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WO2025095099A1 - 前頭側頭葉変性症治療剤及び治療用組成物 - Google Patents

前頭側頭葉変性症治療剤及び治療用組成物 Download PDF

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Publication number
WO2025095099A1
WO2025095099A1 PCT/JP2024/039021 JP2024039021W WO2025095099A1 WO 2025095099 A1 WO2025095099 A1 WO 2025095099A1 JP 2024039021 W JP2024039021 W JP 2024039021W WO 2025095099 A1 WO2025095099 A1 WO 2025095099A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ftld
group
formula
compound represented
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2024/039021
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English (en)
French (fr)
Inventor
寛司 國分
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
K Pharma Inc
Original Assignee
K Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by K Pharma Inc filed Critical K Pharma Inc
Publication of WO2025095099A1 publication Critical patent/WO2025095099A1/ja
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the objective of the present invention is to develop a therapeutic agent or composition for treating frontotemporal lobar degeneration (FTLD).
  • FTLD frontotemporal lobar degeneration
  • Frontotemporal lobar degeneration is a type of dementia that causes degeneration of the frontal and temporal lobes, with symptoms including behavioral disorders and language disorders as its main symptoms.
  • intractable disease 127 In Japan, it is designated as an intractable disease (designated intractable disease 127), and it is estimated that there are approximately 12,000 patients with the disease (non-patent document 1), 50,000 to 60,000 patients in the United States, and more than 100,000 patients throughout Europe.
  • Frontotemporal dementia is a comprehensive group of non-Alzheimer's degenerative dementia diseases that are primarily caused by motor cortical lesions, and some are known to be caused by TAU degeneration, TDP-43, or FUS.
  • TDP-43 and FUS are divided into those that are accompanied by movement disorders (amyotrophic lateral sclerosis) (FTLD-MND) and those that are not (FTLD-nonMND), while those caused by TAU degeneration are classified into Pick's disease, which is primarily caused by 3R Tau degeneration, and a group of diseases that are primarily caused by 4R TAU degeneration (corticobasal degeneration, progressive supranuclear palsy, and argyrophilic grain dementia).
  • Changes in lip and eating habits Any one or more of the following three symptoms are present: 1) Changes in food preferences; 2) Increased overeating, drinking, or smoking behavior; 3) Oral seeking or pica.
  • F. Neuropsychological testing reveals impairment in executive function despite relative preservation of memory and visuospatial abilities.
  • the objective of the present invention is to provide a therapeutic agent or composition for treating frontotemporal lobar degeneration (FTLD), for which no therapeutic drug has been developed until now, and a method for treating FTLD.
  • FTLD frontotemporal lobar degeneration
  • the inventors of the present invention discovered that by inducing the differentiation of frontal cortical neurons from iPS cells derived from FTLD patients and administering an FTLD therapeutic agent described below to frontal cortical neurons that reflect the pathology of FTLD, the pathology of FTLD in frontal cortical neurons is improved.
  • FTLD frontotemporal lobar degeneration
  • R1 independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a 4-hydroxyphenethyl group, and n represents an integer of 1 to 3.
  • R 21 is selected from the group consisting of hydrogen, a fatty acid acyl group having 2 to 18 carbon atoms, and an aromatic carboxylic acid acyl group having 7 to 9 carbon atoms]
  • R 31 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and CF 3 ;
  • R 32 is selected from the group consisting of an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an imidazolyl group and an optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle;
  • R 33 is selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms;
  • R 34 is selected from the group consisting of a carboxy group, a cyano group, and a 1H-tetrazolyl group, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof;
  • a pharma- ceutically acceptable salt of the compound represented by formula (1-1) is a compound represented by the following formula (1-2):
  • a pharma- ceutically acceptable salt of the compound represented by formula (2-1) is a compound represented by the following formula (2-2):
  • a pharma- ceutically acceptable salt of the compound represented by formula (3-1) is a compound represented by the following formula (3-2):
  • R1 independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a 4-hydroxyphenethyl group, and n represents an integer of 1 to 3.
  • R 31 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and CF 3 ;
  • R 32 is selected from the group consisting of an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an imidazolyl group and an optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle;
  • R 33 is selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms;
  • R 34 is selected from the group consisting of a carboxy group, a cyano group, and a 1H-tetrazolyl group.
  • a pharmaceutical composition for treating frontotemporal lobar degeneration (FTLD) comprising a pharma- ceutical acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.
  • the FTLD therapeutic agent of the present invention is a compound obtained by screening using phenotypes characteristic of human pathology as an evaluation item based on an analysis using frontal cortical neurons induced to differentiate using iPS cells derived from FTLD patients as a pathology model, and therefore can provide a therapeutic agent with high therapeutic effect against FTLD. Furthermore, the present invention can provide an FTLD therapeutic agent that is effective against all three subtypes of FTLD pathology.
  • FIG. 4 is a diagram showing the procedure of a functional analysis assay of ropinirole (ROPI) using frontal lobe-type cerebral cortical neurons generated using disease-specific iPS cells derived from cells of a FTLD patient.
  • Figure 5 shows the results of measuring the LDH leakage rate as a parameter for the neuroprotective effect of ropinirole administration, and shows the phenotype of neuronal death (lactate dehydrogenase assay, LDH assay) ( Figure 5, left) and the neuroprotective effect when ropinirole (ROPI) was administered (Figure 5, right).
  • FIG. 6 shows the phenotype of neuronal death (TUJ1 immunostaining) of frontal cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from healthy subjects and from iPS cells derived from FTLD patients ( Figure 6(a)), and the numerical value of the number of surviving neurons ( Figure 6(b)).
  • FIG. 7 shows the effect of various concentrations of ropinirole (ROPI) on the phenotype of neuronal cell death (TUJ1 immunostaining).
  • FIG. 8 shows the effects of various concentrations of ropinirole (ROPI) on the phenotype of neuronal cell death (the number of cells positive for TUJ1 immunostaining) (FIG.
  • ROPI ropinirole
  • FIG. 8(a) shows the effect of various concentrations of ropinirole (ROPI) on lysosome hypertrophy.
  • FIG. 10 shows the results of measuring the improvement rate (%) of LDH leakage when various concentrations of ropinirole were added to frontal lobe-type cerebral cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from a FTLD patient.
  • FIG. 11 shows the results of measuring the fluorescence intensity of SiR-lysosome when various concentrations of ropinirole were added to the culture medium of frontal lobe-type cerebral cortical neurons that had been induced to differentiate from FTLD patient-derived iPS cells.
  • FIG. 12 shows the results of measuring the LDH leakage rate when various concentrations of various D2 receptor agonists were added to the culture medium of frontal cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from FTLD patients.
  • FIG. 13 shows the results of measuring the improvement rate (%) of LDH leakage when various concentrations of Torin1 were added to the culture medium of frontal lobe-type cerebral cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from FTLD patients.
  • iPS cells derived from cells collected from a FTLD patient are prepared, and frontal cortical neurons are induced to differentiate from the iPS cells.
  • Frontal cortical neurons reflecting the pathology of FTLD are used to screen each compound contained in a compound library for improvement of lysosome function and neuroprotective effect (improvement of neuronal survival rate), as evaluation items. This makes it possible to obtain compounds that improve the pathology of FTLD in frontal cortical neurons and have a therapeutic effect against FTLD.
  • a method for inducing differentiation into frontal cortical neurons can be to use a method in which iPS cells are induced to differentiate into the cerebral nervous system using dual Smad inhibition (e.g., LDN-193189 and SB431542) and Wnt inhibition (e.g., XAX939) and then Fgf8b is added (Non-Patent Document 2).
  • dual Smad inhibition e.g., LDN-193189 and SB431542
  • Wnt inhibition e.g., XAX939
  • Fgf8b Fgf8b
  • the compound library used for screening can be of any type; for example, a library of compounds whose safety has been confirmed through clinical trials for various diseases can be used.
  • R1 independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a 4-hydroxyphenethyl group, and n represents an integer of 1 to 3.
  • R 21 is selected from the group consisting of hydrogen, a fatty acid acyl group having 2 to 18 carbon atoms, and an aromatic carboxylic acid acyl group having 7 to 9 carbon atoms]
  • R 31 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and CF 3 ;
  • R 32 is selected from the group consisting of an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an imidazolyl group and an optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocycle;
  • R 33 is selected from the group consisting of hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms;
  • R 34 is selected from the group consisting of a carboxy group, a cyano group, and a 1H-tetrazolyl group.
  • a therapeutic agent for FTLD comprising the above-mentioned compound, a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition for treating FTLD comprising the above-mentioned compound, a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • FTLD diseases that can be treated with the FTLD therapeutic agent or pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention may be any of behavioral frontotemporal dementia (bvFTD), semantic dementia (SD), and progressive non-fluent aphasia (PNFA).
  • bvFTD behavioral frontotemporal dementia
  • SD semantic dementia
  • PNFA progressive non-fluent aphasia
  • any of FTLD patients including FTLD-tau patients in which TAU accumulation is observed, FTLD-TDP43 patients in which TDP-43 accumulation is observed, and FTLD-FUS patients in which FUS accumulation is observed, can be treated.
  • any of FTLD patients including patients with mutations in the GRN gene, patients with mutations in the MAPT gene, patients with mutations in the C9ORF72 gene, and patients with mutations in the TARDBP gene, can be treated.
  • n in the above formula (1-1) may be 1, 2, or 3.
  • the active ingredient of the FTLD therapeutic agent or pharmaceutical composition for FTLD treatment of the present invention is ropinirole described below, n in formula (1-1) is 2. Therefore, the active ingredient of the FTLD therapeutic agent or pharmaceutical composition for FTLD treatment of the present invention may be a compound in which n in the above formula (1-1) is 2.
  • R 1 in the above formula (1-1) may be a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclobutyl group, n-pentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, etc.
  • R 1 in formula (1-1) is an n-propyl group. Therefore, the active ingredient of the FTLD therapeutic agent or pharmaceutical composition for FTLD treatment of the present invention may be a compound in which R 1 in the above formula (1-1) is an n-propyl group.
  • the compound represented by the above formula (1-1), which is the active ingredient of the FTLD treatment agent or pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention, may be 4-[2-(dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one. That is, the compound represented by the above formula (1-1) may be ropinirole.
  • the chemical formula of ropinirole is shown in the following formula (1-2).
  • Ropinirole was originally developed as a treatment for Parkinson's disease because it has dopamine D2 receptor agonist activity in dopamine neurons.
  • clinical trials have already been completed as a pharmaceutical, and its safety when administered to living organisms has been fully confirmed.
