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WO2024177104A1 - 末梢神経障害の治療又は予防のための医薬 - Google Patents

末梢神経障害の治療又は予防のための医薬 Download PDF

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WO2024177104A1
WO2024177104A1 PCT/JP2024/006205 JP2024006205W WO2024177104A1 WO 2024177104 A1 WO2024177104 A1 WO 2024177104A1 JP 2024006205 W JP2024006205 W JP 2024006205W WO 2024177104 A1 WO2024177104 A1 WO 2024177104A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
peripheral neuropathy
alkalizing agent
composition according
pain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2024/006205
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
英生 中村
敏浩 國上
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co Ltd filed Critical Nippon Chemiphar Co Ltd
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Priority to KR1020257027573A priority patent/KR20250151401A/ko
Priority to AU2024225878A priority patent/AU2024225878A1/en
Priority to JP2025502767A priority patent/JPWO2024177104A1/ja
Publication of WO2024177104A1 publication Critical patent/WO2024177104A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent for treating or preventing peripheral neuropathy.
  • This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2023-027474, filed on February 24, 2023, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • Peripheral neuropathy is a pathology caused by dysfunction of peripheral nerve cells, and is caused by damage to the nerve cell body and axon of peripheral nerve cells, and the myelin sheath formed by the surrounding Schwann cells. Peripheral neuropathy is known to occur for various reasons, including trauma, administration of anticancer drugs, and metabolic diseases such as diabetes, and causes sensory abnormalities such as pain, hyperalgesia, hypoesthesia, and numbness, significantly reducing the quality of life (QOL) of patients and resulting in social losses. Pain due to peripheral neuropathy is pain caused by primary damage or dysfunction of any part of the peripheral nerve transmission system. The cause of this nerve damage is mainly trauma or injury to peripheral nerves, nerve plexuses, or perineural soft tissues.
  • Pain due to peripheral neuropathy can also occur due to injury to central somatosensory pathways (e.g., ascending somatosensory pathways in the spinal cord, brainstem, thalamus, or cortex). Pain due to peripheral neuropathy can be induced by, for example, neurodegenerative diseases, bone degenerative diseases, metabolic disorders, cancer, infection, inflammation, post-surgery, trauma, radiation therapy, anticancer drug treatment, etc.
  • central somatosensory pathways e.g., ascending somatosensory pathways in the spinal cord, brainstem, thalamus, or cortex. Pain due to peripheral neuropathy can be induced by, for example, neurodegenerative diseases, bone degenerative diseases, metabolic disorders, cancer, infection, inflammation, post-surgery, trauma, radiation therapy, anticancer drug treatment, etc.
  • diabetic peripheral neuropathy is a peripheral neuropathy induced by diabetes, and it is known that peripheral neuropathy such as hyperesthesia or hypoesthesia occurs as diabetes progresses.
  • Diabetic peripheral neuropathy is classified into polyneuropathy, whose symptoms include numbness, pain, abnormal temperature sensation, and hypoesthesia in the limbs, autonomic neuropathy, whose symptoms include abnormal sweating and bowel movements, and mononeuropathy, whose symptoms include abnormalities in the cranial nerves, such as facial nerve paralysis and external ophthalmoplegia.
  • polyneuropathy and autonomic neuropathy are caused by abnormalities in polyol metabolism, and are collectively called diffuse symmetric neuropathy.
  • Mononeuropathy is said to be caused by vascular occlusion.
  • neuropathic pain which is said to be caused by functional abnormalities or damage of the peripheral or central nervous system itself, and its main symptoms include allodynia and hyperalgesia, in which tactile stimuli are mistaken for pain.
  • Polyneuropathy is the most common type of diabetic neuropathy, and symptoms appear in multiple areas of the body. It is caused by damage to sensory and motor nerves.
  • abnormal sensations hyperalgesia, hypoesthesia, numbness (including tingling sensation), cold sensation, burning sensation, crawling sensation (sensation of insects), etc.
  • pain salivatica, trigeminal neuralgia, intercostal neuralgia, neuralgia related to pain in the limbs, etc.
  • the pain is accompanied by numbness and is described as a "tingling pain", and is often intensified at night.
  • the symptoms begin with pain and numbness in the extremities of the hands and feet, just covered by socks or gloves, and a dull sensation that feels like tissue paper is stuck to the soles of the feet (glove/sock type).
  • the symptoms then spread from the toes to the knees, from the hands to the elbows, and toward the center of the body.
  • the pain is also caused by neuropathic pain.
  • Motor nerve disorders appear later than sensory disorders, and cause muscle weakness and atrophy.
  • symptoms include atrophy and weakening of the muscles in the buttocks and thighs, accompanied by pain.
  • Non-Patent Document 1 The guidelines state that tricyclic antidepressants have a significant analgesic effect compared to placebo for a wide variety of peripheral and central neuropathic pain.
  • tricyclic antidepressants have been reported to increase the incidence of falls and sudden cardiac death in elderly patients, so they should be used with caution, starting with a low dose.
  • the only drug for which moderate evidence of its effectiveness has been obtained in the guidelines is duloxetine (Non-Patent Document 1).
  • duloxetine has been reported to cause suicidal thoughts and suicide attempts, and side effects such as dizziness, headache, and nausea upon discontinuation of administration (especially abrupt discontinuation) have been reported, and it is known that careful administration is required (Non-Patent Document 2).
  • citric acid preparations or alkalizing agents such as sodium bicarbonate are known to be effective against hyperuricemia or gout, which are representative lifestyle-related diseases. It is also known that administration of an alkalizing agent can shift acidic urine to alkaline and inhibit the formation of urinary stones. It is also known that administration of an alkalizing agent to early CKD patients inhibits the progression of renal damage and reduces the blood concentration of uremic substances (Patent Documents 1 and 2). Furthermore, it is known that citric acid preparations inhibit renal fibrosis in diabetic nephropathy (Patent Document 3). However, it is not known that alkalizing agents are effective in preventing or treating peripheral neuropathy.
  • One object of the present invention is to provide a pharmaceutical agent useful for treating or preventing peripheral neuropathy. Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition which contains an alkalizing agent and suppresses the onset of peripheral neuropathy. Another object of the present invention is to provide a method for treating or preventing peripheral neuropathy induced by some lesion or disease. Another object of the present invention is to provide a method for treating or preventing diabetes-induced peripheral neuropathy. Another object of the present invention is to provide a method for treating peripheral neuropathy, in which the onset of peripheral neuropathy is suppressed.
  • the inventors conducted extensive research to achieve the above object, and discovered that a specific alkalizing agent is useful for treating or preventing peripheral neuropathy, thus completing the present invention.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing peripheral neuropathy comprising an alkalizing agent.
  • the pharmaceutical composition according to (1), wherein the peripheral neuropathy is pain, sensory disorder, motor disorder, autonomic neuropathy, or a complication thereof caused by peripheral neuropathy.
  • the pharmaceutical composition according to (1) or (2), wherein the peripheral neuropathy is peripheral neuropathic pain.
  • the pharmaceutical composition according to (3), wherein the peripheral neuropathic pain is shooting pain, burning pain, pain (excluding shooting pain and burning pain), or tingling.
  • the alkalizing agent is sodium citrate, potassium citrate, or a hydrate thereof, or a mixture thereof.
  • the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (12), wherein the alkalizing agent comprises a mixture of sodium citrate or a hydrate thereof and potassium citrate or a hydrate thereof.
  • the peripheral neuropathy is diabetic peripheral neuropathy.
  • the pharmaceutical composition, combination preparation, and pharmaceutical kit provided by the present invention make it possible to treat or prevent peripheral neuropathy.
  • the pharmaceutical composition and pharmaceutical kit provided by the present invention make it possible to treat or prevent peripheral neuropathy, particularly peripheral neuropathic pain, with suppression.
  • FIG. 1 shows the effect of an alkalinizing agent on neuropathic pain in STZ-induced diabetic model rats, and shows the pain scores for mechanical allodynia in each test group on day 21 after the start of STZ administration.
  • compositions for treating or preventing peripheral neuropathy can contain an alkalizing agent as an active ingredient.
  • "Containing an alkalizing agent as an active ingredient” means that in the pharmaceutical composition, the alkalizing agent is the main ingredient, or the alkalizing agent functions as a substantial active ingredient for treating or preventing peripheral neuropathy, and contains an effective amount for said treatment or prevention.
  • An alkalizing agent is an agent capable of increasing the HCO3- concentration or pH of a mammalian (especially human) body fluid, such as blood or urine.
  • alkalizing agents include citric acid, its hydrates or mixtures thereof, and sodium bicarbonate (sodium bicarbonate).
  • citric acid include alkali metal citrates.
  • alkali metal citrates include potassium citrate and sodium citrate, which may be hydrates such as stable potassium citrate monohydrate (C6H5K3O7.H2O) and sodium citrate dihydrate (C6H5Na3O7.2H2O), respectively.
  • Examples of preferred alkalizing agents included in the pharmaceutical composition provided by the present invention include sodium citrate, potassium citrate, or hydrates thereof, or mixtures thereof, such as a mixture of potassium citrate monohydrate (C6H5K3O7.H2O) and sodium citrate dihydrate (C6H5Na3O7.2H2O).
  • the mixing ratio of potassium citrate monohydrate (C6H5K3O7.H2O) and sodium citrate dihydrate (C6H5Na3O7.2H2O) can be appropriately determined by those skilled in the art, and for example, the molar ratio of potassium citrate monohydrate to sodium citrate dihydrate can be 1 part potassium citrate monohydrate to 0.01 to 100 parts sodium citrate dihydrate.
  • potassium citrate e.g., potassium citrate monohydrate
  • sodium citrate e.g., sodium citrate dihydrate
  • the molar ratio of potassium citrate (e.g., potassium citrate monohydrate) and sodium citrate (e.g., sodium citrate dihydrate) can be appropriately set by a person skilled in the art, and may be, for example, 0.85:1.15-1.15:0.85, 0.90:1.10-1.10:0.90, 0.95:1.05-1.05:0.95, or 0.99:1.01-1.01:0.99, with 1:1 being preferred.
  • an active ingredient contained in the pharmaceutical composition provided by the present invention is sodium citrate or a hydrate thereof, such as sodium citrate dihydrate (C6H5Na3O7.2H2O).
  • Another example of an active ingredient contained in the pharmaceutical composition provided by the present invention is potassium citrate or a hydrate thereof, such as potassium citrate monohydrate (C6H5K3O7.H2O).
  • the alkalinizing agent included in the pharmaceutical composition of the present invention may comprise a mixture of sodium citrate or a hydrate thereof and potassium citrate or a hydrate thereof.
  • the alkalizing agent contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be a mixture of potassium citrate, sodium citrate, and citric acid (e.g., anhydrous citric acid).
  • the mixing ratio (molar ratio) of citric acid e.g., anhydrous citric acid
  • potassium citrate, and sodium citrate can be appropriately set by those skilled in the art and may be, for example, 1:1.7-2.3:1.7-2.3, 1:1.9-2.1:1.9-2.1, or 1:1.95-2.05:1.95-2.05, with 1:2:2 being preferred.
  • the alkalizing agent contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be a mixture of potassium citrate monohydrate (C6H5K3O7.H2O), sodium citrate dihydrate (C6H5Na3O7.2H2O) and anhydrous citric acid.
  • the mixing ratio (molar ratio) of anhydrous citric acid, potassium citrate monohydrate (C6H5K3O7.H2O) and sodium citrate dihydrate (C6H5Na3O7.2H2O) can be appropriately set by those skilled in the art and may be, for example, 1:1.7-2.3:1.7-2.3, 1:1.9-2.1:1.9-2.1 or 1:1.95-2.05:1.95-2.05, with 1:2:2 being preferred.
  • the alkalinizing agent contained in the pharmaceutical composition of the present invention may consist solely of a mixture of sodium citrate or a hydrate thereof and potassium citrate or a hydrate thereof.
  • a pharma- ceutically acceptable salt of citric acid or a hydrate or mixture thereof (e.g., potassium citrate monohydrate (C6H5K3O7 ⁇ H2O) and sodium citrate dihydrate (C6H5Na3O7 ⁇ 2H2O)), the weight may be the dry weight.
  • a pharma- ceutically acceptable salt of citric acid or a hydrate or mixture thereof (e.g., potassium citrate monohydrate (C6H5K3O7 ⁇ H2O) and sodium citrate dihydrate (C6H5Na3O7 ⁇ 2H2O))
  • the weight may be the dry weight.
  • the treatment or prevention of peripheral neuropathy can be treatment or prevention of organic damage to the peripheral nerves.
  • the treatment or prevention of peripheral neuropathy may be the treatment or prevention of a symptom caused by peripheral neuropathy, such as pain, sensory disorder, motor disorder, autonomic neuropathy, or a complication thereof.
  • the "peripheral neuropathy” can be pain, sensory disorder, motor disorder, autonomic neuropathy, or a complication thereof caused by peripheral neuropathy.
  • the "peripheral neuropathy” may be peripheral neuropathic pain.
