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WO2025047845A1 - コプロセス添加剤 - Google Patents

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WO2025047845A1
WO2025047845A1 PCT/JP2024/030882 JP2024030882W WO2025047845A1 WO 2025047845 A1 WO2025047845 A1 WO 2025047845A1 JP 2024030882 W JP2024030882 W JP 2024030882W WO 2025047845 A1 WO2025047845 A1 WO 2025047845A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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composition according
mass
parts
lubricant
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2024/030882
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
慶亮 宮田
陽 中嶋
哲也 大貫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuji Chemical Industries Co Ltd
Original Assignee
Fuji Chemical Industries Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuji Chemical Industries Co Ltd filed Critical Fuji Chemical Industries Co Ltd
Priority to JP2024571948A priority Critical patent/JP7714271B1/ja
Publication of WO2025047845A1 publication Critical patent/WO2025047845A1/ja
Priority to JP2025115739A priority patent/JP2025129432A/ja
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Definitions

  • the present invention relates to a co-processed additive that has excellent disintegration and tablet compression properties, suppresses spreadability, and is suitable for direct compression, a method for producing the additive, and a tablet containing the additive.
  • Tablet manufacturing methods include the granule compression method, in which active ingredients are wet- or dry-granulated, then additives are added, mixed, and compressed into tablets, and the direct compression method, in which all ingredients are mixed together and compressed without the need for a granulation process for the active ingredients.
  • the direct compression method has the advantage of having fewer manufacturing steps, such as a granulation process, compared to the granule compression method, thereby reducing manufacturing costs, and is useful for active ingredients that are sensitive to water and heat, as there is no need for a process of using water or heating.
  • it has the disadvantage that it is difficult to design the content uniformity, moldability, and dissolution properties.
  • batch manufacturing is a manufacturing method in which additives are mixed and granulated using the granule compression method or direct tableting method to prepare tablet powder for each batch, and then tableting, and has been widely used in the past.
  • Continuous manufacturing is a manufacturing method in which additives are mixed and granulated continuously using the granule compression method or direct tableting method to prepare tablet powder and then tableting continuously.
  • each component is mixed and granulated continuously, so although it is difficult to design the manufacturing process, it has the advantage that changing the lot size is only a change in manufacturing time, there are no obstacles to scale-up, and manufacturing costs are lower than with batch manufacturing during commercial production.
  • lubricants are added and mixed immediately before tableting, and then tableting is performed. Lubricants spread when mixing the tableting powder and when they flow in the hopper or turntable during tableting, so the amount added is adjusted according to each mixer and tablet press.
  • the effect of lubricants is to improve the peelability of the pressed tablet and the mortar and pestle, and to eliminate tableting problems. Lubricants exert their lubricating effect when present on the surface of the tablet, but when present inside the tablet, they only have disadvantages such as reduced moldability, delayed disintegration due to reduced water conductivity, and reduced dissolution of active ingredients.
  • Co-processed additives are combinations of two or more additives obtained by physical co-processing, and are known to exhibit functions that cannot be achieved by simply mixing the individual additives.
  • no such additives have been reported that can fully solve the above problems. Therefore, there is a demand for pre-prepared co-processed excipients that have uniformity and stability of drug content, appropriate disintegration and moldability, suppress the effects of mixing time and machinery for tableting powders, and contain pharmaceutical additives such as excipients, disintegrants, and lubricants that enable tablets to be manufactured simply by mixing the drug and the co-processed excipients and tableting.
  • spherical co-processed additives containing anhydrous calcium hydrogen phosphate, lactose and a disintegrant there are spherical co-processed additives obtained by spray drying mannitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, lactose and a disintegrant (Patent Document 1), spherical co-processed additives obtained by spray drying anhydrous calcium hydrogen phosphate, lactose and a disintegrant (Patent Document 2), spherical co-processed additives obtained by spray drying anhydrous calcium hydrogen phosphate, lactose and crospovidone (Patent Document 3), and granules prepared separately from the active ingredient, containing sugars, disintegrants, excipients and, if necessary, inorganic powders (Patent Document 4).
  • the lubricant is mixed with the co-processed additive during tableting, and the co-processe
  • Non-Patent Document 1 a composition with an average particle size of approximately 150 ⁇ m that contains 87% lactose, 9% crospovidone, 3% polyethylene glycol-polyvinyl alcohol graft polymer, and 1% sodium stearyl fumarate
  • Non-Patent Document 2 a composition with an average particle size of approximately 160 ⁇ m that contains 96% microcrystalline cellulose, 1.2% sodium starch glycol, 2% silicon dioxide, and 0.8% sodium stearyl fumarate
  • the present invention relates to a co-processed additive for producing tablets that have good tableting properties, suppress spread caused by mixing of tableting powders, suppress delayed disintegration, and suppress decreases in moldability and hardness, and have excellent content uniformity with the drug, and to provide tablets using the same.
  • a particulate composition containing a lubricant, a low-solubility saccharide, and anhydrous calcium hydrogen phosphate has suppressed spreadability, good tabletability, and excellent content uniformity with the drug, and is useful as a co-process additive for producing tablets with excellent disintegration and moldability simply by mixing with the drug and tableting.
  • the present invention relates to the following 1) to 27).
  • a particulate composition comprising a lubricant, a low-solubility saccharide, and anhydrous calcium hydrogen phosphate.
  • the composition according to 1) which comprises a disintegrant.
  • the composition according to 1) or 2) wherein the lubricant is dispersed in the composition as lubricant particles having a particle size of 20 ⁇ m or less.
  • the composition according to 1) or 2) which has an average particle size of 50 to 200 ⁇ m, a static bulk volume of 1 to 5 mL/cm 2 , or a Hausner ratio of 1 to 1.45.
  • composition according to 1) or 2) in which the rate of decrease in tablet hardness with mixing time when mixed with a drug and compressed into tablets is 30% or less after 10 minutes and/or 40% or less after 60 minutes compared to 0 minutes of mixing time.
  • composition according to 1) or 2) wherein the lubricant is one or more selected from magnesium stearate, calcium stearate, glycerol fatty acid esters, stearic acid, sodium stearyl fumarate, and sucrose fatty acid esters.
  • the composition according to 1) or 2) wherein the average particle size of the lubricant is 2 to 20 ⁇ m.
  • composition according to 1) or 2) which contains 10 to 40 parts by mass of anhydrous calcium hydrogen phosphate per 100 parts by mass of the particulate composition.
  • the composition according to 1) or 2) which contains 25 to 35 parts by mass of anhydrous calcium hydrogen phosphate per 100 parts by mass of the particulate composition.
  • the anhydrous calcium hydrogen phosphate is composed of primary particles having an average particle size of 0.1 to 5 ⁇ m.
  • the low-solubility saccharide is a sugar or sugar alcohol having a solubility of 50 g or less per 100 g of water at 25°C.
  • composition according to 1) or 2) wherein the low-solubility saccharide is lactose, mannitol or erythritol.
  • the composition according to 1) or 2) which contains 50 to 85 parts by mass of a low-solubility saccharide per 100 parts by mass of the particulate composition.
  • the composition according to 1) or 2) which contains 60 to 70 parts by mass of a low-solubility saccharide per 100 parts by mass of the particulate composition.
  • the composition according to 15) wherein the mass ratio of lactose to anhydrous calcium hydrogen phosphate is 50:50 to 80:20.
  • the disintegrant is a swelling disintegrant.
