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WO2024100153A1 - Composition pour son utilisation dans le traitement d'un syndrome de l'intestin irritable et/ou dans le traitement d'une hyperpermeabilite intestinale - Google Patents

Composition pour son utilisation dans le traitement d'un syndrome de l'intestin irritable et/ou dans le traitement d'une hyperpermeabilite intestinale Download PDF

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WO2024100153A1
WO2024100153A1 PCT/EP2023/081208 EP2023081208W WO2024100153A1 WO 2024100153 A1 WO2024100153 A1 WO 2024100153A1 EP 2023081208 W EP2023081208 W EP 2023081208W WO 2024100153 A1 WO2024100153 A1 WO 2024100153A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition
molecular weight
peptides
treatment
fish
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2023/081208
Other languages
English (en)
Inventor
Antoine NOËL
Paul VIOLETTE
Sarah ODDOUX
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoire Dielen
Original Assignee
Laboratoire Dielen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Dielen filed Critical Laboratoire Dielen
Priority to EP23804659.3A priority Critical patent/EP4615473A1/fr
Publication of WO2024100153A1 publication Critical patent/WO2024100153A1/fr
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P1/12—Antidiarrhoeals

Definitions

  • Composition for its use in the treatment of irritable bowel syndrome and/or in the treatment of intestinal hyperpermeability.
  • the present invention relates to the technical field of compositions for use in the treatment of irritable bowel syndrome and/or in the treatment of intestinal hyperpermeability.
  • Irritable bowel syndrome is a functional gastrointestinal disorder, now called Disorder of the Gut-Brain Axis (DGBA), with a high prevalence high of about 11% of the world's population.
  • DGBA Gut-Brain Axis
  • HS is characterized by gastrointestinal symptoms, including abdominal pain, bloating, diarrhea, and/or constipation, which negatively impact quality of life and contribute to the high prevalence of depression.
  • intestinal hyperpermeability occurs mainly in patients with predominantly diarrheal HS (SH-D).
  • SH-D diarrheal HS
  • the expression or localization of tight junction proteins in epithelial cells is altered in both the small intestinal mucosa and the colonic mucosa of HS patients.
  • compositions capable of limiting the low-grade colonic inflammatory response and colonic hyperpermeability in patients suffering from HS.
  • the present invention proposes a composition, advantageously intended/suitable for oral administration in a subject, for use in the treatment of an intestinal syndrome irritable bowel syndrome (SH or IBS) and/or in the treatment of intestinal hyperpermeability.
  • a composition advantageously intended/suitable for oral administration in a subject, for use in the treatment of an intestinal syndrome irritable bowel syndrome (SH or IBS) and/or in the treatment of intestinal hyperpermeability.
  • composition comprises a fish protein hydrolyzate which comprises a peptide fraction comprising at least 15% of peptides with a molecular weight of less than 300 Da, expressed as a function of the total weight of said peptide fraction.
  • a composition according to the invention has properties in a subject, in particular capable of limiting irritable bowel syndrome (SU or IBS) and/or intestinal permeability.
  • the molecular weight profile of said peptide fraction is as follows, expressed as a function of the total weight of said peptide fraction, 15 to 55% of peptides with a molecular weight less than 300 Da, 30 to 85% (preferably from 30 to 80 %) of peptides with a molecular weight between 300 and 1500 Da, less than 8% of peptides with a molecular weight greater than 1500 Da;
  • said fish protein hydrolyzate comes from fish chosen from fatty fish and white fish; preferably, said fish protein hydrolyzate comes from white fish chosen from cod, ling, pollock, pout, julienne, whiting and hake;
  • composition further comprises a glutamine, preferably L-glutamine, and/or curcumin; preferably said composition further comprises polyunsaturated fatty acids, preferably omega-3 and vitamins, for example vitamin E and/or vitamin D3;
  • the ratio by weight between said fish protein hydrolyzate and glutamine is 0.01 to 0.09 and, where appropriate, the ratio by weight between said fish protein hydrolyzate and curcumin is 0.1 to 6 ;
  • composition is administered at a daily dose, preferably in two doses, of 100 to 800 mg of said fish protein hydrolyzate and, where appropriate, of 4 to 20 g of glutamine.
  • the present invention also relates to the composition according to the invention, consisting of a pharmaceutical, nutraceutical, dietetic or food composition, in particular for human and/or animal use.
  • the present invention also relates to a non-therapeutic use of a composition
  • a composition comprising a fish protein hydrolyzate which comprises a peptide fraction comprising at least 15% of peptides with a molecular weight of less than 300 Da, expressed as a function of the total weight of said peptide fraction.
  • SH or IBS irritable bowel syndrome
  • intestinal hyperpermeability for the treatment of intestinal hyperpermeability.
  • the different characteristics, variants and embodiments of the invention can be associated with each other in various combinations as long as they are not incompatible or exclusive of each other.
  • FIG. 1 represents plasma corticosterone levels and colonic permeability in response to acute (ARS) or chronic (CRS) stress models;
  • A. and D. Plasma corticosterone levels in ng/mL
  • B. and E. Lucifer yellow in ng/mL
  • C. and E. Alexa dextran concentrations in ng/mL, measured in the chambers of Ussing in the control groups compared to the ARS or CRS groups;
  • FIG. 2 illustrates the effect of each selected compound administered individually on plasma corticosterone levels (A.) and colonic permeability (B. and C.); Normalized corticosterone levels (A.) measured in plasma, plasma concentrations of Lucifer yellow (B.) and Alexa dextran (C.) measured in Ussing chambers in the CRS-vehicle (CRS-vehicle) vs. CRS-Glutamine (Gin), CRS-Curcumin (Cur) at high and low doses, CRS-hydrolyzate (Ga);
  • FIG. 3 illustrates the effect of selected combined compounds, glutamine, curcumin and hydrolyzate (GCG), on plasma corticosterone levels (A.) and colonic permeability (B. and C.); corticosterone levels (A.) measured in plasma, concentrations of Lucifer yellow (B.) and Alexa dextran (C.) measured in Ussing chambers in the CRS vehicle group (CRS-vehicle) vs CRS- GCG;
  • FIG. 4 represents the effect of each selected compound administered individually and the GCG mixture on colonic tight junction protein gene expression;
  • A. Normalized occludin,
  • B claudin-1, and
  • C ZO-1 gene expression in high and low CRS (CRS-vehicle) vs CRS-Glutamine (Gin),
  • CRS-curcumin (Cur) groups doses, CRS-hydrolyzate (Ga) and CRS-GCG;
  • FIG. 5 illustrates the effect of each selected compound administered individually and the GCG mixture on gene expression related to colon inflammation;
  • A. Normalized CXCL1,
  • B TNFa,
  • C. TNFa,
  • C. I L1 p and
  • D. expression of IL10 genes in CRS groups (CRS-vehicle) vs. CRS-Glutamine (Gin), CRS-Curcumin (Cur) at high and low doses, CRS-hydrolyzate (Ga) and CRS-GCG.
  • the present invention thus relates to a composition, advantageously suitable for oral administration to a subject.
  • composition according to the invention comprises a fish protein hydrolyzate which comprises a peptide fraction comprising at least 15%, preferably from 15 to 55%, of peptides with a molecular weight of less than 300 Da, expressed as a function of the total weight of said peptide fraction.
  • the present invention also advantageously includes a peptide fraction delimited by two values chosen from 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%.
  • peptides with a molecular weight of less than 300 Da represent 15%, or more than 15%, of the peptide fraction, expressed as a function of the total weight of said peptide fraction.
  • composition according to the invention may also contain:
  • composition according to the invention thus comprises:
  • the peptide fraction comprises peptides and amino acids.
  • the proteins represent less than 1%, in particular less than 0.5% of the peptide fraction of the fish protein hydrolyzate. More preferably, the hydrolyzate according to the invention is devoid of residual proteins.
  • peptide is meant a polymer comprising at least 2 amino acids linked together by peptide bonds.