  • the "peripheral neuropathic pain” can be electric shock pain, burning pain, pain (excluding electric shock pain and burning pain), or tingling.
  • the "peripheral neuropathy” may be a sensory disorder, such as hypoesthesia, hyperesthesia, or dysesthesias, caused by peripheral neuropathy.
  • the hyperesthesia is a concept that includes allodynia, and mechanical allodynia caused by mechanical stimuli.
  • the dysesthesias is a concept that includes dysesthesias and paresthesias, and cold dysesthesias caused by cold stimuli.
  • One aspect of sensory and/or motor disorders is "numbness.” Therefore, the pharmaceutical composition provided by the present invention may be a pharmaceutical composition for treating or preventing numbness caused by peripheral neuropathy.
  • the "peripheral neuropathy” may be an autonomic neuropathy caused by peripheral neuropathy. Typical symptoms caused by the autonomic neuropathy include dysuria, abnormal sweating, orthostatic hypotension, constipation, paralytic ileus, and the like. In one embodiment, the "peripheral neuropathy” may manifest symptoms in the limbs of mammals (particularly humans), and may particularly manifest symptoms in the peripheral limbs.
  • peripheral neuropathy can be treated or prevented by administration of a pharmaceutical composition provided by the present invention that contains an alkalinizing agent as an active ingredient.
  • pain, sensory disorder, motor disorder, autonomic neuropathy, or complications thereof caused by peripheral neuropathy can be treated or prevented by administration of a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent as an active ingredient, as provided by the present invention.
  • pain caused by peripheral neuropathy may be referred to as peripheral neuropathic pain.
  • peripheral neuropathic pain that can be treated or prevented by the pharmaceutical composition provided by the present invention, which contains an alkalizing agent as an active ingredient, is not particularly limited, but typically, pain referred to as shooting pain, burning pain, pain (excluding shooting pain and burning pain), or tingling can be treated or prevented.
  • the concept of sensory disorders caused by peripheral neuropathy includes hypoesthesia, hyperesthesia, and dysesthesia.
  • the concept of hyperesthesia includes allodynia, and the concept of dysesthesia includes dysesthesia and paresthesia.
  • sensory disorders caused by peripheral neuropathy such as hypoesthesia, hyperesthesia, and dysesthesia, including allodynia, dysesthesia, and paresthesia, can be treated or prevented.
  • the administration of a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent as an active ingredient provided by the present invention can treat or prevent symptoms caused by autonomic nerve disorders, such as dysuria, abnormal sweating, orthostatic hypotension, constipation, or paralytic ileus.
  • symptoms manifesting in the extremities can be treated or prevented in mammals, particularly humans, by administration of a pharmaceutical composition provided by the present invention comprising an alkalizing agent as an active ingredient.
  • treatment refers to the disappearance, cure, treatment or remission of a "pathological” or “abnormal” symptom, condition or disease, and to actions or means for achieving this; it refers to the “suppression” of the worsening of a "pathological” or “abnormal” symptom, condition or disease, and to actions or means for achieving this; and it also refers to "improvement.”
  • “treatment” refers to the disappearance, cure, treatment or amelioration of a "pathological” or “abnormal” symptom, condition or disease, and the act or means therefor.
  • treatment refers to the disappearance, cure, treatment or amelioration of a "pathological” or “abnormal” symptom, condition or disease.
  • “suppression” includes stopping, slowing down, or reducing the worsening or progression of a symptom, condition, or disease, and an action or means therefor, and is a concept including improving the symptom, condition, or disease, or an action or means therefor.
  • “improvement” includes bringing a "pathological” or “abnormal” symptom, condition, or disease closer to a “healthy” or “normal” state, or an action or means therefor, and is a concept including bringing the symptom, condition, or disease closer to a "healthy” or “normal” state, or an action or means therefor.
  • "improvement” includes a numerical value that is an index of a "pathological” or “abnormal” symptom or condition becoming smaller or larger according to the “improvement”, approaching a normal value, or becoming a normal value.
  • the "worsening or progression of a symptom, condition, or disease” includes the worsening or progression of a "pathological” or “abnormal” symptom, condition, or disease, and the worsening or progression from a "healthy” or “normal” state to a "pathological” or “abnormal” symptom, condition, or disease.
  • inhibiting refers to stopping, slowing or reducing the worsening or progression of a symptom, condition or disease, or an act or means therefor. In another embodiment, “inhibition” refers to stopping, slowing or reducing the worsening or progression of a symptom, condition or disease.
  • health refers to a state free of acute or chronic disease or disorder
  • normal refers to a state that is normally manifested in a healthy subject.
  • prevention is a concept that includes preventing the onset of "pathological” or “abnormal” symptoms, conditions, or diseases, and the actions or means for achieving this. Therefore, “suppressing" "pathological” or “abnormal” symptoms, conditions, or diseases in a state where they are not onset (also called manifestation) can include the concept of "prevention.”
  • treatment of peripheral neuropathic pain is a concept including the disappearance, cure, healing, or remission of peripheral neuropathic pain induced due to some lesion, disease, etc., and actions or means therefor, the inhibition of peripheral neuropathic pain induced due to some lesion, disease, etc., and actions or means therefor, and also includes the amelioration of peripheral neuropathic pain induced due to some lesion, disease, etc.
  • the concept includes the inhibition of the symptoms or conditions of the pain by administration of a pharmaceutical composition provided by the present invention that contains an alkalizing agent as an active ingredient, as compared to placebo administration or control.
  • prevention of peripheral neuropathic pain is a concept including preventing the onset of peripheral neuropathic pain induced by some lesion, disease, etc., and actions or means therefor, and also includes suppressing the onset of the pain before the onset of the pain, and actions or means therefor.
  • a pharmaceutical composition containing an alkalizing agent as an active ingredient provided by the present invention when administered before the onset of peripheral neuropathic pain induced by some lesion, disease, etc., even if the pain onsets, if the symptoms or condition of the pain are suppressed compared to placebo administration or control, such a phenomenon can be included in the scope of prevention.
  • the above-mentioned “suppression” effect, in the case of "pain,” can be evaluated based on the "pain score" described below, in comparison with placebo administration or a control.
  • the concept of treatment and prevention can be understood by replacing the above-mentioned "pain” with the symptoms or conditions of peripheral neuropathy, as already explained. For evaluation of the effect, an appropriate index can be applied instead of the "pain score".
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention which contains an alkalizing agent as an active ingredient, is administered orally or parenterally to humans or other mammals.
  • parenteral administration include intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, intra-articular administration, transmucosal administration, transdermal administration, intranasal administration, rectal administration, intrathecal administration, intraperitoneal administration, and topical administration.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention which contains an alkalizing agent as an active ingredient, may be prepared by mixing citric acid, a pharma- ceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof; or sodium bicarbonate as it is, or with a pharma- ceutically acceptable carrier, for example, an excipient (e.g., lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose), a binder (e.g., hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP)), a lubricant (e.g., magnesium stearate, talc), a disintegrant (e.g., starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca)), a diluent (e.g., water for injection, physiological saline), and, if necessary, other additives (e.g., pH adjuster, surfactant, solubilizing agent, preservative,
  • citric acid a pharma- ceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof; or sodium bicarbonate may be mixed with an excipient (e.g., lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose), a disintegrant (e.g., starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca)), a binder (e.g., hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP)), a lubricant (e.g., magnesium stearate, talc), and the like to form a tablet.
  • an excipient e.g., lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose
  • a disintegrant e.g., starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca)
  • a binder e.g., hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrroli
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention which contains an alkalizing agent as an active ingredient
  • the tablet provided by the present invention may contain, in addition to the active ingredient (e.g., potassium citrate or a hydrate thereof; sodium citrate or a hydrate thereof; or a mixture of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate; or sodium bicarbonate), pharma- ceutically acceptable additives conventionally used in the pharmaceutical field. Examples of such additives include excipients, binders, disintegrants, flow agents, flavoring agents, lubricants, pH adjusters, surfactants, stabilizers, and flavoring agents.
  • the content of the active ingredient in the tablet provided by the present invention may be 10-95% by weight, preferably 30-90% by weight, more preferably 60-85% by weight, based on the weight of the tablet.
  • excipients examples include sugars such as lactose (e.g., lactose hydrate, anhydrous lactose), glucose, sucrose, fructose, maltose, etc., sugar alcohols such as erythritol, sorbitol, maltitol, xylitol, D-mannitol, etc., starch (e.g., corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch), crystalline cellulose, magnesium aluminometasilicate, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, calcium lactate, and ethyl cellulose, with crystalline cellulose being particularly preferred.
  • the content of the excipient in the tablet provided by the present invention may be 1 to 95% by weight, preferably 1 to 80% by weight, more preferably 3 to 80% by weight, and even more preferably 3 to 20% by weight, based on the weight of the tablet.
  • binders examples include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, dextrin, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, sodium alginate, aminoalkyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol, pregelatinized starch (e.g., partially pregelatinized starch), agar, and gelatin, with hydroxypropyl cellulose being particularly preferred.
  • the content of the binder in the tablet provided by the present invention may be 0.1-30% by weight, preferably 0.1-10% by weight, more preferably 0.3-3% by weight, based on the weight of the tablet.
  • disintegrants examples include croscarmellose sodium, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, starch (e.g., wheat starch, corn starch, partially pregelatinized starch) and carmellose, with partially pregelatinized starch being particularly preferred.
  • the content of the disintegrant in the tablet provided by the present invention may be 0.3 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight, more preferably 3 to 10% by weight, based on the weight of the tablet.
  • Examples of flow agents that can be used in the tablets provided by the present invention include light anhydrous silicic acid, talc and magnesium aluminometasilicate.
  • the content of the glidant in the tablet provided by the present invention may be 0.03-3 wt %, preferably 0.1-3 wt %, more preferably 0.3-3 wt %, based on the tablet.
  • flavoring agents examples include acidulants such as citric acid (e.g., anhydrous citric acid), malic acid, acetic acid, tartaric acid, fumaric acid, ascorbic acid, etc. (however, the above flavoring agents are not included in the active ingredients according to the present invention), and sweeteners such as sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame (registered trademark), stevia, thaumatin, and sucralose.
  • the content of the flavoring agent in the tablet provided by the present invention may be 0.03 to 3% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, more preferably 0.3 to 3% by weight, based on the weight of the tablet.
  • Examples of lubricants that can be used in the tablets provided by the present invention include magnesium stearate, calcium stearate, talc, light anhydrous silicic acid, sucrose fatty acid esters, carnauba wax, macrogol and sodium stearyl fumarate, with magnesium stearate being particularly preferred.
  • the content of the lubricant in the tablet provided by the present invention may be 0.1-30% by weight, preferably 0.3-10% by weight, more preferably 1-3% by weight, based on the tablet.
  • pH adjusters examples include citric acid, phosphates (e.g., sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate), carbonates (e.g., magnesium carbonate, sodium carbonate), tartrates, fumarates, acetates, and amino acid salts (however, the above pH adjusters are not included in the active ingredients of the present invention).
  • the content of the pH adjuster in the tablet provided by the present invention may be 0.1-30% by weight, preferably 0.3-10% by weight, more preferably 1-5% by weight, based on the weight of the tablet.
  • surfactants examples include sodium lauryl sulfate, polysorbates, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyl stearate, macrogol and poloxamer.
  • the content of the surfactant in the tablet provided by the present invention may be 0.01-3 wt %, preferably 0.03-1 wt %, more preferably 0.03-0.5 wt %, based on the weight of the tablet.
  • stabilizers examples include citric acid (e.g., anhydrous citric acid), malic acid, acetic acid, tartaric acid, maleic acid, ascorbic acid, sodium edetate, and tocopherol (however, the stabilizers are not included in the active ingredients according to the present invention), with anhydrous citric acid being particularly preferred.
  • the content of the stabilizer in the tablet provided by the present invention may be 0.01-30% by weight, preferably 0.1-30% by weight, more preferably 1-20% by weight, based on the weight of the tablet.
  • flavors examples include citrus flavors such as lemon, orange, grapefruit, etc., peppermint, spearmint, and menthol, and can be contained in an appropriate amount in the tablet (for example, 0.01 to 1% by weight, more preferably 0.01 to 0.1% by weight, based on the tablet).
  • the total content of the active ingredient and the pharma- ceutical acceptable additives does not exceed 100% by weight of the tablet.
  • the tablet provided by the present invention contains the above-mentioned components and may be a plain tablet without a coating layer, or a film-coated tablet with a coating layer.
  • the content of the coating layer can be appropriately set by those skilled in the art, and may be, for example, 0.1 to 10% by weight based on the plain tablet.
  • the coating layer may appropriately contain a plasticizer, a colorant, a glossing agent, etc.
  • Examples of coating bases that can be used in the tablet provided by the present invention include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer and polyvinylpyrrolidone, and hydroxypropyl methylcellulose is particularly preferred.
  • the content of the coating base in the tablet provided by the present invention may be 0.01 to 10% by weight, preferably 0.3 to 3% by weight, based on the tablet.