  • composition according to 2) wherein the disintegrant is one or more selected from sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the composition according to 2) comprising 2 to 20 parts by weight of a disintegrant per 100 parts by weight of the particulate composition.
  • the composition according to 2) which contains 3 to 10 parts by mass of a disintegrant per 100 parts by mass of the total particulate composition.
  • a method for producing a particulate composition according to 1) comprising the steps of dissolving or dispersing a lubricant, a low-solubility saccharide and anhydrous calcium hydrogen phosphate in a solvent to prepare a slurry, and removing the solvent from the slurry.
  • a method for producing a particulate composition according to 2) comprising the steps of dissolving or dispersing a lubricant, a low-solubility saccharide, anhydrous calcium hydrogen phosphate and a disintegrant in a solvent to prepare a slurry, and removing the solvent from the slurry.
  • the particulate composition of the present invention as a co-processed additive, can be used to produce tablets that have excellent drug content uniformity and suppress delay in disintegration, loss of moldability and hardness, and spreadability, simply by mixing with a drug and tableting.
  • 1 is an SEM photograph of the particulate composition of Example 1.
  • 1 is a SEM-BEX photograph of the inside of the particulate composition of Example 1.
  • 1 is a SEM-BEX photograph of the inside of the particulate composition of Example 1.
  • Blending and tableting evaluation Blending time - Hardness.
  • Mixed tableting evaluation mixing time - disintegration time.
  • 2 is a SEM-BEX photograph of a cross section of a tablet obtained by compressing the particulate composition of Example 1.
  • 1 is a SEM-BEX photograph of a cross section of a tablet obtained by compressing the particulate composition of Comparative Example 1 and magnesium stearate.
  • the particulate composition of the present invention is a spherical composition comprising a lubricant, a low-solubility saccharide, and anhydrous calcium hydrogen phosphate.
  • the lubricant in the particulate composition of the present invention may be either an organic lubricant or an inorganic lubricant, but it is preferable to use an organic lubricant.
  • organic lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, stearic acid, and sodium stearyl fumarate, and the like. Magnesium stearate, calcium stearate, and sodium stearyl fumarate are preferred, and magnesium stearate is more preferred.
  • the average particle size of the lubricant is preferably 20 ⁇ m or less, more preferably 2 to 20 ⁇ m, more preferably 2 to 20 ⁇ m, even more preferably 3 to 15 ⁇ m, and most preferably 3 to 10 ⁇ m.
  • Low-solubility sugars are blended in order to function as excipients and binders.
  • Low-solubility sugars contain crystalline and amorphous parts, with the crystalline parts acting as excipients, and the parts with a large amount of amorphous parts acting as binders that bind the various components together, as well as excipients.
  • the particulate composition of the present invention may contain a disintegrant inside the particles, if necessary.
  • the disintegrant is not particularly limited, and examples thereof include crospovidone, carmellose calcium, carmellose, croscarmellose, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, etc.
  • the disintegrant is preferably crospovidone, carmellose, croscarmellose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, etc., and more preferably crospovidone. These disintegrants may be used alone or in combination.
  • the particulate composition of the present invention can also contain appropriate amounts of additives and medicinal ingredients that are commonly used in pharmaceuticals. These can be used alone or in combination of two or more types.
  • additives include excipients, binders, coating agents, gloss agents, colorants, flavoring agents, sweeteners, and fragrances.
  • the content of the lubricant in the particulate composition of the present invention is 0.1 to 5 parts by mass, preferably 0.2 to 4 parts by mass, more preferably 0.3 to 3 parts by mass, and even more preferably 0.5 to 2 parts by mass, per 100 parts by mass of the composition.
  • the content of anhydrous calcium hydrogen phosphate in the particulate composition of the present invention is 10 to 40 parts by mass, preferably 20 to 40 parts by mass, and more preferably 25 to 35 parts by mass, per 100 parts by mass of the composition.
  • the content of the poorly water-soluble saccharide in the particulate composition of the present invention is 50 to 85 parts by mass, preferably 54 to 75 parts by mass, and more preferably 60 to 70 parts by mass, per 100 parts by mass of the composition.
  • the mass ratio of lactose to anhydrous calcium phosphate is 50:50 to 80:20, and preferably 60:40 to 75:25.
  • the content of the disintegrant is 2 to 20 parts by mass, preferably 3 to 15 parts by mass, and more preferably 3 to 10 parts by mass, per 100 parts by mass of the composition.
  • the particulate composition of the present invention has a static bulk specific volume of 1 to 5 mL/g, preferably 1.5 to 2.5 mL/g.
  • Static bulk specific volume is the reciprocal of bulk density, and indicates the volume (mL) per 1 g, obtained by measuring the volume and mass and dividing the volume by the mass.
  • the bulk density in the Japanese Pharmacopoeia can be measured in the same way.
  • the BET specific surface area of the particulate composition of the present invention is from 1 to 5 m 2 /g, preferably from 1.5 to 3 m 2 /g.
  • the BET specific surface area and pore volume can be calculated by measuring the nitrogen adsorption isotherm using BELSORP-miniII manufactured by Microtrac-Bell Corporation, and analyzing it using BELMaster Ver. 6.3.2.1.
  • the average particle size of the particulate composition of the present invention is 40 to 300 ⁇ m, preferably 50 to 200 ⁇ m, and more preferably 60 to 150 ⁇ m.
  • the average particle size is a median size (D50) based on volume, and can be measured using a dry laser diffraction/scattering type particle size distribution measuring device. Detailed measurement conditions can be described in the examples below.
  • the Hausner ratio of the particulate composition of the present invention is from 1.00 to 1.45, preferably from 1.08 to 1.34, and more preferably from 1.10 to 1.25.
  • the Hausner ratio is a value obtained by dividing the static bulk specific volume by the dynamic bulk specific volume, and can be determined according to the Hausner ratio measurement method of the Japanese Pharmacopoeia.
  • uneven distribution refers to a state in which (1) the components such as lubricants have a layered structure inside or on the outer periphery of the particles and are contained in a specific layer, or (2) aggregates of the average particle size derived from the raw materials of the components such as lubricants are contained.
  • uniformly dispersed refers to a state in which there is no such uneven distribution, and each component is dispersed or crosslinked in the low-solubility saccharide by removing the solvent while maintaining the size of each component particle dispersed in the solution during production in the particulate composition.
  • the particulate composition of the present invention has suppressed spreadability due to the lubricant when mixed with a drug and compressed into tablets.
  • the spreadability suppression effect is such that the tablet hardness reduction rate relative to the tablet hardness at 0 minutes of mixing is 30% or less at 10 minutes of mixing time and/or 40% or less at 60 minutes of mixing time, preferably 30% or less at 10 minutes of mixing time and/or 40% or less at 60 minutes of mixing time.
  • the amount of mixed powder added to the capacity of the measurement condition mixer may be within the range that allows mixing, for example, 20 to 60 volume %, preferably 20 to 40 volume % is mixed. Specific conditions are shown in the examples described later.
  • the decrease in tablet disintegration time due to mixing time varies depending on the set hardness, but is 15 N or less at 10 minutes of mixing time and/or 20 N or less at 60 minutes of mixing time, relative to the set hardness of 50 N and 0 minutes of mixing time, preferably 10 N or less at 10 minutes of mixing time and/or 15 N or less at 60 minutes of mixing time.
  • the particulate composition of the present invention when the particulate composition of the present invention is mixed with a drug and compressed into tablets, the drug and the particulate composition do not segregate, and tablets with excellent content uniformity can be obtained.
