailability.
  • F can reflect the physiological effect exhibited by a certain amount of the drug.
  • Vz/F can represent the volume of distribution in the body when administered orally.
  • Cl/F can be the ratio of clearance to bioavailability.
  • Cl is clearance and can represent the rate at which a test substance is eliminated from the body.
  • t 1/2 can be the elimination half-life.
  • the elimination half-life can mean the time it takes for the blood concentration of the test substance to decrease by half.
  • the elimination half-life can represent how long a test substance is maintained in the body.
  • the pharmacokinetic parameters of escitalopram and trazodone were obtained as shown in Table 6.
  • the times to reach the maximum blood concentration (T max ) on the first day after co-administration of escitalopram and trazodone were 1.67 hours and 0.25 hours, respectively, and the times to reach the maximum blood concentration on the fourth day after a total of four administrations were 2.67 hours and 0.92 hours, respectively, effectively reaching the maximum concentration within a short period of time.
  • the accumulation ratio according to oral co-administration of escitalopram and trazodone was calculated as shown in Table 7.
  • the accumulation ratio can be calculated for C max and AUC, respectively.
  • AR Cmax may be the ratio of the peak blood concentration on day 4 to the peak blood concentration (C max ) on day 1.
  • it could be the ratio of AUC last on day 4 to AUC last on day 1.
  • the method according to one embodiment of the present disclosure exhibited an AR Cmax of 1.07 and an AR AUC of 1.15 for escitalopram, and an AR Cmax of 0.89 and an AR AUC of 1.00 for trazodone, indicating that there was no accumulation pattern in the body for both escitalopram and trazodone.
  • oral administration of escitalopram according to one embodiment of the present disclosure exhibited a peak blood concentration similar to administration of 5 mg to 10 mg in humans.
  • oral administration of escitalopram according to one embodiment of the present disclosure exhibited elimination half-lives of 4.08 hours and 3.11 hours (Table 6), and no accumulation pattern in the body was observed (Table 7).
  • trazodone HCl reached peak blood concentration within a short period of time, approximately 30 minutes after administration.
  • blood concentrations were sustained for 8 hours between blood concentrations of 130 ng/ml and 2 ug/ml, which are known to be a therapeutic dose range in humans ( Figure 4).
  • it exhibited an elimination half-life of 5 hours (Table 6) and did not exhibit an accumulation pattern in the body, similar to oral administration of escitalopram (Table 7).
  • It can be used to prevent or treat mental illness or behavioral disorders in animals.

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Abstract

본 개시의 일 실시예에 따라, 동물에 대한 정신질환 또는 행동장애의 예방 또는 치료용 조성물이 개시된다. 조성물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)를 포함할 수 있다. 대표도는 도 3일 수 있다.

Description

동물에 대한 정신질환 또는 행동장애의 예방 또는 치료용 조성물
본 개시(disclosure)는 동물에서 나타나는 정신질환 또는 행동장애를 예방 또는 치료하기 위한 조성물에 관련된 것으로, 구체적으로는 2 이상의 세로토닌 작용제를 병용투여하여 동물에서 나타나는 정신질환 또는 행동장애를 예방 또는 치료하기 위한 조성물에 관련된 것이다.
세로토닌(serotonin)은 중요한 신경 전달 물질 중 하나이다. 세로토닌은 식욕, 수면 및 인지 조절에 관계될 뿐 아니라, 기분, 불안 및 행복에 가장 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 세로토닌 수치의 불균형은 다음과 같은 여러 정신 건강 상태로 이어질 수 있다. 예를 들어, 낮은 수준의 세로토닌은 우울 증상과 관련이 있다. 또한, 일반적인 불안 장애(GAD; generalized anxiety disorder), 공황 장애 및 사회 불안 장애와 같은 상태도 세로토닌 조절의 이상과 관련이 있다. 또한, 강박 장애 또는 외상 후 스트레스 장애(PTSD)가 있는 사람들은 종종 세로토닌 수치의 불균형을 보인다.
하지만, 뇌에서 사용되는 세로토닌은 그 안에서 생성되어야 하고, 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과할 수 없으므로, 뇌의 세로토닌 농도를 직접적으로 조절하기는 어렵다. 대신, 세로토닌 관련 정신질환을 치료하기 위해서는 세로토닌의 재흡수를 억제하는 등의 간접적인 방식이 사용된다. 그러나, 정신질환 또는 행동장애는 단순히 뇌의 세로토닌 수준 하나만으로는 결정되기 어렵고, 상기 정신질환 또는 행동장애의 종류 및 동물 종에 따른 생물학적/사회적 요소에 따라 결정되는 바, 적절한 세로토닌 조절 약물의 선택이 어려울 수 있다.
한편, 분리불안은 부모나 보호자와 같은 사람으로부터 멀어지는 것에 대한 두려움에 의해 발생한다. 이러한 부모나 보호자와 분리될 가능성에 직면했을 때 괴로움, 울음 또는 매달리는 행동으로 자주 나타날 수 있다. 이 상태는 인간 아기와 어린이에게서 자주 볼 수 있지만, 개와 같은 반려동물에도 흔하게 나타날 수 있다.
반려동물의 분리불안은 주인에게 큰 불편감을 끼칠 수 있어, 치료 내지 완화가 필수적이다. 반려동물의 분리 불안을 관리하기 위한 수의학적 접근 방식에는 행동 수정, 환경 변화 및 잠재적인 약물의 조합이 포함될 수 있는데, 약물의 효과가 제한적인 문제점이 있다.