  • coating plasticizers examples include triethyl citrate, medium chain triglyceride, triacetin, glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol (e.g., Macrogol 6000), and particularly preferred is Macrogol 6000.
  • the content of the coating plasticizer in the tablet provided by the present invention may be 0.01 to 1% by weight, preferably 0.03 to 3% by weight, based on the tablet.
  • Examples of coating colorants that can be used in the tablet provided by the present invention include titanium oxide, yellow ferric oxide, ferric oxide, black ferric oxide, food blue No. 2, and aluminum lake food blue No. 2.
  • the content of the coating colorant in the tablet provided by the present invention may be 0.01 to 1% by weight, preferably 0.03 to 3% by weight, based on the tablet.
  • Examples of coating polishing agents that can be used in the tablet provided by the present invention include carnauba wax.
  • the content of the coating polishing agent in the tablet provided by the present invention may be 0.0001-0.1% by weight, preferably 0.001-0.01% by weight, based on the tablet.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention which contains an alkalizing agent as an active ingredient, can be manufactured by a method known in the pharmaceutical field.
  • the manufacturing method may include a mixing step of mixing the active ingredient (e.g., potassium citrate or a hydrate thereof; sodium citrate or a hydrate thereof; a mixture of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate; or sodium bicarbonate) with an additive, a granulation step, a tableting step, and/or a coating step.
  • the active ingredient e.g., potassium citrate or a hydrate thereof; sodium citrate or a hydrate thereof; a mixture of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate; or sodium bicarbonate
  • the mixing step may include a step of mixing the active ingredient with additives such as excipients, stabilizers, disintegrants and/or binders. It may also include a step of mixing the mixture containing the active ingredient and additives with a lubricant, flavoring agent and/or fragrance before the tableting step. Mixing can be performed using a V-type mixer, W-type mixer, container mixer, tumbler mixer, stirring mixer, etc.
  • the granulation step can be carried out by a granulation method known in the pharmaceutical field, examples of which include dry granulation, wet granulation, and fluidized bed granulation.
  • the mixture obtained in the mixing step and the granulated product obtained in the granulation step can be appropriately pulverized and/or sieved to obtain a mixture or granulated product having a desired particle size.
  • the pulverization can be performed using a pulverizer known in the pharmaceutical field, such as a ball mill, a jet mill, or a hammer mill.
  • the sieving can be performed using a 16 mesh sieve (opening 1000 ⁇ m) to 32 mesh sieve (opening 500 ⁇ m), etc.
  • the tableting process can be carried out by a tableting method known in the pharmaceutical field.
  • tableting methods include direct tableting, dry tableting, wet tableting, and external lubrication tableting.
  • the mixture or granules obtained in the above process can be tableted using a tableting machine known in the pharmaceutical field, such as a single-shot tableting machine or a rotary tableting machine.
  • a tableting pressure of 1 kN to 30 kN can be used.
  • the coating process can be carried out by a method known in the pharmaceutical field. For example, it can be carried out by spray coating the outside of the plain tablet with a coating liquid that contains a coating base and an appropriate amount of a plasticizer, colorant, gloss agent, etc.
  • the tablet provided by the present invention can be produced by mixing an active ingredient, an excipient (e.g., lactose, D-mannitol, crystalline cellulose and/or glucose), a binder (e.g., hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin and/or polyvinylpyrrolidone (PVP)), a stabilizer (e.g., anhydrous citric acid), a disintegrant (e.g., starch (e.g., partially pregelatinized starch) and/or carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca)) and a lubricant (e.g., magnesium stearate) and compressing the mixture to obtain a core tablet; and forming a coating layer containing a coating base (e.g., hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and/or PVP), a plasticizer (e.g., triethyl citrate and/or macrogol 6000), a colorant (e.g.,
  • the amount of an alkalizing agent in the pharmaceutical composition provided by the present invention which contains an alkalizing agent as an active ingredient, can be appropriately determined.
  • the amount of the alkalizing agent in the pharmaceutical composition provided by the present invention may be set so that the dosage of the alkalizing agent is an amount at which acidic urine in gout or hyperuricemia is improved by administration to a human, or an amount less than or greater than that amount, and may be set so that it is, for example, 100 to 800% by mass, 200 to 800% by mass, or 400 to 800% by mass of the daily dose approved in Japan for improving acidic urine in gout or hyperuricemia (e.g., when the alkalizing agent is a citric acid preparation: two tablets containing 231.5 mg of potassium citrate (C6H5K3O7.H2O) and 195.0 mg of sodium citrate hydrate (C6H5Na3O7.2H2O) per tablet are orally administered three times a day; when the alkalizing agent is sodium bicarbonate: 3 to
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention containing an alkalizing agent as an active ingredient is in the form of a tablet, and one tablet may contain 10 mg to 1 g, preferably 100 mg to 500 mg, and more preferably 400 mg to 500 mg of potassium citrate monohydrate or sodium citrate dihydrate as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention comprising an alkalizing agent as an active ingredient is in the form of a tablet, and each tablet may contain 10 mg to 300 mg of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate, for a total of 20 mg to 600 mg, preferably 150 to 250 mg of each, for a total of 400 to 500 mg, and more preferably 190 to 240 mg of each, for a total of 400 to 450 mg.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention containing an alkalizing agent as an active ingredient is a tablet, and one tablet may contain 10 mg to 1 g, preferably 100 mg to 500 mg, of sodium bicarbonate as the alkalizing agent.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention which contains an alkalizing agent as an active ingredient, is in the form of a tablet, and contains 231.5 mg of potassium citrate monohydrate and 195.0 mg of sodium citrate dihydrate as active ingredients, and may contain anhydrous citric acid, crystalline cellulose, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate, hypromellose, macrogol 6000, titanium oxide and carnauba wax as excipients.
  • a dosage unit may be a tablet containing 231.5 mg of potassium citrate monohydrate and 195.0 mg of sodium citrate dihydrate.
  • dosage unit refers to a unit of a formulation
  • one dosage unit refers to the smallest unit of a formulation.
  • the dosage unit is each tablet, and one dosage unit refers to one tablet.
  • injections the dosage unit is an injection placed in a sealed container such as an ampoule or vial, and one dosage unit refers to an injection placed in a sealed container such as an ampoule or vial.
  • the dosage unit is a powder or jelly formulation sealed and placed in a bag made of a single-layer or multi-layer film sheet such as polyethylene or a sheet with an aluminum layer on the sheet, and one dosage unit refers to a powder or jelly formulation placed in one sealed bag.
  • the dosage unit is each capsule, and one dosage unit refers to one capsule.
  • the dosage of the active ingredient is determined appropriately depending on the type of active ingredient, the method of administration, the age, weight, sex, symptoms, sensitivity to drugs, the severity of the lesion or disease that may cause peripheral neuropathy, the degree of peripheral neuropathy, etc., but the dosage may be adjusted depending on the severity of the lesion or disease that may cause peripheral neuropathy, the degree of peripheral neuropathy, and the state of improvement of symptoms.
  • potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate when a mixture of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate is orally administered to a human as an active ingredient, potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate may be administered at 1.5-6 g/day each for a total of 3-12 g/day, 1.5-9 g/day each for a total of 3-18 g/day, 1.5-12 g/day each for a total of 3-24 g/day, preferably 3-12 g/day each for a total of 6-24 g/day, 3-9 g/day each for a total of 6-18 g/day, or 6-9 g/day each for a total of 12-18 g/day, and may be administered 1-5 times a day, preferably 3 times a day.
  • potassium citrate monohydrate or sodium citrate dihydrate when potassium citrate monohydrate or sodium citrate dihydrate is orally administered to a human as an active ingredient, it may be administered at 3 to 24 g/day, 3 to 18 g/day, or 3 to 12 g/day, and may be administered in divided doses 1 to 5 times a day, preferably 3 times a day.
  • sodium bicarbonate when sodium bicarbonate is orally administered to humans as an active ingredient, it may be administered at 2.25 to 9 g/day, in one to five doses per day, preferably three doses per day.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention which contains an alkalizing agent as an active ingredient, may be administered to a subject who is at risk of developing a lesion or disease that may cause peripheral neuropathy and is at risk of developing peripheral neuropathy, before the onset of the peripheral neuropathy, for the purpose of preventing the onset of the peripheral neuropathy, or may be administered from before the onset of the peripheral neuropathy and continued after the onset of the peripheral neuropathy, or may be administered to a subject who has developed peripheral neuropathy induced by some lesion or disease, for the purpose of treating the peripheral neuropathy. Such administration may be continued depending on the severity of the lesion or disease that may cause peripheral neuropathy, the severity of the peripheral neuropathy, and the status of improvement of symptoms.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention comprising an alkalizing agent as an active ingredient may be administered chronically, for example, for 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 6 weeks, 8 weeks, 10 weeks, 12 weeks, 24 weeks, 40 weeks, 60 weeks, 80 weeks, 100 weeks, 120 weeks, 1 week or more, 2 weeks or more, 3 weeks or more, 6 weeks or more, 8 weeks or more, 10 weeks or more, 12 weeks or more, 24 weeks or more, 40 weeks or more, 60 weeks or more, 80 weeks or more, 100 weeks or more, 12 weeks or more,
  • the treatment is administered for 0 weeks or more, 6 weeks or more and 24 weeks or less, 12 weeks or more and 24 weeks or less, 6 weeks or more and 30 weeks or less, 12 weeks or more and 30 weeks or less, 6 weeks or more and 40 weeks or less, 12 weeks or more and 40 weeks or less, 6 weeks or more and 60 weeks or less, 12 weeks or more and 60 weeks or less, 6 weeks or more and 80 weeks or less, 12 weeks or more and 80 weeks or less, 6 weeks or more and 100 weeks,
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention which contains an alkalizing agent as an active ingredient, can be administered continuously every day from the appearance or onset of a lesion or disease that may cause peripheral neuropathy, and the therapeutic or preventive effect against peripheral neuropathy induced by some lesion, disease, etc. can be evaluated.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating diabetes, in which the onset of diabetes-induced peripheral neuropathy is suppressed, the pharmaceutical composition comprising, as active ingredients, a diabetic treatment and an alkalizing agent.
  • a "pharmaceutical composition for treating diabetes in which the onset of peripheral neuropathy caused by diabetes is suppressed” is a pharmaceutical composition for treating diabetes in which the onset of peripheral neuropathy is suppressed compared to a placebo.
  • the "pharmaceutical composition for the treatment of diabetes in which the onset of peripheral neuropathy caused by diabetes is suppressed” is a pharmaceutical composition for the treatment of diabetes in which the onset of peripheral neuropathy induced by diabetes is suppressed, compared to a "pharmaceutical composition for the treatment of diabetes not containing an alkalizing agent" containing the same amount of a diabetic therapeutic agent as the "pharmaceutical composition for the treatment of diabetes in which the onset of peripheral neuropathy caused by diabetes is suppressed” provided by the present invention.
  • the "pharmaceutical composition for treating diabetes in which the onset of peripheral neuropathy caused by diabetes is suppressed” is a pharmaceutical composition for treating diabetes in which peripheral neuropathy induced by diabetes is not caused.
  • the inhibition rate of the onset of the peripheral neuropathy can be calculated based on an appropriate evaluation index, such as the "pain score” described below, in the case of "pain.”
  • examples of the diabetes treatment drugs contained as active ingredients in the "pharmaceutical composition for treating diabetes in which the onset of peripheral neuropathy caused by diabetes is suppressed" include sulfonylurea drugs such as glibenclamide, gliclazide, and glimepiride; fast-acting insulin secretagogues such as nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, and repaglinide; DPP-stimulants such as sitagliptin phosphate hydrate, vildagliptin, alogliptin benzoate, linagliptin, teneligliptin hydrobromide hydrate, anagliptin, saxagliptin hydrate, trelagliptin succinate, and omarigliptin.
  • sulfonylurea drugs such as glibenclamide, gliclazide, and glimepiride
  • fast-acting insulin secretagogues such as nateglinide, mi
  • GLP-1 receptor agonists such as semaglutide
  • glimin drugs such as imeglimin hydrochloride
  • biguanides such as buformin hydrochloride and metformin hydrochloride
  • thiazolidinediones such as pioglitazone hydrochloride
  • glimin drugs such as imeglimin hydrochloride
  • ⁇ -glucosidase inhibitors such as acarbose, voglibose and miglitol
  • SGLT2 inhibitors such as ipragliflozin L-proline, dapagliflozin propylene glycol hydrate, luseogliflozin hydrate, tofogliflozin hydrate, canagliflozin hydrate and empagliflozin.
  • the alkalizing agent contained as an active ingredient in the pharmaceutical composition provided by the present invention may be the aforementioned pharma- ceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof, or a mixture thereof, and sodium bicarbonate.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention can be administered to a subject suffering from any lesion, disease, etc. that may cause peripheral neuropathy, such as a human or other mammal, to suppress the onset of peripheral neuropathy.
