[go: up one dir, main page]

WO2024217563A1 - Lysine acetyltransferase 6a (kat6a) inhibitor, combinations and uses thereof - Google Patents

Lysine acetyltransferase 6a (kat6a) inhibitor, combinations and uses thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2024217563A1
WO2024217563A1 PCT/CN2024/088931 CN2024088931W WO2024217563A1 WO 2024217563 A1 WO2024217563 A1 WO 2024217563A1 CN 2024088931 W CN2024088931 W CN 2024088931W WO 2024217563 A1 WO2024217563 A1 WO 2024217563A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2024/088931
Other languages
French (fr)
Inventor
Xin CAI
Man ZHANG
Xin Cheng
Luoheng QIN
Feng Ren
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
InSilico Medicine IP Ltd
Original Assignee
InSilico Medicine IP Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by InSilico Medicine IP Ltd filed Critical InSilico Medicine IP Ltd
Publication of WO2024217563A1 publication Critical patent/WO2024217563A1/en
Priority to MX2025012351A priority Critical patent/MX2025012351A/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof

Definitions

  • Lysine acetyltransferase 6A belongs to the MYST family of acetyltransferases and was first discovered approximately 25 years ago. KAT6A controls fundamental cellular processes, including gene transcription, cellular senescence, cardiac septum development, memory T-cell diversity, and maintenance of normal hematopoietic stem cells. Dysregulation of KAT6A acetyltransferase activity or aberrant expression of KAT6A has been associated with oncogenic function in a number of cancers, including leukemia, glioma, endometrial serous carcinoma, and breast cancer. As such, compounds that inhibit KAT6A are potential agents for treating a variety of cancers.
  • CDK4/6i cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors
  • ET endocrine therapy
  • KAT6A Molecular dysregulation of KAT6A has been observed in several cancers, including amplifications in breast, lung, and ovarian cancer and oncogenic fusions in AML.
  • KAT6A was found to be amplified and/or overexpressed in 10-15%of the ER-positive breast cancer population.
  • KAT6A is a direct transcriptional regulator of ESR1 and amplification is associated with a worse clinical outcome.
  • First-and second-line treatment options for HR-positive/HER2-negative breast cancer include endocrine therapy, CDK4/6 inhibitors, and targeted therapies. Patients with refractory disease have few treatment options. Therefore, KAT6A is considered a clinically meaningful therapeutic target for ER-positive/HER2-negative breast cancer.
  • provided herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:
  • Y 1 is CR 1a or N
  • Y 2 is CR 2a or N
  • Y 3 is CR 3a or N
  • Y 4 is CR 4a or N
  • Y 5 is CR 5a or N
  • Z 1 is CR 1b or N
  • Z 2 is CR 2b or N
  • Z 3 is CR 3b or N; wherein at least one of Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Z 1 , Z 2 , and Z 3 is N;
  • X is selected from -C (R 6 ) (R 6a ) -, -O-, and -N (R 7 ) -;
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a ;
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 1b , R 2b , and R 3b are independently selected from hydrogen, halogen, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1- 9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -SF 5 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R
  • R 6 and R 6a are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R 13 , -OC (O) R 13 , -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) C
  • R 7 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • each R 10 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • each R 11 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 12 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 13 is independently selected C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl; and
  • each R 15a and each R 15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (
  • a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent.
  • FIG. 1 shows the change of tumor volume in PDX model treated with vehicle and the compounds disclosed herein.
  • FIG. 2 shows the relative changes of body weight in PDX model treated with vehicle and the compounds disclosed herein.
  • FIG. 3A shows the percentage of viable cells normalized to control treatment of the breast cancer ER+/KAT6a high ZR-75-1 cells upon treatment with IC 10 /IC 25 /IC 50 /IC 75 of Compound 57, elacestrant, or Compound 57 + elacestrant.
  • FIG. 3B shows the dose response curve of Compound 57 alone or in combination with elacestrant (IC 25 , 56nM) .
  • FIG. 4 shows the statistical analysis of cytotoxicity data obtained with the breast cancer ER+/KAT6a high ZR-75-1 cell line.
  • FIG. 5 shows the Combenefit Combination Index plot representing the relationship between CIs and fraction affected (Fa) by drug combination (fraction of dead cells) .
  • FIG. 6 shows the Compusyn table of the synergism between Compound 57 and Elacestrant in the ER+/KAT6a high breast cancer ZR-75-1 cell line using the Combenefit software evaluates the synergism through the Loewe algorithm.
  • Carboxyl refers to -COOH.
  • Cyano refers to -CN.
  • Alkyl refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopent
  • a numerical range such as “C 1 -C 6 alkyl” or “C 1-6 alkyl” means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated.
  • the alkyl is a C 1-10 alkyl.
  • the alkyl is a C 1-6 alkyl.
  • the alkyl is a C 1-5 alkyl.
  • the alkyl is a C 1-4 alkyl.
  • the alkyl is a C 1-3 alkyl.
  • an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe.
  • the alkyl is optionally substituted with halogen.
  • Alkenyl refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms.
  • a numerical range such as “C 2 -C 6 alkenyl” or “C 2-6 alkenyl” means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated.
  • an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe.
  • the alkenyl is optionally substituted with halogen.
  • Alkynyl refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1,3-butadiynyl and the like.
  • a numerical range such as “C 2 -C 6 alkynyl” or “C 2-6 alkynyl” means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated.
  • an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe.
  • the alkynyl is optionally substituted with halogen.
  • Alkylene refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 . In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.
  • Alkoxy refers to a radical of the formula -OR a where R a is an alkyl radical as defined. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 . In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.
  • Aryl refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring.
  • the aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems.
  • the aryl is a 6-to 10-membered aryl.
  • the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) .
  • Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene.
  • an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.
  • Cycloalkyl refers to a partially or fully saturated, monocyclic or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated.
  • Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C 3 -C 15 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C 3 -C 10 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C 3 -C 8 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C 3 -C 6 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C 3 -C 5 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C 3 -C 4 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C
  • the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl.
  • Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe.
  • the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.
  • Halo or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.
  • Haloalkyl refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.
  • “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.
  • Aminoalkyl refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.
  • Heteroalkyl refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof.
  • a heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl.
  • a heteroalkyl is a C 1 -C 6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g.
  • heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl.
  • heteroalkyl are, for example, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , -CH (CH 3 ) OCH 3 , -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 N (CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 NHCH 3 , or -CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 .
  • a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.
  • Heterocycloalkyl refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens.
  • the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen.
  • the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (C 2 -C 15 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (C 2 -C 10 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (C 2 -C 8 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (C 2 -C 7 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (C 2 -C 6 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 7 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (C 2 -C 5 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 5
  • heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl
  • heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides and the oligosaccharides.
  • heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) .
  • the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocycloalkyl.
  • the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl.
  • the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl.
  • a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.
  • Heteroaryl refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring.
  • the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen.
  • the heteroaryl comprises one to three nitrogens.
  • the heteroaryl comprises one or two nitrogens.
  • the heteroaryl comprises one nitrogen.
  • the heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl.
  • the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl.
  • the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl.
  • the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl.
  • examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl,
  • a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.
  • an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH 2 CH 3 ) , fully substituted (e.g., -CF 2 CF 3 ) , mono-substituted (e.g., -CH 2 CH 2 F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CF 3 , -CF 2 CH 3 , -CFHCHF 2 , etc. ) .
  • any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.
  • an “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.
  • the term "synergy” or “synergistic effect” when used in connection with a combination of agents means any measured effect of the combination which is greater that the effect predicted from a sum of the effects of the individual agents.
  • Treatment of an individual (e.g. a mammal, such as a human) or a cell is any type of intervention used in an attempt to alter the natural course of the individual or cell.
  • treatment includes administration of a pharmaceutical composition, subsequent to the initiation of a pathologic event or contact with an etiologic agent and includes stabilization of the condition (e.g., condition does not worsen) or alleviation of the condition.
  • administer refers to the methods that may be used to enable delivery of compounds or compositions to the desired site of biological action. These methods include, but are not limited to oral routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravascular or infusion) , topical and rectal administration. Those of skill in the art are familiar with administration techniques that can be employed with the compounds and methods described herein. In some embodiments, the compounds and compositions described herein are administered orally.
  • enhancement means to increase or prolong either in potency or duration a desired effect.
  • enhancing refers to the ability to increase or prolong, either in potency or duration, the effect of other therapeutic agents on a system.
  • An “enhancing-effective amount, ” as used herein, refers to an amount adequate to enhance the effect of another therapeutic agent in a desired system.
  • subject or “patient” encompasses mammals.
  • mammals include, but are not limited to, any member of the Mammalian class: humans, non-human primates such as chimpanzees, and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice and guinea pigs, and the like.
  • the mammal is a human.
  • Described herein are compounds of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, which are KAT6A inhibitors and useful in the treatment of a disease or disorder associated with KAT6A inhibition.
  • the compounds of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof are useful in the treatment of cancer.
  • Y 1 is CR 1a or N
  • Y 2 is CR 2a or N
  • Y 3 is CR 3a or N
  • Y 4 is CR 4a or N
  • Y 5 is CR 5a or N
  • Z 1 is CR 1b or N
  • Z 2 is CR 2b or N
  • Z 3 is CR 3b or N; wherein at least one of Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Z 1 , Z 2 , and Z 3 is N;
  • X is selected from -C (R 6 ) (R 6a ) -, -O-, and -N (R 7 ) -;
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a ;
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 1b , R 2b , and R 3b are independently selected from hydrogen, halogen, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -SF 5 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R
  • R 6 and R 6a are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R 13 , -OC (O) R 13 , -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) C
  • R 7 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • each R 10 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1- 9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • each R 11 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 12 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 13 is independently selected C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl; and
  • each R 15a and each R 15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (
  • Y 1 is CR 1a . In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y 1 is N.
  • Y 2 is CR 2a . In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y 2 is N.
  • Y 3 is CR 3a . In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y 3 is N.
  • Y 4 is CR 4a . In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y 4 is N.
  • Y 5 is CR 5a . In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y 5 is N.
  • Y 1 is CR 1a and Y 5 is CR 5a .
  • Y 1 is CR 1a
  • Y 5 is CR 5a
  • R 1a and R 5a are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • Y 1 is CR 1a
  • Y 5 is CR 5a
  • R 1a and R 5a are independently selected from hydrogen and -OR 10 .
  • Y 1 is CR 1a
  • Y 5 is CR 5a
  • R 1a and R 5a are -OR 10
  • Y 1 is CR 1a
  • Y 5 is CR 5a
  • R 1a and R 5a are -OR 10
  • R 10 is C 1-6 alkyl.
  • Y 1 is CR 1a
  • Y 5 is CR 5a
  • R 1a and R 5a are -OR 10
  • R 10 is -CH 3 .
  • Z 1 is CR 1b . In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z 1 is N.
  • Z 2 is CR 2b . In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z 2 is N.
  • Z 3 is CR 3b . In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z 3 is N.
  • Y 1 is CR 1a ; Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; Y 4 is CR 4a ; Y 5 is CR 5a ; Z 1 is CR 1b ; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • Y 1 is CR 1a ; Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; Y 4 is CR 4a ; Y 5 is CR 5a ; Z 1 is CR 1b ; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Z 1 , Z 2 , and Z 3 is N.
  • R 1a and R 5a are -OR 10 .
  • R 1a and R 5a are independently selected from -O-C 1-6 alkyl and -O-C 1- 6 haloalkyl.
  • R 1a and R 5a are -OCH 3 .
  • Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is CR 4a .
  • Y 2 is CR 2a ; Y 3 is N; and Y 4 is CR 4a .
  • Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is N.
  • Y 2 is CR 2a ; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is N.
  • Y 2 is CR 2a ; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is CR 4a .
  • Z 1 is CR 1b ; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • Z 1 is N; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • Z 1 is CR 1b ; Z 2 is N; and Z 3 is CR 3b .
  • Z 1 is CR 1b ; Z 2 is N; and Z 3 is CR 3b .
  • R 2a , R 3a , R 4a , R 1b , R 2b , and R 3b are independently selected from hydrogen, halogen, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 2a , R 3a , R 4a , R 1b , R 2b , and R 3b are independently selected from hydrogen, halogen, and C 1-6 alkyl.
  • R 2a , R 3a , R 4a , R 1b , R 2b , and R 3b are hydrogen.
  • R 1b and R 2b are hydrogen, R 3b is -OR 10 , and R 10 is C 1-6 alkyl.
  • R 1b and R 2b are hydrogen, R 3b is -OR 10 , R 10 is C 1-6 alkyl substituted with one, two, or three halogen.
  • R 1a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 1a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 1a is hydrogen.
  • R 1a is C 1-6 alkyl.
  • R 1a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 1a is C 1-6 alkoxyl.
  • In some 1a is -OCF 3 .
  • R 2a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 2a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 2a is hydrogen.
  • R 2a is C 1-6 alkyl.
  • R 2a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 3a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -OR 10 , -SR 10 , or -SF 5 , wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, are C 2-9 heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 3a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, and C 3-6 cycloalkyl are optionally substituted.
  • R 3a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, or C 2- 6 alkynyl.
  • R 3a is hydrogen.
  • R 3a is C 1-6 alkyl.
  • R 3a is C 1-6 alkyl.
  • R 3a is C 1-6 haloalkyl.
  • R 3a is C 2-6 alkenyl.
  • R 3a is C 2-6 alkynyl.
  • R 4a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 4a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 4a is hydrogen.
  • R 4a is C 1-6 alkyl.
  • R 4a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 5a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or-OR 10 .
  • R 5a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 5a is hydrogen.
  • R 5a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 5a is C 1-6 alkoxyl.
  • R 5a is C 1-3 alkoxyl.
  • R 5a is -OCH 3 .
  • R 1b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 1b is hydrogen.
  • R 1b is halogen.
  • R 1b is C 1-6 alkyl.
  • R 1b is C 1-6 haloalkyl.
  • R 2b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 2b is hydrogen.
  • R 2b is halogen.
  • R 1b is C 1-6 alkyl.
  • R 1b is C 1-6 haloalkyl.
  • R 3b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 3b is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 3b is hydrogen.
  • R 3b is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 3b is C 1-6 alkoxyl.
  • R 3b is C 1-3 alkoxyl. In some embodiments, R 3b is C 1-3 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R 3b is -OCH 3 . In some embodiments, R 3b is -OCH 2 F. In some embodiments, R 3b is -OCF 3 . In some embodiments, R 3b is -OCHF 2 . In some embodiments, R 3b is -OCH 2 CF 3 .
  • X is -C (R 6 ) (R 6a ) -. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R 6 ) (R 6a ) -and R 6 and R 6a are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, and -OH. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R 6 ) (R 6a ) -and R 6 and R 6a are hydrogen.
  • X is -O-.
  • X is -N (R 7 ) -. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R 7 ) -and R 7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R 7 ) -and R 7 is C 1-6 alkyl.
  • R 1 is optionally substituted C 1-9 heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl.
  • R 1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a . In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and C 1-6 alkoxyl.
  • R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 1-6 alkoxyl, and C 3-6 cycloalkyl.
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a and each R 15a is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R 15a and R 15a is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a and each R 15a is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R 15a and R 15a is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted.
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted.
  • R 1 is unsubstituted pyrazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted oxazolyl.
  • R 1 is unsubstituted pyridinyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted pyridazinyl.
  • R 1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 15a . In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is in some embodiments, R 1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 15a . In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is
  • a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is selected from
  • R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl. In some embodiments, R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 10 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • R 10 is hydrogen. In some embodiments, R 10 is -CH 3 . In some embodiments, R 10 is -CH 2 F. In some embodiments, R 10 is -CHF 2 . In some embodiments, R 10 is -CH 2 CF 3 . In some embodiments, R 10 is -CF 3 .
  • R 11 is hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 11 is C 1-6 alkyl.
  • R 12 is hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 12 is C 1-6 alkyl.
  • R 13 is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 13 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1- 6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently -OR 10 .
  • Y 2 is CR 2a or N
  • Y 3 is CR 3a or N
  • Y 4 is CR 4a or N
  • Z 1 is CR 1b or N
  • Z 2 is CR 2b or N
  • Z 3 is CR 3b or N; wherein at least one of Y 2 , Y 3 , Y 4 , Z 1 , Z 2 , and Z 3 is N;
  • X is selected from -C (R 6 ) (R 6a ) -, -O-, and -N (R 7 ) -;
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a ;
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 1b , R 2b , and R 3b are independently selected from hydrogen, halogen, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -SF 5 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R
  • R 6 and R 6a are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R 13 , -OC (O) R 13 , -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) C
  • R 7 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • each R 10 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1- 9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • each R 11 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 12 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 13 is independently selected C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl; and
  • each R 15a and each R 15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (
  • R 1a and R 5a are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1a and R 5a are independently selected from hydrogen and -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1a and R 5a are -OR 10 .
  • R 1a and R 5a are -OR 10
  • R 10 is C 1-6 alkyl.
  • R 1a and R 5a are -OR 10
  • R 10 is -CH 3 .
  • Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is CR 4a .
  • Y 2 is CR 2a ; Y 3 is N; and Y 4 is CR 4a .
  • Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is N.
  • Y 2 is CR 2a ; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is N.
  • Y 2 is CR 2a ; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is CR 4a .
  • Y 2 is CR 2a . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y 2 is N.
  • Y 3 is CR 3a . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y 3 is N.
  • Y 4 is CR 4a . In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y 4 is N.
  • Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is CR 4a .
  • Y 2 is CR 2a ; Y 3 is N; and Y 4 is CR 4a .
  • Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is N.
  • Y 2 is CR 2a ; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is N.
  • Y 2 is CR 2a ; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is CR 4a .
  • Z 1 is CR 1b ; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • Z 1 is N; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • Z 1 is CR 1b ; Z 2 is N; and Z 3 is CR 3b .
  • Z 1 is CR 1b ; Z 2 is N; and Z 3 is CR 3b .
  • Z 1 is CR 1b . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z 1 is N.
  • Z 2 is CR 2b . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z 2 is N.
  • Z 3 is CR 3b . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z 3 is N.
  • Y 1 is CR 1a ; Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; Y 4 is CR 4a ; Y 5 is CR 5a ; Z 1 is CR 1b ; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • Y 1 is CR 1a ; Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; Y 4 is CR 4a ; Y 5 is CR 5a ; Z 1 is CR 1b ; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Z 1 , Z 2 , and Z 3 is N.
  • R 1a and R 5a are -OR 10 .
  • R 1a and R 5a are independently selected from -O-C 1-6 alkyl and -O-C 1- 6 haloalkyl.
  • R 1a and R 5a are -OCH 3 .
  • R 2a , R 3a , R 4a , R 1b , R 2b , and R 3b are independently selected from hydrogen, halogen, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 2a , R 3a , R 4a , R 1b , R 2b , and R 3b are independently selected from hydrogen, halogen, and C 1-6 alkyl.
  • R 2a , R 3a , R 4a , R 1b , R 2b , and R 3b are hydrogen.
  • R 1b and R 2b are hydrogen, R 3b is -OR 10 , and R 10 is C 1-6 alkyl.
  • R 1b and R 2b are hydrogen, R 3b is -OR 10 , R 10 is C 1-6 alkyl substituted with one, two, or three halogen.
  • R 1a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 1a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 1a is hydrogen.
  • R 1a is C 1-6 alkyl.
  • R 1a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 1a is C 1-6 alkoxyl.
  • In some 1a is -OCF 3 .
  • R 2a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 2a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 2a is hydrogen.
  • R 2a is C 1-6 alkyl.
  • R 2a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 3a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -OR 10 , -SR 10 , or -SF 5 , wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, are C 2-9 heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 3a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, and C 3-6 cycloalkyl are optionally substituted.
  • R 3a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, or C 2- 6 alkynyl.
  • R 3a is hydrogen.
  • R 3a is C 1-6 alkyl.
  • R 3a is C 1-6 alkyl.
  • R 3a is C 1-6 haloalkyl.
  • R 3a is C 2-6 alkenyl.
  • R 3a is C 2-6 alkynyl.
  • R 4a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 4a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 4a is hydrogen.
  • R 4a is C 1-6 alkyl.
  • R 4a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 5a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or-OR 10 .
  • R 5a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 5a is hydrogen.
  • R 5a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 5a is C 1-6 alkoxyl.
  • R 5a is C 1-3 alkoxyl.
  • R 5a is -OCH 3 .
  • R 1b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 1b is hydrogen.
  • R 1b is halogen.
  • R 1b is C 1-6 alkyl.
  • R 1b is C 1-6 haloalkyl.
  • R 2b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 2b is hydrogen.
  • R 2b is halogen.
  • R 1b is C 1-6 alkyl.
  • R 1b is C 1-6 haloalkyl.
  • R 3b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 3b is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 3b is hydrogen.
  • R 3b is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 3b is C 1-6 alkoxyl.
  • R 3b is C 1-3 alkoxyl. In some embodiments, R 3b is C 1-3 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R 3b is -OCH 3 . In some embodiments, R 3b is -OCH 2 F. In some embodiments, R 3b is -OCF 3 . In some embodiments, R 3b is -OCHF 2 . In some embodiments, R 3b is -OCH 2 CF 3 .
  • X is -C (R 6 ) (R 6a ) -. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R 6 ) (R 6a ) -and R 6 and R 6a are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, and -OH. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R 6 ) (R 6a ) -and R 6 and R 6a are hydrogen.
  • X is -O-.
  • X is -N (R 7 ) -. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R 7 ) -and R 7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R 7 ) -and R 7 is C 1-6 alkyl.
  • R 1 is optionally substituted C 1-9 heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl.
  • R 1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a . In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and C 1-6 alkoxyl.
  • R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 1-6 alkoxyl, and C 3-6 cycloalkyl.
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a and each R 15a is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R 15a and R 15a is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a and each R 15a is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R 15a and R 15a is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted.
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted.
  • R 1 is unsubstituted pyrazolyl.
  • R 1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted oxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted pyridinyl.
  • R 1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted pyridazinyl.
  • R 1 is selected from
  • R 1 is
  • R 1 is In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 15a . In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is in some embodiments, R 1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 15a . In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 15a . In some embodiments, R 1
  • a compound of Formula (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is selected from
  • R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl. In some embodiments, R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 10 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • R 10 is hydrogen. In some embodiments, R 10 is -CH 3 . In some embodiments, R 10 is -CH 2 F. In some embodiments, R 10 is -CHF 2 . In some embodiments, R 10 is -CH 2 CF 3 . In some embodiments, R 10 is -CF 3 .
  • R 11 is hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 11 is C 1-6 alkyl.
  • R 12 is hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 12 is C 1-6 alkyl.
  • R 13 is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 13 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1- 6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently -OR 10 .
  • Y 1 is CR 1a or N
  • Y 2 is CR 2a or N
  • Y 3 is CR 3a or N
  • Y 4 is CR 4a or N
  • Y 5 is CR 5a or N
  • Z 1 is CR 1b or N
  • Z 2 is CR 2b or N
  • Z 3 is CR 3b or N
  • X is -O-or -S-;
  • X is selected from -C (R 6 ) (R 6a ) -and -N (R 7 ) -, wherein at least one of Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Z 1 , Z 2 , and Z 3 is N;
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a ;
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 1b , R 2b , and R 3b are independently selected from hydrogen, halogen, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -SF 5 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R
  • R 6 and R 6a are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R 13 , -OC (O) R 13 , -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) C
  • R 7 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • each R 10 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1- 9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • each R 11 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 12 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 13 is independently selected C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl; and
  • each R 15a and each R 15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (
  • X is -O-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -S-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-or -S-.
  • X is -C (R 6 ) (R 6a ) -, wherein at least one of Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Z 1 , Z 2 , and Z 3 is N.
  • X is -N (R 7 ) -, wherein at least one of Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Z 1 , Z 2 , and Z 3 is N.
  • Y 1 is CR 1a or N
  • Y 2 is CR 2a or N
  • Y 3 is CR 3a or N
  • Y 4 is CR 4a or N
  • Y 5 is CR 5a or N
  • Z 1 is CR 1b or N
  • Z 2 is CR 2b or N
  • Z 3 is CR 3b or N
  • X is -O-
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a ;
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 1b , R 2b , and R 3b are independently selected from hydrogen, halogen, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -SF 5 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R
  • each R 10 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1- 9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • each R 11 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 12 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 13 is independently selected C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl; and
  • each R 15a and each R 15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (
  • a compound of Formula (I’) has a structure of Formula (Ia) .
  • X is -O-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -S-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R 6 ) (R 6a ) -. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R 7 ) -.
  • Y 1 is CR 1a . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y 1 is N.
  • Y 2 is CR 2a . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y 2 is N.
  • Y 3 is CR 3a . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y 3 is N.
  • Y 4 is CR 4a . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y 4 is N.
  • Y 5 is CR 5a . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y 5 is N.
  • Y 1 is CR 1a and Y 5 is CR 5a .
  • Y 1 is CR 1a
  • Y 5 is CR 5a
  • R 1a and R 5a are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • Y 1 is CR 1a
  • Y 5 is CR 5a
  • R 1a and R 5a are independently selected from hydrogen and -OR 10 .
  • Y 1 is CR 1a
  • Y 5 is CR 5a
  • R 1a and R 5a are -OR 10
  • Y 1 is CR 1a
  • Y 5 is CR 5a
  • R 1a and R 5a are -OR 10
  • R 10 is C 1-6 alkyl.
  • Y 1 is CR 1a
  • Y 5 is CR 5a
  • R 1a and R 5a are -OR 10
  • R 10 is -CH 3 .
  • Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is CR 4a .
  • Y 2 is CR 2a ; Y 3 is N; and Y 4 is CR 4a .
  • Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is N.
  • Y 2 is CR 2a ; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is N.
  • Y 2 is CR 2a ; Y 3 is CR 3a ; and Y 4 is CR 4a .
  • Z 1 is CR 1b ; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • Z 1 is N; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • Z 1 is CR 1b ; Z 2 is N; and Z 3 is CR 3b .
  • Z 1 is CR 1b ; Z 2 is N; and Z 3 is CR 3b .
  • Z 1 is CR 1b . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z 1 is N.
  • Z 2 is CR 2b . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z 2 is N.
  • Z 3 is CR 3b . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z 3 is N.
  • Y 1 is CR 1a ; Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; Y 4 is CR 4a ; Y 5 is CR 5a ; Z 1 is CR 1b ; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • Y 1 is CR 1a ; Y 2 is N; Y 3 is CR 3a ; Y 4 is CR 4a ; Y 5 is CR 5a ; Z 1 is CR 1b ; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Z 1 , Z 2 , and Z 3 is N.
  • R 1a and R 5a are -OR 10 .
  • R 1a and R 5a are independently selected from -O-C 1-6 alkyl and -O-C 1- 6 haloalkyl.
  • R 1a and R 5a are -OCH 3 .
  • R 2a , R 3a , R 4a , R 1b , R 2b , and R 3b are independently selected from hydrogen, halogen, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 2a , R 3a , R 4a , R 1b , R 2b , and R 3b are independently selected from hydrogen, halogen, and C 1-6 alkyl.
  • R 2a , R 3a , R 4a , R 1b , R 2b , and R 3b are hydrogen.
  • R 1b and R 2b are hydrogen, R 3b is -OR 10 , and R 10 is C 1-6 alkyl.
  • R 1b and R 2b are hydrogen, R 3b is -OR 10 , R 10 is C 1-6 alkyl substituted with one, two, or three halogen.
  • R 1a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 1a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 1a is hydrogen.
  • R 1a is C 1-6 alkyl.
  • R 1a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 1a is C 1-6 alkoxyl.
  • In some 1a is -OCF 3 .
  • R 2a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 2a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 2a is hydrogen.
  • R 2a is C 1-6 alkyl.
  • R 2a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 3a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -OR 10 , -SR 10 , or -SF 5 , wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, are C 2-9 heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 3a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, and C 3-6 cycloalkyl are optionally substituted.
  • R 3a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, or C 2- 6 alkynyl.
  • R 3a is hydrogen.
  • R 3a is C 1-6 alkyl.
  • R 3a is C 1-6 alkyl.
  • R 3a is C 1-6 haloalkyl.
  • R 3a is C 2-6 alkenyl.
  • R 3a is C 2-6 alkynyl.
  • R 4a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 4a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 4a is hydrogen.
  • R 4a is C 1-6 alkyl.
  • R 4a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 5a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or-OR 10 .
  • R 5a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 5a is hydrogen.
  • R 5a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 5a is C 1-6 alkoxyl.
  • R 5a is C 1-3 alkoxyl.
  • R 5a is -OCH 3 .
  • R 1b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 1b is hydrogen.
  • R 1b is halogen.
  • R 1b is C 1-6 alkyl.
  • R 1b is C 1-6 haloalkyl.
  • R 2b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 2b is hydrogen.
  • R 2b is halogen.
  • R 1b is C 1-6 alkyl.
  • R 1b is C 1-6 haloalkyl.
  • R 3b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 3b is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 3b is hydrogen.
  • R 3b is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 3b is C 1-6 alkoxyl.
  • R 3b is C 1-3 alkoxyl. In some embodiments, R 3b is C 1-3 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R 3b is -OCH 3 . In some embodiments, R 3b is -OCH 2 F. In some embodiments, R 3b is -OCF 3 . In some embodiments, R 3b is -OCHF 2 . In some embodiments, R 3b is -OCH 2 CF 3 .
  • X is -C (R 6 ) (R 6a ) -.
  • X is -C (R 6 ) (R 6a ) -and R 6 and R 6a are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, and -OH.
  • X is -C (R 6 ) (R 6a ) -and R 6 and R 6a are hydrogen.
  • X is -O-.
  • X is -N (R 7 ) -. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R 7 ) -and R 7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R 7 ) -and R 7 is C 1-6 alkyl.
  • R 1 is optionally substituted C 1-9 heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl.
  • R 1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a . In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and C 1-6 alkoxyl.
  • R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 1-6 alkoxyl, and C 3-6 cycloalkyl.
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a and each R 15a is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R 15a and R 15a is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a and each R 15a is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R 15a and R 15a is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted.
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted.
  • R 1 is unsubstituted pyrazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted oxazolyl.
  • R 1 is unsubstituted pyridinyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted pyridazinyl.
  • R 1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 15a . In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is in some embodiments, R 1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 15a . In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is
  • a compound of Formula (I’) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is selected from
  • R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl. In some embodiments, R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 10 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • R 10 is hydrogen. In some embodiments, R 10 is -CH 3 . In some embodiments, R 10 is -CH 2 F. In some embodiments, R 10 is -CHF 2 . In some embodiments, R 10 is -CH 2 CF 3 . In some embodiments, R 10 is -CF 3 .
  • R 11 is hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 11 is C 1-6 alkyl.
  • R 12 is hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 12 is C 1-6 alkyl.
  • R 13 is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 13 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1- 6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently -OR 10 .
  • Z 1 is CR 1b
  • Z 2 is CR 2b
  • Z 3 is CR 3b
  • each R 1a and each R 5a are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10
  • each R 2a , each R 3a , each R 4a , each R 1b , each R 2b , and each R 3b are independently selected from hydrogen, halogen, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 , wherein R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, or C 2- 9 heterocycloalkyl.
  • R 1 is an optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is an optionally substituted 5 membered heteroaryl.
  • R 1 is pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, , wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 10 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • X is selected from -C (R 6 ) (R 6a ) -, -O-, and -N (R 7 ) -;
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a ;
  • R 6 and R 6a are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R 13 , -OC (O) R 13 , -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) C
  • R 7 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • R 8a , R 8b , R 8c , R 8d , R 8e , R 9b , and R 9c are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -SF 5 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R 13 ,
  • R 9a is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 14 , -SR 10 , -SF 5 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R 13 , -OC (O) R 13 , -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) C (O) N
  • each R 10 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1- 9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • each R 11 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 12 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 13 is independently selected C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • R 14 is independently selected from hydrogen, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl; and
  • each R 15a , each R 15b , each R 15c , each R 15d , and each R 15e are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1- 9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) ,-N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) ,
  • R 8a and R 8e are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 8a and R 8e are independently selected from hydrogen and -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 8a and R 8e are -OR 10 .
  • R 8a and R 8e are -OR 10 and R 10 is C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 8a and R 8e are -OR 10 and R 10 is -CH 3 .
  • R 8a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 8a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8a is hydrogen.
  • R 8a is C 1-6 alkyl.
  • R 8a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8a is C 1-6 alkoxyl.
  • R 8a is -OCF 3 .
  • R 8e is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 8e is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8e is hydrogen.
  • R 8e is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8e is C 1-6 alkoxyl.
  • R 8e is C 1-3 alkoxyl.
  • R 8e is -OCH 3 .
  • R 8b , R 8c , R 8d , and R 9c are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 8b , R 8c , R 8d , and R 9c are independently selected from hydrogen, halogen, and C 1-6 alkyl.
  • R 8b , R 8c , R 8d , and R 9c are hydrogen.
  • R 8b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 8b is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8b is hydrogen.
  • R 8b is C 1-6 alkyl.
  • R 8b is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8c is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -OR 10 , -SR 10 , or -SF 5 , wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, are C 2-9 heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 8c is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, and C 3-6 cycloalkyl are optionally substituted.
  • R 8c is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, or C 2- 6 alkynyl.
  • R 8c is hydrogen.
  • R 8c is C 1-6 alkyl.
  • R 8c is C 1-6 alkyl.
  • R 8c is C 1-6 haloalkyl.
  • R 8c is C 2-6 alkenyl.
  • R 8c is C 2-6 alkynyl.
  • R 8d is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 8d is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8d is hydrogen.
  • R 8d is C 1-6 alkyl.
  • R 8d is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 9c is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 9c is hydrogen.
  • R 9c is halogen.
  • R 9c is C 1-6 alkyl.
  • R 9c is C 1-6 haloalkyl.
  • R 9b is selected from hydrogen, halogen, and C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9b is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9b is halogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9b is C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9b is -CH 3 .
  • R 9b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 9b is hydrogen.
  • R 9b is halogen.
  • R 9b is C 1-6 alkyl.
  • R 9b is C 1-6 haloalkyl.
  • R 9a is -OR 14 . In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9a is -OR 14 and R 14 is C 1-6 haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9a is -OR 14 and R 14 is -CF 3 . In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9a is -OR 14 and R 14 is -CHF 2 .
  • R 9a is C 3-6 cycloalkyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15c .
  • R 9a is C 3-6 cycloalkyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15c and each R 15c is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl.
  • R 9a is C 3-6 cycloalkyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15c and each R 15c is halogen.
  • R 9a is C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 14 .
  • R 9a is C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, or -O-C 1-6 haloalkyl.
  • R 9a is -O-C 1-6 haloalkyl.
  • R 9a is -O-C 1-6 haloalkyl.
  • R 9a is -OCH 2 F.
  • R 9a and R 9b are combined to form a C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, or C 2- 9 heteroaryl, wherein C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, and C 2-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15e .
