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WO2024190453A1 - 電解質濃度測定方法 - Google Patents

電解質濃度測定方法 Download PDF

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WO2024190453A1
WO2024190453A1 PCT/JP2024/007711 JP2024007711W WO2024190453A1 WO 2024190453 A1 WO2024190453 A1 WO 2024190453A1 JP 2024007711 W JP2024007711 W JP 2024007711W WO 2024190453 A1 WO2024190453 A1 WO 2024190453A1
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WO
WIPO (PCT)
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potential
potential difference
working electrode
measurement
standard solution
Prior art date
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Pending
Application number
PCT/JP2024/007711
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English (en)
French (fr)
Inventor
毅 山本
啓司 宮▲崎▼
淳 三浦
風花 榎戸
晴信 前田
正典 田中
慎 深津
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Canon Inc
Original Assignee
Canon Inc
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Publication date
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/333—Ion-selective electrodes or membranes
    • G—PHYSICS
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/416—Systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for measuring electrolyte concentrations using a measurement device that has a flow path formed inside a porous substrate.
  • microfluidic devices that utilize micro-sized fine flow channels to perform biochemical analysis efficiently (small amounts, quickly, and easily) within a single chip has attracted attention in a wide range of fields, including biochemical research, medicine, drug discovery, healthcare, the environment, and food.
  • paper-based paper microanalysis chips are superior in that they use inexpensive materials such as paper as a base material, and by utilizing the capillary phenomenon of the paper itself, samples and test solutions can be driven without using electricity.
  • Paper microanalysis chips are also superior in that they are small, low-cost, easy to carry, and highly disposable (just burn them to dispose of them). Therefore, by using paper microanalysis chips, anyone can easily realize point-of-care (POC) testing and diagnosis at low cost. Therefore, they are expected to be used worldwide as testing devices in developing countries and remote areas where medical facilities are not well equipped, as well as in medical activities at disaster sites, and at airports where the spread of infectious diseases must be stopped at the border. They are also attracting attention as healthcare devices that can manage and monitor one's own health status, and as various pathological diagnostic devices in normal medical settings.
  • Patent Document 2 also discloses that a calibration member having a standard solution holding section made of a water-absorbent material is provided so that this standard solution holding section and the ion-sensitive section including the ion-sensitive membrane can be freely attached and detached, and that the calibration standard solution is held in the standard solution holding section while the standard solution holding section is in contact with the ion-sensitive section, making it possible to perform measurement and calibration, and that the standard solution is removed by removing the calibration member, and then the sample liquid is measured and corrected to reduce variation between analytical chips.
  • a calibration member having a standard solution holding section made of a water-absorbent material is provided so that this standard solution holding section and the ion-sensitive section including the ion-sensitive membrane can be freely attached and detached, and that the calibration standard solution is held in the standard solution holding section while the standard solution holding section is in contact with the ion-sensitive section, making it possible to perform measurement and calibration, and that the standard solution is removed by removing the calibration member, and then the sample liquid is measured and corrected to reduce
  • paper microanalysis chips are disposable testing devices that are used up after a single measurement, just like influenza and pregnancy tests that use the immunochromatographic method, it is important that there is minimal variation between devices.
  • Patent Document 2 One way to solve this variation is to use the method described in Patent Document 2, but there is a demand for a method that is lower cost and requires less time and effort for measurement.
  • the present invention relates to a method for measuring electrolyte concentrations that has a simple configuration, is capable of performing stable measurements without requiring much time or effort, and can be measured using a small amount of sample.
  • the present invention relates to A method for measuring an electrolyte concentration of a sample using a measurement device, comprising: The measurement device has a flow path region defined by a flow path wall provided inside a porous substrate, the flow path region has a first region, a second region, and a flow path connecting the first region and the second region; A working electrode is disposed in the first region, A reference electrode is disposed in the second region;
  • the measurement method includes: a first step of dispensing a standard solution having a known concentration into the flow path region, and obtaining first potential difference information based on a potential difference between the reference electrode and the working electrode after the standard solution reaches the reference electrode and the working electrode; a second step of dispensing the sample onto or adjacent to the working electrode and obtaining second potential difference information based on the potential difference between the reference electrode and the working electrode; and obtaining electrolyte concentration data for the analyte using the first potential difference information and the second potential difference information;
  • the present invention relates to a method for measuring an electroly
  • the present invention provides a method for measuring electrolyte concentrations that is simple in configuration, allows stable measurements without requiring much time or effort, and can be measured using a small amount of sample.
  • FIG. 1 is a diagram showing an example of the configuration of a measurement device.
  • An example of measurement in the first process An example of measurement results in the first process
  • An example of measurement in the second process An example of measurement results including the second measurement
  • An example of potential difference correction Measurement results in Example 1 Correction results in Example 1 Measurement results in Example 2
  • Correction results in Example 2 Measurement results in Example 3
  • Other examples of flow channel configurations for measurement devices paper microanalysis chips
  • the gist of the present invention is not limited to the configuration described below, a measurement method for measuring the electrolyte concentration of a sample using a measurement device will be described.
  • the measuring device has a flow path wall formed inside a porous substrate such as filter paper.
  • the flow path wall can be formed by forming a flow path pattern with a hydrophobic material (e.g., a resin component) on the surface of the porous substrate by electrophotography or the like, and then melting the hydrophobic material and allowing it to penetrate into the porous substrate. That is, the flow path wall can be formed by filling the inside of the pores of the porous substrate with a hydrophobic material.
  • a flow path region is formed by being restricted by the flow path wall ( Figure 1A).
  • a working electrode is disposed in the first region
  • a reference electrode is disposed in the second region ( Figure 1B). It is also possible to provide a configuration in which the flow path region is divided by providing a minute gap, but as long as the configuration is electrically connectable, such a configuration is also considered to be "connected by a flow path" in the present invention.
