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WO2024121037A1 - Utilisation du d-xylose pour stimuler la biosynthèse des glycosaminoglycannes - Google Patents

Utilisation du d-xylose pour stimuler la biosynthèse des glycosaminoglycannes Download PDF

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Publication number
WO2024121037A1
WO2024121037A1 PCT/EP2023/084075 EP2023084075W WO2024121037A1 WO 2024121037 A1 WO2024121037 A1 WO 2024121037A1 EP 2023084075 W EP2023084075 W EP 2023084075W WO 2024121037 A1 WO2024121037 A1 WO 2024121037A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
xylose
composition
oral
food supplement
nasal
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2023/084075
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English (en)
Inventor
Antony CHEUDJEU
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Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to EP23817731.5A priority Critical patent/EP4629844A1/fr
Publication of WO2024121037A1 publication Critical patent/WO2024121037A1/fr
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the invention relates to a formulation comprising at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides, for use in stimulating the biosynthesis of glycosaminoglycosides.
  • canes preferably at least one chosen from heparan sulfate, dermatan sulfate and chondroitin sulfate, in a human patient, by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of said compound.
  • said formulation is for use in the prevention or treatment of infections with viruses using syndecans and/or glypicans as cellular receptors, such as S ARS-CoV2 or HIV, or in the prevention or treatment of diabetes. type 2 or insulin resistance.
  • the invention also relates to the use of a food supplement composition for oral or nasal intake in healthy subjects to stimulate the biosynthesis of glycosaminoglycans.
  • SARS-Cov-2 pandemic which is currently affecting the entire world has proven to be particularly dangerous among the elderly and among smokers, with in particular a high comorbidity among patients already suffering from chronic illnesses, such as diabetes. type 2, cancer cases, chronic respiratory diseases, obesity and hypertension.
  • GAGs glycosaminoglycans
  • HS heparan sulfate
  • D-xylose is only available on the market for carrying out the D-xylose test, during which this molecule is ingested orally to measure intestinal absorption in patients. No other medicinal use has been reported to date.
  • the invention thus relates more precisely to new uses of D-xylose or products derived from or containing D-xylose to stimulate the biosynthesis of glycosaminoglycans having D-xylose as the initiating molecule of their chains (heparan sulfates, dermatan sulfates, chondroitin sulfates) and reducing the side effects associated with its use.
  • New uses concern the prevention or treatment of virus infections using syndecans and/or glypicans as cellular receptors.
  • the invention thus describes uses of D-xylose, its derivatives or products containing D-xylose, made possible by the application of an effective dosage making it possible to limit the side effects of its use for a patient. or a consumer.
  • the common inventive concept in the context of this invention is the use of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or -D-xylosides, to increase the synthesis of glycosaminoglycans, in a healthy human, or a patient in anticipation of or affected by virus infections using syndecans and/or glypicans as cellular receptors, preferably said virus being chosen from HSV-1, HSV-2, HPV-16, HPV-31, HVB, HVC, HIV-1, HTLV-1, SARS-CoV-2, HCMV, DENV-1 , and DENV-2, in the treatment of COVID-19, AIDS, type 2 diabetes or insulin resistance.
  • the use of these compounds is carried out in such a way as to limit the side effects of its use for a patient or a consumer.
  • the invention relates to a formulation comprising at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides, in a physiologically acceptable medium. for use in a human patient in the stimulation of glycosaminoglycan biosynthesis.
  • the mechanism of action associated with this formulation is to prevent, through the administration of D-xylose or one of its derivatives, the replication of the virus, and thus reduce the symptoms and biological markers associated with the severity of including viral infection, cough, inflammation, etc. . . . Making the infection benign (asymptomatic).
  • D-xylose or one of its derivatives competes with the viral load by binding to the central protein before the viruses, to initiate the production of glycosaminoglycans (heparan sulfate, dermatan sulfate and chondroitin sulfate).
  • the invention relates to a formulation comprising between 500 mg and 10 g of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D- xylosides, in a physiologically acceptable medium, for use in a human patient in the stimulation of glycosaminoglycan biosynthesis.
  • the invention relates to a formulation comprising at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides, for use in a human patient.
  • a formulation comprising at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides, for use in a human patient.
  • a formulation comprising at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides
  • the biosynthesis of glycosaminoglycans is increased by at least 1%, preferably by at least 5%, preferably by at least 10%, preferably by at least 20%, preferably by at least 30%, preferably at least 40%, preferably at least 50%, preferably at least 60%, preferably at least 70%, preferably at least 80% , preferably at least 90%, preferably at least 100%, preferably at least least 150%, preferably at least 200%, preferably at least 500%, preferably at least 1000%.
  • said glycosaminoglycan is a sulfated glycosaminoglycan.
  • said glycosaminoglycans is at least one chosen from heparan sulfate, dermatan sulfate and chondroitin sulfate.
  • said formulation is for use in the prevention or treatment of infection with viruses using syndecans and/or glypicans as cellular receptors, preferably said virus being chosen from HSV-1, HSV-2 , HPV-16, HPV-31, HVB, HCV, HIV-1, HTLV-1, SARS-CoV-2, HCMV, DENV-1, and DENV-2.
  • said formulation is for use in the prevention or treatment of SARS-CoV-2 infection.
  • said formulation is for use in the prevention or treatment of HIV-1 infection.
  • said formulation is for use in the prevention or treatment of COVID-19.
  • said formulation is for use in the prevention or treatment of type 2 diabetes.
  • said formulation is for use in the prevention or treatment of insulin resistance.
  • the number of administrations per day is 1.
  • the number of administrations per day is between 2 and 10 administrations.
  • the number of administrations per day is 2, or 3, or 4, or 5, or 6, or 7, or 8, or 9, or 10.
  • the number of administrations per day can be increased depending on the risk of developing the pathology, or depending on its severity.
  • said formulation for use according to the invention is in a form suitable for administration orally, nasally or parenterally.
  • the composition is in a form suitable for parenteral administration by subcutaneous, intradermal, intravenous or intramuscular route.
  • the composition for oral administration is formulated in the form of capsules, capsules, tablets, effervescent tablets, powders, granules, oral solutions or suspensions.
  • the composition for nasal administration is formulated in the form of a solution in the form of an aerosol.
  • the composition is in a form suitable for oral administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or PD-xylosides.
  • the composition is in a form suitable for oral administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of D-xylose.
  • the composition is in a form suitable for parenteral administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 1 g to 10 g of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides.
  • the composition is in a form suitable for parenteral administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 1 g to 10 g of D-xylose.
  • the composition is in a form suitable for nasal administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or? -D-xylosides.
  • the composition is in a form suitable for nasal administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of D-xylose.
  • said at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides is d-xylose.
  • D-xylose is present in the composition in the form of plant extracts comprising D-xylose.
  • said plant extracts are chosen from extracts of honeysuckle, Japanese honeysuckle, green chiretta, red algae, water bindweed, leaves, bark or birch sap, of a species of the genus Artemisia, of rice stalk.
  • D-xylose is derived from lignocellulose from plant materials.
  • the D-xylose is provided in the form of hydrolysates of hemicellulose from corn stalks.
  • the composition further comprises at least one other acceptable active pharmaceutical ingredient and/or at least one excipient and/or at least one acceptable pharmaceutical support and/or any pharmaceutically acceptable compound.
  • said at least one other pharmaceutical ingredient is an antiviral active ingredient.
  • said at least one other pharmaceutical ingredient is an active ingredient allowing the prevention or treatment of COVID-19.
  • said at least one other pharmaceutical ingredient is an active ingredient allowing the prevention or treatment of type 2 diabetes.
  • said at least one other pharmaceutical ingredient is an active ingredient allowing the prevention or treatment of insulin resistance.
  • the composition further comprises an active ingredient making it possible to accelerate the transfer of said at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or [3- D-xylo-sides, preferably D-xylose, towards the cells, preferably said active ingredient being insulin.
  • an active ingredient making it possible to accelerate the transfer of said at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or [3- D-xylo-sides, preferably D-xylose, towards the cells, preferably said active ingredient being insulin.
  • the formulation according to the invention also comprises at least one antibiotic.
  • the formulation according to the invention comprises a hormone accelerating the transport of D-xylose or its derivatives in the cell, like insulin or also any pharmaceutical enzymes - chemically acceptable facilitating the transport of D-xylose into the cell, for example xylose transporters.
  • the composition according to the invention also comprises a compound making it possible to reduce at least one side effect of taking D-xylose, preferably a compound making it possible to reduce vomiting or diarrhea.
  • the composition according to the invention also comprises Vitamin C.
  • the invention relates to the use of a food supplement composition for oral or nasal intake in healthy subjects comprising at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or [3-D-xylosides in a physiologically acceptable medium to stimulate the biosynthesis of glycosaminoglycans.
  • said glycosaminoglycan is a sulfated glycosaminoglycan.
  • said glycosaminoglycans is at least one chosen from heparan sulfate, dermatan sulfate and chondroitin sulfate.
  • the invention relates to the use of a food supplement composition for oral or nasal intake in healthy subjects comprising between 500 mg and 10 g of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or O-D-xylosides, in a physiologically acceptable medium, in the stimulation of the biosynthesis of glycosaminoglycans.
  • a food supplement composition for oral or nasal intake comprising between 500 mg and 10 g of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or O-D-xylosides, in a physiologically acceptable medium, in the stimulation of the biosynthesis of glycosaminoglycans.
  • said glycosaminoglycan is a glycosaminoglycan sulfate.
  • said glycosaminoglycans is at least one chosen from heparan sulfate, dermatan sulfate and chondroitin sulfate.
  • said at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides is d-xylose.
  • the food supplement composition is in a form suitable for oral administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides
  • the food supplement composition is in a form suitable for oral administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of D-xylose.
  • the food supplement composition is in a form suitable for nasal administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or? -D-xylosides.
  • the food supplement composition is in a form suitable for nasal administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of D-xylose.
  • the biosynthesis of glycosaminoglycans is increased by at least 1%, preferably by at least 5%, preferably by at least 10%, preferably by at least 20%, preferably by at least 30%, preferably at least 40%, preferably at least 50%, preferably at least 60%, preferably at least 70%, preferably at least 80% , preferably at least 90%, preferably at least 100%, preferably at least 150%, preferably at least 200%, preferably at least 500%, preferably at least 1000%.
  • the food supplement is formulated for oral intake in the form of capsules, capsules, tablets, effervescent tablets, powders, granules, oral solutions or suspensions.
  • the food supplement for nasal administration is formulated in the form of a solution in the form of an aerosol.
  • the food supplement is formulated for oral intake in a food product, a drink, a food additive or a dairy product, containing said food supplement.
  • the number of administrations per day is 1.
  • the number of administrations per day is between 2 and 10 administrations.
  • the number of administrations per day is 2, or 3, or 4, or 5, or 6, or 7, or 8, or 9, or 10.
  • the number of administrations per day can be increased depending on the wishes of the consumer.
  • D-xylose is present in the food supplement composition in the form of plant extracts comprising D-xylose.
  • said plant extracts are chosen from extracts of honeysuckle, Japanese honeysuckle, green chiretta, red algae, water bindweed, leaf, bark or birch sap, of a species of the genus Artemisia, of rice stalk.
  • D-xylose is derived from lignocellulose from plant materials.
  • the D-xylose is provided in the form of hydrolysates of hemicellulose from corn stalks.
  • the food supplement composition according to the invention also comprises Vitamin C.
  • the food supplement composition according to the invention also comprises galactose.
  • the invention relates to a therapeutic method for stimulating the biosynthesis of glycosaminoglycans comprising the administration to a human patient of between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or? - D-xylosides in a physiologically acceptable medium.
  • said glycosaminogly cane is a sulfated glycosaminogly cane.
  • said glycosaminoglycans is at least one chosen from heparan sulfate, dermatan sulfate and chondroitin sulfate.
  • said at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides is d-xylose.
  • the biosynthesis of glycosaminoglycans is increased by at least 1%, preferably by at least 5%, preferably by at least 10%, preferably by at least 20%, preferably by at least 30%, preferably at least 40%, preferably at least 50%, preferably at least 60%, preferably at least 70%, preferably at least 80% , preferably at least 90%, preferably at least 100%, preferably at least 150%, preferably at least 200%, preferably at least 500%, preferably at least 1000%.
  • said formulation is for use in the prevention or treatment of infection with viruses using syndecans and/or glypicans as cellular receptors, preferably said virus being chosen from HSV-1 , HSV-2, HPV-16, HPV-31, HVB, HCV, HIV-1, HTLV-1, SARS-CoV-2, HCMV, DENV-1, and DENV-2.
  • said formulation is for use in the prevention or treatment of SARS-CoV-2 infection.
  • said formulation is for use in the prevention or treatment of HIV-1 infection.
  • this therapeutic method is in the prevention or treatment of COVID-19.
  • this therapeutic method is in the prevention or treatment of type 2 diabetes.
  • this therapeutic method is in the prevention or treatment of insulin resistance.
  • the number of administrations per day is between 2 and 10 administrations.
  • the number of administrations per day is 2, or 3, or 4, or 5, or 6, or 7, or 8, or 9, or 10.
  • the number of administrations per day can be increased depending on the risk of developing the pathology, or depending on its severity.
  • D-xylose is present in the composition in the form of plant extracts comprising D-xylose.
  • said composition according to the invention is in a form suitable for administration orally, nasally or parenterally.
  • the composition is in a form suitable for parenteral administration by subcutaneous, intradermal, intravenous or intramuscular route.
  • the composition is in a form suitable for oral administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of at least a compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or? -D-xylosides.
  • the composition is in a form suitable for oral administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of D-xylose.
  • the composition is in a form suitable for parenteral administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 1 g to 10 g of at least a compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides.
  • the composition is in a form suitable for parenteral administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 1 g to 10 g of D-xylose .
  • the composition is in a form suitable for nasal administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of at least a compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides.
  • the composition is in a form suitable for nasal administration by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of D-xylose.
  • said plant extracts are chosen from extracts of honeysuckle, Japanese honeysuckle, green chiretta, red algae, water bindweed, leaf, bark or birch sap, of a species of the genus Artemisia, of rice stalk.
  • D-xylose is derived from lignocellulose from plant materials.
  • D-xylose is provided in the form of hemicellulose hydrolysates from corn stalks.
  • the composition further comprises an active ingredient making it possible to accelerate the transfer of said at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or -D- xylosides, preferably D-xylose, towards the cells, preferably said active ingredient being insulin.
  • an active ingredient making it possible to accelerate the transfer of said at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or -D- xylosides, preferably D-xylose, towards the cells, preferably said active ingredient being insulin.
  • the composition according to the invention also comprises at least one antibiotic.
  • the formulation according to the invention comprises a hormone accelerating the transport of D-xylose or its derivatives in the cell, like insulin or also any pharmaceutically oriented enzymes. acceptable facilitating the transport of D-xylose into the cell, for example xylose transporters.
  • the composition according to the invention also comprises a compound making it possible to reduce at least one effect secondary to taking D-xylose, preferably a compound to reduce vomiting or diarrhea.
  • the composition according to the invention also comprises Vitamin C.
  • the invention relates to the use of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides, in a medium physiologically acceptable for the preparation of a medicament used for the stimulation of the biosynthesis of glycosaminoglycans in a human patient.
  • the invention relates to the use of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides, for the preparation of 'a medicament used for the stimulation of the biosynthesis of glycosaminoglycans in a human patient, and in which the quantity of administration of said at least one compound is between 500 mg and 10g in a physiologically acceptable medium per administration, the number of administration per day being between 1 and 10 administrations.
  • said glycosaminogly cane is a sulfated glycosaminogly cane.
  • said glycosaminoglycans is at least one chosen from heparan sulfate, dermatan sulfate and chondroitin sulfate.
  • said at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides is d-xylose.
  • said use concerns the preparation of a medicament in the prevention or treatment of infection with viruses using syndecans and/or glypicans as cellular receptors, preferably said virus being chosen from HSV-1 , HSV-2, HPV-16, HPV-31, HVB, HCV, HIV-1, HTLV-1, SARS-CoV-2, HCMV, DENV-1, and DENV-2.
  • said use concerns the preparation of a medication in the prevention or treatment of SARS-CoV-2 infection.
  • said use concerns the preparation of a medication in the prevention or treatment of HIV-1 infection.
  • said use concerns the preparation of a medication in the prevention or treatment of COVID-19.
  • said use concerns the preparation of a medication in the prevention or treatment of type 2 diabetes.
  • said use concerns the preparation of a medication in the prevention or treatment of insulin resistance.
