[go: up one dir, main page]

WO2024141073A1 - Pharmaceutical combinations and compositions, and methods of use thereof - Google Patents

Pharmaceutical combinations and compositions, and methods of use thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2024141073A1
WO2024141073A1 PCT/CN2023/143504 CN2023143504W WO2024141073A1 WO 2024141073 A1 WO2024141073 A1 WO 2024141073A1 CN 2023143504 W CN2023143504 W CN 2023143504W WO 2024141073 A1 WO2024141073 A1 WO 2024141073A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substance
pharmaceutical composition
pharmaceutical
pharmaceutically acceptable
berberine ursodeoxycholate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2023/143504
Other languages
French (fr)
Inventor
Kui Liu
Jingxiao ZHANG
Liping Liu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd
Original Assignee
Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd filed Critical Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd
Priority to EP23910986.1A priority Critical patent/EP4642454A1/en
Publication of WO2024141073A1 publication Critical patent/WO2024141073A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Definitions

  • Berberine ursodeoxycholate is a novel ionic salt compound formed by berberine (BBR) and ursodeoxycholic acid (UDCA) , and the compound was disclosed in WO 2016/015634A1 (PCT/CN2015/085350) and WO 2018/205987A1 (PCT/CN2018/086461) and other patent applications. It is currently in clinical research as a new molecular entity and has potential for treating nonalcoholic steatohepatitis (NASH) , primary sclerosing cholangitis (PSC) , primary biliary cholangitis (PBC) , and diabetes.
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • PSC primary sclerosing cholangitis
  • PBC primary biliary cholangitis
  • substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a first pharmaceutical composition comprising a substance X and a first pharmaceutically acceptable excipient, the substance X being BUDC;
  • a second pharmaceutical composition comprising a substance Y and a second pharmaceutically acceptable excipient, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
  • the invention generally relates to a pharmaceutical combination II, which comprises:
  • a substance Y the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
  • the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflo
  • FIG. 1 shows exemplary results of body fat mass of mice in the model group G2 and the normal group G1 measured before administration in Example 1, where the data are expressed as mean ⁇ error values (SEM) , ****represents p ⁇ 0.0001, vs G1, one-way analysis of variance (ANOVA) .
  • FIG. 6 shows exemplary results of liver weight of each group of animals measured after 28 days of administration in Example 1, where the data are expressed as mean ⁇ SEM, **represents p ⁇ 0.01, *represents p ⁇ 0.05, vs G2, one-way ANOVA.
  • FIG. 7 shows exemplary results of abdominal fat weight of each group of animals measured after 28 days of administration in Example 1, where the data are expressed as mean ⁇ SEM, ****represents p ⁇ 0.0001, vs G2, one-way ANOVA.
  • FIG. 8 shows exemplary results of subcutaneous fat weight of each group of animals measured after 28 days of administration in Example 1, where the data are expressed as mean ⁇ SEM, ****represents p ⁇ 0.0001, **represents p ⁇ 0.01, vs G2, one-way ANOVA.
  • FIG. 9 shows exemplary results of lean mass of each group of animals measured after 25 days of administration in Example 1, where the data are expressed as mean ⁇ SEM, ****represents p ⁇ 0.0001, vs G2, one-way ANOVA.
  • FIG. 11 shows exemplary results of fasting blood glucose levels of each group of animals measured after 20 days of administration in Example 1, where the data are expressed as mean ⁇ SEM, ****represents p ⁇ 0.0001, **represents p ⁇ 0.01, *represents p ⁇ 0.05, vs G2, one-way ANOVA.
  • the SGLT2 inhibitor is selected from the group consisting of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
  • the administration regimens (including route of administration, dosage of administration, interval of administration, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, and may be adjusted as desired by those skilled in the art.
  • the substance X is administered orally.
  • the BUDC is present in an amorphous form, an anhydrous crystalline form, or a hydrated crystalline form.
  • Various crystalline forms of berberine ursodeoxycholate disclosed in CN108864077A and WO 2018/205987 A1 may be utilized in the present invention.
  • Hemi-nonahydrate berberine ursodeoxycholate Hemi-nonahydrate berberine ursodeoxycholate.
  • the substance X is BUDC
  • the substance Y is canagliflozin.
  • the substance X is BUDC
  • the substance Y is tofogliflozin.
  • the substance X is BUDC
  • the substance Y isluseogliflozin.
  • the substance X is BUDC
  • the substance Y is bexagliflozin.
  • the pharmaceutical combination I consists of the substance X and the substance Y.
  • active ingredients of the pharmaceutical combination I consist of the substance X and the substance Y.
  • the pharmaceutical combination I consists of the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC and empagliflozin.
  • active ingredients of the pharmaceutical combination I consists of the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC and dapagliflozin.
  • the substance X is BUDC; preferably the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC; the substance Y is empagliflozin; the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 12: 1, 11: 1, 10: 1, or 9: 1.
  • the substance X and the substance Y are administered according to the same regimen.
  • the metabolic disease is selected from diabetes, pre-diabetes, hyperinsulinemia, and obesity.
  • composition A which comprises:
  • substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
  • the pharmaceutical composition A includes BUDC, dapagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition A includes BUDC, ertugliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition A includes BUDC, henagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition A includes BUDC, ipragliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition A includes BUDC, tofogliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition A includes BUDC, sotagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition A includes BUDC, janagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition A includes BUDC, bexagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition A includes the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC, empagliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition A consists of the substance X, the substance Y and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • active ingredients of the pharmaceutical composition A consist of the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC and dapagliflozin.
  • the substance X is BUDC; preferably the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC; the substance Y is dapagliflozin; the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 14: 1, 13: 1 or 12: 1.
  • the pharmaceutical composition A is present in the form of an oral formulation.
  • the pharmaceutical composition A is a pharmaceutical composition A used for preventing and/or treating metabolic diseases or diseases related thereto.
  • composition B which comprises:
  • the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are independent pharmaceutical compositions.
  • the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are co-disposed within the space defined by the formulation unit or a unit dosage form.
  • the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are mixed in a same capsule in a form visible to the naked eyes.
  • the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are respectively disposed in two independent sub-packages in a same pharmaceutical pack.
  • the second pharmaceutical composition is present in an oral dosage form.
  • the BUDC is present in an amorphous form, an anhydrous crystalline form, or a hydrated crystalline form.
  • the BUDC is present in a crystalline form A, and the crystalline form A of BUDC is as described herein.
  • the pharmaceutical composition B includes BUDC, dapagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the BUDC and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 5: 1 to 15: 1, such as 14: 1, 13: 1, 12: 1, 11: 1, 10: 1, or 9: 1.
  • the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are administered according to the same regimen.
  • the pharmaceutical combination II comprises BBR or an inorganic acid salt thereof, an inorganic base salt of UDCA, and an SGLT2 inhibitor.
  • the pharmaceutical combination II consists of the substance U, the substance V and the substance Y, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical combination II consists of BBR hydrochloride, UDCA and empagliflozin, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • “Simultaneous administration” means that, for example, two or more substances selected from the substance U, the substance V and the substance Y are administered simultaneously.
  • the substance U, the substance V, and the substance Y are administered simultaneously; as another example, the substance U and the substance V are administered simultaneously; as another example, the substance U and the substance Y are administered simultaneously.
  • “Simultaneous administration” means that, for example, two or more substances selected from the substance U, the substance V and the substance Y are contained in separate pharmaceutical compositions to be administered simultaneously; as another example, any two or more of a "separate pharmaceutical composition comprising the substance U" , a "separate pharmaceutical composition comprising the substance V" , and a “separate pharmaceutical composition comprising the substance Y" are administered simultaneously.
  • “Separate administration” means that, for example, any one of the “separate pharmaceutical composition comprising the substance U” , the “separate pharmaceutical composition comprising the substance V” and the “separate pharmaceutical composition comprising the substance Y” is administered separately from the other pharmaceutical compositions of the pharmaceutical combination II; as another example, the "separate pharmaceutical composition comprising the substance U” , the “separate pharmaceutical composition comprising the substance V” and the “separate pharmaceutical composition comprising the substance Y" are administered sequentially in a certain order.
  • the separate administrations may be close in time or remote in time.
  • all or part of the substance U, the substance V and the substance Y are provided in the form of a pharmaceutical composition, for example in the form of a pharmaceutical composition comprising the substance U, the substance V and the substance Y, or in the form of a pharmaceutical composition comprising any two of the substances.
  • a molar ratio of the substance U to the substance Y is 100: 1 to 1: 20, and preferably, a molar ratio of the substance V to the substance Y is 50: 1 to 1: 1, and more preferably 30: 1 to 5: 1.
  • the invention generally relates to a pharmaceutical combination III, which comprises:
  • the invention further provides use of the substance Y described herein in the preparation of a medicament for preventing and/or treating diseases or conditions, the diseases being muscle diseases, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
  • the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, i
  • the substance X of the pharmaceutical combination I is administered orally and the substance Y of the pharmaceutical combination I is administered orally.
  • the subject suffers from diabetes as well as obesity and sarcopenia.
  • the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound that is sufficient to effectively treat the disease or disorder described in the present disclosure when administered to a subject.
  • the amount of the compound with “therapeutically effective amount” will vary according to the compound, the disorder and severity thereof, and the age of the subject to be treated, but can be adjusted by those skilled in the art as needed.
  • the term “pharmaceutical pack” refers to any container and closure suitable for storing, transporting, dispensing and/or handling medicaments, such as packaging bags, boxes, packaging bottles.
  • the term “pharmaceutically acceptable excipient” refers to excipients and additives used in the production of medicines and formulating prescriptions, and is all substances contained in pharmaceutical formulation except for active ingredients. Refer to the fourth part of the Chinese Pharmacopoeia (2015 edition) , or, Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition) .
  • the term “pharmaceutically acceptable” refers to acids or bases (used in the preparation of salts) , solvents, excipients, etc. that are generally non-toxic, safe, and suitable for use by patients.
  • the “patient” is preferably a mammal, more preferably a human.
  • Each of BUDC, a SGLT2 inhibitor and a pharmaceutically acceptable salt may be in an amorphous or a crystalline form.
  • amorphous refers to the disordered distribution of ions or molecules, i.e., there is no periodic arrangement between ions and molecules.
  • crystalline form refers that the ions or molecules are arranged strictly and periodically in a three-dimensional space in a certain way, and have the regularity of periodic recurrence at a certain distance, due to the difference of the above periodic arrangement, there are multiple crystalline forms, i.e., polycrystalline phenomenon.
  • BUDC may be used herein in the form of a free salt, a hydrate or another solvate.
  • a pharmaceutically acceptable salt of SGLT2 inhibitor may be used herein in the form of a free salt, a hydrate or another solvate.
  • Berberine may be used herein in a free form, as a hydrate or another solvent.
  • UDCA may be used herein in a free form, as a hydrate or another solvate.
  • the invention generally relates to a pharmaceutical composition, comprising:
  • BUDC berberine ursodeoxycholate
  • the SGLT2 inhibitor is selected from the group consisting of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
  • the invention generally relates to a unit dosage form, comprising such a pharmaceutical composition.
  • the invention generally relates to a unit dosage form, comprising:
  • BUDC berberine ursodeoxycholate
  • the BUDC is in an amorphous form.
  • the BUDC is in a crystalline form.
  • the crystalline form is Form D of BUDC crystalline, having an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising one or more peaks at 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 4.24 ⁇ 0.2°, 6.79 ⁇ 0.2°, 8.50 ⁇ 0.2°, 10.25 ⁇ 0.2°, 11.50 ⁇ 0.2°, 13.62 ⁇ 0.2°, 14.74 ⁇ 0.2°, 15.20 ⁇ 0.2°, 17.92 ⁇ 0.2°, 18.39 ⁇ 0.2°, 22.91 ⁇ 0.2° ⁇ 25.73 ⁇ 0.2°.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the invention generally relates to a pharmaceutical pack,comprising:
  • BUDC berberine ursodeoxycholate
  • the first pharmaceuticalcomposition is present as a first unit oral dosage form; and/or the second pharmaceuticalcomposition is present as a second unit oral dosage form.
  • the SGLT2 inhibitor is selected from the group consisting ofempagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin,tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin,enavogliflozin, and JT-001.
  • the SGLT2 inhibitor is empagliflozin. In someembodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin. In some embodiments, the SGLT2inhibitor is canagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is ertugliflozin.
  • (a) and (b) are present in a molarratio of about 5:1 to about 15:1.
  • the BUDC is in a free salt form.
  • the BUDC is in a hydrate or solvate form.
  • the BUDC is in an amorphous form.
  • the BUDC is in a crystalline form.
  • the crystalline form is Form A of BUDC crystalline, havingan X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising one or more peaks at 2 ⁇ valuesselected from the group consisting of: 7.06, 7.34, 8.79, 9.47, 11.94, 14.17, 15.50, 16.54 and 16.78° ( ⁇ 0.2°) , wherein the Form A of BUDC has the formula:
  • the crystalline form is Form D of BUDC crystalline, havingan X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising one or more peaks at 2 ⁇ valuesselected from the group consisting of: 4.24 ⁇ 0.2°, 6.79 ⁇ 0.2°, 8.50 ⁇ 0.2°, 10.25 ⁇ 0.2°, 11.50 ⁇ 0.2°, 13.62 ⁇ 0.2°, 14.74 ⁇ 0.2°, 15.20 ⁇ 0.2°, 17.92 ⁇ 0.2°, 18.39 ⁇ 0.2°, 22.91 ⁇ 0.2° ⁇ 25.73 ⁇ 0.2°.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the invention generally relates to use of a pharmaceuticalcomposition, a unit dosage form or a pharmaceutical pack disclosed herein, for preventingand/or treating a metabolic disease or disorder.
  • the metabolic disease or disorder is diabetesand/or obesity.
  • the metabolic disease is type 2 diabetes.
  • the metabolic disease is pre-diabetes.
  • the metabolic disease is hyperinsulinemia or metabolicsyndrome with hyperinsulinemia.
  • the invention generally relates to use of a pharmaceuticalcomposition, a unit dosage form or a pharmaceutical pack disclosed herein, for preventingand/or treating sarcopenia.
  • the invention generally relates to a method for treating ametabolic disease, comprising administering to a subject in need a thereof of therapeuticallyeffective amount of a pharmaceutical composition, a unit dosage form, or a pharmaceuticalpack disclosed herein.
  • the invention generally relates to a method for treatingsarcopenia, comprising administering to a subject in need thereof of a therapeutically effectiveamount of a pharmaceutical composition, a unit dosage form, or a pharmaceutical packdisclosed herein.
  • the invention generally relates to a pharmaceuticalcomposition, comprising:
  • BBR berberine
  • ursodeoxycholic acid (ii) ursodeoxycholic acid (UDCA) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the BBR is berberine hydrochloride.
  • (i) , (ii) and (iii) are present with molar ratios: (i) : (ii) of about 5: 1 to about 1: 2, and (ii) : (iii) of about 30: 1 to about 5: 1.
  • the invention generally relates to a unit dosage form, comprising the pharmaceutical composition disclosed herein.
  • BBR berberine
  • ursodeoxycholic acid (b) ursodeoxycholic acid (UDCA) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the invention generally relates to a pharmaceutical pack, comprising:
  • ursodeoxycholic acid (b) ursodeoxycholic acid (UDCA) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the invention generally relates to a pharmaceutical composition, comprising:
  • UDCA ursodeoxycholic acid
  • (A) and (B) are present in a molar ratio of about 20: 1 to about 1: 20.
  • the invention generally relates to use of a pharmaceutical composition, a unit dosage form or a pharmaceutical pack disclosed herein, for preventing and/or treating a metabolic disease or disorder.
  • the metabolic disease is diabetes and/or obesity.
  • the metabolic disease is type 2 diabetes.
  • the metabolic disease is pre-diabetes.
  • the invention generally relates to use of a pharmaceutical composition, a unit dosage form or a pharmaceutical pack disclosed herein, for preventing and/or treating sarcopenia.
  • the invention generally relates to a method for treating a metabolic disease, comprising administering to a subject in need a thereof of therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition, a unit dosage form, or a pharmaceutical pack disclosed herein.
  • the invention generally relates to a method for treating sarcopenia, comprising administering to a subject in need thereof of a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition, a unit dosage form, or a pharmaceutical pack disclosed herein.
  • 0.5%CMC-Na refers to a sodium carboxymethylcellulose aqueous solution with a mass fraction of 0.5%
  • 0.5%HEC refers to a hydroxyethylcellulose aqueous solution with a mass fraction of 0.5%
  • Example 1 Combined Administration of Berberine Ursodeoxycholate and Empagliflozin
  • mice After 5-week-old C57BL/6J male mice were acclimatized for 1 week, the weight of each mouse was weighed, and the mice were randomly divided into a control group and a model group by taking the weight as a main index, where 12 mice in the control group were fed with common feed (CD) , and the mice in the remaining model group were fed with 60%high-fat feed (60%HFD) for 10-12 weeks to construct a DIO obesity model, with the average body weight being not less than 40 g.
  • the mice fed with 60%HFD were grabbed and acclimatized with a solvent for 3 days, where the acclimatization with a solvent was performed by oral gavage of 0.5%CMC-Na, twice daily.
  • mice The food intake, the body weight, the body fat ratio, and the insulin level of the mice were respectively measured, followed by fasting blood glucose level, and the mice were randomly grouped according to Table 3 by taking the body weight as an index, and the remaining ungrouped mice were euthanized. After grouping, each group of mice was administered according to Table 3, the day of administration was defined as D0, and the administration volume of each drug was determined based on the results obtained by the calculation of 5 ⁇ L/g ⁇ mouse body weight (g) .
  • the total administration volume was the sum of the administration volumes of two single drugs, and the administration sequence and the administration time were kept consistent at each administration.
  • the mice were continuously fed with high-fat feed during the administration period until the administration was finished.
  • 2 food intakes were measured per week (difference in feed weights at an interval of 24 h was measured) ; each group of mice was weighed once daily; postprandial blood glucose levels were measured weekly; blood was collected from the tail tip on day 6 and day 20, respectively, so as to measure fasting blood glucose levels once (blood was collected after fasting from 8: 00 am to 2: 00 pm) ; on day 25 of administration, the body fat ratio and the lean mass of each group of mice were measured by MRI (the measurement period was kept consistent with that before grouping) ; after 4 weeks of administration intervention (day 28) , each group of mice was fasted for 6 h and subjected to OGTT (0 min, 15 min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min) to detect their blood glucose levels, and
  • the results of measuring the body fat mass of the model mice and the normal mice before grouping and administration are shown in FIG. 1.
  • the body fat mass of a model mouse significantly increased relative to that of a normal mouse, indicating that the obesity model was successfully constructed.
  • the body weight of the normal control group was basically kept unchanged, while under the continuous high-fat diet feeding, the body weight of the model control group G2 slowly increased after slightly decreasing in week 1, the body weight of the empagliflozin group G4 was basically unchanged in week 1 and gradually increased, and the increase trend was basically consistent with that of the model control group G2; the body weight of the semaglutide group G6 decreased significantly during the initial phase of administration, and then slowly decreased and stabilized.
  • the body weight of the HTD1801 group G3 and the combined administration group (HTD1801 + empagliflozin) G5 continuously decreased over time, with a significant effect, and particularly in the case that the body weight change trends of the animals of the empagliflozin single drug group and the model group were consistent, the decrease amplitude of the body weight of group G5 was significantly superior to that of other groups unexpectedly, and was nearly 2 times of the decrease amplitude of the body weight caused by administration with HTD1801 alone.
  • mice After 28 days of administration, the mice were euthanized with CO 2 the next day, and the mice of groups G1 to G5 were dissected, and liver and abdominal fat (including epididymis and mesentery) , and subcutaneous fat were collected, photographed and weighed, respectively, and the results are shown in Table 6 below, FIG. 6, FIG. 7, and FIG. 8.
  • the blood glucose levels of all administration groups G3 to G6 decreased to different degrees on day 6 and day 20, while the blood glucose level of group G6 (semaglutide) decreased most remarkably on day 6, but rebounded on day 20, while the blood glucose level of group G5 (HTD1801 + empagliflozin) decreased continuously until day 20, with the decrease amplitude of the blood glucose level being superior to that of the semaglutide group and the decrease range being better than the sum of the individual reduced blood glucose levels of the single drugs; namely, the synergistic effect of 1 + 1 > 2 was obtained.
  • the peak insulin level and the total insulin level of the mice in each administration group remarkably decreased relative to the control group, where the peak insulin level of G5 (HTD1801 + empagliflozin) was the lowest, the decrease of the total insulin level was also the most remarkable, and a synergistic effect was shown.
  • the body weight of the dapagliflozin single drug group G5 decreased only by 3.4%with a very limited decrease
  • the body weight of the dapagliflozin + HTD1801 combined administration group G7 decreased similar to that of HTD1801 alone in the first 9 days of administration, and then its weight loss effect was lower than that of the empagliflozin + HTD1801 combined administration group G8, with a relatively low decrease amplitude, but was still superior to that of the HTD1801 single drug group, indicating that in the case that the weight loss effect of SGLT2i-based drugs was limited, the combined administration of dapagliflozin and HTD1801 could acquire a remarkable weight loss effect.
  • the body weight, the body fat mass and the body fat ratio of each animal in groups G1 to G8 were measured on day 23 and averaged for each group, and the results are shown in Table 15 below, and FIGs. 21 and 22.
  • the pharmaceutical combinations provided herein can significantly reduce the blood glucose levels via oral administration, and can also acquire an unexpected weight loss effect (the weight loss amount of the combination group was about 2 times that of the HTD1801 single drug group) , and are significantly superior to the single drug groups of berberine ursodeoxycholate and the SGLT2 inhibitor (e.g., empagliflozin) and the semaglutide injection administration group in terms of reducing blood glucose levels or reducing the weight; meanwhile, the results of the examples show that the pharmaceutical combinations provided herein can significantly improve the insulin sensitivity, thereby reducing insulin secretion; in addition, the pharmaceutical combinations provided herein have the effects of losing weight and reducing body fat mass, which not only may not cause the decrease in the muscle mass, but also further increases the muscle weight and the muscle ratio.
  • the weight loss amount of the combination group was about 2 times that of the HTD1801 single drug group
  • the SGLT2 inhibitor e.g., empagliflozin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Provided are novel pharmaceutical combinations, and pharmaceutical compositions and methods thereof, comprising berberine ursodeoxycholate and an SGLT2 inhibitor, or comprising berberine and/or ursodeoxycholic acid and an SGLT2 inhibitor, which can exert synergistic weight-losing and/or blood glucose lowering effects; meanwhile, the pharmaceutical combination provided herein can also significantly improve insulin sensitivity. Provided are therapeutic use and methods for treating one or more metabolic diseases or disorders.

