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WO2025058063A1 - ラマン分光信号増強ナノ粒子、ラマン分光信号増強ナノ粒子分散液及びラマン分光信号増強ナノ粒子の製造方法 - Google Patents

ラマン分光信号増強ナノ粒子、ラマン分光信号増強ナノ粒子分散液及びラマン分光信号増強ナノ粒子の製造方法 Download PDF

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WO2025058063A1
WO2025058063A1 PCT/JP2024/032893 JP2024032893W WO2025058063A1 WO 2025058063 A1 WO2025058063 A1 WO 2025058063A1 JP 2024032893 W JP2024032893 W JP 2024032893W WO 2025058063 A1 WO2025058063 A1 WO 2025058063A1
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copper
raman
ions
prussian blue
nanoparticles
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Inventor
圭介 合田
輝 肖廷
杏杏 于
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University of Tokyo NUC
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University of Tokyo NUC
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/65—Raman scattering

Definitions

  • the present invention relates to Raman spectroscopic signal enhancing nanoparticles, a Raman spectroscopic signal enhancing nanoparticle dispersion, a dropping substrate for measuring Raman scattered light, and a method for manufacturing Raman spectroscopic signal enhancing nanoparticles.
  • Raman spectroscopy is used to obtain chemical and structural information about materials and to measure various physical properties such as stress, temperature, electrical properties, orientation, and crystallinity.
  • Raman spectroscopy has the problem of low sensitivity because the Raman scattering intensity is very weak, about one millionth that of Rayleigh scattering. For this reason, surface-enhanced Raman spectroscopy (SERS) is known, which enhances Raman scattered light and improves the sensitivity of Raman spectroscopy.
  • SERS surface-enhanced Raman spectroscopy
  • Patent Documents 1 and 2 disclose SERS that enhances Raman scattered light using metal nanostructures.
  • the object of the present invention is to provide Raman spectroscopic signal enhancing nanoparticles, Raman spectroscopic signal enhancing nanoparticle dispersions, and methods for producing Raman spectroscopic signal enhancing nanoparticles that have a highly reproducible effect of enhancing Raman scattered light.
  • a Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticle comprising a copper-substituted Prussian blue analogue and having a particle size of 10 to 100 nm, the nanoparticle having a surface on which a substance to be measured by Raman spectroscopy is adsorbed, and which enhances Raman scattered light from the substance to be measured in light irradiated from a light source.
  • a method for producing nanoparticles for enhancing Raman spectroscopy signals comprising the steps of: heating a mixture of a hydrochloric acid solution of ferricyanide ions ([Fe(CN) 6 ] 3 ⁇ ) and a hydrochloric acid solution of divalent copper ions (Cu 2+ ions, copper (II) ions) at 80° C. for 24 hours to obtain a hydrochloric acid dispersion of a copper-substituted Prussian blue analogue; and drying the hydrochloric acid dispersion of the copper-substituted Prussian blue analogue to obtain a powder of the copper-substituted Prussian blue analogue.
  • the present invention provides Raman spectroscopic signal enhancing nanoparticles, Raman spectroscopic signal enhancing nanoparticle dispersions, and methods for producing Raman spectroscopic signal enhancing nanoparticles that have a highly reproducible effect of enhancing Raman scattered light.
  • the Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticles 10 are composed of a copper-substituted Prussian blue analog.
  • the crystal structure of Prussian blue is such that Fe 3+ ions form a face-centered cubic lattice, Fe 2+ ions are located at the midpoints of each side of the cube, and CN - ions are present between the Fe 3+ ions and the Fe 2+ ions, and the CN - ions are coordinated to the Fe 3+ ions with nitrogen atoms and to the Fe 2+ with carbon atoms.
  • the copper-substituted Prussian blue analog is a Prussian blue in which a part of the Fe 3+ ions (iron (II) ions) is replaced with Cu 2+ ions (copper (II) ions).
  • the chemical formula when the Fe 3+ ions (iron (II) ions) of Prussian blue are replaced with Cu 2+ ions (copper (II) ions) can be written as (K 2 Cu [Fe (CN) 6 ]), for example.
