WO2024262621A1 - ラマン散乱光を用いたシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

監視システム（１）は、対象物（６）からラマン散乱光の干渉パターン（８１ｐ）の時間的な変動を含む第１の干渉情報（８１）を取得するように構成された第１の情報取得装置（５２ａ）と、第１の干渉情報を分析する第１の分析装置（５６）とを有し、第１の分析装置は、干渉パターンの非対称な強度分布に基づき、対象物内の前記ラマン散乱光の発生要因となる所定の成分またはそれに関連する物体の時間的な挙動を分析するように構成された第１のパターン解析装置（５６ａ）を含む。

Description

ラマン散乱光を用いたシステムおよび方法

　本発明は、ラマン散乱光を用いたシステムおよび方法に関するものである。

　国際公開ＷＯ２０１１／０７１９２１（日本国特表２０１３－５１７５１６）号公報には、装置および方法は、光ファイバにおける誘導ラマン散乱を使用することでレーザースペックルを低減することが開示されている。ファイバコア径および長さは所望の出力光が得られるように選択され、２つの光ファイバを並列に合成することによって、および、ビームスプリッタとしての回転可能波長板および偏光器の助けにより各経路の光量を調整することによって、調整可能デスペックラが形成される。

　国際公開ＷＯ２００９／００８７４５（日本国特表２０１０－５３２６９９）号公報には、レーザースペックル画像化システムおよび方法が開示されている。この文献においては、組織内の灌流を計測するための装置及び方法を提供し、その方法は、レーザー光下の組織の画像を記録し、組織の複数の画像から複数のコントラスト画像を計算し、複数のコントラスト画像から散乱光のパワースペクトルを決定し、パワースペクトルから灌流を決定するステップを含む。

　生体の体液、例えば、血液には主な組成成分として血球と血漿とが含まれ、血球としては、赤血球、白血球、血小板などが含まれる。また、生体の健康状態をチェックするためには、主な組成成分とは別に、血液中のグルコース、ヘモグロビンＡ１ｃ、クレアチニン、アルブミンなどの測定が求められ、血糖値の測定基準としては血漿血糖値が要求される。したがって、例えば、生体からグルコースの濃度に関する情報が得られたとしても、その情報が何に由来するものかが判断可能か否かにより情報としての価値または評価が異なることがある。

　ラマン分光法は、ラマン散乱光を用いて物質の評価を行う分光法（スペクトロスコピー）であり、光を物質に照射すると、光が物質と相互作用することで入射光と異なる波長を持つラマン散乱光が出射され、その強度を周波数または波長の関数として示すスペクトルを取得する。そのスペクトルに含まれるピーク位置からは化学結合の情報が得られ、スペクトル全体の波形からは分子構造の情報などを得ることができる。しかしながら、ラマン散乱光の発生源の動的な情報あるいは空間的な情報を同時に得ることは容易ではなく、発生源（ターゲット）が動いたり、時間的に変動したりした場合に、発生源の特定や、発生源の変位などを加味した分析は容易ではない。例えば、血管中を流れる血液に含まれる特定の組成成分に含まれる所定の成分の濃度を精度よく測定することは難しい。生体などから得られるラマン散乱光を用いて、対象物、またはそれに含まれる成分の挙動をさらに精度よく分析できるシステムおよび方法が求められている。

　本発明の一態様は、対象物からラマン散乱光の干渉パターンの時間的な変動を含む第１の干渉情報を取得する第１の情報取得装置と、第１の干渉情報を分析する第1の分析装置とを有するシステム、例えば、モニタリグシステムである。干渉パターンは典型的には２次元であるが、３次元であってもよい。第１の分析装置は、第１の干渉情報に基づき対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の挙動を分析する挙動解析装置を含んでもよい。本明細書において挙動は所定の成分またはそれに関連する物体の移動、濃淡、脈動などの変動または変位を含む現象を示す。例えば、流路内を流れる物体の移動や、それに伴う成分の濃度変化（含有量（含有率）の変動）である。挙動の一例は、血球（赤血球、白血球など）および血漿の血管内の移動である。第１の分析装置は、干渉パターンの非対称な強度分布に基づき、対象物内のラマン散乱光の発生要因となる所定の成分またはそれに関連する物体（発生源）の時間的な挙動を分析するように構成された第１のパターン解析装置を含む。

　このシステムにおいては、従来のラマン分光法において、ノイズとして除去または低減することが求められていた干渉パターン、典型的にはスペックルの２次元または３次元の時間的な変動を含む第１の干渉情報を取得する。干渉パターンは、ラマン散乱光の干渉・回折性により生じ、ラマン散乱光の発生源から干渉パターンを取得するセンサー（ディテクタ、例えば画像素子、画像素子アレイ）に至るまでの波長オーダーの情報を含む。そして、ラマン散乱光は、ラマン散乱光の発生要因となる所定の成分の情報を含む。さらに、本願の発明者らは、その干渉パターンに非対称な強度分布があることを見出し、その非対称な強度分布が、所定の成分またはその所定の成分に関連する物体（例えば、所定の成分をより多く含む物体、所定の成分をより少なく含む物体、挙動に付随して所定の成分が変動する物体など）の様々な挙動を示唆するものであることを見出した。したがって、本システムにおいては、第１のパターン解析装置により、ラマン散乱光の干渉パターンの非対称な強度分布の変動を時間に即して分析することにより、対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の挙動を分析できる。

　第１の情報取得装置は、１つまたは複数の単色のラマン散乱光の干渉パターンを含む第１の干渉情報を取得するように構成されていてもよい。コヒーレントなブロードバンドにより対象物に含まれる成分を反映した１つまたは複数のピークを含むラマン散乱光が生成され、その干渉パターンを取得できる。一方、特定の成分の特定の波長のナローバンドのラマン散乱光が得られるように特定の波長のレーザー光で対象物を照射することにより、特定の波長の単色のラマン散乱光の干渉パターンを取得することが可能であり、それを解析することにより、特定の成分のまたはそれを含む物体の挙動をより精度よく分析できる。

　第１のパターン解析装置は、干渉パターンに含まれる対称な複数の領域（例えば、干渉パターンの中心に対して左右、上下などの領域）の強度差に基づき、対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の挙動を解析するように構成されていてもよい。

　第１の分析装置は、干渉パターンの中央およびその周辺の中央領域の強度に基づき、挙動に関連付けられた対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の濃度を求めるように構成された第２のパターン解析装置を含んでもよい。この第２のパターン解析装置は、第１の干渉情報に含まれる複数の単色のラマン散乱光の干渉パターンの中央領域の強度差分に基づき、対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の濃度を求めるように構成されていてもよい。第１の分析装置は、対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の挙動に関連する物性値（例えば、脈拍、流速、ヘマトクリット値など）を得るように構成された第３のパターン解析装置を含んでもよい。

　このシステムにおいては、第１の分析装置により、干渉パターンの所定の領域の強度の時間変化を分析（解析）することによりラマン散乱光の発光源およびその周囲の時間的な変動に関する情報を得ることができる。例えば、発生源または発生源を含む物体の動き（移動）、発生源に含まれる所定の成分の濃度変化などの情報を得ることができる。

　第１の情報取得装置は、少なくとも２つのレーザー光によるラマン散乱光の干渉パターンを含む第１の干渉情報を取得するように構成されていてもよい。例えば、ストークス光と、ポンプ光とを照射することによりラマン散乱光を誘導することができ、効率よく干渉パターンを含む第１の情報を取得できる。さらに、少なくとも２つのレーザー光によりスポットを形成する深度方向の場所を制御できる。したがって、対象物の表面の状態を主に反映した干渉パターンではなく、スポットが形成される深度の状態を反映した干渉パターンを取得できる。例えば、皮膚下の血管を流れる血液にスポットを形成するように少なくとも２つのレーザー光を照射することにより、血液中の特定の成分の有無あるいは濃度のみならず、血液に含まれる特定の成分または、その特定の成分を含む血漿および血球に関する時間的な挙動を分析できる。あるいは、干渉パターンを含む第１の干渉情報から時間的な挙動を分析して、干渉パターンの発生源を特定し、その発生源からのラマン散乱光であることから、特定の成分を定性的に解析できる。第１の情報取得装置は、誘導ラマン散乱（ＳＲＳ）、ラマン増幅、逆ラマン、コヒーレント・反ストークスラマン散乱（ＣＡＲＳ）、コヒーレント・ストークスラマン散乱（ＣＳＲＳ）、ハイパーラマン散乱のいずれかの散乱光の干渉パターンを含む第１の干渉情報を取得してもよい。

