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WO2025018279A1 - ヒト移植片対宿主病の治療薬およびその組合せ物 - Google Patents

ヒト移植片対宿主病の治療薬およびその組合せ物 Download PDF

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WO2025018279A1
WO2025018279A1 PCT/JP2024/025206 JP2024025206W WO2025018279A1 WO 2025018279 A1 WO2025018279 A1 WO 2025018279A1 JP 2024025206 W JP2024025206 W JP 2024025206W WO 2025018279 A1 WO2025018279 A1 WO 2025018279A1
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WO
WIPO (PCT)
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drug
therapeutic agent
administration
steroid
gvhd
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2024/025206
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English (en)
French (fr)
Inventor
嘉信 前田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toko Pharmaceutical Industries Co Ltd
Toko Yakuhin Kogyo KK
Okayama University NUC
Original Assignee
Toko Pharmaceutical Industries Co Ltd
Toko Yakuhin Kogyo KK
Okayama University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Toko Pharmaceutical Industries Co Ltd, Toko Yakuhin Kogyo KK, Okayama University NUC filed Critical Toko Pharmaceutical Industries Co Ltd
Publication of WO2025018279A1 publication Critical patent/WO2025018279A1/ja
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for human graft-versus-host disease and a combination thereof.
  • chronic GVHD develops in approximately 40% of survivors, and is known to often occur 5 to 6 months after transplantation.
  • the condition is similar to an autoimmune disease, causing lesions and susceptibility to infection in multiple organs, including the skin, oral cavity, eyes, digestive tract, liver, joints, and lungs.
  • GVHD treatments include primary systemic therapy, secondary therapy in resistant cases, local therapy, and supportive therapy, but steroid therapy is the standard treatment for moderate to severe GVHD. Secondary therapy is performed if primary steroid therapy does not improve the condition or if symptoms recur.
  • steroid drugs cause various side effects, and patients may become steroid dependent, intolerant, or refractory to steroids. Furthermore, no standard treatment has been established for second-line treatment. For these reasons, there is a need for the development of more effective and safer therapeutic drugs and the establishment of treatment methods.
  • One aspect of the present invention aims to provide a novel therapeutic agent for GVHD and a combination thereof.
  • a novel therapeutic agent for human graft-versus-host disease and a combination thereof can be provided.
  • FIG. 13 is a graph comparing knee joint extension and knee joint flexion at the start and end of administration.
  • FIG. 1 is a graph comparing skin symptoms on the lower back and knees at the start and end of administration.
  • FIG. 1 is a graph comparing oral symptoms at the start and end of administration.
  • FIG. 1 shows the response rate by organ.
  • GVHD therapeutic drug a therapeutic drug for human graft-versus-host disease, which contains tamibarotene or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An example of a GVHD treatment drug according to this embodiment contains tamibarotene or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and is used in combination with at least one selected from a steroid drug and an immunosuppressant.
  • Tamibarotene can be produced by the methods described in, for example, Japanese Patent No. 3001632, Japanese Patent Laid-Open No. 61-76440, and International Publication No. 2002/018322.
  • Tamibarotene can also form solvates, which are also included in the scope of Tamibarotene.
  • Preferred solvates include hydrates and ethanolates.
  • Acute GVHD is further classified into classical acute GVHD, which occurs within 100 days after transplantation, and atypical acute GVHD, which occurs after 100 days.
  • Classical acute GVHD is a group that exhibits typical clinical symptoms such as maculopapular skin rash, nausea, vomiting, emaciation, watery diarrhea, ileus, and cholestatic hepatitis.
  • Atypical acute GVHD includes persistent, in which the clinical symptoms of classical acute GVHD persist after 100 days, recurrent, in which acute GVHD that had once improved relapses after 100 days, and late-onset acute GVHD, which occurs de novo after 100 days.
  • Chronic GVHD is classified into classical chronic GVHD and overlap syndrome, in which a patient who has been diagnosed with chronic GVHD has one or more acute GVHD symptoms (regardless of whether they have improved). Overlap syndrome is also diagnosed when acute GVHD coexists at the time of the diagnosis of chronic GVHD, when acute GVHD appears after the diagnosis of chronic GVHD, or when acute GVHD recurs in a patient who was once diagnosed with chronic GVHD even if the symptoms have improved.
  • the dosage form may be a tablet, a capsule, a pill, a granule, a powder, a syrup, a suppository, an eye drop, an aerosol, a lozenge, a pellet, an emulsion, a suspension, or other known forms.
  • an oral administration preparation it is preferable to be any of a tablet, a capsule, a pill, a granule, a powder, a liquid, a syrup, and a jelly, it is more preferable to be any of a tablet, a capsule, and a granule, and it is even more preferable to be a tablet.
  • it may be a parenteral administration preparation such as a transdermal absorption preparation such as an injection, a suppository, and a patch.
  • the subjects to which the GVHD therapeutic drug of this embodiment is administered are human subjects suffering from GVHD or at risk of suffering from GVHD.
  • An example of the GVHD treatment drug according to this embodiment is administered to any of the following subjects 1) to 3) for whom it is difficult to reduce the amount of steroid drugs.
  • the amount of steroid drugs administered to the subject can be reduced.
  • the therapeutic agent has a therapeutic effect not only on GVHD, but also on complications that occur in association with GVHD. Examples of such complications include bronchitis, pneumonia, opportunistic infections, thrombosis, and osteoporosis.
  • the present invention also provides a combination of GVHD treatment drugs (hereinafter sometimes simply referred to as "combination") comprising at least one selected from steroid drugs and immunosuppressants and a GVHD treatment drug of the present invention.
  • the GVHD treatment drug and at least one selected from a steroid drug and an immunosuppressant are a combination of separate medicines for use in combination.
  • the GVHD treatment drug and the immunosuppressant may each be in the form of a separate composition.
  • other components and dosage forms contained in the composition can be those described above in [1. Treatment Drug].
  • Treatment method for GVHD The method for treating GVHD using the GVHD therapeutic drug according to this embodiment is also within the scope of this embodiment. Details of the method for treating GVHD according to this embodiment will be described below.
  • the method for treating GVHD includes a step of administering the GVHD therapeutic agent of this embodiment to a human subject (GVHD therapeutic agent administration step).
  • Treating GVHD means improving the symptoms of GVHD to a good or normal state, and is a concept that also includes preventing the onset of GVHD.
  • Another method for treating GVHD is a combination therapy with a GVHD therapeutic agent and at least one selected from a steroid drug and an immunosuppressant.
  • the method for treating GVHD is a combination therapy with a steroid drug. That is, the method for treating GVHD includes, in addition to a GVHD therapeutic agent administration step, at least one of a step of administering a steroid drug to a human subject (steroid drug administration step) and a step of administering an immunosuppressant to a human subject (immunosuppressant administration step).
  • the dosage of the therapeutic drug varies depending on the type, severity, various test results, and the type of active ingredient of the therapeutic drug of the patient receiving the therapeutic drug. Furthermore, the dosage of the therapeutic drug also varies depending on the age of the patient to be treated, the number of times the treatment is performed by the treatment method of this embodiment, and various test results. As an example, the GVHD therapeutic drug of this embodiment is administered at a dosage that is lower than the dosage when used as an immunosuppressant in the treatment of living body transplantation and immune system diseases in terms of the content of the active ingredient contained in the therapeutic drug.
  • the GVHD therapeutic agent maintains a plasma concentration of the active ingredient in the treated subject, preferably between 1 ng/mL and 200 ng/mL, more preferably between 2 ng/mL and 200 ng/mL, during the administration period.
  • the number of administrations per day is preferably 1 to 4 times, more preferably 1 to 3 times, and even more preferably 1 to 2 times.
  • the time of administration per day may be, for example, before meals, after meals, or between meals.
  • the timing and duration of administration of the GVHD therapeutic agent according to this embodiment will vary depending on the type and severity of the disease, disorder or condition of the patient receiving the therapeutic agent, the results of various tests, and the type of active ingredient of the therapeutic agent. Furthermore, the dosage of the therapeutic agent will vary depending on the age of the patient to be treated, the number of times the treatment is performed by the treatment method of this embodiment, and the results of various tests. For example, when the subject of administration of the therapeutic agent is a human, the administration interval is preferably 3 to 180 days, more preferably 60 to 180 days, and even more preferably 120 to 180 days, although this is not particularly limited.
  • the GVHD therapeutic drug according to this embodiment may be administered to a subject with a dosing period, a drug holiday period, or a drug reduction period during the administration period.
  • the dosing period refers to a period during which the drug is actually administered.
  • the drug holiday period refers to a period during which the drug is not administered for one day or more.
  • the drug reduction period refers to a period during which the dosage is reduced compared to the dosage at the start of treatment.
  • the drug holiday period or drug reduction period can be appropriately selected depending on the pathology of the subject.
  • the drug holiday period or drug reduction period is preferably 14 to 56 days, more preferably 14 to 28 days, and even more preferably 14 to 21 days.
  • the drug holiday period and the drug administration period may be repeated. The period during which the dosage at the start of treatment is administered and the drug reduction period may be repeated.
  • GVHD treatment drug administration period The administration period is not particularly limited, and the drug may be administered continuously or intermittently.
  • the administration period of the GVHD therapeutic agent in the administration step is preferably 4 to 6 months, more preferably 2 to 6 months, and even more preferably 1 to 6 months.
  • Administration during the above period may be continuous (i.e., administered every day during the period) or intermittent (i.e., the period may include days when no administration is performed), and the details described in (Timing and period of administration of therapeutic drugs) under [1. Therapeutic drugs] apply.
  • Specific examples of intermittent administration include administration at regular intervals of a specified number of days (1st, 2nd, 3rd days) and administration with one or more specified suspension periods of multiple days.
  • the steroid drug administration step is a step of administering a steroid drug to a human subject
  • the immunosuppressant drug administration step is a step of administering an immunosuppressant to a human subject.
  • the dosage of the steroid drug varies depending on the type and severity of GVHD of the patient receiving the GVHD therapeutic drug, various test results, and the type of active ingredient of the therapeutic drug. Furthermore, the dosage of the therapeutic drug also varies depending on the age of the patient to be treated, the number of times the treatment is performed by the treatment method of this embodiment, and various test results. As an example, the present steroid drug is administered at a dosage that is lower than the dosage when used as an immunosuppressant in the treatment of living body transplantation and immune system diseases, etc., in terms of the content of the active ingredient contained in the therapeutic drug.
  • the amount of prednisolone equivalent administered per day is preferably 1.0 to 60.0 mg, more preferably 1.0 to 40.0 mg, and even more preferably 1.0 to 20.0 mg, although not particularly limited thereto.
  • the dosage of the immunosuppressant like that of steroid drugs, varies depending on the type of GVHD suffered by the patient receiving the GVHD treatment drug.
  • the GVHD therapeutic agent and at least one selected from a steroid drug and an immunosuppressant may be administered simultaneously or separately.
  • the GVHD therapeutic agent and the steroid drug may be administered simultaneously, or the steroid drug may be administered before or after administration of the GVHD therapeutic agent.
  • the GVHD therapeutic agent may be administered within 0-2 hours of administration of the steroid drug, 0-2 hours before or 0-2 hours after administration of the GVHD therapeutic agent, for example.