상기 문제를 해결하기 위하여, 본 개시는 세로토닌 재흡수 억제제(SRI)를 병용투여 하여, 정신질환 또는 행동장애를 예방 또는 치료하고자 한다.
본 개시내용의 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)를 유효성분으로 포함하는, 동물에 대한 정신질환 또는 행동장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 플루옥세틴(Fluoxetine), 세르트랄린(Sertraline), 파록세틴(Paroxetine), 시탈로프람(Citalopram), 에스시탈로프람(Escitalopram), 플루복사민(Fluvoxamine), 빌라조돈(Vilazodone) 또는 보티옥세틴(Vortioxetine) 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물일 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 트라조돈(Trazodone) 또는 네파조돈(Nefazodone) 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물일 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 에스시탈로프람(Escitalopram)이고, 상기 에스시탈로프람은 0.5mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되기 위하여 제형화되는 약학적 조성물일 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 트라조돈(Trazodone)이고, 상기 트라조돈은 2mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되기 위하여 제형화되는 약학적 조성물일 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 0.5mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되기 위하여 제형화되며, 상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 2mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되기 위하여 제형화되는 약학적 조성물일 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 동물에 대한 정신질환 또는 행동장애는 반려동물에 대한 불리불안증을 포함할 수 있고, 상기 반려동물은 개 또는 고양이일 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 인간을 제외한 동물에 대한 정신질환 또는 행동장애를 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 플루옥세틴(Fluoxetine), 세르트랄린(Sertraline), 파록세틴(Paroxetine), 시탈로프람(Citalopram), 에스시탈로프람(Escitalopram), 플루복사민(Fluvoxamine), 빌라조돈(Vilazodone) 또는 보티옥세틴(Vortioxetine) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 트라조돈(Trazodone) 또는 네파조돈(Nefazodone) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 에스시탈로프람이고, 상기 에스시탈로프람은 0.5mg/kg의 용량으로 대상체에 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 트라조돈(Trazodone)이고, 상기 트라조돈은 2mg/kg의 용량으로 대상체에 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 0.5mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되기 위하여 제형화되며, 상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 2mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되기 위하여 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 대상체에 병용 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 의하면, 상기 동물에 대한 정신질환 또는 행동장애는 반려동물에 대한 불리불안증을 포함할 수 있고, 상기 반려동물은 개 또는 고양이일 수 있다.
본 개시의 약물을 통하여, 반려동물에서 나타나는 정신질환 또는 행동장애를 효과적으로 예방하거나 치료할 수 있다.
한편, 본 개시에서 얻을 수 있는 효과는 이상에서 언급한 효과로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 개시가 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도1a 내지 도1d는 각각 비글 실험견 공혈장, 에스시탈로프람 정량한계 하한(LLOQ), 정량한계 상한(ULOQ) 및 제1일차 투여 후 30분의 샘플의 LC-MS/MS 크로마토그램이다.
도2a 내지 도2d는 각각 비글 실험견 공혈장, 트라조돈 정량한계 하한(LLOQ), 정량한계 상한(ULOQ) 및 제1일차 투여 후 30분의 샘플의 LC-MS/MS 크로마토그램이다.
도3은 에스시탈로프람 옥살레이트 0.5mg/kg 경구투여시의 약동학적 결과로, 실험기간에 따른 에스시탈로프람의 혈장 중 농도를 도시한다.
도4는 트라조돈 HCL 2mg/kg 경구투여시의 약동학적 결과로, 실험기간에 따른 트라조돈의 혈장중 농도를 도시한다.
다양한 실시예들이 설명된다. 본 명세서에서, 다양한 설명들이 본 개시의 이해를 제공하기 위해서 제시된다. 그러나, 이러한 실시예들은 이러한 구체적인 설명 없이도 실행될 수 있음이 명백하다.
더불어, 용어 "또는"은 배타적 "또는"이 아니라 내포적 "또는"을 의미하는 것으로 의도된다. 즉, 달리 특정되지 않거나 문맥상 명확하지 않은 경우에, "X는 A 또는 B를 이용한다"는 자연적인 내포적 치환 중 하나를 의미하는 것으로 의도된다. 즉, X가 A를 이용하거나; X가 B를 이용하거나; 또는 X가 A 및 B 모두를 이용하는 경우, "X는 A 또는 B를 이용한다"가 이들 경우들 어느 것으로도 적용될 수 있다. 또한, 본 명세서에 사용된 "및/또는"이라는 용어는 열거된 관련 아이템들 중 하나 이상의 아이템의 가능한 모든 조합을 지칭하고 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, "포함한다" 및/또는 "포함하는"이라는 용어는, 해당 특징 및/또는 구성요소가 존재함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 다만, "포함한다" 및/또는 "포함하는"이라는 용어는, 하나 이상의 다른 특징, 구성요소 및/또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 달리 특정되지 않거나 단수 형태를 지시하는 것으로 문맥상 명확하지 않은 경우에, 본 명세서와 청구범위에서 단수는 일반적으로 "하나 또는 그 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
그리고, "A 또는 B 중 적어도 하나"이라는 용어는, "A만을 포함하는 경우", "B 만을 포함하는 경우", "A와 B의 구성으로 조합된 경우"를 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
본 개시의 일 구현예에 따르면, 세로토닌 재흡수 억제제(SRI)를 유효성분으로 포함하는, 정신질환 또는 행동장애의 예방, 치료, 개선 또는 완화용 조성물을 제공할 수 있다.
