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WO2024185438A1 - アジド化合物、アミン化合物、及びエドキサバンの製造方法 - Google Patents

アジド化合物、アミン化合物、及びエドキサバンの製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2024185438A1
WO2024185438A1 PCT/JP2024/005205 JP2024005205W WO2024185438A1 WO 2024185438 A1 WO2024185438 A1 WO 2024185438A1 JP 2024005205 W JP2024005205 W JP 2024005205W WO 2024185438 A1 WO2024185438 A1 WO 2024185438A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
mol
azide
reaction
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2024/005205
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
秀紀 落合
章 西山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Osaka Synthetic Chemical Laboratories Inc
Original Assignee
Kaneka Corp
Osaka Synthetic Chemical Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corp, Osaka Synthetic Chemical Laboratories Inc filed Critical Kaneka Corp
Priority to JP2025505177A priority Critical patent/JPWO2024185438A1/ja
Priority to CN202480016842.8A priority patent/CN120752242A/zh
Publication of WO2024185438A1 publication Critical patent/WO2024185438A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing azide compounds and amine compounds that are useful as pharmaceutical intermediates, and a method for producing edoxaban.
  • a method for producing edoxaban is known in which, for example, a compound represented by the following formula (11-2) is azidized to produce a compound represented by the following formula (12), the compound represented by the formula (12) is reduced to produce a compound represented by the following formula (13), 2-[(5-chloropyridin-2-yl)amino]-2-oxoethyl acetate hydrochloride is reacted with the compound represented by the formula (13) to produce a compound represented by the following formula (14), the compound represented by the formula (14) is deprotected, and further 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylate hydrochloride is subjected to dehydration condensation (Patent Documents 1 to 3, etc.).
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • Patent Document 4 also discloses a method of reacting a compound represented by the following formula (11-1) with 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid to produce a compound represented by the following formula (1), reacting the compound represented by formula (1) with phthalimide, phosphine, and an azo compound to produce a compound represented by the following formula (15), deprotecting the compound represented by formula (15) to produce a compound represented by formula (3), and further reacting the compound represented by formula (3) with ethyl 2-[(5-chloropyridin-2-yl)amino]-2-oxoacetate.
  • Patent Documents 1 to 3 which include a step of azidizing a compound represented by formula (11-2) to produce a compound represented by formula (12), there are cases where the diastereomer (trans isomer; see formula below) produced as a by-product in the azidization reaction is not sufficiently suppressed.
  • the present invention has been made in light of the above-mentioned circumstances, and its purpose is to provide a method for producing azide compounds and amine compounds that suppress the generation of undesired diastereomers in the azidation reaction (nucleophilic substitution reaction of the azide group), i.e., have good diastereoselectivity.
  • the azide compounds and amine compounds are useful as pharmaceutical intermediates, particularly intermediates for the production of edoxaban.
  • the gist of the present invention is as follows. [1] A method for producing an azide compound represented by the following formula (2), which comprises azidizing an alcohol compound represented by the following formula (1).
  • the method according to [7], wherein the tertiary amine is at least one selected from the group consisting of 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonene-5, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 1,1,3,3-tetramethylguanidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, benzyldimethylamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, and tris(dimethylaminomethyl)phenol.
  • the azidation comprises reacting an alcohol compound represented by the formula (1) with a sulfonylating agent and a base to obtain a sulfonate compound represented by the following formula (5):
  • R2 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent.
  • the sulfonylating agent is at least one selected from the group consisting of methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, chloromethanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride, and trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • the base is a tertiary amine.
  • the metal azide is an alkali metal azide.
  • phase transfer catalyst is tetrabutylammonium chloride or dodecylpyridinium chloride.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 1 in the formula (11) is a hydrogen atom.
  • a condensing agent is used in the dehydration condensation.
  • the condensing agent is a carbodiimide-based condensing agent.
  • the present invention provides a method for producing azide compounds and amine compounds with good diastereoselectivity, suppressing the production of undesired diastereomers.
  • azide compound (2) Production method of azide compound (2)
  • azide compound (2) The production method of the azide compound represented by formula (2) of the present invention (hereinafter also referred to as azide compound (2)) is characterized by azidizing an alcohol compound represented by formula (1) (hereinafter also referred to as alcohol compound (1)).
  • the adjacent group at the position where the azide group is introduced has a bulky amide group represented by the following formula (21), so that the diastereoselectivity of the resulting azide compound (2) can be improved by suppressing conformational changes caused by the bulkiness of the adjacent group (steric factor). Furthermore, compared to when the adjacent group at the position where the azide group is introduced is a carbamate group as disclosed in Patent Documents 1 to 3, if the adjacent group is an amide group, the adjacent group participation is weakened (electronic factor), so the diastereoselectivity of the resulting azide compound (2) can be further improved.
  • the group represented by formula (21) is a group possessed by the final product, and therefore it is possible to improve the diastereoselectivity in the azidation reaction without increasing the number of steps such as introduction and elimination reactions, i.e., without reducing production efficiency.
  • the mechanism of the azidation reaction of the alcohol compound (1) is not particularly limited, but it is preferably at least one selected from the group consisting of the following azidation reaction 1 to azidation reaction 3.
  • the azidation of the alcohol compound (1) may be, for example, azidation by reacting the alcohol compound (1) with diphenylphosphoryl azide, a phosphine compound, and an azo compound (hereinafter also referred to as azidation reaction 1).
  • the phosphine compound and the azo compound activate the hydroxyl group of the alcohol compound (1), and the azide ion generated from the diphenylphosphoryl azide is substituted for the activated hydroxyl group with stereoinversion to generate the target azide compound (2).
  • the amount of diphenylphosphoryl azide used as the azide group source in the azidation reaction 1 is preferably 1.0 mol or more and 10 mol or less, more preferably 1.2 mol or more, even more preferably 1.5 mol or more, and more preferably 8 mol or less, and even more preferably 5 mol or less, relative to 1 mol of the alcohol compound (1). That is, the amount of diphenylphosphoryl azide used is preferably 1.0 mol to 10 mol, more preferably 1.2 mol to 8 mol, and even more preferably 1.5 mol to 5 mol, relative to 1 mol of the alcohol compound (1).
  • phosphine compounds >> The phosphine compound used in the azidation reaction 1 is believed to act together with the azo compound to activate the alcohol compound (1).
  • This phosphine compound is not particularly limited, and for example, a tertiary phosphine is preferred.
  • tertiary phosphine examples include triethylphosphine, tripropylphosphine, tributylphosphine, tri(t-butyl)phosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine, tribenzylphosphine, tri(o-tolyl)phosphine, tri(m-tolyl)phosphine, tri(p-tolyl)phosphine, ethylenebis(diphenylphosphine), trimethylenebis(diphenylphosphine), 1,1'-ferrocenebis(diphenylphosphine), ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, and the like.
  • Triarylphosphines such as triphenylphosphine, tribenzylphosphine, and tritolylphosphine are preferred, and triphenylphosphine is more preferred.
  • phosphine compound only one type may be used, or two or more types may be used in combination.
  • the amount of the phosphine compound used in the azidation reaction 1 is preferably 0.8 to 10 moles, more preferably 1.0 moles or more, even more preferably 1.5 moles or more, more preferably 8 moles or less, and even more preferably 5 moles or less, per mole of the alcohol compound (1). That is, the amount of the phosphine compound used is preferably 0.8 to 10 moles, more preferably 1.0 to 8 moles, and even more preferably 1.5 to 5 moles, per mole of the alcohol compound (1).
  • the amount of the phosphine compound used is preferably 0.5 to 1.5 moles, more preferably 0.7 moles or more, even more preferably 0.9 moles or more, more preferably 1.3 moles or less, and even more preferably 1.1 moles or less, per mole of the azo compound. That is, the amount of the phosphine compound used is preferably 0.5 to 1.5 moles, more preferably 0.7 to 1.3 moles, and even more preferably 0.9 to 1.1 moles, per mole of the azo compound.
  • the azo compound used in the azidation reaction 1 is not particularly limited, and examples thereof include azodicarboxylates such as diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), and di-2-methoxyethyl azodicarboxylate (DMEAD); azodicarbosamides such as N,N,N',N'-tetraisopropyl azodicarboxamide (TIPA), 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine (ADDP), N,N,N',N'-tetramethyl azodicarboxamide (TMAD), and 1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1,4,6,7-tetrazocine-2,5-dione (DHTD), and azodicarboxylates are preferred, and DEAD, DIAD, and DMEAD are more preferred.
  • the azo compound only one type may be used
  • the amount of the azo compound used in the azidation reaction 1 is preferably 0.8 to 10 moles, more preferably 1.0 mole or more, even more preferably 1.5 moles or more, and more preferably 8 moles or less, and even more preferably 5 moles or less, per mole of the alcohol compound (1).
  • the amount of the azo compound used is preferably 0.8 to 10 moles, more preferably 1.0 to 8 moles, and even more preferably 1.5 to 5 moles, per mole of the alcohol compound (1).
  • a solvent may be used in the azidation reaction 1.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples of the solvent include dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dihexyl ether, butyl vinyl ether, ethyl propyl ether, cyclopentyl methyl ether, anisole, 2-methylanisole, 4-methylanisole, 2,3-dimethylanisole, 2,6-dimethylanisole, chloroanisole, anethole, phenetole, 4-methylphenetole, n-butylphenyl ether, pentylphenyl ether, benzyl ethyl ether, diphenyl ether, dibenzyl ether, veratrole, 1,2-dimethoxyethane, 1,1-diethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, 1,2-dibutoxyethane, dimethyl acetal, t
  • Solvents include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, hexane, etc.; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, etc.; nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, etc.; amide solvents such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, etc.; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide, etc.; urea solvents such as dimethylpropylene urea, etc.; phosphonic acid triamide solvents such as hexamethylphosphonic acid triamide, etc.; and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the solvent in the azidation reaction ether solvents, ester solvents, and hydrocarbon solvents are preferred, and ether solvents and hydrocarbon solvents are more preferred, in terms of better diastereoselectivity and better yield of azide compound (2).
  • the relative dielectric constant at 25°C is preferably 6.0 or less, in terms of better diastereoselectivity.
  • the relative dielectric constant of the solvent is 6.0 or less, the generation of an unstable conformation regarding the conformation of the 6-membered ring to which the group represented by formula (21) is bonded can be suppressed, and the desired reaction proceeds preferentially from the stable conformation, so that it is presumed that the diastereoselectivity is improved.
  • the relative dielectric constant of the solvent at 25°C is more preferably 5.5 or less, more preferably 5.2 or less, and even more preferably 5.0 or less, and the lower limit is preferably 2.00 or more, more preferably 2.20 or more, even more preferably 2.25 or more, and even more preferably 2.30 or more. That is, the relative dielectric constant of the solvent at 25°C is preferably 2.00 to 6.0, more preferably 2.20 to 5.5, even more preferably 2.25 to 5.2, and even more preferably 2.30 to 5.0.
  • an ether solvent or a hydrocarbon solvent having a relative dielectric constant of 2.00 to 6.0 at 25°C is preferred.
  • cyclopentyl methyl ether, anisole, t-butyl methyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, ethyl acetate, toluene, 1,3-dioxane, and 1,4-dioxane are preferred, and cyclopentyl methyl ether, anisole, t-butyl methyl ether, and toluene are more preferred.
  • the amount (volume) of the solvent used in the azidation reaction 1 is preferably 1 to 50 times (vol/w) the weight of the alcohol compound (1), more preferably 2 to 30 times (vol/w), and even more preferably 3 to 10 times (vol/w), in order to obtain better diastereoselectivity.
  • the unit of vol/w is ml/g.
  • the method and order of addition of the alcohol compound (1), diphenylphosphoryl azide, phosphine compound, azo compound, and solvent used as necessary are not particularly limited.
  • the alcohol compound (1), diphenylphosphoryl azide, phosphine compound, azo compound, and solvent may all be added to a reaction vessel at the same time, or may be added sequentially, or at least two selected from the group consisting of the alcohol compound (1), diphenylphosphoryl azide, phosphine compound, azo compound, and solvent may be mixed first, and then the remaining components may be added.
  • the alcohol compound (1), diphenylphosphoryl azide, phosphine compound, azo compound, and solvent may each be added at once, or may be added in portions (for example, in 2 to 10 portions).
  • Azidation reaction 1 is usually preferably carried out under an inert gas atmosphere such as nitrogen.
  • the reaction temperature in the azidation reaction 1 may be set appropriately depending on the types of phosphine compound, azo compound, and solvent, and the amounts of alcohol compound (1), diphenylphosphoryl azide, phosphine compound, azo compound, and solvent used, but is preferably -20°C to 60°C, more preferably -5°C to 40°C, even more preferably 0°C to 30°C, and even more preferably 15°C to 30°C. If the reaction temperature is within the above range, the target compound, azide compound (2), can be obtained safely with high diastereoselectivity and preferably in good yield.
  • the reaction time in the azidation reaction 1 may be set appropriately depending on the types of phosphine compound, azo compound, and solvent, and the amounts of alcohol compound (1), diphenylphosphoryl azide, phosphine compound, azo compound, and solvent used, but is preferably 0.5 to 120 hours, and more preferably 1 to 48 hours.
  • the diastereoselectivity (cis:trans) of the azide compound (2) obtained in the azidation reaction 1 is preferably in the range of 1:0.00 to 1:0.10, more preferably 1:0.00 to 1:0.06, and even more preferably 1:0.00 to 1:0.05.
  • the yield of the azide compound (2) obtained by the azidation reaction 1 is preferably 65 mol% or more, more preferably 70 mol% or more, even more preferably 80 mol% or more, and even more preferably 85 mol% or more, and there is no particular upper limit, and it may be 100 mol%.
  • the azidation of the alcohol compound (1) may be, for example, by reacting the alcohol compound (1) with diphenylphosphoryl azide and a tertiary amine (hereinafter also referred to as azidation reaction 2).
  • the desired azidation compound (2) can be obtained by reacting the alcohol compound (1) with diphenylphosphoryl azide in the presence of a tertiary amine (this step is also referred to as azidation reaction 2-1), and then adding a base and heating (this step is also referred to as azidation reaction 2-2).
  • the amount of diphenylphosphoryl azide used as the azide group source in the azidation reaction 2-1 is preferably 1.0 mol or more and 10 mol or less, more preferably 1.1 mol or more, even more preferably 1.2 mol or more, and more preferably 8 mol or less, and even more preferably 5 mol or less, relative to 1 mol of the alcohol compound (1). That is, the amount of diphenylphosphoryl azide used is preferably 1.0 mol to 10 mol, more preferably 1.1 mol to 8 mol, and even more preferably 1.2 mol to 5 mol, relative to 1 mol of the alcohol compound (1).
  • tertiary amine examples include 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonene-5, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 1,1,3,3-tetramethylguanidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, benzyldimethylamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, and tris(dimethylaminomethyl)phenol.
  • 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene triethylenediamine, benzyldimethylamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, and tris(dimethylaminomethyl)phenol are preferred, and 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene is particularly preferred.
  • the amount of the tertiary amine used in the azidation reaction 2-1 is preferably 1.0 mol to 10 mol, more preferably 1.1 mol or more, even more preferably 1.2 mol or more, more preferably 8 mol or less, and even more preferably 5 mol or less, per mol of the alcohol compound (1). That is, the amount of the tertiary amine used is preferably 1.0 mol to 10 mol, more preferably 1.1 mol to 8 mol, and even more preferably 1.2 mol to 5 mol, per mol of the alcohol compound (1).
  • the amount of the tertiary amine used is preferably 0.5 mol to 1.5 mol, more preferably 0.7 mol or more, even more preferably 0.9 mol or more, more preferably 1.3 mol or less, and even more preferably 1.1 mol or less, per mol of diphenylphosphoryl azide. That is, the amount of the tertiary amine used is preferably 0.5 mol to 1.5 mol, more preferably 0.7 mol to 1.3 mol, and even more preferably 0.9 mol to 1.1 mol, per mol of diphenylphosphoryl azide.
  • a solvent may be used in the azidation reaction 2-1.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include the solvents exemplified as solvents usable in the azidation reaction 1. Only one type of solvent may be used, or two or more types may be used in combination.
  • the solvent used in the azidation reaction 2-1 is preferably a hydrocarbon solvent, and toluene is particularly preferred.
  • the amount (volume) of the solvent used in the azidation reaction 2-1 is preferably 1 to 50 times (vol/w) the weight of the alcohol compound (1), more preferably 2 to 30 times (vol/w), and even more preferably 5 to 20 times (vol/w).
  • the unit of vol/w is ml/g.
  • the azidation reaction 2-1 is preferably carried out under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen.