  • the GVHD therapeutic agent and at least one selected from the steroid drug and the immunosuppressant may be administered simultaneously or in admixture, or the GVHD therapeutic agent and at least one selected from the steroid drug and the immunosuppressant may be administered at different times.
  • the number of steroid drugs or immunosuppressants administered during a certain treatment period may be one or more.
  • composition administered may be changed, for example, a particular drug may be administered for a certain period of time, followed by administration of another steroid drug for a further certain period of time, and the composition of the administered active ingredients during a certain period of time may be changed in a desired cycle and order.
  • the treatment method according to this embodiment may further include a step of measuring a marker related to the onset of thrombosis.
  • Step of measuring markers related to the onset of thrombosis The step of measuring a factor involved in the onset of thrombosis is a step of measuring a marker relating to the onset of thrombosis, such as D-dimer.
  • markers related to the onset of thrombosis such as D-dimer
  • markers related to the onset of thrombosis can be measured using known measurement methods. For example, they can be measured by quantifying D-dimer in the blood.
  • the treatment method according to this embodiment may also include a step of administering an anticoagulant as necessary based on the measurement results obtained in the above-mentioned marker measurement step.
  • the treatment method according to this embodiment may be carried out according to any one of the following administration regimens (1) to (5), or a combination thereof.
  • the therapeutic drug will be orally administered at a dose of 4 mg per day for 24 consecutive weeks.
  • the therapeutic agent is orally administered at 4 mg per day for four consecutive weeks, and in the second administration period, the therapeutic agent is orally administered at 6 to 8 mg per day for four consecutive weeks.
  • the therapeutic agent is orally administered at 4 mg per day for four consecutive weeks, and during the second administration period, the therapeutic agent is orally administered at 2 mg or less per day for four consecutive weeks.
  • the therapeutic agent is orally administered at 4 mg per day for four consecutive weeks
  • the therapeutic agent is orally administered at 2 mg or less per day every day for four consecutive weeks.
  • a two-week drug-free period is provided between the first administration period and the second administration period. The second administration period and the two-week drug-free period are repeated depending on the grade of adverse events occurring during the second administration period.
  • the therapeutic agent is orally administered at 4 mg per day for four consecutive weeks, and in the second administration period, the therapeutic agent is orally administered at 2 mg or less per day every day.
  • a two-week drug-free period is provided between the first administration period and the second administration period. The second administration period and the two-week drug-free period are repeated depending on the grade of adverse events that occur during the second administration period.
  • the therapeutic agent is orally administered at 2 mg or less per day every other day.
  • An "adverse event” is any undesirable or unintended sign (including abnormalities in clinical test results), symptom, or illness that occurs when Tamibarotene is administered, regardless of whether or not there is a causal relationship to Tamibarotene.
  • findings that were present before Tamibarotene administration and that do not worsen after administration are not considered to be adverse events.
  • the worsening of the underlying disease during the administration of Tamibarotene is within the range of expected fluctuations and it can be medically confirmed that it can be addressed by increasing the steroid dose by no more than 1 mg/kg, it is not considered to be an adverse event.
  • CCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events
  • the invention encompasses methods of reducing the incidence of conditions or complications associated with GVHD, such as, for example, bronchitis, pneumonia, opportunistic infections, thrombosis, osteoporosis, and the like.
  • the present invention includes any one of the following aspects.
  • a therapeutic agent for human graft-versus-host disease comprising tamibarotene or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutic agent according to ⁇ 1-1> wherein the human graft-versus-host disease is chronic graft-versus-host disease.
  • the therapeutic agent according to ⁇ 1-1> or ⁇ 1-2> which ameliorates or inhibits progression of a lesion resulting from human graft-versus-host disease in at least one selected from the group consisting of skin, oral cavity, eyeball, fascia, joints, and lungs.
  • ⁇ 1-4> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-3>, wherein the plasma concentration of the active ingredient in the subject of the treatment is maintained at 1 ng/mL to 200 ng/mL during the administration period.
  • ⁇ 1-5> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-4>, which is administered to a subject with a drug-withdrawal period or a drug-reducing period.
  • ⁇ 1-6> The therapeutic agent according to ⁇ 1-5>, wherein, during the tapering period, the plasma concentration of the active ingredient when administered to the subject is maintained at 1 ng/mL or more.
  • ⁇ 1-7> The therapeutic agent according to ⁇ 1-1> to ⁇ 1-6>, which is administered to any one of the following subjects: 1) Subjects for whom it is difficult to reduce the daily steroid dosage from 10 mg/kg (equivalent to prednisolone), 2) Subjects who are on daily steroid therapy at a prednisolone equivalent dose of 1 mg/kg per day for 2 weeks, but still experience exacerbations; or 3) Subjects whose symptoms do not improve even after daily administration of steroids at a prednisolone equivalent dose of 0.5 mg/kg for 4 to 8 weeks.
  • a therapeutic agent for human graft-versus-host disease which comprises tamibarotene or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient, and is used in combination with at least one selected from a steroid drug and an immunosuppressant.
  • the therapeutic agent according to ⁇ 2-1> wherein the human graft-versus-host disease is chronic graft-versus-host disease.
  • the therapeutic agent according to ⁇ 2-1> or ⁇ 2-2> which ameliorates or inhibits progression of a lesion resulting from human graft-versus-host disease in at least one selected from the group consisting of skin, oral cavity, eyeball, fascia, joints, and lungs.
  • the steroid drug is selected from the group consisting of prednisolone, methylprednisolone, clobetasol propionate, diflorasone acetate, betamethasone dipropionate, diflubredonate, diflucortolone valerate, fluocinonide, amcinonide, hydrocortisone butyrate propionate, betamethasone acetate propionate, mometasone furoate, betamethasone valerate-gentamicin sulfate, betamethasone valerate, dexamethasone propionate, beclomethasone propionate, dexamethasone valerate, fluocinolone acetonide, debrodone propionate, triamcinolone acetonide, hydrocortisone butyrate, clobetasone butyrate, alclometasone propionate, prednisolone valerate acetate, and dexa
  • ⁇ 2-5> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-4>, wherein the daily dose of the steroid drug used in combination is reduced compared with the daily dose of the steroid drug required for treatment alone.
  • ⁇ 2-6> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-5>, wherein the daily dose of the steroid drug used in combination is reduced by 10% or more compared with the daily dose of the steroid drug required for treatment alone.
  • ⁇ 2-7> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-6>, wherein at 24 weeks or later from the start of administration of the therapeutic agent, the daily dosage of the steroid drug used in combination is reduced by 10% or more compared to the daily dosage of the steroid drug used in combination at the start of administration of the therapeutic agent.
  • ⁇ 2-8> The therapeutic drug according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-7>, wherein the daily dose of the steroid drug used in combination is gradually reduced.
  • ⁇ 2-9> The therapeutic agent according to ⁇ 2-1> to ⁇ 2-8>, which is administered to any one of the following subjects: 1) Subjects for whom it is difficult to reduce the daily steroid dosage from 10 mg/kg (equivalent to prednisolone), 2) Subjects who are on daily steroid therapy at a prednisolone equivalent dose of 1 mg/kg per day for 2 weeks, but still experience exacerbations; or 3) Subjects whose symptoms do not improve even after daily administration of steroids at a prednisolone equivalent dose of 0.5 mg/kg for 4 to 8 weeks.
  • ⁇ 2-10> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-9>, which is administered to a subject with a drug-withdrawal period or a drug-reducing period.
  • ⁇ 2-11> A combination of therapeutic agents for human graft-versus-host disease, comprising at least one selected from a steroid drug and an immunosuppressant, and the therapeutic agent according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-10>.
  • ⁇ 3-1> A therapeutic agent for human graft-versus-host disease, comprising tamibarotene or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • ⁇ 3-2> The therapeutic agent for human graft-versus-host disease according to ⁇ 3-1>, which is used in combination with at least one selected from a steroid drug and an immunosuppressant.
  • ⁇ 3-3> The therapeutic agent according to ⁇ 3-1> or ⁇ 3-2>, wherein the human graft-versus-host disease is chronic graft-versus-host disease.
  • ⁇ 3-4> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 3-1> to ⁇ 3-3>, which ameliorates or inhibits progression of a lesion resulting from human graft-versus-host disease in at least one selected from the group consisting of skin, oral cavity, eyeball, fascia, joints, and lungs.
  • ⁇ 3-5> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 3-1> to ⁇ 3-4>, wherein the plasma concentration of the active ingredient in the subject of the treatment is maintained at 1 ng/mL to 200 ng/mL during the administration period.
  • ⁇ 3-6> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 3-1> to ⁇ 3-5>, which is administered to a subject with a drug-withdrawal period or a drug-reducing period.
  • ⁇ 3-7> The therapeutic agent according to ⁇ 3-6>, wherein, during the tapering period, a plasma concentration of the active ingredient when administered to the subject is maintained at 1 ng/mL or more.
  • the steroid drug is selected from the group consisting of prednisolone, methylprednisolone, clobetasol propionate, diflorasone acetate, betamethasone dipropionate, diflubredonate, diflucortolone valerate, fluocinonide, amcinonide, hydrocortisone butyrate propionate, betamethasone acetate propionate, mometasone furoate, betamethasone valerate-gentamicin sulfate, betamethasone valerate, dexamethasone propionate, beclomethasone propionate, dexamethasone valerate, fluocinolone acetonide, debrodone propionate, triamcinolone acetonide, hydrocortisone butyrate, clobetasone butyrate, alclometasone propionate, prednisolone valerate acetate, and dex
  • ⁇ 3-9> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 3-2> to ⁇ 3-8>, wherein the daily dose of the steroid drug used in combination is reduced compared with the daily dose of the steroid drug required for treatment alone.
  • ⁇ 3-10> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 3-2> to ⁇ 3-9>, wherein the daily dose of the steroid drug used in combination is reduced by 10% or more compared with the daily dose of the steroid drug required for treatment alone.
  • ⁇ 3-11> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 3-2> to ⁇ 3-10>, wherein at 24 weeks or later from the start of administration of the therapeutic agent, the daily dosage of the steroid drug used in combination is reduced by 10% or more compared to the daily dosage of the steroid drug used in combination at the start of administration of the therapeutic agent.
  • ⁇ 3-12> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 3-2> to ⁇ 3-11>, wherein the daily dose of the steroid drug used in combination is gradually reduced.
  • ⁇ 3-13> The therapeutic agent according to any one of ⁇ 3-1> to ⁇ 3-12>, which is administered to any one of the following subjects: 1) Subjects for whom it is difficult to reduce the daily steroid dosage from 10 mg/kg (equivalent to prednisolone), 2) Subjects who are on daily steroid therapy at a prednisolone equivalent dose of 1 mg/kg per day for 2 weeks, but still experience exacerbations; or 3) Subjects whose symptoms do not improve even after daily administration of steroids at a prednisolone equivalent dose of 0.5 mg/kg for 4 to 8 weeks.
  • ⁇ 3-14> At least one selected from a steroid drug and an immunosuppressant, A combination of a therapeutic agent for human graft-versus-host disease, comprising the therapeutic agent according to any one of ⁇ 3-2> to ⁇ 3-13>.
  • Example 1 Examination of the efficacy and safety of Tamibarotene for chronic GVHD We administered tamibarotene to patients with chronic graft-versus-host disease (chronic GVHD) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and examined its efficacy.