  • the biosynthesis of glycosaminoglycans is increased by at least 1%, preferably by at least 5%, preferably by at least 10%, preferably at least 20%, preferably at least 30%, preferably at least 40%, preferably at least 50%, preferably at least 60%, preferably at least least 70%, preferably at least 80%, preferably at least 90%, preferably at least 100%, preferably at least 150%, preferably at least 200%, of preferably at least 500%, preferably at least 1000%.
  • the number of administrations per day is between 2 and 10 administrations.
  • the number of administrations per day is 2, or 3, or 4, or 5, or 6, or 7, or 8, or 9, or 10.
  • the number of administrations per day can be increased depending on the risk of developing the pathology, or depending on its severity.
  • said use concerns the preparation of a medication in a form suitable for administration orally, nasally or parenterally.
  • said use concerns the preparation of a medication in a form suitable for parenteral administration by subcutaneous, intradermal, intravenous or intramuscular route.
  • said use concerns the preparation of a medication for oral administration in the form of capsules, capsules, tablets, effervescent tablets, powders, granules, oral solutions or suspensions.
  • the composition for nasal administration is formulated in the form of a solution in the form of an aerosol.
  • said use relates to the preparation of a medication for oral administration, the administration of which is carried out by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or? -D-xylosides.
  • said use relates to the preparation of a medication for oral administration, the administration of which is carried out by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of D -xylose.
  • said use relates to the preparation of a medication for parenteral administration, the administration of which is carried out by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 1 g to 10 g of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or? -D- xylosides,
  • said use concerns the preparation of a drug for parenteral administration, the administration of which is carried out by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 1 g to 10 g of D-xylose.
  • said use relates to the preparation of a medication for nasal administration, the administration of which is carried out by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or? -D- xylosides.
  • said use relates to the preparation of a medication for nasal administration, the administration of which is carried out by administering between 1 and 10 doses per day of a composition having a mass of 500 mg to 10 g of D-xylose.
  • said medicament prepared in the form of a composition further comprises at least one other acceptable active pharmaceutical ingredient and/or at least one excipient and/or at least one acceptable pharmaceutical carrier and/or any pharmaceutically acceptable compound.
  • said at least one other pharmaceutical ingredient is an antiviral active ingredient.
  • said at least one other pharmaceutical ingredient is an active ingredient allowing the prevention or treatment of COVID-19.
  • said at least one other pharmaceutical ingredient is an active ingredient allowing the prevention or treatment of type 2 diabetes.
  • D-xylose is present in the composition in the form of plant extracts comprising D-xylose.
  • said plant extracts are chosen from extracts of honeysuckle, Japanese honeysuckle, green chiretta, red algae, water bindweed, leaf, bark or birch sap, of a species of the genus Artemisia, of rice stalk.
  • the composition comprises a hormone accelerating the transport of D-xylose or its derivatives in the cell, like insulin or also any pharmaceutically oriented enzymes. acceptable facilitating the transport of D-xylose into the cell, for example xylose transporters.
  • the composition according to the invention also comprises a compound making it possible to reduce at least one side effect of taking D-xylose, preferably a compound making it possible to reduce vomiting or diarrhea.
  • the composition according to the invention also comprises the addition of Vitamin C.
  • the composition further comprises an active ingredient making it possible to accelerate the transfer of said at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or [3- D-xylosides, preferably D-xylose, towards the cells, preferably said active ingredient being insulin.
  • an active ingredient making it possible to accelerate the transfer of said at least one compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or [3- D-xylosides, preferably D-xylose, towards the cells, preferably said active ingredient being insulin.
  • FIG. 1 presents the results for remdesivir used as a positive control in antiviral tests.
  • FIG 3 presents the results of the percentage of inhibition of HIV-1 NL4-3 as a function of the concentration of D-xylose alone with calculation of the median inhibitory concentration (IC50) and the median cytotoxic concentration (TC50) .
  • FIG 4 presents the results of the percentage of inhibition of HIV-1 NL4-3 as a function of the concentration of D-xylose + insulin with calculation of the median inhibitory concentration (IC50) and the median cytotoxic concentration (TC50). ).
  • FIG 5 presents the results of the percentage of inhibition of HIV-1 NL4-3 as a function of the concentration of AZT (used as a control) with calculation of the median inhibitory concentration (IC50).
  • FIG. 10 presents the results of the immunofluorescence test of the 96-well plates in the same arrangement as shown in [Table 11]
  • D-xylose is a pentose, present in the bioactive form in the human body, which is also found in nature, in wood bark and in certain plants. This molecule is approved in particular by the FDA in the D-xylose test.
  • D-xylose is used at the level of sulfated glycosaminoglycans (GAGs), which are long linear chains made up of units repetitive disaccharides present in the extracellular matrix (ECM), on the surface of endothelial cells, epithelial cells, fibroblasts, macrophages and hepatocytes (RR Vivès, Heparans sulfate: structure, functions, regulation, April 11, 2020).
  • GAGs sulfated glycosaminoglycans
  • ECM extracellular matrix
  • HS heparan sulfates
  • Hep heparins
  • CS chondroitin sulfates
  • DS dermatan sulfates
  • KS keratan sulfates
  • Sulfated GAGs are linked to a central protein (syndecans, glypicans, decorins, etc.) by a covalent bond, thus forming proteoglycans (PG).
  • the main central proteins of PG in the extracellular matrix are perlecan (with HS type chains), agrin (heparan sulfate proteoglycan [HSPG]), aggrecan (chondroitin sulfate proteoglycan [CSPG]/dermatan proteoglycan sulfate [DSPG]) and decorin.
  • the central membrane proteins of PG are classified into two categories: syndecans and glypicans.
  • Syndecans are transmembrane proteins, unlike glypicans, which are entirely extracellular proteins (fixed to the cell membrane by a glycosyl-phosphatidyl inositol (GPI) type anchor).
  • Membrane PGs are HSPGs, CSPGs, and DSPGs, but are mainly HSPGs HSPGs are found on the surface of several types of cells, such as endothelial cells, epithelial cells, fibroblasts and neuronal tissues (R.R. Vivès, Heparans sulfate: structure, functions, regulation, April 11, 2020 & S. . Sarrazin, W.C. Lamanna, J.D. Esko, Heparan sulfate proteoglycans, Cold Spring Biol.
  • the basic unit of HS is a D-glucuronic acid linked to N-acetylglucosamine.
  • the basic unit of CS is an N-acetylgalactosamine linked to a D-glucuronic acid.
  • Hyaluronic acid is the only non-sulfated GAG; this type of glycosaminoglycan is not linked to a core protein.
  • the disaccharides which compose it are themselves made up of D-glucuronic acid and DN-acetylglucosamine (RR Vivès, Heparans sulfate: structure, functions, regulation, April 11, 2020).
  • the HSPGs are quickly recycled and renewed on the surface of the cell; their half-life is approximately 2-3 h (M. Egeberg, R. Kjeken, S. O. Kolset, T. Berg, K. Prydz, Internalization and stepwise degradation of heparan sulfate proteoglycans in rat hepatocytes, Biochim. Biophys. Acta 1541 (2001) 135—149).
  • the degradation of HSPGs on the surface of cells depends on the action of several extracellular and lysosomal enzymes, and in particular on heparanase which cleaves the HS chains (R.R. Vivès, Héparans sulfate: structure, functions, regulation, April 11, 2020 & S. Sarrazin, W.C. Lamanna, J.D. Esko, Heparan sulfate proteoglycans, Cold Spring Biol.
  • D-xylose is therefore the element binding these GAGs to the central proteins and has only one position. This role of D-xylose in the biosynthesis of HS/CS/DS/Hep indicates that the quantity of D-xylose in the body directly influences the quantity of these GAGs present in this organism.
  • D-xylose derivatives are meant, according to the invention, esters of D-xylose, oligosaccharides comprising D-xylose, and/or P-D-xylosides.
  • Type 2 diabetes is a metabolic disease which is often one of the symptoms of certain viral infections, as is the case for SARS-CoV-2, HIV-1, HCV. . . (Cheudjeu 2021).
  • T2DM Several explanations for the appearance of T2DM during viral infections have been given, such as: inflammation (cytokine storm) due to infections which cause damage to the P cells of the pancreas, leading to homeostasis insulin.
  • inflammation cytokine storm
  • insulin supplementation would definitely be sufficient, but this is not always the case.
  • This inability of insulin to reduce blood sugar is called insulin resistance (or insulin resistance) and is widely reported during viral infections that use core proteins as receptors on the surface of cells: SARS-CoV-2 (Govender N et al, 2021: PMID: 33849817), HCV (Desai DV et al, 2010: https://doi.Org/10.1096/fasebj.24.
  • the present invention describes for the first time how insulin resistance is linked to the ability of D-xylose to stimulate GAGs. Most of the sugars constituting the GAGS chains are glucose metabolites (Cheudjeu 2022). [0170] In the event of insufficient D-xylose in the body (or in the case of certain viral infections), one of the first consequences is an increase in blood sugar.
  • a 2011 study showed that sulfated GAGs were altered during type 2 diabetes, with levels of HS and chondroitin and dermatan sulfates (CS/DS) reduced by approximately 14% (D . Joladarashi, P.V Salimath, N.D. Chilkunda, Diabetes results in structural alteration of chondroitin sulfate/dermatan sulfate in the rat kidney: effects on the binding to extracellular matrix components, Glycobiology 21 (2011) 960-972).
  • hyaluronic acid hyaluronic acid
  • HA hyaluronic acid
  • hyaluronic acid levels for type 2 diabetes were higher and that these levels could be used as a biomarker (S. Mine, Y. Okada, C. Kawahara, T. Tabata, Y. Tanaka, Serum hyaluronan concentration as a marker of angiopathy in patients with diabetes mellitus, Endocr.
  • a 2010 study also showed that there is an approximately 66% increase in D-glucuronic acid in the blood of people with diabetes compared to people without diabetes. Another consequence is a decrease in the activity of xylosyltransferase enzymes (XYLT1, XYLT2) due to the reduction in xylose attachment positions (caused by the lack of D-xylose or by glycosylation of viruses at these positions). Indeed, Getting et al, in a study involving 100 diabetic patients (Type 1 and Type 2) and 100 blood donations from non-diabetic people, demonstrated that the serum xylosyltransferase of diabetic patients was significantly lower than that of diabetic patients. non-diabetics.
  • insulin resistance The inability of insulin to reduce blood sugar is called insulin resistance.
  • insulin or insulin resistance
  • PG proteoglycan
  • the notion of insulin resistance thus reflects an underestimation of the storage capacities (weight) of GAGs containing D-xylose in relation to the storage capacities of hepatic glycogen.
  • any insulin supplementation no longer lowers blood sugar levels, thus resulting in the situation known as insulin resistance. Indeed, in this condition, GAGs do not act as “reservoirs” of glucose metabolites, and since the other reservoir (the liver, where glycogen is stored) is full, insulin supplementation will have no effect. effect on blood sugar.
  • Glycated hemoglobin or glycosylated hemoglobin is one of the biomarkers of hyperglycemia for diabetes. It is used for assessment, for long-term diabetes control and for diabetes diagnosis.
  • the action of D-xylose or xylitol, its direct metabolite, on the level of glycated hemoglobin (HbAlc) has already been the subject of several previous studies, which have shown that taking D-xylose or Xylitol, its metabolite direct effect has almost no or little effect on the level of glycated hemoglobin in a healthy person (Bae Y.J. et al, PMID: 22259678; Bordier Vet al, PMID: 34836205).
  • Viruses using syndecans and/or glypicans as cellular receptors (HSV-L HSV-2, HPV-16, HPV-3 L HVB, HVG HIV-L HTLV-L SARS-CoV-2, HCMV DENV-L and DENV-2) and mechanism of action
  • Viruses interact with proteoglycans (PGs) on the surface of host cells to attach to them (A. Jinno, et al. Methods Mol. Biol. 1229 (2015) 567-585; V. Cagno, et al. al. Viruses 11 (2019) 596).
  • PGs proteoglycans
  • GAG glycosaminoglycans
  • HS heparan sulfate
  • HCV hepatitis C virus
  • PTM post-translational modifications
  • Formulation indicates the final presentation of a composition, as it will be given to the patient.
  • stimulation of the biosynthesis of gycosaminoglycans indicates that the biosynthesis of glycosaminoglycans is greater than what it was before the administration of the formulation or the food supplement according to the invention.
  • Glycosaminoglycan is meant the family of molecules resulting from the linear polycondensation of units of osamines and uronic acids (sometimes replaced by galactose), present essentially in the extracellular matrix of connective tissues.
  • Glycosaminoglycans may or may not be sulfated. There is a single class of non-sulfated GAGs, hyaluronic acid, but 4 classes of sulfated GAGs: chondroitins-sulfates, dermatans-sulfates, keratans-sulfates and heparans-sulfates/heparins.
  • Hyaluronic acid is free in tissues, while sulfated GAGs are attached to carrier proteins (“core proteins”) to form bulky complexes called proteogly canes. GAGs play an important role in tissue hydration and cell signaling.
  • core proteins carrier proteins
  • GAGs play an important role in tissue hydration and cell signaling.
  • Heparan sulfate are designated these complex polysaccharides belonging to the family of glycosaminoglycans (GAGs), present in abundance on the cell surface and in the interstitial matrices.
  • This mucopolysaccharide or glycosaminoglycan carries sulfuric residues on the second carbon of iduronic acids and on the sixth carbon of glucosamine, as well as on the amine function in 2.
  • This glycan, synthesized in fibroblasts, is a constituent of connective tissue (dermis, aorta), part of the basement membrane, in which it is linked to collagen and laminin.
  • glucuronic acid a polysaccharide structure does not contain glucuronic acid, but L-iduronic acid which alternates with N-acetylgalactosamine molecules, forming dihexoside links (L- iduronosido-3-P-N-acetylgalactosamine) attached to the C4 of the iduronic acid of the next link.
  • Sulfuric radicals are attached to the C4 of galactosamines.
  • dermatan sulfates are part of the glycocoprotein structures, the proteoglycans, of connective tissues, particularly the dermis, cartilage and cornea. Depending on the fabric, the length of the chains varies from 10 to 50 links; they are linked to a polypeptide in the same way as the carbohydrate chains of glycoproteins. These dermatan sulfates are either localized on the external surface of cell membranes, or associated in the form of macromolecular complexes in the extracellular ground substance.
  • chondroitin sulfate this sulfated glycosaminoglycan whose polysaccharide structure contains glucuronic acids, which alternate with N-acetylgalactosamine molecules, forming dihexoside links (0-glucuronosido-3-P-N-acetylgalactosamine) attached to C4 glucuronic acid from the next link. Sulfuric radicals are attached to the C4 or C6 of galactosamines. Like most glycosaminoglycans, chondroitin sulfates are part of the glycoprotein structures, proteoglycans, of connective tissues, particularly the dermis, cartilage and cornea.
  • the length of the chains varies from 10 to 50 links; they are linked to a polypeptide in the same way as the carbohydrate chains of glycoproteins.
  • These chondroitin sulfates are located either on the external surface of cell membranes, or associated in the form of macromolecular complexes in the extracellular ground substance.
  • esters of D-xylose are meant esters in the sense of the term well known to those skilled in the art, of d-xylose.
  • said ester is the acid D-gal acturonic.
  • esters of fatty acids comprising from 16 to 24 carbon atoms, in particular esters of natural fatty acids.
  • esters of palmitic, stearic, oleic, linoleic, linolenic, arachidonic, erucic and lignoceric acids will advantageously be chosen.
  • oligosaccharides containing D-xylose are meant holosides consisting of a small number of oses (2, 3, 4, 5, 6), comprising d-xylose.
  • oligosaccharide within the meaning of the invention we mean sugar chains containing 2 to 6 sugars.
  • the oligosaccharide containing xylose among the oligosaccharides as defined above comprises at least one xylose and from 1 to 6 sugars.
  • Such oligosaccharides are advantageously chosen from xylobiose, xylobiose hexaacetate, methyl-P-xylobioside, xylotriose, xylotetraose, xylopentaose and xylohexaose.
  • xylobiose is the oligosaccharide is used, which is composed of two xylose molecules linked by a 1-4 bond as well as xylobiose acetates such as xylobiose hexaacetate.
  • human patient is meant a human individual suffering from a pathology or at risk of being affected by a pathology, and whose prevention or treatment is necessary.
  • health subject is meant a human individual not suffering from a pathology, and therefore not requiring treatment.
  • number of administrations is meant the number of times the administration is carried out, for example per day, to the patient or healthy subject of the formulation or food supplement according to the invention.
  • acceptable active pharmaceutical ingredient is meant an active medicinal substance known to have a particular therapeutic effect.