  • peripheral neuropathy such as a human or other mammal
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is orally or parenterally administered to a subject suffering from any lesion, disease, etc. that may cause peripheral neuropathy, such as a human or other mammal.
  • parenteral administration include intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, intra-articular administration, transmucosal administration, transdermal administration, nasal administration, rectal administration, intrathecal administration, intraperitoneal administration, and topical administration.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention may be prepared using the formulation techniques described above for the pharmaceutical composition containing an alkalizing agent as an active ingredient.
  • Examples of other embodiments of the present invention include the following.
  • ⁇ 1-3> An alkalizing agent or a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent for use according to ⁇ 1-1> or ⁇ 1-2>, wherein the peripheral neuropathy is peripheral neuropathic pain.
  • ⁇ 1-4> An alkalizing agent or a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent for use according to ⁇ 1-3>, wherein the peripheral neuropathic pain is shooting pain, burning pain, pain (excluding shooting pain and burning pain), or tingling.
  • ⁇ 1-5> An alkalizing agent or a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent for use according to ⁇ 1-1> or ⁇ 1-2>, wherein the peripheral neuropathy is a sensory disorder caused by peripheral neuropathy.
  • ⁇ 1-6> An alkalizing agent or a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent for use according to ⁇ 1-5>, wherein the sensory disorder caused by peripheral neuropathy is hypoesthesia, hyperesthesia or dysesthesia.
  • ⁇ 1-7> An alkalizing agent or a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent for use according to ⁇ 1-6>, wherein the hypersensitivity is allodynia and the paresthesia is dysesthesia or paresthesia.
  • ⁇ 1-8> An alkalizing agent or a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent for use according to ⁇ 1-1> or ⁇ 1-2>, wherein the peripheral neuropathy is an autonomic neuropathy caused by peripheral neuropathy.
  • ⁇ 1-10> The alkalinizing agent or a pharmaceutical composition comprising the alkalinizing agent, for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-9>, wherein the peripheral neuropathy is a peripheral neuropathy whose symptoms appear in the limbs.
  • alkalizing agent or a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent, for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-10>, wherein the alkalizing agent is a pharma- ceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof, or a mixture thereof.
  • alkalizing agent or a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent, for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-11>, wherein the alkalizing agent is sodium citrate, potassium citrate, or a hydrate thereof, or a mixture thereof.
  • ⁇ 1-13> An alkalizing agent or a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent, for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-12>, wherein the alkalizing agent comprises a mixture of sodium citrate or a hydrate thereof and potassium citrate or a hydrate thereof.
  • ⁇ 1-14> An alkalizing agent or a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent, for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-13>, wherein the alkalizing agent is sodium citrate or a hydrate thereof.
  • ⁇ 1-15> An alkalizing agent or a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent, for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-14>, wherein the pharmaceutical composition is a tablet.
  • ⁇ 1-16> An alkalizing agent or a pharmaceutical composition comprising an alkalizing agent, for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-10>, wherein the alkalizing agent is sodium bicarbonate.
  • ⁇ 1-17> The alkalinizing agent or a pharmaceutical composition comprising the alkalinizing agent, for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-16>, wherein the peripheral neuropathy is diabetic peripheral neuropathy.
  • ⁇ 2-1> A method for treating or preventing peripheral neuropathy, comprising administering an effective amount of an alkalizing agent to a subject in need of such treatment or prevention.
  • ⁇ 2-2> A method for treating peripheral neuropathy, comprising administering an effective amount of an alkalizing agent to a subject in need of treatment for peripheral neuropathy, thereby suppressing the onset of peripheral neuropathy.
  • ⁇ 2-3> The method according to any one of ⁇ 2-1> or ⁇ 2-2>, wherein the peripheral neuropathy is diabetic peripheral neuropathy.
  • ⁇ 3-1> Use of an alkalizing agent for producing a pharmaceutical composition for treating or preventing peripheral neuropathy.
  • ⁇ 3-2> Use of an alkalizing agent for producing a pharmaceutical composition in which the onset of peripheral neuropathy is suppressed.
  • ⁇ 3-3> The use according to any one of ⁇ 3-1> or ⁇ 3-2>, wherein the peripheral neuropathy is diabetic peripheral neuropathy.
  • the present invention may provide an alkalizing agent, or a food composition comprising an alkalizing agent, for non-therapeutic use in suppressing peripheral neuropathy.
  • the alkalizing agents described in "1. Pharmaceutical Composition" above can be used.
  • the alkalizing agent include pharma- ceutical acceptable salts of citric acid (e.g., alkali metal citrate or its hydrate or a mixture thereof) as food acceptable salts of citric acid or sodium bicarbonate, preferably a mixture of potassium citrate monohydrate (C6H5K3O7.H2O) and sodium citrate dihydrate (C6H5Na3O7.2H2O), or sodium citrate dihydrate.
  • the content of citric acid, a pharma- ceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate or mixture thereof; or sodium bicarbonate in the food composition provided by the present invention may be appropriately determined depending on the type of food.
  • food compositions include foods for specified health uses, functional foods, foods for hospital patients, and supplements.
  • the form of these food compositions is not particularly limited as long as they contain an effective amount of an alkalizing agent to achieve the above-mentioned effect and are in a form that can be taken orally, and may be in the form of a normal food or drink, or may be provided as a formulation suitable for oral administration, such as a tablet, capsule, or suspension, among the formulations that can be applied to the pharmaceutical composition.
  • the composition and manufacturing method of these formulations the composition and manufacturing method of the pharmaceutical formulation described in "1.
  • Pharmaceutical Composition" above in this specification can be applied as is, and in addition, formulation techniques known per se in the field of pharmaceutical formulation technology can be applied.
  • each serving of the food may contain a total of 1-3 g (1/3) of potassium citrate monohydrate and sodium citrate dihydrate as active ingredients.
  • each tablet may contain 70-80% by weight of citric acid, a pharma- ceutical acceptable salt of citric acid, or a hydrate or mixture of these, per 300 mg-600 mg tablet.
  • the food composition provided by the present invention is not formulated but is provided in the form of a normal food or beverage, it can be prepared appropriately by a person skilled in the art depending on the type of food.
  • it can be prepared by blending citric acid, a pharma- ceutically acceptable salt of citric acid, or a hydrate thereof or a mixture thereof (e.g., potassium citrate and/or sodium citrate), or sodium bicarbonate with a food ingredient.
  • the form of the food and drink include liquid, milky, or paste-like foods such as beverages, soy sauce, milk, yogurt, and miso; semi-solid foods such as jellies and gummies; solid foods such as candy, gum, tofu, and supplements; and powdered foods.
  • beverages include fruit juices, coffee beverages, oolong tea beverages, green tea beverages, black tea beverages, barley tea beverages, vegetable beverages, carbonated soft drinks, beverages containing fruit extracts, juices containing vegetable extracts, near water, sports drinks, diet drinks, and the like.
  • the beverage may contain additives such as antioxidants, flavorings, various esters, organic acids, organic acid salts, inorganic acids, inorganic acid salts, inorganic salts, colorants, emulsifiers, preservatives, seasonings, sweeteners, acidulants, fruit juice extracts, vegetable extracts, nectar extracts, pH adjusters, and quality stabilizers, either alone or in combination.
  • additives such as antioxidants, flavorings, various esters, organic acids, organic acid salts, inorganic acids, inorganic acid salts, inorganic salts, colorants, emulsifiers, preservatives, seasonings, sweeteners, acidulants, fruit juice extracts, vegetable extracts, nectar extracts, pH adjusters, and quality stabilizers, either alone or in combination.
  • the food composition provided by the present invention can be used in the same manner as the method of using the pharmaceutical composition described in "1.
  • Pharmaceutical composition above, and can also be used in a range not intended for the treatment or prevention of
  • the food composition can be applied to a subject to which the pharmaceutical composition is applied so that the amount of the alkalizing agent used in the food composition is the same as the amount of the alkalizing agent contained in the pharmaceutical composition, based on the amount of the alkalizing agent contained in the food composition of the present invention.
  • the "food composition" of the present invention can be ingested within the range of non-therapeutic use by a subject (e.g., a human or other mammal) who is currently receiving or will soon be receiving a therapeutic or preventive drug for a disease that may cause peripheral neuropathy, such as diabetes, to suppress the onset of peripheral neuropathy or to suppress an already-onset peripheral neuropathy.
  • the alkalizing agent is a component of a pharmaceutical composition or a food composition
  • the pharmacological effect of the alkalizing agent itself is basically the same, so the application amount and application method of the food composition can be appropriately adjusted based on the alkalizing agent depending on the expected effect.
  • Food compositions that are applied to subjects (e.g., humans or other mammals) that do not have any "pathological" or “abnormal” symptoms, conditions, or diseases, i.e., subjects (e.g., humans or other mammals) that are in a "healthy” or “normal” state, in order to maintain or promote the "healthy” or “normal” state, may be specifically referred to as "foods with functional claims.”
  • administration described in “1. Pharmaceutical composition” above can also be applied to the “food composition” of the present invention, and furthermore, for the “food composition” of the present invention, the term “administration” can be read as “ingestion.” Therefore, for example, the terms “administer” and “administered” can be read as “ingested,” “ingested,” “ingested,” etc., depending on the context.
  • Example 1 Evaluation of Alkalizing Agents in STZ-Induced Diabetes Model (Test Substances)
  • the drug used was a mixture of potassium citrate monohydrate (C6H5K3O7.H2O) at 463 mg per gram dry weight, sodium citrate dihydrate (C6H5Na3O7.2H2O) at 390 mg per gram dry weight, and 147 mg per gram of pharma- ceutical acceptable excipients (Uralyt U Powder, manufactured by Nippon Chemipha Co., Ltd.) as an alkalizing agent.
  • the required amount of Uralyt U Powder (hereinafter simply referred to as "Uralyt") was weighed, dissolved in water for injection to the desired concentration, and prepared immediately before use.
  • mice with a 50% escape threshold of 8 g or more in the pain evaluation and a blood glucose level of 300 mg/dL or less on the day of grouping were excluded from the grouping, and the animals were divided into a control group and an alkalizing agent group with 8 animals each using a computer program (IBUKI, Japan Bioresearch Center Co., Ltd.) so that the average values of the 50% escape threshold, blood glucose level, and body weight were almost equal.
  • the groups were composed of three groups: Group 1: Sham group, Group 2: Control group, and Group 3: Alkalizing agent group. STZ was administered into the tail vein to rats in Group 2 (control group) and Group 3 (alkalinizing agent group candidate group).
  • the 50% withdrawal threshold was calculated by the up-down stimulation method using von Frey filaments (target force: 0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8, 15 g, DanMic Global, LLC).
  • 50% escape threshold (10(Xf+k ⁇ ))/10,000
  • Xf evaluator size of the last von Frey filament used
  • k Escape response pattern
  • Average difference between filaments used The test animals were transferred to individual cages with mesh bottoms (W110 ⁇ D180 ⁇ H150 mm) for pain score measurement and allowed to acclimate to the new environment for at least 30 minutes before the test.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention makes it possible to treat or prevent peripheral neuropathy. Furthermore, the pharmaceutical composition provided by the present invention can suppress peripheral neuropathy induced by any lesion, disease, etc., particularly diabetes.

