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WO2024194579A1 - Système de nébulisation - Google Patents

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WO2024194579A1
WO2024194579A1 PCT/FR2024/050358 FR2024050358W WO2024194579A1 WO 2024194579 A1 WO2024194579 A1 WO 2024194579A1 FR 2024050358 W FR2024050358 W FR 2024050358W WO 2024194579 A1 WO2024194579 A1 WO 2024194579A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
nebulization
gas
nozzle
liquid
opening
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/FR2024/050358
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent VECELLIO
Frédéric Ducancel
Justina CREPPY
Benoit DELACHE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Universite de Tours
Original Assignee
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Universite de Tours
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA, Universite de Tours filed Critical Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Publication of WO2024194579A1 publication Critical patent/WO2024194579A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Pending legal-status Critical Current

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    • A61M2205/8218—Gas operated
    • A61M2205/8225—Gas operated using incorporated gas cartridges for the driving gas

Definitions

  • the present invention relates to a nebulization system and its use for generating a stable aerosol over time which has a high concentration, a wide range of droplet sizes and using liquids over a wide range of viscosity.
  • a liquid aerosol is a two-phase mixture comprising droplets and a gas which is most generally air.
  • This aerosol can be used in a context of calibrating particle sensors, in a context of laboratory research, in a medical context by administering this aerosol into the respiratory tract (or airways) of a subject - for example during an aerosol therapy session or during a toxicology study - or in a context of simulating breathing.
  • Particle sensors are typically calibrated during their construction by measuring a target particle concentration in a given volume. Whether for an initial calibration or for a control calibration, it is necessary to have a reproducible, stable and faithful source of a particle dispersion.
  • Breathing simulators can be used to simulate, for example, airborne contamination of an environment or between several subjects.
  • concentration of the aerosol must be precisely controlled in order to determine the parameters of the simulation.
  • a first known system is pneumatic nebulization which uses a source of compressed gas injected continuously into a nebulization chamber (or nebulizer) containing the liquid to be nebulized. The liquid is then atomized by forming droplets suspended in the air of the nebulization chamber.
  • nebulization a recycling and evaporation phenomenon occurs within the nebulizer reservoir which results in an increase in the concentration of active ingredient of the liquid to be nebulized contained in the reservoir over time.
  • the liquid to be nebulized is a solution comprising an active ingredient whose saturated vapor pressure is lower than the solvent (generally water) in which it is mixed.
  • the atmosphere in the nebulization chamber formed by the injected gas will have the effect of evaporating the solvent more quickly than the active ingredient.
  • the concentration of active ingredient in the liquid to be nebulized will increase as the solvent evaporates.
  • the aerosol droplets have (at their creation) the same concentration of active ingredient as the liquid to be nebulized.
  • the concentration of active ingredient in the droplets will also increase during nebulization.
  • the evaporation phenomenon continues to occur on the latter, which will further increase the concentration of active ingredient in the droplets until they are inhaled.
  • the geometric arrangement of certain types of pneumatic nebulizers such as the Pari (registered trademark) or Sidestream (registered trademark) nebulizers generating an aerosol flow towards the liquid in the reservoir, promote the impaction of the droplets in the liquid contained in the reservoir.
  • a larger volume of liquid further promotes the impaction of the droplets in comparison of a smaller volume of liquid in the tank.
  • the flow rate and particle size increase over time as the liquid is nebulized gradually (decrease in the volume of liquid contained in the tank).
  • Another known system is a Blam system which consists of bringing the liquid to be nebulized into the nebulizer by a pump with a continuous and constant flow rate. The gas conveyed with a constant flow rate atomizes the injected liquid. A selection is then made on the droplets so that only the small droplets are transported outside the nebulizer to be inhaled. The largest droplets are directed out of the nebulization chamber and are intended to be eliminated.
  • This system makes it possible to avoid recycling and evaporation of the liquid before nebulization.
  • this system generates a very low concentration of liquid aerosol (0.001 mg/m 3 - 0.01 g/m 3 in mass concentration of the droplets) and produces a large quantity of waste (typically more than 98% of the aerosol is eliminated).
  • the aim of the invention is to provide a nebulization system comprising a reservoir capable of receiving a liquid to be nebulized comprising a two-fluid nozzle as well as a source of humid gas injecting a gas of controlled humidity into the reservoir.
  • the present invention relates to a nebulization system comprising: a) A device comprising:
  • a tank comprising a gas nozzle defining a nebulization axis and comprising a first opening located inside the tank, the tank being capable of receiving a liquid to be nebulized,
  • the geometry of the device and the injection of humid gas of controlled humidity allows the production of a high concentration aerosol (0.1-1 g/m 3 in mass concentration of droplets) having a wide range of droplet sizes (50 nm-10 microns) and implementing liquids over a wide range of viscosity (0.1-200 cP).
  • a high concentration aerosol 0.1-1 g/m 3 in mass concentration of droplets
  • droplet sizes 50 nm-10 microns
  • viscosity 0.1-200 cP
  • the invention has the following characteristics taken in isolation or in combination: at least part of the distributor has an angle of between 30° and 70° relative to the nebulization axis; the two-fluid nebulization nozzle comprises a deflector located at the outlet of the nebulization zone.
  • both embodiments make it possible to facilitate the selection of droplets according to their size.
  • the use of the deflector also allows additional fragmentation of the droplets and therefore an increase in yield.
  • the first opening has a first size and the second opening has a second size greater than the first size, the first opening being aligned with the second opening and the first opening and the second opening being perpendicular to the nebulization axis.
  • the invention has the following characteristics taken in isolation or in combination: the first size is between 0.1 mm and 1 mm and the second size is between 0.2 mm and 2 mm; the nebulization nozzle has an internal wall and the gas nozzle has an external wall, the internal wall being spaced 0.2 mm to 2 mm from the external wall; the device is configured to heat the liquid to be nebulized; the device is made of stainless steel; the humid gas source comprises a gas source and a humidification device connected to the gas source and the gas nozzle, the humidification device being configured to humidify a gas from the gas source; the humidification device is a nebulizer; the humidification device comprises a heating plate; the humidification device comprises an outlet filter; the humidification device is a bubbler; the humidification device is configured to heat the gas.
  • the invention also relates to an aerosol therapy system comprising the nebulization system according to one of the above embodiments fluidically connected to a face mask.
  • the invention also relates to a breathing simulator configured to simulate the expiratory phase of a breath, the breathing simulator comprising the nebulization system in which the device is configured to heat the liquid to be nebulized.
  • the invention therefore allows a more reliable simulation of the breathing of a human being by heating the liquid to a temperature close to the temperature of a human body, for example to 37°C.
  • the invention also relates to a toxicological study system comprising the nebulization system according to one of the above embodiments fluidically connected to a nasal mask or to a whole body enclosure.
  • the invention also relates to a calibration device configured to generate an aerosol with a stable particle concentration, the calibration device comprising a calibration chamber defining a calibration volume in which the particle concentration is stable over time, the calibration chamber comprising the nebulization system according to one of the embodiments above and being capable of accommodating a sensor configured to detect said particles.
  • the invention also relates to a method for generating an aerosol comprising the steps of:
  • a wet gas with a constant pressure between 0.1 bar and 10 bar and a controlled humidity of relative humidity greater than 60% is provided, from the wet gas source, a wet gas with a constant pressure between 0.1 bar and 10 bar and a controlled humidity of relative humidity greater than 60%
  • “Two-fluid nebulizing nozzle” relates to an arrangement of two nozzles allowing the aspiration of the liquid to be nebulized by the Venturi effect. This effect is produced when two nozzles are superimposed so as to create a gap between the inner wall of the outer nozzle and the outer wall of the inner nozzle. Thus, when the outer nozzle is partially immersed in a liquid and a gas is injected into the inner nozzle, a depression is created in the gap allowing the aspiration of the liquid.
  • “Substance concentration” concerns, for an aerosol, the concentration of substance (active ingredient or particles) - dissolved or dispersed in the droplets. This concentration can be established at the nebulizer outlet or at the time of inhalation by a subject or during the calibration of a sensor. This concentration is the quantity of substance (in grams) contained in the air (in m3 ).
  • Droplet mass concentration refers, for an aerosol, to the mass of aerosol droplets (in grams) contained in the air (in m3 ).
  • “Large droplet” refers to a droplet with a diameter greater than or equal to 5 pm.
  • Small droplet refers to a droplet with a diameter smaller than or equal to 5 pm.
  • Figure 1 shows a nebulization system according to one embodiment of the invention.
  • Figure 2 shows the geometry of the nebulization device according to one embodiment of the invention.
  • Figure 3 shows a diagram of the operation of the system according to the invention.
  • Figure 4 shows the nebulizing device comprising a deflector (137).
  • Figure 5 shows the nebulizing device in which the distributor (120) is inclined.
