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WO2024110499A1 - Procede de fabrication de capsules polymeriques micrometriques - Google Patents

Procede de fabrication de capsules polymeriques micrometriques Download PDF

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WO2024110499A1
WO2024110499A1 PCT/EP2023/082615 EP2023082615W WO2024110499A1 WO 2024110499 A1 WO2024110499 A1 WO 2024110499A1 EP 2023082615 W EP2023082615 W EP 2023082615W WO 2024110499 A1 WO2024110499 A1 WO 2024110499A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
microdroplets
diffusion
cosolvent
prepolymer
monomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2023/082615
Other languages
English (en)
Inventor
Jiupeng DU
Pierrette GUICHARDON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aix Marseille Universite
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Ecole Centrale de Marseille
Original Assignee
Aix Marseille Universite
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Ecole Centrale de Marseille
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aix Marseille Universite, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Ecole Centrale de Marseille filed Critical Aix Marseille Universite
Priority to JP2025529739A priority Critical patent/JP2025538537A/ja
Priority to AU2023384917A priority patent/AU2023384917A1/en
Priority to CN202380089663.2A priority patent/CN120435343A/zh
Priority to EP23810334.5A priority patent/EP4622740A1/fr
Priority to KR1020257020348A priority patent/KR20250109770A/ko
Publication of WO2024110499A1 publication Critical patent/WO2024110499A1/fr
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Ceased legal-status Critical Current

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    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
    • B01J13/16—Interfacial polymerisation
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    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00889—Mixing

Definitions

  • the field of the invention relates to the field of processes for manufacturing microcapsules and the uses of said microcapsules.
  • Polymeric microcapsules that is to say capsules of micrometric size, comprising a polymeric envelope and a core which can be solid or liquid, are present in numerous applications and different fields such as cosmetic products, medicines, phytosanitary products, paints, coatings etc.
  • a common method for manufacturing polymeric microcapsules generally includes an emulsion preparation step, followed by an interfacial polymerization (IFP) step to form a polymeric shell around the droplets of the dispersed phase.
  • IFP interfacial polymerization
  • an emulsion is prepared beforehand, by mixing in a reactor, a dispersed phase solution and a continuous phase solution, so as to form the emulsion.
  • the dispersed phase solution comprising a first monomer A.
  • the interfacial polymerization step is carried out after bringing the droplets of the dispersed phase into contact with a polymerization solution comprising a second monomer B.
  • the polycondensation polymerization of the monomers A and B at the interface between the two phases makes it possible to form in situ the envelope of the microcapsules.
  • the envelope obtained by interfacial polycondensation can be a polyamide, a polyurethane, a polyurea, a polyester or even a polycyanoacrylate resulting from the polymerization of the monomers or prepolymers A and B indicated in Table 1.
  • the size of the droplets directly influences the properties of the microcapsules, such as the release profile of the active ingredient, their permeability and stability over time, processes for manufacturing smaller and more homogeneous microcapsules have been proposed, in particular means to reduce and/or calibrate the size of the droplets.
  • microfluidic devices makes it possible to obtain microcapsules monodisperse. This type of device is described exhaustively in the literature.
  • CN 111437895 describes a method and a microfluidic device for the preparation of nano and microcapsules.
  • the Polenz et al. (Ingmar Polenz, David A. Weitz and Jean-Christophe Baret, Langmuir 2015, 31, 3, 1127-1134), describes a method for manufacturing monodisperse polyurea microcapsules obtained by a microfluidic device and interfacial polymerization. Their work indicates that the properties of the polymeric envelope depend in particular on the surfactants present and the energy applied to the system to form the droplets.
  • microfluidic emulsification methods have the main disadvantage that the minimum diameter of the microdroplets formed is restricted by the size of the channels used and the flow rates used. It is not possible to form microcapsules below a certain size fixed by the equipment used.
  • microchannels of small section could be a solution to produce microcapsules of smaller diameter, this is not, in practice, an effective solution, which would require using much lower flow rates in the microchannels. , which limits productivity.
  • potential obstruction of the microchannels would make their use more delicate.
  • microcapsules or microparticles of micrometric diameter, homogeneous dimensions and shapes i.e. low polydispersity (coefficient of variation less than 15% or even less than 7%). and whose envelope has a controlled, constant and uniform thickness.
  • the inventors have developed a process comprising an additional step making it possible to control and reduce the size of the microcapsules.
  • the invention relates to a process for manufacturing polymeric microcapsules comprising the following steps: preparation, by microfluidics, of an emulsion comprising an aqueous continuous phase and a dispersed phase, in the form of microdroplets, said dispersed phase including a monomer or prepolymer A and a cosolvent, at least partially, miscible in the continuous phase; a stage of partial or total diffusion of the cosolvent from the dispersed phase to the continuous phase, by diffusion and/or convection; an interfacial polymerization step, by polycondensation, by bringing the microdroplets of the emulsion into contact with a polymerization solution comprising a second monomer or prepolymer B.
  • the invention relates to a process for manufacturing polymeric microcapsules comprising the following steps: preparation, by microfluidics, of an emulsion comprising an aqueous continuous phase and a dispersed phase, in the form of microdroplets, said dispersed phase comprising a monomer or prepolymer A and a cosolvent, at least partially, miscible in the continuous phase; a step of diffusion of the cosolvent from the dispersed phase to the continuous phase, by diffusion and/or convection; an interfacial polymerization step, by polycondensation, by bringing the microdroplets of the emulsion into contact with a polymerization solution comprising a second monomer or prepolymer B.
  • the method according to the invention comprises a step of preparing, by a microfluidic process, an emulsion from a continuous aqueous phase and a dispersed phase, in the form of microdroplets, said dispersed phase comprising a monomer A or prepolymer A, a solvent and a cosolvent, said cosolvent being, at least partially, miscible in the continuous phase; a step of partial or total diffusion of the cosolvent from the dispersed phase to the continuous phase, by diffusion and/or convection, this step being able to be carried out during the flow of the emulsion in a microchannel; an interfacial polymerization step, by polycondensation, by bringing the microdroplets of the emulsion into contact with a polymerization solution comprising a second monomer B or prepolymer B; this polymerization step can be carried out continuously in a microfluidic device or in batch.
  • the invention relates to a preparation of microcapsules capable of being obtained according to the process of the invention characterized by a coefficient of variation of less than 7%.
  • the invention relates to a process for manufacturing polymeric microcapsules comprising the following steps: preparation, by microfluidics, of an emulsion comprising an aqueous continuous phase and a dispersed phase, in the form of microdroplets, said dispersed phase comprising a monomer or prepolymer A and a cosolvent, at least partially, miscible in the continuous phase; a stage of partial or total diffusion of the cosolvent from the dispersed phase to the continuous phase, by diffusion and/or convection; an interfacial polymerization step, by polycondensation, by bringing the microdroplets of the emulsion into contact with a polymerization solution comprising a second monomer or prepolymer B.
  • the process according to the invention is characterized in that the monomer B or prepolymer B is an amine if monomer A or prepolymer A is an acid chloride or an isocyanate, or monomer B or prepolymer B is an alcohol if monomer A or prepolymer A is an isocyanate or a carboxylic acid, advantageously the monomer A or prepolymer A is an isocyanate and monomer B or prepolymer B is an amine.
  • the process according to the invention is characterized in that the isocyanate is a diisocyanate, advantageously a diisocyanate selected from 2,4-toluene diisocyanate (TDI), 1,6-hexamethylene diisocyanate (HDI), diisocyanate isophorone diisocyanate (IPDI), polymeric diphenylmethane diisocyanate (PMDI), hexamethylene Biuret diisocyanate (HBD-LV), hexamethylene trimer diisocyanate (HDT-LV (low viscosity aliphatic polyisocyanate based), aliphatic isocyanate diisocyanate pentamethylene (PDI), a combination of these diisocyanates, advantageously hexamethylene Biuret diisocyanate (HBD-LV).
  • TDI 2,4-toluene diisocyanate
  • HDI 1,6-hexamethylene diisocyanate
  • IPDI di
  • the process according to the invention is characterized in that the amine is chosen from Hexamethylenediamine (HMDA), Polyethylenimine (PEI), Ethylenediamine (En), Diethylenetriamine (DETA), Triethylenetetramine (TETA), Arylyl polyamine (XDA ), Aliphatic polyamine (TEPA), Polyetheramine, Guanidine carbonate, a combination of these amines, advantageously En or guanidine carbonate.
  • HMDA Hexamethylenediamine
  • PEI Polyethylenimine
  • En Ethylenediamine
  • DETA Diethylenetriamine
  • TETA Triethylenetetramine
  • XDA Arylyl polyamine
  • TEPA Aliphatic polyamine
  • Polyetheramine Guanidine carbonate
  • a combination of these amines advantageously En or guanidine carbonate.
  • the process according to the invention is characterized in that the cosolvent has a solubility in water of between 1 g/L and 100 g/L at 20°C.
  • the process according to the invention is characterized in that the cosolvent is chosen from selected from butyl acetate, ethyl acetate, amyl acetate, butyl stearate, advantageously butyl acetate or ethyl acetate.
  • the process according to the invention is characterized in that the dispersed phase comprises at least 60% by weight of said cosolvent relative to the total weight of the dispersed phase.
  • the process according to the invention is characterized in that the dispersed phase comprises at least one excipient and/or an active principle and/or a solvent.
  • the process according to the invention is characterized in that the dispersed phase comprises, relative to the total weight of the dispersed phase: from 60% to 90% by weight of cosolvent; from 3% to 12% by weight of monomer and/or prepolymer A; from 7% to 30% by weight of solvent; an active ingredient and monomer or prepolymer A in a 3:7 ratio.
  • the process according to the invention is characterized in that the continuous phase comprises, relative to the total weight of the continuous phase: from 0.1% to 5% of a surfactant, advantageously SDS of water qsp
  • the method according to the invention is characterized in that the diffusion step is carried out by flowing the emulsion in a microfluidic microchannel.
  • the method according to the invention is characterized in that the polymerization step is carried out continuously in a microfluidic microchannel or in batch.
  • the invention relates to a microfluidic device suitable for implementing any embodiment of the method according to the invention.
  • the invention relates to a microfluidic device suitable for implementing any embodiment of the method according to the invention_comprising a microchip or a cascade micromixer connected to a microfluidic microchannel, such as A microfluidic microchannel, the diameter of which is between 500 pm and 2000 pm.
  • the invention relates to a microfluidic device suitable for implementing any embodiment of the method according to the invention_comprising a microchip or a cascade micromixer connected directly to a microfluidic microchannel, as a microfluidic microchannel, the diameter of which is between 500 pm and 2000 pm.
  • the invention relates to a microfluidic device suitable for implementing any embodiment of the method according to the invention, comprising a microchip or a cascade micromixer connected directly to a microchannel PTFE microfluidic whose diameter is between 500 pm and 2000 pm.
  • the invention relates to a microfluidic device comprising a microchip or a cascade micromixer to which is connected to a PTFE microfluidic microchannel whose diameter is between 500 pm and 2000 pm.
  • the invention relates to a microfluidic device comprising a microchip or a cascade micromixer connected to a PTFE microfluidic microchannel whose diameter is between 500 pm and 2000 pm.
  • the invention relates to a microfluidic device comprising a microchip or a cascade micromixer connected directly to a PTFE microfluidic microchannel whose diameter is between 500 pm and 2000 pm.
  • the monomers and/or prepolymers A and B can be chosen from:
  • the microdroplets are formed during the step of preparing the emulsion (pre-diffusion droplets) containing a solvent and/or a cosolvent, the latter then being extracted, by a phenomenon of diffusion and/or convection, from the dispersed phase towards the continuous phase of the emulsion during flow in a microchannel and to obtain, after the interfacial polymerization step, microcapsules of small dimension with a low polydispersity and whose envelope thickness is homogeneous.
  • the cosolvent In order to promote the phenomenon of diffusion and/or convection, the cosolvent must be, at least partially, miscible in water.
  • the cosolvent can be chosen from compounds having a solubility in water of between 1 and 100 g/L at 20°C.
  • cosolvents particularly suitable for the invention are butyl acetate, ethyl acetate, amyl acetate and/or butyl stearate, more particularly suitable are butyl acetate or ethyl acetate,
  • microcapsules thus produced have a diameter smaller than that of the prediffusion microdroplets (before diffusion of the cosolvent towards the continuous phase) and have homogeneous dimensions, low polydispersity (coefficient of variation of the size, less than 7%) and the envelope has a constant and uniform thickness.
  • FIG. 1 [ Figure la]: Diagram of a device according to the invention. A - dispersed phase reservoir; B - continuous phase tank; C - pressure pumps; D - valves; E - three-way connector; F - microchip; [ Figure 1b]: Diagram of the process for manufacturing microcapsules according to the invention.
  • FIG. 2 [ Figure 2a]: Image of the microdroplets during the preparation of the emulsion before diffusion of the cosolvent (pre-diffusion microdroplets); [ Figure 2b]: Histogram of microdroplet diameter distribution; [ Figure 2c]: Image of the microdroplets after diffusion of the cosolvent from the microdroplets to the continuous phase (post diffusion microdroplets); [ Figure 2d]: Histogram of microdroplet diameter distribution after diffusion of the cosolvent; [ Figure 2e]: Image of the microcapsules after interfacial polymerization; [ Figure 2f: Histogram of microcapsule diameter distribution;
  • FIG. 4 Image of the formation of microdroplets in the micro-channel (a) dripping regime. Qc and Qd are 40.0 pL/min and 3.0 pL/min, respectively, (b) jetting regime, Qc and Qd are 110.0 pL/min and 3.0 pL/min, respectively.
  • FIG. 9 Image of the formation of microdroplets in the microchannel (a) ‘dripping’ regime.
  • Qc and Qd are 60.0 pL/min and 5.0 pL/min, respectively,
  • Qc and Qd are 100.0 pL/min and 5.0 pL/min, respectively.
  • Emulsion a mixture of two immiscible liquids, one forming the dispersed phase, in the form of microdroplets dispersed in the continuous phase.
  • Emulsions in which the dispersed phase is lipophilic (e.g.: vegetable or mineral oil) and the dispersing phase is aqueous (e.g.: water) are called O/W or (O/W) type; emulsions in which the dispersed phase is aqueous and the lipophilic dispersing phase are called oily W/O or (W/O) type.
  • Micrometric-sized polymeric microcapsules capsules whose size is less than 65 microns and preferably between 5 and 65 microns and having a homogeneous envelope covering their surface.
  • Particle a solid particle.
  • Microdroplets droplets whose average diameter is less than or equal to 80 microns and preferably between 0.5 and 80 microns.
  • the pre-diffusion and post-diffusion microdroplets correspond to the microdroplets of the invention before and after the diffusion of the solvent from the dispersed phase to the continuous phase.
  • Prepolymers polymerizable oligomers comprising 2 to 5 monomer units.
  • Microfluidics system for the flow of fluids in networks of microchannels of which at least one dimension is of the order of a micron.
  • the step of preparing the emulsion can be carried out by bringing into contact a solution corresponding to the dispersed phase and a second solution corresponding to the continuous phase, in a microfluidic device of the microchip type, advantageously a microchip with glass junction, comprising a cross, T or Y mixer or a cascade or lamination micromixer, advantageously the microchip is hydrophilic.
  • microfluidic device makes it possible to form microdroplets of dispersed phase in the continuous phase.
  • the size of the microdroplets depends on the hydrodynamic regime. There are four described below: “dripping”, “squeezing” or “jetting” or “tip streaming”; terms used for “drip”, “plugs”, “jet” and “point burst” respectively. Of these 4 diets, the dripping diet is particularly advantageous.
  • This flow regime produces microdroplets whose diameter is generally large, of the order of 150 microns, which makes it unsuitable for the invention.
  • microdroplets form near the microchannel junction, thanks to the pinching of the dispersed phase due to absolute stability.
  • the microdroplets formed under this flow regime are monodisperse and have a size generally between 50 and 100 microns.
  • Continuous phase 40 - 110 pL/min or
  • Continuous phase 40 - 100 pL/min or
  • a jet forms ( Figure 4) and the pinching of the continuous phase occurs downstream of the junction due to convective instability.
  • the inertial force of the dispersed phase and the shear force of the continuous phase are large enough to overcome the interfacial tension (the only force that holds the dispersed phase inside the junction)
  • the dispersed phase is entrained downstream before the instability reaches the critical value necessary for the rupture of the drop.
  • the size of the microdroplets under this “jetting” regime will be close to that of “dripping” but has the disadvantage of greater polydispersity than under a “dripping” regime.
  • Continuous phase 110 pL/min or more or
  • a preferred regime is that of dripping which allows, depending on the flow rates chosen, to form drops of defined and controlled sizes.
  • controlling the flow rate of the solutions of the continuous and dispersed phases makes it possible to form micrometric microdroplets that are homogeneous in size.
  • microdroplets thus obtained have a micrometric diameter, which may be less than 100 pm, advantageously with a diameter less than 90 pm, more advantageously with a diameter less than 80 pm, even more advantageously with a diameter less than 70 pm and even more advantageously with a diameter less than 60 pm or 50 pm, or 40 pm or 30 pm, or 10 pm.
  • the diameter can also be between 0.1 and 100 pm or between 15 and 50 pm, or between 1 and 50 pm.
  • a microdroplet diameter of around 65 pm can be obtained using a microfluidic device according to the invention ( Figure 1) with a flow rate of 70 pL/min to 80 pL/min for the continuous phase and a flow rate of 1 pL/min for the dispersed phase.
  • the diameter of these microdroplets is reduced during the step of diffusion of the cosolvent contained in the microdroplets towards the continuous phase, by a phenomenon of diffusion and/or convection, the cosolvent having miscibility properties, at least partial, with the continuous phase.