　このシステムは、ラマン散乱光を発生させるために対象物に照射される単色のレーザー光の対象物からの干渉パターンの時間的な変動を含む第２の干渉情報を取得するように構成された第２の情報取得装置と、第２の干渉情報に基づき、対象物の挙動を分析するように構成された第２の分析装置とを有していてもよい。レーザー光の干渉パターンは２次元または３次元であってもよい。ラマン散乱光の干渉パターン（ラマンスペックル）とともに、レーザー光の干渉パターン（レーザースペックル）を得ることができ、ラマン散乱光の発生源に関わらず、対象物の表面を含めたより広い範囲の情報を含む干渉情報を得ることができる。

　このシステムは、ラマン散乱光を発生させるためにレーザー光が照射される対象物の表面の画像を取得するように構成された第３の情報取得装置と、画像からレーザー光の照射位置を解析するように構成された画像解析装置とを有していてもよい。このシステムは、対象物にラマン散乱光を発生させるためのレーザー光を照射して対象物からのラマン散乱光を受光することにより干渉パターンを含む第１の干渉情報を生成するように構成された生成装置を有してもよい。生成装置の一例は、対象物として、生体の血管中の血液に少なくとも２つのレーザー光を照射し、そのラマン散乱光の干渉パターンを含む第１の干渉情報を生成するものである。第１の情報取得装置は、対象物として、生体の血管中の血液に少なくとも２つのレーザー光が照射されたラマン散乱光の干渉パターンを含む第１の干渉情報を取得してもよい。ラマン散乱光の発生源となる所定の成分は、グルコース、ヘモグロビンＡ０、ヘモグロビンＡ１ｃ、グリコアルブミン、アルブミン、アンヒドログルシトール、フルクトサミン、インシュリン、グルカゴン、クレアチニンおよびアルブミンの少なくともいずれかを含んでもよい。第１の分析装置は、血液中の、血漿成分および／または血球成分の時間的な挙動を分析してもよい。このシステムは、第１の分析装置により得られる生体の状態に基づいて、生体に薬剤を注入する注入装置を有していてもよい。

　本発明の他の態様の１つは、モニタリングシステムの制御方法である。モニタリングシステムは、対象物からラマン散乱光の情報を取得する情報取得装置と、第１の干渉情報を分析する分析装置とを有する。この方法は、情報取得装置が、ラマン散乱光の干渉パターンの時間的な変動を含む第１の干渉情報を取得することと、分析装置が、干渉パターンの非対称な強度分布に基づき、対象物内のラマン散乱光の発生要因となる所定の成分またはそれに関連する物体の時間的な挙動を分析することを有する。第１の干渉情報を取得することは、少なくとも１つの単色のラマン散乱光の干渉パターンを含む第１の干渉情報を取得することを含んでもよい。第１の干渉情報を取得することは、少なくとも２つのレーザー光によるラマン散乱光の干渉パターンを含む第１の干渉情報を取得することを含んでもよい。

　分析することは、第１の干渉情報に含まれる干渉パターンに含まれる所定の領域の強度差に基づき、対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の時間的な挙動を解析することを含んでもよい。分析することは、第１の干渉情報に含まれる干渉パターンに含まれる複数の領域の強度差分に基づき、対象物内の所定の成分またはそれを含む物体の時間的な挙動を解析することを含んでもよい。分析することは、干渉パターンに含まれる対称な複数の領域の強度差に基づき、対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の挙動を解析することを含んでもよい。分析することは、干渉パターンの中央およびその周辺の強度に基づき、挙動に関連付けられた対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の濃度を求めてもよい。濃度を求めることは、第１の干渉情報に含まれる複数の単色のラマン散乱光の干渉パターンに含まれる、中央領域の強度差分に基づき、対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の濃度を求めることを含んでいてもよい。

　当該方法は、情報取得装置が、ラマン散乱光を発生させるために対象物に照射される単色のレーザー光の対象物からの干渉パターンの時間的な変動を含む第２の干渉情報を取得することと、分析装置が、第２の干渉情報に基づき、対象物の挙動を分析することとを含んでいてもよい。第１の干渉情報を取得することは、対象物として、生体の血管中の血液に少なくとも２つのレーザー光を照射されたラマン散乱光の干渉パターンを含む第１の干渉情報を取得することを含んでいてもよい。当該方法は、さらに、分析することにより得られる生体の状態に基づいて、生体に薬剤を注入することを有していてもよい。

　干渉パターンを含む第１の干渉情報を取得する第１の情報取得装置と、その第１の干渉情報を分析する第１の分析装置とを有するシステム、特に、第１の分析装置はコンピュータに実装されていてもよく、コンピュータを上記のシステムまたは第１の分析装置として機能させるための命令を含むプログラム（プログラム製品）は本発明に含まれ、プログラムは、コンピュータに読み取り可能な適当な記録媒体に記録して提供されてもよい。

図１は、生体監視システムの一例を示すブロック図。 図２は、監視対象の血管の一例を示す。 図３は、ＣＡＲＳスペックルを取得するシステムの概要を示す。 図４は、ＣＡＲＳスペクトルの一例を示す。 図５は、干渉パターン（スペックル）のいくつかの例を示す。 図６は、ＣＡＲＳスペックルの時間変化の例を示す。 図７は、ＣＡＲＳスペックルの時間変化の一部を拡大して示す図。 図８は、ＣＡＲＳスペックルの幾つかのフレームを解析した例を示す。 図９は、ＣＡＲＳスペックルの左右の領域の差分を解析した例を示す。 図１０は、ＣＡＲＳスペックルの強度差を解析した例を示す。 図１１は、本例において得られた血糖値の推定値と、実測値とをコンセンサスエラーグリッドを用いて対比した例を示す。 図１２は、画像素子装置の異なる例を示す。 図１３は、ＣＡＲＳスペックルを取得するシステムの異なる例の概要を示す。 図１４は、監視システムの一例を示す。 図１５は、監視システムを用いて測定する一例を示す。 図１６は、監視システムを用いて測定する過程を示すフローチャート。

発明の実施の形態

　図１に本発明に関連して、ラマン散乱光を取得し、そのラマン散乱光に含まれる情報を解析するシステム（生体監視システム、モニタリングシステム）１の概要を示している。このシステム１は、対象物にレーザー光を照射してラマン散乱光を生成し、そのラマン散乱光を受光してラマン散乱光の干渉パターン（散乱パターン、ラマンスペックル）８１ｐを含む情報（第１の干渉情報）８１を生成および提供する生成装置（検出装置）１０と、第１の干渉情報８１を取得して分析し、生体５を監視および／または管理する管理装置（モニター）５０とを含む。このシステム１は、サンプル（生体）５の血管６を流れる血液７を観察対象（対象物、モニタリングの対象）とし、血液由来のラマン散乱光３１の干渉パターン８１ｐを取得する。本例の生成装置（光学装置、検査装置）１０は、ラマン散乱光としてＣＡＲＳ（コヒーレント反ストークスラマン散乱、Coherent　Anti-Stokes　Raman　Scattering）光３１を取得する。生体監視システム１は、生体５の健康を維持するための薬剤を注入する投薬システム（注入装置）９０を備えていてもよい。

　生体監視システム１の一例はスマートウォッチなどの通信機能およびユーザーインターフェイスを内蔵したウェアラブルな携帯端末である。生体監視システム１の一例は、通信機能およびユーザーインターフェイスを内蔵したデスクトップまたはラップトップ型の端末であってもよい。投薬システム９０の一例は、生体５の皮膚５ａを介して薬剤を注入するシステムであり、インジェクタ９１と、インジェクタ９１に所定の薬剤を供給する供給装置（供給ユニット）９２と、それらを制御するコントローラ９３とを含んでいてもよい。

　生体監視システム（生体管理システム）１の一例は血糖値を測定する測定システム（血糖値測定装置）である。生体監視システム１は、血管６を流れる血液７にレーザー光を照射してＣＡＲＳ光３１を生成するラマン光学装置（光学系）１９を含む生成装置１０を含む。図１に示した生成装置１０は一例であり、生体（患者、ユーザー）５の指の一部、例えば、図２に画像８３で示すような、爪床の血管６を流れる血液７を観察対象とした生成装置を示している。生成装置１０は、非侵襲で生体５の皮膚を介して血管６を流れる血液７にレーザー光を照射してラマン散乱光（ＣＡＲＳ光）３１を含む情報を生成できればよく、この例に限定されるものではない。また、生成装置１０は、生体内に埋め込まれたインプラントで光路を制御したり、生体内に人口血管（バイオポート）を埋め込んで血液の流れを皮膚直下に形成したりするなどの低侵襲的な手法を備えたものであってもよい。