  • Figure 6 shows the nebulization system in which the humidification device (210) is a nebulizer.
  • Figure 7 compares the variation in the concentration of active ingredient as a function of the duration of nebulization with a device of the prior art and a device according to an embodiment of the invention.
  • Figure 8 shows the efficiency of aerosol deposition in the respiratory tract.
  • Figure 1 shows a nebulization system comprising a device 100 and a wet gas source 200.
  • the device 100 comprises:
  • a tank 111 comprising a gas nozzle 113
  • the reservoir 111 is capable of receiving a liquid to be nebulized.
  • the nozzles of the device are conventional nozzles or pipes of preferably cylindrical shape having an internal wall, an external wall and two ends.
  • One end of the gas nozzle 113 is located inside the tank. This end is partially closed and comprises a first opening 113o.
  • the gas nozzle 113 defines a nebulization axis Z which corresponds to the longitudinal axis of the nozzle.
  • the gas nozzle 113 and the tank 111 are preferably formed in a single piece.
  • the nebulizing nozzle 130 located in the reservoir 111 is superimposed on the gas nozzle 113 in the sense that the nebulizing nozzle 130 surrounds, over part of its length, the gas nozzle 113.
  • the gas nozzle 113 is preferably centered in the nebulizing nozzle 130.
  • Both ends of the nebulizing nozzle 130 are located inside the tank.
  • One end of the nebulizing nozzle 130 comprises a second opening 130o.
  • the nebulizing nozzle 130 is superimposed on the gas nozzle 113 so that the two ends comprising the openings (113o, 130o) are juxtaposed.
  • the first opening 113o has a first size and the second opening 130o has a second size preferably greater than the first size. These openings are shown in detail in FIG. 2.
  • the openings can be of any shape.
  • the size of an opening then corresponds to their largest dimension.
  • the openings are preferably circular; the size then corresponding to the diameter.
  • the first size is between 0.1 mm and 1 mm while the second size is between 0.2 mm and 2 mm.
  • the first size is between 0.2 mm and 0.8 mm and the second size is between 0.3 mm and 1.6 mm.
  • the first opening 113o is aligned with the second opening 130o and the two openings are preferably aligned on the nebulization axis Z.
  • the first opening 113o and the second opening 130o are preferably perpendicular to the nebulization axis Z.
  • the inner wall of the nebulizing nozzle 130 and the outer wall of the gas nozzle 113 are preferably spaced 0.2 mm to 2 mm from each other.
  • the nebulizing nozzle 130 and the gas nozzle 113 thus form a two-fluid nebulizing nozzle as shown in FIG. 2 comprising: a gas channel 132 (represented by dashed lines) inside the gas nozzle 113, a liquid channel 134 (represented by solid lines) between the nebulizing nozzle 130 and the gas nozzle 113, and a nebulizing zone 131 (represented by dotted lines) at the intersection of the gas channel 132 and the liquid channel 134.
  • the nebulizing nozzle 130 is arranged so that a gap is present between the end not comprising the opening 130o and the internal surface of the reservoir 111 to allow the liquid to enter the liquid channel 130.
  • the two-fluid nebulizing nozzle allows, when the system is used, to create a Venturi effect, the operation of which will be described later.
  • the liquid is then sucked through the liquid channel 134 to the nebulization zone 131 as shown by the arrows 460 in FIG. 3.
  • the liquid is then fragmented into droplets by the gas flow injected into the gas channel 132.
  • the liquid is said to be atomized or nebulized to form the aerosol.
  • the droplets exit the nebulization zone 131 through the second opening 130o.
  • the device described above makes it possible to create droplets with a size between 10 nm and 100 pm.
  • the size range of the droplets created extends over four orders of magnitude. This order of magnitude can be regulated, among other things, with the gas flow rate.
  • the distributor 120 is a channel comprising two ends.
  • the distributor may be an orifice passing through one of the walls of the reservoir 111; the height of the channel then corresponds to the thickness of the wall that it passes through.
  • the distributor 120 is mounted on the reservoir 111. Thus, one of the ends of the distributor 120 is connected to the reservoir 111.
  • the distributor 120 is aligned with the nebulization axis Z to convey the aerosol out of the reservoir. In other words, the axis connecting the two ends of the distributor 120 is superimposed on the nebulization axis Z.
  • the alignment of the distributor 120 with the nebulization axis Z allows a more direct path of the droplets towards the outlet of the device 100 (the end of the distributor 120 which is not connected to the reservoir 111). droplets experience less impact on the edges of the device 100 during their journey towards the outlet. Consequently, in aerosol therapy or toxicology, a greater quantity of droplets is conveyed towards the subject which reduces the nebulization duration.
  • the section of the distributor 120 is larger than the section of the gas nozzle 113.
  • the dimensions of the reservoir 111 are configured so that the smallest droplets are conveyed out of the reservoir 111 by the dispenser 120 while the larger droplets which therefore have greater kinetic energy impact on the walls of the dispenser 120 and then fall back into the reservoir 111. This therefore reduces the quantity of waste because the larger droplets will be reused. Consequently, this sizing makes it possible to distribute all the droplets which have a size less than a limit determined by said sizing. Thus, this makes it possible to select the droplets according to their size in order to better adjust the mass concentration of the aerosol droplets distributed and/or to better control the transport of the droplets without evaporation towards the subject.
  • the two-fluid nebulization nozzle may comprise a deflector 137 located at the outlet of the nebulization zone 131 as shown in FIG. 4.
  • the deflector 137 advantageously has a dual role: first, it allows additional fragmentation of the droplets, thus increasing the number of droplets having the appropriate size to exit the reservoir 111. Second, it allows a finer selection of the size of the droplets. Indeed, the deflector also makes it possible to deflect the trajectory of the droplets towards the edges (lateral surface) of the reservoir 111. Thus, droplets having a high kinetic energy will impact the surface of the reservoir 111. These droplets will therefore accumulate on the surface of the reservoir 111 and will return to the reservoir 111 just like the large droplets. Thus, the deflector 137 makes it possible to distribute finer droplets and to follow the trajectory leading them outside the reservoir.
  • At least a portion of the dispenser 120 may have an angle A comprised between 30° and 70°, preferably between 45° and 60°, relative to the nebulization axis Z as shown in FIG. 5.
  • the angle A of the distributor 120 advantageously makes it possible to distribute only droplets that have a size within a certain range allowing them to follow the trajectory of the curvature of the distributor 120.
  • This embodiment can be combined with the presence of a deflector 137.
  • the source of wet gas 200 supplies the gas channel 132 so as to inject a wet gas 440 of controlled humidity into the reservoir 111.
  • Controlling the humidity of the injected gas advantageously allows the generation of an aerosol having a stable concentration of the substance over time at the outlet of the device 100.
  • the injection of wet gas has the effect of saturating (or tending towards saturation of) the atmosphere of the reservoir with humidity.
  • the phenomenon of evaporation of the solvent contained in the liquid to be nebulized or in the droplets is slowed down or even stopped. Consequently, the concentration of substance in the aerosol becomes stable.
  • controlling the humidity of the injected gas firstly prevents the evaporation of the solvent contained in the liquid to be nebulized, which would lead to the evaporation of the solvent contained in the liquid to be nebulized and consequently to an increase in the concentration of the substance in the tank over time.
  • the humid gas limits the evaporation of the water contained in the aerosol droplets. This evaporated solvent would then condense on the walls of the nebulizer and return to the liquid to be nebulized and consequently reduce the concentration of substance in the tank (dilution).
  • the introduction of a humid gas of controlled humidity therefore makes it possible to maintain the concentration of the liquid to be nebulized constant over time because the droplets that fall back into the tank maintain a concentration equal to that of the liquid to be nebulized.
  • This therefore advantageously makes it possible to produce an aerosol with a high concentration of substance (0.1-1 g/m 3 ) having a wide range of droplet sizes (10 nm-10 microns) and implementing liquids over a wide range of viscosity (up to 200 cP).
  • the system according to the invention makes it possible to increase the concentration of at least a factor of 10.
  • the size of the droplets does not appear to depend on the relative humidity of the wet gas.
  • the system according to the invention in addition to stability of the concentration of the substance at the outlet of the device 100 over time, also makes it possible to maintain constant the concentration of the substance between the outlet of the device 100 and the entry into the airways of the subject. Indeed, the atmosphere in which the droplets are conveyed being saturated with humidity, the phenomenon of evaporation of the solvent contained in the conveyed droplets is limited, which guarantees a concentration of each droplet entering the respiratory tract of the subject equal to the concentration in the liquid to be nebulized.
  • the solvent of the conveyed aerosol droplets would evaporate and consequently the droplets would have a smaller size and a greater concentration than the liquid to be nebulized when inhaled by a subject.
  • the humid gas source 200 may include a gas source 220 and a humidification device 210 connected to the gas source 220 and the gas nozzle 113 as shown in FIG. 3.