  • the drug content is 5% by mass or less, particularly 1% by mass or less, based on the tablet weight, problems with content uniformity are likely to occur, which is particularly problematic in the case of direct compression, but the use of the particulate composition of the present invention can suppress the occurrence of such problems.
  • the content uniformity when the particulate composition and a drug are mixed and compressed into tablets is, for example, a judgment value of 15 or less, preferably 10 or less, more preferably 8 or less, and even more preferably 6 or less, when measured according to the content uniformity test method of the Japanese Pharmacopoeia, 18th Edition, for a tablet produced by mixing 99% by mass of the particulate composition and 1% by mass of the drug.
  • the method for producing a particulate composition of the present invention includes a step of dissolving or dispersing a lubricant, a low-solubility saccharide, and anhydrous calcium hydrogen phosphate in a solvent to prepare a slurry, and a step of removing the solvent from the slurry.
  • the particulate composition of the present invention is produced as spherical particles by preparing a spray liquid (slurry) by dissolving/dispersing a lubricant, a low-solubility saccharide, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and, if necessary, other pharmaceutical additives in a solvent, and spraying the liquid into an air current to instantly remove the solvent.
  • the manufacturing equipment that can be used is spray drying, fluidized bed, or rolling bed, with spray drying being preferred since it allows for continuous mass production. If further drying is required after granulation, it can be dried to the desired moisture content using standard drying methods such as tray drying or fluidized bed drying. After drying, the particle size can be adjusted by granulation or crushing.
  • a water-soluble solvent can be used as the solvent, such as water, ethanol, methanol, propanol, or acetone, preferably water.
  • Specific conditions for spray drying are, for example, heat input of 100 to 240°C and exhaust heat of 70 to 140°C.
  • a pressure nozzle or rotary atomizer can be used as the spraying device, and the pressure conditions and rotation speed can be set in the usual manner depending on the desired particle size.
  • the particulate composition of the present invention requires that the lubricant, anhydrous calcium phosphate, lactose and disintegrant are uniformly dispersed, and is prepared by dispersing the spray liquid under conditions in which the lubricant is dispersed but not liberated, and by appropriately setting the stirring speed, temperature, time and concentration.
  • the viscosity of the spray liquid should be within a range that allows spraying, and a higher viscosity is preferred because it increases the dispersibility of insoluble matters such as the lubricant and reduces the energy required to remove the solvent.
  • the particulate composition of the present invention can be produced by mixing with an active ingredient (drug) alone and tableting. Depending on the properties of the active ingredient, the amount of the active ingredient can be appropriately set, for example, 0.0001 to 90 parts by mass of the active ingredient per 100 parts by mass of tablet formulation. When the active ingredient is 3 parts by mass or less, it can be triturated with the particulate composition of the present invention, further mixed with the particulate composition of the present invention, and then tableted.
  • the tablets may be plain or film-coated. The tablets thus produced have excellent moldability, inhibited delayed disintegration, and inhibited decrease in tablet hardness.
  • the particulate composition of the present invention can be mixed with, in addition to the active ingredient, pharmaceutical additives that can be normally used, and then compressed into tablets.
  • pharmaceutical additives include colorants, light blocking agents, sweeteners, stabilizers, disintegrants, etc.
  • coloring agents include Food Blue No. 1, Food Blue No. 2, Food Yellow No. 4, Food Red No. 2, Food Red No. 3, Food Blue No. 1 Aluminum Lake, Food Blue No. 2 Aluminum Lake, Food Red No. 2 Aluminum Lake, Ferric Oxide (Red), Titanium Oxide, Yellow Ferric Oxide, Caramel, and Talc.
  • light-blocking agents examples include titanium oxide, calcium carbonate, zinc oxide, talc, iron oxide such as yellow ferric oxide, ferric oxide, and black ferric oxide, Food Yellow No. 5, Food Red No. 102, etc., and preferably titanium oxide and calcium carbonate.
  • Sweeteners include, for example, one or more sweeteners selected from sugar, oligosaccharides, maltitol, erythritol, sorbitol, xylitol, aspartame, acesulfame potassium, sucralose, and stevia.
  • Disintegrants include, for example, starches such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, etc.
  • flow agents examples include talc, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, magnesium aluminometasilicate, synthetic aluminum silicate, heavy anhydrous silicic acid, magnesium alumina hydroxide, stearic acid, calcium stearate, and magnesium stearate.
  • the present invention will be described in more detail below with reference to examples, comparative examples and test examples, but the present invention is not limited to these.
  • the samples obtained in the examples were evaluated by the following methods. 1.
  • the average particle size was measured using a laser analysis/scattering type particle size distribution measuring device MT3300EXII manufactured by Microtrack Bell Co., Ltd., and analyzed using DMS2 Ver11.1.0-257F2 manufactured by Microtrack Bell Co., Ltd.
  • the measurement conditions were as follows: particle transmittance was transmitted, particle refractive index was 1.81, particle shape was aspheric, solvent was nitrogen, and solvent refractive index was 1.00. 2.
  • the static bulk specific volume was determined by inserting a glass tube into a 100 ml measuring cylinder, adding a sample to the glass tube with a funnel so that the volume was 90 to 100 ml, gently pulling the glass tube out, and flattening the surface of the sample.
  • the volume V0 and weight W of the sample were calculated as V0 /W. 3.
  • the Hausner ratio was calculated by measuring the static bulk volume V0 and the dynamic bulk volume Vf , and calculating the ratio V0 / Vf .
  • the dynamic bulk volume Vf was calculated by Vf /W, based on the volume Vf obtained when the sample from which the static bulk volume was calculated was tapped at a height of 4 cm at a rate of 100 times/250 seconds. 4.
  • Content uniformity was determined according to the Content Uniformity Test of the Japanese Pharmacopoeia, 18th Edition, using the coefficient of judgment when the number of samples (n) was 10.
  • Example 1 [Production of particulate composition] A spray liquid was prepared by dissolving/mixing 1 part by mass of magnesium stearate, 30 parts by mass of anhydrous calcium hydrogen phosphate, 70 parts by mass of lactose hydrate, and 8 parts by mass of crospovidone in purified water at room temperature (20 to 25° C.). This spray liquid was spray-dried using a spray dryer to obtain a particulate composition having an average particle size of about 100 ⁇ m, a static bulk specific volume of 1.71 mL/g, and a Hausner ratio of 1.18.
  • An SEM photograph of the particulate composition is shown in Figure 1
  • an SEM-BEX photograph of the inside of the particulate composition is shown in Figure 2
  • the Mg distribution in the SEM-BEX photograph is shown in Figure 3
  • an SEM photograph of the raw material magnesium stearate is shown in Figure 4. While aggregated particles of 10 to 40 ⁇ m were observed in the raw material magnesium stearate, the Mg distribution in the SEM-BEX photograph showed that the magnesium stearate did not form aggregates or specific layers, i.e., it was not unevenly distributed but was uniformly dispersed, with the maximum size being 20 ⁇ m or less.
  • the anhydrous calcium hydrogen phosphate used was Fujicalin (registered trademark) SG (a granulated product of anhydrous calcium phosphate having a primary particle size of 0.1 to 5 ⁇ m) manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.
  • Example 2 A particulate composition was obtained under the same conditions as in Example 1, except that the lubricant was changed to sodium stearyl fumarate.