  • antiviral active is meant according to the invention a compound known for its properties of eliminating viruses, in particular viruses mentioned in the context of the invention.
  • active ingredient allowing the prevention or treatment of type 2 diabetes is meant according to the invention a compound known for its properties for preventing or treating type 2 diabetes.
  • active ingredient allowing the prevention or treatment of insulin resistance is meant according to the invention a compound known for its properties for preventing or treating insulin resistance.
  • antibiotic is meant according to the invention a compound which acts either by preventing the development of bacteria (bacteriostatic antibiotics) or by killing them (bactericidal antibiotics).
  • dose is meant a unit of intake of the formulation or food supplement according to the invention.
  • day is meant the hourly unit of 24 hours starting at OOhOO and ending at 11:59 p.m.
  • proteogly canes are glycoproteins composed of a central protein also called “carrier protein” or “core protein” to which one or more chains of sulfated glycosaminoglycans are attached, generally linked by an saccharide bond to the alcohol functions of certain amino acids serine or occasionally threonine of the protein.
  • carrier protein or core protein
  • SLRP Mal Leucin-Rich Proteoglycans
  • 2-large extracellular proteoglycans some of which are capable of aggregating with hyaluronic acid to form very large complexes allowing tissue hydration and shock absorption; the main ones are versican and aggrecan;
  • 4-proteoglycans of the cell membrane which play an important role in cell signaling and promote the action of cytokines and growth factors.
  • This class consists of syndecans, whose carrier protein is transmembrane, and glypicans, for which the carrier protein is anchored to the cell surface;
  • serglycin present in the intracellular granulations of mast cells and macrophages, which carries heparin chains, a major anticoagulant.
  • proteoglycan being an important constituent of the membranes of certain cells such as the sinusoidal membranes of hepatocytes, muscle cells, and macrophages.
  • Syndecans form a family of transmembrane molecules whose extracellular domain is glycan, and having an intracellular end in the cytoplasm. Syndecans are involved in the internalization of atherogenic lipoproteins.
  • glycopican is meant the proteoglycan for which the carrier protein is anchored to the surface of the cell.
  • HSV-1 is the simple Herpes virus type 1.
  • HSV-2 is the Herpes simplex virus type 2.
  • HPV-16 human papillomavirus 16.
  • HPV-31 is human papillomavirus 31.
  • HVB is the hepatitis B virus.
  • HCV is the hepatitis C virus.
  • HIV-1 or HIV-1 is the human immunodeficiency virus.
  • HTLV-1 is the human T-lymphotropic virus 1 virus.
  • SARS-CoV-2 is the virus associated with COVID-19.
  • HCMV is the human cytomegalovirus
  • DENV-1 is the dengue virus in its first serotype.
  • DEDENV-2 is the dengue virus in its second serotype.
  • oral administration or gastrointestinal or per os route (Latin expression which means “by mouth”) is meant the route of administration for enteral destination, which consists of swallowing them through the mouth.
  • nasal administration is meant according to the invention the route of administration of drugs to the nose and nasal cavities.
  • parenteral administration is meant the route of administration by means of an injection, through skin intrusion.
  • subcutaneous route is meant a continuous or discontinuous injection of into the subcutaneous tissue (hypodermis).
  • injection route is meant an injection into the skin between the epidermis and the dermis.
  • intravenous route is meant an injection into a vein.
  • intramuscular route is meant an injection into a muscle.
  • the term “prevent” or “prevention” indicates a reduction in the risk of developing severe forms of said pathologies.
  • the term “treat” or “treatment” means the alleviation of symptoms associated with a specific disorder or condition and/or the elimination of said symptoms.
  • active ingredient making it possible to accelerate the transfer of said at least one compound to the cells is meant a molecule making it possible to facilitate access to said at least compound chosen from D-xylose, its esters, oligosaccharides comprising D -xylose, and/or the? -D-xylosides, preferably D-xylose, to target cells thanks to its own action.
  • said active ingredient is insulin.
  • a suitable form is meant a galenic form allowing the proper administration of the formulation or food supplement according to the invention, allowing the active substance to reach the most targeted organ. quickly and as best as possible.
  • food supplement is meant according to the invention a product capable of providing a nutritional benefit.
  • This supplement can be taken alone or formulated with other compounds in order to make the composition more attractive to consume by being more similar to a common food product.
  • This supplement may be a contributing factor in preventing or reducing any superficial visceral pain problem that does not require therapeutic treatment.
  • the composition according to the invention comprises a “physiologically acceptable medium”, that is to say compatible with oral, nasal or parenteral administration.
  • the medium used presents compounds allowing the non-degradation of d-xylose or its derivatives, and presenting no risk for the patient or the consumer likely to dissuade him from using this composition, or no risk which could cause harmful side effects.
  • Example 1 Test of the antiviral and cytotoxic activity of a compound against SARS-CoV2 following two methods of administration
  • the administration (preincubation) of D-xylose 6 hours before the introduction of the virus aims to confirm that the antiviral properties of D-xylose with respect to SARS-CoV-2 are linked to the stimulation action.
  • HS, CS, DS of D-xylose That is to say, to confirm that the action of D-xylose on the cell is transposable to other viruses using core proteins as receptors.
  • the cells (Vero E6) were used, with two methods of administration: either at the same time or 6 hours before infection with SARS-CoV2 (isolated early).
  • the aim of this study is to test the antiviral and cytotoxic properties of 8 concentrations of D(+)-Xylose, against an early isolate of SARS-CoV2, when the compound is administered at the same time or 6 hours before infection. .
  • the reading for this assay is CPE, so the infection will be stopped at 72 hpi (time post-infection), and the compound will remain for the duration of the experiment.
  • the cytotoxicity of the same compound concentrations will be tested in the absence of viral infection.
  • CPE MTT assay
  • composition is filtered and sterilized through a 0.22 pM filter.
  • the “infection medium + diluent” is prepared by adding 1,680 ⁇ l of water to 18,320 ⁇ l of infection medium.
  • the plate is incubated at 37°C, 5% CO2 for 48 hours.
  • the plate is incubated at 37°C, 5% CO2 for 6 hours.
  • the plate is incubated for 48 hours, or when the CPE is clear.
  • D-xylose should inhibit the binding of SARS-CoV-2 by competitive inhibition
  • this first experiment carried out by VRS we deliberately chose to keep the concentrations of D-xylose used to stimulate GAGs in the literature, to confirm that just like heparin, D-xylose which stimulates the biosynthesis of GAGs (HS/CS/DS/Hep) has antiviral properties, which therefore contradicts the interpretation according to which HS promotes SARS-CoV-2 infection.
  • D-xylose which is a small bioactive molecule, does not contain sulfate and stimulates the biosynthesis of GAGs by their initiation.
  • Example 2 In vitro test of the antiviral and cytotoxic activity of a compound alone or in combination with a second compound against HIV-1 (HIV-1), [0326] Three other tests were carried out by the VIROLOGY RESEARCH laboratory SERVICES (VRS) of London to study the Cytotoxicity of D-xylose alone at concentrations higher than that of the first tests (Example 1), the cytotoxicity of D-xylose + Insulin also and the antiviral activities of D-xylose alone and D- xylose + insulin against HIV-1.
  • VIROLOGY RESEARCH laboratory SERVICES (VRS) VIROLOGY RESEARCH laboratory SERVICES
  • HIV- 1 Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) NL4-3, RSV stock 31220 (9.4x105 lU/ml)
  • the wells of columns 1 to 6, 10 and 11 contain infection medium + diluent while wells 7, 8, 9 and 12 contain infection medium without diluent (diluent for AZT control not taken into account ).
  • the stock of AZT is 10 mM in DMSO.
  • test samples 2 times Serially dilute the test samples 2 times by moving 120 ⁇ l from row A (wells 1 to 6) to H, mixing 10 times.
  • Example 1 Just as for Example 1, the fact that D-xylose has antiviral activities against HIV-1 NL4-3 confirms the interest in focusing on the biosynthesis of glycosaminoglycans, in particular heparan sulfate, chondroitin sulfate. and dermatan sulfate, of which D-xylose is a proven biosynthesis stimulator to fight against HIV-1 NL4-3.
  • the HeLa Tzmbl cell line is an immortal human epithelial cell line derived from a cancerous tumor of the cervix (adenocarcinoma).
  • the question that may arise is whether D-xylose and/or other xylosides stimulate glycosaminoglycans for all cell types, including epithelial cells, such as the cells used here.
  • D-xylosides including D-xylose, are proven stimulators of glycosaminoglycans of several cell types: fibroblasts, keranocytes (epithelial cells), CHO: Chinese hamster ovary cells (epithelial cells), BHK: baby hamster kidney cells, BAE : bovine aortic endothelial cells, 3T3 cells from Swiss mice transformed by SV40, mesenchymal cells, mesenchymal cartilaginous cells, rat glial cells, mouse neuroblastoma (C1300, NB41 A), rat liver cells (HTC, H4). . .
  • Example 3 Summary of the tests (Examples 1 and 2) carried out by the VRS Laboratory in London and conclusions

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Abstract

L'invention concerne une formulation comprenant au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D- xylosides, pour utilisation dans la stimulation de la biosynthèse des glycosaminoglycannes, de préférence au moins un choisi parmi l'héparane sulfate, le dermatane sulfate et la chondroïtines sulfate, chez un patient humain, en administrant entre 1 et 10 doses par jour d'une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g dudit composé. De manière préférée, ladite formulation est pour utilisation dans la prévention ou le traitement des infections aux virus utilisant les syndécanes et/ou glypicanes comme récepteurs cellulaire, tels le SARS-CoV2 ou du VIH, ou dans la prévention ou le traitement du diabète de type 2 ou de l'insulinorésistance. L'invention concerne également l'utilisation d'une composition de complément alimentaire à prise orale ou nasale chez le sujet sain pour stimuler la biosynthèse de glycosaminoglycannes.

Description

Description
Titre de l’invention :
UTILISATION DU D-XYLOSE POUR STIMULER LA BIOSYNTHÈSE DES GLYCOSAMINOGLYCANNES
[0001] L’invention concerne une formulation comprenant au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides, pour utilisation dans la stimulation de la biosynthèse des glycosaminogly cannes, de préférence au moins un choisi parmi l’héparane sulfate, le dermatane sulfate et la chondroïtines sulfate, chez un patient humain, en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g dudit composé. De manière préférée, ladite formulation est pour utilisation dans la prévention ou le traitement des infections aux virus utilisant les syndécanes et/ou glypicanes comme récepteurs cellulaire, tels le S ARS-CoV2 ou du VIH, ou dans la prévention ou le traitement du diabète de type 2 ou de l’insulinorésistance. L’invention concerne également l’utilisation d’une composition de complément alimentaire à prise orale ou nasale chez le sujet sain pour stimuler la biosynthèse de glycosaminoglycannes.
Art Antérieur
[0002] La pandémie de SRAS-Cov-2 qui touche actuellement le monde entier s'est révélée particulièrement dangereuse chez les personnes âgées et chez les fumeurs, avec notamment une forte comorbidité chez les patients souffrant déjà de maladies chroniques, telles que le diabète de type 2, les cas de cancer, les maladies respiratoires chroniques, l'obésité et l'hypertension.
[0003] En parallèle, plusieurs études ont montré que l'inflammation des poumons en général et le diabète de type 2 s'accompagnent d'une dégradation des glycosaminoglycanes (GAG), notamment de l’héparane sulfate (HS). Plusieurs études ont également montré l'importance de contrer la dégradation des HS dans les infections pulmonaires et le diabète de type 2.
[0004] Le D-xylose est seulement disponible sur le marché pour la réalisation du test au D-xylose, lors duquel cette molécule est ingérée par voie orale pour mesurer l’absorption intestinale chez les patients. Aucune autre utilisation médicamenteuse n’est rapportée à ce jour.
[0005] Seulement deux familles de brevets ont été consacrées à son utilisation dans le domaine cosmétique / pharmaceutique : la famille W01999024009A1 de 1999 pour son utilisation dans les produits cosmétiques et la famille WO1999048361A1 de 1998 dans le traitement des pathologies des voies respiratoires supérieures. Ces deux familles de brevets ne font cependant pas mention des propriétés antivirales caractérisées par le Demandeur.
[0006] Plusieurs études in vitro portant sur le SARS-CoV-2 ont montré l’implication des GAG, plus précisément des HS, lors de l’attachement virale. En outre, l’implication des HS sur l’attachement viral de plus d’une dizaine de virus à enveloppe ont été reportés dans la littérature (voir Cheudjeu, 2021).
[0007] Concernant cette implication, les conclusions issues d’éminents laboratoires reconnus du domaine après des études in vitro sur l’interaction entre le SARS- CoV-2 et les GAG, ont été que « les HS favorisent l’infection » (Claussen, T.M, 2020), arrivant à ce consensus. On peut notamment citer l’étude réalisée par une équipe de chercheurs chinois, qui ont confirmés qu’il y avait bien une corrélation de la sévérité du COVID-19 avec le D-xylose (Zhong et al, 2021). Mais ceux-ci ont conclu que la suggestion d’utiliser le D-xylose comme médicament contre la COVID-19 n’était pas supportée par leurs données.
[0008] Ainsi, la formulation développée par le Demandeur va en sens opposé au consensus abordé par l’ensemble du milieu scientifique spécialiste du domaine, et montre néanmoins des résultats probants, comme présentés dans les exemples.
[0009] En complément, cependant, la prise de D-xylose dans les tests d’absorption est généralement associée à des effets secondaires tels que des effets laxatifs chez les personnes adultes, diarrhée, nausée et vomissement.
[0010] Pour ces raisons, il ne paraît pas envisageable pour un Homme du métier de développer une telle composition dans les indications énoncées dans l’invention.
[0011] En outre, aucune posologie permettant de limiter ces effets secondaires n’est divulguée dans l’état de la technique.
[0012] De manière surprenante, le Demandeur a pu ainsi développer une formulation à base de D-xylose ou d’un de ses dérivés, permettant d’agir sur les virus utilisant les syndécanes et/ou glypicanes comme récepteurs cellulaires, en résolvant le problème technique supplémentaire de limiter les effets secondaires associés au D-xylose ou à ses dérivés.
[0013] L’invention concerne ainsi plus précisément de nouvelles utilisations du D-xy- lose ou de produits dérivés ou contenant du D-xylose pour stimuler la biosynthèse des glycosaminoglycannes ayant le D-xylose comme molécule initiatrice de leur chaînes (héparanes sulfates, dermatane sulfates, chondroïtines sulfates) et en réduisant les effets secondaires associés à son utilisation. Les nouvelles utilisations concernent la prévention ou le traitement d’infection aux virus utilisant les syndécanes et/ou glypicanes comme récepteurs cellulaire.
[0014] L’invention décrit ainsi des utilisations du D-xylose, de ses dérivés ou de produits contenant du D-xylose, rendue possibles par l’application d’une posologie efficace permettant de limiter les effets secondaires de son utilisation pour un patient ou un consommateur.
[0015] Le concept inventif commun dans le cadre de cette invention est l’utilisation d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les -D-xylosides, pour augmenter la synthèse des glycosaminoglycanes, chez un humain sain, ou un patient en prévision ou atteint d’infections aux virus utilisant les syndécanes et/ou glypicanes comme récepteurs cellulaire, de préférence ledit virus étant choisi parmi HSV- 1, HSV-2, HPV-16, HPV-31, HVB, HVC, HIV-1, HTLV-1, SARS-CoV-2, HCMV, DENV-1, et DENV-2, dans le traitement du COVID-19, du SIDA, du diabète de type 2 ou de l’insulinoresistance. L’utilisation de ces composés est réalisée de manière à limiter les effets secondaires de son utilisation pour un patient ou un consommateur.
Description de l’invention
[0016] Selon un premier aspect, l’invention concerne une formulation comprenant au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides, dans un milieu physiologiquement acceptable pour utilisation chez un patient humain dans la stimulation de la biosynthèse des glycosaminoglycannes.
[0017] Le mécanisme d’action attenant à cette formulation est d’empêcher, grâce à l’administration du D-xylose ou un de ses dérivés, la réplication du virus, et ainsi diminuer les symptômes et marqueurs biologiques associées à la sévérité de l’infection virale, notamment, la toux, inflammation, etc. . . . Rendant bénigne l’infection (asymptomatique). Après administration de D-xylose ou d’un de ses dérivés, ce dernier entre en compétition avec la charge virale en se liant à la protéine centrale avant les virus, pour initier la production des glycosaminoglycannes (l’héparane sulfate, le dermatane sulfate et la chondroïtine sulfate).