  • the gas source 220 distributes a gas 420 to the humidification device 210.
  • the gas may for example be a dry gas.
  • the gas is preferably air.
  • the gas source 220 may, for example, be a pressurized gas cylinder or a compressor.
  • the humidification device 210 is configured to humidify the gas coming from the gas source 220.
  • the thus humidified gas 440 therefore has a controlled humidity.
  • the humid gas 440 is then conveyed to the gas channel 132 via a pipe 217 connected to the gas nozzle 113 in order to create the aerosol droplets having the advantageous characteristics presented above.
  • the humidification device 210 may for example be a nebulizer as shown in FIG. 6.
  • the gas coming from the gas source 220 is conveyed to the inlet of the nebulizer 210 by a pipe 215.
  • the liquid included in the nebulizer of the humidification device 210 is preferably water.
  • the humidification device 210 may be a bubbler in order to humidify the gas by micro-bubbling.
  • the humidification device 210 may further comprise an outlet filter, preferably an absolute filter made of glass fiber for example, retaining for example 99.95% of droplets with a diameter greater than 0.3 ⁇ m.
  • the filter is low resistance and can be changed when it is saturated with water droplets.
  • the filter is positioned between the humidification device 210 and the gas nozzle 113. The filter makes it possible, by definition, to block the water droplets (or other humidification liquid) and to allow only water in vapor form to pass through.
  • the humidification device 210 can also be integrated into the gas source 220 as is the case in a medical compressor.
  • the gas source 220 may be configured to heat the gas 440.
  • the heating may occur before or after humidification of the gas 440.
  • the gas 440 may be heated to a temperature corresponding to the temperature of a subject breathing the aerosol generated by the device 100.
  • the gas 440 may be heated to a temperature corresponding to the temperature of the subject whose breathing is being simulated.
  • the humidification device 210 may further comprise a heating plate.
  • the liquid to be nebulized can also be heated.
  • the liquid to be nebulized can be heated to a temperature corresponding to the temperature of a subject breathing the aerosol generated by the device 100.
  • the device 100 can for example be made of a thermally conductive material which is heated by an external heat source.
  • the device 100 can be made of stainless steel and placed in a liquid heated to the desired temperature (water bath).
  • the temperature to which the gas 440 and/or the liquid to be nebulized is for example approximately 37°C in order to correspond to the body temperature of a human being.
  • the nebulizer may also comprise a complementary system for supplying liquid to be nebulized via a drip or syringe pump system.
  • the liquid is supplied to the reservoir of the nebulizer using a thin pipe passing through the distributor 120.
  • the use of a syringe pump with a flow rate equivalent to the nebulization flow rate thus makes it possible to avoid the need for significant dimensioning of the reservoir 111 of the nebulizer and to operate it without limitation over time.
  • the system according to the invention can be connected to a face mask covering the subject's nose and/or mouth or to a breathing tube placed in the subject's mouth.
  • the system according to the invention can be connected to a nose mask ("nose only system” in English) configured to deliver the aerosol to the subject's nose or to a whole body enclosure ("whole body system” in English) configured to accommodate the subject's entire body so that the subject can breathe naturally through the nose or mouth.
  • the system makes it possible, by generating an aerosol that is stable over time and during distribution, to know precisely the amount of aerosol deposited in the subject's respiratory tract.
  • the system allows nebulizing solutions with high concentration, high viscosity and small droplet size.
  • the nebulization system can be used to simulate the exhalation process of a subject, for example a human being.
  • the system according to the invention generates droplets whose size, speed and density reproduce the flow of droplets created naturally during the exhalation of a subject by tearing off droplets from the mucus of the respiratory tract.
  • the gas source 220 is configured to heat the gas 440 or when the liquid to be nebulized is heated, the simulation of the exhalation of a subject is all the more precise as the gas 440 or the liquid to be nebulized is heated to the temperature of the subject whose exhalation process is simulated.
  • the system according to the invention can for example be used to simulate the contamination phenomenon by generating droplets in the manner of expiration.
  • the system can therefore be included in a breathing simulator configured to simulate the expiratory phase of breathing in order, for example, to study the airborne contamination process.
  • the stability of the substance concentration over time also makes it possible to calibrate particle sensors.
  • the calibration device can be configured to produce an environment comprising a stable concentration of particles, dispersed in droplets, to be measured by the sensor over time.
  • the calibration device comprises a calibration chamber defining a calibration volume in which the particle concentration is stable over time.
  • the calibration chamber comprises the nebulization system and is configured to accommodate a sensor allowing the quantitative or qualitative measurement of the number of particles or to detect the particles in a given volume.
  • the nebulization system advantageously makes it possible to easily calibrate the sensor at different times, for example, between several measurements, after each measurement or after a given duration of use.
  • the calibration is advantageously homogeneous over time thanks to to the maintenance, by the system, of a constant concentration of particles dispersed in droplets over time.
  • the invention also relates to a use of the system described above for generating an aerosol.
  • the first step of the method for generating an aerosol is to introduce a liquid to be nebulized into the reservoir 111.
  • the reservoir 111 is preferably filled until the surface of the liquid to be nebulized is above the end of the nebulization nozzle 130 not comprising the opening 130o.
  • the second step consists in providing, from the wet gas source 200, a wet gas with a constant pressure between 0.1 bar and 10 bar, preferably between 0.5 bar and 5 bar and a controlled humidity of relative humidity greater than 60%, preferably greater than 70%.
  • This humid gas of controlled humidity is then injected into the tank 111 via the gas channel 132.
  • the injection is preferably carried out continuously, that is to say, at a constant flow rate. Indeed, the continuous injection makes it possible to generate a mass concentration of droplets in the atmosphere of the tank 111 which is continuous. Combined with the concentration of substance which is constant in the droplets thanks to the injection of humid gas of controlled humidity, this leads to further stabilizing the concentration of substance at the outlet of the tank.
  • the reservoir 111 is preferably maintained so that the nebulization axis Z is substantially vertical and the distributor 120 is positioned above the two-fluid nebulization nozzle.
  • the distributor 120 is positioned above the two-fluid nebulization nozzle.
  • the concentration of substance generated with a system according to the invention and with a known system are compared.
  • the liquid to be nebulized is a solution of water and fluorescein - the active ingredient - having a viscosity of 1 cP.
  • the system according to the invention comprises a deflector 137.
  • the first opening 113o has a diameter of 0.7 mm while the second opening 130o has a diameter of 1.3 mm.
  • the humidification device is a nebulizer comprising a filter at its outlet.
  • the humid gas is air humidified by water.
  • the relative humidity of the humid gas injected into the gas channel is set at 72% ⁇ 2%.
  • the known system comprises the same nebulization device as the system according to the invention.
  • the liquid to be nebulized is atomized by a flow of non-humidified gas.
  • the relative humidity of the gas injected into this nebulizer is 12% ⁇ 1%.
  • the concentration of active ingredient (fluorescein) distributed is measured for both systems.
  • the variation of the concentration (y-axis) is shown in Figure 7 as a function of the nebulization duration in minutes (x-axis).
  • the concentration measured for the known system is represented by the dotted line while the concentration by the system according to the invention is shown by the solid line.
  • the concentration of active ingredient using the system according to the invention shows a low variation compared to the concentration generated by the known system which increases from the first minutes of use.
  • the variation of the concentration of active ingredient generated by the system according to the invention remains below the regulatory relative concentration variation of 20% for aerosol test studies.
  • Example 2 Aerosol deposition efficiency in the respiratory tract
  • the aerosol deposition efficiency (nebulization efficiency) in the respiratory tract using a system according to the invention is measured.
  • the liquid to be nebulized is a radioactive solution - the radioactive compound is the active ingredient.
  • the system is used on a model for 10 minutes. At the end of the nebulization session, the efficiency of aerosol deposition in the model's airways is measured by scintigraphic imaging.
  • Figure 8 shows a satisfactory deposition in the respiratory tract. Thus, this shows that the aerosol is well delivered into the respiratory tract.

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Abstract

L'invention concerne un système de nébulisation comprenant un réservoir, une buse de nébulisation à deux fluides, un distributeur monté sur le réservoir, ainsi qu'une source de gaz humide apte à injecter un gaz d'humidité contrôlée dans le réservoir.

Description

SYSTÈME DE NÉBULISATION
DOMAINE DE L’INVENTION
[0001] La présente invention concerne un système de nébulisation et son utilisation pour générer un aérosol stable au cours du temps qui présente une forte concentration, une large gamme de taille de gouttelettes et mettant en œuvre des liquides sur une large gamme de viscosité.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE
[0002] Un aérosol liquide est un mélange biphasique comprenant des gouttelettes et un gaz qui est le plus généralement de l'air. Cet aérosol peut être utilisé dans un contexte de calibration de capteurs de particules, dans un contexte de recherches en laboratoire, dans un contexte médical par l’administration de cet aérosol dans les voies respiratoires (ou voies aériennes) d’un sujet - par exemple durant une séance d’aérosolthérapie ou durant une étude toxicologie - ou dans un contexte de simulation de respiration.