　一例の生成装置１０は、ポンプ光（第１のレーザー光）３５およびストークス光（第２のレーザー光）３６を発生（生成）するためのレーザー源１１を含む。ポンプ光３５の一例は、波長１０３０ｎｍの単色レーザー（ナローバンドレーザー）である。ストークス光３６の一例は、波長１１００－１３００ｎｍ内の所定の波長の１つまたは複数の単色レーザー（ナローバンドレーザー）である。ストークス光３６はチューナブルレーザーにより生成されてもよく、波長１１００－１３００ｎｍ程度のブロードバンドレーザーからバンドパスフィルター（ＢＰ）により所望の波長のレーザーを選択してもよい。ラマン散乱光３１を生成するためにターゲットに照射されるポンプ光３５およびストークス光３６の波長帯は上記に限定されない。また、ラマン散乱光３１を生成するために、ポンプ光３５およびストークス光３６に加えてプローブ光をターゲット、例えば、生体５の血管６に向けて照射してもよい。

　図３に、レーザー源１１からポンプ光３５およびストークス光３６をターゲットに照射してＣＡＲＳ光３１を生成する生成装置１０の一例を示している。この例では、１０３０ｎｍの単色のポンプ光３５と、ブロードバンドのレーザー光３６ｂから選択された波長１１５５ｎｍおよび波長１１５９ｎｍの２種類の単色のストークス光３６とが供給される。これらのポンプ光３５およびストークス光３６は、ターゲットである血管６中の血液７に照射され、血液７を発生源とするＣＡＲＳ光３１が生成され、生成装置１０はそれを検出（取得）する。波長１１５５ｎｍのストークス光３６および波長１１５９ｎｍのストークス光３６を順番に照射することにより、波長１１５５ｎｍのストークス光３６に対応した波長９２８．７ｎｍを中心とするＣＡＲＳ光３１と、波長１１５９ｎｍのストークス光３６に対応した波長９２５．８ｎｍのＣＡＲＳ光３１が生成され、時分割で２次元の撮像素子アレイ（ＥＭＣＣＤ）１３により受光される。複数の単色のＣＡＲＳ光３１を取得する方法は時分割に限らず、後述するように、撮像素子アレイ１３を分割して波長の異なるＣＡＲＳ光３１を同時に（平行して、並列に）取得するようにしてもよい。

　本例においては、生成装置１０の撮像素子アレイ１３により、それぞれの波長のＣＡＲＳ光３１の干渉パターン８１ｐを含む第１の干渉情報８１が生成される。干渉パターン８１ｐは、それぞれの波長のＣＡＲＳ光３１のレーザースペックルを含む。ＣＡＲＳ光３１のレーザースペックル（ラマンスペックル、ＣＡＲＳスペックル）を含む干渉パターン８１ｐはラマン散乱光であるＣＡＲＳ光３１の干渉・回折性により生じ、ＣＡＲＳ光３１の発生源から干渉パターン８１ｐを取得するセンサーである撮像素子アレイ１３に至るまでの波長オーダーの情報を含む。本例において、ＣＡＲＳ光３１の発生源の一例は血管６中の血液７に含まれる成分である。したがって、ＣＡＲＳ光３１の発生源（発生個所）は生体内部となる。このため、ＣＡＲＳ光３１から得られる干渉パターン８１ｐはバイオスペックルと称されるものの１つとして用いることができる。なお、以降において、ＣＡＲＳ光３１の干渉パターン８１ｐを含む第１の干渉情報８１をＣＡＲＳスペックル８１として参照する。ＣＡＲＳスペックル８１は、干渉パターン８１ｐの情報をスペックル画像として備えていてもよく、スペックル画像（干渉パターン）８１ｐの所定のエリア（例えば、中央の領域）の平均輝度（平均強度）、スペックル画像８１ｐの複数の所定のエリア（例えば、中心の周りに対称な複数の領域、左右、上下）の輝度の差分（強度差分）などのデータに変換または圧縮された情報であってもよい。

　図４に、ブロードバンドのストークス光を用いて得られたＣＡＲＳ散乱光３１を分光したスペクトル（ＣＡＲＳスペクトル）８４の一例を示している。図４（ａ）に示したＣＡＲＳスペクトルはグルコース溶液（２０％溶液）のＣＡＲＳスペクトル８４ａと、水のＣＡＲＳスペクトル８４ｂとの一例である。グルコース溶液のＣＡＲＳスペクトル８４ａは、波長９２８．７ｎｍ付近にトップがあり、波長９２５．８ｎｍ付近にボトムがあるグルコース特有のピークＰｇを備えている。波長９２８．７ｎｍのＣＡＲＳ光３１ａを生成するためのストークス光３６の波長は１１５５ｎｍ、波長９２５．８ｎｍのＣＡＲＳ光３１ｂを生成するためのストークス光３６の波長は１１５９ｎｍである。図４（ｂ）に示すように、これらの波長の単色のストークス光３６をポンプ光３５とともにターゲットに照射することにより、グルコースのピークＰｇのトップとを示すＣＡＲＳ光３１ａと、ボトムを示すＣＡＲＳ光３１ｂを取得でき、それぞれのＣＡＲＳスペックル８１を取得できる。

　図１に示す監視システム１の生成装置１０は、レーザー源１１から供給されるポンプ光３５およびストークス光３６を対象物、本例では血管６が存在する生体（指）５の皮膚５ａに照射し、皮膚５ａを介して血管６にポンプ光３５およびストークス光３６を集光する。その結果として、血管６の血液７により生成されたＣＡＲＳ光（ラマン散乱光）３１を生成装置１０はイメージセンサー１３で受光し、ＣＡＲＳスペックル８１を生成するように構成されている。生成装置１０は、レーザー源１１から供給されるポンプ光３５およびストークス光３６を対象物に面したレンズ（対物レンズ）１２に導く供給光学系（レーザー光供給光路、第５の光路）２５と、対象物で発生したＣＡＲＳ光３１であって、対物レンズ１２を介して入力されたＣＡＲＳ光３１を第１の撮像素子アレイ（ＥＭＣＣＤ）１３に導く第１の光路（第１の干渉パターン取得光学系）２１とを含む。

　対物レンズ１２の一例はシリコン浸対物レンズ（シリコーンオイル浸対物レンズ）などの液浸対物レンズであり、開口数を大きくし、より小さい分解能を得ることができる。対物レンズ１２は、空浸レンズ（エアー対物レンズ）であってもよく、より高い強度の信号を得ることができる。

　生成装置１０は、さらに、対物レンズ１２を介して皮膚５ａから（皮膚５ａの表面またはその近傍で）反射されたポンプ光３５の反射光（散乱光、第２の散乱光）３２を第２の撮像素子アレイ（ＣＣＤ）１４に導く第２の光路（第２の干渉パターン取得光学系）２２と、対物レンズ１２を介して対象物が存在する皮膚５ａの表面で反射された可視光３３をカメラ１５に導く第３の光路（画像取得光学系）２３とを含む。生成装置１０は、分光分析用にＣＡＲＳ光３４を分光器（スペクトロメーター）１６へ導く第４の光路（スペクトル取得光学系）２４を含んでいてもよい。

　それぞれの光路２１～２５は、プリズム、ミラー、フィルターなどの目的に対応した適当な光学素子を含んでいてもよい。例えば、対物レンズ１２の上流に波長９８０ｎｍ以下の光を反射するダイクロイックミラー２５ａを設け、対物レンズ１２から入力された波長が短いＣＡＲＳ光３１および可視光画像３３を第１の光路２１および第３の光路２３に分離してもよい。また、第１の光路２１と第３の光路２３との分岐に波長８０５ｎｍ以下の光を反射するダイクロイックミラー２１ａを設けて可視光画像３３を第３の光路２３に分離するようにしてもよい。ＣＡＲＳスペックル８１を捉える撮像素子アレイ１３の上流には、９００－９６０ｎｍの光が通過するようなフィルター群２１ｂを設けてもよい。ポンプ光３５およびストークス光３６を対物レンズ１２に導く光路２５には、対物レンズ１２から入力されたポンプ光３５の散乱光３２を第２の光路２２に導くためのビームスプリッタ２５ｂを設けてもよい。

　生成装置１０は、対物レンズ１２を操作してポンプ光３５およびストークス光３６のスポット位置（照射位置）を３次元で調整できるスキャン装置(スキャナー)１７を備えていてもよい。スキャナー１７は、カメラ１５により得られる可視光画像３３に基づいて自動的に制御する機能を含んでいてもよい。また、後述する管理装置５０の解析結果または測定のための自動的なシーケンス（プロトコル）に基づいて制御されてもよい。スキャナー１７は、皮膚５ａに沿った２次元方向（Ｘ－Ｙ方向）にスキャンできる機能に加えて、皮膚下の血管６の位置にポンプ光３５およびストークス光３６のスポット位置を調整できるように深度方向（Ｚ方向）にスキャンできる機能を備えていてもよい。