  • R 9a and R 9b are combined to form a C 2- 9 heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15e .
  • R 9a and R 9b are combined to form a C 2-9 heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from from halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl.
  • R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl.
  • R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3- 6 cycloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen.
  • R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl.
  • R 10 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • R 10 is hydrogen.
  • R 10 is -CH 3 .
  • R 10 is -CH 2 F.
  • R 10 is -CHF 2 .
  • R 10 is -CH 2 CF 3 .
  • R 10 is -CF 3 .
  • R 9a and R 9b are combined to form a 5 to 7-membered ring. In some embodiments, R 9a and R 9b are combined to form a 6-membered ring. In some embodiments, R 9a and R 9b are combined to form a cycloalkyl. In some embodiments, R 9a and R 9b are combined to form a heterocycloalkyl. In some embodiments, R 9a and R 9b are combined to form a ring containing 1 or 2 oxygen and 0-2 nitrogen. In some embodiments, R 9a and R 9b are combined to form a ring containing 1 oxygen.
  • R 11 is hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 11 is C 1-6 alkyl.
  • R 12 is hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 12 is C 1-6 alkyl.
  • R 13 is C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 13 is C 1-6 alkyl.
  • R 14 is hydrogen, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl. In some embodiments, R 14 is hydrogen, or C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 14 is C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 14 is hydrogen. In some embodiments, R 14 is -CH 2 F. In some embodiments, R 14 is -CH 2 CF 3 . In some embodiments, R 14 is -CF 3 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1- 6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently -OR 10 .
  • X is -C (R 6 ) (R 6a ) -. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R 6 ) (R 6a ) -and R 6 and R 6a are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, and -OH. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R 6 ) (R 6a ) -and R 6 and R 6a are hydrogen.
  • X is -O-.
  • X is -N (R 7 ) -. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R 7 ) -and R 7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R 7 ) -and R 7 is C 1-6 alkyl.
  • R 1 is optionally substituted C 1-9 heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl.
  • R 1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a . In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and C 1-6 alkoxyl.
  • R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 1-6 alkoxyl, and C 3-6 cycloalkyl.
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a and each R 15a is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R 15a and R 15a is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a and each R 15a is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R 15a and R 15a is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted.
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted.
  • R 1 is unsubstituted pyrazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted oxazolyl.
  • R 1 is unsubstituted pyridinyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted pyridazinyl.
  • R 1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 15a . In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is in some embodiments, R 1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 15a . In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is
  • X is selected from -O-and -N (R 7 ) -;
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a ;
  • R 7 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • R 8a , R 8b , R 8c , R 8d , R 8e , R 9b , and R 9c are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -SF 5 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R 13 ,
  • R 9a is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and -OR 14 ;
  • each R 10 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1- 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1- 9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • each R 11 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 12 is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl;
  • each R 13 is independently selected C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • R 14 is selected from C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl
  • each R 15a and each R 15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (
  • R 8a and R 8e are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 8a and R 8e are independently selected from hydrogen and -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 8a and R 8e are -OR 10 .
  • R 8a and R 8e are -OR 10 and R 10 is C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 8a and R 8e are -OR 10 and R 10 is -CH 3 .
  • R 8a is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 8a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8a is hydrogen.
  • R 8a is C 1-6 alkyl.
  • R 8a is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8a is C 1-6 alkoxyl.
  • R 8a is -OCF 3 .
  • R 8e is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 8e is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8e is hydrogen.
  • R 8e is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8e is C 1-6 alkoxyl.
  • R 8e is C 1-3 alkoxyl.
  • R 8e is -OCH 3 .
  • R 8b , R 8c , R 8d , and R 9c are independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 8b , R 8c , R 8d , and R 9c are independently selected from hydrogen, halogen, and C 1-6 alkyl.
  • R 8b , R 8c , R 8d , and R 9c are hydrogen.
  • R 8b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 8b is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8b is hydrogen.
  • R 8b is C 1-6 alkyl.
  • R 8b is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8c is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -OR 10 , -SR 10 , or -SF 5 , wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, are C 2-9 heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 8c is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, and C 3-6 cycloalkyl are optionally substituted.
  • R 8c is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, or C 2- 6 alkynyl.
  • R 8c is hydrogen.
  • R 8c is C 1-6 alkyl.
  • R 8c is C 1-6 alkyl.
  • R 8c is C 1-6 haloalkyl.
  • R 8c is C 2-6 alkenyl.
  • R 8c is C 2-6 alkynyl.
  • R 8d is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • R 8d is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 8d is hydrogen.
  • R 8d is C 1-6 alkyl.
  • R 8d is C 1-6 alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
  • R 9c is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 9c is hydrogen.
  • R 9c is halogen.
  • R 9c is C 1-6 alkyl.
  • R 9c is C 1-6 haloalkyl.
  • R 9b is selected from hydrogen, halogen, and C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9b is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9b is halogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9b is C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9b is -CH 3 .
  • R 9b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 9b is hydrogen.
  • R 9b is halogen.
  • R 9b is C 1-6 alkyl.
  • R 9b is C 1-6 haloalkyl.
  • R 9a is -OR 14 . In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9a is -OR 14 and R 14 is C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9a is -OR 14 and R 14 is -CH 3 . In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9a is -OR 14 and R 14 is C 3-6 cycloalkyl. In some embodiments, R 9a is -OCH 2 F.
  • R 9a is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or -OR 14 . In some embodiments, R 9a is C 1-6 alkyl, C 1- 6 cycloalkyl, or C 1-6 alkoxyl, In some embodiments, R 9a is C 1-6 alkoxyl. In some embodiments, R 9a is C 1- 3 alkoxyl.
  • R 9a is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9a is C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 9a is C 3- 6 cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-.
  • X is -N (R 7 ) -. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R 7 ) -and R 7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R 7 ) -and R 7 is C 1-6 alkyl.
  • R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl. In some embodiments, R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or C 3-6 cycloalkyl, wherein C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 10 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • R 10 is hydrogen. In some embodiments, R 10 is -CH 3 . In some embodiments, R 10 is -CH 2 F. In some embodiments, R 10 is -CHF 2 . In some embodiments, R 10 is -CH 2 CF 3 . In some embodiments, R 10 is -CF 3 .
  • R 11 is hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 11 is C 1-6 alkyl.
  • R 12 is hydrogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 haloalkyl. In some embodiments, R 12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 12 is C 1-6 alkyl.
  • R 13 is C 1-6 halaoalkyl, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 13 is C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 13 is C 1-6 halaoalkyl.
  • R 14 is C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl. In some embodiments, R 14 is C 1-6 alkyl. In some embodiments, R 14 is C 3-6 cycloalkyl. In some embodiments, R 14 is -CH 3 .
  • each R 15a and each R 15b are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3- 10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6- 10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a and each R 15b are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a and each R 15b are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a and each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3- 10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a and each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R 15a and each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R 15a and each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a and each R 15b are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R 15a and each R 15b are independently C 1-6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R 15a and each R 15b are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R 15a and each R 15b are independently -OR 10 .
  • R 1 is optionally substituted C 1-9 heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl.
  • R 1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a . In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and C 1-6 alkoxyl.
  • R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 1-6 alkoxyl, and C 3-6 cycloalkyl.
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a and each R 15a is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R 15a and R 15a is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a and each R 15a is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R 15a and R 15a is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted.
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted.
  • R 1 is unsubstituted pyrazolyl.
  • R 1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted oxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted pyridinyl.
  • R 1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is unsubstituted pyridazinyl.
  • R 1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 15a . In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is in some embodiments, R 1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 15a . In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is In some embodiments, R 1 is
  • described herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound is selected from a compound of Table 1A:
  • R 2 is C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl; each optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c ;
  • Z 1 is CR 1b or N
  • Z 2 is CR 2b or N
  • Z 3 is CR 3b or N
  • R 1 is C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a ;
  • R 1b , R 2b , and R 3b are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -SF 5 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R 13 , -OC (O) R 13 , -C (O) N (R 10 ) (R
  • R 2b and R 3b are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1- 9 heteroaryl; wherein C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15e ;
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13
  • each R 15e are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O)
  • each R 10 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • each R 11 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl
  • each R 12 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl
  • each R 13 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl.
  • R 2 is C 6-10 aryl or C 1-9 heteroaryl; each optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is C 1-9 heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is pyridinyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is phenyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is
  • Z 1 is CR 1b ; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • Z 1 is N; Z 2 is CR 2b ; and Z 3 is CR 3b .
  • R 1b , R 2b , and R 3b are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -SF 5 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , wherein C 1-6 alkyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 1b , R 2b , and R 3b are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -OR 10 , -SR 10 , or -SF 5 , wherein C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and C 2-9 heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 1b , R 2b , and R 3b are independently hydrogen, halogen, C 3-6 cycloalkyl, -OR 10 , -SR 10 , or -SF 5 , wherein C 3-6 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15b .
  • R 1b , R 2b , and R 3b are independently hydrogen, halogen, -OR 10 , -SR 10 , or -SF 5 .
  • R 1b , R 2b , and R 3b are independently hydrogen or -OR 10 .
  • R 1b , R 2b , and R 3b are hydrogen.
  • R 1b is hydrogen
  • R 2b and R 3b are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl; wherein C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15e .
  • R 2b and R 3b are taken together to form C 3-6 cycloalkyl or C 2-9 heterocycloalkyl; wherein C 3-6 cycloalkyl and C 2-9 heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15e .
  • R 2b and R 3b are taken together to form C 2-9 heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15e .
  • R 2b and R 3b are taken together to form C 2-6 heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15e .
  • R 2b and R 3b are taken together to form C 6-9 heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15e .
  • R 2b and R 3b are taken together to form a 5-to 7-membered heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms selected from O and N. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R 2b and R 3b are taken together to form a 6-membered heterocycloalkyl containing one heteroatom that is O.
  • each R 15e are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15e are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl.
  • each R 15e are independently halogen, oxo, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl.
  • two R 15e on the adjacent carbon are taken together to form a C 2 alkenylene.
  • two R 15e on the same atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl or C 2-9 heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- 6 haloalkoxy, -OR 10 , and -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • two R 15e on the same atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -OR 10 , and -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • two R 15e on the same atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl.
  • two R 15e on the different atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl or C 2-9 heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- 6 haloalkoxy, -OR 10 , and -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • two R 15e on the different atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -OR 10 , and -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • two R 15e on the different atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl.
  • R 2b and R 3b are taken together to form
  • R 1 is C 6-10 aryl or C 1-9 heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is 5-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is optionally substituted C 1-9 heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl.
  • R 1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a . In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and C 1-6 alkoxyl.
  • R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 1-6 alkoxyl, and C 3-6 cycloalkyl.
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a and each R 15a is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R 15a and R 15a is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl and thiazolyl, wherein pyrazolyl and thiazolyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is thiazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is pyrazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1- 9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1- 6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently -OR 10 .
  • each R 15a are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15a are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15a are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15a are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15a are independently C 1-6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15a are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15a are independently -OR 10 .
  • each R 15b are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15b are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15b are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15b are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15b are independently C 1-6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15b are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15b are independently -OR 10 .
  • each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , - C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15c are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15c are independently C 1-6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15c are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R 15c are independently -OR 10 .
  • R 2 is C 1-9 heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c ;
  • Z 1 is CR 1b or N
  • R 1 is C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a ;
  • R 1b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -SF 5 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R 13 , -OC (O) R 13 , -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) C
  • X is -C (R 6 ) (R 6a ) -, -S-, -O-, or -N (R 7 ) -;
  • R 6 and R 6a are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R 13 , -OC (O) R 13 , -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) C (O
  • R 6 and R 6a are taken together to form an oxo
  • R 7 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, or C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • Ring A is C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl;
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13
  • each R 15e are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O)
  • n 0-6;
  • each R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-
  • each R 11 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl
  • each R 12 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl
  • each R 13 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, and C 1-9 heteroaryl.
  • R 2 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is pyridinyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is
  • Ring A is C 3-6 cycloalkyl or C 2- 9 heterocycloalkyl.
  • Ring A is C 2-9 heterocycloalkyl.
  • Ring A is C 2-6 heterocycloalkyl.
  • Ring A is C 6-9 heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is 5-to 7-membered heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms elected from O and N. In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is 6-membered heterocycloalkyl containing one heteroatom that is O.
  • each R 15e are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15e are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl.
  • each R 15e are independently halogen, oxo, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl.
  • two R 15e on the adjacent carbon are taken together to form a C 2 alkenylene.
  • two R 15e on the same atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl or C 2-9 heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- 6 haloalkoxy, -OR 10 , and -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • two R 15e on the same atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -OR 10 , and -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • two R 15e on the same atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl.
  • two R 15e on the different atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl or C 2-9 heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- 6 haloalkoxy, -OR 10 , and -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • two R 15e on the different atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -OR 10 , and -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • two R 15e on the different atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl.
  • n is 0-4. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 2-4. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 2. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 1 or 2. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 1. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 1-3.
  • Z 1 is N. In some embodiments of a compound of Formula (V) , Z 1 is CR 1b .
  • R 1b is hydrogen or halogen. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R 1b is hydrogen.
  • X is -C (R 6 ) (R 6a ) -, -S-, or -O-. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -C (R 6 ) (R 6a ) -or -O-. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -C (R 6 ) (R 6a ) -. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -O-. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -S-.
  • X is -N (R 7 ) -. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -S-, -O-, or -N (R 7 ) -.
  • R 6 and R 6a are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R 6 and R 6a are independently hydrogen or C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R 6 and R 6a are hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R 6 and R 6a are taken together to form an oxo.
  • R 7 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1- 6 haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R 7 is hydrogen or C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R 7 is hydrogen.
  • R 1 is C 6-10 aryl or C 1-9 heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is 5-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is optionally substituted C 1-9 heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl.
  • R 1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a . In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and C 1-6 alkoxyl.
  • R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 1-6 alkoxyl, and C 3-6 cycloalkyl.
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a and each R 15a is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R 15a and R 15a is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl and thiazolyl, wherein pyrazolyl and thiazolyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is thiazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is pyrazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is In some embodiments of a compound of Formula (V) , R 1 is
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1- 9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1- 6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently -OR 10 .
  • each R 15a are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15a are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15a are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15a are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15a are independently C 1-6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15a are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15a are independently -OR 10 .
  • each R 15b are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15b are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15b are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15b are independently halogen, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15b are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15b are independently C 1-6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15b are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15b are independently -OR 10 .
  • each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15c are independently halogen, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15c are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15c are independently C 1-6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15c are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R 15c are independently -OR 10 .
  • R 2 is C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl; each optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c ;
  • Z 1 is CR 1b or N
  • R 1 is C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a ;
  • R 1b is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -SF 5 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R 13 , -OC (O) R 13 , -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) C
  • X is -C (R 6 ) (R 6a ) -, -S-, -O-, or -N (R 7 ) -;
  • R 6 and R 6a are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O) 2 R 13 , -C (O) R 13 , -S (O) R 13 , -OC (O) R 13 , -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) C (O
  • R 6 and R 6a are taken together to form an oxo
  • R 7 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • Ring B is C 3-6 cycloalkyl, C 6-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl;
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13
  • each R 15e are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -SR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -OC (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) N (R 10 ) (R 11 ) , -N (R 12 ) C (O) OR 13 , -N (R 12 ) S (O)
  • n 0-6;
  • each R 10 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl;
  • each R 11 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl
  • each R 12 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl
  • each R 13 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6- 10 aryl, and C 1-9 heteroaryl.
  • R 2 is C 6-10 aryl or C 1-9 heteroaryl; each optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is C 1-9 heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is pyridinyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is phenyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R 15c .
  • R 2 is
  • Ring B is C 6-9 heterocycloalkyl.
  • each R 15e are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15e are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl.
  • each R 15e are independently halogen, oxo, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl.
  • two R 15e on the adjacent carbon are taken together to form a C 2 alkenylene.
  • two R 15e on the same atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl or C 2-9 heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- 6 haloalkoxy, -OR 10 , and -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • two R 15e on the same atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -OR 10 , and -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • two R 15e on the same atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl.
  • two R 15e on the different atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl or C 2-9 heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- 6 haloalkoxy, -OR 10 , and -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • two R 15e on the different atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -OR 10 , and -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • two R 15e on the different atom are taken together to form a C 3-6 cycloalkyl.
  • n is 0-4. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 2-4. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 2. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 1 or 2. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 1. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 1-3.
  • Z 1 is N. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , Z 1 is CR 1b .
  • R 1b is hydrogen or halogen. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R 1b is hydrogen.
  • X is -C (R 6 ) (R 6a ) -, -S-, or -O-. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -C (R 6 ) (R 6a ) -or -O-. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -C (R 6 ) (R 6a ) -. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -O-. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -S-.
  • X is -N (R 7 ) -. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -S-, -O-, or -N (R 7 ) -.
  • R 6 and R 6a are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R 6 and R 6a are independently hydrogen or C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R 6 and R 6a are hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R 6 and R 6a are taken together to form an oxo.
  • R 7 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1- 6 haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R 7 is hydrogen or C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R 7 is hydrogen.
  • R 1 is C 6-10 aryl or C 1-9 heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is 5-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is optionally substituted C 1-9 heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl.
  • R 1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R 1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a . In some embodiments, R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and C 1-6 alkoxyl.
  • R 1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 1-6 alkoxyl, and C 3-6 cycloalkyl.
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R 15a and each R 15a is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R 15a and R 15a is selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, and -OR 10 .
  • R 1 is C 1-9 heteroaryl selected from pyrazolyl and thiazolyl, wherein pyrazolyl and thiazolyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is thiazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is pyrazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R 15a .
  • R 1 is In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R 1 is
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1- 9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1- 6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 1- 6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15a , each R 15b , and each R 15c are independently -OR 10 .
  • each R 15a are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15a are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15a are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15a are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15a are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15a are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15a are independently C 1-6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15a are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15a are independently -OR 10 .
  • each R 15b are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15b are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15b are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15b are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15b are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15b are independently C 1-6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15b are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15b are independently -OR 10 .
  • each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 -C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, -CH 2 -C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, -CH 2 -C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl, -CH 2 -C 1-9 heteroaryl, -OR 10 , -N (R 10 ) (R 11 ) , -C (O) OR 10 , -C (O) R 13 , or -C (O) N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15c are independently halogen, oxo, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR 10 , or -N (R 10 ) (R 11 ) .
  • each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15c are independently halogen, C 1-6 alkyl, or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15c are independently C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or -OR 10 .
  • each R 15c are independently C 1-6 alkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15c are independently C 3-10 cycloalkyl or -OR 10 . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R 15c are independently -OR 10 .
  • each R 10 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl.
  • each R 10 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, wherein C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and C 2-9 heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1- 6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl.
  • each R 10 is independently hydrogen, C 1- 6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl, wherein C 1-6 alkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2- 9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl.
  • each R 10 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R 10 is independently C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R 10 is independently C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R 10 is methyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R 10 is independently C 1-6 haloalkyl.
  • each R 11 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R 11 is independently hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R 11 is independently C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R 12 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl.
  • each R 12 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R 12 is independently hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R 12 is independently C 1-6 alkyl.
  • each R 13 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1- 9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1- 9 heteroaryl.
  • each R 13 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or C 1-9 heteroaryl, wherein C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl.
  • each R 13 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or C 2-9 heterocycloalkyl, wherein C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and C 2-9 heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl.
  • each R 13 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 2-9 heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, and C 1-9 heteroaryl.
  • each R 13 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • each R 13 is independently C 1-6 alkyl.
  • described herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound is selected from a compound of Table 1B:
  • described herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound is selected from a compound of Table 1C:
  • the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti,
  • Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof.
  • mixtures of enantiomers and/or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein.
  • the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers.
  • dissociable complexes are preferred.
  • the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc.
  • the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation/resolution techniques based upon differences in solubility.
  • the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.
  • the compounds described herein exist in their isotopically-labeled forms.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds as pharmaceutical compositions.
  • the compounds disclosed herein include isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited herein, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature.
  • isotopes examples include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine and chloride, such as 2 H (D) , 3 H, 13 C, 14 C, l5 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, and 36 Cl, respectively.
  • Compounds described herein, and the pharmaceutically acceptable salts, solvates, or stereoisomers thereof which contain the aforementioned isotopes and/or other isotopes of other atoms are within the scope of this disclosure.
  • isotopically-labeled compounds for example those into which radioactive isotopes such as 3 H and 14 C are incorporated, are useful in drug and/or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3 H and carbon-14, i.e., 14 C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability.
  • the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature.
  • the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium ( 2 H) , tritium ( 3 H) , iodine-125 ( 125 I) or carbon-14 ( 14 C) .
  • the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 C, 12 N, 13 N, 15 N, 16 N, 16 O, 17 O, 14 F, 15 F, 16 F, 17 F, 18 F, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 35 Cl, 37 Cl, 79 Br, 81 Br, 131 I, and 125 I.
  • the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
  • the abundance of deuterium in each of the substituents disclosed herein is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
  • one or more of the substituents disclosed herein comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.
  • one or more 1 H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the substituents disclosed herein.
  • the compounds described herein are labeled by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent moieties, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels.
  • the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.
  • the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt.
  • these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or a solvate, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate,
  • the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedis
  • other acids such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, solvate, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  • those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine.
  • a suitable base such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine.
  • Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like.
  • bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N + (C 1-4 alkyl) 4 , and the like.
  • Organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.
  • the compounds described herein exist as solvates.
  • the disclosure provides for methods of treating diseases by administering such solvates.
  • the disclosure further provides for methods of treating diseases by administering such solvates as pharmaceutical compositions.
  • Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and, in some embodiments, are formed during the process of crystallization with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, or alcoholates are formed when the solvent is alcohol. Solvates of the compounds described herein can be conveniently prepared or formed during the processes described herein. By way of example only, hydrates of the compounds described herein can be conveniently prepared by recrystallization from an aqueous/organic solvent mixture, using organic solvents including, but not limited to, dioxane, tetrahydrofuran or methanol.
  • the compounds provided herein can exist in unsolvated as well as solvated forms. In general, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms for the purposes of the compounds and methods provided herein.
  • Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.
  • a method of treating a disease in which inhibition of KAT6A is beneficial comprising administering a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the method comprises administering a compound selected from compounds 1-70, and the compounds of Table 1B, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiments, the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound selected from compounds 1-70, and the compounds of Table 1B, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiment, the method comprises administering a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent.
  • the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent.
  • the method comprises administering a compound selected from compounds 1-70, and the compounds of Table 1B, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent.
  • the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound selected from compounds 1-70, and the compounds of Table 1B, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent.
  • the method comprises administering a compound selected from compounds 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, and 70, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent.
  • the term “additional agent” is not a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein.
  • the additional agent when used in combination with a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, achieves a better therapeutic effect than the sum of the therapeutic effect achieved by the additional agent and the compounds disclosed herein when administered separately.
  • the additional agent when administered in combination with a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, achieves a synergistic effect.
  • the synergistic effect is exhibited by increased response rate (RR) , prolonged non-progress disease, time to disease progression (TTP) , slower progress of disease, reduced tumor size, prolonged survival time, higher survival rate, better efficacy, higher safety, or any combination thereof.
  • a method of treating a disease or disorder associated with KAT6A comprising administering to the subject a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) , (Ia) , (II) , or (III) disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is selected from lung cancer, mesothelioma, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head or neck, cutaneous or intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, stomach cancer, hepatocellular carcinoma, colon cancer, breast cancer, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina, Hodgkin’s disease, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system, cancer of the thyroid gland, cancer of the parathyroid gland, cancer of the adrenal gland, sarcoma of soft
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is selected from ER-positive breast cancer, glioblastoma, non-small cell lung cancer (NSCLC) , small cell lung cancer (SCLC) , melanoma, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer (CRC) , hepatocellular carcinoma (HCC) , renal cell carcinoma (RCC) , leukemia, lymphoma or multiple myeloma, acute lymphocytic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myeloid leukemia (
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is ER-positive breast cancer.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is glioblastoma.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is non-small cell lung cancer (NSCLC) .
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is small cell lung cancer (SCLC) .
  • SCLC small cell lung cancer
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is melanoma.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is ovarian cancer.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is prostate cancer.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is pancreatic cancer.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is colorectal cancer (CRC) .
  • CRC colorectal cancer
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is hepatocellular carcinoma (HCC) .
  • HCC hepatocellular carcinoma
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is renal cell carcinoma (RCC) .
  • RRC renal cell carcinoma
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is leukemia.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is lymphoma.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is multiple myeloma.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is acute lymphocytic leukemia (ALL) .
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is acute myeloid leukemia (AML) .
  • AML acute myeloid leukemia
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is chronic lymphocytic leukemia (CLL) .
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is chronic myeloid leukemia (CML) .
  • CML chronic myeloid leukemia
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is non-Hodgkin’s lymphoma.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a solid tumor with KAT6A/6B amplification or overexpression, or leukemia or solid tumor with KAT6A/6B fusion protein resulting from chromosomal translocation.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a solid tumor with KAT6A/6B amplification or overexpression.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a leukemia or solid tumor with KAT6A/6B fusion protein resulting from chromosomal translocation.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a MYST overexpressing cancer.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer overexpresses more than one KATs of the MYST family.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer overexpresses more than one KATs of the MYST family selected from TIP60, KAT6A, KAT6B, HBO1, and MOF.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a bromodomain overexpressing cancer.
  • a method of treating a bromodomain overexpressing cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer overexpresses one or more bromodomain proteins selected from BRD2, BRD3, BRD4, BRD7, BRD8, BRD9, BRDT, TAF1/TAF1L, TFIID, SMARC2, and SMARC4.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is selected from acute leukemia, lung cancer, mesothelioma, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head or neck, cutaneous or intraocular melanoma, multiple myeloma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, stomach cancer, hepatocellular carcinoma, colorectal cancer (CRC) , breast cancer, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina, Hodgkin’s disease, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system, cancer of the thyroid gland,
  • the additional agent comprises an endocrine therapy, a CDK inhibitor, PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor, androgen synthesis inhibitor, androgen receptor blocker, radiopharmaceutical agent, immunotherapy, chemotherapy, Bcl-2 inhibitor, Bcl-xL inhibitor, or any combination thereof.