Description

PHARMACEUTICAL COMBINATIONS AND COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE THEREOF
PRIORITY CLAIMS
This application claims priority to Chinese Patent Application No. 2022117388748 filed on December 30, 2022, Chinese Patent Application No. 202310499681X filed on May 5, 2023, and Chinese Patent Application No. 2023110864945 filed on August 25, 2023, all of which are incorporated herein by reference in their entireties.
TECHNICAL FIELD
This invention relates to the technical field of medicines, particularly to novel pharmaceutical combinations and therapeutic use thereof, and more particularly, to novel pharmaceutical compositions comprising berberine ursodeoxycholate and an inhibitor of sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) , and use thereof in the treatment of metabolic diseases.
BACKGROUND
The morbidity of diabetes is rising among epidemic diseases. As of 2021, an estimated 537 million people had diabetes worldwide. Diabetes, accounting for about 10%of the adult population, is a chronic disease and includes mainly three types: type 1 diabetes, type 2 diabetes, and gestational diabetes. Type 2 diabetes, the most common type accounting for 90%-95%of diabetes, is a progressive disease characterized by insulin resistance and relatively insufficient insulin secretion leading to elevation of blood glucose levels. Hyperglycemia or elevated blood glucose levels is a common consequence of uncontrolled diabetes, which will cause severe damage to many systems of the human body (particularly nerves and blood vessels) over time.
An important method for treating diabetes is to maintain a healthy lifestyle. Some type 2 diabetic patients also require medication to help control blood glucose levels. Diabetic patients often require hypotensive drugs and statins to reduce the risk of complications. For many patients, the initial monotherapy of hypoglycemic agents does not provide adequate control of blood glucose levels during a long-term treatment period, which results in the need for upgraded treatment to ensure continuous control of blood glucose levels after years of administration. Upgraded treatment usually involves using two or more hypoglycemic agents in combination,  although how to perform an improved combination therapy can be challenging (Rational combination therapy for type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May; 7 (5) : 328-329. doi: 10.1016/S2213-8587 (19) 30069-5. ) .
Obesity, typically defined as a substantial accumulation of body fat that could impact health, affects more than 1 billion people worldwide with increasing prevalence. Obesity is related to or increases the patient's risk for many diseases, including cardiometabolic diseases, digestive diseases, respiratory disorders, nervous system diseases, musculoskeletal diseases and the like, and these diseases are related to each other (Body-mass index and risk of obesity-related complex multimorbidity: an observational multicohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Apr; 10 (4) : 253-263. doi: 10.1016/S2213-8587 (22) 00033-X. ) . For example, obesity is an important factor in the development of type 2 diabetes. Studies have shown that 61%of type 2 diabetic patients are attributable to overweight (defined as BMI ≥ 25 kg/m2) , and as weight increases, the risk of developing type 2 diabetes also increases. Prevention and treatment of obesity is a crucial strategy to reduce the morbidity of type 2 diabetes, and to improve and treat type 2 diabetes. Studies have shown that weight loss can improve the control of blood glucose levels in patients and even reverses the progression of type 2 diabetes (Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May; 7 (5) : 344-355. ) .
Currently, low calorie diet, weight-loss surgery, and gut hormone therapy (e.g., GLP-1RA) are considered the most effective ways for weight loss. While these treatments can significantly reduce fat weight, they suffer from significant drawbacks such as poor compliance and accessibility due to the need for long-term adherence. In addition, weight reduction can affect healthy muscle mass and lead to the development of sarcopenia and other health problems. For example, a clinical study reported an average 15%weight loss (3.6%loss for the placebo group) after 68 weeks of treatment with semaglutide with an average 19.3%loss in total fat and an average 9.7%loss in muscle mass (Impact of Semaglutide on Body Composition in Adults With Overweight or Obesity: Exploratory Analysis of the STEP 1 Study. J Endocr Soc. 2021 May 3; 5 (Suppl 1) : A16–7. doi: 10.1210/jendso/bvab048.030. ) . Another clinical study with a lower dose of semaglutide also yielded a similar result: after 52 weeks of treatment the total fat mass decreased by an average of 10.2%and 7.8%in the semaglutide and cangliflozin groups, respectively, while the total muscle mass decreased by an average of 4.5%and 2.9%, respectively (Effects of once-weekly semaglutide vs once-daily canagliflozin on body composition in type 2 diabetes: a substudy of the SUSTAIN 8 randomised controlled clinical  trial. Diabetologia. 2020 Mar; 63 (3) : 473-485. doi: 10.1007/s00125-019-05065-8. ) . Other studies have also yielded consistent findings, establishing the importance for obese patients to maintain adequate or increase healthy muscle mass while losing weight. (Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022 Jul 21; 387 (3) : 205-216. doi: 10.1056/NEJMoa2206038; Low muscle mass and mortality risk later in life: A 10-year follow-up study. PLoS One. 2022 Jul 28; 17 (7) : e0271579. doi: 10.1371/journal. pone. 0271579. ; China Kadoorie Biobank Collaborative Group. Associations of muscle mass, strength, and quality with all-cause mortality in China: a population-based cohort study. Chin Med J (Engl) . 2022 Jun 5; 135 (11) : 1358-1368. doi: 10.1097/CM9.0000000000002193; Sarcopenic obesity in the elderly and strategies for weight management. Nutr Rev. 2012 Jan; 70 (1) : 57-64. doi: 10.1111/j. 1753-4887.2011.00453. x) .
Sarcopenia is a type of muscle loss that occurs with aging and/or immobility. Sarcopenia is of increasing concern as many countries experience a profound shift in the distribution of population towards older ages. In 2010, a sarcopenia consensus was published in Europe, defining sarcopenia as an age-related geriatric syndrome of decreased muscle mass, decreased muscle strength and/or decreased body function (Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: report of the European Working Group on sarcopenia in older people [J] . Age Ageing, 2010, 39 (4) : 412-423. ) . The worldwide morbidity of sarcopenia is estimated at 6%-12%overall, and between 14%-33%, in the 65 and older population. In the disabled and hospitalized patients, the rate is as high as 78% (Prevalence of sarcopenia in the world: a systematic review and meta-analysis of general population studies [J] . J Diabetes Metab Disord, 2017, 16: 21. DOI: 10.1186/s40200-017-0302-x. ) .
At present, the pathogenesis of sarcopenia is not completely clear, and clinically, not only primary sarcopenia caused by aging is common, but also secondary sarcopenia caused by other diseases or conditions, such as muscle disuse due to long-term immobilization and bed rest, skeletal muscle denervation, severe malnutrition, tumor cachexia, endocrine metabolic diseases, as well as genetics (Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing. 2010 Jul; 39 (4) : 412-23. doi: 10.1093/ageing/afq034. ) . For example, in diabetic patients, abnormal insulin secretion and insulin resistance may lead to muscular dystrophy, resulting in increased morbidity of sarcopenia in diabetic patients over the general population.
The onset of sarcopenia is insidious, but may result in body dysfunction and increased risk of mortality, seriously impairing the quality of life and health of the patient. A meta-analysis of 10,073 subjects showed that the elderly with sarcopenia had an increased fall risk of 52%as  compared with the elderly without sarcopenia (alls among older adults with sarcopenia dwelling in nursing home or community: A meta-analysis. Clin Nutr. 2020 Jan; 39 (1) : 33-39. doi: 10.1016/j. clnu. 2019.01.002) . And falls in the elderly increase the risk of fracture by 50% (The association between sarcopenia and fracture in middle-aged and elderly people: A systematic review and meta-analysis of cohort studies. Injury. 2020 Apr; 51 (4) : 804-811. doi: 10.1016/j. injury. 2020.02.072. ) , even leading to an increased risk of mortality. There are studies showing that the risk of all-cause mortality among the community-dwelling older people with sarcopenia is 1.6 times that of the elderly without sarcopenia, and the risk of all-cause mortality is as high as 2.09 times within 5 years (Sarcopenia as a predictor of all-cause mortality among community-dwelling older people: A systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2017 Sep; 103: 16-22. doi: 10.1016/j. maturitas. 2017.04.007. ) . However, at present, there is no effective drug for treating sarcopenia.
SGLT-2 inhibitors exhibit unique hypoglycemic effect by reducing glucose reabsorption of SGLT2 in the kidney, promoting urine glucose excretion and reducing blood glucose levels, and can reduce HbA1c value by 0.7%on average as compared with placebo. As the hypoglycemic mechanism is unique and does not depend on insulin to reduce blood glucose levels, the risk of hypoglycemia generation is low when the hypoglycemic mechanism is used alone, and the hypoglycemic mechanism may be used together with other hypoglycemic drugs to acquire a more lasting hypoglycemic effect. More importantly, in addition to being able to reduce blood glucose levels, numerous large randomized control clinical studies suggest that SGLT2 inhibitors may reduce the clinical outcome of heart failure and chronic kidney disease, and even reduces cardiovascular mortality (SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019 Jan 5; 393 (10166) : 31-39. ; SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019 Jan 5; 393 (10166) : 31-39; SGLT-2 inhibitors in patients with heart failure: a comprehensive meta-analysis of five randomised controlled trials. Lancet. 2022 Sep 3; 400 (10354) : 757-767. ) .
SGLT2 inhibitors that are currently marketed include: empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, with a few others currently in clinical development.
Berberine ursodeoxycholate (BUDC) is a novel ionic salt compound formed by berberine (BBR) and ursodeoxycholic acid (UDCA) , and the compound was disclosed in WO 2016/015634A1 (PCT/CN2015/085350) and WO 2018/205987A1 (PCT/CN2018/086461) and  other patent applications. It is currently in clinical research as a new molecular entity and has potential for treating nonalcoholic steatohepatitis (NASH) , primary sclerosing cholangitis (PSC) , primary biliary cholangitis (PBC) , and diabetes.
Berberine ursodeoxycholate (BUDC)
SUMMARY
The present invention provides novel pharmaceutical compositions and methods of therapeutic use of BUDC or BBR and/or UDCA in combination with an SGLT2 inhibitor. In particular, the invention provides pharmaceutical compositions comprising BUDC and an SGLT2 inhibitor (e.g., empagliflozin) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as methods of therapeutic use of BUDC with an SGLT2 inhibitor. The invention further provides pharmaceutical compositions comprising BBR and/or UDCA and an SGLT2 inhibitor, as well as methods of therapeutic use of BBR and/or UDCA with an SGLT2 inhibitor. Compositions and methods of the invention may be used to treat various diseases and conditions (e.g., diabetes, pre-diabetes, obesity, sarcopenia and glucagon) .
In one aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical combination I, which comprises:
a substance X, the substance X being berberine ursodeoxycholate; and
a substance Y, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein the SGLT2 inhibitor is selected from the group consisting of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
In another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical composition A, which comprises:
a substance X, the substance X being berberine ursodeoxycholate; and
a substance Y, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
a pharmaceutically acceptable excipient, wherein the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
In yet another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical composition B, which comprises:
a first pharmaceutical composition comprising a substance X and a first pharmaceutically acceptable excipient, the substance X being BUDC; and
a second pharmaceutical composition comprising a substance Y and a second pharmaceutically acceptable excipient, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
In yet another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical combination II, which comprises:
a substance U, the substance U being BBR or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
a substance V, the substance V being UDCA or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
a substance Y, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
FIG. 1 shows exemplary results of body fat mass of mice in the model group G2 and the normal group G1 measured before administration in Example 1, where the data are expressed as mean ± error values (SEM) , ****represents p < 0.0001, vs G1, one-way analysis of variance (ANOVA) .
FIG. 2 shows exemplary results of the change in body weight of each group of animals over time in Example 1, where the data are expressed as mean ± SEM.
FIG. 3 shows exemplary results of the body weight change rate of each group of  animals over time in Example 1, where the data are expressed as mean ± SEM.
FIG. 4 shows exemplary results of body fat mass of each group of animals measured after 25 days of administration in Example 1, where the data are expressed as mean ±SEM, ****represents p < 0.0001, ***represents p < 0.001, **represents p < 0.01, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 5 shows exemplary results of body fat ratio of each group of animals measured after 25 days of administration in Example 1, where the data are expressed as mean ± SEM, ****represents p < 0.0001, **represents p < 0.01, *represents p < 0.05, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 6 shows exemplary results of liver weight of each group of animals measured after 28 days of administration in Example 1, where the data are expressed as mean ± SEM, **represents p < 0.01, *represents p < 0.05, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 7 shows exemplary results of abdominal fat weight of each group of animals measured after 28 days of administration in Example 1, where the data are expressed as mean ± SEM, ****represents p < 0.0001, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 8 shows exemplary results of subcutaneous fat weight of each group of animals measured after 28 days of administration in Example 1, where the data are expressed as mean ± SEM, ****represents p < 0.0001, **represents p < 0.01, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 9 shows exemplary results of lean mass of each group of animals measured after 25 days of administration in Example 1, where the data are expressed as mean ± SEM, ****represents p < 0.0001, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 10 shows exemplary results of the percentage of lean mass in body weight of each group of animals measured after 25 days of administration in Example 1, where the data are expressed as mean ± SEM, ****represents p < 0.0001, *represents p < 0.05, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 11 shows exemplary results of fasting blood glucose levels of each group of animals measured after 20 days of administration in Example 1, where the data are expressed as mean ± SEM, ****represents p < 0.0001, **represents p < 0.01, *represents p < 0.05, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 12 shows exemplary results of blood glucose levels of each group of animals measured from the OGTT test in Example 1 over time, where the data are expressed as mean ± SEM.
FIG. 13 shows exemplary results of AUC analysis of the area under the curve of  blood glucose level changes of each group of animals measured from the OGTT test in Example 1 over time, where the data are expressed as mean ± SEM, *represents p < 0.05, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 14 shows exemplary results of fasting insulin levels measured from the OGTT test in Example 1, where the data are expressed as mean ± SEM.
FIG. 15 shows exemplary results of AUC analysis of the area under the curve of fasting insulin levels of each group of animals in the OGTT test in Example 1 over time, where the data are expressed as mean ± SEM, ****represents p < 0.0001, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 16 shows exemplary results of the change in food intake of each group of animals within 24 hours during the administration period in Example 1, where the data are expressed as mean ± SEM.
FIG. 17 shows exemplary results of body weight of mice in the model group G2 and the normal group G1 measured before administration in Example 2, where the data are expressed as mean ± SEM, G1: n = 10, G2: n = 73.
FIG. 18 shows exemplary results of body fat mass of mice in the model group G2 and the normal group G1 measured before administration in Example 2, where the data are expressed as mean ± SEM, ****represents p < 0.0001, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 19 shows exemplary results of the change in body weight of each group of animals over time in Example 2, where the data are expressed as mean ± SEM, and the number of animals measured for each group is n = 8; while G4: n = 6, G6: n = 7, and G8: n = 6.
FIG. 20 shows exemplary results of the body weight change rate of each group of animals over time in Example 2, where the data are expressed as mean ± SEM, and the number of animals measured for each group is n = 8; while G4: n = 6, G6: n = 7, G7: n=4, and G8: n =6.