  • ropinirole is an existing drug, it is possible to rapidly develop an FTLD treatment agent or pharmaceutical composition for treating FTLD.
  • the compound represented by the above formula (2-1), which is the active ingredient of the FTLD treatment agent or pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention, may be 4-amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazoyl)benzenesulfonamide. That is, the compound represented by the above formula (2-1) may be sulfisoxazole.
  • the chemical formula of sulfisoxazole is shown in the following formula (2-2).
  • Sulfisoxazole was originally developed as a sulfonamide antibacterial drug, but in recent years, its application as a treatment for diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease based on modifying cellular stress responses has been considered. In the present invention, it is unclear at this point whether sulfisoxazole acts on FTLD based on the same intracellular mechanism of action or a different intracellular mechanism of action. However, clinical trials have already been completed as a pharmaceutical, and its safety when administered to living organisms has been fully confirmed. Thus, because sulfisoxazole is an existing drug, it is possible to rapidly develop an FTLD treatment agent or a pharmaceutical composition for FTLD treatment.
  • the compound represented by the above formula (3-1), which is the active ingredient of the FTLD treatment agent or pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention, may be 4'-[[4-methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl1H-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylic acid. That is, the compound represented by the above formula (3-1) may be telmisartan. The chemical formula of telmisartan is shown in the following formula (3-2).
  • Telmisartan was originally developed as a drug for treating hypertension because it has sustained AT1 receptor blocker activity excreted in the bile. In the present invention, it is currently unclear whether telmisartan acts on FTLD based on the same intracellular mechanism of action or a different intracellular mechanism of action. However, clinical trials have already been completed as a pharmaceutical, and its safety when administered to living organisms has been fully confirmed. Thus, because telmisartan is an existing drug, it is possible to rapidly develop an FTLD treatment agent or pharmaceutical composition for treating FTLD.
  • the active ingredient of the FTLD therapeutic agent or pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention may be a salt of any of the compounds represented by the above formula (1-1), the above formula (2-1), or the above formula (3-1), a solvate of any of the compounds represented by the above formula (1-1), the above formula (2-1), or the above formula (3-1), or a solvate of a salt of any of the compounds represented by the above formula (1-1), the above formula (2-1), or the above formula (3-1).
  • the salt is not particularly limited as long as it is a pharma- ceutically acceptable salt
  • examples of the salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, nitrate, and phosphate; organic acid salts such as acetate, mesylate, succinate, maleate, fumarate, citrate, and tartrate; alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; metal salts such as aluminum salt and zinc salt; ammonium salts such as ammonium salt and tetramethylammonium salt; organic amine addition salts such as morpholine and piperidine; and amino acid addition salts such as glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid, and
  • the solvate is not particularly limited as long as it is a pharma- ceutically acceptable solvate, and examples of the solvate include hydrates, organic solvates, etc.
  • the active ingredient of the FTLD treatment agent or pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention may be 4-[2-(dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride, i.e., ropinirole hydrochloride.
  • the active ingredient of the FTLD treatment agent or pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention may be 4-amino-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazoyl)benzenesulfonamide, i.e., sulfisoxazole.
  • the active ingredient of the FTLD treatment agent or pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention may be 4'-[[4-methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl 1H-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylic acid, i.e., telmisartan.
  • the pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention may be formulated as a pharmaceutical composition and may be administered orally in the form of, for example, tablets, capsules, elixirs, microcapsules, etc., or parenterally in the form of injections, suppositories, topical skin preparations, etc. More specifically, topical skin preparations may be in the form of ointments, patches, etc.
  • the pharma- ceutically acceptable carrier may be any carrier that is normally used in the preparation of pharmaceutical compositions, without any particular limitations. More specifically, examples of such carriers include binders such as hypromellose, dextrin, macrogol 400, gelatin, corn starch, tragacanth gum, and gum arabic; excipients such as lactose hydrate, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, and alginic acid; solvents for injections such as water, ethanol, and glycerin; and adhesives such as rubber-based adhesives and silicone-based adhesives.
  • binders such as hypromellose, dextrin, macrogol 400, gelatin, corn starch, tragacanth gum, and gum arabic
  • excipients such as lactose hydrate, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, and alginic acid
  • solvents for injections such as water, ethanol, and glycerin
  • adhesives such as rubber-based
  • the pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention may contain additives.
  • additives include lubricants such as calcium stearate and magnesium stearate; sweeteners such as sucrose, lactose, saccharin, and maltitol; flavorings such as peppermint and saffron oil; stabilizers such as carmellose sodium, hardened oil, light anhydrous silicic acid, povidone, glycerin fatty acid ester, benzyl alcohol, and phenol; buffers such as phosphates and sodium acetate; solubilizers such as benzyl benzoate and benzyl alcohol; and colorants such as yellow ferric oxide, ferric oxide, black ferric oxide, and titanium oxide.
  • lubricants such as calcium stearate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sucrose, lactose, saccharin, and maltitol
  • flavorings such as peppermint and saffron oil
  • stabilizers such as
  • the pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention can be formulated by appropriately combining the above-mentioned active ingredient with the above-mentioned pharma- ceutical acceptable carriers and additives, and mixing them in a unit dose form required for generally accepted pharmaceutical practice.
  • the pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention may use one active ingredient alone, or may use a mixture of two or more active ingredients.
  • an appropriate daily dose of the pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention is an amount containing the minimum effective dose of the active ingredient to produce a therapeutic effect.
  • the minimum effective dose depends on various factors, including the activity of the active ingredient contained in the pharmaceutical composition for treating FTLD, functional group modifications that determine the lipid solubility and water solubility, the route of administration, the time of administration, the excretion rate of the particular active ingredient used, the duration of treatment, other drugs, compounds and/or substances used in combination, the age, sex, weight, disease, health condition and medical history of the patient, and other factors well known in the medical art.
  • the dosage of the pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention to a patient is an amount containing about 0.0001 to about 100 mg/kg of body weight of the active ingredient per day.
  • the pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention may be administered once a day or in divided doses about 2 to 4 times a day.
  • the dosage of the pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention is, for example, a sustained-release ropinirole formulation, orally administered at 2 mg of the active ingredient once a day, and increased weekly to a daily dose not exceeding 16 to 24 mg of the active ingredient.
  • the dosage of the pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention may be, for example, sulfisoxazole, orally administered at 4,000 mg of the active ingredient 4 to 6 times a day, and gradually increased to a daily dose not exceeding 8,000 mg of the active ingredient.
  • the dosage of the pharmaceutical composition for treating FTLD of the present invention may be, for example, a sustained-release telmisartan formulation, orally administered at 20 mg of the active ingredient once a day, and gradually increased so as not to exceed 80 mg of the active ingredient per day.
  • the present invention provides a method for treating FTLD, comprising administering to a patient in need of treatment for FTLD any of the compounds represented by the above formula (1-1), the above formula (2-1), and the above formula (3-1), their pharma- ceutically acceptable salts, or their solvates.
  • the compounds represented by the above formula (1-1), the above formula (2-1), and the above formula (3-1), their pharma-ceutically acceptable salts, or their solvates used as active ingredients may be the same as those described above.
  • the dosage of the active ingredient may be determined by considering the appropriate dosage for each compound, and for example, in the case of using ropinirole as an active ingredient, it is as described above.
  • the present invention provides a compound represented by the above formula (1-1), a compound represented by the above formula (2-1), or a compound represented by the above formula (3-1), a pharma- ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for treating FTLD.
  • the compound represented by the above formula (1-1), a compound represented by the above formula (2-1), or a compound represented by the above formula (3-1), a pharma-ceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof may be the same as those described above.
  • Example 1 Screening of Compounds for Treating FTLD
  • disease-specific iPS cells derived from cells of a FTLD patient were used to differentiate and induce frontal lobe-type cerebral cortical neurons that can be used for screening of compounds for treating FTLD, and compounds that can ameliorate the pathology of FTLD in the frontal lobe-type cerebral cortical neurons were screened.
  • each cell line (Ngn2-iPSC in Figure 1) in which a plasmid linking the Ngn2 gene to a promoter whose expression is induced in the presence of DOX had been integrated by the PiggyBac method was cultured for 6 days in a medium containing a final concentration of 50 nM LDN-193189 (CAS number: 1062368-24-4), a final concentration of 2 ⁇ M SB431542 (CAS number: 301836-41-9), and a final concentration of 1 ⁇ M XAV939 (CAS number: 284028-89-3) to induce cerebral cortical neural stem cells.
  • the medium was changed every 2-3 days.
  • cortical neural stem cells were then dissociated into individual cells and cultured for three days in a medium containing Fgf8b.
  • the cells were induced to express NGN2 protein, a transcription factor expressed in the early stage of neuronal differentiation, with a final concentration of 0.25 ng/mL doxycycline (CAS number: 24390-14-5), and cultured for 5 days in a medium containing a final concentration of 3 ⁇ M DAPT (CAS number: 208255-80-5) and a final concentration of 2 ⁇ M Palbociclib (CAS number: 571190-30-2). The medium was changed every 2 to 3 days.
  • the differentiated frontal cortical neurons were immunostained using Anti-Beta III Tubulin Antibody (Chemicon) and Anti-Pea3 antibody (Abcam) to examine the expression of ⁇ III-tubulin and Polyomavirus enhancer activator 3 (Pea3), as shown in Figure 2.
  • the obtained neurons were confirmed to express the frontal lobe marker PEA3 using Anti-Pea3 (Abcam) antibody on D6 (based on the number of days of culture in Figure 1), and the pan-neuronal marker TUJ1 using Anti-Beta III Tubulin Antibody (Chemicon) on D13 (based on the number of days of culture in Figure 1), confirming that the obtained cells were frontal cortical neurons.
  • a commercially available kit (type number "G7891", Promega) was used to measure the LDH leakage rate.
  • the number of TUJ1-positive cells was measured by immunostaining using Anti-Beta III Tubulin Antibody (Chemicon), and LAMP1 immunostaining, a marker of lysosome abnormality, was performed using Anti-LAMP1 antibody [H4A3] (Abcam).
  • Figure 3 shows the results of adding the three drugs obtained above (ropinirole, telmisartan, and sulfisoxazole) at final concentrations of 100 nM, 1 ⁇ M, and 10 ⁇ M to the culture medium of frontal lobe-type cerebral cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from FTLD patients.
  • the results showed that all three drugs had neuroprotective effects and improved lysosomal function at least within the range of 100 nM to 10 ⁇ M.