  • the additional agent comprises 2, 3, 4 or more of an endocrine therapy, a CDK inhibitor, PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor, androgen synthesis inhibitor, androgen receptor blocker, radiopharmaceutical agent, immunotherapy, chemotherapy, Bcl-2 inhibitor, and Bcl-xL inhibitor.
  • the additional agent comprises one or two of an endocrine therapy, CDK inhibitor, chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, Bcl-2/bcl-xl inhibitor, and a PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor.
  • the additional agent comprises endocrine therapy and chemotherapy.
  • the additional agent comprises chemotherapy and immunotherapy.
  • the additional agent comprises endocrine therapy and CDK inhibitor.
  • the additional agent comprises chemotherapy and radiotherapy.
  • the additional agent comprises immunotherapy and radiotherapy.
  • the additional agent comprises Bcl-2 and/or Bcl-xl inhibitor and radiotherapy.
  • the additional agent comprises Bcl-2 and/or Bcl-xl inhibitor and chemotherapy.
  • the additional agent comprises endocrine therapy. In some embodiments the additional agent comprises chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises radiotherapy. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-xL inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor and Bcl-xL inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor and chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-xL inhibitor and chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor, Bcl-xL inhibitor, and chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises hormone therapy. In some embodiments the additional agent comprises PI3K-AKT-mTOR inhibitor.
  • the additional agent comprises endocrine therapy.
  • the endocrine therapy comprises estrogen receptor modulator (SERM) , selective estrogen receptor degrader (SERD) , a complete estrogen receptor degrader, an aromatase inhibitor, another form of partial or complete estrogen antagonist or agonist or any combination thereof.
  • anti-estrogen compounds include, but are not limited to, SERMS (e.g., anordrin, adoxifene, broparestriol, chlorotrianisene, clomiphene citrate, cyclofenil, lasofoxifene, ormeloxifene, raloxifene, tamoxifen, toremifene, and fulvestrant) , aromatase inhibitors (e.g., aminoglutethimide, testolactone, anastrozole, exemestane, fadrozole, formestane, and letrozole) , and antigonadotropins (e.g., leuprorelin, cetrorelix, allylestrenol, chloromadinone acetate, cyproterone acetate, delmadinone acetate, dydrogesterone, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate
  • anti-estrogen compounds are provided in WO 2014/19176 assigned to Astra Zeneca, WO2013/090921, WO 2014/203129, WO 2014/203132, and US2013/0178445 assigned to Olema Pharmaceuticals, and U.S. Patent Nos. 9,078,871, 8,853,423, and 8,703,810, as well as US 2015/0005286, WO 2014/205136, WO 2014/205138, US Patent Nos. 4,418,068; 5,478,847; 5,393,763; and 5,457,117, WO2011/156518, US Patent Nos. 8,455,534 and 8,299,112, U.S. Patent Nos.
  • the endocrine therapy comprises tamoxifen, raloxifene, fulvestrant, elacestrant, camizestrant, amcenestrant, goserelin, imlunestrant, giredestrant, ARV-471, anastrozole, letrozole, exemestane, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
  • the endocrine therapy comprises elacestrant.
  • the additional agent comprises CDK inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises CDK2 selective inhibitor, CDK4-selective inhibitor, CDK2/4/6 selective inhibitor, CDK4/6 selective inhibitor, or any combination thereof. In some embodiments the additional agent comprises PF-07220060, alvocidib, AT7519, JNJ-7706621, PHA-793887, BMS-265246, milciclib (PHA-848125) , R547, riviciclib (P276-00) , MC180295, G1T38, ON123300, purvalanol A, SU9516, ribociclib (LEE011) , or BSJ-03-123, palbociclib, abemaciclib, dalpicilib, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
  • the additional agent comprises a kinase inhibitor.
  • the kinase inhibitor is selected from a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, a Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor, or a spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor, or a combination thereof.
  • the additional agent comprises PI3K-AKT-mTOR inhibitor.
  • the additional agent comprises wortmannin, demethoxyviridin, perifosine, idelalisib, pictilisib , palomid 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907, and AEZS-136, duvelisib, GS-9820, BKM120, GDC-0032 (Taselisib) (2- [4- [2- (2-Isopropyl-5-methyl-l, 2, 4-triazol-3-yl) -5, 6-dihydroimidazo [l, 2-d] [l, 4] benzoxazepin-9-yl] pyrazol-l-yl] -2-methylpropanamide) , MLN-1117 ( (2R) -1-Phenoxy -2 -butanyl hydrogen (S) -methylphosphonate; or Methyl (oxo) ⁇ [ (2R) -l-phenoxy-2-butanyl] oxy ⁇ phospho
  • the additional agent comprises an mTOR inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprises rapamycin or its analog, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus, deforolimus, or any combination thereof.
  • the additional agent comprises alpelisib, rapamycin or an derivative/analog thereof, sirolimus, everolimus, AZD8055, temsirolimus (CCI-779) , PI-103, KU-0063794, torkinib (PP242) , ridaforolimus (deforolimus, MK-8669) , sapanisertib (MLN0128) , voxtalisib (XL765) , torin 1, torin 2, omipalisib (GSK2126458) , OSI-027, PF-04691502, apitolisib (GDC-0980) , GSK1059615, gedatolisib (PKI-587) , WYE-354, vistusertib (AZD2014) , WYE-125132 (WYE-132) , PP121, WYE-687, WAY-600, ETP-46464, G
  • the additional agent comprises immunotherapy.
  • the immunotherapy comprises a PD-1 inhibitor, PD-L1 inhibitor, PD-L2 inhibitor, CTLA-4 inhibitor, LAG-3 inhibitor, TIM-3 inhibitor, V-domain Ig suppressor of T-cell activation (VISTA) inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
  • the inhibitor is a small molecule, peptide, nucleotide, or an antibody. In some embodiments, the inhibitor is an antibody.
  • the additional agent comprises immune checkpoint inhibitors (e.g., antibodies targeting CTLA-4, PD-1, and PD-L1) , ipilimumab, 90Y-Clivatuzumab tetraxetan, pembrolizumab, nivolumab, trastuzumab, cixutumumab, ganitumab, demcizumab, cetuximab, nimotuzumab, dalotuzumab, sipuleucel-T, CRS-207, GVAX, pidilizumab (CT-011) , MPDL3280A/RG7446, MEDI4736, MSB0010718C, BMS 936559, a PDL2/lg fusion protein, such as AMP 224 or an inhibitor of B7-H3 (e g., MGA271) , B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG 3,
  • the immune checkpoint inhibitors block the checkpoints that prevent T-cells from attacking cancer cells.
  • the additional gent comprises PD-1 or PD-L1 antibodies.
  • the additional gent comprises nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, AMP -224 (AstraZeneca and Medlmmune) , PF-06801591 (Pfizer) , MEDI0680 (AstraZeneca) , PDR001 (Novartis) , REGN2810 (Regeneron) , SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company and Incyte Corporation) , TSR-042 (Tesaro) , the PD-L1/VISTA inhibitor CA-170 (Curis Inc.
  • Atezolizumab durvalumab (AstraZeneca and Medlmmune) , KN035 (Alphamab) , BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb) or any combination thereof.
  • the additional agent comprises hormone therapy.
  • the additional agent comprises androgen synthesis inhibitor, androgen receptor blocker, or any combination thereof.
  • the androgen synthesis inhibitor comprises abiraterone, ketoconazole, aminoglutethimide, dutasteride, epristeride, alfatradiol, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
  • the androgen receptor blocker comprises flutamide, bicalutamide, nilutamide, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
  • the additional agent comprises abiraterone, ketoconazole, aminoglutethimide, dutasteride, epristeride, alfatradiol, flutamide, bicalutamide, nilutamide, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
  • the additional agent comprises radiotherapy.
  • the additional agent comprises a radioactive agent used in non-targeted (conventional) radiation therapy.
  • the additional agent comprises targeted radionuclide therapy.
  • the radiotherapy comprises a radionuclide (aradioactive chemical) linked to a cell-targeting molecule, such as a monoclonal antibody, and injected into the body. The cell-targeting molecule binds to a specific target found on some cancer cells. Radioactive agents in both the non-targeted radiation therapy and targeted radionuclide therapy are referred here as radiopharmaceuticals.
  • the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor or Bcl-xL inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-xL inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprise Bcl-2 inhibitor and Bcl-xL inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprise a dual Bcl-2/Bcl-xL inhibitor.
  • the additional agent comprises venetoclax, ABT-199 (4- [4- [ [2- (4-Chlorophenyl) -4, 4-dimethylcyclohex-l-en-l-yl] methyl] piperazin-l-yl] -N- [ [3-nitro-4- [ [ (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl] amino] phenyl] sulfonyl] -2- [ (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) oxy] benzamide) , ABT-737 (4- [4- [ [2- (4-chlorophenyl) phenyl] methyl] piperazin-l-yl] -N- [4- [ [ (2R) -4- (dimethylamino) -l-phenylsulfanylbutan-2-yl] amino] -3-nitrophenyl] sulfonylbenzamide) (navitoclax), ABT-
  • the additional agent comprises ABT-737, navitoclax (ABT-263) , obatoclax (GX15-070) , TW-37, venetoclax (ABT-199) , AT101, HA14-1, sabutoclax, S55746, APG-2575, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
  • the additional agent comprises chemotherapy.
  • the additional agent comprises alkylating agents, antimetabolites, folic acid analogs, pyrimidine analogs, purine analogs and related inhibitors, vinca alkaloids, epipodopyyllotoxins, antibiotics, L-Asparaginase, topoisomerase inhibitors, interferons, platinum coordination complexes, anthracenedione substituted urea, methyl hydrazine derivatives, adrenocortical suppressant, adrenocorticosteroides, progestins, estrogens, antiestrogen, androgens, antiandrogen, and gonadotropin-releasing hormone analog.
  • 5-fluorouracil 5-FU
  • leucovorin LV
  • irenotecan oxaliplatin
  • capecitabine paclitaxel
  • doxetaxel chemotherapeutic agents
  • alkylating agents such as thiotepa and cyclosphosphamide
  • alkyl sulfonates such as busulfan, improsulfan and piposulfan
  • aziridines such as benzodopa, carboquone, meturedopa, and uredopa
  • ethylenimines and methylamelamines including altretamine, triethylenemelamine, trietylenephosphoramide, triethiylenethiophosphoramide and trimethylolomelamine
  • acetogenins e.g., bullatacin and bullatacinone
  • a camptothecin including the synthetic ana
  • dynemicin including dynemicin A; bisphosphonates, such as clodronate; an esperamicin; as well as neocarzinostatin chromophore and related chromoprotein enediyne antibiotic chromophores) , aclacinomysins, actinomycin, azithromycin, azaserine, bleomycins, cactinomycin, carabicin, caminomycin, carzinophilin, chromomycinis, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, doxorubicin, including morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin and deoxydoxorubicin, epirubicin, esor
  • chemotherapeutic agents can be used in a cocktail to be administered in combination with the compound of the present invention.
  • the chemotherapy comprises mitotic inhibitors.
  • the mitotic inhibitors block cell division by stopping the formation of the spindle fibers that pull chromosomes apart. Examples of mitotic inhibitors include, but are not limited to, paclitaxel, docetaxel, and vinblastine.
  • the additional agent comprises azacitidine, decitabine, idarubicin, daunorubicin, cytarabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, nab-paclitaxel, gemcitabine, etoposide, irinotecan, topotecan, lurbinectedin, epirubicin, doxorubicin, liposomal doxorubicin, melphalan, bendamustine, thaliodomide, lenalidomide, pomalidomide, bortezomib, selinexor, cyclophosphamide, docetaxel, lobaplatin, temozoloide, capecitabine, dacarbazine, 5-FU, cabazitaxel, mitoxantrone, or estramustine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method of treating cancer in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is breast cancer.
  • the mammal is diagnosed or suspected of having a HR+/HER2-breast cancer.
  • the HR+/HER2-breast cancer is ER+/HER2-breast cancer.
  • the ER+/HER2-breast cancer is ER+/KAT6a high breast cancer namely an ER+/HER2-breast cancer that overexpresses KAT6a (at level protein or mRNA level) .
  • the HR+/HER2-breast cancer, the ER+/HER2-breast cancer or ER+/KAT6a high breast cancer is resistant to endocrine therapy or chemotherapy.
  • the mammal has been treated with endocrine therapy and/or chemotherapy.
  • the HR+/HER2-breast cancer, ER+/HER2-breast or ER+/KAT6a high breast cancer is resistant to endocrine therapy.
  • the HR+/HER2-breast cancer, ER+/HER-breast cancer or ER+/KAT6a high breast cancer is resistant to endocrine therapy and the mammal has been treated with endocrine therapy comprising SERM, SERD, aromatase inhibitor, or CDK inhibitor.
  • the breast cancer is characterized by TP53 mutation, ESR1 mutation, Rb loss-of-function, and/or CCNE amplification.
  • the ESR1 mutation comprises L536Q, Y537N, Y537S, D538G, and/or E380Q.
  • the method comprising administering to the mammal an additional agent.
  • the additional agent comprises an endocrine therapy, a CDK inhibitor, PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor, or any combination thereof.
  • the additional agent comprises CDK inhibitor.
  • the additional agent comprises endocrine therapy.
  • the additional agent comprises PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor.
  • the additional agent comprises two of an endocrine therapy, a CDK inhibitor, and PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor.
  • the additional agent comprises an endocrine therapy and a CDK inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprises an endocrine therapy and PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprises a PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor and a CDK inhibitor. In some embodiments, the endocrine therapy comprises tamoxifen, raloxifene, fulvestrant, elacestrant, camizestrant, amcenestrant, goserelin, imlunestrant, giredestrant, ARV-471, anastrozole, letrozole, exemestane, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
  • the endocrine therapy comprises elacestrant.
  • the CDK inhibitor comprises PF-07220060, alvocidib, AT7519, JNJ-7706621, PHA-793887, BMS-265246, milciclib (PHA-848125) , R547, riviciclib (P276-00) , MC180295, G1T38, ON123300, purvalanol A, SU9516, ribociclib (LEE011) , or BSJ-03-123, palbociclib, abemaciclib, dalpicilib, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
  • the PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor comprises alpelisib, rapamycin or an derivative/analog thereof, sirolimus, everolimus, AZD8055, temsirolimus (CCI-779) , PI-103, KU-0063794, torkinib (PP242) , ridaforolimus (deforolimus, MK-8669) , sapanisertib (MLN0128) , voxtalisib (XL765) , torin 1, torin 2, omipalisib (GSK2126458) , OSI-027, PF-04691502, apitolisib (GDC-0980) , GSK1059615, gedatolisib (PKI-587) , WYE-354, vistusertib (AZD2014) , WYE-125132 (WYE-132) , PP121, WYE-687,
  • the HR+/HER2-breast cancer, ER+/HER-breast cancer or ER+/KAT6a high breast cancer is resistant to chemotherapy.
  • the HR+/HER2-breast cancer, ER+/HER-breast cancer or ER+/KAT6a high breast cancer is resistant to chemotherapy and the mammal has been treated with chemotherapy.
  • the mammal has been treated with a chemotherapy comprising epirubicin, doxorubicin, cyclophosphamide, docetaxel, paclitaxel, carboplatin, gemcitabine, lobaplatin, nab-paclitaxel, cisplatin, capecitabine, or any combination thereof.
  • the method comprising administering to the mammal an additional agent.
  • the additional agent comprises an endocrine therapy.
  • the endocrine therapy comprises tamoxifen, raloxifene, fulvestrant, elacestrant, camizestrant, amcenestrant, goserelin, imlunestrant, giredestrant, ARV-471, anastrozole, letrozole, exemestane, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
  • the endocrine therapy comprises elacestrant.
  • the cancer is NSCLC, small cell lung cancer (SCLC) , triple-negative breast cancer (TNBC) , melanoma, colorectal cancer (CRC) , hepatocellular carcinoma (HCC) , pancreatic cancer, or ovarian cancer.
  • the cancer is NSCLC with EGFR genetic aberration.
  • the cancer is NSCLC with EGFR genetic aberration.
  • the NSCLC is optionally resistant to treatment by EGFR inhibitor .
  • the cancer is NSCLC with EGFR genetic aberration and the NSCLC is optionally resistant to treatment by EGFR inhibitor.
  • the EGFR genetic aberration is exon 19 deletion (19del) or missense mutation comprising L858R, T790M, and/or C797S.
  • the method comprising administering to the mammal an additional agent.
  • the additional agent comprises immunotherapy, chemotherapy or any combination thereof.
  • the additional agent comprise immunotherapy.
  • the additional agent comprise chemotherapy.
  • the additional agent comprise immunotherapy and chemotherapy.
  • the additional agent comprise immunotherapy and the immunotherapy comprises nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, AMP-224 (AstraZeneca and Medlmmune) , PF-06801591 (Pfizer) , MEDI0680 (AstraZeneca) , PDR001 (Novartis) , REGN2810 (Regeneron) , SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company and Incyte Corporation) , TSR-042 (Tesaro) , the PD-L1/VISTA inhibitor CA-170 (Curis Inc.
  • Atezolizumab durvalumab (AstraZeneca and Medlmmune) , KN035 (Alphamab) , BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb) or any combination thereof.
  • the additional agent comprises chemotherapy and the chemotherapy comprises azacitidine, decitabine, idarubicin, daunorubicin, cytarabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, nab-paclitaxel, gemcitabine, etoposide, irinotecan, topotecan, lurbinectedin, epirubicin, doxorubicin, liposomal doxorubicin, melphalan, bendamustine, thaliodomide, lenalidomide, pomalidomide, bortezomib, selinexor, cyclophosphamide, docetaxel, lobaplatin, temozoloide, capecitabine, dacarbazine, 5-FU, cabazitaxel, mitoxantrone, or estramustine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the cancer is Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer.
  • the Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer is resistant to hormone therapy.
  • the mammal has been diagnosed or suspected of having Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer resistant to hormone therapy.
  • the Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer is resistant to ADT, androgen synthesis inhibitors such as abiraterone, ketoconazole, and aminoglutethimide, or androgen receptor blockers such as first-generation drugs flutamide, bicalutamide, and nilutamide, and the second-generation drugs enzalutamide, apalutamide, or darolutamide.
  • the mammal has been treated by hormone therapy.
  • the mammal has been treated by ADT, androgen synthesis inhibitors such as abiraterone, ketoconazole, and aminoglutethimide, or androgen receptor blockers such as first-generation drugs flutamide, bicalutamide, and nilutamide, and the second-generation drugs enzalutamide, apalutamide, or darolutamide, a pharmaceutical composition thereof, or any combination thereof.
  • the method comprising administering to the mammal an additional agent.
  • the additional agent comprises hormone therapy.
  • the additional agent comprises chemotherapy.
  • the additional agent comprises chemotherapy and hormone therapy.
  • the hormone therapy comprises abiraterone, ketoconazole, aminoglutethimide, dutasteride, epristeride, alfatradiol, flutamide, bicalutamide, nilutamide, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
  • the chemotherapy comprises azacitidine, decitabine, idarubicin, daunorubicin, cytarabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, nab-paclitaxel, gemcitabine, etoposide, irinotecan, topotecan, lurbinectedin, epirubicin, doxorubicin, liposomal doxorubicin, melphalan, bendamustine, thaliodomide, lenalidomide, pomalidomide, bortezomib, selinexor, cyclophosphamide, docetaxel, lobaplatin, temozoloide, capecitabine, dacarbazine, 5-FU, cabazitaxel, mitoxantrone, or estramustine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the cancer is multiple myeloma optionally with 1q21 amplification.
  • the method comprising administering to the mammal an additional agent.
  • the additional agent comprises chemotherapy.
  • the additional agent comprises azacitidine, decitabine, idarubicin, daunorubicin, cytarabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, nab-paclitaxel, gemcitabine, etoposide, irinotecan, topotecan, lurbinectedin, epirubicin, doxorubicin, liposomal doxorubicin, melphalan, bendamustine, thaliodomide, lenalidomide, pomalidomide, bortezomib, selinexor, cyclophosphamide, docetaxel, lobaplatin, temozoloide, capecitabine,
  • the cancer is chronic or acute leukemia. In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia. In some embodiments, the method comprising administering to the mammal an additional agent.
  • the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor and/or Bcl-xL inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-xL inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprise Bcl-2 inhibitor and Bcl-xL inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprise a dual Bcl-2/Bcl-xL inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprises chemotherapy. In some embodiments, the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor and/or Bcl-xL inhibitor and chemotherapy.
  • the Bcl-2 inhibitor and/or Bcl-xL inhibitor comprises ABT-737, navitoclax (ABT-263) , obatoclax (GX15-070) , TW-37, venetoclax (ABT-199) , AT101, HA14-1, sabutoclax, S55746, APG-2575, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
  • the chemotherapy comprises azacitidine, decitabine, idarubicin, daunorubicin, cytarabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, nab-paclitaxel, gemcitabine, etoposide, irinotecan, topotecan, lurbinectedin, epirubicin, doxorubicin, liposomal doxorubicin, melphalan, bendamustine, thaliodomide, lenalidomide, pomalidomide, bortezomib, selinexor, cyclophosphamide, docetaxel, lobaplatin, temozoloide, capecitabine, dacarbazine, 5-FU, cabazitaxel, mitoxantrone, or estramustine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compositions containing the compound (s) described herein and, when applicable, the additional agent are administered for prophylactic and/or therapeutic treatments.
  • the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and/or dose ranging clinical trial.
  • compositions containing the compounds described herein are administered to a patient susceptible to or otherwise at risk of a particular disease, disorder or condition.
  • a patient susceptible to or otherwise at risk of a particular disease, disorder or condition is defined to be a “prophylactically effective amount or dose. ”
  • the precise amounts also depend on the patient’s state of health, weight, and the like.
  • effective amounts for this use will depend on the severity and course of the disease, disorder or condition, previous therapy, the patient’s health status and response to the drugs, and the judgment of the treating physician.
  • prophylactic treatments include administering to a mammal, who previously experienced at least one symptom of or risk factor for the disease being treated and is currently in remission, a pharmaceutical composition comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in order to prevent a return of the symptoms of the disease or condition.
  • the effective amount of the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and, when applicable, the additional agent is: (a) systemically administered to the mammal; and/or (b) administered orally to the mammal; and/or (c) intravenously administered to the mammal; and/or (d) administered by injection to the mammal; and/or (e) administered topically to the mammal; and/or (f) administered non-systemically or locally to the mammal.
  • compositions comprising a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and, when applicable, the additional agent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (I) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • compositions comprising a compound of Formula (I’) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (Ia) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (II) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • compositions comprising a compound of Formula (III) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (IV) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (V) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (VI) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen.
  • a summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is selected from carriers, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.
  • LiHMDS lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • Step 1 To a solution of 1-1 (4.0 g, 28.3 mmol) in methanol (20 mL) was added thionyl chloride (3.1 mL, 42.5 mmol) . The mixture was stirred at 90 °C for 18 h and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate (40 mL) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (20 mL) , brine (30 mL) , dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford 1-2 (3.2 g, 73%yield) as a pale brown solid.
  • Step 2 To a solution of 1-2 (3.2 g, 20.63 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added 3-chloroperoxybenzoic acid (7.12 g, 41.26 mmol) at one portion under an ice bath. The mixture was stirred under room temperature for 10 h. A saturated sodium bicarbonate solution (30 mL) was then added to the solution. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to provide the corresponding 1-3 (2.5 g, 71%yield) as a white solid.
  • Step 3 To a solution of 1-3 (2.5 g, 14.6 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added triethylamine (6.9 mL, 51.2 mmol) and TMSCN (6.2 mL, 51.2 mmol) under an ice bath. The mixture was stirred at room temperature for 20 h and then concentrated under reduced pressure and purified by flash silica gel chromatography to provide 1-4 (2.0 g, 76%yield) as a yellow solid.
  • Step 4 To a solution of 1-4 (1.0 g, 5.55 mmol) in DMF (10 mL) was added t-BuOK (1.24 g, 11.10 mmol) and N-hydroxyacetamide (833 mg, 11.1 mmol) . This reaction mixture was stirred at 60 °C for 12 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 1-5 (500 mg, 47%yield) as a yellow solid. LCMS: 194.0 [M+H] + .
  • Step 5 To a solution of 1-5 (500 mg, 2.59 mmol) in DMF (10 mL) was added t-BuOK (580 mg, 5.18 mmol) and then Compound A (918.92 mg, 3.88 mmol) in DMF (1 mL) at 0 °C. This reaction mixture was stirred at 25 °C for 1 hour. This reaction mixture was concentrated in vacuum to crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford 1-6 (200 mg, 20%yield) as a white solid. LCMS: 394.0 [M+H] + .
  • Step 6 To a solution of 1-6 (200 mg, 0.51 mmol) in THF (5 mL) was added LiBH 4 (22.15 mg, 1.02 mmol) at 0 °C. This reaction mixture was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (20 mL x 2) . The combined organic phase was washed with brine (20 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuum to afford 1-7 (60 mg, 0.16 mmol, 32%yield) as a white solid. LCMS: 365.9 [M+H] + .
  • Step 7 To a solution of 1-7 (60 mg, 0.16 mmol) in acetonitrile (3 mL) were added Compound B (26.4 mg, 0.18 mmol) and Cs 2 CO 3 (104 mg, 0.32 mmol) . The reaction was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 1 (5 mg, 7%yield) as a white solid. LCMS: 416.1 [M+H] + .
  • Step 1 To a solution of 2-1 (50.0 g, 260 mmol) in MeOH (500 mL) was added NaOMe (42.2 g, 781 mmol) . The mixture was stirred at 60 °C for 2 h. The reaction mixture was concentrated to remove MeOH. Then the residue was diluted with DCM (500 mL) and washed with H 2 O (500 mL) . The organic layer was washed with aqueous brine (200 mL) , dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 2-2 (40.0 g, 83%yield) as a white solid.
  • Step 2 To a solution of 2-2 (10.0 g, 54.3 mmol) in EtOH (200 mL) was added N 2 H 4 . H 2 O solution (14.8 mL, 272 mmol) and Raney Ni (2.00 g, 9.15 mmol) at 0 °C. The reaction mixture was stirred at 25 °C for 20 min. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-3 (8.00 g, 95%yield) as a white solid. LCMS: 155.0 [M+H] + .
  • Step 3 To a solution of 2-3 (650 mg, 4.22 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added 2-4 (1.25 g, 5.06 mmol) and isopentyl nitrite (1.39 mL, 9.28 mmol) at 80 °C. This reaction mixture was stirred at 80 °C for 2 h. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-5 (300 mg, 27%yield) as a brown oil. LCMS: 262.3 [M+H] + .
  • Step 4 To a solution of 2-5 (300 mg, 1.15 mmol) in MeCN (6 mL) was added HCl (0.630 mL, 1.26 mmol, 2 M) and NCS (920 mg, 6.89 mmol) at 0 °C. This reaction mixture was stirred at 25 °C for 0.5 h. The reaction mixture was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-6 as a white solid. LCMS: 238.1 [M+H] + .
  • Step 5 To a solution of 2-7 (30 g, 138 mmol) in THF (250 mL) and MeOH (50 mL) was added NaOMe (8.92 g, 165 mmol) at 0 °C. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with water (300 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (300 mL x 2) . The combined organic phase was washed by brine (300 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-8 (22 g, 70%yield) as a white solid.
  • Step 6 To a solution of 2-8 (11.55 g, 50.2 mmol) in MeOH (250 mL) was added TEA (21.0 mL, 151 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (3.67 g, 5.02 mmol) . This reaction mixture was stirred at 80 °C for 12 h under CO (3 Mpa) atmosphere. This reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-9 (7.39 g, 70%yield) as a white solid.
  • Step 7 To a solution of 2-9 (4.20 g, 20.1 mmol) in THF (45 mL) was added LiBH 4 (0.870 g, 40.2 mmol) at 0 °C. This reaction mixture was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was quenched with water (40 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed by brine (50 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuum to afford 2-10 (3.63 g) as a white solid. LCMS: 182.0 [M+H] + .
  • Step 8 To a solution of 2-10 (650 mg, 3.59 mmol) and Compound B (629 mg, 4.30 mmol) in ACN (12 mL) was added Cs 2 CO 3 (1.40 g, 4.30 mmol) . The mixture was stirred at 70 °C for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-11 (500 mg, 60%yield) as a yellow solid. LCMS: 232.0 [M+H] + .
  • Step 9 To a solution of 2-11 (500 mg, 2.16 mmol) in acetonitrile (9 mL) and H 2 O (1 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (1.49 g, 13.0 mmol) and N-hydroxyacetamide (487 mg, 6.49 mmol) . This reaction mixture was stirred at 60 °C for 12 h. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-12 (300 mg, 57%yield) as a yellow solid. LCMS: 245.1 [M+H] + .
  • Step 10 To a solution of 2-12 (100 mg, 0.410 mmol) in DMF (2 mL) was added t-BuOK (138 mg, 1.23 mmol) and 2-6 (107.03 mg, 0.45 mmol) in THF (1 mL) at 0 °C. This reaction mixture was stirred at 25 °C for 1 h. This reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 2 (5.88 mg, 22%yield) as a white solid. LCMS: 446.1 [M+H] + .
  • Step 2 To a solution of 3-2 (2.0 g, 9.26 mmol) in acetonitrile (20 mL) and H 2 O (20 mL) was added NaOH (14.84 g, 370 mmol) at -20 °C. 3-3 (4.94 g, 18.52 mmol, 3.18 mL) was then added and the reaction mixture was stirred at 0 °C for 4 h. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) . The aqueous layer was back extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined DCM layer was washed with saturated NaCl solution (25 mL x 2) , dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 3-4 (1.02 g, 39%yield) as a colorless oil.
  • Step 3 To a solution of 3-4 (1.02 g, 3.59 mmol) in MeOH (20 mL) were added Pd (dppf) Cl 2 (526 mg, 0.72 mmol) and TEA (1.49 mL, 10.77 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 °C for 18 h under CO (3 MPa) atmosphere. Then the reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 3-5 (630 mg, 72%yield) as a colorless oil.
  • Step 4 To a solution of 3-5 (630 mg, 2.58 mmol) in THF (10 mL) were added LiBH 4 (170 mg, 7.74 mmol) at 0 °C. The reaction mixture was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was quenched by Na 2 SO 4 . 10H 2 O and filtered. The filtrate was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 3-6 (380 mg, 68%yield) as a green oil.
  • Step 5 To a solution of 3-6 (380 mg, 1.76 mmol) in acetonitrile (5 mL) were added Compound B (308 mg, 2.11 mmol) and Cs 2 CO 3 (688 mg, 2.11 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 °C for 2 h. Then the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 3-7 (220 mg, 47%yield) as an orange oil. LCMS: 268.0 [M+H] + .
  • Step 6 To a solution of 3-7 (220 mg, 0.82 mmol) in acetonitrile (5 mL) and water (0.5 mL) were added N-hydroxyacetamide (185 mg, 2.46 mmol) and 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (566 mg, 0.56 mL, 4.92 mmol) . The reaction was stirred at 60 °C for 3 h. Then the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 3-8 (150 mg, 47%yield) as a green solid. LCMS: 281.0 [M+H] + .
  • Step 7 To a solution of 3-8 (150 mg, 0.54 mmol) in THF (3 mL) were added t-BuOK (182 mg, 1.62 mmol) at 0 °C and the mixture was stirred for 10 min. Then Compound A (255 mg, 1.08 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC to give Compound 3 (22 mg, 9%yield) as a white solid. LCMS: 481.1 [M+H] + .
  • Step 1 To a solution of 3-2 (3.00 g, 13.95 mmol) in anhydrous DMF (25 mL) were added K 2 CO 3 (5.78 g, 41.85 mmol) and 4-1 (3.017 mL, 20.93 mmol) . The mixture was stirred at 25 °C for 1 h. The reaction mixture was quenched with water (60 mL) , diluted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3) , washed with saturated NaCl (20 mL ⁇ 3) , dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 4-2 (3.8 g, 92%yield) as a white solid.
  • Step 2 To a solution of 4-2 (3.8 g, 12.79 mmol) in MeOH (40 mL) were added TEA (3.88 g, 38.38 mmol, 5.3 mL) and Pd (dppf) Cl2 (936.02 mg, 1.28 mmol) . The mixture was stirred at 100 °C for 16 h under CO (3 MPa) atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 4-3 (2.9 g, 83%yield) as a white solid.
  • Step 3 To a solution of 4-3 (2.9 g, 10.58 mmol) in THF (50 mL) was added LiBH 4 (691.03 mg, 31.73 mmol) at 0 °C. The mixture was stirred at 70 °C for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 4-4 (1.6 g, 61%yield) as a white solid.
  • Step 4 To a solution of 4-4 (1.6 g, 6.45 mmol) in ACN (20 mL) was added Compound B (1.13 g, 7.74 mmol) and Cs 2 CO 3 (2.52 g, 7.74 mmol) . The mixture was stirred at 70 °C for 1 h and then concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography as a yellow solid. LCMS: 300.2 [M+H] + .
  • Step 5 To a solution of 4-5 (1.2 g, 4.02 mmol) in ACN/H 2 O (18 mL/2 mL) were added N-hydroxyacetamide (0.739 mL, 12.07 mmol) and 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (2.77 g, 24.12 mmol) was added. The mixture was stirred at 60 °C for 3 h and then concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 4-6 (600 mg, 48%yield) as a white solid. LCMS: 313.0 [M+H] + .
  • Step 6 To a solution of 4-6 (100 mg, 0.32 mmol) in THF (5 mL) were added potassium bis (trimethylsilyl) amide (1.28 mL, 1.28 mmol, 1 M) at -78 °C. The reaction was stirred at -78 °C for 1 h. Then Compound A (113 mg, 0.481 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at -78 °C for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC to give Compound 4 (50 mg, 30%yield) as a white solid. LCMS: 513.2 [M+H] + .
  • Step 1 To a solution of 8-1 (25 g, 106 mmol) in MeCN (500 mL) was added selectfluor (75.3 g, 213 mmol) at 0 °C. The reaction mixture was stirred at 25 °C for 4 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (500 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuum to give crude product which was purified by flash silica gel chromatography to afford 8-2 (4.20 g, 16%yield) as an orange solid.
  • Step 2 To a solution of 8-2 (1.50 g, 5.93 mmol) in acetonitrile (20 mL) were added CuBr 2 (1.59 g, 7.11 mmol) and isopentyl nitrite (1.04 mL, 7.70 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. A saturated sodium bicarbonate solution (30 mL) was then added to the solution. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to provide the corresponding 8-3 (800 mg, 46%yield) as a colorless oil.
  • Step 3 To a solution of 8-3 (2.40 g, 7.57 mmol) in tetrahydrofuran (24 mL) was added LiBH 4 (0.49 g, 22.71 mmol) at 0 °C. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 8-4 (1.3 g, 59%yield) as a colorless oil.
  • Step 4 To a solution of 8-4 (1.3 g, 4.50 mmol) in acetonitrile (13 mL) were added Compound B (0.79 g, 5.40 mmol) and Cs 2 CO 3 (1.76 g, 5.40 mmol) . The mixture was stirred at 70 °C for 2 h. Then the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 8-5 (600 mg, 39%yield) as a white solid. LCMS: 339.1 [M+H] + .
  • Step 5 To a solution of 8-5 (300 mg, 0.95 mmol) in dioxane (20 mL) and H 2 O (3 mL) were added potassium vinyltrifluoroborate (380 mg, 2.84 mmol) , Cs 2 CO 3 (924 mg, 2.84 mmol) , and Pd (dppf) Cl 2 (70 mg, 0.10 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 °C overnight. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 8-6 (200 mg, 80%yield) as a yellow solid. LCMS: 287.0 [M+H] + .
  • Step 6 A solution of 8-6 (200 mg, 0.76 mmol) in dichloromethane (5 mL) and methanol (1 mL) at -78 °C under O 3 atmosphere for 10 min. Dimethyl sulfide (5 mL) was then added to the solution. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 8-7 (150 mg, 74%yield) as a colorless oil. LCMS: 289.0 [M+H] + .
  • Step 7 To a solution of 8-7 (150 mg, 0.56 mmol) in acetonitrile (5 mL) and H 2 O (10 mL) was added hydroxylamine-O-sulfonic acid (191 mg, 1.68 mmol) . This reaction mixture was stirred at 80 °C for 24 h. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 mL x 2) . The combined organic phase was washed by brine (20 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to provide the corresponding 8-8 (30 mg, 20%yield) as a colorless oil. LCMS: 286.0 [M+H] + .
  • Step 8 To a solution of 8-8 (30 mg, 0.11 mmol) in acetonitrile (5 mL) and H 2 O (1 mL) were added N-hydroxyacetamide (24 mg, 0.32 mmol) and 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (73 mg, 0.63 mmol) . The mixture was stirred at 70 °C for 2 h. Then the reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 8-9 (20 mg, 64%yield) as a colorless oil. LCMS: 299.0 [M+H] + .
  • Step 9 To a solution of 8-9 (20 mg, 0.07 mmol) in pyridine (5 mL) were added 2, 6-dimethoxybenzenesulfonyl chloride (32 mg, 0.13 mmol) . The reaction was stirred at 120 °C for 2 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 8 (1.5 mg, 4%yield) as a white solid. LCMS: 499.1 [M+H] + .
  • Step 1 To a solution of 2-8 (2.00 g, 8.69 mmol) were added t-BuXPhos (1.11 g, 2.61 mmol) , KOH (1.46 g, 26.08 mmol) , and Pd 2 (dba) 3 (1.46 g, 26.08 mmol) in dioxane (15 mL) and H 2 O (15 mL) . The reaction mixture stirred at 100°C for 5 h under N 2 . Water (30 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) .
  • Step 2 To a mixture of 9-1 (200 mg, 1.20 mmol) and 2-bromopyridine (0.344 mL, 3.59 mmol) in toluene (5 mL) were added Cs 2 CO 3 (390 mg, 1.20 mmol) and Josiphos SL-J009-1 Pd G3 (2 mg, 0.12 mmol) . The mixture was stirred at 100 °C for 24 h. Water (10 mL) was then added to the mixture. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 9-2 (230 mg, 79%yield) as a white solid. LCMS: 245.0 [M+H] + .
  • Step 3 To a mixture of 9-2 (230 mg, 0.94 mmol) , N-hydroxyacetamide (141 mg, 1.88 mmol) , and water (0.5 mL) in MeCN (5 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (0.24 mL, 1.88 mmol) . The mixture was stirred at 70 °C for 2 h. Water (10 mL) was added to the mixture. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to afford 9-3 (180 mg, 74%yield) as a brown solid. LCMS: 258.0 [M+H] + .
  • Step 4 To a mixture of 9-3 (30 mg, 0.12 mmol) in pyridine (2 mL) was added 2, 6-dimethoxybenzenesulfonyl chloride (27.60 mg, 0.12 mmol) . The mixture was stirred at 120 °C for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 9 (14 mg, 26%yield) as a white solid. LCMS: 458.1 [M+H] + .
  • Step 1 To a mixture of 3-2 (2.0 g, 9.26 mmol) and 3-bromoprop-1-ene (1.21 mL, 13.89 mmol) in acetone (30 mL) was added potassium carbonate (3.8 g, 27.78 mmol) . The mixture was stirred at 25°C for 16 h. Water (30 mL) was then added. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford the 10-1 (1.2 g, 51%yield) as a white solid.
  • Step 2 A reaction mixture of 10-1 (1.2 g, 4.69 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (12 mL) was stirred at 180 °C for 16 h under N 2 . Water (30 mL) was then added. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, and dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to provide the 10-2 (0.6 g, 50%) as a white solid.
  • Step 3 10-2 (3.1 g, 12.11 mmol) was dissolved in DCM (30 mL) and MeOH (30 mL) . The solution was cooled to -78 °C and treated with O 3 until a pale blue color persists. O 2 was bubbled through the mixture for 5 min, then NaBH 4 (920 mg, 24.22 mmol) was added slowly. The mixture was warmed to room temperature slowly over 15 min. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL) , and washed with 1N HCl (50 mL) , sat. NaHCO 3 (50 mL) , and brine. The organic solution was dried over Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated to give 10-3 (1.78 g, 57%yield) as a brown oil. LCMS: 258.2 [M+H] + .
  • Step 4 To a mixture of 10-3 (1.78 g, 6.86 mmol) and PPh 3 (2.70 g, 10.28 mmol) in THF (20 mL) was added DIAD (2.04 mL, 10.28 mmol) . The mixture was stirred at 0 °C for 0.5 h. Water (30 mL) was then added. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to afford 10-4 (1.2 g, 72%yield) as a white solid.
  • Step 5 To a mixture of 10-4 (0.06 g, 0.25 mmol) and TEA (0.052 mL, 0.37 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd (dppf) Cl 2 (0.02 g, 0.02 mmol) . The mixture was stirred at 70 °C under CO (3 MPa) atmosphere for 16 h. Water (5 mL) was then added. Following extraction with ethyl acetate (10 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 10-5 (30 mg, 54%yield) as a white solid.
  • Step 6 To a mixture of 10-5 (0.42 g, 1.90 mmol) in THF (8 mL) was added LiBH 4 (0.08 g, 3.80 mmol) at 0 °C. The reaction mixture was stirred at 70 °C for 2 h. Water (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL x 3) , washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and concentrated to give 10-6 (360 mg, 98%yield) as a colorless oil. LCMS: 194.0 [M+H] + .
  • Step 7 To a mixture of 10-6 (0.18 g, 0.93 mmol) , Compound B (0.16 g, 1.12 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added Cs 2 CO 3 (0.36 g, 1.12 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70°C for 2 h. Water (30 mL) was then added. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to provide the 10-7 (110 mg, 36%yield) as a white solid. LCMS: 243.9 [M+H] + .
  • Step 8 To a mixture of 10-7 (55 mg, 0.23 mmol) , N-hydroxyacetamide (51 mg, 0.68 mmol) , and water (0.1 mL) in MeCN (0.9 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (0.18 mL, 1.36 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60°C for 16 h. Water (10 mL) was then added. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 10-8 (20 mg, 33%yield) as a brown solid. LCMS: 257.1 [M+H] + .
  • Step 9 To a mixture of 10-8 (20 mg, 0.078 mmol) in pyridine (2 mL) was added Compound A (37 mg, 0.156 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120 °C for 1.5 h and then concentrated. The residue obtained was purified by Prep-HPLC to afford Compound 10 (1.0 mg, 3%yield) as a white solid. LCMS: 457.1 [M+H] + .
  • Step 1 To a mixture of 11-1 (10.0 g, 59.5 mmol) in MeCN (100 mL) were added dibenzyl disulfide (29.3 g, 119 mmol) and L (+) -Ascorbic acid (5.24 g, 29.8 mmol) . Then isoamyl nitrite (25.8 g, 220 mmol) was added to this reaction mixture at 0 °C and the reaction mixture was stirred at 25 °C for 12 h. This reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 11-2 (4.4 g, 27%yield) as a yellow oil. LCMS: 276.1 [M+H] + .
  • Step 2 To a mixture of 11-2 (1.00 g, 3.63 mmol) in MeCN (20 mL) , AcOH (2.5 mL) and water (5 mL) was added 1, 3-Dichloro-5, 5-dimethylhydantoin (858 mg, 4.36 mmol) at -15 °C. This reaction mixture was warmed to 25 °C with stirring for 1 h. Water (10 mL) was added to the mixture. Following extraction with DCM (20 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 11-3 (660 mg, 72%yield) as a white solid. LCMS: 251.9 [M+H] + .
  • Step 3 To a mixture of 2-12 (18 mg, 0.08 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.15 mL, 0.15 mmol) at -78 °C. The mixture was stirred at -78 °C for 0.5 h. 11-3 (29 mg, 0.11 mmol) in THF (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 °C for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 11 (5 mg, 15%yield) . LCMS: 460.3 [M+H] + .
  • Step 1 To a mixture of 8-9 (20 mg, 0.07 mmol) in THF (3 mL) was added t-BuOK (21 mg, 0.20 mmol) at 0 °C and the mixture was stirred at this temperature for 0.5 h. Then 2-methoxybenzenesulfonyl chloride (21 mg, 0.10 mmol) was added and this reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 12 (2 mg, 6 %yield) . LCMS: 469.1 [M+H] + .
  • Step 1 To a solution of 13-1 (10.0 g, 53.5 mmol) in MeOH (100 mL) was added NaOMe (5.78 g, 107 mmol) at 0 °C. The reaction mixture was stirred at 40 °C for 5 h under N 2 . Water (100 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (200 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuum to afford 13-2 (5.0 g, 51%) as a white solid. LCMS: 183.1 [M+H] + .
  • Step 2 To a solution of 13-2 (2.1 g, 11.5 mmol) in TFA (25 mL) were added H 2 O 2 (3.91 g, 34.5 mmol, 30%) . The reaction mixture was stirred at 70 °C for 1 h. Water (50 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 13-3 (1.6 g, 70%) as a white solid. LCMS: 199.0 [M+H] + .
  • Step 3 To a solution of 13-3 (900 mg, 4.5 mmol) in DCM (10 mL) were added TFAA (2.86 g, 22.7 mmol) at 0 °C. The reaction mixture was stirred at 25 °C for 3 h. This reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue. To this residue were added MeOH (10 mL) and K 2 CO 3 (3.13 g, 22.7 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 °C for 1 h. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 13-4 (280 mg, 31%) as a white solid. LCMS: 199.3 [M+H] + .
  • Step 4 To a solution of 13-4 (280 mg, 1.41 mmol) in MeCN (4 mL) were added N-hydroxyacetamide (318 mg, 4.23 mmol) and Cs 2 CO 3 (1.38 g, 4.23 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 °C for 3 h. This reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 13-5 (150 mg, 54%) as a white solid. LCMS: 196.2 [M+H] + .