FIG. 21 shows exemplary results of body fat mass of each group of animals measured after 23 days of administration in Example 2, where the data are expressed as mean ± SEM, ****represents p < 0.0001, ***represents p < 0.001, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 22 shows exemplary results of body fat ratio of each group of animals measured after 23 days of administration in Example 2, where the data are expressed as mean ±SEM, ****represents p < 0.0001, *represents p < 0.05, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 23 shows exemplary results of lean mass of each group of animals measured after 23 days of administration in Example 2, where the data are expressed as mean ± SEM, ****represents p < 0.0001, vs G2, one-way ANOVA.
FIG. 24 shows exemplary results of the percentage of lean mass in body weight of each group of animals measured after 23 days of administration in Example 2, where the data are expressed as mean ± SEM, ****represents p < 0.0001, ***represents p < 0.001, vs G2, one-way ANOVA.
DETAILED DESCRIPTION
In one aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical combination I, which comprises:
a substance X, the substance X being berberine ursodeoxycholate; and
a substance Y, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein the SGLT2 inhibitor is selected from the group consisting of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
In some embodiments, active ingredients of the pharmaceutical combination I comprise the substance X and the substance Y.
In the pharmaceutical combination I, the substance X and the substance Y may be administered simultaneously or separately.
The terms "simultaneous administration" or “administered simultaneously” means that, for example, the substance X and the substance Y contained in separate pharmaceutical compositions are administered simultaneously; or, a "separate pharmaceutical composition comprising the substance X" and a "separate pharmaceutical composition comprising the substance Y" are administered simultaneously.
The term "separate administration" means that, for example, a "separate pharmaceutical composition comprising the substance X" and a "separate pharmaceutical composition comprising the substance Y" are administered separately at different time points. For example, one of the "separate pharmaceutical composition comprising the substance X" and the "separate pharmaceutical composition comprising the substance Y" is administered first, the other subsequently. The separate administrations may be close in time or remote in time.
Whether the two substances are administered simultaneously or separately, the administration regimens (including route of administration, dosage of administration, interval of administration, etc. ) of the substance X and the substance Y may be the same or different, and  may be adjusted as desired by those skilled in the art.
In some embodiments, the substance X is administered orally.
In some embodiments, the substance Y is administered orally.
Preferably, in some embodiments, the substance X is administered orally and the substance Y is administered orally.
In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is selected from empagliflozin, dapagliflozin, and canagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is empagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is canagliflozin.
In some embodiments, the substance X and the substance Y are in unit dosage forms selected from tablets, capsules or liquid formulations.
In some embodiments, the BUDC is present in an amorphous form, an anhydrous crystalline form, or a hydrated crystalline form. Various crystalline forms of berberine ursodeoxycholate disclosed in CN108864077A and WO 2018/205987 A1 may be utilized in the present invention.
In some embodiments, the berberine ursodeoxycholate is present in a crystalline form A, and the crystalline form A of the berberine ursodeoxycholate has, in an X-ray powder diffraction pattern, diffraction peaks at 2θ of 7.06± 0.2°, 7.34± 0.2°, 8.79± 0.2°, 9.47± 0.2°, 11.94± 0.2°, 14.17± 0.2°, 15.50± 0.2°, 16.54± 0.2° and 16.78± 0.2°.
Preferably, the crystalline form A of the berberine ursodeoxycholate has, in an X-ray powder diffraction pattern, diffraction peaks at 2θ of 3.98± 0.2°, 7.06± 0.2°, 7.34± 0.2°, 7.93± 0.2°, 8.79± 0.2°, 9.47± 0.2°, 11.70± 0.2°, 11.94± 0.2°, 12.34± 0.2°, 12.55± 0.2°, 13.90± 0.2°, 14.17± 0.2°, 15.14± 0.2°, 15.50± 0.2°, 16.16± 0.2°, 16.54± 0.2°, 16.78± 0.2°, 17.53± 0.2°, 17.67± 0.2°, 18.23± 0.2°, 19.03± 0.2°, 19.98± 0.2°, 20.87± 0.2°, 21.13± 0.2°, 21.96± 0.2°, 23.49± 0.2°, 24.24± 0.2°, 24.97± 0.2°, 25.50± 0.2°, 26.63± 0.2°, 27.60± 0.2°, 28.06± 0.2°, 28.63± 0.2°, 29.40± 0.2° and 30.49 ± 0.2°.
The X-ray powder diffraction pattern is acquired under Cu Kα radiation ( density ratio λ2/λ1 = 0.50) .
Preferably, in some embodiments, the crystalline form A of the berberine ursodeoxycholate is a crystalline form A of hemi-nonahydrate berberine ursodeoxycholate;
Hemi-nonahydrate berberine ursodeoxycholate.
In some embodiments, the berberine ursodeoxycholate is present in a crystalline formD, and the crystalline form D of the berberine ursodeoxycholate has, in an X-ray powderdiffraction pattern, diffraction peaks at 2θ of 4.24± 0.2°, 6.79± 0.2°, 8.50± 0.2°, 10.25± 0.2°,11.50± 0.2°, 13.62± 0.2°, 14.74± 0.2°, 15.20± 0.2°, 17.92± 0.2°, 18.39± 0.2°, 22.91± 0.2°和25.73± 0.2°.
The X-ray powder diffraction pattern is acquired under Cu Kα radiation ( density ratio λ2/λ1 = 0.50) .
In some embodiments, the BUDC is present in a free salt or hydrate form.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y isempagliflozin.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y is dapagliflozin.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y is canagliflozin.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y is ertugliflozin.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y is henagliflozin.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y is ipragliflozin.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y is tofogliflozin.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y is sotagliflozin.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y isluseogliflozin.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y is janagliflozin.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y is bexagliflozin.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y is rongliflozin.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y isenavogliflozin.
In some embodiments, the substance X is BUDC, and the substance Y is JT-001.
In some embodiments, the pharmaceutical combination I consists of the substance X and the substance Y.
In some embodiments, active ingredients of the pharmaceutical combination I consist of the substance X and the substance Y.
In some embodiments, the pharmaceutical combination I consists of the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC and empagliflozin.
In some embodiments, active ingredients of the pharmaceutical combination I consists of the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC and dapagliflozin.
In some embodiments, in the pharmaceutical combination I, the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 1: 100 to 100: 1; preferably, the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 1: 50 to 1: 5 or 1: 1 to 100: 1; more preferably, the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 5: 1 to 50: 1 (e.g., 30: 1) .
In some embodiments, in the pharmaceutical combination I, the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 5: 1 to 15: 1, such as 14: 1, 13: 1, 12: 1, 11: 1, 10: 1, or 9: 1.
In some embodiments, in the pharmaceutical combination I, the substance X is BUDC; preferably the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC; the substance Y is empagliflozin; the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 12: 1, 11: 1, 10: 1, or 9: 1.
In some embodiments, in the pharmaceutical combination I, the substance X is BUDC; preferably the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC; the substance Y is dapagliflozin; the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 14: 1, 13: 1 or 12: 1.
According to the above ratios, the substance X and the substance Y of the invention may be dosed in the same ratio based on the needs of the subject.
In some embodiments, the substance X of the invention is administered as a QD (once a day) , BID (twice a day) or TID (three times a day) regimen, preferably QD.
In some embodiments, the substance Y of the invention is administered as a QD (once a day) , BID (twice a day) or TID (three times a day) regimen, preferably QD.
In some embodiments, the substance X and the substance Y are administered according to the same regimen.
In some embodiments, the pharmaceutical combination I is useful for preventing and/or treating metabolic diseases or diseases related thereto.
In some embodiments, the pharmaceutical combination I is useful for preventing  and/or treating muscle diseases.
In some embodiments, the metabolic disease is selected from diabetes, pre-diabetes, hyperinsulinemia, and obesity.
In some embodiments, the muscle disease is selected from sarcopenia and muscular dystrophy.
In another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical composition A, which comprises:
a substance X, the substance X being berberine ursodeoxycholate; and
a substance Y, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
a pharmaceutically acceptable excipient,
wherein the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
In some embodiments, active ingredients of the pharmaceutical composition A comprise the substance X and the substance Y.
In some embodiments, the BUDC is present in an amorphous form, an anhydrous crystalline form, or a hydrated crystalline form.
Preferably, the BUDC is present in a crystalline form A, and the crystalline form A of berberine ursodeoxycholate is as described above.
More preferably, the crystalline form A of the BUDC is a crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC.
In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is selected from empagliflozin, dapagliflozin, and canagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is empagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is canagliflozin.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A includes BUDC, empagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A includes BUDC, dapagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A includes BUDC, canagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A includes BUDC, ertugliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A includes BUDC, henagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A includes BUDC, ipragliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A includes BUDC, tofogliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A includes BUDC, sotagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A includes BUDC, luseogliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A includes BUDC, janagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A includes BUDC, bexagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A includes the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC, empagliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A includes the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC, dapagliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A consists of the substance X, the substance Y and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
In some embodiments, active ingredients of the pharmaceutical composition A consist of the substance X and the substance Y.
In some embodiments, active ingredients of the pharmaceutical composition A consist of the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC and empagliflozin.
In some embodiments, active ingredients of the pharmaceutical composition A consist of the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC and dapagliflozin.
In some embodiments, in the pharmaceutical composition A, the BUDC and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 1: 1 to 100: 1; preferably, the BUDC and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 1: 50 to 1: 5 or 1: 1 to 100: 1; preferably, the BUDC and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 5: 1 to 50: 1 (e.g., 30: 1) ; more preferably, the BUDC and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 5: 1 to 15: 1, such as 14: 1, 13: 1, 12: 1, 11: 1, 10: 1, or 9: 1.
In some embodiments, in the pharmaceutical composition A, the substance X is BUDC; preferably the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC; the substance Y is empagliflozin; the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 12: 1, 11: 1, 10:1, or 9: 1.
In some embodiments, in the pharmaceutical composition A, the substance X is BUDC; preferably the crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC; the substance Y is dapagliflozin; the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 14: 1, 13: 1 or 12: 1.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A is present in the form of an oral formulation.
In some embodiments, the oral formulation is selected from a tablet, a capsule, and a liquid formulation.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A is administered as a QD (once a day) , BID (twice a day) or TID (three times a day) regimen, preferably QD.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A is a pharmaceutical composition A used for preventing and/or treating metabolic diseases or diseases related thereto.
In some embodiments, the pharmaceutical composition A is useful for preventing and/or treating muscle diseases.
In some embodiments, the metabolic disease is selected from diabetes, pre-diabetes, hyperinsulinemia, and obesity.
In some embodiments, the muscle disease is selected from sarcopenia.
In some embodiments, the muscle disease is selected from muscular dystrophy.
In yet another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical composition B, which comprises:
a first pharmaceutical composition comprising a substance X and a first pharmaceutically acceptable excipient, the substance X being BUDC; and
a second pharmaceutical composition comprising a substance Y and a second pharmaceutically acceptable excipient, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
With respect to this aspect of the present invention, the first pharmaceutical  composition and the second pharmaceutical composition are independent pharmaceutical compositions.
The first pharmaceutically acceptable excipient and the second pharmaceutically acceptable excipient may be the same or different.
In some embodiments, the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are disposed in a same solid formulation unit or a unit dosage form.
Preferably, with respect to this aspect of the invention and in some embodiments, the solid formulation unit is a separate tablet or capsule.
More preferably, with respect to this aspect of the invention and in some embodiments, the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are separately disposed in different portions of the same formulation unit or a unit dosage form. For example, the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition may form the upper and lower layers or the inner and outer layers, respectively, of the tablet.
More preferably, with respect to this aspect of the invention and in some embodiments, the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are co-disposed within the space defined by the formulation unit or a unit dosage form. For example, the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are mixed in a same capsule in a form visible to the naked eyes.
In some embodiments, the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are respectively disposed in two independent sub-packages in a same pharmaceutical pack.
In some embodiments, the first pharmaceutical composition is present in an oral dosage form.
In some embodiments, the second pharmaceutical composition is present in an oral dosage form.
Preferably, in some embodiments, the first pharmaceutical composition is present in an oral dosage form, and, the second pharmaceutical composition is present in an oral dosage form.
In some embodiments, the BUDC is present in an amorphous form, an anhydrous crystalline form, or a hydrated crystalline form.
Preferably, the BUDC is present in a crystalline form A, and the crystalline form A of BUDC is as described herein.
More preferably, the crystalline form A of the BUDC is a crystalline form A of  hemi-nonahydrate BUDC.
In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is selected from empagliflozin, dapagliflozin, and canagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is empagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is canagliflozin.
In some embodiments, the pharmaceutical composition B includes BUDC, empagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition B includes BUDC, dapagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition B includes BUDC, canagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the pharmaceutical composition B consists of the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition.
In some embodiments, the pharmaceutical composition B consists of the substance X, the substance Y and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
In some embodiments, in the pharmaceutical composition B, the BUDC and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 1: 100 to 100: 1; preferably, the BUDC and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 1: 50 to 1: 5 or 1: 1 to 100: 1; more preferably, the BUDC and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 5: 1 to 50: 1 (e.g., 30: 1) .
In some embodiments, in the pharmaceutical composition B, the BUDC and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 5: 1 to 15: 1, such as 14: 1, 13: 1, 12: 1, 11: 1, 10: 1, or 9: 1.
In some embodiments, the first pharmaceutical composition is administered as a QD (once a day) , BID (twice a day) or TID (three times a day) regimen, preferably QD. In some embodiments, the second pharmaceutical composition is administered as a QD (once a day) , BID (twice a day) or TID (three times a day) regimen, preferably QD.
In some embodiments, the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are administered according to the same regimen.