[0018] De manière préférée, l’invention concerne une formulation comprenant entre 500 mg et 10 g d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides, dans un milieu physiologiquement acceptable, pour utilisation chez un patient humain dans la stimulation de la biosynthèse des glycosaminoglycannes.
[0019] De manière préférée, l’invention concerne une formulation comprenant au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides, pour utilisation chez un patient humain dans la stimulation de la biosynthèse des glycosaminoglycannes en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g dudit au moins un composé dans un milieu physiologiquement acceptable.
[0020] La prise en petites doses permet de réduire les effets secondaires, notamment les effets laxatifs, la nausée et vomissement.
[0021] De manière préférée, la biosynthèse des glycosaminoglycanes est augmentée d’au moins 1%, de préférence d’au moins 5%, de préférence d’au moins 10%, de préférence d’au moins 20%, de préférence d’au moins 30%, de préférence d’au moins 40%, de préférence d’au moins 50%, de préférence d’au moins 60%, de préférence d’au moins 70%, de préférence d’au moins 80%, de préférence d’au moins 90%, de préférence d’au moins 100%, de préférence d’au moins 150%, de préférence d’au moins 200%, de préférence d’au moins 500%, de préférence d’au moins 1000%.
[0022] De manière préférée, ledit glycosaminoglycanne est un glycosaminoglycanne sulfaté.
[0023] De manière préférée, ledit glycosaminoglycannes est au moins un choisi parmi l’héparane sulfate, le dermatane sulfate et la chondroïtine sulfate.
[0024] Selon un mode de réalisation, ladite formulation est pour utilisation dans la prévention ou le traitement d’infection aux virus utilisant les syndécanes et/ou glypicanes comme récepteurs cellulaire, de préférence ledit virus étant choisi parmi HSV-1, HSV-2, HPV-16, HPV-31, HVB, HVC, HIV-1, HTLV-1, SARS- CoV-2, HCMV, DENV-1, et DENV-2.
[0025] De manière encore plus préférée, ladite formulation est pour utilisation dans la prévention ou le traitement de l’infection au SARS-CoV-2.
[0026] De manière encore plus préférée, ladite formulation est pour utilisation dans la prévention ou le traitement de l’infection au HIV-1.
[0027] Selon un mode de réalisation, ladite formulation est pour utilisation dans la prévention ou le traitement du COVID-19.
[0028] Selon un mode de réalisation, ladite formulation est pour utilisation dans la prévention ou le traitement du diabète de type 2.
[0029] Selon un mode de réalisation, ladite formulation est pour utilisation dans la prévention ou le traitement de l’insulinorésistance.
[0030] Selon un mode de réalisation, le nombre d’administration par jour est de 1.
[0031] De manière préférée, le nombre d’administration par jour est compris entre 2 et 10 administrations.
[0032] De manière encore plus préférée, le nombre d’administration par jour est de 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10.
[0033] Le nombre d’administration par jour peut être augmenté en fonction du risque de développer la pathologie, ou en fonction de sa sévérité.
[0034] De manière préférée, ladite formulation pour utilisation selon l’invention est sous une forme adaptée pour une administration par voie orale, par voie nasale ou par voie parentérale.
[0035] De manière préférée, la composition est sous une forme adaptée pour une administration parentérale par voie sous-cutanée, intradermique, intraveineuse ou intramusculaire.
[0036] De manière préférée, la composition pour l’administration orale est formulée sous forme de capsules, de gélules, de comprimés, de comprimés effervescents, de poudres, de granules, de solutions orales ou des suspensions.
[0037] De manière préférée, la composition pour l’administration nasale est formulée sous forme de solution sous forme d’aérosol.
[0038] De manière préférée, la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie orale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides.
[0039] De manière préférée, la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie orale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g de D-xylose.
[0040] De manière préférée, la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie parentérale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 1 g à 10 g d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xy- lose, et/ou les P-D-xylosides.
[0041] De manière préférée, la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie parentérale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 1 g à 10 g de D-xylose.
[0042] De manière préférée, la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie nasale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les ? -D-xylosides.
[0043] De manière préférée, la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie nasale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g de D-xylose.
[0044] De manière préférée, ledit au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides, est du d-xylose.
[0045] Selon un mode de réalisation, le D-xylose est présent dans la composition sous forme d’extraits végétaux comprenant du D-xylose.
[0046] Dans une alternative, lesdits extraits végétaux sont choisis parmi des extraits de chèvrefeuille, de chèvrefeuille du Japon, de chiretta verte, d’algues rouges, de liseron d'eau, de feuille, d'écorce ou de sève de bouleau, d’une espèce du genre Artemisia, de tige de riz.
[0047] Dans une autre alternative, le D-xylose est dérivé de lignocellulose de matières végétales. De manière préférée, le D-xylose est apporté sous forme d’hydroly- sats d’hémicellulose de tiges de maïs.
[0048] Selon un mode de réalisation, la composition comprend en outre au moins un autre ingrédient pharmaceutique actif acceptable et/ou au moins un excipient et/ou au moins un support pharmaceutique acceptable et/ou tout composé phar- maceutiquement acceptable.
[0049] De manière préférée, ledit au moins un autre ingrédient pharmaceutique est un actif antiviral. [0050] De manière préférée, ledit au moins un autre ingrédient pharmaceutique est un actif permettant la prévention ou le traitement du COVID-19.
[0051] De manière préférée, ledit au moins un autre ingrédient pharmaceutique est un actif permettant la prévention ou le traitement du diabète de type 2.
[0052] De manière préférée, ledit au moins un autre ingrédient pharmaceutique est un actif permettant la prévention ou le traitement de l’insulinorésistance.
[0053] De manière préférée, la composition comprend en outre un actif permettant d’accélérer le transfert dudit au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les [3-D-xylo- sides, de préférence le D-xylose, vers les cellules, de préférence ledit actif étant de l’insuline.
[0054] Selon un mode de réalisation de l’invention, la formulation selon l’invention comprend également au moins un antibiotique.
[0055] Selon un mode de réalisation de l’invention, la formulation selon l’invention comprend une hormone accélérant le transport du D-xylose ou de ses dérivés dans la cellule, à l’instar de l’insuline ou également toutes enzymes pharma- ceutiquement acceptable facilitant le transport du D-xylose dans la cellule, par exemple les xylose transporteurs.
[0056] Selon un mode de réalisation de l’invention, la composition selon l’invention comprend également un composé permettant de réduire au moins un effet secondaire de la prise de D-xylose, de préférence un composé permettant de réduire les vomissements ou la diarrhée.
[0057] Selon un mode de réalisation de l’invention, la composition selon l’invention comprend également de la Vitamine C.
[0058] Selon un deuxième aspect, l’invention concerne l’utilisation d’une composition de complément alimentaire à prise orale ou nasale chez le sujet sain comprenant au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les [3-D-xylosides dans un milieu physiologiquement acceptable pour stimuler la biosynthèse de glycosaminogly- cannes.
[0059] De manière préférée, ledit glycosaminoglycanne est un glycosaminoglycanne sulfaté.
[0060] De manière préférée, ledit glycosaminoglycannes est au moins un choisi parmi l’héparane sulfate, le dermatane sulfate et la chondroïtine sulfate.
[0061] De manière préférée, l’invention concerne l’utilisation d’une composition de complément alimentaire à prise orale ou nasale chez le sujet sain comprenant entre 500 mg et 10 g d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les 0-D-xylosides, dans un milieu physiologiquement acceptable, dans la stimulation de la biosynthèse des glycosaminoglycannes.
[0062] De manière préférée, ledit glycosaminoglycanne est un glycosaminoglycanne sulfaté.
[0063] De manière préférée, ledit glycosaminoglycannes est au moins un choisi parmi l’héparane sulfate, le dermatane sulfate et la chondroïtine sulfate.
[0064] De manière préférée, ledit au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides, est du d-xylose.
[0065] De manière préférée, la composition de complément alimentaire est sous une forme adaptée pour une administration par voie orale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides
[0066] De manière préférée, la composition de complément alimentaire est sous une forme adaptée pour une administration par voie orale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g de D- xylose.
[0067] De manière préférée, la composition de complément alimentaire est sous une forme adaptée pour une administration par voie nasale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les ? -D-xylosides.
[0068] De manière préférée, la composition de complément alimentaire est sous une forme adaptée pour une administration par voie nasale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g de D-xylose.
[0069] De manière préférée, la biosynthèse des glycosaminoglycanes est augmentée d’au moins 1%, de préférence d’au moins 5%, de préférence d’au moins 10%, de préférence d’au moins 20%, de préférence d’au moins 30%, de préférence d’au moins 40%, de préférence d’au moins 50%, de préférence d’au moins 60%, de préférence d’au moins 70%, de préférence d’au moins 80%, de préférence d’au moins 90%, de préférence d’au moins 100%, de préférence d’au moins 150%, de préférence d’au moins 200%, de préférence d’au moins 500%, de préférence d’au moins 1000%.
[0070] Selon un mode de réalisation, le complément alimentaire est formulé pour la prise orale sous forme de capsules, de gélules, de comprimés, de comprimés effervescents, de poudres, de granules, de solutions orales ou des suspensions.
[0071] De manière préférée, le complément alimentaire pour administration nasale est formulé sous forme de solution sous forme d’aérosol.
[0072] Selon un mode de réalisation, le complément alimentaire est formulé pour la prise orale dans un produit alimentaire, une boisson, un additif alimentaire ou un produit laitier, contenant ledit complément alimentaire. [0073] Selon un mode de réalisation, le nombre d’administration par jour est de 1.
[0074] De manière préférée, le nombre d’administration par jour est compris entre 2 et 10 administrations.
[0075] De manière encore plus préférée, le nombre d’administration par jour est de 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10.
[0076] Le nombre d’administration par jour peut être augmenté en fonction de la volonté du consommateur.
[0077] De manière préférée, le D-xylose est présent dans la composition de complément alimentaire sous forme d’extraits végétaux comprenant du D-xylose.
[0078] Dans une alternative, lesdits extraits végétaux sont choisis parmi des extraits de chèvrefeuille, de chèvrefeuille du Japon, de chiretta verte, d’algues rouges, de liseron d'eau, de feuille, d'écorce ou de sève de bouleau, d’une espèce du genre Artemisia, de tige de riz.
[0079] Dans une autre alternative, le D-xylose est dérivé de lignocellulose de matières végétales. De manière préférée, le D-xylose est apporté sous forme d’hydroly- sats d’hémicellulose de tiges de maïs.
[0080] Selon un mode de réalisation de l’invention, la composition de complément alimentaire selon l’invention comprend également de la Vitamine C.
[0081] Selon un mode de réalisation de l’invention, la composition de complément alimentaire selon l’invention comprend également du galactose.
[0082] Selon un troisième aspect, l’invention concerne une méthode thérapeutique pour stimuler la biosynthèse des glycosaminoglycannes comprenant l’administration à un patient humain d’entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g d’au moins un composé choisi parmi le D- xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les ? - D-xylosides dans un milieu physiologiquement acceptable.
[0083] De manière préférée, ledit glycosaminogly canne est un glycosaminogly canne sulfaté.
[0084] De manière préférée dans cette méthode thérapeutique, ledit glycosaminoglycannes est au moins un choisi parmi l’héparane sulfate, le dermatane sulfate et la chondroïtine sulfate.
[0085] De manière préférée, ledit au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides, est du d-xylose.
[0086] De manière préférée, la biosynthèse des glycosaminoglycanes est augmentée d’au moins 1%, de préférence d’au moins 5%, de préférence d’au moins 10%, de préférence d’au moins 20%, de préférence d’au moins 30%, de préférence d’au moins 40%, de préférence d’au moins 50%, de préférence d’au moins 60%, de préférence d’au moins 70%, de préférence d’au moins 80%, de préférence d’au moins 90%, de préférence d’au moins 100%, de préférence d’au moins 150%, de préférence d’au moins 200%, de préférence d’au moins 500%, de préférence d’au moins 1000%.
[0087] Selon un mode de réalisation de cette méthode thérapeutique, ladite formulation est pour utilisation dans la prévention ou le traitement d’infection aux virus utilisant les syndécanes et/ou glypicanes comme récepteurs cellulaire, de préférence ledit virus étant choisi parmi HSV-1, HSV-2, HPV-16, HPV-31, HVB, HVC, HIV-1, HTLV-1, SARS-CoV-2, HCMV, DENV-1, et DENV-2.
[0088] De manière encore plus préférée dans cette méthode thérapeutique, ladite formulation est pour utilisation dans la prévention ou le traitement de l’infection au SARS-CoV-2.
[0089] De manière encore plus préférée dans cette méthode thérapeutique, ladite formulation est pour utilisation dans la prévention ou le traitement de l’infection au HIV-1.
[0090] Selon un mode de réalisation, cette méthode thérapeutique est dans la prévention ou le traitement du COVID-19.
[0091] Selon un mode de réalisation, cette méthode thérapeutique est dans la prévention ou le traitement du diabète de type 2.
[0092] Selon un mode de réalisation, cette méthode thérapeutique est dans la prévention ou le traitement de l’insulinorésistance.
[0093] De manière préférée, le nombre d’administration par jour est compris entre 2 et 10 administrations.
[0094] De manière encore plus préférée, le nombre d’administration par jour est de 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10.
[0095] Le nombre d’administration par jour peut être augmenté en fonction du risque de développer la pathologie, ou en fonction de sa sévérité.
[0096] De manière préférée, le D-xylose est présent dans la composition sous forme d’extraits végétaux comprenant du D-xylose.
[0097] De manière préférée dans cette méthode thérapeutique, ladite composition selon l’invention est sous une forme adaptée pour une administration par voie orale, par voie nasale ou par voie parentérale.
[0098] De manière préférée dans cette méthode thérapeutique, la composition est sous une forme adaptée pour une administration parentérale par voie sous-cutanée, intradermique, intraveineuse ou intramusculaire.
[0099] De manière préférée dans cette méthode thérapeutique, la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie orale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les ? -D-xylosides.
[0100] De manière préférée dans cette méthode thérapeutique, la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie orale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g de D-xylose.
[0101] De manière préférée dans cette méthode thérapeutique, la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie parentérale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 1 g à 10 g d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides.
[0102] De manière préférée dans cette méthode thérapeutique, la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie parentérale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 1 g à 10 g de D-xylose.
[0103] De manière préférée dans cette méthode thérapeutique, la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie nasale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides.
[0104] De manière préférée, la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie nasale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g de D-xylose.
[0105] Dans une alternative, lesdits extraits végétaux sont choisis parmi des extraits de chèvrefeuille, de chèvrefeuille du Japon, de chiretta verte, d’algues rouges, de liseron d'eau, de feuille, d'écorce ou de sève de bouleau, d’une espèce du genre Artemisia, de tige de riz.
[0106] Dans une autre alternative, le D-xylose est dérivé de lignocellulose de matières végétales. De manière préférée, le D-xylose est apporté sous forme d’hydrolysats d’hémicellulose de tiges de maïs.
[0107] De manière préférée, la composition comprend en outre un actif permettant d’accélérer le transfert dudit au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les ? -D- xylosides, de préférence le D-xylose, vers les cellules, de préférence ledit actif étant de l’insuline.
[0108] Selon un mode de réalisation de l’invention, la composition selon l’invention comprend également au moins un antibiotique.
[0109] Selon un mode de réalisation de l’invention, la formulation selon l’invention comprend une hormone accélérant le transport du D-xylose ou de ses dérivés dans la cellule, à l’instar de l’insuline ou également toutes enzymes pharmaceutiquement acceptable facilitant le transport du D-xylose dans la cellule, par exemple les xylose transporteurs.
[0110] Selon un mode de réalisation de l’invention, la composition selon l’invention comprend également un composé permettant de réduire au moins un effet secondaire de la prise de D-xylose, de préférence un composé permettant de réduire les vomissements ou la diarrhée.
[0111] Selon un mode de réalisation de l’invention, la composition selon l’invention comprend également de la Vitamine C.
[0112] Selon un quatrième aspect, l’invention concerne l’utilisation d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides, dans un milieu physiologiquement acceptable pour la préparation d’un médicament utilisé pour la stimulation de la biosynthèse de glycosaminoglycannes sur un patient humain.
[0113] De manière préférée, l’invention concerne l’utilisation d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D- xylose, et/ou les P-D-xylosides, pour la préparation d’un médicament utilisé pour la stimulation de la biosynthèse de glycosaminoglycannes sur une patient humain, et dans laquelle la quantité d’administration dudit au moins un composé est d’entre 500 mg et 10g dans un milieu physiologiquement acceptable par administration , le nombre d’administration par jour étant compris entre 1 et 10 administrations.