  • the working electrode can be a base electrode: Ag/AgCl electrode printed by screen printing or the like. It is preferable to laminate an ion-selective membrane on the base electrode according to the ion to be measured. In addition, an intermediate layer of a chloride such as KCl or NaCl may be applied between the ion-selective membrane and the base electrode.
  • a chloride such as KCl or NaCl
  • the device will be described using an ion selective membrane for K + ions that selectively takes in K+ ions as the ion selective membrane, but other ion selective membranes can also be used.
  • the reference electrode can be an Ag/AgCl electrode, just like the working electrode.
  • An electrolyte layer made of a chloride such as KCl or NaCl may be provided on the flow path upstream of the reference electrode (upstream of the sample flow).
  • the electrolyte (chloride) is dissolved by the liquid (standard solution, sample) flowing through the flow path, and the liquid (standard solution, sample) is supplied to the reference electrode with the chloride ion concentration in the liquid saturated. This stabilizes the potential of the reference electrode.
  • a standard solution with a known ion concentration is dispensed into the flow channel region of the device (FIG. 2(a)).
  • the standard solution is a solution containing a predetermined amount of an electrolyte whose electrolyte concentration is to be measured by the working electrode.
  • the accuracy is improved by setting the amount of electrolyte in the standard solution to an amount close to the concentration of ions contained in the sample. Since the first region in which the working electrode is arranged and the second region in which the reference electrode is arranged are connected by a flow channel, the dispensed standard solution permeates toward the reference electrode as shown by the arrow in FIG. 2(b).
  • the standard solution When the standard solution reaches the electrolyte layer, the standard solution dissolves the electrolyte and is then supplied to the reference electrode. Therefore, the standard solution is supplied to the reference electrode in a state in which the chloride ion concentration in the solution is close to the saturation concentration.
  • the standard solution may be dispensed anywhere in the flow channel region, but more stable measurements can be achieved by dispensing the standard solution on (or near) the working electrode as shown in FIG. 2(a). It is preferable that the amount of the dispensed standard solution is such that most of the dispensed standard solution permeates the reference electrode side and only a minimum amount remains on the working electrode.
  • the potential difference between the working electrode and the reference electrode can be measured using a potentiostat or similar device.
  • a measured potential SV1 first potential difference information corresponding to the ion concentration in the standard solution is measured.
  • the reference potential (S) to be measured is also determined.
  • the difference between the reference potential S and the measured potential SV1 is the differential potential ⁇ X specific to the measurement device.
  • This differential potential ⁇ X is also a type of first potential difference information, since it is potential difference information based on a potential difference measurement using a standard solution.
  • a sample such as serum is dispensed onto or near the working electrode. Since the first potential difference measurement has been performed, the working electrode is covered with the standard solution, but by dispensing the sample, the sample displaces the standard solution around the working electrode and replaces it. Although a small amount of standard solution may remain on the working electrode, the amount of the remaining standard solution is a constant amount that reflects the shape of the measurement device, and can be corrected. In addition, when the standard solution is dispensed onto or near the working electrode during the first potential difference measurement, the variation in the amount of standard solution remaining on the working electrode is smaller, and the accuracy of correction is improved. Note that “near the working electrode” refers to the area where a part of the sample is placed on the ion selective membrane that covers the working electrode.
  • the reference electrode has already been supplied with standard solution in the first potential difference measurement, and shows a stable potential. Therefore, once the sample has been replaced with the standard solution on the working electrode, the potential difference between the working electrode and the reference electrode can be stably measured.
  • the change in potential over time including the second potential difference measurement, is shown in Figure 5.
  • the potential corresponding to the concentration of the target ion in the sample begins to be measured, and after waiting for it to stabilize, the sample potential SV2 (second potential difference information) is measured.
  • the measured potential SV1 is treated as the "first potential difference information” and the specimen potential SV2 is treated as the "second potential difference information", but the present invention is not limited to such a combination.
  • the present invention also includes a method of directly obtaining the difference potential ⁇ X as the first potential difference information.
  • the present invention also includes any configuration in which the measured potential SV1 and the specimen potential SV2 are obtained (it is not necessary to explicitly extract each piece of data) and the electrolyte concentration data of the specimen is obtained by utilizing the reference potential S of the standard solution.
  • the "data regarding the electrolyte concentration of the sample” is not limited to the above-mentioned “true value (potential difference)” but may be a value of the "electrolyte concentration” calculated based on the true value or other values reflecting the "electrolyte concentration.”
  • the sample in the second potential difference measurement, is dispensed onto or near the working electrode, displacing and replacing the standard solution around the working electrode with the sample.
  • it is only necessary to replace the area near the working electrode with the sample, so that accurate potential difference measurements can be performed stably and quickly.
  • it is also possible to reduce the amount of sample used.
  • in order to perform correction using the potential difference information of the standard solution and the potential difference information of the sample it was necessary to remove the standard solution after measurement using the standard solution, but in the present invention, such an operation is unnecessary, making it possible to reduce time and costs.
  • the sample may push aside the standard solution and take a long time to reach the working electrode, or it may not reach the working electrode at all. Also, the amount of sample tends to be large.
  • Example 1 the standard solution is NaCl concentration is 96 mmol/L KCl concentration is 4 mmol/L NaHCO3 concentration is 24mmol/L An aqueous solution of the following is used.
  • the concentration of each ion in the standard solution is: Na + concentration is 120mmol/L K + concentration is 4 mmol/L Cl- concentration is 100mmol/L It is.
  • the amount of electrolyte in the standard solution is set to a value close to the concentration of ions contained in the sample.