In yet another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical combination II, which comprises:
a substance U, the substance U being BBR or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
a substance V, the substance V being UDCA or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
a substance Y, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
In some embodiments, the substance U is BUDC.
In some embodiments, the substance V is BUDC.
In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is selected from empagliflozin, dapagliflozin, and canagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is empagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is canagliflozin.
In some embodiments, the pharmaceutical combination II comprises BBR or an inorganic acid salt thereof, UDCA, and an SGLT2 inhibitor.
In some embodiments, the pharmaceutical combination II comprises BBR or an inorganic acid salt thereof, an inorganic base salt of UDCA, and an SGLT2 inhibitor.
In some embodiments, the pharmaceutical combination II comprises BBR hydrochloride, UDCA and empagliflozin.
In some embodiments, the pharmaceutical combination II comprises BBR hydrochloride, UDCA and dapagliflozin.
In some embodiments, the pharmaceutical combination II consists of the substance U, the substance V and the substance Y, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
In some embodiments, the pharmaceutical combination II consists of BBR hydrochloride, UDCA and empagliflozin, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
In some embodiments, the pharmaceutical combination II consists of BBR hydrochloride, UDCA and dapagliflozin, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
In some embodiments, the substance U, the substance V and the substance Y may be administered simultaneously or separately or in combination.
"Simultaneous administration" means that, for example, two or more substances selected from the substance U, the substance V and the substance Y are administered simultaneously. For example, the substance U, the substance V, and the substance Y are administered simultaneously; as another example, the substance U and the substance V are  administered simultaneously; as another example, the substance U and the substance Y are administered simultaneously.
"Simultaneous administration" means that, for example, two or more substances selected from the substance U, the substance V and the substance Y are contained in separate pharmaceutical compositions to be administered simultaneously; as another example, any two or more of a "separate pharmaceutical composition comprising the substance U" , a "separate pharmaceutical composition comprising the substance V" , and a "separate pharmaceutical composition comprising the substance Y" are administered simultaneously.
"Separate administration" means that, for example, any one of the "separate pharmaceutical composition comprising the substance U" , the "separate pharmaceutical composition comprising the substance V" and the "separate pharmaceutical composition comprising the substance Y" is administered separately from the other pharmaceutical compositions of the pharmaceutical combination II; as another example, the "separate pharmaceutical composition comprising the substance U" , the "separate pharmaceutical composition comprising the substance V" and the "separate pharmaceutical composition comprising the substance Y" are administered sequentially in a certain order. The separate administrations may be close in time or remote in time.
The term "administration in combination" means that, for example, any two of the substance U, the substance V and the substance Y in the pharmaceutical combination II are administered simultaneously and administered separately from the separate pharmaceutical composition comprising the remaining substance.
Whether the three substances are administered simultaneously or separately or in combination, the administration regimens (including route of administration, dosage of administration, interval of administration, etc. ) of the substance U, the substance V and the substance Y may be the same or different, and may be adjusted as desired by those skilled in the art.
In some embodiments, all or part of the substance U, the substance V and the substance Y are provided in the form of a pharmaceutical composition, for example in the form of a pharmaceutical composition comprising the substance U, the substance V and the substance Y, or in the form of a pharmaceutical composition comprising any two of the substances.
In some embodiments, a molar ratio of the substance U to the substance V is 20: 1 to 1: 20, and preferably, a molar ratio of the substance V to the substance Y is 5: 1 to 1: 2, and more preferably 1: 1.
In some embodiments, a molar ratio of the substance U to the substance Y is 100: 1 to 1: 20, and preferably, a molar ratio of the substance V to the substance Y is 50: 1 to 1: 1, and more preferably 30: 1 to 5: 1.
In some embodiments, a molar ratio of the substance V to the substance Y is 20: 1 to 1:20, and preferably, a molar ratio of the substance V to the substance Y is 5: 1 to 1: 2, and more preferably 1: 1.
In yet another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical combination III, which comprises:
a substance V, the substance V being UDCA; and
a substance Y, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein the SGLT2 inhibitor is as defined as described in any one of the previous aspects.
In some embodiments, the substance V and the substance Y may be administered simultaneously or separately.
In some embodiments, a molar ratio of the substance V to the substance Y is 20: 1 to 1: 20, and preferably, a molar ratio of the substance V to the substance Y is 5: 1 to 1: 2, and more preferably 1: 1.
In yet another aspect, the invention generally relates to use of the pharmaceutical combination I, the pharmaceutical combination II, the pharmaceutical combination III, the pharmaceutical composition A, or the pharmaceutical composition B disclosed herein in the preparation of a medicament for preventing and/or treating metabolic diseases or diseases related thereto.
The invention further provides use of the pharmaceutical combination I, the pharmaceutical combination II, the pharmaceutical combination III, the pharmaceutical composition A or the pharmaceutical composition B described herein in the preparation of a medicament for preventing and/or treating diseases or conditions, the diseases being muscle diseases.
In yet another aspect, the invention further provides a method for treating or preventing diseases or conditions, which comprises administering to a subject (e.g., a human or a mouse) in need thereof a therapeutically effective amount of the pharmaceutical combination I, the pharmaceutical combination II, the pharmaceutical combination III, the pharmaceutical composition A or the pharmaceutical composition B as disclosed herein, the diseases being metabolic diseases or diseases related thereto.
In yet another aspect, the invention further provides a method for treating or  preventing diseases or conditions, which comprises administering to a subject (e.g., a human or a mouse) in need thereof a therapeutically effective amount of the pharmaceutical combination I, the pharmaceutical combination II, the pharmaceutical combination III, the pharmaceutical composition A or the pharmaceutical composition B as described herein, the diseases being muscle diseases.
In yet another aspect, the invention further provides a method for reducing the body fat mass, which comprises administering to a subject (e.g., a human or a mouse) in need thereof a therapeutically effective amount of the pharmaceutical combination I, the pharmaceutical combination II, the pharmaceutical combination III, the pharmaceutical composition A or the pharmaceutical composition B as disclosed herein.
In yet another aspect, the invention further provides a method for improving insulin sensitivity, which comprises administering to a subject (e.g., a human or a mouse) in need thereof a therapeutically effective amount of the pharmaceutical combination I, the pharmaceutical combination II, the pharmaceutical combination III, the pharmaceutical composition A or the pharmaceutical composition B as disclosed herein.
In yet another aspect, the invention further provides a method for increasing the muscle mass, which comprises administering to a subject (e.g., a human or a mouse) in need thereof a therapeutically effective amount of the pharmaceutical combination I, the pharmaceutical combination II, the pharmaceutical combination III, the pharmaceutical composition A or the pharmaceutical composition B as disclosed herein.
In yet another aspect, the invention further provides a method for treating obesity or reducing the body fat mass without causing a decrease in the muscle mass, which comprises administering to a subject (e.g., a human or a mouse) in need thereof a therapeutically effective amount of the pharmaceutical combination I, the pharmaceutical combination II, the pharmaceutical combination III, the pharmaceutical composition A or the pharmaceutical composition B as disclosed herein.
In yet another aspect, the invention further provides use of the pharmaceutical combination I, the pharmaceutical combination II, the pharmaceutical combination III, the pharmaceutical composition A or the pharmaceutical composition B disclosed herein in the treatment of metabolic diseases or diseases related thereto.
In yet another aspect, the invention further provides use of the pharmaceutical combination I, the pharmaceutical combination II, the pharmaceutical combination III, the pharmaceutical composition A or the pharmaceutical composition B disclosed herein in the treatment of muscle diseases.
In yet another aspect, the invention further provides use of the substance Y described herein in the preparation of a medicament for preventing and/or treating diseases or conditions, the diseases being muscle diseases, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
The medicament for preventing and/or treating diseases or conditions is used together with a substance X, and the substance X being berberine ursodeoxycholate.
In yet another aspect, the invention further provides a method for reducing the body fat mass, which comprises administering to a subject (e.g., a human or a mouse) in need thereof a therapeutically effective amount of the substance Y as described herein, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein the SGLT2 inhibitor is selected from at least one of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
The substance Y is used together with a substance X, and the substance X being berberine ursodeoxycholate.
In the above therapeutic use and treatment methods, the administration regimens (including route of administration, dosage of administration, interval of administration, etc. ) of different substances or pharmaceutical compositions comprising different substances (e.g., the substance X and the substance Y) in each pharmaceutical combination may be the same or different, and may be adjusted as needed by those skilled in the art to provide the optimal therapeutic effect.
In some embodiments, the substance X is present in a crystalline form A of the BUDC, and the crystalline form A of BUDC is as described above. Preferably, the crystalline form A of the BUDC is a crystalline form A of hemi-nonahydrate BUDC.
In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is selected from empagliflozin, dapagliflozin, and canagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is empagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is canagliflozin.
In some embodiments, the substance X of the pharmaceutical combination I is administered as a QD (once a day) , BID (twice a day) or TID (three times a day) regimen, preferably QD.
In some embodiments, the substance Y of the pharmaceutical combination I, the pharmaceutical combination II or the pharmaceutical combination III is administered as a QD (once a day) , BID (twice a day) or TID (three times a day) regimen, preferably QD.
In some embodiments, the substance U of the pharmaceutical combination II is administered as a QD (once a day) , BID (twice a day) or TID (three times a day) regimen, preferably QD.
In some embodiments, the substance V of the pharmaceutical combination II or the pharmaceutical combination III is administered as a QD (once a day) , BID (twice a day) or TID (three times a day) regimen, preferably QD.
In some embodiments, the substance X and the substance Y of the pharmaceutical combination I are administered according to the same regimen.
In some embodiments, the substance U and the substance V of the pharmaceutical combination II are administered according to the same regimen.
In some embodiments, the substance U and the substance Y of the pharmaceutical combination II are administered according to the same regimen.
The substance X and the substance Y of the pharmaceutical combination I may be administered simultaneously or separately.
The substance U, the substance V and the substance Y of the pharmaceutical combination II may be administered simultaneously or separately or in combination.
Different substances or pharmaceutical compositions comprising different substances (e.g., the substance X and the substance Y) in the pharmaceutical combination I or the pharmaceutical combination II may be administered simultaneously or separately by any suitable route known in the art, including oral administration, injection (e.g., intravenously, intramuscularly, subcutaneously) , etc.
The pharmaceutical composition A or the pharmaceutical composition B may be administered by any suitable route known in the art, including oral administration, injection (e.g., intravenously, intramuscularly, subcutaneously) , etc.
In some embodiments, the substance X of the pharmaceutical combination I is administered orally.
In some embodiments, the substance Y of the pharmaceutical combination I is administered orally.
Preferably, in some embodiments, the substance X of the pharmaceutical combination I is administered orally and the substance Y of the pharmaceutical combination I is administered orally.
In some embodiments, the orally administered pharmaceutical combination I, the pharmaceutical combination II, the pharmaceutical combination III, the pharmaceutical composition A or the pharmaceutical composition B as disclosed herein are unit dosage forms selected from tablets, capsules or liquid formulations.
In some embodiments, the BUDC and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 1: 100 to 100: 1; preferably, the BUDC and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 1: 50 to 1: 5 or 1: 1 to 100: 1; more preferably, the BUDC and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 5: 1 to 50: 1 (e.g., 30: 1) .
In some embodiments, the BUDC and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 5: 1 to 15: 1, such as 14: 1, 13: 1, 12: 1, 11: 1, 10: 1, or 9: 1.
In some embodiments, the disease is selected from diabetes, pre-diabetes, hyperinsulinemia, obesity, sarcopenia, muscular dystrophy, or complications and/or related conditions thereof.
In some embodiments, the disease is sarcopenia.
In some embodiments, the disease is diabetes with sarcopenia or obesity with sarcopenia.
In some embodiments, the disease is the comorbidities of diabetes and obesity.
In some embodiments, the disease is the comorbidities of diabetes, obesity and sarcopenia.
In some embodiments, the metabolic disease is diabetes and/or obesity.
In some embodiments, the metabolic disease is diabetes.
In some embodiments, the metabolic disease is obesity.
Preferably, in some embodiments, the metabolic disease is the comorbidities of diabetes and obesity.
Preferably, in some embodiments, the diabetes is type 2 diabetes.
In some embodiments, the metabolic disease is pre-diabetes.
In some embodiments, the metabolic disease is hyperinsulinemia or metabolic syndrome with hyperinsulinemia.
In some embodiments, the muscle disease is sarcopenia or muscular dystrophy.
In some embodiments, the sarcopenia is sarcopenia in elderly people.
In some embodiments, the sarcopenia is obesity and/or diabetes as well as sarcopenia.
In some embodiments, the sarcopenia is drug-induced sarcopenia.
In some embodiments, the subject suffers from diabetes and/or obesity.
In some embodiments, the subject suffers from type 2 diabetes.
In some embodiments, the subject suffers from obesity.
In some embodiments, the subject suffers from diabetes and obesity.
In some embodiments, the subject suffers from type 2 diabetes combined with obesity.
In some embodiments, the subject suffers from hyperinsulinemia.
In some embodiments, the subject suffers from diabetes and hyperinsulinemia.
In some embodiments, the subject suffers from diabetes as well as hyperinsulinemia and obesity.
In some embodiments, the subject suffers from sarcopenia.
In some embodiments, the subject suffers from obesity and sarcopenia.
In some embodiments, the subject suffers from diabetes and sarcopenia.
In some embodiments, the subject suffers from diabetes as well as obesity and sarcopenia.
In some embodiments, the subject suffers from diabetes, obesity, hyperinsulinemia and sarcopenia.
In yet another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical pack, comprising separate sub-packages of pharmaceutical compositions, wherein a first sub-package comprises the first pharmaceutical composition of the invention, and a second sub-package comprises the second pharmaceutical composition of the invention.
The terms “disease, ” “disorder, ” and “condition” are used interchangeably herein.
As used herein, the term “treatment” refers to therapeutic treatment. When involving specific diseases, treatment refers to: (1) alleviating one or more biological manifestations of the disease or condition, (2) interfering with one or more points in the biological cascade of disease led or induced by (a) or one or more biological manifestations of (b) condition, (3) improving one or more symptoms, effects or side effects associated with the disease, or one or more symptoms, effects or side effects associated with the disease or the treatment of disease, or (4) mitigating disease or one or more progressions of biological manifestations of the disease.