  • a peptide comprises less than 100 amino acids and has a molecular weight generally less than 11,000 Da, preferably less than 10,000 Da.
  • the molecular weight profile of said peptide fraction advantageously presents a molecular profile including:
  • the present invention also advantageously includes the domains of peptides with a molecular weight of less than 300 Da, delimited by two values chosen from 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% .
  • the present invention also advantageously includes the domains of peptides with a molecular weight between 300 and 1500 Da, delimited by two values chosen from 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%.
  • peptides with a molecular weight between 300 and 1500 Da represent 75% to 85%.
  • the present invention also advantageously includes a maximum value of peptides with a molecular weight greater than 1500 Da, chosen from 0%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%.
  • This molecular profile of the peptide fraction is advantageously determined by high-performance liquid chromatography HPLC coupled to an ultraviolet detector (HPLC-UV).
  • the hydrolyzate according to the invention comprises:
  • the hydrolyzate consists of a product known under the name Gabolysat (registered trademark, marketed by the company LABORATOIRE DIELEN, France).
  • the hydrolyzate of the invention advantageously in the form of a paste, generally comprises a proportion of humidity less than 50% and preferably less than 45% relative to the total weight of the hydrolyzate.
  • the hydrolyzate comprises at least 55% dry extract and therefore less than 45% humidity relative to the total weight of the hydrolyzate. It is then advantageously presented in the form of a paste, or a powder.
  • the hydrolyzate of the invention comprises a residual humidity less than or equal to 15%, in particular less than or equal to 10%, for example varying from 5 to 10%, and more preferably less than or equal to 5 % by weight, relative to the total weight of the hydrolyzate.
  • the hydrolyzate is generally in the form of a powder.
  • the lipid fraction includes:
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • a hydrolyzate according to the invention comprises a carbohydrate content of less than 0.2% and in particular less than 0.1%, in particular less than 0.05% and particularly preferably less than 0.002% by weight relative to to the total weight of dry extract of the hydrolyzate.
  • the hydrolyzate of the invention is devoid of carbohydrates.
  • the fish protein hydrolyzate according to the invention is obtained by hydrolysis, advantageously enzymatic, of at least one protein source from at least one type (or at least one species) of fish.
  • tissues from at least one type of fish chosen from fatty fish and white fish are used.
  • white fish we advantageously include fish from the gadidae family, and preferably cod, ling, pollock, pout, julienne, whiting and hake.
  • the fish are gutted (or gutted), that is, their abdominal wall has been opened longitudinally, the viscera removed and the abdominal cavity cleaned. Fish can be headed.
  • This raw raw material is advantageously added with water. Acidified water can be used.
  • the hydrolyzate according to the invention is thus the result of a treatment during which certain peptide bonds of the proteins are broken.
  • the process advantageously comprises at least the following steps:
  • the process advantageously comprises: 1) Optionally, a step of grinding said at least one source of fish proteins.
  • the hydrolysis is carried out at a constant pH, generally for a period ranging from 2 to 8 hours.
  • Hydrolysis is carried out by controlled (or gentle) enzymatic digestion under the action of endogenous and exogenous proteases.
  • endogenous protease any protease existing naturally in the fish protein source used (typically any protease which is naturally contained in the fish flesh used).
  • exogenous protease is meant according to the invention any exogenous enzyme, that is to say added to the source of fish proteins, and capable of hydrolyzing the proteins of the selected raw materials which are subjected to the hydrolysis treatment. .
  • proteases of marine, plant or chemical origin it is possible to use one or more proteases of marine, plant or chemical origin.
  • the following enzymes or enzyme mixtures may be used: fish intestinal mucosa extract, fish pancreatic extract, alone or in mixture, possibly in combination with chemical enzymes.
  • the enzymes or the mixture of exogenous enzymes are added after the heating step.
  • the hydrolysis is continued until the hydrolyzate meeting the molecular profile as defined previously is obtained. Stopping the enzymatic hydrolysis can be obtained by inactivation of the proteases by raising the temperature of the reaction mixture, to a temperature not exceeding 100°C, in particular between 85 and 95°C, preferably of the order of 90°C. This operation is generally carried out for a duration ranging from 5 to 60 minutes.
  • This separation can be carried out by filtration (for example on a filter of around 400 ⁇ m) and/or by centrifugation.
  • the separation of the protein hydrolyzate is carried out by filtration of the reaction mixture followed by centrifugation.
  • a step of dehydration of the hydrolyzate is carried out after step 3).
  • This dehydration step is generally carried out by concentration under vacuum. It typically makes it possible to obtain a paste.
  • a step of drying the hydrolyzate at low temperature, by vacuum tunnel or by atomization, can be implemented.
  • the hydrolyzate is thus recovered in the form of powder which preferably contains 15% or less, in particular 10% or less, for example between 5 and 10% and more preferably 5% or less by weight of humidity, relative to the weight total hydrolyzate in powder form.
  • drying occurs by atomization.
  • the protein hydrolyzate is then typically sprayed into a chamber in which the air has been previously heated so that the water evaporates.
  • the powder obtained is separated from the water vapor and collected at the end of the drying stage.
  • step 6) Optionally, a step of conditioning the protein hydrolyzate, where appropriate in the form of paste, or powder, after implementation of step 4) and/or 5).
  • the hydrolyzate can be packaged in the form of a concentrated paste.
  • It can also be packaged in the form of a powder containing 15% or less, in particular 10% or less, for example from 5 to 10% and preferably 5% or less by weight of residual humidity, with respect to the total weight of the hydrolyzate in powder form.
  • Glutamine is an amino acid legally considered to be a nutritional and/or physiological substance.
  • the composition according to the invention comprises glutamine, preferably without allergens, preferably with CAS number 56-85-9.
  • composition according to the invention comprises L-glutamine, preferably in powder form.
  • Curcumin or diferuloyl-methane, is the main pigment of turmeric (Curcuma longà), a perennial plant native to Asia which belongs to the Zingiberaceae family.
  • the curcumin in the combination according to the invention can be obtained by any known extraction method, for example by extraction using an organic solvent, by maceration or decoction or even by extraction with a supercritical fluid.
  • turmeric rhizome extract obtained by a process comprising an extraction step with a solvent usable in the preparation of food supplements, for example an alcohol or an ester of the ethyl acetate type.
  • curcumin is used in powder form.
  • curcumin consists of a product known under the name of Curcuméga (registered trademark, marketed by the company LABORATOIRE DIELEN, France).
  • Curcumega contains more than 3% curcumin, for example 3 to 26%, expressed as a mass percentage.
  • composition may also include:
  • vitamins for example vitamin E and/or vitamin D3.
  • the weight ratio between the fish protein hydrolyzate and the glutamine is 0.01 to 0.09.
  • this ratio is advantageously further delimited by two values chosen from 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 .
  • the ratio by weight between said fish protein hydrolyzate and curcumin is 0.1 to 7, preferably 0.1 to 6, more preferably 0.4 to 7.
  • this ratio is advantageously further delimited by two values chosen from 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 , 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2 .2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 , 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4 .7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9 , 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0.
  • composition according to the invention is thus suitable for a subject (advantageously human) suffering from irritable bowel syndrome (SU or IBS in English for “irritable bowel syndrome”) and/or intestinal hyperpermeability.
  • composition according to the invention is advantageously administered, preferably in two doses, at a daily dose:
  • the daily dose of fish protein hydrolyzate is advantageously delimited by two values chosen from 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg.
  • the daily dose of glutamine is advantageously delimited by two values chosen from 4 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9 g, 10 g, 11 g, 12 g, 13 g, 14 g, 15 g, 16 g, 17g, 18g, 19g, 20g.
  • the daily dose of curcumin is advantageously delimited by two values chosen from 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg,
  • composition according to the invention can be used in uses chosen from a pharmaceutical composition, a nutraceutical composition or a food composition, in particular for human use.