  • ropinirole was further examined in the following example.
  • Example 2 Effects of ropinirole
  • a functional analysis assay was performed on the ropinirole obtained in Example (1-2) using frontal lobe-type cerebral cortical neurons generated using disease-specific iPS cells derived from cells of an FTLD patient.
  • ropinirole was added to the culture medium of frontal lobe-type cerebral cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from an FTLD patient with a mutation in the GRN gene (GRN-FTLD) on the 8th and 10th days, and the assay was performed on the 13th day.
  • Ropinirole was added to the culture medium at final concentrations of 10 nM, 30 nM, 100 nM, and 300 nM.
  • the left side of Figure 5 is a graph showing the results of measuring the LDH leakage rate of frontal cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from healthy subjects and GRN S116X FTLD patient-derived iPS cells.
  • the vertical axis shows the LDH leakage rate (relative value) of frontal cortical neurons induced to differentiate from FTLD patient-derived iPS cells, calculated based on the average value of LDH leakage in frontal cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from healthy subjects, and "**", "##”, and "&&" indicate a significant difference at a risk level of less than 1% between GRN S116X FTLD patient-derived cortical neurons and healthy subject-derived cortical neurons (RC802, ND025, ND554), respectively.
  • the right side of Figure 5 is a graph showing the results of measuring the LDH leakage rate when various concentrations (30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 ⁇ M) of ropinirole were added to the culture medium of frontal cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from GRN S116X FTLD patient.
  • the vertical axis shows the LDH leakage rate (relative value) calculated based on the LDH leakage in the absence of ropinirole (0 nM), and the horizontal axis shows the results when ropinirole was added to the culture medium at 30 nM, 100 nM, 300 nM, or 1 ⁇ M.
  • "**" indicates that there is a significant difference at a risk level of less than 1%.
  • ropinirole was found to have a neuroprotective effect (reduction in LDH leakage) even on days 8 to 13 after the start of differentiation induction. Furthermore, the EC50 of ropinirole was 38.1 nM (calculated using ImageJ and Excel), indicating that it can exert a neuroprotective effect at a very low dose.
  • Figure 6 shows the results of TUJ1 immunostaining of frontal cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from healthy subjects and FTLD patient-derived iPS cells (Figure 6(a)), and a graph showing the numerical values of the number of surviving neurons based on the results ( Figure 6(b)).
  • the vertical axis shows the number of TUJ1 positive cells (relative value) in frontal cortical neurons induced to differentiate from FTLD patient-derived iPS cells, calculated based on the average number of TUJ1 positive cells in frontal cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from healthy subjects, and "**", "##", and "&” indicate significant differences between GRN S116X FTLD patient-derived cortical neurons and healthy subject-derived cortical neurons (RC802, ND025, ND554) at a risk level of less than 1%, a risk level of less than 1%, and a risk level of less than 5%, respectively.
  • neuronal cell death (a decrease in the number of TUJ1-positive cells) was observed in frontal lobe-type cerebral cortical neurons induced to differentiate from GRN S116X FTLD patient-derived iPS cells from 8 to 13 days after the start of differentiation induction.
  • ropinirole was added to the culture medium of frontal cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from an FTLD patient with a mutation in the GRN gene (GRN S116X FTLD) on days 8 to 13 after the start of differentiation induction, and the number of TUJ1-positive cells, a parameter of neuronal death, and the neurite length, a parameter of neuronal function, were measured.
  • Ropinirole was added to the culture medium at final concentrations of 30 nM, 100 nM, 300 nM, and 1 ⁇ M. The results are shown in Figures 7 and 8.
  • Figure 7 shows the results of TUJ1 immunostaining when ropinirole was added to the culture medium of frontal cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from a GRN S116X FTLD patient.
  • "ROPI" indicates the results of adding ropinirole to the culture medium at each concentration. The results showed that ropinirole has a neuroprotective effect.
  • Fig. 8(a) is a graph showing the results of measuring the number of TUJ1-positive cells when ropinirole at various concentrations was added to the culture medium of frontal cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from a GRN S116X FTLD patient.
  • the vertical axis shows the number of TUJ1-positive cells (relative value) calculated based on the number of TUJ1-positive cells without ropinirole (0 nM).
  • "ROPI" indicates the result of adding ropinirole at each concentration to the culture medium.
  • Figure 8(b) is a graph showing the results of measuring neurite length when various concentrations of ropinirole were added to the culture medium of frontal cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from a GRN S116X FTLD patient.
  • the vertical axis shows the neurite length (relative value) calculated based on the neurite length without ropinirole (0 nM).
  • "ROPI" indicates the result when ropinirole was added to the culture medium.
  • ropinirole was added to the culture medium of frontal cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from an FTLD patient with a mutation (S116X) in the GRN gene (GRN S116X FTLD), and the fluorescence intensity of LAMP1 immunostaining was measured as a membrane protein in the lysosome inner membrane.
  • the fluorescence intensity of LAMP1 immunostaining was measured using Anti-LAMP1 antibody [H4A3] (Abcam) as in Example 1 (1-2).
  • Ropinirole was added to the culture medium at final concentrations of 10 nM, 30 nM, 100 nM, and 300 nM. The results are shown in Figure 9.
  • Figure 9 is a graph showing the results of measuring the fluorescence intensity of LAMP1 immunostaining when various concentrations of ropinirole were added to the culture medium of frontal lobe-type cerebral cortical neurons induced to differentiate from FTLD patient-derived iPS cells.
  • the vertical axis shows the LAMP1 fluorescence intensity (relative value) calculated based on the LAMP1 fluorescence intensity when no ropinirole was added (0 nM).
  • the horizontal axis shows the concentration of ropinirole added.
  • "ROPI” indicates the result when ropinirole was added to the culture medium.
  • "**" indicates that there is a significant difference at a risk level of less than 1%.
  • Example 3 Study using various FTLD strains
  • the effect of ropinirole on neuronal cell death was examined using disease-specific iPS cells from FTLD patients with various causes.
  • iPS cells derived from multiple familial (gene mutation) FTLD patients GRN M1L FTLD, GRN S116X FTLD, GRN R493X FTLD, MAPT R406W FTLD, one case each
  • iPS cells derived from sporadic FTLD patients 2 SD cases (sFTD1, sFTD2), 1 bvFTD case (sFTD3), 1 clinical symptom unknown case (sFTD4) were differentiated into frontal lobe-type cerebral cortical neurons.
  • the LDH leakage value in the healthy control sample was taken as the standard (100%), and the improvement rate (relative value) of LDH leakage was calculated from the LDH leakage value before ropinirole application (0 nM) to the LDH leakage value after ropinirole application (300 nM).
  • the calculation of the LDH leakage improvement rate was performed in the same manner as in Example 1 (1-2). The results are shown in FIG. 10.
  • Figure 10 shows the results of measuring the improvement rate (%) of LDH leakage when various concentrations of ropinirole were added to the culture medium of frontal lobe-type cerebral cortical neurons induced to differentiate from FTLD patient-derived iPS cells.
  • "*" and "**” indicate that there is a significant difference at a risk level of less than 5% or less than 1%, respectively, based on one-way ANOVA with post-hoc Tukey test.
  • ropinirole was found to have a neuroprotective effect (reduction in LDH leakage) in multiple frontal cortical neurons derived from FTLD disease iPS cells. These results support the idea that ropinirole is effective in treating not only the S116X mutation in the GRN gene, but also other familial (genetic mutation) and sporadic FTLD.
  • ropinirole was added to the medium of frontal cortical neurons induced to differentiate from iPS cells derived from an FTLD patient with a mutation (S116X) in the GRN gene (GRN S116X FTLD), and the fluorescence intensity of the SiR-Lysosome kit (Cytoskeleton Inc.), a fluorescent dye that develops color when cleaved by CatD, was measured.
  • the measurement of the fluorescence intensity of SiR-Lysosome was performed in the same manner as in Example 1 (1-2).
  • Figure 11 is a graph showing the results of measuring the SiR-lysosome fluorescence intensity when various concentrations of ropinirole were added to the culture medium of frontal cortical neurons differentiated from FTLD patient-derived iPS cells.
  • the vertical axis shows the SiR-lysosome fluorescence intensity (relative value) calculated based on the SiR-lysosome fluorescence intensity when ropinirole was not added (0 nM).
  • the horizontal axis shows the concentration of ropinirole added.
  • "ROPI” indicates the result of adding ropinirole to the culture medium.
  • "*" indicates that there is a significant difference at a risk level of less than 5% based on one-way ANOVA with post-hoc Tukey test.
  • the LDH leakage rate was measured following administration of ropinirole or various D2 receptor agonists (bromocriptine, rotigotine, sumanilol).
  • the LDH leakage rate was measured using a commercially available kit (model number "G7891", Promega) in the same manner as in Example 1 (1-2). The results are shown in Figure 12.
  • Figure 12 is a graph showing the results of measuring the LDH leakage rate when bromocriptine, rotigotine, or sumanirole were added to the medium at various concentrations (10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM) for frontal cortical neurons differentiated from GRN S116X FTLD patient-derived iPS cells.
  • the vertical axis shows the LDH leakage rate (relative value) calculated based on the LDH leakage rate when no substance was added (0 nM)
  • the horizontal axis shows the results when bromocriptine, rotigotine, or sumanirole was added to the medium at 10 nM, 30 nM, 100 nM, or 300 nM.
  • rapamycin is well known as an mTOR inhibitor, but it is known that it can only partially inhibit mTOR's functions (i.e., it can completely inhibit S6K, a downstream protein of mTOR, but cannot completely inhibit 4EBP, another downstream protein). This is thought to be due to the mechanism of mTOR inhibitory action of rapamycin.
  • second-generation mTOR inhibitors are known to competitively bind to the ATP-binding site required for mTOR kinase activity, and therefore are able to almost completely suppress mTOR kinase activity. For this reason, in this example, we decided to conduct experiments using TORIN1, a second-generation mTOR inhibitor.
  • the LDH leakage rate due to neuronal cell death was measured when Torin1 containing was administered. Measurements of LDH leakage were performed in triplicate for each experimental condition. Based on these measurement results, the LDH leakage value in the healthy control sample was set as the standard (100%), and the improvement rate of LDH leakage (relative value) was calculated from the LDH leakage value before Torin1 application (0 nM) to the LDH leakage value after Torin1 application (300 nM). The LDH leakage rate was measured using a commercially available kit (model number "G7891", Promega) as in Example 1 (1-2). The results are shown in Figure 13.