  • Example 1 A particulate composition was obtained under the same conditions as in Example 1, except that magnesium stearate was omitted.
  • Comparative Example 2 The granules of Comparative Example 1 were compressed into tablets using a rotary tablet press (VIRGO 0518SS, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with settings of 8 ⁇ 12R, rotation speed of 10 rpm, set hardness of 5 N, and tablet weight of 200 mg. Sticking occurred in the mortar and pestle, and sufficient tablets could not be obtained.
  • VIRGO 0518SS manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.
  • Example 6 According to the method of Example 1, a particulate composition was obtained by mixing magnesium stearate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, lactose hydrate, and crospovidone in the amounts shown in Table 4. The physical properties of the particulate composition are shown in Table 5, and the results of hardness and disintegration time are shown in Table 6.
  • the particulate compositions of the present invention in Examples 3 to 6 have sufficiently good hardness and disintegration properties for tablet production.
  • Example 7 (Examples 7 to 8) 99% by mass of the particulate composition of Example 1 and 1% by mass of rebamipide or 1% by mass of loxoprofen sodium hydrate were mixed, and then compressed into tablets using a rotary tablet press with settings of 8 ⁇ R12, set hardness of 5N, rotation speed of 30 rpm, and tablet weight of 200 mg.
  • the results of content uniformity, hardness, and disintegration are shown in Table 7.
  • the tablets containing the particulate composition of the present invention and the active ingredient had sufficiently good hardness and disintegration properties.
  • the content uniformity was judged to be acceptable, with a judgement value of 15.0 or less, and the particulate composition of the present invention had excellent content uniformity, despite the drug content being as low as 1%.
  • Example 9 90 parts by weight of the particulate composition of Example 1 and 10 parts by weight of acetaminophen were mixed and then tableted using a rotary tablet press with settings of 8 ⁇ R12, set hardness of 5N, rotation speed of 30 rpm, and tablet weight of 200 mg to obtain tablets with a tablet hardness of 45.0 N and a disintegration time of 88.0 seconds.

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Abstract

流動性が良好で、打錠末の混合により引き起こされる展延を抑制し、崩壊遅延、成形性及び硬度の低下が抑制され、含量均一性が改善された錠剤を製造するためのコプロセス添加剤、及びこれを用いた錠剤を提供する。　滑沢剤、低溶解度糖類及び無水リン酸水素カルシウムを含む粒子状組成物。

Description

コプロセス添加剤
　本発明は、崩壊性、打錠性に優れ、展延性を抑制し直打に適したコプロセス添加剤、その添加剤の製造方法及びその添加剤を含有する錠剤に関する。
　錠剤の製造方法としては、有効成分を湿式造粒又は乾式造粒後に添加物を加えて混合後に打錠する顆粒圧縮法、有効成分の造粒工程がなく全ての成分を混合後に打錠する直接打錠法などがある。前記直接打錠法は、前記顆粒圧縮法と比べて造粒工程など製造における工程が少なく、製造コストが抑えられるというメリット又は水の使用や加熱の工程がなく水や熱に弱い有効成分に有用というメリットがあるが、含量均一性や成形性、溶出性の設計が困難であるというデメリットがある。
　また、錠剤の製造方法としては、バッチ式製造と連続式製造がある。バッチ式製造は前記顆粒圧縮法や直接打錠法で添加物の混合や造粒を行って打錠末をバッチごとに調製したのち打錠する製造方式であり、従来より多用されてきた。連続式製造は、前記顆粒圧縮法や直接打錠法で、添加物の混合や造粒を連続的に行って打錠末を調製して連続的に打錠を行う製造方式である。バッチ式製造は、各工程ごとに順を追って確認できるため製造工程自体の設定は容易であるが、パイロットスケールから実機スケールに上げるなどバッチサイズの変更時には、混合性などの確認が必要であった。対して、連続式製造は、各成分の混合や造粒を連続的に行うため、製造工程の設計は困難ではあるものの、ロットサイズの変更は製造時間の変更で済み、スケールアップの障害がなく、商用生産時はバッチ式よりも製造コストが抑えられるというメリットがある。
　前述、打錠末の調製で問題となっているのは、滑沢剤添加についてである。一般的に、滑沢剤以外の医薬品添加成分を混合・造粒した後、打錠の直前に滑沢剤を添加・混合して打錠する。滑沢剤は打錠末の混合時、及び打錠時のホッパー内やターンテーブルでの流動時に展延を生じるため、個々の混合機や打錠機に合わせて、添加具合を調整する。滑沢剤の効果は、打錠された錠剤と臼・杵の剥離性を良くして、打錠障害をなくすために添加するものである。滑沢剤は、錠剤表面に存在する場合はその滑沢効果を発揮するものの、錠剤内部にある分は成形性の低下、導水性低下による崩壊の遅延・有効成分溶出低下などデメリットのみである。また、滑沢剤の添加方法として外部滑沢装置を使用して、錠剤の表面のみに滑沢剤を存在させる方法もあるが、特殊な装置が必要で、打錠機設計段階から外部滑沢装置を後付できる使用にしておく必要があり、装置がなければ簡単に使用することができない。そのため錠剤内部での滑沢剤の展延抑制が求められている。