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Described herein are methods of treating cancer using a small molecule lysine acetyltransferase 6a (KAT6A) inhibitor and an additional agent.

Description

LYSINE ACETYLTRANSFERASE 6A (KAT6A) INHIBITOR, COMBINATIONS AND USES THEREOF
CROSS-REFERENCE
This patent application claims the benefit of International Application No. PCT/CN2023/089277, filed April 19, 2023 and International Application No. PCT/CN2024/086020, filed April 3, 2024; and which are incorporated herein by reference in their entirety.
BACKGROUND
Lysine acetyltransferase 6A (KAT6A) belongs to the MYST family of acetyltransferases and was first discovered approximately 25 years ago. KAT6A controls fundamental cellular processes, including gene transcription, cellular senescence, cardiac septum development, memory T-cell diversity, and maintenance of normal hematopoietic stem cells. Dysregulation of KAT6A acetyltransferase activity or aberrant expression of KAT6A has been associated with oncogenic function in a number of cancers, including leukemia, glioma, endometrial serous carcinoma, and breast cancer. As such, compounds that inhibit KAT6A are potential agents for treating a variety of cancers.
First-line treatment with cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors (CDK4/6i) and endocrine therapy (ET) has improved long-term outcomes for patients with estrogen receptor–positive (ER+) , human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2–) advanced or metastatic breast cancer. After a CDK4/6i and ET, oncologists typically treat patients with sequential ET-based regimens as long as possible because these are usually associated with less toxicity than chemotherapy. Unfortunately, acquired tumor resistance to ET is common.
Molecular dysregulation of KAT6A has been observed in several cancers, including amplifications in breast, lung, and ovarian cancer and oncogenic fusions in AML. In breast cancer, KAT6A was found to be amplified and/or overexpressed in 10-15%of the ER-positive breast cancer population. KAT6A is a direct transcriptional regulator of ESR1 and amplification is associated with a worse clinical outcome. First-and second-line treatment options for HR-positive/HER2-negative breast cancer include endocrine therapy, CDK4/6 inhibitors, and targeted therapies. Patients with refractory disease have few treatment options. Therefore, KAT6A is considered a clinically meaningful therapeutic target for ER-positive/HER2-negative breast cancer.
SUMMARY
In one aspect, provided herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:
(a) a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
wherein:
Y1 is CR1a or N;
Y2 is CR2a or N;
Y3 is CR3a or N;
Y4 is CR4a or N;
Y5 is CR5a or N;
Z1 is CR1b or N;
Z2 is CR2b or N;
Z3 is CR3b or N; wherein at least one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N;
X is selected from -C (R6) (R6a) -, -O-, and -N (R7) -;
R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;
R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1- 9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;
R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2- 6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or  three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2- 6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; and
each R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1- 6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .
(b) an additional agent,
wherein the combined amount of the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating the cancer.
In another aspect provided herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:
(a) 2, 4-dimethoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 57) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
(b) an additional agent.
In another aspect provided herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:
(a) 2, 4-dimethoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 57) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
(b) elacestrant.
In a further aspect provided herein is use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent.
In a further aspect provided herein is use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer.
In a further aspect provided herein is use of Compound 57 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent.
In a further aspect provided herein is use of Compound 57 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer.
BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
The features of the invention are set forth with particularity in the appended claims. A better understanding of the features of the present invention will be obtained by reference to the following detailed description that sets forth illustrative embodiments, in which the principles of the invention are utilized, and the accompanying drawings of which:
FIG. 1 shows the change of tumor volume in PDX model treated with vehicle and the compounds disclosed herein.
FIG. 2 shows the relative changes of body weight in PDX model treated with vehicle and the compounds disclosed herein.
FIG. 3A shows the percentage of viable cells normalized to control treatment of the breast cancer ER+/KAT6ahigh ZR-75-1 cells upon treatment with IC10/IC25/IC50/IC75 of Compound 57, elacestrant, or Compound 57 + elacestrant.
FIG. 3B shows the dose response curve of Compound 57 alone or in combination with elacestrant (IC25, 56nM) .
FIG. 4 shows the statistical analysis of cytotoxicity data obtained with the breast cancer ER+/KAT6ahigh ZR-75-1 cell line.
FIG. 5 shows the Combenefit Combination Index plot representing the relationship between CIs and fraction affected (Fa) by drug combination (fraction of dead cells) .
FIG. 6 shows the Compusyn table of the synergism between Compound 57 and Elacestrant in the ER+/KAT6ahigh breast cancer ZR-75-1 cell line using the Combenefit software evaluates the synergism through the Loewe algorithm.
DETAILED DESCRIPTION
Definitions
In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the disclosure may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.
Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and/or” unless the content clearly dictates otherwise.
The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:
“oxo” refers to =O.
“Carboxyl” refers to -COOH.
“Cyano” refers to -CN.
“Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.
“Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.
“Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1,3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon  atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.
“Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.
“Alkoxy” refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.
“Aryl” refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.
“Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.
“Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.
“Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.
“Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.
“Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is  substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.
“Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.
“Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 fully  saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.
“Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring  system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.
The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and/or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.
An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.
As used herein, the term "synergy" or "synergistic effect" when used in connection with a combination of agents, means any measured effect of the combination which is greater that the effect predicted from a sum of the effects of the individual agents.
“Treatment” of an individual (e.g. a mammal, such as a human) or a cell is any type of intervention used in an attempt to alter the natural course of the individual or cell. In some embodiments, treatment includes administration of a pharmaceutical composition, subsequent to the initiation of a pathologic event or contact with an etiologic agent and includes stabilization of the condition (e.g., condition does not worsen) or alleviation of the condition.
The term “acceptable” with respect to a formulation, composition or ingredient, as used herein, means having no persistent detrimental effect on the general health of the subject being treated.
The terms “administer, ” “administering, ” “administration, ” and the like, as used herein, refer to the methods that may be used to enable delivery of compounds or compositions to the desired site of biological action. These methods include, but are not limited to oral routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravascular or infusion) , topical and rectal administration. Those of skill in the art are familiar with administration techniques that can be employed with the compounds and methods described herein. In some embodiments, the compounds and compositions described herein are administered orally.
The terms “enhance” or “enhancing, ” as used herein, means to increase or prolong either in potency or duration a desired effect. Thus, in regard to enhancing the effect of therapeutic agents, the term “enhancing” refers to the ability to increase or prolong, either in potency or duration, the effect of other therapeutic agents on a system. An “enhancing-effective amount, ” as used herein, refers to an amount adequate to enhance the effect of another therapeutic agent in a desired system.
The term “subject” or “patient” encompasses mammals. Examples of mammals include, but are not limited to, any member of the Mammalian class: humans, non-human primates such as chimpanzees, and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice and guinea pigs, and the like. In one aspect, the mammal is a human.
Compounds
Described herein are compounds of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, which are KAT6A inhibitors and useful in the treatment of a disease or disorder associated with KAT6A inhibition. In some embodiments, the compounds of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, are useful in the treatment of cancer.
In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein:
Y1 is CR1a or N;
Y2 is CR2a or N;
Y3 is CR3a or N;
Y4 is CR4a or N;
Y5 is CR5a or N;
Z1 is CR1b or N;
Z2 is CR2b or N;
Z3 is CR3b or N; wherein at least one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N;
X is selected from -C (R6) (R6a) -, -O-, and -N (R7) -;
R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;
R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;
R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2- 6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1- 6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1- 9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; and
each R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y3 is CR3a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y3 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y4 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y5 is CR5a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y5 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a and Y5 is CR5a.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, and R1a and R5a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, and R1a and R5a are independently selected from hydrogen and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, and R1a and R5a are -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, R1a and R5a are -OR10, and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, R1a and R5a are -OR10, and R10 is -CH3.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z2 is CR2b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z2 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z3 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; Y4 is CR4a; Y5 is CR5a; Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y2 is N; Y3 is CR3a; Y4 is CR4a; Y5 is CR5a; Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or  solvate thereof, among Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3, only Y2 is N. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, only one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are -OR10. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are independently selected from -O-C1-6alkyl and -O-C1- 6haloalkyl. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are -OCH3.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is N; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is N. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is CR2a; Y3 is N; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is N.In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is N; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is N; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b and R2b are hydrogen, R3b is -OR10, and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b and R2b are hydrogen, R3b is -OR10, R10 is C1-6alkyl substituted with one, two, or three halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R1a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R1a is hydrogen. In some embodiments, R1a is C1-6alkyl. In some  embodiments, R1a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R1a is C1-6alkoxyl. In some 1a is -OCF3.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R2a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R2a is hydrogen. In some embodiments, R2a is C1-6alkyl. In some embodiments, R2a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R3a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, are C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R3a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, or C3-6cycloalkyl, wherein the C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and C3-6cycloalkyl are optionally substituted. In some embodiments, R3a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, or C2- 6alkynyl. In some embodiments, R3a is hydrogen. In some embodiments, R3a is C1-6alkyl. In some embodiments, R3a is C1-6alkyl. In some embodiments, R3a is C1-6haloalkyl. In some embodiments, R3a is C2-6alkenyl. In some embodiments, R3a is C2-6alkynyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R4a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R4a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R4a is hydrogen. In some embodiments, R4a is C1-6alkyl. In some embodiments, R4a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R5a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or-OR10. In some embodiments, R5a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R5a is hydrogen. In some embodiments, R5a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R5a is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R5a is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R5a is -OCH3.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R1b is hydrogen. In some embodiments, R1b is halogen. In some embodiments, R1b is C1-6alkyl. In some embodiments, R1b is C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R2b is hydrogen. In some embodiments, R2b is halogen. In some embodiments, R1b is C1-6alkyl. In some embodiments, R1b is C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R3b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R3b is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is hydrogen. In some embodiments, R3b is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R3b is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R3b is C1-3alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is -OCH3. In some embodiments, R3b is -OCH2F. In some embodiments, R3b is -OCF3. In some embodiments, R3b is -OCHF2. In some embodiments, R3b is -OCH2CF3.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, and -OH. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl,  pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrazolyl. In some embodiments  of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted oxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridinyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridazinyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R15a. In some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 is
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is selected from
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl, wherein C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen. In some embodiments, R10 is -CH3. In some embodiments, R10 is -CH2F. In some embodiments, R10 is -CHF2. In some embodiments, R10 is -CH2CF3. In some embodiments, R10 is -CF3.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1- 6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.
In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein:
Y2 is CR2a or N;
Y3 is CR3a or N;
Y4 is CR4a or N;
Z1 is CR1b or N;
Z2 is CR2b or N;
Z3 is CR3b or N; wherein at least one of Y2, Y3, Y4, Z1, Z2, and Z3 is N;
X is selected from -C (R6) (R6a) -, -O-, and -N (R7) -;
R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;
R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;
R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2- 6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -,S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1- 6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1- 9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; and
each R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl,-CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one,  two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a and R5a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a and R5a are independently selected from hydrogen and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a and R5a are -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, , R1a and R5a are -OR10, and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a and R5a are -OR10, and R10 is -CH3.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is N; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is N. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y3 is CR3a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y3 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y4 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is N; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is N. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is N; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is N; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z2 is CR2b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z2 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z3 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; Y4 is CR4a; Y5 is CR5a; Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y2 is N; Y3 is CR3a; Y4 is CR4a; Y5 is CR5a; Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, among Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3, only Y2 is N. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, only one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are -OR10. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are independently selected from -O-C1-6alkyl and -O-C1- 6haloalkyl. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are -OCH3.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b and R2b are hydrogen, R3b is -OR10, and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b and R2b are hydrogen, R3b is -OR10, R10 is C1-6alkyl substituted with one, two, or three halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R1a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2  or 3 halogen. In some embodiments, R1a is hydrogen. In some embodiments, R1a is C1-6alkyl. In some embodiments, R1a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R1a is C1-6alkoxyl. In some 1a is -OCF3.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R2a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R2a is hydrogen. In some embodiments, R2a is C1-6alkyl. In some embodiments, R2a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R3a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, are C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R3a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, or C3-6cycloalkyl, wherein the C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and C3-6cycloalkyl are optionally substituted. In some embodiments, R3a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, or C2- 6alkynyl. In some embodiments, R3a is hydrogen. In some embodiments, R3a is C1-6alkyl. In some embodiments, R3a is C1-6alkyl. In some embodiments, R3a is C1-6haloalkyl. In some embodiments, R3a is C2-6alkenyl. In some embodiments, R3a is C2-6alkynyl.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R4a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R4a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R4a is hydrogen. In some embodiments, R4a is C1-6alkyl. In some embodiments, R4a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R5a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or-OR10. In some embodiments, R5a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R5a is hydrogen. In some embodiments, R5a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R5a is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R5a is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R5a is -OCH3.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R1b is hydrogen. In some embodiments, R1b is halogen. In some embodiments, R1b is C1-6alkyl. In some embodiments, R1b is C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R2b is hydrogen. In  some embodiments, R2b is halogen. In some embodiments, R1b is C1-6alkyl. In some embodiments, R1b is C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R3b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R3b is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is hydrogen. In some embodiments, R3b is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R3b is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R3b is C1-3alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is -OCH3. In some embodiments, R3b is -OCH2F. In some embodiments, R3b is -OCF3. In some embodiments, R3b is -OCHF2. In some embodiments, R3b is -OCH2CF3.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, and -OH. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from  pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted oxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridinyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridazinyl.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 isIn some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R15a. In some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some  embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 is
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is selected from
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl, wherein C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen. In some embodiments, R10 is -CH3. In some embodiments, R10 is -CH2F. In some embodiments, R10 is -CHF2. In some embodiments, R10 is -CH2CF3. In some embodiments, R10 is -CF3.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1- 6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (Ia) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.
In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein:
Y1 is CR1a or N;
Y2 is CR2a or N;
Y3 is CR3a or N;
Y4 is CR4a or N;
Y5 is CR5a or N;
Z1 is CR1b or N;
Z2 is CR2b or N;
Z3 is CR3b or N;
X is -O-or -S-; or
X is selected from -C (R6) (R6a) -and -N (R7) -, wherein at least one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N;
R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;
R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;
R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2- 6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -,S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1- 6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1- 9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl,  C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; and
each R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -S-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-or -S-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -, wherein at least one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -, wherein at least one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N.
In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein:
Y1 is CR1a or N;
Y2 is CR2a or N;
Y3 is CR3a or N;
Y4 is CR4a or N;
Y5 is CR5a or N;
Z1 is CR1b or N;
Z2 is CR2b or N;
Z3 is CR3b or N;
X is -O-;
R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;
R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;
each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1- 6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1- 9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; and
each R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, - CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl,-CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .
In some embodiments, a compound of Formula (I’) has a structure of Formula (Ia) .
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -S-. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y3 is CR3a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y3 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y4 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y5 is CR5a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y5 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a and Y5 is CR5a.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, and R1a and R5a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, and R1a and R5a are independently selected from hydrogen and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) ,  or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, and R1a and R5a are -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, R1a and R5a are -OR10, and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a, Y5 is CR5a, R1a and R5a are -OR10, and R10 is -CH3.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is N; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is N. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is CR2a; Y3 is N; and Y4 is CR4a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is N; Y3 is CR3a; and Y4 is N. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y5 is CR5a; Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; and Y4 is CR4a.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is N; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is N; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z2 is CR2b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z2 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z3 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y2 is CR2a; Y3 is CR3a; Y4 is CR4a; Y5 is CR5a; Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Y1 is CR1a; Y2 is N; Y3 is CR3a; Y4 is CR4a; Y5 is CR5a; Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or  solvate thereof, among Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3, only Y2 is N. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, only one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are -OR10. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are independently selected from -O-C1-6alkyl and -O-C1- 6haloalkyl. In some embodiments, when Y2 is N, then R1a and R5a are -OCH3.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a, R3a, R4a, R1b, R2b, and R3b are hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b and R2b are hydrogen, R3b is -OR10, and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b and R2b are hydrogen, R3b is -OR10, R10 is C1-6alkyl substituted with one, two, or three halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R1a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R1a is hydrogen. In some embodiments, R1a is C1-6alkyl. In some embodiments, R1a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R1a is C1-6alkoxyl. In some 1a is -OCF3.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R2a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R2a is hydrogen. In some embodiments, R2a is C1-6alkyl. In some embodiments, R2a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R3a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, are C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R3a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, or C3-6cycloalkyl, wherein the C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and C3-6cycloalkyl are optionally substituted. In some embodiments, R3a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, or C2- 6alkynyl. In some embodiments, R3a is hydrogen. In some embodiments, R3a is C1-6alkyl. In some embodiments, R3a is C1-6alkyl. In some embodiments, R3a is C1-6haloalkyl. In some embodiments, R3a is C2-6alkenyl. In some embodiments, R3a is C2-6alkynyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R4a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R4a is  hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R4a is hydrogen. In some embodiments, R4a is C1-6alkyl. In some embodiments, R4a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R5a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or-OR10. In some embodiments, R5a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R5a is hydrogen. In some embodiments, R5a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R5a is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R5a is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R5a is -OCH3.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R1b is hydrogen. In some embodiments, R1b is halogen. In some embodiments, R1b is C1-6alkyl. In some embodiments, R1b is C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R2b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R2b is hydrogen. In some embodiments, R2b is halogen. In some embodiments, R1b is C1-6alkyl. In some embodiments, R1b is C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R3b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R3b is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is hydrogen. In some embodiments, R3b is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R3b is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R3b is C1-3alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R3b is -OCH3. In some embodiments, R3b is -OCH2F. In some embodiments, R3b is -OCF3. In some embodiments, R3b is -OCHF2. In some embodiments, R3b is -OCH2CF3.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, and -OH. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a  pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted  with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted oxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridinyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridazinyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt  or solvate thereof, R1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R15a. In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 is
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is selected from
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl, wherein C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen. In some embodiments, R10 is -CH3. In some embodiments, R10 is -CH2F. In some embodiments, R10 is -CHF2. In some embodiments, R10 is -CH2CF3. In some embodiments, R10 is -CF3.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1- 6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (I’) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Z1 is CR1b, Z2 is CR2b, Z3 is CR3b, each R1a and each R5a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10, and each R2a, each R3a, each R4a, each R1b, each R2b, and each R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10, wherein R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-6cycloalkyl, or C2- 9heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is an optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is an optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and  pyridinyl, , wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected fromIn some embodiments of a compound of Formula (I) , (I’) , or (Ia) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R10 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl.
In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein:
X is selected from -C (R6) (R6a) -, -O-, and -N (R7) -;
R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;
R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2- 6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -,S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R9b, and R9c are each independently selected from hydrogen, halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl,  C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;
R9a is selected from C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR14, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15c, and wherein C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15d; or R9a and R9b are combined to form a C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, or C2-9heteroaryl, wherein C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, and C2-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15e;
each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1- 6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1- 9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
R14 is independently selected from hydrogen, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; and
each R15a, each R15b, each R15c, each R15d, and each R15e are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1- 9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) ,-N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are independently selected from hydrogen and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are -OR10 and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are -OR10 and R10 is -CH3.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8a is hydrogen. In some embodiments, R8a is C1-6alkyl. In some embodiments, R8a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8a is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R8a is -OCF3.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8e is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8e is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8e is hydrogen. In some embodiments, R8e is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8e is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R8e is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R8e is -OCH3.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b, R8c, R8d, and R9c are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b, R8c, R8d, and R9c are independently selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b, R8c, R8d, and R9c are hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8b is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8b is hydrogen. In some embodiments, R8b is C1-6alkyl. In some embodiments, R8b is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8c is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, are C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R8c is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, or C3-6cycloalkyl, wherein the C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and C3-6cycloalkyl are optionally substituted. In some embodiments, R8c is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, or C2- 6alkynyl. In some embodiments, R8c is hydrogen. In some embodiments, R8c is C1-6alkyl. In some embodiments, R8c is C1-6alkyl. In some embodiments, R8c is C1-6haloalkyl. In some embodiments, R8c is C2-6alkenyl. In some embodiments, R8c is C2-6alkynyl.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8d is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8d is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8d is hydrogen. In some embodiments, R8d is C1-6alkyl. In some embodiments, R8d is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9c is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R9c is hydrogen. In some embodiments, R9c is halogen. In some embodiments, R9c is C1-6alkyl. In some embodiments, R9c is C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is halogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is -CH3.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R9b is hydrogen. In some embodiments, R9b is halogen. In some embodiments, R9b is C1-6alkyl. In some embodiments, R9b is C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14 and R14 is C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14 and R14 is -CF3. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14 and R14 is -CHF2.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C3-6cycloalkyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15c. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C3-6cycloalkyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15c and each R15c is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C3-6cycloalkyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15c and each R15c is halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR14. In some embodiments, R9a is C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, or -O-C1-6haloalkyl. In some embodiments, R9a is -O-C1-6haloalkyl. In some embodiments, R9a is -O-C1-6haloalkyl. In some embodiments, R9a is -OCH2F.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a and R9b are combined to form a C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, or C2- 9heteroaryl, wherein C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, and C2-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15e. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a and R9b are combined to form a C2- 9heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15e. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a and R9b are combined to form a C2-9heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from from halogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3- 6cycloalkyl, wherein C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen. In some embodiments, R10 is -CH3. In some embodiments, R10 is -CH2F. In some embodiments, R10 is -CHF2. In some embodiments, R10 is -CH2CF3. In some embodiments, R10 is -CF3.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a and R9b are combined to form a 5 to 7-membered ring. In some embodiments, R9a and R9b are combined to form a 6-membered ring. In some embodiments, R9a and R9b are combined to form a cycloalkyl. In some embodiments, R9a and R9b are combined to form a heterocycloalkyl. In some embodiments, R9a and R9b are combined to form a ring containing 1 or 2 oxygen and 0-2 nitrogen. In some embodiments, R9a and R9b are combined to form a ring containing 1 oxygen.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, 
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6haloalkyl, C1-6alkyl or C3-6cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R14 is hydrogen, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R14 is hydrogen, or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R14 is C1-6haloalkyl. In some embodiments, R14 is hydrogen. In some embodiments, R14 is -CH2F. In some embodiments, R14 is -CH2CF3. In some embodiments, R14 is -CF3.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each  R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1- 6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, and -OH. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -C (R6) (R6a) -and R6 and R6a are hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected  from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted oxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridinyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridazinyl.
In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R15a. In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is
In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein:
X is selected from -O-and -N (R7) -;
R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;
R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R9b, and R9c are each independently selected from hydrogen, halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;
R9a is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, and -OR14;
each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1- 6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1- 9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
R14 is selected from C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl; and
each R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are independently selected from hydrogen and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are -OR10 and R10 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a and R8e are -OR10 and R10 is -CH3.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8a is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8a is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8a is hydrogen. In some embodiments, R8a is C1-6alkyl. In some embodiments, R8a is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8a is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R8a is -OCF3.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8e is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8e is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8e is hydrogen. In some embodiments, R8e is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8e is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R8e is C1-3alkoxyl. In some embodiments, R8e is -OCH3.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b, R8c, R8d, and R9c are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b, R8c, R8d, and R9c are independently selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b, R8c, R8d, and R9c are hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8b is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8b is hydrogen. In some embodiments, R8b is C1-6alkyl. In some embodiments, R8b is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8c is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, are C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R8c is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, or C3-6cycloalkyl, wherein the C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, and C3-6cycloalkyl are optionally substituted. In some embodiments, R8c is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, or C2- 6alkynyl. In some embodiments, R8c is hydrogen. In some embodiments, R8c is C1-6alkyl. In some embodiments, R8c is C1-6alkyl. In some embodiments, R8c is C1-6haloalkyl. In some embodiments, R8c is C2-6alkenyl. In some embodiments, R8c is C2-6alkynyl.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R8d is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments, R8d is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen. In some embodiments, R8d is hydrogen. In some embodiments, R8d is C1-6alkyl. In some embodiments, R8d is C1-6alkoxyl, wherein the alkoxyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 halogen.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9c is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R9c is hydrogen. In some embodiments, R9c is halogen. In some embodiments, R9c is C1-6alkyl. In some embodiments, R9c is C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is selected from hydrogen, halogen, and C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is halogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is -CH3.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b. In some embodiments, R9b is hydrogen. In some embodiments, R9b is halogen. In some embodiments, R9b is C1-6alkyl. In some embodiments, R9b is C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14 and R14 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14 and R14 is -CH3. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is -OR14 and R14 is C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R9a is -OCH2F.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, or -OR14. In some embodiments, R9a is C1-6alkyl, C1- 6cycloalkyl, or C1-6alkoxyl, In some embodiments, R9a is C1-6alkoxyl. In some embodiments, R9a is C1- 3alkoxyl.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R9a is C3- 6cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -O-.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, X is -N (R7) -and R7 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or C3-6cycloalkyl, wherein C1-6alkyl and C3-6cycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen. hydrogen. In some embodiments, R10 is  hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is C1-6alkyl or C1-6haloalkyl. In some embodiments, R10 is hydrogen. In some embodiments, R10 is -CH3. In some embodiments, R10 is -CH2F. In some embodiments, R10 is -CHF2. In some embodiments, R10 is -CH2CF3. In some embodiments, R10 is -CF3.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R11 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R11 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl. In some embodiments, R12 is hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R12 is C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6halaoalkyl, C1-6alkyl or C3-6cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R13 is C1-6halaoalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R14 is C1-6alkyl or C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R14 is C1-6alkyl. In some embodiments, R14 is C3-6cycloalkyl. In some embodiments, R14 is -CH3.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R15a and each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3- 10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6- 10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3- 10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of  Formula (III) , each R15a and each R15b are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , each R15a and each R15b are independently -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (III) ,  or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, and pyridinyl are unsubstituted. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted imidazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted isoxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted oxazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridinyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted thiazolyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyrimidinyl. In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is unsubstituted pyridazinyl.
In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from In some embodiments of a compound of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is selected from wherein each is optionally substituted with 1, 2 or 3 R15a. In some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 isIn some embodiments, R1 is
Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.
In some embodiments, provided herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, selected from:

In some embodiments, described herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound is selected from a compound of Table 1A:
TABLE 1A. Exemplary Compounds





In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein:
R2 is C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c;
Z1 is CR1b or N;
Z2 is CR2b or N;
Z3 is CR3b or N;
R1 is C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;
R1b, R2b, and R3b are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl,  C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;
or R2b and R3b are taken together to form a C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1- 9heteroaryl; wherein C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15e;
each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2- 6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1- 6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;
each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3- 10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1- 9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;
or two R15e on the adjacent carbon are taken together to form a C2alkenylene;
or two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, - OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;
or two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;
each R10 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R11 is independently hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl;
each R12 is independently hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl; and
each R13 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is C6-10aryl or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is pyridinyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is phenyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2 is
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , Z1 is N; Z2 is CR2b; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , Z1 is CR1b; Z2 is N; and Z3 is CR3b. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , Z1 is CR1b; Z2 is CR2b; and Z3 is N.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b, R2b, and R3b are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b, R2b, and R3b are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, and C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b, R2b, and R3b are independently hydrogen, halogen, C3-6cycloalkyl, -OR10, -SR10, or -SF5, wherein C3-6cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b, R2b, and R3b are independently hydrogen, halogen, -OR10, -SR10, or -SF5.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b, R2b, and R3b are independently hydrogen or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b, R2b, and R3b are hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1b is hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form a C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; wherein C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15e.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; wherein C3-6cycloalkyl and C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15e.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form C2-9heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15e.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form C2-6heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15e.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form C6-9heterocycloalkyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15e.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form a 5-to 7-membered heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms selected from O and N. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form a 6-membered heterocycloalkyl containing one heteroatom that is O.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15e are independently halogen, oxo, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the adjacent carbon are taken together to form a C2alkenylene.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1- 6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1- 6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R2b and R3b are taken together to form
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is C6-10aryl or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is 5-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt  or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl and thiazolyl, wherein pyrazolyl and thiazolyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is thiazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is pyrazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , R1 is
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1- 9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1- 6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15a are independently -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15b are independently -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , - C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , each R15c are independently -OR10.
Also disclosed herein is a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein:
R2 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c;
Z1 is CR1b or N;
R1 is C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;
R1b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;
X is -C (R6) (R6a) -, -S-, -O-, or -N (R7) -;
R6 and R6a are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, - S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
or R6 and R6a are taken together to form an oxo;
R7 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
Ring A is C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl;
each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2- 6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1- 6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;
each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3- 10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1- 9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, - N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;
or two R15e on the adjacent carbon are taken together to form a C2alkenylene;
or two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;
or two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;
n is 0-6;
each R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-
9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R11 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl;
each R12 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl; and
each R13 is hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, and C1-9heteroaryl.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R2 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R2 is 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R2 is pyridinyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R2 is
In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is C3-6cycloalkyl or C2- 9heterocycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is C2-9heterocycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is C2-6heterocycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is C6-9heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is 5-to 7-membered heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms elected from O and N. In some embodiments of a compound of Formula (V) , Ring A is 6-membered heterocycloalkyl containing one heteroatom that is O.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15e are independently halogen, oxo, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the adjacent carbon are taken together to form a C2alkenylene.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1- 6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or  three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1- 6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (V) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 0-4. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 2-4. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 2. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 1 or 2. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 1. In some embodiments of a compound of Formula (V) , n is 1-3.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , 
In some embodiments of a compound of Formula (V) , Z1 is N. In some embodiments of a compound of Formula (V) , Z1 is CR1b.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1b is hydrogen or halogen. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1b is hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -C (R6) (R6a) -, -S-, or -O-. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -C (R6) (R6a) -or -O-. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -O-. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -S-. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (V) , X is -S-, -O-, or -N (R7) -.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R6 and R6a are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R6 and R6a are independently hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R6 and R6a are hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R6 and R6a are taken together to form an oxo.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R7 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1- 6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R7 is hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , R7 is hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is C6-10aryl or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is 5-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some  embodiments of a compound of Formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl and thiazolyl, wherein pyrazolyl and thiazolyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is thiazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is pyrazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 isIn some embodiments of a compound of Formula (V) , R1 is
In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1- 9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1- 6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15a are independently -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15b are independently -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (V) , each R15c are independently -OR10.
Also disclosed herein is a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein:
R2 is C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c;
Z1 is CR1b or N;
R1 is C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;
R1b is hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;
X is -C (R6) (R6a) -, -S-, -O-, or -N (R7) -;
R6 and R6a are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three  groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
or R6 and R6a are taken together to form an oxo;
R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
Ring B is C3-6cycloalkyl, C6-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl;
each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2- 6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1- 6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;
each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, or -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, -CH2-C3- 10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1- 9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;
or two R15e on the adjacent carbon are taken together to form a C2alkenylene;
or two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;
or two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (O) (NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) ;
n is 0-6;
each R10 is hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
each R11 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl;
each R12 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl; and
each R13 is hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, and C1-9heteroaryl.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is C6-10aryl or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is pyridinyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is phenyl optionally substituted with one, two, three, or four groups selected from R15c.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R2 is
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , Ring B is C6-9heterocycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15e are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15e are independently halogen, oxo, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the adjacent carbon are taken together to form a C2alkenylene.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1- 6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the same atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl or C2-9heterocycloalkyl; each optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1- 6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, and -N (R10) (R11) .
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , two R15e on the different atom are taken together to form a C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 0-4. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 2-4. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 2. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 1 or 2. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 1. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , n is 1-3.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , 
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , Z1 is N. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , Z1 is CR1b.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1b is hydrogen or halogen. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1b is hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -C (R6) (R6a) -, -S-, or -O-. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -C (R6) (R6a) -or -O-. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -C (R6) (R6a) -. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -O-. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -S-. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -N (R7) -. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , X is -S-, -O-, or -N (R7) -.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R6 and R6a are independently hydrogen, halogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R6 and R6a are independently hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R6 and R6a are hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R6 and R6a are taken together to form an oxo.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R7 is hydrogen, C1-6alkyl, or C1- 6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R7 is hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R7 is hydrogen.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is C6-10aryl or C1-9heteroaryl; each optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is 5-or 6-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is 5-membered heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 or 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is optionally substituted 6 membered heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is monocyclic heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is bicyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and C1-6alkoxyl. In some embodiments, R1 is optionally substituted with one, two, or three groups selected from oxo, -CN, amino, OH, halogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C1-6alkoxyl, and C3-6cycloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, wherein pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one, two, or three groups selected from R15a and each R15a is independently selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and pyridinyl are substituted with one group selected from R15a and R15a is selected from halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, and -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is C1-9heteroaryl selected from pyrazolyl and thiazolyl, wherein pyrazolyl and thiazolyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is thiazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is pyrazolyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 isIn some embodiments of a compound of Formula (VI) , R1 is
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1- 9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C1- 6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a, each R15b, and each R15c are independently -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently  halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15a are independently -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15b are independently -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -C (O) R13, or -C (O) N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, -OR10, or -N (R10) (R11) . In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently halogen, C1-6alkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently C1-6alkyl, C3-10cycloalkyl, or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently C1-6alkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently C3-10cycloalkyl or -OR10. In some embodiments of a compound of Formula (VI) , each R15c are independently -OR10.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, wherein C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, and C2-9heterocycloalkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently hydrogen, C1- 6alkyl, or C1-6haloalkyl, wherein C1-6alkyl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently C1-6alkyl or C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is methyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R10 is independently C1-6haloalkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R11 is independently hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R11 is independently hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R11 is independently C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R12 is independently hydrogen, C1-6alkyl, or C1-6haloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R12 is independently hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R12 is independently hydrogen. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R12 is independently C1-6alkyl.
In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R13 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1- 9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1- 9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R13 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, or C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R13 is independently hydrogen, C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, or C2-9heterocycloalkyl, wherein C1-6alkyl, C3-6cycloalkyl, and C2-9heterocycloalkyl are optionally  substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R13 is independently hydrogen, C1-6alkyl optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R13 is independently hydrogen or C1-6alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (IV) , (V) , or (VI) , each R13 is independently C1-6alkyl.
Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.
In some embodiments, described herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound is selected from a compound of Table 1B:
TABLE 1B. Exemplary Compounds