As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound that is sufficient to effectively treat the disease or disorder described in the present disclosure when administered to a subject. The amount of the compound with “therapeutically effective amount” will vary according to the compound, the disorder and severity thereof, and the age of the subject to be treated, but can be adjusted by those skilled in the art as needed.
As used herein, the term “pharmaceutical pack” refers to any container and closure suitable for storing, transporting, dispensing and/or handling medicaments, such as packaging bags, boxes, packaging bottles.
As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to a composition that comprises the specified active ingredients and can be prepared into the same dosage form.
As used herein, the term “subject” refers to any animal that is about to or has been administrated of the compound or composition according to the embodiments of the present disclosure, mammals are preferred, and humans are most preferred. As used herein, the term “mammal” includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., with humans being the most preferred.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable excipient” refers to excipients and additives used in the production of medicines and formulating prescriptions, and is all substances contained in pharmaceutical formulation except for active ingredients. Refer to the fourth part of the Chinese Pharmacopoeia (2015 edition) , or, Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition) .
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” refers to acids or bases (used in the preparation of salts) , solvents, excipients, etc. that are generally non-toxic, safe, and suitable for use by patients. The “patient” is preferably a mammal, more preferably a human.
As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt prepared from a compound with a relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acid or base. When the compound contains a relatively acidic functional group, the base addition salt can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a pure solution or a suitable inert solvent. When the compound contains a relatively basic functional group, the acid addition salt can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a pure solution or a suitable inert solvent. The pharmaceutically acceptable acids include inorganic acids, when the compound contains relatively acidic and relatively basic functional groups, it can be converted into base addition salt or acid addition salt. Refer to Berge et al., “Pharmaceutical Salts” , Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) , or Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002) .
Each of BUDC, a SGLT2 inhibitor and a pharmaceutically acceptable salt may be  in an amorphous or a crystalline form. The term “amorphous” refers to the disordered distribution of ions or molecules, i.e., there is no periodic arrangement between ions and molecules. The term “crystalline form” refers that the ions or molecules are arranged strictly and periodically in a three-dimensional space in a certain way, and have the regularity of periodic recurrence at a certain distance, due to the difference of the above periodic arrangement, there are multiple crystalline forms, i.e., polycrystalline phenomenon.
BUDC may be used herein in the form of a free salt, a hydrate or another solvate.
An SGLT2 inhibitor may be used herein in a free form, as a hydrate or another solvate.
A pharmaceutically acceptable salt of SGLT2 inhibitor may be used herein in the form of a free salt, a hydrate or another solvate.
Berberine may be used herein in a free form, as a hydrate or another solvent. UDCA may be used herein in a free form, as a hydrate or another solvate.
Beneficial effects afforded by the present invention include, but not limited to: The invention provides novel pharmaceutical combinations or pharmaceutical compositions, and in particular a pharmaceutical combinations or pharmaceutical compositions comprising BUDC and an SGLT2 inhibitor. The pharmaceutical combination or the pharmaceutical composition of the invention has synergistic effects in one or more aspects including reducing blood glucose levels, weight loss, improving insulin sensitivity and the like, and may be used effectively to treat, alleviate or prevent one or more diseases and conditions (e.g., diabetes, pre-diabetes, glucagon and obesity) .
The invention is further described in further and/or alternative aspects and embodiments.
In yet another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical composition, comprising:
(a) berberine ursodeoxycholate (BUDC) ; and
(b) a sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
(c) a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is selected from the group consisting of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is empagliflozin. In some  embodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is canagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is ertugliflozin.
In yet another aspect, the invention generally relates to a unit dosage form, comprising such a pharmaceutical composition.
In yet another aspect, the invention generally relates to a unit dosage form, comprising:
(a) berberine ursodeoxycholate (BUDC) ; and
(b) a sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein (a) and (b) are present in separate portions of the unit dosage form.
In some embodiments of the pharmaceutical composition or unit dosage form, (a) and (b) are present in a molar ratio of about 5: 1 to about 15: 1.
In some embodiments of the pharmaceutical composition or unit dosage form, the BUDC is in a free salt form.
In some embodiments of the pharmaceutical composition or unit dosage form, the BUDC is in a hydrate or solvate form.
In some embodiments of the pharmaceutical composition or unit dosage form, the BUDC is in an amorphous form.
In some embodiments of the pharmaceutical composition or unit dosage form, the BUDC is in a crystalline form.
In some embodiments of the pharmaceutical composition or unit dosage form, the crystalline form is Form A of BUDC crystalline, having an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising one or more peaks at 2θ values selected from the group consisting of: 7.06, 7.34, 8.79, 9.47, 11.94, 14.17, 15.50, 16.54 and 16.78° (± 0.2°) , wherein the Form A of BUDC has the formula:
In some embodiments of the pharmaceutical composition or unit dosage form, the crystalline form is Form D of BUDC crystalline, having an X-ray powder diffraction (XRPD)  pattern comprising one or more peaks at 2θ values selected from the group consisting of: 4.24± 0.2°, 6.79± 0.2°, 8.50± 0.2°, 10.25± 0.2°, 11.50± 0.2°, 13.62± 0.2°, 14.74± 0.2°, 15.20±0.2°, 17.92± 0.2°, 18.39± 0.2°, 22.91± 0.2°和25.73± 0.2°.
In yet another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical pack,comprising:
a first pharmaceutical composition comprising
(a) berberine ursodeoxycholate (BUDC); and a first pharmaceutically acceptableexcipient; and
a second pharmaceutical composition comprising
(b) a sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor, or a pharmaceuticallyacceptable salt thereof; and a second pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments of a pharmaceutical pack, the first pharmaceuticalcomposition is present as a first unit oral dosage form; and/or the second pharmaceuticalcomposition is present as a second unit oral dosage form.
In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is selected from the group consisting ofempagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin,tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin,enavogliflozin, and JT-001.
In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is empagliflozin. In someembodiments, the SGLT2 inhibitor is dapagliflozin. In some embodiments, the SGLT2inhibitor is canagliflozin. In some embodiments, the SGLT2 inhibitor is ertugliflozin.
In some embodiments of a pharmaceutical pack, (a) and (b) are present in a molarratio of about 5:1 to about 15:1.
In some embodiments, the BUDC is in a free salt form.
In some embodiments, the BUDC is in a hydrate or solvate form.
In some embodiments, the BUDC is in an amorphous form.
In some embodiments, the BUDC is in a crystalline form.
In some embodiments, the crystalline form is Form A of BUDC crystalline, havingan X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising one or more peaks at 2θ valuesselected from the group consisting of: 7.06, 7.34, 8.79, 9.47, 11.94, 14.17, 15.50, 16.54 and 16.78° (± 0.2°) , wherein the Form A of BUDC has the formula:
In some embodiments, the crystalline form is Form D of BUDC crystalline, havingan X-ray powder diffraction (XRPD) pattern comprising one or more peaks at 2θ valuesselected from the group consisting of: 4.24± 0.2°, 6.79± 0.2°, 8.50± 0.2°, 10.25± 0.2°, 11.50± 0.2°, 13.62± 0.2°, 14.74± 0.2°, 15.20± 0.2°, 17.92± 0.2°, 18.39± 0.2°, 22.91± 0.2°和25.73± 0.2°.
In yet another aspect, the invention generally relates to use of a pharmaceuticalcomposition, a unit dosage form or a pharmaceutical pack disclosed herein, for preventingand/or treating a metabolic disease or disorder.
In some embodiments of the use, the metabolic disease or disorder is diabetesand/or obesity.
In some embodiments, the metabolic disease is type 2 diabetes.
In some embodiments, the metabolic disease is pre-diabetes.
In some embodiments, the metabolic disease is hyperinsulinemia or metabolicsyndrome with hyperinsulinemia.
In yet another aspect, the invention generally relates to use of a pharmaceuticalcomposition, a unit dosage form or a pharmaceutical pack disclosed herein, for preventingand/or treating sarcopenia.
In yet another aspect, the invention generally relates to a method for treating ametabolic disease, comprising administering to a subject in need a thereof of therapeuticallyeffective amount of a pharmaceutical composition, a unit dosage form, or a pharmaceuticalpack disclosed herein.
In yet another aspect, the invention generally relates to a method for treatingsarcopenia, comprising administering to a subject in need thereof of a therapeutically effectiveamount of a pharmaceutical composition, a unit dosage form, or a pharmaceutical packdisclosed herein.
In yet another aspect, the invention generally relates to a pharmaceuticalcomposition, comprising:
(i) berberine (BBR) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(ii) ursodeoxycholic acid (UDCA) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(iii) a sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, the BBR is berberine hydrochloride.
In some embodiments, the UDCA is present as a free acid.
In some embodiments, (i) , (ii) and (iii) are present with molar ratios: (i) : (ii) of about 5: 1 to about 1: 2, and (ii) : (iii) of about 30: 1 to about 5: 1.
In yet another aspect, the invention generally relates to a unit dosage form, comprising the pharmaceutical composition disclosed herein.
In yet another aspect, the invention generally relates to a unit dosage form, comprising:
(a) berberine (BBR) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(b) ursodeoxycholic acid (UDCA) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(c) a sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
wherein at least one of (a) , (b) and (c) is present in separate a portion of the unit dosage form from the other two.
In yet another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical pack, comprising:
a first pharmaceutical composition comprising
(a) berberine (BBR) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
a first pharmaceutically acceptable excipient;
a second pharmaceutical composition comprising
(b) ursodeoxycholic acid (UDCA) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
and
a second pharmaceutically acceptable excipient;
a third pharmaceutical composition comprising
(c) a sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
a third pharmaceutically acceptable excipient.
In yet another aspect, the invention generally relates to a pharmaceutical composition, comprising:
(A) ursodeoxycholic acid (UDCA) ;
(B) a sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments, (A) and (B) are present in a molar ratio of about 20: 1 to about 1: 20.
In yet another aspect, the invention generally relates to use of a pharmaceutical composition, a unit dosage form or a pharmaceutical pack disclosed herein, for preventing and/or treating a metabolic disease or disorder.
In certain embodiments of the use, the metabolic disease is diabetes and/or obesity.
In certain embodiments of the use, the metabolic disease is type 2 diabetes.
In certain embodiments of the use, the metabolic disease is pre-diabetes.
In certain embodiments of the use, the metabolic disease is hyperinsulinemia or metabolic syndrome with hyperinsulinemia.
In yet another aspect, the invention generally relates to use of a pharmaceutical composition, a unit dosage form or a pharmaceutical pack disclosed herein, for preventing and/or treating sarcopenia.
In yet another aspect, the invention generally relates to a method for treating a metabolic disease, comprising administering to a subject in need a thereof of therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition, a unit dosage form, or a pharmaceutical pack disclosed herein.
In yet another aspect, the invention generally relates to a method for treating sarcopenia, comprising administering to a subject in need thereof of a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition, a unit dosage form, or a pharmaceutical pack disclosed herein.
EXAMPLES
The present invention is further illustrated by the following examples, which are not intended to limit the invention. Experimental procedures without specified conditions in the following examples are performed in accordance with conventional procedures and conditions, or in accordance with instructions.
Description of abbreviations: 0.5%CMC-Na refers to a sodium carboxymethylcellulose aqueous solution with a mass fraction of 0.5%; 0.5%HEC refers to a  hydroxyethylcellulose aqueous solution with a mass fraction of 0.5%.
Materials
Table 1
The HTD1801 starting material was provided in a crystalline form A of a 4.5 hydrate as shown in the following formula, and the crystalline form A has, in an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern acquired under Cu Kα radiation ( density ratio λ2/λ1 = 0.50) , diffraction peaks at 2θ of 3.98, 7.06, 7.34, 7.93, 8.79, 9.47, 11.70, 11.94, 12.34, 12.55, 13.90, 14.17, 15.14, 15.50, 16.16, 16.54, 16.78, 17.53, 17.67, 18.23, 19.03, 19.98, 20.87, 21.13, 21.96, 23.49, 24.24, 24.97, 25.50, 26.63, 27.60, 28.06, 28.63, 29.40 and 30.49° (± 0.2°) , Cu Kα radiation (density ratio λ2/λ1 = 0.50) .
Example 1: Combined Administration of Berberine Ursodeoxycholate and Empagliflozin
Experimental procedures
Formulation and preparation related information is provided in Table 2.
Table 2
After 5-week-old C57BL/6J male mice were acclimatized for 1 week, the weight of each mouse was weighed, and the mice were randomly divided into a control group and a model group by taking the weight as a main index, where 12 mice in the control group were fed with common feed (CD) , and the mice in the remaining model group were fed with 60%high-fat feed (60%HFD) for 10-12 weeks to construct a DIO obesity model, with the average body weight being not less than 40 g. The mice fed with 60%HFD were grabbed and acclimatized with a solvent for 3 days, where the acclimatization with a solvent was performed by oral gavage of 0.5%CMC-Na, twice daily.
The food intake, the body weight, the body fat ratio, and the insulin level of the mice were respectively measured, followed by fasting blood glucose level, and the mice were randomly grouped according to Table 3 by taking the body weight as an index, and the remaining ungrouped mice were euthanized. After grouping, each group of mice was administered according to Table 3, the day of administration was defined as D0, and the  administration volume of each drug was determined based on the results obtained by the calculation of 5 μL/g × mouse body weight (g) .
For the combined administration group, the total administration volume was the sum of the administration volumes of two single drugs, and the administration sequence and the administration time were kept consistent at each administration. The mice were continuously fed with high-fat feed during the administration period until the administration was finished. During administration, 2 food intakes were measured per week (difference in feed weights at an interval of 24 h was measured) ; each group of mice was weighed once daily; postprandial blood glucose levels were measured weekly; blood was collected from the tail tip on day 6 and day 20, respectively, so as to measure fasting blood glucose levels once (blood was collected after fasting from 8: 00 am to 2: 00 pm) ; on day 25 of administration, the body fat ratio and the lean mass of each group of mice were measured by MRI (the measurement period was kept consistent with that before grouping) ; after 4 weeks of administration intervention (day 28) , each group of mice was fasted for 6 h and subjected to OGTT (0 min, 15 min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min) to detect their blood glucose levels, and meanwhile subjected to blood sampling via submaxillary vein (0 min, 15 min, 30 min, about 30 μL of blood sampled each time) , and then the blood plasma was separated for detecting the insulin level by ELISA, where the separated blood plasma was more than 10 μL; the next day (D29) at the end of administration was set as the test endpoint, and the mice were fasted for 6 h in the morning and subjected to fasting blood glucose level measurement; subsequently, the mice were euthanized with CO2, blood was collected from the heart of each mouse for analysis, and each group of mice was dissected; the liver and subcutaneous, epididymal and mesenteric fat was collected, photographed and weighed, respectively.
Table 3. Groups and dosing regimens for Example 1