  • the reaction temperature in the azidation reaction 2-1 is, for example, preferably 0°C to 90°C, more preferably 10°C to 80°C, and even more preferably 20°C to 70°C.
  • the reaction time in the azidation reaction 2-1 is, for example, preferably 0.1 to 10 hours, and more preferably 0.5 to 5 hours.
  • a base is added to the reaction solution of alcohol compound (1) and diphenylphosphoryl azide to substitute the phosphate group formed by the reaction (azidation reaction 2-1) with an azide group (azidation reaction 2-2).
  • the base may be an organic base or an inorganic base, but is preferably an inorganic base, such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide; an alkaline earth metal hydroxide such as magnesium hydroxide or calcium hydroxide; an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate; an alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; a metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride, or calcium hydride; and the like.
  • An alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate is preferred, and an alkali metal carbonate is more preferred.
  • the amount of the base used is preferably 1.0 mol or more and 15 mol or less, more preferably 1.1 mol or more, even more preferably 1.2 mol or more, more preferably 12 mol or less, and even more preferably 10 mol or less, per mol of the alcohol compound (1).
  • the amount of the base used is preferably 1.0 mol to 15 mol, more preferably 1.1 mol to 12 mol, and even more preferably 1.2 mol to 10 mol, per mol of the alcohol compound (1).
  • the heat treatment temperature after the addition of the base is, for example, preferably 50° C. to 150° C., more preferably 70° C. to 130° C., and further preferably 80° C. to 120° C.
  • the heat treatment time is, for example, preferably 1 hour to 72 hours, and more preferably 5 hours to 36 hours.
  • the diastereoselectivity (cis:trans) of the azide compound (2) obtained in the azidation reaction 2 is preferably in the range of 1:0.00 to 1:0.16, and more preferably 1:0.00 to 1:0.14.
  • the yield of the azide compound (2) obtained by the azidation reaction 2 is preferably 30 mol% or more, more preferably 35 mol% or more, even more preferably 40 mol% or more, and even more preferably 45 mol% or more, and there is no particular upper limit, and it may be 100 mol%.
  • the azidation of the alcohol compound (1) may be carried out, for example, by reacting the alcohol compound (1) with a sulfonylating agent and a base to obtain a sulfonate compound represented by the following formula (5) (hereinafter also referred to as sulfonate compound (5)) (this step is also referred to as azidation reaction 3-1), and then reacting the sulfonate compound (5) with a metal azide (this step is also referred to as azidation reaction 3-2).
  • R2 represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent.
  • R 2 SO 2 X examples include methanesulfonyl chloride (also called mesyl chloride), p-toluenesulfonyl chloride, chloromethanesulfonyl chloride, etc.
  • R 2 SO 2 ) 2 O examples include methanesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc.
  • methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride are preferred, with methanesulfonyl chloride being more preferred.
  • the amount of the sulfonylating agent used in the azidation reaction 3-1 is preferably 1.0 mol or more and 15 mol or less, more preferably 1.2 mol or more, even more preferably 1.4 mol or more, and more preferably 10 mol or less, and even more preferably 5 mol or less, per mol of the alcohol compound (1).
  • the amount of the sulfonylating agent used is preferably 1.0 mol to 15 mol, more preferably 1.2 mol to 10 mol, and even more preferably 1.4 mol to 5 mol, per mol of the alcohol compound (1).
  • the base used in the azidation reaction 3-1 may be an organic base or an inorganic base, and examples thereof include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium methoxide, lithium ethoxide, lithium isopropoxide, lithium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium isopropoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, Examples of the base include metal alkoxides such as potassium t-butoxide, potassium ethoxide, potassium isopropoxide, and potassium t-butoxide; metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, and calcium hydride; alkyl lithium reagents such as n-butyllith
  • the amount of base used in the azidation reaction 3-1 is preferably 0.1 mol to 15 mol, more preferably 0.5 mol or more, even more preferably 1.0 mol or more, and more preferably 8 mol or less, even more preferably 5 mol or less, per mol of alcohol compound (1).
  • the amount of base used is preferably 0.1 mol to 15 mol, more preferably 0.5 mol to 8 mol, even more preferably 1.0 mol to 5 mol, per mol of alcohol compound (1).
  • quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium chloride and tetrabutylammonium bromide; crown ethers; etc. may be used together with a base as necessary.
  • a solvent may be used in the reaction between the alcohol compound (1), the sulfonylating agent, and the base (azidation reaction 3-1).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include the solvents exemplified as solvents usable in the azidation reaction 1; and halogenated solvents such as dichloromethane (also called methylene chloride), chloroform, and chlorobenzene. Only one type of solvent may be used, or two or more types may be used in combination.
  • the solvent used in the azidation reaction 3-1 is preferably a halogen-based solvent, a ketone-based solvent, an ester-based solvent, or a hydrocarbon-based solvent, more preferably a halogen-based solvent, a ketone-based solvent, or an ester-based solvent, and even more preferably a halogen-based solvent.
  • the amount (volume) of the solvent used in the azidation reaction 3-1 is preferably 1 to 50 times (vol/w) the weight of the alcohol compound (1), more preferably 2 to 40 times (vol/w), and even more preferably 5 to 30 times (vol/w).
  • the unit of vol/w is ml/g.
  • the azidation reaction 3-1 is preferably carried out under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen.
  • the reaction temperature in the azidation reaction 3-1 may be set appropriately depending on the types of sulfonylating agent, base, and solvent, and the amounts of alcohol compound (1), sulfonylating agent, base, and solvent used, but is preferably -50°C to 60°C, more preferably -5°C to 40°C, and even more preferably 0°C to 30°C.
  • the reaction time in the azidation reaction 3-1 may be set appropriately depending on the types of sulfonylating agent, base, and solvent, and the amounts of alcohol compound (1), sulfonylating agent, base, and solvent used, but is preferably 0.5 to 10 hours, and more preferably 1 to 5 hours.
  • ⁇ Sulfonate compound (5)>> The alcohol compound (1) is subjected to the azidation reaction 3-1 in which the above-mentioned sulfonylating agent and a base are reacted with the alcohol compound (1) to obtain a sulfonate compound (5).
  • the alkyl group represented by R2 may be linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, etc.
  • the number of carbon atoms in the alkyl group represented by R2 is 1 to 12, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 3.
  • Examples of the aryl group represented by R2 include a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a naphthyl group, etc.
  • the number of carbon atoms of the aryl group represented by R2 is 6 to 12, preferably 6 to 10, and particularly preferably 6 to 8.
  • Examples of the substituent that the alkyl group represented by R2 may have and the substituent that the aryl group may have include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom; alkoxy groups (having preferably 1 to 10 carbon atoms) such as a methoxy group, an ethoxy group, a phenoxy group, and a benzyloxy group; a cyano group; a nitro group; and a carbamoyl group.
  • halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom
  • alkoxy groups (having preferably 1 to 10 carbon atoms) such as a methoxy group, an ethoxy group, a phenoxy group, and a benzyloxy group
  • a cyano group such as a methoxy group, an eth
  • R2 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may have a substituent, more preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, even more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an aryl group having 6 carbon atoms, still more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and particularly preferably a methyl group.
  • the sulfonate compound (5) can be purified or isolated by a known method as desired, and may be reacted with a metal azide (azidation reaction 3-2) after purification and/or isolation, or may be reacted with a metal azide as a reaction mixture (azidation reaction 3-2).
  • the purification and/or isolation method may be, for example, an appropriate combination of extraction, concentration, crystallization, column chromatography, etc. From the viewpoint of the yield of the azide compound (2), it is preferable to react the sulfonate compound (5) with a metal azide after purification and/or isolation.
  • Examples of the metal azide used in the azidation reaction 3-2 include alkali metal azides such as lithium azide, sodium azide, and potassium azide; alkaline earth metal azides such as magnesium azide, calcium azide, and strontium azide; lead azide, iron azide, copper azide, and zinc azide. Among these, alkali metal azides are preferred, and sodium azide is particularly preferred.
  • the amount of metal azide used as the azide group source in the azidation reaction 3-2 is preferably 0.1 mol or more and 15 mol or less, more preferably 0.5 mol or more, even more preferably 1.0 mol or more, more preferably 10 mol or less, and even more preferably 5 mol or less, per mol of the sulfonate compound (5).
  • the amount of metal azide used is preferably 0.1 mol to 15 mol, more preferably 0.5 mol to 10 mol, and even more preferably 1.0 mol to 5 mol, per mol of the sulfonate compound (5).
  • phase transfer catalyst may be used together with the metal azide as necessary.
  • the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium chloride, tetraethylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium sulfate, and trioctylmethylammonium chloride; quaternary phosphonium salts such as tetrabutylphosphonium chloride; pyridinium compounds such as dodecylpyridinium chloride; and crown ethers.
  • phase transfer catalyst quaternary ammonium salts and pyridinium compounds are preferred, tetrabutylammonium chloride and dodecylpyridinium chloride are more preferred, and dodecylpyridinium chloride is even more preferred.
  • the amount of phase transfer catalyst used in the azidation reaction 3-2 is preferably 0.05 mol or more and 5 mol or less, more preferably 0.08 mol or more, even more preferably 0.1 mol or more, and more preferably 3 mol or less, and even more preferably 1.0 mol or less, per mol of the sulfonate compound (5).
  • the amount of phase transfer catalyst used is preferably 0.05 mol to 5 mol, more preferably 0.08 mol to 3 mol, and even more preferably 0.1 mol to 1.0 mol, per mol of the sulfonate compound (5).
  • a solvent may be used in the reaction between the sulfonate compound (5) and the metal azide (azidation reaction 3-2).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include the solvents exemplified as solvents usable in the azidation reaction 1. Only one type of solvent may be used, or two or more types may be used in combination.
  • the solvent in the azidation reaction 3-2 is preferably a hydrocarbon solvent, an amide solvent, a urea solvent, a sulfoxide solvent, or an ester solvent, more preferably a hydrocarbon solvent or an amide solvent, even more preferably a hydrocarbon solvent, and even more preferably toluene.
  • the amount (volume) of the solvent used in the azidation reaction 3-2 is preferably 1 to 50 times (vol/w) the weight of the sulfonate compound (5), more preferably 2 to 40 times (vol/w), and even more preferably 5 to 30 times (vol/w).
  • the unit of vol/w is ml/g.
  • the reaction temperature in the azidation reaction 3-2 may be set appropriately depending on the types of metal azide, phase transfer catalyst, and solvent, and the amounts of sulfonate compound (5), metal azide, phase transfer catalyst, and solvent used, but is preferably -50°C to 120°C, more preferably 0°C to 100°C, and even more preferably 50°C to 90°C.
  • the reaction time in the azidation reaction 3-2 may be set appropriately depending on the types of metal azide, phase transfer catalyst, and solvent, and the amounts of sulfonate compound (5), metal azide, phase transfer catalyst, and solvent used, but is preferably 1 hour to 96 hours, more preferably 5 hours to 72 hours, and even more preferably 8 hours to 48 hours.
  • the diastereoselectivity (cis:trans) of the azide compound (2) obtained in the azidation reaction 3 is preferably in the range of 1:0.00 to 1:0.42, more preferably 1:0.00 to 1:0.40, and even more preferably 1:0.00 to 1:0.35.
  • the yield of the azide compound (2) obtained in the azidation reaction 3 is preferably 30 mol% or more, more preferably 35 mol% or more, even more preferably 40 mol% or more, and even more preferably 45 mol% or more, based on the alcohol compound (1), and there is no particular upper limit, and it may be 100 mol%.
  • the azide compound (2) obtained by the azidation reaction can be purified or isolated by a known method, if desired. From the viewpoint of safety, it is preferable to use the azide compound (2) as a raw material for further reactions, preferably in the form of a reaction mixture, without purification or isolation.
  • the alcohol compound (1) to be subjected to azidation may be produced, for example, by dehydration condensation of an amino alcohol compound represented by the following formula (11) (hereinafter, also referred to as amino alcohol compound (11)) or a salt thereof with 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid or a salt thereof.
  • amino alcohol compound (11) represented by the following formula (11)
  • amino alcohol compound (11) or a salt thereof with 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid or a salt thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a tert-butoxycarbonyl group (hereinafter sometimes referred to as a Boc group).)
  • the salt of amino alcohol compound (11) is not particularly limited as long as it is a pharma- ceutical acceptable salt.
  • a pharma-ceutical acceptable salt means a salt that, when administered to humans, does not usually cause gastrointestinal disorders, allergic reactions such as dizziness, and the like, and is normally used by a person having ordinary knowledge in the relevant field when manufacturing pharmaceutical preparations.
  • Examples of the salt of the amino alcohol compound (11) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, and phosphate; sulfonate salts such as methanesulfonate, benzenesulfonate, and p-toluenesulfonate; carboxylate salts such as formate, acetate, oxalate, maleate, fumarate, citrate, malate, succinate, malonate, gluconate, mandelate, benzoate, salicylate, fluoroacetate, trifluoroacetate, tartrate, propionate, and glutarate; alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, cesium salt, and rubidium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; ammonium salts such as ammonium salt, alkylammonium salt, dialkylammonium salt, trialkylammonium
  • organic acid salts such as carboxylates and sulfonates, and inorganic acid salts are preferred.
  • a compound in which R 1 in the formula (11) is a hydrogen atom is also referred to as an aminoalcohol compound (11-1), and a compound in which R 1 is a tert-butoxycarbonyl group is also referred to as an aminoalcohol compound (11-2).
  • the Boc-protected amino alcohol compound (11-2) or its salt is converted to amino alcohol compound (11-1) or its salt by removing the Boc group (deprotection reaction), and then 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid or its salt is subjected to dehydration condensation.
  • the deprotection reaction may be carried out by a known method.
  • the reaction may be treated with an acid such as methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or p-toluenesulfonic acid at -20°C to 70°C (preferably, 0°C to 40°C) for 0.1 to 8 hours (preferably, 0.1 to 5 hours).
  • an acid such as methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or p-toluenesulfonic acid at -20°C to 70°C (preferably, 0°C to 40°C) for 0.1 to 8 hours (preferably, 0.1 to 5 hours).
  • the amino alcohol compound (11) is preferably the amino alcohol compound (11-1) (i.e., R 1 is a hydrogen atom).
  • the amino alcohol compound (11-2) is often produced by protecting the amino group in the alcohol compound (11-1) with Boc, and while the production of the alcohol compound (1) requires deprotection of the Boc group as described above, which is troublesome, the amino alcohol compound (11-1) can avoid the introduction and deprotection of the Boc group, and the reaction route can be simplified.
  • the alcohol compound (1) is obtained by dehydrating and condensing the amino alcohol compound (11-1) or a salt thereof with 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid or a salt thereof.
  • 5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid or a salt thereof may be a derivative derived into a mixed acid anhydride, an acid halide, an active ester, or the like, as necessary.
  • the derivative may be formed by a known method.
  • the dehydration condensation reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base examples include the bases exemplified as bases that can be used in the azidation reaction 3. Only one type of base may be used, or two or more types may be used in combination.
  • the base is preferably an organic base, more preferably a tertiary amine, and particularly preferably triethylamine.
  • the amount of base used in the dehydration condensation reaction is preferably 0.5 mol to 20 mol, more preferably 1.0 mol or more, even more preferably 1.5 mol or more, more preferably 15 mol or less, and even more preferably 10 mol or less, per mol of amino alcohol compound (11-1) or a salt thereof.
  • the amount of base used is preferably 0.5 mol to 20 mol, more preferably 1.0 mol to 15 mol, and even more preferably 1.5 mol to 10 mol, per mol of amino alcohol compound (11-1) or a salt thereof.
  • the dehydration condensation reaction is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples include the solvents exemplified as solvents usable in the azidation reaction 3-1, water, etc. Only one type of solvent may be used, or two or more types may be used in combination.
  • Solvents used in the dehydration condensation reaction are preferably halogenated solvents, ether solvents, hydrocarbon solvents (particularly aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene), amide solvents, sulfoxide solvents, ketone solvents, and water solvents, more preferably halogenated solvents, ether solvents, aromatic hydrocarbon solvents, amide solvents, and water solvents, and even more preferably halogenated solvents and water solvents.
  • the amount (volume) of the solvent used in the dehydration condensation reaction is preferably 1 to 50 times (vol/w) the weight of the amino alcohol compound (11-1) or its salt, more preferably 2 to 40 times (vol/w), and even more preferably 5 to 30 times (vol/w).
  • the unit of vol/w is ml/g.
