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WO2025071335A1 - 항-il-17 항체의 안정한 액상 제형 - Google Patents

항-il-17 항체의 안정한 액상 제형 Download PDF

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Publication number
WO2025071335A1
WO2025071335A1 PCT/KR2024/014737 KR2024014737W WO2025071335A1 WO 2025071335 A1 WO2025071335 A1 WO 2025071335A1 KR 2024014737 W KR2024014737 W KR 2024014737W WO 2025071335 A1 WO2025071335 A1 WO 2025071335A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
liquid formulation
buffer
stabilizer
lysine
formulation according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/KR2024/014737
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
남명주
복성재
김인애
이현주
장성근
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Samsung Bioepis Co Ltd
Original Assignee
Samsung Bioepis Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Samsung Bioepis Co Ltd filed Critical Samsung Bioepis Co Ltd
Publication of WO2025071335A1 publication Critical patent/WO2025071335A1/ko
Pending legal-status Critical Current
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    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • Stable liquid formulations of anti-IL-17 antibodies, devices comprising same, and uses thereof for treating IL-17 associated conditions are provided.
  • the present disclosure relates to a stable liquid formulation of an anti-IL-17 antibody such as ixekizumab.
  • the present disclosure provides a formulation that is stable until the manufacturing, storage, and administration to a patient of an anti-IL-17 antibody such as ixekizumab, and further provides a formulation that minimizes liquid-liquid phase separation (LLPS) to control physicochemical changes and eliminates a component that causes pain upon injection, thereby increasing patient convenience.
  • LPS liquid-liquid phase separation
  • One aspect is to provide a liquid formulation comprising an anti-IL-17 antibody; and a buffer, wherein the pH is from about 4.0 to about 7.0.
  • Another aspect is to provide a device comprising the liquid formulation.
  • Another aspect provides a method of treating an IL-17 associated condition, comprising administering the liquid formulation to a subject in need thereof.
  • Another aspect provides use of the liquid formulation in the manufacture of a medicament for treating an IL-17 associated condition.
  • One aspect provides a stable liquid formulation of anti-IL-17 antibodies, specifically,
  • the buffering agent can comprise one selected from a succinate, a salt thereof, and a hydrate thereof. In certain embodiments, the buffering agent can comprise a succinate, sodium succinate, or a combination thereof. In certain embodiments, the buffering agent can comprise sodium succinate.
  • the pH of the liquid formulation can be any range or any value selected from the range of about 4.0 to about 6.5, or from about 4.5 to about 6.0, for example, the pH can be 4.5, 5.0, 5.5, or 6.0.
  • the buffer comprises histidine and has a pH of about 5.0 to about 6.0;
  • the buffer comprises succinate and the pH is about 4.5 to about 6.0.
  • the buffer contains histidine and the pH is about 6.0;
  • the buffer contains citrate and the pH is about 6.0;
  • the buffer contains succinate and the pH is about 6.0.
  • the combination of the buffer and pH may be selected from the following, and specifically, the liquid formulation may have a coagulation temperature (T agg ) of about 68° C. or greater:
  • the buffer contains acetate and the pH is about 6.0;
  • the buffer contains citrate and the pH is about 6.0;
  • the buffer contains succinate and the pH is about 6.0.
  • the concentration of the buffer can be any range or any value selected from about 1 mM to about 60 mM.
  • the concentration of the buffer may be about 1 mM to about 60 mM, about 1 mM to about 50 mM, about 1 mM to about 40 mM, about 1 mM to about 35 mM, about 1 mM to about 34 mM, about 1 mM to about 33 mM, about 1 mM to about 32 mM, about 1 mM to about 31 mM, about 1 mM to about 30 mM, about 5 mM to about 60 mM, about 5 mM to about 50 mM, about 5 mM to about 40 mM, about 5 mM to about 35 mM, about 5 mM to about 34 mM, about 5 mM to about 33 mM, about 5 mM to about 32 mM, about 5 mM to about 31 mM, about 5 mM to about 30 mM, about 10
  • the concentration of the buffer can be about 20 mM, about 25 mM, about 28 mM, about 29 mM, about 30 mM, about 31 mM, about 32 mM, about 35 mM, or about 40 mM.
  • the liquid formulation according to one aspect may further comprise a stabilizer.
  • the liquid formulation may be a liquid formulation comprising an anti-IL-17 antibody; a buffer; and a stabilizer, and having a pH of about 4.0 to about 7.0.
  • stabilizer refers to a substance added to prevent changes in state or chemical changes when a substance is left to stand or preserved.
  • the above stabilizer may be used without limitation in any type as long as it is applicable to biopharmaceuticals.
  • the above stabilizer may include at least one selected from sugar, sugar alcohol, amino acid, metal salt, salts thereof, and hydrates thereof.
  • the sugar may be a monosaccharide, a disaccharide, an oligosaccharide, or a polysaccharide.
  • the sugar may include at least one selected from trehalose, sucrose, galactose, mannose, maltose, lactose, fructose, and glucose.
  • the above sugar alcohol is a general term for polyols having two or more hydroxy groups, which are made into alcohol groups by reducing an aldehyde group or a ketone group of a sugar.
  • the sugar alcohol may include at least one selected from mannitol, sorbitol, xylitol, arabitol, erythritol, lactitol, maltitol, and inositol.
  • the sugar alcohol includes an anhydride of the sugar alcohol.
  • trehalose may include not only trehalose but also trehalose dihydrate.
  • the concentration of the sugar alcohol is about 1.0% (w/v) to about 20.0% (w/v), about 1.0% (w/v) to about 15.0% (w/v), about 1.0% (w/v) to about 10.0% (w/v), about 1.0% (w/v) to about 8.0% (w/v), about 1.0% (w/v) to about 6.0% (w/v), about 1.0% (w/v) to about 5.0% (w/v), about 1.0% (w/v) to about 4.5% (w/v), about 1.0% (w/v) to about 4.0% (w/v), about 2.0% (w/v) to about 20.0% (w/v), about 2.0% (w/v) to about 15.0% (w/v), about 2.0% (w/v) to about 10.0% (w/v), about 2.0% (w/v) to about 8.0% (w/v), about 2.0% (w/v) to about 6.0% (w/v), about 2.0% (w/v) to about 5.0% (w/v), about 2.0% (w/v
  • the concentration of the above amino acid can be freely adjusted within a range that maintains the stability of the antibody, and can vary individually depending on each specific amino acid type.
  • the concentration of the above amino acid can be any range or any value selected from about 1 mM to about 300 mM.
  • the concentration of the amino acid may be about 1 mM to about 300 mM, about 1 mM to about 250 mM, about 1 mM to about 200 mM, about 1 mM to about 150 mM, about 1 mM to about 140 mM, about 1 mM to about 130 mM, about 1 mM to about 125 mM, about 1 mM to about 100 mM, about 1 mM to about 70 mM, about 1 mM to about 50 mM, about 1 mM to about 49 mM, about 1 mM to about 20 mM, about 1 mM to about 15 mM, about 1 mM to about 13 mM, about 1 mM to about 12.5 mM, about 5 mM to about 300 mM, about 5 mM to about 250 mM, about 5 mM to about 200 mM, about 5 mM to about 150 mM, about 5 mM to about 140 mM, About 5 m
  • the concentration of the metal salt can be freely controlled within a range that maintains the stability of the antibody, and can vary individually depending on each specific metal salt type.
  • the concentration of the metal salt can be any range or any value selected from about 1 to about 300 mM.
  • the concentration of the metal salt is about 1 to about 300 mM, about 1 to about 250 mM, about 1 to about 200 mM, about 1 to about 150 mM, about 1 to about 140 mM, about 1 to about 137 mM, about 10 to about 300 mM, about 10 to about 250 mM, about 10 to about 200 mM, about 10 to about 150 mM, about 10 to about 140 mM, about 10 to about 137 mM, about 50 to about 300 mM, about 50 to about 250 mM, about 50 to about 200 mM, about 50 to about 150 mM, about 50 to about 140 mM, about 50 to about 137 mM, about 100 to about 300 mM, about 100 to about 250 mM, about
  • the stabilizer may include one or more selected from trehalose, mannitol, arginine, lysine, histidine, methionine, glycine, and sodium chloride.
  • the stabilizer may include one or more selected from trehalose, mannitol, arginine, and lysine.
  • the stabilizer may include one or more selected from trehalose, arginine and lysine.
  • the stabilizer may comprise mannitol.
  • the concentration of the above mannitol is about 1.0 to about 10.0% (w/v), about 1.0 to about 6.0% (w/v), about 1.0 to about 4.5% (w/v), about 1.0 to about 4.0% (w/v), about 1.0 to about 3.0% (w/v), about 2.0 to about 10.0% (w/v), about 2.0 to about 6.0% (w/v), about 2.0 to about 4.5% (w/v), about 2.0 to about 4.0% (w/v), about 2.0 to about 3.0% (w/v), about 3.0 to about 10.0% (w/v), about 3.0 to about 6.0% (w/v), about 3.0 to about 4.5% (w/v), about 3.0 to about 4.0% (w/v), about 3.5 to about 10.0% (w/v), about 3.5 to about 6.0% (w/v), about 3.5 to about 4.5% (w/v), about 3.5 to about 4.0% (w/v), about 4.0 to about 10.0% (w/v), about 4.0 to about 10.0%
  • the stabilizer may comprise lysine.
  • the concentration of the lysine is about 5 to about 20 mM, about 5 to about 18 mM, about 5 to about 17.5 mM, about 5 to about 15.5 mM, about 5 to about 15 mM, about 5 to about 13 mM, about 5 to about 12.5 mM, about 5 to about 10 mM, about 5 to about 8 mM, about 5 to about 7.5 mM, about 7 to about 20 mM, about 7 to about 18 mM, about 7 to about 17.5 mM, about 7 to about 15.5 mM, about 7 to about 15 mM, about 7 to about 13 mM, about 7 to about 12.5 mM, about 7 to about 10 mM, about 7 to about 8 mM, about 7 to about 7.5 mM, about 7.5 to about 20 mM, about 7.5 to about 17.5 mM, about 7.5 to about 15.5 mM, about 7.5 to about 15 mM, about 7.5
  • the stabilizer may comprise arginine.
  • the concentration of said arginine is about 50 to about 200 mM, about 50 to about 175 mM, about 50 to about 150 mM, about 50 to about 140 mM, about 50 to about 130 mM, about 50 to about 125 mM, about 75 to about 200 mM, about 75 to about 175 mM, about 75 to about 150 mM, about 75 to about 140 mM, about 75 to about 130 mM, about 75 to about 125 mM, about 100 to about 200 mM, about 100 to about 175 mM, about 100 to about 150 mM, about 100 to about 140 mM, about 100 to about 130 mM, about 100 to about 125 mM, about 110 to about 200 mM, about 110 to about 175 mM, about 110 to about 150 mM, about 110 to about 140 mM, about 110 to about 130 mM, about 110 to about 125 mM, about 120 to about 200 mM
  • the stabilizer can comprise histidine.
  • the concentration of the histidine can be about 50 to about 90 mM, about 50 to about 80 mM, about 50 to about 75 mM, about 50 to about 70 mM, about 60 to about 90 mM, about 60 to about 80 mM, about 60 to about 75 mM, about 60 to about 70 mM, about 65 to about 90 mM, about 65 to about 80 mM, about 65 to about 75 mM, about 65 to about 70 mM, about 70 to about 90 mM, about 70 to about 80 mM, or about 70 to about 75 mM.
  • the stabilizer can comprise methionine.
  • concentration of the methionine can be about 70 to about 110 mM, about 70 to about 100 mM, about 70 to about 95 mM, about 70 to about 90 mM, about 80 to about 110 mM, about 80 to about 100 mM, about 80 to about 95 mM, about 80 to about 90 mM, about 85 to about 110 mM, about 85 to about 100 mM, about 85 to about 95 mM, about 85 to about 90 mM, about 90 to about 110 mM, about 90 to about 100 mM, or about 90 to about 95 mM.
  • the stabilizer can comprise glycine.
  • the concentration of the glycine can be about 230 to about 270 mM, about 230 to about 260 mM, about 230 to about 255 mM, about 230 to about 250 mM, about 240 to about 270 mM, about 240 to about 260 mM, about 240 to about 255 mM, about 240 to about 250 mM, about 245 to about 270 mM, about 245 to about 260 mM, about 245 to about 255 mM, about 245 to about 250 mM, about 250 to about 270 mM, about 250 to about 260 mM, or about 250 to about 255 mM.
  • the stabilizer may comprise sodium chloride.
  • the concentration of the sodium chloride is about 100 to about 200 mM, about 100 to about 175 mM, about 100 to about 150 mM, about 100 to about 140 mM, about 100 to about 137 mM, about 125 to about 200 mM, about 125 to about 175 mM, about 125 to about 150 mM, about 125 to about 140 mM, about 125 to about 137 mM, about 130 to about 200 mM, about 130 to about 175 mM, about 130 to about 150 mM, about 130 to about 140 mM, about 130 to about 137 mM, about 135 to about 200 mM, about 135 to about 175 mM, about 135 to about 150 mM, about 135 to about 140 mM, about 135 to about 137 mM, about 137 to about 200 mM, about 137 to about 175 mM, about 135 to about 150 mM, about 135 to about 140
  • the liquid formulation according to one aspect may not include a stabilizer.
  • the liquid formulation may be a liquid formulation comprising an anti-IL-17 antibody; and a buffer, free of stabilizer, and having a pH of about 4.0 to about 7.0.
  • the liquid formulation may have improved stability compared to a Taltz formulation including a stabilizer, despite being a stabilizer-free formulation.
  • the concentration of the surfactant can be any range or value selected from about 0.001% (w/v) to about 0.2% (w/v).
  • the concentration of the surfactant may be from about 0.001% (w/v) to about 0.2% (w/v), from about 0.001% (w/v) to about 0.1% (w/v), from about 0.001% (w/v) to about 0.08% (w/v), from about 0.001% (w/v) to about 0.06% (w/v), from about 0.001% (w/v) to about 0.04% (w/v), from about 0.001% (w/v) to about 0.03% (w/v), from about 0.005% (w/v) to about 0.2% (w/v), from about 0.005% (w/v) to about 0.1% (w/v), from about 0.005% (w/v) to about 0.08% (w/v), from about 0.005% (w/v) to about 0.06% (w/v), about 0.005% (w/v) to about 0.04%
  • the above diluent may be an aqueous carrier.
  • the aqueous carrier may be a pharmaceutically acceptable carrier that is safe and non-toxic when administered to humans, such as water, saline solution, Ringer's solution, dextrose, or a mixture thereof.
  • LLPS Liquid-liquid phase separation
  • the LLPS can occur in an environment with strong protein-protein interactions, and can be caused by conditions such as a high-concentration formulation and a protein with a strong tendency for self-assembly.
  • the LLPS phenomenon may be the appearance of at least one selected from opalescence and phase separation.
  • the buffer comprises histidine and has a pH of about 5.0 to about 6.0;
  • the stabilizer comprises about 120 to about 160 mM arginine
  • the stabilizer comprises about 115 to about 155 mM lysine
  • the stabilizer comprises about 50 to about 90 mM histidine
  • the stabilizer comprises about 230 to about 270 mM glycine
  • the liquid formulation according to one aspect may be a Taltz ® biosimilar. Accordingly, the liquid formulation according to one aspect has improved stability and viscosity compared to Taltz.
  • Liquid formulations according to the aspect can have low viscosity while ensuring the stability of antibodies.
  • biosimilar is also called “biogeneric” and refers to a copy of an original biopharmaceutical. Since biopharmaceuticals are not synthesized chemical products but are produced through cells, they cannot be exactly the same as the original drug. Therefore, a copy of a biopharmaceutical is called a biosimilar because it is similar, but not identical, to the original drug.
  • the term "stability" means that the antibody (e.g., ixekizumab) contained in the formulation substantially retains its physical stability, chemical stability, and/or biological activity before and after administration, during further manufacturing processes, storage, or preservation. Physical stability, chemical stability, and/or biological activity can be evaluated by conventionally known methods.
  • One method for evaluating the stability of the antibody contained in the formulation in a short period of time is to measure the aggregation temperature (T agg ) after exposing the formulation to heat (temperature) or chemicals that cause structural, physicochemical denaturation of proteins.
  • improved stability can mean that the T agg value measured for the formulation increases by 0.01% or more, 0.1% or more, 0.5% or more, 1% or more, 2% or more, 3% or more, 4% or more, 5% or more, 10% or more, 15% or more, or 20% or more compared to the existing formulation.
  • An increase in the T agg value may indicate improved stability due to a decrease in the extent to which antibodies within the formulation are aggregating or denaturing due to external factors (e.g., heat, temperature, chemicals).
  • the above liquid formulation may inhibit aggregation of antibodies.
  • the above liquid formulation may have improved stability and may have an increased aggregation temperature (T agg ).
  • the liquid formulation may have an increased T agg compared to a liquid formulation that does not include a buffer and has a pH of 5.7.
  • the liquid formulation may have an increased T agg compared to a liquid formulation that does not include a buffer, includes sucrose as a stabilizer, and has a pH of 5.7.
  • the liquid formulation may have an increased T agg compared to a liquid formulation that does not include a buffer, includes 8% sucrose as a stabilizer, and has a pH of 5.7.
  • the above liquid formulation may have an aggregation temperature (T agg ) of greater than 65.86°C, greater than or equal to 65.87°C, greater than or equal to 66°C, or greater than or equal to 68°C.
  • the liquid formulation has an aggregation temperature (T agg ) of about 65.87° C. or greater or about 66° C. or greater, and may be selected from the following:
  • the buffer comprises acetate and has a pH of about 5.5 to about 6.0;
  • the buffer contains histidine and the pH is about 6.0;
  • the buffer contains citrate and the pH is about 6.0;
  • the buffer contains succinate and the pH is about 6.0.
  • the liquid formulation has an aggregation temperature (T agg ) of about 68° C. or greater, and may be selected from the following:
  • the buffer contains acetate and the pH is about 6.0;
  • the buffer contains citrate and the pH is about 6.0;
  • the buffer contains succinate and the pH is about 6.0.
  • the liquid formulation has an aggregation temperature (T agg ) of about 65.87° C. or greater or about 66° C. or greater, and may be selected from the following:
  • the stabilizer comprises about 120 to about 160 mM arginine
  • the stabilizer comprises about 115 to about 155 mM lysine
  • the stabilizer comprises about 50 to about 90 mM histidine
  • the stabilizer comprises about 70 to about 110 mM methionine
  • the stabilizer comprises about 230 to about 270 mM glycine
  • the liquid formulation has an aggregation temperature (T agg ) of about 68° C. or greater, and may be selected from the following:
  • the stabilizer comprises about 120 to about 160 mM arginine
  • the stabilizer comprises about 115 to about 155 mM lysine
  • the radius of protein particles in the formulations was measured using a High-Throughput Dynamic Light Scattering (HT-DLS) device while increasing the temperature at a rate of 25°C/min from 25°C to 80°C. At this time, HT-DLS determined the temperature at the point where the particle radius rapidly increased as the aggregation temperature.
  • HT-DLS High-Throughput Dynamic Light Scattering
  • the formulation viscosity was measured at 20°C using a RheoSense Initium (High-Throughput Viscometer). Specifically, for the same sample, 11 segments were measured, and the average value was calculated for the values with a slope fit R 2 value of 0.9995 or higher to calculate the viscosity value of each sample. Considering that the formulation is injected into subcutaneous tissue, a lower viscosity is advantageous in terms of patient convenience.
  • Example 1 Screening for suitable pH and buffer for anti-IL-17 antibody liquid formulation
  • aqueous liquid formulation having the composition shown in Table 1 below was prepared using ixekizumab (CAS No. 1143503-69-8) as an anti-IL-17 antibody.
  • Table 1 shows the compositions of 16 formulations manufactured by combining the types and pHs of buffers used in approved biopharmaceuticals.
  • the antibody concentration ranged from 2 to 10 mg/mL, and was set differently depending on the required concentration of each analytical method. Specifically, the antibody concentration of each formulation was 8 mg/mL for opalescence measurement, 10 mg/mL for layer separation measurement, and 5 mg/mL for agglutination temperature measurement.
  • ixekizumab was used as an example of an anti-IL-17 antibody.