  • chronic graft-versus-host disease chronic GVHD
  • Subject selection criteria The main selection criteria for subjects are as follows:
  • A Age 18 to under 85 years
  • B KPS (Karnofsky performance status) 60 or more
  • C Patients who started treatment with 0.5 mg/kg or more of prednisolone (PSL) (or equivalent steroid treatment) as first-line treatment and are steroid-resistant or steroid-dependent, falling under any of the following (1) to (4): (1) Patients whose condition worsened even after 2 weeks of administration of 1 mg/kg or more of PSL and who require additional treatment. (2) Patients whose condition did not improve after 4 weeks of treatment, including 2 weeks of administration of 0.5 mg/kg or more of PSL and who require additional treatment. (3) Patients whose GVHD symptoms recurred or worsened within the period when the steroid dose was reduced.
  • grade 2 unexpected adverse events for which a causal relationship cannot be denied
  • grade 3 expected adverse events for which a causal relationship cannot be denied
  • the dose was reduced to 2 mg per day (one tablet once after breakfast) and continued.
  • treatment was resumed at 2 mg per day and continued after confirming that the condition had improved to one grade lower than before drug holiday.
  • grade 3 liver dysfunction in patients who had grade 3 liver dysfunction due to chronic GVHD before enrollment, treatment was allowed to continue without dose reduction or drug suspension even if the liver dysfunction remained at grade 3.
  • treatment was allowed to be reduced to 2 mg per day every other day.
  • Adverse events include any untoward or unintended sign (including abnormal laboratory results), symptom or illness that occurs when Tamibarotene is administered.
  • FFS failure-free survival
  • CR indicates complete response
  • PR indicates partial response
  • SD indicates stable disease
  • PD indicates progressive disease.
  • S indicates the start point
  • E indicates the end point
  • ULN indicates the upper limit of normal. For example, "S: 3" indicates that the score was 3 points at the start point.
  • CR alone indicates that PR is not present.
  • the NIH organ-specific scores described in Biol. Blood Marrow Transplant, 2005 11(12), 945-56 were used.
  • the treatment effect was further evaluated using the total skin score.
  • the 15-point Schubert scale in Table 2 was used.
  • the 12-point LFS lung function score
  • the body surface was divided into 10 areas (head and neck, chest, abdomen and genitals, back and buttocks, right arm, right hand, left arm, left hand, right lower leg, and left lower leg), and the skin chronic GVHD grade in each area was classified into the following grades from 0 to 4.
  • the percentage of the area occupied by each grade relative to the total area was also calculated.
  • Grade 0 normal skin
  • Grade 1 skin discoloration, depigmentation or hyperpigmentation, or hair loss
  • Grade 2 lichenoid plaques, skin thickening, or mobile induration
  • Grade 3 skin effect with reduced mobility, but the skin can be grasped
  • Grade 4 stiff, contracted skin with no mobility and unable to be grasped.
  • the extent of the erythema area was classified as 0%, 25%, 50%, 75%, or 100%.
  • Response rate [number of patients judged to have a complete response (CR) + number of patients judged to have a partial response (PR)] / number of patients who received treatment.
  • CR complete response
  • PR partial response
  • the treatment was considered to have been unsuccessful in the evaluation of FFS.
  • the PSL dosage was reduced by 50% or more at 24 weeks after administration of Tamibarotene compared to the dose at the start of Tamibarotene administration. In addition, in seven subjects, the PSL dosage was reduced at 24 weeks after administration of Tamibarotene compared to the dose at the start of treatment.
  • Example 2 Chronic GVHD treatment effect in each organ The therapeutic effect on chronic GVHD in each organ in the specific case of Example 1 was examined.
  • FIG. 1 is a graph comparing knee joint extension and knee joint flexion at the start and end of administration.
  • FIG. 2 is a graph comparing the skin symptoms on the lower back and knees at the start and end of administration.
  • FIG. 3 is a graph comparing oral symptoms at the start and end of administration.
  • FIG. 4 shows the response rate by organ.
  • Chronic GVHD presents a clinical picture similar to that of autoimmune diseases, as autoantigen-reactive T cells appear at the stage when the recipient's immune system is reconstructed by donor cells.
  • Th17 cells a subset of helper T cells, are known to be involved in autoimmune diseases. Tamibarotene is thought to suppress autoimmune diseases by inhibiting the differentiation of T cells into Th17 cells. If such an effect is observed, it is believed that improving chronic GVHD through a new mechanism will lead to a reduction in the dosage of steroids and immunosuppressants currently administered to alleviate the symptoms of chronic GVHD.
  • Example 3 Investigation of plasma concentration of active ingredient A total of 11 patients received a single dose of 2.0 mg, 4.0 mg, or 6.0 mg of tamibarotene.
  • the 2.0 mg dose was administered using a 2 mg Tamibarotene tablet, with one tablet (2 mg Tamibarotene) taken after breakfast; the 4.0 mg dose was administered using one tablet (2 mg Tamibarotene) after breakfast and one tablet (2 mg Tamibarotene) after dinner; and the 6.0 mg dose was administered using two tablets (4 mg Tamibarotene) after breakfast and one tablet (2 mg Tamibarotene) after dinner.
  • the 8.0 mg dose was administered using 2 mg Tamibarotene tablets, with 2 tablets (4 mg Tamibarotene) administered after breakfast and 2 tablets (4 mg Tamibarotene) administered after dinner, for 35 to 46 days.
  • the 10.0 mg dose was administered using 2 mg Tamibarotene tablets, with 3 tablets (6 mg Tamibarotene) administered after breakfast and 2 tablets (4 mg Tamibarotene) administered after dinner, for 34 to 59 days.
  • tamibarotene concentration in human plasma was measured using high performance liquid chromatography (HPLC).