  • condensing agent examples include carbodiimide-based condensing agents such as 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, and N,N'-diisopropylcarbodiimide; imidazole-based condensing agents such as N,N'-carbonyldiimidazole and 1,1'-carbonyldi(1,2,4-triazole); 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride, and (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-(2-octoxy-2-oxoethyl
  • carbodiimide-based condensing agents such as 1-[3-(di
  • Triazine-based condensing agents such as ammonium; phosphonium-based condensing agents such as 1H-benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, (7-azabenzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, chlorotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, bromotris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, and 3-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one; O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate, O-(7-azabenz
  • a carbodiimide-based condensing agent is preferred as the condensing agent in the dehydration condensation reaction.
  • the amount used is preferably 0.1 mol to 20 mol, more preferably 0.5 mol or more, even more preferably 1.0 mol or more, more preferably 10 mol or less, and even more preferably 5 mol or less, per mol of the amino alcohol compound (11-1) or a salt thereof.
  • the amount of the condensing agent used is preferably 0.1 mol to 20 mol, more preferably 0.5 mol to 10 mol, and even more preferably 1.0 mol to 5 mol, per mol of the amino alcohol compound (11-1) or a salt thereof.
  • condensation additive When using a condensing agent in the dehydration condensation reaction, it is preferable to use a condensation additive in combination.
  • the condensation additive include 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, and N,N'-disuccinimidyl carbonate, with 1-hydroxybenzotriazole and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole being preferred, and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole being more preferred.
  • the amount of the condensation additive used is preferably 0.5 mol to 5 mol, more preferably 0.7 mol or more, even more preferably 0.8 mol or more, more preferably 3 mol or less, and even more preferably 2 mol or less, per mol of the condensation agent.
  • the amount of the condensation additive used is preferably 0.5 mol to 5 mol, more preferably 0.7 mol to 3 mol, and even more preferably 0.8 mol to 2 mol, per mol of the condensation agent.
  • the reaction temperature in the dehydration condensation reaction is preferably, for example, 50°C to 156°C, and more preferably 80°C to 150°C.
  • the reaction temperature is preferably, for example, -20°C to 100°C or lower, and more preferably 0°C to 60°C.
  • the reaction time for the dehydration condensation reaction is, for example, preferably 10 minutes to 36 hours, more preferably 0.1 hours to 30 hours, and even more preferably 0.5 hours to 24 hours.
  • salts of 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, and phosphate; sulfonate salts such as methanesulfonate, benzenesulfonate, and p-toluenesulfonate; carboxylate salts such as formate, acetate, oxalate, maleate, fumarate, citrate, malate, succinate, malonate, gluconate, mandelate, benzoate, salicylate, fluoroacetate, trifluoroacetate, tartrate, propionate, and glutarate; alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, cesium salt, and rubidium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; ammonium salts such as ammoni
  • inorganic acid salts and alkali metal salts are preferred, hydrochloride and lithium salts are more preferred, and hydrochloride is even more preferred.
  • the alcohol compound (1) obtained by the above reaction can be purified or isolated by a known method as desired, and may be subjected to the azidation reaction after purification and/or isolation, or the reaction mixture may be subjected to the azidation reaction as it is.
  • the purification and/or isolation method may be, for example, an appropriate combination of extraction, concentration, crystallization, column chromatography, etc. From the viewpoint of the yield of the azide compound (2), it is preferable to purify and/or isolate the alcohol compound (1) before subjecting it to the azidation reaction.
  • amine compound (3) An amine compound represented by the following formula (3) (hereinafter also referred to as amine compound (3)) or a salt thereof may be produced by reducing the azide group of azide compound (2) obtained by azidizing alcohol compound (1).
  • the reduction reaction proceeds without affecting the stereochemistry of the amino group.
  • the azide compound (2) obtained by the azidation reaction is obtained with high diastereoselectivity, so the amine compound (3) obtained by the production method using the azide compound (2) as a raw material also has high diastereomeric purity.
  • Methods for reducing an azide group include, for example, a method involving the action of a transition metal catalyst and a hydrogen source (reduction reaction 1); a method involving the action of phosphine and water (reduction reaction 2); and a method involving the action of a metal hydride (reduction reaction 3).
  • reduction reaction 1 a method involving the action of a transition metal catalyst and a hydrogen source
  • reduction reaction 2 a method involving the action of phosphine and water
  • reduction reaction 2 are preferred as methods for reducing an azide group, with reduction reaction 2 being more preferred.
  • the reduction reaction 1 is a reaction in which the azide group of the azide compound (2) is subjected to the action of a transition metal catalyst and a hydrogen source to carry out hydrogenolysis and reduction.
  • the transition metal catalyst may be, for example, a metal, alloy, or chloride thereof such as platinum, rhodium, palladium, nickel, cobalt, ruthenium, iridium, or rhenium.
  • the transition metal catalyst may be a catalyst dispersed on a powder carrier.
  • the powder carrier may be, for example, carbon, alumina, silica-alumina, silica, barium carbonate, barium sulfate, calcium carbonate, titanium oxide, zirconium oxide, or zeolite.
  • the transition metal catalyst is preferably Pd/C, Raney nickel, Raney cobalt, or platinum, more preferably Pd/C, Raney nickel, or platinum, and even more preferably Pd/C. Only one type of transition metal catalyst may be used, or two or more types may be used in combination.
  • the amount of the transition metal catalyst used is preferably 10 times the mass of the azide compound (2), more preferably 5 times the mass, even more preferably 2 times the mass, and even more preferably 1 time the mass.
  • the lower limit is preferably 0.0001 times the mass of the azide compound (2), more preferably 0.001 times the mass, and even more preferably 0.01 times the mass.
  • the amount of the transition metal catalyst used is preferably 0.0001 to 10 times the mass of the azide compound (2), more preferably 0.001 to 5 times the mass, even more preferably 0.01 to 2 times the mass, and even more preferably 0.01 to 1 time the mass.
  • Examples of the hydrogen source include hydrogen gas and hydrogen donors.
  • Examples of the hydrogen donor include hydrazines such as hydrazine, methylhydrazine, allylhydrazine, and phenylhydrazine; formic acids such as formic acid, sodium formate, and ammonium formate; and the like.
  • Formic acids are preferred as the hydrogen source.
  • the amount used is preferably 1 to 30 moles relative to 1 mole of the azide compound (2), more preferably 2 moles or more, even more preferably 5 moles or more, more preferably 20 moles or less, and even more preferably 10 moles or less.
  • the amount of formic acids used is preferably 1 to 30 moles relative to 1 mole of the azide compound (2), more preferably 2 to 20 moles, and even more preferably 5 to 10 moles.
  • the reduction reaction 1 may be carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include the solvents exemplified as solvents that can be used in the azidation reaction 1; alcohol-based solvents such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butyl alcohol, and tert-butyl alcohol; and the like. Only one type of solvent may be used, or two or more types may be used in combination.
  • the solvent used in reduction reaction 1 is preferably an alcohol-based solvent, more preferably an alcohol-based solvent having 1 to 5 carbon atoms.
  • the amount (volume) of the solvent used in reduction reaction 1 is preferably 0.1 times (vol/w) to 100 times (vol/w) the weight of the azide compound (2), more preferably 0.5 times (vol/w) to 50 times (vol/w), and even more preferably 1 time (vol/w) to 20 times (vol/w).
  • the unit of vol/w is ml/g.
  • the method and order of addition of the azide compound (2), the transition metal catalyst, the hydrogen source, and the solvent used as needed are not particularly limited.
  • the reaction temperature in reduction reaction 1 is not particularly limited and may be set appropriately, but from the viewpoint of suppressing the production of by-products, a temperature between -20°C and 100°C is preferable, a temperature between 0°C and 70°C is more preferable, and a temperature between 20°C and 50°C is even more preferable.
  • the reaction time for reduction reaction 1 is not particularly limited and may be set appropriately, but is preferably 0.1 to 48 hours, and more preferably 0.5 to 24 hours.
  • Reduction reaction 2 is a method in which a phosphine and water are reacted with the azide group of azide compound (2). More specifically, phosphine is first reacted with azide compound (2) to form iminophosphorane having a nitrogen-phosphorus double bond, and water is then reacted with the iminophosphorane to hydrolyze it, thereby reducing the azide group.
  • phosphine examples include tertiary phosphines such as triphenylphosphine, diphenylmethylphosphine, dimethylphenylphosphine, trimethylphosphine, triethylphosphine, and tripropylphosphine, and triphenylphosphine is more preferable. Only one type of phosphine may be used, or two or more types may be used in combination.
  • the amount of phosphine used is preferably 0.8 mol to 35 mol, more preferably 1.0 mol or more, even more preferably 1.5 mol or more, and more preferably 20 mol or less, and even more preferably 10 mol or less, per mol of azide compound (2).
  • the amount of phosphine used is preferably 0.8 mol to 35 mol, more preferably 1.0 mol to 20 mol, and even more preferably 1.5 mol to 10 mol, per mol of azide compound (2).
  • the amount of water used for hydrolysis in reduction reaction 2 is preferably 1 mol or more and 50 mol or less, more preferably 5 mol or more, even more preferably 10 mol or more, more preferably 40 mol or less, and even more preferably 35 mol or less, per mol of azide compound (2).
  • the amount of water used is preferably 1 mol to 50 mol, more preferably 5 mol to 40 mol, and even more preferably 10 mol to 35 mol, per mol of azide compound (2).
  • the amine compound (3) can be produced from the azide compound (2) with high production efficiency and yield.
  • the reduction reaction 2 may be carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples of the solvent include the solvents exemplified as solvents that can be used in the reduction reaction 1.
  • ether solvents, ester solvents, and hydrocarbon solvents are preferred, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, ethyl acetate, and toluene are more preferred, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, ethyl acetate, and toluene are even more preferred, and tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, and toluene are even more preferred.
  • the amount (volume) of the solvent used in reduction reaction 2 is preferably 1 to 80 times (vol/w) the weight of the azide compound (2), and more preferably 5 to 50 times (vol/w).
  • the unit of vol/w is ml/g.
  • the reaction temperature in reduction reaction 2 is not particularly limited and may be set appropriately, but from the standpoint of suppressing the production of by-products and ensuring safety, a temperature between 0°C and 60°C is preferred, between 10°C and 58°C is more preferred, and between 30°C and 55°C is even more preferred.
  • the reaction time for reduction reaction 2 is not particularly limited and may be set appropriately, but is preferably 0.1 to 48 hours, and more preferably 1 to 36 hours.
  • the reduction reaction 3 is a hydride reduction reaction in which a metal hydride, which is a hydrogen donor, acts on the azide group of the azide compound (2).
  • metal hydride examples include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, etc., and sodium borohydride is preferred. Only one type of metal hydride may be used, or two or more types may be used in combination.
  • the amount of metal hydride used is preferably 0.9 mol to 10 mol, more preferably 1.0 mol or more, more preferably 5 mol or less, and even more preferably 3 mol or less, per mol of azide compound (2).
  • the amount of metal hydride used is preferably 0.9 mol to 10 mol, more preferably 1.0 mol to 5 mol, and even more preferably 1.0 mol to 3 mol, per mol of azide compound (2).
  • the reduction reaction 3 may be carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples include the solvents exemplified as solvents usable in the reduction reaction 1, water, etc. Only one type of solvent may be used, or two or more types may be used in combination.
  • ether solvents, ester solvents, hydrocarbon solvents, alcohol solvents, and water solvents are preferred, alcohol solvents and water solvents are more preferred, and alcohol solvents having 1 to 5 carbon atoms and water solvents are even more preferred.
  • the amount (volume) of the solvent used in reduction reaction 3 is preferably 0.1 to 100 times (vol/w) the weight of the azide compound (2), more preferably 0.5 to 50 times (vol/w), and even more preferably 1 to 20 times (vol/w).
  • the unit of vol/w is ml/g.
  • the method and order of addition of the azide compound (2), the metal hydride, and the solvent used as needed are not particularly limited.
  • the reaction temperature in reduction reaction 3 is not particularly limited and may be set appropriately, but from the standpoint of reaction efficiency, a temperature between 0°C and 120°C is preferred, a temperature between 10°C and 80°C is more preferred, and a temperature between 20°C and 50°C is even more preferred.
  • the reaction time for reduction reaction 3 is not particularly limited and may be set appropriately, but is preferably 10 minutes to 24 hours, and more preferably 0.5 hours to 10 hours.
  • the azidation reaction and the reduction reaction may use different or the same solvent. If the same solvent is used, it is preferable from the viewpoint of production efficiency to continue using the solvent used in the azidation reaction in the reduction reaction. Even if the solvent used in the azidation reaction is continued, a new solvent may be added in the reduction reaction.
  • the yield of the amine compound (3) obtained by the reduction reaction is preferably 50 mol% or more, more preferably 60 mol% or more, and even more preferably 65 mol% or more, and there is no particular upper limit, and it may be 100 mol%.
  • the amine compound (3) obtained by the reduction reaction may be isolated and/or purified as desired. For this purpose, conventional separation methods such as extraction, concentration, crystallization, column chromatography, etc. may be appropriately combined.
  • the amine compound (3) can be used as a raw material for further reactions, for example, as a synthetic intermediate for edoxaban, an anticoagulant described later.
  • the salt of amine compound (3) is not particularly limited as long as it is a pharma- ceutically acceptable salt.
  • Examples of salts of amine compound (3) include the salts exemplified as salts of aminoalcohol compound (11).
  • the reaction for forming the salt of amine compound (3) may be carried out by a known method.
  • the target compound with high diastereomeric purity can be obtained by using an amine compound (3) with high diastereomeric purity as a raw material.
  • the alkyl group of the 2-[(5-chloropyridin-2-yl)amino]-2-oxoacetate alkyl group may be linear or branched, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl, and butyl groups.
  • an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is preferred, a linear alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is more preferred, a methyl group or an ethyl group is even more preferred, and an ethyl group is even more preferred.
  • the 2-[(5-chloropyridin-2-yl)amino]-2-oxoacetate alkyl or its salt may be a derivative, such as a mixed acid anhydride, an acid halide, or an active ester, as necessary. Such a derivative may be formed by a known method.
  • Salts of 2-[(5-chloropyridin-2-yl)amino]-2-oxoacetate alkyl include the salts exemplified above as salts of 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid, and are preferably inorganic acid salts, alkali metal salts, or alkaline earth metal salts, more preferably inorganic acid salts, and even more preferably hydrochloride salts.
  • the condensation reaction A is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base include the bases exemplified as bases that can be used in the azidation reaction 3. Only one type of base may be used, or two or more types may be used in combination.
  • the base is preferably an organic base, more preferably a tertiary amine, and particularly preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the amount of base used in the condensation reaction A is preferably 0.5 to 15 moles, more preferably 0.8 moles or more, even more preferably 1.0 moles or more, and more preferably 10 moles or less, and even more preferably 5 moles or less, per mole of amine compound (3).
  • the amount of base used is preferably 0.5 to 15 moles, more preferably 0.8 to 10 moles, and even more preferably 1.0 to 5 moles, per mole of amine compound (3).
  • the condensation reaction A is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples include the solvents exemplified as solvents usable in the azidation reaction 3-1. Only one type of solvent may be used, or two or more types may be used in combination.
  • the solvent used in the condensation reaction A is preferably a halogen-based solvent, an ether-based solvent, a hydrocarbon-based solvent (particularly an aromatic hydrocarbon-based solvent such as toluene or benzene), an amide-based solvent, or a nitrile-based solvent, more preferably a halogen-based solvent, an ether-based solvent, an aromatic hydrocarbon-based solvent, or a nitrile-based solvent, and even more preferably a nitrile-based solvent.
  • the amount (volume) of the solvent used in the condensation reaction A is preferably 1 to 50 times (vol/w) the weight of the amine compound (3), more preferably 2 to 40 times (vol/w), and even more preferably 5 to 30 times (vol/w).
  • the unit of vol/w is ml/g.
  • the reaction temperature in condensation reaction A is, for example, preferably -50°C to 150°C, and more preferably 0°C to 100°C.
  • the reaction time in condensation reaction A is, for example, preferably 0.5 hours to 72 hours, more preferably 1 hour to 60 hours, and even more preferably 2 hours to 48 hours.
  • the yield of compound (4) obtained by condensation reaction A (based on amine compound (3)) is preferably 50 mol% or more, more preferably 60 mol% or more, and even more preferably 65 mol% or more, and there is no particular upper limit, and it may be 100 mol%.
  • Compound (4) obtained by condensation reaction A may be isolated and/or purified as desired.
  • conventional separation methods such as extraction, concentration, crystallization, column chromatography, etc. may be appropriately combined.
  • the salt of compound (4) is not particularly limited as long as it is a pharma- ceutically acceptable salt.