Note: 1) QD: once daily; BID: twice daily; Q3D: once every three days. 2) After 2 weeks of administration according to Table 3, the dose of HTD1801 administered to groups G3 and G5 was adjusted to 200 mpk in the subsequent 2 weeks of administration; the dose of empagliflozin administered to groups G4 and G5 was adjusted to 10 mpk in the subsequent 2 weeks of administration.
Experimental results for Example 1 are discussed below.
Model evaluation
The results of measuring the body fat mass of the model mice and the normal mice before grouping and administration are shown in FIG. 1. The body fat mass of a model mouse significantly increased relative to that of a normal mouse, indicating that the obesity model was successfully constructed.
Results of body weight changes
The results of the change in body weights of the animals of groups G1 to G6 over time are shown in Table 4 below, and in FIG. 2 and FIG. 3.
Table 4. Results of body weight change for Example 1 (body weight: mean, unit: g)

Within 14 days, the body weight of the normal control group was basically kept unchanged, while under the continuous high-fat diet feeding, the body weight of the model  control group G2 slowly increased after slightly decreasing in week 1, the body weight of the empagliflozin group G4 was basically unchanged in week 1 and gradually increased, and the increase trend was basically consistent with that of the model control group G2; the body weight of the semaglutide group G6 decreased significantly during the initial phase of administration, and then slowly decreased and stabilized. The body weight of the HTD1801 group G3 and the combined administration group (HTD1801 + empagliflozin) G5 continuously decreased over time, with a significant effect, and particularly in the case that the body weight change trends of the animals of the empagliflozin single drug group and the model group were consistent, the decrease amplitude of the body weight of group G5 was significantly superior to that of other groups unexpectedly, and was nearly 2 times of the decrease amplitude of the body weight caused by administration with HTD1801 alone. The results show that in an obese mouse model continuously fed with high-fat feed, empagliflozin alone could not achieve the weight loss effect, but could generate a synergistic effect after being used together with HTD1801, so the comprehensive weight loss effect was remarkably improved, and moreover, the weight loss effect for oral administration was superior to that of the currently and clinically widely-used semaglutide injection for reducing blood glucose levels and losing weight.
After 14 days, the body weight of the normal control group continued to be maintained, the body weights of the model control group and the reduced-dose empagliflozin group slowly increased, and the semaglutide group was maintained steadily, all of which maintained the trend of week 2, while with the down-regulation of the HTD1801 dose, the body weight of the HTD1801 group showed a slight rebound, while the weight loss effect of G5 (HTD1801 + empagliflozin) continued to be maintained and tended to decrease further. It can be seen that in the experiment, the combined administration of HTD1801 and empagliflozin not only has a synergistic weight loss effect, but also can further reduce the dose of HTD1801 without causing weight rebound while maintaining the synergistic weight loss effect.
Body fat mass measurement results
After 25 days of administration, the body weight, the body fat mass and the body fat ratio of each animal in groups G1 to G6 were measured and averaged for each group, and the results are shown in Table 5 below, FIG. 4 and FIG. 5.
Table 5. Results of body fat mass in mice after 25 days of administration for Example 1

As can be seen from the results, after 25 days of administration, the body fat mass and the body fat ratio of group G4 (empagliflozin) increased relative to the control group G2, while the body fat mass and the body fat ratio of group G3 (HTD1801) , group G5 (HTD1801 +empagliflozin) and group G6 (semaglutide) all decreased, where each result of group G5 was superior to that of each of the other groups. It can be seen that, in this example, the combined administration of HTD1801 and empagliflozin did not simply cancel or superpose the effects of both, but produced a synergistic effect.
Liver, visceral and subcutaneous fat weight results
After 28 days of administration, the mice were euthanized with CO2 the next day, and the mice of groups G1 to G5 were dissected, and liver and abdominal fat (including epididymis and mesentery) , and subcutaneous fat were collected, photographed and weighed, respectively, and the results are shown in Table 6 below, FIG. 6, FIG. 7, and FIG. 8.
Table 6. Results of fat weight of mouse tissue/organ after 28 days of administration for  Example 1
The results show that in the experiment, the combined administration of HTD1801 and empagliflozin could significantly reduce the fat mass of the whole body, and particularly,  the combined administration of HTD1801 and empagliflozin could maintain the effect of reducing liver fat, and could additionally and significantly reduce the abdominal and subcutaneous fat mass, thereby having the synergistic beneficial effect.
Lean mass change results
After 25 days of administration, the body weight, the Lean weight and the lean ratio of each animal in groups G1 to G5 were measured and averaged for each group, and the results are shown in Table 7 below, FIG. 9 and FIG. 10.
Table 7. Results of mouse lean mass after 25 days of administration for Example 1
The lean mass of the mice in group G3 (HTD1801) increased relative to the model control group G2, the lean mass of the mice in group G4 (empagliflozin) decreased relative to the model control group G2, and when the two drugs were administered together, the lean mass of the mice in group G3 (HTD1801 + empagliflozin) further increased without counteracting the single-drug-effect of the two drugs. It can be seen that the combined administration of HTD1801 and empagliflozin synergistically increased the lean mass or the lean ratio in the obese mouse model.
Fasting blood glucose level results
After 20 days of administration, fasting blood glucose level results were measured for each group of animals and are shown in Table 8 below and FIG. 11.
Table 8. Mean fasting blood glucose level (mmol/L) results on days 6 and 20 for Example 1
The blood glucose levels of all administration groups G3 to G6 decreased to different degrees on day 6 and day 20, while the blood glucose level of group G6 (semaglutide) decreased most remarkably on day 6, but rebounded on day 20, while the blood glucose level of group G5 (HTD1801 + empagliflozin) decreased continuously until day 20, with the decrease amplitude of the blood glucose level being superior to that of the semaglutide group and the decrease range being better than the sum of the individual reduced blood glucose levels of the single drugs; namely, the synergistic effect of 1 + 1 > 2 was obtained.
Oral glucose tolerance test (OGTT) results
The mean blood glucose level results of the OGTT test for each group measured on day 28 of administration are shown in Table 9 below, and the blood glucose-time relationship curve and the area AUC (i.e., total blood glucose increase amount) under the blood glucose-time curve calculated therefrom are shown in FIGs. 12 and 13, respectively.
Table 9. Mouse D28 OGTT blood glucose level (mmol/L) results for Example 1
As can be seen, the total blood glucose level decreased in each of the administration groups relative to the model control group G2, where the decrease levels were comparable in groups G4 (empagliflozin) , G5 (HTD1801 + empagliflozin) , and G6 (semaglutide) . In the OGTT test, fasting insulin results during the drug effect period are shown in Table 10 below, and the insulin-time relationship curve and the area (i.e., total insulin level) under the curve calculated therefrom are shown in FIGs. 14 and 15, respectively.
Table 10. Mouse D28 OGTT fasting insulin results for Example 1 (unit: mmol/L)

The peak insulin level and the total insulin level of the mice in each administration group remarkably decreased relative to the control group, where the peak insulin level of G5 (HTD1801 + empagliflozin) was the lowest, the decrease of the total insulin level was also the most remarkable, and a synergistic effect was shown.
According to the OGTT test result, G5 (HTD1801 + empagliflozin) had relatively lower total blood glucose level, and in each group with comparable total blood glucose level, the peak insulin level and the total insulin level were both significantly lower and were superior to that of each single drug group, including the group of currently and clinically widely-used semaglutide injection for reducing blood glucose levels and losing weight, indicating that the combined administration of the two drugs could synergistically improve the sensitivity of insulin, so that the insulin secretion was reduced, and the combined administration of the two drugs had potential for improving the function of islet cells, correcting hyperinsulinemia and treating early diabetes (namely pre-diabetes) . It is worth mentioning that reduction of hyperinsulinemia could also bring further numerous benefits to the treatment of obesity and type 2 diabetes, etc., which also suggests that the pharmaceutical combination of HTD1801 + empagliflozin had a huge clinical benefit potential beyond expectation.
Food intake changes within 24 h during the drug effect period
The change in food intake of each group of animals within 24 h during the administration period is shown in FIG. 16, where the food intake for group G4 (empagliflozin) was comparable to that of the model control group, while the food intakes for groups G3 (HTD1801) and G5 (HTD1801 + empagliflozin) were comparable and were lower than the food intake for the model control group.
Example 2: Combined Administration of Berberine Ursodeoxycholate and Dapagliflozin
Grouping, dosage and administration information is provided in Table 11.
Table 11.
Experimental methods
After 5-6-week-old C57BL/6J male mice were acclimatized for 1 week, the weight of each mouse was weighed, and the mice were randomly divided into a control group and a model group by taking the weight as a main index, where 12 mice in the control group were fed with common feed (CD) , and the mice in the remaining model group were fed with 60% high-fat feed (60%HFD) for 10-12 weeks to construct a DIO obesity model, with the average body weight being not less than 40 g. The mice fed with 60%HFD were grabbed and acclimatized with a solvent for 3 days, where the acclimatization with a solvent was performed by oral gavage of 0.5%CMC-Na, once daily.
The food intake, the body weight, the body fat ratio, and the insulin level of the mice were respectively measured, followed by fasting blood glucose level, and the mice were randomly grouped according to Table 12 by taking the body weight as an index, and the remaining ungrouped mice were euthanized. After grouping, each group of mice was administered according to Table 12, the day of administration was defined as D0, and the administration volume of each drug was determined based on the results obtained by the calculation of 5 μL/g × mouse body weight (g) .
For the combined administration group, the administration sequence and the administration time were kept consistent at each administration. The mice were continuously fed with high-fat feed during the administration period until the administration was finished. During administration, 1 food intake was measured per week (difference in feed weights at an interval of 24 h was measured) ; each group of mice was weighed once daily; blood was collected from the tail tip on day 16 and day 30, respectively, so as to measure fasting blood glucose levels once (blood was collected after fasting from 9: 00 am to 3: 00 pm) ; on day 24 of administration (D23) , the body fat ratio and the lean mass of each group of mice were measured by MRI (the measurement period was kept consistent with that before grouping) ; after 25 days of administration intervention (day 24) , each group of mice was fasted for 6 h and subjected to OGTT (0 min, 15 min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min) to detect their blood glucose levels; after 29 days of administration intervention (day 28) , each group of mice was fasted for 6 h and subjected to OGTT (0 min, 15 min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min) , and meanwhile subjected to blood sampling via submaxillary vein (0 min, 15 min, 30 min, about 30 μL of blood sampled each time) , and then the blood plasma was separated for detecting the insulin level by ELISA, where the separated blood plasma was more than 10 μL; the next day (D30) at the end of administration was set as the test endpoint, and the mice were fasted for 6 h in the morning and subjected to fasting blood glucose level measurement; subsequently, the mice were euthanized with CO2, blood was collected from the heart of each mouse for analysis, and each group of mice was dissected; the liver and subcutaneous, epididymal and mesenteric fat was collected, photographed and weighed, respectively.
Table 12. Groups and dosing regimens for Example 2
Note: G: group; mpk: mg/kg; p.o.: oral administration; s.c.: subcutaneous injection.
Experimental results of Example 2 are discussed below.
Model evaluation
The results of measuring the body weight and the body fat mass of the model mice and the normal mice before grouping and administration are shown in FIGs. 17 and 18. The body weight of each model mouse was higher than 40 g, and the body fat mass thereof significantly increased relative to that of a normal mouse, indicating that the obesity model was successfully constructed.
1) Results of body weight changes
The results of the change in body weights (mean) and the body weight change rate of the animals of groups G1 to G8 over time are shown in Tables 13 and 14 below, and in FIGs. 19 and 20.
Table 13. Results of body weight measurement for Example 2 (body weight unit: g)