  • the atomic ratio of copper ions (Cu 2+ ions) to iron ions (Fe 2+ ions + Fe 3+ ions) in copper-substituted Prussian blue analogues is approximately 1 to 1.
  • copper-substituted Prussian blue analogues may be referred to as Cu-PBAs
  • Prussian blue analogues may be referred to as PBAs.
  • the particle size of the Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticles 10 is preferably 10 to 100 nm. Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticles 10 with such a particle size are advantageous for biological applications such as cell imaging.
  • the method of using the Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticles 10 in this embodiment is not particularly limited as long as the target substance 12 can be adsorbed to the surface, but it is preferable for convenience of handling to disperse the Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticles 10 in an appropriate dispersion medium, since this makes it easy to drop them onto various substrates such as silicon substrates, glass substrates, or metal substrates.
  • an appropriate dispersion medium water (demineralized water), an aqueous methanol solution, an aqueous ethanol solution, or the like is preferable.
  • the substance to be measured 12 can be mixed with a dispersion liquid in which Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticles 10 are dispersed in the above-mentioned dispersion medium, the mixed liquid is dropped onto a dropping substrate for Raman scattering light measurement, dried, and set in an appropriate Raman spectroscopy device to perform various measurements while enhancing the Raman scattering light.
  • dropping substrates for Raman scattering light measurement include silicon substrates, carbon paper, nickel plates, copper plates, glass plates, etc.
  • the Raman spectroscopic signal enhancing nanoparticles 10 can be produced by the steps of: heating a mixture of a hydrochloric acid solution of ferricyanide ions ([Fe(CN) 6 ] 3 ⁇ ) and a hydrochloric acid solution of divalent copper ions (Cu 2+ ions, copper (II) ions) at 80° C.
  • a hydrochloric acid solution of ferricyanide ions ([Fe(CN) 6 ] 3- ) was prepared by dissolving 3 g of potassium ferricyanide (potassium hexacyanoferrate (III) K 3 [Fe(CN) 6 ] manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in 26 mL of hydrochloric acid (0.05 M manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd., diluted with 1 M (mol/ L ) HCl aqueous solution).
  • a hydrochloric acid solution of Cu 2+ ions was prepared by dissolving 1.5 g of copper (II) sulfate (CuSO 4 manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in 13 mL of hydrochloric acid (0.05 M).
  • a hydrochloric acid solution of ferricyanide ions and a hydrochloric acid solution of Cu ions were mixed in a glass bottle of about 50 ml, and the mixed solution was heated at 80° C. for 24 hours to synthesize a copper-substituted Prussian blue analogue in which some of the iron ions (Fe ions ) that make up the crystal lattice of Prussian blue were replaced with copper ions (Cu ions ).
  • the copper-substituted Prussian blue analogue synthesized above was obtained in a dispersed state in hydrochloric acid, so the dispersion of the copper-substituted Prussian blue analogue (aqueous hydrochloric acid solution) was heated in an oven at 80°C for 24 hours and dried to obtain a powder of the copper-substituted Prussian blue analogue (particle size 40-60 nm) as the Raman spectroscopic signal enhancing nanoparticles of the embodiment.
  • the particle size of the powder of the copper-substituted Prussian blue analogue was measured by observing the powder with an electron microscope (field emission transmission electron microscope JEM-2100F manufactured by JEOL Ltd.).
  • FIG. 3(a) shows the bond energy of the 2p orbital of iron atoms, and Fe 3+ ions and Fe 2+ ions that constitute the crystal lattice of Prussian blue are observed.
  • the number of atomic groups having these bonds is increased compared to PBAs.
  • FIG. 3(b) shows the bond energy of the 2p orbital of iron atoms, and Fe 3+ ions and Fe 2+ ions that constitute the crystal lattice of Prussian blue are observed.
  • the above-mentioned atomic groups are likely to cause charge transfer in the substance to be measured by Raman spectroscopy that is adsorbed on the surface of the Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticles, and therefore the ability to enhance Raman scattered light can be improved by the resonance effect (chemical enhancement) caused by the charge transfer interaction between the surface of the Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticles and the substance to be measured.
  • FIG. 4(a), (b), and (c) show the measurement results of the enhancement factor of Raman scattered light of the Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticles according to the embodiment.