　生成装置１０においては、ＣＡＲＳ光３１が導かれる第１の光路２１の第１の撮像素子アレイ１３にＣＡＲＳ光の干渉パターン（ＣＡＲＳスペックル）８１ｐが生成される。生成装置１０により生成された干渉パターン８１ｐを含む第１の干渉情報８１は管理装置（マネージメント装置、モニター装置）５０に送られる。ポンプ光３５の皮膚５ａからの散乱光３２は、ダイクロイックミラー２５ａを透過して第２の光路２２に導かれ、第２の撮像素子アレイ１４にポンプ光の干渉パターン（レーザースペックル、ポンプレーザースペックル）８２ｐが生成される。生成装置１０により生成された干渉パターン８２ｐを含む第２の干渉情報８２は管理装置５０に送られる。第２の撮像素子アレイ１４の上流には、ポンプ光の散乱光３２以外の波長の光、例えば、ストークス光３６を分離するためのフィルター２２ａなどを設けておいてもよい。生成装置１０により生成される可視光カメラ１５により得られる画像（画像情報）８３および分光器１６で得られるスペクトル情報８４も管理装置５０に送られてもよい。

　図５に、生成装置１０により得られるいくつかの情報の例を示している。図５（ａ）は、可視光画像８３の一例を示しており、血管６と、血管６の位置に合わせて照射されたポンプ光３５およびストークス光３６が映し出されている。可視光画像８３を参照することにより、ポンプ光３５およびストークス光３６が血管６またはその付近にスポットを形成するように照射されていることを確認できる。図５（ｂ）は、ポンプ光３５の散乱光３２の干渉パターン８２ｐを含む第２の干渉情報（以降においては、ポンプレーザースペックル）８２の一例を示す。ポンプ光３５の散乱光３２には、ポンプ光３５が照射されている皮膚５ａの表面の構造および皮膚５ａの動き、すなわち、生体（指）５とポンプ光３５との間の相対的な微小な３次元方向の動き（変位）の情報が含まれており、それらの情報はポンプレーザースペックル８２に反映される。したがって、ポンプレーザースペックル８２の時間的な変位を参照することによりＣＡＲＳ光３１の発生源、すなわち、ポンプ光３５とストークス光３６のスポット（照射位置）と指５との相対的な挙動（移動、変位）を３次元で把握でき、所望の場所にスポットが維持できているかを判定するための１つの要素となり得る。

　図５（ｃ）にブロードバンドストークス光により得られたＣＡＲＳ光の干渉パターン８５の一例を示している。図５（ｄ）に波長１１５５ｎｍのナローバンドストークス光３６により得られたＣＡＲＳスペックル８１（８１ａ）の干渉パターン８１ｐの一例を示し、図５（ｅ）に波長１１５９ｎｍのナローバンドストークス光３６により得られたＣＡＲＳスペックル８１（８１ｂ）の干渉パターン８１ｐの一例を示している。本例の干渉パターン８１ｐは、ＥＭＣＣＤ（１０２４×１０２４ピクセル）によりフレームレートが４．９ｍ秒（２０２．５５Ｈｚ）で取得されたものであるが、フレームレートなどは本例に限定されない。ナローバンドストークス光３６により得られるＣＡＲＳ光３１のバンド幅は狭いので、そのＣＡＲＳスペックル８１は干渉または回折パターンが鮮明に現れる。このため、ナローバンドストークス光（単色のストークス光）３６によるＣＡＲＳ光３１のＣＡＲＳスペックル８１を参照することにより、ＣＡＲＳ光３１の発生源の挙動、本例においては血管６の血液７中の組成成分の挙動をより精度よく把握できる。

　図５（ｄ）に示したＣＡＲＳスペックル８１ａは、ＣＡＲＳスペクトルのグルコースのピークのトップである９２８．７ｎｍのＣＡＲＳ光３１の干渉パターン８１ｐに対応しており、図５（ｅ）に示したＣＡＲＳスペックル８１ｂは、ＣＡＲＳスペクトルのグルコースのピークのボトムである９２５．８ｎｍのＣＡＲＳ光３１の干渉パターン８１ｐに対応している。したがって、これらのＣＡＲＳスペックル８１ａおよび８１ｂの強度差、図５（ｆ）に示すように、例えば、干渉パターン８１ｐの中心８９を含む所定の領域（中央およびその周辺の中央領域）８８の輝度の平均値の差分を取得することにより、グルコースの濃度（含有率、含有量）に対応する情報を取得することができる。

　また、本例に示す干渉パターン８１ｐについて、本願の発明者らは、非対称な強度分布があることを見出し、その非対称な強度分布が、所定の成分またはその所定の成分に関連する物体（例えば、所定の成分をより多く含む物体、所定の成分をより少なく含む物体、挙動に付随して所定の成分が変動する物体など）の様々な挙動を示唆するものであることを見出した。たとえば、干渉パターン８１ｐの強度が同一であっても、左右の領域８７ａおよび８７ｂの強度差が反転することがあり、それにより発生源の移動の状況に関わる情報を得ることができる。一例は、血管中を血漿または血球などの組成成分がラマン散乱光を発生させるレーザーのスポット（照射位置、フォーカス）に入ったり、出たりすることに関する情報が含まれていると考えられる。すなわち、血球（赤血球、白血球など）および血漿の血管内の移動であり、その挙動が干渉パターン８１ｐに反映され、干渉パターンの非対称な強度分布の変動を時間に即して分析することにより、対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の挙動を分析できる。

　図５（ｆ）に示すように、例えば、干渉パターン８１ｐに含まれる対称な複数の領域（本例では、干渉パターン８１ｐの中心８９に対して左右の領域）８７ａおよび８７ｂの強度差に基づき、対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の挙動を解析するように構成されていてもよい。対称な複数の領域は上下の領域であってもよく、領域の形状は方形であってもよく、その他の多角形、半円、扇状などであってもよい。干渉パターン８１ｐの強度（輝度））を求める領域のサイズ、形状は、アプリケーションに即して決定してもよい。

　図１に示した生体監視システム１の管理装置５０は、生成装置１０のレーザー源１１を制御するレーザー制御装置５１と、生成装置１０からＣＡＲＳスペックル８１などの情報を取得する情報取得装置（入力装置、入力インターフェイス）５２と、取得された情報を分析する分析装置５３と、取得された情報や分析用の情報、さらに、プログラム５４ｐなどを格納するデータベース（ライブラリ）５４と、投薬システム９０を制御する投薬制御装置９５と、ディスプレイやタッチパネルなどのユーザーインターフェイス６１を制御する入出力インターフェイス６０を含んでもよい。入出力インターフェイス６０は、無線または有線により外部の機器と通信する機能６０aと、分析装置５３の結果および／またはそれによるアラームをユーザーインターフェイス６１や所定の機関（病院、セキュリティーサービスプロバイダーなど）に通報するアラーム機能６０ｂとを備えていてもよい。管理装置５０の一例はＣＰＵおよびメモリなどのコンピュータ資源を備えたコンピュータまたはサーバーなどの情報処理装置であり、データベース５４などのコンピュータに読み取り可能な適当な記録媒体に記録されたプログラム５４ｐをダウンロードして所定の機能を発揮する。

　情報取得装置（入力装置）５２は、対象物からラマン散乱光の２次元または３次元の干渉パターン８１ｐの時間的な変動を含む第１の干渉情報（ＣＡＲＳスペックル）８１を取得する第１の情報取得装置（第１の情報取得機能、情報取得部）５２ａと、ラマン散乱光を発生させるために対象物に照射される単色のレーザー光（本例ではポンプ光）３５の対象物からの２次元または３次元の干渉パターン８２ｐの時間的な変動を含む第２の干渉情報（ポンプレーザースペックル）８２を取得する第２の情報取得装置（第２の情報取得機能、情報取得部）５２ｂと、ラマン散乱光を発生させるためにレーザー光が照射される対象物の表面の画像情報８３を取得する第３の情報取得装置（第３の情報取得機能、情報取得部）５２ｃと、ラマン散乱光を分光したラマンスペクトル８４を取得する第４の情報取得装置（第４の情報取得機能、情報取得部）５２ｄとを含む。本例の第１の干渉情報８１は、上述したように２つの単色のストークス光３６によりそれぞれ生成される２つの単色のラマン散乱光３１の干渉パターン８１ａおよび８１ｂを含んでもよい。第１の干渉情報８１は、１つの単色のラマン散乱光３１の干渉パターン８１ｐのみを含んでいてもよい。例えば、グルコースのピークのトップに相当する波長のラマン散乱光３１の干渉パターン８１ｐのみを取得しても、グルコースの濃度を推定することは可能である。しかしながら、グルコースなどの監視する目標となる成分の定量的な情報を精度よく取得するためにはピークのトップとボトムと、など複数の波長のラマン散乱光３１の干渉パターン８１ｐを取得してもよい。