Table 14. Results of body weight change rate for Example 2

Within the administration period, the body mass index (BMI) of a normal control group G1 was small and slightly increased, the BMIs of a model control group G2 fed with  high-fat feed and each administration group were large, the body weight of the model control group G2 was stable and was basically kept unchanged, and the body weight of a semaglutide group G3 significantly decreased at the initial administration and slowly decreased in the first two weeks of administration, and gradually tended to be stable and only had a relatively small decrease trend aftert the first two weeks of administration. The overall body weight decrease amplitude of an HTD1801 single drug group G4 was close to that of the semaglutide group, with a uniform and sustained decrease throughout the administration period.
The overall body weight of an empagliflozin single drug group G6 was basically kept unchanged, similar to that of the model control group G2, the body weight change of G6 was basically consistent with that of the model control group G2 in the first two weeks of administration, and the body weight decrease amplitude of the empagliflozin single drug group G6 was slightly higher than that of the model control group G2 after the first two weeks. The body weight of an empagliflozin + HTD1801 combined administration group G8 continuously decreased over time, with a significant effect, and the decrease amplitude of the body weight was significantly superior to that of each of the other groups, and was about 6.8%higher than that of HTD1801 alone; namely, in the case that the weight loss effect of empagliflozin alone was not obvious, the weight loss effect of empagliflozin and HTD1801 together was about 2/5 better than that of HTD1801 alone. The results show that in an obese mouse model continuously fed with high-fat feed, empagliflozin alone could not achieve the weight loss effect, but could generate a synergistic effect after being used together with HTD1801, so the comprehensive weight loss effect was remarkably improved.
Similarly, compared with the model control group G2, the body weight of the dapagliflozin single drug group G5 decreased only by 3.4%with a very limited decrease, while the body weight of the dapagliflozin + HTD1801 combined administration group G7 decreased similar to that of HTD1801 alone in the first 9 days of administration, and then its weight loss effect was lower than that of the empagliflozin + HTD1801 combined administration group G8, with a relatively low decrease amplitude, but was still superior to that of the HTD1801 single drug group, indicating that in the case that the weight loss effect of SGLT2i-based drugs was limited, the combined administration of dapagliflozin and HTD1801 could acquire a remarkable weight loss effect. And from the perspective of later-stage weight loss trend, the curve descending trend shows that the weight loss speed was higher, and the later-stage weight loss speed was even superior to that of each of the other groups, indicating that if the drug administration was continuously maintained for more than 28 days, the dapagliflozin + HTD1801 combined administration group G7 was expected to acquire a better weight loss  effect and showed better synergy.
2) Body fat mass measurement results
The body weight, the body fat mass and the body fat ratio of each animal in groups G1 to G8 were measured on day 23 and averaged for each group, and the results are shown in Table 15 below, and FIGs. 21 and 22.
Table 15. Results of body fat mass in mice after 23 days of administration for Example 2
As can be seen from the results, after 23 days of administration, the body fat mass and the body fat ratio of groups G5 (dapagliflozin) and G6 (empagliflozin) both increased, with an increase of group G5 (dapagliflozin) being more than that of the control group G2, and increased by about 8.6%relative to the control group G2, while the body fat mass and the body fat ratio of groups G4 (HTD1801) and G7 (HTD1801 + dapagliflozin) and G8 (HTD1801 +empagliflozin) all significantly decreased relative to the control group G2, where the result of group G8 was better than that of each of the other groups. As can be seen, in this example, the combined administration of HTD1801 and empagliflozin did not simply cancel or superpose the effects of both but produced a synergistic effect, and the combined administration of HTD1801 and dapagliflozin also produced a synergistic effect.
3) Lean mass measurement results
The body weight, the lean mass and the lean ratio of each animal in groups G1 to G8 were measured on day 23 and averaged for each group, and the results are shown in Table 16 below, and FIGs. 23 and 24.
Table 16. Results of mouse lean mass after 23 days of administration for Example 2
The lean ratio of the mice in group G4 (HTD1801) slightly increased relative to the model control group G2, the lean ratio of the mice in groups G5 (dapagliflozin) and G6 (empagliflozin) slightly decreased relative to the model control group G2, and when the two drugs were administered together, the lean mass of the mice in groups G7 (HTD1801 + dapagliflozin) and G8 (HTD1801 + empagliflozin) further increased without counteracting the single-drug-effect of the two drugs, especially in group G8 (HTD1801 + empagliflozin) . It can be seen that the combined administration of HTD1801 and empagliflozin or dapagliflozin synergistically increased the muscle mass or the muscle ratio in the obese mouse model.
According to the examples of the present invention, the pharmaceutical combinations provided herein can significantly reduce the blood glucose levels via oral administration, and can also acquire an unexpected weight loss effect (the weight loss amount of the combination group was about 2 times that of the HTD1801 single drug group) , and are significantly superior to the single drug groups of berberine ursodeoxycholate and the SGLT2 inhibitor (e.g., empagliflozin) and the semaglutide injection administration group in terms of reducing blood glucose levels or reducing the weight; meanwhile, the results of the examples show that the pharmaceutical combinations provided herein can significantly improve the insulin sensitivity, thereby reducing insulin secretion; in addition, the pharmaceutical combinations provided herein have the effects of losing weight and reducing body fat mass, which not only may not cause the decrease in the muscle mass, but also further increases the muscle weight and the muscle ratio. Therefore, the pharmaceutical combinations provided herein have the effects of protecting muscle mass and increasing muscle mass. It is fully indicated that the pharmaceutical combinations or the pharmaceutical compositions provided herein have potential for treating sarcopenia and obesity, and also have potential for acquiring  consistent and synergistic benefits for improving multiple risk factors related to diabetes in the treatment of diabetes, not only can further improve blood glucose control and delay the disease development process, but also are expected to achieve the goal of safely and effectively improving and even reversing the occurrence of diabetes and complications thereof through comprehensive intervention of weight loss and insulin sensitivity, which has a breakthrough significance.
Applicant’s disclosure is described herein in preferred embodiments with reference to the Figures, in which like numbers represent the same or similar elements. Reference throughout this specification to “one embodiment, ” “an embodiment, ” “some embodiments” or similar language means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment of the present invention. Thus, appearances of the phrases “in one embodiment, ” “in an embodiment, ” and similar language throughout this specification may, but do not necessarily, all refer to the same embodiment.
The described features, structures, or characteristics of Applicant’s disclosure may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. In the description, herein, numerous specific details are recited to provide a thorough understanding of embodiments of the invention. One skilled in the relevant art will recognize, however, that Applicant’s composition and/or method may be practiced without one or more of the specific details, or with other methods, components, materials, and so forth. In other instances, well-known structures, materials, or operations are not shown or described in detail to avoid obscuring aspects of the disclosure.
The terms “comprises” , “comprising, ” “has, ” “having, ” “includes” and “including, ” when used to define compositions and methods, are intended to mean that the compositions and methods include the recited elements, but do not exclude other elements.
The term “consisting of” , when used to define compositions and methods, shall mean excluding trace elements of other ingredients and substantial method steps. Embodiments defined by each of these transition terms are within the scope of this invention.
In this specification and the appended claims, the singular forms "a, " "an, " and "the" include plural reference, unless the context clearly dictates otherwise.
The term “and/or” is used in this disclosure to mean either “and” or “or” unless the context clearly dictates otherwise.
As used herein, “at least” a specific value is understood to be that value and all values greater than that value.
Unless specifically stated or obvious from context, as used herein, the term “about” is understood as within a range of normal tolerance in the art, for example within 2 standard deviations of the mean. About can be understood as within 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, or 0.01%of the stated value. Unless otherwise clear from context, all numerical values provided herein can be modified by the term about.
At various places in the present specification, variables or parameters are disclosed in groups or in ranges. It is specifically intended that the description include each and every individual subcombination of the members of such groups and ranges. For example, a range of 1 to 16 is understood to include any number, combination of numbers, or sub-range from the group consisting 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 or 16.
Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art. Although any methods and materials similar or equivalent to those described herein can also be used in the practice or testing of the present disclosure, the preferred methods and materials are now described. Methods recited herein may be carried out in any order that is logically possible, in addition to a particular order disclosed.
INCORPORATION BY REFERENCE
References and citations to other documents, such as patents, patent applications, patent publications, journals, books, papers, web contents, have been made in this disclosure. All such documents are hereby incorporated herein by reference in their entirety for all purposes. Any material, or portion thereof, that is said to be incorporated by reference herein, but which conflicts with existing definitions, statements, or other disclosure material explicitly set forth herein is only incorporated to the extent that no conflict arises between that incorporated material and the present disclosure material. In the event of a conflict, the conflict is to be resolved in favor of the present disclosure as the preferred disclosure.
EQUIVALENTS
The representative examples disclosed herein are intended to help illustrate the invention, and are not intended to, nor should they be construed to, limit the scope of the invention. Indeed, various modifications of the invention and many further embodiments thereof, in addition to those shown and described herein, will become apparent to those skilled in the art from the full contents of this document, including the examples which follow and the  references to the scientific and patent literature cited herein. The above examples contain important additional information, exemplification and guidance that can be adapted to the practice of this invention in its various embodiments and equivalents thereof.

Claims (28)