  • Figure 13 is a graph showing the results of measuring the improvement rate (%) of LDH leakage when various concentrations (3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM) of Torin1 (Selleck) were added to the medium of frontal cortical neurons differentiated from GRN S116X FTLD patient-derived iPS cells.
  • "*" indicates that there is a significant difference at a risk level of less than 5% by one-way ANOVA with post-hoc Tukey test.
  • FTLD therapeutic agent and a FTLD therapeutic composition.
  • the FTLD therapeutic agent or the FTLD therapeutic composition of the present invention can treat not only familial FTLD but also sporadic FTLD.
  • the pathological mechanism of FTLD can be elucidated by analyzing the pharmacological effect mechanism of the FTLD therapeutic agent of the present invention on frontal cortical neurons differentiated from FTLD patient-derived iPS cells.

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Abstract

本発明は、これまで治療薬が開発されていなかった前頭側頭葉変性症（FTLD）治療剤またはFTLD治療用組成物、FTLDの治療方法を提供することを課題とする。　本発明の発明者らは、FTLD患者由来のiPS細胞から前頭葉型大脳皮質ニューロンを分化誘導し、FTLDの病態を反映した前頭葉型大脳皮質ニューロンに、式（1-1） で表される化合物、式（2-1） で表される化合物、または式（3-1） で表される化合物、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含む、前頭側頭葉変性症（FTLD）治療剤を投与することにより、前頭葉型大脳皮質ニューロンのFTLDの病態が改善することを見出した。

Description

前頭側頭葉変性症治療剤及び治療用組成物
　本発明は、前頭側頭葉変性症（Frontotemporal Lobar Degeneration：FTLD）の治療剤あるいは治療用組成物を開発することを課題とする。
　前頭側頭葉変性症（FTLD）は、前頭葉や側頭葉に変性をきたし、行動障害、言語障害等の症状を主体とする認知症の一種である。日本国内では指定難病に指定されており（指定難病127）、およそ1万2千人程度の患者が存在すると推定されており（非特許文献1）、米国では5～6万人、ヨーロッパ全域では10万人以上の患者が存在すると推定されている。
　FTLDには、その臨床症状に基づいて、大きく3つのサブタイプに分類されており、以下の表に示す特徴を有する：
・行動障害型前頭側頭型認知症(behavioral variant frontotemporal dementia、bvFTD)
・意味性認知症（Semantic Dementia、SD）
・進行性非流暢性失語（Progressive Non-Fluent Aphasia、PNFA）。
　FTLDは、病理学的、遺伝学的に多様な疾患であり、関連するタンパク質によって、TAUの蓄積が認められるFTLD-tau（45％）、TDP-43の蓄積が認められるFTLD-TDP43（45％）、FUSの蓄積が認められるFTLD-FUS（9％）に分類される場合がある。また、遺伝子的に見ると、GRN遺伝子、MAPT遺伝子、C9ORF72遺伝子、TARDBP遺伝子が、代表的な変異遺伝子として知られている。
　前頭側頭型認知症（frontotemporal dementia: FTD）は、運動系大脳皮質病変を主体とする非アルツハイマー型の変性型認知症疾患を包括的に捉えた疾患群のことをいい、原因としてTAUの変性、TDP-43やFUSが関係しているものが知られている。TDP-43とFUSが関係しているものは、運動障害（筋萎縮性側索硬化症）を伴うもの（FTLD-MND）と伴わないもの（FTLD-nonMND）に分けられ、一方、TAUの変性が原因となるものは、3R Tauの変性が主体であるPick病、4R TAUの変性が主体である疾患群（皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、嗜銀顆粒性認知症）に分類される。
　病態に基づいて診断する方法としては、bvFTDの場合、以下のA～Fの評価項目のうち、3項目以上が当てはまることで診断することができる。
A．脱抑制行動：以下の３つの症状のうちのいずれか１つ以上を満たす。
　1） 社会的に不適切な行動
　2） 礼儀やマナーの欠如
　3） 衝動的で無分別や無頓着な行動
B．無関心又は無気力
C．共感や感情移入の欠如：以下の２つの症状のうちのいずれか１つ以上を満たす。
　1） 他者の要求や感情に対する反応欠如
　2） 社会的な興味や他者との交流、又は人間的な温かさの低下や喪失
D．固執・常同性：以下の３つの症状のうちのいずれか１つ以上を満たす。
　1） 単純動作の反復
　2） 強迫的又は儀式的な行動
　3） 常同言語
E．口唇傾向と食習慣の変化：以下の３つの症状のうちのいずれか１つ以上を満たす。
　1） 食事嗜好の変化
　2） 過食、飲酒、喫煙行動の増加
　3） 口唇的探求又は異食症
F．神経心理学的検査において、記憶や視空間認知能力は比較的保持されているにもかかわらず、遂行機能障害がみられる。
　SDの場合は、A．対象物に対する知識の障害（特に低頻度／低親密性のもので顕著）、B．表層性失読・失書、C．復唱は保たれる。流暢性の発語を呈する、D．発話（文法や自発語）は保たれる、4つのうち少なくとも3つを認める
　現状において、FTLDの治癒（認知機能の改善）を目的とした治療方法は確立できておらず、一部の症状に対して対症療法がおこなわれている。そのような対症療法としては、例えば、行動障害が目立つ場合には抗うつ薬の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）を投与することが有用であることが報告されており、また症例報告レベルではあるが、抗精神病薬や抗てんかん薬が有効となる可能性も知られている。しかし、いずれも認知機能の改善を目的としたものではなく、認知機能を改善することができる医薬の開発が望まれている。
Wada-Isoe K., et al., Epidemiological Survey of Frontotemporal Lobar Degeneration in Tottori Prefecture, Japan., Dement. Geriatr. Cogn. Dis. Extra. 2 (1), 381-386, 2012 Imaizumi K., et al., Rostrocaudal Areal Patterning of Human PSC-Derived Cortical Neurons by FGF8 Signaling., eNeuro, 5 (2), 2018
　本発明は、これまで治療薬が開発されていなかった前頭側頭葉変性症（FTLD）治療剤またはFTLD治療用組成物、FTLDの治療方法を提供することを課題とする。
　本発明の発明者らは、FTLD患者由来のiPS細胞から前頭葉型大脳皮質ニューロンを分化誘導し、FTLDの病態を反映した前頭葉型大脳皮質ニューロンに、後述するFTLD治療剤を投与することにより、前頭葉型大脳皮質ニューロンのFTLDの病態が改善することを見出した。
　この知見に基づいて、本発明は、後述する式（1-1）で表される化合物、式（2-1）で表される化合物、または式（3-1）で表される化合物、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含む、前頭側頭葉変性症（FTLD）治療剤によりFTLDを治療することができることを示した。
　より具体的には、本件出願は、前述した課題を解決するため、以下の態様を提供する：
［1］：下記式（1-1）で表される化合物：
［式（1-1）中、R1はそれぞれ独立に炭素数1～6のアルキル基又は4-ヒドロキシフェネチル基を表し、nは1～3の整数を表す。］、
　下記式（2-1）であらわされる化合物：
［式（2-1）中、R21は水素、炭素数2～18までの脂肪酸アシル基、および炭素数7～9までの芳香族カルボン酸アシル基からなる群から選択される］、
　下記式（3）であらわされる化合物：
［式（3-1）中、R31は水素、ハロゲン、炭素数1～6のアルキル、CF3からなる群から選択され；
R32はイミダゾリル基で置換された炭素数1～6のアルコキシ基、置換されていてもよい含窒素芳香ヘテロ環からなる群から選択され；
R33は水素、炭素数1～6のアルキル基、炭素数3～6のシクロアルキル基からなる群から選択され；
R34はカルボキシ基、シアノ基、1H-テトラゾリール基からなる群から選択される］、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含む、前頭側頭葉変性症（FTLD）治療剤；
［2］：FTLDが、行動障害型前頭側頭型認知症（bvFTD）、意味性認知症（SD）、進行性非流暢性失語（PNFA）から選択される1または複数の症状である、請求項1に記載のFTLD治療剤。
［3］：前記式（1-1）中、nが2である、請求項1または2に記載のFTLD治療剤。
［4］：前記式（1-1）中、R1がn-プロピル基である、請求項1または2に記載のFTLD治療剤。
［5］：前記式（1-1）中、R1がn-プロピル基である、請求項3に記載のFTLD治療剤。
［6］：前記式（1-1）で表される化合物が、下記式（1-2）で表される化合物：
（4-［2-（ジプロピルアミノ）エチル］-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン）である、請求項1または2に記載のFTLD治療剤。
［7］：前記式（1-1）で表される化合物の薬学的に許容される塩が、下記式（1-2）で表される化合物：
の塩酸塩（4-［2-（ジプロピルアミノ）エチル］-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩）である、請求項1または2に記載のFTLD治療剤。
［8］：前記式（2-1）で表される化合物の薬学的に許容される塩が、下記式（2-2）で表される化合物：
（4-アミノ-N-(3,4-ジメチル-5-イソキサゾイル)ベンゼンスルホンアミド）である、［1］または［2］に記載のFTLD治療剤。
［9］：前記式（3-1）で表される化合物の薬学的に許容される塩が、下記式（3-2）で表される化合物：
（4'-［［4-メチル-6-（1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル）-2-プロピル1H-ベンズイミダゾール-1-イル］メチル］ビフェニル-2-カルボン酸）である、［1］または［2］に記載のFTLD治療剤。
［10］：下記式（1-1）で表される化合物：
［式（1-1）中、R1はそれぞれ独立に炭素数1～6のアルキル基又は4-ヒドロキシフェネチル基を表し、nは1～3の整数を表す。］、
　下記式（2-1）であらわされる化合物：
［式（2-1）中、R21は水素、炭素数2～18までの脂肪酸アシル基、および炭素数7～9までの芳香族カルボン酸アシル基からなる群から選択される］、
　下記式（3-1）であらわされる化合物：
［式（3-1）中、R31は水素、ハロゲン、炭素数1～6のアルキル、CF3からなる群から選択され；
R32はイミダゾリル基で置換された炭素数1～6のアルコキシ基、置換されていてもよい含窒素芳香ヘテロ環からなる群から選択され；
R33は水素、炭素数1～6のアルキル基、炭素数3～6のシクロアルキル基からなる群から選択され；
R34はカルボキシ基、シアノ基、1H-テトラゾリール基からなる群から選択される］、
それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、前頭側頭葉変性症（FTLD）治療用医薬組成物。
