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WO2024024766A1 - アルキルハライド、それを用いたアルキル化剤及びヌクレオシド誘導体の製造方法 - Google Patents

アルキルハライド、それを用いたアルキル化剤及びヌクレオシド誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2024024766A1
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group
general formula
alkyl
alkyl halide
methyl
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恭平 越本
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Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
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Publication date
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Priority to CN202380056726.4A priority patent/CN119630639A/zh
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    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
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    • C07C255/14—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and esterified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel alkyl halide, an alkylating agent using the same, and a method for producing a nucleoside derivative.
  • Non-Patent Document 1 Methods for synthesizing oligonucleic acids include the phosphotriester method, the H-phosphonate method, the phosphoramidite method, and the like, but the phosphoramidite method is the most commonly used method (Non-Patent Document 1).
  • Nucleoside phosphoramidites (hereinafter referred to as amidites) are used as raw materials for nucleic acid synthesis by the phosphoramidite method.
  • Examples of protecting groups for the hydroxyl group at the 2'-position of amidite include TBDMS (tert-butyldimethylsilyl), TOM (triisopropylsilyloxymethyl), ACE (bis(2-acetoxyethoxy)methyl), and CEM (cyanoethoxymethyl).
  • Non-Patent Document 2 Non-Patent Document 2
  • RNA synthesis methods using amidites having these protecting groups are not satisfactory in terms of the yield and purity of the resulting RNA.
  • Patent Documents 1 to 3 describe amidites (hereinafter referred to as amidite compounds) that enable RNA synthesis with high purity by using the following group as a protecting group for the hydroxyl group at the 2' position of amidites. has been done.
  • n represents an integer of 1 to 5
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a methyl group, an ethyl group, or a hydrogen atom
  • EWG is a cyano group or an SO 2 R 3 group
  • R 3 is represents a phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a benzyl group that may be substituted with a halogen atom, methyl group, nitro group, methoxy group, or trifluoromethyl group.
  • the amidite compound described in Patent Document 1 is a complicated process in which a compound represented by the following formula (VI) is alkylated using an alkylating agent represented by the following formula (V), and then a three-step process is performed. Synthesized by synthetic methods.
  • Non-Patent Document 2 a compound represented by the following formula (VIII) is alkylated using an alkylating agent represented by the following formula (VII), and the compound is synthesized in a short step. It is desirable that amidite compounds can also be synthesized in short steps, similar to CEM amidites.
  • the alkylating agent represented by formula (V) is suitable for alkylating a compound represented by formula (VIII) having a 4,4'-dimethoxytrityl (hereinafter referred to as DMTr) group that easily decomposes in the presence of an acid. cannot be applied to
  • an object of the present invention is to provide an alkylating agent capable of alkylating the 2'-position hydroxyl group of an intermediate for synthesizing amidite compounds in the presence of a base, in order to synthesize amidite compounds in a short process. shall be.
  • X represents a halogen atom
  • n represents an integer from 1 to 5
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a methyl group, an ethyl group, or a hydrogen atom
  • EWG is a cyano group or SO 2 R 3 group
  • R 3 represents a phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a benzyl group which may be substituted with a halogen atom, methyl group, nitro group, methoxy group, or trifluoromethyl group
  • R 3 represents a phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a benzyl group which may be substituted with a halogen atom, methyl group, nitro group, methoxy group, or trifluoromethyl group
  • G represents a hydroxyl protecting group
  • B represents a nucleobase that may be protected and/or substituted.
  • G represents a hydroxyl protecting group
  • B represents a nucleobase that may be protected and/or substituted
  • n represents an integer of 1 to 5
  • R 1 and R 2 are the same or different represents a methyl group, an ethyl group, or a hydrogen atom
  • EWG is a cyano group or an SO 2 R 3 group (R 3 may be substituted with a halogen atom, methyl group, nitro group, methoxy group, or trifluoromethyl group) represents a phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a benzyl group).
  • G is a trityl group, a 4-methoxytrityl group, or a DMTr group.