세로토닌 재흡수 억제제(SRI; serotonin reuptake inhibitors)는 병용투여되기 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 일 실시예에 따른 조성물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI; Selective serotonin reuptake inhibitors); 및 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI; Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 우울증 증상을 완화할 수 있으며, 세로토닌이 뉴런으로 재흡수되는 것을 선택적으로 방지할 수 있다. 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는, 플루옥세틴(Fluoxetine), 세르트랄린(Sertraline), 파록세틴(Paroxetine), 시탈로프람(Citalopram), 에스시탈로프람(Escitalopram), 플루복사민(Fluvoxamine), 빌라조돈(Vilazodone) 또는 보티옥세틴(Vortioxetine) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
플루옥세틴(Prozac 또는 Oxactin)은 주요 우울 장애, 강박 장애(OCD) 및 공황 장애 치료에 자주 사용되는 가장 잘 알려진 SSRI이다. 세르트랄린(Lustral)은 종종 우울증, 강박 장애, 공황 장애 및 사회 불안 장애에 처방될 수 있다. 파록세틴(Seroxat)은 우울증, 불안 장애 및 폐경기 증상을 치료하는 데 사용된다. 기분, 수면, 식욕 및 에너지 수준을 개선하고 일상 생활에 대한 관심을 회복하는 데 도움이 될 수 있다. 시탈로프람(Celexa)은 우울증 치료에 사용되는 또 다른 SSRI로, 행복감과 에너지 수준을 향상시킬 수 있다. 에스시탈로프람(Cipralex)은 우울증과 범불안 장애를 치료하는 데 사용되는 SSRI로 신경과민을 줄이고 에너지 수준을 개선하는 데 도움이 될 수 있다. 플루복사민(Faverin)은 주로 강박 장애(OCD) 치료에 사용되며 지속적이고 원치 않는 생각(강박 사고)과 반복 작업을 수행하려는 충동(강박 행동)을 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 빌라조돈(Viibryd) 및 보티옥세틴(Brintellix)은 우울증 치료에 사용될 수 있다.
세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 세로토닌의 재흡수를 차단하고 특정 세로토닌 수용체에 길항 작용을 할 수 있는데, 주요 우울 장애를 치료하는 데 사용되며 진정 효과로 인해 불면증에도 사용할 수 있다. 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는, 트라조돈(Trazodone) 또는 네파조돈(Nefazodone) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
트라조돈(Trazodone)은 세로토닌의 재흡수를 차단하여 주요 우울 장애 치료에 주로 사용될 수 있고, 진정 효과가 있는 것으로 알려져 있으므로 불면증과 불안 장애에 처방될 수 있다. 네파조돈(Nefazodone)은 상기 트라조돈과 비슷한 효과를 나타낼 수 있는 페닐피페라진 화합물이다.
또한, 본 개시내용의 일 실시예에 따른 조성물은 뇌의 세로토닌과 노르에피네프린 수치를 증가시킬 수 있는 삼환계 항우울제(TCA)를 더 포함할 수 있다. 삼환계 항우울제(TCA)는 아미트립틸린(amitriptyline) 또는 노르트립틸린(nortriptyline) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 따른 조성물은 인간 또는 동물의 정신질환 또는 행동장애에 대한 것일 수 있다.
상기 정신질환 또는 행동장애는 불안장애(anxiety disorder)일 수 있고, 동물 또는 인간에서 나타나는 것일 수 있다. 특히, 상기 반려동물에 대한 정신질환 또는 행동장애는 분리불안(separation anxiety)을 포함할 수 있다. 분리불안은 다른 반려동물 종에서도 발생할 수 있지만, 개(canine)에게 흔한 문제이다.
개와 인간 모두에게 불안은 일반적으로 위협적이거나 스트레스가 많은 상황에 대한 반응으로 발생할 수 있는데, 특히, 개는 애착 관계가 형성된 사람과 떨어져 혼자 남겨질 때 발생할 수 있다는 점에서, 인간의 다양한 불안증과는 상이하다. 상기 분리불안으로 인하여, 개는 과도한 고통을 받을 수 있으며 비정상적이거나 정신질환을 나타내는 것으로 간주될 수 있는 다양한 행동을 보일 수 있다. 예를 들어, 개의 분리불안은 파괴적인 행동, 과도한 짖음 또는 하울링(howling) 등의 원인이 될 수 있다.
또한, 이러한 분리불안은 개뿐 아니라 다른 동물에서도 나타날 수 있다. 동물은 분리불안과 함께 공포, 두려움 또는 우울감 중 적어도 하나의 감정을 느낄 수 있고, 강박적 행동, 우울, 인지 기능 장애 또는 공격성 중 적어도 하나의 증상을 추가적으로 나타낼 수 있다.
공포증 및 두려움을 겪는 동물은 뇌우, 불꽃놀이 또는 특정 사람이나 동물과 같은 특정 사물에 대해 극심한 두려움이나 공포증을 일으킬 수 있고, 이러한 두려움은 동물이 숨기, 떨림 또는 탈출 시도와 같은 행동을 보이도록 할 수 있다.
강박적 행동을 겪는 동물은 과도한 몸단장, 꼬리 쫓기 또는 서성거림과 같이 아무 소용이 없는 것처럼 보이는 반복적인 행동을 보일 수 있으며, 이는 강박 장애의 징후일 수 있다. 동물의 강박 장애는 그 특성이 인간의 강박 장애(OCD)와 유사할 수는 있으나, 동일하지 않을 수 있다.
일부 동물은 활동 감소, 즐기던 활동에 대한 흥미 상실, 식사량 감소 또는 수면 패턴의 변경과 같은 우울증 증상을 겪을 수 있으며, 인지 기능 장애 증후군(CDS)을 겪거나 공격성을 가질 수 있다.