　本例の第１の干渉情報８１は、ＣＡＲＳスペックルであり、ポンプ光３５およびストークス光３６の少なくとも２つのレーザー光によるラマン散乱光（ＣＡＲＳ光）３１の干渉パターン８１ｐを含む。ＣＡＲＳ光３１は、ポンプ光３５、ストークス光３６に加えて、例えば波長が７８０ｎｍ前後のプローブ光を照射することにより生成されたものであってもよく、ポンプ光３５およびストークス光３６に対して遅延したプローブ光により生成されたＴＤ－ＣＡＲＳ光（時間依存型のＣＡＲＳ光）であってもよい。複数のレーザー光３５および３６（さらにプローブ光）により散乱光を生成することにより散乱光を誘導生成することが可能となり、共鳴成分が得られるなど、ラマン散乱光を取得することに関するメリットは多い。また、２つ以上のレーザー光を用いることにより、散乱光を生成する位置を前後（深さ）方向も含めた３次元で制御することが可能となる。したがって、皮膚下の血管６中の血液７や他の組織を対象物（ターゲット）として、ターゲットの情報がより強く反映された散乱光を取得できる。

　本例ではＣＡＲＳスペックル８１を取得しているが、逆ラマン、コヒーレント・反ストークスラマン散乱（ＣＡＲＳ）に限定されず、誘導ラマン散乱（ＳＲＳ）、ラマン増幅、コヒーレント・ストークスラマン散乱（ＣＳＲＳ）、ハイパーラマン散乱などにより得られるラマン散乱光の干渉パターンを取得するものであってもよい。また、本例においては、干渉パターンをＣＣＤなどの２次元の撮像素子アレイにより生成しているが、散乱光は完全にコリメートされた光ではないので、３次元の干渉パターンを得てもよく、例えば、散乱光をビームスプリッタなどで分割して異なる深さにおける複数の干渉パターンを取得するようにしてもよい。散乱光に含まれる干渉および／または回折に関わる、より多くの情報をさらに精度よく取得できる。

　分析装置５３は、第１の干渉情報であるＣＡＲＳスペックル８１に基づき、血液などの対象物内の所定の成分またはそれを含む物体の挙動を分析する第１の分析装置（ＣＡＲＳスペックル分析装置）５６と、第２の干渉情報であるポンプレーザースペックル８２に基づき、対象物の挙動（相対的な挙動）を分析する第２の分析装置（ポンプレーザースペックル分析装置）５７と、画像情報８３を分析する第３の分析装置（画像分析装置）５８と、ＣＡＲＳスペクトル８４を分析する第４の分析装置（スペクトル分析装置）５９と、分析装置５３によるこれらの分析を自動的に行うための自動分析装置５５とを含む。

　第１の分析装置５６は、第１の干渉情報（ＣＡＲＳスペックル）８１に含まれる干渉パターン８１ｐの非対称な強度分布に基づき、対象物内のラマン散乱光の発生要因となる所定の成分またはそれを含むそれに関連する物体の時間的な挙動を分析するように構成された第１のパターン解析装置（第１の挙動解析装置、第１のパターン解析機能、解析ユニット）５６ａを含む。第１のパターン解析装置５６ａは、干渉パターン８１ｐに含まれる対称な複数の領域（例えば、左右の領域８７aおよび８７ｂ）の強度差に基づき、対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の挙動を解析するように構成されていてもよい。

　第１の分析装置５６は、さらに、干渉パターン８１ｐの中央およびその周辺の中央領域８８の強度に基づき、挙動に関連付けられた対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の濃度を求めるように構成された第２のパターン解析装置５６ｂ（第２の挙動解析装置、解析機能、解析ユニット）を含んでもよい。第２のパターン解析装置５６ｂは、第１の干渉情報８１に含まれる複数の単色のラマン散乱光の干渉パターン８１ａおよび８１ｂの中央領域８８の強度差分に基づき、対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の濃度を求めるように構成されていてもよい。第１の分析装置５６は、さらに、対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の挙動に関連する物性値を得るように構成された第３のパターン解析装置（第３の挙動解析装置）５６ｃを含んでいてもよい。

　図６および図７に、ポンプ光３５と波長１１５５ｎｍのナローバンドストークス光３６とにより生体中から得られた２次元のＣＡＲＳスペックル８１の一例を示している。ＣＡＲＳスペックル８１の一例は、干渉パターン８１ｐをそれぞれ含むフレームを、そのフレームが取得された時間に沿って束ねたものである。フレームレートは数１０μ秒から数１００ｍ秒の範囲であってもよく、数１００μ秒から数１０ｍ秒の範囲であってもよい。フレームレートは挙動を得ようとしている対象物の移動（変位）速度よりも十分に短ければよく、測定できる程度の強度の干渉パターン８１ｐが得られる程度であればよい。

　図６は、多数のフレームを含むＣＡＲＳスペックル８１の中心を通る横方向（Ｘ軸、中心線）上の強度（輝度）の時間変化（縦方向）を示している。図７にＣＡＲＳスペックル８１の一部を拡大して示している。これらのＣＡＲＳスペックル８１は、生成する際のストークス光３６の波長より、発生源（特徴として現れる成分）は生体中のグルコースであり、生体中の成分としてのグルコースおよびそれに関連する物体、例えば、組織、細胞、血液中の血球および／または血漿、リンパ液中のリンパ球および／または血漿などの時間的な挙動や濃度などを反映していると想定される。

　図６（ａ）および図７（ａ）は、皮下組織から得られたＣＡＲＳスペックル８１を示しており、時間的な強度変化はほとんど見られない。図６（ｂ）および図７（ｂ）は、血管６内から得られたＣＡＲＳスペックル８１を示しており、一定の間隔で強弱（強度が変化、輝度が変化）を繰り返していることが分かる。したがって、第１の分析装置５６により、ＣＡＲＳスペックル８１の中心を含む所定の領域のフレーム単位（時間経過）の強度差を得ることにより、本例の対象物である血管６内の血液７の挙動（流れ）に伴う物性値、例えば、脈拍、血流速度などを把握できる。また、ＣＡＲＳスペックル８１の強度が時間経過により変動していることにより、血液７がＣＡＲＳ光３１の発生源であることを推測できる。したがって、ＣＡＲＳスペックルの分析装置である第１の分析装置５６は、ＣＡＲＳスペックル８１の全体的な解析により、血管６からの信号であるか否かを判断する第４のパターン解析装置５６ｄを含んでいてもよい。

　図８に、血液中のグルコース由来のＣＡＲＳスペックル８１のＸ軸上の強度を示している。図８（ａ）は、ＣＡＲＳスペックル８１の経過（動的スペックル画像、スペックルビデオ、スペックル流）に含まれる強度の高いフレームのＸ軸上の強度変化、すなわち、干渉パターン８１ｐのＸ軸上の強度変化を抜き出して示している。図８（ｂ）は、ＣＡＲＳスペックル８１の経過に含まれる強度の低いフレームのＸ軸上の強度変化、すなわち、干渉パターン８１ｐのＸ軸上の強度変化を抜き出して示している。これらを観察すると、左右の強度に規則的な非対称性があることが認められる。

　図９に、血液中のグルコース由来のＣＡＲＳスペックル８１を時間方向に解析した結果の一例を示している。図９は、縦軸（Ｙ軸）に、ＣＡＲＳスペックル８１の中心から所定の領域を複数、本例では、図５（ｆ）に示す左右の領域８７ａおよび８７ｂに分けて強度差（輝度の差分）を算出した結果を示し、横軸（Ｘ軸）に、ＣＡＲＳスペックル８１のほぼ全体に対応する所定の領域の平均強度、例えば中央領域８８の強度（輝度）を示し、Ｚ軸に時間経過（フレーム数）を示し、フレームごとに算出した結果をプロットした様子を示している。本図（３Ｄプロファイル）に示されているように、ＣＡＲＳスペックル８１に含まれる情報は、上記のように処理することにより、時間的に螺旋を描くように変動していることが分かる。これは、そのポンプ光３５およびストークス光３６のスポット（フォーカス）を形成している血管６中を血液７が流れ、そのスポットに赤血球が出入りしていることを示していると想定される。

　このため、第１のパターン解析装置５６ａにより、ＣＡＲＳスペックル８１の複数の領域の強度差分に基づき血液７の中の赤血球の挙動を解析できる。この結果、例えば、ＣＡＲＳスペックル８１の多数のフレームの中から赤血球ではなく血漿が主に寄与しているフレームを抽出することができる。したがって、第２のパターン解析装置５６ｂにより、血液由来のＣＡＲＳスペックル８１の中から血糖値の測定に適した血漿部分のＣＡＲＳスペックル８１を抽出し、その中央領域８８の強度を求めることにより、ＣＡＲＳスペックル８１に主に反映されているグルコースの濃度を求めることができる。また、第３のパターン解析装置５６ｃにより、ＣＡＲＳスペックル８１の多数のフレームの中から赤血球が主に寄与しているフレームと、血漿が主に寄与しているフレームとを抽出することが可能となり、赤血球の挙動に関連する物性値として、例えば、赤血球と血漿との比であるヘマトクリット値を求めることが可能となる。