[0114] De manière préférée, ledit glycosaminogly canne est un glycosaminogly canne sulfaté.
[0115] De manière préférée, ledit glycosaminoglycannes est au moins un choisi parmi l’héparane sulfate, le dermatane sulfate et la chondroïtine sulfate.
[0116] De manière préférée, ledit au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides, est du d-xylose.
[0117] Selon un mode de réalisation, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament dans la prévention ou le traitement d’infection aux virus utilisant les syndécanes et/ou glypicanes comme récepteurs cellulaire, de préférence ledit virus étant choisi parmi HSV-1, HSV-2, HPV-16, HPV-31, HVB, HVC, HIV-1, HTLV-1, SARS-CoV-2, HCMV, DENV-1, et DENV-2.
[0118] Selon un mode de réalisation, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament dans la prévention ou le traitement de l’infection au SARS-CoV-2.
[0119] Selon un mode de réalisation, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament dans la prévention ou le traitement de l’infection au HIV-1.
[0120] Selon un mode de réalisation, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament dans la prévention ou le traitement du COVID-19.
[0121] Selon un mode de réalisation, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament dans la prévention ou le traitement du diabète de type 2.
[0122] Selon un mode de réalisation, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament dans la prévention ou le traitement de l’insulinorésistance.
[0123] De manière préférée, la biosynthèse des glycosaminoglycanes est augmentée d’au moins 1%, de préférence d’au moins 5%, de préférence d’au moins 10%, de préférence d’au moins 20%, de préférence d’au moins 30%, de préférence d’au moins 40%, de préférence d’au moins 50%, de préférence d’au moins 60%, de préférence d’au moins 70%, de préférence d’au moins 80%, de préférence d’au moins 90%, de préférence d’au moins 100%, de préférence d’au moins 150%, de préférence d’au moins 200%, de préférence d’au moins 500%, de préférence d’au moins 1000%.
[0124] De manière préférée, le nombre d’administration par jour est compris entre 2 et 10 administrations.
[0125] De manière encore plus préférée, le nombre d’administration par jour est de 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10.
[0126] Le nombre d’administration par jour peut être augmenté en fonction du risque de développer la pathologie, ou en fonction de sa sévérité.
[0127] Selon un mode de réalisation, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament sous une forme adaptée pour une administration par voie orale, par voie nasale ou par voie parentérale.
[0128] De manière préférée, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament sous une forme adaptée pour une administration parentérale par voie sous-cutanée, intradermique, intraveineuse ou intramusculaire.
[0129] De manière préférée, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament pour administration orale sous forme de capsules, de gélules, de comprimés, de comprimés effervescents, de poudres, de granules, de solutions orales ou des suspensions.
[0130] De manière préférée, la composition pour l’administration nasale est formulée sous forme de solution sous forme d’aérosol.
[0131] De manière préférée, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament pour administration orale, dont l’administration est réalisée en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les ? -D-xylosides.
[0132] De manière préférée, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament pour administration orale, dont l’administration est réalisée en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g de D-xylose.
[0133] De manière préférée, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament pour administration par voie parentérale, dont l’administration est réalisée en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 1 g à 10 g de d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les ? -D- xylosides,
[0134] De manière préférée, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament pour administration par voie parentérale, dont l’administration est réalisée en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 1 g à 10 g de D-xylose.
[0135] De manière préférée, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament pour administration par voie nasale, dont l’administration est réalisée en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g d’au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les ? -D- xylosides.
[0136] De manière préférée, ladite utilisation concerne la préparation d’un médicament pour administration par voie nasale, dont l’administration est réalisée en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g de D-xylose.
[0137] Selon un mode de réalisation, ledit médicament préparé sous forme de composition comprend en outre au moins un autre ingrédient pharmaceutique actif acceptable et/ou au moins un excipient et/ou au moins un support pharmaceutique acceptable et/ou tout composé pharmaceutiquement acceptable.
[0138] De manière préférée, ledit au moins un autre ingrédient pharmaceutique est un actif antiviral.
[0139] De manière préférée, ledit au moins un autre ingrédient pharmaceutique est un actif permettant la prévention ou le traitement du COVID- 19.
[0140] De manière préférée, ledit au moins un autre ingrédient pharmaceutique est un actif permettant la prévention ou le traitement du diabète de type 2.
[0141] De manière préférée, ledit au moins un autre ingrédient pharmaceutique est un actif permettant la prévention ou le traitement de l’insulinorésistance.
[0142] De manière préférée, le D-xylose est présent dans la composition sous forme d’extraits végétaux comprenant du D-xylose.
[0143] Dans une alternative, lesdits extraits végétaux sont choisis parmi des extraits de chèvrefeuille, de chèvrefeuille du Japon, de chiretta verte, d’algues rouges, de liseron d'eau, de feuille, d'écorce ou de sève de bouleau, d’une espèce du genre Artemisia, de tige de riz .
[0144] Dans une autre alternative, le D-xylose est dérivé de lignocellulose de matières végétales. De manière préférée, le D-xylose est apporté sous forme d’hydrolysats d’hémicellulose de tiges de maïs.
[0145] Selon un mode de réalisation de l’invention, la composition selon l’invention comprend également l’ajout d’antibiotiques.
[0146] Selon un mode de réalisation de l’invention, la composition comprend une hormone accélérant le transport du D-xylose ou de ses dérivés dans la cellule, à l’instar de l’insuline ou également toutes enzymes pharmaceutiquement acceptable facilitant le transport du D-xylose dans la cellule, par exemple les xylose transporteurs.
[0147] Selon un mode de réalisation de l’invention, la composition selon l’invention comprend également un composé permettant de réduire au moins un effet secondaire de la prise de D-xylose, de préférence un composé permettant de réduire les vomissements ou la diarrhée.
[0148] Selon un mode de réalisation de l’invention, la composition selon l’invention comprend également l’ajout de Vitamine C.
[0149] De manière préférée, la composition comprend en outre un actif permettant d’accélérer le transfert dudit au moins un composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les [3-D- xylosides, de préférence le D-xylose, vers les cellules, de préférence ledit actif étant de l’insuline.
Figures
[0150] [Fig 1] présente les résultats des concentrations IC50 pour les deux modes d’administrations : (1) Co-administration du D-xylose et le SARS-CoV-2, IC50=95.52 mM (2) Pré-incubation du D-xylose 6h avant l’infection par le SARS-CoV-2 IC50=26.22 mM.
[0151] [Fig 2] présente les résultats pour le remdesivir utilisé comme contrôle positif dans les tests antiviraux.
[0152] [Fig 3] présente les résultats du pourcentage d’inhibition du HIV-1 NL4-3 en fonction de la concentration du D-xylose seul avec calcul de la Concentration inhibitrice médiane (IC50) et la concentration cytotoxique médiane (TC50).
[0153] [Fig 4] présente les résultats du pourcentage d’inhibition du HIV-1 NL4-3 en fonction de la concentration du D-xylose + Insuline avec calcul de la Concentration inhibitrice médiane (IC50) et la concentration cytotoxique médiane (TC50).
[0154] [Fig 5] présente les résultats du pourcentage d’inhibition du HIV-1 NL4-3 en fonction de la concentration de AZT (utilisé comme contrôle) avec calcul de la Concentration inhibitrice médiane (IC50).
[0155] [Fig 6] présente les résultats du test d’immunofluorescence des plaques de 96 puits dans la même disposition comme montré dans la [Table 11]
Définitions
[0156] D-xylose et mécanisme d’action
[0157] Le D-xylose est un pentose, présent sous la forme bioactive dans le corps humain, qui se retrouve également dans la nature, dans l’écorce du bois et dans certaines plantes. Cette molécule est approuvée notamment par la FDA dans le D-xylose test.
[0158] Dans l’organisme, le D-xylose est utilisé au niveau des glycosaminoglycanes sulfatés (GAGs), qui sont de longues chaînes linéaires constituées d'unités répétitives disaccharidiques présentes dans la matrice extracellulaire (MEC), à la surface des cellules endothéliales, des cellules épithéliales, des fibroblastes, des macrophages et des hépatocytes (R.R. Vivès, Héparanes sulfate : structure, fonctions, régulation, 11 April 2020). Il existe cinq types de GAG sulfatés : les héparanes sulfates (HS), les héparines (Hep), les chondroïtines sulfates (CS), les dermatanes sulfates (DS) et les kératanes sulfates (KS). Les GAGs sulfatés sont liés à une protéine centrale (syndécans, glypicans, décorines, etc.) par une liaison covalente, formant ainsi des protéoglycanes (PG).
[0159] Les principales protéines centrales des PG dans la matrice extracellulaire sont le perlécan (avec des chaînes de type HS), l'agrine (protéoglycane héparane sulfate [HSPG]), l'aggrécane (protéoglycane chondroïtine sulfate [CSPG]/protéoglycane dermatane sulfate [DSPG]) et la décorine.
[0160] Les protéines membranaires centrales des PG sont classées en deux catégories : les syndécans et les glypicans. Les syndécanes sont des protéines transmembranaires, contrairement aux glypicans, qui sont des protéines entièrement extracellulaires (fixées sur la membrane cellulaire par un ancrage de type glycosyl-phosphatidyl inositol (GPI). Les PGs membranaires sont des HSPGs, CSPGs, et DSPGs, mais sont principalement des HSPGs. On trouve les HSPG à la surface de plusieurs types de cellules, comme les cellules endothéliales, les cellules épithéliales, les fibroblastes et les tissus neuronaux (R.R. Vivès, Héparanes sulfate : structure, fonctions, régulation, 11 April 2020 & S. Sarrazin, W.C. Lamanna, J.D. Esko, Heparan sulfate proteoglycans, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 3 (2011))
[0161] A l'exception du KS, tous les autres GAG sulfatés sont reliés aux protéines centrales par une région de liaison identique, constituée de la séquence trisaccharidique xylose-galactose-galactose. La biosynthèse de la chaîne HS (et également des chaînes CS, DS et Hep) commence par la fixation d'une molécule de D-xylose à des résidus sérine et occasionnellement thréonine spécifiques placés sur la protéine centrale (syndécan, glypican, décorine, etc.). Cette initiation de la biosynthèse des HS/CS/DS est réalisée soit par les enzymes xylosyltransférase 1 et xylosyltransférase 2 (R.R. Vivès, Héparanes sulfate : structure, fonctions, régulation, 11 April 2020 & S. Sarrazin, W.C. Lamanna, J.D. Esko, Heparan sulfate proteoglycans, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 3 (2011)) ou soit directement par les molécules libres (contrairement à l’UDP-Xyl) de D-xylose (Cheudjeu, 2022).
[0162] Après la mise en place de la molécule de D-xylose, la liaison de deux molécules de galactose suit. La chaîne ainsi formée constitue la région de liaison. Celle-ci est ensuite complétée par une répétition de la même unité de base spécifique à chaque type de GAGs sulfatés (HS/CS/DS/Hep).
[0163] L'unité de base du HS est un acide D-glucuronique lié à la N- acétylglucosamine. L'unité de base du CS est une N-acétylgalactosamine liée à un acide D-glucuronique. L'acide hyaluronique est le seul GAG non sulfaté ; ce type de glycosaminoglycane n'est pas lié à une protéine centrale. Les disaccharides qui le composent sont eux-mêmes constitués d'acide D- glucuronique et de D-N-acétylglucosamine (R.R. Vivès, Héparanes sulfate: structure, fonctions, régulation, 11 April 2020).
[0164] Les HSPGs sont rapidement recyclées et renouvelées à la surface de la cellule ; leur demi-vie est d'environ 2-3 h (M. Egeberg, R. Kjeken, S. O. Kolset, T. Berg, K. Prydz, Internalization and stepwise degradation of heparan sulfate proteoglycans in rat hepatocytes, Biochim. Biophys. Acta 1541 (2001) 135— 149). La dégradation des HSPGs à la surface des cellules dépend de faction de plusieurs enzymes extracellulaires et lysosomales, et en particulier de l'héparanase qui clive les chaînes HS (R.R. Vivès, Héparanes sulfate: structure, fonctions, régulation, 11 April 2020 & S. Sarrazin, W.C. Lamanna, J.D. Esko, Heparan sulfate proteoglycans, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 3 (2011)).
[0165] Le D-xylose est donc l'élément liant ces GAGs aux protéines centrales et ne possède qu'une seule position. Ce rôle du D-xylose dans la bio-synthèse des HS/CS/DS/Hep indique que la quantité de D-xylose dans l'organisme influence directement la quantité de ces GAGs présents dans cet organisme.
[0166] Par « dérivés de D-xylose », sont entendus selon l’invention les esters de D- xylose, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les P-D-xylosides.
[0167] Diabète de type 2, insulinorésistance et mécanisme d’action
[0168] Le diabète de type 2 (T2DM) est une maladie métabolique qui est souvent un des symptômes de certaines infections virales, comme c’est le cas pour le SARS-CoV-2, HIV-1, HVC. . . (Cheudjeu 2021).
[0169] Plusieurs explications de l’apparition du T2DM lors d’infections virales ont été données, telles que : l’inflammation (tempête de cytokines) due à des infections qui causent des dommages aux cellules P du pancréas, conduisant à l’homéostasie de l’insuline. Cependant, si c’était la seule explication, la supplémentation en insuline serait suffisante définitivement, mais ce n’est pas toujours le cas. Cette incapacité de l’insuline à réduire la glycémie est appelée résistance à l’insuline (ou insulinorésistance) et est largement reporté lors des infections virales qui utilisent les core protéines comme récepteurs à la surface des cellules : SRAS-CoV-2 (Govender N et al, 2021 : PMID: 33849817) , le HVC (Desai D.V et al, 2010 : https://doi.Org/10.1096/fasebj.24. l_supplement.659.4 ), HIV-1 (Pedro M.N et al., 2018 : PMID: 30233499) etc. . .La résistance à l’insuline est également souvent observée chez certains patients obèses atteints de T2DM (Kahn, B. B., and Flier, J. S, 2000). La présente invention décrit pour la première fois comment la résistance à l’insuline est liée à la capacité du D-xylose à stimuler les GAG. La plupart des sucres constituant les chaînes des GAGS sont des métabolites du glucose (Cheudjeu 2022). [0170] En cas d'insuffisance de D-xylose dans l'organisme (ou dans le cas de certaines infections virales), l'une des premières conséquences est une augmentation de la glycémie. En effet, certains emplacements de sérine qui devraient être occupés par le d-xylose sur les protéines centrales (synde- cans, glypicans, etc.) pour initier la production de GAGs (HS/Hep/CS/ DS) sont libres en raison d'un manque de d-xylose (ou sont occupés en raison de la glycosylation des virus dans le cas de certaines infections virales), empêchant ainsi l'initiation de la biosynthèse des GAGs qui devrait avoir lieu à ces emplacements. Les sucres qui devraient être utilisés dans la production de ces GAGs (acide D-glu- curonique, galactose, N-acétylglucosamine, N-acétylgalactosamine) se trouvent dans la circulation sanguine (Cheudjeu 2020 ; Cheudjeu 2021 ; Cheudjeu 2022).
[0171] Une étude de 2011 a montré que les GAG sulfatés étaient altérés au cours du diabète de type 2, avec des taux d'HS et de sulfates de chondroïtine et de dermatane (CS/ DS) diminués d'environ 14% (D. Joladarashi, P.V Salimath, N.D. Chilkunda, Diabetes results in structural al- teration of chondroitin sulfate/dermatan sulfate in the rat kidney: effects on the binding to extracellular matrix components, Glycobiology 21 (2011) 960-972).
[0172] Plusieurs autres études ont rapporté la dégradation des HS au cours du diabète (L.M. Hiebert, J. Han, A.K. Mandai, Glycosaminoglycans, hyperglycemia, and dis- ease, Antioxid. Redox Signal. 21 (2014) 1032-1043 & L.M. Hiebert, Proteoglycans and diabetes, Curr. Pharm. Des. 23 (2017) 1500-1509).
[0173] Aussi, compte tenu de la demi-vie des GAGs à la surface de la cellule, qui est de 2-3 heures, cette dégradation contribue à l'origine des problèmes d'accumulation des chaînes de HS/CS/DS, sources de certaines maladies cardiovasculaires. D'autres études ont déjà montré que le taux de N- acétylglucosamine augmente au cours du diabète de type 2 et que la N- acétylglucosamine peut être utilisée comme biomarqueur du diabète de type 2 (Z. Wang, K. Park, F. Comer, L.C. Hsieh-Wilson, C.D. Saudek, G.W. Hart, Site- specific GlcNAcylation of human erythrocyte proteins: potential biomarker(s) for diabetes, Diabetes 58 (2009) 309-317, & L. Wells, K. Vosseller, G.W. Hart, A role for N-acetylglucosamine as a nutrient sensor and mediator of insulin resistance, Cell. Mol. Life Sci. 60 (2003) 222-228.