  1. A pharmaceutical combination I, comprising:
    a substance X, the substance X being berberine ursodeoxycholate; and
    a substance Y, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
    wherein the SGLT2 inhibitor is selected from the group consisting of empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin, henagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sotagliflozin, luseogliflozin, janagliflozin, bexagliflozin, rongliflozin, enavogliflozin, and JT-001.
  2. The pharmaceutical combination I according to claim 1, wherein the pharmaceutical combination I satisfies at least one of the following conditions:
    (1) the substance X and the substance Y are administered simultaneously;
    (2) the substance X and the substance Y are administered separately;
    (3) the substance X is administered orally;
    (4) the substance Y is administered orally;
    (5) the SGLT2 inhibitor is empagliflozin, dapagliflozin, or canagliflozin;
    (6) the berberine ursodeoxycholate is present in an amorphous form, an anhydrous crystalline form, or a hydrated crystalline form;
    (7) the berberine ursodeoxycholate is present in a free salt or a hydrate form; and
    (8) active ingredients of the pharmaceutical combination I comprise the substance X and the substance Y.
  3. The pharmaceutical combination I according to claim 1, wherein the pharmaceutical combination I satisfies at least one of the following conditions:
    (1) the substance X is administered orally and the substance Y is administered orally;
    (2) the substance X and the substance Y are in unit dosage forms selected from tablets, capsules and liquid formulations;
    (3) the SGLT2 inhibitor is empagliflozin or dapagliflozin, preferably empagliflozin;
    (4) the berberine ursodeoxycholate is present in a crystalline form A, and the crystalline form A of the berberine ursodeoxycholate has, in an X-ray powder diffraction pattern, diffraction peaks at 2θ of 7.06±0.2°, 7.34±0.2°, 8.79±0.2°, 9.47±0.2°, 11.94±0.2°,  14.17±0.2°, 15.50±0.2°, 16.54±0.2°, and 16.78±0.2°; preferably, the crystalline form A of the berberine ursodeoxycholate has, in an X-ray powder diffraction pattern, diffraction peaks at 2θ of 3.98± 0.2°, 7.06± 0.2°, 7.34± 0.2°, 7.93± 0.2°, 8.79± 0.2°, 9.47± 0.2°, 11.70± 0.2°, 11.94± 0.2°, 12.34± 0.2°, 12.55± 0.2°, 13.90± 0.2°, 14.17± 0.2°, 15.14± 0.2°, 15.50± 0.2°, 16.16± 0.2°, 16.54± 0.2°, 16.78± 0.2°, 17.53± 0.2°, 17.67± 0.2°, 18.23± 0.2°, 19.03± 0.2°, 19.98± 0.2°, 20.87± 0.2°, 21.13± 0.2°, 21.96± 0.2°, 23.49± 0.2°, 24.24± 0.2°, 24.97± 0.2°, 25.50± 0.2°, 26.63± 0.2°, 27.60± 0.2°, 28.06± 0.2°, 28.63± 0.2°, 29.40± 0.2° and 30.49 ± 0.2°; the crystalline form A of the berberine ursodeoxycholate is preferably a crystalline form A of hemi-nonahydrate berberine ursodeoxycholate;
    (5) the berberine ursodeoxycholate is present in a crystalline form D, and the crystalline form D of the berberine ursodeoxycholate has, in an X-ray powder diffraction pattern, diffraction peaks at 2θ of 4.24± 0.2°, 6.79± 0.2°, 8.50± 0.2°, 10.25± 0.2°, 11.50± 0.2°, 13.62± 0.2°, 14.74± 0.2°, 15.20± 0.2°, 17.92± 0.2°, 18.39± 0.2°, 22.91± 0.2° 和 25.73± 0.2°;
    (6) the pharmaceutical combination I consists of the substance X and the substance Y; and
    (7) active ingredients of the pharmaceutical combination I consist of the substance X and the substance Y.
  4. The pharmaceutical combination I according to claim 1, wherein the pharmaceutical combination I satisfies at least one of the following conditions:
    (1) the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 1: 100 to 100: 1; preferably, the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 1: 50 to 1: 5 or 1: 1 to 100: 1; more preferably, the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 5: 1 to 50: 1;
    (2) the substance X is administered as a QD, BID or TID regimen, preferably QD;
    (3) the substance Y is administered as a QD, BID or TID regimen, preferably QD; and
    (4) the substance X and the substance Y are administered as a same regimen.
  5. The pharmaceutical combination I according to claim 1, wherein the pharmaceutical combination I satisfies at least one of the following conditions:
    (1) in the pharmaceutical combination I, the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 5: 1 to 15: 1, optionally 14: 1, 13: 1, 12: 1, 11: 1, 10: 1, or 9: 1;
    (2) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is empagliflozin;
    (3) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is dapagliflozin;
    (4) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is canagliflozin;
    (5) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is ertugliflozin;
    (6) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is henagliflozin;
    (7) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is ipragliflozin;
    (8) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is tofogliflozin;
    (9) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is sotagliflozin;
    (10) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is luseogliflozin;
    (11) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is janagliflozin;
    (12) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is bexagliflozin;
    (13) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is rongliflozin;
    (14) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is enavogliflozin;
    (15) the substance X is berberine ursodeoxycholate, and the substance Y is JT-001; and
    (16) the pharmaceutical combination I is a pharmaceutical combination I used for preventing and/or treating metabolic diseases or diseases related thereto; preferably, the metabolic disease is selected from diabetes, pre-diabetes, hyperinsulinemia, and obesity.
  6. The pharmaceutical combination I according to claim 1, wherein the pharmaceutical combination I satisfies at least one of the following conditions:
    (1) in the pharmaceutical combination I, the substance X is berberine ursodeoxycholate, preferably a crystalline form A of hemi-nonahydrate berberine ursodeoxycholate; the substance Y is empagliflozin; the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 12: 1, 11: 1, 10: 1, or 9: 1; and
    (2) in the pharmaceutical combination I, the substance X is berberine ursodeoxycholate, preferably a crystalline form A of hemi-nonahydrate berberine ursodeoxycholate; the substance Y is dapagliflozin; the substance X and the substance Y are provided in a molar ratio of 14: 1, 13: 1 or 12: 1.
  7. A pharmaceutical composition A, comprising:
    a substance X, the substance X being as defined in any one of claims 1 to 6;
    a substance Y, the substance Y being as defined in any one of claims 1 to 6; and
    a pharmaceutically acceptable excipient.
  8. The pharmaceutical composition A according to claim 7, wherein the pharmaceutical composition A satisfies at least one of the following conditions:
    (1) the pharmaceutical active ingredients of the pharmaceutical composition A comprise the substance X and the substance Y;
    (2) the pharmaceutical composition A comprises berberine ursodeoxycholate, empagliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient;
    (3) the pharmaceutical composition A comprises berberine ursodeoxycholate, dapagliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient;
    (4) the pharmaceutical composition A comprises berberine ursodeoxycholate, canagliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient;
    (5) the pharmaceutical composition A comprises berberine ursodeoxycholate, ertugliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient;
    (6) the pharmaceutical composition A comprises berberine ursodeoxycholate, henagliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient;
    (7) the pharmaceutical composition A comprises berberine ursodeoxycholate, ipragliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient;
    (8) the pharmaceutical composition A comprises berberine ursodeoxycholate, tofogliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient;
    (9) the pharmaceutical composition A comprises berberine ursodeoxycholate, sotagliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient;
    (10) the pharmaceutical composition A comprises berberine ursodeoxycholate, luseogliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient;
    (11) the pharmaceutical composition A comprises berberine ursodeoxycholate, janagliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient; and
    (12) the pharmaceutical composition A comprises berberine ursodeoxycholate, bexagliflozin and the pharmaceutically acceptable excipient.
  9. The pharmaceutical composition A according to claim 7, wherein the pharmaceutical composition A satisfies at least one of the following conditions:
    (1) the pharmaceutical composition A consists of a substance X, a substance Y and one or more pharmaceutically acceptable excipients;
    (2) active ingredients of the pharmaceutical composition A consist of the substance X and the substance Y;
    (3) in the pharmaceutical composition A, the berberine ursodeoxycholate and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 1: 1 to 100: 1; preferably, the berberine ursodeoxycholate and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 1: 50 to 1: 5 or 1: 1 to 100: 1; preferably, the berberine ursodeoxycholate and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 5: 1 to 50: 1; more preferably, the berberine ursodeoxycholate and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 5: 1 to 15: 1, such as 14: 1, 13: 1, 12: 1, 11: 1, 10: 1, or 9: 1;
    (4) the pharmaceutical composition A is present in the form of an oral formulation; preferably, the oral formulation is selected from a tablet, a capsule, and a liquid formulation;
    (5) the pharmaceutical composition A is administered as a QD, BID or TID regimen, preferably QD; and
    (6) the pharmaceutical composition A is a pharmaceutical composition A used for preventing and/or treating metabolic diseases or diseases related thereto; preferably, the metabolic disease is selected from diabetes, pre-diabetes, hyperinsulinemia, and obesity.
  10. the pharmaceutical composition A according to claim 7, wherein the pharmaceutical composition A satisfies at least one of the following conditions:
    (1) the pharmaceutical composition A consists of a crystalline form A of hemi-nonahydrate berberine ursodeoxycholate and empagliflozin; and
    (2) the pharmaceutical composition A consists of a crystalline form A of hemi-nonahydrate berberine ursodeoxycholate and dapagliflozin.
  11. A pharmaceutical composition B, comprising:
    a first pharmaceutical composition comprising a substance X and a first pharmaceutically acceptable excipient, the substance X being as defined in any one of claims 1 to 6; and
    a second pharmaceutical composition comprising a substance Y and a second pharmaceutically acceptable excipient, the substance Y being as defined in any one of claims 1 to 6.
  12. The pharmaceutical composition B according to claim 11, wherein the pharmaceutical composition B satisfies at least one of the following conditions:
    (1) the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are independent pharmaceutical compositions;
    (2) the first pharmaceutically acceptable excipient and the second pharmaceutically acceptable excipient are the same or different;
    (3) the first pharmaceutical composition is present in an oral dosage form; and
    (4) the second pharmaceutical composition is present in an oral dosage form.
  13. The pharmaceutical composition B according to claim 11, wherein the pharmaceutical composition B satisfies at least one of the following conditions:
    (1) the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are disposed in a same solid formulation unit; preferably, the solid formulation unit is a separate tablet, pill or capsule;
    (2) the first pharmaceutical composition is present in an oral dosage form, and, the second pharmaceutical composition is present in an oral dosage form;
    (3) the pharmaceutical composition B comprises berberine ursodeoxycholate, empagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient;
    (4) the pharmaceutical composition B comprises berberine ursodeoxycholate, dapagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient; and
    (5) the pharmaceutical composition B comprises berberine ursodeoxycholate, canagliflozin and a pharmaceutically acceptable excipient.
  14. The pharmaceutical composition B according to claim 11, wherein the pharmaceutical composition B satisfies at least one of the following conditions:
    (1) the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are respectively disposed in two independent sub-packages in a same pharmaceutical pack;
    (2) the first pharmaceutical composition is administered as a QD, BID or TID regimen, preferably QD;
    (3) the second pharmaceutical composition is administered as a QD, BID or TID regimen, preferably QD;
    (4) the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition are administered as a same regimen;
    (5) in the pharmaceutical composition B, the berberine ursodeoxycholate and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 1: 100 to 100: 1; preferably, the berberine ursodeoxycholate and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 1: 50 to 1: 5 or 1: 1 to 100: 1; more preferably, the berberine ursodeoxycholate and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 5: 1 to 50: 1 most preferably, in the pharmaceutical composition B, the berberine ursodeoxycholate and the SGLT2 inhibitor are provided in a molar ratio of 5: 1 to 15: 1, such as 14: 1, 13: 1, 12: 1, 11: 1, 10: 1, or 9: 1;
    (6) the pharmaceutical composition B consists of the first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition; and
    (7) the pharmaceutical composition B consists of the substance X, the substance Y and the pharmaceutically acceptable excipient.
  15. A pharmaceutical combination II, comprising:
    a substance U, the substance U being berberine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
    a substance V, the substance V being ursodeoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
    a substance Y, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
    wherein the SGLT2 inhibitor is as defined in any one of claims 1 to 6.
  16. The pharmaceutical combination II according to claim 15, wherein the pharmaceutical combination II satisfies at least one of the following conditions:
    (1) the substance U is berberine ursodeoxycholate; and
    (2) the substance V is berberine ursodeoxycholate.
  17. The pharmaceutical combination II according to claim 15, wherein the pharmaceutical combination II satisfies at least one of the following conditions:
    (1) the pharmaceutical combination II comprises berberine or an inorganic acid salt thereof, ursodeoxycholic acid, and an SGLT2 inhibitor;
    (2) the pharmaceutical combination II comprises berberine or an inorganic acid salt thereof, an inorganic base salt of ursodeoxycholic acid, and an SGLT2 inhibitor;
    (3) the pharmaceutical combination II comprises berberine hydrochloride,  ursodeoxycholic acid and empagliflozin;
    (4) the pharmaceutical combination II comprises berberine hydrochloride, ursodeoxycholic acid and dapagliflozin; and
    (5) the pharmaceutical combination II consists of the substance U, the substance V and the substance Y.
  18. The pharmaceutical combination II according to claim 15, wherein the pharmaceutical combination II satisfies at least one of the following conditions:
    (1) the pharmaceutical combination II consists of berberine hydrochloride, ursodeoxycholic acid and empagliflozin;
    (2) the pharmaceutical combination II consists of berberine hydrochloride, ursodeoxycholic acid and dapagliflozin;
    (3) the substance U, the substance V and the substance Y are administered simultaneously or separately or in combination;
    (4) administration regimens for the substance U, the substance V and the substance Y are the same or different;
    (5) all or part of the substance U, the substance V and the substance Y are provided in the form of a pharmaceutical composition, for example in the form of a pharmaceutical composition comprising the substance U, the substance V and the substance Y, or in the form of a pharmaceutical composition comprising any two of the substances;
    (6) a molar ratio of the substance U to the substance V is 20: 1 to 1: 20, and preferably, a molar ratio of the substance V to the substance Y is 5: 1 to 1: 2, and more preferably 1: 1;
    (7) a molar ratio of the substance U to the substance Y is 100: 1 to 1: 20, and preferably, a molar ratio of the substance V to the substance Y is 50: 1 to 1: 1, and more preferably 30: 1 to 5: 1; and
    (8) a molar ratio of the substance V to the substance Y is 20: 1 to 1: 20, and preferably, a molar ratio of the substance V to the substance Y is 5: 1 to 1: 2, and more preferably 1: 1.
  19. A pharmaceutical combination III, comprising:
    a substance V, the substance V being ursodeoxycholic acid; and
    a substance Y, the substance Y being an SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
    wherein the SGLT2 inhibitor is as defined in any one of claims 1 to 6.
  20. The pharmaceutical combination III according to claim 19, wherein the pharmaceutical combination III satisfies at least one of the following conditions:
    (1) the substance V and the substance Y are administered simultaneously or separately; and
    (2) a molar ratio of the substance V to the substance Y is 20: 1 to 1: 20, and preferably, a molar ratio of the substance V to the substance Y is 5: 1 to 1: 2, and more preferably 1: 1.
  21. Use of the pharmaceutical combination I according to any one of claims 1 to 6, the pharmaceutical composition A according to any one of claims 7 to 10, the pharmaceutical composition B according to any one of claims 11 to 14, the pharmaceutical combination II according to any one of claims 15 to 18, or the pharmaceutical combination III according to claim 19 or 20 in the preparation of a medicament for preventing and/or treating diseases, the diseases being metabolic diseases or diseases related thereto.
  22. The use according to claim 21, wherein the metabolic disease is diabetes and/or obesity.
  23. The use according to claim 21, wherein the metabolic disease is type 2 diabetes.
  24. The use according to claim 21, wherein the metabolic disease is pre-diabetes.
  25. The use according to claim 21, wherein the metabolic disease is hyperinsulinemia or metabolic syndrome with hyperinsulinemia.
  26. The use according to claim 21, wherein the metabolic disease is obesity.
  27. The use according to claim 21, wherein the metabolic disease is diabetes combined with obesity.
  28. A pharmaceutical pack, comprising separate sub-packages of pharmaceutical compositions, wherein a first sub-package comprises the first pharmaceutical composition according to any one of claims 11 to 14, and a second sub-package comprises the second pharmaceutical composition according to any one of claims 11 to 14.
PCT/CN2023/143504 2022-12-30 2023-12-29 Pharmaceutical combinations and compositions, and methods of use thereof Ceased WO2024141073A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP23910986.1A EP4642454A1 (en) 2022-12-30 2023-12-29 Pharmaceutical combinations and compositions, and methods of use thereof

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211738874.8 2022-12-30
CN202211738874 2022-12-30
CN202310499681.X 2023-05-05
CN202310499681 2023-05-05
CN202311086494 2023-08-25
CN202311086494.5 2023-08-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024141073A1 true WO2024141073A1 (en) 2024-07-04

Family

ID=91640844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/143504 Ceased WO2024141073A1 (en) 2022-12-30 2023-12-29 Pharmaceutical combinations and compositions, and methods of use thereof

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP4642454A1 (en)
CN (1) CN118267476A (en)
TW (1) TW202432104A (en)
WO (1) WO2024141073A1 (en)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014008374A2 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Thetis Pharmaceuticals Llc Combination therapies comprising metformin salts and antihyperglycemia agents or antihyperlipidemia agents
WO2015110402A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
WO2016015634A1 (en) * 2014-07-29 2016-02-04 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, Ltd. Berberine salts, ursodeoxycholic salts and combinations, methods of preparation and application thereof
WO2016161921A1 (en) * 2015-04-06 2016-10-13 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, Ltd. Conjugate compounds of ursodeoxycholic, berberine or l-carnitine, and compositions and methods thereof
WO2018205987A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. Solid forms of berberine ursodeoxycholate and compositions and methods thereof
CN114426538A (en) * 2022-01-27 2022-05-03 怀化学院 Berberine canagliflozin derivative and preparation method and application thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014008374A2 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Thetis Pharmaceuticals Llc Combination therapies comprising metformin salts and antihyperglycemia agents or antihyperlipidemia agents
WO2015110402A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
WO2016015634A1 (en) * 2014-07-29 2016-02-04 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, Ltd. Berberine salts, ursodeoxycholic salts and combinations, methods of preparation and application thereof
WO2016161921A1 (en) * 2015-04-06 2016-10-13 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, Ltd. Conjugate compounds of ursodeoxycholic, berberine or l-carnitine, and compositions and methods thereof
WO2018205987A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Shenzhen Hightide Biopharmaceutical Ltd. Solid forms of berberine ursodeoxycholate and compositions and methods thereof
CN114426538A (en) * 2022-01-27 2022-05-03 怀化学院 Berberine canagliflozin derivative and preparation method and application thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ELHINI SAHAR H., WAHSH ENGY A., ELBERRY AHMED A., EL AMEEN NADIA F., ABDELFADIL SAEDII AHMED, REFAIE SHEREEN MAHMOUD, ELSAYED ASMA: "The Impact of an SGLT2 Inhibitor versus Ursodeoxycholic Acid on Liver Steatosis in Diabetic Patients", PHARMACEUTICALS, M D P I AG, CH, vol. 15, no. 12, 5 December 2022 (2022-12-05), CH , pages 1516, XP093186556, ISSN: 1424-8247, DOI: 10.3390/ph15121516 *
ZHOU JIE; WU XINHUA; MA LIMING; YAN YAN; SHI WEN; LI HANG; ZHU PING: "Clinical observation of Dapagliflozin combined with Berberine in the treatment of fragile type 2 diabetes", CHINA MEDICAL HERALD, CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES, CN, vol. 18, no. 15, 31 May 2021 (2021-05-31), CN , pages 75 - 78, 83, XP009555650, ISSN: 1673-7210 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW202432104A (en) 2024-08-16
EP4642454A1 (en) 2025-11-05
CN118267476A (en) 2024-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1286668B1 (en) Pharmaceutical combinations comprising tegaserod und omeprazole and their use in treating gastrointestinal disorders
EP2646031B1 (en) Increasing drug bioavailability in naltrexone therapy
US8765776B2 (en) Antihypertensive pharmaceutical composition
CA2907079C (en) Combination of canagliflozin and probenecid for the treatment of hyperuricemia
CN117677395A (en) Dosage regimen for long acting GLP 1/glucagon receptor agonists
CN118401241A (en) Aldosterone synthase inhibitors for the treatment of chronic kidney disease
Wehring et al. Diabetes mellitus associated with clozapine therapy
US20080108673A1 (en) Prevention and Treatment of Obesity
CN111658641A (en) Agent for inhibiting or ameliorating the progression of chronic kidney disease
WO2024141073A1 (en) Pharmaceutical combinations and compositions, and methods of use thereof
US9687457B2 (en) Detrusor hyperactivity with impaired contractility ameliorating agent
US20120053172A1 (en) Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
CN118892549A (en) A drug combination, a drug composition and its application
US20250381180A1 (en) Methods of treating or preventing overactive bladder syndrome
CN114344328B (en) Composition for reducing gout occurrence risk of hypertensive patient
EP1793818A2 (en) Pindolol for treating premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder
WO2004002474A1 (en) Drug composition for prevention or inhibition of advance of diabetic complication
HK40044975A (en) Joint use of compound a and compound b in preparation of medications for treatment of gout or hyperuricemia
CN111789843A (en) Pharmaceutical composition containing amlodipine, chlorthalidone and amiloride
HK1188136A (en) Increasing drug bioavailability in naltrexone therapy
HK1188136B (en) Increasing drug bioavailability in naltrexone therapy
EA028400B1 (en) Method of preventing and treating obesity and overweight and related disorders
CN103041391A (en) Biguanide and probucol composition medicament for treating nonalcoholic fatty liver disease
WO2013002313A1 (en) Weight control drug

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23910986

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2025538217

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2025538217

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023910986

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2023910986

Country of ref document: EP