  • the occurrence of opalescence and phase separation was confirmed.
  • the occurrence of opalescence was confirmed visually as the phenomenon of cloudiness after preparing a liquid formulation.
  • the phase separation phenomenon was confirmed visually as to whether the phase separation was generated due to the occurrence of a difference in protein density within the solution after storing the prepared liquid formulation at 5°C for one week.
  • ixekizumab was used as an example of an anti-IL-17 antibody, and the thermal stability of the liquid formulation was confirmed by measuring T agg , which is the temperature at which aggregation is generated, to determine whether stability was improved.
  • T agg was equal to or increased compared to T agg (65.86 °C) under the Taltz (pH 5.7, no buffer) condition. Specifically, it was confirmed that T agg increased when acetate or succinate was used as a buffer and the pH conditions were 5.5 and 6.0.
  • the formulation using acetate or succinate as a buffer under the above T agg increased formulation conditions, particularly at pH 5.5 to 6.0 is a formulation with improved thermal stability compared to the existing anti-IL-17 antibody formulation, Taltz.
  • Example 2 Screening for Stabilizers Suitable for Liquid Formulations of Anti-IL-17 Antibodies
  • aqueous liquid formulation having the composition shown in Table 4 below was prepared using ixekizumab (CAS No. 1143503-69-8) as an anti-IL-17 antibody.
  • Table 4 shows the compositions of five formulations manufactured by applying the types of stabilizers used in approved biopharmaceuticals and one formulation that does not contain a stabilizer.
  • the antibody concentration ranged from 2 to 10 mg/mL, and was set differently depending on the required concentration of each analytical method. Specifically, the antibody concentration of each formulation was 8 mg/mL for opalescence measurement, 10 mg/mL for layer separation measurement, and 5 mg/mL for agglutination temperature measurement.
  • ixekizumab was used as an example of an anti-IL-17 antibody.
  • the occurrence of opalescence and phase separation was confirmed.
  • the occurrence of opalescence was confirmed visually by checking the phenomenon of cloudiness after preparing a liquid formulation.
  • the phase separation phenomenon was confirmed visually by checking whether the produced liquid formulation was stored for one week at 5°C and the occurrence of phase separation due to a difference in protein density within the solution.
  • ixekizumab was used as an example of an anti-IL-17 antibody, and the thermal stability of the liquid formulation was confirmed by measuring T agg , which is the temperature at which aggregation is generated, to determine whether stability was improved.
  • the formulation condition with increased T agg is a formulation with improved thermal stability compared to the existing anti-IL-17 antibody formulation, Taltz.
  • ixekizumab (CAS No. 1143503-69-8) as an anti-IL-17 antibody
  • Table 7 an aqueous liquid formulation having the composition shown in Table 7 below was prepared, and the viscosity of the formulation was measured.
  • lysine was used as lysine hydrochloride (Lys-HCl).
  • lysine was used as lysine hydrochloride (Lys-HCl).
  • aqueous liquid formulation having the composition shown in Table 9 below was prepared using ixekizumab (CAS No. 1143503-69-8) as an anti-IL-17 antibody.
  • Table 9 shows the compositions of 27 formulations manufactured by applying combinations of various pH and concentration conditions, using sodium acetate, an example of acetate, as a buffer, and at least one selected from the group consisting of lysine, trehalose, mannitol, and arginine as a stabilizer.
  • lysine was used as lysine hydrochloride (Lys-HCl)
  • arginine was used as arginine hydrochloride (Arg-HCl).
  • the ⁇ %HMW levels were analyzed for 16 formulations that were applied with each combination of pH (5.4 or 6.0), concentration of sodium acetate as a buffer (20 mM or 40 mM), concentration of Lys-HCl as a stabilizer (10 mM or 15 mM), and concentration of trehalose as a stabilizer (6.0% or 9.0%).
  • the ⁇ %HMW level was analyzed for three types of formulations in which the concentration of sodium acetate (30 mM), the type and concentration of Lys-HCl (12.5 mM) as a stabilizer, and trehalose (7.5%) were fixed, and only the pH was changed (5.1, 5.7, or 6.3).

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Abstract

항-IL-17 항체 및 완충제를 포함하고, pH는 약 4.0 내지 약 7.0인 액상 제형, 이를 포함하는 디바이스, 및 이들의 IL-17 관련 상태를 치료하기 위한 용도에 관한 것이다. 상기 액상 제형은 우수한 용해도 및 안정성을 가지므로, IL-17 관련 상태를 치료하기 위한 의약품으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

항-IL-17 항체의 안정한 액상 제형
항-IL-17 항체의 안정한 액상 제형, 이를 포함하는 디바이스, 및 이들의 IL-17 관련 상태를 치료하기 위한 용도에 관한 것이다.
항체 의약품은 일반적인 단백질 의약품에 비해 분자량이 크고 이차/고차 구조가 복잡하여 물리화학적으로 불안정성이 야기될 문제가 있어 제조, 보관 및 환자에 투여되는 전 과정에서 품질 및 안정성이 보장되는 최적 제형 개발이 요구되고 있다. 단백질 불안정성은 온도, 빛, 화학적 요인 등 다양한 외부 요인에서 유래될 수 있으며 이로 인해 활성이 감소하여 약효가 감소하거나 인체에 투여 시 면역원성을 야기시키는 문제로 이어질 수 있다. 따라서 이와 같은 항체의약품의 불안정성을 개선하여 환자에게 투여되기 전까지 최적의 품질을 유지하는 것이 중요하다. 최적 품질 달성을 위해 완충용액 변경, 최적 pH 평가 및 안정화제 첨가 등의 방법을 사용하며 항체 단백질마다 물질 특성이 다르고 최적 조합이 상이할 수 있기 때문에 이를 해결하기 위해 목표 물질에 적합한 제형 도출이 요구되고 있다.
더불어 상기에 기술한 안정성 확보 외 주사 시 환자편의성을 고려하여 주사 시 통증을 최소화하기 위해 통증 유발 성분 (예. 시트르산)을 제거하거나 최소화하는 방향으로 제형 성분을 도출하는 것이 필요하다. 실제로 Taltz (ixekizumab)의 경우 시트르산 포함하는 제제 (pH 5.7, 20 mM citrate buffer, 200 mM NaCl, 0.03% PS80)로 초기 개발 및 허가를 받은 후 2022년도에 시트르산을 제거한 제제 (pH 5.2-6.2, 8% sucrose, 0.03% PS80) 로 제형 변경 승인을 받은 이력이 있다.
추가로 단백질 안정성 측면 주요 품질 평가 지표로 알려져 있는 단백질 응집 외 고농도 액상 단백질에서 단백질이 풍부한 층과 부족한 층이 분리되는 LLPS (Liquid-liquid phase separation) 현상이 종종 보고 되고 있다. 일반적인 단백질 응집이 보관 온도 대비 증가된 온도 조건에서 가속화되는 반면 LLPS 현상은 냉장 조건에서 발생하는 것으로 보고되고 있다. 즉 환자에게 투여되기 전까지 항체의약품이 보관되는 온도 조건에서 발생할 수 있는 불안정한 현상인 점, 해당 현상이 제어되지 않으면 비가역적인 구조 변화, 더 큰 단백질 응집 등 단백질의 불안정성을 유기적으로 발생시킬 수 있기 때문에 해당 현상을 제어할 수 있는 제제를 개발하는 것이 중요하다. 다만 일반적으로 해당 현상은 모든 단백질 혹은 항체의약품에서 발생하는 것은 아니나 선행 문헌에서 익세키주맙 특이적인 LLPS 현상이 확인되는 점, 이를 개선하기 위해 용해도(solubility)를 지속 평가한 점 고려하여 안정성, 환자 편의성과 더불어 함께 평가/개선되어야 한다.
이에, 본 명세서는 익세키주맙과 같은 항-IL-17 항체의 안정한 액상 제형에 관한 것이다. 구체적으로, 본 명세서는 익세키주맙과 같은 항-IL-17 항체의 제조, 보관 및 환자에 투여되기 전까지 안정한 제형을 개발하되, 추가적으로 LLPS (Liquid-liquid phase separation)을 최소화시켜 물리화학적 변화를 제어하고 주사 시 통증을 유발하는 조성을 제거하여 환자 편의성을 증가된 제형을 제공한다.
일 양상은 항-IL-17 항체; 및 완충제를 포함하고, pH는 약 4.0 내지 약 7.0인, 액상 제형을 제공하는 것이다.
다른 양상은 상기 액상 제형을 포함하는 디바이스를 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 액상 제형을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, IL-17 관련 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 IL-17 관련 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에서, 상기 액상 제형의 용도를 제공하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체로서 본 명세서에 원용에 의하여 통합된다.
본 명세서에서 용어 "약(about)" 또는 "대략(approximately)"은 일반적으로 주어진 값 또는 범위의 상하 10% 이내, 5% 이내, 4% 이내, 3% 이내, 2% 이내 또는 1% 이내의 값 또는 범위를 포함하는 의미로 해석될 수 있다.
일 양상은 항-IL-17 항체의 안정한 액상 제형을 제공하며, 구체적으로,
항-IL-17 항체; 및
완충제를 포함하고,
pH는 약 4.0 내지 약 7.0인,
액상 제형을 제공한다.
(1) 항체
본 명세서에서 용어 "항체(antibody)"는 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 의미로 해석될 수 있다. 상기 항체는 단일클론 항체, 폴리클론 항체, 인간화 항체, 인간 항체 및 키메라 항체를 포함한다.
용어 "항원 결합 단편"은 항체의 항원 결합 부위를 포함하는 단편을 의미한다. 예를 들어, 항원 결합 단편은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fc 단편, 또는 scFv 단편을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 항체는 항-IL-17 항체(anti-IL-17 antibody)일 수 있다. 상기 항-IL-17 항체는 인터류킨-17(Interleukin-23, IL-17)에 특이적으로 결합하는 임의의 항체를 의미할 수 있다. IL-17 패밀리는 IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E 및 IL-17F를 포함하며, IL-17E는 IL-25로도 알려져 있다.
상기 항-IL-17 항체는 항-IL-17A 항체일 수 있다.
상기 항-IL-17 항체는 익세키주맙(ixekizumab)(CAS No. 1143503-69-8) 또는 이와 동일한 서열의 항체일 수 있다. 따라서, 상기 액상 제형은 익세키주맙의 안정한 액상 제형일 수 있다. 익세키주맙은 IL-17에 결합하는 인간 면역글로불린 G4(human IgG4) 단일클론 항체이다. 익세키주맙은 탈츠(Taltz®)라는 상품명으로 판매되고 있다. 탈츠는 판상형 건선(plaque psoriasis) 치료제로 미국 FDA(Food and Drug Administration)의 승인을 받은 후, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis, AS), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 비-방사선성 축방향 척추관절염(Non-Radiographic Axial Spondyloarthritis Medication, nr-axSpA) 등의 치료에 사용되고 있다. 익세키주맙의 서열은 공지되어 있으며, 당업계에 공지된 일반적 방법에 의하여 생산될 수 있다. 익세키주맙에 대한 더 자세한 정보는 공지의 데이터베이스에서 당업자가 용이하게 입수할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "익세키주맙"은 또한, 폴리펩티드 기능에 영향을 주지 않는 범위에서, 아미노산 서열이 변형(결실, 삽입, 및/또는 치환)되거나, 및/또는 당화 특성이 변형된 익세키주맙을 포함하는 의미로 해석될 수 있다.
상기 항-IL-17 항체는 액상 제형 내에 치료적 유효량으로 포함될 수 있다.
상기 항-IL-17 항체의 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 175 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 160 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 125 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 90 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 75 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 175 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 160 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 125 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 90 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 75 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 175 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 160 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 125 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 90 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 75 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 175 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 160 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 125 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 90 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 75 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 175 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 160 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 125 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 90 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 75 mg/ml, 약 70 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 70 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 70 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 70 mg/ml 내지 약 170 mg/ml, 약 70 mg/ml 내지 약 160 mg/ml, 약 70 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 70 mg/ml 내지 약 125 mg/ml, 약 70 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 70 mg/ml 내지 약 90 mg/ml, 약 70 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 180 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 160 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 125 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 80 mg/ml 내지 약 90 mg/ml, 약 90 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 90 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 90 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 90 mg/ml 내지 약 175 mg/ml, 약 90 mg/ml 내지 약 160 mg/ml, 약 90 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 90 mg/ml 내지 약 125 mg/ml, 약 90 mg/ml 내지 약 110 mg/ml, 약 90 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 250 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 175 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 160 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 125 mg/ml, 또는 약 100 mg/ml 내지 약 110 mg/ml일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 항-IL-17 항체의 농도는 약 5 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 80 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 150 mg/ml, 약 160 mg/ml, 약 175 mg/ml, 약 200 mg/ml, 약 250 mg/ml 또는 약 300 mg/ml일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 항 IL-17 항체의 농도는 약 25 mg/ml 내지 약 200 mg/ml일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 항 IL-17 항체의 농도는 약 50 mg/ml 내지 약 150 mg/ml일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 항-IL-17 항체의 농도는 약 80 mg/ml일 수 있다.
(2) 완충제 및 pH
일 양상에 따른 액상 제형은 완충제(buffer)를 포함한다. 완충제는 제형의 pH를 조절하는 기능을 할 수 있다. 완충제에 의해 액상 제형의 pH가 일정 값 또는 일정 범위로 유지될 수 있다. 따라서, 완충제는 액상 제형에 일정 값 또는 일정 범위의 pH를 제공하는 역할을 할 수 있다.
상기 완충제는 바이오의약품에 적용가능한 것이라면 그 종류에 제한없이 사용될 수 있다.
상기 완충제는 아세테이트(acetate), 히스티딘(histidine), 포스페이트(phosphate), 시트레이트(citrate), 숙시네이트(succinate), 말레이트(malate), 타르타르레이트(tartarate), 카보네이트(carbonate), 이들의 염(salts), 및 이들의 수화물(hydrates) 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
용어 "염(salt)"은 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 상기 염은 화합물의 무기산염, 유기산염, 금속염 등을 포함할 수 있다. 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 분자 내에 물 분자를 포함하고 있는 물질을 의미한다. 상기 수화물은 모노하이드레이트(monohydrate), 디하이드레이트(dehydrate), 또는 트리하이드레이트(trihydrate)일 수 있다. 예를 들어, 히스티딘의 수화물은 히스티딘 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트(histidine monohydrochloride monohydrate)를 포함할 수 있다.
일 양상에 따른 액상 제형의 pH는 약 4.0 내지 약 7.0일 수 있다. 상기 액상 제형의 pH는 완충제에 의해 제공될 수 있다.
구체적으로, 제형의 pH는 약 4.0 내지 약 7.0 내에서 선택된 임의의 범위 또는 임의의 값일 수 있다. 예를 들어, 상기 pH는 약 4.0 내지 약 7.0, 약 4.0 내지 약 6.7, 약 4.0 내지 약 6.5, 약 4.0 내지 약 6.2, 약 4.0 내지 약 6.0, 약 4.0 내지 약 5.9, 약 4.0 내지 약 5.8, 약 4.0 내지 약 5.7, 약 4.0 내지 약 5.5, 약 4.5 내지 약 7.0, 약 4.5 내지 약 6.7, 약 4.5 내지 약 6.5, 약 4.5 내지 약 6.2, 약 4.5 내지 약 6.0, 약 4.5 내지 약 5.9, 약 4.5 내지 약 5.8, 약 4.5 내지 약 5.7, 약 4.5 내지 약 5.5, 약 5.0 내지 약 7.0, 약 5.0 내지 약 6.7, 약 5.0 내지 약 6.5, 약 5.0 내지 약 6.2, 약 5.0 내지 약 6.0, 약 5.0 내지 약 5.9, 약 5.0 내지 약 5.8, 약 5.0 내지 약 5.7, 약 5.0 내지 약 5.5, 약 5.1 내지 약 7.0, 약 5.1 내지 약 6.7, 약 5.1 내지 약 6.5, 약 5.1 내지 약 6.2, 약 5.1 내지 약 6.0, 약 5.1 내지 약 5.9, 약 5.1 내지 약 5.8, 약 5.1 내지 약 5.7, 약 5.1 내지 약 5.5, 약 5.3 내지 약 7.0, 약 5.3 내지 약 6.7, 약 5.3 내지 약 6.5, 약 5.3 내지 약 6.2, 약 5.3 내지 약 6.0, 약 5.3 내지 약 5.9, 약 5.3 내지 약 5.8, 약 5.3 내지 약 5.7, 약 5.3 내지 약 5.5, 약 5.4 내지 약 7.0, 약 5.4 내지 약 6.7, 약 5.4 내지 약 6.5, 약 5.4 내지 약 6.2, 약 5.4 내지 약 6.0, 약 5.4 내지 약 5.9, 약 5.4 내지 약 5.8, 약 5.4 내지 약 5.7, 약 5.4 내지 약 5.5, 약 5.5 내지 약 7.0, 약 5.5 내지 약 6.7, 약 5.5 내지 약 6.5, 약 5.5 내지 약 6.2, 약 5.5 내지 약 6.0, 약 5.5 내지 약 5.9, 약 5.5 내지 약 5.8, 약 5.5 내지 약 5.7, 약 5.6 내지 약 7.0, 약 5.6 내지 약 6.7, 약 5.6 내지 약 6.5, 약 5.6 내지 약 6.2, 약 5.6 내지 약 6.0, 약 5.6 내지 약 5.9, 약 5.6 내지 약 5.8, 약 5.6 내지 약 5.7, 약 5.7 내지 약 7.0, 약 5.7 내지 약 6.7, 약 5.7 내지 약 6.5, 약 5.7 내지 약 6.2, 약 5.7 내지 약 6.0, 약 5.7 내지 약 5.9, 또는 약 5.7 내지 약 5.8일 수 있다.
일 구체예에서, 액상 제형의 pH는 약 3.5, 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 약 5.5, 약 5.8, 약 5.9, 약 6.0, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 약 8.0, 약 8.1, 약 8.2 약 8.3, 약 8.4 또는 약 8.5일 수 있다.
일 구체예에서, 액상 제형의 pH는 약 4.0 내지 약 6.5, 약 4.0 내지 약 6.0, 약 4.0 내지 약 5.8, 약 4.0 내지 약 5.7, 약 4.5 내지 약 6.5, 약 4.5 내지 약 6.0, 약 4.5 내지 약 5.8, 약 4.5 내지 약 5.7, 약 5.0 내지 약 6.5, 약 5.0 내지 약 6.0, 약 5.0 내지 약 5.8, 약 5.0 내지 약 5.7, 약 5.5 내지 약 6.5, 약 5.5 내지 약 6.0, 약 5.5 내지 약 5.8, 약 5.5 내지 약 5.7, 약 5.6 내지 약 6.5, 약 5.6 내지 약 6.0, 약 5.6 내지 약 5.8, 약 5.6 내지 약 5.7, 약 5.7 내지 약 6.5, 약 5.7 내지 약 6.0, 또는 약 5.7 내지 약 5.8의 범위 내에서 선택된 임의의 범위 또는 임의의 값일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 완충제는 아세테이트, 히스티딘, 시트레이트, 숙시네이트, 이들의 염 및 이들의 수화물 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 완충제는 아세테이트, 히스티딘, 숙시네이트, 이들의 염 및 이들의 수화물 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 완충제는 시트레이트, 이의 염 및/또는 이의 수화물을 포함하지 않는 것일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 완충제는 1) 시트레이트, 이의 염 및/또는 이의 수화물을 포함하지 않고, 2) 아세테이트, 히스티딘, 숙시네이트, 이들의 염 및 이들의 수화물 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 완충제는 1) 시트레이트, 이의 염 및/또는 이의 수화물을 포함하지 않고, 2) 아세테이트, 숙시네이트, 이들의 염 및 이들의 수화물 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 완충제는 1) 시트레이트, 이의 염 및/또는 이의 수화물을 포함하지 않고, 2) 아세테이트, 이의 염 및 이들의 수화물 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 완충제는 아세테이트, 이의 염 및 이의 수화물 중에서 선택된 하나를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 완충제는 아세테이트, 소듐 아세테이트, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 완충제는 소듐 아세테이트를 포함할 수 있다. 이러한 구체예들에서, 상기 액상 제형의 pH는 약 3.5 내지 약 6.5, 또는 약 4.0 내지 약 6.0의 범위 내에서 선택된 임의의 범위 또는 임의의 값일 수 있고, 예를 들어, pH는 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 또는 6.0일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 완충제는 히스티딘, 이의 염 및 이의 수화물 중에서 선택된 하나를 포함할 수 있다. 이러한 구체예에서, 상기 액상 제형의 pH는 약 4.5 내지 약 6.5, 또는 약 5.0 내지 약 6.0의 범위 내에서 선택된 임의의 범위 또는 임의의 값일 수 있고, 예를 들어, pH는 5.0, 5.5, 또는 6.0일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 완충제는 시트레이트, 이의 염 및 이의 수화물 중에서 선택된 하나를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 완충제는 시트레이트, 소듐 시트레이트, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 완충제는 소듐 시트레이트를 포함할 수 있다. 이러한 구체예들에서, 상기 액상 제형의 pH는 약 4.0 내지 약 6.5, 또는 약 4.5 내지 약 6.0의 범위 내에서 선택된 임의의 범위 또는 임의의 값일 수 있고, 예를 들어, pH는 4.5, 5.0, 5.5, 또는 6.0일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 완충제는 숙시네이트, 이의 염 및 이의 수화물 중에서 선택된 하나를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 완충제는 숙시네이트, 소듐 숙시네이트, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 완충제는 소듐 숙시네이트를 포함할 수 있다. 이러한 구체예들에서, 상기 액상 제형의 pH는 약 4.0 내지 약 6.5, 또는 약 4.5 내지 약 6.0의 범위 내에서 선택된 임의의 범위 또는 임의의 값일 수 있고, 예를 들어, pH는 4.5, 5.0, 5.5, 또는 6.0일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 완충제 및 pH의 조합은 하기로부터 선택될 수 있으며, 구체적으로 상기 액상 제형은 유백광 및/또는 층분리 현상이 나타나지 않는 것일 수 있다:
A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, pH는 약 4.0 내지 약 6.0;
B) 완충제는 히스티딘을 포함하고, pH는 약 5.0 내지 약 6.0;
C) 완충제는 시트레이트를 포함하고, pH는 약 4.5 내지 약 6.0; 또는
E) 완충제는 숙시네이트를 포함하고, pH는 약 4.5 내지 약 6.0.