  • This step can, for example, be carried out in a polytetrafluoroethylene microchannel, the diameter of which is between 500 and 2000 pm and whose length is preferably greater than 30 cm and advantageously between 30 cm and 1 m, in which the flow rate of the emulsion is between 0.002 m/s to 0.1 m/s.
  • the passage time of the microdroplets in the microchannel is between 1 and 120 seconds.
  • microdroplets are then transformed into microcapsules during an interfacial polymerization step by polycondensation, by bringing the microdroplets, comprising the monomer and/or prepolymer A, into contact with a polymerization solution comprising a second monomer and/or prepolymer B, added to the emulsion.
  • the quantity of monomer or prepolymer A relative to the total weight of the dispersed phase does not exceed 30% by weight relative to the total weight of the dispersed phase.
  • the dispersed phase may comprise 12% by weight of a prepolymer A (HDB-LV), 28% of an active ingredient, octyl salicylate (OS) and 60% by weight of cosolvent (acetate d 'ethyl).
  • HDB-LV prepolymer A
  • OS octyl salicylate
  • cosolvent acetate d 'ethyl
  • the molar quantity of monomer or prepolymer B in the polymerization solution is adjusted as a function of the quantity of monomer or prepolymer A.
  • the quantity of monomer or prepolymer B being in large excess, by a factor of 5 or more, relative to the quantity of monomer or prepolymer A.
  • Density of the dispersed phase 0.937 kg/L
  • the quantity of monomer and/or prepolymer B is of the order of 0.01% to 1% by weight relative to the total weight of the polymerization solution.
  • the capsules thus produced present:
  • the envelope of the microcapsules has a thickness of between 700 nm and 1500 nm for capsules with a diameter of between 25 pm and 50 pm.
  • the capsules according to the invention have a diameter of between 50 pm and 90 pm, more advantageously between 10 pm and 50 pm.
  • the dispersed phase solution comprises at least one monomer or prepolymer A, a cosolvent and may contain an additional solvent, excipients and active ingredients soluble in the solvent and/or the cosolvent.
  • the quantity of monomer A or prepolymer A is less than or equal to 30% by weight and preferably is between 3% and 12% by weight of the composition of the dispersed phase.
  • the cosolvent suitable for the invention must be miscible, at least partially, in the continuous, aqueous phase.
  • the quantity of cosolvent used is at least 60% and preferably 90% by weight of the dispersed phase.
  • cosolvent in an amount greater than 90% by weight relative to the weight of the dispersed phase makes it possible, after transfer of the solvent to the continuous phase, to reduce the diameter of the microdroplets initially from 50 - 80 pm to a diameter of around 24 pm - 40 pm, a reduction of around 50%.
  • the quantity of solvent in the dispersed phase is less than or equal to 30% or even between 7 and 30% by weight of the dispersed phase.
  • the proportions of monomer A or prepolymer A in the dispersed phase are less than 12% by weight, preferably less than 3% by weight and preferably 0.3% by weight.
  • a composition of the dispersed phase according to the invention may for example comprise: from 60 to 90% by weight of cosolvent; from 3 to 12% by weight of monomer and/or prepolymer A; from 7 to 30% by weight of solvent; an active ingredient and monomer or prepolymer A in a 3:7 ratio.
  • the dispersed phase comprises a cosolvent miscible, at least partially, in the aqueous continuous phase and may comprise an additional solvent which is not or very poorly miscible with the aqueous continuous phase.
  • partial miscibility within the meaning of the invention, is meant a solubility of the cosolvent in water of at least 1 g/L at 20°C and preferably at least 100 g/L at 20°C.
  • Fully miscible means that 100% of the cosolvent is miscible in water.
  • partially miscible means that at least 10% of the cosolvent is miscible in water, or 20% of the cosolvent is miscible in water, or at least 30% of the cosolvent is miscible in water. , or at least 40% of the cosolvent is miscible in water, or at least 50% of the cosolvent is miscible in water or at least 60% of the cosolvent is miscible in water, or at least 70% of the cosolvent is miscible in water, or at least 80% of the cosolvent is miscible in water, or at least 90% of the cosolvent is miscible in water.
  • cosolvents particularly suitable for the invention are chosen from dibutyl adipate, n-butyl acetate, ethyl acetate, amyl acetate and butyl stearate.
  • the cosolvent is preferably n-butyl acetate.
  • solvents suitable for the invention are cyclohexane, cycloheptane, cyclohexanone, hexane, heptane, octane, toluene, benzene, xylene, meta or para cresol, benzaldehyde, ethyl acetate, ethyl ether, chloromethane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, fluoroform, difluoromethane, haloalkanes, haloalkenes, dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, trifluoroethane , trichloroethylene, tetrachloroethylene or mixtures thereof.
  • solvents particularly suitable for the invention are chosen from hexadecane, Toctyl salicylate, dibutyl adipate and dibutyl adipate or Cetiol B.
  • the solvent is preferably Toctyl salicylate.
  • the dispersed phase may comprise one or more active ingredients such as a phase change material (hexadecane, heptadecane, octadecane, nonadecane or eicosane), a sunscreen (octyl salicylate or benzyl salicylate), a perfume (lavender, ethyl salicylate or limonene), a pesticide (pirimiphos-methyl or pyrethroid).
  • a phase change material hexadecane, heptadecane, octadecane, nonadecane or eicosane
  • a sunscreen octyl salicylate or benzyl salicylate
  • a perfume lavender, ethyl salicylate or limonene
  • pirimiphos-methyl or pyrethroid pirimiphos-methyl or pyrethroid
  • the active principle being completely soluble in the solvent and/or the cosolvent of the dispersed phase, it must not have a solubility (or miscibility) greater than 0.1 g/L in the aqueous phase.
  • esters such as the adipate family have the highest solubility (or miscibility) in the aqueous phase, which is approximately 0.1 g/L.
  • the quantity of active principle contained in the dispersed phase can be between 0% and 28% and is for example between 0% and 28% by weight of the composition of the dispersed phase and corresponds to a final quantity of active principle in a microcapsule of between 0% and 70% by weight.
  • the continuous phase is an aqueous phase, comprising water and at least one surfactant, preferably in an amount less than or equal to 1% by total weight of the continuous phase.
  • the surfactant can be chosen from natural surfactants, or synthetic ionic, non-ionic or amphoteric surfactants.
  • an ionic surfactant sodium lauryl sulfate (SDS) will be used, for example.
  • SDS sodium lauryl sulfate
  • a nonionic surfactant and depending on the phase in which they will be used, we will preferably use a surfactant whose hydrophilic/lipophilic balance or “HLB” (from the English hydrophilic/lipophilic balance) is high.
  • polyoxoethylenated sorbitan derivatives of the Tween® type
  • copolymers of ethylene oxide and propylene of the Pluronic® type
  • ethers of fatty alcohols and of polyoxoethylene glycol or, on the contrary, agents surfactants with a low hydrophilic/lipophilic balance, such as sorbitan derivatives (Span® type).
  • amphoteric surfactants we will use for example egg or soy lecithin or its purified derivatives.
  • surfactants suitable for the preparation of the emulsions according to the invention can be chosen from polyvinyl alcohol (PVA), sodium dodecyl sulfate (SDS), polyoxyethylene sorbitan monooleate (tween 80), surfactants biosourced. SDS is particularly suitable for the invention.
  • the emulsion is formed from the continuous and dispersed phases which are brought into contact within a microfluidic device (Dolomite microchip or Ehrfeld micromixer).
  • a microfluidic device Dolomite microchip or Ehrfeld micromixer.
  • the size and size distribution of the microdroplets formed is a function of the microfluidic device chosen and the operating conditions applied in terms of flow rates of the continuous and dispersed phases.
  • microchannel or tube
  • PTFE PTFE
  • these post-diffusion microdroplets After diffusion, these post-diffusion microdroplets have a diameter smaller than that of the pre-diffusion microdroplets. This reduction in the diameter of the microdroplets depends on several factors such as the quantity of cosolvent used and the kinetics of diffusion and/or convection. Depending on the conditions, the reduction in diameter can be around 20%, or even 50%.
  • the flow of the emulsion within the microchip is visualized by a camera coupled to an integrated Meros High Speed Digital Microscope, such as that described by Dolomite Microfluidics. Visualizing the flow of the emulsion in the microchip makes it possible to determine the diameter of the pre-diffusion microdroplets.
  • the microdroplets exiting the microchannel are then collected on a glass slide and are characterized by an optical microscope for post-diffusion microdroplet diameter.
  • the emulsion After passing through the microfluidic device and then through the microchannel allowing the diffusion of the cosolvent, the emulsion is added to an aqueous solution which contains a monomer B or prepolymer B.
  • a monomer B or prepolymer B The contact of the monomers and/or prepolymers A and B at the interface of the microdroplets of post-diffusion generates the formation of a polymeric envelope by interfacial polycondensation.
  • This interfacial polymerization step can be carried out in batch, the emulsion being in this case mixed with the polymerization solution in a suitable tank. It can also be carried out continuously in a microfluidic device (tube or Ehrfeld microreactor).
  • the polymeric shell can be a polyamide obtained by polycondensation of diacid or acid chloride and diamine, a polyurea obtained by polycondensation of diisocyanate and a diamine, a polyurethane obtained by polycondensation of diisocyanate and diol, or a polyester obtained by polycondensation of dicarboxylic acid and diol.
  • the envelope is a polyurea, obtained using an isocyanate monomer or prepolymer A, an isocyanate prepolymer possibly comprising from 2 to 4 isocyanate functions.
  • the isocyanate is a diisocyanate selected from 2,4-toluene diisocyanate (TDI), 1,6-hexamethylene diisocyanate (HDI), isophorone diisocyanate (IPDI), polymeric diphenylmethane diisocyanate (PMDI), hexamethylene diisocyanate biuret, HDT-LV (low viscosity aliphatic polyisocyanate based on hexamethylene diisocyanate trimer), aliphatic isocyanates, pentamethylene diisocyanate (PDI).
  • TDI 2,4-toluene diisocyanate
  • HDI 1,6-hexamethylene diisocyanate
  • IPDI isophorone diisocyanate
  • PMDI polymeric diphenylmethane diisocyanate
  • HDT-LV low viscosity aliphatic polyisocyanate based on hexamethylene diisocyanate trimer
  • the isocyanate is a prepolymer such as HDB-LV (hexamethylene biuret diisocyanate), HDT-LV, or pentamethylene diisocyanate (PDI), preferably HDB-LV.
  • HDB-LV hexamethylene biuret diisocyanate
  • HDT-LV hexamethylene biuret diisocyanate
  • PDI pentamethylene diisocyanate
  • the isocyanate is preferably chosen from the group consisting of a hexamethylene diisocyanate trimer, an isophorone diisocyanate trimer or a hexamethylene diisocyanate biuret, among which a hexamethylene diisocyanate biuret is even more preferred, for example HDB-LV.
  • the monomer and/or prepolymer B used to obtain the polyurea shell is an amine, preferably chosen from 1,3-diaminopropane, 1,4-diaminobutane, ethylene-triamine, pentaethylenehexamine, hexanethylenediamine, bis( 3-aminopropyl)amine, bis(hexanethylene)triamine tris(2-aminoethyl)amine, tri ethylene-tetramine, N,N'-bis(3-aminopropyl)-1,3-propanediamine, tetraethylenepentamine, pentaethylenehexamine, branched polyethylenimine, chitosan , nisin, gelatin, 1,3-diamino-guanidine, 1, 1 -di- methylbiguanide, guanidine, arginine, lysine, ornithine, Thexamethylenediamine (HMD A), polyethylenimine (PE
  • the polyurea shell is obtained by the condensation of diisocyanate such as THDB-LV and a diamine, such as guanidine carbonate or ethylene diamine.
  • the polymeric envelope can be a polyamide obtained by polycondensation of acid dichloride (monomer or prepolymer A) and amine (monomer or prepolymer B).
  • the polymeric envelope may be a polyurethane obtained by polycondensation of diisocyanate and polyol.
  • polyols examples include polyvinyl alcohol, butane-1,4-diol, hexane-1,6-diol, propane-1,3-diol, pentane-1,5-diol, octane -l,8-diol, and ethylene glycol, diols or triols such as ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, neopentyl glycol, 1,4-butanediol, 1,5-pentanediol, 3-methyl-1,5-hexanediol, 1,6-hexanediol, 1,8-octanediol, 1,10-decanediol, 1,12-dodecanediol, 1,12-octadecanediol, 1,4 -cyclohexanedimethanol, a dimeric fatty acid diol (d
  • the polymeric envelope can be a polyester obtained by polycondensation of caboxylic diacid and diol.
  • caboxylic diacids are sebacic acid, dodecanedioic acid, adipic acid and methylsuccinic acid.
  • diols are 1,9-nonanediol and 1,10-decanediol.
  • the microfluidic device allows the preparation of the emulsion.
  • the interfacial polymerization step can, for its part, be carried out in batch or continuously.
  • the microfluidic devices suitable for the invention are a cascade or lamination micromixer (Ehrfeld) or a microchip (Dolomite).
  • a micromixer (Ehrfeld) is a mixer composed of several channels which can be in parallel, or lamination, advantageously in parallel. It allows production: up to 9 1/h. There are extrapolated devices which allow production of up to 1000 1/h.
  • the flow rate of the dispersed phase solution within the micromixer is between 10 mL to 100 mL/min, advantageously 10 mL/min and the flow rate of the continuous phase is between 20 mL and 200 mL/min, advantageously between 20 mL/min and 200 mL/min, more advantageously, 20 mL/min, 30 mL/min, 40 mL/min, 50 mL/min, 60 mL/min, 70 mL/min, 80 mL/min, 90 mL/min, 100 mL/min, 200 mL/min.
  • the flow rate can be achieved using two pressure pumps, such as the HNP Mikrosysteme pressure pumps delivering flow rates varying from 1 mL/min to 300 mL/min.
  • the Weber number obtained for the dispersed phase according to the process according to the invention according to the formula We p c u 2 d/y is between 1 and 10.
  • the microchip is made of hydrophilic glass and includes a cross, “T” or “Y” mixer combined with an output microchannel.
  • the microchannel at the junction has a width of at least 50 pm, or even 105 pm.
  • the flow rate of the dispersed phase solution within the microchip is between 0.2 pL/min and 7 pL/min, advantageously 1 pL/min and the flow rate of the continuous phase solution is between 6 and 1000 pL/min, advantageously between 40 pL/min and 150 pL/min, more advantageously, 40 pL/min, 60 pL/min, 70 pL/min, 80 pL/min, 90 pL/min, 100 pL /min, 120 pL/min, 140 pL/min.
  • a microfluidic device may include a 3D flow-focusing Dolomite microchip whose channel at the junction is 50 microns is used. Within the microchip, flow rates can be controlled using two pressure pumps equipped with two types of flow rate sensors such as Mitos Flow Rate Sensors such as that described by Dolomite Microfluidics, UK.
  • the flow rate varies between 0.2 pL/min and 7 pL/min for the dispersed phase and between 6 pL/min and 1000 pL/min for the continuous phase.
  • the Weber number obtained for the dispersed phase according to the process according to the invention according to the formula We p c u 2 d/y is between 10' 4 and 10' 3 .
  • microchips are particularly suitable for the manufacture of small calibrated capsules, less than 50 microns.
  • Ehrfeld micromixers is, for its part, more particularly suited to the continuous manufacture of capsules with even smaller diameters, typically less than 10 microns and for flow rates of around a hundred mL/min.
  • the microchannel or tube in which the diffusion of the cosolvent takes place in an aqueous solution is advantageously made of Teflon and at least 30 cm to one meter in length.
  • the microchip or micromixer is directly connected at its output to a Teflon (PTFE) microchannel.
  • PTFE Teflon
  • the emulsion formed within the reactor is sent with a flow rate of 0.1 m/s into a Polytetrafluoroethylene (PTFE) microchannel of at least 30 cm, or at least one meter in length,
  • PTFE Polytetrafluoroethylene
  • the diameter of the Polytetrafluoroethylene tube or microchannel is between 500 pm and 2000 pm.
  • this microchannel does not have a hydrophobic property, a property which would cause microdroplets to adhere to its wall and then coalesce.
  • Example 1 Manufacturing of microdroplets and microcapsules by Dolomite microchip
  • This example describes the manufacturing, using a Dolomite microchip, of microcapsules composed of a polyurea shell and a core including a solar filter.
  • the experiments presented show the feasibility of producing very monodisperse polyurea microcapsules (coefficient of variation less than 7%) with a minimum size of approximately 20 ⁇ m by the method according to the invention.
  • the size of the pre-diffusion microdroplets is compared to the size of the post-diffusion microdroplets.
  • the stability of the microdroplets and capsules over time is also analyzed.
  • the experiments are carried out using a hydrophilic borosilicate glass microchip (Droplet Junction Chip, Dolomite Microfluidics ⁇ , UK) for the preparation of an oil-in-water (O/W) emulsion.
  • the geometry of the chip is called flow-focusing with a junction width of 105 pm, a collection channel width of 300 pm and a height of 100 pm.
  • the aqueous and organic phases are supplied using two pressure pumps (Mitos P-Pump, response time ⁇ 4s, Dolomite Microfluidics ⁇ , UK), equipped with two types of flow sensors (Mitos Flow Rate Sensors of 0.2-7 pL/min for the dispersed phase and 6-1000 pL/min for the continuous phase, response time ⁇ 30ms, Dolomite Microfluidics ⁇ , UK).
  • Droplet formation and flow regimes are visualized using a high-speed camera with an integrated microscope (Meros High Speed Digital Microscope, 4000 fps, Dolomite Microfluidics ⁇ , UK).
  • the experimental setup for microfluidic emulsification is shown in Figure 1(a).