본 개시의 조성물을 투여할 경우, 뇌의 세로토닌 수준을 적절하게 조절하여, 상기 분리불안을 효과적으로 예방, 치료, 개선 또는 완화시킬 수 있다.
본 개시내용에서의 조성물은 약학적 조성물일 수 있다.
본 개시에서 상기 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사 용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 개시의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 개시의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항 응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 개시에서, "약학적으로 유효한 양"은 바람직한 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 충분한 양을 지칭한다. 상기 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 바람직한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는, 본 개시에 개시된 화합물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적절한 "효과적인" 양은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 표현 "유효량"은 일반적으로 활성 물질이 치료 효과를 갖는 양을 지칭한다.
본 개시에서 사용되는 표현 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 개체에게 본 개시의 유효성분을 도입하는 과정을 의미하는 것이고, 본 개시의 약학적 조성물은 "합제(combination drug)"의 형태로 투여되거나, 개별 약물이 "병용투여(combined administration)" 형태로 투여될 수 있다. 상기 합제와 상기 병용투여는 약리학 및 약물 투여와 관련된 개념이지만, 서로 다른 것을 지칭할 수 있다. 상기 합제는 의약품과 의료기기 또는 생물학적 제제와 의료기기의 모든 조합으로 구성된 제품으로, 본질적으로 두 가지 이상의 활성 성분이 함께 결합된 단일 제품이다.
반면, 병용투여는 두 가지 이상의 개별 약물을 동시에 또는 순차적으로 개체에게 투여하는 것일 수 있다. 병용투여는 복수의 약물들이 물리적으로 단일 제품으로 결합되는 것이 아니라, 결합된 치료 효과를 위해 함께 제공되는 것일 수 있다. 두 경우 모두 일부 약물이 다른 약물의 신진대사, 효과 또는 부작용에 영향을 미칠 수 있으므로 약물 간의 상호 작용은 중요한 고려 사항일 수 있다.
한편, 본 개시에서 상기와 같이 투여되는 화합물의 제제는 특별히 제한하지 않으며, 고체 형태의 제제, 액체 형태의 제제 또는 흡인용 에어로졸 제제로 투여될 수 있으며, 사용하기 바로 전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제로 투여될 수 있고, 예를 들면, 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시에 상기 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
본 개시의 경구 투여란, 정제 형태로 약물을 복용하는 것으로, 개체는 알약 형태의 약물을 받고, 상기 알약을 입에 넣어 삼키도록 하다. 때때로 이것은 삼키는 데 도움이 되는 물, 다른 음료 또는 투여 도구의 도움으로 수행될 수 있지만 항상 필요한 것은 아니다. 삼켜진 알약은 식도를 따라 위로 이동하고, 위장에 들어가서 용해되면서 포함된 활성 물질을 방출한다. 상기 활성 물질은 장벽(intestinal wall) 및 뇌-혈류 장벽(BBB; brain blood flow barrier)을 통해 혈류로 흡수되어 신체의 여러 부분으로 이동하여 치료 효과를 발휘할 수 있다.
동물의 경구 투여는 인간의 과정과 매우 유사하게 작용하며, 동물이 입을 통해 물질을 섭취한 다음 소화 시스템에서 처리되는 물질이 포함된다. 동물의 경구 투여는 비침습적 특성으로 인해 일반적으로 사용될 수 있다. 이러한 각 형태는 약물의 특정 요구와 동물의 선호도에 맞게 조정될 수 있다.
한편, 본 개시의 비경구 투여란, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 개시의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 개시의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 개시의 조성물은 단독으로, 또는 추가적인 행동 요법, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 개시를 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 개시를 예시하는 것일 뿐, 본 개시의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 : 비글견 모델에서 트라조돈 및 에스시탈로프람 병용투여 분석
트라조돈 HCl은 SARI (Serotonin anatagonist and reuptake inhibitor) 계열의 약물이며, 반려동물에서 주로 진정작용을 유도하기 위해 쓰이고 있다. 그러나 약물의 용량이 증가되면 부작용 발생의 우려가 있으므로 본 개시내용의 일 실시예에서는 사용 중인 가장 낮은 용량 수준인 2mg/kg으로 정하여 에스시탈로프람과의 경구 병용투여에서 약동학적 동태를 연구하였다.
에스시탈로프람 옥살레이트는 펫에서 임상적으로 사용례가 없으나 1mg/kg의 용량에서 세로토닌 수송체(transporter)에 대한 결합 점유율이 75%를 나타내는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 개시내용의 일 실시예에서는 부작용 발생의 우려를 줄이기 위해 0.5mg/kg의 용량을 정하여 트라조돈 HCL과의 경구 병용투여에서 약동학적 동태를 연구하였다.
하기의 실시예에서, 피크 면적은 정수값을, 피크 면적비는 소수점 아래 4자리를, 농도, 머무름 시간(RT), 정확도 및 약동학적 파라미터들에 대해서는 소수점 아래 2자리를 구하여 이용하였다.
동물 시험 방법
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 개의 분리불안에 대한 병용투여 효과를 확인하기 위하여, 실험을 수행하였다. 일 실시예에서, 실험은 수컷 비글견을 이용하여 시험물질을 반복 경구 투여하는 것일 수 있다. 일 실시예에서, 실험은 일정에 따라 상기 비글견으로부터 채혈하여 약물의 체내 동태 비교 평가를 수행하는 것일 수 있다. 일례로, 비글은 약동력학 관련 시험에 널리 사용되고 있으며, 풍부한 시험 기초 자료가 축적되어 있어 시험결과의 해석 및 평가가 용이하므로 실험견으로 채택하기에 적절할 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 외부 기관에서 생산된 시험용 Non-naive 수컷 비글견 3마리를 온도 23±3 ℃, 상대습도 50±20 %, 환기 횟수 10 ~ 15 회/시간, 조명 12 시간, 조도 150 Lux의 환경조건을 갖춘 사육실에서 사육하였다. 본 개시내용의 일 실시예에 따라, 사료와 음수는 자율급이하였으며, 음수병은 주 3회 교체하였다.