특정 구체예에서, 상기 완충제 및 pH의 조합은 하기로부터 선택될 수 있으며, 구체적으로 상기 액상 제형은 약 66 ℃ 이상의 응집 온도 (Tagg)를 갖는 것일 수 있다:
A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, pH는 약 5.5 내지 약 6.0;
B) 완충제는 히스티딘을 포함하고, pH는 약 6.0;
C) 완충제는 시트레이트를 포함하고, pH는 약 6.0; 또는
D) 완충제는 숙시네이트를 포함하고, pH는 약 6.0.
특정 구체예에서, 상기 완충제 및 pH의 조합은 하기로부터 선택될 수 있으며, 구체적으로 상기 액상 제형은 약 68 ℃ 이상의 응집 온도 (Tagg)를 갖는 것일 수 있다:
A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, pH는 약 6.0;
B) 완충제는 시트레이트를 포함하고, pH는 약 6.0; 또는
C) 완충제는 숙시네이트를 포함하고, pH는 약 6.0.
상기 완충제의 농도는 약 1 mM 내지 약 60 mM 내에서 선택된 임의의 범위 또는 임의의 값일 수 있다. 예를 들어, 상기 완충제의 농도는 약 1 mM 내지 약 60 mM, 약 1 mM 내지 약 50 mM, 약 1 mM 내지 약 40 mM, 약 1 mM 내지 약 35 mM, 약 1 mM 내지 약 34 mM, 약 1 mM 내지 약 33 mM, 약 1 mM 내지 약 32 mM, 약 1 mM 내지 약 31 mM, 약 1 mM 내지 약 30 mM, 약 5 mM 내지 약 60 mM, 약 5 mM 내지 약 50 mM, 약 5 mM 내지 약 40 mM, 약 5 mM 내지 약 35 mM, 약 5 mM 내지 약 34 mM, 약 5 mM 내지 약 33 mM, 약 5 mM 내지 약 32 mM, 약 5 mM 내지 약 31 mM, 약 5 mM 내지 약 30 mM, 약 10 mM 내지 약 60 mM, 약 10 mM 내지 약 50 mM, 약 10 mM 내지 약 40 mM, 약 10 mM 내지 약 35 mM, 약 10 mM 내지 약 34 mM, 약 10 mM 내지 약 33 mM, 약 10 mM 내지 약 32 mM, 약 10 mM 내지 약 31 mM, 약 10 mM 내지 약 30 mM, 약 15 mM 내지 약 60 mM, 약 15 mM 내지 약 50 mM, 약 15 mM 내지 약 40 mM, 약 15 mM 내지 약 35 mM, 약 15 mM 내지 약 34 mM, 약 15 mM 내지 약 33 mM, 약 15 mM 내지 약 32 mM, 약 15 mM 내지 약 31 mM, 약 15 mM 내지 약 30 mM, 약 20 mM 내지 약 60 mM, 약 20 mM 내지 약 50 mM, 약 20 mM 내지 약 40 mM, 약 20 mM 내지 약 35 mM, 약 20 mM 내지 약 34 mM, 약 20 mM 내지 약 33 mM, 약 20 mM 내지 약 32 mM, 약 20 mM 내지 약 31 mM, 약 20 mM 내지 약 30 mM, 약 25 mM 내지 약 60 mM, 약 25 mM 내지 약 50 mM, 약 25 mM 내지 약 40 mM, 약 25 mM 내지 약 35 mM, 약 25 mM 내지 약 34 mM, 약 25 mM 내지 약 33 mM, 약 25 mM 내지 약 32 mM, 약 25 mM 내지 약 31 mM, 약 25 mM 내지 약 30 mM, 약 28 mM 내지 약 60 mM, 약 28 mM 내지 약 50 mM, 약 28 mM 내지 약 40 mM, 약 28 mM 내지 약 35 mM, 약 28 mM 내지 약 34 mM, 약 28 mM 내지 약 33 mM, 약 28 mM 내지 약 32 mM, 약 28 mM 내지 약 31 mM, 약 28 mM 내지 약 30 mM, 약 29 mM 내지 약 60 mM, 약 29 mM 내지 약 50 mM, 약 29 mM 내지 약 40 mM, 약 29 mM 내지 약 35 mM, 약 29 mM 내지 약 34 mM, 약 29 mM 내지 약 33 mM, 약 29 mM 내지 약 32 mM, 약 29 mM 내지 약 31 mM, 약 29 mM 내지 약 30 mM, 약 30 mM 내지 약 60 mM, 약 30 mM 내지 약 50 mM, 약 30 mM 내지 약 40 mM, 약 30 mM 내지 약 35 mM, 약 30 mM 내지 약 34 mM, 약 30 mM 내지 약 33 mM, 약 30 mM 내지 약 32 mM, 또는 약 30 mM 내지 약 31 mM일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 완충제의 농도는 약 20 mM, 약 25 mM, 약 28 mM, 약 29 mM, 약 30 mM, 약 31 mM, 약 32 mM, 약 35 mM, 또는 약 40 mM일 수 있다.
(3) 안정화제
일 양상에 따른 액상 제형은 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 상기 액상 제형은 항-IL-17 항체; 완충제; 및 안정화제를 포함하고, pH는 약 4.0 내지 약 7.0인, 액상 제형일 수 있다.
용어 "안정화제(stabilizer)"는 물질을 방치하거나 보존할 때 상태 변화나 화학 변화를 방지하기 위하여 첨가하는 물질을 의미한다.
상기 안정화제는 바이오의약품에 적용가능한 것이라면 그 종류에 제한없이 사용될 수 있다.
상기 안정화제는 당(sugar), 당알코올(sugar alcohol), 아미노산(amino acid), 금속염(metal salt), 이들의 염 및 이들의 수화물 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 당은 단당류, 이당류, 올리고당, 또는 다당류일 수 있다. 상기 당은 트레할로스(trehalose), 수크로스(sucrose), 갈락토스(galactose), 만노스(mannose), 말토스(maltose), 락토스(lactose), 프룩토스(fructose), 및 글루코스(glucose) 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 당알코올은 당의 알데히드기 또는 케톤기를 환원하여 알코올기로 만든 것으로서, 히드록시기가 두 개 이상인 폴리올의 총칭이다. 상기 당알코올은 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 자일리톨(xylitol), 아라비톨(arabitol), 에리트리톨(erythritol), 락티톨(lactitol), 말티톨(maltitol), 및 이노시톨(inositol) 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 당알코올은 당알코올의 무수물을 포함한다. 예를 들면, 트레할로스는 트레할로스뿐만 아니라 트레할로스 디하이드레이트를 포함할 수 있다.
상기 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라진, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 및 글루탐산 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 금속염은 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, CaCl2, MgCl2, 및 K2SO4 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 당의 농도는 항체의 안정성을 유지하는 범위 내에서 자유롭게 조절될 수 있고, 각 구체적인 당 종류에 따라 개별적으로 달라질 수 있다. 상기 당의 농도는 약 0.1% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v) 내에서 선택된 임의의 범위 또는 임의의 값일 수 있다. 예를 들어, 상기 당의 농도는 약 1.0% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 12.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 11.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 10.5% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 9.5% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 9.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 8.5% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 8.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 7.5% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 7.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 6.5% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 6.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 5.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 4.5% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 12.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 11.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 10.5% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 9.5% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 9.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 8.5% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 8.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 7.5% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 7.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 6.5% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 6.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 5.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 4.5% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 12.0% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 11.0% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 10.5% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 9.5% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 9.0% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 8.5% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 8.0% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 7.5% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 7.0% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 6.5% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 6.0% (w/v), 약 4.5% (w/v) 내지 약 5.0% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 12.0% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 11.0% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 10.5% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 9.5% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 9.0% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 8.5% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 8.0% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 7.5% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 7.0% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 6.5% (w/v), 약 5.5% (w/v) 내지 약 6.0% (w/v), 약 7.0% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 7.0% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 7.0% (w/v) 내지 약 12.0% (w/v), 약 7.0% (w/v) 내지 약 11.0% (w/v), 약 7.0% (w/v) 내지 약 10.5% (w/v), 약 7.0% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 7.0% (w/v) 내지 약 9.5% (w/v), 약 7.0% (w/v) 내지 약 9.0% (w/v), 약 7.0% (w/v) 내지 약 8.5% (w/v), 약 7.0% (w/v) 내지 약 8.0% (w/v), 약 7.0% (w/v) 내지 약 7.5% (w/v), 약 7.5% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 7.5% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 7.5% (w/v) 내지 약 12.0% (w/v), 약 7.5% (w/v) 내지 약 11.0% (w/v), 약 7.5% (w/v) 내지 약 10.5% (w/v), 약 7.5% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 7.5% (w/v) 내지 약 9.5% (w/v), 약 7.5% (w/v) 내지 약 9.0% (w/v), 약 7.5% (w/v) 내지 약 8.5% (w/v), 약 7.5% (w/v) 내지 약 8.0% (w/v), 약 8.0% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 8.0% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 8.0% (w/v) 내지 약 12.0% (w/v), 약 8.0% (w/v) 내지 약 11.0% (w/v), 약 8.0% (w/v) 내지 약 10.5% (w/v), 약 8.0% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 8.0% (w/v) 내지 약 9.5% (w/v), 약 8.0% (w/v) 내지 약 9.0% (w/v), 약 8.0% (w/v) 내지 약 8.5% (w/v), 약 8.5% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 8.5% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 8.5% (w/v) 내지 약 12.0% (w/v), 약 8.5% (w/v) 내지 약 11.0% (w/v), 약 8.5% (w/v) 내지 약 10.5% (w/v), 약 8.5% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 8.5% (w/v) 내지 약 9.5% (w/v), 약 8.5% (w/v) 내지 약 9.0% (w/v), 약 9.0% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 9.0% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 9.0% (w/v) 내지 약 12.0% (w/v), 약 9.0% (w/v) 내지 약 11.0% (w/v), 약 9.0% (w/v) 내지 약 10.5% (w/v), 약 9.0% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 9.0% (w/v) 내지 약 9.5% (w/v), 약 10.0% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 10.0% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 10.0% (w/v) 내지 약 12.0% (w/v), 약 10.0% (w/v) 내지 약 11.0% (w/v), 약 10.0% (w/v) 내지 약 10.5% (w/v), 약 10.5% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 10.5% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 10.5% (w/v) 내지 약 12.0% (w/v), 또는 약 10.5% (w/v) 내지 약 11.0% (w/v)일 수 있다.
상기 당알코올의 농도는 항체의 안정성을 유지하는 범위 내에서 자유롭게 조절될 수 있고, 각 구체적인 당알코올 종류에 따라 개별적으로 달라질 수 있다. 상기 당알코올의 농도는 약 1.0% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v) 내에서 선택된 임의의 범위 또는 임의의 값일 수 있다. 예를 들어, 상기 당알코올의 농도는 약 1.0% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 8.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 6.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 5.0% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 4.5% (w/v), 약 1.0% (w/v) 내지 약 4.0% (w/v), 약 2.0% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 2.0% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 2.0% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 2.0% (w/v) 내지 약 8.0% (w/v), 약 2.0% (w/v) 내지 약 6.0% (w/v), 약 2.0% (w/v) 내지 약 5.0% (w/v), 약 2.0% (w/v) 내지 약 4.5% (w/v), 약 2.0% (w/v) 내지 약 4.0% (w/v), 약 3.0% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 3.0% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 3.0% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 3.0% (w/v) 내지 약 8.0% (w/v), 약 3.0% (w/v) 내지 약 6.0% (w/v), 약 3.0% (w/v) 내지 약 5.0% (w/v), 약 3.0% (w/v) 내지 약 4.5% (w/v), 약 3.0% (w/v) 내지 약 4.0% (w/v), 약 3.5% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 3.5% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 3.5% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 3.5% (w/v) 내지 약 8.0% (w/v), 약 3.5% (w/v) 내지 약 6.0% (w/v), 약 3.5% (w/v) 내지 약 5.0% (w/v), 약 3.5% (w/v) 내지 약 4.5% (w/v), 약 3.5% (w/v) 내지 약 4.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 20.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 15.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 10.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 8.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 6.0% (w/v), 약 4.0% (w/v) 내지 약 5.0% (w/v), 또는 약 4.0% (w/v) 내지 약 4.5% (w/v)일 수 있다.
상기 아미노산의 농도는 항체의 안정성을 유지하는 범위 내에서 자유롭게 조절될 수 있고, 각 구체적인 아미노산 종류에 따라 개별적으로 달라질 수 있다. 상기 아미노산의 농도는 약 1 mM 내지 약 300 mM 내에서 선택된 임의의 범위 또는 임의의 값일 수 있다. 예를 들어, 상기 아미노산의 농도는 약 1 mM 내지 약 300 mM, 약 1 mM 내지 약 250 mM, 약 1 mM 내지 약 200 mM, 약 1 mM 내지 약 150 mM, 약 1 mM 내지 약 140 mM, 약 1 mM 내지 약 130 mM, 약 1 mM 내지 약 125 mM, 약 1 mM 내지 약 100 mM, 약 1 mM 내지 약 70 mM, 약 1 mM 내지 약 50 mM, 약 1 mM 내지 약 49 mM, 약 1 mM 내지 약 20 mM, 약 1 mM 내지 약 15 mM, 약 1 mM 내지 약 13 mM, 약 1 mM 내지 약 12.5 mM, 약 5 mM 내지 약 300 mM, 약 5 mM 내지 약 250 mM, 약 5 mM 내지 약 200 mM, 약 5 mM 내지 약 150 mM, 약 5 mM 내지 약 140 mM, 약 5 mM 내지 약 130 mM, 약 5 mM 내지 약 125 mM, 약 5 mM 내지 약 100 mM, 약 5 mM 내지 약 70 mM, 약 5 mM 내지 약 50 mM, 약 5 mM 내지 약 49 mM,약 5 mM 내지 약 20 mM, 약 5 mM 내지 약 15 mM, 약 5 mM 내지 약 13 mM, 약 5 mM 내지 약 12.5 mM, 약 10 mM 내지 약 300 mM, 약 10 mM 내지 약 250 mM, 약 10 mM 내지 약 200 mM, 약 10 mM 내지 약 150 mM, 약 10 mM 내지 약 140 mM, 약 10 mM 내지 약 130 mM, 약 10 mM 내지 약 125 mM, 약 10 mM 내지 약 100 mM, 약 10 mM 내지 약 70 mM, 약 10 mM 내지 약 50 mM, 약 10 mM 내지 약 49 mM, 약 10 mM 내지 약 20 mM, 약 10 mM 내지 약 15 mM, 약 10 mM 내지 약 13 mM, 약 10 mM 내지 약 12.5 mM, 약 12 mM 내지 약 300 mM, 약 12 mM 내지 약 250 mM, 약 12 mM 내지 약 200 mM, 약 12 mM 내지 약 150 mM, 약 12 mM 내지 약 140 mM, 약 12 mM 내지 약 130 mM, 약 12 mM 내지 약 125 mM, 약 12 mM 내지 약 100 mM, 약 12 mM 내지 약 70 mM, 약 12 mM 내지 약 50 mM, 약 12 mM 내지 약 49 mM, 약 12 mM 내지 약 20 mM, 약 12 mM 내지 약 15 mM, 약 12 mM 내지 약 13 mM, 또는 약 12 mM 내지 약 12.5 mM일 수 있다.