  • Plasma concentration at 24 hours after a single 6.0 mg dose 1.08 ng/mL Plasma concentration at 24 hours after a single 6.0 mg dose: 1.14 ng/mL Plasma concentration at 24 hours after a single 4.0 mg dose: 2.09 ng/mL Plasma concentration at 24 hours after a single 6.0 mg dose: 2.50 ng/mL Plasma concentration at 10 hours after a single dose of 2.0 mg: 2.23 ng/mL Plasma concentration at 10 hours after a single dose of 2.0 mg: 3.05 ng/mL Plasma concentration at 8 hours after a single 2.0 mg dose: 3.26 ng/mL Plasma concentration at 24 hours after a single 4.0 mg dose: 4.95 ng/mL Plasma concentration at 10 hours after a single dose of 2.0 mg: 4.66 ng/mL Plasma concentration at 8 hours after a single 2.0 mg dose: 5.04 ng/mL Plasma concentration at 24 hours after repeated administration of 8.0 mg (46 days): 2.92 ng/mL Plasma concentration at 4 hours after
  • the present invention can be used, for example, in the treatment and research of graft-versus-host disease.

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Abstract

ヒト移植片対宿主病の新規治療薬およびその組合せ物を提供するために、本発明の治療薬は、ヒト移植片対宿主病の治療薬であって、タミバロテンまたはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含む。

Description

ヒト移植片対宿主病の治療薬およびその組合せ物
　本発明は、ヒト移植片対宿主病の治療薬およびその組合せ物に関する。
　同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ：allogeneic hematopoietic stem cell transplantation）は白血病等の治療に用いられている。一方、ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ後の合併症として、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Graft Versus Host Disease）が問題となっている。ＧＶＨＤは、病理組織学的または臨床学的徴候により、急性ＧＶＨＤと慢性ＧＶＨＤに大別される（非特許文献１）。
　例えば慢性ＧＶＨＤは生存者の約４０％に発症し、発症時期は移植後５～６か月が多いことが知られている。また、自己免疫疾患に類似した病態で、皮膚、口腔、眼、消化管、肝、関節、および肺等の多臓器に、病変および易感染性を呈する。
　ＧＶＨＤに対する治療は全身療法として最初に行われる一次治療と抵抗性の場合の二次治療、局所療法、および支持療法等があるが、中等度以上のＧＶＨＤの標準な治療法としてはステロイド治療が行われている。ステロイド投与による一次治療で改善しない場合または症状が再燃する場合等は、二次治療が行われる。
造血細胞移植ガイドラインＧＶＨＤ（第５版）、日本造血細胞移植学会、２０２２年１１月
　しかし、ステロイド薬は、種々の副作用を生じる、また、患者は、ステロイド投与によって、ステロイド依存性、不耐性または不応性となる恐れがある。さらに、二次治療については標準的な治療法は確立されていない。以上のことから、より有効で安全性の高い治療薬の開発および治療法の確立が望まれている。
　本発明の一態様は、ＧＶＨＤの新規治療薬およびその組合せ物の提供を目的とする。
　上記の課題を解決するために、本発明は、以下に示す態様を含む。
＜１＞　タミバロテンまたはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含む、ヒト移植片対宿主病の治療薬。
　本発明の一態様によれば、新規なヒト移植片対宿主病の治療薬およびその組合せ物を提供することができる。
投与開始時と投与終了時とで膝関節進展および膝関節屈曲を比較した図である。 投与開始時と投与終了時とで背中の下部の皮膚症状および膝の皮膚症状を比較した図である。 投与開始時と投与終了時とで口腔症状を比較した図である。 各臓器別の奏効率を示す図である。
　〔１．治療薬〕
　本実施形態に係るヒト移植片対宿主病の治療薬（以下、「ＧＶＨＤ治療薬」と略記する場合がある）は、タミバロテンまたはその薬学的に許与し得る塩を有効成分として含む、ヒト移植片対宿主病の治療薬である。
　また、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬の一例は、タミバロテンまたはその薬学的に許与し得る塩を有効成分として含んでおり、ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つと併用されるものである。
　＜有効成分＞
　タミバロテンは、４－［（５，６，７，８－テトラヒドロ－５，５，８，８－テトラメチル－２－ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸の一般名である。別名としてはＡＭ８０とも呼ばれ、アムノレイク（登録商標）の名称でも製剤が市販されている。
以下にタミバロテンの構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　タミバロテンは、例えば、特許３００１６３２号公報、特開昭６１－７６４４０号公報、国際公開２００２／０１８３２２号等に記載の方法によって製造することができる。
　＜薬学的に許容し得る塩＞
　タミバロテンの薬学的に許容し得る塩としては、例えば、無毒の、薬学的に許容し得る慣用の塩が挙げられる。具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、およびＮ－ベンジル－Ｎ－メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
　また、タミバロテンは溶媒和物を形成することもできるが、その場合もタミバロテンの範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。
　＜移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）＞
　ＧＶＨＤは、臓器移植のときに、ドナー（臓器提供者）の移植片および血液に含まれるリンパ球が、レシピエント（臓器提供を受ける者）の臓器を攻撃する拒絶反応である。臓器としては、例えば、骨髄および血液等が挙げられる。ＧＶＨＤは移植後早期に発症する急性ＧＶＨＤと、移植後後期に自己免疫様の症状で発症する慢性ＧＶＨＤに大別される。急性ＧＶＨＤについては、レシピエントの抗原提示細胞によってドナーＴ細胞がＴｈ１細胞へ分化・活性化し、炎症性サイトカインおよびＴ細胞、マクロファージ等の細胞障害性細胞によって組織が障害されることが明らかとなっている。一方、慢性ＧＶＨＤについては、ドナー細胞によりレシピエントの体内で免疫が再構築される段階で、自己抗原反応性Ｔ細胞が出現し自己免疫疾患に類似した症状を呈すると想定され、急性ＧＶＨＤと発症時期および病態が異なる。
　急性ＧＶＨＤおよび慢性ＧＶＨＤは、病理組織学的または臨床学的徴候により分類される。
　急性ＧＶＨＤは、さらに、移植後１００日以内に発症する古典的（classical）急性ＧＶＨＤと、１００日以降に発症する非典型的急性ＧＶＨＤに分類される。古典的急性ＧＶＨＤは、斑丘疹状の皮疹、嘔気、嘔吐、るいそう、水様下痢、イレウス、および胆汁うっ滞性肝炎等の典型的な臨床症状を呈する群である。非典型的急性ＧＶＨＤには、古典的急性ＧＶＨＤの臨床病態が１００日以降も持続する持続型（persistent）、いったん軽快した急性ＧＶＨＤが１００日以降に再燃する再燃型（recurrent）、１００日以降にde novoに発症する遅発性（late-onset）急性ＧＶＨＤが含まれる。
　一方、慢性ＧＶＨＤの診断に発症時期は問われない。慢性ＧＶＨＤは従来型の古典的（classical）慢性ＧＶＨＤと、一度、慢性ＧＶＨＤと診断された患者が、（その改善の有無に関わらず）一つ以上の急性ＧＶＨＤ症状がある重複型ＧＶＨＤ（overlap syndrome）に分類される。慢性ＧＶＨＤの診断時に急性ＧＶＨＤが併存する場合、慢性ＧＶＨＤの診断後に急性ＧＶＨＤが出現する場合、または、慢性ＧＶＨＤ症状が改善したとしても、一度は診断された患者に急性ＧＶＨＤが再燃する場合も、重複型ＧＶＨＤと診断される。
　本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬は、サイトカインであるＴｈ１およびＴｈ１７の産生を抑制できる点等で、慢性ＧＶＨＤの治療に好適に用いることができる。
　さらに、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬は、皮膚、口腔、眼球、筋膜、関節、および肺よりなる群から選択される少なくとも一つにおいてＧＶＨＤに由来する病変を改善するか進行を抑制するのに好適に用いることができる。
　本明細書において「治療」とは、既に罹患している疾病、疾患もしくは障害、またはそれに伴う症状を、緩和または除去することを指す。また、本明細書において「治療」というときは、疾病、疾患または障害に罹患することを防いで予防することも包含する。
　＜その他の任意の成分＞
　本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬は、上記の有効成分の他に、有効成分の活性を阻害する虞がなく、投与対象（以下、患者ともいう）にとって有害でないものである限り、他の疾病、疾患および状態に対して治療作用を有する治療活性物質を１つ以上含んでいてもよい。
　また、投与対象に有害でない、薬学的に許容し得る担体を含んでいてもよい。用いることが可能な担体は、固体状、半固体状、または液体状のいずれであってもよく、例えば、水、電解質液、および、糖液等から選択されるいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、治療薬は、補助剤を含んでいてもよい。補助剤としては、潤滑剤、安定化剤、防腐剤、乳化剤、増粘剤（粘稠剤）、着色剤、香料（着香剤）、賦形剤、保存剤、緩衝剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、および滑沢剤などが挙げられる。
　＜剤形＞
　剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤、点眼剤、エアゾール剤、トローチ剤、ペレット、エマルジョン、懸濁液、および、公知のその他の形態が挙げられる。これらの中でも、例えば、経口投与製剤として、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、および、ゼリー剤のうちのいずれかであることが好ましく、錠剤、カプセル剤、および、顆粒剤のうちのいずれかであることがより好ましく、錠剤であることがさらに好ましい。なお、後述する通り、例えば、注射剤、坐剤、および、貼付剤などの経皮吸収型製剤のような非経口投与製剤としてもよい。
　＜治療薬の製造方法＞
　本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬は、公知の製造方法を利用して製造することができる。一例として、有効成分と任意のその他の成分とを成分毎に別途に製造したのち、それぞれの成分を所望の含有量となるように混合することによって製造される。
　＜治療薬の投与対象＞
　本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬の投与対象は、ＧＶＨＤに罹患しているまたはＧＶＨＤに罹患するおそれがあるヒト対象である。
　＜投与経路／投与方法＞
　本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬の投与方法（投与経路）は、投与対象の年齢、状態、および、治療期間等により適宜決定することができる。具体的には、経口投与または非経口投与のいずれであってもよいが、経口投与であることが好ましい（実施例は経口投与）。非経口投与としては、注射投与、坐剤としての投与、貼付剤などの経皮吸収型製剤としての投与等の方法が挙げられる。注射投与の種類としては、例えば、筋肉内、腹腔内、皮下、静脈内、および、局所注射が挙げられる。また、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬は、経皮、経鼻、経膣、および、直腸経由等の様々な経路を介して投与することができる。
　本実施形態に係る治療薬の投与量、投与時期、投与期間、および投与のタイミングについては後述する〔３．ＧＶＨＤの治療方法〕の項目においてその詳細を記載する。
　＜ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つとの併用＞
　本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬は、ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つと併用されてもよい。従って、ある実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬は、ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つと併用されて用いられる。