  • the present invention relates to the composition which comprises a fish protein hydrolyzate which comprises a peptide fraction comprising at least 15% of peptides with a molecular weight of less than 300 Da, expressed as a function of the total weight of said peptide fraction, for use in the treatment of irritable bowel syndrome (SH or IBS) and/or in the treatment of intestinal hyperpermeability.
  • a fish protein hydrolyzate which comprises a peptide fraction comprising at least 15% of peptides with a molecular weight of less than 300 Da, expressed as a function of the total weight of said peptide fraction
  • the invention also relates to the non-therapeutic use of a composition according to the invention, for the treatment of irritable bowel syndrome (SU or IBS in English for "irritable bowel syndrome") and/or for the treatment intestinal hyperpermeability.
  • This non-therapeutic composition consists of a nutraceutical, dietary or food composition, in particular for human and/or animal use.
  • compositions of the present invention are advantageously presented in a form suitable for an oral route of administration.
  • a “pharmaceutical composition” designates a preparation of the active ingredients according to the invention with other optional chemical components such as physiologically appropriate supports and/or excipients.
  • the aim of a pharmaceutical composition is to facilitate the administration of the active ingredients according to the invention to an organism.
  • the term "nutraceutical” refers to a composition or product manufactured from food substances, but made available in the form of a tablet, powder, potion or other dosage form not usually associated with food, and having a physiological effect beneficial or protective against animal or human disorders or diseases. This definition includes food supplements, certain foods for specific groups or meal replacements.
  • food supplement is meant here any composition which is formulated and administered separately from other foods and is intended to supplement the nutritional intake of a subject having a galenically acceptable form, in particular in the form of capsules, tablets , soft capsules, sachets, stick-packs, syrup, dropper, or any other suitable form well known to those skilled in the art.
  • food used interchangeably herein and include, in addition to foods commonly consumed by humans and animals such as pets or livestock, functional foods and foods for specific groups, themselves including foods intended for special medical purposes.
  • Dietary foods means foods intended for a particular diet that are specially processed or formulated to meet the nutritional needs of patients. They are intended to constitute the exclusive or partial diet of patients whose absorption, digestion, assimilation, metabolization or excretion capacities of ordinary foods or certain of their ingredients or metabolites are reduced, limited or disturbed. , or whose state of health requires other special nutritional needs which cannot be met by a modification of the normal diet or by a diet consisting of foods intended for a particular diet or by a combination of the two.
  • irritable bowel syndrome also called functional colonopathy, functional intestinal disorders, or irritable bowel syndrome
  • irritable bowel syndrome we mean a disorder of the functioning of the intestine (of the small intestine and the colon or large intestine), not serious but responsible for significant discomfort.
  • Irritable bowel syndrome combines disorders of intestinal functioning including:
  • Treatment includes therapeutic and non-therapeutic treatment.
  • treatment also includes an alleviation of irritable bowel symptoms.
  • intestinal permeability we mean in particular an alteration and/or inflammation which leads to tight junctions which become distended and intestinal porosity which sets in.
  • Such intestinal permeability encompasses the phenomenon of intestinal hyperpermeability, or Leakey Gut syndrome.
  • FODMAPs Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides And Polyols
  • treatment we then mean a composition according to the invention which strengthens the intestinal barrier at the cellular level, with beneficial effects on the function and the intestinal mucosa.
  • composition according to the invention makes it possible to support intestinal function with the provision of nutrients which will relieve gastrointestinal irritation, participate in the restoration of the intestinal mucosa and therefore reduce intestinal hyperpermeability.
  • mice were briefly anesthetized with isoflurane and placed in restraint cages (Bioseb®, Vitrol les, France) for two hours before returning to their original cages.
  • CRS chronic restraint stress
  • mice were kept in their home cages during the procedure.
  • Glutamine (Gin) was diluted in drinking water to provide 2 g. kg -1 of body weight, per day. Gin solution was prepared and replaced every day.
  • Curcuméga® was administered by oral gavage so that the dose of curcumin received was 500 or 100 mg. kg -1.day 1 depending on the groups. Curcuméga® contains more than 3% curcumin, in combination with n-3 polyunsaturated fatty acids, vitamin E and vitamin D3. For 500 mg/kg of curcumin, the mice also received daily 80 mg.kg -1 of EPA, 50 mg.kg -1 of DHA, 12 mg.kg -1 of vitamin E and 5 pg.kg -1 of vitamin D3.
  • the Curcuméga® solution was diluted in corn oil to obtain the desired concentration. Corn oil was therefore used as a vehicle treatment in the control groups.
  • the Gabolysat® bioactive peptides according to the invention hydrolyzate of fish proteins (Ga), were administered daily at a dose of 30 mg.kg -1 by oral gavage, while the control mice received water as vehicle. .
  • the Gabolysat® bioactive peptides according to the invention have a molecular weight profile of said peptide fraction, expressed as a function of the total weight of said peptide fraction, namely:
  • Plasma samples were collected, centrifuged (4°C, 3000 rpm, 15 min), and plasma was frozen at ⁇ 80°C. Fresh colon samples were collected to assess paracellular permeability in Ussing chambers.
  • the remaining colon samples were collected, washed with ice-cold PBS, immediately frozen in liquid nitrogen, and stored at -80°C for further analysis.
  • Colon permeability was assessed by measuring the fluxes of lucifer yellow (LY, 457 Da) and Alexa 680-dextran (AD, 3000 Da) in Ussing chambers with an exchange surface of 0.07 cm 2 ( Harvard Apparatus, Holliston, United States).
  • the samples were maintained at a temperature of 37°C.
  • Both fluorophores were placed in the mucosa and the medium from the serosal side was collected after 3 hours and stored at -80°C.
  • the fluorescence level of Lucifer Yellow (excitation 428 nm, emission 540 nm) and Alexa dextran (excitation 665 nm, emission 710 nm) in serous medium was measured in a black 96-well plate with Spark® multi-mode microplate reader ( Tecan).
  • Total mucosal RNA was extracted from the previously described samples. After reverse transcription of 1 pg of total RNA into cDNA using 200 units of reverse transcriptase SuperScriptTM II (LifeTechnologies, Cergy-Pontoise, France), qPCR was performed by SYBRTM Green technology on the BioRad CFX96 real-time PCR system (BioRad Laboratories, Marnes la Coquette, France). GAPDH was used as an endogenous reference gene.
  • Plasma corticosterone levels were measured using a commercially available ELISA kit (Abnova® KA0468)
  • ARS resulted in a significant increase in plasma corticosterone levels compared to the control group (7.3-fold increase, Fig.lA).
  • colon permeability was decreased, as demonstrated by decreased concentrations of lucifer yellow and Alexa dextran in the serosal compartment of Ussing's chambers (Fig. 1 B-C).
  • AD colon permeability (3 kDa) was significantly reduced only after Gin and high-dose Curcuméga® (2.81 and 1.72 times, respectively), while low-dose Curcuméga® improved colonic permeability AD compared to the CRS vehicle group (Fig2.C).
  • Fig2.C CRS vehicle group
  • CXCL1, TNF and IL1P pro-inflammatory cytokines
  • IL10 anti-inflammatory cytokines
  • IL10 As anti-inflammatory cytokine, IL10, CRS-GA showed an increase in IL10 mRNA level (Fig. 5D) which was not observed in other treated groups, including the CRS-GA group. GCG.
  • Glutamine treatment combined with CRS induced a decrease in colonic permeability, as demonstrated by the reduction in the concentration of Alexa-dextran and lucifer yellow in the Ussing chambers compared to the CRS-vehicle group.
  • Curcuméga® Treatment with Curcuméga® had a similar effect, except in the low dose group where Alexan-dextran levels increased.
  • the CRS group treated with Gabolysat® bioactive peptides also showed a decrease in intestinal permeability that was only significant with the lucifer yellow marker. Due to its smaller size, the Lucifer yellow marker appears more sensitive for measuring paracellular flow in Ussing chambers. Gabolysat® bioactive peptides maintain the integrity of the colon mucosal barrier.