[0003] Les capteurs de particules sont généralement calibrés durant leur construction par la mesure d’une concentration en particules cibles dans un volume donné. Que ce soit pour une calibration initiale ou pour une calibration de contrôle, il est nécessaire de disposer d’une source reproductible, stable et fidèle d’une dispersion de particules.
[0004] Les simulateurs de respiration permettent de simuler, par exemple, la contamination aérienne d’un environnement ou entre plusieurs sujets. La concentration de l’aérosol doit être contrôlée avec précision afin de déterminer les paramètres de la simulation.
[0005] Concernant le contexte de recherche ou le contexte médical, l'étude de l'effet des aérosols inhalés sur les voies respiratoires en aérosolthérapie ou en toxicologie nécessite de contrôler et connaitre la quantité de principe actif déposé dans les voies respiratoires. Cette quantité est calculée sur base, notamment, de la concentration de principe actif dans l’aérosol. [0006] Dans ce contexte d’étude, les textes réglementaires imposent une stabilité de la concentration de manière à produire un aérosol dont la concentration en principe actif varie de moins de 20% (variation relative) dans les chambres d’exposition. Puisque la durée d’exposition durant une étude peut être de plusieurs heures, il est nécessaire de réaliser une génération d’aérosol avec une concentration stable dans le temps.
[0007] Cependant, les systèmes de nébulisation connus ne sont pas satisfaisants.
[0008] En effet, un premier système connu est la nébulisation pneumatique qui utilise une source de gaz comprimé injecté en continu dans une chambre de nébulisation (ou nébuliseur) comprenant le liquide à nébuliser. Le liquide est alors atomisé en formant des gouttelettes en suspension dans l’air de la chambre de nébulisation. Au cours de la nébulisation, il se produit un phénomène de recyclage et d’évaporation au sein du réservoir du nébuliseur qui a pour conséquence une augmentation de la concentration en principe actif du liquide à nébuliser contenu dans le réservoir au cours du temps.
[0009] En effet, le liquide à nébuliser est une solution comprenant un principe actif dont la pression de vapeur saturante est moins élevée que le solvant (généralement de l’eau) dans lequel il est mélangé. Ainsi, l’atmosphère dans la chambre de nébulisation formée par le gaz injecté aura pour effet d’évaporer le solvant plus rapidement que le principe actif. Il en résulte que la concentration de principe actif dans le liquide à nébuliser augmentera à mesure que le solvant s’évaporera. Les gouttelettes d’aérosol présentent (à leur création) la même concentration en principe actif que le liquide à nébuliser. Ainsi, la concentration en principe actif des gouttelettes va aussi augmenter au cours de la nébulisation. De plus, durant le transport des gouttelettes vers la sortie du nébuliseur, le phénomène d’évaporation continue de se produire sur ces dernières ce qui augmentera d’autant plus la concentration en principe actif des gouttelettes jusqu’à leur inhalation.
[0010] De plus, l’agencement géométrique de certains types de nébuliseurs pneumatiques tels que les nébuliseurs Pari (marque déposée) ou Sidestream (marque déposée) générant un flux d’aérosol en direction du liquide dans le réservoir, favorisent l’impaction des gouttelettes dans le liquide contenu dans le réservoir. Un volume de liquide plus important favorise davantage l’impaction des gouttelettes en comparaison d’un plus faible volume de liquide dans le réservoir. En conséquence, le débit et la taille des particules augmentent au cours du temps lorsque le liquide est nébulisé au fur et à mesure (diminution du volume du liquide contenu dans le réservoir). Ces types de nébuliseurs ne permettent donc pas de générer un aérosol stable au cours du temps.
[0011] Un autre système connu est un système de Blam qui consiste à amener le liquide à nébuliser dans le nébuliseur par une pompe à débit continu et constant. Le gaz acheminé avec un débit constant vient atomiser le liquide injecté. Une sélection est ensuite opérée sur les gouttelettes de manière à ce que seules les gouttelettes de petite taille soient transportées en dehors du nébuliseur pour être inhalées. Les gouttelettes les plus grosses sont dirigées hors de la chambre de nébulisation et sont destinées à être éliminées. Ce système permet d’éviter le recyclage et l’évaporation du liquide avant nébulisation. Cependant, ce système génère une très faible concentration d'aérosol liquide (0.001mg/m3 - 0.01g/m3 en concentration en masse des gouttelettes) et produit une grande quantité de déchet (typiquement plus de 98% de l’aérosol est éliminé).
[0012] Finalement, certains systèmes connus utilisent une technologie de tamis vibrant. Le liquide à nébuliser en contact avec le tamis est alors expulsé au travers des orifices du tamis pour se mélanger au gaz. Les concentrations de gouttelettes produites sont plus importantes qu’avec le système Blam. Cependant, ce système présente des problèmes de bouchage des orifices du tamis pouvant altérer son fonctionnement et donc le débit de gouttelettes et par conséquent la concentration de principe actif au cours du temps. De plus, le nébuliseur à tamis ne permet pas de nébuliser des solutions avec une forte viscosité ni de gouttelettes de taille inférieures à 2 pm contrairement au nébuliseur pneumatique.
[0013] Il y a donc un besoin d’un système de nébulisation qui permet d’éviter un ou plusieurs de ces problèmes en favorisant la génération d’un aérosol de concentration en substance (principe actif ou particules) stable au cours du temps, ainsi qu’une large gamme de tailles de gouttelettes et/ou mettant en œuvre des liquides sur une large gamme de viscosité. [0014] Le but de l’invention est de fournir un système de nébulisation comprenant un réservoir apte à recevoir un liquide à nébuliser comprenant une buse à deux fluides ainsi qu’une source de gaz humide injectant un gaz d’humidité contrôlée dans le réservoir.
RÉSUMÉ
[0015] Dans ce but, la présente invention concerne un système de nébulisation comprenant : a) Un dispositif comprenant :
■ Un réservoir comprenant une buse de gaz définissant un axe de nébulisation et comprenant une première ouverture située à l’intérieur du réservoir, le réservoir étant apte à recevoir un liquide à nébuliser,
■ Une buse de nébulisation superposée à la buse de gaz comprenant une deuxième ouverture,
■ Un distributeur monté sur le réservoir, le distributeur étant aligné avec l’axe de nébulisation pour acheminer l’aérosol hors du réservoir, la buse de nébulisation et la buse de gaz formant une buse de nébulisation à deux fluides comprenant :
■ Un canal gaz à l’intérieur de la buse de gaz,
■ Un canal liquide entre la buse de nébulisation et la buse de gaz, et
■ Une zone de nébulisation à l’intersection du canal gaz et du canal liquide, la sortie de la zone de nébulisation correspondant à la deuxième ouverture, et b) Une source de gaz humide qui alimente le canal gaz de manière à injecter un gaz humide d’humidité contrôlée dans le réservoir, l’injection de gaz humide permettant d’aspirer le liquide à nébuliser dans le canal liquide.
[0016] En effet, la géométrie du dispositif et l’injection de gaz humide d’humidité contrôlée permet la production d’un aérosol à forte concentration (0.1-1 g/m3 en concentration en masse de gouttelettes) présentant une large gamme de tailles de gouttelettes (50 nm-10 microns) et mettant en œuvre des liquides sur une large gamme de viscosité (0.1-200 cP). De plus, cela limite l’évaporation du liquide et des gouttelettes dans le réservoir ce qui permet de ne pas augmenter la concentration de la substance contenue dans l’aérosol au cours du temps.
[0017] Selon un autre aspect avantageux, l’invention présente les caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison : au moins une partie du distributeur présente un angle compris entre 30° et 70° par rapport à l’axe de nébulisation ; la buse de nébulisation à deux fluides comprend un déflecteur situé à la sortie de la zone de nébulisation.
[0018] En effet, les deux modes de réalisation permettent de faciliter la sélection des gouttelettes en fonction de leur taille. L’utilisation du déflecteur permet en outre une fragmentation supplémentaire des gouttelettes et donc une augmentation de rendement.
[0019] Selon un autre aspect avantageux de l’invention, la première ouverture présente une première taille et la deuxième ouverture présente une deuxième taille supérieure à la première taille, la première ouverture étant alignée avec la deuxième ouverture et la première ouverture et la deuxième ouverture étant perpendiculaires à l’axe de nébulisation
[0020] En effet, cette différence de taille permet d’ optimiser la quantité d’ aérosol produit et la taille des gouttelettes.