[0174] Une autre conséquence est l'augmentation d'autres types de GAGs, comme l'acide hyaluronique (AH). En effet, l'acide hyaluronique non lié à une protéine centrale peut agir pour fixer l'excès de sucre non utilisé pour la synthèse de HS/CS/Hep/ DS. Une étude a montré que les niveaux d'acide hyaluronique pour le diabète de type 2 étaient plus élevés et que ces niveaux pouvaient être utilisés comme biomarqueur (S. Mine, Y. Okada, C. Kawahara, T. Tabata, Y. Tanaka, Serum hyaluronan con- centration as a marker of angiopathy in patients with diabetes mellitus, Endocr. J. 53 (2006) 761-766). Cette accumulation d'AH a déjà été rapportée dans le poumon dans le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, où elle est environ six fois plus élevée que chez les patients témoins (R. HaÂàllgren, T. Samuelsson, T.C. Laurent, J. Modig, Accumulation of hyaluronan (hyaluronic acid) in the lung in adult respiratory distress syndrome, Am. Rev. Respir. Dis. 139 (1989) 682-687).
[0175] Une étude de 2010 a également montré qu'il existe une augmentation d'environ 66% de l'acide D-glucuronique dans le sang des personnes diabétiques par rapport aux personnes non diabétiques. Une autre conséquence est une diminution de l'activité des enzymes xylosyltransférases (XYLT1, XYLT2) due à la diminution des positions d'attachement des xyloses (causée par le manque de D-xylose ou par la glycosylation des virus à ces positions). En effet, Getting et al, dans une étude portant sur 100 patients diabétiques (Type 1 et Type 2) et 100 dons de sang de personnes non diabétiques, ont démontré que le sérum de xylosyltransférase des patients diabétiques était significativement plus faible que celui des patients non diabétiques. Ces chercheurs ont conclu que l'activité sérique de la xylosyltransférase pouvait être utilisée comme biomarqueur de la réduction de la biosynthèse des GAGs chez les diabétiques (C. Getting, J. Kuhn, K. Kleesiek, Serum xylosyltransférase activity in diabetic patients as a possible marker of reduced proteoglycan biosynthesis, Diabetes Care 31 (2008) 2018-2019).
[0176] En outre, une étude réalisée sur des rats a montré qu'une telle variation de l'acivité de l'enzyme xylosyltransférase 2 induisait des lésions pulmonaires (R. Koslowski, U. Pfeil, H. Fehrenbach, M. Kasper, E. Skutelsky, K.W. Wenzel, Changes in xylosyltransférase activity and in proteoglycan deposition in bleomycin-induced lung injury in rat, Eur. Respir. J. 18 (2001) 347-356).
[0177] Ceci confirme une fois de plus les propriétés anti-inflammatoires du D-xylose et fournit une explication du procédé conduisant à l'inflammation au cours du diabète (S. Tsalamandris, A. S. Antonopoulos, E. Oikonomou, G. A. Papamikroulis, G. Vogiatzi, S. Papaioannou, S. Deftereos, D. Tousoulis, The role of inflammation in diabetes: current concepts and future perspectives, Eur. Cardiol. 14 (2019) 50-59).
[0178] Les propriétés antivirales du D-xylose confirmés par les essais effectués dans le cadre de la présente invention, viennent corroborer le binding-sites du SARS-CoV-2 virus utilisant les core protéines.
[0179] Basé sur des études antérieures, Il a été expliqué pourquoi les propriétés antiglycémique du D-xylose n’étaient pas liées à l’insuline, mais que l’inverse était possible. Vu que l’insuline augmente le taux de pénétration du D-xylose dans les cellules de deux à cinq fois, et à l’équilibre, en présence de l’insuline le xylose est présent à 80 % au lieu de 50 % à 55 % dans le cytosol, et 20 % dans le plasma (Kipnis, D.M, 1957).
[0180] L’incapacité de l’insuline à réduire la glycémie est appelée résistance à l’insuline (ou insulinorésistance) et est largement rencontrée lors des infections virales des virus qui utilisent les protéines de base du protéoglycane (PG) comme récepteurs à la surface des cellules, comme le SRAS-CoV-2, lors du diabète en générale.
[0181] La notion de résistance à l’insuline reflète ainsi une sous-estimation des capacités de stockage (poids) des GAG contenant du D-xylose par rapport aux capacités de stockage du glycogène hépatique.
[0182] Lorsque le foie est rempli de glycogène et que le corps n’a pas suffisamment de molécules de D-xylose pour stimuler la thèse de biosynthèse de HS/CS/DS, toute supplémentation à l’insuline ne baisse plus la glycémie, résultant ainsi la situation connue sous le nom de résistance à l’insuline. En effet, dans cette condition, les GAGs n’agissent pas comme des « réservoirs » des métabolites du glucose, et puisque l’autre réservoir (le foie, où le glycogène est stocké) est plein, la supplémentation en insuline n’aura aucun effet sur la glycémie.
[0183] Ainsi, puisque l’activité des enzymes de xylosyltransférase est réduite pendant le T2DM, l’augmentation des molécules libres de D-xylose permet de maintenir la biosynthèse des GAGs lors de l’insuline résistance et ainsi de réduire la glycémie. Ceci d’autant plus que le glucose est un inhibiteur compétitif de l’entrée du D-xylose dans la cellule (où les GAGs sont biosynthétisé dans l’appareil de Golgi).
[0184] L’hémoglobine glyquée ou hémoglobine glycosylée (HbAlc) est l’un des biomarqueurs d’hyperglycémie pour le diabète. Il est utilisé pour l’évaluation, pour le contrôle du diabète à long terme et pour le diagnostic du diabète. L’action du D-xylose ou du xylitol son métabolite directe sur le taux d’hémoglobine glyquée (HbAlc) a déjà fait l’objet de plusieurs études antérieures, qui ont montré que, la prise du D-xylose ou du Xylitol son métabolite directe n’affecte quasiment pas ou peu le niveau d’hémoglobine glyquée chez une personne sain (Bae Y.J. et al, PMID: 22259678 ; Bordier Vet al, PMID: 34836205).
[0185]
[0186] Virus utilisant les syndécanes et/ou glypicanes comme récepteurs cellulaire, (HSV-L HSV-2, HPV-16, HPV-3 L HVB, HVG HIV-L HTLV-L SARS-CoV- 2, HCMV DENV-L et DENV-2) et mécanisme d’action
[0187] Les virus interagissent avec les protéogly canes (PGs) à la surface des cellules hôtes pour s'y attacher (A. Jinno, et al. Methods Mol. Biol. 1229 (2015) 567- 585 ; V. Cagno, et al. Viruses 11 (2019) 596). Plusieurs études ont porté sur ces interactions, en particulier sur les molécules de surface que sont les glycosaminoglycanes (GAG) et l'héparane sulfate (HS) (A. Jinno, et al. Methods Mol. Biol. 1229 (2015) 567-585 ; V. Cagno, et al. Viruses 11 (2019) 596). Cependant, même lorsque les virus interagissent avec l'HS, les protéines centrales de la plupart des virus sont les récepteurs viraux auxquels l'HS se fixe de manière covalente (tableau 1). Cela indique que l'interaction observée entre le HS et certains virus sont dues à leur liaison aux mêmes éléments : les protéines centrales (tableau 1). Beaucoup de ces virus utilisent d'autres molécules comme co-recepteurs en plus des protéines centrales, comme c'est le cas pour le SRAS-CoV- 2, qui utilise les syndécans et l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE 2) comme corecepteurs (M. Bermejo-Jambrina, J. Eder, et al., bioRxiv (2020)). Le VIH-1 utilise également les syndécans ainsi que le CD4 comme récepteurs (A.C. Saphire, et al., J. Virol. 75 (2001) 9187- 9200). Le virus de l'hépatite C (HVC) possède plusieurs autres corécepteurs en plus des syndécans (Q.Shi, et al., J. Virol. 87 (2013) 6866-6875).
[0188] Les différentes possibilités de modifications post-traductionnelles (PTM) des protéines de surface cellulaire peuvent expliquer la capacité des virus à utiliser différents récepteurs (J. Hu, et al. Front. Microbiol. 11 (2020), 517461), en particulier si l'on considère la diversité des glycoprotéines présentes sur les enveloppes virales et la capacité des virus à interagir avec les protéines cibles de l'hôte et à utiliser ces protéines pour pénétrer dans la cellule (S. Maya & A. Ploss, Hepatology 71 (2020) 380-382 ; K. Azarm, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 2020.).
[0189] Bermejo-Jambrina et al. (M. Bermejo-Jambrina, J. Eder, et al., bioRxiv (2020)) ont récemment montré dans une étude in vitro que le SARS-CoV-2 se fixe d'abord aux protéoglycanes à sulfate d'héparane (HSPG) avant d'interagir avec ACE2. Cependant, un travail récent de Clausen et al. (T.M. Clausen et al. Cell 183 (2020) 1043-1057) a montré que la protéine spike du SARS-CoV-2 pouvait se lier simultanément à la surface cellulaire via les HSPG et le récepteur de la protéine ACE2. Le consensus de ces études citées est que les HSPG sont nécessaires à l'attachement du SARS-CoV-2 à la surface cellulaire. Zhang et al. (Q. Zhang, et al., Cell Discov 6 (2020), 80) sont également arrivés à la même conclusion après une étude in vitro.
[0190] C’est également le cas pour le VIH-1. Saphire et al. (A.C. Saphire, et al., J. Virol. 75 (2001) 9187-9200) ont montré dans une étude in vitro que les CD4 seuls sont insuffisants pour l'infection des macrophages par le VIH-1 et que l'attachement aux HSPGs est également nécessaire.
[Table 1] Virus, protéines centrales et leurs associations avec le diabète de type 2.
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0191] Définitions
[0192] Selon l’invention, le terme « Formulation » indique la présentation finale d’une composition, telle qu’elle sera donnée au patient.
[0193] Selon l’invention le terme « stimulation de la biosynthèse des gycosaminoglycanes » indique que la biosynthèse des glycosaminoglycanes est supérieure à ce qu’elle était avant l’administration de la formulation ou du complément alimentaire selon l’invention.
[0194] Par « glycosaminoglycane » est entendu la famille de molécules résultant de la polycondensation linéaire d’unités d’osamines et d’acides uroniques (remplacés parfois par du galactose), présents essentiellement dans la matrice extracellulaire des tissus conjonctifs. Les glycosaminogly cannes (GAGs) peuvent être sulfatés ou non. Il existe une seule classe de GAG non sulfaté, l’acide hyaluronique, mais 4 classes de GAGs sulfatés : les chondroïtines- sulfate, les dermatanes-sulfate, les kératanes-sulfate et les héparanes- sulfate/héparines. L’acide hyaluronique est libre dans les tissus, alors que les GAGs sulfatés sont accrochés sur des protéines porteuses (« protéines-cœur ») pour former de volumineux complexes appelé protéogly cannes. Les GAGs jouent un rôle important dans l’hydratation des tissus et dans la signalisation cellulaire. [0195] Par « Héparane sulfate » sont désignés ces polysaccharides complexes appartenant à la famille des glycosaminoglycanes (GAGs), présents en abondance à la surface cellulaire et dans les matrices interstitielles. C’est un polyoside sulfaté de masse moléculaire élevée formé par un enchaînement par des liaisons a (1-4) d'acides uroniques et de glucosamines, où alternent l'acide D-glucuronique ou L-iduronique et la glucosamine N-acétylée ou N-sulfatée. Ce mucopolysaccharide ou glycosaminoglycane porte des restes sulfuriques sur le deuxième carbone des acides iduroniques et sur le sixième carbone de la glucosamine, ainsi que sur la fonction amine en 2. Ce glycane, synthétisé dans les fibroblastes, est un constituant du tissu conjonctif (derme, aorte), faisant partie de la membrane basale, dans laquelle il est lié au collagène et à la laminine.
[0196] Par « dermatane sulfate » est entendu ce glycosaminoglycane sulfaté dont la structure polyosidique ne contient pas d'acide glucuronique, mais de l'acide L- iduronique qui alterne avec les molécules de N-acétylgalactosamine, formant des maillons dihexosidiques (L-iduronosido-3-P-N-acétylgalactosamine) attachés au C4 de l’acide iduronique du maillon suivant. Les radicaux sulfuriques sont attachés au C4 des galactosamines. Comme la plupart des glycosaminoglycanes, les dermatane-sulfates font partie des édifices gly coprotéiniques, les protéogly canes, des tissus conjonctifs, en particulier du derme, du cartilage et de la cornée. Selon les tissus, la longueur des chaînes varie de 10 à 50 maillons ; elles sont liées à un polypeptide de la même manière que les chaînes glucidiques des glycoprotéines. Ces dermatane- sulfates sont soit localisés sur la surface externe des membranes cellulaires, soit associés sous forme de complexes macromoléculaires dans la substance fondamentale extracellulaire.
[0197] Par « chondroïtines sulfate » est entendu ce glycosaminoglycane sulfaté dont la structure polyosidique contient des acides glucuroniques, qui alternent avec des molécules de N-acétylgalactosamine, formant des maillons dihexosidiques (0- glucuronosido-3-P-N-acétylgalactosamine) attachés au C4 de l'acide glucuronique du maillon suivant. Les radicaux sulfuriques sont attachés au C4 ou au C6 des galactosamines. Comme la plupart des glycosaminoglycanes, les chondroïtine-sulfates font partie des édifices glycoprotéiniques, les protéogly canes, des tissus conjonctifs, en particulier du derme, du cartilage et de la cornée. Selon les tissus, la longueur des chaines varie de 10 à 50 maillons ; elles sont liées à un polypeptide de la même manière que les chaines glucidiques des glycoprotéines. Ces chondroïtine-sulfates sont localisés soit sur la surface externe des membranes cellulaires, soit associés sous forme de complexes macromoléculaires dans la substance fondamentale extracellulaire.
[0198] Par « esters du D-xylose » sont entendu des esters au sens du terme bien connu de l’Homme du métier, du d-xylose. De manière préférée, ledit ester est l'acide D-gal acturoni que .
[0199] Sont également avantageusement compris dans le cadre de l’invention des esters d'acides gras comprenant de 16 à 24 atomes de carbone, en particulier les esters d'acides gras naturels.
[0200] Parmi ces esters d'acide gras, on choisira avantageusement les esters des acides palmitique, stéarique, oléique, linoléique, linolénique, arachidonique, érucique, lignocérique.
[0201] Par « oligosaccharides contenant du D-xylose » sont entendu les holosides constitués d'un petit nombre d'oses (2, 3, 4, 5, 6), comprenant du d-xylose. Par oligosaccharide au sens de l'invention, on entend des chaînes de sucres contenant de 2 à 6 sucres.
[0202] De préférence, selon la présente invention, l'oligosaccharide contenant du xylose parmi les oligosaccharides tels que définis précédemment comprend au moins un xylose et de 1 à 6 sucres.
[0203] De tels oligosaccharides sont avantageusement choisis parmi le xylobiose, le xylobiose hexaacétate, le méthyl-P-xylobioside, le xylotriose, le xylotétraose, le xylopentaose et le xylohexaose.
[0204] De manière encore plus préférée, le xylobiose est l’oligosaccharide est utilisé, qui est composé de deux molécules de xylose liées par une liaison 1-4 ainsi que les acétates de xylobiose tels que le xylobiose hexaacétate.
[0205] Par « patient humain » est entendu un individu humain atteint d’une pathologie ou à risque d’être atteint d’une pathologie, et dont la prévention ou le traitement est nécessaire.
[0206] Par « sujet sain » est entendu un individu humain n’étant pas atteint d’une pathologie, et ne nécessitant donc pas de traitement.
[0207] Par « en administrant » est entendu l’action de la prise par le patient ou le sujet sain de la formulation ou du complément alimentaire selon l’invention.
[0208] Par « nombre d’administration » est entendu le nombre de fois où l’administration est réalisée, par exemple par jour, au patient ou au sujet sain de la formulation ou du complément alimentaire selon l’invention.
[0209] Par « ingrédient pharmaceutique actif acceptable » est entendu une substance médicamenteuse active connue pour avoir un effet thérapeutique particulier.
[0210] Par « actif antiviral » est entendu selon l’invention un composé connu pour ses propriétés d’élimination des virus, en particulier des virus mentionnés dans le cadre de l’invention.