  • FIG. 4(a) shows a Raman spectrum measured by placing a powder (sample) of rhodamine 6G (R6G obtained from Sigma-Aldrich Japan LLC) on a silicon substrate.
  • R6G rhodamine 6G obtained from Sigma-Aldrich Japan LLC
  • FIG. 4(b) shows a Raman spectrum as a comparative example measured after dropping a dispersion (sample) in which PBAs was used as the Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticles and dispersed in desalted water to a concentration of 2.5 mg/mL, and R6G was further dispersed to a concentration of 5 ⁇ 10 ⁇ 5 M onto a silicon substrate and dried in the air.
  • FIG. 4(c) shows a Raman spectrum as an example in which Cu-PBAs was used as Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticles, which were dispersed in demineralized water to a concentration of 2.5 mg/mL, and R6G was further dispersed to a concentration of 5 ⁇ 10 ⁇ 5 M to form a dispersion (sample), which was dropped onto a silicon substrate and dried in the air.
  • the Raman spectrum was obtained by setting each of the above samples in a Raman spectrometer (confocal Raman microscope RM2000 manufactured by Renishaw) and measuring the enhanced Raman scattering light. The measurement was performed using a 532 nm laser beam (output 0.6 mW) with an integration time of 10 seconds.
  • Enhancement factor (EF) (Isers / Ir6g) / Mf ...
  • Isers is the peak intensity at a Raman shift of 613 cm -1 in the Raman spectrum of Figure 4(c) using Cu-PBAs
  • Ir6g is the peak intensity at a Raman shift of 613 cm -1 in the Raman spectrum of R6G alone shown in Figure 4(a)
  • Mf is the mass fraction of R6G in the measurement solution.
  • the R6G concentration is 5 x 10-5 M and Mf is 2.4 x 10-3 %.
  • the enhancement of Raman scattered light of the Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticles as an example using Cu-PBAs was about 10 7.
  • the enhancement of Raman scattered light of the Raman spectroscopy signal enhancing nanoparticles as a comparative example using PBAs was calculated using the peak intensity at a Raman shift of 613 cm -1 in the Raman spectrum of FIG. 4(b) instead of FIG. 4(c).
  • the enhancement of the comparative example was about 10 6.
  • an enhancement 10 times that of PBAs can be obtained.
  • a measurement solution (aqueous solution) containing rhodamine 6G (R6G) as the substance to be measured at concentrations of 5 ⁇ M, 0.5 ⁇ M, and 5 nM, and a dispersion of copper-substituted Prussian blue analogue (Cu-PBAs) powder as the Raman spectroscopic signal enhancing nanoparticle according to the embodiment dispersed in desalted water at a concentration of 2.5 mg/mL were prepared, and the same volume of the dispersion was mixed with each solution (Cu-PBAs concentration was 1.25 mg/mL).
  • Cu-PBAs concentration was 1.25 mg/mL
  • This mixed solution was dropped onto a silicon wafer as a dropping substrate for Raman scattering light measurement, and then heated at 80 ° C. on a heating plate and dried for 12 hours, and then set in a Raman spectrometer (Renishaw RM2000 confocal Raman microscope) to measure the enhanced Raman scattering light.
  • the measurement was performed using a 532 nm laser light (output 0.6 mW) with an integration time of 10 seconds.
  • the concentrations of R6G in the solution were set to 5 x 10 ⁇ M, 5 ⁇ M, and 0.5 (5 x 0.1) ⁇ M, and Prussian blue analogs (PBAs) without copper substitution were used as Raman spectroscopic signal enhancing nanoparticles, and the enhanced Raman scattering light was measured in the same manner as above.
  • PBAs Prussian blue analogs
  • Figures 5(a) and (b) show the measurement results of Raman scattered light.
  • Figure 5(a) shows the measurement results of the Example
  • Figure 5(b) shows the measurement results of the Comparative Example.
  • Raman scattered light could be measured up to an R6G concentration of 5 nM.
  • Figure 5(b) Raman scattered light could only be measured up to an R6G concentration of 5 ⁇ M. Therefore, in the Example (where a copper-substituted Prussian blue analogue was used), the detection sensitivity could be increased by about 1000 times compared to the Comparative Example (where a Prussian blue analogue not substituted with copper was used).