　本発明のFTLD治療剤は、FTLD患者由来のiPS細胞を用いて分化誘導した前頭葉型大脳皮質ニューロンを病態モデルとして用いた解析に基づいて、ヒトの病態に特徴的な表現型を評価項目としてスクリーニングして得られた化合物であることから、FTLDに対する治療効果が高い治療剤を提供することができる。また、本発明は、FTLDの病態に関する3つのサブタイプのいずれに対しても有効であるFTLD治療剤を提供することができる。
図1は、FTLDの患者の細胞由来の疾患特異的iPS細胞を使用して、FTLDの治療のための化合物のスクリーニングに使用することができる前頭葉型の大脳皮質ニューロンを分化・誘導する際の手順を示す図である。 図2は、FTLDの患者の細胞由来の疾患特異的iPS細胞を使用して、FTLDで変性する前頭葉型の大脳皮質ニューロンを作製できたことを示す図である。 図3は、FTLDの患者の細胞由来の疾患特異的iPS細胞を使用して、創薬スクリーニングを行った結果を示す図である。 図4は、FTLDの患者の細胞由来の疾患特異的iPS細胞を使用して作製された前頭葉型の大脳皮質ニューロンを使用したロピニロール（ROPI）の機能解析アッセイの手順を示す図である。 図5は、ロピニロール投与による、神経保護作用のパラメータとしてのLDH漏出率を測定した結果を示す図であり、神経細胞死の表現型（Lactate Dehydrogenase assay、LDH assay）（図5左）と、ロピニロール（ROPI）を投与した場合の神経保護作用（図5右）を示す図である。 図6は、健常人由来のiPS細胞とFTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの、神経細胞死の表現型（TUJ1免疫染色）（図6（a））と、生存しているニューロン数を数値化した値（図6（b））を示す図である。 図7は、神経細胞死の表現型（TUJ1免疫染色）に対する種々の濃度のロピニロール（ROPI）の作用を示す図である。 図8は、神経細胞死の表現型（TUJ1免疫染色陽性細胞数）（図8（a））および神経細胞の機能回復の表現型（神経突起長）（図8（b））に対する、種々の濃度のロピニロール（ROPI）の作用を示す図である。 図9は、Lysosome肥大に対する、種々の濃度のロピニロール（ROPI）の効果を示す図である。 図10は、FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの、種々の濃度のロピニロールを添加した場合の、LDH漏出の改善率（％）を測定した結果を示す図である。 図11は、FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンに対して、培地に各濃度のロピニロールを添加した場合の、SiR-Lysosomeの蛍光強度を測定した結果を示す図である。 図12は、FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンに対して、培地に種々の濃度の各種D2受容体作動薬を添加した場合の、LDH漏出率を測定した結果を示す 図13は、FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンに対して、培地に種々の濃度のTorin1を添加した場合の、LDH漏出の改善率（％）を測定した結果を示す
［FTLD治療剤、FTLD治療用医薬組成物のスクリーニング］
　本発明において、FTLDの患者から採取した細胞に由来するiPS細胞を作成し、そのiPS細胞から前頭葉型大脳皮質ニューロンを分化誘導し、FTLDの病態を反映した前頭葉型大脳皮質ニューロンを使用して化合物ライブラリに含まれる各化合物について、Lysosome機能を改善すること、そして神経保護作用を示すこと（ニューロンの生存率が向上すること）を評価項目としてスクリーニングすることにより、前頭葉型大脳皮質ニューロンのFTLDの病態を改善し、FTLDに対して治療効果を有する化合物を得ることができる。
　前頭葉型大脳皮質ニューロンを分化誘導する方法は、iPS細胞からDual Smad inhibition（例えば、LDN-193189およびSB431542）及びWnt inhibition（例えば、XAX939）で大脳神経系へ分化誘導させた後にFgf8bを添加する方法（非特許文献2）を使用することができる。本発明者らが検討した結果、iPS細胞をDual Smad inhibition処理しただけでは大脳神経系へ分化誘導させることができず、また、Dual Smad inhibition に加えてWntアンタゴニスト処理をしても大脳神経系へ分化誘導させることができないことが明らかになり、Dual Smad inhibition処理およびWnt inhibition処理が大脳神経系へ分化誘導させるために必須であることが示された。
　スクリーニングに使用する化合物ライブラリは、どのようなものであってもよく、例えば、種々の疾患について臨床試験が行われ安全性が確認されている化合物をライブラリとしたもの、等を使用することができる。
　本発明において、この方法により化合物ライブラリをスクリーニングした結果、Lysosome機能を改善し、神経保護作用（ニューロンの生存率の向上）を示す化合物として、ロピニロール（Ropinirole）、テルミサルタン（Telmisartan）、スルフィソキサゾール（Sulfisoxazole）を選択することができた。本発明の発明者らは、この知見に基づいて、本発明を完成するに至った。
［FTLD治療剤、FTLD治療用医薬組成物］
　本発明において、本発明は、下記式（1-1）で表される化合物：
［式（1-1）中、R1はそれぞれ独立に炭素数1～6のアルキル基又は4-ヒドロキシフェネチル基を表し、nは1～3の整数を表す。］、
　下記式（2-1）であらわされる化合物：
［式（2-1）中、R21は水素、炭素数2～18までの脂肪酸アシル基、および炭素数7～9までの芳香族カルボン酸アシル基からなる群から選択される］、
　下記式（3-1）であらわされる化合物：
［式（3-1）中、R31は水素、ハロゲン、炭素数1～6のアルキル、CF3からなる群から選択され；
R32はイミダゾリル基で置換された炭素数1～6のアルコキシ基、置換されていてもよい含窒素芳香ヘテロ環からなる群から選択され；
R33は水素、炭素数1～6のアルキル基、炭素数3～6のシクロアルキル基からなる群から選択され；
R34はカルボキシ基、シアノ基、1H-テトラゾリール基からなる群から選択される］、
それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の医薬用途として、上記化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含む、FTLD治療剤、あるいは上記化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含む、FTLD治療用医薬組成物を提供する。
　本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物により治療することができるFTLD疾患としては、行動障害型前頭側頭型認知症（bvFTD）、意味性認知症（SD）、進行性非流暢性失語（PNFA）のいずれであってもよい。また、FTLDをり患する患者の病理学的特徴に基づいて、TAUの蓄積が認められるFTLD-tauの患者、TDP-43の蓄積が認められるFTLD-TDP43の患者、FUSの蓄積が認められるFTLD-FUSの患者、のいずれのFTLDであっても治療対象とすることができる。さらに、FTLDをり患する患者の遺伝学的特徴に基づいて、GRN遺伝子に変異を有する患者、MAPT遺伝子に変異を有する患者、C9ORF72遺伝子に変異を有する患者、TARDBP遺伝子に変異を有する患者、等のいずれのFTLDであっても治療対象とすることができる。
　本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分である上記式（1-1）の化合物において、上記式（1-1）中、nは1であってもよく、2であってもよく、3であってもよい。本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分が後述するロピニロールである場合、式（1-1）において、nは2である。このことから、本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分は、上記式（1-1）におけるnに関して、nが2である化合物であってもよい。
　また、本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分である上記式（1-1）の化合物において、上記式（1-1）中、R1は、炭素数1～6の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基であってもよく、より具体的には、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、シクロブチル基、n-ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ-ヘキシル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分が後述するロピニロールである場合、式（1-1）において、R1がn-プロピル基である。このことから、本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分は、上記式（1-1）におけるR1に関して、R1がn-プロピル基である化合物であってもよい。
　本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分である上記式（1-1）で表される化合物は、4-［2-（ジプロピルアミノ）エチル］-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンであってもよい。すなわち、上記式（1-1）で表される化合物は、ロピニロールであってもよい。ロピニロールの化学式を、下記式（1-2）に示す。
　ロピニロールは、もともと、ドーパミンニューロンのドーパミンD2受容体アゴニスト活性を有することから、パーキンソン病治療薬として開発されたものである。本発明において、ロピニロールが、FTLDに対して、同じ細胞内作用機序に基づいて作用しているか、異なる細胞内作用機序に基づいて作用しているかは現時点において不明である。しかしながら、すでに医薬品として治験が終了しており、生体に投与した場合の安全性が十分に確認されている。このように、ロピニロールは既存薬であることから、迅速にFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物を開発することができる。
　本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分である上記式（2-1）で表される化合物は、4-アミノ-N-(3,4-ジメチル-5-イソキサゾイル)ベンゼンスルホンアミドであってもよい。すなわち、上記式（2-1）で表される化合物は、スルフィソキサゾールであってもよい。スルフィソキサゾールの化学式を、下記式（2-2）に示す。
　スルフィソキサゾールは、もともと、スルホンアミド系抗菌薬として開発されたものであるが、近年においては、細胞ストレス反応を修飾することに基づくアルツハイマー病やパーキンソン病などの疾患に対する治療用途への応用が検討されている。本発明において、スルフィソキサゾールが、FTLDに対して、同じ細胞内作用機序に基づいて作用しているか、異なる細胞内作用機序に基づいて作用しているかは現時点において不明である。しかしながら、すでに医薬品として治験が終了しており、生体に投与した場合の安全性が十分に確認されている。このように、スルフィソキサゾールは既存薬であることから、迅速にFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物を開発することができる。
　本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分である上記式（3-1）で表される化合物は、
　本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分である上記式（3-1）で表される化合物は、4'-［［4-メチル-6-（1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル）-2-プロピル1H-ベンズイミダゾール-1-イル］メチル］ビフェニル-2-カルボン酸であってもよい。すなわち、上記式（3-1）で表される化合物は、テルミサルタンであってもよい。テルミサルタンの化学式を、下記式（3-2）に示す。
　テルミサルタンは、もともと、胆汁排泄型持続性AT1受容体ブロッカー活性を有することから、高血圧症治療薬として開発されたものである。本発明において、テルミサルタンが、FTLDに対して、同じ細胞内作用機序に基づいて作用しているか、異なる細胞内作用機序に基づいて作用しているかは現時点において不明である。しかしながら、すでに医薬品として治験が終了しており、生体に投与した場合の安全性が十分に確認されている。このように、テルミサルタンは既存薬であることから、迅速にFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物を開発することができる。