  • nucleoside derivative represented by the following general formula (II) is alkylated in the presence of a base, and the following A nucleoside derivative represented by general formula (III) can be obtained.
  • X represents a halogen atom
  • n represents an integer of 1 to 5
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a methyl group, an ethyl group, or a hydrogen atom
  • EWG is a cyano group or SO 2 R 3 group (R 3 represents a phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a benzyl group which may be substituted with a halogen atom, methyl group, nitro group, methoxy group, or trifluoromethyl group) represent.
  • G represents a hydroxyl group-protecting group
  • B represents a nucleobase that may be protected and/or substituted.
  • G represents a hydroxyl protecting group
  • B represents a nucleobase that may be protected and/or substituted
  • n represents an integer of 1 to 5
  • R 1 and R 2 are the same or different represents a methyl group, an ethyl group, or a hydrogen atom
  • EWG is a cyano group or an SO 2 R 3 group (R 3 may be substituted with a halogen atom, methyl group, nitro group, methoxy group, or trifluoromethyl group) represents a phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a benzyl group).
  • the alkyl halide of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).
  • X represents a halogen atom
  • n represents an integer from 1 to 5
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a methyl group, an ethyl group, or a hydrogen atom
  • EWG is a cyano group or SO 2 R 3 group (R 3 represents a phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a benzyl group which may be substituted with a halogen atom, methyl group, nitro group, methoxy group, or trifluoromethyl group) represent.
  • R 3 represents a phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a benzyl group which may be substituted with a halogen atom, methyl group, nitro group, methoxy group, or trifluoromethyl group
  • the alkyl halide represented by the above general formula (I) may be not only a single stereoisomer but also a mixture of stereoisomers such as a racemate (for example, a mixture of enantiomers).
  • Stereoisomers refer to compounds that have the same chemical structure but different configurations in three-dimensional space, such as conformers, rotamers, tautomers, enantiomers, or diastereomers. Can be mentioned.
  • halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the alkyl group may be linear or branched, preferably having 1 to 10 carbon atoms, more preferably having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the alkyl group include, but are not limited to, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, and hexyl group. can be mentioned.
  • X is preferably chlorine, bromine or iodine, more preferably chlorine, and may be an alkyl chloride represented by the following general formula (I').
  • n represents an integer of 1 to 5
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a methyl group, an ethyl group, or a hydrogen atom
  • EWG is a cyano group or an SO 2 R 3 group (R 3 is represents a phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a benzyl group that may be substituted with a halogen atom, methyl group, nitro group, methoxy group, or trifluoromethyl group. ]
  • n is preferably an integer of 1 to 4, more preferably 1.
  • R 1 and R 2 are preferably each independently a methyl group or a hydrogen atom.
  • a preferred combination of X, n, R 1 , R 2 and EWG is that X is chlorine, n is 1, and R 1 and R 2 are both hydrogen atoms.
  • a combination in which EWG is a cyano group, or a combination in which X is chlorine, n is 1, R 1 is a methyl group, R 2 is a hydrogen atom, and EWG is a cyano group are preferred. .
  • the alkyl chloride represented by the above general formula (I') is not limited to the following, but for example, the following scheme 1 is prepared by reacting a compound represented by the following general formula (IV) with sulfuryl chloride in a solvent. It can be manufactured by Scheme 1 [In the formula, n represents an integer of 1 to 5, R 1 and R 2 are the same or different and represent a methyl group, an ethyl group, or a hydrogen atom, and EWG is a cyano group or an SO 2 R 3 group (R 3 is represents a phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a benzyl group which may be substituted with a halogen atom, methyl group, nitro group, methoxy group, or trifluoromethyl group. ]
  • the molar equivalent of sulfuryl chloride is preferably 0.5 to 10 molar equivalents, more preferably 0.5 to 2 molar equivalents, relative to the compound represented by the above general formula (IV).
  • the solvent used in the production of the alkyl chloride represented by the above general formula (I') is not limited to the following, but includes, for example, chloroform, dichloromethane, and dichloroethane.