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 시험물질은 에스시탈로프람 옥살레이트(Escitalopram oxalate) 및 트라조돈 HCL(Trazodone HCL)을 각기 0.5mg/kg 및 2mg/kg의 용량으로 증류수에 녹여 조제하였다. 일 실시예에 따라, 투여 용적은 5mL/kg의 용적으로 투여하였다. 일례로, 체중 7kg의 시험동물에게 투여하기 위하여는 35mL의 증류수에 에스시탈로프람 옥살레이트 3.5mg 및 트라조돈 HCL 14mg을 용해하여 투여할 수 있다. 일 실시예에 따라, 시험군은 비절식 상태로, 정해진 용량과 용적으로 피딩튜브를 사용하여 경구 투여하였다. 일 실시예에 따라, 투여는 4일에 걸쳐 총 4회 진행하였다.
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 각 투여일 별로 정해진 시간에 채혈을 진행하였다. 본 개시내용의 일 실시예에 따라, 제1일 투여 전 30분, 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간 및 8시간에 각각 채혈을 진행하였다. 본 개시내용의 일 실시예에 따라, 제2일 투여 전(제1일 투여 후 24시간), 제3일 투여 전(제1일 투여 후 48시간) 및 제4일 투여 전(제1일 투여 후 72시간)에 채혈을 진행하고, 제4일 투여 후에는 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간 및 8시간에 각각 채혈을 진행하였다.
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 1회 1mL의 혈액을 채혈 뒤, 항응고제인 Na-헤파린이 처리된 튜브에 담아 잘 섞었다. 일 실시예에 따라, 채혈 후 혈액은 4℃ 5,000 rpm에서 10분간 원심 분리하여 혈장을 분리한 후, 분리된 혈장을 동물번호 및 채혈시간이 표시된 튜브에 약 30 μL +30 μL +풀링(pooling) 하여 초저온 냉동고 (약 -80℃)에 보관하였다.
일반 증상 관찰
일 실시예에서, 투여 후 시험 기간동안, 체중 및 임상 증상과 같은 일반 증상을 관찰하였다. 본 개시내용에 따른 일 실시예에 따라, 시험 기간에 걸쳐 통계적으로 유의한 체중감소 및 임상 증상은 발견되지 않았으며, 시험 물질 투여에 따른 부작용이 관찰되지 않았다.
크로마토그래피-질량분석법(LC-MS/MS)
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 3마리에 대하여 채혈시간별로 각 17개의 샘플, 총 51개의 샘플을 액체 크로마토그래피-질량분석법(LC-MS/MS)을 이용하여 분석하였다.
본 개시내용의 일 실시예에 따라, LC-MS/MS 분석을 위해 표준혈장을 제조하였다. 본 개시내용의 일 실시예에 따라, 시험 물질 표준 용액(Working solution)을 -80 ℃에 냉동 보관하였던 공혈장으로 희석하여 혈장 중 시험 물질 각각의 농도가 각각 0, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500 및 1000 ng/mL 농도가 되도록 표준혈장을 조제하였다.
일 실시예에서, LC-MS/MS의 정확성을 높이기 위해 내부표준물질이 사용될 수 있다. 일례로, 내부표준물질은 시험 물질과 비슷한 물리적, 화학적 특성을 갖는 알려진 농도의 물질로 분석 시료 내에서 시험 물질과 함께 동작하며, 분석 과정에서 시료의 차이, 주입량의 차이, 분석 장비의 변동과 같은 다양한 변수에 의한 오류를 보정하기 위하여 사용될 수 있다. 본 개시내용의 일 실시예에 따르면 클로르프로마진(chlorpromazine)이 내부표준물질로 사용될 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 각각의 표준혈장 10 μL를 테스트 튜브에 넣고 여기에 내부표준물질로 선택된 클로르프로마진의 500ng/mL 아세토니트릴 용액 100 μL를 가하고, 추가로 아세토니트릴 400μL를 가했다. 본 개시내용의 일 실시예에 따라, 10 초간 볼텍스 혼합한 후 13000 rpm에서 5 분간 원심분리하였다. 일 실시예에 따라, 원심분리 상층액 5 μL를 Agilent1200LC + 4000 Qtrap에 주입하여 LC-MS/MS를 수행하였다.
정량한계
LC-MS/MS에 의한 분석에서, 일 실시예에 따라 정량적으로 신뢰할 수 있는 농도 구간을 정의할 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 따른 방법으로, 정량한계는 크로마토그램상에서 신호대 잡음비 (S/N ratio)를 10 이상으로 하고 정밀성이 20 % 이하이고 정확성이 80 ~ 120 %인 조건을 만족하는 농도로 정하였으며, 정량한계 하한(ULOQ) 이하의 농도로 검출되면 BQL (Below Quantitation Limit)로 표시하였다.
검량선
일 실시예에 따라, LC-MS/MS 수행으로부터 얻은 피크 면적으로 검량선(Calibration curve)을 작성하였다. 일 실시예에서, 피크 면적은 물질의 농도에 비례할 수 있다. 일 실시예에서, 시험 물질의 피크 면적을 알려진 농도의 내부표준물질의 피크 면적과 비교하여 피크 면적비를 구할 수 있다.