[0211] Par « actif permettant la prévention ou le traitement du diabète de type 2 » est entendu selon l’invention un composé connu pour ses propriétés de prévention ou de traitement du diabète de type 2.
[0212] Par « actif permettant la prévention ou le traitement de l’ insulinorésistance » est entendu selon l’invention un composé connu pour ses propriétés de prévention ou de traitement de l’insulinoresistance. [0213] Par « antibiotique » est entendu selon l’invention un composé qui agit soit en empêchant le développement des bactéries (antibiotiques bactériostatiques), soit en les tuant (antibiotiques bactéricides).
[0214] Par « dose » est entendu une unité de prise de la formulation ou du complément alimentaire selon l’invention.
[0215] Par « jour » est entendu l’unité horaire de 24h débutant à OOhOO et se terminant à 23h59.
[0216] Les « protéogly cannes » sont des glycoprotéines composées d'une proteine centrale appelée également "protéine porteuse " ou « core protéine » sur laquelle sont attachées une ou plusieurs chaînes de glycosaminoglycannes sulfatés, liées généralement par une liaison osidique aux fonctions alcool de certains acides aminés sérine ou occasionnellement thréonine de la protéine. On distingue actuellement plus de 40 protéines porteuses différentes et 5 grandes classes de protéoglycannes :
1- les petits protéoglycannes riches en leucine (Small Leucin-Rich Proteoglycans, SLRP), servant essentiellement à la stabilisation des fibres de collagène et à la régulation des activités cellulaires; les principaux sont la décorine, le lumicane et la fibromoduline;
2-les gros protéoglycannes extracellulaires, dont certains sont capables de s'agréger à l'acide hyaluronique pour former de très volumineux complexes permettant l'hydratation des tissus et l'amortissement des chocs; les principaux sont le versicane et l'agrécane;
3 -les protéoglycannes associés au membranes basales, qui participent à la cohésion des tissus et à la filtration des molécules; les principaux sont le perlécane et l'agrine;
4-les protéoglycannes de la membrane cellulaire, qui jouent un rôle important dans la signalisation cellulaire et favorisent l'action des cytokines et facteurs de croissance. Cette classe se compose des syndécanes, dont la protéine porteuse est transmembranaire, et des glypicanes, pour lesquels la protéine porteuse est ancrée à la surface de la cellule;
5- un petit protéoglycanne appelé serglycine présent dans les granulations intracellulaires des mastocytes et des macrophages, qui porte des chaînes d'héparine, anticoagulant majeur.
[0217] Par « syndécane » est entendu le protéogly cane étant un constituant important des membranes de certaines cellules telles que les membranes sinusoïdales des hépatocytes, des cellules musculaires, des macrophages. Les syndécanes forment une famille de molécules transmembranaires dont le domaine extracellulaire est glycanique, et possédant une extrémité intracellulaire dans le cytoplasme. Des syndécanes sont impliqués dans l'internalisation des lipoprotéines athérogènes.
[0218] Par « glypicane » est entendu le protéogly cane pour lequel la protéine porteuse est ancrée à la surface de la cellule.
[0219] Le « HSV-1 » est le virus Herpès simple de type 1.
[0220] Le « HSV-2 » est le virus Herpès simplex de type 2.
[0221] Le « HPV-16 » est le papillomavirus humain 16.
[0222] Le « HPV-31 » est le papillomavirus humain 31.
[0223] Le « HVB » est le virus de l’hépatite B.
[0224] Le « HVC » est le virus de l’hépatite C.
[0225] Le « HIV-1 » ou VIH-1 est le virus de l'immunodéficience humaine.
[0226] Le « HTLV-1 » est le virus Virus T-lymphotropique humain 1.
[0227] Le « SARS-CoV-2 » est le virus associé au COVID-19.
[0228] Le « HCMV » est le cytomégalovirus humain
[0229] Le « DENV-1 » est le virus de la dengue dans son premier sérotype.
[0230] Le « DENV-2 » est le virus de la dengue dans son deuxième sérotype.
[0231] Par « administration par voie orale » ou voie gastro-intestinale ou per os (expression latine qui signifie « par la bouche ») est entendu la voie d’administration à destination entérale, qui consiste à les avaler par la bouche.
[0232] Par « administration par voie nasale » est entendu selon l’invention la voie d’administration de médicaments au niveau du nez et des cavités nasales.
[0233] Par « administration par voie parentérale » est entendu la voie d’administration au moyen d’une injection, par le biais d’une effraction cutanée.
[0234] Par « voie sous-cutanée » est entendu une injection continue ou discontinue de dans le tissu sous-cutané (hypoderme).
[0235] Par « voie intradermique » est entendu une injection dans la peau entre l’épiderme et le derme.
[0236] Par « voie intraveineuse » est entendu une injection dans une veine.
[0237] Par « voie intramusculaire » est entendu une injection dans un muscle.
[0238] Selon l'invention, le terme " prévenir " ou la « prévention » indique une réduction du risque de développer des formes sévères desdites pathologies.
[0239] Selon l'invention, le terme "traiter" ou « traitement » signifie l'atténuation des symptômes associés à un trouble ou un état spécifique et/ou l'élimination desdits symptômes.
[0240] Par « actif permettant d’accélérer le transfert dudit au moins un composé vers les cellules » est entendu une molécule permettant de faciliter l’accès dudit au moins composé choisi parmi le D-xylose, ses esters, les oligosaccharides comprenant du D-xylose, et/ou les ? -D-xylosides, de préférence le D-xylose, aux cellules cibles grâce à son action propre. De préférence, ledit actif est l’insuline.
[0241] Par « sous une forme adaptée » est entendu une forme galénique permettant la bonne administration de la formulation ou du complément alimentaire selon l’invention, permettant à la substance active d'atteindre l'organe visé le plus vite et le mieux possible.
[0242] Par " complément alimentaire " est entendu selon l'invention un produit pouvant apporter un bénéfice nutritionnel. Ce complément peut être pris seul ou être formulé avec d'autres composés afin de rendre la composition plus attrayante à consommer en étant plus similaire à un produit alimentaire courant. Ce complément peut être un facteur contribuant à prévenir ou à diminuer tout problème de douleur viscérale superficielle qui ne nécessite pas de traitement thérapeutique.
[0243] La composition selon l'invention comprend un « milieu physiologiquement acceptable », c'est-à-dire compatible avec l’administration orale, nasale ou parentérale. En d'autres termes, le milieu utilisé présente des composés permettant la non-dégradation du d-xylose ou de ses dérivés, et ne présentant aucun risque pour le patient ou le consommateur susceptible de le détourner d'utiliser cette composition, ou aucun risque qui pourrait lui causer des effets secondaires néfastes.
[0244] Dans la description et dans les exemples suivants, sauf indication contraire, les pourcentages sont des pourcentages en poids et les plages de valeurs libellées sous la forme « entre ... et ... » incluent les bornes inférieure et supérieure précisées. Les exemples ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif du domaine de l'invention.
Exemples
[0245] Exemple 1 : Test de l'activité antivirale et cytotoxique d'un composé contre le SRAS-CoV2 suivant deux modes d’administration,
[0246] Trois essais ont été réalisés par le Laboratoire VIROLOGY RESEARCH SERVICES (VRS) de Londres pour étudier la Cytotoxicité du D-xylose et son action antivirale contre le SARS-CoV-2 avec deux modes d’administrations
(1) Co-administration du D-xylose et le SARS-CoV-2
(2) Pré-incubation du D-xylose 6h avant l’infection par le SARS-CoV-2.
[0247] La cytotoxicité des concentrations de D-xylose a été déterminée dans les mêmes conditions d’essai, mais en l’absence d’infection virale.
[0248] L’administration du D-xylose et du virus simultanément permet d’étudier les propriétés d’inhibiteur compétitif du D-xylose vis-à-vis du SARS-CoV-2.
[0249] L’administration (préincubation) du D-xylose 6h avant l’introduction du virus vise à confirmer que les propriétés antivirales du D-xylose vis-à-vis du SARS- CoV-2 sont liées à l’action de stimulation des HS, CS, DS du D-xylose. C’est- à-dire confirmer que l’action du D-xylose sur la cellule est transposable aux autres virus utilisants les protéines cœurs comme récepteurs.
[0250] La durée de préincubation de 6h du mode d’administration (2) du D-xylose a été choisi pour être en ligne avec les essais ayant démontrés la stimulation de la biosynthèse des HS, CS, DS par le D-xylose, afin de lever les doutes sur le fait que les HS ne favorisent pas l’infection. [0251 ] Introduction
[0252] Une dilution en série de 8 points, avec un facteur de dilution de 2 fois du D- Xylose (concentration de test la plus élevée : 42 mM) est ajouté au test. Les cellules (Vero E6) ont été utilisées, avec deux modes d’administration : soit en même temps soit 6h avant l'infection par le SARS-CoV2 (isolé précocement).
[0253] Le composé (D-xylose) a été laissé sur les cellules pendant toute la durée de l'expérience (48h, après quoi l'inhibition de l'infection a été mesurée par quantification de l'effet cytopathique induit par le virus (CPE) par dosage MTT. En parallèle, la cytotoxicité des mêmes concentrations de composés a été déterminée dans les mêmes conditions d'essai mais en l'absence d'infection virale
[0254] Objectif
[0255] Le but de cette étude est de tester les propriétés antivirales et cytotoxiques de 8 concentrations du D(+)-Xylose, contre un isolat précoce de SARS-CoV2, lorsque le composé est administré en même temps ou 6h avant l'infection. La lecture de ce test est CPE, de sorte que l'infection sera arrêtée à 72 hpi (heure post-infection), et le composé restera pendant toute la durée de l’expérience. En parallèle, la cytotoxicité des mêmes concentrations de composé sera testée en l'absence de l’infection virale.
[0256] Échantillons d'essai
- Identité : D(+)-Xylose, Thermo Scientific, AC141001000, Lot: A0429492.
- Reçu : 14/Jul/2022
- Stocké : RT
[0257] Contrôles
- Remdesivir
[0258] Système d'essai
[0259] Cellules: Vero AD
- Virus: England/02/2020, S2Pl_July2021, 1.3x107 lU/mL
- Lecture : CPE (MTT assay) pour le test antiviral & MTT assay pour le test de cytotoxicité
[0260] Réactifs
- Complete media: M199 + 5% FBS + p/s
- Infection media: M199 + 0.4% BSA+ p/2
[0261] Procédure expérimentale
[0262] Placage cellulaire
[0263] La veille de l'expérience, les 8 000 cellules/puits sont ensemencées dans 2 plaques de 96 puits (claires, Sarstedt), une pour l'étude antivirale et une pour l'étude de cytotoxicité.
[0264] La déclinaison des concentrations est conforme au tableau 2.
[Table 2] Disposition des plaques
Figure imgf000031_0001
[0265] Traitement avec le composé
[0266] Une solution de IM est préparée en dissolvant 1 g de xylose dans 6,7 ml d'eau stérile de qualité biologie moléculaire [Xylose MW = 150,13],
[0267] La composition est filtrée et stérilisée à travers un filtre de 0,22 pM.
[0268] 134,4 pl de la composition à IM est transférée dans 1 465,6 pl de milieu d'infection (= 84 mM, deux fois la concentration maximale finale).
[0269] La quantité de diluant (eau) dans le mélange est de 8,4 % (4,2 % final).
[0270] Ensuite le « milieu d'infection + diluant » est préparé en ajoutant 1 680 pl d'eau à 18 320 pl de milieu d'infection.
[0271] Pour le remdesivir : ajouter 3,2 pl de solution mère 10 mM à 796,8 pl de milieu d'infection.
[0272] Les puits sont répartis comme suit :
[0273] Aux puits B à H (lignes) des colonnes 1 à 11, 110 pl de milieu d'infection + diluant.
[0274] Aux puits B à H (lignes) de la colonne 12, 110 pl de milieu d'infection sans diluant.
[0275] A partir de la ligne A, afin de remplir pour les concentrations inférieures, une série de dilutions de 2 fois est réalisée, à partir de 110 pl
[0276] Ensuite, le support des cellules dans la plaque de cytotoxicité est retiré.
[0277] Ensuite, sont ajoutés immédiatement 50 pl de milieu d'infection sans diluant dans tous les puits. [0278] Ensuite, sont ajoutés 50 pl de milieu d'infection sans diluant aux colonnes 4 à 6.
[0279] Ensuite, sont ajoutés 50 pl de composés dilués dans les autres puits (xylose en 1 à 3, Remdesivir en 7 à 9, Média en 10-12).
[0280] Ensuite, la plaque est incubée à 37°C, 5% CO2 pendant 48h.
[0281] Le support des cellules dans la plaque antivirale est ensuite retiré.
[0282] Ensuite, sont ajoutés immédiatement 50 pl de milieu d'infection sans diluant dans tous les puits.
[0283] Ensuite, sont ajoutés 50 pl de milieu d'infection sans diluant aux colonnes 4 à 12.
[0284] Ensuite, sont ajoutés 50 pl de composés dilués colonnes 1 à 3.
[0285] Ensuite, la plaque est incubée à 37°C, 5% CO2 pendant 6h.
[0286] Ensuite la plaque de dilution est stockée à 4°C.
[0287] Infection
[0288] Virus nécessaire : 16 000 x 150 puits x MOI 0,002 = 4 800 UI.
[0289] Une aliquote de virus est décongelée et diluée à 1 : 10 en ajoutant 10 pl à 90 pl de milieu d'infection.
[0290] Ensuite, il est ajouté 4 pl de virus dilué à 7,5 ml de milieu d'infection (sans diluant).
[0291] 6 heures après le traitement avec Xylose, les médias/composition sont retirés de la plaque antivirale.
[0292] Dans tous les puits, sont ajoutés 50 pl de la composition de la plaque de dilution.
[0293] Sont ensuite ajoutés immédiatement 50 pl de milieu à la colonne 11 et à la moitié de la colonne 12.
[0294] Sont ensuite ajoutés immédiatement 50 pl de virus dilué dans tous les autres puits.
[0295] Ensuite, la plaque est incubée pendant 48h, ou lorsque le CPE est clair.
[0296] Fixation et développement
[0297] Après 72h, lorsque le CPE est clair, il est procédé à un test MTT pour la plaque antivirale et de cytotoxicité.
[0298] Résultats des essais.
[0299] Résultats pour la cytotoxicité : absorbance à 570 nm
[Table 3]
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
[0300] Analyse (effectué par VRS)
[0301] Données d’absorbance
[Table 4]
Figure imgf000033_0002
[0302] Moyenne pour la colonne infectée non traitée et la colonne infectée non traitée : = 0,2003125
[0303] Ecart-type de Pearson pour la colonne infectée non traitée et la colonne infectée non traitée : (Ecart-type standard : 0,0230903)
[0304] Pourcentages de viabilité
[Table 5]
Figure imgf000034_0001
[0305] Pourcentages de cytotoxicité [Table 6]
Figure imgf000034_0002
[0306] Résultats pour les tests antiviraux
[0307] Données brutes : [0308] Absorbances Filtre 1 : 570 nm
[Table 7]
Figure imgf000035_0001
[0309] Analyses (effectué par VRS)
[0310] Absorbance
[Table 8]
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
[0311] Moyenne pour la colonne infectée non traitée : 0,087
[0312] Ecart-type standard pour la colonne infectée non traitée : 0,016
[0313] Moyenne pour la colonne non infectée non traitée : 0, 173
[0314] Ecart-type standard pour la colonne non infectée non traitée : 0,015
[0315] Pourcentages de viabilité
[Table 9]
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
[0317] Les résultats finaux de cytocicité de la [Table 6] reçus de VRS montrent que la concentration de cytotoxicité du D-xylose dans l’organisme est supérieure à 42mM
[0318] Pour une raison inexpliquée par VRS, les puits supérieurs (rangée A de la plaque antivirale) semblent inhiber moins que la rangée B, ce qui ne pourrait pas être dû à une mort cellulaire accrue au bord de la plaque où la concentration de médicament est plus élevée, au vue les résultats de cytotoxicité.
[0319] L’interprétation des résultats a donc été réalisée sans la concentration maximale affichée (Figures 1 et 2).
[0320] Une dilution en série avec un facteur de dilution de 2 fois a été choisie. La même concentration maximale et la même dilution en série ont été mises en œuvre pour les deux modes d'administration du D-xylose (c'est-à-dire simultanément avec le virus ou en pré-incubation de 6 heures).