[0021] Selon un autre aspect avantageux, l’invention présente les caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison : la première taille est comprise entre 0.1 mm et 1 mm et la deuxième taille est comprise entre 0.2 mm et 2 mm ; la buse de nébulisation présente une paroi interne et la buse de gaz présente une paroi externe, la paroi interne étant écartée de 0.2 mm à 2 mm de la paroi externe ; le dispositif est configuré pour chauffer le liquide à nébuliser ; le dispositif est en acier inoxydable ; la source de gaz humide comprend une source de gaz et un dispositif d’humidification connecté à la source de gaz et à la buse de gaz, le dispositif d’humidification étant configuré pour humidifier un gaz provenant de la source de gaz ; le dispositif d’humidification est un nébuliseur ; le dispositif d’humidification comprend une plaque chauffante ; le dispositif d’humidification comprend un filtre de sortie ; le dispositif d’humidification est un bulleur ; la source de gaz humide est configurée pour chauffer le gaz.
[0022] De plus, l’invention concerne aussi un système d’aérosolthérapie comprenant le système de nébulisation selon un des modes de réalisation ci-dessus fluidiquement connecté à un masque facial.
[0023] L’invention concerne également un simulateur de respiration configuré pour simuler la phase expiratoire d’une respiration, le simulateur de respiration comprenant le système de nébulisation dans lequel le dispositif est configuré pour chauffer le liquide à nébuliser.
[0024] L’invention permet donc une simulation plus fiable de la respiration d’un être humain grâce au chauffage du liquide à une température proche de la température d’un corps humain, par exemple à 37°C.
[0025] L’invention concerne aussi un système d’étude toxicologique comprenant le système de nébulisation selon un des modes de réalisation ci-dessus fluidiquement connecté à un masque nasal ou à une enceinte corps entier. [0026] L’invention concerne aussi un dispositif de calibration configuré pour générer un aérosol de concentration stable en particules, le dispositif de calibration comprenant une chambre de calibration définissant un volume de calibration dans lequel la concentration en particules est stable au cours du temps, la chambre de calibration comprenant le système de nébulisation selon un des modes de réalisation ci-dessus et étant apte à accueillir un capteur configuré pour détecter lesdites particules.
[0027] Finalement, l’invention concerne aussi un procédé de génération d’un aérosol comprenant les étapes de :
Fournir le système de nébulisation selon un des modes de réalisation ci- dessus,
Introduire un liquide à nébuliser dans le réservoir,
Fournir, à partir de la source de gaz humide, un gaz humide avec une pression constante comprise entre 0.1 bar et 10 bar et une humidité contrôlée d’humidité relative supérieure à 60%,
Injecter le gaz humide d’humidité contrôlée dans le réservoir via le canal gaz.
DÉFINITIONS
[0028] Dans la présente invention, les termes ci-dessous sont définis de la manière suivante :
« Buse de nébulisation à deux fluides » concerne un agencement de deux buses permettant l’aspiration du liquide à nébuliser par l’effet Venturi. Cet effet est produit lorsque deux buses sont superposées de manière à créer un interstice entre la paroi interne de la buse externe et la paroi externe de la buse interne. Ainsi, lorsque la buse externe est partiellement plongée dans un liquide et qu’un gaz est injecté dans la buse interne, une dépression est créée dans l’interstice permettant l’aspiration du liquide.
« Concentration en substance » concerne, pour un aérosol, la concentration en substance (principe actif ou particules) - dissoute ou dispersée dans les gouttelettes. Cette concentration peut être établie en sortie de nébuliseur ou au moment de l’inhalation par un sujet ou lors de la calibration d’un capteur. Cette concentration est la quantité de substance (en gramme) contenue dans l’air (en m3).
« Concentration en masse de gouttelettes » concerne, pour un aérosol, la masse de gouttelette d’aérosol (en gramme) contenue dans l’air (en m3).
« Grosse gouttelette » concerne une gouttelette présentant un diamètre plus grand ou égal à 5 pm.
« Petite gouttelette » concerne une gouttelette présentant un diamètre plus petit ou égal à 5 pm.
BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES
[0029] D’autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description faite ci-dessous, en référence aux dessins annexés qui en illustrent des exemples de réalisation dépourvus de tout caractère limitatif. Sur les figures :
[0030] La figure 1 montre un système de nébulisation selon un mode de réalisation de l’invention.
[0031] La figure 2 montre la géométrie du dispositif de nébulisation selon un mode de réalisation de l’invention.
[0032] La figure 3 schématise le fonctionnement du système selon l’invention.
[0033] La figure 4 montre le dispositif de nébulisation comprenant un déflecteur (137).
[0034] La figure 5 montre le dispositif de nébulisation dans lequel le distributeur (120) est incliné.
[0035] La figure 6 montre le système de nébulisation dans lequel le dispositif d’humidification (210) est un nébuliseur. [0036] La figure 7 compare la variation de la concentration de principe actif en fonction de la durée de nébulisation avec un dispositif de l’art antérieur et un dispositif selon un mode de réalisation de l’invention.
[0037] La figure 8 montre l’efficacité de dépôt de l’aérosol dans les voies respiratoires.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE
[0038] La figure 1 montre un système de nébulisation comprenant un dispositif 100 et une source de gaz humide 200.
[0039] Le dispositif 100 comprend :
Un réservoir 111 comprenant une buse de gaz 113,
Une buse de nébulisation 130 superposée à la buse de gaz 113, et Un distributeur 120 monté sur le réservoir 111.
[0040] Le réservoir 111 est apte à recevoir un liquide à nébuliser.
[0041] Le liquide peut comprendre, par exemple, une ou plusieurs substances. Par exemple, la substance peut être un principe actif qui va agir sur les voies respiratoires ou un marqueur qui sera injecté dans les voies respiratoires du sujet dans le cadre de tests cliniques ou de recherches. Le principe actif peut être dilué dans un solvant, préférentiellement du sérum physiologique stérile (NaCl 0.9%). La substance peut par exemple comprendre un type de particules qui seront détectées par le capteur à calibrer. Les particules (insolubles) peuvent être précipitées dans un solvant, préférentiellement de l’eau (H2O). Les particules seront, lors de la nébulisation, comprises dans des gouttelettes de solvant.
[0042] Les buses du dispositif (la buse de gaz 113 et la buse de nébulisation 130) sont des buses ou tuyaux conventionnels de forme préférentiellement cylindrique présentant une paroi interne, une paroi externe ainsi que deux extrémités. [0043] Une des extrémités de la buse de gaz 113 est située à l’intérieur du réservoir. Cette extrémité est partiellement fermée et comprend une première ouverture 113o. La buse de gaz 113 définit un axe de nébulisation Z qui correspond à l’axe longitudinal de la buse. La buse de gaz 113 et le réservoir 111 sont préférentiellement formés en une seule pièce.
[0044] La buse de nébulisation 130 située dans le réservoir 111 est superposée à la buse de gaz 113 en ce sens que la buse de nébulisation 130 entoure, sur une partie de sa longueur, la buse de gaz 113. La buse de gaz 113 est préférentiellement centrée dans la buse de nébulisation 130.
[0045] Les deux extrémités de la buse de nébulisation 130 sont situées à l’intérieur du réservoir. Une des extrémités de la buse de nébulisation 130 comprend une deuxième ouverture 130o. La buse de nébulisation 130 est superposée à la buse de gaz 113 de manière à ce que les deux extrémités comprenant les ouvertures (113o, 130o) se juxtaposent.
[0046] Dans un mode de réalisation, la première ouverture 113o présente une première taille et la deuxième ouverture 130o présente une deuxième taille préférentiellement supérieure à la première taille. Ces ouvertures sont représentées en détail à la figure 2. Les ouvertures peuvent être de n’importe quelle forme. La taille d’une ouverture correspond alors à leur dimension la plus grande. Les ouvertures sont préférentiellement circulaires ; la taille correspondant alors au diamètre. Par exemple, la première taille est comprise entre 0.1 mm et 1 mm tandis que la deuxième taille est comprise entre 0.2 mm et 2 mm. De préférence, la première taille est comprise entre 0.2 mm et 0.8 mm et la deuxième taille est comprise entre 0.3 mm et 1.6 mm. La première ouverture 113o est alignée avec la deuxième ouverture 130o et les deux ouvertures sont préférentiellement alignées sur l’axe de nébulisation Z. La première ouverture 113o et la deuxième ouverture 130o sont de préférence perpendiculaires à l’axe de nébulisation Z.
[0047] La paroi interne de la buse de nébulisation 130 et la paroi externe de la buse de gaz 113 sont préférentiellement écartées de 0.2 mm à 2 mm l’une de l’autre. [0048] La buse de nébulisation 130 et la buse de gaz 113 forment ainsi une buse de nébulisation à deux fluides comme représentée à la figure 2 comprenant : un canal gaz 132 (représenté par des tirets) à l’intérieur de la buse de gaz 113, un canal liquide 134 (représenté par des traits pleins) entre la buse de nébulisation 130 et la buse de gaz 113, et une zone de nébulisation 131 (représentée par des pointillés) à l’intersection du canal gaz 132 et du canal liquide 134.