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Abstract

アルカリ性化剤を含む、末梢神経障害の治療又は予防用医薬組成物を提供する。本医薬組成物の投与により、何らかの病変、疾患等、特に糖尿病の末梢神経障害の治療又は予防が可能である。また、アルカリ性化剤又はアルカリ性化剤を含む、末梢神経障害の発現が抑制された医薬組成物を提供する。本医薬組成物の投与により、末梢神経障害の発現を抑制することが可能である。

Description

末梢神経障害の治療又は予防のための医薬
　本発明は、アルカリ性化剤を含む新規医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、アルカリ性化剤を含む、末梢神経障害の治療又は予防用医薬組成物に関する。
　本願は、２０２３年２月２４日に、日本に出願された特願２０２３－０２７４７４号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　末梢神経障害は、末梢神経細胞の機能不全により生じる病態であり、末梢神経細胞の神経細胞体や軸索、その周囲のシュワン細胞により形成される髄鞘の傷害により引き起こされる。末梢神経障害は、外傷、抗がん剤投与、糖尿病などの代謝性疾患など、様々な原因で生じることが知られており、疼痛、痛覚過敏、感覚鈍麻、痺れなどの感覚異常などをきたし、患者の生活の質 (QOL) を著しく低下させ、社会的損失をもたらす。
　末梢神経障害による痛みは、末梢の神経伝達系のいずれかの部分の一次的損傷又は機能異常によって引き起こされる痛みである。この神経傷害の要因は、主に、末梢神経、神経叢又は神経周囲軟組織への外傷又は傷害等である。また、末梢神経障害による痛みは、中枢性の体性感覚経路（例、脊髄、脳幹、視床又は皮質における上行体性感覚経路）への傷害でも起こる。末梢神経障害による痛みは、例えば、神経変性疾患、骨変性疾患、代謝異常疾患、がん、感染、炎症、外科的手術後、外傷、放射線治療、抗がん剤による治療等のいずれによっても誘発される。
　例えば、糖尿病性末梢神経障害は、糖尿病によって誘発される末梢神経障害であり、糖尿病の進行に伴い、知覚過敏又は知覚鈍麻等の末梢神経障害が生ずることが知られている。
　糖尿病性末梢神経障害は四肢のしびれ、痛み、温感異常、感覚鈍麻などを症状とする多発性神経障害と、発汗異常、便通異常などを呈する自律神経障害、及び顔面神経麻痺や外眼筋麻痺など脳神経に異常が現れる単一性神経障害等に分類される。この内、多発性神経障害と自律神経障害はポリオール代謝異常によって起こり、両者を総称して広範性対称性神経障害とも呼ばれる。また、単一性神経障害は血管閉塞によって起こるとされている。
　この中でも最も初期に発症するとされる多発性神経障害における四肢の痛みは、末梢神経系あるいは中枢神経系そのものの機能異常や障害により生じるとされる神経障害性疼痛に分類され、触刺激を痛みとして誤認してしまうアロディニアや痛覚過敏などを主症状としている。
　また、多発性神経障害は糖尿病性神経障害の中で最も多いものであり、身体の複数の領域に症状が現れる。感覚神経や運動神経の障害によって起こるもので、感覚神経障害の場合には、異常感覚（痛覚過敏、感覚鈍麻、しびれ（じんじんする感じを含む）、冷感、灼熱感、蟻走感（虫が這っている感覚）等）や、痛み（坐骨神経痛、三叉神経痛、肋間神経痛又は四肢の痛みに係る神経痛等）が生じる。痛みはしびれを伴い「じんじんとした痛み」と表現され、夜間に増強することが多い。手足の末端、ちょうど靴下や手袋で覆われる部分の痛みやしびれ、足の裏に薄紙が張り付いたように感じる感覚の鈍麻から症状が始まる（手袋・靴下型）。その後足先から膝へ、手先から肘へと、身体の中心に向かって、症状が広がっていく。また前記痛みは、神経障害性疼痛による痛みでもある。運動神経の障害は感覚障害よりも遅れて出現し、筋力が低下し、筋肉が萎縮する。具体的には、臀部、大腿部の筋肉の萎縮や筋力が低下を呈し、疼痛を伴うことなどが挙げられる。
　ガイドラインには、三環系抗うつ薬は、非常に多岐にわたる末梢性や中枢神経障害性疼痛に対し、プラセボに比して有意な鎮痛効果があるとされる。しかしながら三環系抗うつ薬は、高齢患者の場合には転倒や心突然死の発症が増加することが報告されており、低用量から開始し、慎重に使用するべきである。ガイドラインにおいて唯一その有効性に中程度のエビデンスが得られているのがデュロキセチンである（非特許文献１）。
　しかしながら、デュロキセチンは、自殺念慮、自殺企図があらわれることや、投与中止（特に突然の中止）により浮動性めまい、頭痛、悪心といった副作用が報告されており、慎重な投与が必要なことが知られている（非特許文献２）。
　一方、一部のクエン酸製剤又は炭酸水素ナトリウム等のアルカリ性化剤は、代表的な生活習慣病の１つである高尿酸血症又は痛風に有効であることが知られている。また、アルカリ性化剤の投与によって、酸性尿をアルカリ性へと傾けることにより、尿路結石の生成を抑制できることが知られている。また、早期のCKD患者にアルカリ性化剤を投与することによって、腎障害の進行を抑制すること、及び尿毒症物質の血中濃度を低下させることが知られている（特許文献１及び２）。さらに、クエン酸製剤については、糖尿病性腎症において、腎繊維化を抑制することが知られている（特許文献３）
　しかしながら、アルカリ性化剤が末梢神経障害の予防又は治療に有効であることは知られていない。
国際公開第２０１８／１９３６４８号 国際公開第２０１８／１９３７５２号 国際公開第２０２０／０８０４５１号
神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン　改訂第2版 デュロキセチン塩酸塩カプセル　サインバルタ医薬品インタビューフォーム２０１７年１月改定（改定第１１版） Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL: Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Methods. 1994 Jul;53(1):55-63.
　本発明の１つの課題は、末梢神経障害の治療又は予防に有用な医薬を提供することである。
　本発明の他の１つの課題は、アルカリ性化剤を含む、末梢神経障害の発現が抑制された医薬組成物を提供することである。
　本発明の他の１つの課題は、何らかの病変又は疾患等によって誘発される末梢神経障害の治療又は予防方法を提供することである。
　本発明の他の１つの課題は、糖尿病によって誘発される末梢神経障害の治療又は予防方法を提供することである。
　本発明の他の１つの課題は、末梢神経障害の発現が抑制された、末梢神経障害の治療方法を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討を行ったところ、特定のアルカリ性化剤が、末梢神経障害の治療又は予防に有用であることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は以下の側面を有する。
（１）アルカリ性化剤を含む、末梢神経障害の治療又は予防用医薬組成物。
（２）末梢神経障害が、末梢神経障害に起因する、疼痛、感覚障害、運動障害、自律神経障害、又はそれらの合併症である、（１）に記載の医薬組成物。
（３）末梢神経障害が、末梢神経障害性疼痛である、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（４）末梢神経障害性疼痛が、電撃痛(shooting pain)、灼熱痛(burning pain)、痛み（pain、ただし、電撃痛及び灼熱痛を除く）、又はチクチク感(tingling)である、（３）に記載の医薬組成物。
（５）末梢神経障害が、末梢神経障害に起因する感覚障害である、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（６）末梢神経障害に起因する感覚障害が、感覚鈍麻、感覚過敏又は感覚異常である、（５）に記載の医薬組成物。
（７）感覚過敏がアロディニアであり、感覚異常がジセステジア又はパレステジアである、（６）に記載の医薬組成物。
（８）末梢神経障害が、末梢神経障害に起因する自律神経障害である、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（９）自律神経障害に起因する症状が、排尿障害、発汗異常、起立性低血圧、便秘、又は麻痺性イレウスである、（８）に記載の医薬組成物。
（１０）末梢神経障害が、四肢に症状が発現する末梢神経障害である、（１）～（９）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１１）アルカリ性化剤が、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはその水和物又はそれらの混合物である、（１）～（１０）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１２）アルカリ性化剤が、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム若しくはその水和物又はそれらの混合物である、（１）～（１１）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１３）アルカリ性化剤が、クエン酸ナトリウム又はその水和物と、クエン酸カリウム又はその水和物との混合物を含む、（１）～（１２）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１４）アルカリ性化剤が、クエン酸ナトリウム又はその水和物である、（１）～（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１５）医薬組成物が錠剤である、（１）～（１４）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１６）アルカリ性化剤が、炭酸水素ナトリウムである、（１）～（１０）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１７）末梢神経障害が、糖尿病性末梢神経障害である、（１）～（１６）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
　本発明が提供する、医薬組成物、組み合わせ製剤、及び薬学的キットにより、末梢神経障害の治療又は予防が可能である。また、本発明が提供する、医薬組成物、及び薬学的キットにより、末梢神経障害、特に末梢神経障害性疼痛が抑制された治療又は予防が可能である。
ＳＴＺ誘発糖尿病モデルラットの神経障害性疼痛に対するアルカリ性化剤の効果を表した図であり、ＳＴＺの投与開始から２１日目の機械的アロディニアに関する各被験群の疼痛スコアを示している。
　１．医薬組成物
＜末梢神経障害の治療又は予防用医薬組成物＞
　本発明が提供する、末梢神経障害の治療又は予防用医薬組成物は、有効成分として、アルカリ性化剤を含むことができる。
　「有効成分として、アルカリ性化剤を含む」とは、前記医薬組成物において、アルカリ性化剤が主成分であるか、又はアルカリ性化剤が、末梢神経障害の治療又は予防の実質的な活性成分として機能し、前記治療又は予防のための有効量を含むことを意味する。
　アルカリ性化剤とは、哺乳動物（特にヒト）の体液、例えば、血液又は尿のHCO3-濃度やｐＨを高める能力を有する薬剤である。アルカリ性化剤の例としては、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはその水和物又はそれらの混合物、及び炭酸水素ナトリウム（重曹）が挙げられる。クエン酸の薬学的に許容可能な塩の例としては、クエン酸アルカリ金属塩が挙げられる。クエン酸アルカリ金属塩の例としては、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウムが挙げられ、それぞれ安定なクエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）及びクエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）等の水和物であってもよい。
　本発明が提供する医薬組成物に含まれる、好ましいアルカリ性化剤の例としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム若しくはその水和物又はそれらの混合物が挙げられ、例えば、クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）及びクエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）の混合物であってもよい。クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）及びクエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）の混合比は、当業者が適宜設定でき、例えば、クエン酸カリウムの一水和物とクエン酸ナトリウムの二水和物のモル比を、クエン酸カリウムの一水和物１に対してクエン酸ナトリウムの二水和物を0.01～100とすることができる。クエン酸カリウム（例えば、クエン酸カリウムの一水和物）とクエン酸ナトリウム（例えば、クエン酸ナトリウムの二水和物）のモル比は当業者が適宜設定でき、例えば、０．８５：１．１５～１．１５：０．８５、０．９０：１．１０～１．１０：０．９０、０．９５：１．０５～１．０５：０．９５、又は０．９９：１．０１～１．０１：０．９９としてもよく、１：１が好ましい。
　また、本発明が提供する医薬組成物に含まれる有効成分の他の例には、クエン酸ナトリウム又はその水和物が挙げられ、例えば、クエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）であってもよい。
　また、本発明が提供する医薬組成物に含まれる有効成分の他の例には、クエン酸カリウム又はその水和物が挙げられ、例えば、クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）であってもよい。
　１つの実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれるアルカリ性化剤は、クエン酸ナトリウム又はその水和物と、クエン酸カリウム又はその水和物との混合物を含んでいてもよい。
　１つの実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれるアルカリ性化剤は、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム及びクエン酸（例えば、無水クエン酸）の混合物であってもよい。その場合、クエン酸（例えば、無水クエン酸）、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウムの混合比（モル比）は、当業者が適宜設定でき、例えば、１：１．７～２．３：１．７～２．３、１：１．９～２．１：１．９～２．１又は１：１．９５～２．０５：１．９５～２．０５としてもよく、１：２：２が好ましい。
　１つの実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれるアルカリ性化剤は、クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）、クエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）及び無水クエン酸の混合物であってもよい。その場合、無水クエン酸、クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）及びクエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）の混合比（モル比）は、当業者が適宜設定でき、例えば、１：１．７～２．３：１．７～２．３、１：１．９～２．１：１．９～２．１又は１：１．９５～２．０５：１．９５～２．０５としてもよく、１：２：２が好ましい。
　１つの実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれるアルカリ性化剤は、クエン酸ナトリウム又はその水和物と、クエン酸カリウム又はその水和物との混合物のみから構成されていてもよい。
　本明細書において、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物（例えば、クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）及び、クエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O））の重量について言及する時は、その重量は乾燥重量であり得る。
　１つの実施態様において、末梢神経障害の治療又は予防とは、末梢神経の器質的な障害の治療又は予防であり得る。
　別の実施態様において、末梢神経障害の治療又は予防とは、末梢神経障害に起因する症状、例えば、疼痛、感覚障害、運動障害、自律神経障害、又はそれらの合併症の治療又は予防であり得る。
　１つの実施態様において、前記「末梢神経障害」は、末梢神経障害に起因する、疼痛、感覚障害、運動障害、自律神経障害、又はそれらの合併症であり得る。
　別の実施態様において、前記「末梢神経障害」は、末梢神経障害性疼痛であり得る。
　また別の実施態様において、前記「末梢神経障害性疼痛」は、電撃痛、灼熱痛、痛み（ただし、電撃痛及び灼熱痛を除く）、又はチクチク感であり得る。