　新薬開発では、前臨床、前期臨床、後期臨床において処方や製造方法の設計変更を行うことが多く、変更の度に変更前の処方製剤と変更後の処方製剤の同等性を確認する必要があり、開発時間と費用を費やしている。そのため、薬物と混合直打するだけで製造可能でスケールアップの影響を受けにくい錠剤設計が求められている。
　コプロセス添加剤（オールインワンコプロセス添加剤）は、物理的な共処理（コプロセッシング）により得られる２種あるいはそれ以上の添加剤を組み合わせたものであり、個々の添加剤の単純な混合では達成し得ない機能を示すことが知られているが、前記課題を十分に解決し得るものは報告されていない。
　そこで、薬物の含量均一性・安定性、適度な崩壊性と成形性を有し、打錠末の混合時間や機械の影響を抑止し、薬物とコプロセス添加剤の混合・打錠だけで錠剤が製造可能な賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤などの医薬添加成分を含有し、予め調製したコプロセス添加剤が求められている。
　これまで、本出願人は、無水リン酸水素カルシウム、乳糖及び崩壊剤を含有する球状のコプロセス添加剤を提案してきた。例えば、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、乳糖及び崩壊剤を噴霧乾燥して得られる球状のコプロセス添加剤（特許文献１）、無水リン酸水素カルシウム、乳糖及び崩壊剤を噴霧乾燥して得られる球状のコプロセス添加剤（特許文献２）、無水リン酸水素カルシウム、乳糖及びクロスポビドンを噴霧乾燥して得られる球状のコプロセス添加剤（特許文献３）、糖類、崩壊剤、賦形剤及び必要に応じて無機粉末を含み、有効成分とは別に調製される造粒物（特許文献４）が挙げられる。然るにこれらの発明において、滑沢剤は打錠の際にコプロセス添加剤と混合され、コプロセス添加剤中に滑沢剤を含むものではない。
　近年、滑沢剤を含有するオールインワン・コプロセス添加剤としては、乳糖８７％、クロスポビドン９％、ポリエチレングリコール・ポリビニルアルコールグラフトポリマー３％及びフマル酸ステアリルナトリウム１％を含む平均粒子径約１５０μｍの球状組成物（非特許文献１）や、微結晶セルロース９６％、デンプングリコールナトリウム１．２％、二酸化ケイ素２％及びフマル酸ステアリルナトリウム０．８％を含む平均粒径約１６０μｍの組成物（非特許文献２）が市販されている。
国際公開第２００５／０３７２５４号 特開２０１１－１５７３４８号公報 国際公開第１９９９／０５５３７３号 特開２０１５－７８１８２号公報
Kollitab（登録商標） DC87ＬTechnical Informationパンフレット PROSOLV（登録商標） EASYtab SPパンフレット
　本発明は、打錠性が良好で、打錠末の混合により引き起こされる展延を抑制し、崩壊遅延、成形性及び硬度の低下が抑制され薬物との含量均一性に優れた錠剤を製造するためのコプロセス添加剤、及びこれを用いた錠剤を提供することに関する。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく検討した結果、滑沢剤、低溶解度糖類及び無水リン酸水素カルシウムを含む粒子状組成物が、展延性が抑制され且つ打錠性が良好で薬物との含量均一性に優れ、薬物と混合・打錠だけで崩壊性及び成形性に優れた錠剤を製造するためのコプロセス添加剤として有用であることを見出した。
　すなわち本発明は、以下の１）～２７）に係るものである。
　１）滑沢剤、低溶解度糖類及び無水リン酸水素カルシウムを含む粒子状組成物。
　２）崩壊剤を含む１）に記載の組成物。
　３）滑沢剤が粒子径２０μｍ以下の滑沢剤粒子として組成物中に分散してなる、１）又は２）に記載の組成物。
　４）平均粒子径５０～２００μｍ、静的かさ比容積１～５ｍＬ／ｃｍ２、又はＨａｕｓｎｅｒ比１～１．４５である、１）又は２）に記載の組成物。
　５）薬物と混合し打錠した場合の混合時間による錠剤硬度の低下率が混合時間０分に対し１０分で３０％以下及び／又は６０分で４０％以下である、１）又は２）に記載の組成物。
　６）請求項１又は２に記載の組成物９９質量％及び薬物１％を含む錠剤の第１８改正日本薬局方に従った含量均一性試験における含量均一性の判定値が１５以下である、１）又は２）に記載の組成物。
　７）滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルから選択される１種以上である、１）又は２）に記載の組成物。
　８）滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムから選択される１種以上である、１）又は２）に記載の組成物。
　９）滑沢剤を、粒子組成物１００質量部に対して０．１～５質量部含有する、１）又は２）に記載の組成物。
　１０）滑沢剤の平均粒子径が２～２０μｍである、１）又は２）に記載の組成物。
　１１）無水リン酸水素カルシウムを、粒子組成物１００質量部に対して１０～４０質量部含有する、１）又は２）に記載の組成物。
　１２）無水リン酸水素カルシウムを、粒子組成物１００質量部に対して２５～３５質量部含有する、１）又は２）に記載の組成物。
　１３）無水リン酸水素カルシウムが、平均粒子径０．１～５μｍの一次粒子から構成される、１）又は２）に記載の組成物。
　１４）低溶解度糖類が、２５℃で水１００ｇに対して溶解度が５０ｇ以下の糖又は糖アルコールである、１）又は２）に記載の組成物。
　１５）低溶解度糖類が、乳糖、マンニトール又はエリスリトールである、１）又は２）に記載の組成物。
　１６）低溶解度糖類を、粒子組成物１００質量部に対して５０～８５質量部含有する、１）又は２）に記載の組成物。
　１７）低溶解度糖類を、粒子組成物１００質量部に対して６０～７０質量部含有する、１）又は２）に記載の組成物。
　１８）乳糖と無水リン酸水素カルシウムの質量比が、５０：５０～８０：２０である、１５）に記載の組成物。
　１９）崩壊剤が、膨潤性崩壊剤である２）に記載の組成物。
　２０）崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される１種以上である、２）に記載の組成物。
　２１）崩壊剤を、粒子組成物１００質量部に対して２～２０質量部含有する、２）に記載の組成物。
　２２）崩壊剤を、粒子組成物全体１００質量部に対して３～１０質量部含有する、２）に記載の組成物。
　２３）滑沢剤、低溶解度糖類及び無水リン酸水素カルシウムを溶媒に溶解又は分散させてスラリーを調製する工程、当該スラリーから溶媒を除去する工程を含む、１）に記載の粒子状組成物の製造方法。
　２４）滑沢剤、低溶解度糖類、無水リン酸水素カルシウム及び崩壊剤を溶媒に溶解又は分散させてスラリーを調製する工程、当該スラリーから溶媒を除去する工程を含む、２）に記載の粒子状組成物の製造方法。
　２５）滑沢剤が前記スラリー中に均一に分散している２３）又は２４）に記載の製造方法。
　２６）１）又は２）に記載の組成物及び薬物を含む錠剤。
　２７）１）又は２）に記載の組成物及び薬物を混合圧縮成形する錠剤の製造方法。
　本発明の粒子状組成物は、コプロセス添加剤として、薬物と混合・打錠だけで、崩壊遅延、成形性及び硬度低下並びに展延性が抑制され薬物との含量均一性に優れた錠剤を製造することができる。
実施例１の粒子状組成物のＳＥＭ写真。 実施例１の粒子状組成物の内部のＳＥＭ－ＢＥＸ写真。 実施例１の粒子状組成物の内部のＳＥＭ－ＢＥＸ写真。 原料のステアリン酸マグネシウムのＳＥＭ写真。 混合打錠評価：混合時間－硬度。 混合打錠評価：混合時間－崩壊時間。 実施例１の粒子状組成物を打錠して得た錠剤の断面のＳＥＭ－ＢＥＸ写真。 比較例１の粒子状組成物とステアリン酸マグネシウムを打錠して得た錠剤の断面のＳＥＭ－ＢＥＸ写真。