  • the initially formed pre-diffusion organic microdroplets then pass through a 30 cm Teflon microchannel, where the cosolvent is extracted from the microdroplets by diffusion and/or convection. This results in a reduction in the size of these microdroplets (step 2 in Figure 1 (b))-
  • step 3 in Figure 1 (b) the interfacial polymerization continues for four days at room temperature (25°C).
  • the dispersed phase includes a cosolvent, a polyisocyanate prepolymer, HDB-LV and an active ingredient, octyl salicylate (OS); the aqueous phase includes water and dodecyl sulfate (SDS).
  • hexamethylene diisocyanate biuret (HDB-LV, Vencorex Chemicals), has a proportion of free isocyanate group in a molecule of 23.5 ⁇ 1.0% by weight relative to the total weight of the organic phase.
  • Sodium dodecyl sulfate (Across Organics, pure grade), ethylenediamine (Sigma Aldrich, > 99%), octyl salicylate (Sigma Aldrich, > 99%), butyl acetate (Sigma Aldrich, ACS reagent, > 99%), ethyl acetate (ACS reagent, > 99%) are used without further purification. Distilled water is produced by mono-distillate 2008, GFL. All liquids are pre-filtered by a syringe filter (JVLAB, PTFE with 0.45 pm pores).
  • the continuous phase is composed of 1% by weight of SDS and 99% by weight of water relative to the total weight of the aqueous phase.
  • the aqueous solution in the beaker contains respectively 0.01% ethylene diamine and 1% SDS by weight relative to the total weight of the aqueous phase.
  • the experiments are repeated at least three times to check reproducibility.
  • the process includes the following steps:
  • microcapsules thus formed can be collected using a pipette and air-dried on a glass slide for analysis.
  • Filter the organic phase Take the solution with a syringe. Add the syringe filter and clean the bottle with the filtered solution. Take the solution with the syringe and pour the desired solution with the filter into the clean bottle.
  • the aqueous phase bottle is placed in the reservoir at the inlet of the pump for the continuous phase;
  • the bottle of organic phase is placed in the reservoir at the inlet of the pump for the dispersed phase;
  • the pumps are on;
  • Flow rate of the dispersed phase (Qd) is set at: from 1 pL/min to 5 pL/min,
  • Flow rate of the continuous phase (Qc) is set at: from 40 pL/min to 150 pL/min.
  • a beaker containing 1 kg of aqueous phase containing 0.01% ethylene diamine is prepared (aqueous polymerization solution);
  • the post-diffusion microdroplets are collected in the beaker at the outlet of the microchannel where the diffusion of the cosolvent takes place and brought into contact with the aqueous polymerization solution;
  • microcapsules form in the beaker in the presence of ethylene diamine.
  • Interfacial polymerization continues for four days at room temperature.
  • the molar quantity of amine functions in the beaker is at least five times greater than that of isocyanate functions in the collected microdroplets.
  • a measurement of the size of the pre-diffusion microdroplets, post-diffusion microdroplets and microcapsules is carried out.
  • a drop of microcapsule suspension is placed on a glass slide and cut by a coverslip using an optical microscope. Then, this slide with the broken microcapsules must be placed on a SEM support. Finally, the microcapsules which are deposited on the SEM support are dried naturally for 12 hours. At least three different capsules are cut and measured to measure an average shell (skin) thickness.
  • Pre-diffusion microdroplet formation and flow regimes are visualized using a high-speed camera with an integrated microscope (Meros High Speed Digital Microscope, Dolomite Microfluidics ⁇ , UK).
  • Samples of post-diffusion microdroplets and microcapsules were taken respectively after the cosolvent diffusion phase and after polymerization, samples then observed by optical microscopy. The drops are collected on an optical microscope plate in order to be analyzed.
  • Microdroplets and microcapsules with diameters between 10 pm and 100 pm are characterized by image analysis, either manually or using image processing software. Images provided by the microscope can be recorded on the AM Scope software with a scale of 1 pm real corresponding to 3.782 pixels, or 1 pm real corresponding to 0.946 pixels, depending on the resolution chosen.
  • the diameter coefficient of variation is calculated from photos of pre-diffusion microdroplets, post-diffusion microdroplets and microcapsules.
  • the size distributions of the diameters obtained with the AB-60% system are presented in Figures 2.
  • the flow rates of the continuous phase (Qc) and the dispersed phase (Qd) are 85.0 pL/min and 1.0 pL /min.
  • the calculated average CVs are 0.63%, 0.97% and 6.27% for pre-diffusion microdroplets, post-diffusion microdroplets and capsules respectively.
  • THE microdroplets, both before and after diffusion, are very monodisperse with a CV value of approximately 1%, thanks to the use of a microfluidic device.
  • Tables 5, 6 and 7 show the reproducibility of the results from experiments carried out 3 times.
  • the cosolvent used is butyl acetate (BA). We present here the experiments carried out at different phase flow rates and cosolvent percentage.
  • Figure 3 shows the evolution of droplet size as a function of continuous and dispersed phase flow rates with the 60% butyl acetate system. During these experiments, we had to deal with 2 different flow regimes as illustrated in Figure 4: dripping (a) and jetting (b).
  • Figure 5 shows the size of the post-diffusion microdroplets as a function of the size of the pre-diffusion ones. The results are reproducible.
  • ⁇ pre is the size of the pre-diffusion microdroplets
  • d pO st is the theoretical size of the post-diffusion microdroplets
  • p Or ga is the density of the organic phase
  • p HDB / os is the mixed density of the HDB -LV with octyl salicylate with a mass ratio of 3/7
  • WHDB /os is mass percentage of HDB-LV with octyl salicylate in the organic phase.
  • Figure 6 shows the evolution of diameters of post-diffusion microdroplets as a function of time. We see that the vast majority of the cosolvent has diffused 5 minutes after their collection. Of the Additional experiments even showed that after 2 minutes all of the cosolvent had diffused.
  • Figure 7 shows the morphology of the microcapsules obtained. We can clearly see that they are spherical in shape. There is no observable hole on the surface. The skin is waterproof and may have roughness on the external surface. Table 8 gives the thickness of the skin measured during 3 identical experiments.
  • Figure 8 shows the evolution of the size of the microdroplets as a function of the flow rates of the continuous and dispersed phases. During these experiments, we had to deal with 2 different flow regimes as illustrated in Figure 9: dripping and tip-streaming.
  • the conditions for forming microdroplets in Figure 9 (b) are: an aqueous phase flow rate of 100 pL/min and an organic phase flow rate of 5 pL/min. These conditions seem very interesting since they make it possible to obtain microdroplets of very small size, monodisperse and with a significant flow rate.
  • Figure 10 shows the size of the post-diffusion microdroplets as a function of the size of the pre-diffusion microdroplets.
  • Figure 11 shows the morphology of the microcapsules obtained. They are spherical in shape. The skin is waterproof and has roughness on the external surface. Table 9 gives the thickness of the skin measured during 3 identical experiments.
  • EA ethyl acetate
  • Figure 12 shows the evolution of the droplet size as a function of continuous phase flow rates with the 60% ethyl acetate system. During these experiments, the dripping regime was used.
  • Figure 13 shows the evolution of the size of the microdroplets as a function of the flow rates of the continuous and dispersed phases. During these experiments, the dripping regime is implemented.
  • Both cosolvents are suitable for reducing the size of microcapsules and achieve similar results.
  • the dispersion (Coefficient of variation (CV)) of the droplets is particularly narrow with a CV ranging from 0.3 to 0.6%.
  • CV coefficient of variation
  • microcapsules these have the same size as the post-diffusion microdroplets.
  • the CV measured for microcapsules is approximately 6 to 7%. The tests made it possible to verify that the size of the microdroplets decreased between their formation in the microchip and after leaving the cosolvent diffusion microchannel.
  • the size of the pre-diffusion microdroplets is reduced by 20% to 50% after diffusion of the cosolvent within the PTFE microchannel.
  • the thickness of the microcapsule skin varies between 0.6 to 1.4 mm depending on the size of the microcapsules.
  • Example 2 Manufacturing of microdroplets and microcapsules by the Ehrfeld cascade micromixer
  • This example describes the manufacture, using an Ehrfeld micromixer, of microcapsules composed of a polyurea shell and a core comprising a solvent (cetiol B).
  • the experiments presented show the feasibility of producing polyurea microcapsules with a minimum size of a few microns by the method according to the invention.
  • the cascade micromixer used is a static micromixer which combines two liquids by repeated and transversely offset divisions in order to join the two flows, according to the “split and recombine” principle.
  • the number of existing fluid lamellae is therefore doubled at the start of each recombination while its diameter is divided in two.
  • This type of mixer can be used for very viscous or particle-containing fluids.
  • the pressure drop is particularly low, so that high flow rates are achieved even when working with high viscosity fluids.
  • the module that will be used also allows temperature control by a heat transfer mechanism located above and below the mixing structure.
  • the optimal temperature is 25°C but can vary to modify the viscosity.
  • the cascade micromixer has two inlet channels and one outlet channel combined with a polytetrafluoroethylene (PTFE) microchannel of length 53.5 cm, the passage volume (of this microfluidic flow phase is
  • Two pumps are used to feed the micromixer in dispersed and continuous phase.
  • the pre-diffusion organic microdroplets then pass into the Teflon tube or microchannel where the cosolvent is extracted from the microdroplets by diffusion and/or convection. This results in a reduction in the size of these microdroplets.
  • the emulsion is sent into a beaker filled with the polymerization solution where the interfacial polymerization reaction will take place at room temperature and for 4 days.
  • the dispersed phase includes a cosolvent, a polyisocyanate prepolymer, HDB-LV and a solvent; the aqueous phase includes water and dodecyl sulfate (SDS).
  • hexamethylene diisocyanate biuret (HDB-LV, Vencorex Chemicals), has a proportion of free isocyanate group in a molecule of 23.5 ⁇ 1.0% by weight. relative to the total weight of the organic phase.
  • Ethylene di amine (Sigma Aldrich, > 99%)
  • octyl salicylate (Sigma Aldrich, > 99%)
  • ethyl acetate ACS reagent, > 99%
  • cetiol B Distilled water is produced by mono-distillate 2008, GFL. All liquids are pre-filtered by a syringe filter (JVLAB, PTFE with 0.45 pm pores).
  • the continuous phase is composed of 1% by weight of SDS and 99% by weight of water relative to the total weight of the aqueous phase.
  • the aqueous solution in the beaker contains respectively 0.01% ethylene diamine and 1% SDS by weight relative to the total weight of the aqueous phase.
  • Table 12 summarizes the names of the experiments based on the cosolvent used and its composition. Table 12]: Composition of the drop phase for different chemical systems
  • Figure 14 shows a photo of the pre-diffusion microdroplets for given dispersed and continuous phase flow rates.
  • the sizes of the microdroplets are polydisperse as shown in Figures 15 and 16 using the distribution of microdroplet diameters.
  • the CV is respectively 36.5% and 40.7%.
  • Figure 17 shows the influence of the flow rate of the continuous phase on the size of the pre-diffusion microdroplets.
  • the same effect is observed when increasing the flow rate of the dispersed phase. Increasing one of the two flow rates results in a reduction in the size of the pre-diffusion microdroplets.
  • the cosolvent used is ethyl acetate.
  • the cosolvent used is ethyl acetate.
  • the following table 13 brings together the results obtained which are illustrated by Figures 19 and 20.
  • the post-diffusion microdroplets are all as poly dispersed as the pre-diffusion microdroplets.
  • the ratio a is respectively 3.2 and 6.0 for the AE 60% and AE 90% systems, which illustrates the reduction in size obtained. The differences between experimental and theoretical values undoubtedly come from the polydispersity of the sizes obtained.
  • Figure 21 shows a photo of microcapsules obtained with the AE 60% system.
  • Figures 22 and 23 give the distribution of the diameters of the capsules formed with the AE 60% and AE 90% systems. The values are collected in table 14.
  • the characteristics of the capsules are very close to those of the post-diffusion microdroplets both in average diameter and in coefficient of variation.
  • the tests made it possible to verify that the size of the microdroplets decreased between their formation in the micromixer and after leaving the cosolvent diffusion microchannel.
  • the size of the pre-diffusion microdroplets is reduced by up to a factor of 6 after diffusion of the cosolvent within the PTFE microchannel.
  • the pre-diffusion, post-diffusion microdroplets and microcapsules have polydisperse diameters.
  • Example 3 Manufacturing of microdroplets and microcapsules with a diameter of one micron by the Ehrfeld cascade micromixer
  • This example describes the manufacture, using an Ehrfeld micromixer, of microcapsules composed of a polyurea shell and a core including a solar filter.
  • the experiments presented show the feasibility of producing polyurea microcapsules with a diameter of one micron by the method according to the invention. Different concentrations of the surfactant were tested to study its influence.
  • the cascade micromixer used is a static micromixer which combines two liquids by repeated and transversely offset divisions in order to join the two flows, according to the “split and recombine” principle.
  • the number of existing fluid lamellae is therefore doubled at the start of each recombination while its diameter is halved.
  • This type of mixer can be used for very viscous or particle-containing fluids.
  • the pressure drop is particularly low, so that high flow rates are achieved even when working with high viscosity fluids.
  • the module we use also allows temperature control through a heat transfer mechanism located above and below the mixing structure.
  • the optimal temperature is 25°C but can vary to modify the viscosity.
  • the passage time is 0.50 s.
  • Two pumps are used to feed the micromixer in dispersed and continuous phase.
  • the pre-diffusion organic microdroplets then pass into the Teflon tube or microchannel where the cosolvent is extracted from the microdroplets by diffusion and/or convection. This results in a reduction in the size of these microdroplets.
  • the emulsion is sent into a beaker filled with the polymerization solution where the interfacial polymerization reaction will take place at room temperature and for 4 days.
  • the dispersed phase includes a cosolvent, a polyisocyanate prepolymer, HDB-LV and a solvent.
  • the aqueous phase includes water and dodecyl sulfate (SD S).
  • hexamethylene diisocyanate biuret (HDB-LV, Vencorex Chemicals), has a proportion of free isocyanate group in a molecule of 23.5 ⁇ 1.0% by weight relative to the total weight of the organic phase.
  • Ethylene di amine (Sigma Aldrich, > 99%)
  • octyl salicylate (Sigma Aldrich, > 99%)
  • ethyl acetate ACS reagent, > 99%) are used without additional purification.
  • Distilled water is produced by mono-distillate 2008, GFL. All liquids are pre-filtered by a syringe filter (JVLAB, PTFE with 0.45 pm pores).
  • the dispersed phase includes a cosolvent, ethyl acetate, a polyisocyanate prepolymer, HDB-LV and an active ingredient, octyl salicylate (OS).
  • a cosolvent ethyl acetate
  • a polyisocyanate prepolymer ethyl acetate
  • HDB-LV polyisocyanate prepolymer
  • an active ingredient octyl salicylate (OS).
  • OS octyl salicylate
  • the continuous phase is composed of 1 to 2% by weight of SDS and 99 to 98% by weight of water relative to the total weight of the continuous phase.
  • the aqueous solution in the beaker contains 0.1% ethylene diamine and 1% SDS respectively by weight relative to the total weight of the aqueous phase.
  • the experimental method is identical to that described in Example 2 if cetiol B is replaced by octyl salicylate.
  • the optimal flow rates of the dispersed and continuous phases are set at 200 ml/min.
  • Table 16 summarizes the names of the experiments depending on the cosolvent used and its composition. [Table 16]: Composition of the dispersed phase for different chemical systems
  • Table 18 summarizes the information on the size of the microdroplets after diffusion for an aqueous phase containing 1% SDS.
  • the size of the droplets is less polydisperse with a CV of 27.5% than that of the droplets produced in Example 2 with a CV of 45.0%.
  • the average size of the final droplets reached 3.5 ⁇ m, which is comparable to that (3.2 ⁇ m) of Example 2 when all other parameters are the same. Therefore, the use of octyl salycilate rather than Cetiol B as active ingredient makes it possible to generate more monodisperse droplets after the diffusion of ethyl acetate.
  • Table 18 Characteristics of pre-diffusion and post-diffusion microdroplets.
  • Table 19 Characteristics of pre-diffusion and post-diffusion microdroplets.
  • the pre-diffusion and post-diffusion microdroplets are more monodisperse than the microdroplets manufactured with 1% SDS in the aqueous phase.
  • the microdroplets with the largest population have a diameter varying between 0.8 and 1.2 pm.
  • the experimental and theoretical a ratios are respectively 3.18 and 2.26, fairly close values. The differences between the experimental and theoretical values undoubtedly come from the polydispersity of the sizes obtained. They are weaker than those obtained with Cetiol B as active ingredient in example 2.
  • the pre-diffusion and post-diffusion microdroplets have a more monodisperse size distribution by using octyl salicylate as the active ingredient instead of Cetiol B.

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Abstract

La présente invention porte sur un procédé de fabrication de microcapsules polymériques comprenant les étapes de - préparation, par la microfluidique, d'une émulsion comprenant une phase continue aqueuse et une phase dispersée, sous forme de microgouttelettes, ladite phase dispersée comprenant un monomère ou prépolymère A et un cosolvant, au moins partiellement, miscible dans la phase continue; - une étape de diffusion, partielle ou total, du cosolvant de la phase dispersée vers la phase continue, par diffusion et/ou convection; - une étape de polymérisation interfaciale, par polycondensation, par la mise en contact des microgouttelettes de l'émulsion avec une solution de polymérisation comprenant un second monomère ou prépolymère B.

Description

Description
Titre de l’invention : PROCEDE DE FABRICATION DE CAPSULES POLYMERIQUES MICROMETRIQUES
DOMAINE TECHNIQUE
Le domaine de l’invention concerne le domaine des procédés de fabrication de microcapsules et les utilisations desdites microcapsules.