[0321] Bien que, comme expliqué précédemment, le D-xylose devrait inhiber la fixation du SARS-CoV-2 par inhibition compétitive, dans cette première expérience réalisée par VRS, nous avons choisi délibérément de conserver les concentrations de D-xylose ayant servi à stimuler les GAG dans la littérature, p our confirmer que tout comme l’héparine, le D-xylose qui stimule la biosynthèse des GAGs (HS/CS/DS/Hep) à des propriétés antivirales, ce qui contredit donc l'interprétation selon laquelle les HS favorisent l’infection du SARS-CoV-2.
[0322] D’autres arguments qui sont revenus à plusieurs reprises lors des processus d'examen par les pairs des articles précédents, après plusieurs rounds, faisaient référence à la sulfatation. Toute explication liée à toute action de la sulfatation de l'héparine sur l'attachement virale du SARS-CoV-2 est réfutée par le fait que même avec une préincubation de 25 minutes avant l'infection, l'héparine inhibe l'attachement viral du SARS-CoV-2.
[0323] En plus, dans cet exemple, le D-xylose, qui est une petite molécule bioactive, ne contient pas de sulfate et stimule la biosynthèse des GAGs par leur initiation.
[0324] Les propriétés antivirales du D-xylose contre le SARS-CoV-2 sont confirmés par les présents essais présentés.
[0325] Exemple 2 : Test in vitro de l'activité antivirale et cytotoxique d'un composé seul ou en combinaison avec un deuxième composé contre le HIV-1 (VIH-1 ), [0326] Trois autres essais ont été réalisés par le Laboratoire VIROLOGY RESEARCH SERVICES (VRS) de Londres pour étudier la Cytotoxicité du D-xylose seul à des concentrations supérieures à celle des premières essais (Exemple 1), la cytoxicité du D-xylose + Insuline également et les activités antivirales du D- xylose seul et D-xylose + Insuline contre le HIV-1.
[0327] La cytotoxicité des concentrations de D-xylose seul et D-xylose + Insuline a été déterminée dans les mêmes conditions d’essai, mais en l’absence d’infection virale.
[0328] L’administration du D-xylose seul ou D-xylose + Insuline et du virus simultanément permet d’étudier les propriétés d’inhibiteur compétitif du D- xylose vis-à-vis du HIV-1 et d’étudier l’impact de l’insuline sur les propriétés antivirales du D-xylose.
[0329] Le choix de laisser les composés (D-xylose seul ou D-xylose + Insuline) pendant toute la durée d’incubation (largement supérieure à 6h) a été choisi afin de lever les doutes sur le fait que les HS ne favorisent pas l’infection.
[0330] Introduction
[0331] Une dilution en série de 8 points, avec un facteur de dilution de 2 fois d'un composé à petite molécule (D-Xylose ; concentration d'essai la plus élevée : 208 mM), seule ou en combinaison avec de l'insuline, ajouté aux cellules de test (HeLa Tzmbl) en même temps que l'infection par le VIH-1 (NL4.3), suivant le schéma de dilution ci-dessous :
[0332] [Table 10]
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[0333] Les composés (D-xylose seul ou D-xylose + Insulin) ont été laissés sur les cellules pendant toute la durée de l'expérience (48h, après quoi l'inhibition de l'infection a été mesurée en quantifiant le pourcentage des cellules infectées à l'aide d'un test basé sur l’immunofluorescence.
[0334] En parallèle, la cytotoxicité des mêmes concentrations de composés a été déterminée dans les mêmes conditions d'essai mais en l'absence d'infection virale à l'aide du test MTT.
[0335] Objectif
[0336] Le but de cette étude est de tester les propriétés antivirales et cytotoxiques de 8 concentrations de D(+)-Xylose seul ou en association avec 8 concentrations d'insuline humaine recombinante contre le VIH-1 NL4-3. [0337] Échantillons d'essai
[0338] - Identité : D(+)-Xylose (Thermo Scientific, AC 141001000, Lot: A0429492), Insuline humaine recombinante avec zinc (Gibco 12585014)
- Reçu : Xylose - 14 Juillet 2022 ; Insuline - 01 Novembre 2022
- Stocké : Xylose - température ambiante ; Insuline - 80°C
[0339] Contrôles
- 3-Azido-3-deoxythymidine (AZT) (Sigma-Aldrich A2169)
[0340] Système d'essai
[0341] Cellules: HeLa TZMBL
- Virus: Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) NL4-3, VRS stock 31220 (9.4x105 lU/ml)
- Lecture : IF (Immunofluorescence) pour le test antiviral & MTT assay pour le test de cytotoxicité
[0342] Réactifs
- Complete media: DMEM (Gibco 10566016) + 10% FBS (Gibco 10500064) + Ix p/s (Gibco 15070063)
- Infection media: DMEM (Gibco 10566016) + 10% FBS (Gibco 10500064) + Ix p/s (Gibco 15070063)
[0343] Procédure expérimentale
[0344] Placage cellulaire
[0345] La veille de l'expérience, il est nécessaire de détacher HeLa TZMBL avec 5 mM d'EDTA dans du PB S et d’ensemencer 10 000 cellules/puits dans 2 x 96 puits, dont une plaque Perkin Elmer noire pour le test antiviral et une plaque Sarstedt transparente pour l’étude de la cytotoxicité
[0346] La déclinaison des concentrations est conforme au tableau 2.
[Table 11] Disposition des plaques
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
[0347] Les puits des colonnes 1 à 6, 10 et 11 contiennent du milieu d'infection + diluant tandis que les puits 7, 8, 9 et 12 contiennent du milieu d'infection sans diluant (diluant pour contrôle AZT non pris en compte).
[0348] Préparation du composé
[0349] Préparation de 3M Xylose [MW = 150,13 ; selon Sigma D(+)-Xylose cat# 1.08689, solubilité = 550 g/L ou 3.66M] :
[0350] • Dissoudre 3 g de xylose dans le milieu d'infection jusqu’à un volume final de
6,66 ml. Chauffer à 37° C et vortexer.
[0351] • Stériliser par filtre à travers un filtre de 0,22 pM.
[0352] Préparer 832 mM de xylose (= 4x concentration maximale finale de 208 mM) dans lOOOpl:
[0353] • 277,3 pl de Xylose 3M + 722,7 pl de milieu d'infection (vol = 1000 pl).
[0354] Le stock d'insuline recombinante humaine avec zinc (insuline) est de 4 mg/ml ou 688,7 pM [MW = 5807,7] dans l'eau.
[0355] Préparer 19,2pM d'insuline (= 4x la concentration maximale finale de 4,8pM) dans 500pl:
[0356] • 13,9 pl d'insuline 688,7 pM + 486,1 pl de milieu d'infection (vol = 500 pl).
Le diluant (eau) dans cette solution est de 2,8 % (la finale est de 0,7 %).
[0357] Lorsque des volumes égaux de xylose 832 mM et d'insuline 19,2 pM sont combinés, la concentration de diluant (eau) est de 1,4 % (2xfinale de 0,7 %). Préparer un « milieu d'infection + diluant total » contenant le double de la concentration finale de diluant dans 15 ml :
[0358] • 21 Opl d'eau + 14790pl de milieu d'infection (vol = 15ml).
[0359] Préparer le « milieu d'infection + diluant d'insuline » pour correspondre au diluant dans le stock d'insuline 19,2 pM pour l'ajout au xylose seul (=4x concentration finale) dans 500JJ.1 :
[0360] • 13,9 pl d'eau + 486,1 pl de milieu d'infection (vol = 500 pl).
[0361] Le stock d'AZT est de 10 mM dans du DMSO.
[0362] Préparer 10 pM d'AZT (= 2x concentration maximale finale de 5 pM) :
[0363] • 1 pl d'AZT 10 mM + 999 pl de milieu d'infection.
[0364] Comme il s'agit du contrôle et qu'il a un diluant différent (DMSO), et que la concentration finale de diluant est faible (0,05 %) à la concentration maximale d'AZT, le diluant n'est pas pris en compte.
[0365] Étiqueter une plaque inférieure ronde à 96 puits pour correspondre à la disposition de la plaque ci-dessus.
[0366] Aux puits 1 à 6 de la rangée A, ajouter 120 pl de xylose 832 mM.
[0367] Aux puits 1 à 3 de la rangée A, ajouter 120 pl de « milieu d'infection + diluant insuline ».
[0368] Aux puits 4 à 6 de la rangée A, ajouter 120 pl d'insuline 19,2 pM.
[0369] Aux puits 1 à 6 des rangées B à H, ajouter 120 pl de « milieu d'infection + diluant total ».
[0370] Aux puits 7 à 9 de la rangée A, ajouter 240 pl d'AZT 10 pM.
[0371] Aux puits 7 à 9 des rangées B à H, ajouter 120 pl de milieu d'infection.
[0372] Diluer en série les échantillons de test 2 fois en déplaçant 120 pl de la rangée A (puits 1 à 6) jusqu'à H, en mélangeant 10 fois.
[0373] Diluer en série les échantillons de contrôle 3 fois en descendant 80 pl de la rangée A (puits 7 à 9) jusqu'à H, en mélangeant 10 fois.
[0374] Aux colonnes 10 et 11, ajouter 240 pl de « milieu d'infection + diluant total ».
[0375] Dans la colonne 12, ajouter 240 pl de milieu d'infection.
[0376] Cytotoxicité
[0377] Retirer le milieu des cellules dans la plaque de cytotoxicité.
[0378] Remplacer par 50 tz 1 de dilutions composées de la plaque à fond rond immédiatement suivies de 50 Z 1 de milieu d'infection.
[0379] Incuber pendant 48 heures à 37 ° C et 5% de CO2.
[0380] Infection
[0381] Calculer le volume de stock de virus nécessaire à l'aide de la formule ci- dessous: [(Nombre de cellules/puits*) x (nombre de puits + >10 % de nombre de puits en excès) x MOI] /virus Ul/ml * Doubler le nombre de cellules étalées la veille = (20000x110x0.08/9.4xl05x = 187 f 1 [0382] Décongeler une aliquote de virus et ajouter 187 tz 1 de virus + 5,313 ml de milieu d'infection (volume total 110*50 ^z 1 = 5500 ^z 1).
[0383] Retirer le support des cellules dans la plaque antivirale.
[0384] Remplacer par 50 pl de dilutions de composés de la plaque à fond rond immédiatement suivis de 50 pl de virus dilué ou milieu d'infection selon la disposition de la plaque ci-dessus (Table 2).
[0385] Incuber pendant 48 heures à 37°C et 5 % de CO2.
[0386] Fixation et développement
[0387] Après 48 heures d'incubation, procéder à la fixation (test antiviral) ou au test MTT (test de cytotoxicité). Pour le test MTT, ajouter du Triton dans une colonne de cellules non traitées comme contrôle.
[0388] Immunocoloration
[0389] Colorer la plaque antivirale à l’aide d’un anti-HIV-1 HXB2 gag p24 (NIBSC Centre For AIDS Reagents ARP432), puis par goat anti-rabbit 488 (Thermo Fisher Al 1034) at 1 :800.
[0390] Résultats des essais.
[0391] Résultats pour la cytotoxicité :
[Table 12]
Figure imgf000042_0001
[0392] Analyse (effectué par VRS)
[0393] Moyenne pour la colonne « Media + diluant » : = 2,410
[0394] Écart-type Écart-type standard de la colonne « Media + diluant » : 0,126
[0395] Pourcentages de viabilité [Table 13]
Figure imgf000043_0001
[0396] Pourcentages de cytotoxicité
[Table 14]
Figure imgf000043_0002
[0397] Résultats pour les tests antiviraux et analyses (effectuée par VRS)
[0398] % Infection
[Table 15]
Figure imgf000044_0001
[0399] Moyenne pour la colonne infectée +diluant : 18,81
[0400] Écart-type standard pour la colonne infectée +diluant : 0,63
[0401] Moyenne pour la colonne non infectée +diluant : 0,30
[0402] Écart-type standard pour la colonne non infectée +diluant : 0,10
[0403] Pourcentages de viabilité
[Table 16]
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0001
[0404] Interprétation des résultats
[0405] Tout comme pour l’exemple 1, le fait que le D-xylose ait des activités antivirales contre le HIV-1 NL4-3 confirme l’intérêt de se focaliser sur la biosynthèse des glycosaminoglycanes, notamment des héparanes sulfate, chondroïtines sulfate et dermatanes sulfate, dont le D-xylose est un stimulateur prouvé de la biosynthèse pour lutter contre le HIV-1 NL4-3.
[0406] Calcul de l’index de sélectivité SI = TC50/IC50.
[0407] Pour le D-xylose seul contre le HIV-1, l’index de sélectivité est SI = 260.3/124.4 = 2,092444 (voir Figure 3)
[0408] Pour le D-xylose+l’insuline contre le HIV-1, l’index de sélectivité est SI = 233.9/120.4 = 1,94269 (voir Figure 4)
[0409] La lignée cellulaire HeLa Tzmbl est une lignée cellulaire épithéliale humaine immortelle dérivée d'une tumeur cancéreuse du col de l'utérus (adénocarcinome). La question qui peut se poser est de savoir si le D-xylose et/ou d'autres xylosides stimulent les glycosaminoglycanes pour tous les types de cellules, y compris les cellules épithéliales, comme les cellules utilisées ici. Plusieurs D-xylosides, dont le D-xylose sont des stimulateurs avérés de glycosaminoglycanes de plusieurs types cellulaires : fibroblastes, kéranocytes (cellules épithéliales), CHO: cellules ovariennes de hamster chinois (cellules épithéliales), BHK : cellules rénales de bébés hamsters, BAE : cellules endothéliales aortiques bovines, cellules 3T3 de souris Swiss transformées par SV40, les cellules mésenchymateuses, cellules cartilagineuses mésenchymateuses, cellules gliales du rat, neuroblastome de la souris (C1300, NB41 A), cellules hépatiques du rat (HTC, H4). . .
[0410] Les propriétés antivirales du D-xylose contre le HIV-NL4-3 sont confirmés par les présents essais présentés.
[0411 ] Exemple 3 : Résumé des essais (Exemples 1 et 2) réalisés par le Laboratoire VRS de Londres et conclusions
[0412] Tableau récapitulatif [0413] [Table 17]
Figure imgf000046_0001

Claims

Revendications
[Revendication 1] Utilisation d’une composition de complément alimentaire à prise orale ou nasale chez le sujet sain comprenant du D-xylose seul dans un milieu physiologiquement acceptable pour stimuler la biosynthèse de glycosaminogly cannes, de préférence au moins un choisi parmi l’héparane sulfate, le dermatane sulfate et la chondroïtine sulfate.
[Revendication 2] Utilisation d’une composition de complément alimentaire à prise orale ou nasale selon la revendication précédente, dans laquelle la composition est sous une forme adaptée pour une administration par voie orale ou nasale en administrant entre 1 et 10 doses par jour d’une composition ayant une masse de 500 mg à 10 g dudit au moins un composé.
[Revendication 3] Utilisation d’une composition de complément alimentaire à prise orale ou nasale selon la revendication précédente, dans laquelle le nombre d’administration par jour est compris entre 2 et 10 doses par jour.
[Revendication 4] Utilisation d’une composition de complément alimentaire à prise orale ou nasale selon l’une quelconque des revendications précédentes, où le D-xylose est présent dans la composition de complément alimentaire sous forme d’extraits végétaux comprenant du D-xylose.
[Revendication 5] Utilisation d’une composition de complément alimentaire à prise orale ou nasale selon la revendication précédente, où lesdits extraits végétaux sont choisis parmi des extraits de chèvrefeuille, de chèvrefeuille du Japon, de chiretta verte, d’algues rouges, de liseron d'eau, de feuille, d'écorce ou de sève de bouleau, d’une espèce du genre Artemisia, de tige de riz.
[Revendication 6] Utilisation d’une composition de complément alimentaire à prise orale ou nasale selon l’une quelconque des revendications précédentes4, où le D-xylose est présent dans la composition de complément alimentaire sous forme de dérivé de lignocellulose de matières végétales, de préférence d’hydrolysats d’hémicellulose de tiges de maïs.
[Revendication 7] Utilisation d’une composition de complément alimentaire à prise orale ou nasale selon l’une quelconque des revendications précédentes, où ladite composition est formulée pour la prise orale sous forme de capsules, de gélules, de comprimés, de comprimés effervescents, de poudres, de granules, de solutions orales ou des suspensions.
[Revendication 8] Utilisation d’une composition de complément alimentaire à prise orale ou nasale selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, où ladite composition est formulée pour la prise orale dans un produit alimentaire, une boisson, un additif alimentaire ou un produit laitier, contenant ledit complément alimentaire.
[Revendication 9] Utilisation d’une composition de complément alimentaire à prise orale ou nasale selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, où ladite composition est formulée pour administration nasale sous forme de solution sous forme d’aérosol.
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