　以下、本発明について詳細に説明する。本発明において特に明記していない場合を除き、各医薬添加物の用途は医薬品添加物辞典の医薬添加剤の用途による。
（粒子状組成物）
　本発明の粒子状組成物は、滑沢剤、低溶解度糖類及び無水リン酸水素カルシウムを含む球状の組成物である。
　本発明の粒子状組成物における滑沢剤は、有機系滑沢剤や無機系滑沢剤のいずれも用いることができるが、有機系滑沢剤を用いるのが好ましい。有機系滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、及びステアリン酸及びフマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられ、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムであり、より好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤の平均粒子径は２０μｍ以下であるのが好ましく、より好ましくは２～２０μｍであり、より好ましくは２～２０μｍであり、さらに好ましくは３～１５μｍ、最も好ましくは３～１０μｍである。
　本発明の粒子状組成物における低溶解度糖類は、水への溶解度が低い糖又は糖アルコールであり、例えば２５℃のとき水１００ｍＬに対して溶解度が５０ｇ以下のものである。具体的には、乳糖、マンニトール、エリスリトールであり、好ましくは乳糖、マンニトールであり、さらに好ましくは乳糖である。本発明の粒子状組成物を通常錠の製造に使用する場合は入手の容易さや価格の点から乳糖が最も好ましく、口腔内速崩壊錠の製造に使用する場合は味覚や食感の点からマンニトールを用いるのが最も好ましい。
　低溶解度糖類は、賦形剤及び結合剤の機能を発揮させる目的で配合される。低溶解度糖類は、結晶部分と非晶質部分を含み、結晶部分が賦形剤的作用、非晶質部分の多い部分が各成分を結合させる結合剤的作用及び賦形剤的作用を有すると考えられる。
　本発明の粒子状組成物における無水リン酸水素カルシウムは、日本薬局方に記載の無水リン酸水素カルシウムを用いることができるが、成形性の良いものを用いるのが好ましい。一次粒子が平均粒子径０．０５～１０μｍ、好ましくは０．１～５μｍから構成されている粒子であり、無水リン酸水素カルシウムの結晶化度が０．３～０．９、好ましくは０．４～０．８であるものを用いることができる。結晶化度は試薬として販売されている無水リン酸水素カルシウムで結晶粒子の平均粒子径が５０μｍ以上のものを標準品とした、ＸＲＤの最高ピークに対する比率である。具体的な市販品としては、フジカリン（登録商標）（富士化学工業社製）、ＧＳ、ＧＳＨ（協和化学工業）でり、好ましくはフジカリンである。
　本発明の粒子状組成物には、必要に応じて崩壊剤をその粒子内部に含むことができる。
　崩壊剤は、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。崩壊剤は、好ましくは、クロスポビドン、カルメロース、クロスカルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等であり、より好ましくはクロスポビドンである。これら崩壊剤は、１種又は２種以上を使用することができる。
　また、本発明の粒子状組成物は、医薬品に一般的に使用される添加剤、薬効成分を適量含むことができる。これらは、１種を単独で又は２種以上を使用することができる。ここで、添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、コーティング剤、光沢化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料等が挙げられる。
　本発明の粒子状組成物における滑沢剤の含有割合は、組成物１００質量部に対して０．１～５質量部であり、好ましくは０．２～４質量部、より好ましくは０．３～３質量部、さらに好ましくは０．５～２質量部である。
　本発明の粒子状組成物における無水リン酸水素カルシウムの含有割合は、組成物１００質量部に対して１０～４０質量部であり、好ましくは２０～４０質量部、さらに好ましくは２５～３５質量部である。
　本発明の粒子状組成物における低水溶性糖類の含有割合は、組成物１００質量部に対して５０～８５質量部であり、好ましくは５４～７５質量部、さらに好ましくは６０～７０質量部である。
　本発明の粒子状組成物において、例えば、乳糖と無水リン酸カルシウムの質量比は５０：５０～８０：２０であり、好ましくは６０：４０～７５：２５である。
　また、崩壊剤を配合する場合、崩壊剤の含有割合は、組成物１００質量部に対して２～２０質量部であり、好ましくは３～１５質量部、さらに好ましくは３～１０質量部である。
　本発明の粒子状組成物の静的かさ比容積は、１～５ｍＬ／ｇ、好ましくは１．５～２．５ｍＬ／ｇである。
　静的かさ比容積は、かさ密度の逆数であり、１ｇ当たりの体積（ｍＬ）を示し、体積と質量を測定し、体積を質量で除した値である。日本薬局方のかさ密度を同じ方法で測定することができる。
　本発明の粒子状組成物のＢＥＴ比表面積は、１～５ｍ２／ｇ、好ましくは１．５～３ｍ２／ｇである。
　ＢＥＴ比表面積・細孔容積はマイクロトラック・ベル株式会社製のＢＥＬＳＯＲＰ－ｍｉｎｉIIにて窒素吸着等温線を測定し、ＢＥＬＭａｓｔｅｒ　Ｖｅｒ６．３．２．１により解析し、算出することができる。
　本発明の粒子状組成物の平均粒子径は、４０～３００μｍであり、好ましくは５０～２００μｍ、さらに好ましくは６０～１５０μｍである。
　本発明において、平均粒子径は、体積基準によるメジアン径（Ｄ５０）であり、乾式のレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置を用いて測定することができる。詳細な測定条件は後述の実施例に記載のものを挙げることができる。
　本発明の粒子状組成物のＨａｕｓｎｅｒ比は、１．００～１．４５、好ましくは１．０８～１．３４。さらに好ましくは１．１０～１．２５である。
　Ｈａｕｓｎｅｒ比は、静的かさ比容積を動的かさ比容積で除した値であり、日本薬局方のＨａｕｓｎｅｒ比測定法に従って求めることができる。
　本発明の粒子状組成物は、滑沢剤、崩壊剤、無水リン酸水素カルシウム及び結晶性の低溶解度糖類粒子などの成分が粒子状組成物の表面と内部に、偏在なく、均一に分散して存在し、低溶解度糖類によって架橋・結合した粒子構造であるのが好ましい。崩壊剤及び、無水リン酸水素カルシウム及び結晶性の低溶解度糖類粒子が粒子状組成物内部でこのような構造を構成することによって、打錠性、錠剤時の崩壊性や成形性に優れていると考えられる。また、滑沢剤は偏在なく、均一に分散、特に粒子状組成物表面に内部と同じように均一に分散して存在し、粒子径としては２０μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下、さらに好ましくは５μｍ以下で分散していることが好ましい。これら滑沢剤の粒子径は本発明の粒子状組成物のＳＥＭ写真及び／又は断面ＳＥＭ写真で確認することができる。打錠末の混合時や打錠機内では、滑沢剤の一部表面に露出していることにより、展延が抑制され、かつ打錠時に錠剤－臼杵間で十分な成形性を有すると考えられる。また、打錠時打圧が高いと錠剤外周－臼杵の接触箇所の粒子状組成物が破壊され内部の滑沢剤が滑沢効果を有することもあり得る。
　ここで、「偏在」とは、（１）滑沢剤等の構成成分が粒子内又は外周に層状構造を有し、特定の層に含有されている、（２）滑沢剤等の構成成分の原料由来の平均粒径の凝集物が含まれている、という状態を指す。一方、「均一に分散」とは、斯かる偏在が無く、各構成成分が粒子状組成物中に、製造時の溶液中に各構成粒子が分散処理した大きさを保ったまま、溶媒の除去により低溶解度糖類中に分散又は架橋された状態であり、例えば、無水リン酸水素カルシウムの場合、原料の平均粒子径約１２０μｍではなく、粒子径が主に１０～４０μｍ程度で存在すること、崩壊剤の場合、原料由来の粒子径を保ったままの状態を指す。ここで粒子状組成物内の各成分の粒子径はＳＥＭ写真及びＳＥＭ－ＢＥＸ写真などで元素をマッピングすることで確認することができる。