　ここで「併用」とは、ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つの使用の前、同時および後のいずれのタイミングに使用することも包含する。また、ステロイド薬との配合剤として使用することも含む。ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つと併用することにより、ステロイドまたは免疫抑制剤単独投与に比べて、ステロイド投与量または免疫抑制剤投与量を減量することができる。
　例えば、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬と併用されるステロイド薬の一日当たりの投与量を、ステロイド薬が単独で投与されるときに必要とされる一日当たりの投与量と比較して低減することができる。具体的には、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬と併用されるステロイド薬の一日当たりの投与量は、ステロイド薬が単独で投与される場合に必要とされる一日当たりの投与量に比べて、好ましくは９０％以下、より好ましくは５０％以下、さらに好ましくは１０％以下にすることができる。すなわち、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬は、併用されるステロイド薬の一日当たりの投与量が、ステロイド薬が単独で治療に必要とされる一日当たりの投与量に比べて、好ましくは１０％以上、より好ましくは５０％以上、さらに好ましくは９０％以上低減できる。
　また、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬投与開始から２４週時点以降の時点において、治療薬と併用されるステロイド薬の一日当たりの投与量は、治療薬投与開始時点での併用されるステロイド薬の一日当たりの投与量に比べて、好ましくは９０％以下、より好ましくは５０％以下、さらに好ましくは１０％以下にすることができる。すなわち、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬は、治療薬投与開始から２４週時点以降の時点において、併用されるステロイド薬の一日当たりの投与量が、治療薬投与開始時点での併用されるステロイド薬の一日当たりの投与量に比べて、好ましくは１０％以上、より好ましくは５０％以上、さらに好ましくは９０％以上低減できる。
　また、対象の病態等に応じて、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬と併用されるステロイド薬の一日当たりの投与量は段階的に低減してもよい。
　本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬の一例は、ステロイド薬の減量が困難である、以下の１）～３）のいずれかの対象に対して投与されるものである。本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬を投与すると、該対象のステロイド薬の投与量を低減することができる。
　１）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で１０ｍｇ／ｋｇから減量が困難な対象、
　２）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で１ｍｇ／ｋｇで、毎日、２週間投与しても憎悪する対象、または、
　３）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で０．５ｍｇ／ｋｇで、毎日、４～８週間投与しても症状が改善しない対象。
　ここで、プレドニゾロン相当量とは、ステロイド薬を当該ステロイド剤と同等の薬効を有するプレドニゾロンの量に換算したときのステロイド薬の投与量を意味している。
　ステロイド薬としては、例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ジフロラゾン酢酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ジフルブレドナート、ジフルコルトロン吉草酸エステル、フルオシノニド、アムシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン酢酸エステルプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル・ゲンタマイシン硫酸塩、ベタメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾン吉草酸エステル、フルオシノロンアセトニド、デブロドンプロピオン酸エステル、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、クロベタゾン酪酸エステル、アルクロメタゾンプロピオン酸エステル、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルおよびデキサメタゾン等が挙げられる。
　免疫抑制剤としては、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、ペントスタチン、およびメソトレキセート等が挙げられる。
　また、例えば、ＧＶＨＤ治療薬のＧＶＨＤ治療効果を損なわない限り、さらに別のＧＶＨＤ治療効果を有する医薬または別の効果を有する医薬と併用されてもよい。
　さらに別の実施形態の治療薬は、ＧＶＨＤのみならず、ＧＶＨＤに付随して生じる合併症の治療効果も有する。合併症としては、例えば気管支炎、肺炎、日和見感染症、血栓症、および骨粗しょう症等が挙げられる。
　本発明のＧＶＨＤ治療薬のさらに別の実施形態としては、ＧＶＨＤの発症前に投与して上述のＧＶＨＤの発症を予防するための予防薬の形態が挙げられる。ＧＶＨＤの症状の重篤化を防ぐという臨床的に重要な意義を有する。
　慢性ＧＶＨＤは一次治療としてステロイド薬による治療が標準的であり、二次治療としてステロイド薬の減量を図ることが妥当とされている。本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬は慢性ＧＶＨＤの二次治療薬として役割が期待される。
　本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬は併用されるステロイド薬の投与量を大幅に減量できる。従って、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬を併用すれば、より長期的な低用量のステロイド治療を適用できる可能性もある。さらには、ステロイド剤の使用に伴って生じる種々の有害事象の発現も低減することができる。
　〔２．治療薬の組合せ物〕
　本発明は、ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つと、本発明に係るＧＶＨＤ治療薬と、を含む、ＧＶＨＤの治療薬の組合せ物（以下、単に「組合せ物」と略記する場合がある）も提供する。
　ステロイド薬および免疫抑制剤の例は、それぞれ上記で例示した通りである。
　一実施形態の組合せ物において、ＧＶＨＤの治療薬とステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つとは、これらの医薬を組合せとして使用するための別個の医薬としての組合せである。例えば、ＧＶＨＤの治療薬と免疫抑制剤とはそれぞれ別個の組成物の形態となっていてもよい。なお、組成物に含まれる他の成分や剤形等は、上述の〔１．治療薬〕に記載のものが適用可能である。
　組合せ物は本実施形態のＧＶＨＤの治療方法に好適に使用することができる。組合せ物の具体的な一例としては、ＧＶＨＤの治療薬とステロイド薬および免疫抑制剤とをそれぞれの医薬ラベルが貼付されたＧＶＨＤ治療用医薬として準備し、これらの医薬を組合せて使用するための組合せ物としたものが挙げられる。なお、医薬の互いの医薬ラベルには組合せ物としての互いの医薬との組合せとして使用されることが記載されていてもよい。
　また、ＧＶＨＤの治療薬と、ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つとを別個の医薬の形態とする場合、それぞれの組成物は、その他の成分として同一の成分を含んでいてもよく、異なる成分を含んでいてもよい。
　本実施形態のＧＶＨＤ治療用医薬の組合せ物であれば、対象の病態変化に応じて、ＧＶＨＤの治療薬の投与とステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つの投与とを、それぞれ適切な量を適切な時期に行うために使用できる。
　本実施形態のＧＶＨＤの治療薬の組合せ物は、長期間にわたる投与および短期的投与のいずれにも用いることができる。したがって、ＧＶＨＤ疾患の治療のために好適に使用可能である。
　〔３．ＧＶＨＤの治療方法〕
　本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬を用いたＧＶＨＤを治療する方法も本実施形態の範囲内である。以下、本実施形態のＧＶＨＤを治療する方法の詳細について説明する。
　一実施形態においてＧＶＨＤを治療する方法は、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬をヒト対象に投与する工程（ＧＶＨＤ治療薬投与工程）を包含する。ＧＶＨＤの治療とは、ＧＶＨＤによる症状を良好な状態または正常な状態へ改善することを意味し、ＧＶＨＤの発症を防止することも含む概念である。
　別のＧＶＨＤを治療する方法は、ＧＶＨＤ治療薬と、ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つとの併用療法である。一例ではＧＶＨＤの治療方法は、ステロイド薬との併用療法である。すなわち、ＧＶＨＤを治療する方法は、ＧＶＨＤ治療薬投与工程に加えて、ステロイド薬をヒト対象に投与する工程（ステロイド薬投与工程）および免疫抑制剤をヒト対象に投与する工程（免疫抑制剤投与工程）のうちの少なくとも１つの工程を包含する。
　また、投与される治療薬は有効成分として、タミバロテンまたはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含む。本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬についても、上記した〔１．治療薬〕の項目で説明したものが包含される。さらに、本実施形態の治療方法を適用する対象については、上記の〔１．治療薬〕の＜治療薬の投与対象＞の項目で説明したとおりである。治療方法の一例は、ヒトを対象として適用する治療方法である。
　ステロイド薬および免疫抑制剤は〔１．治療薬〕の項目に記載のものが適用可能である。
　以下、各工程についてより詳細に説明する。
　（ＧＶＨＤ治療薬投与工程）
　ＧＶＨＤ治療薬投与工程は、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬を対象に投与する工程である。
　（ＧＶＨＤ治療薬投与量）
　治療薬の投与量は、治療薬投与を受ける患者のＧＶＨＤの種類、重篤度、各種検査結果、および治療薬の有効成分の種類等によって異なる。さらに、治療薬の投与量は、処置されるべき患者の年齢、本実施形態の治療方法による治療の実施回数、および、各種検査結果等に依存しても異なる。一例として、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬は、治療薬に含まれる有効成分の含有量の観点で、生体移植および免疫系疾患等の治療において免疫抑制剤として用いられる場合の投与量よりも低用量となる用量において投与される。例えば、ＧＶＨＤ治療薬の投与対象がヒトである場合は、特に限定されるわけではないが、一日につき、有効成分の量として、好ましくは０．５～１０．０ｍｇ、より好ましくは０．５～８．０ｍｇ、さらにより好ましくは０．５～６．０ｍｇ、さらにより好ましくは０．５～４．０ｍｇの量を投与する。特に好ましくは２．０～４．０ｍｇの量を投与する。なお、以下、特に断りが無い限り、治療薬の投与量に関する記載はヒトが対象である場合に適用され、投与量は有効成分の量として表されているものとする。
　ある実施形態において、ＧＶＨＤ治療薬は、治療の対象において、有効成分の血漿中濃度が、好ましくは１ｎｇ／ｍＬ～２００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは２ｎｇ／ｍＬ～２００ｎｇ／ｍＬで投薬期間中維持される。
　例えば、有効成分の最低血漿中濃度は、１ｎｇ／ｍＬ以上、２ｎｇ／ｍＬ以上、５ｎｇ／ｍＬ以上、または８ｎｇ／ｍＬ以上で投薬期間中維持される。また有効成分の最高血漿中濃度は、２００ｎｇ／ｍＬ以下、１８０ｎｇ／ｍＬ以下、１５０ｎｇ／ｍＬ以下、または１００ｎｇ／ｍＬ以下で投薬期間中維持される。
　ただし、減薬期間において、治療の対象に対して投与したときの前記有効成分の血漿中濃度が１ｎｇ／ｍＬ以上、または２ｎｇ／ｍＬ以上で維持されていてもよい。また、休薬期間において、治療の対象における前記有効成分の血漿中濃度が０ｎｇ／ｍＬとなる場合もあり得る。なお、投薬期間、減薬期間および休薬期間については後述する通りである。
　また、特に限定されないが、経口による投与の場合、一日当たりの投与回数は、好ましくは１～４回、より好ましくは１～３回さらに好ましくは１～２回である。一日のうちの投与の時間としては特に限定されず、例えば食前、食後、食間のいずれでもよい。
　（ＧＶＨＤ治療薬の投与の時期および投与期間）
　本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬の投与時期および投与期間は、治療薬投与を受ける患者の疾病、疾患または状態の種類、重篤度、各種検査結果、および治療薬の有効成分の種類等によって異なる。さらに、治療薬の投与量は、処置されるべき患者の年齢、本実施形態の治療方法による治療の実施回数、および、各種検査結果等に依存しても異なる。例えば、治療薬の投与対象がヒトである場合は、特に限定されるわけではないが、投与間隔は３～１８０日が好ましく、６０～１８０日がより好ましく、１２０～１８０日がさらに好ましい。