　図１０に、波長１１５５ｎｍのナローバンドストークス光３６によるＣＡＲＳスペックル８１ａと、波長１１５９ｎｍのナローバンドストークス光３６によるＣＡＲＳスペックル８１ｂとを順番に、例えば３秒単位（３秒間隔、３秒の時間分割）で取得した例を示している。図１０（ａ）に示すＣＡＲＳスペックルの左右の領域の強度の差分から、それぞれのＣＡＲＳスペックル８１ａおよび８１ｂの血漿部分を特定することが可能である。したがって、図１０（ｂ）に示すＣＡＲＳスペックル８１ａおよび８１ｂの平均強度から、図１０（ａ）の情報に基づき血漿部分に相当するフレームを抽出して、それらの強度差を取得することにより、血漿血糖値の値を導くことができる。

　したがって、第２のパターン解析装置５６ｂにより、ＣＡＲＳスペックル８１に含まれる複数の単色のラマン散乱光の干渉パターン８１ｐ、本例においては、上記のそれぞれの波長のナローバンドストークス光３６による、ＣＡＲＳスペクトルのグルコースのピークのトップである９２８．７ｎｍと、ピークのボトムである９２５．８ｎｍの２色のＣＡＲＳスペックル８１ａおよび８１ｂの干渉パターン８１ｐが反映されているフレームを抽出し、それぞれの所定の領域、例えば、中心を含む領域８８の強度差分を取得できる。この強度差分は、血液７の血漿部分のグルコース濃度に対応するため、血糖値の定量的で精度の高い情報を、時間変化を含めて取得することが可能となる。血糖値の算出には、図９に示した３Ｄプロファイルの血漿部分に当たるフレームのＣＡＲＳスペックルを選択してもよい。

　図１１に、上記の過程により本例のシステム１を用いて得られた血糖値の推定値と、グルコースメータ（Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ（ＳＭＢＧ）ニプロ社製Freestyle Freedom Lite）により得られた実測値（リファレンス）とをコンセンサスエラーグリッドを用いて対比して示している。本システム１による推定値は、実測値（リファレンス）に対しゾーンＡ（９５％以内）に収まり、ＩＳＯ１５１９７によるグルコース測定器認証の条件の１つをほぼ満たしていることが分かる。したがって、本例のシステム１により、血糖値を常時、リアルタイムで測定するセンサーとしての機能、血糖値モニターとしての機能、さらに、血糖値に基づき人体を管理する機能とを提供できる。さらに、システム１により、血糖値に限らず、血液中の他の物性値（パラメータ）を常時、リアルタイムでモニターする機能もあわせて提供できる。

　図１２に、干渉パターンを生成するための撮像素子アレイ（画像生成デバイス、イメージセンサー）１３の異なる例を示している。図３に示した生成装置１０の例では、波長の異なる複数のＣＡＲＳ光３１により生成される複数の干渉パターンを１つの撮像素子アレイ１３により時分割で取得している。図１２に示した撮像素子アレイ１３は、図１２（ａ）に示すようなベイヤーパターン（Ｂａｙｅｒ　Ｐａｔｔｅｒｎ、ベイヤー配列、ベイヤーフィルター）を備えており、図１２（ｂ）に示すように、波長の異なる３種類の光に敏感な３種類の画素またはフィルター１３ａ～１３ｃが市松模様状に配列されている。この撮像素子アレイ１３においては、複数、例えば３種類の単色の干渉パターンを並列に取得できる。しかしながら、撮像素子アレイ１３で得られたオリジナルの干渉パターンはモザイク画像となる。このため、各色の画像ごとに、画素間のデータを補完するなどの方法によりデモザイク処理を行うことにより、図１２（ｃ）に示すように、各色の画像（干渉パターン）を得ることができる。

　図１３に、レーザー源１１からポンプ光３５およびストークス光３６をターゲットに照射してＣＡＲＳ光３１を生成する生成装置１０の他の一例を示している。この生成装置１０では、単色のポンプ光３５と、ブロードバンドのレーザー光３６ｂから選択された４つの異なる波長の単色（ナローバンド）のストークス光３６とが、ターゲットである血管６中の血液７に照射され、血液７を発生源とする４つの異なる波長のＣＡＲＳ光３１が生成される。これらの波長の異なるＣＡＲＳ光３１はビームスプリッタ１８により空間的に分離され、１つまたは複数の撮像素子アレイ（イメージセンサー）１３に導かれ、それぞれの波長のＣＡＲＳ光３１による干渉パターンが並列に（同時に）生成される。ビームスプリッタ１８は、波長の異なるＣＡＲＳ光３１を１つのイメージセンサー１３の異なる領域に干渉パターンが生成されるように調整されていてもよく、異なるイメージセンサー１３に異なる波長のＣＡＲＳ光３１の干渉パターンがそれぞれ生成されるように調整されていてもよい。ナローバンドのストークス光３６は、ブロードバンドのストークス光３６ｂからバンドパスフィルターや回折格子（グレーチング）などを用いて生成されてもよい。ナローバンドの６はチューナブルレーザーを用いて生成されてもよい。

　図１４および図１５に、人体の手首（さらに具体的には手首の内側（手のひら側））５の血管を流れる血液中の血糖値を測定する生体監視システム（モニタリングシステム、モニター）１の一例を示している。図１４（ａ）に示すように、このモニタリングシステム１は、縦横が２５０ｍｍ、高さが１２０ｍｍ程度の可搬式（ポータブル）なデスクトップタイプの装置であり、生成装置１０および管理装置５０を内蔵したハウジング６６と、ユーザーインターフェイス６１を兼ねたカバー６５とを含む。

　図１４（ｂ）に示すように、カバー６５をオープンするとユーザーインターフェイスとしてタッチパネル機能が付いたディスプレイ６１が現れ、ハウジング６６の上面にユーザーの手首５をセットする機構６４が現れる。ハウジング６６の上面には手（アーム）を載せて手首を所定の位置に合わせやすいように手の形状に凹んだアーム搭載部６７と、手首を生成装置１０の対物レンズ１２の前面に保持するためのパームレスト６８と、手首を保持するためのリストストラップ（リストバンド）６９とを含む。

　図１５に示すように、ユーザーは、この生体管理システム１のカバー６５を開けて、ハウジング６６の上面に、手首５の内側を生成装置１０の対物レンズ１２に対峙するようにセットすることで、非侵襲で、リアルタイムに血糖値を測定でき、ディスプレイ６１に表示できる。さらに、この生体管理システム１は、ハウジング６６に、管理装置５０に加えて投薬装置９０を含でいてもよく、測定結果に応じた処理が自動的に受けられるように構成されていてもよい。

　図１６に管理システム１の自動分析装置５５により自動的に測定を行う制御プロセス１００の概要を示している。ステップ１０１において、人体の所定の場所に管理システム１を設置して測定を開始する。図１５に示す管理システム１であれば、手首５の内側を生成装置１０の対物レンズ１２に面するようにセットした後、管理システム１のスタートボタンをクリックする。ステップ１０２において、測定対象となる血管６を自動的に選択する。この処理は、生成装置１０により得られる画像情報８３を用いて生成装置１０のスキャン装置１７が自動的（自律的）に行ってもよく、管理装置５０の画像解析装置５８が行ってもよい。画像情報８３に基づき選択される血管６の一例は、血管径が６μｍ以下で、血流速度が３００μｍ／秒以下の毛細血管で、手首５の平面状の部分から観察できるものである。

　次に、ステップ１０３において、選択された血管６に対して照射するレーザー（レーザースポット、照射位置）の詳細な位置合わせ（アライメント）を行う。この処理も、画像情報８３を用いて生成装置１０のスキャン装置１７が自動的（自律的）に行ってもよく、管理装置５０の画像解析装置５８が行ってもよい。実際にポンプ光３５とストークス光３６とを手首５の皮膚５ａに照射した画像情報８３を取得して、レーザースポットと血管６との位置合わせを行ってもよい。

　ステップ１０４において、生成装置１０でポンプ光３５とストークス光３６とを手首５の皮膚５ａに照射し、ＣＡＲＳ光３１を生成し、干渉パターン８１ｐを含む干渉情報（ＣＡＲＳスペックル）８１を取得する。生成装置１０は、ＣＡＲＳスペックル８１とともに、ポンプレーザースペックル８２および画像情報８３を生成して管理装置５０に供給する。ステップ１０５において、管理装置５０は、取得装置５２を介して取得したこれらの情報（データ）を分析装置５３により分析して情報の精度を検証する。検証するアイテムとしては、（１）血液由来の信号（データ）であるか、（２）血液以外の信号が混入していないか、（３）位置安定性があるか、などを挙げることができる。