상기 금속염의 농도는 항체의 안정성을 유지하는 범위 내에서 자유롭게 조절될 수 있고, 각 구체적인 금속염 종류에 따라 개별적으로 달라질 수 있다. 상기 금속염의 농도는 약 1 내지 약 300 mM 내에서 선택된 임의의 범위 또는 임의의 값일 수 있다. 예를 들어, 상기 금속염의 농도는 약 1 내지 약 300 mM, 약 1 내지 약 250 mM, 약 1 내지 약 200 mM, 약 1 내지 약 150 mM, 약 1 내지 약 140 mM, 약 1 내지 약 137 mM, 약 10 내지 약 300 mM, 약 10 내지 약 250 mM, 약 10 내지 약 200 mM, 약 10 내지 약 150 mM, 약 10 내지 약 140 mM, 약 10 내지 약 137 mM, 약 50 내지 약 300 mM, 약 50 내지 약 250 mM, 약 50 내지 약 200 mM, 약 50 내지 약 150 mM, 약 50 내지 약 140 mM, 약 50 내지 약 137 mM, 약 100 내지 약 300 mM, 약 100 내지 약 250 mM, 약 100 내지 약 200 mM, 약 100 내지 약 150 mM, 약 100 내지 약 140 mM, 약 100 내지 약 137 mM, 약 130 내지 약 300 mM, 약 130 내지 약 250 mM, 약 130 내지 약 200 mM, 약 130 내지 약 150 mM, 약 130 내지 약 140 mM, 약 130 내지 약 137 mM, 약 135 내지 약 300 mM, 약 135 내지 약 250 mM, 약 135 내지 약 200 mM, 약 135 내지 약 150 mM, 약 135 내지 약 140 mM, 또는 약 135 내지 약 137 mM일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 트레할로스, 만니톨, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 메티오닌, 글리신 및 염화나트륨 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 트레할로스, 만니톨, 아르기닌 및 라이신 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 트레할로스, 아르기닌 및 라이신 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 안정화제는 트레할로스를 포함할 수 있다. 상기 트레할로스의 농도는 약 3.0 내지 약 12.0%, 약 3.0 내지 약 11.0%, 약 3.0 내지 약 10.5%, 약 3.0 내지 약 10.0%, 약 3.0 내지 약 9.5%, 약 3.0 내지 약 9.0%, 약 3.0 내지 약 8.0%, 약 3.0 내지 약 7.5%, 약 3.0 내지 약 7.0%, 약 3.0 내지 약 6.5%, 약 3.0 내지 약 6.0%, 약 3.0 내지 약 5.0%, 약 3.0 내지 약 4.5%, 약 4.5 내지 약 12.0%, 약 4.5 내지 약 11.0%, 약 4.5 내지 약 10.5%, 약 4.5 내지 약 10.0%, 약 4.5 내지 약 9.5%, 약 4.5 내지 약 9.0%, 약 4.5 내지 약 8.0%, 약 4.5 내지 약 7.5%, 약 4.5 내지 약 7.0%, 약 4.5 내지 약 6.5%, 약 4.5 내지 약 6.0%, 약 4.5 내지 약 5.0%, 약 5.0 내지 약 12.0%, 약 5.0 내지 약 11.0%, 약 5.0 내지 약 10.5%, 약 5.0 내지 약 10.0%, 약 5.0 내지 약 9.5%, 약 5.0 내지 약 9.0%, 약 5.0 내지 약 8.0%, 약 5.0 내지 약 7.5%, 약 5.0 내지 약 7.0%, 약 5.0 내지 약 6.5%, 약 5.0 내지 약 6.0%, 약 5.5 내지 약 12.0%, 약 5.5 내지 약 11.0%, 약 5.5 내지 약 10.5%, 약 5.5 내지 약 10.0%, 약 5.5 내지 약 9.5%, 약 5.5 내지 약 9.0%, 약 5.5 내지 약 8.0%, 약 5.5 내지 약 7.5%, 약 5.5 내지 약 7.0%, 약 5.5 내지 약 6.5%, 약 5.5 내지 약 6.0%, 약 6.0 내지 약 12.0%, 약 6.0 내지 약 11.0%, 약 6.0 내지 약 10.5%, 약 6.0 내지 약 10.0%, 약 6.0 내지 약 9.5%, 약 6.0 내지 약 9.0%, 약 6.0 내지 약 8.0%, 약 6.0 내지 약 7.5%, 약 6.0 내지 약 7.0%, 약 6.0 내지 약 6.5%, 약 7.0 내지 약 12.0%, 약 7.0 내지 약 11.0%, 약 7.0 내지 약 10.5%, 약 7.0 내지 약 10.0%, 약 7.0 내지 약 9.5%, 약 7.0 내지 약 9.0%, 약 7.0 내지 약 8.0%, 또는 약 7.0 내지 약 7.5%일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 안정화제는 만니톨을 포함할 수 있다. 상기 만니톨의 농도는 약 1.0 내지 약 10.0% (w/v), 약 1.0 내지 약 6.0% (w/v), 약 1.0 내지 약 4.5% (w/v), 약 1.0 내지 약 4.0% (w/v), 약 1.0 내지 약 3.0% (w/v), 약 2.0 내지 약 10.0% (w/v), 약 2.0 내지 약 6.0% (w/v), 약 2.0 내지 약 4.5% (w/v), 약 2.0 내지 약 4.0% (w/v), 약 2.0 내지 약 3.0% (w/v), 약 3.0 내지 약 10.0% (w/v), 약 3.0 내지 약 6.0% (w/v), 약 3.0 내지 약 4.5% (w/v), 약 3.0 내지 약 4.0% (w/v), 약 3.5 내지 약 10.0% (w/v), 약 3.5 내지 약 6.0% (w/v), 약 3.5 내지 약 4.5% (w/v), 약 3.5 내지 약 4.0% (w/v), 약 4.0 내지 약 10.0% (w/v), 약 4.0 내지 약 6.0% (w/v), 또는 약 4.0 내지 약 4.5% (w/v)일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 안정화제는 라이신을 포함할 수 있다. 상기 라이신의 농도는 약 5 내지 약 20 mM, 약 5 내지 약 18 mM, 약 5 내지 약 17.5 mM, 약 5 내지 약 15.5 mM, 약 5 내지 약 15 mM, 약 5 내지 약 13 mM, 약 5 내지 약 12.5 mM, 약 5 내지 약 10 mM, 약 5 내지 약 8 mM, 약 5 내지 약 7.5 mM, 약 7 내지 약 20 mM, 약 7 내지 약 18 mM, 약 7 내지 약 17.5 mM, 약 7 내지 약 15.5 mM, 약 7 내지 약 15 mM, 약 7 내지 약 13 mM, 약 7 내지 약 12.5 mM, 약 7 내지 약 10 mM, 약 7 내지 약 8 mM, 약 7 내지 약 7.5 mM, 약 7.5 내지 약 20 mM, 약 7.5 내지 약 18 mM, 약 7.5 내지 약 17.5 mM, 약 7.5 내지 약 15.5 mM, 약 7.5 내지 약 15 mM, 약 7.5 내지 약 13 mM, 약 7.5 내지 약 12.5 mM, 약 7.5 내지 약 10 mM, 약 7.5 내지 약 8 mM, 약 10 내지 약 20 mM, 약 10 내지 약 18 mM, 약 10 내지 약 17.5 mM, 약 10 내지 약 15.5 mM, 약 10 내지 약 15 mM, 약 10 내지 약 13 mM, 약 10 내지 약 12.5 mM, 약 12 내지 약 20 mM, 약 12 내지 약 18 mM, 약 12 내지 약 17.5 mM, 약 12 내지 약 15.5 mM, 약 12 내지 약 15 mM, 약 12 내지 약 13 mM, 약 12 내지 약 12.5 mM, 약 12.5 내지 약 20 mM, 약 12.5 내지 약 18 mM, 약 12.5 내지 약 17.5 mM, 약 12.5 내지 약 15.5 mM, 약 12.5 내지 약 15 mM, 또는 약 12.5 내지 약 13 mM일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 안정화제는 아르기닌을 포함할 수 있다. 상기 아르기닌의 농도는 약 50 내지 약 200 mM, 약 50 내지 약 175 mM, 약 50 내지 약 150 mM, 약 50 내지 약 140 mM, 약 50 내지 약 130 mM, 약 50 내지 약 125 mM, 약 75 내지 약 200 mM, 약 75 내지 약 175 mM, 약 75 내지 약 150 mM, 약 75 내지 약 140 mM, 약 75 내지 약 130 mM, 약 75 내지 약 125 mM, 약 100 내지 약 200 mM, 약 100 내지 약 175 mM, 약 100 내지 약 150 mM, 약 100 내지 약 140 mM, 약 100 내지 약 130 mM, 약 100 내지 약 125 mM, 약 110 내지 약 200 mM, 약 110 내지 약 175 mM, 약 110 내지 약 150 mM, 약 110 내지 약 140 mM, 약 110 내지 약 130 mM, 약 110 내지 약 125 mM, 약 120 내지 약 200 mM, 약 120 내지 약 175 mM, 약 120 내지 약 150 mM, 약 120 내지 약 140 mM, 약 120 내지 약 130 mM, 약 120 내지 약 125 mM, 약 125 내지 약 200 mM, 약 125 내지 약 175 mM, 약 125 내지 약 150 mM, 약 125 내지 약 140 mM, 또는 약 125 내지 약 130 mM일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 안정화제는 히스티딘을 포함할 수 있다. 상기 히스티딘의 농도는 약 50 내지 약 90 mM, 약 50 내지 약 80 mM, 약 50 내지 약 75 mM, 약 50 내지 약 70 mM, 약 60 내지 약 90 mM, 약 60 내지 약 80 mM, 약 60 내지 약 75 mM, 약 60 내지 약 70 mM, 약 65 내지 약 90 mM, 약 65 내지 약 80 mM, 약 65 내지 약 75 mM, 약 65 내지 약 70 mM, 약 70 내지 약 90 mM, 약 70 내지 약 80 mM 또는 약 70 내지 약 75 mM일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 안정화제는 메티오닌을 포함할 수 있다. 상기 메티오닌의 농도는 약 70 내지 약 110 mM, 약 70 내지 약 100 mM, 약 70 내지 약 95 mM, 약 70 내지 약 90 mM, 약 80 내지 약 110 mM, 약 80 내지 약 100 mM, 약 80 내지 약 95 mM, 약 80 내지 약 90 mM, 약 85 내지 약 110 mM, 약 85 내지 약 100 mM, 약 85 내지 약 95 mM, 약 85 내지 약 90 mM, 약 90 내지 약 110 mM, 약 90 내지 약 100 mM 또는 약 90 내지 약 95 mM일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 안정화제는 글리신을 포함할 수 있다. 상기 글리신의 농도는 약 230 내지 약 270 mM, 약 230 내지 약 260 mM, 약 230 내지 약 255 mM, 약 230 내지 약 250 mM, 약 240 내지 약 270 mM, 약 240 내지 약 260 mM, 약 240 내지 약 255 mM, 약 240 내지 약 250 mM, 약 245 내지 약 270 mM, 약 245 내지 약 260 mM, 약 245 내지 약 255 mM, 약 245 내지 약 250 mM, 약 250 내지 약 270 mM, 약 250 내지 약 260 mM 또는 약 250 내지 약 255 mM일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 안정화제는 염화나트륨을 포함할 수 있다. 상기 염화나트륨의 농도는 약 100 내지 약 200 mM, 약 100 내지 약 175 mM, 약 100 내지 약 150 mM, 약 100 내지 약 140 mM, 약 100 내지 약 137 mM, 약 125 내지 약 200 mM, 약 125 내지 약 175 mM, 약 125 내지 약 150 mM, 약 125 내지 약 140 mM, 약 125 내지 약 137 mM, 약 130 내지 약 200 mM, 약 130 내지 약 175 mM, 약 130 내지 약 150 mM, 약 130 내지 약 140 mM, 약 130 내지 약 137 mM, 약 135 내지 약 200 mM, 약 135 내지 약 175 mM, 약 135 내지 약 150 mM, 약 135 내지 약 140 mM, 약 135 내지 약 137 mM, 약 137 내지 약 200 mM, 약 137 내지 약 175 mM, 약 137 내지 약 150 mM, 약 또는 137 내지 약 140 mM일 수 있다.
일 양상에 따른 액상 제형은 안정화제를 포함하지 않을 수 있다. 따라서, 상기 액상 제형은 항-IL-17 항체; 및 완충제를 포함하고, 안정화제를 포함하지 않으며(free of stabilizer), pH는 약 4.0 내지 약 7.0인, 액상 제형일 수 있다. 상기 액상 제형은 안정화제-프리(stabilizer-free) 제형임에도 불구하고 안정화제를 포함하는 탈츠(Taltz) 제형에 비해 개선된 안정성을 가질 수 있다.
용어 '성분 A를 포함하지 않는(free)' 또는 'A를 실질적으로 포함하지 않는(substantially free)'은 성분 A가 전혀 존재하지 않거나, 또는 성분 A가 존재하더라도 제형의 특성에 실질적으로 어떠한 영향을 미치지 않는 미량으로 존재하는 경우, 또는 검출 불가능한 양으로 존재하는 경우를 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
본 명세서에서, 구절 "안정화제를 포함하지 않는다"는 제형 내에 안정화제 성분이 존재하지 않거나, 제형 내에서의 의도된 안정화제로서의 기능을 발휘할 수 없는 양으로 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 수크로스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 메티오닌, 글리신 및/또는 염화나트륨을 포함하지 않는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 수크로스, 트레할로스, 소르비톨, 만니톨, 라이신, 메티오닌, 글리신 및/또는 염화나트륨을 포함하지 않는 것일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 액상 제형은 안정화제로서 수크로스를 포함하지 않는 것일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 액상 제형은 안정화제로서 염화나트륨을 포함하지 않는 것일 수 있다.
(4) 계면활성제
일 양상에 따른 액상 제형은 계면활성제(surfactant)를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 상기 액상 제형은 항-IL-17 항체; 완충제; 및 계면활성제를 포함하고, pH는 약 4.0 내지 약 7.0인, 액상 제형일 수 있다.
상기 액상 제형은 항-IL-17 항체; 완충제; 안정화제; 및 계면활성제를 포함하고, pH는 약 4.0 내지 약 7.0인, 액상 제형일 수 있다.
상기 액상 제형은 항-IL-17 항체; 완충제; 및 계면활성제를 포함하고, 안정화제를 포함하지 않으며, pH는 약 4.0 내지 약 7.0인, 액상 제형일 수 있다.
상기 계면활성제는 단백질(예: 항체)을 액상 제형 매질에 고르게 분산시킬 수 있는 약학적으로 허용가능한 임의의 계면활성제들로부터 선택될 수 있다.
상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제일 수 있다.
구체적으로, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 다른 지방산의 소르비탄 에스테르, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 화합물, 및 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulphate, SDS) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 및 폴리소르베이트 85 등을 포함할 수 있다.
상기 폴록사머는 PEO-PPO-PEO 공중합체 (PEO는 poly(ethylene oxide)이고, PPO는 poly(propylene oxide)임) 등을 포함할 수 있다.
상기 다른 지방산의 소르비탄 에스테르는 폴리소르베이트와 다른 지방산의 소르비탄 에스테르를 의미하는 것일 수 있고, 예를 들어, 소르비탄 폴리에톡시레이트(sorbitan polyethoxylates) 등을 포함할 수 있다.
상기 폴리옥시에틸렌 화합물은 폴리옥시에틸렌-스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(알킬: C1-C30), 폴리옥시에틸렌 모노라이릴 에테르, 알킬페닐 폴리옥시에틸렌 코폴리머(알킬: C1-C30) 등을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 및 폴리소르베이트 85 중에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80를 포함할 수 있다.
상기 계면활성제의 농도는 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.2% (w/v) 내에서 선택된 임의의 범위 또는 임의의 값일 수 있다. 예를 들어, 상기 계면활성제의 농도는 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.2% (w/v), 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.1% (w/v), 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.08% (w/v), 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.06% (w/v), 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.04% (w/v), 약 0.001% (w/v) 내지 약 0.03% (w/v), 약 0.005% (w/v) 내지 약 0.2% (w/v), 약 0.005% (w/v) 내지 약 0.1% (w/v), 약 0.005% (w/v) 내지 약 0.08% (w/v), 약 0.005% (w/v) 내지 약 0.06% (w/v), 약 0.005% (w/v) 내지 약 0.04% (w/v), 약 0.005% (w/v) 내지 약 0.03% (w/v), 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.2% (w/v), 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.1% (w/v), 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.08% (w/v), 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.06% (w/v), 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.04% (w/v), 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.03% (w/v), 약 0.02% (w/v) 내지 약 0.2% (w/v), 약 0.02% (w/v) 내지 약 0.1% (w/v), 약 0.02% (w/v) 내지 약 0.08% (w/v), 약 0.02% (w/v) 내지 약 0.06% (w/v), 약 0.02% (w/v) 내지 약 0.04% (w/v), 약 0.02% (w/v) 내지 약 0.03% (w/v), 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.2% (w/v), 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.1% (w/v), 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.08% (w/v), 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.06% (w/v), 또는 약 0.03% (w/v) 내지 약 0.04% (w/v)일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 계면활성제의 농도는 약 0.03% (w/v)일 수 있다.
(5) 희석제
일 양상에 따른 액상 제형은 희석제(diluent)를 추가로 포함할 수 있다.
상기 희석제는 수성 담체일 수 있다. 상기 수성 담체는 인간에게 투여시 안전하고 무독성인 제약상 허용된 것으로서, 예를 들어, 물, 염수 용액, 링거 용액, 덱스트로스, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 희석제는 물일 수 있다. 상기 물은 표준 상태의 물일 수 있다. 따라서, 상기 액상 제형은 수성(aqueous) 액상 제형일 수 있다.
용어 "표준 상태(standard state)"는 특정 조성을 갖는 용액을 설명하는 데 사용되는 온도 및 압력을 지정하는 기준이며, 예를 들어, 온도 25±2 ℃ 및 1기압을 의미할 수 있다. 통상의 기술자는 본 명세서에 개시된 것과 등가인 액상 제형이 다른 온도 및 압력에서 생성될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이러한 액상 제형이 본 명세서에 개시된 것과 동등한지 여부는 표준 상태 조건 하에서 결정될 수 있다.
(6) 용해도
일 양상에 따른 액상 제형은 탈츠(Taltz®) 바이오시밀러(biosimilar)일 수 있다. 따라서, 일 양상에 따른 액상 제형은 탈츠 대비 유사하거나 개선된 용해도를 갖는다.
용어 "용해도(Solubility)"은 제형에 함유된 항체(예: 익세키주맙)의 용해도를 의미하는 것으로서, 제조 직후, 보관, 저장, 투여 전후에 항체가 액상 제형에 용해된 수준을 의미한다. 상기 용해도는 항체가 용해된 액상 제형의 상태를 통해 확인할 수 있으며, 구체적으로 유백광, 층분리 등의 발생 여부를 통해 확인할 수 있다.
상기 액상 제형은 항체의 용해도를 증가 또는 개선시키는 것일 수 있다.
상기 액상 제형은 LLPS (Liquid-liquid phase separation)가 나타나지 않거나 및/또는 최소화하는 것일 수 있다.
용어 "LLPS (Liquid-liquid phase separation)"은 고농도 액상 단백질이 단백질 풍부층(protein-rich bottom layer)과 단백질 부족층(protein-poor top layer)으로 분리되는 형상을 일컫는다. 일반적인 단백질 응집이 보관 온도 대비 증가된 온도 조건에서 가속화되는 반면, LLPS 현상은 냉장 조건에서 발생하는 것으로 보고되고 있다. 상기 LLPS는 단백질-단백질 상호작용이 강한 환경에서 발생할 수 있으며, 고농도 제형, 자기-조립 성향이 강한 단백질 등의 조건에 의해 발생할 수 있다. 상기 LLPS 현상은 유백광(Opalescence) 및 층분리 현상(phase separation) 중 선택된 하나 이상이 나타나는 것일 수 있다.
상기 액상 제형은 유백광(Opalescence) 및/또는 층분리 현상(phase separation) 나타나지 않는 것일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 완충제 및 pH의 조합은 하기로부터 선택될 수 있으며, 구체적으로 상기 액상 제형은 유백광 및/또는 층분리 현상이 나타나지 않는 것일 수 있다:
A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, pH는 약 4.0 내지 약 6.0;
B) 완충제는 히스티딘을 포함하고, pH는 약 5.0 내지 약 6.0;
C) 완충제는 시트레이트를 포함하고, pH는 약 4.5 내지 약 6.0; 또는
E) 완충제는 숙시네이트를 포함하고, pH는 약 4.5 내지 약 6.0.
일 구체예에서, 상기 액상 제형은 유백광 및/또는 층분리 현상이 나타나지 않는 것이며, 하기 중에서 선택될 수 있다:
A) 안정화제는 약 120 내지 약 160 mM의 아르기닌을 포함함;
B) 안정화제는 약 115 내지 약 155 mM의 라이신을 포함함;
C) 안정화제는 약 50 내지 약 90 mM의 히스티딘을 포함함;
D) 안정화제는 약 70 내지 약 110 mM의 메티오닌을 포함함;
E) 안정화제는 약 230 내지 약 270 mM의 글리신을 포함함;
F) 안정화제를 포함하지 않음.
(7) 안정성 및 점도
일 양상에 따른 액상 제형은 탈츠(Taltz®) 바이오시밀러(biosimilar)일 수 있다. 따라서, 일 양상에 따른 액상 제형은 탈츠 대비 개선된 안정성 및 점도를 갖는다.
일 양상에 따른 액상 제형은 항체의 안정성을 확보하는 동시에 낮은 점도를 가질 수 있다.
본 명세서의 실시예에서는 2가지 실험을 수행하였다. 먼저, Tagg 측정을 통해 완충제 및 안정화제의 종류에 따른 열 안정성을 비교 평가하였다. 다음으로, 점도, 및 다양한 조건에서의 %HMW 및 이의 변화도(Δ%HMW - 0주차에서 4주차까지의 변화도)를 평가하여, 완충제 및 안정화제의 조합에 따른 점도 감소 및 안정성을 비교 평가하였다.
용어 "바이오시밀러(biosimilar)"는 "바이오제네릭(biogeneric)"이라고도 불리며, 오리지널(original) 바이오의약품에 대한 복제약을 의미한다. 바이오의약품은 화학 제품을 합성한 것이 아니라, 세포를 통해 생산하는 것이기 때문에, 오리지널 의약품과 완벽하게 동일한 제품을 복제할 수 없다. 따라서, 바이오의약품에 대한 복제약은 오리지널 의약품과 동일하지는 않지만 비슷하다는 의미에서 바이오시밀러라고 한다.