In some embodiments, described herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound is selected from a compound of Table 1C:
TABLE 1C. Exemplary Compounds
Further Forms of Compounds Disclosed Herein
Isomers/Stereoisomers
In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of  enantiomers and/or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation/resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.
Labeled compounds
In some embodiments, the compounds described herein exist in their isotopically-labeled forms. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds as pharmaceutical compositions. Thus, in some embodiments, the compounds disclosed herein include isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited herein, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds disclosed herein include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine and chloride, such as 2H (D) , 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. Compounds described herein, and the pharmaceutically acceptable salts, solvates, or stereoisomers thereof which contain the aforementioned isotopes and/or other isotopes of other atoms are within the scope of this disclosure. Certain isotopically-labeled compounds, for example those into which radioactive isotopes such as 3H and 14C are incorporated, are useful in drug and/or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3H and carbon-14, i.e., 14C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
In some embodiments, the abundance of deuterium in each of the substituents disclosed herein is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least  60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar. In some embodiments, one or more of the substituents disclosed herein comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium. In some embodiments, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the substituents disclosed herein.
In some embodiments, the compounds described herein are labeled by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent moieties, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels.
Pharmaceutically acceptable salts
In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.
In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or a solvate, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.
Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylateundeconate and xylenesulfonate.
Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic  acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo-[2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, solvate, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.
Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.
Solvates
In some embodiments, the compounds described herein exist as solvates. The disclosure provides for methods of treating diseases by administering such solvates. The disclosure further provides for methods of treating diseases by administering such solvates as pharmaceutical compositions.
Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and, in some embodiments, are formed during the process of crystallization with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, or alcoholates are formed when the solvent is alcohol. Solvates of the compounds described herein can be conveniently prepared or formed during the processes described herein. By way of example only, hydrates of the compounds described herein can be conveniently prepared by recrystallization from an aqueous/organic solvent mixture, using organic solvents including, but not limited to, dioxane, tetrahydrofuran or methanol. In addition, the compounds provided herein can exist in unsolvated as well as solvated forms. In general, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms for the purposes of the compounds and methods provided herein.
Tautomers
In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.
Method of Treatment
Disclosed herein is a method of treating a disease in which inhibition of KAT6A is beneficial, the method comprising administering a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiments, the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiments, the method comprises administering a compound selected from compounds 1-70, and the compounds of Table 1B, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiments, the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound selected from compounds 1-70, and the compounds of Table 1B, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiment, the method comprises administering a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent. In some embodiments, the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent. In some embodiments, the method comprises administering a compound selected from compounds 1-70, and the compounds of Table 1B, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent. In some embodiments, the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound selected from compounds 1-70, and the compounds of Table 1B, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent. In some embodiments, the method comprises administering a compound selected from compounds 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, and 70, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and an additional agent. In some embodiments, the term “additional agent” is not a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein. The additional agent, when used in combination with a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, achieves a better therapeutic effect than the sum of the therapeutic effect achieved by the additional agent and the compounds disclosed herein when administered separately. In some embodiments, the additional agent when administered in combination with a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, achieves a synergistic effect. In some embodiments, the synergistic effect is exhibited by increased response rate (RR) , prolonged non-progress disease, time to disease progression  (TTP) , slower progress of disease, reduced tumor size, prolonged survival time, higher survival rate, better efficacy, higher safety, or any combination thereof.
Disclosed herein is a method of treating a disease or disorder associated with KAT6A, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiments, the method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) , (Ia) , (II) , or (III) disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is selected from lung cancer, mesothelioma, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head or neck, cutaneous or intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, stomach cancer, hepatocellular carcinoma, colon cancer, breast cancer, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina, Hodgkin’s disease, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system, cancer of the thyroid gland, cancer of the parathyroid gland, cancer of the adrenal gland, sarcoma of soft tissue, cancer of the urethra, cancer of the penis, prostate cancer, hematology malignancy, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphomas, cancer of the bladder, cancer of the kidney or ureter, renal cell carcinoma, carcinoma of the renal pelvis, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, spinal axis tumors, glioblastoma, brain stem glioma, pituitary adenoma, or a combination of two or more of the foregoing cancers.
In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is selected from ER-positive breast cancer, glioblastoma, non-small cell lung cancer (NSCLC) , small cell lung cancer (SCLC) , melanoma, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer (CRC) , hepatocellular carcinoma (HCC) , renal cell carcinoma (RCC) , leukemia, lymphoma or multiple myeloma, acute lymphocytic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myeloid leukemia (CML) , and non-Hodgkin’s lymphoma. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is ER-positive breast cancer. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is glioblastoma. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in  need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is non-small cell lung cancer (NSCLC) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is small cell lung cancer (SCLC) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is melanoma. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is ovarian cancer. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is prostate cancer. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is pancreatic cancer. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is colorectal cancer (CRC) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is hepatocellular carcinoma (HCC) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is renal cell carcinoma (RCC) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is leukemia. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is lymphoma. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is multiple myeloma. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is acute lymphocytic leukemia (ALL) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) ,  (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is acute myeloid leukemia (AML) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is chronic lymphocytic leukemia (CLL) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is chronic myeloid leukemia (CML) . In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is non-Hodgkin’s lymphoma.
In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a solid tumor with KAT6A/6B amplification or overexpression, or leukemia or solid tumor with KAT6A/6B fusion protein resulting from chromosomal translocation. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a solid tumor with KAT6A/6B amplification or overexpression. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a leukemia or solid tumor with KAT6A/6B fusion protein resulting from chromosomal translocation.
In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a MYST overexpressing cancer. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer overexpresses more than one KATs of the MYST family. In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer overexpresses more than one KATs of the MYST family selected from TIP60, KAT6A, KAT6B, HBO1, and MOF.
In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is a bromodomain overexpressing cancer. In some embodiments is a method of treating a bromodomain overexpressing cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) ,  (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer overexpresses one or more bromodomain proteins selected from BRD2, BRD3, BRD4, BRD7, BRD8, BRD9, BRDT, TAF1/TAF1L, TFIID, SMARC2, and SMARC4.
In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is selected from acute leukemia, lung cancer, mesothelioma, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head or neck, cutaneous or intraocular melanoma, multiple myeloma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, stomach cancer, hepatocellular carcinoma, colorectal cancer (CRC) , breast cancer, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina, Hodgkin’s disease, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system, cancer of the thyroid gland, cancer of the parathyroid gland, cancer of the adrenal gland, sarcoma of soft tissue, cancer of the urethra, cancer of the penis, prostate cancer, hematology malignancy, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphomas, cancer of the bladder, cancer of the kidney or ureter, renal cell carcinoma, carcinoma of the renal pelvis, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, spinal axis tumors, glioblastoma, brain stem glioma, pituitary adenoma, or a combination of two or more of the foregoing cancers.
In some embodiments the additional agent comprises an endocrine therapy, a CDK inhibitor, PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor, androgen synthesis inhibitor, androgen receptor blocker, radiopharmaceutical agent, immunotherapy, chemotherapy, Bcl-2 inhibitor, Bcl-xL inhibitor, or any combination thereof. In some embodiments, the additional agent comprises 2, 3, 4 or more of an endocrine therapy, a CDK inhibitor, PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor, androgen synthesis inhibitor, androgen receptor blocker, radiopharmaceutical agent, immunotherapy, chemotherapy, Bcl-2 inhibitor, and Bcl-xL inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises one or two of an endocrine therapy, CDK inhibitor, chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, Bcl-2/bcl-xl inhibitor, and a PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises endocrine therapy and chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises chemotherapy and immunotherapy. In some embodiments the additional agent comprises endocrine therapy and CDK inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises chemotherapy and radiotherapy. In some embodiments the additional agent comprises immunotherapy and radiotherapy. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 and/or Bcl-xl inhibitor and radiotherapy. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 and/or Bcl-xl inhibitor and chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises endocrine therapy. In some embodiments the additional agent comprises chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises radiotherapy. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-xL inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor and Bcl-xL inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor and chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-xL inhibitor and chemotherapy.  In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor, Bcl-xL inhibitor, and chemotherapy. In some embodiments the additional agent comprises hormone therapy. In some embodiments the additional agent comprises PI3K-AKT-mTOR inhibitor.
In some embodiments the additional agent comprises endocrine therapy. In some embodiments, the endocrine therapy comprises estrogen receptor modulator (SERM) , selective estrogen receptor degrader (SERD) , a complete estrogen receptor degrader, an aromatase inhibitor, another form of partial or complete estrogen antagonist or agonist or any combination thereof. non-limiting examples of anti-estrogen compounds include, but are not limited to, SERMS (e.g., anordrin, bazedoxifene, broparestriol, chlorotrianisene, clomiphene citrate, cyclofenil, lasofoxifene, ormeloxifene, raloxifene, tamoxifen, toremifene, and fulvestrant) , aromatase inhibitors (e.g., aminoglutethimide, testolactone, anastrozole, exemestane, fadrozole, formestane, and letrozole) , and antigonadotropins (e.g., leuprorelin, cetrorelix, allylestrenol, chloromadinone acetate, cyproterone acetate, delmadinone acetate, dydrogesterone, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, nomegestrol acetate, norethisterone acetate, progesterone, and spironolactone) . Additional non-limiting examples of anti-estrogen compounds are provided in WO 2014/19176 assigned to Astra Zeneca, WO2013/090921, WO 2014/203129, WO 2014/203132, and US2013/0178445 assigned to Olema Pharmaceuticals, and U.S. Patent Nos. 9,078,871, 8,853,423, and 8,703,810, as well as US 2015/0005286, WO 2014/205136, WO 2014/205138, US Patent Nos. 4,418,068; 5,478,847; 5,393,763; and 5,457,117, WO2011/156518, US Patent Nos. 8,455,534 and 8,299,112, U.S. Patent Nos. 9,078,871; 8,853,423; 8,703,810; US 2015/0005286; and WO 2014/205138, US2016/0175289, US2015/0258080, WO 2014/191726, WO 2012/084711; WO 2002/013802; WO 2002/004418; WO 2002/003992; WO 2002/003991; WO 2002/003990; WO 2002/003989; WO 2002/003988; WO 2002/003986; WO 2002/003977; WO 2002/003976; WO 2002/003975; WO 2006/078834; US 6821989; US 2002/0128276; US 6777424; US 2002/0016340; US 6326392; US 6756401; US 2002/0013327; US 6512002; US 6632834; US 2001/0056099; US 6583170; US 6479535; WO 1999/024027; US 6005102; EP 0802184; US 5998402; US 5780497, US 5880137, WO 2012/048058 and WO 2007/087684. In some embodiments, the endocrine therapy comprises tamoxifen, raloxifene, fulvestrant, elacestrant, camizestrant, amcenestrant, goserelin, imlunestrant, giredestrant, ARV-471, anastrozole, letrozole, exemestane, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof. In some embodiments, the endocrine therapy comprises elacestrant.
In some embodiments the additional agent comprises CDK inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises CDK2 selective inhibitor, CDK4-selective inhibitor, CDK2/4/6 selective inhibitor, CDK4/6 selective inhibitor, or any combination thereof. In some embodiments the additional agent comprises PF-07220060, alvocidib, AT7519, JNJ-7706621, PHA-793887, BMS-265246, milciclib (PHA-848125) , R547, riviciclib (P276-00) , MC180295, G1T38, ON123300, purvalanol A, SU9516, ribociclib (LEE011) , or BSJ-03-123, palbociclib, abemaciclib, dalpicilib, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
In some embodiments the additional agent comprises a kinase inhibitor. In some embodiments, the kinase inhibitor is selected from a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, a Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor, or a spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor, or a combination thereof. In some embodiments the additional agent comprises PI3K-AKT-mTOR inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises wortmannin, demethoxyviridin, perifosine, idelalisib, pictilisib , palomid 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907, and AEZS-136, duvelisib, GS-9820, BKM120, GDC-0032 (Taselisib) (2- [4- [2- (2-Isopropyl-5-methyl-l, 2, 4-triazol-3-yl) -5, 6-dihydroimidazo [l, 2-d] [l, 4] benzoxazepin-9-yl] pyrazol-l-yl] -2-methylpropanamide) , MLN-1117 ( (2R) -1-Phenoxy -2 -butanyl hydrogen (S) -methylphosphonate; or Methyl (oxo) { [ (2R) -l-phenoxy-2-butanyl] oxy} phosphonium) ) , BYL-719 ( (2S) -Nl- [4-Methyl-5- [2- (2, 2, 2-trifluoro-l, l-dimethylethyl) -4-pyridinyl] -2-thiazolyl] -l, 2-pyrrolidinedicarboxamide) , GSK2126458 (2, 4-Difluoro-N- {2- (methyloxy) -5- [4- (4-pyridazinyl) -6-quinolinyl] -3-pyridinyljbenzenesulfonamide) (omipalisib) , TGX-221 ( (±) -7-Methyl-2- (morpholin-4-yl) -9- (l-phenylaminoethyl) -pyrido [l, 2-a] -pyrimidin-4-one) , GSK2636771 (2 -Methyl-l- (2-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6-morpholino-lH-benzo [d] imidazole-4-carboxylic acid dihydrochloride) , KIN-193 ( (R) -2- ( (l- (7-methyl-2-morpholino-4-oxo-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidin-9-yl) ethyl) amino) benzoic acid) , TGR-1202/RP5264, GS-9820 ( (S) -l- (4- ( (2- (2-aminopyrimidin-5-yl) -7-methyl-4-mohydroxypropan-1-one) , GS-1101 (5-fluoro-3-phenyl-2- ( [S) ] -l- [9H-purin-6-ylamino] -propyl) -3H-quinazolin-4-one) , AMG-319, GSK-2269557, SAR245409 (N- (4- (N- (3- ( (3, 5-dimethoxyphenyl) amino) quinoxalin-2-yl) sulfamoyl) phenyl) -3-methoxy-4 methylbenzamide) , BAY80-6946, AS 252424 (5- [l- [5- (4-Fluoro-2-hydroxy-phenyl) -furan-2-yl] -meth- (Z) -ylidene] -thiazolidine-2, 4-dione) , CZ 24832 (5- (2-amino-8-fluoro- [l, 2, 4] triazolo [l, 5-a] pyridin-6-yl) -N-tert-butylpyridine-3-sulfonamide) , Buparlisib (5- [2, 6-Di (4-morpholinyl) -4-pyrimidinyl] -4- (trifluoromethyl) -2-pyridinamine) , GDC-0941 (2- (lH-Indazol-4-yl) -6- [ [4- (methylsulfonyl) -l-piperazinyl] methyl] -4- (4-morpholinyl) thieno [3, 2-d] pyrimidine) , GDC-0980 ( (S) -l- (4- ( (2- (2-aminopyrimidin-5-yl) -7-methyl-4-morpholinothieno [3, 2-d] pyrimidin-6 yl) methyl) piperazin-l-yl) -2-hydroxypropan-l-one (also known as RG7422) ) , SF1126 ( (8S, 14S, 17S) -14- (carboxymethyl) -8- (3-guanidinopropyl) -17- (hydroxymethyl) -3, 6, 9, 12, 15-pentaoxo-1- (4- (4-oxo-8-phenyl-4H-chromen-2-yl) morpholino-4-ium) -2-oxa-7, 10, 13, 16-tetraazaoctadecan-18-oate) , PF-05212384 (N- [4- [ [4- (Dimethylamino) -1-piperidinyl] carbonyl] phenyl] -N'- [4- (4, 6-di-4-morpholinyl-l, 3, 5-tri azin-2-yl) phenyl] urea) (gedatolisib) , LY3023414, BEZ235 (2-Methyl-2- {4- [3-methyl-2-oxo-8- (quinolin-3-yl) -2, 3-dihydro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-yl] phenyl} propanenitrile) (dactolisib) , XL-765 (N- (3- (N- (3- (3, 5-dimethoxyphenylamino) quinoxalin-2-yl) sulfamoyl) phenyl) -3-methoxy-4-methylbenzamide) , and GSK1059615 (5- [ [4- (4-Pyridinyl) -6-quinolinyl] methylene] -2, 4-thiazolidenedione) , PX886 ( [ (3aR, 6E, 9S, 9aR, 10R, l laS) -6- [ [bis (prop-2-enyl) amino] methylidene] -5-hydroxy-9- (methoxymethyl) -9a, l la-dimethyl-l, 4, 7-trioxo-2, 3, 3a, 9, 10, ll-hexahydroindeno [4, 5h] isochromen-10-yl] acetate (also known as sonolisib) ) , LY294002, AZD8186, PF-4989216, pilaralisib, GNE-317, PI-3065, PI-103, NU7441 (KU-57788) , HS 173, VS-5584 (SB2343) , CZC24832, TG100-115, A66, YM201636, CAY10505, PIK-75, PIK-93, AS-605240, BGT226 (NVP-BGT226) , AZD6482, voxtalisib, alpelisib, IC-87114, TGI100713, CH5132799, PKI-402, copanlisib  (BAY 80-6946) , XL 147, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-MA (3 -methyladenine) , AS-252424, AS-604850, apitolisib (GDC-0980; RG7422) , or any combination thereof. In some embodiments the additional agent comprises an mTOR inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprises rapamycin or its analog, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus, deforolimus, or any combination thereof. In some embodiments the additional agent comprises alpelisib, rapamycin or an derivative/analog thereof, sirolimus, everolimus, AZD8055, temsirolimus (CCI-779) , PI-103, KU-0063794, torkinib (PP242) , ridaforolimus (deforolimus, MK-8669) , sapanisertib (MLN0128) , voxtalisib (XL765) , torin 1, torin 2, omipalisib (GSK2126458) , OSI-027, PF-04691502, apitolisib (GDC-0980) , GSK1059615, gedatolisib (PKI-587) , WYE-354, vistusertib (AZD2014) , WYE-125132 (WYE-132) , PP121, WYE-687, WAY-600, ETP-46464, GDC-0349, XL388, GNE-477, bimiralisib (PQR309) , SF2523, CZ415, paxalisib (GDC-0084) , CC-115, onatasertib (CC 223) , zotarolimus (ABT-578) , tacrolimus (FK506) , BGT226 maleate (NVP-BGT226 maleate) , palomid 529 (P529) , LY3023414 (samotolisib) , biolimus-7, biolimus-9, azathioprine, campath 1H, chrysophanic acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
In some embodiments the additional agent comprises immunotherapy. In some embodiments the immunotherapy comprises a PD-1 inhibitor, PD-L1 inhibitor, PD-L2 inhibitor, CTLA-4 inhibitor, LAG-3 inhibitor, TIM-3 inhibitor, V-domain Ig suppressor of T-cell activation (VISTA) inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof. In some embodiments, the inhibitor is a small molecule, peptide, nucleotide, or an antibody. In some embodiments, the inhibitor is an antibody. In some embodiments, the additional agent comprises immune checkpoint inhibitors (e.g., antibodies targeting CTLA-4, PD-1, and PD-L1) , ipilimumab, 90Y-Clivatuzumab tetraxetan, pembrolizumab, nivolumab, trastuzumab, cixutumumab, ganitumab, demcizumab, cetuximab, nimotuzumab, dalotuzumab, sipuleucel-T, CRS-207, GVAX, pidilizumab (CT-011) , MPDL3280A/RG7446, MEDI4736, MSB0010718C, BMS 936559, a PDL2/lg fusion protein, such as AMP 224 or an inhibitor of B7-H3 (e g., MGA271) , B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG 3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 family ligands, and a combination thereof. In some embodiments, the immune checkpoint inhibitors block the checkpoints that prevent T-cells from attacking cancer cells. In some embodiments, the additional gent comprises PD-1 or PD-L1 antibodies. In some embodiments, the additional gent comprises nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, AMP -224 (AstraZeneca and Medlmmune) , PF-06801591 (Pfizer) , MEDI0680 (AstraZeneca) , PDR001 (Novartis) , REGN2810 (Regeneron) , SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company and Incyte Corporation) , TSR-042 (Tesaro) , the PD-L1/VISTA inhibitor CA-170 (Curis Inc. ) , atezolizumab, durvalumab (AstraZeneca and Medlmmune) , KN035 (Alphamab) , BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb) or any combination thereof.
In some embodiments the additional agent comprises hormone therapy. In some embodiments the additional agent comprises androgen synthesis inhibitor, androgen receptor blocker, or any combination thereof. In some embodiments, the androgen synthesis inhibitor comprises abiraterone, ketoconazole, aminoglutethimide, dutasteride, epristeride, alfatradiol, a pharmaceutically acceptable salt  thereof, or any combination thereof. In some embodiments, the androgen receptor blocker comprises flutamide, bicalutamide, nilutamide, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof. In some embodiments the additional agent comprises abiraterone, ketoconazole, aminoglutethimide, dutasteride, epristeride, alfatradiol, flutamide, bicalutamide, nilutamide, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
In some embodiments the additional agent comprises radiotherapy. In some embodiments, the additional agent comprises a radioactive agent used in non-targeted (conventional) radiation therapy. In some embodiments, the additional agent comprises targeted radionuclide therapy. In some embodiments, the radiotherapy comprises a radionuclide (aradioactive chemical) linked to a cell-targeting molecule, such as a monoclonal antibody, and injected into the body. The cell-targeting molecule binds to a specific target found on some cancer cells. Radioactive agents in both the non-targeted radiation therapy and targeted radionuclide therapy are referred here as radiopharmaceuticals.
In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor or Bcl-xL inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-xL inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprise Bcl-2 inhibitor and Bcl-xL inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprise a dual Bcl-2/Bcl-xL inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprises venetoclax, ABT-199 (4- [4- [ [2- (4-Chlorophenyl) -4, 4-dimethylcyclohex-l-en-l-yl] methyl] piperazin-l-yl] -N- [ [3-nitro-4- [ [ (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl] amino] phenyl] sulfonyl] -2- [ (lH-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) oxy] benzamide) , ABT-737 (4- [4- [ [2- (4-chlorophenyl) phenyl] methyl] piperazin-l-yl] -N- [4- [ [ (2R) -4- (dimethylamino) -l-phenylsulfanylbutan-2-yl] amino] -3-nitrophenyl] sulfonylbenzamide) (navitoclax) , ABT-263 ( (R) -4- (4- ( (4'-chloro-4, 4-dimethyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro- [l, l'-biphenyl] -2-yl) methyl) piperazin-l-yl) -N- ( (4- ( (4-morpholino-l- (phenylthio) butan-2-yl) amino) -3 ( (trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) sulfonyl) benzamide) , GX15-070 (obatoclax mesylate, (2Z) -2- [ (5Z) -5- [ (3, 5-dimethyl-lH-pyrrol-2-yl) methylidene] -4-m ethoxypyrrol-2-ylidene] indole; methanesulfonic acid) ) ) , 2-methoxy-antimycin A3, YC137 (4- (4, 9-dioxo-4, 9-dihydronaphtho [2, 3-d] thiazol-2-ylamino) -phenyl ester) , pogosin, ethyl 2-amino-6-bromo-4- (l-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl) -4H-chromene-3-carboxylate, Nilotinib-d3, TW-37 (N- [4- [ [2- (l, 1-Dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] phenyl] -2, 3, 4-trihydroxy-5- [ [2- (l-methylethyl) phenyl] methyl] benzamide) , apogossypolone (ApoG2) , HA14-1, AT101, sabutoclax, gambogic acid, G3139 (oblimersen) , a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof. In some embodiments the additional agent comprises ABT-737, navitoclax (ABT-263) , obatoclax (GX15-070) , TW-37, venetoclax (ABT-199) , AT101, HA14-1, sabutoclax, S55746, APG-2575, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
In some embodiments the additional agent comprises chemotherapy. In some embodiments, the additional agent comprises alkylating agents, antimetabolites, folic acid analogs, pyrimidine analogs, purine analogs and related inhibitors, vinca alkaloids, epipodopyyllotoxins, antibiotics, L-Asparaginase, topoisomerase inhibitors, interferons, platinum coordination complexes, anthracenedione substituted  urea, methyl hydrazine derivatives, adrenocortical suppressant, adrenocorticosteroides, progestins, estrogens, antiestrogen, androgens, antiandrogen, and gonadotropin-releasing hormone analog. Also included is 5-fluorouracil (5-FU) , leucovorin (LV) , irenotecan, oxaliplatin, capecitabine, paclitaxel, and doxetaxel. Non-limiting examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents (or DNA alkylating agents) , such as thiotepa and cyclosphosphamide; alkyl sulfonates, such as busulfan, improsulfan and piposulfan; aziridines, such as benzodopa, carboquone, meturedopa, and uredopa; ethylenimines and methylamelamines including altretamine, triethylenemelamine, trietylenephosphoramide, triethiylenethiophosphoramide and trimethylolomelamine; acetogenins (e.g., bullatacin and bullatacinone) ; a camptothecin (including the synthetic analogue topotecan) ; bryostatin; cally statin; CC-1065 (including its adozelesin, carzelesin and bizelesin synthetic analogues) ; cryptophycins (e.g., cryptophycin 1 and cryptophycin 8) ; dolastatin; duocarmycin (e.g., the synthetic analogues, KW-2189 and CB1-TM1 ) ; eleutherobin; pancrati statin; a sarcodictyin; spongistatin; nitrogen mustards, such as chlorambucil, chlornaphazine, cholophosphamide, estramustine, ifosfamide, mechlorethamine, mechlorethamine oxide hydrochloride, melphalan, novembichin, phenesterine, prednimustine, trofosfamide, uracil mustard; nitrosureas, such as carmustine, chlorozotocin, fotemustine, lomustine, nimustine, and ranimnustine; antibiotics, such as the enediyne antibiotics (e.g., calicheamicin, especially calicheamicin gammall and calicheamicin omegall (see, e.g., Agnew, Chem. Inti. Ed Engl. 33: 183-186 (1994) ) ; dynemicin, including dynemicin A; bisphosphonates, such as clodronate; an esperamicin; as well as neocarzinostatin chromophore and related chromoprotein enediyne antibiotic chromophores) , aclacinomysins, actinomycin, azithromycin, azaserine, bleomycins, cactinomycin, carabicin, caminomycin, carzinophilin, chromomycinis, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, doxorubicin, including morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin and deoxydoxorubicin, epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcellomycin, mitomycins, such as mitomycin C, mycophenolic acid, nogalamycin, olivomycins, peplomycin, potfiromycin, puromycin, quelamycin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, zorubicin; anti-metabolites, such as methotrexate and 5 -fluorouracil (5-FU) ; folic acid analogues, such as denopterin, methotrexate, pteropterin, trimetrexate; purine analogs, such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamiprine, thioguanine; pyrimidine analogs, such as ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxifluridine, enocitabine, floxuridine; androgens, such as calusterone, dromostanolone propionate, epitiostanol, mepitiostane, testolactone; anti-adrenals, such as aminoglutethimide, mitotane, trilostane; folic acid replenisher, such as frolinic acid; aceglatone; aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; eniluracil; amsacrine; bestrabucil; bisantrene; edatraxate; defofamine; demecolcine; diaziquone; elfomithine; elliptinium acetate; an epothilone; etoglucid; gallium nitrate; hydroxyurea; lentinan; lonidainine; maytansinoids, such as maytansine and ansamitocins; mitoguazone; mitoxantrone; mopidanmol; nitraerine; pentostatin; phenamet; pirarubicin; losoxantrone; podophyllinic acid; 2-ethylhydrazide; procarbazine;polysaccharide complex (JHS Natural Products, Eugene, OR) ; razoxane; rhizoxin; sizofuran; spirogermanium; tenuazonic acid; triaziquone; 2, 2', 2"-trichlorotriethylamine; trichothecenes (especially  T-2 toxin, verracurin A, roridin A and anguidine) ; urethan; vindesine; dacarbazine; mannomustine; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacytosine; arabinoside ( "Ara-C" ) ; cyclophosphamide; thiotepa; taxoids, e.g., paclitaxel (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) , cremophor-free, albumin-engineered nanoparticle formulation of paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, IL) , and doxetaxel (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France) ; chloranbucil; gemcitabine; 6-thioguanine; mercaptopurine; methotrexate; platinum coordination complexes, such as cisplatin, oxaliplatin and carboplatin; vinblastine; platinum; etoposide (VP-16) ; ifosfamide; mitoxantrone; vincristine; vinorelbine; novantrone; teniposide; edatrexate; daunomycin; aminopterin; xeloda; ibandronate; irinotecan (e.g., CPT-11) ; topoisomerase inhibitor RFS 2000; difluoromethylornithine (DMFO) ; retinoids, such as retinoic acid; capecitabine; bendamustine; uramustine; estramustine; ranimustine; streptozotocin, and mannosulfan; and pharmaceutically acceptable salts, acids or derivatives of any of the above, or any combination thereof. Two or more chemotherapeutic agents can be used in a cocktail to be administered in combination with the compound of the present invention. In some embodiments, the chemotherapy comprises mitotic inhibitors. In some embodiments, the mitotic inhibitors block cell division by stopping the formation of the spindle fibers that pull chromosomes apart. Examples of mitotic inhibitors include, but are not limited to, paclitaxel, docetaxel, and vinblastine. In some embodiments, the additional agent comprises azacitidine, decitabine, idarubicin, daunorubicin, cytarabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, nab-paclitaxel, gemcitabine, etoposide, irinotecan, topotecan, lurbinectedin, epirubicin, doxorubicin, liposomal doxorubicin, melphalan, bendamustine, thaliodomide, lenalidomide, pomalidomide, bortezomib, selinexor, cyclophosphamide, docetaxel, lobaplatin, temozoloide, capecitabine, dacarbazine, 5-FU, cabazitaxel, mitoxantrone, or estramustine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In some embodiments is a method of treating cancer in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the cancer is breast cancer. In some embodiments, the mammal is diagnosed or suspected of having a HR+/HER2-breast cancer. In some embodiments the HR+/HER2-breast cancer is ER+/HER2-breast cancer. Furthermore, in some embodiments, the ER+/HER2-breast cancer is ER+/KAT6ahigh breast cancer namely an ER+/HER2-breast cancer that overexpresses KAT6a (at level protein or mRNA level) . In some embodiments the HR+/HER2-breast cancer, the ER+/HER2-breast cancer or ER+/KAT6ahigh breast cancer is resistant to endocrine therapy or chemotherapy. In some embodiments, the mammal has been treated with endocrine therapy and/or chemotherapy.
In some embodiments the HR+/HER2-breast cancer, ER+/HER2-breast or ER+/KAT6ahigh breast cancer is resistant to endocrine therapy. In some embodiments the HR+/HER2-breast cancer, ER+/HER-breast cancer or ER+/KAT6ahigh breast cancer is resistant to endocrine therapy and the mammal has been treated with endocrine therapy comprising SERM, SERD, aromatase inhibitor, or CDK inhibitor. In some embodiments, the breast cancer is characterized by TP53 mutation, ESR1 mutation, Rb loss-of-function, and/or CCNE amplification. In some embodiments, the ESR1 mutation  comprises L536Q, Y537N, Y537S, D538G, and/or E380Q. In some embodiments, the method comprising administering to the mammal an additional agent. In some embodiments, the additional agent comprises an endocrine therapy, a CDK inhibitor, PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor, or any combination thereof. In some embodiments, the additional agent comprises CDK inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprises endocrine therapy. In some embodiments, the additional agent comprises PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprises two of an endocrine therapy, a CDK inhibitor, and PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprises an endocrine therapy and a CDK inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprises an endocrine therapy and PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprises a PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor and a CDK inhibitor. In some embodiments, the endocrine therapy comprises tamoxifen, raloxifene, fulvestrant, elacestrant, camizestrant, amcenestrant, goserelin, imlunestrant, giredestrant, ARV-471, anastrozole, letrozole, exemestane, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof. In some embodiments, the endocrine therapy comprises elacestrant. In some embodiments, the CDK inhibitor comprises PF-07220060, alvocidib, AT7519, JNJ-7706621, PHA-793887, BMS-265246, milciclib (PHA-848125) , R547, riviciclib (P276-00) , MC180295, G1T38, ON123300, purvalanol A, SU9516, ribociclib (LEE011) , or BSJ-03-123, palbociclib, abemaciclib, dalpicilib, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof. In some embodiments, the PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor comprises alpelisib, rapamycin or an derivative/analog thereof, sirolimus, everolimus, AZD8055, temsirolimus (CCI-779) , PI-103, KU-0063794, torkinib (PP242) , ridaforolimus (deforolimus, MK-8669) , sapanisertib (MLN0128) , voxtalisib (XL765) , torin 1, torin 2, omipalisib (GSK2126458) , OSI-027, PF-04691502, apitolisib (GDC-0980) , GSK1059615, gedatolisib (PKI-587) , WYE-354, vistusertib (AZD2014) , WYE-125132 (WYE-132) , PP121, WYE-687, WAY-600, ETP-46464, GDC-0349, XL388, GNE-477, bimiralisib (PQR309) , SF2523, CZ415, paxalisib (GDC-0084) , CC-115, onatasertib (CC 223) , zotarolimus (ABT-578) , tacrolimus (FK506) , BGT226 maleate (NVP-BGT226 maleate) , palomid 529 (P529) , LY3023414 (samotolisib) , biolimus-7, biolimus-9, azathioprine, campath 1H, chrysophanic acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof.
In some embodiments the HR+/HER2-breast cancer, ER+/HER-breast cancer or ER+/KAT6ahigh breast cancer is resistant to chemotherapy. In some embodiments the HR+/HER2-breast cancer, ER+/HER-breast cancer or ER+/KAT6ahigh breast cancer is resistant to chemotherapy and the mammal has been treated with chemotherapy. In some embodiments, the mammal has been treated with a chemotherapy comprising epirubicin, doxorubicin, cyclophosphamide, docetaxel, paclitaxel, carboplatin, gemcitabine, lobaplatin, nab-paclitaxel, cisplatin, capecitabine, or any combination thereof. In some embodiments, the method comprising administering to the mammal an additional agent. In some embodiments, the additional agent comprises an endocrine therapy. In some embodiments, the endocrine therapy comprises tamoxifen, raloxifene, fulvestrant, elacestrant, camizestrant, amcenestrant, goserelin, imlunestrant, giredestrant, ARV-471, anastrozole, letrozole, exemestane, a pharmaceutically  acceptable salt thereof, or any combination thereof. In some embodiments, the endocrine therapy comprises elacestrant.
In some embodiments, the cancer is NSCLC, small cell lung cancer (SCLC) , triple-negative breast cancer (TNBC) , melanoma, colorectal cancer (CRC) , hepatocellular carcinoma (HCC) , pancreatic cancer, or ovarian cancer. In some embodiments, the cancer is NSCLC with EGFR genetic aberration. In some embodiments, the cancer is NSCLC with EGFR genetic aberration. In some embodiments, the NSCLC is optionally resistant to treatment by EGFR inhibitor . In some embodiments, the cancer is NSCLC with EGFR genetic aberration and the NSCLC is optionally resistant to treatment by EGFR inhibitor. In some embodiments, the EGFR genetic aberration is exon 19 deletion (19del) or missense mutation comprising L858R, T790M, and/or C797S. In some embodiments, the method comprising administering to the mammal an additional agent. In some embodiments, the additional agent comprises immunotherapy, chemotherapy or any combination thereof. In some embodiments, the additional agent comprise immunotherapy. In some embodiments, the additional agent comprise chemotherapy. In some embodiments, the additional agent comprise immunotherapy and chemotherapy. In some embodiments, the additional agent comprise immunotherapy and the immunotherapy comprises nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, AMP-224 (AstraZeneca and Medlmmune) , PF-06801591 (Pfizer) , MEDI0680 (AstraZeneca) , PDR001 (Novartis) , REGN2810 (Regeneron) , SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company and Incyte Corporation) , TSR-042 (Tesaro) , the PD-L1/VISTA inhibitor CA-170 (Curis Inc. ) , atezolizumab, durvalumab (AstraZeneca and Medlmmune) , KN035 (Alphamab) , BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb) or any combination thereof. In some embodiments, the additional agent comprises chemotherapy and the chemotherapy comprises azacitidine, decitabine, idarubicin, daunorubicin, cytarabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, nab-paclitaxel, gemcitabine, etoposide, irinotecan, topotecan, lurbinectedin, epirubicin, doxorubicin, liposomal doxorubicin, melphalan, bendamustine, thaliodomide, lenalidomide, pomalidomide, bortezomib, selinexor, cyclophosphamide, docetaxel, lobaplatin, temozoloide, capecitabine, dacarbazine, 5-FU, cabazitaxel, mitoxantrone, or estramustine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In some embodiments, the cancer is Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer. In some embodiments, the Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer is resistant to hormone therapy. In some embodiments, the mammal has been diagnosed or suspected of having Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer resistant to hormone therapy. In some embodiments, the Metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer is resistant to ADT, androgen synthesis inhibitors such as abiraterone, ketoconazole, and aminoglutethimide, or androgen receptor blockers such as first-generation drugs flutamide, bicalutamide, and nilutamide, and the second-generation drugs enzalutamide, apalutamide, or darolutamide. In some embodiments, the mammal has been treated by hormone therapy. In some embodiments, the mammal has been treated by ADT, androgen synthesis inhibitors such as abiraterone, ketoconazole, and aminoglutethimide, or androgen receptor blockers such as first-generation drugs flutamide, bicalutamide, and nilutamide, and the second-generation drugs enzalutamide, apalutamide, or  darolutamide, a pharmaceutical composition thereof, or any combination thereof. In some embodiments, the method comprising administering to the mammal an additional agent. In some embodiments, the additional agent comprises hormone therapy. In some embodiments, the additional agent comprises chemotherapy. In some embodiments, the additional agent comprises chemotherapy and hormone therapy. In some embodiments the hormone therapy comprises abiraterone, ketoconazole, aminoglutethimide, dutasteride, epristeride, alfatradiol, flutamide, bicalutamide, nilutamide, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof. In some embodiments, the chemotherapy comprises azacitidine, decitabine, idarubicin, daunorubicin, cytarabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, nab-paclitaxel, gemcitabine, etoposide, irinotecan, topotecan, lurbinectedin, epirubicin, doxorubicin, liposomal doxorubicin, melphalan, bendamustine, thaliodomide, lenalidomide, pomalidomide, bortezomib, selinexor, cyclophosphamide, docetaxel, lobaplatin, temozoloide, capecitabine, dacarbazine, 5-FU, cabazitaxel, mitoxantrone, or estramustine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In some embodiments, the cancer is multiple myeloma optionally with 1q21 amplification. In some embodiments, the method comprising administering to the mammal an additional agent. In some embodiments, the additional agent comprises chemotherapy. In some embodiments, the additional agent comprises azacitidine, decitabine, idarubicin, daunorubicin, cytarabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, nab-paclitaxel, gemcitabine, etoposide, irinotecan, topotecan, lurbinectedin, epirubicin, doxorubicin, liposomal doxorubicin, melphalan, bendamustine, thaliodomide, lenalidomide, pomalidomide, bortezomib, selinexor, cyclophosphamide, docetaxel, lobaplatin, temozoloide, capecitabine, dacarbazine, 5-FU, cabazitaxel, mitoxantrone, or estramustine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In some embodiments, the cancer is chronic or acute leukemia. In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia. In some embodiments, the method comprising administering to the mammal an additional agent. In some embodiments, the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor and/or Bcl-xL inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor. In some embodiments the additional agent comprises Bcl-xL inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprise Bcl-2 inhibitor and Bcl-xL inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprise a dual Bcl-2/Bcl-xL inhibitor. In some embodiments, the additional agent comprises chemotherapy. In some embodiments, the additional agent comprises Bcl-2 inhibitor and/or Bcl-xL inhibitor and chemotherapy. In some embodiments, the Bcl-2 inhibitor and/or Bcl-xL inhibitor comprises ABT-737, navitoclax (ABT-263) , obatoclax (GX15-070) , TW-37, venetoclax (ABT-199) , AT101, HA14-1, sabutoclax, S55746, APG-2575, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any combination thereof. In some embodiments, the chemotherapy comprises azacitidine, decitabine, idarubicin, daunorubicin, cytarabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, nab-paclitaxel, gemcitabine, etoposide, irinotecan, topotecan, lurbinectedin, epirubicin, doxorubicin, liposomal doxorubicin, melphalan, bendamustine, thaliodomide, lenalidomide, pomalidomide, bortezomib,  selinexor, cyclophosphamide, docetaxel, lobaplatin, temozoloide, capecitabine, dacarbazine, 5-FU, cabazitaxel, mitoxantrone, or estramustine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Dosing
In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein and, when applicable, the additional agent are administered for prophylactic and/or therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and/or dose ranging clinical trial.
In prophylactic applications, compositions containing the compounds described herein are administered to a patient susceptible to or otherwise at risk of a particular disease, disorder or condition. Such an amount is defined to be a “prophylactically effective amount or dose. ” In this use, the precise amounts also depend on the patient’s state of health, weight, and the like. When used in patients, effective amounts for this use will depend on the severity and course of the disease, disorder or condition, previous therapy, the patient’s health status and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. In one aspect, prophylactic treatments include administering to a mammal, who previously experienced at least one symptom of or risk factor for the disease being treated and is currently in remission, a pharmaceutical composition comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in order to prevent a return of the symptoms of the disease or condition.
In any of the aforementioned aspects are further embodiments in which the effective amount of the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and, when applicable, the additional agent, is: (a) systemically administered to the mammal; and/or (b) administered orally to the mammal; and/or (c) intravenously administered to the mammal; and/or (d) administered by injection to the mammal; and/or (e) administered topically to the mammal; and/or (f) administered non-systemically or locally to the mammal.
In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (I) , (I’) , (Ia) , (II) , (III) , (IV) , (V) , or (VI) , described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and, when applicable, the additional agent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments is a pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (I) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments is a pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (I’) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments is a pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (Ia) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments is a pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula  (II) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments is a pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (III) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments is a pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (IV) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments is a pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (V) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments is a pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula (VI) described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.
In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is selected from carriers, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.
EXAMPLES
The following examples are provided for illustrative purposes only and not to limit the scope of the claims provided herein.
As used above, and throughout the description of the disclosure, the following abbreviations, unless otherwise indicated, shall be understood to have the following meanings:
ACN or MeCN    acetonitrile
AcOH    acetic acid
Ac acetyl
Bn benzyl
BOC or Boc    tert-butyl carbamate
i-Bu    iso-butyl
t-Bu    tert-butyl
CDI      1, 1-carbonyldiimidazole
DBU      1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
DCE      dichloroethane (ClCH2CH2Cl)
DCM      dichloromethane (CH2Cl2)
DIBAL-H  diisobutylaluminum hydride
DIPEA or DIEA    diisopropylethylamine
DMAP  4- (N, N-dimethylamino) pyridine
DME   1, 2-dimethoxyethane
DMF   N, N-dimethylformamide
DMA   N, N-dimethylacetamide
DMPU   N, N′-dimethylpropyleneurea
DMSO   dimethylsulfoxide
DPPA   diphenyl phosphoryl azide
Dppf or dppf   1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene
EDC or EDCI    N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
eq   equivalent (s)
Et   ethyl
Et2O    diethyl ether
EtOH    ethanol
EtOAc   ethyl acetate
HATU    1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-b] pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate
HOBt    1-hydroxybenzotriazole
HPLC    high performance liquid chromatography
KOAc    potassium acetate
KOtBu   potassium tert-butoxide
KHMDS   potassium bis (trimethylsilyl) amide
NaHMDS  sodium bis (trimethylsilyl) amide
LiHMDS  lithium bis (trimethylsilyl) amide
LAH/LiAlH4    lithium aluminum anhydride
LCMS    liquid chromatography mass spectrometry
Me methyl
MeOH    methanol
MS mass spectroscopy
MTBE   methyl tert-butyl ether
NBS    N-bromosuccinimide
NMP    N-methyl-pyrrolidin-2-one
NMR    nuclear magnetic resonance
PE petroleum ether
Ph phenyl
iPr/i-Pr     iso-propyl
PyAOP        7-Azabenzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate 
RP-HPLC      reverse-phase high-pressure liquid chromatography
rt    room temperature
SEM    2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl
TBS    tert-butyldimethylsilyl
TEA    triethylamine
TFA    trifluoroacetic acid
THF    tetrahydrofuran
TLC    thin layer chromatography
TMS    trimethylsilyl
Example 1: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) isoxazolo [4, 5-b] pyridin-3-yl) -2, 6-dimethoxybenzenesulfonamide (Compound 1)
Step 1: To a solution of 1-1 (4.0 g, 28.3 mmol) in methanol (20 mL) was added thionyl chloride (3.1 mL, 42.5 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 18 h and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate (40 mL) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (20 mL) , brine (30 mL) , dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to afford 1-2 (3.2 g, 73%yield) as a pale brown solid.
Step 2: To a solution of 1-2 (3.2 g, 20.63 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added 3-chloroperoxybenzoic acid (7.12 g, 41.26 mmol) at one portion under an ice bath. The mixture was stirred  under room temperature for 10 h. A saturated sodium bicarbonate solution (30 mL) was then added to the solution. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to provide the corresponding 1-3 (2.5 g, 71%yield) as a white solid.
Step 3: To a solution of 1-3 (2.5 g, 14.6 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added triethylamine (6.9 mL, 51.2 mmol) and TMSCN (6.2 mL, 51.2 mmol) under an ice bath. The mixture was stirred at room temperature for 20 h and then concentrated under reduced pressure and purified by flash silica gel chromatography to provide 1-4 (2.0 g, 76%yield) as a yellow solid.
Step 4: To a solution of 1-4 (1.0 g, 5.55 mmol) in DMF (10 mL) was added t-BuOK (1.24 g, 11.10 mmol) and N-hydroxyacetamide (833 mg, 11.1 mmol) . This reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 1-5 (500 mg, 47%yield) as a yellow solid. LCMS: 194.0 [M+H] +.
Step 5: To a solution of 1-5 (500 mg, 2.59 mmol) in DMF (10 mL) was added t-BuOK (580 mg, 5.18 mmol) and then Compound A (918.92 mg, 3.88 mmol) in DMF (1 mL) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. This reaction mixture was concentrated in vacuum to crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford 1-6 (200 mg, 20%yield) as a white solid. LCMS: 394.0 [M+H] +.
Step 6: To a solution of 1-6 (200 mg, 0.51 mmol) in THF (5 mL) was added LiBH4 (22.15 mg, 1.02 mmol) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (20 mL x 2) . The combined organic phase was washed with brine (20 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuum to afford 1-7 (60 mg, 0.16 mmol, 32%yield) as a white solid. LCMS: 365.9 [M+H] +.
Step 7: To a solution of 1-7 (60 mg, 0.16 mmol) in acetonitrile (3 mL) were added Compound B (26.4 mg, 0.18 mmol) and Cs2CO3 (104 mg, 0.32 mmol) . The reaction was stirred at 70 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 1 (5 mg, 7%yield) as a white solid. LCMS: 416.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.88 –7.69 (m, 1H) , 7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 6.69 (s, 2H) , 6.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.55 (s, 2H) , 3.65 (s, 6H) .
Example 2: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4-methoxybenzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 2)

Step 1: To a solution of 2-1 (50.0 g, 260 mmol) in MeOH (500 mL) was added NaOMe (42.2 g, 781 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated to remove MeOH. Then the residue was diluted with DCM (500 mL) and washed with H2O (500 mL) . The organic layer was washed with aqueous brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 2-2 (40.0 g, 83%yield) as a white solid.
Step 2: To a solution of 2-2 (10.0 g, 54.3 mmol) in EtOH (200 mL) was added N2H4 . H2O solution (14.8 mL, 272 mmol) and Raney Ni (2.00 g, 9.15 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 20 min. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-3 (8.00 g, 95%yield) as a white solid. LCMS: 155.0 [M+H] +.
Step 3: To a solution of 2-3 (650 mg, 4.22 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added 2-4 (1.25 g, 5.06 mmol) and isopentyl nitrite (1.39 mL, 9.28 mmol) at 80 ℃. This reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-5 (300 mg, 27%yield) as a brown oil. LCMS: 262.3 [M+H] +.
Step 4: To a solution of 2-5 (300 mg, 1.15 mmol) in MeCN (6 mL) was added HCl (0.630 mL, 1.26 mmol, 2 M) and NCS (920 mg, 6.89 mmol) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h. The reaction mixture was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-6 as a white solid. LCMS: 238.1 [M+H] +.
Step 5: To a solution of 2-7 (30 g, 138 mmol) in THF (250 mL) and MeOH (50 mL) was added NaOMe (8.92 g, 165 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with water (300 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (300 mL x 2) . The combined organic phase was washed by brine (300 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate,  filtered, and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-8 (22 g, 70%yield) as a white solid.
Step 6: To a solution of 2-8 (11.55 g, 50.2 mmol) in MeOH (250 mL) was added TEA (21.0 mL, 151 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (3.67 g, 5.02 mmol) . This reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h under CO (3 Mpa) atmosphere. This reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-9 (7.39 g, 70%yield) as a white solid.
Step 7: To a solution of 2-9 (4.20 g, 20.1 mmol) in THF (45 mL) was added LiBH4 (0.870 g, 40.2 mmol) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with water (40 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (50 mL x 2) . The combined organic phase was washed by brine (50 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuum to afford 2-10 (3.63 g) as a white solid. LCMS: 182.0 [M+H] +.
Step 8: To a solution of 2-10 (650 mg, 3.59 mmol) and Compound B (629 mg, 4.30 mmol) in ACN (12 mL) was added Cs2CO3 (1.40 g, 4.30 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-11 (500 mg, 60%yield) as a yellow solid. LCMS: 232.0 [M+H] +.
Step 9: To a solution of 2-11 (500 mg, 2.16 mmol) in acetonitrile (9 mL) and H2O (1 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (1.49 g, 13.0 mmol) and N-hydroxyacetamide (487 mg, 6.49 mmol) . This reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 12 h. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 2-12 (300 mg, 57%yield) as a yellow solid. LCMS: 245.1 [M+H] +.
Step 10: To a solution of 2-12 (100 mg, 0.410 mmol) in DMF (2 mL) was added t-BuOK (138 mg, 1.23 mmol) and 2-6 (107.03 mg, 0.45 mmol) in THF (1 mL) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. This reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 2 (5.88 mg, 22%yield) as a white solid. LCMS: 446.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 3.97 (s, 9H) . 
Example 3: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (difluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 6-dimethoxybenzenesulfonamide (Compound 3)