ETAT DE LA TECHNIQUE
Les microcapsules polymériques, c'est-à-dire des capsules de dimension micrométrique, comprenant une enveloppe polymérique et un noyau pouvant être solide ou liquide, sont présentes dans de nombreuses applications et différents domaines tels que les produits cosmétiques, les médicaments, les produits phytosanitaires, les peintures, les revêtements etc...
Par exemple, dans le domaine médical, l’encapsulation de principes actifs rapidement métabolisés par les enzymes de dégradation ou dégradés par le pH gastrique acide de l’estomac, permet de protéger, transporter, cibler et délivrer de manière contrôlée et locale de telles substances sur un tissu ou organe choisi.
Une méthode courante de fabrication de microcapsules polymériques comprend généralement une étape de préparation d’une émulsion, suivie d’une étape de polymérisation interfaciale (IFP) afin de former une enveloppe polymérique autour des gouttelettes de la phase dispersée.
Selon cette méthode, une émulsion est préparée au préalable, par mélange dans un réacteur, d’une solution de phase dispersée et d’une solution de phase continue, de manière à former l’émulsion. La solution de phase dispersée comprenant un premier monomère A.
L’étape de polymérisation interfaciale est réalisée après la mise en contact des gouttelettes de la phase dispersée avec une solution de polymérisation comprenant un second monomère B. La polymérisation par polycondensation des monomères A et B à l’interface entre les deux phases permettant de former in situ l’enveloppe des microcapsules.
L’enveloppe obtenue par polycondensation interfaciale peut être un polyamide, un polyuréthane, une polyurée, un polyester ou encore un polycyanoacrylate résultant de la polymérisation des monomères ou prépolymères A et B indiqués au Tableau 1.
Tableau 1]: monomères ou prépolymères
Figure imgf000003_0001
Ces méthodologies de mélange standard à cisaillement élevé par lots entraînent un mauvais contrôle de la distribution de taille des gouttelettes, et donc des capsules formées.
Comme la taille des gouttelettes, influence directement les propriétés des microcapsules, telles que le profil de libération du principe actif, leur perméabilité et stabilité dans le temps, des procédés de fabrication de microcapsules plus petites et plus homogènes ont été proposés, en particulier des moyens de réduire et/ou de calibrer la taille des gouttelettes.
En particulier, le recours à des dispositifs microfluidiques permet d’obtenir des microcapsules monodisperses. Ce type de dispositif est décrit de façon exhaustive dans la littérature.
CN 111437895 décrit une méthode et un dispositif microfluidique pour la préparation de nano et microcapsules.
Le document Polenz et al. (Ingmar Polenz, David A. Weitz and Jean-Christophe Baret, Langmuir 2015, 31, 3, 1127-1134), décrit une méthode de fabrication de microcapsules monodisperses de polyurée obtenues par un dispositif microfluidique et polymérisation interfaciale. Leurs travaux indiquent que les propriétés de l’enveloppe polymérique dépendent notamment des tensioactifs présents et de l'énergie appliquée au système pour former les gouttelettes.
Le document WO 2007/150030 A2 décrit des systèmes microfluidiques pour la production de nanoparticules, utilisées comme vecteur de médicament.
Le document Thorne et al. (Thome, M.F., Simkovic, F. & Slater, A.G. Production of monodisperse polyurea microcapsules using microfluidics. Sci Rep 9, 17983, 2019) décrit l’utilisation de dispositifs microfluidiques pour la fabrication de microcapsules de polyurée avec un noyau de limonène dont le diamètre moyen est de 27, 30, 32, 34 et 35 pm avec une faible dispersité, de l’ordre de ± 2 pm.
La thèse de Jiupeng Du soutenue le 13/03/2022 et intitulée “Preparation of polyurea microcapsules calibrated in size and shell thickness by a microfluidic process for the absorption of ultraviolet” porte sur l’élaboration de capsules polymériques calibrées en taille et en épaisseur de peau à partir d’un dispositive microfluidique. L’application visée concerne le domaine de la cosmétique par l’encapsulation d’un filtre solaire.
Toutefois ces méthodes d'émulsification par microfluidique ont pour principal inconvénient que le diamètre minimum des microgouttelettes formées est restreint par la taille des canaux utilisés et des débits utilisés. Il n’est pas possible de former des microcapsules en deçà d’une certaine taille fixée par l’appareillage utilisé.
Ainsi, si l'utilisation de microcanaux de faible section pouvait être une solution pour produire des microcapsules de diamètre plus petit, cela n'est pas, en pratique, une solution efficace, laquelle nécessiterait d’utiliser des débits beaucoup plus faibles dans les microcanaux, ce qui limite la productivité. De plus, l'obstruction potentielle des microcanaux rendrait leur utilisation plus délicate.
Il existe donc toujours un besoin non satisfait pour une méthode améliorée de fabrication des microcapsules ou microparticules de diamètre micrométrique, de dimensions et formes homogènes, c’est à dire de faible polydispersité (coefficient de variation inférieur à 15 % voire inférieur à 7 %) et dont l’enveloppe présente une épaisseur maîtrisée, constante et uniforme.
Les travaux réalisés par les chercheurs ont permis de mettre au point un procédé répondant à ce besoin tout en évitant les inconvénients de l'état de la technique.
RESUME DE L’INVENTION
Afin de réduire d’avantage les dimensions des microcapsules par rapport aux microcapsules obtenues par émulsification microfluidique, les inventeurs ont développé un procédé comprenant une étape additionnelle permettant de contrôler et réduire la taille des microcapsules.
Dans un aspect général, l’invention porte sur un procédé de fabrication de microcapsules polymériques comprenant les étapes suivantes : préparation, par la microfluidique, d’une émulsion comprenant une phase continue aqueuse et une phase dispersée, sous forme de microgouttelettes, ladite phase dispersée comprenant un monomère ou prépolymère A et un cosolvant, au moins partiellement, miscible dans la phase continue ; une étape de diffusion, partielle ou total, du cosolvant de la phase dispersée vers la phase continue, par diffusion et/ou convection ; une étape de polymérisation interfaciale, par polycondensation, par la mise en contact des microgouttelettes de l’émulsion avec une solution de polymérisation comprenant un second monomère ou prépolymère B.
Dans un aspect général, l’invention porte sur un procédé de fabrication de microcapsules polymériques comprenant les étapes suivantes : préparation, par la microfluidique, d’une émulsion comprenant une phase continue aqueuse et une phase dispersée, sous forme de microgouttelettes, ladite phase dispersée comprenant un monomère ou prépolymère A et un cosolvant, au moins partiellement, miscible dans la phase continue ; une étape de diffusion du cosolvant de la phase dispersée vers la phase continue, par diffusion et/ou convection ; une étape de polymérisation interfaciale, par polycondensation, par la mise en contact des microgouttelettes de l’émulsion avec une solution de polymérisation comprenant un second monomère ou prépolymère B.
Le procédé selon l’invention comprend une étape de préparation, par un procédé microfluidique, d’une émulsion à partir d’une une phase continue aqueuse et d’une phase dispersée, sous forme de microgouttelettes, ladite phase dispersée comprenant un monomère A ou prépolymère A, un solvant et un cosolvant, ledit cosolvant étant, au moins partiellement, miscible dans la phase continue ; une étape de diffusion, partielle ou totale, du cosolvant de la phase dispersée vers la phase continue, par diffusion et/ou convection, cette étape pouvant être réalisée lors de l’écoulement de l’émulsion dans un microcanal ; une étape de polymérisation interfaciale, par polycondensation, par la mise en contact des microgouttelettes de l’émulsion avec une solution de polymérisation comprenant un second monomère B ou prépolymère B ; cette étape de polymérisation pouvant être effectuée en continu dans un dispositif microfluidique ou en batch.
Selon un autre aspect, l’invention porte sur une préparation de microcapsules susceptible d’être obtenues selon le procédé de l’invention caractérisé par un coefficient de variation inférieur à 7 % . Selon un aspect général, l’invention porte sur un procédé de fabrication de microcapsules polymériques comprenant les étapes suivantes : préparation, par la microfluidique, d’une émulsion comprenant une phase continue aqueuse et une phase dispersée, sous forme de microgouttelettes, ladite phase dispersée comprenant un monomère ou prépolymère A et un cosolvant, au moins partiellement, miscible dans la phase continue ; une étape de diffusion, partielle ou total, du cosolvant de la phase dispersée vers la phase continue, par diffusion et/ou convection ; une étape de polymérisation interfaciale, par polycondensation, par la mise en contact des microgouttelettes de l’émulsion avec une solution de polymérisation comprenant un second monomère ou prépolymère B.
Selon un aspect, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que le monomère B ou prépolymère B est une amine si le monomère A ou prépolymère A est un chlorure d’acide ou un isocyanate, ou le monomère B ou prépolymère B est un alcool si le monomère A ou prépolymère A est un isocyanate ou un acide carboxylique, avantageusement le monomère A ou prépolymère A est un isocyanate et le monomère B ou prépolymère B, une amine.
Selon un aspect, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que l’isocyanate est un diisocyanate, avantageusement un diisocyanate sélectionné parmi diisocyanate de 2,4-toluène (TDI), diisocyanate de 1,6-hexaméthylène (HDI), diisocyanate d'isophorone (IPDI), diisocyanate de diphénylméthane polymérique (PMDI), diisocyanate d'hexaméthylène Biuret (HBD-LV) , un trimère d’ hexaméthylène de diisocyanate (HDT-LV (low viscosity aliphatic polyisocyanate based), diisocyanate d’isocyanate aliphatique pentaméthylène (PDI), une combinaison de ces diisocyanates, avantageusement diisocyanate d'hexaméthylène Biuret (HBD-LV).
Selon un aspect, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que l’amine est choisie parmi Héxaméthylènediamine (HMDA), Polyéthylènimine (PEI), Ethylènediamine (En), Diéthylènetriamine (DETA), Triéthylènetétramine (TETA), Arylyl polyamine (XDA), Aliphatic polyamine (TEPA), Polyétheramine, Guanidine carbonate, une combinaison de ces amines, avantageusement En ou guanidine carbonate.
Selon un aspect, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que le cosolvant a une solubilité dans l'eau comprise entre 1 g/L et 100 g/L à 20 °C.
Selon un aspect, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que le cosolvant est choisi parmi choisi parmi l’acétate de butyle, l’acétate d'éthyle, l’acétate d'amyle, le stéarate de butyle, avantageusement l’acétate de butyle ou l’acétate d’éthyle.
Selon un aspect, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que la phase dispersée comprend au moins 60 % en poids dudit cosolvant par rapport au poids total de la phase dispersée.
Selon un aspect, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que la phase dispersée comprend au moins un excipient et/ou un principe actif et/ou un solvant.
Selon un aspect, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que la phase dispersée comprend par rapport au poids total de la phase dispersée : de 60 % à 90 % en poids de cosolvant ; de 3 % à 12 % en poids de monomère et/ou prépolymère A ; de 7 % à 30 % en poids de solvant ; un principe actif et le monomère ou prépolymère A en proportion 3:7.
Selon un aspect, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que la phase continue comprend par rapport au poids total de la phase continue : de 0,1 % à 5 % d’un tensioactif, avantageusement du SDS de l’eau qsp
Selon un aspect, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que l’étape de diffusion est réalisée par écoulement de l’émulsion dans un microcanal microfluidique.
Selon un aspect, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que l’étape de polymérisation est effectuée en continu dans un microcanal microfluidique ou en batch.
Selon un autre aspect, l’invention porte sur un dispositif microfluidique convenant à la mise en œuvre de n’importe quel mode de réalisation du procédé selon l’invention.
Selon un autre aspect, l’invention porte sur un dispositif microfluidique convenant à la mise en œuvre de n’importe quel mode de réalisation du procédé selon l’invention_comprenant une micropuce ou un micromélangeur en cascade relié(e) à un microcanal microfluidique, comme un microcanal microfluidique, dont le diamètre est compris entre 500 pm et 2000 pm.
Selon un autre aspect, l’invention porte sur un dispositif microfluidique convenant à la mise en œuvre de n’importe quel mode de réalisation du procédé selon l’invention_comprenant une micropuce ou un micromélangeur en cascade relié(e) directement à un microcanal microfluidique, comme un microcanal microfluidique, dont le diamètre est compris entre 500 pm et 2000 pm.
Selon un autre aspect, l’invention porte sur un dispositif microfluidique convenant à la mise en oeuvre de n’importe quel mode de réalisation du procédé selon l’invention, comprenant une micropuce ou un micromélangeur en cascade relié(e) directement à un microcanal microfluidique en PTFE dont le diamètre est compris entre 500 pm et 2000 pm.
Selon un autre aspect, l’invention porte sur un dispositif microfluidique comprenant une micropuce ou un micromélangeur en cascade auquel est relié à un microcanal microfluidique en PTFE dont le diamètre est compris entre 500 pm et 2000 pm.
Selon un autre aspect, l’invention porte sur un dispositif microfluidique comprenant une micropuce ou un micromélangeur en cascade relié(e) à un microcanal microfluidique en PTFE dont le diamètre est compris entre 500 pm et 2000 pm.
Selon un autre aspect, l’invention porte sur un dispositif microfluidique comprenant une micropuce ou un micromélangeur en cascade relié(e) directement à un microcanal microfluidique en PTFE dont le diamètre est compris entre 500 pm et 2000 pm.
Selon la nature du polymère souhaité, les monomères et/ou prépolymères A et B peuvent être choisi parmi :
Tableau 2]: Exemples de monomères et/ou prépolymères A et B
Figure imgf000007_0001
Sans être attaché à une quelconque théorie, il est supposé que les microgouttelettes sont formées lors de l’étape de préparation de l’émulsion (gouttelettes de pré-diffusion) contenant un solvant et/ou un cosolvant, ce dernier étant ensuite extrait, par un phénomène de diffusion et/ou de convection, de la phase dispersée vers la phase continue de l’émulsion lors de l’écoulement dans un microcanal et d’obtenir, après l’étape de polymérisation interfaciale, des microcapsules de faible dimension avec une faible polydispersité et dont l’épaisseur de l’enveloppe est homogène. Afin de favoriser le phénomène de diffusion et/ou de convection, le cosolvant doit être, au moins partiellement, miscible dans l’eau.
Le cosolvant peut être choisi parmi les composés présentant une solubilité dans l'eau comprise entre 1 et 100 g/L à 20 °C. Des exemples de cosolvants particulièrement adaptés à l’invention sont l’acétate de butyle, l’acétate d'éthyle, l’acétate d'amyle et/ou le stéarate de butyle, plus particulièrement adaptés sont l’acétate de butyle ou l’acétate d'éthyle,
Les microcapsules ainsi produites ont un diamètre inférieur à celui des microgouttelettes de prédiffusion (avant diffusion du cosolvant vers la phase continue) et présentent des dimensions homogènes, une faible polydispersité (coefficient de variation de la taille, inférieur à 7%) et l’enveloppe présente une épaisseur constante et uniforme.
BREVE DESCRIPTION DES FIGURES
[Figure 1] : [Figure la] : Schéma d’un dispositif selon l’invention. A - réservoir de phase dispersée ; B - réservoir de phase continue ; C - pompes à pression ; D - vannes ; E - connecteur à trois voies ; F - micropuce ; [Figure 1b] : Schéma du procédé de fabrication de microcapsules selon l’invention. [Figure 2] :[Figure 2a] : Image des microgouttelettes lors de la préparation de l’émulsion avant diffusion du cosolvant (microgouttelettes de pré diffusion) ; [Figure 2b] : Histogramme de distribution du diamètre des microgouttelettes ; [Figure 2c] : Image des microgouttelettes après diffusion du cosolvant des microgouttelettes vers la phase continue (microgouttelettes de post diffusion) ; [Figure 2d] : Histogramme de distribution du diamètre des microgouttelettes après diffusion du cosolvant ; [Figure 2e] : Image des microcapsules après polymérisation interfaciale ; [Figure 2f : Histogramme de distribution du diamètre des microcapsules ;
[Figure 3] : Diamètre des microgouttelettes de pré-diffusion en fonction des débits - système acétate de butyle (AB) AB-60 %.
[Figure 4] : Image de la formation des microgouttelettes dans le micro-canal (a) régime ‘dripping’. Qc et Qd sont 40,0 pL/min et 3,0 pL/min, respectivement, (b) régime ‘jetting’, Qc et Qd sont 110,0 pL/min et 3,0 pL/min, respectivement.
[Figure 5] : Diamètre des microgouttelettes de post-diffusion en fonction du diamètre microgouttelettes de pré-diffusion - système AB-60 %.
[Figure 6] : Évolution du diamètre des microgouttelettes en fonction du temps pour différents systèmes de phase organique.
[Figure 7] : Microcapsules observées au microscope électronique à balayage pour un système AB- 60 %.
[Figure 8] : Diamètre des microgouttelettes de pré-diffusion en fonction des débits - système AB- 90 %.
[Figure 9] : Image de la formation des microgouttelettes dans le microcanal (a) régime ‘dripping’. Qc et Qd sont 60,0 pL/min et 5,0 pL/min, respectivement, (b) régime ‘tip-streaming”. Qc et Qd sont 100,0 pL/min et 5,0 pL/min, respectivement.
[Figure 10] : Diamètre des microgouttelettes de post-diffusion en fonction du diamètre des microgouttelettes de pré-diffusion - système AB-90 %.
[Figure 11] : Microcapsules observées au microscope électronique à balayage pour un système AB-90 %.
[Figure 12] : Diamètre des microgouttelettes en fonction du débit de la phase aqueuse - système à 60 %.
[Figure 13] : Diamètre des microgouttelettes en fonction du débit de la phase aqueuse - système à 90 %.