  • a measurement device for selectively measuring potassium ions (K + ) having the structure shown in FIG. 1B is used.
  • the reference and working electrodes were Ag/AgCl electrodes formed by screen printing an Ag/AgCl paste onto a substrate and then firing it.
  • the standard solution is dispensed onto the working electrode of the measurement device, and the potential difference generated according to the concentration of K + is measured for 30 seconds (first potential difference measurement).
  • a sample containing K + human serum, Cosmo Bio Co., Ltd.
  • the time change in potential is measured in the same way (second potential difference measurement).
  • the potential 30 seconds after the dispensing of the sample is extracted as the sample potential SV2 .
  • the potential (reference potential) when the above standard solution (K + concentration: 4 mmol/L) is used is 19.0 mV.
  • the potential measured in each device is K + measuring device No. 1: 19.0 mV K + measuring device No2: 18.7 mV K + measuring device No. 3: 20.1 mV K + measuring device No. 4: 17.7 mV It was.
  • the difference potential ⁇ X (first potential difference information (secondary information)) which is the deviation from the reference potential of 19.0 mV is given by K + measuring device No. 1: 0 mV K + measuring device No2: -0.3mV K + measuring device No. 3: 1.1 mV K + measuring device No. 4: -1.3 mV It was.
  • sample potential SV 2 second potential difference information
  • the specimen potential SV2 is corrected using the difference potential ⁇ X.
  • This step corresponds to the step of "obtaining electrolyte concentration data of the specimen using the first potential difference information and the second potential difference information.”
  • the corrected potential (corresponding to "electrolyte concentration data") in each device is K + measuring device No. 1: 16.8 mV K + measuring device No2: 16.7 mV K + measuring device No. 3: 16.6 mV K + measuring device No. 4: 16.9 mV It becomes.
  • the measurement method of the present invention makes it possible to correct individual differences between measurement devices, and enables measurements of the same sample with high repeatability (variation accuracy).
  • Example 2 In this embodiment, a measurement device for selecting sodium ions (Na + ) is used.
  • the measurement device used in this example was an ion selective membrane for Na + ions.
  • the material used for the Na + selective ion selective membrane is: Ionophore: 12C4 (12-crown-4-ether) ⁇ Anionic disinfectant: Sodium tetraphenylborate (NaTPB) Plasticizer: bis(2-ethylhexyl) sebacate (DOS) ⁇ Polymer: Polyvinyl chloride (PVC) These were mixed with cyclohexanone and applied to the working electrode by the inkjet method to prepare an ion-selective membrane for Na + ions.
  • Example 1 Using the standard solution used in Example 1 and a specimen containing Na + (human serum, Cosmo Bio Co., Ltd.), measurements similar to those in Example 1 were performed on four Na + measurement devices No. 1 to No. 4, and the potential change data in FIG. 9 was obtained.
  • the potential (reference potential) when the above-mentioned standard solution (Na + concentration: 120 mmol/L) is used is ⁇ 130.0 mV.
  • the potential measured in each device is Na + measuring device No. 1: -129.9 mV Na + measuring device No. 2: -129.9 mV Na + measuring device No. 3: -128.6 mV Na + measuring device No. 4: -130.7 mV It was.
  • the difference potential ⁇ X (first potential difference information (secondary information)) which is the deviation from the reference potential ⁇ 130.0 mV is given by Na + measuring device No. 1: 0.1 mV Na + measuring device No. 2: 0.1 mV Na + measuring device No. 3: 1.4 mV Na + measurement device No. 4: -0.7 mV It was.
  • sample potential SV2 second potential difference information 30 seconds after the sample is dispensed is Na + measuring device No. 1: -128.6 mV Na + measuring device No. 2: -128.6 mV Na + measuring device No. 3: -127.2 mV Na + measuring device No. 4: -129.7 mV It was.
  • the corrected potential (electrolyte concentration data) of each device is Na + measuring device No. 1: -128.7 mV Na + measuring device No. 2: -128.7 mV Na + measuring device No. 3: -128.6 mV Na + measuring device No. 4: -129.0 mV It becomes.
  • the corrected potential is approximately the same for both devices.
  • Example 3 In this embodiment, a measurement device for selecting chloride ions (Cl ⁇ ) is used.
  • Cl- can be selected without providing an ion selective membrane. Therefore, an ion selective membrane is not necessarily required, and in this embodiment, a measurement device was used in which an ion selective membrane was not provided on the working electrode.
  • the Ag/AgCl surface can be modified with a chelating agent or the like.
  • Example 2 Using the standard solution used in Example 1 and a specimen containing Cl ⁇ (human serum, Cosmo Bio Co., Ltd.), measurements similar to those in Example 1 were performed on four Cl ⁇ measurement devices No. 1 to No. 4, and the potential change data in FIG. 11 was obtained.
  • Cl ⁇ human serum, Cosmo Bio Co., Ltd.
  • the potential (reference potential) when the standard solution (Cl ⁇ concentration: 100 mmol/L) is used is 88.5 mV.
  • the difference potential ⁇ X (first potential difference information (secondary information)) which is the deviation from the reference potential 88.5 mV is given by Cl- Measurement device No. 1: -0.1 mV Cl- Measurement device No. 2: -0.6 mV Cl- Measurement device No. 3: -0.2 mV Cl- Measurement device No. 4: -0.7 mV It was.
  • sample potential SV2 second potential difference information 30 seconds after the sample is dispensed is Cl- Measurement device No. 1: 85.8 mV Cl- Measurement device No. 2: 85.2 mV Cl- Measurement device No. 3: 85.7 mV Cl- Measurement Device No. 4: 85.1 mV It was.