  • the amount of the solvent used in the production of the alkyl chloride represented by the above general formula (I') is preferably 1 to 100 times the weight of the compound represented by the above general formula (IV).
  • the reaction time for producing the alkyl chloride represented by the above general formula (I') can be set appropriately, but is typically 1 hour or more, for example, 1 hour to 2 hours.
  • the reaction temperature for producing the alkyl chloride represented by the above general formula (I') can be set appropriately, and may be in the range of, for example, 10°C to 100°C, and is usually room temperature (about 10°C to about 35°C). °C) is preferred.
  • the alkyl halide represented by the above general formula (I) can be used as an alkylating agent.
  • the alkyl chloride represented by the above general formula (I') may be an alkyl chloride represented by the following formula (I'-1) or the following formula (I'-2).
  • the present invention also provides the following general formula (A method for producing the nucleoside derivative represented by III) is provided. The steps of this manufacturing method are shown below. [In the formula, G represents a hydroxyl protecting group, and B represents a nucleobase that may be protected and/or substituted.
  • G represents a hydroxyl protecting group
  • B represents a nucleobase that may be protected and/or substituted
  • n represents an integer of 1 to 5
  • R 1 and R 2 are the same or different represents a methyl group, an ethyl group, or a hydrogen atom
  • EWG is a cyano group or an SO 2 R 3 group (R 3 may be substituted with a halogen atom, methyl group, nitro group, methoxy group, or trifluoromethyl group) represents a phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a benzyl group).
  • the nucleoside derivative represented by the above general formula (III) can be obtained through an alkylation step (hereinafter referred to as is obtained by scheme 2).
  • Scheme 2 [In the formula, G represents a hydroxyl protecting group, B represents a nucleobase that may be protected and/or substituted, X represents a halogen atom, n represents an integer from 1 to 5, R 1 and R 2 are the same or different and represent a methyl group, an ethyl group, or a hydrogen atom, and EWG is a cyano group or an SO 2 R 3 group (R 3 is a halogen atom, a methyl group, a nitro group, a methoxy group, or a trifluoromethyl group). represents a phenyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or a benzyl group which may be substituted with ). ]
  • nucleoside derivatives represented by the above general formulas (II) and (III) may be not only a single stereoisomer but also a mixture of stereoisomers such as a racemate (for example, a mixture of enantiomers). .
  • the nucleoside derivative represented by the above general formula (II) can be a commercially available product, or can be synthesized by a known method or a method analogous thereto.
  • G represents a protecting group, for example, a functional group that converts a hydroxyl group into an inactive one, and may be a known hydroxyl group-protecting group.
  • the protecting group for the hydroxyl group for example, the description in the literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, Greene et al., 2007, John Wiley & Sons, Inc.) can be cited.
  • G includes, but is not limited to, a tert-butyldimethylsilyl group, a bis(2-acetoxyethyloxy)methyl group, a triisopropylsilyloxymethyl group, a 1-(2-cyanoethoxy)ethyl group, and a 2-cyanoethyl group.
  • Examples include ethoxymethyl group, 2-cyanoethyl group, tolylsulfonylethoxymethyl group, trityl group, 4-methoxytrityl group, and DMTr group, and preferably trityl group, 4-methoxytrityl group, or DMTr group.
  • B represents a nucleobase that may be protected and/or substituted
  • examples of the nucleobase include, but are not limited to, adenine, cytosine, guanine, uracil. , thymine, 5-methylcytosine, pseudouracil, and 1-methylpseudouracil.
  • Substituents for the nucleobases include, but are not limited to, halogen atoms, acyl groups, alkyl groups, arylalkyl groups, alkoxy groups, alkoxyalkyl groups, cyanoalkyl groups, hydroxy groups, hydroxymethyl groups, and acyloxy groups.
  • Examples include a methyl group, an amino group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group, a carboxy group, a cyano group, a nitro group, and a combination of two or more types of substituents thereof.