　１つの実施態様において、前記「末梢神経障害」は、末梢神経障害に起因する、感覚鈍麻、感覚過敏又は感覚異常等の感覚障害であり得る。前記感覚過敏は、アロディニアを含む概念であり、機械的刺激に起因する機械的アロディニアを含む概念である。また、前記感覚異常は、ジセステジア及びパレステジアを含む概念であり、冷刺激に起因する冷ジセステジアを含む概念である。また、感覚障害及び／又は運動障害の１つの側面は、「しびれ」である。したがって、本発明が提供する医薬組成物は、末梢神経障害に起因するしびれの治療又は予防用の医薬組成物であり得る。
　１つの実施態様において、前記「末梢神経障害」は、末梢神経障害に起因する自律神経障害であり得る。前記自律神経障害に起因する典型的な症状としては、排尿障害、発汗異常、起立性低血圧、便秘、又は麻痺性イレウス等が挙げられる。
　１つの実施態様において、前記「末梢神経障害」は、哺乳動物（特にヒト）において、四肢に症状が発現することがあり、特に四肢の末梢に症状が発現し得る。
　１つの実施態様において、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物の投与により、末梢神経障害が、治療又は予防され得る。
　１つの実施態様において、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物の投与により、末梢神経障害に起因する、疼痛、感覚障害、運動障害、自律神経障害、又はそれらの合併症が、治療又は予防され得る。
　本明細書において、末梢神経障害に起因する疼痛を、末梢神経障害性疼痛と称する場合がある。
　本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物によって治療又は予防され得る、末梢神経障害性疼痛の種類及び程度は特に限定されないが、典型的には、電撃痛(shooting pain)、灼熱痛(burning pain)、痛み（pain、ただし、電撃痛及び灼熱痛を除く）、又はチクチク感(tingling)と称される疼痛が治療又は予防され得る。
　本明細書において、末梢神経障害に起因する感覚障害は、感覚鈍麻、感覚過敏又は感覚異常を含む概念である。また、前記感覚過敏は、アロディニアを含み、前記感覚異常は、ジセステジア及びパレステジアを含む概念である。したがって、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物の投与により、末梢神経障害に起因する、アロディニア、ジセステジア及びパレステジアを含む、感覚鈍麻、感覚過敏及び感覚異常等のる感覚障害が治療又は予防され得る。
　１つの実施態様において、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物の投与により、排尿障害、発汗異常、起立性低血圧、便秘、又は麻痺性イレウス等の、自律神経障害に起因する症状が治療又は予防され得る。
　１つの実施態様において、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物の投与により、哺乳動物（特にヒト）において、四肢に発現する症状、特に四肢の末梢に発現する症状が治療又は予防され得る。
　本明細書において、「治療」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を、消失、完治、治癒又は寛解させること、及びそのための行為若しくは手段を含み、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患の悪化を「抑制」すること、及びそのための行為若しくは手段を含み、また、「改善」を含む概念である。
　１つの実施態様において、「治療」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を、消失、完治、治癒又は寛解させること、及びそのための行為若しくは手段である。別の実施態様において、「治療」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を、消失、完治、治癒又は寛解させることである。
　本明細書において、「抑制」とは、症状、状態又は疾患の悪化又は進行を、停止又は減速若しくは低減させること、及びそのための行為若しくは手段を含み、また、前記症状、状態又は疾患を改善すること、又はそのための行為若しくは手段を含む概念である。ここで、「改善」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を、「健常な」又は「正常な」状態に近づけること又はそのための行為若しくは手段を含み、及び「健常な」又は「正常な」状態にすること又はそのための行為若しくは手段を含む概念である。したがって、１つの実施態様において、「改善」とは、「病的な」又は「異常な」症状又は状態の指標となる数値が、前記「改善」に従って、小さくなるか、又は大きくなって、正常な値に近づくか、又は正常な値となることを含む。前記「症状、状態又は疾患の悪化又は進行」は、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患の悪化又は進行、及び「健常な」又は「正常な」状態から、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患への悪化又は進行を含む。１つの実施態様において、「抑制」とは、症状、状態又は疾患の悪化又は進行を、停止又は減速若しくは低減させること、又はそのための行為若しくは手段である。別の実施態様において、「抑制」とは、症状、状態又は疾患の悪化又は進行を、停止又は減速若しくは低減させることである。
　本明細書において、「健常」とは、急性若しくは慢性の疾患又は障害がない状態を表し、「正常」とは、健常な対象が、通常発現する状態にあることを表す。
　本明細書において、「予防」とは、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患の発症を未然に防止すること、及びそのための行為若しくは手段を含む概念である。したがって、「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患の発症（発現ともいう）がない状態において、これらを「抑制」することは、「予防」の概念を含み得るものである。
　ここで、前記症状、状態又は疾患は、本発明が提供する医薬組成物の投与前と投与後で比較されるか、又は本発明が提供する医薬組成物を投与したときと、コントロール若しくはプラセボを投与したときが比較される。
　したがって、例えば、「末梢神経障害性疼痛の治療」とは、何らかの病変、疾患等が原因となって誘発される末梢神経障害性疼痛を、消失、完治、治癒又は寛解させること、及びそのための行為若しくは手段を含み、何らかの病変、疾患等が原因となって誘発される末梢神経障害性疼痛を抑制すること、及びそのための行為若しくは手段を含み、また、何らかの病変、疾患等が原因となって誘発される末梢神経障害性疼痛を改善することを含む概念である。別の側面として、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物の投与により、プラセボ投与若しくはコントロールに比較して前記疼痛の症状又は状態が抑制されることを含む概念である。
　また、例えば、「末梢神経障害性疼痛の予防」とは、何らかの病変、疾患等が原因となって誘発される末梢神経障害性疼痛の発症を未然に防止すること、及びそのための行為若しくは手段を含む概念であり、前記疼痛の発症前に、前記疼痛の発症を抑制すること、及びそのための行為若しくは手段を含む概念である。別の側面として、何らかの病変、疾患等が原因となって誘発される末梢神経障害性疼痛の発症前に、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物を投与したとき、前記疼痛が発症したとしても、プラセボ投与若しくはコントロールに比較して前記疼痛の症状又は状態が抑制されるのであれば、かかる現象は予防の範囲に含まれ得る。
　上記の「抑制」の効果については、「疼痛」の場合、プラセボ投与又はコントロールと比較して、後述の「疼痛スコア」に基づき評価することができる。
　上記の「疼痛」を、既に説明した、末梢神経障害の症状又は状態に置き換えることにより、治療及び予防の概念を理解することができる。効果の評価については、「疼痛スコア」に替えて適切な指標を適用し得る。
　本明細書において、［Ａ、Ｂ及び／又はＣ］という表現は、「Ａ、Ｂ及びＣからなる群より少なくとも１つ選択される」ことを表す。
　本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物は、ヒト又はその他の哺乳動物に経口又は非経口で投与され、非経口投与の例には、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、関節内投与、経粘膜投与、経皮投与、経鼻投与、直腸投与、髄腔内投与、腹腔内投与、局所投与が挙げられる。
　本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物は、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物；又は炭酸水素ナトリウムを、そのまま、又は薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ））、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水）、及び必要な場合はその他の添加剤（例えば、ｐＨ調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤）と混合して調製されてもよく、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の製剤であり得る。例えば、錠剤とするには、クエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物；又は炭酸水素ナトリウムを、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ））、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）等と混合して製剤化してもよい。
　本発明に係る錠剤について、以下に、より詳細に説明する。
　１つの実施態様において、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物は錠剤である。本発明が提供する錠剤は、有効成分（例えば、クエン酸カリウム又はその水和物；クエン酸ナトリウム又はその水和物；又はクエン酸カリウムの一水和物及びクエン酸ナトリウムの二水和物の混合物；又は炭酸水素ナトリウム）の他、製薬分野において慣用の、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。このような添加剤の例としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、矯味剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤及び香料が挙げられる。
　本発明が提供する錠剤における有効成分の含量は、錠剤に対し１０～９５重量％、好ましくは３０～９０重量％であってもよく、より好ましくは６０～８５重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る賦形剤の例には、乳糖（例えば、乳糖水和物、無水乳糖）、グルコース、ショ糖、果糖、マルトース等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、Ｄ－マンニトール等の糖アルコール類、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン）、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウム及びエチルセルロースが挙げられ、特に結晶セルロースが好ましい。
　本発明が提供する錠剤における賦形剤の含量は、錠剤に対し１～９５重量％、好ましくは１～８０重量％であってもよく、より好ましくは３～８０重量％、更に好ましくは３～２０重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール、アルファー化デンプン（例えば、部分アルファー化デンプン）、寒天及びゼラチンが挙げられ、特にヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
　本発明が提供する錠剤における結合剤の含量は、錠剤に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．１～１０重量％であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン、デンプン（例えば、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン）及びカルメロースが挙げられ、特に部分アルファー化デンプンが好ましい。
　本発明が提供する錠剤における崩壊剤の含量は、錠剤に対し０．３～２０重量％、好ましくは１～１０重量％であってもよく、より好ましくは３～１０重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る流動化剤の例には、軽質無水ケイ酸、タルク及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
　本発明が提供する錠剤における流動化剤の含量は、錠剤に対し０．０３～３重量％、好ましくは０．１～３重量％であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る矯味剤の例には、クエン酸（例えば、無水クエン酸）、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸等の酸味料（ただし、前記矯味剤は、本発明に係る有効成分に含まれない）、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム（登録商標）、ステビア、ソーマチン及びスクラロース等の甘味料が挙げられる。
　本発明が提供する錠剤における矯味剤の含量は、錠剤に対し０．０３～３重量％、好ましくは０．１～３重量％であってもよく、より好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ、マクロゴール及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられ、特にステアリン酸マグネシウムが好ましい。
　本発明が提供する錠剤における滑沢剤の含量は、錠剤に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．３～１０重量％であってもよく、より好ましくは１～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得るｐＨ調整剤の例には、クエン酸、リン酸塩（例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム）、炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム）、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩及びアミノ酸塩（ただし、前記ｐＨ調整剤は、本発明に係る有効成分に含まれない）が挙げられる。
　本発明が提供する錠剤におけるｐＨ調整剤の含量は、錠剤に対し０．１～３０重量％、好ましくは０．３～１０重量％であってもよく、より好ましくは１～５重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、マクロゴール及びポロクサマーが挙げられる。
　本発明が提供する錠剤における界面活性剤の含量は、錠剤に対し０．０１～３重量％、好ましくは０．０３～１重量％であってもよく、より好ましくは０．０３～０．５重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る安定化剤の例には、クエン酸（例えば、無水クエン酸）、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、トコフェロール（ただし、前記安定化剤は、本発明に係る有効成分に含まれない）が挙げられ、特に無水クエン酸が好ましい。
　本発明が提供する錠剤における安定化剤の含量は、錠剤に対し０．０１～３０重量％、好ましくは０．１～３０重量％であってもよく、より好ましくは１～２０重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得る香料の例には、レモン、オレンジ、グレープフルーツ等の柑橘系香料、ペパーミント、スペアミント及びメントールが挙げられ、錠剤中に適量（例えば、錠剤に対し、０．０１～１重量％、より好ましくは０．０１～０．１重量％）含有することができる。
　本発明が提供する錠剤における、有効成分及び薬学的に許容される添加剤の合計含量は、錠剤に対し１００重量％を超えない。
　本発明が提供する錠剤は、上記の成分を含有し、コーティング層を施さない素錠とすることもできるし、コーティング層を施したフィルムコーティング錠とすることもできる。コーティング層の含量は、当業者が適宜設定できるが、例えば、素錠に対して、０．１～１０重量％であってもよい。コーティング層には、コーティング基剤の他、可塑剤、着色剤や光沢化剤等を適宜含めることができる。