[Figure 14] : Image des microgouttelettes de pré-diffusion. Débit phase continue :50 mL/mn -Débit phase continue : 10 mL/mn [Figure 15] : Distribution de tailles des microgouttelettes de pré-diffusion. Débit phase continue :50 mL/mn -Débit phase continue : 10 mL/mn CV : 40,7% Diamètre moyen : 19,3 pm [Figure 16] : Distribution de tailles des microgouttelettes de pré-diffusion. Débit phase continue :60 mL/mn -Débit phase continue : 10 mL/mn CV : 36,5% Diamètre moyen : 16,6 pm [Figure 17] : Influence du débit de la phase continue sur la taille moyenne des microgouttelettes de pré-diffusion. Débit phase continue : 10 mL/mn
[Figure 18] : Image des microgouttelettes de post-diffusion pour le système acétate d’éthyle (AE) AE90 %. Débit phase continue :50 mL/mn -Débit phase continue : 10 mL/mn
[Figure 19] : Distribution de tailles des microgouttelettes de post-diffusion pour le système AE60 %. Débit phase continue :50 mL/mn -Débit phase continue : 10 mL/mn- CV : 41,2% Diamètre moyen : 6,0 pm
[Figure 20] : Distribution de tailles des microgouttelettes de post-diffusion pour le système AE90 %. Débit phase continue :50 mL/mn -Débit phase continue : 10 mL/mn CV : 45,0% Diamètre moyen : 3,2 pm
[Figure 21] : Image des microcapsules pour le système AE60 %. Débit phase continue :50 mL/mn -Débit phase continue : 10 mL/mn
[Figure 22] : Distribution de tailles des microcapsules pour le système AE60 %. Débit phase continue :50 mL/mn -Débit phase continue : 10 mL/mn CV : 36,9 % Diamètre moyen : 6,3 pm [Figure 23] : Distribution de tailles des microcapsules pour le système AE90 %. Débit phase continue :50 mL/mn -Débit phase continue : 10 mL/mn CV : 33,1% Diamètre moyen : 4,4 pm.
[Figure 24] Image des microgouttelettes de pré-diffusion pour le système acétate d’éthyle (AE) AE90 % et 2% SDS. Débit phase continue :200 mL/mn - Débit phase continue : 200 mL/mn
[Figure 25] Image des microgouttelettes de post-diffusion pour le système acétate d’éthyle (AE) AE90 % et 2% SDS. Débit phase continue :200 mL/mn - Débit phase continue : 200 mL/mn
[Figure 26] Distribution de tailles des microgouttelettes de post-diffusion pour le système AE90 % et 2% SDS. Débit phase continue :200 mL/mn - Débit phase continue : 200 mL/mn
DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION
D'autres avantages, caractéristiques et détails de l'invention ressortiront du complément de description détaillée qui va suivre. Chacun des objets ou modes de réalisation ou exemples décrit est un objet particulier de l’invention.
Au sens de l’invention, on entend par :
Emulsion : un mélange de deux liquides non miscibles, l’un formant la phase dispersée, sous forme de microgouttelettes dispersées dans la phase continue. o On emploiera indistinctement les termes phase interne, phase dispersée ou phase discontinue pour désigner la phase dispersée. o On emploiera indistinctement les termes phase externe, phase dispersante ou phase continue pour désigner la phase continue. o Les émulsions dans lesquelles la phase dispersée est lipophile (ex. : huile végétale ou minérale) et la phase dispersante aqueuse (ex. : eau) sont dites de type H/E ou (O/W) ; les émulsions dans lesquelles la phase dispersée est aqueuse et la phase dispersante lipophile sont quant à elles dites de type huileux E/H ou (W/O).
Microcapsules polymériques de taille micrométrique : des capsules dont la taille est inférieure à 65 microns et de préférence comprise entre 5 et 65 microns et présentant une enveloppe homogène recouvrant leur surface. Particule : une particule solide.
Microgouttelettes : des gouttelettes dont le diamètre moyen est inférieur ou égal à 80 microns et de préférence compris entre 0.5 et 80 microns. Les microgouttelettes de prédiffusion et de post-diffusion correspondent aux microgouttelettes de l’invention avant et après la diffusion du solvant de la phase dispersée vers la phase continue.
Prépolymères : des oligomères polymérisables comprenant de 2 à 5 unités monomères.
Microfluidique : système pour l’écoulement de fluides dans des réseaux de microcanaux dont au moins une dimension est de l’ordre du micron.
L’étape de préparation de l’émulsion peut être effectuée par la mise en contact d’une solution correspondant à la phase dispersée et d’une seconde solution correspondant à la phase continue, dans un dispositif microfluidique de type micropuce, avantageusement une micropuce à jonction en verre, comprenant un mélangeur en croix, en T ou Y ou un micromélangeur en cascade ou à lamination, avantageusement la micropuce est hydrophile.
L’utilisation d’un dispositif microfluidique selon l’invention permet de former des microgouttelettes de phase dispersée dans la phase continue. Au sein de la micropuce, la taille des microgouttelettes est fonction du régime hydrodynamique. On en distingue quatre décrits ci- après :« dripping », « squeezing » ou « jetting » ou « tip streaming » ; termes utilisés respectivement pour « goutte à goutte », « bouchons », « jet » et « rupture à pointe ». De ces 4 régimes, celui de dripping est particulièrement avantageux.
« Squeezing »
Lorsque le débit de la phase continue est faible, une grosse microgouttelette obstrue la section transversale du canal en aval de la jonction et se détache finalement en raison de la pression accrue de la phase continue en amont.
Ce régime d'écoulement produit des microgouttelettes dont le diamètre est généralement grand, de l’ordre de 150 microns, ce qui le rend peu adapté pour l’invention.
« Dripping »
En augmentant le débit de la phase continue, on obtient une contrainte de cisaillement plus importante par la phase continue. Les microgouttelettes se forment à proximité de la jonction du micro-canal, grâce au pincement de la phase dispersée en raison d'une stabilité absolue. Les microgouttelettes formées sous ce régime d'écoulement sont monodisperses et ont une taille généralement comprise entre 50 et 100 microns.
Exemples de débits pour ce régime d'écoulement :
Pour le système à 60% de cosolvant (acétate de butyle)
Phase dispersée : 1 pL/min
Phase continue : 40 - 110 pL/min ou
Phase dispersée : 3 pL/min
Phase continue : 40 - 90 pL/min ou
Phase dispersée : 5 pL/min
Phase continue : 40 - 60 pL/min
Pour le système à 90% A.B
Phase dispersée : 1 pL/min
Phase continue : 40 - 100 pL/min ou
Phase dispersée : 3 pL/min
Phase continue : 40 - 100 pL/min ou
Phase dispersée : 5 pL/min
Phase continue : 40 - 80 pL/min
« Jetting »
En augmentant les débits de la phase dispersée et/ou de la phase continue, un jet se forme (Figure 4) et le pincement de la phase continue se fait en aval de la jonction en raison d'une instabilité convective. Lorsque la force d'inertie de la phase dispersée et la force de cisaillement de la phase continue sont suffisamment importantes pour surmonter la tension interfaciale (la seule force qui maintient la phase dispersée à l'intérieur de la jonction), la phase dispersée est entraînée vers l'aval avant que l'instabilité n'atteigne la valeur critique nécessaire à la rupture de la goutte. La taille des microgouttelettes sous ce régime « jetting » sera proche de celle de « dripping » mais présent l’inconvénient d’une polydispersée plus importante que sous un régime de « dripping ».
Exemples de débits pour ce régime d'écoulement :
Pour le système à 60% de cosolvant (acétate de butyle)
Phase dispersée : 3 pL/min
Phase continue : 110 pL/min ou plus ou
Phase dispersée : 5 pL/min
Phase continue : 90 pL/min ou plus
« Tip-streaming »
Il s'agit d'un régime d'écoulement transitoire entre le « dripping » et le « jetting ». Dans ce régime, les effets convectifs de la phase continue déplacent les tensioactifs vers l'extrémité de la phase dispersée, ce qui y crée une "surconcentration" du tensioactif. Les plus petites microgouttelettes, dont le diamètre est inférieur à 50 microns, sont formées en raison d'une tension interfaciale beaucoup plus faible que celle d'équilibre.
Les débits pour ce régime d'écoulement :
Pour le système à 90% de cosolvant (acétate de butyle)
Phase dispersée : 5 pL/min
Phase continue : 100 pL/min
Un régime préféré est celui de dripping lequel permet, en fonction des débits choisis, de former des gouttes de tailles définies et contrôlées.
Ainsi, le contrôle du débit des solutions des phases continue et dispersée permet de former des microgouttelettes micrométriques et homogènes en taille.
Les microgouttelettes ainsi obtenues ont un diamètre micrométrique, lequel peut être inférieur à 100 pm, avantageusement de diamètre inférieur à 90 pm, plus avantageusement de diamètre inférieur à 80 pm encore plus avantageusement de diamètre inférieur à 70 pm et encore plus avantageusement de diamètre inférieur à 60 pm ou 50 pm, ou 40 pm ou 30 pm, ou 10 pm. Le diamètre peut également être compris entre 0,1 et 100 pm ou entre 15 et 50 pm, ou entre 1 et 50 pm.
A titre d’exemple, un diamètre de microgouttelette de l’ordre de 65 pm peut être obtenu en utilisant un dispositif microfluidique selon l’invention (Figure 1) avec un débit de 70 pL/min à 80 pL/min pour la phase continue et un débit de 1 pL/min pour la phase dispersée.
Un diamètre de microgouttelette de Tordre de 50 pm peut être obtenu en utilisant un débit compris entre 140 pL/min et 150 pL/min pour la phase continue et un débit de 1 pL/min pour la phase dispersée.
Dans une seconde étape, le diamètre de ces microgouttelettes est réduit lors de l’étape de diffusion du cosolvant contenu dans les microgouttelettes vers la phase continue, par un phénomène de diffusion et/ou convection, le cosolvant présentant des propriétés de miscibilité, au moins partielles, avec la phase continue.
Cette diffusion du cosolvant, entraîne une réduction du diamètre des microgouttelettes.
Cette étape peut, par exemple, être effectuée dans un microcanal en polytétrafluoroéthylène, dont le diamètre est compris entre 500 et 2000 pm et dont la longueur est de préférence supérieure à 30 cm et avantageusement comprise entre 30 cm et 1 m, dans lequel le débit de l’émulsion est compris entre 0.002 m/s à 0.1 m/s.
Dans ces conditions, le temps de passage des microgouttelettes dans le microcanal est compris entre 1 à 120 secondes.
Ces microgouttelettes de post-diffusion sont ensuite transformées en microcapsules lors d’une étape de polymérisation interfaciale par polycondensation, en mettant en contact les microgouttelettes, comprenant le monomère et/ou prépolymère A, avec une solution de polymérisation comprenant un second monomère et/ou prépolymère B, ajouté à l’émulsion.
De préférence, la quantité de monomère ou prépolymère A par rapport au poids total de la phase dispersée n’excède pas 30 % en poids par rapport au poids total de la phase dispersée.
A titre d’exemple, la phase dispersée peut comprendre 12 % en poids d’un prépolymère A (HDB- LV), 28 % d’un actif, l’octyl salicylate (OS) et 60 % en poids de cosolvant (acétate d’éthyle).
La quantité molaire de monomère ou prépolymère B dans la solution de polymérisation est ajustée en fonction de la quantité de monomère ou prépolymère A. La quantité de monomère ou prépolymère B étant en large excès, d’un facteur 5 ou plus, par rapport à la quantité de monomère ou prépolymère A.
Voici un exemple de calcul pour que la quantité de monomère B et/ou prépolymère B (ici éthylène diamine) soit de l’ordre de 0,01 % en poids par rapport au poids total de la solution de polymérisation :
Quantité totale de la solution : 1 kg
Masse molaire d'éthylène diamine : 60,1 kg/kmol
Nombres de moles d'éthylène diamine dans la solution :
1 kg * 0,01%
= 1,7 x 10 6kmol
60,1 kg/kmol
Nombres de moles de fonction amine (-NH2) dans la solution : 1,7 x 10 6kmol x 2 = 3,4 x 10~6kmol
Débit de la phase dispersée maximum pour un système à 60% de cosolvant (acétate de butyle) : 5 pL/min
Temps de collecte : 210 min (ou 3 heures)
Masse volumique de la phase dispersée : 0,937 kg/L
Pourcentage massique d’HDB-LV dans la phase dispersée : 12%
Pourcentage massique de fonctions isocyanate (-NCO) dans une molécule de HDB-LV : 23%
Masse molaire d’un groupe d’isocyanate : 42 kg/kmol
Nombres de moles de fonctions isocyanates dans la solution : 5-^- x 210 min x 10“6 -^- x 0,937^ x 12 % x 23% min j L L
= 6,5 x 10 7 kmol
42 kg/kmol
Rapport entre le nombre de fonctions amine et le nombre de fonctions isocyanate :
3.4 x lCr6kmol
- = 5,2
6.5 x 10~7kmol
Cet exemple est donné car dans ce cas, la quantité de monomère B est à son minimum tandis que la quantité de monomère A est à son maximum, dans la solution. En d'autres termes, le rapport entre le nombre de fonctions amine et le nombre de fonctions isocyanate ne peut qu’être supérieur à cinq pour les autres compositions chimiques.
Par exemple, la quantité de monomère et/ou prépolymère B est de l’ordre de 0,01 % à 1 % en poids par rapport au poids total de la solution de polymérisation.
Tableau 3]:
Figure imgf000013_0001
Les capsules ainsi produites présentes :
Un coefficient de variation du diamètre des microcapsules inférieur ou égal à 7 % et un coefficient de variation du diamètre des microgouttelettes inférieur ou égal à 2 %.
L’enveloppe des microcapsules présente une d’épaisseur comprise entre 700 nm et 1500 nm pour des capsules de diamètre compris entre 25 pm et 50 pm.
Avantageusement les capsules selon l’invention ont un diamètre compris entre 50 pm et 90 pm plus avantageusement compris entre 10 pm et 50 pm.
PHASE DISPERSEE
La solution de phase dispersée comprend au moins un monomère ou prépolymère A, un cosolvant et peut contenir un solvant additionnel, des excipients et principes actifs solubles dans le solvant et/ou le cosolvant.
La quantité de monomère A ou prépolymère A est inférieure ou égale à 30 % en poids et de préférence est comprise entre 3 % et 12 % en poids de la composition de la phase dispersée.
Le cosolvant adapté à l’invention doit être miscible, au moins partiellement, dans la phase continue, aqueuse. De préférence, la quantité de cosolvant utilisée est d’au moins 60 % et préférentiellement de 90 % en poids de la phase dispersée.
L’utilisation de cosolvant en quantité supérieure à 90 % en poids par rapport au poids de la phase dispersée permet, après transfert du solvant vers la phase continue, de réduire le diamètre des microgouttelettes initialement de 50 - 80 pm à un diamètre de Tordre de 24 pm - 40 pm, soit une réduction de Tordre de 50 %.
Lorsqu’un solvant additionnel est utilisé, celui-ci n’est pas ou très peu miscible dans la phase continue (aqueuse). La quantité de solvant dans la phase dispersée est inférieure ou égale à 30 % voire comprise entre 7 et 30 % en poids de la phase dispersée.
Des excipients additionnels tels que des tensio-actifs, etc, et des principes actifs, solubles dans le solvant peuvent être ajoutés dans la solution de phase dispersée. Avantageusement les proportions de monomère A ou prépolymère A dans la phase dispersée sont inférieures à 12 % en poids, de préférence inférieures à 3 % en poids et préférentiellement de 0,3 % en poids.
Une composition de la phase dispersée, selon l’invention peut par exemple comprendre : de 60 à 90 % en poids de cosolvant ; de 3 à 12 % en poids de monomère et/ou prépolymère A ; de 7 à 30 % en poids de solvant ; un principe actif et le monomère ou prépolymère A en proportion 3:7.
SOLVANT et COSOLVANT
On entend par solvant ou cosolvant, un liquide qui a la propriété de solubiliser d'autres substances. Selon le procédé de l’invention, la phase dispersée comprend un cosolvant miscible, au moins partiellement, dans la phase continue aqueuse et peut comprendre un solvant additionnel lequel n’est pas ou très peu miscible avec la phase continue aqueuse.
Par miscibilité partielle, au sens de l’invention, on entend une solubilité du cosolvant dans l'eau d’au moins 1 g/L à 20 °C et de préférence d’au moins 100 g/L à 20 °C.
Totalement miscible signifie que 100 % du cosolvant est miscible dans l’eau.
Au sens de l’invention, partiellement miscible signifie qu’au moins 10 % du cosolvant est miscible dans l’eau, ou 20 % du cosolvant est miscible dans l’eau, ou au moins 30 % du cosolvant est miscible dans l’eau, ou au moins 40 % du cosolvant est miscible dans l’eau, ou au moins 50 % du cosolvant est miscible dans l’eau ou au moins 60 % du cosolvant est miscible dans l’eau, ou au moins 70 % du cosolvant est miscible dans l’eau, ou au moins 80 % cosolvant est miscible dans l’eau, ou au moins 90 % du cosolvant est miscible dans l’eau.
Des exemples de cosolvants particulièrement adaptés à l’invention sont choisis parmi l’adipate de dibutyle, l’acétate de n-butyle, l’acétate d'éthyle, l’acétate d'amyle, le stéarate de butyle.
Le cosolvant est de préférence l’acétate de n-butyle.