  • the corrected potential (electrolyte concentration data) of each device is Cl- Measurement device No. 1: 85.9 mV Cl- Measurement device No. 2: 85.8 mV Cl- Measurement device No. 3: 85.9 mV Cl- Measurement Device No. 4: 85.8 mV It becomes.
  • the corrected potential is approximately the same for both devices.
  • Figure 13 shows the flow path configuration of a measurement device that simultaneously measures the concentrations of multiple ions.
  • a measurement device that simultaneously measures the concentrations of multiple ions.

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Abstract

本発明は、簡易な構成であって、測定に手間と時間を要さずに、安定した測定を行うことが可能であり、且つ、少量の検体で測定可能な電解質濃度の測定方法に関する。本発明は、既知の濃度である標準液を流路領域に分注し、標準液が参照電極及び作用電極に到達後、参照電極と作用電極との間の電位差に基づく第一電位差情報を得る第一工程、検体を作用電極の上或いは作用電極の近傍に分注し、参照電極と作用電極との間の電位差に基づく第二電位差情報を得る第二工程、及び、第一電位差情報と第二電位差情報とを利用して、検体の電解質濃度に関するデータを得る工程、を有する電解質濃度測定方法に関する。

Description

電解質濃度測定方法
　本発明は、多孔質基材の内部に流路を形成した測定デバイスを用いた電解質濃度測定方法に関するものである。
　近年、マイクロサイズの微細流路を利用して、生化学における分析を１つのチップ内で効率的（微量、迅速、簡便）に行うことができるマイクロ流路デバイスの開発が、生化学の研究、医療、創薬、ヘルスケア、環境、食品など、幅広い分野で注目されている。
　その中でも、紙をベースとしたペーパーマイクロ分析チップ（μＰＡＤｓ）は、基材として紙のような安価な材料を用いたものであり、かつ、紙自体の毛細管現象を利用することで、検体や検査液を電力を使わずに駆動させることができる点で優れている。また、ペーパーマイクロ分析チップは、小型で、低コストで、持ち運びが容易で、廃棄性も高い（燃やすだけで廃棄完了）という点でも優れている。そのため、ペーパーマイクロ分析チップを用いれば、誰でも簡単にＰＯＣ（ｐｏｉｎｔ　ｏｆ　ｃａｒｅ）による検査診断を低コストで実現することが可能となる。よって、医療設備の整っていない途上国や僻地、ならびに災害現場等での医療活動や、感染症の広がりを水際で食い止めなければならない空港等での検査デバイスとして、世界中で期待されている。又、自身の健康状態を管理・モニタリングできるヘルスケアデバイスや、通常の医療現場における様々な病理診断デバイスとしても注目を集めている。
　病理診断における生化学検査の一つとして電解質測定がある。生化学検査における電解質測定では、血中や尿中のイオン濃度（Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｌ－等）を測定するものであって、「体内のイオン濃度バランス」を確認することができる。また、電解質測定によって、病気のスクリーニングも可能であり、さらには、災害現場等で、患者の生理機能（生命状態）を確認することも可能であって、大変重要な検査となっている。
　ペーパーマイクロ分析チップの一例として、特許文献１では、多孔質基材を用いた電位差測定が可能なマイクロ分析チップを含むシステムが提案されている。多孔質基材上に１つ以上の作用電極と１つの参照電極を設け、参照液による固定電位を示す参照電極と、検体のイオン濃度に応じた電位を示すイオン選択電極との２つの電極で構成され、該２電極間の電位差を測定することで検体のイオン濃度を測定することが開示されている。
　また、特許文献２では、吸水性材料からなる標準液保持部を有する校正部材をこの標準液保持部と上記イオン感応膜を含むイオン感応部とが接離自在となるように設け、上記標準液保持部をイオン感応部に接触させた状態で該校正用標準液をこの標準液保持部に保持させて、測定および校正を行うことを可能とし、該校正部材を取り除く事で標準液を取り除き、次いで検体液の測定を行い、補正することにより分析チップ間のバラツキを低減することが開示されている。
米国特許出願公開第２０１６／０３３４３８号明細書 特開平３－１００４５２号公報
　ペーパーマイクロ分析チップは、いわゆるイムノクロマト法で行われるインフルエンザ検査や妊娠検査と同じように、一回の測定で使い切るディスポーサブル（使い捨て）な検査デバイスである為、各デバイス間のバラツキが少ないことが重要である。
　しかしながら、作製条件（例えば、使用材料のロット差、塗布装置の状態、製造時の環境差等）の違いにより、デバイスの状態に多少の違いが生じることがある。そのため、出来上がったデバイスから数個を抜き取り、同じ濃度のイオンを計測してみると、測定される電位に差が生じる場合がある。通常、その差は僅かであるが、非常に高い併行精度が求められる電解質測定では極めて重要な問題となる。
　このバラツキを解決する一手段として特許文献２に記載の方法があるが、より低コストで、測定に手間と時間が掛からない方法が求められている。
　本発明は、簡易な構成であって、測定に手間と時間を要さずに、安定した測定を行うことが可能であり、且つ、少量の検体で測定可能な電解質濃度の測定方法に関するものである。
　具体的には、本発明は、
　測定デバイスを使用して、検体の電解質濃度を測定する測定方法であって、
　　該測定デバイスは、多孔質基材の内部に設けられた流路壁で規制された流路領域を有し、
　　　該流路領域は、第一領域、第二領域、及び該第一領域と該第二領域とを繋ぐ流路を有し、
　　　　該第一領域には作用電極が配されており、
　　　　該第二領域には参照電極が配されており、
　該測定方法は、
　　既知の濃度である標準液を該流路領域に分注し、該標準液が該参照電極及び該作用電極に到達後、該参照電極と該作用電極との間の電位差に基づく第一電位差情報を得る第一工程、