　本発明が提供する錠剤に使用され得るコーティング基剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマー及びポリビニルピロリドンが挙げられ、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。本発明が提供する錠剤におけるコーティング基剤の含量は、錠剤に対し０．０１～１０重量％、好ましくは０．３～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得るコーティング可塑剤の例には、クエン酸トリエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール６０００）が挙げられ、特にマクロゴール６０００が好ましい。本発明が提供する錠剤におけるコーティング可塑剤の含量は、錠剤に対し０．０１～１重量％、好ましくは０．０３～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得るコーティング着色剤の例には、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用青色２号及び食用青色２号アルミニウムレーキが挙げられる。本発明が提供する錠剤におけるコーティング着色剤の含量は、錠剤に対し０．０１～１重量％、好ましくは０．０３～３重量％であってもよい。
　本発明が提供する錠剤に使用され得るコーティング光沢化剤の例には、カルナウバロウが挙げられる。本発明が提供する錠剤におけるコーティング光沢化剤の含量は、錠剤に対し０．０００１～０．１重量％、好ましくは０．００１～０．０１重量％であってもよい。
　本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物は、製薬分野において公知の方法により製造することができる。例えば、錠剤とする場合、製造方法には、有効成分（例えば、クエン酸カリウム又はその水和物；クエン酸ナトリウム又はその水和物；クエン酸カリウムの一水和物及びクエン酸ナトリウムの二水和物の混合物；又は炭酸水素ナトリウム）と添加物を混合する混合工程、造粒工程、打錠工程及び／又はコーティング工程を含み得る。
　混合工程は、有効成分と賦形剤、安定化剤、崩壊剤及び／又は結合剤等の添加物を混合する工程を含み得る。また、打錠工程の前に、有効成分と添加剤を含む混合物を、滑沢剤、矯味剤及び／又は香料と混合する工程を更に含み得る。混合は、Ｖ型混合機、Ｗ型混合機、コンテナミキサー、タンブラー混合機、撹拌混合機等を用いて行うことができる。
　造粒工程は、製薬分野において公知の造粒方法により行うことができる。造粒方法の例には、乾式造粒法、湿式造粒法、流動層造粒法が挙げられる。
　１つの実施態様として、混合工程で得られた混合物や造粒工程で得られた造粒物は、適宜粉砕及び／又は篩分けすることにより、所望の粒子径を有する混合物や造粒物とされ得る。粉砕は、例えば、ボールミル、ジェットミル、ハンマーミル等の製薬分野において公知の粉砕機で行うことができる。篩分けは、１６ｍｅｓｈ篩（目開き１０００μｍ）～３２ｍｅｓｈ篩（目開き５００μｍ）等を用いて行うことができる。
　打錠工程は、製薬分野において公知の打錠方法により行うことができる。打錠方法の例には、直接打錠法、乾式打錠法、湿式打錠法、外部滑沢打錠法が挙げられる。例えば、単発式打錠機やロータリー式打錠機等の製薬分野において公知の打錠機を用いて、上記の工程で得られた混合物や造粒物を打錠することができる。単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いる場合は、１ｋＮ～３０ｋＮの打錠圧を採用することができる。
　コーティング工程は、製薬分野において公知の方法により行うことができる。例えば、コーティング基剤と、可塑剤、着色剤や光沢化剤等を適宜含めたコーティング液を素錠の外側にスプレーコーティングすることにより行うことができる。
　１つの実施態様において、本発明が提供する錠剤は、有効成分、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース及び／又はブドウ糖）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、安定化剤（例えば、無水クエン酸）、崩壊剤（例えば、デンプン（例えば、部分アルファー化デンプン）及び／又はカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ））及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を混合し、打錠することにより素錠を得て；その素錠の外側に、コーティング基剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はＰＶＰ）と、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル及び／又はマクロゴール６０００）、着色剤（例えば、三二酸化鉄及び／又は酸化チタン）や光沢化剤（例えば、カルナウバロウ）を含むコーティング層を形成することにより製造することができる。
　１つの実施態様において、得られる錠剤の硬度は、１０～２００Ｎ、好ましくは３０～１５０Ｎであり得る。
　本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物中のアルカリ性化剤の量は適宜設定され得る。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物中のアルカリ性化剤の量は、アルカリ性化剤の投与量がヒトに投与することにより痛風又は高尿酸血症における酸性尿が改善される量、又は、それより少ない量又は多い量となるように設定されてもよく、例えば、痛風又は高尿酸血症における酸性尿の改善について日本で認可されている１日用量（例えば、アルカリ性化剤がクエン酸製剤の場合：１錠中にクエン酸カリウム（C6H5K3O7・H2O）231.5mg及びクエン酸ナトリウム水和物（C6H5Na3O7・2H2O）195.0mgを含む錠剤を1回2錠、1日3回経口投与；アルカリ性化剤が炭酸水素ナトリウムの場合：1日3～5g経口投与）の１００～８００質量％、２００～８００質量％又は４００～８００質量％となるように設定されてもよい。
　１つの実施態様において、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物は錠剤であり、１錠剤中に、有効成分としてのクエン酸カリウム一水和物又はクエン酸ナトリウム二水和物を10mg～1g、好ましくは、100mg～500mg、より好ましくは、400mg～500mgを含んでもよい。
　１つの実施態様において、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物は錠剤であり、１錠剤中に、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ10mg～300mgで、合計20mg～600mg含んでもよく、好ましくは、それぞれ150～250mgで、合計400～500mg、より好ましくは、それぞれ190～240mgで、合計400～450mgを含んでもよい。
　１つの実施態様において、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物は錠剤であり、１錠剤中に、アルカリ性化剤としての炭酸水素ナトリウムを10mg～1g、好ましくは、100mg～500mg含んでもよい。
　１つの実施態様として、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物は錠剤であり、有効成分として、クエン酸カリウム一水和物 231.5mg及びクエン酸ナトリウム二水和物 195.0mgを含み、添加剤として、無水クエン酸、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール6000、酸化チタン及びカルナウバロウを含んでもよい。
　１つの実施態様として、クエン酸カリウム一水和物231.5mg及びクエン酸ナトリウム二水和物195.0mgを含む錠剤を１投与単位としてもよい。
　本明細書において、「投与単位」とは、製剤の単位を表し、「１投与単位」とは、製剤の最小単位を表す。したがって、例えば、錠剤であれば、投与単位は各錠剤であり、１投与単位は、１つの錠剤を表す。注射剤であれば、投与単位は、アンプル又はバイアル等の密封容器に入れられた注射剤であり、１投与単位は、１つのアンプル又はバイアル等の密封容器に入れられた注射剤を表す。散剤又はゼリー状製剤であれば、投与単位は、ポリエチレン等の単層又は多層のフィルム製シート又は当該シートにアルミ層を設けたシートにより作製された袋に密封して入れられた散剤又はゼリー状製剤であり、１投与単位は、１つの密封された袋に入れられた散剤又はゼリー状製剤を表す。カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤、シームレスカプセル剤等）であれば、投与単位は各カプセルであり、１投与単位は、１つのカプセルを表す。
　本発明が提供する医薬組成物が、ヒト又はその他の哺乳動物に投与される場合、１回あたり、１又は２以上の前記投与単位が投与されてもよく、前記１投与単位が分割されて投与されてもよい。
　有効成分の投与量は、有効成分の種類、投与方法、投与対象の年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性、末梢神経障害の原因となり得る病変又は疾患の程度、末梢神経障害の程度等に応じて適宜決定されるが、末梢神経障害の原因となり得る病変又は疾患の程度、末梢神経障害の程度、及び症状の改善の状況に応じて投与量を調節してよい。
　１つの実施態様において、有効成分としてクエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物の混合物をヒトに経口投与する場合は、クエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を、それぞれ1.5～6g／日で合計3～12g／日、それぞれ1.5～9g／日で合計3～18g／日、それぞれ1.5～12g／日で合計3～24g／日、好ましくは、それぞれ3～12g／日で合計6～24g／日、それぞれ3～9g／日で合計6～18g／日、又はそれぞれ6～9g／日で合計12～18g／日を投与してもよく、１日１～５回、好ましくは１日３回に分けて投与してもよい。
　１つの実施態様において、有効成分としてクエン酸カリウム一水和物又はクエン酸ナトリウム二水和物をヒトに経口投与する場合は、3～24g／日、3～18g／日又は3～12g／日を投与してもよく、１日１～５回、好ましくは１日３回に分けて投与してもよい。
　１つの実施態様において、有効成分として炭酸水素ナトリウムをヒトに経口投与する場合は、2.25～9g／日を投与してもよく、１日１～５回、好ましくは１日３回に分けて投与してもよい。
　１つの実施態様において、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物は、末梢神経障害の原因となり得る病変又は疾患等が発現又は発症され、末梢神経障害が誘発されるリスクがある対象に、末梢神経障害の発現の予防を目的として、前記末梢神経障害の発現前に投与してもよく、また、前記末梢神経障害の発現前から投与し、かつ前記末梢神経障害の発現後も継続して投与してもよく、あるいは、何らかの病変又は疾患等によって末梢神経障害が誘発され、発現している対象に対し、前記末梢神経障害の治療を目的として、投与してもよい。かかる投与は、末梢神経障害の原因となり得る病変又は疾患の程度、末梢神経障害の程度、及び症状の改善の状況に応じて継続され得る。
　１つの実施態様において、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物は、長期に投与されてもよく、例えば、１週間、２週間、３週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、２４週間、４０週間、６０週間、８０週間、１００週間、１２０週間、１週間以上、２週間以上、３週間以上、６週間以上、８週間以上、１０週間以上、１２週間以上、２４週間以上、４０週間以上、６０週間以上、８０週間以上、１００週間以上、１２０週間以上、６週間以上２４週間以下、１２週間以上２４週間以下、６週間以上３０週間以下、１２週間以上３０週間以下、６週間以上４０週間以下、１２週間以上４０週間以下、６週間以上６０週間以下、１２週間以上６０週間以下、６週間以上８０週間以下、１２週間以上８０週間以下、６週間以上１００週間以下、１２週間以上１００週間以下、６週間以上１２０週間以下、１２週間以上１２０週間以下又は２４週間以上１２０週間以下で投与される。
　１つの実施態様において、本発明が提供する、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物は、末梢神経障害の原因となり得る病変又は疾患の発現又は発症から、毎日の連続投与を行うことで、何らかの病変、疾患等が原因となって誘発される末梢神経障害に対する治療又は予防効果が評価され得る。
＜糖尿病によって誘発される末梢神経障害の発現が抑制された糖尿病治療用医薬組成物＞
　１つの実施態様において、本発明は、糖尿病によって誘発される末梢神経障害の発現が抑制された糖尿病治療用医薬組成物を提供することができ、前記医薬組成物は、有効成分として、糖尿病治療及びアルカリ性化剤を含む。
　１つの側面として、「糖尿病によって末梢神経障害の発現が抑制された糖尿病治療用医薬組成物」とは、とプラセボと比較して、末梢神経障害の発現が抑制された糖尿病治療用医薬組成物である。
　別の側面として、「糖尿病によって末梢神経障害の発現が抑制された糖尿病治療用医薬組成物」とは、本発明が提供する「糖尿病によって末梢神経障害の発現が抑制された糖尿病治療用医薬組成物」に含まれる糖尿病治療薬の含有量と同量の糖尿病治療薬を含む「アルカリ性化剤を含まない糖尿病治療用医薬組成物」と比較して、糖尿病によって誘発される末梢神経障害の発現が抑制された糖尿病治療用医薬組成物である。
　また別の側面として、「糖尿病によって末梢神経障害の発現が抑制された糖尿病治療用医薬組成物」とは、糖尿病によって誘発される末梢神経障害が発現しない糖尿病治療用医薬組成物である。
　ここで、前記末梢神経障害の発現の抑制率は、例えば、「疼痛」であれば、後述の「疼痛スコア」のように、適切な評価指標に基づき算定することができる。
　１つの実施態様において、本発明が提供する、「糖尿病によって末梢神経障害の発現が抑制された糖尿病治療用医薬組成物」に、有効成分として含まれる糖尿病治療薬としては、例えば、グリベンクラミド、グリクラジド及びグリメピリド等のスルホニルウレア薬；ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物及びレパグリニド等の速効型インスリン分泌促進薬；シタグリプチンリン酸塩水和物、ビルダグリプチン、アログリプチン安息香酸塩、リナグリプチン、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物、アナグリプチン、サキサグリプチン水和物、トレラグリプチンコハク酸塩及びオマリグリプチン等のＤＰＰ－４阻害薬；セマグルチド等のＧＬＰ－１受容体作動薬；イメグリミン塩酸塩等のグリミン系薬；ブホルミン塩酸塩及びメトホルミン塩酸塩等のビグアナイド薬；ピオグリタゾン塩酸塩等のチアゾリジン薬；イメグリミン塩酸塩等のグリミン薬；アカルボース、ボグリボース及びミグリトール等のα－グルコシダーゼ阻害薬；並びにイプラグリフロジンＬ－プロリン、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物、ルセオグリフロジン水和物、トホグリフロジン水和物、カナグリフロジン水和物及びエンパグリフロジン等のＳＧＬＴ２阻害薬等からなる群より選択される少なくとも1つの糖尿病治療薬が挙げられる。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物に有効成分として含まれるアルカリ性化剤としては、前述のクエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはその水和物又はそれらの混合物、及び炭酸水素ナトリウムが適用できる。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物を、末梢神経障害の原因となり得る何らかの病変、疾患等に罹患した対象、例えば、ヒト又はその他の哺乳動物に投与することにより、末梢神経障害の発現を抑制され得る。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、末梢神経障害の原因となり得る何らかの病変、疾患等に罹患した対象、例えば、ヒト又はその他の哺乳動物に経口又は非経口で投与され、非経口投与の例には、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、関節内投与、経粘膜投与、経皮投与、経鼻投与、直腸投与、髄腔内投与、腹腔内投与、局所投与が挙げられる。
　１つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物には、前述の、有効成分としてアルカリ性化剤を含む医薬組成物について説明した製剤技術を適用し得る。
　本発明の実施の他の形態の例としては以下が挙げられる。