용어 "안정성(stability)"은 제형에 함유된 항체(예: 익세키주맙)가, 투여 전후, 추가 제조 공정, 보관 또는 저장 시에, 이의 물리적 안정성, 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 것을 의미한다. 물리적 안정성, 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성은 통상적으로 알려진 방법으로 평가할 수 있다. 단기간에 제형에 함유된 항체의 안정성을 평가하는 방법으로는, 단백질의 구조적, 물리화학적 변성을 일으키는 요인인 열(온도) 또는 화학물질에 제형을 노출시킨 후 응집 온도 (Tagg) 등을 측정하는 방법이 있다. 예를 들어, "개선된 안정성"이란 제형에 대해 측정된 Tagg 값이 기존 제형에 비해 0.01% 이상, 0.1% 이상, 0.5% 이상, 1% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 또는 20% 이상 증가한 것을 의미할 수 있다. Tagg 값의 증가는 외부 요인(예: 열, 온도, 화학물질)으로 인해 제형 내의 항체가 응집 또는 변성이 일어나는 정도가 감소하여 안정성이 향상된 것을 의미할 수 있다.
상기 액상 제형은 항체의 응집(aggregation)을 억제시키는 것일 수 있다.
상기 액상 제형은 개선된 안정성을 갖는 것으로서, 증가된 응집 온도 (Tagg)를 갖는 것일 수 있다.
상기 액상 제형은 완충제를 포함하지 않고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 증가된 Tagg를 갖는 것일 수 있다. 상기 액상 제형은 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 증가된 Tagg를 갖는 것일 수 있다. 상기 액상 제형은 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 8% 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 증가된 Tagg를 갖는 것일 수 있다.
상기 액상 제형은 65.86℃ 초과, 65.87℃ 이상, 66℃ 이상, 또는 68℃ 이상의 응집 온도 (Tagg)를 갖는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 액상 제형은 약 65.87℃ 이상 또는 약 66℃ 이상의 응집 온도 (Tagg)를 갖는 것이며, 하기 중에서 선택될 수 있다:
A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, pH는 약 5.5 내지 약 6.0;
B) 완충제는 히스티딘을 포함하고, pH는 약 6.0;
C) 완충제는 시트레이트를 포함하고, pH는 약 6.0; 또는
D) 완충제는 숙시네이트를 포함하고, pH는 약 6.0.
일 구체예에서, 상기 액상 제형은 약 68℃이상의 응집 온도 (Tagg)를 갖는 것이며, 하기 중에서 선택될 수 있다:
A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, pH는 약 6.0;
B) 완충제는 시트레이트를 포함하고, pH는 약 6.0; 또는
C) 완충제는 숙시네이트를 포함하고, pH는 약 6.0.
일 구체예에서, 상기 액상 제형은 약 65.87℃이상 또는 약 66℃이상의 응집 온도 (Tagg)를 갖는 것이며, 하기 중에서 선택될 수 있다:
A) 안정화제는 약 120 내지 약 160 mM의 아르기닌을 포함함;
B) 안정화제는 약 115 내지 약 155 mM의 라이신을 포함함;
C) 안정화제는 약 50 내지 약 90 mM의 히스티딘을 포함함;
D) 안정화제는 약 70 내지 약 110 mM의 메티오닌을 포함함;
E) 안정화제는 약 230 내지 약 270 mM의 글리신을 포함함;
F) 안정화제를 포함하지 않음.
일 구체예에서, 상기 액상 제형은 약 68℃이상의 응집 온도 (Tagg)를 갖는 것이며, 하기 중에서 선택될 수 있다:
A) 안정화제는 약 120 내지 약 160 mM의 아르기닌을 포함함;
B) 안정화제는 약 115 내지 약 155 mM의 라이신을 포함함;
C) 안정화제는 약 70 내지 약 110 mM의 메티오닌을 포함함;
D) 안정화제는 약 230 내지 약 270 mM의 글리신을 포함함;
E) 안정화제를 포함하지 않음.
상기 액상 제형은 완충제를 포함하지 않고, pH는 5.7인 액상 제형, 구체적으로 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형, 보다 구체적으로 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 8% 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 0.1% 이상, 0.5% 이상, 0.8% 이상, 1% 이상, 3% 이상, 5% 이상 또는 10% 이상 증가된 Tagg를 갖는 것일 수 있다.
용어 "응집체(aggregate)"는 항체 단백질이 응집되어 형성된 고분자량 종(High Molecular Weight, HMW)을 의미할 수 있다. 용어 "단백질 응집률"은 어느 시점의 제형 내 항체의 고분자량 종 함량비(%HMW)로 표현될 수 있다. %HMW는 크기 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography, SEC)에 의해 측정될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, "개선된 안정성"이란 제형에 대해 측정된 항체의 %HMW가 기존 제형에 비해 0.01% 이상, 0.1% 이상, 0.5% 이상, 1% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 또는 20% 이상 감소한 것을 의미할 수 있다. %HMW의 감소는 제형 내의 항체가 응집이 일어나는 정도가 감소하여 안정성이 향상된 것을 의미할 수 있다.
상기 안정성 평가는 제형을 제조 직후; 또는 가속 안정성 조건 또는 가혹 안정성 조건에서 일정 기간 보관 후에 수행할 수 있다. 상기 가속 안정성 조건은 의약품에 대한 가속시험(accelerated test)에서 사용되는 조건을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 25±2℃의 온도 및 60±5%의 상대습도(RH)일 수 있다. 상기 가혹 안정성 조건은 의약품에 대한 가혹시험(stress test)에서 사용되는 조건을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 40±2℃의 온도 및 75+5%의 상대습도(RH)일 수 있다.
상기 액상 제형은 개선된 안정성을 갖는 것으로서, 감소된 %HMW 또는 Δ%HMW(0주차에서 4주차까지의 변화도)를 갖는 것일 수 있다.
상기 액상 제형은 완충제를 포함하지 않고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 감소된 %HMW 또는 Δ%HMW를 갖는 것일 수 있다. 상기 액상 제형은 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 감소된 %HMW 또는 Δ%HMW를 갖는 것일 수 있다. 상기 액상 제형은 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 8% 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 감소된 %HMW 또는 Δ%HMW를 갖는 것일 수 있다. 상기 액상 제형은 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 8% 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 25℃ 및/또는 40℃ 조건에서 감소된 %HMW 또는 Δ%HMW를 갖는 것일 수 있다. 상기 액상 제형은 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 8% 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 25℃ 및/또는 40℃ 조건에서 4주 보관 후 감소된 %HMW 또는 Δ%HMW를 갖는 것일 수 있다.
상기 액상 제형은 40℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 %HMW가 4.3 미만, 4.0이하. 3.5이하, 3.3 이하일 수 있으며, 구체적으로 3.0 내지 4.3 미만, 3.0 내지 4.0, 3.0 내지 3.5, 3.0 내지 3.3, 3.2 내지 4.3 미만, 3. 2 내지 4.0, 3. 2 내지 3.5, 또는 3.2 내지 3.3일 수 있다.
상기 액상 제형은 40℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 %HMW가 4.3 미만, 4.0이하 또는 3.5이하의 %HMW를 갖는 것이며, 하기 중에서 선택될 수 있다.
A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 만니톨을 포함함;
B) 완충제는 10 내지 30 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 40 내지 60 mM의 라이신 및 2 내지 4%의 만니톨을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.5;
C) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 트레할로스를 포함함;
D) 완충제는 10 내지 30 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 40 내지 60 mM의 라이신 및 4 내지 8%의 트레할로스를 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.5;
E) 완충제는 숙시네이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 만니톨을 포함함;
F) 완충제는 10 내지 30 mM의 숙시네이트를 포함하고, 안정화제는 40 내지 60 mM의 라이신 및 2 내지 4%의 만니톨을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.5.
상기 액상 제형은 25℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 %HMW 2.3 미만, 2.2이하 또는 2.1이하일 수 있으며, 구체적으로 1.5 내지 2.3 미만, 1.5 내지 2.2, 1.5 내지 2.1, 1.8 내지 2.3 미만, 1.8 내지 2.2, 1.8 내지 2.1, 2.0 내지 2.3 미만, 2.0 내지 2.2, 또는 2.0 내지 2.1일 수 있다.
상기 액상 제형은 25℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 %HMW가 2.3 미만, 2.2이하 또는 2.1이하의 %HMW를 갖는 것이며, 하기 중에서 선택될 수 있다.
A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 만니톨을 포함함;
B) 완충제는 10 내지 30 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 40 내지 60 mM의 라이신 및 2 내지 4%의 만니톨을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.5;
C) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 트레할로스를 포함함;
D) 완충제는 10 내지 30 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 40 내지 60 mM의 라이신 및 4 내지 8%의 트레할로스를 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.5;
E) 완충제는 숙시네이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 만니톨을 포함함; 또는
F) 완충제는 10 내지 30 mM의 숙시네이트를 포함하고, 안정화제는 40 내지 60 mM의 라이신 및 2 내지 4%의 만니톨을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.5.
상기 액상 제형은 40℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 %HMW 값이 완충제를 포함하지 않고, pH는 5.7인 액상 제형, 구체적으로 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형, 보다 구체적으로 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 8% 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 1% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 또는 20% 이상 감소된 값을 갖는 것일 수 있다. 예를 들어, 10% 내지 40%, 10% 내지 35%, 10% 내지 30%, 10% 내지 25%, 15% 내지 40%, 15% 내지 35%, 15% 내지 30%, 15% 내지 25%, 20% 내지 40%, 20% 내지 35%, 20% 내지 30%, 또는 20% 내지 25% 감소된 값을 갖는 것일 수 있다.
상기 액상 제형은 25℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 %HMW 값이 완충제를 포함하지 않고, pH는 5.7인 액상 제형, 구체적으로 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형, 보다 구체적으로 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 8% 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 1% 이상, 3% 이상, 5% 이상, 또는 8% 이상 감소된 값을 갖는 것일 수 있다. 예를 들어, 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 5% 내지 15%, 5% 내지 10%, 8% 내지 15%, 또는 8% 내지 10% 감소된 값을 갖는 것일 수 있다.
상기 액상 제형은 40℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 Δ%HMW가 3.2 미만, 3.0 이하, 2.8 이하일 수 있으며, 구체적으로 1.5 내지 3.2 미만, 1.5 내지 3.0, 1.5 내지 2.8, 1.5 내지 2.5, 1.5 내지 2.2, 1.5 내지 2.0, 1.8 내지 3.2 미만, 1.8 내지 3.0, 1.8 내지 2.8, 1.8 내지 2.5, 1.8 내지 2.2, 1.8 내지 2.0, 2.0 내지 3.2 미만, 2.0 내지 3.0, 2.0 내지 2.8, 2.0 내지 2.5, 또는 2.0 내지 2.2일 수 있다.
상기 액상 제형은 40℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 Δ%HMW가 3.2 미만의 Δ%HMW를 갖는 것이며, 하기 중에서 선택될 수 있다.
A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 트레할로스를 포함함;
B) 완충제는 10 내지 50 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 5 내지 20 mM의 라이신 및 3 내지 12%(w/v)의 트레할로스를 포함하고, pH는 약 5.0 내지 6.5;
C) 완충제는 20 내지 50 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 10 내지 20 mM의 라이신 및 6 내지 12%(w/v)의 트레할로스를 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.0;
D) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 만니톨을 포함함;
E) 완충제는 10 내지 50 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 5 내지 20 mM의 라이신 및 3.0 내지 5.0%(w/v)의 만니톨을 포함하고, pH는 약 5.0 내지 6.5;
F) 완충제는 20 내지 40 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 10 내지 15 mM의 라이신 및 3.0 내지 5.0%(w/v)의 만니톨을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.0;
G) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 아르기닌을 포함함;
H) 완충제는 10 내지 50 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 5 내지 20 mM의 라이신 및 100 내지 150 mM의 아르기닌을 포함하고, pH는 약 5.0 내지 6.5; 또는
I) 완충제는 20 내지 40 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 10 내지 15 mM의 라이신 및 120 내지 140 mM의 아르기닌을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.0.
상기 액상 제형은 40℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 Δ%HMW가 2.3 이하의 Δ%HMW를 갖는 것이며, 하기 중에서 선택될 수 있다.
A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 아르기닌을 포함함;
B) 완충제는 20 내지 40 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 10 내지 15 mM의 라이신 및 100 내지 150 mM의 아르기닌을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.0; 또는
C) 완충제는 20 내지 40 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 10 내지 15 mM의 라이신 및 120 내지 140 mM의 아르기닌을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.0.
상기 액상 제형은 25℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 Δ%HMW가 1.2 미만, 1.0 이하, 0.8 이하일 수 있으며, 구체적으로 0.3 내지 1.2 미만, 0.3 내지 1.0, 0.3 내지 0.8, 0.3 내지 0.5, 0.5 내지 1.2 미만, 0.5 내지 1.0, 또는 0.5 내지 0.8일 수 있다.
상기 액상 제형은 25℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 Δ%HMW가 1.2 미만의 Δ%HMW를 갖는 것이며, 하기 중에서 선택될 수 있다.
A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 트레할로스를 포함함;
B) 완충제는 10 내지 50 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 5 내지 20 mM의 라이신 및 3 내지 12%(w/v)의 트레할로스를 포함하고, pH는 약 5.0 내지 6.5;
C) 완충제는 20 내지 50 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 10 내지 20 mM의 라이신 및 6 내지 12%(w/v)의 트레할로스를 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.0;
D) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 만니톨을 포함함;
E) 완충제는 10 내지 50 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 5 내지 20 mM의 라이신 및 3.0 내지 5.0%(w/v)의 만니톨을 포함하고, pH는 약 5.0 내지 6.5;
F) 완충제는 20 내지 40 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 10 내지 15 mM의 라이신 및 3.0 내지 5.0%(w/v)의 만니톨을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.0;
G) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 아르기닌을 포함함;
H) 완충제는 10 내지 50 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 5 내지 20 mM의 라이신 및 100 내지 150 mM의 아르기닌을 포함하고, pH는 약 5.0 내지 6.5; 또는
I) 완충제는 20 내지 40 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 10 내지 15 mM의 라이신 및 120 내지 140 mM의 아르기닌을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.0.
상기 액상 제형은 25℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 Δ%HMW가 0.5 이하의 Δ%HMW를 갖는 것이며, 하기 중에서 선택될 수 있다.
A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 아르기닌을 포함함;
B) 완충제는 20 내지 40 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 10 내지 15 mM의 라이신 및 100 내지 150 mM의 아르기닌을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.0; 또는
C) 완충제는 20 내지 40 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 10 내지 15 mM의 라이신 및 120 내지 140 mM의 아르기닌을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.0.
상기 액상 제형은 40℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 Δ%HMW 값(4주차 %HMW - 0주차 %HMW)이 완충제를 포함하지 않고, pH는 5.7인 액상 제형, 구체적으로 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형, 보다 구체적으로 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 8% 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 또는 35% 이상 감소된 값을 갖는 것일 수 있다. 예를 들어, 5% 내지 45%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 5% 내지 15%, 10% 내지 45%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 30% 내지 45%, 30% 내지 40%, 35% 내지 45%, 또는 35% 내지 40% 감소된 값을 갖는 것일 수 있다.
상기 액상 제형은 25℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 Δ%HMW 값(4주차 %HMW - 0주차 %HMW)이 완충제를 포함하지 않고, pH는 5.7인 액상 제형, 구체적으로 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형, 보다 구체적으로 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 8% 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 또는 55% 이상 감소된 값을 갖는 것일 수 있다. 예를 들어, 5% 내지 60%, 5% 내지 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 25%, 10% 내지 60%, 10% 내지 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 25%, 20% 내지 60%, 20% 내지 50%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 25% 내지 60%, 25% 내지 50%, 25% 내지 40%, 25% 내지 30%, 30% 내지 60%, 30% 내지 50%, 30% 내지 40%, 40% 내지 60%, 40% 내지 50%, 또는 50% 내지 60% 감소된 값을 갖는 것일 수 있다.
상기 액상 제형은 개선된 점도를 갖는 것일 수 있다. 상기 점도의 '개선'이란 점도의 '감소'를 의미할 수 있다. 따라서, 상기 액상 제형은 감소된 점도를 갖는 것일 수 있다.
상기 액상 제형은 완충제를 포함하지 않고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 감소된 점도를 갖는 것일 수 있다. 상기 액상 제형은 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 감소된 점도를 갖는 것일 수 있다. 상기 액상 제형은 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 8% 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 감소된 점도를 갖는 것일 수 있다.
상기 액상 제형의 점도는 6.0 cP (centiPoise) 미만일 수 있다. 상기 액상 제형의 점도는 6.0 cP 미만, 5.0 cP 이하, 4.0 cP 이하, 3.5 cP 이하, 또는 3.0 cP 이하일 수 있다. 구체적으로, 상기 액상 제형의 점도는 2.0 cP 내지 6.0 cP 미만, 2.0 cP 내지 5.0 cP, 2.0 cP 내지 4.0 cP, 2.0 cP 내지 3.5 cP, 2.0 cP 내지 3.0 cP, 2.5 cP 내지 6.0 cP 미만, 2.5 cP 내지 5.0 cP, 2.5 cP 내지 4.0 cP, 2.5 cP 내지 3.5 cP, 2.5 cP 내지 3.0 cP, 3.0 cP 내지 6.0 cP 미만, 3.0 cP 내지 5.0 cP, 3.0 cP 내지 4.0 cP, 또는 3.0 cP 내지 3.5 cP일 수 있다.
상기 액상 제형의 점도는 완충제를 포함하지 않고, pH는 5.7인 액상 제형, 구체적으로 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형, 보다 구체적으로 완충제를 포함하지 않고, 안정화제로서 8% 수크로스를 포함하고, pH는 5.7인 액상 제형 대비 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 또는 50% 이상 감소된 값을 갖는 것일 수 있다. 예를 들어, 10% 내지 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 20%, 20% 내지 50%, 20% 내지 40%, 20% 내지 30%, 30% 내지 50%, 30% 내지 40% 또는 40% 내지 50% 감소된 점도를 갖는 것일 수 있다.
(8) 제형
용어 "액상 제형(liquid formulation)"은 액체 상태의 제형을 의미한다.
일 양상에 따른 액상 제형은 항-IL-17 항체의 안정한 액상 제형이다. 상기 액상 제형은 탈츠(Taltz) 대비 개선된 용해도 및/또는 안정성을 가질 수 있다.