  • the mixed treatment including glutamine, Curcuméga® and Gabolysat ® showed a most pronounced decrease in intestinal permeability, as well as a decrease in the inflammatory marker CXCL1, which was not observed with each compound administered alone.

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Abstract

La présente invention concerne une composition pour utilisation dans le traitement d'un syndrome de l'intestin irritable (SII ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou dans le traitement d'une hyperperméabilité intestinale. Cette composition comprend un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique.

Description

Description
Composition pour son utilisation dans le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable et/ou dans le traitement d’une hyperperméabilité intestinale.
Domaine technique de l'invention
La présente invention concerne le domaine technique des compositions pour utilisation dans le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable et/ou dans le traitement d’une hyperperméabilité intestinale.
Etat de la technique
Le syndrome de l’intestin irritable (SH) est un trouble gastro-intestinal fonctionnel, aujourd’hui appelé trouble de l’axe intestin-cerveau (DGBA pour « Disorder of the Gut-Brain Axis », en anglais), ayant une prévalence élevée d’environ 11% de la population mondiale.
Le SH se caractérise par des symptômes gastro-intestinaux, notamment des douleurs abdominales, des ballonnements, de la diarrhée et/ou de la constipation, qui ont des répercussions négatives sur la qualité de vie et contribuent à la prévalence élevée de la dépression.
Les patients atteints du SH présentent souvent une hypersensibilité viscérale, ainsi qu’un dysfonctionnement de la barrière épithéliale qui contribue aux symptômes de douleur et du transit.
En particulier, une hyperperméabilité intestinale survient principalement chez les patients atteints de SH à prédominance diarrhéique (SH-D). L’expression ou la localisation des protéines à jonction serrée (« tight junction protein ») dans les cellules épithéliales est modifiée à la fois dans la muqueuse intestinale grêle et la muqueuse colique des patients atteints du SH.
Il existe donc un intérêt certain dans l’identification de compositions susceptibles de limiter la réponse inflammatoire colique de bas grade et l’hyperperméabilité colique, chez les patients souffrant de SH.
Présentation de l'invention
Afin de remédier à l’inconvénient précité de l’état de la technique, la présente invention propose une composition, avantageusement destinée / adaptée à une administration par voie orale chez un sujet, pour utilisation dans le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable (SH ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou dans le traitement d’une hyperperméabilité intestinale.
Cette composition comprend un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique. Une telle composition selon l’invention présente des propriétés chez un sujet, en particulier aptes à limiter un syndrome de l'intestin irritable (SU ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou de la perméabilité intestinale.
D’autres caractéristiques non limitatives et avantageuses du produit conforme à l’invention, prises individuellement ou selon toutes les combinaisons techniquement possibles, sont les suivantes :
- le profil de poids moléculaire de ladite fraction peptidique est le suivant, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique, 15 à 55 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, 30 à 85% (de préférence de 30 à 80 %) de peptides de poids moléculaire compris entre 300 et 1500 Da, moins de 8 % de peptides de poids moléculaire supérieur à 1500 Da ;
- ledit hydrolysat de protéines de poissons est issu de poissons choisis parmi les poissons gras et les poissons blancs ; de préférence, ledit hydrolysat de protéines de poissons est issu de poissons blancs choisis parmi le cabillaud, la lingue, le lieu, le tacaud, la julienne, le merlan et le merlu ;
- ladite composition comprend encore une glutamine, de préférence de la L-glutamine, et/ou de la curcumine ; de préférence ladite composition comprend encore des acides gras polyinsaturés, de préférence oméga-3 et des vitamines, par exemple de la vitamine E et/ou de la vitamine D3 ;
- le ratio en poids entre ledit hydrolysat de protéines de poissons et la glutamine est de 0,01 à 0,09 et, le cas échéant, le ratio en poids entre ledit hydrolysat de protéines de poissons et la curcumine est 0,1 à 6 ;
- ladite composition est administrée à une dose quotidienne, de préférence en deux prises, de 100 à 800 mg dudit hydrolysat de protéines de poissons et, le cas échéant, de 4 à 20 g de glutamine.
La présente invention concerne encore la composition selon l’invention, consistant en une composition pharmaceutique, nutraceutique, diététique ou alimentaire, en particulier à usage humain et/ou animal.
La présente invention concerne aussi une utilisation non thérapeutique d’une composition comprenant un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique, pour le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable (SH ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou pour le traitement d’une hyperperméabilité intestinale. Bien entendu, les différentes caractéristiques, variantes et formes de réalisation de l'invention peuvent être associées les unes avec les autres selon diverses combinaisons dans la mesure où elles ne sont pas incompatibles ou exclusives les unes des autres.
Description détaillée de l'invention
De plus, diverses autres caractéristiques de l'invention ressortent de la description annexée effectuée en référence aux dessins qui illustrent des formes, non limitatives, de réalisation de l'invention et où :
[Fig. 1] représente les taux plasmatiques de corticostérone et perméabilité colique en réponse à des modèles de stress aigu (ARS) ou chronique (CRS) ; (A. et D.) Taux plasmatiques de corticostérone en ng/mL (B. et E.) Lucifer jaune en en ng/mL et (C. et E.) Concentrations de dextran Alexa en ng/mL, mesurées dans les chambres de Ussing dans les groupes de contrôle (control) par rapport aux groupes ARS ou CRS ;
[Fig. 2] illustre l’effet de chaque composé sélectionné administré individuellement sur les taux plasmatiques de corticostérone (A.) et la perméabilité colique (B. et C.) ; Taux normalisés de corticostérone (A.) mesurés dans le plasma, concentrations plasmatiques de jaune de Lucifer (B.) et d’Alexa dextran (C.) mesurées dans les chambres de Ussing dans les groupes CRS- véhicule (CRS-vehicle) vs CRS-Glutamine (Gin), CRS-Curcumine (Cur) à fortes et faibles doses, CRS-hydrolysat (Ga) ;
[Fig. 3] illustre l’effet de composés sélectionnés combinés, glutamine, curcumine et hydrolysat (GCG), sur les taux plasmatiques de corticostérone (A.) et la perméabilité colique (B. et C.) ; niveaux de corticostérone (A.) mesurés dans le plasma, les concentrations de jaune de Lucifer (B.) et d’Alexa dextran (C.) mesurées dans les chambres de Ussing dans le groupe véhicule CRS (CRS-vehicle) vs CRS-GCG ;
[Fig. 4] représente l’effet de chaque composé sélectionné administré individuellement et du mélange GCG sur l’expression génique de la protéine de jonction serrée du côlon ; (A.) Occludine normalisée, (B) claudin-1 et (C) expression des gènes ZO-1 dans les groupes CRS (CRS-vehicle) vs CRS-Glutamine (Gin), CRS-curcumine (Cur) à fortes et faibles doses, CRS-hydrolysat (Ga) et CRS-GCG ;
[Fig. 5] illustre l’effet de chaque composé sélectionné administré individuellement et du mélange GCG sur l’expression génique liée à l’inflammation du côlon ; (A.) CXCL1 normalisé, (B), TNFa, (C.), I L1 p et (D.) ; expression des gènes IL10 dans les groupes CRS (CRS-vehicle) vs CRS-Glutamine (Gin), CRS-Curcumine (Cur) à fortes et faibles doses, CRS-hydrolysat (Ga) et CRS-GCG.
Il est à noter que, sur ces figures, les éléments structurels et/ou fonctionnels communs aux différentes variantes peuvent présenter les mêmes références. La présente invention concerne ainsi une composition, avantageusement adaptée à une administration par voie orale chez un sujet.
La composition selon l’invention comprend un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 %, de préférence de 15 à 55 %, de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique.
La présente invention englobe encore avantageusement une fraction peptidique délimitée par deux valeurs choisies parmi 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%.
En d’autres termes, les peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da représentent 15%, ou plus de 15%, de la fraction peptidique, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique.
De manière optionnelle, la composition selon l’invention peut également contenir :
- une glutamine, de préférence de la L-glutamine, et/ou
- une curcumine.