표 1 및 표 2는 본 개시내용의 일 실시예에 따라 각각 표준혈장을 이용하여 에스시탈로프람과 트라조돈의 검량선을 작성한 결과이다.
에스시탈로프람의 검량선 계측
공칭농도 피크 면적 피크 면적비 측정농도 정확도(%)
ng/mL 시험물질 내부표준 ng/mL
0 N/A 3225161 N/A N/A N/A
1 1253 3389295 0.0004 1.11 111.32
2 1929 3337893 0.0006 1.99 99.42
5 4461 3360500 0.0013 5.14 102.80
10 8139 3244188 0.0025 10.11 101.08
20 14927 3230321 0.0046 18.99 94.94
50 44836 3765690 0.0119 49.63 99.25
100 74442 3304356 0.0225 94.29 94.29
200 147506 3298884 0.0447 187.58 93.79
500 406509 3335863 0.1219 511.98 102.40
1000 782299 3264691 0.2396 1007.18 100.72
트라조돈의 검량선 계측
공칭농도 피크 면적 피크 면적비 측정농도 정확도(%)
ng/mL 시험물질 내부표준 ng/mL
0 N/A 3225161 N/A N/A N/A
1 546 3389295 0.0002 1.01 100.56
2 1257 3337893 0.0004 2.14 106.79
5 3130 3360500 0.0009 5.05 100.98
10 6274 3244188 0.0019 10.31 103.14
20 11085 3230321 0.0034 18.18 90.88
50 34850 3765690 0.0093 48.75 97.50
100 63566 3304356 0.0192 101.16 101.16
200 119610 3298884 0.0363 190.53 95.27
500 334216 3335863 0.1002 526.21 105.24
1000 612145 3264691 0.1875 984.66 98.47
일 실시예에서, 공칭농도(nominal concentration)는 검량선을 작성하기 위해 만들어진 표준물질의 다양한 농도일 수 있다. 본 개시내용의 일 실시예에서, 공칭농도는 0, 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500 및 1000 ng/mL을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 피크 면적을 이용해 계산된 측정농도와 공칭농도의 차이를 통해 분석의 정확도가 계산될 수 있다. 본 개시내용의 일 실시예에 따른 표 1 및 표 2에 해당하는 결과에서, 정확도는 공칭농도의 ±15% 이내(정량하한의 경우, ±20%)의 수용 기준을 만족하는 것으로 나타났다.
본 개시내용에 따른 일 실시예에서, X축을 표준물질의 공칭농도로, Y축을 각 농도에 대한 피크 면적비로 설정하여 데이터를 플롯할 수 있다. 본 개시내용에 따른 일 실시예에서, 선형회귀분석을 통해 각 공칭농도와 피크 면적비의 쌍을 반영하는 직선 방정식을 얻을 수 있다. 일 실시예에서, 상기 직선 방정식은
Figure PCTKR2024010360-appb-img-000001
y : 피크 면적비
a : 기울기
x : 시험 물질의 농도
b : y절편
의 형태로 작성될 수 있다. 일례로, 상기 표 1의 결과를 통해, 에스시탈로프람 표준혈장의 선형회귀분석에 따른 직선방정식이 다음의 값으로 정의될 수 있다.
상관 계수(Coefficient of correlation, R) 0.99959
y=ax+b a 0.000237811
b 0.000105059
가중치(Weighting factor) 1/x
일례로, 상기 표 2의 결과를 통해, 트라조돈 표준혈장의 선형회귀분석에 따른 직선방정식이 다음의 값으로 정의될 수 있다.
상관 계수(Coefficient of correlation, R) 0.99938
y=ax+b a 0.000190456
b -0.0000303108
가중치(Weighting factor) 1/x
일례로, 상관 계수(R)는 두 변수 사이의 통계적 관계를 표현하기 위해 특정한 상관 관계의 정도를 수치적으로 나타낸 계수일 수 있다. 일례로, 상관 계수의 절댓값이 1에 가까울 수록 확고한 상관 관계를 나타낼 수 있으며, 검량선의 선형성이 높은 것으로 평가될 수 있다.
일례로, 가중치는 선형회귀분석에서 각 데이터값에 적용되는 값일 수 있다. 본 개시내용의 일 실시예에 따르면, 가중치는 1/x일 수 있다. 일례로, 가중치를 1/x로 설정함을 통해 저농도 구간에서의 데이터값에 가중치를 부여하여, 저농도 구간에서의 오차를 줄일 수 있다. 일례로, 농도 범위가 넓은 경우, 가중치를 1/x로 설정함을 통해 고농도 데이터 포인트의 가중치가 작아져 전체 회귀 분석에 과도한 영향을 미치지 않으며, 따라서 전체 데이터의 균형을 맞추기에 적합할 수 있다.
결과 분석
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 실험 대상견 3마리에 대하여 채혈시간별로 각 17개의 샘플, 총 51개의 샘플 각각을 액체 크로마토그래피-질량분석법(LC-MS/MS)을 이용하여 분석하였다. 일 실시예에 따라, 각각의 샘플 혈장 10 μL를 테스트 튜브에 넣고 내부표준물질로 선택된 클로르프로마진의 500ng/mL 아세토니트릴 용액 100 μL를 가하고, 아세토니트릴 용액 400 μL를 추가로 가하였다. 일 실시예에 따라, 10 초간 볼텍스 혼합한 후 13000 rpm에서 5 분간 원심분리하였다. 일 실시예에 따라, 원심분리 상층액 5 μL를 Agilent1200LC + 4000 Qtrap에 주입하여 LC-MS/MS를 수행하였다.