　本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分は、上記式（1-1）で表わされる化合物、上記式（2-1）であらわされる化合物、または上記式（3-1）であらわされる化合物のいずれかの化合物の塩であってもよく、上記式（1-1）で表わされる化合物、上記式（2-1）であらわされる化合物、または上記式（3-1）であらわされる化合物のいずれかの化合物の溶媒和物であってもよく、上記式（1-1）で表わされる化合物、上記式（2-1）であらわされる化合物、または上記式（3-1）であらわされる化合物のいずれかの化合物の塩の溶媒和物であってもよい。
　本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分において、上記式（1-1）であらわされる化合物、上記式（2-1）であらわされる化合物、または上記式（3-1）であらわされる化合物のいずれかの化合物の塩を使用する場合、その塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩；アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；モルホリン、ピペリジン等の有機アミン付加塩；グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。
　また、本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物において、上記式（1-1）であらわされる化合物、上記式（2-1）であらわされる化合物、または上記式（3-1）であらわされる化合物のいずれかの化合物またはその塩の溶媒和物を使用する場合、その溶媒和物としては、薬学的に許容される溶媒和物であれば特に制限されず、例えば、水和物、有機溶媒和物等が挙げられる。
　本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分は、4-［2-（ジプロピルアミノ）エチル］-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩、すなわちロピニロール塩酸塩であってもよい。
　本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分は、4-アミノ-N-(3,4-ジメチル-5-イソキサゾイル)ベンゼンスルホンアミド、すなわちスルフィソキサゾールであってもよい。
　本発明のFTLD治療剤あるいはFTLD治療用医薬組成物の有効成分は、4'-［［4-メチル-6-（1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル）-2-プロピル1H-ベンズイミダゾール-1-イル］メチル］ビフェニル-2-カルボン酸、すなわちテルミサルタンであってもよい。
　本発明のFTLD治療用医薬組成物は、医薬組成物として製剤化されていてもよく、例えば、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤等の形態で経口的に、あるいは、注射剤、坐剤、皮膚外用剤等の形態で非経口的に投与することができる。皮膚外用剤としては、より具体的には、軟膏剤、貼付剤等の剤型が挙げられる。
　本発明のFTLD治療用医薬組成物において、薬学的に許容される担体としては、通常医薬組成物の製剤に用いられるものを特に制限なく用いることができる。より具体的には、例えば、ヒプロメロース、デキストリン、マクロゴール400、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、アラビアゴム等の結合剤；乳糖水和物、D-マンニトール、デンプン、結晶性セルロース、アルギン酸等の賦形剤；水、エタノール、グリセリン等の注射剤用溶剤；ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等の粘着剤等が挙げられる。
　本発明のFTLD治療用医薬組成物は、添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；ショ糖、乳糖、サッカリン、マルチトール等の甘味剤；ペパーミント、アカモノ油等の香味剤；カルメロースナトリウム、硬化油、軽質無水ケイ酸、ポビドン、グリセリン脂肪酸エステル、ベンジルアルコール、フェノール等の安定剤；リン酸塩、酢酸ナトリウム等の緩衝剤；安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の溶解補助剤；黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン等の着色剤等が挙げられる。
　本発明のFTLD治療用医薬組成物は、上述した有効成分と、上述した薬学的に許容される担体及び添加剤を適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。本発明のFTLD治療用医薬組成物は、有効成分は1種を単独で用いてもよく、2種以上を混合して用いてもよい。
　一般的には、本発明のFTLD治療用医薬組成物の適切な1日あたりの投与量は、治療効果を生む上で有効な最低投与量の有効成分を含む量である。上記の有効な最低投与量は、FTLD治療用医薬組成物が含有する有効成分の活性、脂溶性・水溶性を規定する官能基修飾、投与経路、投与時間、使用される特定の有効成分の排出率、治療期間、併用される他の薬物、化合物及び／又は物質、年齢、性別、体重、病気、健康状態及び患者の既往症、及び医術において周知の他の要素を含む様々な要素に依存する。通常、患者に対する本発明のFTLD治療用医薬組成物の投与量は、1日あたり約0.0001～約100 mg/kg体重の有効成分を含む量である。本発明のFTLD治療用医薬組成物は、1日1回又は2～4回程度に分けて投与すればよい。
　特に、有効成分が式（1-2）で表される化合物である場合においては、本発明のFTLD治療用医薬組成物の投与量は、例えばロピニロール徐放剤であれば1日1回2 mgの有効成分を経口投与し、１週間ごとに増量し、1日量16～24 mgの有効成分を超えない範囲で経口投与されることが考えられる。
　特に、有効成分が式（2-2）で表される化合物である場合においては、本発明のFTLD治療用医薬組成物の投与量は、例えばスルフィソキサゾールであれば1日4～6回に分けて4,000 mgの有効成分を経口投与し、漸次増量し、1日量8,000 mgの有効成分を超えない範囲で経口投与されることが考えられる。
　特に、有効成分が式（3-2）で表される化合物である場合においては、本発明のFTLD治療用医薬組成物の投与量は、例えばテルミサルタン徐放剤であれば1日1回20 mgの有効成分を経口投与し、漸次増量し、1日量80 mgの有効成分を超えない範囲で経口投与されることが考えられる。
［その他の実施態様］
　本発明は別の態様において、上記式（1-1）で表される化合物、上記式（2-1）であらわされる化合物、または上記式（3-1）であらわされる化合物のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を、FTLDの治療を必要とする患者に投与する工程を含む、FTLDの治療方法を提供する。本発明のこの態様において、有効成分として使用する上記式（1-1）で表される化合物、上記式（2-1）であらわされる化合物、または上記式（3-1）であらわされる化合物のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物としては、上述したものと同様のものを使用することができる。また、本発明のこの態様において、有効成分の投与量は、それぞれの化合物によって適切な投与量を検討して決定することができ、例えばロピニロールを有効成分とする場合には上述した通りである。
　本発明において、FTLDを治療するための、上記式（1-1）で表される化合物、上記式（2-1）であらわされる化合物、または上記式（3-1）であらわされる化合物のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。本発明のこの態様において、上記式（1-1）で表される化合物、上記式（2-1）であらわされる化合物、または上記式（3-1）であらわされる化合物のいずれかの化合物、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物としては、上述したものと同様のものを使用することができる。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に示す。下記に示す実施例はいかなる方法によっても本発明を限定するものではない。
　実施例1：FTLDの治療のための化合物のスクリーニング
　本実施例においては、FTLDの患者の細胞由来の疾患特異的iPS細胞を使用して、FTLDの治療のための化合物のスクリーニングに使用することができる前頭葉型の大脳皮質ニューロンを分化・誘導し、その前頭葉型大脳皮質ニューロンのFTLDの病態を改善することができる化合物をスクリーニングした。
　（1-1）前頭葉型の大脳皮質ニューロンの分化・誘導
　家族性FTLDには、GRN遺伝子の変異が原因であるもの、MAPT遺伝子の変異が原因であるもの、C9ORF72遺伝子の変異が原因であるものが存在することが知られている。そこで、健常人由来のiPS細胞と、家族性FTLDの代表としてGRN遺伝子に変異を有するFTLD患者（GRN S116X変異を有するbvFTD患者）由来iPS細胞とを、図1に示す培養方法に基づいて、前頭葉型の大脳皮質ニューロンに分化させた。GRN遺伝子の変異はS116Xであった。
　具体的には、まずDOX存在下で発現が誘導されるプロモーターにNgn2遺伝子を繋げたプラスミドをPiggyBac法で組み込んである各細胞株（図1におけるNgn2-iPSC）を終濃度50 nMのLDN-193189（CAS番号：1062368-24-4）、終濃度2μMのSB431542（CAS番号：301836-41-9）、終濃度1μMのXAV939（CAS番号：284028-89-3）を含有する培地で6日間培養し、大脳皮質神経幹細胞を誘導した。培地交換は2～3日おきに交換した。
　続いて、得られた大脳皮質神経幹細胞を細胞1個ずつに乖離させ、Fgf8bを含有する培地で3日間培養した。
　さらに続いて、終濃度0.25 ng/mLのDoxycycline（CAS番号：24390-14-5）で誘導してニューロン分化の初期段階で発現する転写因子であるNGN2タンパク質を発現させると同時に、終濃度3μMのDAPT（CAS番号：208255-80-5）、終濃度2μMのPalbociclib（CAS番号：571190-30-2）を含有する培地で5日間培養した。培地は2～3日おきに交換した。
　分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンをAnti-Beta III Tubulin Antibody（Chemicon）およびAnti-Pea3抗体（Abcam）を使用して免疫染色し、βIII-チューブリン、Polyomavirus enhancer activator 3（Pea3）の発現を検討した結果を図2に示す。その結果、得られたニューロンは、D6（図1の培養日数による）においてはAnti-Pea3（Abcam）抗体を使用して前頭葉マーカーであるPEA3が、D13（図1の培養日数による）においてはAnti-Beta III Tubulin Antibody（Chemicon）を使用して汎神経細胞マーカーであるTUJ1が、それぞれ発現していることが確認されたことから、得られた細胞が、前頭葉型大脳皮質ニューロンであることが確認された。
　（1-2）前頭葉型の大脳皮質ニューロンを使用した創薬スクリーニングの結果
　実施例1（1-1）で分化誘導したFTLD疾患株（GRN S116X変異を有するbvFTD患者）由来のFTLD疾患特異的iPS細胞由来の前頭葉型の大脳皮質ニューロンを用いて、神経細胞死のマーカーである、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）漏出率およびTUJ1陽性細胞数、そしてLysosome異常のマーカーであるLAMP1免疫染色の蛍光強度を指標として、FTLDの表現型を回復させる（野生型に近づける）薬物を、既存薬ライブラリからスクリーニングした。LDH漏出率の測定には市販のキット（型式「G7891」、Promega社）を使用した。TUJ1陽性細胞数はAnti-Beta III Tubulin Antibody（Chemicon）を使用した免疫染色により、そしてLysosome異常のマーカーであるLAMP1免疫染色はAnti-LAMP1抗体[H4A3]（Abcam）を使用して行った。