  • Examples of salts of compound (4) include the salts exemplified as salts of amine compound (3).
  • the reaction for forming the salt of compound (4) may be carried out by a known method.
  • organic acid salts such as carboxylates and sulfonates, and inorganic acid salts are preferred, organic acid salts are more preferred, and sulfonates are even more preferred.
  • Compound (4) or a salt thereof may be a solvate.
  • a solvate is a compound (4) or a salt thereof that is stabilized by forming a covalent bond, a hydrogen bond, an ionic bond, a van der Waals force, a complex, an inclusion, or the like with a solvent.
  • the solvent is not limited, and examples thereof include water, methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, acetone, acetonitrile, and ethyl ether.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is medicamentously acceptable, but hydrates and ethanol solvates are preferred, and hydrates are more preferred.
  • each compound was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC) to calculate the yield and diastereoselectivity.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the HPLC conditions were as follows: Column: COSMOSIL 5C18-AR-II (4.6 x 250 mm) (manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) Column temperature: 40°C Detection wavelength: 210 nm Mobile phase A: acetonitrile Mobile phase B: 0.1 wt% phosphoric acid aqueous solution Gradient conditions: Time (min) Mobile phase A (%) Mobile phase B (%) 0 5 95 32.5 80 20 39.49 80 20 39.5 5 95 44.5 5 95 Flow rate: 0.8ml/min Injection volume: 10 ⁇ l Retention times: alcohol compound (1); 8.2 minutes, azide compound (2); 12.7 minutes, diastereomer of azide compound (2) (trans form); 13.5 minutes, azide compound (2A); 20.0 minutes, diastereomer of azide compound (2A) (
  • methanesulfonic acid (8.46 g, 88.0 mmol) was added to a solution of the aminoalcohol compound represented by formula (11-2) (5.04 g, 17.6 mmol) and dichloromethane (50.0 mL) at 0°C, and the mixture was heated to room temperature (approximately 20-25°C) and stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and 100 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added. After separation into an organic layer and an aqueous layer, the aqueous layer was further extracted four times with 50 mL of dichloromethane. The collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, it was concentrated under reduced pressure to become a reddish brown oil. 40 mL of acetonitrile was added thereto, and the mixture was stirred at 0°C for 5 hours, and the orange slurry solution was filtered. The obtained solid was dried in vacuum for 18 hours to obtain alcohol compound (1) as a white solid (4.51 g, 12.3 mmol, purity 97.6 area%, yield 70.0%).
  • Example 2-2 Production of alcohol compound (1) 2
  • water was used instead of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours instead of heating to 40° C. and stirring for 2 hours, and the same reaction as in Example 2-1 was carried out.
  • the target compound was obtained with a purity of 94.4 area% and a yield of 44.2%.
  • methyl tert-butyl ether (dielectric constant: 4.50) (3.0 mL) was cooled to 0°C. After cooling, diisopropyl azodicarboxylate (0.455 mL, 2.32 mmol) and diphenylphosphoryl azide (0.747 mL, 3.48 mmol) were added and stirred for 5 minutes. Triphenylphosphine (0.608 g, 2.32 mmol) was added and stirred for 1 hour. After stirring, alcohol compound (1) (0.500 g, content 85.0 wt%, 1.16 mmol) was added and the temperature was raised to 25°C. After heating, the mixture was stirred at 25°C for 21 hours. When the reaction solution was analyzed by HPLC, the yield of azide compound (2) was 91.0% and the diastereoselectivity was 1:0.04.
  • Example 3-2 Production of azide compound (2) 1-1)
  • Azide compound (2) was produced in the same manner as in Example 3-1 above, except that methyl tert-butyl ether was changed to cyclopentyl methyl ether (dielectric constant (25° C.): 4.76).
  • the yield of azide compound (2) was 91.3%, and the diastereoselectivity was 1:0.04.
  • Example 3-3 Production of azide compound (2) 1-1)
  • Azide compound (2) was produced in the same manner as in Example 3-1 above, except that methyl tert-butyl ether was changed to anisole (dielectric constant (25° C.): 4.33).
  • the yield of azide compound (2) was 88.8%, and the diastereoselectivity was 1:0.02.
  • Example 3-4 Production of azide compound (2) 1-1)
  • Azide compound (2) was produced in the same manner as in Example 3-1 above, except that methyl tert-butyl ether was changed to toluene (relative dielectric constant (25° C.): 2.38).
  • the yield of azide compound (2) was 91.6%, and the diastereoselectivity was 1:0.02.
  • the aminoalcohol compound represented by formula (11-2) (500.0 mg, 1.746 mmol) was suspended in tert-butyl methyl ether (6 mL) and cooled to 0°C.
  • Diisopropyl azodicarboxylate (706.1 mg, 3.492 mmol) and diphenylphosphoryl azide (1441.5 mg, 5.238 mmol) were added to the suspension at the same temperature, and the mixture was stirred for 5 minutes.
  • Triphenylphosphine (915.9 mg, 3.492 mmol) was then added at 0°C, and the mixture was heated to room temperature.
  • a hydroxyl group is azidized using diphenylphosphoryl azide, a phosphine compound, and an azo compound.
  • an alcohol compound (1) having a bulky amide group specifically, a group represented by the formula (21)
  • the diastereoselectivity of the resulting azide compound was improved compared to Comparative Example 1.
  • the obtained pale yellow solid was dissolved in dichloromethane (3 mL), hexane (6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour to wash, and the white slurry solution was filtered.
  • the obtained solid was dried for 4 hours to obtain a sulfonate compound represented by formula (5-1) (also referred to as sulfonate compound (5-1)) as a white solid (893 mg, 2.01 mmol, purity 99.47 area%, yield 77.6%).
  • the obtained sulfonate compound (5-1) (400 mg, 0.90 mmol) was suspended in toluene (210 mL), dodecylpyridinium chloride (0.13 g, 0.45 mmol) and sodium azide (130 mg, 1.80 mmol) were added, and the mixture was heated and stirred at 70°C for 20 hours.
  • the reaction solution was analyzed by HPLC, the yield of azide compound (2) was 47.2%, and the diastereoselectivity was 1:0.12.
  • Example 4 in both Example 4 and Comparative Example 2, a hydroxyl group is azidized using diphenylphosphoryl azide and a tertiary amine.
  • Example 4 in which an alcohol compound (1) having a bulky amide group (specifically, a group represented by the formula (21)) as an adjacent group to the hydroxyl group is azidized, can improve the diastereoselectivity of the resulting azide compound compared to Comparative Example 2.
  • diphenylphosphoryl azide (427 mg, 1.55 mmol) and 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (237 mg, 1.55 mmol) were added to a solution of alcohol compound (1) (475 mg, 1.30 mmol) in toluene (4.5 mL) and the mixture was stirred at 50°C for 1 hour. Potassium carbonate (0.29 g, 2.07 mmol) was then added and the mixture was heated at 100°C for 20 hours. HPLC analysis of the reaction solution revealed that the yield of azide compound (2) was 44.9% and the diastereoselectivity was 1:0.33.
  • Example 5 In both Example 5 and Comparative Example 3, a sulfonate compound is formed using a sulfonylating agent and a base, and a metal azide is then allowed to act on the sulfonate compound to azido the hydroxyl group.
  • Example 5 in which alcohol compound (1) having a bulky amide group (specifically, the group represented by the formula (21)) as the adjacent group to the hydroxyl group is azido-converted, was able to improve the diastereoselectivity of the resulting azide compound compared to Comparative Example 3.
  • phthalimide (0.48 g, 3.24 mmol) and triphenylphosphine (0.85 g, 3.24 mmol) were added successively to a solution of alcohol compound (1) (1.00 g, 2.72 mmol) in tetrahydrofuran (4.0 mL) at room temperature, and the mixture was cooled to 0°C.
  • a solution of diethyl azodicarboxylate (0.72 g, 4.11 mmol) in toluene (1.79 g) was added dropwise at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then at 45°C for 17 hours.
  • the reaction solution was analyzed by HPLC, and no compound represented by formula (15) was observed.
  • Triphenylphosphine (0.4057 g, 1.55 mmol) was added to a solution of azide compound (2) (0.3626 g, content 83.49 wt%, 0.773 mmol) and tetrahydrofuran (3.63 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 50°C for 2 hours.
  • the mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate (5 mL) was added, and the mixture was dried over anhydrous sodium sulfate (1.200 g).

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Abstract

本発明は、アジド化反応での望まぬジアステレオマーの生成を抑制し、ジアステレオ選択性が良好なアジド化合物及びアミン化合物の製造方法を提供することを目的とする。式（１）で表されるアルコール化合物をアジド化することを特徴とする、式（２）で表されるアジド化合物の製造方法。

Description

アジド化合物、アミン化合物、及びエドキサバンの製造方法
　本発明は、医薬品中間体として有用であるアジド化合物及びアミン化合物の製造方法、並びにエドキサバンの製造方法に関するものである。
　活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害作用を示し、血栓性疾患の予防及び／又は治療薬として有用な化合物として、例えば、下記式（４）で表されるＮ－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ’－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジメチルカルバモイル）－２－（（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾール［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキサミド、その塩、又はこれらの溶媒和物（エドキサバンとも称する）が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　エドキサバンの製造方法としては、例えば、下記式（１１－２）で表される化合物をアジド化して下記式（１２）で表される化合物を製造し、前記式（１２）で表される化合物を還元して下記式（１３）で表される化合物とし、前記式（１３）で表される化合物に２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸エチル塩酸塩を作用させて下記式（１４）で表される化合物を製造し、前記式（１４）で表される化合物を脱保護し、さらに５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸塩酸塩を脱水縮合させる方法が知られている（特許文献１～３等）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を表す。）
　また、特許文献４には、下記式（１１－１）で表される化合物と５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸とを反応させて下記式（１）で表される化合物を製造し、前記式（１）で表される化合物にフタルイミド、ホスフィン、及びアゾ化合物を反応させて下記式（１５）で表される化合物を製造し、前記式（１５）で表される化合物を脱保護して下記式（３）で表される化合物とし、さらに前記式（３）で表される化合物と２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸エチルとを反応する方法が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
国際公開第２００７／０３２４９８号 中国特許出願公開第１１１６０６８２７号明細書 中国特許出願公開第１１３５２７１２４号明細書 韓国公開特許第１０－２０２２－００８７９３３号公報
　しかし、特許文献１～３に開示される、前記式（１１－２）で表される化合物をアジド化して前記式（１２）で表される化合物を製造する工程を含む従来の製造方法では、該アジド化反応において副成するジアステレオマー（トランス体；下記式参照）の抑制が十分ではない場合があった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　また、特許文献４に開示される方法については、本発明者らが追試を行ったところ、式（１）で表される化合物とフタルイミドとを反応させても、前記式（１５）で表される化合物を得ることができなかった（本明細書の比較例４参照）。
　本発明は上記のような事情に着目してなされたものであって、その目的は、アジド化反応（アジド基の求核置換反応）での望まぬジアステレオマーの生成が抑制された、すなわちジアステレオ選択性が良好なアジド化合物及びアミン化合物の製造方法を提供することにある。該アジド化合物及び該アミン化合物は、医薬品中間体、特にエドキサバン製造の中間体として有用である。
　本発明者らは、上記目的を達成するべく鋭意研究を行った結果、前記式（１）で表されるアルコール化合物をアジド化すれば、所望の立体構造を有する化合物を良好なジアステレオ選択性で製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　本発明の要旨は、以下の通りである。