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 결과 크로마토그램으로부터 각 샘플에서 시험 물질과 내부표준물질의 피크 면적을 구하였다.
도1a 내지 도1d는 각각 비글 실험견 공혈장, 에스시탈로프람 옥살레이트 정량한계 하한(LLOQ), 정량한계 상한(ULOQ) 및 제1일차 투여 후 30분의 샘플의 LC-MS/MS 크로마토그램이다.
도2a 내지 도2d는 각각 비글 실험견 공혈장, 트라조돈 HCL 정량한계 하한(LLOQ), 정량한계 상한(ULOQ) 및 제1일차 투여 후 30분의 샘플의 LC-MS/MS 크로마토그램이다.
일 실시예에 따라, 각 샘플의 피크 면적으로부터 내부표준물질에 대한 피크 면적비를 구하였다. 본 개시내용의 일 실시예에 따른 방법은, 상기 표준혈장을 이용하여 구한 검량선에 피크 면적비를 대입하여 각 샘플의 시험 물질 농도를 계산하였다. 일 실시예에 따라, 각 시험 물질 및 투여 시간별로 실험 개체에 따른 3개의 값에 대한 평균을 낼 수 있다. 표 5는 본 개시내용의 일 실시예에 따른 각 샘플의 평균 농도를 계산한 결과이다.
시간 (h) 에스시탈로프람 (0.5 mg/kg) 트라조돈 (2 mg/kg)
1일 4일 1일 4일
0.0 ND 1.14 ND 34.10
0.25 1.38 1.90 1037.63 625.28
0.50 6.65 4.33 838.76 795.84
1 15.03 10.32 781.42 628.48
2 15.66 15.04 668.43 778.64
4 10.67 14.26 434.62 436.34
8 3.63 5.89 155.34 174.40
24 0.51 BQL 26.44 BQL
48 1.02 - 33.45 -
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 측정된 혈장 농도의 단위는 ng/mL이며, 도 3 및 도 4는 이러한 농도를 시간 경과에 따라 플롯한 그래프이다.
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 표 5, 도 3 및 도 4에 따라 계산된 농도값을 이용해 다양한 약동학적 파라미터를 계산하였다. 일례로, AUClast는 마지막 측정 시간까지의 곡선하면적일 수 있다. 일례로, 곡선하면적(AUC)은 시험 물질의 혈중 농도를 시간에 따라 적분한 값으로, 약물의 체내 노출 시간을 반영할 수 있다. 일례로, AUCinf는 x축을 무한대까지 외삽하여 적분한 곡선하면적의 값으로, 시험 물질이 완전히 배설될 때까지의 체내 노출을 반영하는 값일 수 있다. 일례로, Cmax는 최고 혈중 농도일 수 있다. 일례로, 이는 시험 물질이 체내에 흡수된 다음 최고치에 도달한 혈중 농도일 수 있다. 일례로, Tmax는 최고 혈중 농도 도달 시간일 수 있다. 일례로, Tmax는 시험 물질의 농도가 최고 혈중 농도인 Cmax에 도달하는 시간일 수 있다. 일례로, Vz/F는 생체이용률에 대한 분포 용적의 비율일 수 있다. 일례로, Vz는 약물이 체내에 분포하는 용적을 나타낼 수 있다. 일례로, F는 생체이용률일 수 있다. 일례로, F는 일정량의 약물이 나타내는 생리학적 효과를 반영할 수 있다. 일례로, Vz/F는 경구 투여시 체내 분포 용적을 나타낼 수 있다. 일례로, Cl/F는 생체이용률에 대한 청소율의 비율일 수 있다. 일례로, Cl은 청소율이며, 시험 물질이 체내에서 제거되는 속도를 나타낼 수 있다. 일례로, t1/2은 소실반감기일 수 있다. 일례로, 소실반감기는 시험 물질의 혈중 농도가 반으로 줄어드는 데 걸리는 시간을 의미할 수 있다. 일례로, 소실반감기는 시험 물질이 체내에서 얼마나 오래 유지되는지를 나타낼 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 에스시탈로프람과 트라조돈의 약동학적 파라미터를 표 6과 같이 구하였다.
약동학적 파라미터 단위 에스시탈로프람 트라조돈
1일 4일 1일 4일
Dose mg/kg 0.50 0.50 2.00 2.00
AUClast h*ng/mL 97.54 112.14 4922.33 4912.64
AUCinf h*ng/mL 102.65 113.46 5169.09 5114.54
Cmax ng/mL 15.86 17.00 1037.63 921.73
Tmax h 1.67 2.67 0.25 0.92
Vz/F L/kg 33.12 20.03 2.82 2.87
Cl/F L/h/kg 7.39 4.90 0.39 0.40
T1/2 h 4.08 3.11 4.99 5.01
본 개시내용의 일 실시예에 따르면, 에스시탈로프람과 트라조돈의 병용투여 후 1일차의 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax)은 각각 1.67시간, 0.25시간이었으며 총 4회 투여 후 4일차의 최고 혈중 농도 도달 시간은 각각 2.67시간, 0.92 시간으로 단시간내에 효율적으로 최고농도에 도달하였다.
본 개시내용의 일 실시예에 따라, 에스시탈로프람과 트라조돈의 경구 병용투여에 따른 축적 비율(Accumulation ratio)를 표 7과 같이 계산하였다. 일례로, 축적 비율은 Cmax와 AUC에 대하여 각각 계산될 수 있다.