＜１－１＞末梢神経障害の治療又は予防に使用するためのアルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－２＞末梢神経障害が、末梢神経障害に起因する、疼痛、感覚障害、運動障害、自律神経障害、又はそれらの合併症である、＜１－１＞に記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－３＞末梢神経障害が、末梢神経障害性疼痛である、＜１－１＞又は＜１－２＞に記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－４＞末梢神経障害性疼痛が、電撃痛(shooting pain)、灼熱痛(burning pain)、痛み（pain、ただし、電撃痛及び灼熱痛を除く）、又はチクチク感(tingling)である、＜１－３＞に記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－５＞末梢神経障害が、末梢神経障害に起因する感覚障害である、＜１－１＞又は＜１－２＞に記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－６＞末梢神経障害に起因する感覚障害が、感覚鈍麻、感覚過敏又は感覚異常である、＜１－５＞に記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－７＞感覚過敏がアロディニアであり、感覚異常がジセステジア又はパレステジアである、＜１－６＞に記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－８＞末梢神経障害が、末梢神経障害に起因する自律神経障害である、＜１－１＞又は＜１－２＞に記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－９＞自律神経障害に起因する症状が、排尿障害、発汗異常、起立性低血圧、便秘、又は麻痺性イレウスである、＜１－８＞に記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－１０＞末梢神経障害が、四肢に症状が発現する末梢神経障害である、＜１－１＞～＜１－９＞のいずれか１つに記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－１１＞アルカリ性化剤が、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはその水和物又はそれらの混合物である、＜１－１＞～＜１－１０＞のいずれか１つに記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－１２＞アルカリ性化剤が、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム若しくはその水和物又はそれらの混合物である、＜１－１＞～＜１－１１＞のいずれか１つに記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－１３＞アルカリ性化剤が、クエン酸ナトリウム又はその水和物と、クエン酸カリウム又はその水和物との混合物を含む、＜１－１＞～＜１－１２＞のいずれか１つに記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－１４＞アルカリ性化剤が、クエン酸ナトリウム又はその水和物である、＜１－１＞～＜１－１３＞のいずれか１つに記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－１５＞医薬組成物が錠剤である、＜１－１＞～＜１－１４＞のいずれか１つに記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－１６＞アルカリ性化剤が、炭酸水素ナトリウムである、＜１－１＞～＜１－１０＞のいずれか１つに記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜１－１７＞末梢神経障害が、糖尿病性末梢神経障害である、＜１－１＞～＜１－１６＞のいずれか１つに記載の使用のための、アルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む医薬組成物。
＜２－１＞末梢神経障害の治療又は予防が必要な対象に、有効量のアルカリ性化剤を投与することを含む、末梢神経障害の治療又は予防方法。
＜２－２＞末梢神経障害の治療が必要な対象に、有効量のアルカリ性化剤を投与することを含む、末梢神経障害の発現が抑制された、末梢神経障害の治療方法。
＜２－３＞末梢神経障害が、糖尿病性末梢神経障害である、＜２－１＞又は＜２－２＞のいずれか１つに記載の方法。
＜３－１＞末梢神経障害の治療又は予防用医薬組成物を製造するためのアルカリ性化剤の使用。
＜３－２＞末梢神経障害の発現が抑制された医薬組成物の製造のための、アルカリ性化剤の使用。
＜３－３＞末梢神経障害が、糖尿病性末梢神経障害である、＜３－１＞又は＜３－２＞のいずれか１つに記載の使用。
　２．食品組成物
　本発明は、１つの実施態様において、末梢神経障害の抑制に非治療用途で使用するためのアルカリ性化剤、又はアルカリ性化剤を含む食品組成物を提供し得る。
　アルカリ性化剤については、上記「１．医薬組成物」で記載したアルカリ性化剤を適用することができる。アルカリ性化剤の例としては、クエン酸の食品として許容可能な塩としてクエン酸の薬学的に許容可能な塩（例えば、クエン酸アルカリ金属塩若しくはその水和物又はそれらの混合物）又は炭酸水素ナトリウムが挙げられ、好ましくは、クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）及びクエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）の混合物、又はクエン酸ナトリウムの二水和物である。
　本発明が提供する食品組成物中のクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物；又は炭酸水素ナトリウムの含量は、食品の種類により、適宜決定され得る。食品組成物の例には、特定保健用食品、機能性表示食品、病院患者用食品、サプリメントが挙げられる。これら、食品組成物の形態としては、前記効果を奏するための有効量のアルカリ性化剤を含み、経口的に摂取可能な形態であれば特に限定されるものではなく、通常の飲食品の形態であってもよいし、前記医薬組成物に適用され得る製剤のうち、経口投与に適した製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤等の製剤として提供されてもよい。これらの製剤の構成及び製造方法については、本明細書において、上記「１．医薬組成物」で記載した医薬製剤の構成及び製造方法がそのまま適用できる他、医薬の製剤技術の分野において、それ自体公知の製剤技術を適用することができる。
　例えば、特定保健用食品、機能性表示食品、病院患者用食品又はサプリメントの場合、１食分の食品あたり、有効成分としてクエン酸カリウム一水和物及びクエン酸ナトリウム二水和物を合計で1～3gの１／３量含んでいてもよい。特定保健用食品、機能性表示食品、病院患者用食品又はサプリメントが錠剤として提供される場合、例えば、１錠あたり、300mg～600mg の錠剤に、70～80重量％のクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物を含んでいてもよい。
　本発明が提供する食品組成物が製剤化されず、通常の飲食品の形態として提供される場合、当該食品の種類により、当業者が適宜製造でき、例えば、食品素材にクエン酸、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはそれらの水和物又はそれらの混合物（例えば、クエン酸カリウム及び／又はクエン酸ナトリウム）又は炭酸水素ナトリウムを配合することにより製造され得る。
　前記飲食品の形態としては、飲料、醤油、牛乳、ヨーグルト、味噌等の液状又は乳状又はペースト状食品；ゼリー、グミ等の半固形状食品；飴、ガム、豆腐、サプリメント等の固形状食品；又は粉末状食品等が挙げられる。
　飲料としては、果汁・果実飲料、コーヒー飲料、烏龍茶飲料、緑茶飲料、紅茶飲料、麦茶飲料、野菜飲料、ソフトドリンクである炭酸飲料、果実エキス入り飲料、野菜エキス入りジュース、ニアウオーター、スポーツ飲料、ダイエット飲料等が挙げられる。
　飲料には、酸化防止剤、香料、各種エステル類、有機酸類、有機酸塩類、無機酸類、無機酸塩類、無機塩類、色素類、乳化剤、保存料、調味料、甘味料、酸味料、果汁エキス類、野菜エキス類、花蜜エキス類、ｐＨ調整剤、品質安定剤等の添加剤を、単独又は組み合わせて配合することができる。
　本発明が提供する食品組成物は、上記「１．医薬組成物」で記載した、医薬組成物の使用方法と同様に使用できることに加えて、疾病の治療又は予防を目的としない範囲（非治療用途ともいう）においても使用することができる。すなわち、本発明に係る食品組成物に含まれるアルカリ性化剤を基準としたとき、食品組成物中のアルカリ性化剤の使用量が、前記医薬組成物に含まれるアルカリ性化剤と同量になるように、前記医薬組成物の適用対象に適用することができる。また、１つの実施態様において、本発明に係る「食品組成物」は、糖尿病などの末梢神経障害の原因となり得る疾病等の治療又は予防薬の投与を受けているか、又はこれから糖尿病などの末梢神経障害の原因となり得る疾病等の治療又は予防薬の投与を受ける対象（例えば、ヒト又はその他の哺乳動物）が、末梢神経障害の発現が抑制されるよう、又は既に発現された末梢神経障害の抑制のために、非治療用途の範囲で摂取し得るものである。この場合、前記アルカリ性化剤が医薬組成物の成分であっても、又は食品組成物の成分であっても、前記アルカリ性化剤それ自体の薬理効果は、基本的に同じであるので、前記食品組成物の適用量及び適用方法は、期待する効果に応じて、前記アルカリ性化剤を基準として、適宜、調整することができる。
　「病的な」又は「異常な」症状、状態又は疾患を有しない対象（例えば、ヒト又はその他の哺乳動物）、すなわち、「健常な」又は「正常な」状態にある対象（例えば、ヒト又はその他の哺乳動物）に対して、「健常な」又は「正常な」状態を維持するため、又は増進するために適用する食品組成物を、特に「機能性表示食品」と称する場合がある。
　上記「１．医薬組成物」で記載した、「投与」という用語は、本発明に係る「食品組成物」にも適用することができ、さらに、本発明に係る「食品組成物」については、用語「投与」を、「摂取」と読み替えることができる。したがって、例えば、用語「投与する」、「投与される」等は、「摂取させる」、「摂取する」、「摂取される」等と文脈に応じて語形変化させて読み替えることができる。
　以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　実施例１：ＳＴＺ誘発糖尿病モデルにおけるアルカリ性化剤の評価
　（被験物質）
　薬物は、アルカリ性化剤として、クエン酸カリウムの一水和物（C6H5K3O7・H2O）を乾燥重量として1 gあたり463 mg及びクエン酸ナトリウムの二水和物（C6H5Na3O7・2H2O）を乾燥重量として1 gあたり390 mg及び薬学的に許容される添加剤1 gあたり147 mgの混合物（ウラリットＵ配合散、日本ケミファ社製）を使用した。ウラリットＵ配合散（以下、単に「ウラリット」ともいう）は必要量を秤量後、目的濃度となるように注射用水を加えて溶解し、用時調製した。
　Ｓｈａｍ群及びコントロール群には、アルカリ性化剤の溶媒である注射用水を用いた。
　（動物）
　８週齢雄性Crl:CD(SD)ラット（ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン株式会社）を使用した。動物は６日間以上の順応期間を設け、この間に疼痛評価を１回行い、疼痛評価の５０％逃避閾値が８ｇ以上を示す健康な動物のみを試験に供した。
　（実験動物の作製）
　以下の方法により、実験動物：ストレプトゾシン（以下、ＳＴＺとも表現する）誘発糖尿病性神経障害モデルラットを作製した。
　ＳＴＺ投与日を試験１日目とし、ＳＴＺを投与したラットは試験１４日目に群分けを実施した。具体的には群分け日の疼痛評価の５０％逃避閾値が８ｇ以上及び血糖値が３００ｍｇ／ｄＬ以下の動物を群分け対象から除外し、５０％逃避閾値、血糖値及び体重値の平均値がほぼ等しくなるようコンピュータプログラム（IBUKI、株式会社日本バイオリサーチセンター）を用いてコントロール群及びアルカリ性化剤群各郡８例となるように群分けした。群は、１群：Ｓｈａｍ群、２群：コントロール群及び３群：アルカリ性化剤群の３つの群に構成した。
　２群：コントロール群及び３群：アルカリ性化剤群候補のラットにはＳＴＺを尾静脈内に投与した。１群：Ｓｈａｍ群には、０．７５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＣＡＢ溶液を同じく尾静脈内に投与した。試験１５日目から２１日目までの間、１群：Ｓｈａｍ群及び２群：コントロール群には注射用水を、３群：アルカリ性化剤群にはウラリット１ｇ/ｋｇを２回/日反復経口投与（強制経口投与）した。
　（測定の時点）
　試験２１日目の被験物質及び媒体投与３時間後に行った。なお、疼痛評価はブラインドで実施した。
　（疼痛評価）
　疼痛評価は、非特許文献３の方法に準拠したvon Frey testにて行った。50%逃避閾値はvon Frey filament（target force：0.4、0.6、1、2、4、6、8、15 g、 DanMic Global,LLC）を使用し、up-down刺激法により算出した。
　《50%逃避閾値の算出方法》
　　50%逃避閾値=（10（Xf+k×δ））/10,000
　　　Xf：最後に用いたvon Frey filamentのevaluator size
　　　k：逃避反応パターン
　　　δ：用いたfilament間の差の平均
　なお試験動物は、疼痛スコア計測用の網底個別ケージ（W110 × D180 × H150 mm）に移し新規環境に馴化するまで少なくとも30分間待ってから行った。
　（結果）　
　ＳＴＺ誘発糖尿病性神経障害モデルラットへのウラリットＵ配合散反復投与により、機械的アロディニアの発症が抑制された（図１）。
　以上から、ＳＴＺ誘発末梢神経障害に対してウラリットＵ配合散の反復経口投与は非常に有効であると考えられる。
　本発明が提供する、医薬組成物、により、末梢神経障害の治療又は予防が可能である。
　また、本発明が提供する、医薬組成物により、何らかの病変、疾患等により、特に糖尿病によって誘発される末梢神経障害を抑制することが可能である。

Claims (17)

  1. 　アルカリ性化剤を含む、末梢神経障害の治療又は予防用医薬組成物。
  2. 　末梢神経障害が、末梢神経障害に起因する、疼痛、感覚障害、運動障害、自律神経障害、又はそれらの合併症である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　末梢神経障害が、末梢神経障害性疼痛である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 　末梢神経障害性疼痛が、電撃痛、灼熱痛、痛み（ただし、電撃痛及び灼熱痛を除く）、又はチクチク感である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 　末梢神経障害が、末梢神経障害に起因する感覚障害である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  6. 　末梢神経障害に起因する感覚障害が、感覚鈍麻、感覚過敏又は感覚異常である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 　感覚過敏がアロディニアであり、感覚異常がジセステジア又はパレステジアである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 　末梢神経障害が、末梢神経障害に起因する自律神経障害である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  9. 　自律神経障害に起因する症状が、排尿障害、発汗異常、起立性低血圧、便秘、又は麻痺性イレウスである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 　末梢神経障害が、四肢に症状が発現する末梢神経障害である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 　アルカリ性化剤が、クエン酸の薬学的に許容可能な塩、若しくはその水和物又はそれらの混合物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 　アルカリ性化剤が、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム若しくはその水和物又はそれらの混合物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 　アルカリ性化剤が、クエン酸ナトリウム又はその水和物と、クエン酸カリウム又はその水和物との混合物を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 　アルカリ性化剤が、クエン酸ナトリウム又はその水和物である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 　医薬組成物が錠剤である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 　アルカリ性化剤が、炭酸水素ナトリウムである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 　末梢神経障害が、糖尿病によって誘発される末梢神経障害である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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