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Abstract

【課題】ラマン散乱光の増強効果の再現性が高いラマン分光信号増強ナノ粒子、ラマン分光信号増強ナノ粒子分散液及びラマン分光信号増強ナノ粒子の製造方法を提供する。 【解決手段】フェリシアン化物イオン（［Ｆｅ(ＣＮ)６］３－）の塩酸溶液と、２価の銅イオン（Ｃｕ２＋イオン、銅（II）イオン）の塩酸溶液と、を混合した混合液を８０℃で２４時間加熱して銅置換プルシアンブルー類似体の塩酸分散液を得る工程と、銅置換プルシアンブルー類似体の塩酸分散液を乾燥させて銅置換プルシアンブルー類似体の粉末を得る工程と、により製造された、銅置換プルシアンブルー類似体で構成され、粒径が１０～１００ｎｍであるナノ粒子であって、ナノ粒子表面にラマン分光法の測定対象物質が吸着した状態で、光源から照射された光の測定対象物質からのラマン散乱光を増強する、ラマン分光信号増強ナノ粒子。

Description

ラマン分光信号増強ナノ粒子、ラマン分光信号増強ナノ粒子分散液及びラマン分光信号増強ナノ粒子の製造方法
　本発明は、ラマン分光信号増強ナノ粒子、ラマン分光信号増強ナノ粒子分散液、ラマン散乱光測定用滴下基板及びラマン分光信号増強ナノ粒子の製造方法に関する。
　ラマン分光法は、物質の化学的、構造的情報の取得や応力、温度、電気特性、配向・結晶性などの様々な物性等の測定に使用されている。
　一方、ラマン分光法は、ラマン散乱強度がレイリー散乱の百万分の一程度と非常に微弱であることから、感度が低いという問題があった。このため、ラマン散乱光を増強し、ラマン分光法の感度を向上させる表面増強ラマン分光法（ＳＥＲＳ）が知られている。例えば、下記特許文献１、特許文献２には、金属ナノ構造を使用したラマン散乱光を増強するＳＥＲＳが開示されている。
特許第６１９６１５９号公報 特許第６４２９３１８号公報
　しかし、金属を用いたＳＥＲＳの場合、ラマン散乱光の増強効果の再現性が低いという問題があった。
　本発明の目的は、ラマン散乱光の増強効果の再現性が高いラマン分光信号増強ナノ粒子、ラマン分光信号増強ナノ粒子分散液及びラマン分光信号増強ナノ粒子の製造方法を提供することにある。
　上記目的を達成するために、本発明は以下の実施態様を含む。
［１］銅置換プルシアンブルー類似体で構成され、粒径が１０～１００ｎｍであるナノ粒子であって、前記ナノ粒子表面にラマン分光法の測定対象物質が吸着した状態で、光源から照射された光の前記測定対象物質からのラマン散乱光を増強する、ラマン分光信号増強ナノ粒子。
［２］前記ナノ粒子を構成する銅置換プルシアンブルー類似体が、前記ナノ粒子表面に吸着した測定対象物質に電荷移動を生じさせる原子団を含む、［１］に記載のラマン分光信号増強ナノ粒子。
［３］前記原子団が炭素と炭素、炭素と窒素及び炭素と酸素の結合を含む原子団である、［２］に記載のラマン分光信号増強ナノ粒子。
［４］［１］から［３］のいずれか一に記載のラマン分光信号増強ナノ粒子が、分散媒に分散されている、ラマン分光信号増強ナノ粒子分散液。
［５］フェリシアン化物イオン（［Ｆｅ(ＣＮ)６］３－）の塩酸溶液と、２価の銅イオン（Ｃｕ２＋イオン、銅（II）イオン）の塩酸溶液と、を混合した混合液を８０℃で２４時間加熱して銅置換プルシアンブルー類似体の塩酸分散液を得る工程と、前記銅置換プルシアンブルー類似体の塩酸分散液を乾燥させて銅置換プルシアンブルー類似体の粉末を得る工程と、を含む、ラマン分光信号増強ナノ粒子の製造方法。