　　該検体を該作用電極の上或いは該作用電極の近傍に分注し、該参照電極と該作用電極との間の電位差に基づく第二電位差情報を得る第二工程、及び、
　　該第一電位差情報と該第二電位差情報とを利用して、該検体の電解質濃度データを得る工程、
　を有することを特徴とする電解質濃度測定方法に関する。
　本発明によれば、簡易な構成であって、測定に手間と時間を要さずに、安定した測定を行うことが可能であり、且つ、少量の検体で測定可能な電解質濃度の測定方法を提供することができる。
測定デバイス（ペーパーマイクロ分析チップ）の流路構成図 測定デバイスの構成の一例を示す図 第一工程における測定の一例 第一工程における測定結果の一例 第二工程における測定の一例 第二測定を含めた測定結果の一例 電位差補正の一例 実施例１における測定結果 実施例１における補正結果 実施例２における測定結果 実施例２における補正結果 実施例３における測定結果 実施例３における補正結果 測定デバイス（ペーパーマイクロ分析チップ）の流路構成の他の例
　以下、本発明の例示的な実施形態について図面を参照して説明する。なお、以下の実施形態は例示であり、本発明を実施形態の内容に限定するものではない。また、以下の各図においては、実施形態の説明に必要ではない構成要素については名称のみとする。
　本発明の主旨は下記構成に限るものではないが、測定デバイスを用いて、検体の電解質濃度を測定する測定方法を説明する。
　測定デバイスは、多孔質基材としての濾紙等の紙内部に、流路壁が形成されたものである。流路壁は、電子写真方式等によって、多孔質基材の表面に疎水性材料（例えば、樹脂成分）で流路パターンを形成し、その後、疎水性材料を溶融して、多孔質基材内に浸透させることで形成できる。即ち、流路壁は、多孔質基材の孔の内部に疎水性材料が充填されることによって形成することができる。そして、流路壁によって規制されることで流路領域が形成される（図１Ａ）。流路領域には、第一領域、第二領域、及び第一領域と第二領域とを繋ぐ流路が存在し、第一領域には作用電極が配され、第二領域には参照電極が配されている（図１Ｂ）。尚、微小な間隙を設けて流路領域を分断した構成も可能であるが、電気的に接続可能な構成であれば、そのような構成についても、本発明においては、“流路によって繋がっている”とみなす。
　作用電極（イオン選択電極）としては、スクリーン印刷等にて印刷されたベース電極：Ａｇ／ＡｇＣｌ電極を用いることができる。ベース電極上には、測定対象イオンに応じた、イオン選択膜を積層することが好ましい。また、イオン選択膜とベース電極の間には、ＫＣｌもしくはＮａＣｌ等の塩化物による中間層が塗布されていてもよい。
　尚、イオン選択膜として、Ｋ＋イオンを選択的に取り込むＫ＋イオン用イオン選択膜を用いたデバイスで説明を行うが、その他のイオン選択膜を用いることもできる。
　一方、参照電極としては、作用電極と同じく、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極を用いることができる。参照電極の上流側（検体の流れに対して上流側）には、ＫＣｌもしくはＮａＣｌ等の塩化物である電解質層を流路上に設けてもよい。電解質層を設けた場合、流路を流れてくる液（標準液、検体）により、電解質（塩化物）が溶かされ、液中の塩化物イオン濃度が飽和した状態で、参照電極に液（標準液、検体）が供給されることとなる。これによって、参照電極の電位が安定する。
　次いで、この様な構成を有する測定デバイスを用いた電解質濃度測定について、図２に沿って説明する。
　＜第一の電位差測定（第一工程）＞
　先ず、イオン濃度が分っている標準液を、デバイスの流路領域に分注する（図２（ａ））。標準液は、作用電極で電解質濃度を測定する対象となっている電解質を所定量含む液である。標準液の電解質量は検体に含まれるイオンの濃度に近い量に設定するとより精度が上がる。作用電極が配された第一領域と参照電極が配された第二領域とは流路で繋がっているので、分注された標準液は、図２（ｂ）中の矢印のように、参照電極方向に浸透していく。標準液が電解質層に到達すると、標準液は電解質を溶かした後、参照電極に供給される。そのため、標準液は、液中の塩化物イオン濃度が飽和濃度近くになった状態で参照電極に供給されることになる。標準液の分注箇所は、流路領域であればどこでも構わないが、図２（ａ）のように、作用電極上（或いはその近傍）に分注することで、より安定した測定が可能となる。また、分注された標準液の殆どが、参照電極側に浸透し、作用電極上には最低限の量しか残らないような分注量であることが好ましい。
　そして、分注された標準液が、参照電極及び作用電極に到達した後は、作用電極と参照電極との間の電位差を、ポテンショスタット等にて測定できるようになる。
　その際の電位の時間プロファイルを図３に示す。図３中、電位が十分に安定したタイミングにて、標準液中のイオン濃度に応じた計測電位ＳＶ１（第一電位差情報）が測定される。
　測定される標準液のイオン濃度は、既知の値なので、本来、測定されるべき基準電位（Ｓ）も決まっている。基準電位Ｓと計測電位ＳＶ１との差が、その計測デバイス固有の差異電位ΔＸとなる。尚、この差異電位ΔＸも、標準液を用いた電位差測定に基づく電位差情報なので、第一電位差情報の一種である。
　＜第二の電位差測定（第二工程）＞
　次に、図４に示すように、血清等の検体を作用電極上或いは作用電極の近傍に分注する。第一の電位差測定の後であるため、作用電極上は標準液で覆われた状態であるが、検体を分注することによって、作用電極部周辺においては、検体が標準液を押しのけて、入れ替わる。作用電極に少量の標準液が残る場合もあるが、残る標準液の量は、測定デバイスの形状などを反映した一定の量となる為、その分は補正可能である。また第一の電位差測定の際に、作用電極上或いはその近傍に標準液を分注した場合、作用電極上に残る標準液の量のバラツキがより小さくなるため、補正の精度が高まることになる。尚、“作用電極の近傍”とは、検体の一部が作用電極を覆うイオン選択膜上に載る領域のことである。
　一方、参照電極には、既に第一の電位差測定で標準液が供給されており、安定した電位を示す。そのため、作用電極上において検体が標準液と入れ換わった後であれば、作用電極と該参照電極の電位差を安定して測定することができる。
　第二の電位差測定を含めた時間変化に対する、電位の変化を図５に示す。検体を分注後、検体中における目的イオンの濃度に応じた電位が測定されはじめ、安定するのをまった後、検体電位ＳＶ２（第二電位差情報）が測定される。
　＜補正工程＞