　また、本実施形態に係るＧＶＨＤ治療薬は、投与期間の間に、投薬期間、休薬期間または減薬期間を設けて、対象に投与されてもよい。投薬期間とは、実際に薬物投与を行う期間を示す。休薬期間とは、１日以上薬物投与を行わない期間を示す。減薬期間とは、治療開始時の投与量と比べて投与量を減らす期間を示す。休薬期間または減薬期間は、対象の病態等に応じて、適宜選択することができる。休薬期間または減薬期間は好ましくは１４～５６日間であり、より好ましくは１４～２８日間であり、さらに好ましくは１４～２１日間である。休薬期間と投薬期間を繰り返してもよい。また、治療開始時の投与量を投与する期間と減薬期間を繰り返してもよい。
　（ＧＶＨＤ治療薬投与期間）
　投与期間も特に制限されず、連続で与えても間欠的に投与してもよい。
　本実施形態の方法が、ヒト対象におけるＧＶＨＤを治療するための方法であるとき、投与工程におけるＧＶＨＤ治療薬投与期間は、４か月～６か月が好ましく、２か月～６か月がより好ましく、１か月～６か月がさらに好ましい。
　上記期間における投与は、連続的（すなわち、期間中は毎日投与する）であっても、間欠的（すなわち、期間中に投与しない日が含まれていてもよい）であってもよく、詳細には〔１．治療薬〕の（治療薬の投与の時期および期間）の記載が適用される。なお、間欠的な投与の具体的な一例としては、所定の日数（１日、２日、３日）おきの規則性をもって投与する形態や、複数日からなる所定の中止期間を１回もしくは複数回設けて投与する形態などが挙げられる。
　（ステロイド薬投与工程および免疫抑制剤投与工程）
　ステロイド薬投与工程はステロイド薬をヒト対象に投与する工程であり、免疫抑制剤投与工程は、免疫抑制剤をヒト対象に投与する工程である。
　（ステロイド薬の投与量）
　ステロイド薬の投与量は、ＧＶＨＤ治療薬投与を受ける患者のＧＶＨＤの種類、重篤度、各種検査結果、および治療薬の有効成分の種類等によって異なる。さらに、治療薬の投与量は、処置されるべき患者の年齢、本実施形態の治療方法による治療の実施回数、および、各種検査結果等に依存しても異なる。一例として、本ステロイド薬は、治療薬に含まれる有効成分の含有量の観点で、生体移植および免疫系疾患等の治療において免疫抑制剤として用いられる場合の投与量よりも低用量となる用量において投与される。例えば、ＧＶＨＤ治療薬の投与対象がヒトである場合は、特に限定されるわけではないが、一日につき、プレドニゾロン相当量として、好ましくは１．０～６０．０ｍｇ、より好ましくは１．０～４０．０ｍｇ、さらにより好ましくは１．０～２０．０ｍｇの量を投与する。
　（免疫抑制剤の投与量）
　免疫抑制剤の投与量は、ステロイド薬と同様にＧＶＨＤ治療薬投与を受ける患者のＧＶＨＤの種類等によって異なる。
　（ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つとＧＶＨＤ治療薬との併用投与のタイミング）
　ＧＶＨＤ治療薬とステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つとは、同時に投与されてもよく、別々に投与されてもよい。
　ＧＶＨＤ治療薬およびステロイド薬が個別の医薬中に含まれる場合、ＧＶＨＤ治療薬およびステロイド薬を同時に投与してもよく、ステロイド薬をＧＶＨＤ治療薬投与の前に、または後に、投与してもよい。例えば、ＧＶＨＤ治療薬が経口投与される場合に、ＧＶＨＤ治療薬は、一例として、ステロイド薬投与の０～２時間以内、ＧＶＨＤ治療薬投与の０～２時間前または０～２時間後に投与してもよい。
　ＧＶＨＤ治療薬投与工程と、ステロイド薬投与工程および免疫抑制剤投与工程から選択される少なくとも１つの工程とにおいて、ＧＶＨＤ治療薬ならびにステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つを同時にまたは混合して投与してもよく、ＧＶＨＤ治療薬ならびにステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つを異なる時期に投与してもよい。
　また、ある一定の治療期間中に投与されるステロイド薬または免疫抑制剤はそれぞれ、１種類のみであってもよく、複数種類であってもよい。
　また、例えば、ある特定の薬を一定の投与期間投与した後、別のステロイド薬をさらなる一定期間投与する、というように、投与する組成物成分を変更してもよく、一定期間中の投与有効成分の組成は所望のサイクルおよび順序で変更してもよい。
　また、本実施形態に係る治療方法は、ＧＶＨＤ治療薬投与工程に加え、血栓症発症に関するマーカーの測定工程をさらに包含していてもよい。
　（血栓症発症に関するマーカーの測定工程）
　血栓症発症に関与する因子の測定工程は、Ｄダイマー等の血栓症発症に関するマーカーを測定する工程である。
　ＧＶＨＤ発症者において血栓症の発症率が高いことが知られている。Ｄダイマー等の血栓症発症に関するマーカーを測定することによって、治療薬の投与量の変更や抗凝固薬との併用を検討することができる。血栓症発症に関するマーカーの測定は、公知の測定方法を用いて測定することができる。例えば、血液中のＤダイマーを定量することによって測定することができる。
　また、本実施形態に係る治療方法は、上述のマーカーの測定工程において得られた測定結果に基づいて、必要に応じて抗凝固薬を投与する工程を含んでいてもよい。
　（投与スケジュール）
　本実施形態に係る治療方法は、以下の（１）～（５）のいずれか、あるいはその組み合わせの投与計画に従って実施されてもよい。
　（１）前記治療薬を、２４週間連続で１日あたり４ｍｇを毎日経口投与する。
　（２）第一投与期間において、前記治療薬を４週間連続で１日あたり４ｍｇを毎日経口投与し、第二投与期間において、前記治療薬を１日あたり６～８ｍｇを毎日連続で経口投与する。
　（３）第一投与期間において、前記治療薬を４週間連続で１日あたり４ｍｇを毎日経口投与し、第二投与期間において、前記治療薬を１日あたり２ｍｇ以下を毎日連続で経口投与する。
　（４）第一投与期間において、前記治療薬を４週間連続で１日あたり４ｍｇ経口投与し、第二投与期間において、前記治療薬を１日あたり２ｍｇ以下を毎日連続で経口投与する。前記第一投与期間と前記第二投与期間の間に２週間の休薬期間を設ける。前記第二投与期間中に発生した有害事象のグレードに応じて第二投与期間と２週間の休薬期間を繰り返す。
　（５）第一投与期間において、前記治療薬を４週間連続で１日あたり４ｍｇ経口投与し、第二投与期間において、前記治療薬を１日あたり２ｍｇ以下を毎日連続で経口投与する。前記第一投与期間と前記第二投与期間の間に２週間の休薬期間を設ける。前記第二投与期間中に発生した有害事象のグレードに応じて第二投与期間と２週間の休薬期間を繰り返す。第三投与期間において、前記治療薬を１日あたり２ｍｇ以下を隔日で経口投与する。
　「有害事象」とは、タミバロテンが投与された際に起こる、あらゆる好ましくないあるいは意図しない兆候（臨床検査値の異常も含む）、症状または病気のことであり、タミバロテンとの因果関係の有無は問わない。ただし、タミバロテン投与前から認められた所見で、投与後にその症状・所見が悪化していない場合は有害事象としない。また、タミバロテン投与期間中の原疾患の増悪は、予測される変動の範囲内であり、１ｍｇ／ｋｇ以内のステロイド増量で対応することが医学的に肯定できる場合には、有害事象としない。
　なお、有害事象の重症度の評価は、有害事象共通用語規準（CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse)に従ってグレード判定を行うことが可能である。
　〔４．その他の態様〕
　ある実施態様において、本発明は、ＧＶＨＤに関連する状態または合併症の発現と低減する方法を包含する。ＧＶＨＤに関連する状態または合併症としては、例えば気管支炎、肺炎、日和見感染症、血栓症、骨粗しょう症などが挙げられる。
　また、治療薬の製造における、タミバロテンまたはその薬学的に許容し得る塩から選択される少なくとも一種の化合物の使用も、本実施形態の範疇に包含される。
　〔５．本発明に係る具体的な態様の例示〕
　上記の課題を解決するために、本発明は、以下の何れかの一態様を包含する。
＜１－１＞　タミバロテンまたはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含む、ヒト移植片対宿主病の治療薬。
＜１－２＞　前記ヒト移植片対宿主病が慢性移植片対宿主病である、＜１－１＞に記載の治療薬。
＜１－３＞　皮膚、口腔、眼球、筋膜、関節、および肺よりなる群から選択される少なくとも一つにおいて前記ヒト移植片対宿主病に由来する病変を改善するか進行を抑制する、＜１－１＞または＜１－２＞に記載の治療薬。
＜１－４＞　前記治療の対象において、前記有効成分の血漿中濃度が１ｎｇ／ｍＬ～２００ｎｇ／ｍＬで投薬期間中維持される、＜１－１＞～＜１－３＞に記載の治療薬。
＜１－５＞　休薬期間または減薬期間を設けて、対象に対して投与される、＜１－１＞～＜１－４＞に記載の治療薬。
＜１－６＞　前記減薬期間において、前記対象に対して投与したときの前記有効成分の血漿中濃度が１ｎｇ／ｍＬ以上で維持される、＜１－５＞に記載の治療薬。
＜１－７＞　以下のいずれかの対象に対して投与される、＜１－１＞～＜１－６＞に記載の治療薬；
　１）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で１０ｍｇ／ｋｇから減量が困難な対象、
　２）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で１ｍｇ／ｋｇで、毎日、２週間投与しても憎悪する対象、または、
　３）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で０．５ｍｇ／ｋｇで、毎日、４～８週間投与しても症状が改善しない対象。
＜２－１＞　タミバロテンまたはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含んでおり、ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つと併用されるものである、ヒト移植片対宿主病の治療薬。
＜２－２＞　前記ヒト移植片対宿主病が慢性移植片対宿主病である、＜２－１＞に記載の治療薬。
＜２－３＞　皮膚、口腔、眼球、筋膜、関節、および肺よりなる群から選択される少なくとも一つにおいて前記ヒト移植片対宿主病に由来する病変を改善するか進行を抑制する、＜２－１＞または＜２－２＞に記載の治療薬。
＜２－４＞　前記ステロイド薬は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ジフロラゾン酢酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ジフルブレドナート、ジフルコルトロン吉草酸エステル、フルオシノニド、アムシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン酢酸エステルプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル・ゲンタマイシン硫酸塩、ベタメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾン吉草酸エステル、フルオシノロンアセトニド、デブロドンプロピオン酸エステル、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、クロベタゾン酪酸エステル、アルクロメタゾンプロピオン酸エステル、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルおよびデキサメタゾンからなる群から選択され、
　前記免疫抑制剤は、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、ペントスタチン、メソトレキセートからなる群から選択される、＜２－１＞～＜２－３＞に記載の治療薬。
＜２－５＞　併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量が、前記ステロイド薬が単独で治療に必要とされる一日当たりの投与量と比較して低減している、＜２－１＞～＜２－４＞に記載の治療薬。
＜２－６＞　併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量が、前記ステロイド薬が単独で治療に必要とされる一日当たりの投与量に比べて１０％以上低減している、＜２－１＞～＜２－５＞に記載の治療薬。
＜２－７＞　前記治療薬投与開始から２４週時点以降の時点において、併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量が、前記治療薬投与開始時点での併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量に比べて１０％以上低減している、＜２－１＞～＜２－６＞に記載の治療薬。
＜２－８＞　併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量は段階的に低減される、＜２－１＞～＜２－７＞に記載の治療薬。
＜２－９＞　以下のいずれかの対象に対して投与される、＜２－１＞～＜２－８＞に記載の治療薬；
　１）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で１０ｍｇ／ｋｇから減量が困難な対象、
　２）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で１ｍｇ／ｋｇで、毎日、２週間投与しても憎悪する対象、または、
　３）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で０．５ｍｇ／ｋｇで、毎日、４～８週間投与しても症状が改善しない対象。
＜２－１０＞　休薬期間または減薬期間を設けて、対象に対して投与される、＜２－１＞～＜２－９＞に記載の治療薬。
＜２－１１＞　ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つと、＜２－１＞～＜２－１０＞に記載の治療薬と、を含む、ヒト移植片対宿主病の治療薬の組合せ物。
＜３－１＞　タミバロテンまたはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含む、ヒト移植片対宿主病の治療薬。
＜３－２＞　ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つと併用されるものである、＜３－１＞に記載のヒト移植片対宿主病の治療薬。