La composition selon l’invention comprend ainsi :
- ledit hydrolysat de protéines de poissons, ou
- ledit hydrolysat de protéines de poissons et la glutamine (éventuellement sans curcumine), ou
- ledit hydrolysat de protéines de poissons et la curcumine (éventuellement sans glutamine), ou
- ledit hydrolysat de protéines de poissons, la curcumine et la glutamine.
Hydrolysat de protéines de poissons
Selon la présente invention, la fraction peptidique comprend des peptides et des acides aminés.
Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, les protéines représentent moins de 1 %, notamment moins de 0,5 % de la fraction peptidique de l’hydrolysat de protéines de poissons. De préférence encore, l’hydrolysat selon l’invention, est dépourvu de protéines résiduelles.
Par « peptide », on entend un polymère comprenant au moins 2 acides aminés reliés entre eux par des liaisons peptidiques. Typiquement, un peptide comprend moins de 100 acides aminés et possède un poids moléculaire généralement inférieur à 11 000 Da, de préférence inférieur à 10 000 Da.
Le profil de poids moléculaire de ladite fraction peptidique, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique (exprimé encore en ratio de poids par rapport au poids total de la fraction peptidique) présente avantageusement un profil moléculaire dont :
- 15 à 55 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, - 30 à 85%, de préférence de 30 à 80 %, de peptides de poids moléculaire compris entre 300 et 1500 Da,
- moins de 8 % de peptides de poids moléculaire supérieur à 1500 Da.
La présente invention englobe encore avantageusement les domaines de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, délimités par deux valeurs choisies parmi 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%.
La présente invention englobe encore avantageusement les domaines de peptides de poids moléculaire compris entre 300 et 1500 Da, délimités par deux valeurs choisies parmi 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%.
Par exemple encore, les peptides de poids moléculaire compris entre 300 et 1500 Da représentent 75% à 85%.
La présente invention englobe encore avantageusement une valeur maximale de peptides de poids moléculaire supérieur à 1500 Da, choisie parmi 0%, 1 %, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%.
Ce profil moléculaire de la fraction peptidique est avantageusement déterminé par chromatographie en phase liquide à haute performance HPLC couplée à un détecteur d’ultraviolet (HPLC-UV).
Encore de manière générale, de préférence, l'hydrolysat conforme à l'invention comprend :
(i) la fraction peptidique, qui représente de 60 à 80 % en poids du poids total d'extrait sec dudit hydrolysat,
(ii) une fraction lipidique, qui représente de 5 à 17 % en poids du poids total d'extrait sec dudit hydrolysat, et
(iii) une fraction minérale qui représente de 4 à 23%, de préférence de 5 à 23 %, en poids du poids total d'extrait sec dudit hydrolysat.
Par exemple et non limitatif, l'hydrolysat consiste en un produit connu sous le nom de Gabolysat (marque déposée, commercialisé par la société LABORATOIRE DIELEN, France).
L'hydrolysat de l'invention, avantageusement sous forme d’une pâte, comprend généralement une proportion d'humidité inférieure à 50 % et de préférence inférieure à 45 % par rapport au poids total de l'hydrolysat. Ainsi, dans certains modes de réalisation, l'hydrolysat comprend au moins 55 % d'extrait sec et par conséquent moins de 45 % d'humidité par rapport au poids total de l'hydrolysat. Il se présente alors avantageusement sous forme d'une pâte, ou d'une poudre.
Dans certains modes de réalisation, l'hydrolysat de l'invention comprend une humidité résiduelle inférieure ou égale à 15 %, notamment inférieure ou égale à 10 %, par exemple variant de 5 à 10 %, et de préférence encore inférieure ou égale à 5 % en poids, par rapport au poids total de l'hydrolysat. Dans ce mode de réalisation, l'hydrolysat se présente généralement sous forme d'une poudre. Typiquement, la fraction lipidique comprend :
- au moins 10 % d'acide éicosapentaénoïque (EPA) et
- au moins 5 % d'acide docosahexaénoïque (DHA).
De préférence, un hydrolysat conforme à l'invention comprend une teneur en glucide inférieure à 0,2 % et notamment inférieur à 0,1 %, notamment inférieure à 0,05 % et de façon particulièrement préférée inférieure à 0,002 % en poids par rapport au poids total d'extrait sec de l'hydrolysat. Dans certains modes de réalisation, l'hydrolysat de l'invention est dépourvu de glucides.
L’hydrolysat de protéines de poissons selon l’invention est obtenu par hydrolyse, avantageusement enzymatique, d'au moins une source de protéines d’au moins un type (ou d’au moins une espèce) de poissons.
De préférence, en tant que source de protéines de poissons (correspondant à la matière première brute), on utilise des tissus d’au moins un type de poissons choisi parmi les poissons gras et les poissons blancs.
Par « poissons blancs », on englobe avantageusement les poissons de la famille des gadidés, et de préférence encore le cabillaud, la lingue, le lieu, le tacaud, la julienne, le merlan et le merlu.
On utilise des poissons entiers ou certains tissus de poissons. Il est également possible d’utiliser en tant que matière première brute des coproduits issus de la filière du poisson.
De préférence, les poissons sont éviscérés (ou vidés), c’est-à-dire que leur paroi abdominale a été ouverte longitudinalement, les viscères enlevés et la cavité abdominale nettoyée. Les poissons peuvent être étêtés.
Cette matière première brute est avantageusement additionnée d’eau. De l’eau acidifiée peut être utilisée.
L’hydrolysat selon l’invention est ainsi le résultat d’un traitement au cours duquel, certaines liaisons peptidiques des protéines sont rompues.
De manière générale, le procédé comprend avantageusement au moins les étapes suivantes :
- hydrolyse sous agitation de tissus de poissons, par apport de protéases naturelles de poissons,
- séparation, par filtration et/ou par centrifugation,
- concentration,
- éventuellement séchage,
- conditionnement de l'hydrolysat, de préférence sous forme de pâte ou de poudre.
Le procédé comprend avantageusement : 1) Eventuellement, une étape de broyage de ladite au moins une source de protéines de poissons.
2) Une étape d’hydrolyse enzymatique de la source de protéines de poissons. Cette étape est typiquement réalisée sous agitation.
Avantageusement l’hydrolyse est réalisée à un pH constant, généralement pour une durée allant de 2 à 8 heures.
L’hydrolyse est conduite par digestion enzymatique contrôlée (ou ménagée) sous l’action de protéases endogène(s) et exogène(s).
Par « protéase endogène », on entend toute protéase existant naturellement dans la source de protéines de poissons utilisée (typiquement toute protéase qui est naturellement contenue dans la chair de poissons utilisée).
Par « protéase exogène » on entend selon l’invention toute enzyme exogène, c’est-à-dire ajoutée à la source de protéines de poissons, et capable d’hydrolyser les protéines des matières premières sélectionnées qui sont soumises au traitement d’hydrolyse.
Il est notamment possible d’utiliser une ou plusieurs protéases d’origine marine, végétale ou chimique.
Les enzymes ou les mélanges d’enzymes suivants peuvent être utilisés : extrait de muqueuse intestinale de poisson, extrait pancréatique de poisson, seul ou en mélange, éventuellement en combinaison avec des enzymes chimiques.
Typiquement les enzymes (protéases) ou le mélange d’enzymes exogènes sont ajoutés après l’étape de chauffage.
L’hydrolyse est poursuivie jusqu’à l’obtention de l’hydrolysat répondant au profil moléculaire tel que défini précédemment. L'arrêt de l’hydrolyse enzymatique peut être obtenu par inactivation des protéases par élévation de la température du mélange réactionnel, à une température ne dépassant pas 100°C, notamment comprise entre 85 et 95°C, de préférence de l’ordre de 90°C. Cette opération est généralement conduite pendant une durée allant de 5 à 60 minutes.
3) Une étape de séparation de l’hydrolysat de protéines obtenu par rapport au reste du mélange réactionnel issu de l’étape 2).
Cette séparation peut être réalisée par filtration (par exemple sur un filtre de l’ordre de 400 pm) et/ou par centrifugation.