Des exemples de solvant adaptés à l’invention sont le cyclohexane, le cycloheptane, le cyclohexanone, l'hexane, l'heptane, l'octane, le toluène, le benzène, le xylène, le meta ou para crésol, le benzaldéhyde, l'acétate d'éthyle, l'éther éthylique, le chlorométhane, le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le fluoroforme, le difluorométhane, l'haloalcanes, l'haloalcènes, le dichloroéthane, le trichloroéthane, le tétrachloroéthane, le trifluoroéthane, le trichloroéthylène, le tétrachl oroéthylène ou leurs mélanges.
Des exemples de solvants particulièrement adaptés à l’invention sont choisis parmi l'hexadécane, Toctyle salicylate, l’adipate de dibutyle et le dibutyl adipate ou Cétiol B.
Le solvant est de préférence Toctyle salicylate.
PRINCIPES ACTIFS
La phase dispersée peut comprendre un ou plusieurs principes actifs tels qu’un matériau à changement de phase (hexadécane, heptadécane, octadécane, nonadécane ou eicosane), un filtre solaire (octyle salicylate ou benzyle salicylate), un parfum (lavande, éthyle salicylate ou limonène), un pesticide (pirimiphos-méthyl ou pyréthrinoïde).
Le principe actif étant totalement soluble dans le solvant et/ou le cosolvant de la phase dispersée, il ne doit pas avoir une solubilité (ou miscibilité) supérieure à 0,1 g/L en phase aqueuse. Parmi les principes actifs ci-dessus, les esters tels que la famille des adipates ont la plus grande solubilité (ou miscibilité) en phase aqueuse, qui est d'environ 0,1 g/L. La quantité de principe actif contenue dans la phase dispersée peut être comprise entre 0 % et 28 % et est par exemple, comprise entre 0 % et 28 % en poids de la composition de la phase dispersée et correspond à une quantité finale de principe actif dans une microcapsule comprise entre 0 % à 70 % en poids.
PHASE CONTINUE
La phase continue est une phase aqueuse, comprenant de l’eau et au moins un tensioactif, de préférence en quantité inférieure ou égale à 1 % en poids total de la phase continue.
Le tensioactif peut être choisi parmi les agents tensioactifs naturels, ou les agents tensioactifs synthétiques ioniques, non ioniques ou amphotères. En tant qu'agent tensioactif ionique, on utilisera par exemple le laurylsulfate de sodium (SDS). En tant qu'agent tensioactif non ionique, et selon la phase dans laquelle ils seront mis en oeuvre, on utilisera de préférence un agent tensioactif dont la balance hydrophile/lipophile ou « HLB » (de l'anglais hydrophilic/lipophilic balance) est élevé tels que, par exemple, les dérivés de sorbitanne polyoxoéthylénés (de type Tween®), de copolymères d'oxyde d'éthylène et de propylène (de type Pluronic®) ou des éthers d'alcools gras et de polyoxoéthylèneglycol ou au contraire des agents tensioactifs dont la balance hydrophile/lipophile est basse, tels que les dérivés de sorbitanne (de type Span®). En tant qu'agents tensioactifs amphotères, on utilisera par exemple la lécithine d'oeuf ou de soja ou ses dérivés purifiés.
Des exemples de tensio-actifs adapté à la préparation de l’émulsions selon l’invention peuvent être choisi parmi le polyvinyl alcool (PVA), le dodécyl sulfate de sodium (SDS), le monooléate de polyoxyéthylène sorbitane (tween 80), les tensioactifs biosourcées. Le SDS est particulièrement adapté à l’invention.
ELABORATION DE L’EMULSION
L’émulsion est formée à partir des phases continue et dispersée qui sont mises en contact au sein d’un dispositif microfluidique (micropuce Dolomite ou micromélangeur Ehrfeld). La taille et la distribution de tailles des microgouttelettes formées (microgouttelettes de pré diffusion) est fonction du dispositif microfluidique choisi et des conditions de fonctionnement appliquées en termes de débits des phases continue et dispersée.
DIFFUSION DU COSOLVANT
L’écoulement de l’émulsion dans un microcanal (ou tube), généralement en PTFE, permet la diffusion du cosolvant des microgouttelettes vers la phase continue aqueuse.
Après diffusion, ces microgouttelettes, de post-diffusion, présentent un diamètre inférieur à celui des microgouttelettes de pré-diffusion. Cette réduction du diamètre des microgouttelettes est fonction de plusieurs facteurs comme la quantité de cosolvant utilisée et la cinétique de diffusion et/ou convection. Selon les conditions, la réduction du diamètre peut être de Tordre de 20 %, voire 50 %.
L’écoulement de l’émulsion au sein de la micropuce est visualisé par une caméra couplée à un microscope intégré Meros High Speed Digital Microscope, tel que celui décrit par Dolomite Microfluidics. La visualisation de l’écoulement de l’émulsion dans la micropuce permet de déterminer le diamètre des microgouttelettes de pré-diffusion. Les microgouttelettes qui sortent du microcanal sont ensuite collectées sur une lame de verre et sont caractérisées par un microscope optique pour le diamètre des microgouttelettes de post-diffusion. POLYMERISATION INTERFACIALE
Après traversée du dispositif microfluidique puis du microcanal permettant la diffusion du cosolvant, l’émulsion est ajoutée à une solution aqueuse qui contient un monomère B ou prépolymère B. Le contact des monomères et/ou prépolymères A et B à l’interface des microgouttelettes de post-diffusion engendre la formation d’une enveloppe polymérique par polycondensation interfaciale.
Cette étape de polymérisation interfaciale peut être effectuée en batch, l’émulsion étant dans ce cas mélangée à la solution de polymérisation dans un réservoir adapté. Elle peut également être réalisée en continu dans un dispositif microfluidique (tube ou microréacteur Ehrfeld).
Selon le choix des monomères ou prépolymères A et B (Tableau 1), l’enveloppe polymérique peut être un polyamide obtenu par polycondensation de diacide ou chlorure d’acide et de diamine, une polyurée obtenue par polycondensation de diisocyanate et d’une diamine, un polyuréthane obtenu par polycondensation de diisocyanate et de diol, ou encore un polyester obtenu par polycondensation de diacide carboxylique et de diol.
Avantageusement T enveloppe est une polyurée, obtenue en utilisant un monomère ou prépolymère A isocyanate, un prépolymère isocyanate pouvant comprendre de 2 à 4 fonctions isocyanates.
Les molécules d’isocyanate à faible volatilité (point éclair supérieur à 120 °C) sont préférées en raison de leur faible toxicité.
Selon un aspect l’isocyanate est un diisocyanate sélectionné parmi le diisocyanate de 2,4-toluène (TDI), le diisocyanate de 1,6-hexaméthylène (HDI), le diisocyanate d'isophorone (IPDI), le diisocyanate de diphénylméthane polymérique (PMDI), biuret d'hexaméthylène diisocyanate, HDT-LV (low viscosity aliphatic polyisocyanate based on hexaméthylène diisocyanate trimer), les isocyanates aliphatiques, le pentaméthylène diisocyanate (PDI).
Selon un aspect, l’isocyanate est un prépolymère tel que le HDB-LV (biuret d'hexaméthylène diisocyanate), le HDT-LV, ou le pentaméthylène diisocyanate (PDI), de préférence HDB-LV.
Selon un autre aspect l’isocyanate est de préférence choisi dans le groupe constitué par un trimère d'hexaméthylène diisocyanate, un trimère d'isophorone diisocyanate ou un biuret d'hexaméthylène diisocyanate, parmi lesquels un biuret d'hexaméthylène diisocyanate est encore plus préféré, par exemple le HDB-LV.
En fonction du nombre de groupes fonctionnels isocyanates, il est possible de réticuler l’enveloppe des microcapsules, améliorant ainsi la tenue de l’enveloppe des microcapsules ce qui a pour effet de réduire la perméabilité de l’enveloppe polymérique, d’améliorer la rétention du principe actif et modifier son relargage.
Le monomère et/ou prépolymère B utilisé pour obtenir l’enveloppe de polyurée est une amine, de préférence choisies parmi le 1,3-diaminopropane, 1,4-diaminobutane, d'éthylène-triamine, pentaéthylènehexamine, l'hexanéthylènediamine, bis(3-aminopropyl)amine, bis(hexanéthylène)triamine tris(2-aminoéthyl)amine, tri éthylène-tétramine, N,N'-bis(3- aminopropyl)-l,3-propanediamine, tétraéthylènepentamine, pentaéthylènehexamine, polyéthylénimine ramifiée, chitosane, nisine, gélatine, 1,3-diamino-guanidine, 1, 1 -di- méthylbiguanide, guanidine, arginine, lysine, ornithine, Thexaméthylènediamine (HMD A), polyéthylénimine (PEI), éthylènediamine (DEA), diéthylènetriamine (DETA), triéthylènetétramine (TETA), Arylyl polyamine (XDA), polyamine aliphatique (TEPA), polyétheramine, guanidine carbonate, une combinaison de ces amines.
De préférence, l’enveloppe de polyurée est obtenue par la condensation de diisocyanate tel que THDB-LV et d’une diamine, telle que la guanidine carbonate ou éthylène diamine. Selon un aspect de l’invention, l’enveloppe polymérique peut être un polyamide obtenu par polycondensation de dichlorure d’acide (monomère ou prépolymère A) et d’amine (monomère ou prépolymère B).
Selon un autre aspect de l’invention, l’enveloppe polymérique peut-être un polyuréthane obtenu par polycondensation de diisocyanate et de polyol.
Des exemples de polyols sont l'alcool polyvinylique, la butane- 1,4-diol, l'hexane-l,6-diol, la propane- 1, 3 -diol, la pentane-l,5-diol, l’octane-l,8-diol, et l’éthylène glycol, des diols ou des triols tels que l'éthylèneglycol, le diéthylèneglycol, le propylèneglycol, le dipropylèneglycol, le néopentylglycol, le 1,4-butanediol, le 1,5-pentanediol, le 3-méthyl-l,5-hexanediol, le 1,6- hexanediol, le 1,8-octanediol, le 1,10-décanediol, le 1,12-dodécanediol, le 1,12-octadécanediol, le 1,4-cyclohexanediméthanol, un diol d'acide gras dimère (dimérisyldiol), un ester hydroxypivalique de néopentylglycol, le glycérol et le 1,1,1-triméthylolpropane des alcools divalents ou multivalents de faible masse moléculaire peuvent être utilisées, tels que le 1,2- éthanediol, le 1,2-propanediol, le néopentylglycol, le dibromonéopentylglycol, le di éthylène glycol, le triéthylène glycol, les dipropylène glycols isomères et les tripropylène glycols, les butanediols isomères, les pentanediols, les hexanediols, les heptanediols, les octanediols, les nonanediols, les décanediols, les undécanediols, le 1,3- et 1,4-cyclohexanediméthanol, le bisphénol A hydrogéné, les alcools gras dimères, le 1,1,1-triméthyloléthane, le 1,1,1- triméthylolpropane, le glycérol, le pentaérythritol, les alcools de sucre, tels que le xylitol, le sorbitol ou le mannitol, les sucres, tels que le saccharose, d'autres alcools polyhydriques, les produits d'alcoxylation de faible masse moléculaire des alcools divalents ou multivalents mentionnés ci-dessus, ainsi que des mélanges des alcools mentionnés ci-dessus.
Selon un autre aspect de l’invention, l’enveloppe polymérique peut être un polyester obtenu par polycondensation de diacide caboxyliques et de diol. Des exemples de diacides caboxyliques sont l’acide sébacique, l’acide dodécanedioïque, l’acide adipique et l’acide méthylsuccinique. Exemples de diols sont le 1,9-nonanédiol et le 1,10-décanediol.
DISPOSITIFS MICROFLUIDIQUES
Le dispositif microfluidique permet la préparation de l’émulsion.
L’étape de polymérisation interfaciale pouvant, quant à elle, être réalisée en batch ou en continu. Les dispositifs microfluidiques adaptés à l’invention sont un micromélangeur (Ehrfeld) en cascade ou à lamination ou une micropuce (Dolomite).
Un micromélangeur (Ehrfeld) est un mélangeur composé de plusieurs canaux qui peuvent être en parallèle, ou à lamination, avantageusement en parallèle. Il permet une production : jusqu’à 9 1/h. Il existe des dispositifs extrapolés qui permettent une production jusqu’à 1000 1/h. Selon un aspect de l’invention, le débit de la solution de phase dispersée au sein du micromélangeur est compris entre 10 mL à 100 mL/min, avantageusement 10 mL/min et le débit de la phase continue est compris entre 20 mL et 200 mL/min, avantageusement entre 20 mL/min et 200 mL/min, plus avantageusement, 20 mL/min, 30 mL/min, 40 mL/min, 50 mL/min, 60 mL/min, 70 mL/min, 80 mL/min, 90 mL/min, 100 mL/min, 200 mL/min. Au sein des micromélangeurs, le débit peut être réalisé à l'aide de deux pompes à pression, comme les pompes à pression HNP Mikrosysteme délivrant des débits variant de 1 mL/min à 300 mL/min. Au sein des micromélangeurs Ehrfeld, le nombre de Weber obtenue pour la phase dispersée selon le procédé selon l’invention selon la formule We = pc u2d/y est compris entre 1 et 10. Selon un aspect, la micropuce est en verre hydrophile et comprend un mélangeur en croix, en « T » ou en « Y » combinée à un microcanal de sortie. Le microcanal à la jonction a une largeur d’au moins 50 pm, voire 105 pm. Selon un aspect de l’invention, le débit de la solution de phase dispersée au sein de la micropuce est compris entre 0,2 pL/min et 7 pL/min, avantageusement 1 pL/min et le débit de la solution de phase continue est compris entre 6 et 1000 pL/min, avantageusement entre 40pL/min et 150pL/min, plus avantageusement, 40 pL/min, 60 pL/min, 70 pL/min, 80 pL/min, 90 pL/min, 100 pL/min, 120 pL/min, 140 pL/min. Selon un aspect, un dispositif microfluidique peut comprendre une micropuce 3D flow-focusing de Dolomite dont le canal à la jonction est de 50 microns est utilisé. Au sein de la micropuce, les débits peuvent être contrôlés à l'aide de deux pompes à pression équipées de deux types de capteurs de débit de type Mitos Flow Rate Sensors tel que celui décrit par Dolomite Microfluidics, UK.
Le débit varie entre 0,2 pL/min et 7 pL/min pour la phase dispersée et entre 6 pL/min et 1000 pL/min pour la phase continue. Au sein de la micropuce, le nombre de Weber obtenue pour la phase dispersée selon le procédé selon l’invention selon la formule We = pc u2d/y est compris entre 10'4 et 10’3.
L’utilisation des micropuces étant particulièrement adaptée pour la fabrication de capsules calibrées de petite taille, inférieure à 50 microns.
L’utilisation des micromélangeurs Ehrfeld est, quant à elle, plus particulièrement adaptée à la fabrication en continu de capsules de diamètre encore plus réduit, typiquement inférieur à 10 microns et pour des débits de l’ordre de la centaine de mL/min.
MICROCANAL POUR DIFFUSION DU COSOLVANT
Le microcanal ou tube dans lequel a lieu la diffusion du cosolvant dans une solution aqueuse est avantageusement en téflon et d’au moins 30 cm à un mètre de longueur. Dans le dispositif microfluidique, la micropuce ou le micromélangeur sont directement connectés à sa sortie à un microcanal en téflon (PTFE).
L’émulsion formée au sein du réacteur est envoyée avec un débit de 0,1 m/s dans un microcanal en Polytétrafluoroéthylène (PTFE) d'au moins 30 cm, ou d’au moins, un mètre de longueur,
Le diamètre du tube ou microcanal en Polytétrafluoroéthylène est compris entre 500 pm et 2000 pm.
Il est important que ce microcanal ne présente pas de propriété hydrophobe, propriété qui engendrerait à sa paroi l’adhérence des microgouttelettes puis leur coalescence.
Exemple 1 : Fabrication de microgouttelettes et de microcapsules par micropuce Dolomite
Cet exemple décrit la fabrication, à l’aide d’une micropuce Dolomite, de microcapsules composées d’une enveloppe de polyurée et d’un cœur comprenant un filtre solaire. Les expériences présentées montrent la faisabilité de produire des microcapsules de polyurée très monodisperses (coefficient de variation inférieur à 7%) avec une taille minimale d'environ 20 pm par la méthode selon l’invention.
Différentes conditions opératoires ont été testées pour étudier l’influence :
Des débits des phases continue et dispersée ;
Du pourcentage de cosolvant utilisé ;
Du choix du cosolvant utilisé ; Dans chaque cas, la taille des microgouttelettes de pré-diffusion est comparée à la taille des microgouttelettes de post-diffusion. La stabilité des microgouttelettes et des capsules dans le temps est aussi analysée.
Dispositif expérimental
Les expériences sont réalisées à l’aide d’une micropuce hydrophile en verre borosilicate (Droplet Junction Chip, Dolomite Microfluidics ©, UK) pour la préparation d'une émulsion huile dans l’eau (H/E). La géométrie de la puce est nommée flow-focusing avec une largeur de jonction de 105 pm, une largeur de canal collection de 300 pm et une hauteur de 100 pm.
L'alimentation des phases aqueuse et organique est réalisée à l'aide de deux pompes à pression (Mitos P-Pump, temps de réponse < 4s, Dolomite Microfluidics ©, UK), équipées de deux types de capteurs de débit (Mitos Flow Rate Sensors de 0,2-7 pL/min pour la phase dispersée et 6-1000 pL/min pour la phase continue, temps de réponse < 30ms, Dolomite Microfluidics ©, UK). La formation des gouttes et les régimes d'écoulement sont visualisés à l'aide d'une caméra rapide avec un microscope intégré (Meros High Speed Digital Microscope, 4000 fps, Dolomite Microfluidics ©, UK). Le dispositif expérimental pour l’émulsification microfluidique est présenté sur la Figure 1 (a).