＜３－３＞　前記ヒト移植片対宿主病が慢性移植片対宿主病である、＜３－１＞または＜３－２＞に記載の治療薬。
＜３－４＞　皮膚、口腔、眼球、筋膜、関節、および肺よりなる群から選択される少なくとも一つにおいて前記ヒト移植片対宿主病に由来する病変を改善するか進行を抑制する、＜３－１＞～＜３－３＞の何れかに記載の治療薬。
＜３－５＞　前記治療の対象において、前記有効成分の血漿中濃度が１ｎｇ／ｍＬ～２００ｎｇ／ｍＬで投薬期間中維持される、＜３－１＞～＜３－４＞の何れかに記載の治療薬。
＜３－６＞　休薬期間または減薬期間を設けて、対象に対して投与される、＜３－１＞～＜３－５＞の何れかに記載の治療薬。
＜３－７＞　前記減薬期間において、前記対象に対して投与したときの前記有効成分の血漿中濃度が１ｎｇ／ｍＬ以上で維持される、＜３－６＞に記載の治療薬。
＜３－８＞　前記ステロイド薬は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ジフロラゾン酢酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ジフルブレドナート、ジフルコルトロン吉草酸エステル、フルオシノニド、アムシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン酢酸エステルプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル・ゲンタマイシン硫酸塩、ベタメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾン吉草酸エステル、フルオシノロンアセトニド、デブロドンプロピオン酸エステル、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、クロベタゾン酪酸エステル、アルクロメタゾンプロピオン酸エステル、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルおよびデキサメタゾンからなる群から選択され、　前記免疫抑制剤は、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、ペントスタチン、メソトレキセートからなる群から選択される、＜３－２＞～＜３－７＞の何れかに記載の治療薬。
＜３－９＞　併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量が、前記ステロイド薬が単独で治療に必要とされる一日当たりの投与量と比較して低減している、＜３－２＞～＜３－８＞の何れかに記載の治療薬。
＜３－１０＞　併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量が、前記ステロイド薬が単独で治療に必要とされる一日当たりの投与量に比べて１０％以上低減される、＜３－２＞～＜３－９＞の何れかに記載の治療薬。
＜３－１１＞　前記治療薬投与開始から２４週時点以降の時点において、併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量が、前記治療薬投与開始時点での併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量に比べて１０％以上低減している、＜３－２＞～＜３－１０＞の何れかにに記載の治療薬。
＜３－１２＞　併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量は段階的に低減される、＜３－２＞～＜３－１１＞の何れかに記載の治療薬。
＜３－１３＞　以下のいずれかの対象に対して投与される、＜３－１＞～＜３－１２＞の何れかに記載の治療薬；
　１）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で１０ｍｇ／ｋｇから減量が困難な対象、
　２）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で１ｍｇ／ｋｇで、毎日、２週間投与しても憎悪する対象、または、
　３）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で０．５ｍｇ／ｋｇで、毎日、４～８週間投与しても症状が改善しない対象。
＜３－１４＞　ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つと、
　＜３－２＞～＜３－１３＞の何れかに記載の治療薬と、を含む、ヒト移植片対宿主病の治療薬の組合せ物。
　以下に実施例を示し、本発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることはいうまでもない。さらに、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された文献の全てが参考として援用される。
　〔実施例１: 慢性ＧＶＨＤに対するタミバロテンの有効性および安全性の検討〕
　同種造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主病（慢性ＧＶＨＤ）患者に対してタミバロテンを投与し、その有効性を検討した。
　＜被験者の選定基準＞
　被験者の主な選択基準を以下に示す。
　（Ａ）年齢が１８歳以上８５歳未満
　（Ｂ）ＫＰＳ（Karnofsky performance status）が６０以上であること
　（Ｃ）一次治療としてＰＳＬ（プレドニゾロン）０．５ｍｇ／ｋｇ（または相当するステロイド治療）以上で治療を開始し、以下の（１）～（４）のいずれかに該当するステロイド治療抵抗性またはステロイド治療依存性の患者
　（１）１ｍｇ／ｋｇ以上のＰＳＬを２週間投与しても増悪するため、追加治療が必要な患者
　（２）０．５ｍｇ／ｋｇ以上のＰＳＬの２週間投与を含む、４週間の治療で改善せず、追加治療が必要な患者
　（３）ステロイドの投与量を減らした期間内にＧＶＨＤ症状が再燃または悪化した患者
　（４）１０ｍｇ／日（または相当するステロイド治療）から減量が困難なステロイド治療依存性の患者
　＜試験デザイン＞
　１８人の被験者にタミバロテンを投与した。投与方法は、タミバロテン２ｍｇ錠を用いて、経口で２４週間投与した。投与は朝夕食後２回（２ｍｇ錠を２回）、すなわち一日４ｍｇ（３ｍｇ／ｍ２相当）投与で開始した。なお、ＰＳＬまたはステロイド投与も引き続き毎日行った。
＜投与方法・スケジュール＞
タミバロテン２ｍｇ錠を用いて、経口で２４週間投与した。投与は１日４ｍｇ（３ｍｇ／ｍ２相当）を朝夕食後＊２回（朝夕２ｍｇ錠１錠ずつ）で開始した。
有害事象が軽度（グレード０～１）の場合は４週間継続後から１日８ｍｇ（朝夕２ｍｇ錠２錠ずつ）まで増量可能とした（１日６ｍｇの場合は、朝食後に２ｍｇ錠２錠、夕食後に２ｍｇ錠１錠服用すること）。
　予期されない有害事象（因果関係が否定できないもの）でグレード２の場合、または予期される有害事象（因果関係が否定できないもの）でグレード３の場合、１日２ｍｇ（朝食後１錠の１回）に減量して継続した。または、２週間の休薬の後、休薬前より１段階下のグレードに改善したことを確認したうえで１日２ｍｇから再開、継続した。ただしグレード３の肝機能異常に関して、登録前より慢性ＧＶＨＤによる肝機能障害グレード３を有する患者の場合、肝機能異常がグレード３で推移する場合であっても、減量および休薬せず継続して投与を可能とした。有害事象のため、１日２ｍｇでの投与で休薬、再開を繰り返す場合、１日２ｍｇの隔日投与まで減量して投与することを可能とした。
　有害事象には、タミバロテンが投与された際に起こる、あらゆる好ましくないあるいは意図しない兆候（臨床検査値の異常も含む）、症状または病気が含まれる。
　なお、有害事象の重症度の評価は、有害事象共通用語規準v 4.0（CTCAE（CTCAE v4.03/MedDRA v12.0（日本語表記：MedDRA/J v16.0））に従ってグレード判定を行った。
　＜試験の評価項目＞
　（ＦＦＳ）
　タミバロテン投与終了時点（２４週目）での治療不成功（死亡、再発、追加治療施行）のない状態での生存率、すなわち治療奏功維持生存率（ＦＦＳ：failure-free survival）を評価した。慢性ＧＶＨＤに対して追加治療を施行した場合にはその時点で治療不成功とみなした。ここでいう追加治療に関して、ステロイド投与量の変化は考慮しないが、１ｍｇ／ｋｇ／日を越える量へ増量した場合には、追加治療を施行したとみなした。
　（各臓器の慢性ＧＶＨＤ治療効果）
　各臓器の慢性ＧＶＨＤ治験効果の判定を表１に示す基準で行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　表１中、ＣＲは完全奏功（Complete response）、ＰＲは部分奏功（Partial response）、ＳＤは安定（Stable disease）、ＰＤは進行（Progressive disease）を示す。また、Ｓは開始時点、Ｅは終了時点、ＵＬＮは正常上限（upper limit of normal）を示す。例えば、「Ｓ：３」は、開始時点ではスコアが３点であることを示す。また、ＣＲのみはＰＲが存在しないことを示す。
　皮膚、眼球および消化管は、Biol. Blood Marrow Transplant, 2005 11(12), 945-56に記載されているＮＩＨ臓器別スコアを用いた。皮膚についてはさらに、total skin scoreを用いて治療効果を評価した。また、口腔は表２の15-point Schubert scaleを用いた。肝機能は、Ｔ－Ｂｉｌ、ＡＬＰおよびＡＬＴの臨床検査値、肺は12-point LFS（lung function score）を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　total skin scoreは、体表を１０のエリア（頭頸部、胸部、腹部・性器、背部・殿部、右腕、右手、左腕、左手、右下肢、および左下肢）に細分化して、それぞれのエリアにおける皮膚慢性ＧＶＨＤグレードを以下の０～４に分類した。エリア面積全体に対する各グレードが占める面積の割合も求めた。
・グレード０：正常の皮膚
・グレード１：皮膚の変色、色素脱失もしくは高色素沈着、または脱毛
・グレード２：苔癬様プラーク、皮膚肥厚、または可動性のある硬化
・グレード３：可動性の低下した皮膚効果であるが皮膚をつかむことは可能
・グレード４：硬く収縮した皮膚で可動性なく、皮膚をつかむことが不可能
　さらに、グレード３または４の病変がある場合にはその中で紅斑部分の範囲を０％、２５％、５０％、７５％または１００％に分類した。
　（慢性ＧＶＨＤ治療効果）
　表１に示す各臓器の慢性ＧＶＨＤ治療効果の基準を基に、表３に示す判定基準で、タミバロテン投与開始してから２４週目での慢性ＧＶＨＤ治験効果の判定を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 　（奏効率）
　表３に示す基準を基に、以下の式を用いて奏効率を求めた。
奏効率＝［ＣＲ（complete response）と判定された患者数＋ＰＲ（partial response）と判定された患者数］／治療を受けた患者数
　なお、「造血幹細胞移植適応の原疾患」である白血病等が再発した場合、ＦＦＳの評価においては治療不成功とみなしたが、再発しても再移植や抗癌剤治療等の追加治療を行わず、かつ慢性ＧＶＨＤがコントロールされていてタミバロテンの継続が望ましいと判断される場合には、投与を中止せずに継続し、奏効率の判定を行うものとした。
　（副次的評価項目）
　タミバロテン投与開始してから１２週目でのＦＦＳと奏効率、ならびにタミバロテン投与開始してから２４週目でのＦＦＳ、およびＰＳＬの投与量を５０％以上減量できた被験者の割合も評価した。
　（有効性解析の有意水準）
　Simonのtwo-stageデザインを用いたモデルに基づいて、全１８人の被験者中、有効例が７人以上の場合は、試験が有効であると判断した。
　＜結果＞
　１８人の被験者中、９人が治験期間（２４週間）を完遂した。タミバロテンを投与してから１２週目および２４週目において、総合判定がＰＲだった被験者は５人いた。また、タミバロテンを投与してから１２週目および２４週目において、総合判定がＳＤだった被験者は７人いた。また、タミバロテンを投与してから２４週目での治療奏功維持生存率（ＦＦＳ）および奏効率はそれぞれ２８％（５／１８）だった。
　また、３人の被験者において、タミバロテンを投与してから２４週目において、ＰＳＬの投与量をタミバロテン投与開始時点に比べて、５０％以上減量することができた。さらに、７人の被験者において、タミバロテンを投与してから２４週目において、治療開始時よりＰＳＬの投与量を減量することができた。
　（全奏効率）
　最終解析時点の全投与集団における全奏効率は33.3%（6/18例、95%信頼区間：13.3‐59.0%）であった。
　（NIH Consensus Developement Project Criteria (2014)に基づく全奏功率）
　上記はNIH Consensus Developement Project Criteria (2005)に基づいて奏功評価したため、試験開始後の改訂されたNIH Consensus Developement Project Criteria (2014)に基づく奏功評価を感度分析として実施した。腫瘍評価時点の全投与集団におけるNIH Consensus Developement Project Criteria (2014)による全奏効率は38.9％（7/18例、95%信頼区間：17.3-64.3%）でNIH Consensus Developement Project Criteria (2005)に基づく全奏効率とほぼ同様であった。
　また、１１人中総合判定がＰＲだった５人の被験者のうち、１人は、治療終了後２年経過した時点で、慢性ＧＶＨＤの悪化を生じることなくＰＳＬの投与量を減量することができた。また、別の一人は、治療終了後２年経過した時点で、慢性ＧＶＨＤの悪化を生じることなくＰＳＬの投与量を中止し、かつＦＫ５０６の投与量を減量することができた。
　（各臓器の慢性ＧＶＨＤ治療効果）
　≪皮膚≫