Préférentiellement, la séparation de l’hydrolysat de protéines est réalisée par une filtration du mélange réactionnel suivie d’une centrifugation.
La filtration du milieu réactionnel permet d'éliminer les matières solides.
4) Avantageusement, une étape de déshydratation de l’hydrolysat est mise en œuvre après l’étape 3). Cette étape de déshydratation est généralement réalisée par concentration sous vide. Elle permet typiquement d’obtenir une pâte. 5) Eventuellement une étape de séchage à basse température de l’hydrolysat, par tunnel sous vide ou par atomisation, peut être mise en œuvre.
L’hydrolysat est ainsi récupéré sous forme de poudre qui contient de préférence 15 % ou moins, notamment 10 % ou moins, par exemple entre 5 et 10 % et de préférence encore 5 % ou moins en poids d’humidité, par rapport au poids total de l’hydrolysat sous forme de poudre.
De préférence, le séchage intervient par atomisation. L’hydrolysat de protéines est alors typiquement pulvérisé dans une enceinte dans laquelle l’air a été préalablement chauffé de sorte que l’eau s’évapore. La poudre obtenue est séparée de la vapeur d’eau et collectée à la fin de l’étape de séchage.
6) Eventuellement, une étape de conditionnement de l’hydrolysat de protéine, le cas échéant sous forme de pâte, ou de poudre, après mise en œuvre de l’étape 4) et/ou 5).
L’hydrolysat peut être conditionné sous forme de pâte concentrée.
Il peut également être conditionné sous forme d’une poudre contenant 15 % ou moins, notamment 10 % ou moins, par exemple de 5 à 10 % et de préférence 5 % ou moins en poids d’humidité résiduelle, vis-à-vis du poids total de l’hydrolysat sous forme de poudre.
Glutamine
La glutamine est un acide aminé réglementairement considéré comme une substance nutritionnelle et/ou physiologique.
De préférence, la composition selon l'invention comprend de la glutamine, de préférence sans allergènes, préférentiellement de numéro CAS 56-85-9.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention comprend de la L- glutamine, préférentiellement sous forme de poudre.
Curcumine
La curcumine, ou diféruloyl-méthane, est le pigment principal du curcuma (Curcuma longà), plante vivace originaire d'Asie qui appartient à la famille des Zingiberacées.
La curcumine dans la combinaison selon l'invention peut être obtenue par toute méthode d'extraction connue par exemple par extraction à l'aide d'un solvant organique, par macération ou décoction ou encore par extraction par fluide supercritique.
De préférence il s'agit d'un extrait de rhizome de curcuma obtenu par un procédé comprenant une étape d'extraction avec un solvant utilisable dans la préparation de compléments alimentaires, par exemple un alcool ou un ester de type acétate d'éthyle.
De manière avantageuse, la curcumine est utilisée sous forme de poudre.
Par exemple et non limitatif, la curcumine consiste en un produit connu sous le nom de Curcuméga (marque déposée, commercialisé par la société LABORATOIRE DIELEN, France).
Le Curcuméga (marque déposée) contient plus de 3% de curcumine, par exemple 3 à 26%, exprimé en pourcentage massique. Autres ingrédients optionnels dans la composition
La composition peut comprendre encore :
- des acides gras polyinsaturés, de préférence oméga-3, et
- des vitamines, par exemple de la vitamine E et/ou de la vitamine D3.
Ratio en poids
De préférence, le ratio en poids entre l’hydrolysat de protéines de poissons et la glutamine est de 0,01 à 0,09.
De manière générale, ce ratio est avantageusement délimité encore par deux valeurs choisies parmi 0,01 , 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09.
Le cas échéant, le ratio en poids entre ledit hydrolysat de protéines de poissons et la curcumine est de 0,1 à 7, de préférence de 0,1 à 6, de préférence encore de 0,4 à 7.
De manière générale, ce ratio est avantageusement délimité encore par deux valeurs choisies parmi 0,1 , 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1 ,0, 1 ,1 , 1 ,2, 1 ,3, 1 ,4, 1 ,5, 1 ,6, 1 ,7, 1 ,8, 1 ,9, 2,0, 2,1 , 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1 , 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1 , 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1 , 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1 , 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0.
Application
La composition selon l’invention est ainsi adaptée pour un sujet (avantageusement humain) souffrant d’un syndrome de l'intestin irritable (SU ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou d’une hyperperméabilité intestinale.
La composition selon l’invention est avantageusement administrée, de préférence en deux prises, à une dose quotidienne :
- 100 à 800 mg dudit hydrolysat de protéines de poissons,
- le cas échéant, 4 à 20 g de glutamine, et/ou
- le cas échéant, de 30 mg à 500 mg de curcumine.
De manière générale, la dose quotidienne en hydrolysat de protéines de poissons est avantageusement délimitée par deux valeurs choisies parmi 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg.
La dose quotidienne en glutamine est avantageusement délimitée par deux valeurs choisies parmi 4 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9 g, 10 g, 11 g, 12 g, 13 g, 14 g, 15 g, 16 g, 17 g, 18 g, 19 g, 20 g.
La dose quotidienne en curcumine est avantageusement délimitée par deux valeurs choisies parmi 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg,
130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg,
240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg.
La composition selon l’invention peut être utilisée dans des utilisations choisies parmi une composition pharmaceutique, une composition nutraceutique ou une composition alimentaire, en particulier à usage humain.
En particulier, la présente invention concerne la composition qui comprend un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique, pour utilisation dans le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable (SH ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou dans le traitement d’une hyperperméabilité intestinale.
L’invention concerne encore l’utilisation non thérapeutique d’une composition selon l’invention, pour le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable (SU ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou pour le traitement d’une hyperperméabilité intestinale. Cette composition non-thérapeutique consiste en une composition nutraceutique, diététique ou alimentaire, en particulier à usage humain et/ou animal.
Les compositions de la présente invention se présentent avantageusement sous une forme appropriée pour une voie d’administration orale.
De manière générale, une « composition pharmaceutique » désigne une préparation des principes actifs selon l’invention avec d’autres composants chimiques optionnels tels que des supports physiologiquement appropriés et/ou des excipients. Le but d’une composition pharmaceutique est de faciliter l’administration des principes actifs selon l’invention à un organisme.
Le terme « nutraceutique » fait référence à une composition ou produit fabriqué à partir de substances alimentaires, mais rendu disponible sous forme de comprimé, de poudre, de potion ou d'autre formes galéniques habituellement non associées à des aliments, et ayant un effet physiologique bénéfique ou protecteur contre des troubles ou maladies animales ou humaines. On retrouve notamment sous cette définition les compléments alimentaires, certains aliments pour groupe spécifique ou les substituts de repas.
Par « complément alimentaire », est entendu ici toute composition qui est formulée et administrée séparément d'autres aliments et a pour but de complémenter les apports nutritionnels d'un sujet ayant une forme acceptable sur le plan galénique, notamment sous forme de gélules, comprimés, capsules molles, sachets, stick-packs, sirop, compte-gouttes, ou toute autre forme adaptée bien connue de l’homme du métier.
Les termes « aliment », « produit alimentaire » et « denrée alimentaire » sont utilisés de manière interchangeable ici et comprennent, en plus des aliments couramment consommés par les humains et les animaux comme des animaux domestiques ou d'élevage, des aliments fonctionnels et les aliments pour groupes spécifiques, eux même comprenant les denrées destinées à des fins médicales spéciales.
On entend par « aliments diététiques », les aliments destinés à une alimentation particulière qui sont spécialement traités ou formulés pour répondre aux besoins nutritionnels des patients. Ils sont destinés à constituer l'alimentation exclusive ou partielle des patients dont les capacités d'absorption, de digestion, d'assimilation, de métabolisation ou d'excrétion des aliments ordinaires ou de certains de leurs ingrédients ou métabolites sont diminuées, limitées ou perturbées, ou dont l'état de santé appelle d'autres besoins nutritionnels particuliers qui ne peuvent être satisfaits par une modification du régime alimentaire normal ou par un régime constitué d'aliments destinés à une alimentation particulière ou par une combinaison des deux.