　本発明によれば、ラマン散乱光の増強効果の再現性が高いラマン分光信号増強ナノ粒子、ラマン分光信号増強ナノ粒子分散液及びラマン分光信号増強ナノ粒子の製造方法を提供できる。
実施形態にかかるラマン分光信号増強ナノ粒子の動作例を示す図である。 実施例にかかるラマン分光信号増強ナノ粒子としての銅置換プルシアンブルー類似体の粉末をＥＤＳにて線分析した結果を示す図である。 実施例にかかるラマン分光信号増強ナノ粒子の結合エネルギーの測定結果を示す図である。 実施例にかかるラマン分光信号増強ナノ粒子のラマン散乱光の増強度の測定結果を示す図である。 測定対象物質であるＲ６Ｇの濃度を変えて測定したラマン散乱光の測定結果を示す図である。
　以下、本発明を実施するための形態（以下、実施形態という）を、図面に従って説明する。
　図１には、実施形態にかかるラマン分光信号増強ナノ粒子の動作例が示される。図１において、ラマン分光信号増強ナノ粒子１０の表面にラマン分光法の測定対象物質（試料）１２が吸着しており、この状態でレーザ光等の励起光１４を光源から照射すると、測定対象物質１２から散乱したラマン散乱光がラマン分光信号増強ナノ粒子１０により増強され、増強ラマン散乱光（ＳＥＲＳ散乱光）１６が発生する。
　上記ラマン分光信号増強ナノ粒子１０は、銅置換プルシアンブルー類似体で構成されている。プルシアンブルーの結晶構造は、Ｆｅ３＋イオンが面心立方格子を形成し、その立方体の各辺の中点にＦｅ２＋イオンが位置しており、Ｆｅ３＋イオンとＦｅ２＋イオンとの間にはＣＮ－イオンが存在し、ＣＮ－イオンの窒素原子でＦｅ３＋イオンに配位し、炭素原子でＦｅ２＋に配位する構造となっている。銅置換プルシアンブルー類似体は、上記プルシアンブルーのＦｅ３＋イオン（鉄（II）イオン）の一部をＣｕ２＋イオン（銅（II）イオン）で置換したものである。プルシアンブルーのＦｅ３＋イオン（鉄（II）イオン）をＣｕ２＋イオン（銅（II）イオン）で置換した場合の化学組成式は、例えば（Ｋ２Ｃｕ［Ｆｅ（ＣＮ）６］）とかける。銅置換プルシアンブルー類似体の銅イオン（Ｃｕ２＋イオン）と鉄イオン（Ｆｅ２＋イオン＋Ｆｅ３＋イオン）の原子比率は、およそ１対１である。以後、銅置換プルシアンブルー類似体をＣｕ－ＰＢＡｓと記載し、プルシアンブルー類似体をＰＢＡｓと記載することがある。
　また、ラマン分光信号増強ナノ粒子１０の粒径は１０～１００ｎｍであるのが好適である。このような粒径のラマン分光信号増強ナノ粒子１０は、例えば細胞イメージング等の生物学上の応用に有利である。
　本実施形態におけるラマン分光信号増強ナノ粒子１０は、ナノ粒子表面とこれに吸着している測定対象物質１２との間の電子（荷）移動相互作用による共鳴効果(化学的増強)によりラマン散乱光を増強する。この場合、後述するように、ラマン分光信号増強ナノ粒子１０が、測定対象物質１２との間で電荷移動を生じさせる原子団を含むことが好適であり、プルシアンブルーの結晶構造のＦｅ３＋イオンの一部をＣｕ２＋イオンに置換することにより、ラマン分光信号増強ナノ粒子１０に上記測定対象物質１２との間で電荷移動を生じさせる原子団を増加することができると考えられる。増加する原子団としては、炭素と炭素、炭素と窒素及び炭素と酸素の結合を含む原子団が挙げられる。
　本実施形態におけるラマン分光信号増強ナノ粒子１０の使用方法は、その表面に測定対象物質１２を吸着できれば特に限定されないが、ラマン分光信号増強ナノ粒子１０を適宜な分散媒に分散させて使用するのが、シリコン基板、ガラス基板または金属基板等の様々な基板上に滴下することが容易になるので、取り扱いの便宜上好適である。分散媒としては、水（脱塩水）、メタノール水溶液またはエタノール水溶液等が好適である。