　タミバロテンを投与してから２４週目において、１６人の被験者について治療効果を確認した。ＣＲと評価された被験者は１６人中１人、ＰＲと評価された被験者は１６人中３人であり、ＮＩＨ奏効率は２５％であった。また、total skin scoreにより評価したところ、１６人中８人においてスコアの改善が見られた。特に、数人の被験者において、タミバロテン投与によって、浮腫、皮膚硬化、色素沈着または紅斑の顕著な改善が見られた。
　≪口腔≫
　タミバロテンを投与してから２４週目において、１６人の被験者について治療効果を確認した。ＣＲと評価された被験者は１６人中２人、ＰＲと評価された被験者は１６人中２人であり、ＮＩＨ奏効率は２５％であった。また、15-point Schubert scaleにより評価したところ、１６人中１０人においてスコアの改善が見られた。特に、数人の被験者において、潰瘍の治癒、紅斑の顕著な改善が見られた。
　≪眼球≫
　タミバロテンを投与してから２４週目において、１４人の被験者について治療効果を確認した。ＣＲと評価された被験者はおらず、ＰＲと評価された被験者は１４人中２人であり、ＮＩＨ奏効率は１４％であった。また、シルマーテストにより評価したところ、右眼において１８人中５人、左目において１８人中７人で改善が見られた。
　≪その他の臓器≫
　消化管のＮＩＨ奏効率は２０％、性器のＮＩＨ奏効率は１７％、肝臓のＮＩＨ奏効率は２３％であった。消化管（ｎ＝５）および性器（ｎ＝６）はそれぞれ評価可能な被験者が少なかった。肝臓の奏効率は２３％であったが、他の疾患による影響を考慮することが困難であった。肺機能スコア奏効率は不変だった。関節・筋膜のＮＩＨ奏効率は１１％であった一方、治療効果が確認された被験者においては、関節可動域の顕著な改善が見られた。
　＜実施例１のまとめ＞
　以上の結果から、タミバロテンの慢性ＧＶＨＤに対する効果が認められた。特に、皮膚および口腔病変において多くの被験者で著しい改善が見られ、眼球病変においても被験者で改善が見られた。
　また、被験者の多くはステロイドを減量することができ、タミバロテンとステロイドを併用することによって、ステロイド単独投与に比べて、ステロイドを減量することができることが分かった。
　〔実施例２：各臓器の慢性ＧＶＨＤ治療効果）
　実施例１の具体的症例における各臓器の慢性ＧＶＨＤ治療効果を調べた。
　＜症例１：膝関節の可動域の改善＞
　患者へ下記に示す投与量で投与を行った。
投与開始時（タミバロテン／ステロイド／タクロリムス）：４ｍｇ／１５ｍｇ／４ｍｇ
投与終了時（タミバロテン／ステロイド／タクロリムス）：２ｍｇ（隔日）／３ｍｇ／３ｍｇ
ステロイド：プレドニゾロン
投与期間：２００日（タミバロテン総投与量３５６ｍｇ）
　図１は投与開始時と投与終了時とで膝関節進展および膝関節屈曲を比較した図である。
　図１に示すように、タミバロテン投与によって、膝関節進展の顕著な改善および膝関節屈曲の顕著な改善が見られた。
　＜症例２：皮膚症状の改善＞
　患者へ下記に示す投与量で投与を行った。
投与開始時（タミバロテン／ステロイド／タクロリムス）：４ｍｇ／１１ｍｇ／０．２ｍｇ
投与終了時（タミバロテン／ステロイド／タクロリムス）：０ｍｇ／９ｍｇ／０．６ｍｇステロイド：プレドニン
投与期間：１３７日（タミバロテン総投与量３８６ｍｇ）
　図２は投与開始時と投与終了時とで背中の下部の皮膚症状および膝の皮膚症状を比較した図である。
　図２に示すように、タミバロテン投与によって腰の下部の色素沈着および皮膚硬化の改善ならびに膝の色素沈着および皮膚硬化の顕著な改善が見られた。
　＜症例３：口腔症状の改善＞
　患者へ下記に示す投与量で投与を行った。
投与開始時（タミバロテン／ステロイド／タクロリムス）：４ｍｇ／１０ｍｇ／０．６ｍｇ
投与終了時（タミバロテン／ステロイド／タクロリムス）：４ｍｇ／１０ｍｇ／０．６ｍｇ
ステロイド：プレドニゾロン
投与期間：８３日（タミバロテンの総投与量３３２ｍｇ）
　図３は投与開始時と投与終了時とで口腔症状を比較した図である。
　図３に示すように、口腔における潰瘍の治癒、紅斑の顕著な改善が見られた。
＜その他の機能＞
　実施例１の全症例から各臓器別の奏効率を算出した。
図４は各臓器別の奏効率を示す。
　図４のグラフに示すとおり、皮膚、口腔以外にも眼球や肝の慢性ＧＶＨＤにおいても奏効がみられるか、または悪化なく経過している。
＜実施例２のまとめ＞
　慢性ＧＶＨＤの一次治療としてはステロイドを投与し炎症反応を抑えるが、ステロイド投与による副作用が発現した場合や病状が増悪する場合の二次治療は確立していない。個人差はあるものの、各臓器の障害（炎症反応）は増悪と寛解を繰り返しながら、長期的には病状が進行していく。
　実施例の患者はいずれもタミバロテン投与前は、各臓器の病変に対し様々な薬剤投与でも改善が見られなかったが、タミバロテン投与後にいずれの患者も症状の改善が見られた。
　慢性ＧＶＨＤは、ドナー細胞によりレシピエントの体内での免疫が再構築される段階で自己抗原反応性Ｔ細胞が出現し自己免疫疾患に類似した臨床像を呈すると想定されている。自己免疫疾患に関与する要因としてヘルパーＴ細胞のサブセットであるＴｈ１７細胞が知られている。タミバロテンはＴ細胞のＴｈ１７細胞への分化抑制作用により自己免疫疾患を抑制することが考えられる。そのような作用がみられた場合、現在慢性ＧＶＨＤの症状緩和に投与されているステロイドおよび免疫抑制剤に加えて新たなメカニズムによって慢性ＧＶＨＤを改善することでこれらの投与量軽減につながるものと思われる。
　〔実施例３：有効成分の血漿中濃度の調査〕
　患者計１１名にタミバロテン２．０ｍｇ、４．０ｍｇまたは６．０ｍｇを単回投与した。
　また、患者計６名にタミバロテン８．０ｍｇまたは１０．０ｍｇを反復投与した。
　２．０ｍｇ投与は、タミバロテン２ｍｇ錠を用いて、朝食後１錠（タミバロテン２ｍｇ）、４．０ｍｇ投与は、朝食後１錠（タミバロテン２ｍｇ）、夕食後１錠（タミバロテン２ｍｇ）、６．０ｍｇ投与は、朝食後２錠（タミバロテン４ｍｇ）、夕食後１錠（タミバロテン２ｍｇ）でそれぞれ投与した。
　８．０ｍｇ投与は、タミバロテン２ｍｇ錠を用いて、朝食後２錠（タミバロテン４ｍｇ）、夕食後２錠（タミバロテン４ｍｇ）投与で３５～４６日間反復投与した。１０．０ｍｇ投与は、タミバロテン２ｍｇ錠を用いて、朝食後３錠（タミバロテン６ｍｇ）、夕食後２錠（タミバロテン４ｍｇ）投与で３４～５９日間反復投与した。
　各患者へタミバロテン投与後、特定の日において、０、２、４、８、１０、および２４時間時点に採血を行い、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法により、ヒト血漿中のタミバロテン濃度の測定を行った。
　＜実施例３の結果＞
　全患者において、投薬期間中の有効成分の血漿中濃度が１ｎｇ／ｍＬ～２００ｎｇ／ｍＬで維持されていた。
　＜有効成分の最低血漿中濃度の測定結果＞
・６．０ｍｇ単回投与の２４時間目の血漿中濃度：　１．０８ｎｇ／ｍＬ
・６．０ｍｇ単回投与の２４時間目の血漿中濃度：　１．１４ｎｇ／ｍＬ
・４．０ｍｇ単回投与の２４時間目の血漿中濃度：　２．０９ｎｇ／ｍＬ
・６．０ｍｇ単回投与の２４時間目の血漿中濃度：　２．５０ｎｇ／ｍＬ
・２．０ｍｇ単回投与の１０時間目の血漿中濃度：　２．２３ｎｇ／ｍＬ
・２．０ｍｇ単回投与の１０時間目の血漿中濃度：　３．０５ｎｇ／ｍＬ
・２．０ｍｇ単回投与の８時間目の血漿中濃度：　３．２６ｎｇ／ｍＬ
・４．０ｍｇ単回投与の２４時間目の血漿中濃度：　４．９５ｎｇ／ｍＬ
・２．０ｍｇ単回投与の１０時間目の血漿中濃度：　４．６６ｎｇ／ｍＬ
・２．０ｍｇ単回投与の８時間目の血漿中濃度：　５．０４ｎｇ／ｍＬ
・８．０ｍｇ反復投与（４６日）２４時間目の血漿中濃度：　２．９２ｎｇ／ｍＬ
・２．０ｍｇ単回投与の４時間目の血漿中濃度：　８．９８ｎｇ／ｍＬ
・４．０ｍｇ単回投与の１０時間目の血漿中濃度：　９．５６ｎｇ／ｍＬ
・４．０ｍｇ単回投与の１０時間目の血漿中濃度：　８．０３ｎｇ／ｍＬ
・４．０ｍｇ単回投与の１０時間目の血漿中濃度：　７．０１ｎｇ／ｍＬ
・６．０ｍｇ単回投与の６時間目の血漿中濃度：　７．４２ｎｇ／ｍＬ
・６．０ｍｇ単回投与の１０時間目の血漿中濃度：　７．７２ｎｇ／ｍＬ
　＜有効成分の最高血漿中濃度の測定結果＞
・１０．０ｍｇ反復投与（５８日）２時間目の血漿中濃度：　１９９．２ｎｇ／ｍＬ
・１０．０ｍｇ反復投与（３６日）４時間目の血漿中濃度：　１６１．１ｎｇ／ｍＬ
・１０．０ｍｇ反復投与（５９日）２時間目の血漿中濃度：　１１８．８ｎｇ／ｍＬ
・８．０ｍｇ反復投与（４６日）時間目の血漿中濃度：　１００．０９ｎｇ／ｍＬ
・１０．０ｍｇ反復投与（３６日）８時間目の血漿中濃度：　１１１．９９ｎｇ／ｍＬ
・６．０ｍｇ反復投与（４７日）４時間目の血漿中濃度：　９２．５３ｎｇ／ｍＬ
・１０．０ｍｇ反復投与（５８日）４時間目の血漿中濃度：　８８．７４ｎｇ／ｍＬ
・１０．０ｍｇ反復投与（５９日）４時間目の血漿中濃度：　８２．０６ｎｇ／ｍＬ
・１０．０ｍｇ反復投与（３４日）２時間目の血漿中濃度：　８８．０２ｎｇ／ｍＬ
・１０．０ｍｇ反復投与（３４日）４時間目の血漿中濃度：　８５．６４ｎｇ／ｍＬ
・８．０ｍｇ反復投与（３５日）４時間目の血漿中濃度：　８４．６ｎｇ／ｍＬ
・８．０ｍｇ反復投与（４６日）４時間目の血漿中濃度：　８５．２１ｎｇ／ｍＬ
・６．０ｍｇ単回投与の４時間目の血漿中濃度：　８０．２１ｎｇ／ｍＬ
　＜その他の測定結果＞
・２．０ｍｇ単回投与２、４、８、１０時間目、４．０ｍｇ単回投与２、４、８時間目、６．０ｍｇ単回投与２、４、８、１０時間目、８．０ｍｇ反復投与０、２、４、８、１０時間目及び１０．０ｍｇ反復投与０、２、４、８、１０時間目は、１０ｎｇ／ｍＬ～８０ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度の範囲であった。
　本発明は、例えば、移植片対宿主病の治療および研究等に利用することができる。

 

Claims (14)

  1. 　タミバロテンまたはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含む、ヒト移植片対宿主病の治療薬。
  2. 　ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つと併用されるものである、請求項１に記載のヒト移植片対宿主病の治療薬。
  3. 　前記ヒト移植片対宿主病が慢性移植片対宿主病である、請求項１または２に記載の治療薬。
  4. 　皮膚、口腔、眼球、筋膜、関節、および肺よりなる群から選択される少なくとも一つにおいて前記ヒト移植片対宿主病に由来する病変を改善するか進行を抑制する、請求項１に記載の治療薬。
  5. 　前記治療の対象において、前記有効成分の血漿中濃度が１ｎｇ／ｍＬ～２００ｎｇ／ｍＬで投薬期間中維持される、請求項１に記載の治療薬。
  6. 　休薬期間または減薬期間を設けて、対象に対して投与される、請求項１に記載の治療薬。
  7. 　前記減薬期間において、前記対象に対して投与したときの前記有効成分の血漿中濃度が１ｎｇ／ｍＬ以上で維持される、請求項６に記載の治療薬。
  8. 　前記ステロイド薬は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ジフロラゾン酢酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ジフルブレドナート、ジフルコルトロン吉草酸エステル、フルオシノニド、アムシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン酢酸エステルプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル・ゲンタマイシン硫酸塩、ベタメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾン吉草酸エステル、フルオシノロンアセトニド、デブロドンプロピオン酸エステル、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、クロベタゾン酪酸エステル、アルクロメタゾンプロピオン酸エステル、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルおよびデキサメタゾンからなる群から選択され、
    　前記免疫抑制剤は、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、ペントスタチン、メソトレキセートからなる群から選択される、請求項２に記載の治療薬。
  9. 　併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量が、前記ステロイド薬が単独で治療に必要とされる一日当たりの投与量と比較して低減している、請求項２に記載の治療薬。
  10. 　併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量が、前記ステロイド薬が単独で治療に必要とされる一日当たりの投与量に比べて１０％以上低減している、請求項２に記載の治療薬。
  11. 　前記治療薬投与開始から２４週時点以降の時点において、併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量が、前記治療薬投与開始時点での併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量に比べて１０％以上低減している、請求項２に記載の治療薬。
  12. 　併用される前記ステロイド薬の一日当たりの投与量は段階的に低減される、請求項２に記載の治療薬。
  13. 　以下のいずれかの対象に対して投与される、請求項１に記載の治療薬；
    　１）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で１０ｍｇ／ｋｇから減量が困難な対象、
    　２）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で１ｍｇ／ｋｇで、毎日、２週間投与しても憎悪する対象、または、
    　３）一日当たりのステロイド薬の投与量が、プレドニゾロン相当量で０．５ｍｇ／ｋｇで、毎日、４～８週間投与しても症状が改善しない対象。
  14. 　ステロイド薬および免疫抑制剤から選択される少なくとも１つと、
    　請求項２に記載の治療薬と、
    を含む、ヒト移植片対宿主病の治療薬の組合せ物。
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