Par ailleurs, par « syndrome de l'intestin irritable » (aussi appelé colopathie fonctionnelle, troubles fonctionnels intestinaux, ou syndrome du côlon irritable), on entend un trouble du fonctionnement de l’intestin (de l'intestin grêle et du côlon ou gros intestin), sans gravité mais responsable d’une gêne importante.
Le syndrome de l'intestin irritable associe des troubles du fonctionnement de l'intestin comprenant :
- des douleurs abdominales ;
- un inconfort digestif ;
- des troubles du transit intestinal (constipation, diarrhée ou alternance des deux).
Par « traitement », on englobe un traitement thérapeutique et non-thérapeutique.
On entend une réduction, voire une suppression, du syndrome de l'intestin irritable, voire au moins de l’un des troubles du fonctionnement de l'intestin précités.
De manière générale, par « traitement », on englobe également une atténuation des symptômes de l'intestin irritable.
On englobe encore :
- une diminution de l'intensité et la fréquence des symptômes de la colopathie fonctionnelle, et/ou
- une amélioration de la vie quotidienne en réduisant la sévérité de la maladie.
Par « perméabilité intestinale », on entend en particulier une altération et/ou inflammation qui conduit à des jonctions serrées qui se distendent et une porosité intestinale qui s’installe.
Une telle perméabilité intestinale englobe le phénomène d’hyperperméabilité intestinale, ou Leakey Gut syndrome.
De nombreux facteurs peuvent déclencher des problèmes aux intestins et peuvent rendre l'intestin perméable, à savoir par exemple :
- l’alimentation, - le déséquilibre de la flore intestinale (dysbiose),
- la prise sur le long terme de médicaments tels que antibiotiques, anti-inflammatoires, corticoïdes, etc.,
- le stress,
- les allergies et intolérances alimentaires aux FODMAP (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides And Polyols).
Par « traitement », on entend alors une composition selon l’invention qui renforce la barrière intestinale au niveau cellulaire, avec des effets bénéfiques sur la fonction et la muqueuse intestinale.
La composition selon l’invention permet de soutenir la fonction intestinale avec l’apport de nutriments qui vont soulager les irritations gastro-intestinales, de participer à la restauration de la muqueuse intestinale et donc réduire l’hyperperméabilité intestinale.
Bien entendu, diverses autres modifications peuvent être apportées à l’invention dans le cadre des revendications annexées.
Exemples
Effets de la glutamine, de la curcumine et de peptides bioactifs de poisson seuls, ou en combinaison, sur la perméabilité intestinale dans un modèle de stress de contrainte chronique Matériel et méthodes
Stress chronique lié à la contention (SRC)
Des souris ont été brièvement anesthésiées à l’isoflurane et placées dans des cages de contention (Bioseb®, Vitrol les, France) pendant deux heures avant de retourner dans leurs cages d’origine.
Pour un stress de contention aiguë (ou ARS pour « acute restraint stress »), le stress de contention a été effectué une seule fois.
Pour un stress de contention chronique (CRS pour « chronic restraint stress »), les séances de contention ont été répétées pendant quatre jours consécutifs (à la même heure).
Les souris témoins ont été gardées dans leur cage domestique pendant la procédure.
Traitements
Tous les traitements ont été effectués quotidiennement pendant sept jours, avant de commencer la procédure de stress, et ont été maintenus pendant les expériences de stress.
La glutamine (Gin) a été diluée dans de l’eau potable pour fournir 2 g. kg-1 de poids corporel, par jour. La solution Gin a été préparée et remplacée tous les jours.
Curcuméga® a été administré par gavage oral de sorte que la dose de curcumine reçue était de 500 ou 100 mg. kg-1.jour1 selon les groupes. Curcuméga® contient plus de 3% de curcumine, en combinaison avec des acides gras n-3 polyinsaturés, de la vitamine E et de la vitamine D3. Pour 500 mg/kg de curcumine, les souris ont également reçu quotidiennement 80 mg.kg-1 d’EPA, 50 mg.kg-1 de DHA, 12 mg.kg-1 de vitamine E et 5 pg.kg-1 de vitamine D3.
La solution de Curcuméga® a été diluée dans de l’huile de maïs pour obtenir la concentration souhaitée. L’huile de maïs a donc été utilisée comme traitement du véhicule dans les groupes témoins.
Les peptides bioactifs Gabolysat® selon l’invention, hydrolysat de protéines de poisson (Ga), ont été administrés quotidiennement à la dose de 30 mg.kg-1 par gavage oral, tandis que les souris témoins ont reçu de l’eau comme véhicule.
Les peptides bioactifs Gabolysat® selon l’invention présentent un profil de poids moléculaire de ladite fraction peptidique, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique, à savoir :
- 15 à 55 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da,
- 30 à 85%, de préférence de 30 à 80 %, de peptides de poids moléculaire compris entre 300 et 1500 Da,
- moins de 8 % de peptides de poids moléculaire supérieur à 1500 Da.
Echantillonnage
Des échantillons de sang ont été prélevés, centrifugés (4 °C, 3000 tr/min, 15 min) et le plasma a été congelé à -80°C. Des échantillons de côlon frais ont été prélevés pour évaluer la perméabilité paracellulaire dans des chambres de Ussing.
Les échantillons du côlon restants ont été prélevés, lavés avec du PBS glacé, immédiatement congelés dans de l’azote liquide et stockés à -80°C pour une analyse plus approfondie.
Perméabilité du côlon dans les chambres de Ussing
La perméabilité du côlon a été évaluée en mesurant les flux de jaune lucifer (LY, 457 Da) et de Alexa 680-dextran (AD, 3000 Da) dans des chambres de Ussing avec une surface d’échange de 0,07 cm2 (Harvard Apparatus, Holliston, États-Unis).
Les échantillons ont été maintenus à une température de 37°C.
Les deux fluorophores ont été placés dans la muqueuse et le milieu du côté séreux a été recueilli après 3 heures et stocké à -80°C.
Le niveau de fluorescence du jaune lucifer (excitation 428 nm, émission 540 nm) et de Alexa dextran (excitation 665 nm, émission 710 nm) en milieu séreux a été mesuré dans une plaque noire à 96 puits avec lecteur de microplaques multimode Spark® (Tecan).
Les valeurs ont été converties en concentration à l’aide d’une courbe standard.
RT-qPCR
L’ARN total des muqueuses a été extrait des échantillons décrits précédemment. Après transcription inverse de 1 pg d’ARN total en ADNc en utilisant 200 unités de transcriptase inverse SuperScript™ Il (LifeTechnologies, Cergy-Pontoise, France), la qPCR a été réalisée par la technologie SYBR™ Green sur le système de PCR en temps réel BioRad CFX96 (BioRad Laboratories, Marnes la Coquette, France). GAPDH a été utilisé comme gène de référence endogène.
Dosage de la corticostérone
Les taux plasmatiques de corticostérone ont été mesurés à l’aide d’un kit ELISA disponible dans le commerce (Abnova® KA0468)
Analyse statistique
Les données ont été analysées à l’aide du logiciel GraphPad Prism 8.3 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, États-Unis) et exprimées sous forme de moyenne ± d’erreur-type à la moyenne. Les valeurs ont été comparées par ANOVA ou test de Kruskal-Wallis, selon le cas, suivi de tests post-hoc adaptés. Les résultats ont été considérés comme significatifs lorsque la valeur de p était inférieure à 0,05.
Résultats
Modèle de contention aiguë
L’ARS a entraîné une augmentation significative des taux plasmatiques de corticostérone par rapport au groupe témoin (augmentation de 7,3 fois, Fig.lA).
De plus, la perméabilité du côlon a été diminuée, comme le démontre la diminution des concentrations de jaune lucifer et Alexa dextran dans le compartiment séreux des chambres de Ussing (Fig.1 B-C).