　本発明の粒子状組成物は、薬物と混合し打錠した場合の滑沢剤による展延性が抑制されている。展延性抑制効果としては、混合時間０分の錠剤硬度に対する錠剤硬度低下率が、混合時間１０分で３０％以下及び／又は６０分で４０％以下、好ましくは混合時間１０分で３０％以下及び／又は６０分で４０％以下である。混合する薬物や装置などの条件で異なるが、測定条件混合器の容量に対して添加する混合末の量は、混交可能な範囲であればよく、例えば、２０～６０体積％、好ましくは２０～４０体積％で混合する。具体的な条件は、後述する実施例に示す。混合時間による錠剤の崩壊時間の低下は、設定硬度によって変わるが、設定硬度５０Ｎ、混合時間０分に対して、混合時間１０分で１５Ｎ以下及び／又は６０分で２０Ｎ以下、好ましくは混合時間１０分で１０Ｎ以下及び／又は６０分で１５Ｎ以下である。
　また、本発明の粒子状組成物は、薬物と混合・打錠するとき、薬物と粒子状組成物が偏析せず、含量均一性が優れた錠剤を得ることができる。薬物の含量が錠剤重量に対して、薬物が５質量％以下、特に１質量％以下である場合、含量均一性の問題が生じやすく、特に直打の場合に課題となるが、本発明の粒子状組成物を用いると斯かる問題の発生を抑制できる。
　粒子状組成物と薬物を混合打錠した時の含量均一性は、例えば、粒子状組成物９９質量％と薬物１質量％を混合して製造された錠剤について、第１８改正日本薬局方の含量均一性試験法に従って測定される判定値が１５以下、好ましくは１０以下、より好ましくは８以下、さらに好ましくは６以下である。
　ここで、判定値とは、下式（数１）で示す第１８改正日本薬局方の含量均一性試験の判定値計算式で得られる値である。Ｘは定量値に対する％で表した個々の含量の平均、ｋは判定係数であり試料数が１０のとき２．４、ｓは標準偏差、Ｍは９８．５≦Ｘ≦１０１．５のときＭ＝Ｘである。
（数１）
判定値＝｜Ｍ－Ｘ｜＋ｋｓ
（粒子状組成物の製造方法）
　本発明の粒子状組成物の製造方法は、滑沢剤、低溶解度糖類及び無水リン酸水素カルシウムを溶媒に溶解又は分散させてスラリーを調製する工程、そのスラリーから溶媒を除去する工程を含む。
　具体的には、本発明の粒子状組成物は、滑沢剤、低溶解性糖類、無水リン酸水素カルシウム、及び必要に応じてその他の医薬品添加剤を溶媒に溶解／分散させて噴霧液（スラリー）を調製し、気流中に噴霧することによって、瞬時に溶媒を除去し、球状粒子として製造される。
　製造装置としては、噴霧乾燥、流動層、転動層を用いることができ、大量に連続製造できることから噴霧乾燥を行うのが好ましい。造粒後、さらに乾燥が必要な場合は、棚式乾燥、流動層乾燥など通常の乾燥方法により、所望の水分含量になるように乾燥することができる。乾燥後、整粒や解砕を行い、粒径を調節することができる。
　溶媒としては、水溶性の溶媒を用いることができ、例えば、水、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトンであり、好ましくは水である。
　噴霧乾燥の具体的な条件しては、例えば、入熱１００～２４０℃、排熱７０～１４０℃である。噴霧装置としては加圧ノズル、ロータリーアトマイザーを用いることができ、加圧条件、回転数としては所望する粒子径によって、常法によって設定することができる。
　本発明の粒子状組成物は滑沢剤、無水リン酸カルシウム、乳糖及び崩壊剤を均一に分散させることが必要であり、特に滑沢剤が分散し遊離しない条件で噴霧液を分散、撹拌速度、温度、時間及び濃度を適宜設定して調製する。噴霧液の粘度は、噴霧可能な範囲の粘度で、粘度が高いほうが、滑沢剤などの不溶物の分散性が高くなること、溶媒除去のエネルギーが低いことから好ましい。
（粒子状組成物を用いた錠剤）
　本発明の粒子状組成物は、有効成分（薬物）単体と混合・打錠して製造することができる。有効成分の特性により、有効成分の配合量は適宜設定でき、例えば錠剤製剤１００質量に対して、有効成分は０．０００１～９０質量部である。有効成分が３質量部以下の場合は、本発明の粒子状組成物に倍散したあと、さらに本発明の粒子状組成物を混合したのち打錠することができる。錠剤は素錠のまま、又はフィルムコーティングしてもよい。斯くして、製造された錠剤は、成形性に優れ、崩壊遅延が抑制され、錠剤の硬度低下も抑制されている。
　所望の特性を備えるため、本発明の粒子状組成物と有効成分以外に通常使用可能な医薬添加成分を混合して打錠することができる。医薬添加成分としては、例えば、着色料、遮光剤、甘味料、安定化剤、崩壊剤などが挙げられる。
　着色剤としては、例えば、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用赤色２号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄（赤色）、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、カラメル、タルク等が挙げられる。
　遮光剤としては、例えば、酸化チタン、炭酸カルシウム、酸化亜鉛、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄等の酸化鉄、食用黄色５号、食用赤色１０２号等が挙げられ、好ましくは酸化チタン、炭酸カルシウムが挙げられる。
　甘味剤としては、例えば、砂糖、オリゴ糖、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、及びステビアから選ばれる１種又は２種以上の甘味料が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
　流動化剤としては、例えば、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
　以下に実施例、比較例及び試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例で得られた試料についての評価は、次の方法により行った。
　１．平均粒子径は、マイクロトラック・ベル（株）製のレーザー解析・散乱式粒度分布測定装置ＭＴ３３００ＥＸＩＩを用いて測定し、マイクロトラック・ベル（株）製のＤＭＳ２  Ｖｅｒ１１．１．０－２５７Ｆ２を用いて解析した。測定条件は、粒子透過性を透過、粒子屈折率を１．８１、粒子形状を非球形、溶媒を窒素、溶媒屈折率を１．００とした。
　２．静的かさ比容積は、１００ｍｌのメスシリンダーにガラス管を挿入し、９０～１００ｍｌの容量となるようにロートで試料をガラス管内に入れ、ガラス管を静かに引き抜き、試料の表面を平らにしたときの容積Ｖ０と試料の重量Ｗから、Ｖ０／Ｗにより求めた。
　３．Ｈａｕｓｎｅｒ比は、静的かさ比容積Ｖ０と動的かさ比容積Ｖｆを測定し、Ｖ０／Ｖｆにより求めた。動的かさ比容積Ｖｆは、静的かさ比容積を求めた試料を４ｃｍの高さにて１００回／２５０秒の速度でタッピングを行ったときの体積Ｖｆから、Ｖｆ／Ｗにより求めた。
　４．含量均一性は、第１８改正日本薬局方含量均一性試験に従い、試料数ｎが１０のときの判定係数を用いた。
（実施例１）
［粒子状組成物の製造]
　ステアリン酸マグネシウム１質量部、無水リン酸水素カルシウム３０質量部、乳糖水和物７０質量部、クロスポビドン８質量部を精製水と溶解／混合して室温（２０～２５℃）で噴霧液を調製した。この噴霧液を噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥し、平均粒子径約１００μｍ、静的かさ比容積１．７１ｍＬ／ｇ、Ｈａｕｓｎｅｒ比１．１８の粒子状組成物を得た。
　粒子状組成物のＳＥＭ写真を図１に、粒子状組成物の内部のＳＥＭ－ＢＥＸ写真を図２に、ＳＥＭ－ＢＥＸ写真のＭｇ分布を図３に、原料のステアリン酸マグネシウムのＳＥＭ写真を図４に示す。原料のステアリン酸マグネシウムは１０～４０μｍの凝集粒子が確認できるのに対して、ＳＥＭ－ＢＥＸ写真のＭｇ分布から、ステアリン酸マグシウムは凝集塊や、特定の層状を形成しておらず、即ち偏在せず、均一に分散しており大きくとも２０μｍ以下であることが分かった。