Les microgouttelettes organiques de pré-diffusion initialement formées passent ensuite dans un microcanal en téflon de 30 cm, où le cosolvant est extrait des microgouttelettes par diffusion et/ou convection. Il en résulte une réduction de la taille de ces microgouttelettes (étape 2 de la Figure 1 (b))-
Pour la dernière étape (l'étape 3 de la Figure 1 (b)), la polymérisation interfaciale se poursuit pendant quatre jours à température ambiante (25°C).
Système chimique
La phase dispersée comprend un cosolvant, un prépolymère polyisocyanate, le HDB-LV et un principe actif, l’octyl salicylate (OS); la phase aqueuse comprend de l’eau et du dodécyl sulfate (SDS).
Dans cet exemple le biuret d'hexaméthylène diisocyanate (HDB-LV, Vencorex Chemicals), présente une proportion de groupe isocyanate libre dans une molécule de 23,5 ± 1,0 % en poids par rapport au poids total de la phase organique. Le dodécyl sulfate de sodium (Across Organics, grade pur), l'éthylènediamine (Sigma Aldrich, > 99 %), l’octyle salicylate (Sigma Aldrich, > 99 %), l'acétate de butyle (Sigma Aldrich, ACS reagent, > 99 %), l'acétate d’éthyle (ACS reagent, > 99 %) sont utilisés sans purification supplémentaire. L'eau distillée est produite par le mono-distillat 2008, GFL. Tous les liquides sont préalablement filtrés par un filtre à seringue (JVLAB, PTFE avec des pores de 0,45 pm).
L’acétate d’éthyle et l’acétate de butyle ont été utilisés en tant que cosolvant.
La phase continue est composée de 1 % en poids de SDS et de 99 % en poids d'eau par rapport au poids total de la phase aqueuse.
La solution aqueuse dans le bêcher contient respectivement 0,01 % d'éthylène diamine et 1 % de SDS en poids par rapport au poids total de la phase aqueuse.
Méthode expérimentale
Pour chaque condition de fonctionnement, les expériences sont répétées au moins trois fois pour vérifier la reproductibilité.
Pour étudier l'influence du débit de la phase continue, de la concentration en solvant dans la phase dispersée et de la solubilité du solvant dans l'eau sur la formation de microcapsules de polyurée, différents systèmes chimiques sont testés et résumés dans le tableau 4. Pour chaque système chimique, des capsules de quatre tailles différentes ont été produites en utilisant différents débits de la phase continue.
Le procédé comprend les étapes suivantes :
Préparer la solution de phase continue ;
Préparer la solution de phase dispersée ;
Mettre en contact la phase dispersée avec la phase continue, dans la micropuce reliée au microcanal en PTFE ;
Laisser s’écouler l’émulsion dans le microcanal de PTFE (ou téflon) afin de permettre la diffusion du cosolvant de la phase dispersée vers la phase continue ;
Mettre en contact les microgouttelettes de post-diffusion, de l’émulsion avec une solution de polymérisation. Les microcapsules ainsi formées peuvent être recueillie à l'aide d'une pipette et séchée à l'air sur une lame de verre pour analyse.
Préparation de la phase continue :
Dans un bêcher, en pesant sur une balance, ajouter 1% massique de SD S et compléter avec de l’eau.
Ajouter un agitateur magnétique et agiter pendant 30 min, en chauffant à moins de 50°C. Filtrer la phase aqueuse : Prélever la solution avec une seringue. Ajouter le filtre seringue et nettoyer le flacon avec la solution filtrée. Prélever la solution avec la seringue et verser la solution souhaitée avec le filtre, dans le flacon propre.
Préparation de la phase dispersée :
Système 60% : Dans une fiole, en pesant sur une balance, ajouter 60% massiques de cosolvant (acétate de butyle ou acétate d’éthyle selon l’expérience), 12% de HDB-LV et 28% de OS.
Système 90% : Dans une fiole, en pesant sur une balance, ajouter 90% massiques de cosolvant (acétate de butyle ou acétate d’éthyle selon l’expérience), 3% de HDB-LV et 7% de OS.
Ajouter un agitateur magnétique et agiter pendant 30 min, en prenant soin de fermer la fiole avec un bouchon.
Filtrer la phase organique : Prélever la solution avec une seringue. Ajouter le filtre seringue et nettoyer le flacon avec la solution filtrée. Prélever la solution avec la seringue et verser la solution souhaitée avec le filtre, dans le flacon propre.
Deux cosolvants ont été testés : l’acétate de butyle et l’acétate d’éthyle. Le tableau 4 résume le nom des expériences en fonction du cosolvant utilisé et de sa composition.
Tableau 4]: Composition de la phase de goutte pour différents systèmes chimiques
Figure imgf000020_0001
AB : acétate de butyle
AE : acétate d'éthyle Préparation de l’émulsion :
Le flacon de phase aqueuse est posé dans le réservoir à l’entrée de la pompe pour la phase continue ; Le flacon de phase organique est placé dans le réservoir à l’entrée de la pompe pour la phase dispersée ;
Les pompes sont allumées ;
Débit de la phase dispersée (Qd) est fixé à: de 1 pL/min à 5 pL/min,
Débit de la phase continue (Qc) est fixé à: de 40 pL/min à 150 pL/min.
Polymérisation interfaciale :
Un bêcher contenant 1 kg de phase aqueuse à 0,01% d’éthylène diamine est préparé (solution aqueuse de polymérisation) ;
Les microgouttelettes de post-diffusion sont collectées dans le bêcher à la sortie du microcanal où a lieu la diffusion du cosolvant et mises en présence de la solution aqueuse de polymérisation ;
Les microcapsules se forment dans le bêcher en présence d’éthylène diamine.
La polymérisation interfaciale se poursuit pendant quatre jours à température ambiante.
La quantité molaire de fonctions amine dans le bêcher est au moins cinq fois supérieure à celle des fonctions isocyanate dans les microgouttelettes collectées.
Caractérisation des microgouttelettes et des microcapsules.
Une mesure de la taille des microgouttelettes de pré-diffusion, de post-diffusion et des microcapsules est réalisée. Pour caractériser l'épaisseur de l’enveloppe, une goutte de suspension de microcapsules est déposée sur une lame de verre et coupée par une lamelle à l'aide d'un microscope optique. Ensuite, cette lame avec les microcapsules brisées doit être déposée sur un support MEB. Enfin, les microcapsules qui sont déposées sur le support MEB sont séchées naturellement pendant 12 heures. Au moins trois capsules différentes sont coupées et mesurées pour mesurer une épaisseur de coque (peau) moyenne.
La formation des microgouttelettes de pré-diffusion et les régimes d'écoulement sont visualisés à l'aide d'une caméra à haute vitesse avec un microscope intégré (Meros High Speed Digital Microscope, Dolomite Microfluidics ©, UK).
Des échantillons de microgouttelettes de post-diffusion et de microcapsules ont été prélevés respectivement après la phase de diffusion du cosolvant et après la polymérisation, échantillons observés ensuite par microscopie optique. Les gouttes sont récupérées sur une plaque de microscope optique afin d’être analysées.
Les microgouttelettes et les microcapsules de diamètre compris entre 10 pm et 100 pm sont caractérisées par une analyse d'image, soit manuellement, soit à l'aide d'un logiciel de traitement d'image. Des images fournies par le microscope peuvent être enregistrées sur le logiciel AM Scope avec comme échelle 1 pm réel correspondant à 3,782 pixels, ou 1 pm réel correspondant à 0,946 pixels, selon la résolution choisie.
Résultats
Monodispersité des microgouttelettes de pré-diffusion, des microgouttelettes de post-diffusion et des microcapsules
Le coefficient de variation (CV) du diamètre est calculé à partir de photos de microgouttelettes de pré-diffusion, de microgouttelettes de post-diffusion et de microcapsules. Les distributions de tailles des diamètres obtenus avec le système AB-60 % sont présentés sur les Figures 2. Les débits de la phase continue (Qc) et de la phase dispersée (Qd) sont 85,0 pL/min et 1,0 pL/min.
Les CV moyens calculés sont de 0,63 %, 0,97 % et 6,27 % pour les microgouttelettes de pré- diffusion, les microgouttelettes de post-diffusion et les capsules respectivement. Les microgouttelettes, tant avant qu'après la diffusion, sont très monodisperses avec une valeur du CV d'environ 1%, grâce à l’utilisation d’un dispositif microfluidique.
Les tableaux 5, 6 et 7 montrent la reproductibilité des résultats à partir d’expériences réalisés 3 fois.
Tableau 5]: Distribution de la taille des microgouttelettes de pré-diffusion - système AB-60 %
Figure imgf000022_0002
Tableau 6] Distribution de la taille des microgouttelettes de post-diffusion - système AB-60 %
Figure imgf000022_0003
Tableau 7] : Distribution de la taille des microcapsules - système AB-60 %
Figure imgf000022_0004
Influence des débits des phases continue et dispersée et du pourcentage de cosolvant
Le cosolvant utilisé est l’acétate de butyle (AB). Nous présentons ici les expériences réalisées à différents débits des phases et pourcentage de cosolvant.
Résultats pour le système AB 60 %
La Figure 3 montre l’évolution de la taille des gouttes en fonction des débits de phases continue et dispersée avec le système à 60% d’acétate de butyle. Lors de ces expériences, nous avons eu à faire à 2 régimes d’écoulement différents comme illustré par la Figure 4: le dripping (a) et le jetting (b).
Pour un débit de phase organique fixe, plus le débit de phase aqueuse augmente, plus la taille des microgouttelettes diminue.
La Figure 5 montre la taille des microgouttelettes de post-diffusion en fonction de la taille de celles de pré-diffusion. Les résultats sont reproductibles.
Indépendamment des débits utilisés, on peut estimer le facteur a moyen (rapport entre le diamètre des microgouttelettes de pré-diffusion et le diamètre des microgouttelettes de post-diffusion) égal à 1,37, ce qui est assez proche de sa valeur théorique 1,41 avec une différence relative de 2.8 %.
Ce facteur théorique (a) peut être calculé comme ci-dessous :
Figure imgf000022_0001
où ^pré est la taille des microgouttelettes de pré-diffusion, dpOst est la taille théorique des microgouttelettes de post-diffusion, pOrga est la densité de la phase organique, pHDB /os est la densité mélangée de l’HDB-LV avec l’octyle salicylate avec un rapport massique de 3/7, et WHDB /os est pourcentage massique de l’HDB-LV avec l’octyle salicylate dans la phase organique. La Figure 6 montre l’évolution de diamètres des microgouttelettes de post-diffusion en fonction du temps. On voit que la grande majorité du cosolvant a diffusé 5 minutes après leur collecte. Des expériences complémentaires ont même montré qu’au bout de 2 minutes la totalité du cosolvant a diffusé.
La Figure 7 montre la morphologie des microcapsules obtenues. On voit bien qu’elles sont de forme sphérique. Il n'y a pas de trou observable sur la surface. La peau est étanche et peut comporter des aspérités sur la surface externe. Le tableau 8 donne l’épaisseur de la peau mesurée lors de 3 expériences identiques.
Tableau 8]: Épaisseur de la peau pour les microcapsules de 47 microns
Figure imgf000023_0001
Résultats pour le système AB 90 %
La Figure 8 montre l’évolution de la taille des microgouttelettes en fonction des débits des phases continue et dispersée. Lors de ces expériences, nous avons eu à faire à 2 régimes d’écoulement différents comme illustré par la Figure 9: le dripping et le tip-streaming.
Pour un débit de phase organique fixe, plus le débit de phase aqueuse augmente, plus la taille des microgouttelettes diminue.
Les conditions permettant de former des microgouttelettes de la Figure 9 (b) sont : un débit de phase aqueuse de 100 pL/min et un débit de phase organique de 5 pL/min. Ces conditions semblent très intéressantes puisqu’elles permettent d’obtenir des microgouttelettes de très petite taille, monodisperses et avec un débit important.
La Figure 10 montre la taille des microgouttelettes de post-diffusion en fonction de la taille de celles de pré-diffusion.
Indépendamment des débits utilisés, on peut estimer le facteur a moyen (rapport entre le diamètre des microgouttelettes de pré-diffusion et le diamètre des microgouttelettes de post-diffusion) égal à 2,10, ce qui est proche de sa valeur théorique 2,27 avec une différence relative de 7.5 %.
La Figure 11 montre la morphologie des microcapsules obtenues. Elles sont de forme sphérique. La peau est étanche et comporte des aspérités sur la surface externe. Le Tableau 9 donne l’épaisseur de la peau mesurée lors de 3 expériences identiques.
Tableau 9] : Épaisseur de la peau pour les microcapsules de taille 27 microns
Figure imgf000023_0002
Influence du choix du cosolvant
Un deuxième cosolvant a été utilisé : l’acétate d’éthyle (AE). A titre indicatif, le Tableau 10 donne les propriétés physico-chimiques des 2 cosolvant utilisés.
Tableau 10] : Comparaison des propriétés principales des différents solvants utilisés
Figure imgf000023_0003
Résultats pour le système AE 60 %
La Figure 12 montre l’évolution de la taille des gouttes en fonction des débits de phases continue avec le système à 60% d’acétate d’éthyle. Lors de ces expériences, le régime de dripping a été utilisé.
Pour un débit de phase organique fixe (1 pL/min), plus le débit de phase aqueuse augmente, plus la taille des microgouttelettes diminue.
Indépendamment des débits utilisés, on peut estimer le facteur a moyen (rapport entre le diamètre des microgouttelettes de pré-diffusion et le diamètre des microgouttelettes de post-diffusion) égal à 1,36, ce qui est assez proche de sa valeur théorique 1,40 avec une différence relative de 2,8 %. Résultats pour le système AE 90 %
La Figure 13 montre l’évolution de la taille des microgouttelettes en fonction des débits des phases continue et dispersée. Lors de ces expériences, le régime de dripping est mis en œuvre.
Pour un débit de phase organique fixe (1 pL/min), plus le débit de phase aqueuse augmente, plus la taille des microgouttelettes diminue.
Indépendamment des débits et régimes utilisés, on peut estimer le facteur a moyen (rapport entre le diamètre des microgouttelettes de pré-diffusion et le diamètre des microgouttelettes de postdiffusion) égal à 2,15, ce qui est proche de sa valeur théorique 2,26 avec une différence relative de 5,6 %.
Les deux cosolvants conviennent pour réduire la taille des microcapsules et permettent d’obtenir des résultats similaires.
Conclusions
La dispersion (Coefficient de variation (CV)) des gouttelettes est particulièrement étroite avec un CV allant de 0,3 à 0,6 %. Pour les microcapsules, celles-ci ont la même taille que les microgouttelettes de post-diffusion. Le CV mesuré pour les microcapsules est d’environ 6 à 7%. Les essais ont permis de vérifier que la taille des microgouttelettes diminuait entre leur formation dans la micropuce et après la sortie du microcanal de diffusion du cosolvant. La taille des microgouttelettes de pré-diffusion est réduite de 20 % à 50% après diffusion du cosolvant au sein du microcanal en PTFE.
Les différentes valeurs du facteur a obtenus en fonction des conditions opératoires sont résumés dans le tableau 11.
Tableau 11] : Facteur a pour les différents systèmes chimiques
Figure imgf000024_0001
.es deux systèmes de solvant testés donnent des résultats similaires. La performance de l’invention est vérifiée indépendamment du cosolvant choisi.
L’épaisseur de la peau des microcapsules varie entre 0.6 à 1.4 mm en fonction de la taille des microcapsules. Exemple 2 : Fabrication de microgouttelettes et de microcapsules par le micromélangeur en cascade d’Ehrfeld
Cet exemple décrit la fabrication, à l’aide d’un micromélangeur Ehrfeld, de microcapsules composées d’une enveloppe de polyurée et d’un cœur comprenant un solvant (le cétiol B). Les expériences présentées montrent la faisabilité de produire des microcapsules de polyurée avec une taille minimale de quelques microns par la méthode selon l’invention.
Différentes conditions opératoires ont été testées pour étudier l’influence :
Des débits des phases continue et dispersée ;
Du pourcentage de cosolvant utilisé ;
Dispositif expérimental
Le micromélangeur en cascade utilisé est un micromélangeur statique qui combine deux liquides par divisions répétées et décalées transversalement afin de faire rejoindre les deux flux, selon le principe “split and recombine”. [Ehrfeld MikrotechnikBTS, Operating Instructions cascade mixer, 01-0216-3, 2012], Le nombre de lamelles de fluides existant est donc doublé au début de chaque recombinaison alors que son diamètre est divisé en deux.
La répétition de la procédure, onze fois, permet d’obtenir un grand nombre de lamelles de fluides de composition différentes ce qui représente une méthode de transport de masse rapide dans le mélange. Si deux liquides non-miscibles sont introduits dans le micromélangeur à des débits assez élevés, le fort cisaillement dans les canaux de mélange va générer l’émulsion.
Ce type de mélangeur peut être utilisé pour des fluides très visqueux ou contenant des particules. De plus, la perte de charge est particulièrement faible, afin que des hauts débits soient réalisés même en travaillant avec des fluides à haute viscosité. Le module que l’on utilisera permet aussi le contrôle de la température par un mécanisme de transfert de chaleur situé au-dessus et en dessous de la structure de mélange.
La température optimale est de 25°C mais peut varier pour modifier la viscosité.
Le micromélangeur en cascade possède deux canaux d’entrée et un canal de sortie combiné à un microcanal en polytétrafluoroéthylène (PTFE) de longueur de 53,5 cm, le volume de passage (de cette phase d’écoulement microfluidique est de
£ = 53,5cm dinterne 2
Ainsi, le volume de ce microcanal est de y = 4,24 x 10-5mL
Pour un débit de lOOmL/min : temps de passage 1,01s
Deux pompes sont utilisées pour alimenter le micromélangeur en phase dispersée et continue.