  • any known protecting group used in the field of nucleic acid chemistry can be used as the protecting group for the amino group, including but not limited to, for example, a methyl group, Benzoyl group, 4-methoxybenzoyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, phenylacetyl group, phenoxyacetyl group, 4-tert-butylphenoxyacetyl group, 4-isopropylphenoxyacetyl group and dimethylaminomethylene group, and Combinations of two or more of these protecting groups may be mentioned.
  • Examples of the base used in the alkylation step include, but are not limited to, tertiary amines, pyridine derivatives, aniline derivatives, and inorganic bases.
  • Tertiary amines include, but are not limited to, triethylamine, tri-n-butylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylmethylamine, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine, or methacrylic acid 1,2,2 , 6,6-pentamethyl-4-piperidyl.
  • pyridine derivatives include, but are not limited to, 2,6-lutidine, 2,6-di-tert-butylpyridine, 2,6-dimethoxypyridine, 2,6-dichloropyridine, or 2,6-dibromopyridine. can be mentioned.
  • aniline derivative examples include, but are not limited to, 2,6-dimethylaniline, 2,6-diisopropylaniline, N,N-dimethylaniline, N,N-diethylaniline, or N,N,2-trimethylaniline. Can be mentioned.
  • the molar equivalent of the base used in the alkylation step is preferably 1 molar equivalent to 10 molar equivalent, more preferably 2 molar equivalent to 4 molar equivalent, relative to the nucleoside derivative represented by the above general formula (II).
  • Additives may be used in the alkylation step, and examples of the additives include, but are not limited to, tin compounds, boron compounds, and antimony compounds.
  • tin compounds include, but are not limited to, n-butyltin trichloride, dimethyltin dichloride, di-n-butyltin dichloride, di-tert-butyltin dichloride, diphenyltin dichloride, and tri-n-butyltin dichloride. Or di-n-butyltin oxide can be mentioned.
  • boron compounds include, but are not limited to, phenylboronic acid, 4-trifluoromethylphenylboronic acid, 4-chlorophenylboronic acid, 4-methoxyphenylboronic acid, 2-trifluoromethylphenylboronic acid, 2- Chlorophenylboronic acid, 2-biphenylboronic acid, 2,6-dichlorophenylboronic acid, 2-furylboronic acid, 3-pyridylboronic acid, 4-pyridylboronic acid, diphenylboronic acid, 2-aminoethyl diphenylboronic acid, dimesitylboronic acid or Triphenylborane is mentioned.
  • antimony compound examples include, but are not limited to, triphenylantimony dichloride, triphenylantimony oxide, and tetraphenylantimony bromide.
  • the molar equivalent of the additive used in the alkylation step is preferably 0.1 molar equivalent to 10 molar equivalent, more preferably 0.1 molar equivalent to 2 molar equivalent relative to the nucleoside derivative represented by the above general formula (II). .
  • a solvent may be used in the alkylation step, and examples of the solvent include, but are not limited to, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, dimethoxyethane, Tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, acetone, methyl acetate, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N,N'- Mention may be made of dimethylpropyleneurea, acetonitrile, propionitrile, dimethylsulfoxide or sulfolane.
  • the amount of the solvent used in the alkylation step is preferably 1 to 100 times the weight of the nucleoside derivative represented by the above general formula (II).
  • the reaction time of the alkylation step can be set as appropriate, but is typically 2 hours or more, for example, 2 hours to 24 hours.
  • the reaction temperature of the alkylation step can be set as appropriate, and may be in the range of, for example, 10°C to 100°C, and is usually preferably room temperature (about 10°C to about 35°C).
  • the 2'-position hydroxyl group of the amidite compound synthetic intermediate can be alkylated in the presence of a base.