일 양상에 따른 액상 제형은 하기 항목(item)으로부터 선택될 수 있다:
1) 약 5 mg/mL 내지 약 300 mg/mL의 항-IL-17 항체; 약 10 mM 내지 약 50 mM의 아세테이트; 약 7.5 mM 내지 약 12.5 mM의 라이신; 약 100 mM 내지 약 150 mM의 아르기닌을 포함하고, pH는 약 5.4 내지 약 6.0인, 액상제형;
2) 약 5 mg/mL 내지 약 300 mg/mL의 익세키주맙; 약 10 mM 내지 약 50 mM의 아세테이트; 약 7.5 mM 내지 약 12.5 mM의 라이신; 약 100 mM 내지 약 150 mM의 아르기닌을 포함하고, pH는 약 5.4 내지 약 6.0인, 액상제형;
3) 약 60 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 익세키주맙; 약 20 mM 내지 약 40 mM의 아세테이트; 약 10 mM 내지 약 15 mM의 라이신; 약 110 mM 내지 약 140 mM의 아르기닌을 포함하고, pH는 약 5.6 내지 약 5.8인 액상제형;
4) 약 60 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 익세키주맙; 약 20 mM 내지 약 40 mM의 아세테이트; 약 10 mM 내지 약 15 mM의 라이신; 약 110 mM 내지 약 140 mM의 아르기닌; 약 0.02%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하고, pH는 약 5.6 내지 약 5.8인 액상제형;
5) 약 80±5 mg/mL의 익세키주맙; 약 20±5 mM의 아세테이트; 약 12.5±1mM의 라이신; 약 125±5 mM의 아르기닌; 약 0.03±0.005%(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, pH는 약 5.7±0.05인 액상제형;
6) 약 5 mg/mL 내지 약 300 mg/mL의 항-IL-17 항체; 약 10 mM 내지 약 50 mM의 아세테이트; 약 5 mM 내지 약 20 mM의 라이신; 약 3.0%(w/v) 내지 약 15.0%(w/v)의 트레할로스를 포함하고, pH는 약 5.4 내지 약 6.0인, 액상 제형;
7) 약 5 mg/mL 내지 약 300 mg/mL의 익세키주맙; 약 10 mM 내지 약 50 mM의 아세테이트; 약 5 mM 내지 약 20 mM의 라이신; 약 3.0%(w/v) 내지 약 15.0%(w/v)의 트레할로스를 포함하고, pH는 약 5.4 내지 약 6.0인, 액상 제형;
8) 약 60 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 익세키주맙; 약 20 mM 내지 약 50 mM의 아세테이트; 약 10 mM 내지 약 20 mM의 라이신; 약 5.0%(w/v) 내지 약 12.0%(w/v)의 트레할로스를 포함하고, pH는 약 5.5 내지 약 6.2인, 액상 제형;
9) 약 60 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 익세키주맙; 약 20 mM 내지 약 50 mM의 아세테이트; 약 10 mM 내지 약 20 mM의 라이신; 약 5.0%(w/v) 내지 약 12.0%(w/v)의 트레할로스; 약 0.02%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 약 6.2인, 액상 제형;
10) 약 60 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 익세키주맙; 약 20 mM 내지 약 40 mM의 아세테이트; 약 10 mM 내지 약 15 mM의 라이신; 약 5.0%(w/v) 내지 약 10.0%(w/v)의 트레할로스; 약 0.02%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하고, pH는 약 5.6 내지 약 5.8인, 액상 제형;
11) 약 80±5 mg/mL의 익세키주맙; 약 40±5 mM의 아세테이트; 약 15±1mM의 라이신; 약 6.0±1 %(w/v)의 트레할로스; 약 0.03±0.005%(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, pH는 약 6.0±0.1인 액상제형;
12) 약 80±5 mg/mL의 익세키주맙; 약 40±5 mM의 아세테이트; 약 10±1mM의 라이신; 약 9.0±1 %(w/v)의 트레할로스; 약 0.03±0.005%(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, pH는 약 6.0±0.1인 액상제형;
13) 약 80±5 mg/mL의 익세키주맙; 약 20±5 mM의 아세테이트; 약 15±1mM의 라이신; 약 9.0±1 %(w/v)의 트레할로스; 약 0.03±0.005%(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, pH는 약 6.0±0.1인 액상제형;
14) 약 80±5 mg/mL의 익세키주맙; 약 40±5 mM의 아세테이트; 약 15±1mM의 라이신; 약 9.0±1 %(w/v)의 트레할로스; 약 0.03±0.005%(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, pH는 약 6.0±0.1인 액상제형;
15) 약 80±5 mg/mL의 익세키주맙; 약 30±5 mM의 아세테이트; 약 12.5±1mM의 라이신; 약 7.5±1 %(w/v)의 트레할로스; 약 0.03±0.005%(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, pH는 약 5.7±0.1인 액상제형;
16) 약 80±5 mg/mL의 익세키주맙; 약 50±5 mM의 아세테이트; 약 12.5±1mM의 라이신; 약 7.5±1 %(w/v)의 트레할로스; 약 0.03±0.005%(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, pH는 약 5.7±0.1인 액상제형;
17) 약 80±5 mg/mL의 익세키주맙; 약 30±5 mM의 아세테이트; 약 17.5±1mM의 라이신; 약 7.5±1 %(w/v)의 트레할로스; 약 0.03±0.005%(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, pH는 약 5.7±0.1인 액상제형; 또는
18) 약 80±5 mg/mL의 익세키주맙; 약 30±5 mM의 아세테이트; 약 12.5±1mM의 라이신; 약 10.5±1 %(w/v)의 트레할로스; 약 0.03±0.005%(w/v)의 폴리소르베이트 80을 포함하고, pH는 약 5.7±0.1인 액상제형.
(9) 디바이스
다른 양상은 상기 일 양상에 따른 액상 제형을 포함하는 디바이스를 제공한다.
상기 디바이스는, 주로 비경구 투여(예: 피하, 근육내, 정맥내, 복강내, 뇌척수내, 관절내, 활액내, 및/또는 수막강내 투여)를 위한 용도로 사용된다. 상기 디바이스는 투여를 위한 지침서를 동반할 수 있다.
상기 디바이스는 상기 액상 제형을 시린지(syringe), 프리필드시린지(pre-filled syringe), 오토인젝터, 보틀, 바이알, 및 튜브 중에서 선택된 용기에 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 액상 제형을 프리필드시린지에 포함하는 것일 수 있다. 상기 프리필드시린지는 단회투여(single-dose) 프리필드시린지일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 액상 제형을 오토인젝터에 포함하는 것일 수 있다. 상기 프리필드시린지는 단회투여(single-dose) 오토인젝터일 수 있다.
(10) 질병의 치료
다른 양상은 상기 일 양상에 따른 액상 제형을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, IL-17 관련 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 액상 제형은 디바이스에 포함된 형태일 수 있다.
또 다른 양상은 IL-17 관련 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에서, 상기 일 양상에 따른 액상 제형의 용도를 제공한다.
상기 IL-17 관련 상태를 치료하는 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 항-IL-17 항체(예: 익세키주맙)의 투여를 필요로 하는 개체를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 개체는 상기 항-IL-17 항체(예: 익세키주맙)를 함유하는 액상 제형의 투여를 필요로 하는 개체일 수 있다. 상기 항-IL-17 항체(예: 익세키주맙)를 함유하는 액상 제형의 투여를 필요로 하는 개체는, 항-IL-17 항체의 투여에 의하여 유의미하게 치료(예: 증상의 제거, 감경, 완화, 또는 개선 등)될 수 있는 질환 또는 장애를 갖는 개체일 수 있다. 상기 개체는 인간을 포함하는 포유류 중에서 선택될 수 있다.
상기 액상 제형은 약학적 유효량으로 투여될 수 있다.
상기 IL-17 관련 상태는 항-IL-17 항체의 투여에 의하여 치료될 수 있는 임의의 상태 또는 질환을 포함할 수 있다. 항-IL-17 항체(예: 익세키주맙)의 투여에 의하여 치료될 수 있는 IL-17 관련 상태는 항-IL-17 항체(예: 익세키주맙)에 대해 기존에 승인된 적응증 또는 향후 승인될 수 있는 모든 적응증을 포함할 수 있다.
상기 IL-17 관련 상태는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 다발성 골수종(multiple myeloma), 소양증(pruritus), 손발바닥 농포증(palmoplantar pustulosis), 및 비-방사선성 축방향 척추관절염(Non-Radiographic Axial Spondyloarthritis Medication, nr-axSpA) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 건선은 판상형 건선(plaque psoriasis)일 수 있다. 상기 판상형 건선은 중등도에서 중증 판상형 건선(moderate to severe plaque psoriasis)일 수 있다.
상기 건선은 생식기 건선(genital psoriasis)일 수 있다.
상기 건선성 관절염은 활성 건선성관절염(active psoriatic arthritis, PsA)일 수 있다.
(11) 투여경로 및 투여량
일 양상에 따른 액상 제형은 비경구적 경로로 투여되는 것일 수 있다. 상기 비경구적 경로는 피하 투여, 정맥내 투여 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한 것일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 액상 제형은 피하 주사용(for subcutaneous injection)일 수 있다.
상기 액상 제형은 상기 투여 경로에 적합한 제형으로 제형화된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 액상 제형은 주사제, 주사가능한 즉시사용형(ready-to-use) 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 액상 제형은 항-IL-17 항체(예: 익세키주맙)의 전량 또는 약학적 유효량이, 하나의 제형에 포함되도록 제형화되거나, 2개 이상(예: 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개)의 제형에 나누어 포함되도록 제형화된 것일 수 있다. 상기 액상 제형은 디바이스의 단회투여 형태에 포함될 수 있다.
상기 액상 제형은 하나의 제형에 포함된 항-IL-17 항체(예: 익세키주맙)의 전량이 일시(예: 1분 이내, 30초 이내, 20초 이내, 또는 10초 이내)에 체내 투여되거나; 또는 5분 이상, 10분 이상, 30분 이상, 60분 이상, 90분 이상, 120분 이상, 150분 이상, 180분 이상, 210분 이상, 또는 240분 이상 동안 서서히 체내에 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 액상 제형의 투여 대상은 영장류(예: 인간 등), 설치류(예: 마우스, 래트, 기니아 피그, 햄스터, 토끼 등), 고양이, 개, 돼지, 소, 말 등을 포함하는 포유동물 중에서 선택될 수 있다.
상기 액상 제형 또는 여기에 포함된 항-IL-17 항체(예: 익세키주맙)의 약학적 유효량은 소망하는 약리적 효과, 예컨대, 증상의 제거, 감경, 완화, 또는 개선에 효과를 나타낼 수 있는 함량 또는 투여량을 의미할 수 있다. 상기 약학적 유효량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태(상태의 중증도), 음식, 투여 시간, 투여 간격, 투여 경로, 배설 속도, 반응 감응성, 이전 요법, 임상 이력 등과 같은 요인들에 의해 다양하게 정해질 수 있다. 용량은 담당 의사의 판단에 따라 조절될 수 있다. 상기 약학적 유효량은 1회에 투여되거나, 분량하여 2 이상 다회에 걸쳐 투여될 수 있다.
예를 들어, 상기 액상 제형은, 항-IL-17 항체(예: 익세키주맙)의 농도가 약 300 mg 이하, 약 240 mg 이하, 약 200 mg 이하, 약 160 mg 이하, 약 100 mg 이하, 약 80 mg 이하, 약 50 mg 이하, 약 25 mg, 약 10 mg, 또는 약 5 mg이 되도록 하는 용량으로 4주 이상의 기간에 걸쳐 약 2주 내지 4주당 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
상기 액상 제형은 일반적인 벌크 제형으로 제조될 수 있고, 액상 제형의 성분은 투여에 요구되는 농도보다 고농도로 조절되고, 투여 전에 적합하게 희석되어 사용될 수 있다.
일 양상에 따른 항-IL-17 항체의 액상 제형은 기존의 상용화된 제형에 비해 개선된 용해도 및 안정성을 가질 수 있다. 따라서, 상기 액상 제형은 IL-17 관련 상태를 치료하기 위한 의약품으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 다양한 완충제의 종류와 pH가 조합된 16개 제형과 탈츠(Taltz) 제형에 대해 Tagg를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 다양한 안정화제 종류를 갖는 5개 제형, 안정화제를 미포함하는 1개 제형, 및 탈츠(Taltz) 제형에 대해 Tagg를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실험 방법]
1. 유백광(Opalescence) 측정 방법
항-IL-17 항체가 포함되고, 다양한 완충제 및 pH가 조합된 17개 제형, 항-IL-17 항체가 포함되고, 다양한 안정화제 종류를 갖는 7개 제형 또는 항-IL-17 항체가 포함되면서 안정화제를 미포함하는 1개 제형에 대해, 제형 제조 후 상온 또는 냉장 보관 1주 이내에 제형의 색깔이 육안으로 보았을 때 하얗게 변화하는 경우, 유백광이 발생하였다고 판단하였다.
2. 층분리 현상(phase separation) 측정 방법
항-IL-17 항체가 포함되고, 다양한 완충제 및 pH가 조합된 17개 제형, 항-IL-17 항체가 포함되고, 다양한 안정화제 종류를 갖는 7개 제형 또는 항-IL-17 항체가 포함되면서 안정화제를 미포함하는 1개 제형에 대해, 제형 제조 후 상온 또는 냉장 보관 1주 이내에 제형이 포함된 용기 내 바닥에 밀도 높은 단백질 층이 육안으로 발견된 경우, 층분리가 발생하였다고 판단하였다.
3. 응집 온도 (Tagg) 특정
항-IL-17 항체가 포함되고, 다양한 완충제 및 pH가 조합된 17개 제형, 항-IL-17 항체가 포함되고, 다양한 안정화제 종류를 갖는 7개 제형 또는 항-IL-17 항체가 포함되면서 안정화제를 미포함하는 1개 제형에 대해, HT-DLS(High-Throughput Dynamic Light Scattering) 기기를 이용하여 25 ℃에서 80 ℃까지 25 ℃/min의 속도로 온도를 증가시키면서 제형 내 단백질 입자의 반지름을 측정하였다. 이 때, HT-DLS는 입자 반지름이 급격히 증가하는 지점에서의 온도를 응집 온도로 판단하였다.
4. 점도 (Viscosity) 측정
항-IL-17 항체가 포함되고, 다양한 pH 및 안정화제 종류를 갖는 제형에 대해, RheoSense社 Initium (High-Throughput Viscometer) 기기를 이용하여 20 ℃에서 제형 점도를 측정하였다. 구체적으로, 동일 시료에 대하여 11개 분할(segment)로 측정 후 slope fit R2 값이 0.9995 이상인 값에 대하여 평균값을 구해 각 시료의 점도값을 계산하였다. 해당 제형이 피하 조직으로 주사되는 점을 고려할 때, 환자 편의성 측면에서 점도가 낮을수록 유리하다.
5. %HMW (%High Molecular Weight) 측정
항-IL-17 항체가 포함되고, 다양한 pH 및 안정화제 종류를 갖는 제형에 대해, 40℃, 또는 25 ℃ 보관 조건에서의 시료를 Waters社 SE-HPLC (Size-exclusion High Performance Liquid Chromatography)를 통해, 단백질 응집 현상에 의해 생성되는 %HMW를 측정하였다. 기기 내 샘플러 온도는 2-6 ℃로 유지하였다. %HMW의 값이 작을수록 단백질 안정성 측면에서 유리하다.
[실시예]
실시예 1: 항-IL-17 항체 액상 제형에 적합한 pH 및 완충제 스크리닝
1.1: 다양한 종류의 완충제 및 pH를 포함하는 제형의 제조
항-IL-17 항체로서 익세키주맙(ixekizumab)(CAS No. 1143503-69-8)을 사용하여, 하기 표 1의 조성을 갖는 수성 액상 제형을 제조하였다.
하기 표 1은 허가된 바이오의약품에 사용 중인 완충제의 종류와 pH를 조합하여 제조한 16개 제형의 조성이다.
항체의 농도는 2 내지 10 mg/mL의 농도 범위로 포함되었으며, 각 분석법의 필요 농도에 따라 다르게 설정하였다. 구체적으로, 각 제형의 항체 농도는 유백광 측정 시 8 mg/mL, 층분리 측정 시 10 mg/mL, 응집온도 측정 시 5 mg/ml이었다.
No. 항체 농도
(mg/ml) 		완충제 pH 안정화제
1-1 2 내지 10 20 mM 아세테이트 4.0 N/A**
1-2 20 mM 아세테이트 4.5
1-3 20 mM 아세테이트 5.0
1-4 20 mM 아세테이트 5.5
1-5 20 mM 아세테이트 6.0
1-6 20 mM 히스티딘 5.0
1-7 20 mM 히스티딘 5.5
1-8 20 mM 히스티딘 6.0
1-9 20 mM 시트레이트 4.5
1-10 20 mM 시트레이트 5.0
1-11 20 mM 시트레이트 5.5
1-12 20 mM 시트레이트 6.0
1-13 20 mM 숙시네이트 4.5
1-14 20 mM 숙시네이트 5.0
1-15 20 mM 숙시네이트 5.5
1-16 20 mM 숙시네이트 6.0
1-17* Buffer-free 5.7 8% sucrose
* 1-17은 Taltz® w/o citrate 제형임.
** N/A: Not applicable
1.2: 항-IL-17 항체 액상 제형의 용해도 개선을 위한 pH 및 완충제 스크리닝
항-IL-17 항체를 포함하는 액상 제형의 용해도 개선을 위한 pH 조건 및 완충제를 선별하기 위해, 상기 실시예 1.1에서 제조한 제형을 토대로 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 항-IL-17 항체의 일 예로서 익세키주맙(ixekizumab)을 사용하였다. 또한, 용해도 개선 여부를 확인하기 위해, 유백광(Opalescence) 및 층분리 현상(phase separation) 발생 여부를 확인하였다. 상기 유백광 발생은 액상 제형을 제조한 후 뿌옇게 흐려지는 현상을 육안으로 확인하였다. 층분리 현상은 제조된 액상 제형을 5 ℃ 조건에서 1주일동안 보관한 후, 용액 내 단백질 밀도 차가 발생하여 층 분리가 생성되는지 여부를 육안으로 확인하였다.
다양한 완충제(아세테이트, 히스티딘, 시트레이트 및 숙시네이트) 및 pH 조건의 조합을 통해 제조된 액상 제형의 용해도를 분석한 결과를 하기 표 2에 기재하였다.
No. 완충제, pH 용해도
유백광
(Opalescence) 		층분리 현상
(phase separation)
1-1 아세테이트, 4.0 N N
1-2 아세테이트, 4.5 N N
1-3 아세테이트, 5.0 N N
1-4 아세테이트, 5.5 N N
1-5 아세테이트, 6.0 N N
1-6 히스티딘, 5.0 N N
1-7 히스티딘, 5.5 N N
1-8 히스티딘, 6.0 N N
1-9 시트레이트, 4.5 N N
1-10 시트레이트, 5.0 N N
1-11 시트레이트, 5.5 N N
1-12 시트레이트, 6.0 N N
1-13 숙시네이트, 4.5 N N
1-14 숙시네이트, 5.0 N N
1-15 숙시네이트, 5.5 N N
1-16 숙시네이트, 6.0 N N
상기 표 2에 기재한 바와 같이, 총 16개의 제형 조건에서는 항-IL-17 항체 간 상호작용(interaction)에 의한 층 분리 혹은 뿌옇게 흐려지는 유백광 현상은 나타나지 않았는 바, 용해도 측면에서 안정한 제형임을 확인할 수 있었다.
1.3: 항-IL-17 항체 액상 제형의 안정성 개선을 위한 pH 및 완충제 스크리닝
항-IL-17 항체를 포함하는 액상 제형의 안정성 개선을 위한 pH 조건 및 완충제를 선별하기 위해, 상기 실시예 1.1에서 제조한 제형을 토대로 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 항-IL-17 항체의 일 예로서 익세키주맙(ixekizumab)을 사용하였으며, 안정성 개선 여부를 확인하기 위해, 응집(aggregation)이 생성되는 온도인 Tagg를 측정하여, 액상 제형의 열 안정성을 확인하였다.
다양한 완충제(아세테이트, 히스티딘, 시트레이트 및 숙시네이트) 및 pH 조건의 조합을 통해 제조된 액상 제형의 열 안정성을 분석한 결과를 하기 표 3 및 도 1에 기재하였다. 또한, 대조군으로서 익세키주맙를 포함하는 것으로 알려진 탈츠(Taltz) 제형 (w/o 시트레이트)을 사용하였다.
No. 완충제, pH Tagg (℃)
1-1 아세테이트, 4.0 66.22 [N=3, SD: 0.07]
1-2 아세테이트, 4.5 64.38 [N=3, SD: 0.14]
1-3 아세테이트, 5.0 63.98 [N=3, SD: 0.72]
1-4 아세테이트, 5.5 66.64 [N=3, SD: 0.22]
1-5 아세테이트, 6.0 69.12 [N=3, SD: 0.09]
1-6 히스티딘, 5.0 60.92 [N=3, SD: 0.53]
1-7 히스티딘, 5.5 64.91 [N=3, SD: 0.05]
1-8 히스티딘, 6.0 66.85 [N=3, SD: 0.14]
1-9 시트레이트, 4.5 54.98 [N=3, SD: 0.10]
1-10 시트레이트, 5.0 59.11 [N=3, SD: 0.37]
1-11 시트레이트, 5.5 64.88 [N=3, SD: 0.08]
1-12 시트레이트, 6.0 68.45 [N=3, SD: 0.19]
1-13 숙시네이트, 4.5 57.35 [N=3, SD: 0.34]
1-14 숙시네이트, 5.0 61.06 [N=3, SD: 0.42]
1-15 숙시네이트, 5.5 65.82 [N=3, SD: 0.33]
1-16 숙시네이트, 6.0 69.44 [N=3, SD: 0.25]
1-17 Bufferless, 5.7(Taltz w/o Citrate - Originator 2) 65.86 [N=3, SD: 0.64]
상기 표 3 및 도 1에 기재한 바와 같이, 총 16개의 제형 조건 중 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 Tagg (65.86 ℃) 대비 Tagg가 동등하거나 증가된 제형 조건은 7종인 것을 확인하였으며, 구체적으로 아세테이트 또는 숙시네이트를 완충제로 사용하면서, pH 조건이 5.5 및 6.0인 경우 Tagg가 증가된 것을 확인하였다.