　第一の電位差測定により、このデバイスは、基準値からΔＸ分ずれて測定されることがわかっているので、検体電位ＳＶ２もΔＸ分ずれて測定されていることになる。よって、その分を補正すること、すなわち、図５の電位プロファイルをΔＸ分シフトさせることで得られる値ＳＶ３（＝検体電位ＳＶ２＋ΔＸ）が、デバイス固有のズレを排除した真の値となる。この真の値（電位差）が、第一電位差情報と該第二電位差情報とを利用して得られる、“検体の電解質濃度に関するデータ”である。
　上記の通り、第一電位差情報と第二電位差情報とを利用することで、検体の正確な電解質濃度を得ることができる。
　上記の説明においては、計測電位ＳＶ１を「第一電位差情報」として扱い、検体電位ＳＶ２を「第二電位差情報」として扱ったが、本発明は、このような組み合わせに限定されない。例えば、第一電位差情報として、直接、差異電位ΔＸを得るような方法も本発明に含まれる。計測電位ＳＶ１と検体電位ＳＶ２を得て（個々のデータを明示的に取り出す必要はない）、且つ標準液の基準電位Ｓを利用して、検体の電解質濃度データを得る構成であれば、本発明に含まれる。
　また、“検体の電解質濃度に関するデータ”は、上記の“真の値（電位差）”だけに限られるものではなく、それに基づいて、算出される“電解質濃度”の値や“電解質濃度”を反映する他の値であってもよい。
　上述した通り、本発明においては、第二の電位差測定で、作用電極上或いはその近傍に検体を分注することにより、作用電極周辺の標準液を検体で押しのけて入れ替えている。この場合、作用電極近傍だけを検体で入れ替えればよいため、正確な電位差の測定を安定且つ速やかに行うことができる。更には、検体の使用量を抑制することも可能となる。先行技術では、標準液の電位差情報と検体の電位差情報とを用いて補正を行うためには、標準液を用いた測定後に、標準液を取り除く必要があったが、本発明においては、このような操作が不要になり、時間及びコストを抑えることができる。
　以下、本発明の作用効果を説明する。
　＜比較例１＞
　参照電極側に標準液、作用電極側に検体を分注して、中間流路で両液が交わることで電位差の測定が可能となり、これにより検体の電解質濃度が測定可能となる。この場合は標準液として塩化物の既知濃度のもの（例えばＮａＣｌの１ｍｏｌ／Ｌ溶液）を用いれば、参照電極上流に塩化物層を設ける必要は無い。
　この場合、測定デバイスの個体差を補正できないので、測定デバイスの個体間のバラツキにより精度が劣る。
　＜比較例２＞
　作用電極と参照電極の中間の流路領域に標準液を分注して、作用電極、参照電極に到達後、第一の電位差測定を行い、その後、同様に中間の流路領域に検体を分注して、第二の電位差測定を行う。
　この場合、検体が標準液を押しのけて作用電極まで到達するのに時間がかかったり、作用電極まで到達できなかったりすることがある。また、検体量が多くなる傾向にある。
　＜実施例１＞
　本実施例では、標準液として、
ＮａＣｌ濃度が９６ｍｍｏｌ／Ｌ
ＫＣｌ濃度が４ｍｍｏｌ／Ｌ
ＮａＨＣＯ３濃度が２４ｍｍｏｌ／Ｌ
　の水溶液を用いる。
　標準液中の各イオンの濃度は、
Ｎａ＋濃度が１２０ｍｍｏｌ／Ｌ
Ｋ＋濃度が４ｍｍｏｌ／Ｌ
Ｃｌ－濃度が１００ｍｍｏｌ／Ｌ
　である。
　標準液の電解質量は、検体に含まれるイオンの濃度に近い量に設定している。
　測定デバイスとしては、図１Ｂに記載した構造のカリウムイオン（Ｋ＋）選択用の測定デバイスを用いる。
　参照電極及び作用電極として、スクリーン印刷にて基材上にＡｇ／ＡｇＣｌペーストを印字し、その後、焼成することで形成した、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極を用いた。
　本実施例では、以下の成分とシクロヘキサノンとの混合液をインクジェット法で作用電極上に塗布することで、Ｋ＋イオン用イオン選択膜を作製した。
・イオノフォア：バリノマイシン
・アニオン除剤：テトラフェニルホウ酸カリウム（ＫＴＰＢ）
・可塑剤：セバシン酸ビス（２－エチルヘキシル）（ＤＯＳ）
・高分子剤：ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）
　まず、上記標準液を測定デバイスの作用電極上に分注し、Ｋ＋の濃度に応じて発生する電位差を３０秒間測定する（第一の電位差測定）。その後、Ｋ＋を含有する検体（ヒト血清、コスモ・バイオ株式会社）を測定デバイスの作用電極上に分注し（図４）、同じく電位の時間変化を測定する（第二の電位差測定）。また、検体の分注から３０秒後の電位を、検体電位ＳＶ２として抽出する。
　この測定を、４つのＫ＋用測定デバイスＮｏ．１～Ｎｏ．４に対して行い、図７の電位変化データを得た。
　ここで、第一の電位差測定において、電位が十分に安定した時点（標準液分注後、２５ｓｅｃ）の電位（計測電位ＳＶ１：第一電位差情報（一次情報））を見ると、各デバイスにおいて、少し異なる電位が測定されていることがわかる。
　本構成において、上記標準液（Ｋ＋の濃度：４ｍｍｏｌ／Ｌ）を用いた場合の電位（基準電位）は１９．０ｍＶである。
　しかし、各デバイスで測定された電位（計測電位ＳＶ１）は、
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ１：１９．０ｍＶ
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ２：１８．７ｍＶ
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ３：２０．１ｍＶ
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ４：１７．７ｍＶ
　であった。
　そして、基準電位１９．０ｍＶに対するずれ分である差異電位ΔＸ（第一電位差情報（二次情報））は、
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ１：０ｍＶ
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ２：－０．３ｍＶ
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ３：１．１ｍＶ
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ４：－１．３ｍＶ
　であった。
　その後（Ｔ２、標準液の分注後、３０秒）、検体を作用電極上に分注し、十分に安定した電位が得られた時点（検体の分注後、３０秒）の電位（検体電位ＳＶ２：第二電位差情報）は、