　無水リン酸水素カルシウムは富士化学工業株式会社製のフジカリン（登録商標）ＳＧ（１次粒子径０．１～５μｍの無水リン酸カルシウムの粒子状造粒品）を用いた。
（実施例２）
　滑沢剤をフマル酸ステアリルナトリウムに変更した以外は実施例１の条件での粒子状組成物を得た。
（比較例１）
　ステアリン酸マグネシウムを除いた以外は実施例１の条件での粒子状組成物を得た。
　［混合・打錠評価］
　実施例１，２の造粒物、比較例１の造粒物９９．１％とステアリン酸マグネシウム０．９％－混合末として３ｋｇ－をタンブラーミニサー２０Ｌに投入し６０分間まで混合した後、ロータリー打錠機（菊水製作所社製、ＶＩＲＧＯ　０５１８ＳＳ）を用い８Φ１２Ｒ、回転数１０ｒｐｍ、設定硬度５Ｎ、錠剤重量２００ｍｇの設定で打錠した。表１、２、３、図５、６に結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例１及び２の粒子状組成物を用いて製造された錠剤は、混合時間による錠剤の崩壊時間の変化はなく、錠剤の硬度低下は抑制されていたのに対し、比較例１で調製された錠剤では崩壊時間の遅延が生じ、硬度低下が大きかった。すなわち、本発明の粒子状組成物では展延性が十分に抑制されており、打錠性も良好であった。
　実施例１の造粒物から得た錠剤（実施例１錠剤）、比較例１の造粒物９９．１％とステアリン酸マグネシウム０．９％から得た錠剤（比較例１錠剤）のそれぞれの錠剤断面のＳＥＭ－ＢＥＸ写真とＳＥＭ－ＢＥＸ（Ｍｇ）写真を図７，８に示す。実施例１錠剤断面の造粒物表面の滑沢剤のサイズは大きくとも２０μｍ以下であった。比較例１錠剤の錠剤断面すなわち比較例１の造粒物の表面には、実施例１錠剤の造粒物の表面よりも多くのステアリン酸マグネシウムが存在しており、しかも粒子径が大きかった。これはもともと粒子表面にステアリン酸マグネシウムが多く、ほぼ原料由来のサイズのまま表面付着したものと考えられる。
（比較例２）
　比較例１の造粒物をロータリー打錠機（菊水製作所社製、ＶＩＲＧＯ　０５１８ＳＳ）を用い８Φ１２Ｒ、回転数１０ｒｐｍ、設定硬度５Ｎ、錠剤重量２００ｍｇの設定で打錠した。臼杵にハリツキを生じ、十分な錠剤を得られなかった。
（実施例３～６）
　実施例１の方法に従い、ステアリン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、乳糖水和物、クロスポビドンを表４の配合量により粒子状組成物を得た。粒子状組成物の物性評価を表５に、硬度と崩壊時間の結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　実施例３～６の本発明の粒子状組成物は錠剤の製造において十分良好な硬度と崩壊性を有している。
（実施例７～８）
　実施例１の粒子状組成物９９質量％、並びにレバミピド１質量％又はロキソプロフェンナトリウム水和物１質量％を混合したのち、ロータリー打錠機を用い、８φＲ１２、設定硬度５Ｎ、回転数３０ｒｐｍ、錠剤重量２００ｍｇの設定で打錠した。含量均一性、硬度、崩壊性の結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　本発明の粒子状組成物と有効成分を含む錠剤は十分良好な硬度と崩壊性を有していた。また、含量均一性は判定値が１５．０以下と判定は適合であり、薬物含量が１％と少ないにもかかわらず、本発明の粒子状組成物は優れた含量均一性を有していた。
（実施例９）
　実施例１の粒子状組成物９０質量部及びアセトアミノフェン１０質量部を混合したのち、ロータリー打錠機を用い、８φＲ１２、設定硬度５Ｎ、回転数３０ｒｐｍ、錠剤重量２００ｍｇの設定で打錠し、錠剤硬度４５．０Ｎ、崩壊時間８８．０秒の錠剤を得た。

Claims (27)

  1. 　滑沢剤、低溶解度糖類及び無水リン酸水素カルシウムを含む粒子状組成物。
  2. 　崩壊剤を含む請求項１に記載の組成物。
  3. 　滑沢剤が粒子径２０μｍ以下の滑沢剤粒子として組成物表面及び内部に分散してなる、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 　平均粒子径５０～２００μｍ、静的かさ比容積１～５ｍＬ／ｇ、又はＨａｕｓｎｅｒ比１～１．４５である、請求項１又は２に記載の組成物。
  5. 　薬物と混合し打錠した場合の混合時間による錠剤硬度の低下率が混合時間０分に対し１０分で３０％以下及び／又は６０分で４０％以下である、請求項１又は２に記載の組成物。
  6. 　請求項１又は２に記載の組成物９９質量％及び薬物１％を含む錠剤の第１８改正日本薬局方に従った含量均一性試験における含量均一性の判定値が１５以下である、請求項１又は２に記載の組成物。
  7. 　滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルから選択される１種以上である、請求項１又は２に記載の組成物。
  8. 　滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムから選択される１種以上である、請求項１又は２に記載の組成物。
  9. 　滑沢剤を、粒子組成物１００質量部に対して０．１～５質量部含有する、請求項１又は２に記載の組成物。
  10. 　滑沢剤の平均粒子径が２～２０μｍである、請求項１又は２に記載の組成物。
  11. 　無水リン酸水素カルシウムを、粒子組成物１００質量部に対して１０～４０質量部含有する、請求項１又は２に記載の組成物。
  12. 　無水リン酸水素カルシウムを、粒子組成物１００質量部に対して２５～３５質量部含有する、請求項１又は２に記載の組成物。
  13. 　無水リン酸水素カルシウムが、平均粒子径０．１～５μｍの一次粒子から構成される、請求項１又は２に記載の組成物。
  14. 　低溶解度糖類が、２５℃で水１００ｇに対して溶解度が５０ｇ以下の糖又は糖アルコールである、請求項１又は２に記載の組成物。
  15. 　低溶解度糖類が、乳糖、マンニトール又はエリスリトールである、請求項１又は２に記載の組成物。
  16. 　低溶解度糖類を、粒子組成物１００質量部に対して５０～８５質量部含有する、請求項１又は２に記載の組成物。
  17. 　低溶解度糖類を、粒子組成物１００質量部に対して６０～７０質量部含有する、請求項１又は２に記載の組成物。
  18. 　乳糖と無水リン酸水素カルシウムの質量比が、５０：５０～８０：２０である、請求項１５に記載の組成物。
  19. 　崩壊剤が、膨潤性崩壊剤である請求項２に記載の組成物。
  20. 　崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される１種以上である、請求項２に記載の組成物。
  21. 　崩壊剤を、粒子組成物１００質量部に対して２～２０質量部含有する、請求項２に記載の組成物。
  22. 　崩壊剤を、粒子組成物全体１００質量部に対して３～１０質量部含有する、請求項２に記載の組成物。
  23. 　滑沢剤、低溶解度糖類及び無水リン酸水素カルシウムを溶媒に溶解又は分散させてスラリーを調製する工程、当該スラリーから溶媒を除去する工程を含む、請求項１に記載の粒子状組成物の製造方法。
  24. 　滑沢剤、低溶解度糖類、無水リン酸水素カルシウム及び崩壊剤を溶媒に溶解又は分散させてスラリーを調製する工程、当該スラリーから溶媒を除去する工程を含む、請求項２に記載の粒子状組成物の製造方法。
  25. 　滑沢剤が前記スラリー中に均一に分散している、請求項２３又は２４に記載の製造方法。
  26. 　請求項１又は２に記載の組成物及び薬物を含む錠剤。
  27. 　請求項１又は２に記載の組成物及び薬物を混合圧縮成形する錠剤の製造方法。
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