Step 1: To a solution of 3-1 (10.00 g, 45.87 mmol) in dioxane (100 mL) and H2O (100 mL) was added NaOH (11.00 g, 275.22 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 6 h. The reaction mixture was adjusted to pH= 5-6 by aqueous HCl (1 M) . The aqueous layer was back extracted with DCM (50 mL x 3) . The DCM layer was dried with Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 3-2 (7.8 g, 79%yield) as a white solid.
Step 2: To a solution of 3-2 (2.0 g, 9.26 mmol) in acetonitrile (20 mL) and H2O (20 mL) was added NaOH (14.84 g, 370 mmol) at -20 ℃. 3-3 (4.94 g, 18.52 mmol, 3.18 mL) was then added and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 4 h. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) . The aqueous layer was back extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined DCM layer was washed with saturated NaCl solution (25 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 3-4 (1.02 g, 39%yield) as a colorless oil.
Step 3: To a solution of 3-4 (1.02 g, 3.59 mmol) in MeOH (20 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (526 mg, 0.72 mmol) and TEA (1.49 mL, 10.77 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 18 h under CO (3 MPa) atmosphere. Then the reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 3-5 (630 mg, 72%yield) as a colorless oil.
Step 4: To a solution of 3-5 (630 mg, 2.58 mmol) in THF (10 mL) were added LiBH4 (170 mg, 7.74 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched by Na2SO4 .10H2O and filtered. The filtrate was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 3-6 (380 mg, 68%yield) as a green oil.
Step 5: To a solution of 3-6 (380 mg, 1.76 mmol) in acetonitrile (5 mL) were added Compound B (308 mg, 2.11 mmol) and Cs2CO3 (688 mg, 2.11 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. Then the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 3-7 (220 mg, 47%yield) as an orange oil. LCMS: 268.0 [M+H] +.
Step 6: To a solution of 3-7 (220 mg, 0.82 mmol) in acetonitrile (5 mL) and water (0.5 mL) were added N-hydroxyacetamide (185 mg, 2.46 mmol) and 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (566 mg, 0.56 mL, 4.92 mmol) . The reaction was stirred at 60 ℃ for 3 h. Then the reaction mixture was concentrated.  The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 3-8 (150 mg, 47%yield) as a green solid. LCMS: 281.0 [M+H] +.
Step 7: To a solution of 3-8 (150 mg, 0.54 mmol) in THF (3 mL) were added t-BuOK (182 mg, 1.62 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred for 10 min. Then Compound A (255 mg, 1.08 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC to give Compound 3 (22 mg, 9%yield) as a white solid. LCMS: 481.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.54 –7.46 (m, 2H) , 7.29 (t, J = 72 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.51 (s, 2H) , 3.75 (s, 6H) . 19F NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ -83.46 (s) .
Example 4: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 6-dimethoxybenzenesulfonamide (Compound 4)
Step 1: To a solution of 3-2 (3.00 g, 13.95 mmol) in anhydrous DMF (25 mL) were added K2CO3 (5.78 g, 41.85 mmol) and 4-1 (3.017 mL, 20.93 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with water (60 mL) , diluted with ethyl acetate (20 mL × 3) , washed with saturated NaCl (20 mL × 3) , dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 4-2 (3.8 g, 92%yield) as a white solid.
Step 2: To a solution of 4-2 (3.8 g, 12.79 mmol) in MeOH (40 mL) were added TEA (3.88 g, 38.38 mmol, 5.3 mL) and Pd (dppf) Cl2 (936.02 mg, 1.28 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under CO (3 MPa) atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 4-3 (2.9 g, 83%yield) as a white solid.
Step 3: To a solution of 4-3 (2.9 g, 10.58 mmol) in THF (50 mL) was added LiBH4 (691.03 mg, 31.73 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 4-4 (1.6 g, 61%yield) as a white solid.
Step 4: To a solution of 4-4 (1.6 g, 6.45 mmol) in ACN (20 mL) was added Compound B (1.13 g, 7.74 mmol) and Cs2CO3 (2.52 g, 7.74 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h and then concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography as a yellow solid. LCMS: 300.2 [M+H] +.
Step 5: To a solution of 4-5 (1.2 g, 4.02 mmol) in ACN/H2O (18 mL/2 mL) were added N-hydroxyacetamide (0.739 mL, 12.07 mmol) and 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (2.77 g, 24.12 mmol) was added. The mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h and then concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 4-6 (600 mg, 48%yield) as a white solid. LCMS: 313.0 [M+H] +.
Step 6: To a solution of 4-6 (100 mg, 0.32 mmol) in THF (5 mL) were added potassium bis (trimethylsilyl) amide (1.28 mL, 1.28 mmol, 1 M) at -78 ℃. The reaction was stirred at -78 ℃ for 1 h. Then Compound A (113 mg, 0.481 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC to give Compound 4 (50 mg, 30%yield) as a white solid. LCMS: 513.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.65 –7.43 (m, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 4.99 (q, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.76 (s, 6H) .
Example 5: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (difluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 5)
To a solution of 3-8 (90 mg, 0.32 mmol) in THF (10 mL) was added KHMDS (0.184 mL, 1.28 mmol) at -78 ℃. This reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. 2-6 (114.49 mg, 0.48 mmol) in THF (1 mL) was added to the mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. The reaction mixture was quenched with Na2SO4 .10H2O and concentrated in vacuum to give a residue which was purified by Prep-HPLC to afford Compound 5 (2.68 mg, 2%yield) as a white solid. LCMS: Rt: 1.057 min; MS m/z (ESI) : 482.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.40 –6.70 (m, 4H) , 6.31 (s, 1H) , 5.49 (s, 2H) , 3.79 (s, 6H) .
Example 6: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (difluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2-methoxybenzenesulfonamide (Compound 6)
To a solution of 3-8 (100 mg, 0.35 mmol) in pyridine (10 mL) was added 2-methoxybenzenesulfonyl chloride (147 mg, 0.71 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 2 h under N2. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 6 (38 mg, 8%yield) as a white solid. LCMS: 451.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J =7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.63 –7.42 (m, 2H) , 7.29 –6.74 (m, 5H) , 6.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) .
Example 7: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (difluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2- (trifluoromethoxy) benzenesulfonamide (Compound 7)
To a solution of 3-8 (120 mg, 0.43 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added potassium bis(trimethylsilyl) amide (0.39 mL, 1.71 mmol) at -78 ℃ for 30 min. 2- (Trifluoromethoxy) benzenesulfonyl chloride (168 mg, 0.64 mmol) was then added, and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 20 min. The reaction mixture was diluted with water (15 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10 mL x 2) . The combined organic phase was washed by brine (10 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 7 (23.0 mg, 11%yield) as a white solid. LCMS: 505.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (bs, 1H) , 8.07 (t, J = 77.6 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.53 –7.47 (m, 2H) , 7.42 –7.36 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 6.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.40 (s, 2H) .
Example 8: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (trifluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 6-dimethoxybenzenesulfonamide (Compound 8)

Step 1: To a solution of 8-1 (25 g, 106 mmol) in MeCN (500 mL) was added selectfluor (75.3 g, 213 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (500 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuum to give crude product which was purified by flash silica gel chromatography to afford 8-2 (4.20 g, 16%yield) as an orange solid.
Step 2: To a solution of 8-2 (1.50 g, 5.93 mmol) in acetonitrile (20 mL) were added CuBr2 (1.59 g, 7.11 mmol) and isopentyl nitrite (1.04 mL, 7.70 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. A saturated sodium bicarbonate solution (30 mL) was then added to the solution. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, and dried over anhydrous Na2SO4. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to provide the corresponding 8-3 (800 mg, 46%yield) as a colorless oil.
Step 3: To a solution of 8-3 (2.40 g, 7.57 mmol) in tetrahydrofuran (24 mL) was added LiBH4 (0.49 g, 22.71 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 8-4 (1.3 g, 59%yield) as a colorless oil.
Step 4: To a solution of 8-4 (1.3 g, 4.50 mmol) in acetonitrile (13 mL) were added Compound B (0.79 g, 5.40 mmol) and Cs2CO3 (1.76 g, 5.40 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. Then the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 8-5 (600 mg, 39%yield) as a white solid. LCMS: 339.1 [M+H] +.
Step 5: To a solution of 8-5 (300 mg, 0.95 mmol) in dioxane (20 mL) and H2O (3 mL) were added potassium vinyltrifluoroborate (380 mg, 2.84 mmol) , Cs2CO3 (924 mg, 2.84 mmol) , and  Pd (dppf) Cl2 (70 mg, 0.10 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ overnight. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 8-6 (200 mg, 80%yield) as a yellow solid. LCMS: 287.0 [M+H] +.
Step 6: A solution of 8-6 (200 mg, 0.76 mmol) in dichloromethane (5 mL) and methanol (1 mL) at -78 ℃ under O3 atmosphere for 10 min. Dimethyl sulfide (5 mL) was then added to the solution. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 8-7 (150 mg, 74%yield) as a colorless oil. LCMS: 289.0 [M+H] +.
Step 7: To a solution of 8-7 (150 mg, 0.56 mmol) in acetonitrile (5 mL) and H2O (10 mL) was added hydroxylamine-O-sulfonic acid (191 mg, 1.68 mmol) . This reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 24 h. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 mL x 2) . The combined organic phase was washed by brine (20 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to provide the corresponding 8-8 (30 mg, 20%yield) as a colorless oil. LCMS: 286.0 [M+H] +.
Step 8: To a solution of 8-8 (30 mg, 0.11 mmol) in acetonitrile (5 mL) and H2O (1 mL) were added N-hydroxyacetamide (24 mg, 0.32 mmol) and 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (73 mg, 0.63 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. Then the reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 8-9 (20 mg, 64%yield) as a colorless oil. LCMS: 299.0 [M+H] +.
Step 9: To a solution of 8-9 (20 mg, 0.07 mmol) in pyridine (5 mL) were added 2, 6-dimethoxybenzenesulfonyl chloride (32 mg, 0.13 mmol) . The reaction was stirred at 120 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 8 (1.5 mg, 4%yield) as a white solid. LCMS: 499.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.30 (s, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 3.54 (s, 6H) .
Example 9: Synthesis of 2, 6-dimethoxy-N- (4-methoxy-6- (pyridin-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) benzenesulfonamide (Compound 9)
Step 1: To a solution of 2-8 (2.00 g, 8.69 mmol) were added t-BuXPhos (1.11 g, 2.61 mmol) , KOH (1.46 g, 26.08 mmol) , and Pd2 (dba) 3 (1.46 g, 26.08 mmol) in dioxane (15 mL) and H2O (15 mL) .  The reaction mixture stirred at 100℃ for 5 h under N2. Water (30 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic phase was washed by brine (15 mL) , dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give the 9-1 (1.3 g, 89%yield) as a yellow oil. LCMS: 168.1 [M+H] +.
Step 2: To a mixture of 9-1 (200 mg, 1.20 mmol) and 2-bromopyridine (0.344 mL, 3.59 mmol) in toluene (5 mL) were added Cs2CO3 (390 mg, 1.20 mmol) and Josiphos SL-J009-1 Pd G3 (2 mg, 0.12 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h. Water (10 mL) was then added to the mixture. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 9-2 (230 mg, 79%yield) as a white solid. LCMS: 245.0 [M+H] +.
Step 3: To a mixture of 9-2 (230 mg, 0.94 mmol) , N-hydroxyacetamide (141 mg, 1.88 mmol) , and water (0.5 mL) in MeCN (5 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (0.24 mL, 1.88 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. Water (10 mL) was added to the mixture. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to afford 9-3 (180 mg, 74%yield) as a brown solid. LCMS: 258.0 [M+H] +.
Step 4: To a mixture of 9-3 (30 mg, 0.12 mmol) in pyridine (2 mL) was added 2, 6-dimethoxybenzenesulfonyl chloride (27.60 mg, 0.12 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 9 (14 mg, 26%yield) as a white solid. LCMS: 458.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.92 –7.88 (m, 1H) , 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.21 –7.18 (m, 1H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.65 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.78 (s, 6H) .
Example 10: Synthesis of 7-chloro-1- (2-chlorophenyl) -4- (prop-2-yn-1-ylamino) quinazolin-2 (1H) -one (Compound 10)

Step 1: To a mixture of 3-2 (2.0 g, 9.26 mmol) and 3-bromoprop-1-ene (1.21 mL, 13.89 mmol) in acetone (30 mL) was added potassium carbonate (3.8 g, 27.78 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 h. Water (30 mL) was then added. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford the 10-1 (1.2 g, 51%yield) as a white solid.
Step 2: A reaction mixture of 10-1 (1.2 g, 4.69 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (12 mL) was stirred at 180 ℃ for 16 h under N2. Water (30 mL) was then added. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, and dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to provide the 10-2 (0.6 g, 50%) as a white solid.
Step 3: 10-2 (3.1 g, 12.11 mmol) was dissolved in DCM (30 mL) and MeOH (30 mL) . The solution was cooled to -78 ℃ and treated with O3 until a pale blue color persists. O2 was bubbled through the mixture for 5 min, then NaBH4 (920 mg, 24.22 mmol) was added slowly. The mixture was warmed to room temperature slowly over 15 min. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL) , and washed with 1N HCl (50 mL) , sat. NaHCO3 (50 mL) , and brine. The organic solution was dried over Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated to give 10-3 (1.78 g, 57%yield) as a brown oil. LCMS: 258.2 [M+H] +.
Step 4: To a mixture of 10-3 (1.78 g, 6.86 mmol) and PPh3 (2.70 g, 10.28 mmol) in THF (20 mL) was added DIAD (2.04 mL, 10.28 mmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Water (30 mL) was then added. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to afford 10-4 (1.2 g, 72%yield) as a white solid.
Step 5: To a mixture of 10-4 (0.06 g, 0.25 mmol) and TEA (0.052 mL, 0.37 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (0.02 g, 0.02 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ under CO (3 MPa) atmosphere for 16 h. Water (5 mL) was then added. Following extraction with ethyl acetate (10 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 10-5 (30 mg, 54%yield) as a white solid.
Step 6: To a mixture of 10-5 (0.42 g, 1.90 mmol) in THF (8 mL) was added LiBH4 (0.08 g, 3.80 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. Water (10 mL) was added, and the  mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL x 3) , washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to give 10-6 (360 mg, 98%yield) as a colorless oil. LCMS: 194.0 [M+H] +.
Step 7: To a mixture of 10-6 (0.18 g, 0.93 mmol) , Compound B (0.16 g, 1.12 mmol) in acetonitrile (4 mL) was added Cs2CO3 (0.36 g, 1.12 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70℃ for 2 h. Water (30 mL) was then added. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to provide the 10-7 (110 mg, 36%yield) as a white solid. LCMS: 243.9 [M+H] +.
Step 8: To a mixture of 10-7 (55 mg, 0.23 mmol) , N-hydroxyacetamide (51 mg, 0.68 mmol) , and water (0.1 mL) in MeCN (0.9 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (0.18 mL, 1.36 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60℃ for 16 h. Water (10 mL) was then added. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 10-8 (20 mg, 33%yield) as a brown solid. LCMS: 257.1 [M+H] +.
Step 9: To a mixture of 10-8 (20 mg, 0.078 mmol) in pyridine (2 mL) was added Compound A (37 mg, 0.156 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 1.5 h and then concentrated. The residue obtained was purified by Prep-HPLC to afford Compound 10 (1.0 mg, 3%yield) as a white solid. LCMS: 457.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.41 (s, 1H) , 6.28 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.61 (s, 6H) , 3.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H) .
Example 11: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4-methoxybenzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 4-dimethoxy-6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 11)
Step 1: To a mixture of 11-1 (10.0 g, 59.5 mmol) in MeCN (100 mL) were added dibenzyl disulfide (29.3 g, 119 mmol) and L (+) -Ascorbic acid (5.24 g, 29.8 mmol) . Then isoamyl nitrite (25.8 g, 220 mmol) was added to this reaction mixture at 0 ℃ and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. This reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was purified  by flash silica gel chromatography to afford 11-2 (4.4 g, 27%yield) as a yellow oil. LCMS: 276.1 [M+H] +.
Step 2: To a mixture of 11-2 (1.00 g, 3.63 mmol) in MeCN (20 mL) , AcOH (2.5 mL) and water (5 mL) was added 1, 3-Dichloro-5, 5-dimethylhydantoin (858 mg, 4.36 mmol) at -15 ℃. This reaction mixture was warmed to 25 ℃ with stirring for 1 h. Water (10 mL) was added to the mixture. Following extraction with DCM (20 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 11-3 (660 mg, 72%yield) as a white solid. LCMS: 251.9 [M+H] +.
Step 3: To a mixture of 2-12 (18 mg, 0.08 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.15 mL, 0.15 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. 11-3 (29 mg, 0.11 mmol) in THF (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 11 (5 mg, 15%yield) . LCMS: 460.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.73 –6.60 (m, 3H) , 6.27 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.71 (s, 6H) , 2.31 (s, 3H) .
Example 12: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (trifluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2-methoxybenzenesulfonamide (Compound 12)
Step 1: To a mixture of 8-9 (20 mg, 0.07 mmol) in THF (3 mL) was added t-BuOK (21 mg, 0.20 mmol) at 0 ℃ and the mixture was stirred at this temperature for 0.5 h. Then 2-methoxybenzenesulfonyl chloride (21 mg, 0.10 mmol) was added and this reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 12 (2 mg, 6 %yield) . LCMS: 469.1 [M+H] +.
Example 13: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4-methoxyisoxazolo [5, 4-b] pyridin-3-yl) -2, 6-dimethoxybenzenesulfonamide (Compound 13)

Step 1: To a solution of 13-1 (10.0 g, 53.5 mmol) in MeOH (100 mL) was added NaOMe (5.78 g, 107 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 5 h under N2. Water (100 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (200 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuum to afford 13-2 (5.0 g, 51%) as a white solid. LCMS: 183.1 [M+H] +.
Step 2: To a solution of 13-2 (2.1 g, 11.5 mmol) in TFA (25 mL) were added H2O2 (3.91 g, 34.5 mmol, 30%) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. Water (50 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 13-3 (1.6 g, 70%) as a white solid. LCMS: 199.0 [M+H] +.
Step 3: To a solution of 13-3 (900 mg, 4.5 mmol) in DCM (10 mL) were added TFAA (2.86 g, 22.7 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. This reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue. To this residue were added MeOH (10 mL) and K2CO3 (3.13 g, 22.7 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 13-4 (280 mg, 31%) as a white solid. LCMS: 199.3 [M+H] +.
Step 4: To a solution of 13-4 (280 mg, 1.41 mmol) in MeCN (4 mL) were added N-hydroxyacetamide (318 mg, 4.23 mmol) and Cs2CO3 (1.38 g, 4.23 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. This reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 13-5 (150 mg, 54%) as a white solid. LCMS: 196.2 [M+H] +.
Step 5: To a solution of 13-5 (150 mg, 0.77 mmol) in MeCN (4 mL) were added B (135 mg, 0.923 mmol) and Cs2CO3 (301 mg, 0.923 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. This reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 13-6 (28 mg, 8%) as a white solid. LCMS: 246.1 [M+H] +.
Step 6: To a mixture of 13-6 (20 mg, 0.08 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.12 mL, 0.12 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. A (28.9 mg, 0.12 mmol) in THF  (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 13 (5 mg, 13%yield) . LCMS: 446.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.49 (s, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.58 (s, 6H) .
Example 14: Synthesis of N- (5- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) -2, 6-dimethoxybenzenesulfonamide (Compound 14)
Step 1: To a solution 10-2 (10.0 g, 39.1 mmol) in THF (100 mL) was added borane dimethylsulfane (3.26 g, 43.0 mmol) at 0 ℃ and stirred for 1 h. Then 30%hydrogen peroxide (50 mL) and aqueous NaHCO3 (3.28 g, 39.1 mmol) was added dropwise at 5 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. Then the mixture was acidified to pH ～2 by 2M HCl and extracted with ethyl acetate (200 mL x 3) . The combined organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 14-1 (6.8 g, 64%yield) as a white solid. LCMS: 273.1 [M+H] +.
Step 2: To a mixture of 14-1 (6.83 g, 25.0 mmol) and PPh3 (7.22 g, 27.5 mmol) in THF (70 mL) was added DIAD (6.16 mL, 35.0 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature overnight. Water (60 mL) was added. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated in vacuum to give the crude product which was purified by flash silica gel chromatography to afford 14-2 (4.0 g, 64%yield) as a white solid.
Step 3: To a mixture of 14-2 (4.0 g, 15.8 mmol) and TEA (6.5 mL, 47.3 mmol) in MeOH (40 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (1.2 g, 1.6 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ under CO (3 MPa) atmosphere for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 14-3 (2.1 g, 55%yield) as a white solid.
Step 4: To a mixture of 14-3 (2.05 g, 8.72 mmol) in THF (20 mL) was added LiBH4 (576 mg, 26.2 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. Water (30 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuum to give the crude product which was purified by flash silica gel chromatography to afford 14-4 (1.52 g, 84%yield) as a colorless oil. LCMS: 208.2 [M+H] +.
Step 5: To a mixture of 14-4 (1.52 g, 7.34 mmol) , Compound B (1.28 g, 8.81mmol) in MeCN (15 mL) was added Cs2CO3 (2.87 g, 8.81 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. Water (50 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to give the crude product which was purified by flash silica gel chromatography to afford 14-5 (1.56 g, 82%yield) as a white solid. LCMS: 258.2 [M+H] +.
Step 6: To a mixture of 14-5 (1.56 g, 6.07 mmol) , N-hydroxyacetamide (1.36 g, 18.21 mmol) , and water (1.5 mL) in MeCN (15 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (4.2 mL, 36.42 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to give the crude product which was purified by flash silica gel chromatography to provide 14-6 (1.22 g, 75%yield) as a brown solid. LCMS: 271.3 [M+H] +.
Step 7: To a mixture of 14-6 (50 mg, 0.19 mmol) in pyridine (3 mL) was added A (109 mg, 0.46 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 1.5 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 14 (5.1 mg, 2%yield) . LCMS: 471.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.53 –7.44 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.43 (s, 1H) , 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.78 (s, 6H) , 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.05 –1.96 (m, 2H) .
Example 15: Synthesis of N- (5- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) -2-methoxybenzenesulfonamide (Compound 15)
Step 1: To a mixture of 14-6 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) were added KHMDS (0.17 mL, 0.17 mmol) at -78 ℃ and the mixture was stirred at this temperature for 30 min. Then 2-methoxybenzenesulfonyl chloride (46 mg, 0.22 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 15 (13 mg, 27%yield) . LCMS: 441.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H) , 7.85 –7.73 (m, 2H) , 7.69 –7.58 (m, 1H) , 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.21 (d, J =  8.4 Hz, 1H) , 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 4.19 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.03 –1.93 (m, 2H) .
Example 16: Synthesis of N- (5- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) -2-methoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 16)
To a mixture of 14-6 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) were added KHMDS (0.22 mL, 0.22 mmol) at -78 ℃ and the mixture was stirred at this temperature for 30 min. Then 2-methoxypyridine-3-sulfonyl chloride (39 mg, 0.19 mmol) was added. The mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 16 (17 mg, 35%yield) . LCMS: 442.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H) , 8.44 –8.32 (m, 1H) , 8.19 –8.11 (m, 1H) , 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.20 –7.09 (m, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 4.10 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.99 –1.90 (m, 2H) .
Example 17: Synthesis of N- (5- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) -2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 17)
To a mixture of 14-6 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.2 mL, 0.20 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. 2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonyl chloride (31 mg, 0.13 mmol) in THF (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 17 (7 mg, 4%yield) . LCMS: 472.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (brs, 1H) , 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.32 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.06 –1.95 (m, 2H) .
Example 18: Synthesis of N- (5- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) -2, 4-dimethoxy-6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 18)
To a mixture of 14-6 (20 mg, 0.07 mmol) in THF (3 mL) were added KHMDS (0.11 mL, 0.11 mmol) at -78 ℃ and the mixture was stirred at this temperature for 30 min. Then 11-3 (22 mg, 0.09 mmol) was added. The mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 18 (5 mg, 15%yield) . LCMS: 486.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.04 –1.94 (m, 2H) .
Example 19: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -2, 3, 4, 5, 9, 10-hexahydrooxepino [3', 2': 5, 6] benzo [1, 2-d] isoxazol-10-yl) -2, 6-dimethoxybenzenesulfonamide (Compound 19)
Step 1: To a mixture of 10-2 (2.5 g, 10 mmol) and 3-bromoprop-1-ene (1.8 g, 15 mmol) in MeCN (50 mL) was added potassium carbonate (4.1 g, 30 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. Water (30 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 19-1 (1.6 g, 54%yield) as a white solid.
Step 2: To a solution of 19-1 (1.6 g, 5.4 mmol) in DCM (50 mL) was added Grubbs Catalyst 2nd Generation (45.8 mg, 0.054 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture  was concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 19-2 (1.2 g, 83%yield) as a white solid.
Step 3: To a solution of 19-2 (1.2 g, 4.47 mmol) in THF (6 mL) and t-BuOH (6 mL) was added chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (I) (240 mg, 0.26 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h under H2. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 19-3 (700 mg, 58%yield) as a white solid.
Step 4: To a solution of 19-3 (700 mg, 2.59 mmol) in MeOH (10 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (189 mg, 0.26 mmol) and TEA (785 mg, 7.77 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 18 h under CO.The reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 19-4 (300 mg, 46%yield) as a yellow solid.
Step 5: To a solution of 19-4 (300 mg, 1.2 mmol) in THF (10 mL) was added LiBH4 (79 mg, 3.6 mmol) at 0 ℃. This reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 1 h. Water (20 mL) was then added and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 19-5 (150 mg, 56%yield) as a yellow solid.
Step 6: To a solution of 19-5 (150 mg, 0.56 mmol) in MeCN (10 mL) was added Cs2CO3 (218 mg, 0.67 mmol) and compound B (90 mg , 0.61 mmol) . This reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. Water (20 mL) was then added and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 19-6 (80 mg, 52%yield) as a yellow solid. LCMS: 272.3 [M+H] +.
Step 7: To a solution of 19-6 (80 mg, 0.29 mmol) in DMF (5 mL) was added t-BuOK (38 mg, 0.34 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. Then acetone oxime (25 mg, 0.34 mmol) was added. This reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. Water (20 mL) was then added and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 19-7 (60 mg, 63%yield) as a white solid. LCMS: 325.4 [M+H] +.
Step 8: To a solution of 19-7 (60 mg, 0.18 mmol) in MeOH (5 mL) was added 4M HCl in dioxane (5 mL) . This reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 19-8 (40 mg, 78%yield) as a white solid. LCMS: 285.2 [M+H] +.
Step 9: To a solution of 19-8 (40 mg, 0.14 mmol) in THF (5 mL) were added KHMDS (0.2 mL 0.2 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at this temperature for 30 min. Then A (66 mg, 0.28 mmol) was added. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 19 (11 mg, 16%yield) . LCMS: 485.1 [M+H] +. 1H  NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.57 –7.41 (m, 2H) , 6.84 –6.77 (m, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 4.21 –4.03 (m, 2H) , 3.78 (s, 6H) , 2.90 –2.79 (m, 2H) , 1.94 –1.84 (m, 2H) , 1.62 –1.50 (m, 2H) .
Example 20: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrooxepino [3', 2': 5, 6] benzo [1, 2-d] isoxazol-10-yl) -2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 20)
To a solution of 19-8 (40 mg, 0.14 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.2 mL, 0.2 mmol) at -78 ℃ and the mixture was stirred at this temperature for 30 min. Then 2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonyl chloride (66 mg, 0.28 mmol) was added. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 20 (2 mg, 3%yield) . LCMS: 486.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 4.14 –4.07 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 2.85 –2.82 (m, 2H) , 1.94 –1.84 (m, 2H) , 1.60 –1.48 (m, 2H) .
Example 21: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrooxepino [3', 2': 5, 6] benzo [1, 2-d] isoxazol-10-yl) -2, 4-dimethoxy-6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 21)
To a solution of 19-8 (60 mg, 0.21 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.30 mL 0.30 mmol) at -78 ℃ and the mixture was stirred at this temperature for 30 min. Then 11-3 (106 mg, 0.42 mmol) was added. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 21 (2 mg, 2%yield) . LCMS: 500.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.27 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.43 (s, 2H) , 4.06 –3.97 (m, 2H) , 3.69 (s, 6H) , 2.84 –2.76 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.94 –1.81 (m, 2H) , 1.54 –1.43 (m, 2H) .
Example 22: Synthesis of N- (4- (difluoromethoxy) -6- (pyridin-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 6-dimethoxybenzenesulfonamide (Compound 22)
Step 1: To a solution of 3-4 (10.0 g, 37.59 mmol) in dioxane (100 mL) were added bis (pinacolato) diboron (11.5 g, 45.11 mmol) , KOAc (7.37 g, 75.19 mmol) , and Pd (dppf) Cl2 (2.76 g, 3.76 mmol) . The reaction mixture was stirred at 85 ℃ for 12 h under N2. This reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum to give the crude product 22-1 (11.8 g) as a brown oil which was used in the next step without further purification.
Step 2: To a solution of 22-1 (11.77 g, 37.6 mmol) in acetone (100 mL) was added oxone (27.8 g, 45.1 mmol) in H2O (90 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h. Water (50 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 22-2 (3.8 g, 49.8%yield for two steps) as a white solid. LCMS: 202.0 [M-H] -.
Step 3: To a mixture of 22-2 (3.80 g, 18.7 mmol) and 2-bromopyridine (8.87 g, 56.2 mmol) in toluene (80 mL) were added Cs2CO3 (18.31 g, 56.2 mmol) and Josiphos SL-J009-1 Pd G3 (347 mg, 0.38 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h. This reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 22-3 (3.1 g, 59%yield) as a white solid. LCMS: 281.0 [M+H] +.
Step 4: To a mixture of 22-3 (500 mg, 1.78 mmol) , N-hydroxyacetamide (402 mg, 5.35 mmol) in water (1 mL) and MeCN (9 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (1.17 mL, 10.7 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h. Water (20 mL) was added to the mixture. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was  purified by flash silica gel chromatography to afford 22-4 (350 mg, 67%yield) as a yellow solid. LCMS: 294.0 [M+H] +.
Step 5: To a mixture of 22-4 (80 mg, 0.27 mmol) in THF (2 mL) was added t-BuOK (76.5 mg, 0.68 mmol) and A (96.7 mg, 0.41 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 22 (16 mg, 12%yield) . LCMS: 494.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H) , 8.25 –8.17 (m, 1H) , 8.01 –7.88 (m, 1H) , 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 72.4 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.26 –7.19 (m, 1H) , 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.78 (s, 6H) .
Example 23: Synthesis of 2, 6-dimethoxy-N- (4- (pyridin-2-yloxy) -2, 3-dihydrobenzofuro [7, 6-d] isoxazol-8-yl) benzenesulfonamide (Compound 23)
Step 1: To a solution of 10-4 (4.0 g, 15.6 mmol) in dioxane (40 mL) and H2O (40 mL) were added t-BuXPhos (2.0 g, 4.7 mmol) , KOH (2.6 g, 46.9 mmol) , and Pd2 (dba) 3 (4.3 g, 4.7 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h under N2. The reaction mixture was adjusted to pH ～ 5-6 by aqueous HCl (1 M) . Water (30 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give the 23-1 (2.2 g, 79%yield) as a white solid. LCMS: 178.2 [M-H] -.
Step 2: To a mixture of 23-1 (200 mg, 1.12 mmol) and 2-bromopyridine (0.28 mL, 3.11 mmol) in xylene (5 mL) were added Cs2CO3 (1.01 mg, 3.11 mmol) and Josiphos SL-J009-1 Pd G3 (2 mg, 0.12 mmol) . The mixture was stirred at 149 ℃ for 12 h. This reaction mixture was filtered and concentrated to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 23-2 (50 mg, 19%yield) as a yellow solid. LCMS: 257.1 [M+H] +.
Step 3: To a mixture of 23-2 (50 mg, 0.19 mmol) , N-hydroxyacetamide (43 mg, 0.57 mmol) and water (0.3 mL) in MeCN (3 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (0.14 mL, 1.14 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 12 h. Water (10 mL) was added to the mixture. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified  by flash silica gel chromatography to afford 23-3 (20 mg, 38%yield) as a yellow solid. LCMS: 270.1 [M+H] +.
Step 4: To a mixture of 23-3 (60 mg, 0.22 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.67 mL, 0.67 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. Compound A (79 mg, 0.33 mmol) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 23 (15 mg, 14%yield) . LCMS: 470.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H) , 8.20 –8.16 (m, 1H) , 7.93 –7.87 (m, 1H) , 7.53 –7.49 (m, 1H) , 7.20 -7.12 (m, 2H) , 6.89 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.71 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.79 (s, 6H) , 2.94 (t, J = 9.0 Hz, 2H) .
Example 24: Synthesis of 2, 6-dimethoxy-N- (5- (pyridin-2-yloxy) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) benzenesulfonamide (Compound 24)
Step 1: To a solution of 14-2 (4.0 g, 15.62 mmol) in dioxane (40 mL) and H2O (40 mL) were added t-BuXPhos (1.99 g, 4.69 mmol) , KOH (2.63 g, 46.86 mmol) , and Pd2 (dba) 3 (4.29 g, 4.69 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 3 h under N2. The reaction mixture was adjusted to pH ～5-6 by aqueous HCl (1 M) . Water (30 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give the 24-1 (2.6 g, 86%yield) as a white solid. LCMS: 192.2 [M-H] -.
Step 2: To a mixture of 24-1 (200 mg, 1.03 mmol) and 2-bromopyridine (0.28 mL, 3.11 mmol) in xylene (5 mL) were added Cs2CO3 (1.01 mg, 3.11 mmol) and Josiphos SL-J009-1 Pd G3 (2 mg, 0.12 mmol) . The mixture was stirred at 149 ℃ for 12 h. This reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 24-2 (100 mg, 35%yield) as a yellow solid. LCMS: 271.1 [M+H] +.
Step 3: To a mixture of 24-2 (100 mg, 0.37 mmol) , N-hydroxyacetamide (83 mg, 1.11 mmol) , and water (0.3 mL) in MeCN (3 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (0.3 mL, 2.22 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 12 h. Water (10 mL) was added to the mixture. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over  anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to afford 24-3 (50 mg, 48%yield) as a yellow solid. LCMS: 284.1 [M+H] +.
Step 4: To a mixture of 24-3 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.27 mL, 0.27 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. A (38 mg, 0.16 mmol) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 24 (5 mg, 10%yield) . LCMS: 484.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H) , 8.16 –8.14 (m, 1H) , 7.91 –7.86 (m, 1H) , 7.54 –7.49 (m, 1H) , 7.18 -7.15 (m, 1H) , 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.28 –4.21 (m, 2H) , 3.81 (s, 6H) , 2.51 -2.46 (m, 2H) , 1.96 –1.90 (m, 2H) .
Example 25: Synthesis of 2-methoxy-N- (5- (pyridin-2-yloxy) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) benzenesulfonamide (Compound 25)
To a mixture of 24-3 (60 mg, 0.21 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.42 mL, 0.42 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. 2-methoxybenzenesulfonyl chloride (65 mg, 0.31 mmol) in THF (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 25 (19 mg, 20%yield) . LCMS: 454.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H) , 8.16 –8.12 (m, 1H) , 7.91 –7.86 (m, 1H) , 7.82 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.67 –7.61 (m, 1H) , 7.26 –7.20 (m, 1H) , 7.18 –7.07 (m, 3H) , 6.88 (s, 1H) , 4.23 –4.14 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.51 –2.45 (m, 2H) , 1.95 –1.86 (m, 2H) .
Example 26: Synthesis of 2-methoxy-N- (4- (pyridin-2-yloxy) -2, 3-dihydrobenzofuro [7, 6-d] isoxazol-8-yl) benzenesulfonamide (Compound 26)
To a mixture of 23-3 (60 mg, 0.22 mmol) in THF (6 mL) were added KHMDS (0.45 mL, 0.45 mmol) at -78 ℃ and stirred at this temperature for 30 min. Then 2-methoxybenzenesulfonyl chloride (78 mg, 0.38 mmol) was added. The reaction was stirred at -78 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 26 (12.7 mg, 13%yield) . LCMS: 440.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H) , 8.20 –8.14 (m, 1H) , 7.93  –7.85 (m, 1H) , 7.79 –7.73 (m, 1H) , 7.70 –7.53 (m, 1H) , 7.27 –7.15 (m, 2H) , 7.14 –7.02 (m, 2H) , 6.95 –6.79 (m, 1H) , 4.70 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H) .
Example 27: Synthesis of N- (4- (difluoromethoxy) -6- (pyridin-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2-methoxybenzenesulfonamide (Compound 27)
To a mixture of 22-4 (70 mg, 0.24 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.48 mL, 0.48 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. 2-methoxybenzenesulfonyl chloride (84 mg, 0.48 mmol) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 27 (20 mg, 18 %yield) . LCMS: 464.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H) , 8.22 –8.18 (m, 1H) , 7.96 –7.90 (m, 1H) , 7.84 –7.79 (m, 1H) , 7.66 –7.60 (m, 1H) , 7.39 –7.14 (m, 5H) , 7.14 –7.06 (m, 1H) , 6.96 –6.91 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) .
Example 28: Synthesis of 2, 4-dimethoxy-N- (5- (pyridin-2-yloxy) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) pyridine-3-sulfonamide (Compound 28)
To a mixture of 24-3 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.21 mL, 0.21 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. 2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonyl chloride (30 mg, 0.13 mmol) in THF (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 28 (19 mg, 37%yield) . LCMS: 485.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.18 –8.14 (m, 1H) , 7.91 –7.87 (m, 1H) , 7.18 –7.15 (m, 1H) , 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.21 –4.14 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 2.51 –2.46 (m, 2H) , 1.94 –1.88 (m, 2H) .
Example 29: Synthesis of N- (4- (difluoromethoxy) -6- (pyridazin-3-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 6-dimethoxybenzenesulfonamide (Compound 29)