　血液由来の信号であるか否かの判断は、例えば、第１の分析装置５６の第４のパターン解析装置５６ｄにより、ＣＡＲＳスペックル８１に含まれる干渉パターン８１ｐの中央領域８８の強度（平均強度）が組織を観察したときと比較し、１０－１００ｍ秒の時間スケールの輝度強弱の振動的な増減の有無で判断してもよい。血液以外の信号が混入していなかの判断については、例えば、第１の分析装置５６の第１のパターン解析装置５６ａにより、図９に示した３Ｄプロット画像において、所定の時間（所定のフレーム数）が経過したときに、安定した、らせん構造が観察されるか否かで判断してもよい。例えば、１秒以上で、１０回／秒程度の安定した、らせん構造が観察されるか否かを基準としてもよい。

　位置安定性の判断については、情報取得装置５２より取得された、ラマン散乱光を発生させるために対象物に照射される単色のレーザー光（本例においてはポンプ光３５）の対象物（皮膚５ａ）からの干渉パターン８２ｐの時間的な変動を含む第２の干渉情報（ポンプレーザースペックル）８２を、第２の分析装置５７で分析して得られる対象物（皮膚５ａまたは人体（手首））５の挙動で判断してもよい。例えば、干渉パターン８２の中央領域の輝度（強度）に１０％以上の変動が観察される場合は、対象物の位置が安定していないと判断してもよい。画像情報８３を画像分析装置５８により分析して、ポンプ光３５および／またはストークス光３６のスポットと血管６との相対的な位置に振動またはずれが観察されることから、対象物の位置が安定していないと判断してもよい。

　第１の分析装置５３の第４の分析装置（スペクトル分析装置）５９が、断続的に、または定期的にＣＡＲＳスペクトル８４を解析して、所定のＣＡＲＳ信号、例えば、グルコースに対応するピークまたはボトムが得られているか否かを確認する処理をおこなってもよい。

　情報の精度が検証されると、ステップ１０６において、分析装置５３がデータ処理を行う。情報取得装置５２が取得したラマン散乱光の干渉パターン８１ｐの時間的な変動を含む第１の干渉情報（ＣＡＲＳスペックル）８１を第１の分析装置５６が解析する。具体的には、ステップ１０６ａにおいて、第１のパターン解析装置５６ａが、干渉パターン８１ｐの非対称な強度分布に基づき対象物である血管６内のラマン散乱光の発生要因となる所定の成分（本例ではグルコース）に関連する物体（本例では血球（赤血球）および血漿）の時間的な挙動を分析する。さらに具体的には、第１のパターン解析装置５６ａが、干渉パターン８１ｐに含まれる対称な複数の領域（左右の領域）８７ａおよび８７ｂの強度差に基づき、血管中の血球および血漿の挙動を解析する。

　ステップ１０６ｂにおいて、第２のパターン解析装置５６ｂが、干渉パターン８１ｐの中央およびその周辺の領域８８の強度に基づき、挙動に関連付けられた対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の濃度を求める。本例では、第２のパターン解析装置５６ｂは、対象物である血液７の中で挙動が確認された物体の１つである、血漿中のグルコースの値（血漿血糖値）を求める。さらに具体的には、第１のパターン解析装置５６ａにより生成される図９に示した３Ｄプロット画像のらせん状のパターンのボトム（左右の領域８７ａおよび８７ｂの強度差が小さい部分）に対応するフレームをＣＡＲＳスペックル８１から選択して、その中央領域８８の強度に基づき血漿血糖値を求める。第２のパターン解析装置５６ｂは、ＣＡＲＳスペックル８１に含まれる複数の単色のラマン散乱光の干渉パターン（本例では、グルコースの１つのピークの波長の干渉パターンおよび、ボトムの波長の干渉パターン）８１ｐに含まれる中央領域８８の強度差分に基づき血漿血糖値の値を求めることができる。第２のパターン解析装置５６ｂは、血漿血糖値に限らず、血球（赤血球）の血糖値を得ることも可能であり、生成装置（検出装置）１０から得られたＣＡＲＳスペックル８１の中で、血糖値を算出するために最も適した複数のフレームを選択し、それらに基づき所望の血糖値を取得してもよい。

　さらに、ステップ１０６ｃにおいて、第１の分析装置５６の第３のパターン解析装置５６ｃは、対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の挙動に関連する物性値、例えば、赤血球と血漿との比率を示すヘマトクリット値を得てもよい。第１の分析装置５６は、複数の単色のＣＡＲＳ散乱光の干渉パターン８１ｐを用いて、グルコース以外の、ＣＡＲＳ散乱光の発生要因となる成分、すなわち、ＣＡＲＳ散乱に大きな影響を与える成分またはそれに関連する物質の情報を取得してもよい。例えば、血糖値に関連して体内の異常を検出できる対象（成分）としては、グルコースの他に、ヘモグロビンＡ０、ヘモグロビンＡ１ｃ、グリコアルブミン、アルブミン、アンヒドログルシトール、フルクトサミン、インシュリン、およびグルカゴンを挙げることができる。腎機能の異常の検出できる対象（成分）としては、クレアチニンおよびアルブミンなどを挙げることができる。この管理システム１を用いて、その他の血中成分を測定してモニターしてもよい。また、管理システム１は、血管または血液に関し、血流、脈動（拍動）などの他の情報を取得してもよく、これらを含めてモニタリングの対象としてもよい。

　ステップ１０７において、入出力インターフェイス６０は、測定された様々な結果をユーザーインターフェイス６１に表示する。入出力インターフェイス６０は、外部の所定のシステムに対して測定された結果を提供してもよい。ステップ１０８において、投薬制御装置９５は測定された結果より投薬の要否を判断する。投薬制御装置９５が、投薬、例えばインスリンの注入が必要であると判断すると、ステップ１０９において投薬システム９０にユーザーに対して所定の薬剤を注入する処置を行う。

　このように、本例のシステム１は、対象物として、生体５の血管中６の血液７に少なくとも２つのレーザー光３５および３６を照射し、そのラマン散乱光の干渉パターンを含む第１の干渉情報（ＣＡＲＳスペックル）８１を生成する生成装置（検出装置）１０を有する。また、第１の分析装置５６は、血液中の、血漿成分および／または血球成分の時間的な挙動を分析でき、上記においては血漿成分に含まれるグルコース濃度から血糖値を算出している。同様に、第１の分析装置５６は、グルコース以外の成分、たとえば、ヘモグロビンＡ１ｃ、クレアチニンおよびアルブミンの少なくともいずれかを含む成分の定量的な挙動を分析することができる。

　また、上記においては、体液の典型的な例として血管を流れる血液を例に説明しているが、体液はリンパ管を流れるリンパ液などの他の体液に含まれる成分であっても同様に測定できる。主たる構成成分は、血漿成分、赤血球に限らず、他の血球成分、例えば、白血球および／または血小板を含んでいてもよい。また、濃度を測定するターゲットとなる成分は血液などの体液の検査対象となるいずれかの成分を含んでいてもよい。測定対象は、任意の化学物質、分子、化合物、組成物、微生物または凝集物であってよく、例えば、血球、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、糖、炭水化物、オリゴ糖、多糖、脂肪酸、脂質、ホルモン、代謝産物、サイトカイン、ケモカイン、受容体、神経伝達物質、抗原、アレルゲン、抗体、基質、補助因子、阻害物質、薬剤、製剤、栄養分、プリオン、トキシン、毒物、爆発物、農薬、化学兵器物質、生物学的有害物質、放射線同位体、ビタミン、複素環式芳香族化合物、発癌物質、変異誘発物質、麻薬、アンフェタミン、バルビツール酸塩、幻覚発現物質、廃棄物、および／または汚染物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。微生物としては、ウィルス、細菌、細胞などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

　ラマン散乱光は、ＣＡＲＳ光に限らず、誘導ラマン散乱（ＳＡＳ、Stimulated Raman Scattering）、表面増強ラマン散乱（ＳＥＲＳ、Surface Enhanced Raman Scattering）などの他の公知の方法を用いて取得された散乱光であってもよく、それらの干渉パターンを含む情報を取得することが可能である。

　本例のシステム１は、対象物からラマン散乱光の２次元または３次元の干渉パターンの時間的な変動を含む第１の干渉情報を取得する第１の情報取得装置と、第１の干渉情報に基づき、対象物内の所定の成分またはそれを含む物体の挙動を分析する第１の分析装置とを有する。第１の分析装置は、第１の干渉情報に含まれる干渉パターンに含まれる２次元または３次元の所定の領域の強度差に基づき、対象物内の所定の成分またはそれを含む物体の時間的な挙動を解析する挙動解析装置を含んでもよい。