　例えば、ラマン分光信号増強ナノ粒子１０を上記分散媒に分散した分散液に測定対象物質１２を混合し、混合液をラマン散乱光測定用滴下基板に滴下した後乾燥させ、適宜なラマン分光装置にセットしてラマン散乱光を増強しつつ各種測定を行うことができる。ラマン散乱光測定用滴下基板としては、シリコン基板、カーボン紙、ニッケル板、銅板、ガラス板等が挙げられる。
　実施形態にかかるラマン分光信号増強ナノ粒子１０は、フェリシアン化物イオン（［Ｆｅ(ＣＮ)６］３－）の塩酸溶液と、２価の銅イオン（Ｃｕ２＋イオン、銅（II）イオン）の塩酸溶液と、を混合した混合液を８０℃で２４時間加熱して銅置換プルシアンブルー類似体の塩酸分散液を得る工程と、銅置換プルシアンブルー類似体の塩酸分散液を乾燥させて銅置換プルシアンブルー類似体の粉末（銅置換プルシアンブルー類似体のナノ粒子が集合した粉末）を得る工程と、により製造することができる。
　以下、本発明の実施例を具体的に説明する。なお、以下の実施例は、本発明の理解を容易にするためのものであり、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
＜ラマン分光信号増強ナノ粒子の製造＞
　３ｇのフェリシアン化カリウム（ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム　Ｋ３［Ｆｅ(ＣＮ)６］　富士フイルム和光純薬株式会社製）を２６ｍＬの塩酸（０．０５Ｍ　富士フイルム和光純薬株式会社製１Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）ＨＣｌ水溶液を希釈）に溶解してフェリシアン化物イオン（［Ｆｅ(ＣＮ)６］３－）の塩酸溶液を作製した。また、１．５ｇの硫酸銅(II)（ＣｕＳＯ４　富士フイルム和光純薬株式会社製）を１３ｍＬの塩酸（０．０５Ｍ）に溶解してＣｕ２＋イオンの塩酸溶液を作製した。
　次に、フェリシアン化物イオンの塩酸溶液とＣｕ２＋イオンの塩酸溶液とを、約５０ｍｌのガラス瓶に入れて混合した混合液を、８０℃で２４時間加熱してプルシアンブルーの結晶格子を構成する鉄イオン（Ｆｅ３＋イオン）の一部が銅イオン（Ｃｕ２＋イオン）に置換された銅置換プルシアンブルー類似体を合成した。
　上記合成した銅置換プルシアンブルー類似体は、塩酸中に分散した状態で得られるので、銅置換プルシアンブルー類似体の分散液（塩酸水溶液）を、オーブン中で８０℃で２４時間加熱して乾燥させ、実施例のラマン分光信号増強ナノ粒子として銅置換プルシアンブルー類似体の粉末（粒径４０～６０ｎｍ）を得た。銅置換プルシアンブルー類似体の粉末の粒径は、電子顕微鏡（日本電子株式会社製電界放出形透過電子顕微ＪＥＭ－２１００Ｆ）により上記粉末を観察して測定した。
＜ラマン分光信号増強ナノ粒子の評価＞
　以上のようにして得た、実施例のラマン分光信号増強ナノ粒子としての銅置換プルシアンブルー類似体の粉末を、上記電子顕微鏡に搭載されたエネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＳ）にて線分析を行い、画像内の任意の線分において各位置における元素を測定した。図２には、線分析の結果が示される。図２からわかるように、各位置における元素（鉄、銅、窒素、炭素）検出量の割合はほぼ一定であり、プルシアンブルーの結晶格子中にばらつき無く銅（II）イオンが導入されたことがわかる。