［１］　下記式（１）で表されるアルコール化合物をアジド化することを特徴とする、下記式（２）で表されるアジド化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［２］　前記アジド化が、前記式（１）で表されるアルコール化合物に、ジフェニルホスホリルアジド、ホスフィン化合物、及びアゾ化合物を作用させることによるアジド化であることを特徴とする、［１］に記載の製造方法。
［３］　前記ホスフィン化合物が、トリアリールホスフィンであることを特徴とする、［２］に記載の製造方法。
［４］　前記ホスフィン化合物が、トリフェニルホスフィンであることを特徴とする、［３］に記載の製造方法。
［５］　前記アゾ化合物が、アゾジカルボキシレートであることを特徴とする、［２］～［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］　前記アゾ化合物が、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、及びアゾジカルボン酸ジ－２－メトキシエチルからなる群より選択される少なくとも１つであることを特徴とする、［５］に記載の製造方法。
［７］　前記アジド化が、前記式（１）で表されるアルコール化合物に、ジフェニルホスホリルアジド、及び３級アミンを作用させることによるアジド化であることを特徴とする、［１］に記載の製造方法。
［８］　前記３級アミンが、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ［４，３，０］ノネン－５、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、ベンジルジメチルアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、及びトリス（ジメチルアミノメチル）フェノールからなる群より選択される少なくとも１つであることを特徴とする、［７］に記載の製造方法。
［９］　前記アジド化が、前記式（１）で表されるアルコール化合物に、スルホニル化剤及び塩基を作用させることにより下記式（５）で表されるスルホネート化合物を得て、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ2は炭素数１～１２の置換基を有してもよいアルキル基、又は炭素数６～１２の置換基を有してもよいアリール基を表す。）
　前記式（５）で表されるスルホネート化合物に、金属アジドを作用させることによるアジド化であることを特徴とする、［１］に記載の製造方法。
［１０］　前記スルホニル化剤が、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、クロロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、［９］に記載の製造方法。
［１１］　前記塩基が、３級アミンであることを特徴とする、［９］又は［１０］に記載の製造方法。
［１２］　前記金属アジドが、アルカリ金属アジドであることを特徴とする、［９］～［１１］のいずれかに記載の製造方法。
［１３］　前記式（５）中のＲ2が、炭素数１～６のアルキル基、及び炭素数６～１０のアリール基からなる群より選択される少なくとも１つであることを特徴とする、［９］～［１２］のいずれかに記載の製造方法。
［１４］　前記式（５）中のＲ2が、炭素数１～３のアルキル基であることを特徴とする、［１３］に記載の製造方法。
［１５］　前記金属アジドとともに相間移動触媒を作用させることを特徴とする、［９］～［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［１６］　前記相間移動触媒が、４級アンモニウム塩、及びピリジニウム化合物からなる群より選択される少なくとも１つであることを特徴とする、［１５］に記載の製造方法。
［１７］　前記相間移動触媒が、テトラブチルアンモニウムクロリド、又はドデシルピリジニウムクロリドであることを特徴とする、［１６］に記載の製造方法。
［１８］　下記式（１１）で表されるアミノアルコール化合物又はその塩に、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸又はその塩を脱水縮合させて、前記式（１）で表されるアルコール化合物を得る工程、をさらに有することを特徴とする、［１］～［１７］のいずれかに記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ1は水素原子、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を表す。）
［１９］　前記式（１１）中のＲ1が水素原子であることを特徴とする、［１８］に記載の製造方法。
［２０］　前記脱水縮合において、縮合剤を用いることを特徴とする、［１８］又は［１９］に記載の製造方法。
［２１］　前記縮合剤が、カルボジイミド系縮合剤であることを特徴とする、［２０］に記載の製造方法。
［２２］　［１］～［２１］のいずれかに記載の方法で製造した前記式（２）で表されるアジド化合物を還元することを特徴とする、下記式（３）で表されるアミン化合物又はその塩の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［２３］　前記還元が、前記式（２）で表されるアジド化合物に、ホスフィン及び水を作用させることによる還元であることを特徴とする、［２２］に記載の製造方法。
［２４］　前記ホスフィンが、トリフェニルホスフィンであることを特徴とする、［２３］に記載の製造方法。
［２５］　［２２］～［２４］のいずれかに記載の方法で製造した前記式（３）で表されるアミン化合物に、２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸アルキル又はその塩を作用させることを特徴とする、下記式（４）で表されるＮ－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ’－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジメチルカルバモイル）－２－（（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾール［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキサミド、その塩、又はこれらの溶媒和物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　本発明によれば、望まぬジアステレオマーの生成が抑制された、ジアステレオ選択性が良好なアジド化合物及びアミン化合物の製造方法を提供することができる。
　本発明について説明するにあたって、まず本明細書で言及する各化合物の合成ルートの概要を以下に提示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　（Ｉ）アジド化合物（２）の製造方法
　本発明の式（２）で表されるアジド化合物（以下、アジド化合物（２）とも称する）の製造方法は、式（１）で表されるアルコール化合物（以下、アルコール化合物（１）とも称する）をアジド化することを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　本発明の製造方法のように、アジド化反応（アジド基の求核置換反応）をアルコール化合物（１）に対して行うと、アジド基導入位置の隣接基に、下記式（２１）で表される嵩高いアミド基を有するため、隣接基の嵩高さに起因する立体配座変化の抑制により（立体的要因）、得られるアジド化合物（２）のジアステレオ選択性を向上できる。また、特許文献１～３に開示されるような、アジド基導入位置の隣接基がカルバメート基である場合に比して、隣接基がアミド基であれば隣接基関与が弱められるため（電子的要因）、得られるアジド化合物（２）のジアステレオ選択性をより向上できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、＊は結合手を表す。）
　アジド化合物（２）を中間体としてエドキサバンを製造する場合、前記式（２１）で表される基は、最終目的物が有する基であるため、導入や脱離反応等の工程数を増やすことなく、つまり製造効率を低下させることなくアジド化反応におけるジアステレオ選択性を改善することが可能である。
　アルコール化合物（１）のアジド化反応の機構は特に限定されないが、下記アジド化反応１～アジド化反応３からなる群より選択される少なくとも１つであることが好ましい。
　＜アジド化反応１＞
　アルコール化合物（１）のアジド化は、例えば、アルコール化合物（１）に、ジフェニルホスホリルアジド、ホスフィン化合物、及びアゾ化合物を作用させることによるアジド化（以下、アジド化反応１とも称する）であってもよい。この反応では、ホスフィン化合物とアゾ化合物がアルコール化合物（１）の水酸基を活性化し、ジフェニルホスホリルアジドから発生するアジ化物イオンが、立体反転を伴いつつ活性化水酸基と置換することで、目的アジド化合物（２）が生成する。前記反応は一般的な求核置換反応とは異なり、安定な二重結合（Ｐ＝Ｏ）形成を反応駆動力とするためか、比較的温和な条件下で反応が進行し、高ジアステレオ選択性と安全性を両立できる。
　＜＜ジフェニルホスホリルアジド＞＞
　アジド化反応１においてアジド基源となるジフェニルホスホリルアジドの使用量としては、アルコール化合物（１）１モルに対して、１．０モル以上１０モル以下が好ましく、１．２モル以上がより好ましく、１．５モル以上がさらに好ましく、また８モル以下がより好ましく、５モル以下がさらに好ましい。すなわち、ジフェニルホスホリルアジドの使用量はアルコール化合物（１）１モルに対して、１．０モル～１０モルが好ましく、１．２モル～８モルがより好ましく、１．５モル～５モルがさらに好ましい。ジフェニルホスホリルアジドの使用量をアルコール化合物（１）１モルに対して前記範囲内とすることにより、目的化合物であるアジド化合物（２）を高いジアステレオ選択性で、また好ましくは収率良く、より安全に得ることができる。
　＜＜ホスフィン化合物＞＞
　アジド化反応１において使用するホスフィン化合物は、アゾ化合物と共に作用してアルコール化合物（１）を活性化すると思われる。このホスフィン化合物は特に限定されず、例えば、３級ホスフィンが好ましい。３級ホスフィンとしては、具体的には、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（ｔ－ブチル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリベンジルホスフィン、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン、トリ（ｍ－トリル）ホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン、エチレンビス（ジフェニルホスフィン）、トリメチレンビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’－フェロセンビス（ジフェニルホスフィン）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル等が挙げられ、トリフェニルホスフィン、トリベンジルホスフィン、トリトリルホスフィン等のトリアリールホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。ホスフィン化合物としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　アジド化反応１におけるホスフィン化合物の使用量としては、アルコール化合物（１）１モルに対して、０．８モル以上１０モル以下が好ましく、１．０モル以上がより好ましく、１．５モル以上がさらに好ましく、また８モル以下がより好ましく、５モル以下がさらに好ましい。すなわち、ホスフィン化合物の使用量はアルコール化合物（１）１モルに対して、０．８モル～１０モルが好ましく、１．０モル～８モルがより好ましく、１．５モル～５モルがさらに好ましい。またホスフィン化合物の使用量としては、アゾ化合物１モルに対して、０．５モル以上１．５モル以下が好ましく、０．７モル以上がより好ましく、０．９モル以上がさらに好ましく、また１．３モル以下がより好ましく、１．１モル以下がさらに好ましい。すなわち、ホスフィン化合物の使用量はアゾ化合物１モルに対して、０．５モル～１．５モルが好ましく、０．７モル～１．３モルがより好ましく、０．９モル～１．１モルがさらに好ましい。
　＜＜アゾ化合物＞＞
　アジド化反応１において使用するアゾ化合物は特に限定されず、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、及びアゾジカルボン酸ジ－２－メトキシエチル（ＤＭＥＡＤ）等のアゾジカルボキシレート；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、及び１，６－ジメチル－１，５，７－ヘキサヒドロ－１，４，６，７－テトラゾシン－２，５－ジオン（ＤＨＴＤ）等のアゾジカルボサミドが挙げられ、アゾジカルボキシレートが好ましく、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＤＭＥＡＤがより好ましい。アゾ化合物としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　アジド化反応１におけるアゾ化合物の使用量としては、アルコール化合物（１）１モルに対して、０．８モル以上１０モル以下が好ましく、１．０モル以上がより好ましく、１．５モル以上がさらに好ましく、また８モル以下がより好ましく、５モル以下がさらに好ましい。すなわち、アゾ化合物の使用量はアルコール化合物（１）１モルに対して、０．８モル～１０モルが好ましく、１．０モル～８モルがより好ましく、１．５モル～５モルがさらに好ましい。
　＜＜溶媒＞＞
　アジド化反応１においては、溶媒を使用してもよい。該溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ブチルビニルエーテル、エチルプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、２－メチルアニソール、４－メチルアニソール、２，３－ジメチルアニソール、２，６－ジメチルアニソール、クロロアニソール、アネトール、フェネトール、４－メチルフェネトール、ｎ－ブチルフェニルエーテル、ペンチルフェニルエーテル、ベンジルエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーテル、ベラトロール、１，２－ジメトキシエタン、１，１－ジエトキシエタン、１，２－ジエトキシエタン、１，２－ジブトキシエタン、ジメチルアセタール、ｔ－ブチルメチルエーテル、ｔ－ブチルエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、２，３－ジヒドロフラン、２，５－ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、３－メチルテトラヒドロフラン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロピラン、４－メチルテトラヒドロピラン、シネオール、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、４－メチル－１，３－ジオキサン、４－フェニル－１，３－ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；等が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　アジド化反応１における溶媒としては、ジアステレオ選択性がより良好になり、またアジド化合物（２）の収率がより良好になる点から、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、炭化水素系溶媒が好ましく、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒がより好ましい。またアジド化反応１における溶媒としては、ジアステレオ選択性がより良好になる点から、２５℃における比誘電率が６．０以下であることが好ましい。溶媒の該比誘電率が６．０以下であると、式（２１）で表される基が結合する６員環の有するコンホメーションに関して不安定なコンホメーションの生成を抑制でき、安定なコンホメーションから目的とする反応の進行が優先するため、ジアステレオ選択性が向上するものと推察される。溶媒の２５℃における比誘電率は、５．５以下がより好ましく、５．２以下がさらに好ましく、５．０以下がよりさらに好ましく、下限としては、２．００以上が好ましく、２．２０以上がより好ましく、２．２５以上がさらに好ましく、２．３０以上がよりさらに好ましい。すなわち、溶媒の２５℃における比誘電率としては、２．００～６．０が好ましく、２．２０～５．５がより好ましく、２．２５～５．２がさらに好ましく、２．３０～５．０がよりさらに好ましい。アジド化反応１における溶媒としては、２５℃における比誘電率が２．００以上６．０以下であるエーテル系溶媒又は炭化水素系溶媒が好ましい。アジド化反応１における溶媒としては、具体的には、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、t－ブチルメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサンが好ましく、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、t－ブチルメチルエーテル、トルエンがより好ましい。
　ここで比誘電率（εｒ）とは、下記式により求められる値であり、例えば、化学便覧（改訂５版、日本化学会編、２００４、基礎編Ｉ、６２０～６２２頁の表１４．２６）等の公知文献を適宜参照することができる。また、誘電率測定装置を用いて求めることもできる。
　εｒ＝ε１／ε０
（式中、ε０は真空中における絶対誘電率、ε１は溶媒中における絶対誘電率を表す。）
　アジド化反応１における溶媒の使用量（容量）としては、ジアステレオ選択性がより良好になる点から、アルコール化合物（１）の重量に対して、１倍（ｖｏｌ／ｗ）～５０倍（ｖｏｌ／ｗ）が好ましく、２倍（ｖｏｌ／ｗ）～３０倍（ｖｏｌ／ｗ）がより好ましく、３倍（ｖｏｌ／ｗ）～１０倍（ｖｏｌ／ｗ）がさらに好ましい。ここで、ｖｏｌ／ｗの単位はｍｌ／ｇである。
　＜＜アジド化反応１の反応条件＞＞
　アルコール化合物（１）、ジフェニルホスホリルアジド、ホスフィン化合物、アゾ化合物、及び必要に応じて用いる溶媒の添加方法や添加順は特に限定されない。例えば、反応容器にアルコール化合物（１）、ジフェニルホスホリルアジド、ホスフィン化合物、アゾ化合物、及び溶媒を全て同時に添加してもよく、順次添加してもよく、アルコール化合物（１）、ジフェニルホスホリルアジド、ホスフィン化合物、アゾ化合物、及び溶媒からなる群から選ばれる少なくとも２種を先に混合してから残りの成分を添加してもよい。またアルコール化合物（１）、ジフェニルホスホリルアジド、ホスフィン化合物、アゾ化合物、及び溶媒は、それぞれ、一括で添加してもよく、分割して（例えば、２～１０回に分割）添加してもよい。
　アジド化反応１は、通常、窒素等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
　アジド化反応１における反応温度は、ホスフィン化合物、アゾ化合物、及び溶媒の種類や、アルコール化合物（１）、ジフェニルホスホリルアジド、ホスフィン化合物、アゾ化合物、及び溶媒の使用量によって適宜設定すればよいが、－２０℃～６０℃が好ましく、－５℃～４０℃がより好ましく、０℃～３０℃がさらに好ましく、１５～３０℃がよりさらに好ましい。反応温度が前記範囲内であれば、目的化合物であるアジド化合物（２）を高いジアステレオ選択性で安全に、また好ましくは収率良く得ることができる。
　アジド化反応１における反応時間は、ホスフィン化合物、アゾ化合物、及び溶媒の種類や、アルコール化合物（１）、ジフェニルホスホリルアジド、ホスフィン化合物、アゾ化合物、及び溶媒の使用量によって適宜設定すればよいが、０．５時間～１２０時間が好ましく、１時間～４８時間がより好ましい。
　アジド化反応１で得られるアジド化合物（２）のジアステレオ選択比（シス体：トランス体）は、１：０．００～１：０．１０の範囲であることが好ましく、１：０．００～１：０．０６がより好ましく、１：０．００～１：０．０５がさらに好ましい。
　アジド化反応１で得られるアジド化合物（２）の収率は、６５モル％以上が好ましく、７０モル％以上がより好ましく、８０モル％以上がさらに好ましく、８５モル％以上がよりさらに好ましく、また上限は特になく、１００モル％であってもよい。
　＜アジド化反応２＞
　アルコール化合物（１）のアジド化は、例えば、アルコール化合物（１）に、ジフェニルホスホリルアジド、及び３級アミンを作用させることによるアジド化（以下、アジド化反応２とも称する）であってもよい。３級アミン存在下でアルコール化合物（１）にジフェニルホスホリルアジドを作用させ（該工程をアジド化反応２－１とも称する）、さらに塩基を添加して加熱する（該工程をアジド化反応２－２とも称する）ことにより所望のアジド化合物（２）が得られる。
　＜＜ジフェニルホスホリルアジド＞＞
　アジド化反応２－１においてアジド基源となるジフェニルホスホリルアジドの使用量としては、アルコール化合物（１）１モルに対して、１．０モル以上１０モル以下が好ましく、１．１モル以上がより好ましく、１．２モル以上がさらに好ましく、また８モル以下がより好ましく、５モル以下がさらに好ましい。すなわち、ジフェニルホスホリルアジドの使用量はアルコール化合物（１）１モルに対して、１．０モル～１０モルが好ましく、１．１モル～８モルがより好ましく、１．２モル～５モルがさらに好ましい。
　＜＜３級アミン＞＞
　アジド化反応２－１において使用する３級アミンとしては、例えば、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ［４，３，０］ノネン－５、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、ベンジルジメチルアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、トリス（ジメチルアミノメチル）フェノール等が挙げられ、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、トリエチレンジアミン、ベンジルジメチルアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、トリス（ジメチルアミノメチル）フェノールが好ましく、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エンが特に好ましい。
　アジド化反応２－１における３級アミンの使用量としては、アルコール化合物（１）１モルに対して、１．０モル以上１０モル以下が好ましく、１．１モル以上がより好ましく、１．２モル以上がさらに好ましく、また８モル以下がより好ましく、５モル以下がさらに好ましい。すなわち、３級アミンの使用量はアルコール化合物（１）１モルに対して、１．０モル～１０モルが好ましく、１．１モル～８モルがより好ましく、１．２モル～５モルがさらに好ましい。また３級アミンの使用量としては、ジフェニルホスホリルアジド１モルに対して、０．５モル以上１．５モル以下が好ましく、０．７モル以上がより好ましく、０．９モル以上がさらに好ましく、また１．３モル以下がより好ましく、１．１モル以下がさらに好ましい。すなわち、３級アミンの使用量はジフェニルホスホリルアジド１モルに対して、０．５モル～１．５モルが好ましく、０．７モル～１．３モルがより好ましく、０．９モル～１．１モルがさらに好ましい。
　＜＜溶媒＞＞
　アジド化反応２－１においては、溶媒を使用してもよい。該溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アジド化反応１において使用可能な溶媒として例示した溶媒が挙げられる。溶媒としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　アジド化反応２－１における溶媒としては、炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。