Modèle de stress de contention chronique
Une augmentation de la corticostérone plasmatique a été observée dans le groupe CRS par rapport au groupe témoin (augmentation de 2,2 fois, Fig.1 D). Contrairement à l’ARS, le CRS a induit une augmentation des niveaux de jaune lucifer et d’Alexa dextran dans la chambre de Ussing (Fig.1 E et 1 F), montrant que ce modèle induit une augmentation de la perméabilité colique.
Évaluation de la corticostérone plasmatique et de la perméabilité intestinale chez des souris stressées traitées
En ce qui concerne les taux plasmatiques de corticostérone, aucun changement significatif n’a été observé dans tous les groupes (Glutamine, Curcuméga® à faibles et fortes doses, Gabolysat®) (Fig.2A).
Dans l’ensemble, tous les traitements ont induit une diminution de la perméabilité colique LY (457 Da) par rapport aux témoins stressés (Fig. 2B) (respectivement, 1 ,96, 1 ,29, 1 ,44 et 2,10 fois plus pour Gin, Curcuméga® à fortes et faibles doses et Gabolysat®).
La perméabilité du côlon AD (3 kDa) n’a été significativement réduite qu’après Gin et Curcuméga® à forte dose (2,81 et 1 ,72 fois, respectivement), tandis que Curcuméga® à faible dose a amélioré la perméabilité colique AD par rapport au groupe véhicule CRS (Fig2.C). Pour le traitement par le Gabolysat®, une tendance à la diminution a été observée, mais la différence n’a pas atteint une valeur significative (p = 0,087, Fig.20).
En tenant compte des résultats précédents, nous avons ensuite évalué les effets des peptides bioactifs combinés glutamine, Curcuméga® et Gabolysat® (GOG). Encore une fois, le taux plasmatique de corticostérone est resté inchangé entre les groupes CRS-véhicule et CRS- GCG (Fig. 3A).
Cependant, la perméabilité colique LY et AD a été significativement réduite par rapport aux souris stressées non traitées (2,08 et 3,19 fois, respectivement, Fig. 3B et Fig. 3C), ce qui était la réduction la plus efficace de la perméabilité colique AD observée.
Nous avons évalué l’expression génique liée à la jonction serrée dans ces différents groupes. Comme le montre la figure 4, nous n’avons pas observé de modifications significatives des taux d’ARNm d’occludine, de claudine-1 et de ZO-1 dans la muqueuse colique.
Évaluation de l’expression génique liée à l’inflammation dans la muqueuse colique de souris stressées traitées
Pour évaluer la réponse inflammatoire colique, nous avons évalué l’expression génique des cytokines pro-inflammatoires (CXCL1 , TNF et IL1P) et anti-inflammatoires (IL10) (Fig. 5).
Pour les cytokines pro-inflammatoires, nous n’avons observé qu’un effet significatif pour CXCL1 (p (Kruskal-Wallis) = 0,0302). Les changements observés pour le TNF et l’ILi p sont restés non significatifs. Fait intéressant, les post-tests ont révélé que le niveau d’ARNm CXCL1 n’était significativement réduit que dans le groupe CRS-GCG par rapport au groupe CRS- véhicule (Fig. 5A), suggérant un effet synergique des peptides bioactifs Gin, Curcuméga® et Gabolysat® sur ce paramètre.
En ce qui concerne la cytokine anti-inflammatoire, IL10, CRS-GA a montré une augmentation du niveau d’ARNm IL10 (Fig. 5D) qui n’a pas été observée dans d’autres groupes traités, y compris le groupe CRS-GCG.
Discussion
Le traitement à la glutamine combiné au CRS a induit une diminution de la perméabilité colique, comme le démontre la réduction de la concentration d’Alexa-dextran et de jaune lucifer dans les chambres de Ussing par rapport au groupe CRS-véhicule.
Le traitement par Curcuméga® a eu un effet similaire, sauf dans le groupe à faible dose où les niveaux d’Alexan-dextran ont augmenté.
Le groupe CRS traité avec des peptides bioactifs Gabolysat® a également montré une diminution de la perméabilité intestinale qui n’était significative qu’avec le marqueur jaune lucifer. Grâce à sa taille inférieure, le marqueur jaune Lucifer semble plus sensible pour mesurer le flux paracellulaire dans les chambres de Ussing. Les peptides bioactifs de Gabolysat® maintiennent l’intégrité de la barrière muqueuse du côlon.
Enfin, le traitement mixte comprenant la glutamine, le Curcuméga® et le Gabolysat ® (GOG) a montré une diminution la plus prononcée de la perméabilité intestinale, ainsi qu’une diminution du marqueur inflammatoire CXCL1 , qui n’a pas été observée avec chaque composé administré seul.
CXCL1 et son récepteur CXCR2 jouent un rôle clé dans le recrutement des neutrophiles et régulent ainsi l’inflammation de la muqueuse colique. Ces résultats montrent qu’un effet synergique se produit avec la combinaison de traitements. En conclusion, nous démontrons dans la présente étude qu’une administration combinée glutamine, curcumine et de peptides bioactifs est plus efficace pour réduire la perturbation de la barrière intestinale et la réponse inflammatoire, que chaque composé seul.

Claims

Revendications
[Revendication 1] Composition pour utilisation dans le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable et/ou dans le traitement d’une hyperperméabilité intestinale, laquelle composition comprend un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique.
[Revendication 2] Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le profil de poids moléculaire de ladite fraction peptidique est le suivant, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique :
- 15 à 55 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da,
- 30 à 85%, de préférence de 30 à 80 %, de peptides de poids moléculaire compris entre 300 et 1500 Da,
- moins de 8 % de peptides de poids moléculaire supérieur à 1500 Da.
[Revendication 3] Composition selon l’une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit hydrolysat de protéines de poissons est issu de poissons choisis parmi les poissons gras et les poissons blancs.
[Revendication 4] Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit hydrolysat de protéines de poissons est issu de poissons blancs choisis parmi le cabillaud, la lingue, le lieu, le tacaud, la julienne, le merlan et le merlu.
[Revendication 5] Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ladite composition comprend encore une glutamine, de préférence de la L-glutamine.
[Revendication 6] Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le ratio en poids entre ledit hydrolysat de protéines de poissons et la glutamine est de 0,01 à 0,09.
[Revendication 7] Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite composition comprend encore une curcumine.
[Revendication 8] Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que ladite composition comprend ledit hydrolysat de protéines de poissons, la curcumine et la glutamine.
[Revendication 9] Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ladite composition comprend encore :
- des acides gras polyinsaturés, de préférence oméga-3, et
- des vitamines, par exemple de la vitamine E et/ou de la vitamine D3.
[Revendication 10] Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu’elle consiste en une composition pharmaceutique, nutraceutique, diététique ou alimentaire, en particulier à usage humain et/ou animal.
[Revendication 11] Utilisation non thérapeutique d’une composition qui comprend un hydrolysat de protéines de poissons qui comprend une fraction peptidique comprenant au moins 15 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique, pour le traitement d’un syndrome de l'intestin irritable (SU ou IBS en anglais pour « irritable bowel syndrome ») et/ou pour le traitement d’une hyperperméabilité intestinale, laquelle composition consiste en une composition nutraceutique, diététique ou alimentaire, en particulier à usage humain et/ou animal.
[Revendication 12] Utilisation non thérapeutique, selon la revendication 11 , caractérisée en ce que le profil de poids moléculaire de ladite fraction peptidique est le suivant, exprimé en fonction du poids total de ladite fraction peptidique :
- 15 à 55 % de peptides de poids moléculaire inférieur à 300 Da,
- 30 à 85%, de préférence de 30 à 80 %, de peptides de poids moléculaire compris entre 300 et 1500 Da,
- moins de 8 % de peptides de poids moléculaire supérieur à 1500 Da.
[Revendication 13] Utilisation non thérapeutique, selon la revendication 12, caractérisée en ce que ladite composition comprend encore une glutamine et/ou une curcumine.
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