시험물질 용량 (mg/kg) ARCmax ARAUC
에스시탈로프람 0.5 1.07 1.15
트라조돈 2 0.89 1.00
일례로, ARCmax 는 제1일의 최고 혈중 농도(Cmax)에 대한 제4일의 최고 혈중 농도의 비율일 수 있다.
일례로, 는 제1일의 AUClast에 대한 제4일의 AUClast의 비율일 수 있다.
표 7을 통해 나타낸 바와 같이, 본 개시내용의 일 실시예에 따른 방법은 에스시탈로프람에 대하여 1.07의 ARCmax 및 1.15의 ARAUC를 나타냈으며, 트라조돈에 대하여 0.89의 ARCmax 및 1.00의 ARAUC를 나타내어, 에스시탈로프람과 트라조돈 양자에 대하여 체내에 축적되는 양상은 보이지 않았다.
사람에서 1일 10mg 에스시탈로프람 투여에 대해 약 21ng/mL의 Cmax가 기대되는 것을 참고할 때(https:/go.drugbank.com/drugs/DB01175), 본 개시내용의 일 실시예에 따른 에스시탈로프람의 경구 투여에서는 사람에서 5mg~10mg 투여와 유사한 최고 혈중 농도를 나타내었다. 또한 본 개시내용의 일 실시예에 따른 에스시탈로프람의 경구 투여에서, 4.08시간 및 3.11시간의 소실 반감기가 나타났으며(표 6), 체내에 축적되는 양상은 나타나지 않았다(표 7).
본 개시내용의 일 실시예에서, 트라조돈 HCl은 투여 후 약 30분에 해당하는 빠른 시간 내에 최고혈중농도에 도달하였다. 또한 본 개시내용의 일 실시예에서, 사람에서 치료용량 구간으로 알려진 혈중농도 130ng/ml ~ 2ug/ml 사이에서 8시간 동안 혈중 농도가 지속되었다(도 4). 또한 본 개시내용의 일 실시예에서, 5시간의 소실 반감기를 나타내었으며(표 6), 에스시탈로프람의 경구투여와 동일하게 체내에서 축적되는 양상은 나타나지 않았다(표 7).
제시된 실시예들에 대한 설명은 예시적인 것으로, 임의의 본 개시의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 개시를 이용하거나 또는 실시할 수 있도록 제공된다. 이러한 실시예들에 대한 다양한 변형들은 본 개시의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이며, 여기에 정의된 일반적인 원리들은 본 개시의 범위를 벗어남이 없이 다른 실시예들에 적용될 수 있다. 그리하여, 본 개시는 여기에 제시된 실시예들로 한정되는 것이 아니라, 여기에 제시된 원리들 및 신규한 특징들과 일관되는 최광의의 범위에서 해석되어야 할 것이다.
상기와 같이 발명의 실시를 위한 최선의 형태에서 관련 내용을 기술하였다.
동물에서 나타나는 정신질환 또는 행동장애를 예방 또는 치료하기 위하여 사용될 수 있다.

Claims (16)

  1. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)를 유효성분으로 포함하는,
    동물에 대한 정신질환 또는 행동장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는,
    플루옥세틴(Fluoxetine), 세르트랄린(Sertraline), 파록세틴(Paroxetine), 시탈로프람(Citalopram), 에스시탈로프람(Escitalopram), 플루복사민(Fluvoxamine), 빌라조돈(Vilazodone) 또는 보티옥세틴(Vortioxetine) 중 적어도 하나를 포함하는,
    약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는,
    트라조돈(Trazodone) 또는 네파조돈(Nefazodone) 중 적어도 하나를 포함하는,
    약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 에스시탈로프람(Escitalopram)이고,
    상기 에스시탈로프람은 0.5mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되기 위하여 제형화되는,
    약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 트라조돈(Trazodone)이고,
    상기 트라조돈은 2mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되기 위하여 제형화되는,
    약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 0.5mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되기 위하여 제형화되며, 그리고
    상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 2mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되기 위하여 제형화되는,
    약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 동물에 대한 정신질환 또는 행동장애는,
    개 또는 고양이의 분리불안증을 포함하는,
    약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는,
    약학적 조성물.
  9. 인간을 제외한 동물에 대한 정신질환 또는 행동장애를 예방 또는 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)를 투여하는 단계를 포함하는,
    방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는,
    플루옥세틴(Fluoxetine), 세르트랄린(Sertraline), 파록세틴(Paroxetine), 시탈로프람(Citalopram), 에스시탈로프람(Escitalopram), 플루복사민(Fluvoxamine), 빌라조돈(Vilazodone) 또는 보티옥세틴(Vortioxetine) 중 적어도 하나를 포함하는,
    방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는,
    트라조돈(Trazodone) 또는 네파조돈(Nefazodone) 중 적어도 하나를 포함하는,
    방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 에스시탈로프람이고,
    상기 에스시탈로프람은 0.5mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되는,
    방법.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 트라조돈(Trazodone)이고,
    상기 트라조돈은 2mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되는,
    방법.
  14. 제 9 항에 있어서,
    상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 0.5mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되기 위하여 제형화되며, 그리고
    상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 2mg/kg의 용량으로 대상체에 투여되기 위하여 제형화되는,
    방법.
  15. 제 9 항에 있어서,
    상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 상기 세로토닌 길항제-재흡수 억제제(SARI)는 대상체에 병용 투여되는,
    방법.
  16. 제9항에 있어서,
    상기 동물에 대한 정신질환 또는 행동장애는,
    개 또는 고양이의 분리불안증을 포함하는,
    방법.
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