　図３（ａ）、（ｂ）、（ｃ）には、ラマン分光信号増強ナノ粒子のＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）による測定結果が示される。測定には、日本電子株式会社製光電子分光装置（ＸＰＳ）ＪＰＳ－９０１０ＭＣ（ＡｌＫα線使用）を使用した。各図の上側が銅置換プルシアンブルー類似体（Ｃｕ－ＰＢＡｓ）であり、下側がプルシアンブルー類似体（ＰＢＡｓ）である。
　図３（ａ）は、鉄原子の２ｐ軌道の結合エネルギーが示され、プルシアンブルーの結晶格子を構成するＦｅ３＋イオンとＦｅ２＋イオンが観測されている。また、図３（ｂ）は、炭素の１ｓ軌道の結合エネルギーが示され、ＰＢＡｓ及びＣｕ－ＰＢＡｓにおいて、原子団としてＯ－Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ－Ｎ、Ｃ－Ｃ等の結合が確認されている。しかし、図３（ｂ）の縦軸の放出光電子強度から、ＰＢＡｓと比較して、これらの結合を有する原子団（特にＣ＝Ｏ、Ｃ－Ｎ）が増加していることがわかる。さらに、図３（ｃ）は、窒素の１ｓ軌道の結合エネルギーが示され、Ｃｕ－ＰＢＡｓでは、原子団としてＯ－Ｎ、ピリジン型窒素（pyridinicNと表記）、シアン化物窒素（cyanideNと表記）等の結合が確認されており、ＰＢＡｓと比較して、これらの原子団が増加している。
　Ｃｕ－ＰＢＡｓで存在が観測された上記各原子団は、ラマン分光信号増強ナノ粒子の表面に吸着したラマン分光法の測定対象物質に電荷移動を生じさせ易いので、ラマン分光信号増強ナノ粒子の表面と測定対象物質との間の電荷移動相互作用による共鳴効果(化学的増強)によりラマン散乱光を増強する能力を向上できる。
　図４（ａ）、（ｂ）、（ｃ）には、実施例にかかるラマン分光信号増強ナノ粒子のラマン散乱光の増強度（Enhancement factor）の測定結果が示される。図４（ａ）は、シリコン基板上にローダミン６Ｇ（Ｒ６Ｇ　シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社より入手）の粉末（試料）を載せて測定したラマンスペクトルである。また、図４（ｂ）は、ラマン分光信号増強ナノ粒子としてＰＢＡｓを使用し、これを脱塩水に濃度２．５ｍｇ／ｍＬとなるように分散させ、さらにＲ６Ｇを濃度５×１０－５Ｍとなるように分散させた分散液（試料）をシリコン基板上に滴下し、大気中で乾燥させた後に測定した比較例としてのラマンスペクトルである。また、図４（ｃ）は、ラマン分光信号増強ナノ粒子としてＣｕ－ＰＢＡｓを使用し、これを脱塩水に濃度２．５ｍｇ／ｍＬとなるように分散させ、さらにＲ６Ｇを濃度５×１０－５Ｍとなるように分散させた分散液（試料）をシリコン基板上に滴下し、大気中で乾燥させた後に測定した実施例としてのラマンスペクトルである。ラマンスペクトルは、ラマン分光装置（レニショー社製　共焦点ラマン顕微鏡ＲＭ２０００）に上記各試料をセットして、増強されたラマン散乱光の測定を行い取得した。測定は、５３２ｎｍのレーザ光（出力０．６ｍＷ）を使用し、積分時間１０秒で行った。
　ラマン分光信号増強ナノ粒子のラマン散乱光の増強度は、以下の式（１）で算出した。
　増強度（ＥＦ）＝（Ｉsers／Ｉr6g）／Ｍｆ・・・（１）
ここで、ＩsersはＣｕ－ＰＢＡｓを使用した上記図４（ｃ）のラマンスペクトルのラマンシフト６１３ｃｍ－１におけるピーク強度であり、Ｉr6gは上記図４（ａ）に示されるＲ６Ｇ単体のラマンスペクトルのラマンシフト６１３ｃｍ－１におけるピーク強度であり、ＭｆはＲ６Ｇの測定溶液における質量分率である。上記実施例及び比較例の場合、Ｒ６Ｇ濃度は５×１０－５Ｍであり、Ｍｆは２．４ｘ１０－３％である。