따라서, 상기 Tagg가 증가된 제형 조건으로서, 특히 pH 5.5 내지 6.0 조건에서 아세테이트 또는 숙시네이트를 완충제로 사용하는 제형은 기존의 항-IL-17 항체 제형인 탈츠보다 열 안정성이 개선된 제형임을 알 수 있다.
실시예 2: 항-IL-17 항체 액상 제형에 적합한 안정화제 스크리닝
2.1: 다양한 종류의 안정화제를 포함하는 제형의 제조
항-IL-17 항체로서 익세키주맙(ixekizumab)(CAS No. 1143503-69-8)을 사용하여, 하기 표 4의 조성을 갖는 수성 액상 제형을 제조하였다.
하기 표 4는 허가된 바이오의약품에 사용 중인 안정화제의 종류를 적용하여 제조한 5개 제형 및 안정화제를 미포함하는 1개 제형의 조성이다.
항체의 농도는 2 내지 10 mg/mL의 농도 범위로 포함되었으며, 각 분석법의 필요 농도에 따라 다르게 설정하였다. 구체적으로, 각 제형의 항체 농도는 유백광 측정 시 8 mg/mL, 층분리 측정 시 10 mg/mL, 응집온도 측정 시 5 mg/ml이었다.
No. 항체 농도
(mg/ml) 		완충제 pH 안정화제
2-1 2 내지 10 아세테이트 6.0 140 mM 아르기닌
2-2 135 mM 라이신
2-3 70 mM 히스티딘
2-4 90 mM 메티오닌
2-5 250 mM 글리신
2-6 N/A**
2-7* 2 내지 10 Buffer-free 5.7 8% sucrose
* 2-7은 Taltz® w/o citrate 제형임.
** N/A: Not applicable
2.2: 항-IL-17 항체 액상 제형의 용해도 개선을 위한 안정화제 스크리닝
항-IL-17 항체를 포함하는 액상 제형의 용해도 개선을 위한 최적의 안정화제를 선별하기 위해, 상기 실시예 2.1에서 제조한 제형을 토대로 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 항-IL-17 항체의 일 예로서 익세키주맙(ixekizumab)을 사용하였다. 또한, 용해도 개선 여부를 확인하기 위해, 유백광(Opalescence) 및 층분리 현상(phase separation) 발생 여부를 확인하였다. 상기 유백광 발생은 액상 세형을 제조한 후 뿌옇게 흐려지는 현상을 육안으로 확인하였다. 층분리 현상은 제조된 액상 제형을 5 ℃ 조건에서 1주일동안 보관한 후, 용액 내 단백질 밀도 차가 발생하여 층 분리가 생성되는지 여부를 육안으로 확인하였다.
다양한 안정화제(아르기닌, 라이신, 히스트딘, 메티오닌, 글리신 또는 미포함)를 통해 제조된 액상 제형의 용해도를 분석한 결과를 하기 표 5에 기재하였다.
한편, 하기 표 5의 액상 제형의 경우, pH 및 완충제 조건은 아세테이트(pH 6.0) 조건으로 모두 동일하게 제조되었다.
No. 안정화제 용해도
유백광
(Opalescence) 		층분리 현상
(phase separation)
2-1 140 mM 아르기닌 N N
2-2 135 mM 라이신 N N
2-3 70 mM 히스티딘 N N
2-4 90 mM 메티오닌 N N
2-5 250 mM 글리신 N N
2-6 Stabilizer free N N
상기 표 5에 기재한 바와 같이, 총 6개의 제형 조건 모두에서 항-IL-17 항체 간 상호작용(interaction)에 의한 층 분리 혹은 뿌옇게 흐려지는 유백광 현상은 나타나지 않았는 바, 용해도 측면에서 안정한 제형임을 확인할 수 있었다.
2.3: 항-IL-17 항체 액상 제형의 안정성 개선을 위한 안정화제 스크리닝
항-IL-17 항체를 포함하는 액상 제형의 안정성 개선을 위한 안정화제를 선별하기 위해, 상기 실시예 2.1에서 제조한 제형을 토대로 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 항-IL-17 항체의 일 예로서 익세키주맙(ixekizumab)을 사용하였으며, 안정성 개선 여부를 확인하기 위해, 응집(aggregation)이 생성되는 온도인 Tagg를 측정하여, 액상 제형의 열 안정성을 확인하였다.
다양한 안정화제(아르기닌, 라이신, 히스트딘, 메티오닌, 글리신, 또는 안정화제 미포함)를 통해 제조된 액상 제형의 열 안정성을 분석한 결과를 하기 표 6 및 도 2에 기재하였다. 또한, 대조군으로서 익세키주맙를 포함하는 것으로 알려진 탈츠(Taltz) 제형(w/o 시트레이트)을 사용하였다.
한편, 하기 표 6의 탈츠 제형을 제외한 액상 제형의 경우, pH 및 완충제 조건은 아세테이트(pH 6.0) 조건으로 모두 동일하게 제조되었다.
No. 안정화제 Tagg (℃)
2-1 140 mM 아르기닌 68.87 [N=3, SD: 0.19]
2-2 135 mM 라이신 69.40 [N=3, SD: 0.37]
2-3 70 mM 히스티딘 67.41 [N=3, SD: 0.35]
2-4 90 mM 메티오닌 68.99 [N=3, SD: 0.39]
2-5 250 mM 글리신 69.36 [N=3, SD: 0.50]
2-6 Stabilizer free 68.81 [N=3, SD: 1.47]
2-7 8% sucrose(Taltz w/o Citrate - Originator 2) 65.86 [N=3, SD: 0.64]
상기 표 6 및 도 2에 기재한 바와 같이, 총 6개의 제형 조건 중 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 Tagg (65.86℃) 대비 Tagg가 증가된 제형 조건은 6종의 모든 제형인 것을 확인하였으며, 특히 안정화제로서 라이신을 사용하는 경우 Tagg가 우수한 것을 확인하였다.
따라서, 상기 Tagg가 증가된 제형 조건은 기존의 항-IL-17 항체 제형인 탈츠보다 열 안정성이 개선된 제형임을 알 수 있다.
실시예 3: 안정성이 개선된 항-IL-17 항체 액상 제형의 스크리닝 (1)
3.1: 다양한 pH, 완충제 및 안정화제의 조합을 포함하는 후보 제형의 점도 평가
상기 실시예 1 및 2의 결과를 토대로, 항-IL-17 항체 액상 제형의 안정성을 향상시키기 위한 완충제 및 안정화제의 조합을 도출하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 항-IL-17 항체로서 익세키주맙(ixekizumab)(CAS No. 1143503-69-8)을 사용하여, 하기 표 7의 조성을 갖는 수성 액상 제형을 제조하였으며, 상기 제형을 점도를 측정하였다.
한편, 항체는 80 mg/mL의 농도로 포함되었으며, 계면활성제는 일 예로서 0.03%의 폴리솔베이트80 (PS 80)을 사용하였다. 또한, 라이신은 라이신 염산염(Lys-HCl)을 사용하였다.
No. pH 완충제 안정화제 1 안정화제 2 점도
(cP)
3-1 6.0 20 mM 소듐 아세테이트 49 mM 라이신 3% 만니톨 4
3-2 49 mM 라이신 6% 트레할로스 5
3-3 4.70% 만니톨 - 5
3-4 20 mM 소듐 숙시네이트 49 mM 라이신 3% 만니톨 4
3-5 49 mM 라이신 6% 트레할로스 4
3-6 4.70% 만니톨 - 5
3-7* 5.7 Buffer-free 8% 수크로스 - 6
* 3-7은 Taltz® w/o citrate 제형임.
그 결과, 상기 표 7에 기재한 바와 같이, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 점도가 감소된 제형 조건은 6종 모두인 것을 확인하였다. 특히 안정화제로서 라이신을 사용하는 경우 점도가 개선되어 감소하는 것을 확인하였다.
3.2: 다양한 pH, 완충제 및 안정화제의 조합을 포함하는 후보 제형의 안정성 평가
항-IL-17 항체로서 익세키주맙(ixekizumab)(CAS No. 1143503-69-8)을 사용하여, 하기 표 8의 조성을 갖는 수성 액상 제형을 제조하였으며, 상기 제형을 토대로 40℃ 또는 25℃ 조건에서 보관 시간 경과에 따른 %HMW (High-molecular weight %)를 확인하였다.
한편, 항체는 80 mg/mL의 농도로 포함되었으며, 계면활성제는 일 예로서 0.03%의 폴리솔베이트80 (PS 80)을 사용하였다. 또한, 라이신은 라이신 염산염(Lys-HCl)을 사용하였다.
No. pH 완충제 안정화제 1 안정화제 2 %HMW
(40 ℃, 4wk) 		%HMW
(25℃, 4wk)
4-1 6.0 20 mM 소듐 아세테이트 49 mM 라이신 3% 만니톨 3.4 2.1
4-2 49 mM 라이신 6% 트레할로스 3.3 2.1
4-3 137 mM 염화나트륨 - 4.1 2.6
4-4 4.70% 만니톨 - 4.2 2.5
4-5 20 mM 소듐 숙시네이트 49 mM 라이신 3% 만니톨 3.3 2.1
4-6 137 mM 염화나트륨 - 4.1 2.4
4-7 4.70% 만니톨 - 4.1 2.5
4-8* 5.7 Buffer-free 8% 수크로스 - 4.3 2.3
* 4-8은 Taltz® w/o citrate 제형임.
그 결과, 상기 표 8에 기재한 바와 같이, 40℃ 조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 %HMW가 동등하거나 감소된 제형 조건은 7종 모두인 것을 확인하였다. 또한, 25℃ 조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 %HMW가 동등하거나 감소된 제형 조건은 3종인 것을 확인하였다.
특히, 안정화제로서 라이신을 사용하는 제형의 경우 40℃ 조건 및 25℃ 조건에서 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 4주 후 %HMW가 낮은 것을 확인하였다.
실시예 4: 안정성이 개선된 항-IL-17 항체 액상 제형의 스크리닝 (2)
항-IL-17 항체로서 익세키주맙(ixekizumab)(CAS No. 1143503-69-8)을 사용하여, 하기 표 9의 조성을 갖는 수성 액상 제형을 제조하였다.
하기 표 9는 완충제로서 아세테이트의 일 예인 소듐 아세테이트를 사용하고, 안정화제로서, 라이신, 트레할로스, 만니톨 및 아르기닌으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 사용한 경우의 조합으로서, 다양한 pH 및 농도 조건의 조합을 적용하여 제조한 27종의 제형의 조성이다.
한편, 항체는 80 mg/mL의 농도로 포함되었으며, 계면활성제는 일 예로서 0.03%의 폴리솔베이트80 (PS 80)을 사용하였다. 또한, 라이신은 라이신 염산염(Lys-HCl)을 사용하였고, 아르기닌은 아르기닌 염산염(Arg-HCl)을 사용하였다.
No. pH 완충제 안정화제 1 안정화제 2
5-1 5.4 20 mM 소듐 아세테이트 10 mM 라이신 6% 트레할로스
5-2 6.0 20 mM 소듐 아세테이트 10 mM 라이신 6% 트레할로스
5-3 5.4 40 mM 소듐 아세테이트 10 mM 라이신 6% 트레할로스
5-4 6.0 40 mM 소듐 아세테이트 10 mM 라이신 6% 트레할로스
5-5 5.4 20 mM 소듐 아세테이트 15 mM 라이신 6% 트레할로스
5-6 6.0 20 mM 소듐 아세테이트 15 mM 라이신 6% 트레할로스
5-7 5.4 40 mM 소듐 아세테이트 15 mM 라이신 6% 트레할로스
5-8 6.0 40 mM 소듐 아세테이트 15 mM 라이신 6% 트레할로스
5-9 5.4 20 mM 소듐 아세테이트 10 mM 라이신 9% 트레할로스
5-10 6.0 20 mM 소듐 아세테이트 10 mM 라이신 9% 트레할로스
5-11 5.4 40 mM 소듐 아세테이트 10 mM 라이신 9% 트레할로스
5-12 6.0 40 mM 소듐 아세테이트 10 mM 라이신 9% 트레할로스
5-13 5.4 20 mM 소듐 아세테이트 15 mM 라이신 9% 트레할로스
5-14 6.0 20 mM 소듐 아세테이트 15 mM 라이신 9% 트레할로스
5-15 5.4 40 mM 소듐 아세테이트 15 mM 라이신 9% 트레할로스
5-16 6.0 40 mM 소듐 아세테이트 15 mM 라이신 9% 트레할로스
5-17 5.7 30 mM 소듐 아세테이트 12.5 mM 라이신 7.5% 트레할로스
5-18 5.1 30 mM 소듐 아세테이트 12.5 mM 라이신 7.5% 트레할로스
5-19 6.3 30 mM 소듐 아세테이트 12.5 mM 라이신 7.5% 트레할로스
5-20 5.7 10 mM 소듐 아세테이트 12.5 mM 라이신 7.5% 트레할로스
5-21 5.7 50 mM 소듐 아세테이트 12.5 mM 라이신 7.5% 트레할로스
5-22 5.7 30 mM 소듐 아세테이트 7.50 mM 라이신 7.5% 트레할로스
5-23 5.7 30 mM 소듐 아세테이트 17.5 mM 라이신 7.5% 트레할로스
5-24 5.7 30 mM 소듐 아세테이트 12.5 mM 라이신 4.5% 트레할로스
5-25 5.7 30 mM 소듐 아세테이트 12.5 mM 라이신 10.5% 트레할로스
5-26 5.7 30 mM 소듐 아세테이트 12.5 mM 라이신 4.0% 만니톨
5-27 5.7 30 mM 소듐 아세테이트 12.5 mM 라이신 125 mM 아르기닌
5-28* 5.7 Buffer-free 8% 수크로스 -
* 5-28은 Taltz® w/o citrate 제형임.
4.2: 항-IL-17 항체 액상 제형의 점도 평가
항-IL-17 항체를 포함하는 액상 제형의 안정성 개선과 관련하여, 상기 실시예 4.1에서 제조한 제형의 점도를 측정하였다.
No. Viscosity
(cP)
5-1 5.0
5-2 5.3
5-3 4.7
5-4 4.8
5-5 5.2
5-6 5.3
5-7 4.9
5-8 4.5
5-9 5.3
5-10 5.4
5-11 5.0
5-12 4.9
5-13 5.7
5-14 5.6
5-15 4.9
5-16 4.9
5-17 5.1
5-18 4.9
5-19 6.4
5-20 5.5
5-21 4.6
5-22 5.0
5-23 5.1
5-24 5.2
5-25 5.6
5-26 4.7
5-27 3.0
5-28 6.0
그 결과, 상기 표 10에 기재한 바와 같이, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 점도가 감소된 제형 조건은 27종 모두인 것을 확인하였는 바, 상기 제형은 모두 탈츠 제형 대비 점도가 개선되었음을 알 수 있다.
4.3: 항-IL-17 항체 액상 제형의 안정성 평가
항-IL-17 항체를 포함하는 액상 제형의 안정성 개선을 위한 완충제 및 안정화제의 조합을 선별하기 위해, 상기 실시예 4.1에서 제조한 제형을 토대로 40℃ 또는 25℃ 조건에서 보관 시간 경과(4주 후)에 따른 %HMW (High-molecular weight %)의 변화율 (△%HMW)을 확인하였다.
No. pH 완충제 농도 안정화제 1 안정화제 2 Δ%HMW
(40℃, 0-4wk) 		Δ%HMW
(25℃, 0-4wk)
5-1 5.4 20mM 10 mM 라이신 6% 트레할로스 3.0 0.8
5-2 6.0 20mM 10 mM 라이신 6% 트레할로스 2.9 1.0
5-3 5.4 40mM 10 mM 라이신 6% 트레할로스 3.0 0.9
5-4 6.0 40mM 10 mM 라이신 6% 트레할로스 2.8 1.0
5-5 5.4 20mM 15 mM 라이신 6% 트레할로스 3.0 0.8
5-6 6.0 20mM 15 mM 라이신 6% 트레할로스 2.8 1.0
5-7 5.4 40mM 15 mM 라이신 6% 트레할로스 3.0 0.8
5-8 6.0 40mM 15 mM 라이신 6% 트레할로스 2.7 0.9
5-9 5.4 20mM 10 mM 라이신 9% 트레할로스 2.8 0.8
5-10 6.0 20mM 10 mM 라이신 9% 트레할로스 2.8 0.9
5-11 5.4 40mM 10 mM 라이신 9% 트레할로스 2.9 0.8
5-12 6.0 40mM 10 mM 라이신 9% 트레할로스 2.7 0.9
5-13 5.4 20mM 15 mM 라이신 9% 트레할로스 2.8 0.8
5-14 6.0 20mM 15 mM 라이신 9% 트레할로스 2.7 0.9
5-15 5.4 40mM 15 mM 라이신 9% 트레할로스 2.8 0.8
5-16 6.0 40mM 15 mM 라이신 9% 트레할로스 2.5 0.9
5-17 5.7 30mM 12.5 mM 라이신 7.5% 트레할로스 2.8 0.9
5-18 5.1 30mM 12.5 mM 라이신 7.5% 트레할로스 3.1 0.7
5-19 6.3 30mM 12.5 mM 라이신 7.5% 트레할로스 2.8 1.0
5-20 5.7 10mM 12.5 mM 라이신 7.5% 트레할로스 2.8 0.9
5-21 5.7 50mM 12.5 mM 라이신 7.5% 트레할로스 2.7 0.9
5-22 5.7 30mM 7.50 mM 라이신 7.5% 트레할로스 2.9 0.9
5-23 5.7 30mM 17.5 mM 라이신 7.5% 트레할로스 2.7 0.9
5-24 5.7 30mM 12.5 mM 라이신 4.5% 트레할로스 3.1 1.0
5-25 5.7 30mM 12.5 mM 라이신 10.5% 트레할로스 2.6 0.6
5-26 5.7 30mM 12.5 mM 라이신 4.0% 만니톨 2.9 0.9
5-27 5.7 30mM 12.5 mM 라이신 125 mM 아르기닌 2.0 0.5
5-28 Taltz® w/o citrate 제형 3.2 1.2
먼저, pH (5.4 또는 6.0), 완충제인 소듐 아세테이트의 농도 (20mM 또는 40mM), 안정화제인 Lys-HCl의 농도 (10mM 또는 15mM) 및 안정화제인 트레할로스의 농도(6.0% 또는 9.0%)의 각각의 조합이 적용된 16종의 제형에 대해 Δ%HMW 수준을 분석하였다.
그 결과, 하기 표 12에 기재한 바와 같이, 40℃조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 Δ%HMW가 감소된 제형 조건은 16종 모두였으며, 25℃조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 Δ%HMW가 감소된 제형 조건은 16종 모두인 것을 확인하였다.
따라서, 완충제로서 아세테이트를 사용하면서 라이신 및 트레할로스를 안정화제로 사용할 경우, 기존의 탈츠 제형보다 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
No. pH 완충제
농도 		라이신
농도 		트레할로스
농도 		Δ%HMW
(40℃, 0-4wk) 		Δ%HMW
(25℃, 0-4wk)
5-1 5.4 20mM 10mM 6.0% 3.0 0.8
5-2 6.0 20Mm 10mM 6.0% 2.9 1.0
5-3 5.4 40mM 10mM 6.0% 3.0 0.9
5-4 6.0 40mM 10mM 6.0% 2.8 1.0
5-5 5.4 20mM 15mM 6.0% 3.0 0.8
5-6 6.0 20mM 15mM 6.0% 2.8 1.0
5-7 5.4 40mM 15mM 6.0% 3.0 0.8
5-8 6.0 40mM 15mM 6.0% 2.7 0.9
5-9 5.4 20mM 10mM 9.0% 2.8 0.8
5-10 6.0 20mM 10mM 9.0% 2.8 0.9
5-11 5.4 40mM 10mM 9.0% 2.9 0.8
5-12 6.0 40mM 10mM 9.0% 2.7 0.9
5-13 5.4 20mM 15mM 9.0% 2.8 0.8
5-14 6.0 20mM 15mM 9.0% 2.7 0.9
5-15 5.4 40mM 15mM 9.0% 2.8 0.8
5-16 6.0 40mM 15mM 9.0% 2.5 0.9
5-28 Taltz® w/o citrate 제형 3.2 1.2
다음으로, 소듐 아세테이트의 농도(30 mM), 안정화제로서 Lys-HCl (12.5 mM) 및 트레할로스(7.5 %)의 종류 및 농도는 고정하고, pH만을 변화시킨(5.1, 5.7 또는 6.3) 3종의 제형에 대해 Δ%HMW 수준을 분석하였다.