　アジド化反応２－１における溶媒の使用量（容量）としては、アルコール化合物（１）の重量に対して、１倍（ｖｏｌ／ｗ）～５０倍（ｖｏｌ／ｗ）が好ましく、２倍（ｖｏｌ／ｗ）～３０倍（ｖｏｌ／ｗ）がより好ましく、５倍（ｖｏｌ／ｗ）～２０倍（ｖｏｌ／ｗ）がさらに好ましい。ここで、ｖｏｌ／ｗの単位はｍｌ／ｇである。
　＜＜アジド化反応２－１の反応条件＞＞
　アジド化反応２－１における、アルコール化合物（１）、ジフェニルホスホリルアジド、３級アミン、及び必要に応じて用いる溶媒の添加方法や添加順は特に限定されない。
　アジド化反応２－１は、通常、窒素等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
　アジド化反応２－１における反応温度は、例えば、０℃～９０℃が好ましく、１０℃～８０℃がより好ましく、２０℃～７０℃がさらに好ましい。
　アジド化反応２－１における反応時間は、例えば、０．１時間～１０時間が好ましく、０．５時間～５時間がより好ましい。
　＜＜塩基＞＞
　アルコール化合物（１）とジフェニルホスホリルアジドとの反応溶液に塩基を添加して、前記反応（アジド化反応２－１）により形成されたリン酸エステル基をアジド基に置換する（アジド化反応２－２）。前記塩基としては、有機塩基であっても無機塩基であってもよいが、無機塩基が好ましく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；等が挙げられ、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、アルカリ金属炭酸塩がより好ましい。
　前記塩基の使用量としては、アルコール化合物（１）１モルに対して、１．０モル以上１５モル以下が好ましく、１．１モル以上がより好ましく、１．２モル以上がさらに好ましく、また１２モル以下がより好ましく、１０モル以下がさらに好ましい。すなわち、塩基の使用量はアルコール化合物（１）１モルに対して、１．０モル～１５モルが好ましく、１．１モル～１２モルがより好ましく、１．２モル～１０モルがさらに好ましい。
　＜＜アジド化反応２－２の反応条件＞＞
　アジド化反応２－２において、塩基添加後の加熱処理温度としては、例えば、５０℃～１５０℃が好ましく、７０℃～１３０℃がより好ましく、８０℃～１２０℃がさらに好ましい。また、加熱処理時間としては、例えば、１時間～７２時間が好ましく、５時間～３６時間がより好ましい。
　アジド化反応２で得られるアジド化合物（２）のジアステレオ選択比（シス体：トランス体）は、１：０．００～１：０．１６の範囲であることが好ましく、１：０．００～１：０．１４がより好ましい。
　アジド化反応２で得られるアジド化合物（２）の収率は、３０モル％以上が好ましく、３５モル％以上がより好ましく、４０モル％以上がさらに好ましく、４５モル％以上がよりさらに好ましく、また上限は特になく、１００モル％であってもよい。
　＜アジド化反応３＞
　アルコール化合物（１）のアジド化は、例えば、アルコール化合物（１）に、スルホニル化剤及び塩基を作用させることにより下記式（５）で表されるスルホネート化合物（以下、スルホネート化合物（５）とも称する）を得て（該工程をアジド化反応３－１とも称する）、該スルホネート化合物（５）に、金属アジドを作用させる（該工程をアジド化反応３－２とも称する）ことによるアジド化であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ2は炭素数１～１２の置換基を有してもよいアルキル基、又は炭素数６～１２の置換基を有してもよいアリール基を表す。）
　＜＜スルホニル化剤＞＞
　アジド化反応３－１において使用するスルホニル化剤としては、Ｒ2ＳＯ2Ｘ、（Ｒ2ＳＯ2）2Ｏ等が挙げられる（式中、Ｒ2は前記と同じであり、Ｘは塩素原子等のハロゲン原子を表し、塩素原子が好ましい）。Ｒ2ＳＯ2Ｘとしては、具体的には、メタンスルホニルクロリド（メシルクロリドとも称する）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、クロロメタンスルホニルクロリド等が挙げられ、（Ｒ2ＳＯ2）2Ｏとしては、具体的には、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリドが好ましく、メタンスルホニルクロリドがより好ましい。
　アジド化反応３－１におけるスルホニル化剤の使用量としては、アルコール化合物（１）１モルに対して、１．０モル以上１５モル以下が好ましく、１．２モル以上がより好ましく、１．４モル以上がさらに好ましく、また１０モル以下がより好ましく、５モル以下がさらに好ましい。すなわち、スルホニル化剤の使用量はアルコール化合物（１）１モルに対して、１．０モル～１５モルが好ましく、１．２モル～１０モルがより好ましく、１．４モル～５モルがさらに好ましい。
　＜＜塩基＞＞
　アジド化反応３－１において使用する塩基としては、有機塩基であっても無機塩基であってもよく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ｎ－ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等のアルキルリチウム試薬；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン等の３級アミン；１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５－エン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の複素環化合物；等が挙げられる。塩基としては、有機塩基が好ましく、３級アミンがより好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
　アジド化反応３－１における塩基の使用量としては、アルコール化合物（１）１モルに対して、０．１モル以上１５モル以下が好ましく、０．５モル以上がより好ましく、１．０モル以上がさらに好ましく、また８モル以下がより好ましく、５モル以下がさらに好ましい。すなわち、塩基の使用量はアルコール化合物（１）１モルに対して、０．１モル～１５モルが好ましく、０．５モル～８モルがより好ましく、１．０モル～５モルがさらに好ましい。
　アジド化反応３－１においては、必要に応じて塩基とともに、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩；クラウンエーテル類；等を使用してもよい。
　＜＜溶媒＞＞
　アルコール化合物（１）、スルホニル化剤、及び塩基との反応（アジド化反応３－１）においては、溶媒を使用してもよい。該溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アジド化反応１において使用可能な溶媒として例示した溶媒；及びジクロロメタン（塩化メチレンとも称する）、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；等が挙げられる。溶媒としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　アジド化反応３－１における溶媒としては、ハロゲン系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、炭化水素系溶媒が好ましく、ハロゲン系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒がより好ましく、ハロゲン系溶媒がさらに好ましい。
　アジド化反応３－１における溶媒の使用量（容量）としては、アルコール化合物（１）の重量に対して、１倍（ｖｏｌ／ｗ）～５０倍（ｖｏｌ／ｗ）が好ましく、２倍（ｖｏｌ／ｗ）～４０倍（ｖｏｌ／ｗ）がより好ましく、５倍（ｖｏｌ／ｗ）～３０倍（ｖｏｌ／ｗ）がさらに好ましい。ここで、ｖｏｌ／ｗの単位はｍｌ／ｇである。
　＜＜アジド化反応３－１の反応条件＞＞
　アジド化反応３－１における、アルコール化合物（１）、スルホニル化剤、塩基、及び必要に応じて用いる溶媒の添加方法や添加順は特に限定されない。
　アジド化反応３－１は、通常、窒素等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
　アジド化反応３－１における反応温度は、スルホニル化剤、塩基、及び溶媒の種類や、アルコール化合物（１）、スルホニル化剤、塩基、及び溶媒の使用量によって適宜設定すればよいが、例えば、－５０℃～６０℃が好ましく、－５℃～４０℃がより好ましく、０℃～３０℃がさらに好ましい。
　アジド化反応３－１における反応時間は、スルホニル化剤、塩基、及び溶媒の種類や、アルコール化合物（１）、スルホニル化剤、塩基、及び溶媒の使用量によって適宜設定すればよいが、例えば、０．５時間～１０時間が好ましく、１時間～５時間がより好ましい。
　＜＜スルホネート化合物（５）＞＞
　アルコール化合物（１）に、前記スルホニル化剤及び塩基を作用させるアジド化反応３－１により、スルホネート化合物（５）が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　Ｒ2で表されるアルキル基としては、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。Ｒ2で表されるアルキル基の炭素数は、１～１２であり、１～６が好ましく、１～３がより好ましい。
　Ｒ2で表されるアリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等が挙げられる。Ｒ2で表されるアリール基の炭素数は、６～１２であり、６～１０が好ましく、６～８が特に好ましい。
　Ｒ2で表されるアルキル基が有していてもよい置換基、及びアリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基（炭素数は好ましくは１～１０）；シアノ基；ニトロ基；カルバモイル基が挙げられる。
　Ｒ2としては、炭素数１～６の置換基を有してもよいアルキル基、炭素数６～１０の置換基を有してもよいアリール基が好ましく、炭素数１～６のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基がより好ましく、炭素数１～３のアルキル基、炭素数６のアリール基がさらに好ましく、炭素数１～３のアルキル基がよりさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
　スルホネート化合物（５）は、所望により公知の方法で精製したり、単離したりすることができ、精製及び／又は単離をしてから金属アジドと反応（アジド化反応３－２）させてもよく、反応混合物のまま金属アジドと反応（アジド化反応３－２）させてもよい。精製及び／又は単離の方法としては、例えば、抽出、濃縮、晶析、カラムクロマトグラフィー等を適宜組み合わせてよい。アジド化合物（２）の収率の観点からは、スルホネート化合物（５）は精製及び／又は単離をしてから金属アジドと反応させることが好ましい。
　＜＜金属アジド＞＞
　アジド化反応３－２において使用する金属アジドとしては、例えば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアルカリ金属アジド；アジ化マグネシウム、アジ化カルシウム、アシ化ストロンチウム等のアルカリ土類金属アジド；アジ化鉛、アジ化鉄、アジ化銅、アジ化亜鉛等が挙げられ、アルカリ金属アジドが好ましく、アジ化ナトリウムが特に好ましい。
　アジド化反応３－２におけるアジド基源となる金属アジドの使用量としては、スルホネート化合物（５）１モルに対して、０．１モル以上１５モル以下が好ましく、０．５モル以上がより好ましく、１．０モル以上がさらに好ましく、また１０モル以下がより好ましく、５モル以下がさらに好ましい。すなわち、金属アジドの使用量はスルホネート化合物（５）１モルに対して、０．１モル～１５モルが好ましく、０．５モル～１０モルがより好ましく、１．０モル～５モルがさらに好ましい。
　＜＜相関移動触媒＞＞
　アジド化反応３－２においては、必要に応じて金属アジドとともに、相間移動触媒を使用してもよい。前記相関移動触媒としては、例えば、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムサルフェート、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩；テトラブチルホスホニウムクロリド等の４級ホスホニウム塩；ドデシルピリジニウムクロリド等のピリジニウム化合物；クラウンエーテル類；等が挙げられる。相関移動触媒としては、４級アンモニウム塩、ピリジニウム化合物が好ましく、テトラブチルアンモニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリドがより好ましく、ドデシルピリジニウムクロリドがさらに好ましい。
　相関移動触媒を用いる場合、アジド化反応３－２における相関移動触媒の使用量としては、スルホネート化合物（５）１モルに対して、０．０５モル以上５モル以下が好ましく、０．０８モル以上がより好ましく、０．１モル以上がさらに好ましく、また３モル以下がより好ましく、１．０モル以下がさらに好ましい。すなわち、相関移動触媒の使用量はスルホネート化合物（５）１モルに対して、０．０５モル～５モルが好ましく、０．０８モル～３モルがより好ましく、０．１モル～１．０モルがさらに好ましい。
　＜＜溶媒＞＞
　スルホネート化合物（５）、及び金属アジドとの反応（アジド化反応３－２）においては、溶媒を使用してもよい。該溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アジド化反応１において使用可能な溶媒として例示した溶媒が挙げられる。溶媒としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　アジド化反応３－２における溶媒としては、炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、ウレア系溶媒、スルホキシド系溶媒、エステル系溶媒が好ましく、炭化水素系溶媒、アミド系溶媒がより好ましく、炭化水素系溶媒がさらに好ましく、トルエンがよりさらに好ましい。
　アジド化反応３－２における溶媒の使用量（容量）としては、スルホネート化合物（５）の重量に対して、１倍（ｖｏｌ／ｗ）～５０倍（ｖｏｌ／ｗ）が好ましく、２倍（ｖｏｌ／ｗ）～４０倍（ｖｏｌ／ｗ）がより好ましく、５倍（ｖｏｌ／ｗ）～３０倍（ｖｏｌ／ｗ）がさらに好ましい。ここで、ｖｏｌ／ｗの単位はｍｌ／ｇである。
　＜＜アジド化反応３－２の反応条件＞＞
　アジド化反応３－２における、スルホネート化合物（５）、金属アジド、並びに必要に応じて用いる相関移動触媒、及び溶媒の添加方法や添加順は特に限定されない。
　アジド化反応３－２における反応温度は、金属アジド、相関移動触媒、及び溶媒の種類や、スルホネート化合物（５）、金属アジド、相関移動触媒、及び溶媒の使用量によって適宜設定すればよいが、例えば、－５０℃～１２０℃が好ましく、０℃～１００℃がより好ましく、５０℃～９０℃がさらに好ましい。
　アジド化反応３－２における反応時間は、金属アジド、相関移動触媒、及び溶媒の種類や、スルホネート化合物（５）、金属アジド、相関移動触媒、及び溶媒の使用量によって適宜設定すればよいが、例えば、１時間～９６時間が好ましく、５時間～７２時間がより好ましく、８時間～４８時間がさらに好ましい。
　アジド化反応３で得られるアジド化合物（２）のジアステレオ選択比（シス体：トランス体）は、１：０．００～１：０．４２の範囲であることが好ましく、１：０．００～１：０．４０がより好ましく、１：０．００～１：０．３５がさらに好ましい。
　アジド化反応３で得られるアジド化合物（２）の収率は、アルコール化合物（１）を基準にして、３０モル％以上が好ましく、３５モル％以上がより好ましく、４０モル％以上がさらに好ましく、４５モル％以上がよりさらに好ましく、また上限は特になく、１００モル％であってもよい。
　アジド化反応（特に、前記アジド化反応１～３のいずれかが好ましい）により得られたアジド化合物（２）は、所望により公知の方法で精製したり、単離したりすることができる。安全性の点からは、アジド化合物（２）は、精製及び単離をすることなく、好ましくは反応混合物のままさらなる反応の原料として用いることが好ましい。
　（ＩＩ）アルコール化合物（１）の製造方法
　アジド化に供するアルコール化合物（１）は、例えば、下記式（１１）で表されるアミノアルコール化合物（以下、アミノアルコール化合物（１１）とも称する）又はその塩に、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸又はその塩を脱水縮合させて製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ1は水素原子、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（以下、Ｂｏｃ基と称する場合がある）を表す。）
　アミノアルコール化合物（１１）の塩としては、医薬的に許容し得る塩であれば特に限定されない。なお、医薬的に許容し得る塩とは、ヒトに投与される時、通常、胃腸障害、眩暈のようなアレルギー反応等を起こさず、当該分野における通常の知識を有した者が医薬製剤の製造時に通常的に用いるものを意味する。アミノアルコール化合物（１１）の塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、グルタル酸塩等のカルボン酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；等が挙げられ、これらの複塩であってもよい。アミノアルコール化合物（１１）の塩の形成反応は、公知の方法で行えばよい。
　アミノアルコール化合物（１１）の塩としては、カルボン酸塩、スルホン酸塩等の有機酸塩、無機酸塩が好ましい。
　以下、式（１１）中のＲ1が水素原子である化合物をアミノアルコール化合物（１１－１）とも称し、Ｒ1がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である化合物をアミノアルコール化合物（１１－２）とも称する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　なお、Ｂｏｃ保護されたアミノアルコール化合物（１１－２）又はその塩は、該Ｂｏｃ基を脱離（脱保護反応）して、アミノアルコール化合物（１１－１）又はその塩としてから、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸又はその塩を脱水縮合させる。
　前記脱保護反応は、公知の方法で行えばよい。例えば、－２０℃～７０℃（好ましくは、０℃～４０℃）で、０．１時間～８時間（好ましくは、０．１時間～５時間）、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の酸で処理すればよい。
　アミノアルコール化合物（１１）としては、アミノアルコール化合物（１１－１）（つまり、Ｒ1が水素原子であること）が好ましい。アミノアルコール化合物（１１－２）は、アルコール化合物（１１－１）中のアミノ基をＢｏｃ保護することによって製造されることが多く、またアルコール化合物（１）の製造のためには上述したようにＢｏｃ基を脱保護する必要もあって煩雑であるのに対し、アミノアルコール化合物（１１－１）ではＢｏｃ基の導入及び脱保護を回避でき、反応ルートを簡素化できる。
　アミノアルコール化合物（１１－１）又はその塩に、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸又はその塩を脱水縮合させることで、アルコール化合物（１）が得られる。５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸又はその塩は、必要に応じて混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステル等に誘導した誘導体であってもよい。該誘導体は、公知の方法で形成すればよい。
　脱水縮合反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。該塩基としては、例えば、アジド化反応３において使用可能な塩基として例示した塩基が挙げられる。塩基としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。塩基としては、有機塩基が好ましく、３級アミンがより好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
　脱水縮合反応における塩基の使用量としては、アミノアルコール化合物（１１－１）又はその塩１モルに対して、０．５モル以上２０モル以下が好ましく、１．０モル以上がより好ましく、１．５モル以上がさらに好ましく、また１５モル以下がより好ましく、１０モル以下がさらに好ましい。すなわち、塩基の使用量はアミノアルコール化合物（１１－１）又はその塩１モルに対して、０．５モル～２０モルが好ましく、１．０モル～１５モルがより好ましく、１．５モル～１０モルがさらに好ましい。
　脱水縮合反応は、溶媒の存在下で行うことが好ましい。該溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アジド化反応３－１において使用可能な溶媒として例示した溶媒、及び水等が挙げられる。溶媒としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　脱水縮合反応における溶媒としては、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒（特に、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒）、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、ケトン系溶媒、水溶媒が好ましく、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、水溶媒がより好ましく、ハロゲン系溶媒、水溶媒がさらに好ましい。
　脱水縮合反応における溶媒の使用量（容量）としては、アミノアルコール化合物（１１－１）又はその塩の重量に対して、１倍（ｖｏｌ／ｗ）～５０倍（ｖｏｌ／ｗ）が好ましく、２倍（ｖｏｌ／ｗ）～４０倍（ｖｏｌ／ｗ）がより好ましく、５倍（ｖｏｌ／ｗ）～３０倍（ｖｏｌ／ｗ）がさらに好ましい。ここで、ｖｏｌ／ｗの単位はｍｌ／ｇである。
　脱水縮合反応には、縮合剤を用いることが好ましい。該縮合剤としては、例えば、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド等のカルボジイミド系縮合剤；Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、１，１’－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）等のイミダゾール系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－（２－オクトキシ－２－オキソエチル）ジメチルアンモニウム等のトリアジン系縮合剤；１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、３－（ジエトキシホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン等のホスホニウム系縮合剤；Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ－［２－オキソ－１（２Ｈ）－ピリジル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、｛｛［（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝－４－モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩等のウロニウム系縮合剤；２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩、１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロリン酸塩、２－フルオロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩等のハロウロニウム系縮合剤；等が挙げられる。縮合剤としては１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　脱水縮合反応における縮合剤としては、カルボジイミド系縮合剤が好ましい。