[0049] La buse de nébulisation 130 est agencée pour qu’un interstice soit présent entre l’extrémité ne comprenant pas l’ouverture 130o et la surface interne du réservoir 111 pour permettre au liquide d’entrer dans le canal liquide 130.
[0050] La buse de nébulisation à deux fluides permet, lorsque le système est utilisé, de créer un effet Venturi dont le fonctionnement sera décrit par après. Le liquide est alors aspiré par le canal liquide 134 jusqu’à la zone de nébulisation 131 comme représenté par les flèches 460 de la figure 3. Le liquide est alors fragmenté en gouttelettes par le flux de gaz injecté dans le canal gaz 132. On dit que le liquide est atomisé ou nébulisé pour former l’aérosol. Les gouttelettes sortent de la zone de nébulisation 131 par la deuxième ouverture 130o. Le dispositif décrit ci-dessus permet de créer des gouttelettes d’une taille comprise entre 10 nm et 100 pm. Ainsi, la gamme de tailles des gouttelettes créées s’étend sur quatre ordres de grandeur. Cet ordre de grandeur pouvant être régulé, entre autres, avec le débit du gaz.
[0051] Le distributeur 120 est un canal comprenant deux extrémités. Le distributeur peut être un orifice traversant une des parois du réservoirl 11 ; la hauteur du canal correspond alors à l’épaisseur de la paroi qu’il traverse. Le distributeur 120 est monté sur le réservoir 111. Ainsi, une des extrémités du distributeur 120 est reliée (connectée) au réservoir 111. Le distributeur 120 est aligné avec l’axe de nébulisation Z pour acheminer l’aérosol hors du réservoir. En d’autres termes, l’axe reliant les deux extrémités du distributeur 120 est superposé à l’axe de nébulisation Z. L’alignement du distributeur 120 avec l’axe de nébulisation Z permet un trajet plus direct des gouttelettes vers la sortie du dispositif 100 (l’extrémité du distributeur 120 qui n’est pas relié au réservoir 111). Les gouttelettes subissent moins d’impact sur les bords du dispositif 100 durant leur trajet vers la sortie. Par conséquent, en aérosolthérapie ou en toxicologie, une quantité plus grande de gouttelettes est acheminée vers le sujet ce qui réduit la durée de nébulisation. Par exemple, la section du distributeur 120 est plus grande que la section de la buse de gaz 113.
[0052] Les dimensions du réservoir 111 sont configurées de manière à ce que les plus petites gouttelettes soient acheminées hors du réservoir 111 par le distributeur 120 tandis que les plus grosses gouttelettes qui possèdent donc une énergie cinétique plus importante s’impactent sur les parois du distributeur 120 puis retombent dans le réservoir 111. Cela diminue donc la quantité de déchets car les plus grosses gouttelettes seront réutilisées. Par conséquent, ce dimensionnement permet de distribuer toutes les gouttelettes qui possèdent une taille inférieure à une limite déterminée par ledit dimensionnement. Ainsi, cela permet de sélectionner les gouttelettes en fonction de leur taille afin de mieux ajuster la concentration en masse des gouttelettes d’aérosol distribué et/ou de mieux contrôler le transport des gouttelettes sans évaporation vers le sujet.
[0053] Afin d’affiner la sélection des tailles de gouttelettes qui seront distribuées et d’augmenter l’efficacité de la nébulisation, la buse de nébulisation à deux fluides peut comprendre un déflecteur 137 situé à la sortie de la zone de nébulisation 131 comme cela est représenté à la figure 4. Le déflecteur 137 possède avantageusement un double rôle : premièrement, il permet une fragmentation supplémentaire des gouttelettes augmentant ainsi le nombre de gouttelettes ayant la taille adéquate pour sortir de réservoir 111. Deuxièmement, il permet une sélection plus fine de la taille des gouttelettes. En effet, le déflecteur permet aussi de défléchir la trajectoire des gouttelettes vers les bords (surface latérale) du réservoir 111. Ainsi, des gouttelettes ayant une énergie cinétique élevée impacteront la surface du réservoir 111. Ces gouttelettes vont donc s’accumuler sur la surface du réservoir 111 et retourneront dans le réservoir 111 tout comme les grosses gouttelettes. Ainsi, le déflecteur 137 permet de distribuer des gouttelettes plus fines et de suivre la trajectoire les menant à l’extérieur du réservoir.
[0054] Afin d’affiner encore davantage la sélection de tailles de gouttelettes qui seront distribuées, au moins une partie du distributeur 120 peut présenter un angle A compris entre 30° et 70°, de préférence entre 45° et 60°, par rapport à l’axe de nébulisation Z comme représenté sur la figure 5. Ainsi, les gouttelettes qui ont une énergie cinétique élevée impacteront la surface du distributeur 120. Ces gouttelettes vont donc s’accumuler sur la surface du distributeur 120 et retourneront dans le réservoir 111 tout comme les grosses gouttelettes. Ainsi, l’angle A du distributeur 120 permet avantageusement de distribuer uniquement les gouttelettes qui possèdent une taille comprise dans une certaine gamme leur permettant de suivre la trajectoire de la courbure du distributeur 120. Ce mode de réalisation est combinable avec la présence d’un déflecteur 137.
[0055] Selon l’invention, la source de gaz humide 200 alimente le canal gaz 132 de manière à injecter un gaz humide 440 d’humidité contrôlée dans le réservoir 111. Le contrôle de l’humidité du gaz injecté permet avantageusement la génération d’un aérosol présentant une concentration stable de la substance au cours du temps en sortie de dispositif 100. En effet, l’injection de gaz humide a pour effet de saturer (ou de tendre vers la saturation de) l’atmosphère du réservoir en humidité. Ainsi, le phénomène d’évaporation du solvant contenu dans le liquide à nébuliser ou dans les gouttelettes est ralenti voir stoppé. Par conséquent, la concentration en substance dans l’aérosol devient stable. En effet, le contrôle de l’humidité du gaz injecté permet tout d’abord d’éviter l’évaporation du solvant contenu dans le liquide à nébuliser ce qui conduirait à l’évaporation du solvant contenu dans le liquide à nébuliser et par conséquent à une augmentation de la concentration de la substance dans le réservoir au cours du temps. De plus, le gaz humide limite l’évaporation de l’eau contenue dans les goutelles d’aérosol. Ce solvant évaporé condenserait alors sur les parois du nébuliseur et retournerait dans le liquide à nébuliser et par conséquent diminuerait la concentration en substance dans le réservoir (dilution). L’introduction d’un gaz humide d’humidité contrôlée permet donc de maintenir la concentration du liquide à nébuliser constante au cours du temps car les gouttelettes qui retombent dans le réservoir maintiennent une concentration égale à celle du liquide à nébuliser. Cela permet donc avantageusement de produire un aérosol à forte concentration en substance (0.1-1 g/m3) présentant une large gamme de taille de gouttelettes (10 nm-10 microns) et mettant en œuvre des liquides sur une large gamme de viscosité (jusqu’à 200 cP). Comparé aux systèmes connus pour lesquels la concentration peut atteindre 0.01 g/m3, le système selon l’invention permet d’augmenter la concentration d’au moins un facteur 10. La taille des gouttelettes ne semble pas dépendre de l’humidité relative du gaz humide.
[0056] Dans le cas de l’aérosolthérapie ou des études toxicologiques, en plus d’une stabilité de la concentration de la substance à la sortie du dispositif 100 au cours du temps, le système selon l’invention permet aussi de maintenir constante la concentration de la substance entre la sortie du dispositif 100 et l’entrée dans les voies aériennes du sujet. En effet, l’atmosphère dans laquelle sont acheminées les gouttelettes étant saturée en humidité, le phénomène d’évaporation du solvant contenu dans les gouttelettes acheminées est limité ce qui garantit une concentration de chaque gouttelette entrant dans les voies respiratoires du sujet égale à la concentration dans le liquide à nébuliser. Si l’atmosphère dans laquelle sont acheminées les gouttelettes n’est pas proche de la saturation en humidité, le solvant des gouttelettes d’aérosol acheminées s’évaporerait et par conséquent les gouttelettes auraient une taille plus petite et une concentration plus grande que le liquide à nébuliser lors de l’inhalation par un sujet.