그 결과, 하기 표 13에 기재한 바와 같이, 40℃ 조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 Δ%HMW가 감소된 제형 조건은 3종 모두였으며, 25℃ 조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 Δ%HMW가 감소된 제형 조건은 3종 모두인 것을 확인하였다.
또한, pH 조건이 약 5.7인 제형의 경우, 다른 pH 조건의 제형보다 안정성이 우수한 것을 확인하였다.
상기 결과를 토대로, pH가 약 5.0 내지 6.5 범위인 경우, 기존의 탈츠 제형보다 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있으며, 특히 약 5.5 내지 6.0 범위에서 보다 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
No. pH 완충제
농도 		라이신
농도 		트레할로스
농도 		Δ%HMW
(40℃, 0-4wk) 		Δ%HMW
(25℃, 0-4wk)
5-17 5.7 30 mM 12.5 mM 7.5 % 2.8 0.9
5-18 5.1 30 mM 12.5 mM 7.5 % 3.1 0.7
5-19 6.3 30 mM 12.5 mM 7.5 % 2.8 1.0
5-28 Taltz® w/o citrate 제형 3.2 1.2
다음으로, pH (5.7), 안정화제로서 Lys-HCl (12.5 mM) 및 트레할로스 (7.5 %)의 종류 및 농도는 고정하고, 소듐 아세테이트의 농도만을 변화시킨(30 mM, 10mM 또는 50mM) 3종의 제형에 대해 Δ%HMW 수준을 분석하였다.
그 결과, 하기 표 14에 기재한 바와 같이, 40℃ 조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 Δ%HMW가 감소된 제형 조건은 3종 모두였으며, 25℃ 조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 Δ%HMW가 감소된 제형 조건은 3종 모두인 것을 확인하였다.
상기 결과를 토대로, 완충제의 농도가 약 10 mM 내지 50 mM의 범위인 제형의 경우, 기존의 탈츠 제형보다 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
No. pH 완충제
농도 		라이신
농도 		트레할로스
농도 		Δ%HMW
(40℃, 0-4wk) 		Δ%HMW
(25℃, 0-4wk)
5-17 5.7 30 mM 12.5 mM 7.5 % 2.8 0.9
5-20 5.7 10 mM 12.5 mM 7.5 % 2.8 0.9
5-21 5.7 50 mM 12.5 mM 7.5 % 2.7 0.9
5-28 Taltz® w/o citrate 제형 3.2 1.2
다음으로, pH (5.7), 소듐 아세테이트의 농도(30 mM), 안정화제로서 트레할로스(7.5 %)의 농도는 고정하고, Lys-HCl의 농도만을 변화시킨 (12.5 mM, 7.5 mM, 17.5 mM) 3종의 제형에 대해 Δ%HMW 수준을 분석하였다.
그 결과, 하기 표 15에 기재한 바와 같이, 40℃ 조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 Δ%HMW가 동등하거나 감소된 제형 조건은 3종 모두였으며, 25℃ 조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 Δ%HMW가 동등하거나 감소된 제형 조건은 3종 모두인 것을 확인하였다.
상기 결과를 토대로, 안정화제로서 Lys-HCl의 농도가 약 7.5 mM 내지 17.5 mM인 제형의 경우, 기존의 탈츠 제형보다 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
No. pH 완충제
농도 		라이신
농도 		트레할로스
농도 		Δ%HMW
(40℃, 0-4wk) 		Δ%HMW
(25℃, 0-4wk)
5-17 5.7 30 mM 12.5 mM 7.5 % 2.8 0.9
5-22 5.7 30 mM 7.5 mM 7.5 % 2.9 0.9
5-23 5.7 30 mM 17.5 mM 7.5 % 2.7 0.9
5-28 Taltz® w/o citrate 제형 3.2 1.2
다음으로, pH (5.7), 소듐 아세테이트의 농도(30 mM), 안정화제로서 Lys-HCl의 농도 (12.5 mM)는 고정하고, 트레할로스의 농도만을 변화시킨 (7.5%, 4.5% 10.5%) 3종의 제형에 대해 Δ%HMW 수준을 분석하였다.
그 결과, 하기 표 16에 기재한 바와 같이, 40℃ 조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 Δ%HMW가 감소된 제형 조건은 3종 모두였으며, 25 ℃ 조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 Δ%HMW가 동등하거나 감소된 제형 조건은 3종 모두인 것을 확인하였다.
또한, 트레할로스 농도가 7.5% 또는 10.5%인 제형의 경우, 트레할로스 농도가 4.5%인 제형보다 안정성이 우수한 것을 확인하였다.
상기 결과를 토대로, 안정화제로서 트레할로스의 농도가 약 4.5% 내지 10.5%인 제형의 경우 기존의 탈츠 제형보다 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있으며, 특히 트레할로스의 농도가 약 7.5% 내지 10.5%인 범위에서 보다 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
No. pH 완충제
농도 		라이신
농도 		트레할로스
농도 		Δ%HMW
(40℃, 0-4wk) 		Δ%HMW
(25℃, 0-4wk)
5-17 5.7 30 mM 12.5 mM 7.5% 2.8 0.9
5-24 5.7 30 mM 12.5 mM 4.5% 3.1 1.0
5-25 5.7 30 mM 12.5 mM 10.5% 2.6 0.6
5-28 Taltz® w/o citrate 제형 3.2 1.2
다음으로, pH (5.7), 소듐 아세테이트의 농도(30 mM), 안정화제로서 Lys-HCl의 농도 (12.5 mM)는 고정하고, 추가로 포함되는 안정화제의 종류를 변화시킨(7.5% 트레할로스, 4.0% 만니톨, 125mM Arg-HCl) 3종의 제형에 대해 Δ%HMW 수준을 분석하였다.
그 결과, 하기 표 17에 기재한 바와 같이, 40℃ 조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 Δ%HMW가 동등하거나 감소된 제형 조건은 3종 모두였으며, 25℃ 조건에서 4주 경과 후, 탈츠 (pH 5.7, 완충제 없음) 조건의 제형 대비 Δ%HMW가 동등하거나 감소된 제형 조건은 3종 모두인 것을 확인하였다.
또한, 추가로 포함되는 안정화제가 아르기닌인 제형의 경우, 트레할로스 또는 만니톨을 포함하는 제형보다 안정성이 우수한 것을 확인하였다.
상기 결과를 토대로, 안정화제로서 라이신을 사용하고, 추가로 포함되는 안정화제로서 트레할로스, 만니톨 또는 라이신이 포함된 제형의 경우, 기존의 탈츠 제형보다 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있으며, 특히 추가로 포함되는 안정화제가 라이신인 경우 보다 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
No. pH 완충제
농도 		안정화제 1 안정화제 2 Δ%HMW
(40℃, 0-4wk) 		Δ%HMW
(25℃, 0-4wk)
5-17 5.7 30 mM 12.5 mM 라이신 7.5% 트레할로스 2.8 0.9
5-26 5.7 30 mM 12.5 mM 라이신 4.0% 만니톨 2.9 0.9
5-27 5.7 30 mM 12.5 mM 라이신 125mM 아르기닌 2.0 0.5
5-28 Taltz® w/o citrate 제형 3.2 1.2
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (69)

  1. 항-IL-17 항체; 및
    완충제를 포함하고,
    pH는 약 4.0 내지 약 7.0인, 액상 제형.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 항-IL-17 항체는 익세키주맙(ixekizumab)인 것인, 액상 제형.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 항-IL-17 항체의 농도는 약 5 내지 약 300 mg/ml인 것인, 액상 제형.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 항-IL-17 항체의 농도는 약 25 내지 약 200 mg/ml인 것인, 액상 제형.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 항-IL-17 항체의 농도는 약 50 내지 약 150 mg/ml인 것인, 액상 제형.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 pH는 약 5.0 내지 약 6.5인 것인, 액상 제형.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 pH는 약 5.5 내지 약 6.0인 것인, 액상 제형.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 완충제는 히스티딘, 포스페이트, 말레이트, 타르타르레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 카보네이트, 이들의 염, 및 이들의 수화물 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 액상 제형.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 완충제의 농도는 약 1 mM 내지 약 60 mM인 것인, 액상 제형.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 완충제의 농도는 약 10 mM 내지 약 50 mM인 것인, 액상 제형.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 완충제의 농도는 약 30 mM인 것인, 액상 제형.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 완충제는 아세테이트, 히스티딘, 시트레이트, 숙시네이트, 이들의 염 및 이들의 수화물 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 액상 제형.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 완충제는 아세테이트, 히스티딘, 숙시네이트, 이들의 염 및 이들의 수화물 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 액상 제형.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 완충제는 시트레이트, 이의 염 및 이의 수화물 중 선택된 하나 이상을 포함하지 않는 것인, 액상 제형.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 완충제는
    1) 시트레이트, 이의 염 및 이의 수화물 중 선택된 하나 이상을 포함하지 않고,
    2) 아세테이트, 히스티딘, 숙시네이트, 이들의 염 및 이들의 수화물 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인,
    액상 제형.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은 완충제로서 아세테이트, 이의 염 및 이의 수화물 중에서 선택된 하나를 포함하고, pH는 약 4.0 내지 약 6.0인 것인, 액상 제형.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은 완충제로서 히스티딘, 이의 염 및 이의 수화물 중에서 선택된 하나를 포함하고, pH는 약 5.0 내지 약 6.0인 것인, 액상 제형.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은 완충제로서 시트레이트, 이의 염 및 이의 수화물 중에서 선택된 하나를 포함하고, pH는 약 4.5 내지 약 6.0인 것인, 액상 제형.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은 완충제로서 숙시네이트, 이의 염 및 이의 수화물 중에서 선택된 하나를 포함하고, pH는 약 4.5 내지 약 6.0인 것인, 액상 제형.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액상 제형은 안정화제를 추가로 포함하는 것인, 액상 제형.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 안정화제는 당, 당알코올, 아미노산 및 금속염 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 액상 제형.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 당은 트레할로스, 수크로스, 갈락토스, 만노스, 말토스, 락토스, 프락토스 및 글루코스 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 액상 제형.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 당알코올은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 아라비톨, 에리트리톨, 락티톨, 말티톨 및 이노시톨 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 액상 제형.
  24. 청구항 21에 있어서, 상기 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라진, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산 및 글루탐산 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 액상 제형.
  25. 청구항 21에 있어서, 상기 금속염은 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, CaCl2, MgCl2, 및 K2SO4 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 액상 제형.
  26. 청구항 21에 있어서, 상기 당의 농도는 약 1.0 내지 약 20.0% (w/v)인 것인, 액상 제형.
  27. 청구항 21에 있어서, 상기 당의 농도는 약 4.0 내지 약 12.0% (w/v)인 것인, 액상 제형.
  28. 청구항 21에 있어서, 상기 당 알코올의 농도는 약 1.0 내지 약 20.0% (w/v)인 것인, 액상 제형.
  29. 청구항 21에 있어서, 상기 당 알코올의 농도는 약 2.0 내지 약 6.0% (w/v)인 것인, 액상 제형.
  30. 청구항 21에 있어서, 상기 아미노산의 농도는 약 1 내지 약 300 mM인 것인, 액상 제형.
  31. 청구항 21에 있어서, 상기 아미노산의 농도는 약 5 내지 약 200 mM인 것인, 액상 제형.
  32. 청구항 21에 있어서, 상기 금속염의 농도는 약 1 내지 약 300 mM인 것인, 액상 제형.
  33. 청구항 21에 있어서, 상기 금속염의 농도는 약 50 내지 약 200 mM인 것인, 액상 제형.
  34. 청구항 20에 있어서, 상기 안정화제는 트레할로스, 만니톨, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 메티오닌, 글리신 및 NaCl 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 액상 제형.
  35. 청구항 20에 있어서, 상기 액상 제형은 안정화제로서 약 3.0 내지 약 12.0% (w/v)의 트레할로스를 포함하는 것인, 액상 제형.
  36. 청구항 20에 있어서, 상기 액상 제형은 안정화제로서 약 1.0 내지 약 10.0% (w/v)의 만니톨을 포함하는 것인, 액상 제형.
  37. 청구항 20에 있어서, 상기 액상 제형은 안정화제로서 약 5 내지 약 20 mM의 라이신을 포함하는 것인, 액상 제형.
  38. 청구항 20에 있어서, 상기 액상 제형은 안정화제로서 약 50 내지 약 200 mM의 아르기닌을 포함하는 것인, 액상 제형.
  39. 청구항 20에 있어서, 상기 액상 제형은 안정화제로서 약 50 내지 약 90 mM의 히스티딘을 포함하는 것인, 액상 제형.
  40. 청구항 20에 있어서, 상기 액상 제형은 안정화제로서 약 70 내지 약 110 mM의 메티오닌을 포함하는 것인, 액상 제형.
  41. 청구항 20에 있어서, 상기 액상 제형은 안정화제로서 약 230 내지 약 270 mM의 글라이신을 포함하는 것인, 액상 제형.
  42. 청구항 20에 있어서, 상기 액상 제형은 안정화제로서 약 100 내지 약 200 mM의 염화나트륨을 포함하는 것인, 액상 제형.
  43. 청구항 1 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액상 제형은 계면활성제를 추가로 포함하는 것인, 액상 제형.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제를 포함하는 것인, 액상 제형.
  45. 청구항 43에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머 및 다른 지방산의 소르비탄 에스테르 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 액상 제형.
  46. 청구항 43에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 및 폴리소르베이트 85 중 선택된 하나 이상을 포함하는 것인, 액상 제형.
  47. 청구항 43에 있어서, 상기 계면활성제의 농도는 약 0.001 내지 약 0.2% (w/v)인 것인, 액상 제형.
  48. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은 LLPS (Liquid-liquid phase separation)가 나타나지 않는 것인, 액상 제형.
  49. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은 유백광(Opalescence) 및 층분리 현상(phase separation) 중 선택된 하나 이상이 나타나지 않는 것인, 액상 제형.
  50. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은 용해도가 향상된 것인, 액상 제형.
  51. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은 약 66℃ 이상의 응집 온도 (Tagg)를 갖는 것인, 액상 제형.
  52. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은 약 68℃ 이상의 응집 온도 (Tagg)를 갖는 것인, 액상 제형.
  53. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은 40℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 %HMW가 4.3 미만을 나타내거나 및/또는 25℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 %HMW가 2.3 미만을 나타태는 것이며, 하기 중에서 선택되는 것인, 액상 제형:
    A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 만니톨을 포함함;
    B) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 트레할로스를 포함함; 또는
    C) 완충제는 숙시네이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 만니톨을 포함함.
  54. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은 40℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 %HMW가 4.3 미만을 나타내거나 및/또는 25℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 %HMW가 2.3 미만을 나타태는 것이며, 하기 중에서 선택되는 것인, 액상 제형:
    A) 완충제는 10 내지 30 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 40 내지 60 mM의 라이신 및 2 내지 4%의 만니톨을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.5;
    B) 완충제는 10 내지 30 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 40 내지 60 mM의 라이신 및 4 내지 8%의 트레할로스를 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.5; 또는
    C) 완충제는 10 내지 30 mM의 숙시네이트를 포함하고, 안정화제는 40 내지 60 mM의 라이신 및 2 내지 4%의 만니톨을 포함하고, pH는 약 5.5 내지 6.5.
  55. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은 40℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 Δ%HMW가 3.2 미만을 나타내거나 및/또는 25℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 Δ%HMW가 1.2 미만을 나타내는 것이며, 하기 중에서 선택되는 것인, 액상 제형:
    A) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 트레할로스를 포함함;
    B) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 만니톨을 포함함; 또는
    C) 완충제는 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 라이신 및 아르기닌을 포함함.
  56. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은 40℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 Δ%HMW가 3.2 미만을 나타내거나 및/또는 25℃ 조건에서 4주 보관 후 측정된 항체의 Δ%HMW가 1.2 미만을 나타내는 것이며, 하기 중에서 선택되는 것인, 액상 제형:
    A) 완충제는 10 내지 50 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 5 내지 20 mM의 라이신 및 3 내지 12%(w/v)의 트레할로스를 포함하고, pH는 약 5.0 내지 6.5;
    B) 완충제는 10 내지 50 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 5 내지 20 mM의 라이신 및 3.0 내지 5.0%(w/v)의 만니톨을 포함하고, pH는 약 5.0 내지 6.5; 또는
    C) 완충제는 10 내지 50 mM의 아세테이트를 포함하고, 안정화제는 5 내지 20 mM의 라이신 및 100 내지 150 mM의 아르기닌을 포함하고, pH는 약 5.0 내지 6.5.
  57. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형의 점도는 2.0 cP 내지 6.0 cP 미만인 것인, 액상 제형.
  58. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은
    약 5 mg/mL 내지 약 300 mg/mL의 익세키주맙;
    약 10 mM 내지 약 50 mM의 아세테이트;
    약 7.5 mM 내지 약 12.5 mM의 라이신;
    약 100 mM 내지 약 150 mM의 아르기닌;
    약 0.01%(w/v) 내지 약 0.05%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하고,
    pH는 약 5.4 내지 약 6.0인,
    액상 제형.
  59. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은
    약 60 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 익세키주맙;
    약 20 mM 내지 약 40 mM의 아세테이트;
    약 10 mM 내지 약 15 mM의 라이신;
    약 110 mM 내지 약 140 mM의 아르기닌;
    약 0.02%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하고,
    pH는 약 5.6 내지 약 5.8인,
    액상 제형.
  60. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은
    약 5 mg/mL 내지 약 300 mg/mL의 익세키주맙;
    약 10 mM 내지 약 50 mM의 아세테이트;
    약 5 mM 내지 약 20 mM의 라이신;
    약 3.0%(w/v) 내지 약 15.0%(w/v)의 트레할로스;
    약 0.01%(w/v) 내지 약 0.05%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하고,
    pH는 약 5.4 내지 약 6.0인,
    액상 제형.
  61. 청구항 1에 있어서, 상기 액상 제형은
    약 60 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 익세키주맙;
    약 20 mM 내지 약 40 mM의 아세테이트;
    약 10 mM 내지 약 15 mM의 라이신;
    약 5.0%(w/v) 내지 약 10.0%(w/v)의 트레할로스
    약 0.02%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하고,
    pH는 약 5.6 내지 약 5.8인,
    액상 제형.
  62. 청구항 1 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, 피하 주사용인, 액상 제형.
  63. 청구항 1 내지 61 중 어느 한 항의 액상 제형을 포함하는 디바이스.
  64. 청구항 63에 있어서, 상기 액상 제형을 시린지(syringe), 프리필드시린지(pre-filled syringe), 오토인젝터, 보틀, 바이알, 및 튜브 중에서 선택된 용기에 포함하는, 디바이스.
  65. 청구항 63에 있어서, 상기 액상 제형을 프리필드시린지에 포함하는, 디바이스.
  66. 청구항 65에 있어서, 상기 프리필드시린지는 단회투여(single-dose) 프리필드시린지인 것인, 디바이스.
  67. 청구항 1 내지 61 중 어느 한 항의 액상 제형을 그를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, IL-17 관련 상태를 치료하는 방법.
  68. 청구항 67에 있어서, 상기 IL-17 관련 상태는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선(psoriasis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 다발성 골수종(multiple myeloma), 소양증(pruritus), 손발바닥 농포증(palmoplantar pustulosis), 및 비-방사선성 축방향 척추관절염(Non-Radiographic Axial Spondyloarthritis Medication, nr-axSpA) 중에서 선택된 하나인 것인, IL-17 관련 상태를 치료하는 방법.
  69. IL-17 관련 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에서, 청구항 1 내지 61 중 어느 한 항의 액상 제형의 용도.
PCT/KR2024/014737 2023-09-27 2024-09-27 항-il-17 항체의 안정한 액상 제형 Pending WO2025071335A1 (ko)

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