　脱水縮合反応に縮合剤を用いる場合、その使用量としては、アミノアルコール化合物（１１－１）又はその塩１モルに対して、０．１モル以上２０モル以下が好ましく、０．５モル以上がより好ましく、１．０モル以上がさらに好ましく、また１０モル以下がより好ましく、５モル以下がさらに好ましい。すなわち、縮合剤の使用量はアミノアルコール化合物（１１－１）又はその塩１モルに対して、０．１モル～２０モルが好ましく、０．５モル～１０モルがより好ましく、１．０モル～５モルがさらに好ましい。
　脱水縮合反応に縮合剤を用いる場合、縮合添加剤を併用することが好ましい。該縮合添加剤としては、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル等が挙げられ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールが好ましく、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールがより好ましい。
　脱水縮合反応に縮合剤及び縮合添加剤を用いる場合、縮合添加剤の使用量としては、縮合剤１モルに対して、０．５モル以上５モル以下が好ましく、０．７モル以上がより好ましく、０．８モル以上がさらに好ましく、また３モル以下がより好ましく、２モル以下がさらに好ましい。すなわち、縮合添加剤の使用量は縮合剤１モルに対して、０．５モル～５モルが好ましく、０．７モル～３モルがより好ましく、０．８モル～２モルがさらに好ましい。
　脱水縮合反応における反応温度は、縮合剤を用いない場合は、例えば、５０℃～１５６℃が好ましく、８０℃～１５０℃がより好ましい。また、縮合剤を用いる場合は、例えば、－２０℃～１００℃以下が好ましく、０℃～６０℃がより好ましい。
　脱水縮合反応における反応時間は、例えば、１０分間～３６時間が好ましく、０．１時間～３０時間がより好ましく、０．５時間～２４時間がさらに好ましい。
　５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、グルタル酸塩等のカルボン酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；等が挙げられ、これらの複塩であってもよい。５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の塩としては、無機酸塩、アルカリ金属塩が好ましく、塩酸塩、リチウム塩がより好ましく、塩酸塩がさらに好ましい。
　上記反応により得られたアルコール化合物（１）は、所望により公知の方法で精製したり、単離したりすることができ、精製及び／又は単離をしてからアジド化反応に供してもよく、反応混合物のままアジド化反応に供してもよい。精製及び／又は単離の方法としては、例えば、抽出、濃縮、晶析、カラムクロマトグラフィー等を適宜組み合わせてよい。アジド化合物（２）の収率の観点からは、アルコール化合物（１）は精製及び／又は単離をしてからアジド化反応に供することが好ましい。
　（ＩＩＩ）アミン化合物（３）の製造方法
　アルコール化合物（１）をアジド化して得られたアジド化合物（２）のアジド基を、還元することにより、下記式（３）で表されるアミン化合物（以下、アミン化合物（３）とも称する）又はその塩を製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　還元反応はアミノ基の立体に影響を与えることなく進行する。前記アジド化反応により得られるアジド化合物（２）は高いジアステレオ選択性で得られるため、該アジド化合物（２）を原料とする製造方法によって得られるアミン化合物（３）もジアステレオ純度が高い。
　アジド基の還元方法としては、例えば、遷移金属触媒及び水素源を作用させる方法（還元反応１）；ホスフィン及び水を作用させる方法（還元反応２）；金属水素化物を作用させる方法（還元反応３）；等が挙げられる。アジド基の還元方法としては、還元の選択性の点から、還元反応１（遷移金属触媒及び水素源を作用させる方法）、還元反応２（ホスフィン及び水を作用させる方法）が好ましく、還元反応２がより好ましい。
　＜還元反応１＞
　還元反応１は、アジド化合物（２）が有するアジド基に、遷移金属触媒及び水素源を作用させることにより、水素化分解を行い還元する反応である。
　前記遷移金属触媒としては、例えば、白金、ロジウム、パラジウム、ニッケル、コバルト、ルテニウム、イリジウム、レニウム等の金属、合金、又はその塩化物等が挙げられる。遷移金属触媒としては、粉末担体に分散させた触媒であってもよい。前記粉末担体としては、例えば、炭素、アルミナ、シリカーアルミナ、シリカ、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、ゼオライト等が挙げられる。遷移金属触媒としては、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、ラネーコバルト、白金が好ましく、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、白金がより好ましく、Ｐｄ／Ｃがさらに好ましい。遷移金属触媒としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　遷移金属触媒の使用量としては、多量であるとコスト面で好ましくないため、アジド化合物（２）の質量に対して、１０倍質量以下であることが好ましく、５倍質量以下がより好ましく、２倍質量以下がさらに好ましく、１倍質量以下がよりさらに好ましい。また、下限としては、アジド化合物（２）の質量に対して、０．０００１倍質量以上が好ましく、０．００１倍質量以上がより好ましく、０．０１倍質量以上がさらに好ましい。すなわち、遷移金属触媒の使用量はアジド化合物（２）の質量に対して、０．０００１倍質量～１０倍質量が好ましく、０．００１倍質量～５倍質量がより好ましく、０．０１倍質量～２倍質量がさらに好ましく、０．０１倍質量～１倍質量がよりさらに好ましい。
　前記水素源としては、例えば、水素ガス、水素供与体が挙げられる。水素供与体としては、例えば、ヒドラジン、メチルヒドラジン、アリルヒドラジン、フェニルヒドラジン等のヒドラジン類；ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム等のギ酸類；等が挙げられる。水素源としては、ギ酸類が好ましい。水素源としてギ酸類を用いる場合、その使用量としては、アジド化合物（２）１モルに対して、１モル以上３０モル以下が好ましく、２モル以上がより好ましく、５モル以上がさらに好ましく、また２０モル以下がより好ましく、１０モル以下がさらに好ましい。すなわち、ギ酸類の使用量はアジド化合物（２）１モルに対して、１モル～３０モルが好ましく、２モル～２０モルがより好ましく、５モル～１０モルがさらに好ましい。
　還元反応１は、溶媒の存在下で行ってもよい。該溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アジド化反応１において使用可能な溶媒として例示した溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；等が挙げられる。溶媒としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　還元反応１における溶媒としては、アルコール系溶媒が好ましく、炭素数１～５のアルコール系溶媒がより好ましい。
　還元反応１における溶媒の使用量（容量）としては、アジド化合物（２）の重量に対して、０．１倍（ｖｏｌ／ｗ）～１００倍（ｖｏｌ／ｗ）が好ましく、０．５倍（ｖｏｌ／ｗ）～５０倍（ｖｏｌ／ｗ）がより好ましく、１倍（ｖｏｌ／ｗ）～２０倍（ｖｏｌ／ｗ）がさらに好ましい。ここで、ｖｏｌ／ｗの単位はｍｌ／ｇである。
　還元反応１における、アジド化合物（２）、遷移金属触媒、水素源、及び必要に応じて用いる溶媒の添加方法や添加順は特に限定されない。
　還元反応１における反応温度は、特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を抑制する点から、－２０℃～１００℃が好ましく、０℃～７０℃がより好ましく、２０℃～５０℃がさらに好ましい。
　還元反応１における反応時間は、特に制限はなく、適宜設定すればよいが、例えば、０．１時間～４８時間が好ましく、０．５時間～２４時間がより好ましい。
　＜還元反応２＞
　還元反応２は、アジド化合物（２）が有するアジド基に、ホスフィン及び水を作用させる方法である。より詳しくは、アジド化合物（２）にまずホスフィンを作用させ窒素－リン二重結合を有するイミノホスホランを形成し、該イミノホスホランに水を作用させて加水分解することにより前記アジド基を還元する。
　前記ホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン等の３級ホスフィンが好ましく挙げられ、トリフェニルホスフィンがより好ましい。ホスフィンとしては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　ホスフィンの使用量としては、アジド化合物（２）１モルに対して、０．８モル以上３５モル以下が好ましく、１．０モル以上がより好ましく、１．５モル以上がさらに好ましく、また２０モル以下がより好ましく、１０モル以下がさらに好ましい。すなわち、ホスフィンの使用量はアジド化合物（２）１モルに対して、０．８モル～３５モルが好ましく、１．０モル～２０モルがより好ましく、１．５モル～１０モルがさらに好ましい。
　還元反応２における加水分解のための水の使用量としては、アジド化合物（２）１モルに対して、１モル以上５０モル以下が好ましく、５モル以上がより好ましく、１０モル以上がさらに好ましく、また４０モル以下がより好ましく、３５モル以下がさらに好ましい。すなわち、水の使用量はアジド化合物（２）１モルに対して、１モル～５０モルが好ましく、５モル～４０モルがより好ましく、１０モル～３５モルがさらに好ましい。
　ホスフィン及び水の使用量が前記範囲内であれば、生産効率よく、また収率よくアジド化合物（２）からアミン化合物（３）を製造することができる。
　還元反応２は、溶媒の存在下で行ってもよい。該溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、還元反応１に使用できる溶媒として例示した溶媒が挙げられる。
　還元反応２における溶媒としては、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、炭化水素系溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン、t－ブチルメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、トルエンがより好ましく、テトラヒドロフラン、t－ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、トルエンがさらに好ましく、テトラヒドロフラン、t－ブチルメチルエーテル、トルエンがよりさらに好ましい。
　還元反応２における溶媒の使用量（容量）としては、アジド化合物（２）の重量に対して、１倍（ｖｏｌ／ｗ）～８０倍（ｖｏｌ／ｗ）が好ましく、５倍（ｖｏｌ／ｗ）～５０倍（ｖｏｌ／ｗ）がより好ましい。ここで、ｖｏｌ／ｗの単位はｍｌ／ｇである。
　還元反応２における反応温度は、特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を抑制する点、また安全性の点から、０℃～６０℃が好ましく、１０℃～５８℃がより好ましく、３０℃～５５℃がさらに好ましい。
　還元反応２における反応時間は、特に制限はなく、適宜設定すればよいが、例えば、０．１時間～４８時間が好ましく、１時間～３６時間がより好ましい。
　＜還元反応３＞
　還元反応３は、アジド化合物（２）が有するアジド基に、水素供与体である金属水素化物を作用させることにより、ヒドリド還元する反応である。
　前記金属水素化物としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等を挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。金属水素化物としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　金属水素化物の使用量としては、アジド化合物（２）１モルに対して、０．９モル以上１０モル以下が好ましく、１．０モル以上がより好ましく、また５モル以下がより好ましく、３モル以下がさらに好ましい。すなわち、金属水素化物の使用量はアジド化合物（２）１モルに対して、０．９モル～１０モルが好ましく、１．０モル～５モルがより好ましく、１．０モル～３モルがさらに好ましい。
　還元反応３は、溶媒の存在下で行ってもよい。該溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、還元反応１において使用可能な溶媒として例示した溶媒、及び水等が挙げられる。溶媒としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　還元反応３における溶媒としては、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、水溶媒が好ましく、アルコール系溶媒、水溶媒がより好ましく、炭素数１～５のアルコール系溶媒、水溶媒がさらに好ましい。
　還元反応３における溶媒の使用量（容量）としては、アジド化合物（２）の重量に対して、０．１倍（ｖｏｌ／ｗ）～１００倍（ｖｏｌ／ｗ）が好ましく、０．５倍（ｖｏｌ／ｗ）～５０倍（ｖｏｌ／ｗ）がより好ましく、１倍（ｖｏｌ／ｗ）～２０倍（ｖｏｌ／ｗ）がさらに好ましい。ここで、ｖｏｌ／ｗの単位はｍｌ／ｇである。
　還元反応３における、アジド化合物（２）、金属水素化物、及び必要に応じて用いる溶媒の添加方法や添加順は特に限定されない。
　還元反応３における反応温度は、特に制限はなく、適宜設定すればよいが、反応効率の点から、０℃～１２０℃が好ましく、１０℃～８０℃がより好ましく、２０℃～５０℃がさらに好ましい。
　還元反応３における反応時間は、特に制限はなく、適宜設定すればよいが、例えば、１０分間～２４時間が好ましく、０．５時間～１０時間がより好ましい。
　前記アジド化反応と還元反応とでは、別の溶媒を使用しても同じ溶媒を使用してもよく、同じ溶媒を用いる場合、アジド化反応で使用した溶媒を還元反応で引き続き使用することが生産効率の点から好ましい。アジド化反応で使用した溶媒を引き続き用いる場合でも、還元反応において、さらに新たに溶媒を追加してもよい。
　還元反応により得られるアミン化合物（３）の収率（アジド化合物（１）基準）は、５０モル％以上が好ましく、６０モル％以上がより好ましく、６５モル％以上がさらに好ましく、また上限は特になく、１００モル％であってもよい。
　還元反応により得られたアミン化合物（３）は、所望により単離及び／又は精製をしてもよく、そのためには、常套の分離方法、例えば、抽出、濃縮、晶析、カラムクロマトグラフィー等を適宜組み合わせてよい。アミン化合物（３）は、さらなる反応の原料として用いることが可能であり、例えば、後述する抗血液凝固剤であるエドキサバンの合成中間体として用いることができる。
　アミン化合物（３）の塩としては、医薬的に許容し得る塩であれば特に限定されない。アミン化合物（３）の塩としては、例えば、アミノアルコール化合物（１１）の塩として例示した塩が挙げられる。アミン化合物（３）の塩の形成反応は、公知の方法で行えばよい。
　アミン化合物（３）の塩としては、カルボン酸塩、スルホン酸塩等の有機酸塩、無機酸塩が好ましい。
　（ＩＶ）式（４）で表される化合物の製造方法
　アミン化合物（３）又はその塩に、２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸アルキル又はその塩を作用させること（以下、縮合反応Ａとも称する）により、下記式（４）で表されるＮ－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ’－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジメチルカルバモイル）－２－（（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾール［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキサミド、その塩、又はこれらの溶媒和物（エドキサバン）を製造してもよい。以下、式（４）で表される化合物を化合物（４）とも称する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　縮合反応Ａはアミノ基の立体に影響を与えることなく進行するため、ジアステレオ純度が高いアミン化合物（３）を原料として用いれば、ジアステレオ純度が高い目的化合物が得られる。
　２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸アルキルのアルキル基としては、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。該アルキル基としては、炭素数１～５のアルキル基が好ましく、炭素数１～５の直鎖状アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基がさらに好ましく、エチル基がよりさらに好ましい。
　２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸アルキル又はその塩は、必要に応じて混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステル等に誘導した誘導体であってもよい。該誘導体は、公知の方法で形成すればよい。
　２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸アルキルの塩としては、前記５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸の塩として例示した塩が挙げられ、無機酸塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が好ましく、無機酸塩がより好ましく、塩酸塩がさらに好ましい。
　縮合反応Ａは、塩基の存在下で行うことが好ましい。該塩基としては、例えば、アジド化反応３において使用可能な塩基として例示した塩基が挙げられる。塩基としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。塩基としては、有機塩基が好ましく、３級アミンがより好ましく、４－ジメチルアミノピリジンが特に好ましい。
　縮合反応Ａにおける塩基の使用量としては、アミン化合物（３）１モルに対して、０．５モル以上１５モル以下が好ましく、０．８モル以上がより好ましく、１．０モル以上がさらに好ましく、また１０モル以下がより好ましく、５モル以下がさらに好ましい。すなわち、塩基の使用量はアミン化合物（３）１モルに対して、０．５モル～１５モルが好ましく、０．８モル～１０モルがより好ましく、１．０モル～５モルがさらに好ましい。
　縮合反応Ａは、溶媒の存在下で行うことが好ましい。該溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アジド化反応３－１において使用可能な溶媒として例示した溶媒が挙げられる。溶媒としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　縮合反応Ａにおける溶媒としては、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒（特に、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒）、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒が好ましく、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒がより好ましく、ニトリル系溶媒がさらに好ましい。
　縮合反応Ａにおける溶媒の使用量（容量）としては、アミン化合物（３）の重量に対して、１倍（ｖｏｌ／ｗ）～５０倍（ｖｏｌ／ｗ）が好ましく、２倍（ｖｏｌ／ｗ）～４０倍（ｖｏｌ／ｗ）がより好ましく、５倍（ｖｏｌ／ｗ）～３０倍（ｖｏｌ／ｗ）がさらに好ましい。ここで、ｖｏｌ／ｗの単位はｍｌ／ｇである。
　縮合反応Ａにおける反応温度は、例えば、－５０℃～１５０℃が好ましく、０℃～１００℃がより好ましい。
　縮合反応Ａにおける反応時間は、例えば、０．５時間～７２時間が好ましく、１時間～６０時間がより好ましく、２時間～４８時間がさらに好ましい。
　縮合反応Ａにより得られる化合物（４）の収率（アミン化合物（３）基準）は、５０モル％以上が好ましく、６０モル％以上がより好ましく、６５モル％以上がさらに好ましく、また上限は特になく、１００モル％であってもよい。
　縮合反応Ａにより得られた化合物（４）は、所望により単離及び／又は精製をしてもよく、そのためには、常套の分離方法、例えば、抽出、濃縮、晶析、カラムクロマトグラフィー等を適宜組み合わせてよい。
　化合物（４）の塩としては、医薬的に許容し得る塩であれば特に限定されない。化合物（４）の塩としては、例えば、アミン化合物（３）の塩として例示した塩が挙げられる。化合物（４）の塩の形成反応は、公知の方法で行えばよい。
　化合物（４）の塩としては、カルボン酸塩、スルホン酸塩等の有機酸塩、無機酸塩が好ましく、有機酸塩がより好ましく、スルホン酸塩がさらに好ましい。
　化合物（４）又はその塩は、溶媒和物であってもよい。溶媒和物とは、化合物（４）又はその塩が、溶媒と、共有結合、水素結合、イオン結合、ファンデルワールス力、錯体、インクルーション等を形成して安定化したものである。前記溶媒は、限定されず、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アセトン、アセトニトリル、エチルエーテルル等が挙げられる。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、水和物、エタノール和物が好ましく、水和物がより好ましい。
　本願は、２０２３年３月９日に出願された日本国特許出願第２０２３－０３６８２４号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０２３年３月９日に出願された日本国特許出願第２０２３－０３６８２４号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前記及び／又は後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
　実施例及び比較例において各化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により分析し、収率及びジアステレオ選択比を算出した。ＨＰＬＣの実施条件は以下の通りである。
　　カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ　５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ（４．６×２５０ｍｍ）（ナカライテスク（株）製）
　　カラム温度：４０℃
　　検出波長：２１０ｎｍ
　　移動相Ａ：アセトニトリル
　　移動相Ｂ：０．１ｗｔ％リン酸水溶液
　　グラジエント条件：
　　　時間（分）　　　　移動相Ａ（％）　　　移動相Ｂ（％）
　　　０　　　　　　　　５　　　　　　　　　９５
　　　３２．５　　　　　８０　　　　　　　　２０
　　　３９．４９　　　　８０　　　　　　　　２０
　　　３９．５　　　　　５　　　　　　　　　９５
　　　４４．５　　　　　５　　　　　　　　　９５
　　流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
　　注入量：１０μｌ