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ１：１６．８ｍＶ
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ２：１６．４ｍＶ
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ３：１７．６ｍＶ
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ４：１５．７ｍＶ
　であった。
　各デバイス間の検体電位のずれは、上記の差異電位ΔＸと略同じであった。
　次いで、差異電位ΔＸを用いて、検体電位ＳＶ２を補正する。この工程が、「第一電位差情報と第二電位差情報とを利用して、該検体の電解質濃度データを得る工程」に該当する。補正の結果、各デバイスでの補正後電位（「電解質濃度データ」に該当する）は、
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ１：１６．８ｍＶ
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ２：１６．７ｍＶ
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ３：１６．６ｍＶ
Ｋ＋用測定デバイスＮｏ４：１６．９ｍＶ
　となる。
　上記のように、補正後の電位は、いずれのデバイスについても略一致する。このバラツキ（補正後の電位の最大値と最小値との差：０．３ｍＶ）をＫ＋の濃度に換算すると、０．０５ｍｍｏｌ／Ｌとなり、安定した測定ができていることが確認される。
　このように、本発明の測定方法によると、測定デバイス間で個体差があったとしても補正可能であり、同一検体に対し、高い併行精度（バラツキ精度）の測定が可能となる。
　＜実施例２＞
　本実施例では、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）選択用の測定デバイスを用いる。
　本実施例で用いる測定デバイスには、Ｎａ＋選択用イオン選択膜を用いた。測定デバイスの構成概要等、実施例１と同じである部分は省略する。
　尚、Ｎａ＋選択用イオン選択膜に使われる材料は、
・イオノフォア：１２Ｃ４（１２－ｃｒｏｗｎ－４－ｅｔｈｅｒ）
・アニオン除剤：テトラフェニルホウ酸ナトリウム（ＮａＴＰＢ）
・可塑剤：セバシン酸ビス（２－エチルヘキシル）（ＤＯＳ）
・高分子剤：ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）
　である。これらをシクロヘキサノンに混ぜて、インクジェット法で作用電極上に塗布することで、Ｎａ＋イオン用イオン選択膜を作製した。
　実施例１で用いた標準液と、Ｎａ＋を含有する検体（ヒト血清、コスモ・バイオ株式会社）とを用いて、実施例１と同様の測定を、４つのＮａ＋測定用デバイスＮｏ．１～Ｎｏ．４に対して行い、図９の電位変化データを得た。
　ここで、第一の電位差測定において、電位が十分に安定した時点（標準液分注後、２５ｓｅｃ）の電位（計測電位ＳＶ１：第一電位差情報（一次情報））を見ると、実施例１の場合と同様に、各デバイスにおいて、少し異なる電位が測定されている。
　本構成において、上記標準液（Ｎａ＋の濃度：１２０ｍｍｏｌ／Ｌ）を用いた場合の電位（基準電位）は－１３０．０ｍＶである。
　しかし、各デバイスで測定された電位（計測電位ＳＶ１）は、
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．１：－１２９．９ｍＶ
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．２：－１２９．９ｍＶ
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．３：－１２８．６ｍＶ
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．４：－１３０．７ｍＶ
　であった。
　そして、基準電位－１３０．０ｍＶに対するずれ分である差異電位ΔＸ（第一電位差情報（二次情報））は、
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．１：０．１ｍＶ
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．２：０．１ｍＶ
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．３：１．４ｍＶ
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．４：－０．７ｍＶ
　であった。
　また、検体分注後、３０秒経った時点での電位（検体電位ＳＶ２：第二電位差情報）は、
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．１：－１２８．６ｍＶ
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．２：－１２８．６ｍＶ
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．３：－１２７．２ｍＶ
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．４：－１２９．７ｍＶ
　であった。
　各デバイス間のずれは、実施例１と同じく、上記の差異電位ΔＸと略同じであった。
　次いで、差異電位ΔＸを用いて、検体電位ＳＶ２を補正すると、各デバイスの補正後電位（電解質濃度データ）は、
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．１：－１２８．７ｍＶ
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．２：－１２８．７ｍＶ
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．３：－１２８．６ｍＶ
Ｎａ＋測定デバイスＮｏ．４：－１２９．０ｍＶ
　となる。
　上記のように、補正後の電位は、いずれのデバイスについても略一致する。
　このバラツキ（補正後の電位の最大値と最小値との差：０．４ｍＶ）をＮａ＋の濃度に換算すると、２．０ｍｍｏｌ／Ｌとなり、安定した測定ができていることが確認される。
　＜実施例３＞
　本実施例では、塩化物イオン（Ｃｌ－）選択用の測定デバイスを用いる。