　以上より、Ｃｕ－ＰＢＡｓを使用した実施例としてのラマン分光信号増強ナノ粒子のラマン散乱光の増強度は１０７程度であることがわかった。一方、ＰＢＡｓを使用した比較例としてのラマン分光信号増強ナノ粒子のラマン散乱光の増強度は、図４（ｃ）に代えて図４（ｂ）のラマンスペクトルのラマンシフト６１３ｃｍ－１におけるピーク強度を使用して算出した。その結果、比較例の増強度は、１０６程度であることがわかった。この結果、Ｃｕ－ＰＢＡｓを使用するとＰＢＡｓの１０倍の増強度が得られることがわかった。
＜ラマン散乱光増強効果の測定＞
　測定対象物質であるローダミン６Ｇ（Ｒ６Ｇ）の濃度を５μＭ、０．５μＭ、５ｎＭとした測定溶液（水溶液）と、実施例に係るラマン分光信号増強ナノ粒子としての銅置換プルシアンブルー類似体（Ｃｕ－ＰＢＡｓ）の粉末を脱塩水に分散させ、２．５ｍｇ／ｍＬの濃度とした分散液とを準備し、各溶液に同体積の分散液を混合した（Ｃｕ－ＰＢＡｓ濃度が１．２５ｍｇ／ｍＬとなる）。この混合液をラマン散乱光測定用滴下基板としてのシリコンウエハに滴下した後、加熱プレート上で８０℃で加熱して１２時間乾燥させ、ラマン分光装置（レニショー社製　共焦点ラマン顕微鏡ＲＭ２０００）にセットして、増強されたラマン散乱光の測定を行った。測定は、５３２ｎｍのレーザ光（出力０．６ｍＷ）を使用し、積分時間１０秒で行った。
　また、比較例として、溶液中のＲ６Ｇの濃度を５×１０μＭ、５μＭ、０．５（５×０．１）μＭとし、銅が置換されていないプルシアンブルー類似体(ＰＢＡｓ)をラマン分光信号増強ナノ粒子として使用し、上記同様に増強されたラマン散乱光の測定を行った。
　図５（ａ）、（ｂ）には、ラマン散乱光の測定結果が示される。図５（ａ）が実施例の測定結果であり、図５（ｂ）が比較例の測定結果である。図５（ａ）では、Ｒ６Ｇ濃度が５ｎＭの場合までラマン散乱光の測定ができた。一方、図５（ｂ）では、Ｒ６Ｇ濃度が５μＭの場合までしかラマン散乱光の測定ができなかった。従って、実施例（銅置換プルシアンブルー類似体を使用）では、比較例（銅が置換されていないプルシアンブルー類似体を使用）の１０００倍程度検出感度を高くすることができた。
　１０　ラマン分光信号増強ナノ粒子、１２　測定対象物質、１４　励起光、１６　増強ラマン散乱光。

Claims (5)

  1. 　銅置換プルシアンブルー類似体で構成され、粒径が１０～１００ｎｍであるナノ粒子であって、
    　前記ナノ粒子表面にラマン分光法の測定対象物質が吸着した状態で、光源から照射された光の前記測定対象物質からのラマン散乱光を増強する、ラマン分光信号増強ナノ粒子。
  2. 　前記ナノ粒子を構成する銅置換プルシアンブルー類似体が、前記ナノ粒子表面に吸着した測定対象物質に電荷移動を生じさせる原子団を含む、請求項１に記載のラマン分光信号増強ナノ粒子。
  3. 　前記原子団が炭素と炭素、炭素と窒素及び炭素と酸素の結合を含む原子団である、請求項２に記載のラマン分光信号増強ナノ粒子。
  4. 　請求項１から請求項３のいずれか一項に記載のラマン分光信号増強ナノ粒子が、分散媒に分散されている、ラマン分光信号増強ナノ粒子分散液。
  5. 　フェリシアン化物イオン（［Ｆｅ(ＣＮ)６］３－）の塩酸溶液と、２価の銅イオン（Ｃｕ２＋イオン、銅（II）イオン）の塩酸溶液と、を混合した混合液を８０℃で２４時間加熱して銅置換プルシアンブルー類似体の塩酸分散液を得る工程と、
    　前記銅置換プルシアンブルー類似体の塩酸分散液を乾燥させて銅置換プルシアンブルー類似体の粉末を得る工程と、
    を含む、ラマン分光信号増強ナノ粒子の製造方法。
     
     
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