Les microgouttelettes organiques de pré-diffusion passent ensuite dans le tube ou microcanal en téflon où le cosolvant est extrait des microgouttelettes par diffusion et/ou convection. Il en résulte une réduction de la taille de ces microgouttelettes.
A la sortie du microcanal, l’émulsion est envoyée dans un bêcher rempli de la solution de polymérisation où va se dérouler la réaction de polymérisation interfaciale à température ambiante et pendant 4 jours.
Système chimique
La phase dispersée comprend un cosolvant, un prépolymère polyisocyanate, le HDB-LV et un solvant; la phase aqueuse comprend de l’eau et du dodécyl sulfate (SDS).
Dans cet exemple le biuret d'hexaméthylène diisocyanate (HDB-LV, Vencorex Chemicals), présente une proportion de groupe isocyanate libre dans une molécule de 23,5 ± 1,0 % en poids par rapport au poids total de la phase organique. L”éthylènedi amine (Sigma Aldrich, > 99 %), l’octyle salicylate (Sigma Aldrich, > 99 %), l'acétate d’éthyle (ACS reagent, > 99 %) et le cétiol B sont utilisés sans purification supplémentaire. L'eau distillée est produite par le mono-distillat 2008, GFL. Tous les liquides sont préalablement filtrés par un filtre à seringue (JVLAB, PTFE avec des pores de 0,45 pm).
L’acétate d’éthyle a été utilisé comme cosolvant alors que le cétiol B joue le rôle de solvant.
La phase continue est composée de 1 % en poids de SDS et de 99 % en poids d'eau par rapport au poids total de la phase aqueuse.
La solution aqueuse dans le bêcher contient respectivement 0,01 % d'éthylène diamine et 1 % de SDS en poids par rapport au poids total de la phase aqueuse.
Méthode expérimentale
La méthode expérimentale est identique à celle décrite dans l’exemple 1 si on remplace F octyl salicylate par le cétiol B.
Le tableau 12 résume le nom des expériences en fonction du cosolvant utilisé et de sa composition. Tableau 12] : Composition de la phase de goutte pour différents systèmes chimiques
Figure imgf000026_0001
AE : acétate de butyl e
Résultats
Monodispersité des microgouttelettes de pré-diffusion
La Figure 14 représente une photo des microgouttelettes de pré-diffusion pour des débits de phases dispersée et continue donnés. On y voit clairement que la tailles des microgouttelettes sont polydisperses comme le précisent les Figures 15 et 16 à l’aide de la distribution des diamètres des microgouttelettes. Pour les 2 gammes de débits présentés, le CV vaut respectivement 36.5% et 40.7%.
L’intérêt majeur offert par ce mélangeur n’est pas le contrôle de taille des microgouttelettes mais l’utilisation de débits bien plus grands que ceux permis avec une micropuce. Nous avons pu travailler à des débits pour les 2 phases égaux à 200 ml/mn alors qu’au sein d’une micropuce le débit de la phase dispersé se mesure en ml/mn et est donc 200 000 fois plus petit. Aussi Ehrfeld propose à la vente des dispositifs extrapolés permettant d’atteindre des débits proches de 1000L/h. Influence des débits des phases continue et dispersée
La Figure 17 montre l’influence du débit de la phase continue sur la taille des microgouttelettes de pré-diffusion. Plus le débit est grand et plus petites sont les microgouttelettes. A titre d’exemple, leur diamètre moyen vaut respectivement 19.3 et 16.6 pm lorsque le débit passe de 50 à 60 ml/mn. Le même effet est observé lorsqu’on augmente le débit de la phase dispersé. L’augmentation d’un des 2 débits entraîne une réduction de taille des microgouttelettes de pré-diffusion.
Influence du pourcentage de cosolvant
Le cosolvant utilisé est l’acétate d’éthyle. Nous présentons ici les expériences réalisées à différents pourcentages de cosolvant pour des débits de phases continue et dispersée fixés. On voit sur la Figure 18 que les microgouttelettes de post-diffusion ont une taille moyenne bien plus petite que celle des microgouttelettes de pré-diffusion et ce phénomène est d’autant plus marqué que le pourcentage de cosolvant est élevé. Le tableau 13 suivant rassemble les résultats obtenus qui sont illustrés par les Figures 19 et 20.
[Tableau 13] : Caractéristiques des microgouttelettes de pré-diffusion et celles de post-diffusion.
Figure imgf000027_0001
Au regard du coefficient de variation CV, les microgouttelettes de post-diffusion sont toutes aussi poly disperses que les microgouttelettes de pré-diffusion. Le rapport a vaut respectivement 3.2 et 6.0 pour les systèmes AE 60 % et AE 90 %, ce qui illustre la réduction de taille obtenue. Les écarts entre valeurs expérimentales et théoriques proviennent sans doute de la polydispersité des tailles obtenues.
Caractéristiques des microcapsules
La Figure 21 présente une photo de microcapsules obtenu avec le système AE 60 %. Les Figures 22 et 23 donnent la distribution des diamètres des capsules formées avec les systèmes AE 60 % et AE 90 %. Les valeurs sont rassemblées dans le tableau 14.
Tableau 14] : Caractéristiques des microcapsules
Figure imgf000027_0002
On peut remarquer que les caractéristiques des capsules sont très proches de celles des microgouttelettes de post-diffusion tant en diamètre moyen qu’en coefficient de variation.
Conclusions
Les essais ont permis de vérifier que la taille des microgouttelettes diminuait entre leur formation dans le micromélangeur et après la sortie du microcanal de diffusion du cosolvant. La taille des microgouttelettes de pré-diffusion est réduite jusqu’à un facteur 6 après diffusion du cosolvant au sein du microcanal en PTFE.
Les microgouttelettes de pré-diffusion, de post-diffusion et les microcapsules ont des diamètres polydisperses.
Le concept de l’invention a été vérifié pour le mélangeur en cascade d’Ehrfeld qui offre des débits de production bien plus grand que celui permis à l’aide d’une micropuce. Ce mélangeur permet aussi d’atteindre des tailles de capsules s’approchant du micron.
Tableau 15] Liste des abréviations utilisées :
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000028_0001
Exemple 3 : Fabrication de microgouttelettes et de microcapsules de diamètre d’un micron par le micromélangeur en cascade d’Ehrfeld
Cet exemple décrit la fabrication, à l’aide d’un micromélangeur Ehrfeld, de microcapsules composées d’une enveloppe de polyurée et d’un cœur comprenant un filtre solaire. Les expériences présentées montrent la faisabilité de produire des microcapsules de polyurée avec un diamètre du micron par la méthode selon l’invention. Différentes concentrations du tensioactif ont été testées pour étudier son influence.
Dispositif expérimental
Le micromélangeur en cascade utilisé est un micromélangeur statique qui combine deux liquides par divisions répétées et décalées transversalement afin de faire rejoindre les deux flux, selon le principe “split and recombine”. [Ehrfeld MikrotechnikBTS, Operating Instructions cascade mixer, 01-0216-3, 2012], Le nombre de lamelles de fluides existant est donc doublé au début de chaque recombinaison alors que son diamètre est divisé par deux.
La répétition de la procédure, onze fois, permet d’obtenir un grand nombre de lamelles de fluides de composition différentes ce qui représente une méthode de transport de masse rapide dans le mélange. Si deux liquides non-miscibles sont introduits dans le micromélangeur à des débits assez élevés, le fort cisaillement dans les canaux de mélange va générer l’émulsion.
Ce type de mélangeur peut être utilisé pour des fluides très visqueux ou contenant des particules. De plus, la perte de charge est particulièrement faible, afin que des hauts débits soient réalisés même en travaillant avec des fluides à haute viscosité. Le module que l’on utilise permet aussi le contrôle de la température par un mécanisme de transfert de chaleur situé au-dessus et en dessous de la structure de mélange.
La température optimale est de 25°C mais peut varier pour modifier la viscosité. Le micromélangeur en cascade possède deux canaux d’entrée et un canal de sortie combiné à un microcanal en polytétrafluoroéthylène (PTFE) de longueur de 53,5 cm, le volume de passage (de cette phase d’écoulement microfluidique est de = 53,5 cm dinterne 2 mm Ainsi, le volume de ce microcanal est de y = 4,24 x 10~5mL
Pour un débit de 200mL/min, le temps de passage vaut 0, 50 s.
Deux pompes sont utilisées pour alimenter le micromélangeur en phase dispersée et continue.
Les microgouttelettes organiques de pré-diffusion passent ensuite dans le tube ou microcanal en téflon où le cosolvant est extrait des microgouttelettes par diffusion et/ou convection. Il en résulte une réduction de la taille de ces microgouttelettes.
A la sortie du microcanal, l’émulsion est envoyée dans un bêcher rempli de la solution de polymérisation où va se dérouler la réaction de polymérisation interfaciale à température ambiante et pendant 4 jours.
Système chimique
La phase dispersée comprend un cosolvant, un prépolymère polyisocyanate, le HDB-LV et un solvant. La phase aqueuse comprend de l’eau et du dodécyl sulfate (SD S).
Dans cet exemple le biuret d'hexaméthylène diisocyanate (HDB-LV, Vencorex Chemicals), présente une proportion de groupe isocyanate libre dans une molécule de 23,5 ± 1,0 % en poids par rapport au poids total de la phase organique. L”éthylènedi amine (Sigma Aldrich, > 99 %), l’octyle salicylate (Sigma Aldrich, > 99 %) et l'acétate d’éthyle (ACS reagent, > 99 %) sont utilisés sans purification supplémentaire. L'eau distillée est produite par le mono-distillat 2008, GFL. Tous les liquides sont préalablement filtrés par un filtre à seringue (JVLAB, PTFE avec des pores de 0,45 pm).
La phase dispersée comprend un cosolvant, l'acétate d’éthyle, un prépolymère polyisocyanate, le HDB-LV et un principe actif, l’octyl salicylate (OS).
La phase continue est composée de 1 à 2 % en poids de SDS et de 99 à 98 % en poids d'eau par rapport au poids total de la phase continue.
La solution aqueuse dans le bêcher contient respectivement 0,1 % d'éthylène diamine et 1 % de SDS en poids par rapport au poids total de la phase aqueuse.
Méthode expérimentale
La méthode expérimentale est identique à celle décrite dans l’exemple 2 si on remplace le cétiol B par l’octyl salicylate. Les débits optimaux des phases dispersée et continue sont fixés à 200 ml/mn.
Le Tableau 16 résume le nom des expériences en fonction du cosolvant utilisé et de sa composition. [Tableau 16] : Composition de la phase dispersée pour différents systèmes chimiques
Figure imgf000029_0001
AE : acétate de butyl e [Tableau 17] : Composition de la phase continue pour différents systèmes chimiques
Figure imgf000030_0001
SD S : dodécyl sulfate
Résultats
Influence du principe actif
Le tableau 18 résume les informations sur la taille des microgouttelettes après diffusion pour une phase aqueuse contenant 1 % de SDS. On voit clairement que la taille des gouttelettes est moins polydisperse avec un CV de 27,5% que celle des gouttelettes réalisées dans l'exemple 2 avec un CV de 45,0%. La taille moyenne des gouttelettes finales a atteint 3,5 pm, ce qui est comparable à celle (3,2 um) de l'exemple 2 lorsque tous les autres paramètres sont identiques. Donc, l'utilisation de l'octyl salycilate plutôt que du Cétiol B comme principe actif permet de générer des gouttelettes plus monodisperses après la diffusion de l'acétate d’éthyle.
Tableau 18] : Caractéristiques des microgouttelettes de pré-diffusion et celles de post-diffusion.
Figure imgf000030_0002
Influence de la concentration du tensioactif
Nous présentons ici les expériences réalisées à une concentration de SDS plus élevée (2 %) dans la phase aqueuse pour des débits de phases continue et dispersée fixés à 200 ml/mn. Les figures 24 et 25 montrent que les tailles moyennes des gouttelettes de pré-diffusion et de post-diffusion sont beaucoup plus petites que celles des gouttelettes fabriquées avec 1 % de SDS dans la phase aqueuse. Cela est dû à une diminution de la tension interfaciale entre la phase huileuse et la phase aqueuse lorsque la concentration en tensioactif augmente. Le tableau 19 suivant rassemble les résultats obtenus qui sont illustrés par les Figures 24 et 25.
Tableau 19] : Caractéristiques des microgouttelettes de pré-diffusion et celles de post-diffusion.
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000031_0001
Au regard du coefficient de variation CV (Figure 26), les microgouttelettes de pré-diffusion et de post-diffusion sont plus monodisperses que les microgouttelettes fabriquées avec 1 % de SDS dans la phase aqueuse. Les microgouttelettes dont la population est la plus importante ont un diamètre variant entre 0,8 et 1,2 pm. Les rapports a expérimental et théorique valent respectivement 3,18 et 2,26, valeurs assez proches. Les écarts entre les valeurs expérimentales et théoriques proviennent sans doute de la polydispersité des tailles obtenues. Ils sont plus faibles que ceux obtenus avec le Cétiol B comme principe actif dans l'exemple 2.
Conclusions Les essais ont permis de vérifier que la taille des microgouttelettes diminuait entre leur formation dans le micromélangeur et après la sortie du microcanal de diffusion du cosolvant. La taille des microgouttelettes de pré-diffusion est réduite jusqu’à un facteur 3,18 après diffusion du cosolvant au sein du microcanal en PTFE, qui est assez proche de celui théorique 2,26.
Les microgouttelettes de pré-diffusion et de post-diffusion ont une distribution de tailles plus monodisperse en utilisant comme principe actif l’octyl salicylate à la place du Cétiol B.
Le concept de l’invention a été vérifié pour le mélangeur en cascade d’Ehrfeld qui offre des débits de production bien plus grands que celui permis à l’aide d’une micropuce. Ce mélangeur permet aussi d’atteindre des tailles de capsules s’approchant du micron.
[Tableau 20] Liste des abréviations utilisées :
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
[Tableau 21] : Listes des Grandeurs utilisées :
Figure imgf000032_0002

Claims

Revendications
1. Procédé de fabrication de microcapsules polymériques comprenant les étapes suivantes : préparation, par la microfluidique, d’une émulsion comprenant une phase continue aqueuse et une phase dispersée, sous forme de microgouttelettes, ladite phase dispersée comprenant un monomère ou prépolymère A et un cosolvant, au moins partiellement, miscible dans la phase continue ; une étape de diffusion, partielle ou total, du cosolvant de la phase dispersée vers la phase continue, par diffusion et/ou convection ; une étape de polymérisation interfaciale, par polycondensation, par la mise en contact des microgouttelettes de l’émulsion avec une solution de polymérisation comprenant un second monomère ou prépolymère B.
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le monomère B ou prépolymère B est une amine si le monomère A ou prépolymère A est un chlorure d’acide ou un isocyanate, ou le monomère B ou prépolymère B est un alcool si le monomère A ou prépolymère A est un isocyanate ou un acide carboxylique, avantageusement le monomère A ou prépolymère A est un isocyanate et le monomère B ou prépolymère B, une amine.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que l’isocyanate est un diisocyanate, avantageusement un diisocyanate sélectionné parmi diisocyanate de 2,4-toluène (TDI), diisocyanate de 1,6-hexaméthylène (HDI), diisocyanate d'isophorone (IPDI), diisocyanate de diphénylméthane polymérique (PMDI), diisocyanate d'hexaméthylène Biuret (HBD- LV) , un trimère d’ hexaméthylène de diisocyanate (HDT-LV (low viscosity aliphatic polyisocyanate based), diisocyanate d’isocyanate aliphatique pentaméthylène (PDI), une combinaison de ces diisocyanates, avantageusement diisocyanate d'hexaméthylène Biuret (HBD-LV).
4. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l’amine est choisie parmi Héxaméthylènediamine (HMDA), Polyéthylènimine (PEI), Ethylènediamine (En), Diéthylènetriamine (DETA), Triéthylènetétramine (TETA), Arylyl polyamine (XDA), Aliphatic polyamine (TEPA), Polyétheramine, Guanidine carbonate, une combinaison de ces amines, avantageusement En ou guanidine carbonate.
5. Procédé selon Tune quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le cosolvant a une solubilité dans l'eau comprise entre 1 g/L et 100 g/L à 20 °C.
6. Procédé selon Tune quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le cosolvant est choisi parmi choisi parmi l’acétate de butyle, l’acétate d'éthyle, l’acétate d'amyle, le stéarate de butyle, avantageusement l’acétate de butyle ou l’acétate d’éthyle.
7. Procédé selon Tune quelconques des revendications précédentes caractérisé en ce que la phase dispersée comprend au moins 60 % en poids dudit cosolvant par rapport au poids total de la phase dispersée.
8. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la phase dispersée comprend au moins un excipient et/ou un principe actif et/ou un solvant.
9. Procédé selon Tune quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la phase dispersée comprend par rapport au poids total de la phase dispersée : de 60 % à 90 % en poids de cosolvant ; de 3 % à 12 % en poids de monomère et/ou prépolymère A ;de 7 % à 30 % en poids de solvant ; un principe actif et le monomère ou prépolymère A en proportion 3:7. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la phase continue comprend par rapport au poids total de la phase continue : de 0,1 % à 5 % d’un tensioactif, avantageusement du SDS - de l’eau qsp Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l’étape de diffusion est réalisée par écoulement de l’émulsion dans un microcanal microfluidique. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l’étape de polymérisation est effectuée en continu dans un microcanal microfluidique ou en batch. Dispositif microfluidique comprenant une micropuce ou un micromélangeur en cascade relié(e) à un microcanal microfluidique en PTFE dont le diamètre est compris entre 500 pm et 2000 pm.
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