　上述したように、本願の発明者らは、干渉パターンに含まれる複数の領域の強度差分を得ることにより、発生源の時間的な変動に関するより詳しい情報が得られることを見出した。したがって、第１の分析装置は、第１の干渉情報に含まれる干渉パターンに含まれる２次元または３次元の複数の領域の強度差分に基づき、対象物内の所定の成分またはそれを含む物体の時間的な挙動を解析する挙動解析装置を含んでもよい。例えば、干渉パターンの強度が同一であっても、左右の領域の強度差が反転することがあり、それにより発生源の移動の状況に関わる情報を得ることができる。一例は、血管中を血漿または血球などの組成成分がラマン散乱光を発生させるレーザーのスポットに入ったり、出たりすることに関する情報が得られることを見出したことである。

　第１の分析装置は、第１の干渉情報に含まれる複数の単色のラマン散乱光の干渉パターンに含まれる、所定の領域の強度差分に基づき、対象物内の所定の成分またはそれを含む物体の定量的な挙動を解析する挙動解析装置を含んでもよい。所定の成分の濃度およびその変動をより精度よく定量的に得ることができる。一例は、ラマンスペクトルに含まれる所定の成分のピークのトップとボトムとの波長のラマン散乱光の干渉パターンを取得することである。それらの干渉パターンを解析することにより、所定の成分またはそれが含まれる物体の時間的な挙動と、定量的な挙動とを得ることができ、発生源を特定し、その発生源における所定の成分の濃度を精度よく取得できる。

　また、上記においては、本発明の特定の実施形態を説明したが、様々な他の実施形態および変形例は本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者が想到し得ることであり、そのような他の実施形態および変形は以下の請求の範囲の対象となり、本発明は以下の請求の範囲により規定されるものである。

Claims (24)

1. 　対象物からラマン散乱光の干渉パターンの時間的な変動を含む第１の干渉情報を取得するように構成された第１の情報取得装置と、
   　前記第１の干渉情報を分析する第１の分析装置とを有し、
   　前記第１の分析装置は、前記干渉パターンの非対称な強度分布に基づき、前記対象物内の前記ラマン散乱光の発生要因となる所定の成分またはそれに関連する物体の時間的な挙動を分析するように構成された第１のパターン解析装置を含む、システム。
2. 　請求項１において、
   　前記第１の情報取得装置は、少なくとも１つの単色の前記ラマン散乱光の前記干渉パターンを含む前記第１の干渉情報を取得するように構成されている、システム。
3. 　請求項１または２において、
   　前記第１のパターン解析装置は、前記干渉パターンに含まれる対称な複数の領域の強度差に基づき、前記対象物内の前記所定の成分またはそれに関連する物体の前記挙動を解析するように構成されている、システム。
4. 　請求項１ないし３のいずれかにおいて、
   　前記第１の分析装置は、前記干渉パターンの中央およびその周辺の中央領域の強度に基づき、前記挙動に関連付けられた前記対象物内の前記所定の成分またはそれに関連する物体の濃度を求めるように構成された第２のパターン解析装置を含む、システム。
5. 　請求項４において、
   　前記第２のパターン解析装置は、前記第１の干渉情報に含まれる複数の単色の前記ラマン散乱光の前記干渉パターンの前記中央領域の強度差分に基づき、前記対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の濃度を求めるように構成されている、システム。
6. 　請求項１ないし５のいずれかにおいて、
   　前記第１の分析装置は、前記対象物内の前記所定の成分またはそれに関連する物体の前記挙動に関連する物性値を得るように構成された第３のパターン解析装置を含む、システム。
7. 　請求項１ないし６のいずれかにおいて、
   　前記第１の情報取得装置は、少なくとも２つのレーザー光によるラマン散乱光の前記干渉パターンを含む前記第１の干渉情報を取得するように構成されている、システム。
8. 　請求項１ないし７のいずれかにおいて、
   　前記第１の情報取得装置は、誘導ラマン散乱（ＳＲＳ）、ラマン増幅、逆ラマン、コヒーレント・反ストークスラマン散乱（ＣＡＲＳ）、コヒーレント・ストークスラマン散乱（ＣＳＲＳ）、ハイパーラマン散乱のいずれかの散乱光の前記干渉パターンを含む前記第１の干渉情報を取得するように構成されている、システム。
9. 　請求項１ないし８のいずれかにおいて、
   　前記ラマン散乱光を発生させるために前記対象物に照射される単色のレーザー光の前記対象物からの前記干渉パターンの時間的な変動を含む第２の干渉情報を取得するように構成された第２の情報取得装置と、
   　前記第２の干渉情報に基づき、前記対象物の挙動を分析するように構成された第２の分析装置とを有する、システム。
10. 　請求項１ないし９のいずれかにおいて、
    　前記ラマン散乱光を発生させるためにレーザー光が照射される前記対象物の表面の画像を取得するように構成された第３の情報取得装置と、
    　前記画像から前記レーザー光の照射位置を解析するように構成された画像解析装置とを有する、システム。
11. 　請求項１ないし１０のいずれかにおいて、
    　前記対象物に前記ラマン散乱光を発生させるためのレーザー光を照射して前記対象物からのラマン散乱光を受光することにより前記干渉パターンを含む前記第１の干渉情報を生成するように構成された生成装置を有する、システム。
12. 　請求項１ないし１０のいずれかにおいて、
    　前記対象物として、生体の血管中の血液に少なくとも２つのレーザー光を照射し、そのラマン散乱光の前記干渉パターンを含む前記第１の干渉情報を生成するように構成された生成装置を有し、
    　前記所定の成分は、グルコース、ヘモグロビンＡ０、ヘモグロビンＡ１ｃ、グリコアルブミン、アルブミン、アンヒドログルシトール、フルクトサミン、インシュリン、グルカゴン、クレアチニンおよびアルブミンの少なくともいずれかを含む、システム。
13. 　請求項１２において、
    　前記第１の分析装置は、前記血液中の、血漿成分および／または血球成分の前記挙動を分析する、システム。
14. 　請求項１１ないし１３のいずれかにおいて、
    　前記第１の分析装置により得られる前記生体の状態に基づいて、前記生体に薬剤を注入する注入装置を有する、システム。
15. 　モニタリングシステムの制御方法であって、
    　前記モニタリングシステムは、対象物からラマン散乱光の情報を取得する情報取得装置と、前記第１の干渉情報を分析する分析装置とを有し、
    　当該方法は、前記情報取得装置が、前記ラマン散乱光の干渉パターンの時間的な変動を含む第１の干渉情報を取得することと、
    　前記分析装置が、前記干渉パターンの非対称な強度分布に基づき、前記対象物内の前記ラマン散乱光の発生要因となる所定の成分またはそれに関連する物体の時間的な挙動を分析することを有する、方法。
16. 　請求項１５おいて、
    　前記第１の干渉情報を取得することは、少なくとも１つの単色の前記ラマン散乱光の前記干渉パターンを含む前記第１の干渉情報を取得することを含む、方法。
17. 　請求項１５または１６において、
    　前記第１の干渉情報を取得することは、少なくとも２つのレーザー光によるラマン散乱光の前記干渉パターンを含む前記第１の干渉情報を取得することを含む、方法。
18. 　請求項１５ないし１７のいずれかにおいて、
    　前記分析することは、前記干渉パターンに含まれる対称な複数の領域の強度差に基づき、前記対象物内の前記所定の成分またはそれに関連する物体の前記挙動を解析することを含む、方法。
19. 　請求項１５ないし１８のいずれかにおいて、
    　前記分析することは、前記干渉パターンの中央およびその周辺の中央領域の強度に基づき、前記挙動に関連付けられた前記対象物内の前記所定の成分またはそれに関連する物体の濃度を求めることを含む、方法。
20. 　請求項１９において、
    　前記濃度を求めることは、前記第１の干渉情報に含まれる複数の単色の前記ラマン散乱光の前記干渉パターンに含まれる、前記中央領域の強度差分に基づき、前記対象物内の所定の成分またはそれに関連する物体の濃度を求めることを含む、方法。
21. 　請求項１５ないし２０のいずれかにおいて、
    　前記情報取得装置が、前記ラマン散乱光を発生させるために前記対象物に照射される単色のレーザー光の前記対象物からの前記干渉パターンの時間的な変動を含む第２の干渉情報を取得することと、
    　前記分析装置が、前記第２の干渉情報に基づき、前記対象物の挙動を分析することとを有する、方法。
22. 　請求項１５ないし２１のいずれかにおいて、
    　前記第１の干渉情報を取得することは、前記対象物として、生体の血管中の血液に少なくとも２つのレーザー光を照射されたラマン散乱光の前記干渉パターンを含む前記第１の干渉情報を取得することを含む、方法。
23. 　請求項２２において、
    　投薬装置により、前記分析することにより得られる前記生体の状態に基づいて、前記生体に薬剤を注入することを有する、方法。
24. 　請求項１ないし１４のいずれかに記載のシステムとしてコンピュータを稼働させるための命令を有するプログラム。

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