　既存薬ライブラリのそれぞれの化合物を、分化誘導開始から13～17日目に培地に添加した後、スクリーニングを行った結果、有望なFTLD治療剤として、ロピニロール（Ropinirole）、テルミサルタン（Telmisartan）、スルフィソキサゾール（Sulfisoxazole）の3つの薬物が見出された。図3に、これらの薬物を培地へ添加した場合における、FTLDの表現型の改善率（％）を示す。
　FTLDの表現型の改善率（％）は、各パラメータについていずれも、次の計算式（1）：
　改善率（％）=（A-B）/（A-C）×100　…（1）
[式（1）中、
　Aは薬物非存在下における、FTLD患者由来のiPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの測定値を表し、
　Bは薬物存在下における、FTLD患者由来のiPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの測定値を表し,
　Cは薬物非存在下における、健常人由来のiPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの測定値を表す。]
によって算出した。
　図3に、FTLD患者由来のiPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの培地に終濃度100 nM、1μM、10μMの上記で得られた3つの薬物（ロピニロール、テルミサルタン、スルフィソキサゾール）の各薬物を添加した結果を示す。この結果、3つの薬物はいずれも、少なくとも100 nM～10μMの範囲内で神経保護作用及びライソゾーム機能の改善作用があることが示された。これらの3つの薬物のうち、ロピニロールについて以下の実施例でさらに検討を加えた。
　実施例2：ロピニロールの作用
　本実施例においては、実施例（1-2）で得られたロピニロールについて、FTLDの患者の細胞由来の疾患特異的iPS細胞を使用して作成された前頭葉型の大脳皮質ニューロンを使用した機能解析アッセイを行った。
　（2-1）ロピニロールによる細胞処理の手順
　培養におけるロピニロールの添加時期を、図4に示すように分化誘導開始から8～13日目に変更した点以外は、実施例1-2と同様にして、ロピニロールの薬効を評価した。
　具体的には、GRN遺伝子に変異を有するFTLD患者（GRN-FTLD）由来のiPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの培地に対して8日目、10日目にロピニロールを添加し、13日目にアッセイを行った。ロピニロールは終濃度10 nM、30 nM、100 nM、300 nMで培地に添加した。
　（2-2）ロピニロールによる神経保護作用
　神経保護作用のパラメータとして、ロピニロール投与によるLDH漏出率を測定した。LDH漏出率の測定は実施例1（1-2）と同様に市販のキット（型式「G7891」、Promega社）を使用して行った。結果を図5に示す。
　図5左は、健常人由来のiPS細胞とGRNS116X FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンのLDH漏出率を測定した結果を示すグラフである。図5左中、縦軸は健常人の由来のiPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンにおけるLDH漏出の平均値を基準として算出した、FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンにおけるLDH漏出率（相対値）を示し、「**」、「##」、「&&」は、それぞれGRNS116X FTLD患者由来大脳皮質ニューロンと健常人由来大脳皮質ニューロン（RC802、ND025、ND554）との間に危険率1％未満で有意差が存在することを示す。
　これに対して、図5右は、GRNS116X FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの培地に、種々の濃度（30 nM、100 nM、300 nM、1μM）のロピニロールを添加した場合の、LDH漏出率を測定した結果を示すグラフである。図5右中、縦軸はロピニロールを添加していない場合（0 nM）のLDH漏出を基準として算出したLDH漏出率（相対値）を示し、横軸はロピニロールを30 nM、100 nM、300 nM、1μMのいずれかで培地に添加した結果を示す。図5右中、「**」は、危険率1％未満で有意差が存在することを示す。
　その結果、分化誘導開始から8～13日目においても、ロピニロールを添加することにより、神経保護作用（LDH漏出の減少）が認められた。また、ロピニロールのEC50＝38.1 nM (ImageJとExcelを用いて算出)であり、非常に低用量で神経保護作用を発揮できることが示された。
　（2-3）神経細胞死に対するロピニロールの作用
　まず、健常人由来のiPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンと、FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンとで、神経細胞死の表現型をTUJIの発現をパラメータとして調べた（TUJ1免疫染色）。TUJ1免疫染色は、実施例1（1-1）と同様にAnti-Beta III Tubulin Antibody（Chemicon）を使用して行った。結果を図6に示す。
　具体的には、図6は、健常人由来のiPS細胞とFTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンのTUJ1免疫染色の結果（図6（a））と、それに基づいて生存しているニューロン数を数値化した値を示すグラフ（図6（b））である。図6（b）中、縦軸は健常人の由来のiPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンにおけるTUJ1陽性細胞数の平均値を基準として算出した、FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンにおけるTUJ1陽性細胞数（相対値）を示し、「**」、「##」、「&」は、それぞれGRNS116X FTLD患者由来大脳皮質ニューロンと健常人由来大脳皮質ニューロン（RC802、ND025、ND554）との間にそれぞれ危険率1％未満、危険率1％未満、危険率5％未満で有意差が存在することを示す。
　その結果、iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの特性として、分化誘導開始から8～13日目において、GRNS116X FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンでは、神経細胞死（TUJ1陽性細胞数の減少）が認められた。
　続いて、GRN遺伝子に変異を有するFTLD患者（GRNS116X FTLD）由来のiPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの培地に、分化誘導開始から8～13日目にロピニロールを添加し、神経細胞死のパラメータであるTUJ1陽性細胞数および神経細胞機能のパラメータである神経突起長を測定した。ロピニロールは終濃度30 nM、100 nM、300 nM、1μMで培地に添加した。結果を図7および図8に示す。
　図7は、GRNS116X FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの培地にロピニロールを添加した場合のTUJ1免疫染色の結果を示す染色像である。「ROPI」は、各濃度でロピニロールを培地に添加した結果であることを示す。この結果、ロピニロールには神経保護作用あることが示された。
　また、GRNS116X FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの培地に、各濃度のロピニロールを添加した場合の、大脳皮質ニューロンの特性を、TUJ1陽性細胞数および神経突起長をパラメータとして調べた。結果を図8に示す。
　ここで、図8（a）は、GRNS116X FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの培地に、各濃度のロピニロールを添加した場合の、TUJ1陽性細胞数を測定した結果を示すグラフである。図8（a）中、縦軸はロピニロールを添加していない場合（0 nM）のTUJ1陽性細胞数を基準として算出したTUJ1陽性細胞数（相対値）を示す。「ROPI」は、各濃度でロピニロールを培地に添加した結果であることを示す。
　図8（b）は、GRNS116X FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの培地に、各濃度のロピニロールを添加した場合の、神経突起長を測定した結果を示すグラフである。図8（b）中、縦軸はロピニロールを添加していない場合（0 nM）の神経突起長を基準として算出した神経突起長（相対値）を示す。「ROPI」はロピニロールを培地に添加した結果であることを示す。
　これらの結果から、分化誘導開始から8～13日目において、ロピニロールを添加することにより、神経保護作用（TUJ1陽性細胞数の増加）が認められ、また神経細胞の機能回復（神経突起長の増加）が認められた。すなわち、ロピニロールによる神経保護作用が、LDH assay以外の方法でも示された。
　（2-4）Lysosome肥大に対するROPIの効果
　FTLD疾患の神経細胞の特徴として、Lysosome肥大が生じることが知られていることから、ロピニロールの添加により、Lysosome肥大が変化するかどうかを調べた。ロピニロールの添加時期を分化誘導開始から8～13日目に変更した点以外は実施例1（1-2）と同様にしてLysosome異常のマーカーであるLAMP1についての免疫染色を行うことにより、ロピニロールの薬効を評価した。
　具体的には、GRN遺伝子に変異（S116X）を有するFTLD患者（GRNS116X FTLD）由来のiPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの培地に、種々の濃度のロピニロールを添加し、Lysosome内膜の膜タンパク質としてLAMP1免疫染色の蛍光強度を測定した。LAMP1免疫染色の蛍光強度の測定は実施例1（1-2）と同様にAnti-LAMP1抗体[H4A3]（Abcam）を使用して行った。ロピニロールは終濃度10 nM、30 nM、100 nM、300 nMで培地に添加した。結果を図9に示す。
　図9は、FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの培地に、各濃度のロピニロールを添加した場合の、LAMP1免疫染色の蛍光強度を測定した結果を示すグラフである。図9中、縦軸はロピニロールを添加していない場合（0 nM）のLAMP1蛍光強度を基準として算出したLAMP1蛍光強度（相対値）を示す。横軸は添加したロピニロールの濃度を示す。「ROPI」はロピニロールを培地に添加した結果であることを示す。図9中、「**」は、危険率1％未満で有意差が存在することを示す。
　その結果、分化誘導開始から8～13日目においても、ロピニロールを添加することにより、ライソゾーム機能の改善（LAMP1蛍光強度の減少）が認められ、ロピニロールのEC50は16.7 nMであった。
　実施例3：各種FTLD株を用いた検討
　本実施例においては、様々な原因のFTLD患者の疾患特異的iPS細胞を使用して、神経細胞死に対するロピニロールの作用を調べた。
　（3-1）ロピニロールによる神経細胞死抑制効果
　実施例1（1-2）と同様の方法により、複数の家族性（遺伝子変異）FTLD患者（GRNM1L FTLD、GRNS116X FTLD、GRNR493X FTLD、MAPTR406W FTLD、各1例）由来のiPS細胞、及び孤発性FTLD患者（SDが2例（sFTD1、sFTD2）、bvFTDが1例（sFTD3）、臨床症状不明が1例（sFTD4））由来のiPS細胞を、前頭葉型の大脳皮質ニューロンに分化させた。FTLD患者由来のiPS細胞から分化誘導した各前頭葉型の大脳皮質ニューロンの培地に、分化誘導開始から8～13日目に、種々の濃度のロピニロールを添加し、市販のキット（型式「G7891」、Promega社）を使用して、神経細胞死のパラメータとしてLDH漏出率を測定した。ロピニロールは終濃度10 nM、30 nM、100 nM、300 nMで培地に添加した。LDH漏出の測定は、各実験条件について、n＝3～5の測定を行った。この測定結果に基づいて、健常人コントロールサンプルでのLDH漏出値を基準（100％）として、ロピニロール適用前（0 nM）のLDH漏出値から、ロピニロール適用後（300 nM）のLDH漏出値へのLDH漏出の改善率（相対値）を算出した。LDH漏出改善率の算出は実施例1（1-2）と同様にして行った。結果を図10に示す。