Step 1: To a solution of 22-2 (140 mg, 0.69 mmol) in toluene (5 mL) were added 3-bromo-1, 2-diazine (329 mg, 2.07 mmol) , Cs2CO3 (675 mg, 2.07 mmol) and Josiphos SL-J009-1 Pd G3 (13 mg, 0.014 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 18 h. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 29-1 (70 mg, 36%yield) as a white solid. LCMS: 282.1 [M+H] +
Step 2: To a solution of 29-1 (70 mg, 0.25 mmol) in MeCN (5 mL) and H2O (0.5 mL) was added N-hydroxyacetamide (56 mg, 0.75 mmol) and 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (172 mg, 1.5 mmol) . This reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 29-2 (35 mg, 48%yield) as a white solid. LCMS: 295.3 [M+H] +.
Step 3: To a solution of 29-2 (35 mg, 0.12 mmol) in THF (5 mL) were added KHMDS (0.24 mL 0.24 mmol) at -78 ℃ and stirred at this temperature for 0.5 h. Then A (42 mg, 0.18 mmol) was added. The reaction was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 29 (11 mg, 18%yield) . LCMS: 495.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.29 (s, 1H) , 9.10 –9.07 (m, 1H) , 7.89 –7.80 (m, 1H) , 7.62 –7.50 (m, 3H) , 7.40 (t, J = 72 Hz, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.78 (s, 6H) .
Example 30: Synthesis of 2, 6-dimethoxy-N- (5- (pyridazin-3-yloxy) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) benzenesulfonamide (Compound 30)
Step 1: To a solution of 24-1 (200 mg, 0.99 mmol) in toluene (5 mL) were added 3-bromo-1, 2-diazine (173 mg, 0.99 mmol) , Cs2CO3 (962 mg, 2.95 mmol) and Josiphos SL-J009-1 Pd G3 (18 mg, 0.02 mmol) . The mixture was stirred at 95 ℃ for 18 h. The reaction mixture was concentrated to give a  residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 30-1 (100 mg, 34%yield) as a white solid. LCMS: 272.1 [M+H] +
Step 2: To a solution of 30-1 (100 mg, 0.37 mmol) in MeCN (5 mL) and H2O (0.5 mL) was added N-hydroxyacetamide (83 mg, 1.11 mmol) and 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (255 mg, 2.21 mmol) . This reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 18 h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 30-2 (30 mg, 27%yield) as a white solid. LCMS: 285.3 [M+H] +.
Step 3: To a solution of 30-2 (20 mg, 0.07 mmol) in THF (5 mL) were added t-BuOK (16 mg, 0.14 mmol) and stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then A (17 mg, 0.07 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 30 (6.0 mg, 18%yield) . LCMS: 485.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (brs, 1H) , 9.03 (dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz 1H) , 7.82 –7.79 (m, 1H) , 7.55 –7.48 (m, 2H) , 7.01 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.29 –4.26 (m, 2H) , 3.81 (s, 6H) , 2.51 –2.46 (m, 2H) , 1.97 –1.91 (m, 2H) .
Example 31: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (fluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 6-dimethoxybenzenesulfonamide (Compound 31)
Step 1: To a solution of 3-2 (5.0 g, 23.15 mmol) in acetonitrile (50 mL) were added Cs2CO3 (11.3 g, 34.72 mmol) and CH2FI (5.5 g, 34.72 mmol) . This reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 6 h. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) . The aqueous layer was back extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 31-1 (4.7 g, 82%yield) as a light-green solid.
Step 2: To a solution of 31-1 (5.18 g, 21.0 mmol) in MeOH (60 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (1.53 g, 2.01 mmol) and TEA (8.75 mL, 62.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 18 h under CO (3 MPa) atmosphere. Then the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 31-2 (4.47 g, 94%yield) as a white solid.
Step 3: To a solution of 31-2 (800 mg, 7.05 mmol) in THF (15 mL) was added LiBH4 (155 mg, 14.1 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched by Na2SO4 .10H2O and filtered. The filtrate was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 31-3 (600 mg, 85%yield) as a white solid. LCMS: 198.2 [M-H] -.
Step 4: To a solution of 31-3 (600 mg, 3.02 mmol) in acetonitrile (12 mL) were added Compound B (542 mg, 3.62 mmol) and Cs2CO3 (1.18 g, 3.62 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. Then the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 31-4 (550 mg, 73%yield) as a yellow solid. LCMS: 250.2 [M+H] +.
Step 5: To a solution of 31-4 (500 mg, 2.01 mmol) in acetonitrile (9 mL) and H2O (1 mL) were added N-hydroxyacetamide (452 mg, 6.03 mmol) and 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (1.39 g, 6.03 mmol) . The reaction was stirred at 60 ℃ for 2 h. Then the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 31-5 (280 mg, 53%yield) as a white solid. LCMS: 263.0 [M+H] +.
Step 6: To a solution of 31-5 (50 mg, 0.19 mmol) in pyridine (2 mL) was added A (90.0 mg, 0.38 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC to give Compound 31 (12 mg, 13%yield) . LCMS: 463.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.64 –7.42 (m, 2H) , 7.03 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.31 (s, 1H) , 5.90 (d, J = 53.6 Hz, 2H) , 5.48 (s, 2H) , 3.74 (s, 6H) .
Example 32: Synthesis of N- (4- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -2, 3-dihydrobenzofuro [7, 6-d] isoxazol-8-yl) -2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 32)
To a mixture of 10-8 (30 mg, 0.12 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.24 mL, 0.24 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. 2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonyl chloride (47 mg, 0.24 mmol) in THF (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 32 (2 mg, 4%yield) . LCMS: 458.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H) , 8.28 –8.07 (m, 1H) , 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.95 –6.82 (m, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.30 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 4.68 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.81 (s, 6H) , 3.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H) .
Example 33: Synthesis of 2, 6-dimethoxy-N- (5- (pyrimidin-2-yloxy) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) benzenesulfonamide (Compound 33)
Step 1: To a solution of 24-1 (200 mg, 0.99 mmol) in toluene (5 mL) were added 2-bromopyrimidine (173 mg, 0.99 mmol) , Cs2CO3 (962 mg, 2.95 mmol) and Josiphos SL-J009-1 Pd G3 (18 mg, 0.02 mmol) . The mixture was stirred at 95 ℃ for 18 h. The reaction mixture was concentrated to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 33-1 (50 mg, 17%yield) as a white solid. LCMS: 272.1 [M+H] +
Step 2: To a solution of 33-1 (30 mg, 0.11 mmol) in MeCN (5 mL) and H2O (0.5 mL) was added N-hydroxyacetamide (24 mg, 0.33 mmol) and 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (76 mg, 0.66 mmol) . This reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 18 h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 33-2 (10 mg, 31%yield) as a white solid. LCMS: 285.3 [M+H] +.
Step 3: To a solution of 33-2 (10 mg, 0.04 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.11 mL, 0.11 mmol) and stirred at -78 ℃ for 30 min. Then A (8 mg, 0.04 mmol) was added. The reaction was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 33 (1 mg, 18%yield) . LCMS: 485.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 7.31 –7.27 (m, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.23 –4.17 (m, 2H) , 3.67 (s, 6H) , 2.43 –2.38 (m, 2H) , 1.93 –1.86 (m, 2H) .
Example 34: Synthesis of 2, 6-dimethoxy-N- (5- (oxazol-2-yloxy) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) benzenesulfonamide (Compound 34)

Step 1: To a solution of 24-1 (200 mg, 1.03 mmol) in xylene (10 mL) were added 2-bromooxazole (460 mg, 3.10 mmol) , Cs2CO3 (1.01 g, 3.10 mmol) and Josiphos SL-J009-1 Pd G3 (96 mg, 0.10 mmol) . The mixture was stirred at 145 ℃ for 18 h. The reaction mixture was concentrated to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 34-1 (130 mg, 48%yield) as a white solid. LCMS: 261.1 [M+H] +
Step 2: To a solution of 34-1 (100 mg, 0.39 mmol) in MeCN (5 mL) and H2O (0.5 mL) was added N-hydroxyacetamide (52 mg, 0.69 mmol) and 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (165 mg, 1.38 mmol) . This reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 18 h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 34-2 (30 mg, 28%yield) as a white solid. LCMS: 274.3 [M+H] +.
Step 3: To a solution of 34-2 (10 mg, 0.04 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.11 mg, 0.11 mmol) and stirred at -78 ℃ for 30 min. Then 2, 6-dimethoxy benzenesulfonyl chloride (9 mg, 0.04 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 34 (2 mg, 12%yield) . LCMS: 474.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.78 (s, 6H) , 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.03 –1.92 (m, 2H) .
Example 35: Synthesis of 2, 6-dimethoxy-N- (5- (thiazol-2-yloxy) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) benzenesulfonamide (Compound 35)
Step 1: To a mixture of 24-1 (200 mg, 1.04 mmol) and 2-bromo-1, 3-thiazole (0.28 mL, 3.11 mmol) in xylene (5 mL) were added Cs2CO3 (1.01 mg, 3.11 mmol) and Josiphos SL-J009-1 Pd G3 (2 mg, 0.12 mmol) . The mixture was stirred at 149 ℃ for 12 h. This reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 35-1 (60 mg, 21%yield) as a yellow solid. LCMS: 277.1 [M+H] +.
Step 2: To a mixture of 35-1 (50 mg, 0.18 mmol) , N-hydroxyacetamide (41 mg, 0.54 mmol) and water (0.3 mL) in MeCN (3 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (0.12 mL, 1.09 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 12 h. Water (10 mL) was added to the mixture. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phases was combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated and then purified by flash silica gel chromatography to afford 35-2 (20 mg, 38%yield) as a yellow solid. LCMS: 290.1 [M+H] +.
Step 3: To a mixture of 35-2 (10 mg, 0.04 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.07 mL, 0.07 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. A (13 mg, 0.05 mmol) in THF (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 35 (1 mg, 6%yield) . LCMS: 490.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H) , 7.51 (t, J =8.0 Hz, 1H) , 7.33 –7.27 (m, 2H) , 7.18 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.32 –4.24 (m, 2H) , 3.80 (s, 6H) , 2.65 –2.56 (m, 2H) , 2.01 –1.91 (m, 2H) .
Example 36: Synthesis of 2, 6-dimethoxy-N- (5- ( (3-methylpyridin-2-yl) oxy) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) benzenesulfonamide (Compound 36)
Step 1: To a mixture of 24-1 (200 mg, 1.04 mmol) and 2-bromo-3-methylpyridine (535 mg, 3.11 mmol) in toluene (5 mL) were added Cs2CO3 (1.01 g, 3.11 mmol) and Josiphos SL-J009-1 Pd G3 (19 mg, 0.02 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h. This reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 36-1 (150 mg, 51%yield) as a white solid. LCMS: 285.2 [M+H] +.
Step 2: To a mixture of 36-1 (150 mg, 0.53 mmol) , N-hydroxyacetamide (119 mg, 1.56 mmol) and water (0.5 mL) in MeCN (5 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (365 mg, 3.12 mmol) . The  mixture was stirred at 60 ℃ for 12 h. Water (10 mL) was added to the mixture. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to afford 36-2 (60 mg, 38%yield) as a brown solid. LCMS: 298.1 [M+H] +.
Step 3: To a mixture of 36-2 (10 mg, 0.03 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.07 mL, 0.07 mL) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. A (12.0 mg, 0.05 mmol) in THF (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 36 (1 mg, 5%yield) . LCMS: 498.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H) , 7.94 (d, J =4.4 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.93 –6.73 (m, 3H) , 4.30 –4.19 (m, 2H) , 3.81 (s, 6H) , 2.51 –2.41 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.00 –1.87 (m, 2H) .
Example 37: Synthesis of N- (4- (fluoromethoxy) -6- (pyridin-2-ylmethyl) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 6-dimethoxybenzenesulfonamide (Compound 37)
To a mixture of 31-5 (20 mg, 0.08 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.15 mL, 0.15 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. Then, 11-3 (29 mg, 0.11 mmol) in THF (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 37 (10 mg, 29%yield) . LCMS: 478.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (brs, 1H) , 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 5.93 (d, J = 53.6 Hz, 2H) , 5.48 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) .
Example 38: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4-methoxybenzo [d] isoxazol-3-yl) -4-methoxy-6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 38)
To a mixture of 2-12 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.17 mL, 0.17 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. Then 38-1 (30.0 mg, 0.11 mmol) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to  give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 38 (2.3 mg, 4%yield) . LCMS: 430.2 [M+H] +.
Example 39: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4-methoxybenzo [d] isoxazol-3-yl) -6-cyclopropyl-2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 39)
To a mixture of 2-12 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.17 mL, 1M) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. 39-1 (30.0 mg, 0.11 mmol) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 39 (2.2 mg, 4%yield) . LCMS: 486.3 [M+H] +.
Example 40: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4-methoxybenzo [d] isoxazol-3-yl) -6- (difluoromethyl) -2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 40)
To a mixture of 2-12 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.17 mL, 0.17 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. Then 40-1 (30.0 mg, 0.11 mmol) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 40 (1.8 mg, 3%yield) . LCMS: 496.3 [M+H] +.
Example 41: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4-methoxybenzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 4-dimethoxy-6- (trifluoromethyl) pyridine-3-sulfonamide (Compound 41)
To a mixture of 2-12 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.17 mL, 0.17 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. Then 41-1 (30.0 mg, 0.11 mmol) in THF (1  mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 41 (1.6 mg, 3%yield) . LCMS: 514.3 [M+H] +.
Example 42: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -5-fluoro-4- (fluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 42)
Step 1: To a solution of 42-1 (800 mg, 3.21 mmol) in MeCN (10 mL) was added AlCl3 (2.18 g, 16.05 mmol) , NaI (2.41 g, 16.05 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 80 ℃ for 18 h. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 42-2 (430 mg, 57%) as white solid. LCMS: 236.2 [M+H] +.
Step 2: To a solution of 42-2 (60 mg, 0.26 mmol) in acetonitrile (3 mL) were added Cs2CO3 (125 mg, 0.38 mmol) and CH2FI (61 mg, 0.38 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 h. Then the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 42-3 (60 mg, 88%yield) as a yellow solid. LCMS: 268.2 [M+H] +.
Step 3: To a mixture of 42-3 (50 mg, 0.19 mmol) , N-hydroxyacetamide (42 mg, 0.56 mmol) , and water (0.2 mL) in MeCN (2.0 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (129 mg, 1.12 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h. Water (5 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (5 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 42-4 (42 mg, 80%yield) as a brown solid. LCMS: 281.3 [M+H] +.
Step 4: To a solution of 42-4 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (3 mL) was added KHMDS (0.18 mL, 0.18 mmol) at -78 ℃. This reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min. Then 2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonyl chloride (30 mg, 0.13 mmol) in THF (1 mL) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was purified by Prep-HPLC to afford Compound 42 (1.29 mg, 3%yield) . LCMS: 482.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.22 (d, J = 55.6 Hz, 2H) , 5.46 (s, 2H) , 3.66 (s, 6H) .
Example 43: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -5-fluoro-4- (fluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 4-dimethoxy-6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 43)
To a mixture of 42-4 (60 mg, 0.21 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.32 mL, 0.32 mmol) at -78 ℃ and stirred at this temperature for 30 min. Then 11-3 (64 mg, 0.32 mmol) was added. The reaction was stirred at -78 ℃ for 2 h The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 43 (4 mg, 4%yield) . LCMS: 496.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.32 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 53.6 Hz, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) .
Example 44: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (difluoromethoxy) -5-fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 4-dimethoxy-6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 44)
Step 1: To a mixture of 42-2 (50 mg, 0.21 mmol) in MeCN (2 mL) were added NaOH (340 mg, 8.51 mmol) in H2O (2 mL) and diethyl bromodifluoromethyl phosphonate (114 mg, 0.43 mmol) at -20 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 4 h. Water (5 mL) was added. Following extraction with ethyl acetate (10 mL x 3) , the organic phase was combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to afford 44-1 (50 mg, 82%yield) as a white solid. LCMS: 286.0 [M+H] +.
Step 2: To a mixture of 44-1 (40 mg, 0.14 mmol) , N-hydroxyacetamide (32 mg, 0.42 mmol) , and water (0.3 mL) in MeCN (3 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (96 mg, 0.84 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h. This reaction mixture was concentrated under reduced pressure and  then purified by flash silica gel chromatography to afford 44-2 (30 mg, 72%yield) as a brown solid. LCMS: 299.0 [M+H] +.
Step 3: To a mixture of 44-2 (20 mg, 0.07 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.13 mL, 0.13 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. 11-3 (21.0 mg, 0.08 mmol) in THF (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 44 (2 mg, 6%yield) . LCMS: 514.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (brs, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.46 –7.09 (m, 2H) , 6.81 (s, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 5.57 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) .
Example 45: Synthesis of N- (4- (fluoromethoxy) -6- (pyridin-2-ylmethyl) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 6-dimethoxybenzenesulfonamide (Compound 45)
Step 1: To a mixture of 31-1 (200 mg, 0.81 mmol) in diglyme (5 mL) were added 2- (pyridin-2-yl) acetate (171 mg, 0.97 mmol) , xantphos (280 mg, 0.48 mmol) and Pd2 (dba) 3 (74 mg, 0.08 mmol) . The reaction mixture was stirred at 149 ℃ for 12 h. Water (10 mL) was added to the mixture. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phase was combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to afford 45-1 (150 mg, 71%yield) as a white solid. LCMS: 261.3 [M+H] +.
Step 2: To a mixture of 45-1 (150 mg, 0.58 mmol) , N-hydroxyacetamide (130 mg, 1.73 mmol) , and water (0.5 mL) in MeCN (4.5 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (398 mg, 3.46 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 6 h. Water (10 mL) was added to the mixture. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phase was combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to afford 45-2 (50 mg, 32%yield) as a brown solid. LCMS: 274.2 [M+H] +.
Step 3: To a mixture of 45-2 (150 mg, 0.55 mmol) in pyridine (5 mL) was added A (195 mg, 0.82 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 5 h. The reaction mixture was concentrated in  vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC to give Compound 45 (13 mg, 5%yield) . LCMS: 474.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H) , 8.51 –8.47 (m, 1H) , 7.75 -7.70 (m, 1H) , 7.52 –7.42 (m, 1H) , 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.27 –7.19 (m, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.92 (d, J = 54 Hz, 2H) , 4.21 (s, 2H) , 3.74 (s, 6H) .
Example 46: Synthesis of 2, 6-dimethoxy-N- (5- (pyridin-2-ylmethyl) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) benzenesulfonamide (Compound 46)
Step 1: To a solution of 14-2 (2 g, 7.8 mmol) in DMF (20 mL) was added t-BuOK (1.04 g, 9.3 mmol) at 25 ℃ and stirred for 1 h. Then acetone oxime (679 mg, 9.3 mmol) was added. This reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 46-1 (1.5 g, 62%yield) as a white solid. LCMS: 309.2 [M+H] +.
Step 2: To a solution of 46-1 (1.5 g, 4.87 mmol) in MeOH (15 mL) was added 4M HCl in dioxane (15 mL) . This reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 46-2 (1 g, 77%yield) as a white solid. LCMS: 269.2 [M+H] +.
Step 3: To a solution of 46-2 (1 g, 3.72 mmol) in tetrahydrofuran (40 mL) was added potassium bis (trimethylsilyl) amide (11.15 mL, 11.15 mmol) at -78 ℃ for 30 min. A (1.76 g, 7.43 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 46-3 (500 mg, 29%yield) as a yellow solid. LCMS: 469.0 [M+H] +.
Step 4: To a solution of 46-3 (200 mg, 0.43 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added n-BuLi (0.8 mL, 1.28 mmol, 1.6 M) at -78 ℃ for 20 min. Then pyridine-2-carbaldehyde (91 mg, 0.85 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl (1 mL) . The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 46-4 (100 mg, 47%yield) as a yellow solid. LCMS: 498.0 [M+H] +.
Step 5: To a solution of 46-4 (100 mg, 0.20 mmol) in DCM (3 mL) was added SOCl2 (267 mg, 2.25 mmol) . This reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. This reaction mixture was concentrated to afford the crude product 46-5 (100 mg) as a white solid which was used in the next step without further purification. LCMS: 516.1 [M+H] +.
Step 6: To a solution of 46-5 (100 mg, 0.19 mmol) in AcOH (5 mL) was added Zn (89 mg, 1.36 mmol) . This reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with saturated NaHCO3 (10 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 46 (5 mg, 5%yield) . LCMS: 482.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.75 –7.64 (m, 1H) , 7.56 –7.44 (m, 1H) , 7.28 –7.16 (m, 2H) , 6.95 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.26 –4.19 (m, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 3.80 (s, 6H) , 2.69 –2.60 (m, 2H) , 2.03 –1.91 (m, 2H) .
Example 47: Synthesis of 2, 6-dimethoxy-N- (5- (pyridin-2-ylmethyl) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) benzenesulfonamide (Compound 47)
Step 1: To a solution of 46-3 (50 mg, 0.11 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) was added n-BuLi (0.2 mL, 0.32 mmol, 1.6 M) at -78 ℃ for 20 min. Then 1, 3-thiazole-2-carbaldehyde (12 mg, 0.11 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 3 h. The reaction was quenched with saturated NH4Cl (20 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 47-1 (20 mg, 37%yield) as a yellow oil. LCMS: 503.9 [M+H] +.
Step 2: To a solution of 47-1 (20 mg, 0.04 mmol) in DCM (3 mL) was added SOCl2 (54 mg, 0.46 mmol) . This reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. This reaction mixture was concentrated to afford 47-2 (20 mg) as a white solid which was used in the next step without further purification. LCMS: 522.2 [M+H] +.
Step 3: To a solution of 47-2 (20 mg, 0.04 mmol) in AcOH (3 mL) was added Zn (19 mg, 0.29 mmol) . This reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with NaHCO3 (10 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 47 (3 mg, 13%yield) . LCMS: 488.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H) , 7.75 –7.67 (m, 1H) , 7.62 –7.57 (m, 1H) , 7.52 –7.44 (m, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.25 –4.17 (m, 2H) , 3.78 (s, 6H) , 2.68 –2.62 (m, 2H) , 1.98 –1.93 (m, 2H) .
Example 48: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (fluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 48)
Step 1: To a mixture of 31-5 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.17 mL, 0.17 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. 2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonyl chloride (41 mg, 0.17 mmol) in THF (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 48 (2.7 mg, 5%yield) . LCMS: 464.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.97 –6.80 (m, 2H) , 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 53.2 Hz, 2H) , 5.48 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) .
Example 49: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (fluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6-cyclopropyl-2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 49)
To a mixture of 31-5 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.17 mL, 0.17 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. 6-cyclopropyl-2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonyl chloride (30.0 mg, 0.11 mmol) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at - 78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 49 (4.4 mg, 8%yield) . LCMS: 504.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (brs, 1H) , 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 5.94 (d, J = 53.6 Hz, 2H) , 5.47 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.40 –3.30 (m, 1H) , 1.12 –1.01 (m, 2H) , 0.94 –0.83 (m, 2H) .
Example 50: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (fluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6- (difluoromethyl) -2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 50)
To a mixture of 31-5 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.17 mL, 0.17 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. Then 6- (difluoromethyl) -2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonyl chloride (32 mg, 0.11 mmol) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 50 (3.6 mg, 6%yield) . LCMS: 514.2 [M+H] +.
Example 51: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (fluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 4-dimethoxy-6- (trifluoromethyl) pyridine-3-sulfonamide (Compound 51)
To a mixture of 31-5 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.17 mL, 0.17 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. 2, 4-dimethoxy-6- (trifluoromethyl) pyridine-3-sulfonyl chloride (39 mg, 0.13 mmol) in THF (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 51 (10.3 mg, 17%yield) . LCMS: 532.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.52 –7.50 (m, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 53.6 Hz, 2H) , 5.49 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) .
Example 52: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (fluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6-ethyl-2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 50)
To a mixture of 31-5 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.17 mL, 0.17 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. Then, 6-ethyl-2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonyl chloride (29 mg, 0.11 mmol) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 52 (4 mg, 6%yield) . LCMS: 492.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 6.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 5.91 (d, J = 53.2 Hz, 2H) , 5.48 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.21 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 53: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (fluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 4-dimethoxy-6- (prop-1-yn-1-yl) pyridine-3-sulfonamide (Compound 53)
To a mixture of 31-5 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.17 mL, 0.17 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. Then, 2, 4-dimethoxy-6- (prop-1-yn-1-yl) pyridine-3-sulfonyl chloride (30 mg, 0.11 mmol) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 53 (2 mg, 3%yield) . LCMS: 502.2 [M+H] +.
Example 54: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (fluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6-ethynyl-2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 54)
To a mixture of 31-5 (60 mg, 0.23 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.34 mL, 0.34 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 0.5 h. 54-1 (84 mg, 0.25 mmol) in THF (1 mL) was added to this mixture and this reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 54 (4.5 mg, 4%yield) . LCMS: 488.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H) , 7.90 –7.87 (m, 1H) , 7.52 –7.49 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.32 –6.29 (m, 1H) , 5.89 (d, J = 53.2 Hz, 2H) , 5.48 (s, 2H) , 4.59 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) .
Example 55: Synthesis of N- (4- (fluoromethoxy) -6- (thiazol-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 4-dimethoxy-6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 55)
Step 1: To a solution of 31-1 (500 mg, 2.02 mmol) in dioxane (10 mL) were added Bis (pinacolato) diboron (768 mg, 3.02 mmol) , KOAc (396 mg, 4.03 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (148 mg, 0.20 mmol) . The reaction mixture was stirred at 85 ℃ for 12 h under N2. This reaction mixture was filtered and concentrated in vacuum to give the 55-1 (600 mg, crude) as a brown oil.
Step 2: To a solution of 55-1 (600 mg, 2.02 mmol) in acetone (15 mL) was added oxone (1.50 g, 2.42 mmol) in H2O (10 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h. Water (10 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give the 55-2 (200 mg, 53%yield for two steps) as a white solid. LCMS: 184.4 [M-H] -.
Step 3: To a mixture of 55-2 (500 mg, 2.99 mmol) and 2-bromothiazole (1.47 g, 8.98 mmol) in toluene (10 mL) were added Cs2CO3 (2.92 g, 8.98 mmol) and Pd-PEPPSI-IPr catalyst (408 mg, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h. This reaction mixture was filtered and concentrated  under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 55-3 (65 mg, 9%yield) as a yellow solid. LCMS: 269.2 [M+H] +.
Step 4: To a mixture of 55-3 (65 mg, 0.25 mmol) , N-hydroxyacetamide (55 mg, 0.73 mmol) in water (0.5 mL) and MeCN (4.5 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (0.16 mL, 1.45 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 2 h. Water (10 mL) was added to the mixture. Following extraction with ethyl acetate (20 mL x 3) , the organic phase was combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to afford 55-4 (35 mg, 51%yield) as a yellow solid. LCMS: 282.3 [M+H] +.
Step 5: To a solution of 55-4 (50 mg, 0.18 mmol) in THF (3 mL) was added KHMDS (0.36 mL, 0.36 mmol) at -78℃ under N2 and stirred for 30 min. Then 11-3 (67 mg, 0.27 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford compound 55 (6 mg, 7%yield) . LCMS: 497.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.36 (s, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 5.98 (d, J = 52.8 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) .
Example 56: Synthesis of N- (4- (fluoromethoxy) -6- (thiazol-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2-methoxybenzenesulfonamide (Compound 56)
To a solution of 55-4 (50 mg, 0.18 mmol) in THF (3 mL) was added KHMDS (0.36 mL, 0.36 mmol) at -78 ℃ under N2 and stirred for 30 min. Then 2-methoxybenzenesulfonyl chloride (55 mg, 0.27 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford compound 56 (7 mg, 8%yield) . LCMS: 452.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H) , 7.88 –7.81 (m, 1H) , 7.64 (t, J =7.6 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.35 (s, 2H) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.15 –7.03 (m, 2H) , 5.94 (d, J = 52.8 Hz, 2H) , 3.79 (s, 3H) .
Example 57: Synthesis of 2, 4-dimethoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 57)

Step 1: To a mixture of 9-1 (800 mg, 4.79 mmol) and 2-bromothiazole (2.36 g, 14.36 mmol) in xylene (30 mL) were added Cs2CO3 (4.68 g, 14.36 mmol) and Josiphos SL-J009-1 Pd G3 (442 mg, 0.48 mmol) . The mixture was stirred at 149 ℃ for 18 h. This reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 57-1 (280 mg, 23%yield) as a yellow solid. LCMS: 251.4 [M+H] +.
Step 2: To a solution of 57-1 (280 mg, 1.12 mmol) in MeCN (9 mL) and H2O (1 mL) were added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (1.16 g, 10.07 mmol) and N-hydroxyacetamide (252 mg, 3.36 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ under N2 for 4 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford the 57-2 (100 mg, 34%) as a white solid. LCMS: 264.1 [M+H] +.
Step 3: To a solution of 57-2 (50 mg, 0.19 mmol) in THF (3 mL) was added KHMDS (0.38 mL, 0.38 mmol) at -78 ℃ under N2 and stirred for 30 min. Then 11-3 (72 mg, 0.29 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford compound 57 (3 mg, 3 %yield) . LCMS: 479.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H) , 7.37-7.31 (m, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) .
Example 58: Synthesis of N- (6- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -4- (fluoromethoxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 4-dimethoxypyridine-3-sulfonamide (Compound 58)
To a mixture of 55-4 (50 mg, 0.18 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.36 mL, 0.36 mmol) at -78 ℃ and stirred for 0.5 h. Then A (63 mg, 0.27 mmol) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 58 (4.5 mg, 5%yield) . LCMS: 482.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H) , 7.54 –7.45 (m, 2H) , 7.35 (s, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.97 (d, J = 52.4 Hz, 2H) , 3.76 (s, 6H) .
Example 59: Synthesis of 2, 6-dimethoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) benzenesulfonamide (Compound 59)
To a mixture of 57-2 (20 mg, 0.07 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.14 mL, 0.14 mmol) at -78 ℃ and stirred for 0.5 h. Then A (18 mg, 0.07 mmol) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The mixture was concentrated to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 59 (3.5 mg, 10%yield) . LCMS: 464.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H) , 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.35 –7.32 (m, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.78 (s, 6H) .
Example 60: Synthesis of 2-methoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) benzenesulfonamide (Compound 60)
To a solution of 57-2 (35 mg, 0.12 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.24 mL 0.24 mmol) at -78℃ and stirred for 0.5 h. Then 2-methoxybenzenesulfonyl chloride (42 mg, 0.18 mmol) was added. The reaction was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 60 (11 mg, 18%yield) . LCMS: 434.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H) , 7.85 –7.80 (m, 1H) , 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.36 –7.31 (m, 2H) , 7.25 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) .
Example 61: Synthesis of 2-methoxy-N- (5- (thiazol-2-yloxy) -3, 4-dihydro-2H-chromeno [8, 7-d] isoxazol-9-yl) benzenesulfonamide (Compound 61)
To a mixture of 35-2 (30 mg, 0.10 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.2 mL, 0.20 mmol) at -78 ℃ and stirred for 0.5 h. Then 2-methoxybenzenesulfonyl chloride (26 mg, 0.12 mmol) in THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated  to give the crude product which was further purified by Prep-HPLC to afford Compound 61 (7 mg, 15%yield) . LCMS: 460.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H) , 7.82 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz,1H) , 7.68 –7.59 (m, 1H) , 7.34 –7.26 (m, 2H) , 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.99 –1.90 (m, 2H) .
Example 62: Synthesis of 2, 6-dimethoxy-N- (6- (thiazol-2-yloxy) -2, 3, 4, 5, 9, 10-hexahydrooxepino [3', 2': 5, 6] benzo [1, 2-d] isoxazol-10-yl) benzenesulfonamide (Compound 62)
Step 1: To a solution of 19-3 (2 g, 7.4 mmol) in dioxane (20 mL) and H2O (20 mL) were added KOH (1.24 g, 22.2 mmol) , Pd2 (dba) 3 (2.0 g, 2.22 mmol) and t-Bu-XPhos (948 mg, 2.22 mmol) . This reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 18 h. The mixture was diluted with 2M HCl (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 ml x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 62-1 (1.4 g, 91%yield) as a white solid. LCMS: 206.4 [M-H] -.
Step 2: To a solution of 62-1 (1.4 g, 6.7 mmol) in 1, 3, 5-trimethylbenzene (15 mL) were added Cs2CO3 (6.5 g, 20.1 mmol) , 2-bromothiazole (3.2 g, 20.1 mmol) and Josiphos SL-J009-1 Pd G3 (619 mg, 0.67 mmol) . This reaction mixture was stirred at 160 ℃ for 2 h under microwave. The reaction mixture was concentrated and purified by flash silica gel chromatography to afford 62-2 (220 mg, 11%yield) as a white solid. LCMS: 291.4 [M+H] +.
Step 3: To a solution of 62-2 (220 mg, 0.75 mmol) in DMF (5 mL) was added t-BuOK (101 mg, 0.9 mmol) and stirred at room temperature for 0.5 h. Then acetone oxime (66 mg, 0.9 mmol) was added. This reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL x 2) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 62-3 (220 mg, 85%yield) as a yellow solid. LCMS: 344.4 [M+H] +.
Step 4: To a solution of 62-3 (220 mg, 0.64 mmol) in MeOH (5 mL) was added 4M HCl in dioxane (5 ml) . This reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 18 h. The reaction mixture was  concentrated in vacuum to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 62-4 (70 mg, 35%yield) as a white solid. LCMS: 304.2 [M+H] +.
Step 5: To a solution of 62-4 (70 mg, 0.23 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.34 mL, 0.34 mmol) at -78℃ and stirred at this temperature for 30 min. Then A (66 mg, 0.28 mmol) was added. The reaction was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 62 (11 mg, 16%yield) . LCMS: 504.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H) , 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.29 –7.24 (m, 2H) , 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.27 –4.20 (m, 2H) , 3.79 (s, 6H) , 2.80 –2.75 (m, 2H) , 1.98 –1.92 (m, 2H) , 1.72 –1.64 (m, 2H) .
Example 63: Synthesis of 2-methoxy-N- (6- (thiazol-2-yloxy) -2, 3, 4, 5, 9, 10-hexahydrooxepino [3', 2': 5, 6] benzo [1, 2-d] isoxazol-10-yl) benzenesulfonamide (Compound 63)
To a solution of 62-5 (25 mg, 0.08 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.12 mL 0.12mmol) at -78 ℃ and stirred at this temperature for 30 min. Then 2-methoxybenzenesulfonyl chloride (33 mg, 0.16 mmol) was added. The reaction was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 63 (5.5 mg, 14%yield) . LCMS: 474.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H) , 7.84 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.67 –7.61 (m, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.29 –7.20 (m, 3H) , 7.14 –7.07 (m, 1H) , 4.20 –4.14 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.80 –2.74 (m, 2H) , 1.97 –1.91 (m, 2H) , 1.70 –1.62 (m, 2H) .
Example 64: Synthesis of 2, 4-dimethoxy-6-methyl-N- (6- (thiazol-2-yloxy) -2, 3, 4, 5, 9, 10-hexahydrooxepino [3', 2': 5, 6] benzo [1, 2-d] isoxazol-10-yl) pyridine-3-sulfonamide (Compound 64)
To a solution of 62-5 (60 mg, 0.19 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.29 mL 0.29 mmol) at -78 ℃ and stirred at this temperature for 30 min. Then 11-3 (78 mg, 0.38 mmol) was added. The reaction was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 64 (6 mg, 6%yield) . LCMS: 519.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.30 –7.25 (m, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 4.25 –4.23 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 2.80 –2.76 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 1.97 –1.92 (m, 2H) , 1.71 –1.65 (m, 2H) .
Example 65: Synthesis of N- (4- (fluoromethoxy) -6- (thiazol-2-ylmethyl) benzo [d] isoxazol-3-yl) -2, 6-dimethoxybenzenesulfonamide (Compound 65)
Step 1: To a mixture of 31-1 (500 mg, 2.0 mmol) , N-hydroxyacetamide (454 mg, 6.0 mmol) , and water (1 mL) in MeCN (9 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (1.4 g, 12.0 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 5 h. Water (50 mL) was added to the mixture. Following extraction with ethyl acetate (50 mL x 3) , the organic phase was combined, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then purified by flash silica gel chromatography to afford 65-1 (280 mg, 53%yield) as a white solid. LCMS: 259.2 [M-H] -.
Step 2: To a solution of 65-1 (280 mg, 1.1 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added potassium bis (trimethylsilyl) amide (2.2 mL, 2.2 mmol, 1M) at -78 ℃ for 30 min. A (254 mg, 1.1 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1.5 h. The reaction mixture was concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 65-2 (180 mg, 36%yield) as a white solid. LCMS: 461.0 [M+H] +.
Step 3: To a solution of 65-2 (400 mg, 0.87 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) was added n-BuLi (1.6 mL, 2.60 mmol, 1.6 M) at -78 ℃ for 20 min. Then, 1, 3-thiazole-2-carbaldehyde (294 mg, 2.60 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 3 h. The reaction was quenched with saturated NH4Cl (20 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford 65-3 (50 mg, 12%yield) as a yellow oil. LCMS: 496.2 [M+H] +.
Step 4: To a solution of 65-3 (20 mg, 0.04 mmol) in CHCl3 (3 mL) were added TFA (22 mg, 0.20 mmol) and Et3SiH (22 mg, 0.20 mmol) . This reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with NaHCO3 (10 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (20 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 65 (1.3 mg, 7%yield) . LCMS: 480.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.51 –7.45 (m, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.94 (d, J = 53.2 Hz, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 3.83 (s, 6H) .
Example 66: Synthesis of 2, 6-dimethoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-ylthio) benzo [d] isoxazol-3-yl) benzenesulfonamide (Compound 66)
Step 1: To a mixture of 2-8 (5 g, 22.9 mmol) and 2-bromothiazole (3.76 g, 22.9 mmol) in toluene (60 mL) and MeCN (30 mL) were added KSAc (2.6 g, 22.9 mmol) , dppf (5.08 g, 9.2 mmol) , K3PO4 (11.7 g, 55.2 mmol) and Pd2 (dba) 3 (4.2 g, 4.6 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. This reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography to afford 66-1 (837 mg, 13%yield) as a brown oil. LCMS: 267.2 [M+H] +.
Step 2: To a solution of 66-1 (837 mg, 3.14 mmol) in MeCN (9 mL) and H2O (1 mL) were added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (2.16 g, 18.84 mmol) and N-hydroxyacetamide (706 mg, 9.42 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ under N2 for 12 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford the 66-2 (208 mg, 23%) as a white solid. LCMS: 280.2 [M+H] +.
Step 3: To a solution of 66-2 (208 mg, 0.74 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (1.11 mL, 1.11 mmol) at -78 ℃ under N2 and stirred for 30 min. A (263 mg, 1.11 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford compound 66 (28 mg, 8 %yield) . LCMS: 480.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.50 (t, J =8.8 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.77 (s, 6H) .
Example 67: Synthesis of 2-methoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-ylthio) benzo [d] isoxazol-3-yl) benzenesulfonamide (Compound 67)
To a solution of 66-2 (30 mg, 0.11 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.15 mL 0.15 mmol) at -78℃ and stirred for 0.5 h. Then 2-methoxybenzene sulfonyl chloride (27 mg, 0.13 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 67 (8 mg, 18%yield) . LCMS: 450.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H) , 7.94 –7.78 (m, 3H) , 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) .
Example 68: Synthesis of 2, 4-dimethoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-ylthio) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 68)
To a solution of 66-2 (25 mg, 0.09 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.13 mL 0.13 mmol) at -78℃ and stirred for 0.5 h. Then 11-3 (23 mg, 0.09 mmol) was added. The reaction was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 68 (8 mg, 18%yield) . LCMS: 495.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) .
Example 69: Synthesis of N- (7- ( (1H-pyrazol-1-yl) methyl) -5, 5a, 6, 6a-tetrahydro cyclopropa [3, 4] chromeno [8, 7-d] isoxazol-3-yl) -2, 4-dimethoxy-6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 69)