　測定デバイスの構成概要等、実施例１と同じである部分は省略する。
　Ａｇ／ＡｇＣｌ電極を用いる場合、イオン選択膜を設けなくてもＣｌ－の選択を行うことができる。そのため、イオン選択膜は必ずしも必要ではなく、本実施例においては、作用電極上にイオン選択膜を設けていない測定デバイスとした。尚、Ｃｌ－選択性等、その性能を高める為、Ａｇ／ＡｇＣｌ表面をキレート剤等で改質することもできる。
　実施例１で用いた標準液と、Ｃｌ－を含有する検体（ヒト血清、コスモ・バイオ株式会社）とを用いて、実施例１と同様の測定を、４つのＣｌ－測定用デバイスＮｏ．１～Ｎｏ．４に対して行い、図１１の電位変化データを得た。
　ここで、第一の電位差測定において、電位が十分に安定した時点（標準液分注後、２５ｓｅｃ）の電位（計測電位ＳＶ１：第一電位差情報（一次情報））を見ると、実施例１の場合と同様に、各デバイスにおいて、少し異なる電位が測定されている。
　本構成において、上記標準液（Ｃｌ－の濃度：１００ｍｍｏｌ／Ｌ）を用いた場合の電位（基準電位）は８８．５ｍＶである。
　しかし、各デバイスで測定された電位（計測電位ＳＶ１）は、
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．１：８８．４ｍＶ
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．２：８７．９ｍＶ
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．３：８８．３ｍＶ
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．４：８７．８ｍＶ
　であった。
　そして、基準電位８８．５ｍＶに対するずれ分である差異電位ΔＸ（第一電位差情報（二次情報））は、
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．１：－０．１ｍＶ
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．２：－０．６ｍＶ
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．３：－０．２ｍＶ
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．４：－０．７ｍＶ
　であった。
　また、検体分注後、３０秒経った時点での電位（検体電位ＳＶ２：第二電位差情報）は、
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．１：８５．８ｍＶ
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．２：８５．２ｍＶ
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．３：８５．７ｍＶ
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．４：８５．１ｍＶ
　であった。
　各デバイス間のずれは、実施例１と同じく、上記の差異電位ΔＸと略同じであった。
　次いで、差異電位ΔＸを用いて、検体電位ＳＶ２を補正すると、各デバイスの補正後電位（電解質濃度データ）は、
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．１：８５．９ｍＶ
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．２：８５．８ｍＶ
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．３：８５．９ｍＶ
Ｃｌ－測定デバイスＮｏ．４：８５．８ｍＶ
　となる。
　上記のように、補正後の電位は、いずれのデバイスについても略一致する。
　このバラツキ（補正後の電位の最大値と最小値との差：０．２ｍＶ）をＣｌ－の濃度に換算すると、１．０ｍｍｏｌ／Ｌとなり、安定した測定ができていることが確認される。
　なお、複数のイオン濃度を同時に測定する測定デバイスの流路構成図を図１３に示す。このような測定デバイスを用いた場合、例えば、カリウムイオン、ナトリウムイオン、塩化物イオンの濃度データを一度に得ることができる。
　本発明は上記実施の形態に制限されるものではなく、本発明の精神及び範囲から離脱することなく、様々な変更及び変形が可能である。従って、本発明の範囲を公にするために、以下の請求項を添付する。
　本願は、２０２３年３月１５日提出の日本国特許出願特願２０２３－０４０８０８を基礎として優先権を主張するものであり、その記載内容の全てを、ここに援用する。
　１　流路（濾紙部）
　２　流路壁（画像形成部＝トナー浸透部）
　３　参照電極
　３ａ　電解質層
　３ｂ　参照電極側ベース電極　Ａｇ／ＡｇＣｌ
　４，７　市販参照電極
　５　検体
　６　作用（イオン選択）電極
　６ａ　イオン選択膜
　６ｂ　イオン選択側ベース電極

Claims (4)

  1. 　測定デバイスを使用して、検体の電解質濃度を測定する測定方法であって、
    　　該測定デバイスは、多孔質基材の内部に設けられた流路壁で規制された流路領域を有し、
    　　　該流路領域は、第一領域、第二領域、及び該第一領域と該第二領域とを繋ぐ流路を有し、
    　　　　該第一領域には作用電極が配されており、
    　　　　該第二領域には参照電極が配されており、
    　該測定方法は、
    　　既知の濃度である標準液を該流路領域に分注し、該標準液が該参照電極及び該作用電極に到達後、該参照電極と該作用電極との間の電位差に基づく第一電位差情報を得る第一工程、
    　　該検体を該作用電極の上或いは該作用電極の近傍に分注し、該参照電極と該作用電極との間の電位差に基づく第二電位差情報を得る第二工程、及び、
    　　該第一電位差情報と該第二電位差情報とを利用して、該検体の電解質濃度に関するデータを得る工程、
    　を有することを特徴とする電解質濃度測定方法。
  2. 　該標準液を該作用電極の上或いは該作用電極の近傍に分注する請求項１に記載の電解質濃度測定方法。
  3. 　該作用電極の表面に、イオン選択性を有する成分を含むイオン選択膜が存在する請求項１または２に記載の電解質濃度測定方法。
  4. 　該標準液が、該検体が含有する電解質を所定量含んだ液である請求項１または２に記載の電解質濃度測定方法。
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