　　保持時間：アルコール化合物（１）；８．２分、アジド化合物（２）；１２．７分、アジド化合物（２）のジアステレオマー（トランス体）；１３．５分、アジド化合物（２Ａ）；２０．０分、アジド化合物（２Ａ）のジアステレオマー（トランス体）；２０．７分、アミン化合物（２Ｂ）；６．３分、アミン化合物（２Ｂ）のジアステレオマー（トランス体）；７．１分、スルホネート化合物（５－１）；１０．５分、ＣＰＯＥ；２７．２分、化合物（４）；１８．３分
　収率及びジアステレオ選択比の算出方法は以下の通りである。
　収率（モル％）＝（生成物の物質量）／（供給原料の物質量）×１００
　ジアステレオ選択比（シス体：トランス体）＝１：（目的化合物のジアステレオマーの質量／目的化合物の質量）
　（実施例１：アルコール化合物（１）の製造１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　窒素雰囲気下、式（１１－２）で表されるアミノアルコール化合物（５．０４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）からなる溶液に、メタンスルホン酸（８．４６ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温（約２０～２５℃）に昇温し３０分間撹拌した。０℃に降温し、トリエチルアミン（１３．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（１．０８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（ＴＰＣＭ）塩酸塩（４．５４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）塩酸塩（５．０６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に昇温し１７時間撹拌した。反応溶液を室温に降温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えた。有機層と水層に分離後、水層をさらにジクロロメタン５０ｍＬで４回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧濃縮をすることにより赤褐色のオイルとなった。ここにアセトニトリル４０ｍＬを加えて０℃で５時間撹拌し、橙色のスラリー溶液をろ過した。得られた固体を１８時間真空乾燥することにより、アルコール化合物（１）を白色固体として得た（４．５１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、純度９７．６ａｒｅａ％、収率７０．０％）。
　1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，１Ｈ）
　（実施例２－１：アルコール化合物（１）の製造２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　窒素雰囲気下、式（１１－１）で表されるアミノアルコール化合物（１．５６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５．６ｍＬ）からなる溶液に、トリエチルアミン（２．２１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ＴＰＣＭ塩酸塩（２．１６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（２．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、４０℃に昇温し２時間撹拌した。反応溶液を室温に降温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬを加えた。有機層と水層に分離後、水層をさらにジクロロメタン１５ｍＬで４回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧濃縮をすることにより赤褐色のオイルとなった。ここに、アセトニトリル２３ｍＬを加え０℃で５時間撹拌し、橙色のスラリー溶液をろ過した。得られた固体を１７時間真空乾燥することにより、アルコール化合物（１）を白色固体として得た（２．０１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、純度９３．７ａｒｅａ％、収率６５．４％）。
　（実施例２－２：アルコール化合物（１）の製造２）
　式（１１－１）で表されるアミノアルコール化合物の溶媒として、ジクロロメタンの代わりに水を用いて、４０℃に昇温し２時間撹拌の代わりに室温で１９時間撹拌とし、上記実施例２－１と同様の反応を行ったところ、純度９４．４ａｒｅａ％、収率４４．２％で目的化合物を得た。
　（実施例３－１：アジド化合物（２）の製造１－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　窒素雰囲気下、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（比誘電率：４．５０）（３．０ｍＬ）を０℃に降温した。降温後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４５５ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．７４７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。トリフェニルホスフィン（０．６０８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。撹拌後、アルコール化合物（１）（０．５００ｇ、含量８５．０ｗｔ％、１．１６ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃に昇温した。昇温後、２５℃で２１時間撹拌した。反応溶液をＨＰＬＣで分析したところ、アジド化合物（２）の収率は９１．０％、ジアステレオ選択比は１：０．０４であった。
　1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０，１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．２．８９－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２１３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，４Ｈ）
　（実施例３－２：アジド化合物（２）の製造１－１）
　メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルをシクロペンチルメチルエーテル（比誘電率（２５℃）：４．７６）に変更する以外は、上記実施例３－１と同様にして、アジド化合物（２）を製造したところ、アジド化合物（２）の収率は９１．３％、ジアステレオ選択比は１：０．０４であった。
　（実施例３－３：アジド化合物（２）の製造１－１）
　メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルをアニソール（比誘電率（２５℃）：４．３３）に変更する以外は、上記実施例３－１と同様にして、アジド化合物（２）を製造したところ、アジド化合物（２）の収率は８８．８％、ジアステレオ選択比は１：０．０２であった。
　（実施例３－４：アジド化合物（２）の製造１－１）
　メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルをトルエン（比誘電率（２５℃）：２．３８）に変更する以外は、上記実施例３－１と同様にして、アジド化合物（２）を製造したところ、アジド化合物（２）の収率は９１．６％、ジアステレオ選択比は１：０．０２であった。
　（比較例１：アジド化合物（２Ａ）及びアミン化合物（２Ｂ）の製造１－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　窒素雰囲気下、式（１１－２）で表されるアミノアルコール化合物（５００．０ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。懸濁液に同温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７０６．１ｍｇ、３．４９２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１４４１．５ｍｇ、５．２３８ｍｍｏｌ）を順次添加し、５分間撹拌した。その後、トリフェニルホスフィン（９１５．９ｍｇ、３．４９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加後、室温に昇温した。３時間後に、反応液についてＨＰＬＣで分析を行ったところ、式（２Ａ）で表されるアジド化合物（アジド化合物（２Ａ）とも称する）の収率は６７．１％であった。前記反応液に、トリフェニルホスフィン（１８３１．８ｍｇ、６．９８４ｍｍｏｌ）を添加後、５０℃に昇温した。１時間後に、同温で水（１ｍＬ）を添加し１８時間加水分解した。反応液についてＨＰＬＣで分析を行ったところ、式（２Ｂ）で表されるアミン化合物（アミン化合物（２Ｂ）とも称する）のジアステレオ選択比は１：０．０７、収率（式（１１－２）で表されるアミノアルコール化合物基準）は４７．８％であった。還元反応はアミノ基の立体に影響を与えることなく進行するため、アミン化合物（２Ｂ）のジアステレオ選択比が１：０．０７であったことからすると、アジド化合物（２Ａ）のジアステレオ選択比も１：０．０７であったと推察される。
　実施例３－１～３－４、及び比較例１は全て、ジフェニルホスホリルアジド、ホスフィン化合物、及びアゾ化合物を用いて水酸基をアジド化するものである。嵩高いアミド基（具体的には、前記式（２１）で表される基）を前記水酸基の隣接基として有するアルコール化合物（１）をアジド化する実施例３－１～３－４の方が、比較例１よりも得られるアジド化合物のジアステレオ選択性を向上できた。
　（実施例４：アジド化合物（２）の製造２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　窒素雰囲気下、アルコール化合物（１）（９４９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５２４ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）とメシルクロリド（５３４ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌後、メタノール（１ｍＬ）を室温で加えた。前記反応液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え分液した。分液後、有機層を硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を用いて乾燥し、ろ過、濃縮を行った。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（６ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌して洗浄し、白色のスラリー溶液をろ過した。得られた固体を４時間乾燥することで、式（５－１）で表されるスルホネート化合物（スルホネート化合物（５－１）とも称する）を白色固体として取得した（８９３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、純度９９．４７ａｒｅａ％、収率７７．６％）。取得したスルホネート化合物（５－１）（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をトルエン（２１０ｍＬ）に懸濁させ、ドデシルピリジニウムクロリド（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１３０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で２０時間加熱撹拌した。反応溶液をＨＰＬＣ分析したところ、アジド化合物（２）の収率は４７．２％、ジアステレオ選択比は１：０．１２であった。
　（比較例２：アジド化合物（２Ａ）の製造２－２）
　式（１１－２）で表されるアミノアルコール化合物（２０．００ｇ、６９．８４ｍｍｏｌ）の４－メチル－２－ペンタノン（５５０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（１２．７９ｇ、１１１．７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。室温下、反応液にトリエチルアミン（１３．４３ｇ、１３２．７ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度にて２時間撹拌した。反応液にメタノール（８６ｍＬ）と水（１２６ｍＬ）を加えて１５分間撹拌した後、有機層を分取した。有機層を５％重曹水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後に、溶媒を減圧濃縮した。得られたスラリー溶液を０℃で３時間熟成後、ろ過を行うことでメシルオキシ体を得た（２１．０６ｇ、収率９１．５％）。得られたメシルオキシ体（５．０００ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に室温にて、アジ化ナトリウム（１．７８４ｇ、２７．４４ｍｍｏｌ）及びドデシルピリジウムクロリド（１．９４７ｇ、６．８６０ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃にて２７時間撹拌後に、反応液についてＨＰＬＣで分析を行ったところ、アジド化合物（２Ａ）の収率は６６％、ジアステレオ選択比は１：０．１８であった。
　実施例４と比較例２は共に、ジフェニルホスホリルアジド、及び３級アミンを用いて水酸基をアジド化するものである。嵩高いアミド基（具体的には、前記式（２１）で表される基）を前記水酸基の隣接基として有するアルコール化合物（１）をアジド化する実施例４の方が、比較例２よりも得られるアジド化合物のジアステレオ選択性を向上できた。
　（実施例５：アジド化合物（２）の製造３－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　窒素雰囲気下、アルコール化合物（１）（４７５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．５ｍＬ）溶液にジフェニルホスホリルアジド（４２７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン（２３７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で１時間撹拌した。その後、炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で２０時間加熱した。反応液についてＨＰＬＣ分析を行ったところ、アジド化合物（２）の収率は４４．９％、ジアステレオ選択比は１：０．３３であった。
　（比較例３：アジド化合物（２Ａ）の製造３－２）
　トルエン（２．９ｍＬ）に式（１１－２）で表されるアミノアルコール化合物（５００．０ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン（３５０．２ｍｇ、２．３００ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（６２４．７ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃に昇温した。４時間後に、無水炭酸カリウム（４１７．４ｍｇ、３．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃にて１８時間撹拌後に、反応液についてＨＰＬＣで分析を行ったところ、アジド化合物（２Ａ）の収率は３８％、ジアステレオ選択比は１：０．４８であった。
　実施例５と比較例３は共に、スルホニル化剤及び塩基を用いてスルホネート化合物を形成し、該スルホネート化合物に金属アジドを作用させて水酸基をアジド化するものである。嵩高いアミド基（具体的には、前記式（２１）で表される基）を前記水酸基の隣接基として有するアルコール化合物（１）をアジド化する実施例５の方が、比較例３よりも得られるアジド化合物のジアステレオ選択性を向上できた。
　（比較例４：式（１５）で表される化合物の製造）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　窒素雰囲気下、アルコール化合物（１）（１．００ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液にフタルイミド（０．４８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．８５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を室温で順次添加し、０℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．７２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．７９ｇ）溶液を０℃にて滴下し、室温で２時間撹拌後、４５℃で１７時間撹拌した後に、反応液についてＨＰＬＣで分析を行ったところ、式（１５）で表される化合物は観測されなかった。
　（実施例６：アミン化合物（３）の製造）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　アジド化合物（２）（０．３６２６ｇ、含量８３．４９ｗｔ％、０．７７３ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（３．６３ｍＬ）からなる溶液に、トリフェニルホスフィン（０．４０５７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５０℃で２時間撹拌した。反応後の淡黄色溶液を室温に降温し、水（０．２７８６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加後、５０℃で１９時間撹拌した。反応後、室温に降温し、酢酸エチル（５ｍＬ）を添加後、無水硫酸ナトリウム（１．２００ｇ）で乾燥した。ろ別後、３０℃で減圧濃縮をすることにより黄色のオイルを得た（０．８８７１ｇ）。得られた黄色のオイルをカラム精製（Ｒｆ＝０．１７，０．３６、Ｅｔｈｙｌ　ａｃｅｔａｔｅ／ＭｅＯＨ＝４０／１、ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｌ　（ａｍｉｎｏ）、ｇｒａｄｉｅｎｔ）することで、アミン化合物（３）を淡黄色のアモルファスとして得た（０．２１９４ｇ、収率７７．７％）。
　1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，１１．７，３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）
　（実施例７：化合物（４）の製造）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　アミン化合物（３）（０．１９９７ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１．１４ｍＬ）からなる溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（８６．８ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸エチル（ＣＰＯＥ）（０．１６２４ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７０℃で６時間撹拌した。反応後、室温でアセトニトリル（０．１６６ｍＬ）を添加し、１０℃に降温した。１６時間撹拌後、生じた固体をろ過することで、化合物（４）を白色の固体として得た（０．２２９１ｇ、含量９９．７０ｗｔ％、純度９６．６７ａｒｅａ％、収率７６．３％）。
　1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．９，１２．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）

Claims (9)

  1. 　下記式（１）で表されるアルコール化合物をアジド化することを特徴とする、下記式（２）で表されるアジド化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　前記アジド化が、前記式（１）で表されるアルコール化合物に、ジフェニルホスホリルアジド、ホスフィン化合物、及びアゾ化合物を作用させることによるアジド化であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記アジド化が、前記式（１）で表されるアルコール化合物に、ジフェニルホスホリルアジド、及び３級アミンを作用させることによるアジド化であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  4. 　前記アジド化が、前記式（１）で表されるアルコール化合物に、スルホニル化剤及び塩基を作用させることにより下記式（５）で表されるスルホネート化合物を得て、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ2は炭素数１～１２の置換基を有してもよいアルキル基、又は炭素数６～１２の置換基を有してもよいアリール基を表す。）
    　前記式（５）で表されるスルホネート化合物に、金属アジドを作用させることによるアジド化であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  5. 　下記式（１１）で表されるアミノアルコール化合物又はその塩に、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸又はその塩を脱水縮合させて、前記式（１）で表されるアルコール化合物を得る工程、をさらに有することを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ1は水素原子、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を表す。）
  6. 　前記式（１１）中のＲ1が水素原子であることを特徴とする、請求項５に記載の製造方法。
  7. 　請求項１～４のいずれかに記載の方法で製造した前記式（２）で表されるアジド化合物を還元することを特徴とする、下記式（３）で表されるアミン化合物又はその塩の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  8. 　前記還元が、前記式（２）で表されるアジド化合物に、ホスフィン及び水を作用させることによる還元であることを特徴とする、請求項７に記載の製造方法。
  9. 　請求項７に記載の方法で製造した前記式（３）で表されるアミン化合物に、２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソ酢酸アルキル又はその塩を作用させることを特徴とする、下記式（４）で表されるＮ－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ’－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（ジメチルカルバモイル）－２－（（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾール［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）オキサミド、その塩、又はこれらの溶媒和物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     
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