[0057] Il est connu le système décrit dans la demande internationale WO 2015/189290. Ce document décrit un contrôle de l’humidité permettant de maintenir les niveaux de clairance mucociliaire dans les voies respiratoires du patient afin d’améliorer l’efficacité et la fiabilité de la distribution d’un aérosol. Contrairement à l’invention, ce document ne cherche pas à obtenir une concentration stable de principe actif au cours du temps. En effet, ce document enseigne la ventilation d’un sujet avec pour objectif de maintenir un taux d’humidité constant et proche de la saturation en sortie de nébuliseur (et non dans le réservoir comme c’est le cas dans l’invention) peu importe les paramètres du liquide à nébuliser. La concentration en substance de l’aérosol peut d’ailleurs être modifiée afin de garder une humidité cible en sortie du nébuliseur. Pour arriver à un taux d’humidité constant en sortie du nébuliseur, ce document enseigne que l’atmosphère du réservoir ne doit pas être saturée afin de permettre l’évaporation de la solution pour compléter le taux d’humidité pour obtenir une humidité du gaz à 100% en sortie du nébuliseur. Cette évaporation du liquide à nébuliser est justement ce que cherche à éviter l’invention car, comme expliqué précédemment, une évaporation du liquide à nébuliser implique une variation de la concentration de la substance dans le liquide à nébuliser au cours du temps. [0058] La source de gaz humide 200 peut comprendre une source de gaz 220 et un dispositif d’humidification 210 connecté à la source de gaz 220 et à la buse de gaz 113 comme cela est représenté sur la figure 3.
[0059] La source de gaz 220 distribue un gaz 420 vers le dispositif d’humidification 210. Le gaz peut par exemple être un gaz sec. Le gaz est préférentiellement de l’air. La source de gaz 220 peut, par exemple, être une bouteille de gaz pressurisé ou un compresseur.
[0060] Le dispositif d’humidification 210 est configuré pour humidifier le gaz provenant de la source de gaz 220. Le gaz ainsi humidifié 440 présente donc une humidité contrôlée. Le gaz humide 440 est ensuite acheminé vers le canal gaz 132 via un tuyau 217 connecté à la buse de gaz 113 afin de créer les gouttelettes d’aérosol présentant les caractéristiques avantageuses présentées ci-dessus.
[0061] Le dispositif d’humidification 210 peut par exemple être un nébuliseur comme cela est représenté sur la figure 6. Le gaz provenant de la source de gaz 220 est acheminé vers l’entrée du nébuliseur 210 par un tuyau 215. Le liquide compris dans le nébuliseur du dispositif d’humidification 210 est préférentiellement de l’eau.
[0062] Alternativement, le dispositif d’humidification 210 peut être un bulleur afin d’humidifier le gaz par micro-bullage.
[0063] Le dispositif d’humidification 210 peut comprendre en outre un filtre de sortie, de préférence un filtre absolu en fibre de verre par exemple, retenant par exemple 99,95% des gouttelettes d’un diamètre supérieur à 0,3 pm. Le filtre est à faible résistance et peut être changé lorsque celui-ci est saturé de gouttelettes d’eau. Le filtre est positionné entre le dispositif d’humidification 210 et la buse de gaz 113. Le filtre permet, par définition, de bloquer les gouttelettes d’eau (ou d’autre liquide d’humidification) et de ne laisser passer que l’eau sous forme vapeur.
[0064] Le dispositif d’humidification 210 peut aussi être intégré à la source de gaz 220 comme c’est le cas dans un compresseur médical.
[0065] La source de gaz 220 peut être configurée pour chauffer le gaz 440. Le chauffage peut avoir lieu avant ou après l’humidification du gaz 440. Par exemple, en aérosolthérapie ou en toxicologie, le gaz 440 peut être chauffé à une température correspondant à la température d’un sujet respirant l’aérosol généré par le dispositif 100. Dans un autre exemple, lors de la simulation de la respiration, le gaz 440 peut être chauffé à une température correspondant à la température du sujet dont la respiration est simulée. Afin de chauffer le gaz 440, le dispositif d’humidification 210 peut comprendre en outre une plaque chauffante.
[0066] De plus, le liquide à nébuliser peut également être chauffé. Par exemple, le liquide à nébuliser peut être chauffé à une température correspondant à la température d’un sujet respirant l’aérosol généré par le dispositif 100. Afin de chauffer le liquide à nébuliser, le dispositif 100 peut par exemple être dans un matériau conducteur thermique qui est chauffé par une source de chaleur externe. Par exemple, le dispositif 100 peut être en acier inoxydable et déposé dans un liquide chauffé à la température désirée (bain marie). La température à laquelle est chauffé le gaz 440 et/ou le liquide à nébuliser est par exemple environ 37 °C afin de correspondre à la température corporelle d’un être humain.
[0067] Le nébuliseur peut également comprendre un système complémentaire d’alimentation de liquide à nébuliser via un système de goutte à goutte ou de pousse seringue. Dans ce cas, l’alimentation du liquide dans le réservoir du nébuliseur s’effectue à l’aide d’un fin tuyau traversant le distributeur 120. L’utilisation d’un pousse- seringue avec un débit équivalent au débit de nébulisation permet ainsi de s’affranchir d’un dimensionnement important du réservoir 111 du nébuliseur et de le faire fonctionner non limitativement dans le temps.
[0068] En aérosolthérapie, le système selon l’invention peut être raccordé à un masque facial recouvrant le nez et/ou la bouche du sujet ou à un tube de respiration placé dans la bouche du sujet. En toxicologie, le système selon l’invention peut être raccordé à un masque nasal (« nose only system » en anglais) configuré pour acheminer l’aérosol vers le nez du sujet ou à une enceinte corps entier (« whole body system » en anglais) configurée pour accueillir l’ensemble du corps du sujet afin que le sujet puisse respirer de manière naturelle par le nez ou la bouche. De manière avantageuse, le système permet, par la génération d’un aérosol stable au cours du temps et au cours de la distribution, de connaître précisément la quantité d’aérosol déposée dans les voies respiratoires du sujet. De plus, le système permet de nébuliser des solutions avec une forte concentration, une forte viscosité et une faible taille de gouttelettes.
[0069] Grâce au dimensionnement du dispositif 100 et à l’injection de gaz humide 440 d’humidité contrôlée dans le réservoir 111, le système de nébulisation peut être utilisé pour simuler le processus d’expiration d’un sujet, par exemple un être humain. En effet, le système selon l’invention génère des gouttelettes dont la taille, la vitesse et la densité reproduisent le flux de gouttelettes créé naturellement lors de l’expiration d’un sujet par arrachement de gouttelettes du mucus des voies respiratoires. De plus, lorsque la source de gaz 220 est configurée pour chauffer le gaz 440 ou lorsque le liquide à nébuliser est chauffé, la simulation de l’expiration d’un sujet est d’autant plus précise que le gaz 440 ou le liquide à nébuliser est chauffé à la température du sujet dont le processus d’expiration est simulé. Ainsi, le système selon l’invention peut par exemple être utilisé pour simuler le phénomène de contamination en générant des gouttelettes à la manière de l’expiration. Le système peut donc être compris dans un simulateur de respiration configuré pour simuler la phase expiratoire de la respiration afin, par exemple, d’étudier le processus de contamination aérienne.
[0070] La stabilité de la concentration en substance au cours du temps permet aussi d’effectuer une calibration de capteurs de particules. En effet, lorsque le système de nébulisation est compris dans un dispositif de calibration, le dispositif de calibration peut être configuré pour produire un environnement comprenant une concentration stable en particules, dispersées dans des gouttelettes, à mesurer par le capteur au cours du temps. Le dispositif de calibration comprend une chambre de calibration définissant un volume de calibration dans lequel la concentration en particules est stable au cours du temps. La chambre de calibration comprend le système de nébulisation et est configuré pour accueillir un capteur permettant la mesure quantitative ou qualitative du nombre de particules ou de détecter les particules dans un volume donné. Le système de nébulisation permet avantageusement de calibrer facilement le capteur à différents moments, par exemple, entre plusieurs mesures, après chaque mesure ou après une durée d’utilisation donnée. En effet, la calibration est avantageusement homogène au cours du temps grâce au maintien, par le système, d’une concentration en particules dispersées dans des gouttelettes constante au cours du temps.
[0071] L’invention concerne aussi une utilisation du système décrit ci-dessus pour générer un aérosol.
[0072] La première étape du procédé de génération d’un aérosol est d’introduire un liquide à nébuliser dans le réservoir 111. Le réservoir 111 est préférentiellement rempli jusqu’à ce que la surface du liquide à nébuliser soit au-dessus de l’extrémité de la buse de nébulisation 130 ne comprenant pas l’ouverture 130o.
[0073] La deuxième étape consiste à fournir, à partir de la source de gaz humide 200, un gaz humide avec une pression constante comprise entre 0.1 bar et 10 bar, de préférence entre 0.5 bar et 5 bar et une humidité contrôlée d’humidité relative supérieure à 60%, de préférence supérieur à 70%.
[0074] Ce gaz humide d’humidité contrôlée est ensuite injecté dans réservoir 111 via le canal gaz 132. L’injection est préférentiellement effectuée de manière continue, c’est-à- dire, à débit constant. En effet, l’injection continue permet de générer une concentration en masse de gouttelettes dans l’atmosphère du réservoir 111 qui est continue. Combiné avec la concentration de substance qui est constante dans les gouttelettes grâce à l’injection de gaz humide d’humidité contrôlée, cela conduit à stabiliser d’autant plus la concentration de substance en sortie de réservoir.