Step 1: To a solution of 3-2 (20.0 g, 93 mmol) in acetone (200 mL) were added K2CO3 (38.5 g, 279 mmol) and 3-bromopropyne (16.6 g, 140 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 65 ℃ for 12 h under N2. Water (300 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (300 mL x 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum to afford 69-1 (15.0 g, 64%) as a white solid.
Step 2: A solution of 69-1 (15.0 g, 59.2 mmol) in 1, 2-dichlorobenzene (150 mL) was heated at 200 ℃ for 48 h under N2. Then the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 69-2 (14 g, 93%) as a white solid.
Step 3: To a solution of 69-2 (10.0 g, 39.5 mmol) in MeOH (100 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (2.9 g, 4.0 mmol) and TEA (16.5 mL, 118.6 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 18 h under CO (3 MPa) atmosphere. Then the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 69-3 (6.0 g, 65%yield) as a white solid.
Step 4: To a solution of 69-3 (10.0 g, 42.9 mmol) in CBr3 (40 mL) and 50%NaOH in water (7.5 mL) was added benzyl triethyl ammonium chloride (976 mg, 4.3 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The reaction mixture was diluted with MeOH (50 mL) and filtered. The filtrate was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 69-4 (11.0 g, 67%yield) as a white solid. LCMS: 388.2 [M-H] -.
Step 5: To a solution of 69-4 (6.0 g, 15.4 mmol) in EtOH (100 mL) were added Zn (5.0 g, 77.0 mmol) and NH4Cl (4.2 g, 77.0 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 12 h. The reaction mixture was filtered and concentrated to give a crude monodebromo product (4.8 g) . To a solution of this crude monodebromo product (4.8 g, 15.4 mmol) in EtOH (15 mL) were added Zn (5.0 g, 77.0 mmol) and NH4Cl (4.2 g, 77.0 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for another 12 h. The reaction mixture was filtered and concentrated. This residue was purified by Prep-HPLC to give 69-5 (2.0 g, 55%yield for two steps) as a white solid. LCMS: 232.2 [M-H] -.
Step 6: To a solution of 69-5 (500 mg, 2.14 mmol) in acetone (10 mL) were added K2CO3 (593 mg, 4.29 mmol) and dimethyl sulfate (406 mg, 3.22 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 3 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 69-6 (250 mg, 47%yield) as a white solid.
Step 7: To a solution of 69-6 (250 mg, 1.01 mmol) in THF (5 mL) were added LiBH4 (67 mg, 3.04 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched by Na2SO4 .10H2O and filtered. The filtrate was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 69-7 (180 mg, 81%yield) as a white solid. LCMS: 218.0 [M-H] -.
Step 8: To a solution of 69-7 (130 mg, 0.59 mmol) in acetonitrile (5 mL) were added Compound B (103 mg, 0.71 mmol) and Cs2CO3 (231 g, 0.71 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. Then the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 69-8 (100 mg, 63%yield) as a yellow solid. LCMS: 270.4 [M+H] +.
Step 9: To a solution of 69-8 (100 mg, 0.37 mmol) in acetonitrile (4.5 mL) and water (0.5 mL) were added N-hydroxyacetamide (84 mg, 1.12 mmol) and 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (257 mg, 2.23 mmol) . The reaction was stirred at 60 ℃ for 2 h. Then the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 69-9 (30 mg, 29%yield) as a white solid. LCMS: 283.2 [M+H] +.
Step 10: To a solution of 69-9 (50 mg, 0.18 mmol) in THF (5 mL) was added KHMDS (0.35 mL 0.35 mmol) at -78℃ and stirred for 0.5 h. Then 11-3 (67 mg, 0.27 mmol) was added. The reaction was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC to afford Compound 69 (3.2 mg, 4%yield) . LCMS: 498.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.64 –5.52 (m, 2H) , 4.21 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H) , 4.11 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.24 –2.17 (m, 1H) , 1.87 –1.79 (m, 1H) , 1.17 –1.10 (m, 1H) , 0.67 –0.59 (m, 1H) .
Example A: KAT6A Biochemical Assay
Inhibition of KAT6A enzymatic activity by test compounds was determined using a radiometric 384-well format assay. A 10-point serial dilution of the test compounds were conducted in DMSO and then a volume of 200 nL was transferred into 384-well assay plate by Echo (Labcyte) . 10 μL of 2x enzyme solution (5 nM KAT6A (Active Motif) in assay buffer (50 mM Tris–HCl pH 8.0, 50 mM KCl, 0.1 mM EDTA , 5%glycerol, 1 mM DTT) ) was dispensed into assay plate except for low control wells, in which 10 μL of assay buffer was transferred. The plate was incubated at room temperature for 15 min before addition of 10 μL of 2x [3H] -acetyl coenzyme A (Ac-CoA) and substrate peptide mix solution (500 nM (KAT6A) [3H] -Ac-CoA (PerkinElmer) and 800 nM (KAT6A) biotinylated H4 (1-30) peptide (GL Biochem) in assay buffer) to each well to start reaction. The plate was incubated at room temperature for 60 min (KAT6A) , and then the reaction was stopped by adding 10 μL of stop solution (cold Ac-CoA (Cayman) in 1x assay buffer) . 25 μL of reaction in each well was transferred to Flashplate (PerkinElmer) and incubated for another 1 hour at room temperature. The plate was read on Microbeta and the inhibition percentage of each compound treated well was calculated based on the equation inh %=(Max-sample) / (Max-Min) *100 where Max is signal from high control wells with enzyme, and Min is signal from low control wells with assay buffer only. The inh%data were further fit in XL-Fit to obtain IC50 values using a 4-parameter logistic (4PL) sigmoidal curve model. KAT6A IC50s for Compounds 1 to 69 described in Examples 1 to 69 are shown in Table 2.
TABLE 2

IC50 (nM) : 0<A≤10; 10<B≤100; 100<C≤1000; 1000<D
Example B: Kinetic Solubility
Kinetic solubility of test compounds was determined in 50 mM phosphate buffer (pH 7.4) . 10 μL of 10 mM in DMSO of test and control compounds was added into lower chambers of whatman miniuniprep vials, respectively. 490 μL of 50 mM PB (pH 7.4) was added into lower chambers of the whatman miniuniprep vials, respectively. The solubility samples were vortexted for at least 2 minutes. The miniuniprep vials were shaken on a shaker for 24 hours at room temperature at the speed of 800 rpm and then centrifuged for 20 minutes (eg. 4000 rpm) . The miniunipreps were compressed to prepare the filtrates for injection into HPLC system to calculate the concentration with standard curve. Kinetic solubility results of some example compounds are shown in Table 3.
TABLE 3
From data in Table 3, compounds (e.g., Compound 35) having X group as -O-have improved kinetic solubility than the otherwise identical compounds (e.g., Compound 47) having X group as carbon (i.e., -C (R6) (R6a) -) .
Example C: Permeability
Permeability of test compounds was determined in Caco-2 Assay. Caco-2 cells purchased from ATCC were seeded onto polyethylene membranes (PET) in 96-well Corning Insert plates at 1 x 105 cells/cm2, and refreshed medium every 4～5 days until to the 21st to 28th day for confluent cell monolayer formation. The transport buffer in the study was HBSS with 10.0 mM HEPES at pH  7.40±0.05. Test compound was tested at 2.00 μM bi-directionally in duplicate. Digoxin was tested at 10.0 μM bi-directionally in duplicate, while nadolol and metoprolol were tested at 2.00 μM in A to B direction in duplicate. Final DMSO concentration was adjusted to less than 1%. The plate was incubated for 2 hours in CO2 incubator at 37±1℃, with 5%CO2 at saturated humidity without shaking. And all samples after mixed with acetonitrile containing internal standard were centrifuged at 3200 xg for 10 min. For nadolol and metoprolol, 200 μL supernatant solution was diluted with 600 μL ultra-pure water for LC-MS/MS analysis. For digoxin and test compounds, 200 μL supernatant solution was diluted with 200 μL ultra-pure water for LC-MS/MS analysis. Concentrations of test and control compounds in starting solution, donor solution, and receiver solution were quantified by LC-MS/MS methodologies, using peak area ratio of analyte/internal standard. After transport assay, lucifer yellow rejection assay was applied to determine the Caco-2 cell monolayer integrity. Permeability results of some example compounds are shown in Table 4.
TABLE 4
*PF-9363 is Example 98 in WO2020/254946 A1 having the following structure:
From data in Table 4, compound 35 having X group as -O-has improved permeability than the corresponding compound 47 having X group as carbon (i.e., -C (R6) (R6a) -) . Example compounds having X group as -O-or -S-have improved permeability as compared to PF-9363.
Example D: Efficacy Study in LD1-0009-362391 PDX Model in NCG Mice Method for Tumor Inoculation and Randomization
About 50-90 mg tumor pieces were implanted subcutaneously on the right flank of each mouse. The treatments were started when the mean tumor size reaches approximately 150 (100-300) mm3. The tumor size was measured in two dimensions using a caliper, and the volume was expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 a × b2 where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively.
Mice were assigned into groups using randomized block design based on their tumor volumes. The test article administration and the animal numbers in each study group are shown in the following experimental design table 5, the PDX model information are shown in the table 6.
Table 5. Groups and Treatments
Note: N: animal number; Dosing volume: adjust dosing volume based on body weight (0.1mL/10g) . p.o.: oral administration; QD: Once a day.
Table 6. LD1-0009-362391 PDX model information
PDX Model
The PDX model is derived from a patient with invasive breast carcinoma, who received and progressed on multiple prior lines of treatment including docetaxel, epirubicin, cyclophosphamide, gemcitabine, lobaplatin, tamoxifen, nab-paclitaxel, cisplatin, capecitabine, palbociclib and letrozole. A  comprehensive analysis of the tumor including IHC, WES and RNAseq showed that the model is ER+/PR-/HER2-and carries TP53 S241Y loss-of-function mutation and KAT6A amplification.
Measurement Parameters
For routine monitoring, all study animals were monitored for not only tumor growth but also behavior such as mobility, food, and water consumption (by cage side checking only) , body weight (BW) , eye/hair matting and any other abnormal effect. Any mortality and/or abnormal clinical signs were recorded.
Tumor Measurements
The measurement of tumor size was conducted twice a week. The tumor size was measured in two dimensions using a caliper, and the volume will be expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 a ×b2 where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively. The tumor sizes are used for the calculations of T/C values. The T/C value (in percent) is an indication of antitumor efficacy, T/C=RTV of treated group/RTV of Control group, RTV =Vt/V0, Vt is the mean volume after treatment on a given day, V0 is the mean tumor volume at the beginning of administration. Meanwhile the tumor volume is used for calculation of TGI of each group according to the following formula: When Tti-Tt0 >0, TGI (%) = [1- (Tti-Tt0) / (Vci-Vc0) ] ×100; when Tti-Tt0 <0, TGI (%) = [1- (Tti-Tt0) /Tt0] × 100. Tti is the tumor volume of treatment group on a given day, Tt0 is the tumor volume of the treatment group on the first day of treatment; Vci is the tumor volume of Vehicle Control group on a given day, Vc0 is the tumor volume of the Vehicle Control group on the first day of treatment.
The photos of tumor were taken, and tumor weight was measured at the end of study. Tumor volume of animals treated with Vehicle, Compound 70 and Compound 57 was shown in FIG. 1.
The mean tumor volume of vehicle treated mice reached 453 mm3 on day 27 after the start of treatment. Compared with vehicle group, Compound 57 at 3 mg/kg and 10 mg/kg exhibited potent and dose-dependent anti-tumor activity with the mean endpoint TV= 239 mm3 (TGI = 67.7%, p<0.05) and TV= 189 mm3 (TGI = 83.8%, p<0.01) , respectively.
Body Weight
Body weights of all animals were measured twice a week throughout the study. Body weight change, expressed in %, is calculated using the following formula: BWL (%) = (BWi –BW0) /BW0×100, BWi is the body weight, BW0 is the bodyweight on the first day of treatment. All mice maintained the body weight well. Relative change of body weight (%) of animals treated with Vehicle, Compound 70 and Compound 57 was shown in FIG. 2.
Statistical Analysis
The statistical software GraphPad Prism was used to analyze the difference in tumor volume and body weight between the treatment group and the vehicle control group. All the data is described as Mean±SEM, and one-way ANOVA analysis of variance was performed. P<0.05 was generally considered statistically significant between groups.
Example E: In vitro cytotoxicity in ER+/KAT6ahigh ZR-75-1 breast cancer cell line
In vitro cytotoxicity experiments were performed in ER+/KAT6ahigh ZR-75-1 breast cancer cell line (abreast cancer cell line that overexpresses KAT6a) testing Compound 57 and elacestrant, both as single agents or in combination for 14 days and upon 1nM E2 stimulation. Single agent experiments (n=3 per each compound) were performed to obtain the IC10, IC25, IC50 and IC75 values for each drug to be used hereafter in the combo treatment. From the single agent experiments, the ZR-75-1 cell line resulted to be sensitive to the cytotoxic action of Compound 57, with an IC50 of 4nM, and to the cytotoxic action of elacestrant, with an IC50 of 260nM.
The increased cytotoxic effect of the combination Compound 57 + elacestrant was mostly observed, and statistically significant, around the IC25/IC50 doses (FIG. 3A) . In the combination experiments, the IC50 of the dose-response curve of Compound 57 resulted in a value of 3.78nM when the compound was used alone, while decreased to 0.8nM when Compound 57 was used in combination with elacestrant (IC25, 56nM) (FIG. 3B) suggesting an improvement of about 4-fold of the anti-proliferative activity of Compound 57 when used in combination with elacestrant.
FIG. 3A: Percentage of viable cells normalized to control treatment of the breast cancer ER+/KAT6ahigh ZR-75-1 cells upon treatment with IC10/IC25/IC50/IC75 of Compound 57, IC10/IC25/IC50/IC75 of elacestrant, or IC10 Compound 57 + IC10 Ela, IC25 Compound 57 + IC25 Ela, IC50 Compound 57 + IC50 Ela, IC75 Compound 57 + IC75 Ela. The IC10/IC25/IC50/IC75 doses of the two compounds are reported in table 7.
Table7:
*non clinically relevant dose
The cytotoxicity was evaluated by CTG assay upon 14 days of treatment and stimulation with 1nM E2. Statistical analysis was performed by 2way ANOVA Tukey’s multiple comparison test (*0.01<p<0.05) .
FIG. 3B: Dose response curve of Compound 57 alone or in combination with elacestrant (IC25, 56nM) . The results are shown as %of viable cells normalized to control treatment. The cytotoxicity was evaluated by CTG assay upon 14 days of treatment and stimulation with 1nM E2. The IC50 of Compound 57 resulted 3.78nM when the compound was used as single agent, while it resulted 0.8nM when the compound was used in combination with elacestrant (IC25) . This result suggests that there is a 4-fold improvement of the anti-proliferative capacity of Compound 57 when used in combination with elacestrant.
The viability reduction observed with the combo Compound 57 IC50 (4nM) + elacestrant IC50 (0.26μM) compared to the single agent treatments was statistically significant (FIG. 4) .
Statistical analysis of cytotoxicity data obtained with the breast cancer ER+/KAT6ahigh ZR-75-1 cell line. The reported results refer to the following concentrations: Compound 57 IC50 (4nM) and/or elacestrant IC50 (0.26μM) . The cytotoxicity was evaluated by CTG assay upon 14 days of treatment and stimulation with 1nM E2, and the results are shown as %of viable cells normalized to control treatment. A significant difference was found when the combination Compound 57 plus elacestrant was compared with the single agent treatments. Statistical analysis performed by Tukey’s multiple comparison one-way ANOVA test (*p<0.05, **p<0.01, ****p<0.0001) . The IC10/IC25/IC50/IC75 doses of the two compounds are reported in table 7.
Importantly, the combination resulted in a synergistic cytotoxic effect confirmed by the analysis of the Combination Index (CI) values below 0.9 as calculated by the Compusyn software as seen in Table 8.
Table 8:
CI < 0.9 synergism
CI ～ 1 additivity
CI > 1.1 antagonism
For elacestrant, the clinically relevant dose is below the IC75. The combination Index plot (FIG. 5) represents the relationship between CIs and fraction affected (Fa) by drug combination (fraction of dead cells) . Each symbol represents a single elacestrant dose-level in combination with Compound 57 dose-levels.
Synergy was also confirmed by the Combenefit software which evaluates the synergism through the Loewe algorithm. The Matrix plot (FIG. 6) quantifies the synergism through a synergy score calculated comparing the dual-drug experimental dose-response to the hypothesized reference dose-response surface. The synergism is indicated by a synergy score (± standard deviation) above 0 and statistically significant by the one-sample t-test (*p<0.05, **p<0.001) .
Material and Methods
Human cell lines
Human ER+/KAT6Ahigh breast cancer cell line ZR-75-1 (ATCC, Virginia, US) was cultured in RPMI 1640 medium (Gibco, Life Technologies, Carlsbad, CA, USA) supplemented with 10%fetal bovine serum (FBS) (Sigma, Saint Louis, CA, USA) . All cells were incubated at 37℃, 5%CO2, 80-95%relative humidity.
Drugs
Compound 57 and elacestrant were dissolved in DMSO, divided into aliquots, and stored at -80℃ until use. Stock solutions were added at appropriate concentration in culture medium before the addition to cells.
Cytotoxicity
For the cytotoxicity assay, cells were previously starved 48h in RPMI 1640 no phenol red supplemented with 8%charcoal stripped FBS, and then seeded at appropriate density (2000 cells/well) in starvation media the day before starting the treatment. On day 0, cells were stimulated with E2 1nM, and Compound 57 and/or elacestrant treatments were added to the media. Concentration range was previously identified in single agent cytotoxic assay for the same time points in order to include in the combination experiment IC10, IC25, IC50 and IC75 values for each drug. After 14 days of treatment, CellTiter-2.0 Cell Viability Assay (CTG) (Promega, Madison, WI, USA) was added to assess cell viability. Luminescence was measured 10min later using Tecan Infinite M200 (Tecan Trading AG, Switzerland) .
Quantitative measurement of synergism/antagonism was evaluated with Combination Index (CI) on the Fraction affected (Fa) using CompuSyn (ComboSyn, Inc. Paramus, NJ, USA) (Chou TC, Preclinical vs clinical drug combination studies, Leukemia and Lymph, 2008; Chou TC. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies, Pharmacol Rev, 2006. ) .
Statistical analysis
The statistical analysis was performed by using the GraphPad Prism software (version 10) .

Claims (64)

  1. A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:
    (a) a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
    wherein:
    Y1 is CR1a or N;
    Y2 is CR2a or N;
    Y3 is CR3a or N;
    Y4 is CR4a or N;
    Y5 is CR5a or N;
    Z1 is CR1b or N;
    Z2 is CR2b or N;
    Z3 is CR3b or N; wherein at least one of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Z1, Z2, and Z3 is N;
    X is selected from -C (R6) (R6a) -, -O-, and -N (R7) -;
    R1 is C1-9heteroaryl optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15a;
    R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R1b, R2b, and R3b are independently selected from hydrogen, halogen, C1- 6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -SF5, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from R15b;
    R6 and R6a are independently selected from hydrogen, halogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2- 6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and - CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3- 6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
    R7 is selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl;
    each R10 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2- 6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1- 6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1- 9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6- 10aryl, and C1-9heteroaryl;
    each R11 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
    each R12 is independently selected from hydrogen, C1-6alkyl, and C1-6haloalkyl;
    each R13 is independently selected C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl, wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups selected from halogen, -CN, hydroxy, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C3-6cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, and C1-9heteroaryl; and
    each R15a and each R15b are each independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1- 6haloalkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-10cycloalkyl, -CH2-C3-6cycloalkyl, C2- 9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, C1-9heteroaryl, -CH2-C1-9heteroaryl, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) , wherein C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3- 6cycloalkyl, -CH2-C3-10cycloalkyl, C2-9heterocycloalkyl, -CH2-C2-9heterocycloalkyl, C6-10aryl, -CH2-C6-10aryl, -CH2-C1-9heteroaryl, and C1-9heteroaryl are optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from halogen, oxo, -CN, C1-6alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6alkoxy, C1-6haloalkoxy, -OR10, -SR10, -N (R10) (R11) , -C (O) OR10, -OC (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) OR13, -N (R12) S (O) 2R13, -C (O) R13, -S (O) R13, -OC (O) R13, -C (O) N (R10) (R11) , -C (O) C (O) N (R10) (R11) , -N (R12) C (O) R13, -S (O) 2R13, -S (O) 2N (R10) (R11) -, S (=O) (=NH) N (R10) (R11) , -CH2C (O) N (R10) (R11) , -CH2N (R12) C (O) R13, -CH2S (O) 2R13, and -CH2S (O) 2N (R10) (R11) .
    (b) an additional agent, wherein the additional agent is an anti-cancer agent,
    wherein the combined amount of the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating the cancer.
  2. A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:
    (a) 2, 4-dimethoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6-methylpyridine-3-sulfonamide (Compound 57) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
    (b) an additional agent, wherein the additional agent is an anti-cancer agent.
  3. The method of claim 2, wherein the combined amount of Compound 57 or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional agent are therapeutically effective.
  4. The method of any one of claims 1-3, wherein the cancer is lung cancer, mesothelioma, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, cancer of the head or neck, cutaneous or intraocular melanoma, multiple myeloma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, stomach cancer, hepatocellular carcinoma, colorectal cancer (CRC) , breast cancer, carcinoma of the endometrium, carcinoma of the cervix, carcinoma of the vagina, Hodgkin’s disease, cancer of the esophagus, cancer of the small intestine, cancer of the endocrine system, cancer of the thyroid gland, cancer of the parathyroid gland, cancer of the adrenal gland, sarcoma of soft tissue, cancer of the urethra, cancer of the penis, prostate cancer, hematology malignancy, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphomas, cancer of the bladder, cancer of the kidney or ureter, renal cell carcinoma, carcinoma of the renal pelvis, neoplasms of the central nervous system (CNS) , primary CNS lymphoma, spinal axis tumors, glioblastoma, brain stem glioma, pituitary adenoma, or a combination of two or more of the foregoing cancers.
  5. The method of any one of claims 1-4, wherein the cancer is breast cancer.
  6. The method of claim 5, wherein the breast cancer is HR+/HER2-breast cancer.
  7. The method of claim 6, wherein the HR+/HER2-breast cancer is ER+/HER2-breast cancer.
  8. The method of claim 7, wherein the ER+/HER2-breast cancer is ER+/KAT6ahigh breast cancer.
  9. The method of any one of claims 6-8, wherein the HR+/HER2-breast cancer, ER+/HER2-breast cancer, or ER+/KAT6ahigh breast cancer is resistant to endocrine therapy or chemotherapy.
  10. The method of claim 9, wherein the breast cancer is resistant to endocrine therapy, and optionally the subject has been treated with endocrine therapy.
  11. The method of claim 10, wherein the endocrine therapy comprises SERM, SERD, aromatase inhibitor, or CDK inhibitor.
  12. The method of any one of claims 5-11, wherein the breast cancer is characterized by TP53 mutation, ESR1 mutation, Rb loss-of-function, and/or CCNE amplification.
  13. The method of claim 12, wherein the ESR1 mutation comprises L536Q, Y537N, Y537S, D538G, and/or E380Q.
  14. The method of claim 9, wherein the breast cancer is resistant to chemotherapy, and optionally the subject has been treated with chemotherapy.
  15. The method of claim 14, wherein the chemotherapy is epirubicin, doxorubicin, cyclophosphamide, docetaxel, paclitaxel, carboplatin, gemcitabine, lobaplatin, nab-paclitaxel, cisplatin, or capecitabine.
  16. The method of claim 11, wherein the CDK inhibitor comprises a CKD2-selective inhibitor, CDK4-selective inhibitor, CDK2/4/6 selective inhibitor, or a CDK4/6 selective inhibitor.
  17. The method of claim 11, wherein the CDK inhibitor comprises a CDK4/6 selective inhibitor.
  18. The method of claim 16 or 17, wherein the CDK inhibitor is PF-07220060, alvocidib, AT7519, JNJ-7706621, PHA-793887, BMS-265246, milciclib (PHA-848125) , R547, riviciclib (P276-00) , MC180295, G1T38, ON123300, purvalanol A, SU9516, ribociclib (LEE011) , or BSJ-03-123, palbociclib, abemaciclib, or dalpicilib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  19. The method of any one of claims 1-4, wherein the cancer is NSCLC, small cell lung cancer (SCLC) , triple-negative breast cancer (TNBC) , ER+/KAT6ahigh breast cancer, melanoma, colorectal cancer (CRC) , hepatocellular carcinoma (HCC) , pancreatic cancer, ovarian cancer.
  20. The method of claim 17, wherein the cancer is NSCLC with EGFR genetic aberration, and the NSCLC is optionally resistant to treatment by EGFR inhibitor comprising afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, almonertinib, and/or furmonertinib.
  21. The method of claim 20, wherein the EGFR genetic aberration is exon 19 deletion (19del) or missense mutation comprising L858R, T790M, and/or C797S.
  22. The method of any one of claims 1-4, wherein the cancer is multiple myeloma optionally with 1q21 amplification.
  23. The method of any one of claims 1-4, wherein the cancer is acute myeloid leukemia (AML) .
  24. The method of any one of claims 1-4, wherein the cancer is metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer.
  25. The method of claim 24, wherein the metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer is resistant to hormone therapy.
  26. The method of claim 24, wherein the metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) or prostate cancer is resistant to ADT, androgen synthesis inhibitors such as abiraterone, ketoconazole, and aminoglutethimide, or androgen receptor blockers such as first-generation drugs flutamide, bicalutamide, and nilutamide, and the second-generation drugs enzalutamide, apalutamide, and darolutamide.
  27. The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises an endocrine therapy, a CDK inhibitor, PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor, androgen synthesis inhibitor,  androgen receptor blocker, radiopharmaceutical agent, immunotherapy, chemotherapy, Bcl-2 inhibitor, Bcl-xL inhibitor, or any combination thereof.
  28. The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises an endocrine therapy.
  29. The method of claim 28, wherein the endocrine therapy comprises SERM, SERD, or an aromatase inhibitor.
  30. The method of claim 29, wherein the endocrine therapy comprises tamoxifen, raloxifene, fulvestrant, elacestrant, camizestrant, amcenestrant, goserelin, imlunestrant, giredestrant, or ARV-471, anastrozole, letrozole, exemestane, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  31. The method of claim 29, wherein the endocrine therapy comprises elacestrant.
  32. The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises a CDK inhibitor.
  33. The method of claim 32, wherein the CDK inhibitor comprises a CKD2-selective inhibitor, CDK4-selective inhibitor, CDK2/4/6 selective inhibitor, or a CDK4/6 selective inhibitor.
  34. The method of claim 33, wherein the CDK inhibitor is PF-07220060, alvocidib, AT7519, JNJ-7706621, PHA-793887, BMS-265246, milciclib (PHA-848125) , R547, riviciclib (P276-00) , MC180295, G1T38, ON123300, purvalanol A, SU9516, ribociclib (LEE011) , or BSJ-03-123, palbociclib, abemaciclib, or dalpicilib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  35. The method of any one of claims 1-24, wherein the additional agent comprises a PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor.
  36. The method of claim 35, wherein the PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor comprises alpelisib, rapamycin or a derivative thereof, sirolimus, everolimus, AZD8055, temsirolimus (CCI-779) , PI-103, KU-0063794, torkinib (PP242) , ridaforolimus (deforolimus, MK-8669) , sapanisertib (MLN0128) , voxtalisib (XL765) , torin 1, torin 2, omipalisib (GSK2126458) , OSI-027, PF-04691502, apitolisib (GDC-0980) , GSK1059615, gedatolisib (PKI-587) , WYE-354, vistusertib (AZD2014) , WYE-125132 (WYE-132) , PP121, WYE-687, WAY-600, ETP-46464, GDC-0349, XL388, GNE-477, bimiralisib (PQR309) , SF2523, CZ415, paxalisib (GDC-0084) , CC-115, onatasertib (CC 223) , zotarolimus (ABT-578) , tacrolimus (FK506) , BGT226 maleate (NVP-BGT226 maleate) , palomid 529 (P529) , LY3023414 (samotolisib) , biolimus-7, biolimus-9, azathioprine, campath 1H, or chrysophanic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  37. The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises hormone therapy.
  38. The method of claim 37, wherein the additional agent is an androgen synthesis inhibitor.
  39. The method of claim 38, wherein the androgen synthesis inhibitor is abiraterone, ketoconazole, aminoglutethimide, dutasteride, epristeride, or alfatradiol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  40. The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent is an androgen receptor blocker.
  41. The method of claim 40, wherein the androgen receptor blocker is flutamide, bicalutamide, nilutamide, enzalutamide, apalutamide, or darolutamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  42. The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent is an immunotherapy.
  43. The method of claim 42, wherein the immunotherapy is a PD-1 inhibitor, PD-L1 inhibitor, PD-L2 inhibitor, CTLA-4 inhibitor, LAG-3 inhibitor, TIM-3 inhibitor, V-domain Ig suppressor of T-cell activation (VISTA) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  44. The method of claim 43, wherein the inhibitor is a small molecule, peptide, nucleotide, or an antibody.
  45. The method of claim 43, wherein the immunotherapy comprises nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, AMP -224, PF-06801591, MEDI0680, PDR001, REGN2810, SHR-12-1, TSR-042, CA-170, atezolizumab, durvalumab, KN035, and BMS-936559, ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884, AGEN2041, BMS-986016, GSK2831781, IMP321, LAG525, MGD013, or TSR-022, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  46. The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises a chemotherapy.
  47. The method of claim 46, wherein the chemotherapy comprises azacitidine, decitabine, idarubicin, daunorubicin, cytarabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, nab-paclitaxel, gemcitabine, etoposide, irinotecan, topotecan, lurbinectedin, epirubicin, doxorubicin, liposomal doxorubicin, melphalan, bendamustine, thaliodomide, lenalidomide, pomalidomide, Bortezomib, selinexor, cyclophosphamide, docetaxel, lobaplatin, temozoloide, capecitabine, dacarbazine, 5-FU, cabazitaxel, mitoxantrone, or estramustine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  48. The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises a Bcl-2 inhibitor and/or Bcl-xL inhibitor.
  49. The method of claim 48, wherein the Bcl-2 inhibitor and/or Bcl-xL inhibitor comprises ABT-737, navitoclax (ABT-263) , obatoclax (GX15-070) , TW-37, venetoclax (ABT-199) , AT101, HA14-1, sabutoclax, S55746, or APG-2575, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  50. The method of any one of claims 1-26, wherein the additional agent comprises a radiopharmaceutical agent.
  51. A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:
    (a) 2, 4-dimethoxy-N- (4-methoxy-6- (thiazol-2-yloxy) benzo [d] isoxazol-3-yl) -6-(Compound 57) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
    (b) elacestrant.
  52. The method of claim 51, wherein the cancer is breast cancer.
  53. The method of claim 52, wherein the breast cancer is HR+/HER2-breast cancer.
  54. The method of claim 53, wherein the HR+/HER2-breast cancer is ER+/HER2-breast cancer.
  55. The method of claim 54, wherein the ER+/HER2-breast cancer is ER+/KAT6ahigh breast cancer.
  56. The method of any one of claims 53-55, wherein the breast cancer is resistant to endocrine therapy or chemotherapy.
  57. The method of claim 56, wherein the endocrine therapy comprises SERM, SERD, aromatase inhibitor, or CDK inhibitor.
  58. The method of claim 57, wherein the CDK inhibitor comprises a CDK4/6 selective inhibitor.
  59. The method of claim 57, wherein the CDK inhibitor is PF-07220060, alvocidib, AT7519, JNJ-7706621, PHA-793887, BMS-265246, milciclib (PHA-848125) , R547, riviciclib (P276-00) , MC180295, G1T38, ON123300, purvalanol A, SU9516, ribociclib (LEE011) , or BSJ-03-123, palbociclib, abemaciclib, or dalpicilib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  60. The method of claim 56, wherein the chemotherapy is epirubicin, doxorubicin, cyclophosphamide, docetaxel, paclitaxel, carboplatin, gemcitabine, lobaplatin, nab-paclitaxel, cisplatin, or capecitabine.
  61. Use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent.
  62. Use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer.
  63. Use of Compound 57 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cancer, wherein the medicament is formulated for being administered in combination with an additional agent.
  64. Use of Compound 57 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an additional agent in the manufacture of a medicament for treating cancer.
PCT/CN2024/088931 2023-04-19 2024-04-19 Lysine acetyltransferase 6a (kat6a) inhibitor, combinations and uses thereof Pending WO2024217563A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX2025012351A MX2025012351A (en) 2023-04-19 2025-10-16 Lysine acetyltransferase 6a (kat6a) inhibitor, combinations and uses thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2023089277 2023-04-19
CNPCT/CN2023/089277 2023-04-19
CNPCT/CN2024/086020 2024-04-03
CN2024086020 2024-04-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024217563A1 true WO2024217563A1 (en) 2024-10-24

Family

ID=93151986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2024/088931 Pending WO2024217563A1 (en) 2023-04-19 2024-04-19 Lysine acetyltransferase 6a (kat6a) inhibitor, combinations and uses thereof

Country Status (4)

Country Link
AR (1) AR132470A1 (en)
MX (1) MX2025012351A (en)
TW (1) TW202446378A (en)
WO (1) WO2024217563A1 (en)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019243491A1 (en) * 2018-06-20 2019-12-26 Ctxt Pty Limited Compounds
WO2020254989A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Pfizer Inc. Cycloalkyl and heterocycloalkyl benzisoxazole sulfonamide derivatives
WO2020254946A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Pfizer Inc. Benzisoxazole sulfonamide derivatives
WO2022013369A1 (en) * 2020-07-15 2022-01-20 Pfizer Inc. Kat6 inhibitor methods and combinations for cancer treatment
WO2022243983A1 (en) * 2021-05-21 2022-11-24 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused isoxazolyl compounds as kat6a inhibitors
WO2023280182A1 (en) * 2021-07-05 2023-01-12 杭州英创医药科技有限公司 Compound serving as kat6 inhibitor
WO2023088233A1 (en) * 2021-11-16 2023-05-25 Insilico Medicine Ip Limited Lysine acetyltransferase 6a (kat6a) inhibitors and uses thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019243491A1 (en) * 2018-06-20 2019-12-26 Ctxt Pty Limited Compounds
WO2020254946A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Pfizer Inc. Benzisoxazole sulfonamide derivatives
WO2020254989A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Pfizer Inc. Cycloalkyl and heterocycloalkyl benzisoxazole sulfonamide derivatives
WO2022013369A1 (en) * 2020-07-15 2022-01-20 Pfizer Inc. Kat6 inhibitor methods and combinations for cancer treatment
WO2022243983A1 (en) * 2021-05-21 2022-11-24 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused isoxazolyl compounds as kat6a inhibitors
WO2023280182A1 (en) * 2021-07-05 2023-01-12 杭州英创医药科技有限公司 Compound serving as kat6 inhibitor
WO2023088233A1 (en) * 2021-11-16 2023-05-25 Insilico Medicine Ip Limited Lysine acetyltransferase 6a (kat6a) inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TW202446378A (en) 2024-12-01
MX2025012351A (en) 2025-11-03
AR132470A1 (en) 2025-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6862495B2 (en) Treatment of B-cell malignancies with a combination of JAK and PI3K inhibitors
US10647714B2 (en) 5 or 8-substituted imidazo[1,5-a]pyridines as indoleamine and/or tryptophane 2,3-dioxygenases
AU2016245864B2 (en) Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US20240254128A1 (en) SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES AS BRUTON&#39;S TYROSINE KINASE MODULATORS
EP3885344B1 (en) Pyrimidine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof
AU2020371295B2 (en) Pharmaceutical combination of PRMT5 inhibitors
EP3237423B1 (en) Thieno[2,3-c]pyrrol-4-one derivatives as erk inhibitors
EP2364302B1 (en) Triazine analogs and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
AU2009279944A1 (en) Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)
EP4252853A2 (en) Compounds and compositions for treating hematological disorders
CA3054161A1 (en) Isoquinolines as inhibitors of hpk1
US20150005277A1 (en) Protein Kinase Inhibitors and Uses Thereof
US12312360B2 (en) Substituted 1′,2′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,4′-pyrimido[5′,4′:4,5]pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-3′-ones as cyclin-dependent kinase inhibitors
WO2024217502A1 (en) Methionine adenosyltransferase 2a (mat2a) inhibitor combinations and uses thereof
US20240051940A1 (en) Sulfonamides with egfr inhibition activities and their use thereof
US20230265104A1 (en) Novel heterocyclic compounds
WO2024217563A1 (en) Lysine acetyltransferase 6a (kat6a) inhibitor, combinations and uses thereof
EP4293029A1 (en) Azaheteroaryl compound, preparation method therefor, and application thereof
WO2025007955A1 (en) Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (enpp1) inhibitor combinations and uses thereof
WO2025190406A1 (en) Tead inhibitor combinations and uses thereof
WO2025064492A1 (en) Trpm8 antagonist for treating cancer
EA050245B1 (en) CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITORY COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF HEALTH DISORDERS
HK1237340A1 (en) Thieno[2,3-c]pyrrol-4-one derivatives as erk inhibitors
HK1237340B (en) Thieno[2,3-c]pyrrol-4-one derivatives as erk inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 24792146

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 323885

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: AU2024259385

Country of ref document: AU