　図10は、FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンの培地に、種々の濃度のロピニロールを添加した場合の、LDH漏出の改善率（％）を測定した結果を示す図である。図10中、「＊」及び「＊＊」は、事後Tukey検定による一元配置ANOVAにより、それぞれ危険率5％未満もしくは危険率１％未満で有意差が存在することを示す。
　その結果、複数のFTLD疾患iPS細胞由来の前頭葉型の大脳皮質ニューロンにおいても、ロピニロールを添加することにより、神経保護作用（LDH漏出の減少）が認められた。
　この結果は、ロピニロールが、GRN遺伝子のS116X変異だけではなく、それ以外の家族性（遺伝子変異）FTLDや孤発性FTLDの治療にも有効であることを支持するものである。
（3-2）CatD活性に対するROPIの効果
　FTLD疾患の神経細胞でLysosome機能の異常が生じることから、ロピニロールの添加により、Lysosomeに存在する主要なタンパク質分解酵素の1つであるCathepsinDの活性を調べることにより、ロピニロールの作用メカニズムの解析を行った。この実験において、ロピニロールの添加時期を分化誘導開始から8～13日目に変更した点以外は、実施例1（1-2）と同様にロピニロール処理を行った。
　具体的には、GRN遺伝子に変異（S116X）を有するFTLD患者（GRNS116X FTLD）由来のiPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンに対して、培地に種々の濃度のロピニロールを添加し、CatDにより切断されて発色する蛍光色素であるSiR-Lysosome kit（Cytoskeleton Inc.）の蛍光強度を測定した。SiR-Lysosomeの蛍光強度の測定は実施例1（1-2）と同様にして行った。ロピニロールは終濃度10 nM、30 nM、100 nM、300 nMで培地に添加し、各濃度についてn＝4の測定を行った。結果を図11に示す。
　図11は、FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンに対して、培地に各濃度のロピニロールを添加した場合の、SiR-Lysosomeの蛍光強度を測定した結果を示すグラフである。図11中、縦軸はロピニロールを添加していない場合（0 nM）のSiR-Lysosome蛍光強度を基準として算出したSiR-Lysosome蛍光強度（相対値）を示す。横軸は添加したロピニロールの濃度を示す。「ROPI」はロピニロールを培地に添加した結果であることを示す。図11中、「*」は、事後Tukey検定による一元配置ANOVAにより、危険率5％未満で有意差が存在することを示す。
　その結果、分化誘導開始から8～13日目においても、ロピニロールを添加することにより、CatD活性の改善（SiR-Lysosome蛍光強度の増加）が認められた。
　（3-3）DRD2依存性/非依存性の解析によるロピニロールによる神経保護作用のメカニズムの解析
　ロピニロールは、もともと、ドーパミンニューロンのドーパミンD2受容体（D2R）アゴニスト活性を有することが知られていたことから、同じくD2受容体作動薬であるブロモクリプチン、ロチゴチン、スマニロールを使用して、ブロモクリプチン、ロチゴチン、スマニロールによる神経保護作用とロピニロールによる神経保護作用とを比較した。
　神経保護作用のパラメータとして、ロピニロールまたは種々のD2受容体作動薬（ブロモクリプチン、ロチゴチン、スマニロール）の投与によるLDH漏出率を測定した。LDH漏出率の測定は実施例1（1-2）と同様に市販のキット（型式「G7891」、Promega社）を使用して行った。結果を図12に示す。
　図12は、GRNS116X FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンに対して、培地に種々の濃度（10 nM、30 nM、100 nM、300 nM）のブロモクリプチン、ロチゴチン、またはスマニロールを添加した場合の、LDH漏出率を測定した結果を示すグラフである。図5右中、縦軸は各物質を添加していない場合（0 nM）のLDH漏出を基準として算出したLDH漏出率（相対値）を示し、横軸はブロモクリプチン、ロチゴチン、スマニロールのいずれかを10 nM、30 nM、100 nM、300 nMのいずれかで培地に添加した結果を示す。
　その結果、分化誘導開始から8～13日目において、各種D2受容体作動薬を添加した場合には、ロピニロールを添加した場合にみられる神経保護作用（LDH漏出の減少）は認められなかった。
　（3-4）mTOR阻害剤の使用によるロピニロールによる神経保護作用のメカニズムの解析
　本発明者らは、ロピニロールが、mTOR自体またはそのシグナル経路を阻害することにより、神経細胞死抑制等の効果を発揮すると予想した。この作用を確認するためには、mTOR活性化剤を添加した場合に、ロピニロールの神経細胞死抑制等の効果がキャンセルされることを示すのが好ましいところだが、適切なmTOR活性化剤が存在しないという問題があった。そのため、このようなロピニロールの作用機序を示す一助とするため、mTOR阻害剤がロピニロールと同様に神経細胞死抑制効果を有するかどうかに基づいて、間接的にロピニロールがmTORを阻害していると推定することとした。
　当該技術分野において、mTOR阻害剤としてラパマイシンがよく知られているが、mTORの機能の一部しか阻害することができないことが知られている（すなわち、mTOR下流のタンパク質であるS6Kは完全に阻害できるが、別の下流タンパク質である4EBPは完全には阻害できない）。これは、ラパマイシンによるmTOR阻害作用のメカニズムに依存したものと考えられている。
　一方、第2世代のmTOR阻害剤は、mTORのキナーゼ活性に必要なATP結合部位に競合的に結合するため、mTORのキナーゼ活性をほぼ完全に抑制できることが知られている。そのため、本実施例においては、第2世代型のmTOR阻害剤であるTORIN1を使用して実験を行うこととした。
　神経保護作用のパラメータとして、以下の化学式：
を有するTorin1を投与した際の神経細胞死に基づくLDH漏出率を測定した。LDH漏出の測定は、各実験条件について、n＝3の測定を行った。この測定結果に基づいて、健常人コントロールサンプルでのLDH漏出値を基準（100％）として、Torin1適用前（0 nM）のLDH漏出値から、Torin1適用後（300 nM）のLDH漏出値へのLDH漏出の改善率（相対値）を算出した。LDH漏出率の測定は実施例1（1-2）と同様に市販のキット（型式「G7891」、Promega社）を使用して行った。結果を図13に示す。
　図13は、GRNS116X FTLD患者由来iPS細胞から分化誘導した前頭葉型の大脳皮質ニューロンに対して、培地に種々の濃度（3 nM、10 nM、30 nM、100 nM）のTorin1（Selleck）を添加した場合の、LDH漏出の改善率（％）を測定した結果を示すグラフである。図13中、「*」は、事後Tukey検定による一元配置ANOVAにより、危険率5％未満で有意差が存在することを示す。
　この結果、分化誘導開始から8～13日目において、Torin1を添加することにより、ロピニロールと同程度の神経保護作用（LDH漏出の減少）が認められた。そのため、ロピニロールの作用機序として、mTOR阻害作用を介していることが推定された。
　本発明によれば、FTLD治療剤及びFTLD治療用組成物を提供することができる。本発明のFTLD治療剤又はFTLD治療用組成物によって、家族性FTLDだけでなく孤発性FTLDも治療することができる。また、FTLD患者由来iPS細胞から分化させた前頭葉型の大脳皮質ニューロンに対する、本発明のFTLD治療剤の薬効メカニズムを解析することにより、FTLDの病態メカニズムを解明することができる。

 

Claims (10)

  1. 　下記式（1-1）で表される化合物：
    ［式（1-1）中、R1はそれぞれ独立に炭素数1～6のアルキル基又は4-ヒドロキシフェネチル基を表し、nは1～3の整数を表す。］、
    　下記式（2-1）であらわされる化合物：
    ［式（2-1）中、R21は水素、炭素数2～18までの脂肪酸アシル基、および炭素数7～9までの芳香族カルボン酸アシル基からなる群から選択される］、
    　下記式（3）であらわされる化合物：
    ［式（3-1）中、R31は水素、ハロゲン、炭素数1～6のアルキル、CF3からなる群から選択され；
    R32はイミダゾリル基で置換された炭素数1～6のアルコキシ基、置換されていてもよい含窒素芳香ヘテロ環からなる群から選択され；
    R33は水素、炭素数1～6のアルキル基、炭素数3～6のシクロアルキル基からなる群から選択され；
    R34はカルボキシ基、シアノ基、1H-テトラゾリール基からなる群から選択される］、
    それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含む、前頭側頭葉変性症（FTLD）治療剤。
  2. 　FTLDが、行動障害型前頭側頭型認知症（bvFTD）、意味性認知症（SD）、進行性非流暢性失語（PNFA）から選択される1または複数の症状である、請求項1に記載のFTLD治療剤。
  3. 　前記式（1-1）中、nが2である、請求項1または2に記載のFTLD治療剤。
  4. 　前記式（1-1）中、R1がn-プロピル基である、請求項1または2に記載のFTLD治療剤。
  5. 　前記式（1-1）中、R1がn-プロピル基である、請求項3に記載のFTLD治療剤。
  6. 　前記式（1-1）で表される化合物が、下記式（1-2）で表される化合物：
    （4-［2-（ジプロピルアミノ）エチル］-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン）である、請求項1または2に記載のFTLD治療剤。
  7. 　前記式（1-1）で表される化合物の薬学的に許容される塩が、下記式（1-2）で表される化合物：
    の塩酸塩（4-［2-（ジプロピルアミノ）エチル］-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン塩酸塩）である、請求項1または2に記載のFTLD治療剤。
  8. 　前記式（2-1）で表される化合物が、下記式（2-2）で表される化合物：
    （4-アミノ-N-(3,4-ジメチル-5-イソキサゾイル)ベンゼンスルホンアミド）である、請求項1または2に記載のFTLD治療剤。
  9. 　前記式（3-1）で表される化合物が、下記式（3-2）で表される化合物：
    （4'-［［4-メチル-6-（1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル）-2-プロピル1H-ベンズイミダゾール-1-イル］メチル］ビフェニル-2-カルボン酸）である、請求項1または2に記載のFTLD治療剤。
  10. 　下記式（1-1）で表される化合物：
    ［式（1-1）中、R1はそれぞれ独立に炭素数1～6のアルキル基又は4-ヒドロキシフェネチル基を表し、nは1～3の整数を表す。］、
    　下記式（2-1）であらわされる化合物：
    ［式（2-1）中、R21は水素、炭素数2～18までの脂肪酸アシル基、および炭素数7～9までの芳香族カルボン酸アシル基からなる群から選択される］、
    　下記式（3-1）であらわされる化合物：
    ［式（3-1）中、R31は水素、ハロゲン、炭素数1～6のアルキル基、CF3からなる群から選択され；
    R32はイミダゾリル基で置換された炭素数1～6のアルコキシ基、置換されていてもよい含窒素芳香ヘテロ環からなる群から選択され；
    R33は水素、炭素数1～6のアルキル基、炭素数3～6のシクロアルキル基からなる群から選択され；
    R34はカルボキシ基、シアノ基、1H-テトラゾリール基からなる群から選択される］、
    それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、前頭側頭葉変性症（FTLD）治療用医薬組成物。

     
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渡辺宏久ほか, TDP-43 proteinopathy－TDP-43を背景病理に有する神経変性疾患, 画像診断, 2022, vol. 42, no. 2, pp. 145-155, ISSN 0285-0524, 特に要約、「はじめに」の項、「1. TDP-43 proteinopathyとは?」の項、「3. TPD-43 proteinopathyを来す疾患：前頭側頭葉変性症(frontotemporal lobar degeneration; FTLD)」の項、「4. TPD-43 proteinopathyを来す疾患：筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis; ALS)」の項 *

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