[0075] Durant l’utilisation, le réservoir 111 est préférentiellement maintenu de sorte que l’axe de nébulisation Z soit substantiellement vertical et que le distributeur 120 soit positionné au-dessus la buse de nébulisation à deux fluides. Ainsi, lorsqu’un flux de gaz est injecté dans le canal gaz 132 vers l’intérieur du réservoir 111, une dépression est créée par effet Venturi dans le canal liquide 134. Le liquide à nébuliser est alors aspiré par le canal liquide 134, comme représenté par les flèches 460 de la figure 3, jusqu’à la zone de nébulisation 131 dans laquelle le liquide est atomisé par le gaz humide 440. EXEMPLES
[0076] Des essais expérimentaux mesurant l’efficacité du système selon l’invention ont été réalisés.
Exemple 1 : Stabilité de la concentration de substance au cours du temps
[0077] Dans cet exemple, la concentration de substance générée avec un système selon l’invention et avec un système connu sont comparées. Le liquide à nébuliser est une solution d’eau et de fluorescéine - le principe actif - ayant une viscosité de 1 cP.
[0078] Le système selon l’invention comprend un déflecteur 137. La première ouverture 113o présente un diamètre de 0.7 mm tandis que la deuxième ouverture 130o présente un diamètre de 1.3 mm.
[0079] Le dispositif d’humidification est un nébuliseur comprenant un filtre à sa sortie. Le gaz humide est de l’air humidifié par de l’eau. L’humidité relative du gaz humide injecté dans le canal gaz est fixée à 72% ± 2%.
[0080] Le système connu comprend le même dispositif de nébulisation que le système selon l’invention. Le liquide à nébuliser est atomisé par un flux de gaz non humidifié. L’humidité relative du gaz injecté dans ce nébuliseur est de 12% ± 1%.
[0081] La concentration de principe actif (fluorescéine) distribué est mesurée pour les deux systèmes. La variation de la concentration (axe y) est montrée à la figure 7 en fonction de la durée de nébulisation en minutes (axe x). La concentration mesurée pour le système connu est représentée par la ligne pointillée tandis que la concentration par le système selon l’invention est montrée par la ligne continue.
[0082] La concentration de principe actif en utilisant le système selon l’invention présente une faible variation comparée à la concentration générée par le système connu qui augmente dès les premières minutes d’utilisation. De plus, la variation de la concentration de principe actif générée par le système selon l’invention reste en-dessous de la variation relative de concentration réglementaire de 20% pour les études des essais d’aérosol. Exemple 2 : Rendement de dépôt de l’aérosol dans les voies respiratoires
[0083] Dans cet exemple, l’efficacité de dépôt de l’aérosol (rendement de nébulisation) dans les voies respiratoires en utilisant un système selon l’invention est mesurée. Le liquide à nébuliser est une solution radioactive - le composé radioactif est le principe actif.
[0084] Le système de l’invention utilisé est le même que dans l’exemple 1.
[0085] Le système est utilisé sur un modèle durant 10 minutes. A la fin de la séance de nébulisation, l’efficacité de dépôt de l’aérosol dans les voies respiratoires du modèle est mesurée par imagerie scintigraphique.
[0086] La figure 8 montre un dépôt satisfaisant dans les voies respiratoires. Ainsi, cela montre que l’aérosol est bien délivré dans les voies respiratoires.
REFERENCES NUMERIQUES
100 - Dispositif de nébulisation // 111 - Réservoir // 113 - Buse de gaz // 113o - Première ouverture // 120 - Distributeur // 130 - Buse de nébulisation // 130o - Deuxième ouverture // 131 - Zone de nébulisation // 132 - Canal gaz // 134 - Canal liquide // 137 - Déflecteur // 200 - Source de gaz humide // 210 - Dispositif d’humidification // 215 - Tuyau // 217 - Tuyau // 220 - Source de gaz // 420 - Elux de gaz // 440 - Elux de gaz humide d’humidité contrôlée // 460 - Aspiration du liquide par effet Venturi // A - Angle du distributeur // Z - Axe de nébulisation

Claims

REVENDICATIONS
1. Un système de nébulisation comprenant : a) Un dispositif (100) comprenant :
■ Un réservoir (111) comprenant une buse de gaz (113) définissant un axe de nébulisation (Z) et comprenant une première ouverture (113o) située à l’intérieur du réservoir (111), le réservoir (111) étant apte à recevoir un liquide à nébuliser,
■ Une buse de nébulisation (130) superposée à la buse de gaz (113) comprenant une deuxième ouverture (130o),
■ Un distributeur (120) monté sur le réservoir (111), le distributeur (120) étant aligné avec l’axe de nébulisation (Z) pour acheminer l’aérosol hors du réservoir, la buse de nébulisation (130) et la buse de gaz (113) formant une buse de nébulisation à deux fluides comprenant :
■ Un canal gaz (132) à l’intérieur de la buse de gaz (113),
■ Un canal liquide (134) entre la buse de nébulisation (130) et la buse de gaz (113), et
■ Une zone de nébulisation (131) à l’intersection du canal gaz (132) et du canal liquide (134), la sortie de la zone de nébulisation correspondant à la deuxième ouverture (130o), et b) Une source de gaz humide (200) qui alimente le canal gaz (132) de manière à injecter un gaz humide (440) d’humidité contrôlée dans le réservoir (111), l’injection de gaz humide (440) permettant d’aspirer le liquide à nébuliser dans le canal liquide (134).
2. Le système de nébulisation selon la revendication 1 dans lequel au moins une partie du distributeur (120) présente un angle (A) compris entre 30° et 70° par rapport à l’axe de nébulisation (Z).
3. Le système de nébulisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 2 dans lequel la buse de nébulisation à deux fluides comprend un déflecteur (137) situé à la sortie de la zone de nébulisation (131).
4. Le système de nébulisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel la première ouverture (113o) présente une première taille et la deuxième ouverture (130o) présente une deuxième taille supérieure à la première taille, la première ouverture (113o) étant alignée avec la deuxième ouverture (130o) et la première ouverture (113o) et la deuxième ouverture (130o) étant perpendiculaires à l’axe de nébulisation (Z).
5. Le système de nébulisation selon la revendication 4 dans lequel la première taille est comprise entre 0.1 mm et 1 mm et la deuxième taille est comprise entre 0.2 mm et 2 mm.
6. Le système de nébulisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 dans lequel la buse de nébulisation (130) présente une paroi interne et la buse de gaz (113) présente une paroi externe, la paroi interne étant écartée de 0.2 mm à 2 mm de la paroi externe.
7. Le système de nébulisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6 dans lequel la source de gaz humide (200) comprend une source de gaz (220) et un dispositif d’humidification (210) connecté à la source de gaz (220) et à la buse de gaz (113), le dispositif d’humidification (210) étant configuré pour humidifier un gaz provenant de la source de gaz (220).
8. Le système de nébulisation selon la revendication 7 dans lequel le dispositif d’humidification (210) est un nébuliseur.
9. Le système de nébulisation selon la revendication 7 ou 8 dans lequel le dispositif d’humidification (210) comprend un filtre de sortie.
10. Le système de nébulisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 9 dans lequel la source de gaz humide (200) est configurée pour chauffer le gaz (440).
11. Le système de nébulisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 dans lequel le dispositif (100) est configuré pour chauffer le liquide à nébuliser, le dispositif (100) étant, de préférence, en acier inoxydable.
12. Un système d’aérosolthérapie comprenant le système de nébulisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 fluidiquement connecté à un masque facial ou nasal.
13. Un système d’étude toxicologique comprenant le système de nébulisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 fluidiquement connecté à un masque nasal ou à une enceinte corps entier.
14. Un simulateur de respiration configuré pour simuler la phase expiratoire d’une respiration, le simulateur de respiration comprenant le système de nébulisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 11.
15. Un dispositif de calibration configuré pour générer un aérosol de concentration stable en particules, le dispositif de calibration comprenant une chambre de calibration définissant un volume de calibration dans lequel la concentration en particules est stable au cours du temps, la chambre de calibration comprenant le système de nébulisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 et étant apte à accueillir un capteur configuré pour détecter lesdites particules.
16. Procédé de génération d’un aérosol comprenant les étapes de :
Fournir le système de nébulisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 11,
Introduire un liquide à nébuliser dans le réservoir (111),
Fournir, à partir de la source de gaz humide (200), un gaz humide avec une pression constante comprise entre 0.1 bar et 10 bar et une humidité contrôlée d’humidité relative supérieure à 60%,
Injecter le gaz humide d’humidité contrôlée dans le réservoir (111) via le canal gaz (132).
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