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Abstract

本発明は、アミダイト化合物の合成中間体の２'位の水酸基を塩基の存在下でアルキル化できるアルキル化剤を提供することを目的とする。本発明は、塩基の存在下でアルキル化できる以下の一般式（Ｉ）で示されるアルキルハライドを提供する。［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］

Description

アルキルハライド、それを用いたアルキル化剤及びヌクレオシド誘導体の製造方法
　本発明は、新規のアルキルハライド、それを用いたアルキル化剤及びヌクレオシド誘導体の製造方法に関する。
　オリゴ核酸の合成法としては、リン酸トリエステル法、Ｈ－ホスホネート法、ホスホロアミダイト法等が挙げられるが、汎用の手法としてホスホロアミダイト法が最も用いられている（非特許文献１）。
　ホスホロアミダイト法による核酸合成の原料としては、ヌクレオシドのホスホロアミダイト（以下、アミダイト）が使用される。アミダイトの２’位の水酸基の保護基としては例えば、ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）、ＴＯＭ（トリイソプロピルシリルオキシメチル）、ＡＣＥ（ビス（２－アセトキシエトキシ）メチル）、ＣＥＭ（シアノエトキシメチル）（非特許文献２）等が知られているが、これらの保護基を有するアミダイトを使用するＲＮＡの合成法は、得られるＲＮＡの収率や純度の点で満足のいくものではない。
　一方で、特許文献１～３には、アミダイトの２’位の水酸基の保護基として、以下の基を使用することで高純度でのＲＮＡ合成が可能となるアミダイト（以下、アミダイト化合物）が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
　特許文献１に記載のアミダイト化合物は、以下の式（Ｖ）で示されるアルキル化剤を用いて以下の式（ＶＩ）で示される化合物をアルキル化し、その後、３段階の工程を経る、煩雑な合成法により合成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　一方、非特許文献２に記載のＣＥＭアミダイトの製造方法では、以下の式（ＶＩＩ）で示されるアルキル化剤を用いて、以下の式（ＶＩＩＩ）で示される化合物をアルキル化し、短工程で合成する方法が記載されており、アミダイト化合物も、ＣＥＭアミダイトと同様に、短工程で合成できることが望ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
国際公開第２０１３／０２７８４３号 国際公開第２０１９／２０８５７１号 国際公開第２０２１／０７９６１７号
Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８６年、第１４巻、ｐ．７３９１－７４０３． Ｏｈｇｉら、Ｏｒｇｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、第１６巻、ｐ．３４７７－３４８０．
　しかしながら、式（ＶＩ）で示されるアミダイト化合物の合成中間体の２’位の水酸基の、式（Ｖ）で示されるアルキル化剤によるアルキル化には、酸の存在が必須である。そのため、式（Ｖ）で示されるアルキル化剤は、酸の存在下で容易に分解する４，４’－ジメトキシトリチル（以下、ＤＭＴｒ）基を有する、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物のアルキル化には適用できない。
　そこで本発明は、アミダイト化合物を短工程で合成するために、アミダイト化合物の合成中間体の２’位の水酸基を塩基の存在下でアルキル化することが可能なアルキル化剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、以下の（１）～（７）の発明を見出した。
（１）　以下の一般式（Ｉ）で示されるアルキルハライド。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
（２）　Ｘは、塩素である、（１）記載のアルキルハライド。
（３）　ＥＷＧは、シアノ基である、（１）又は（２）記載のアルキルハライド。
（４）　ｎは、１である、（１）～（３）のいずれか記載のアルキルハライド。
（５）　アルキル化剤である、（１）～（４）のいずれか記載のアルキルハライド。
（６）　以下の一般式（Ｉ）で示されるアルキルハライドと以下の一般式（ＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体を、塩基の存在下で反応させるアルキル化工程を備える、以下の一般式（ＩＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｇは水酸基の保護基を表し、Ｂは保護及び／又は置換されていてもよい核酸塩基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｇは水酸基の保護基を表し、Ｂは保護及び／又は置換されていてもよい核酸塩基を表し、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
（７）　Ｇは、トリチル基、４－メトキシトリチル基又はＤＭＴｒ基である、（６）記載の製造方法。
　本発明によれば、以下の一般式（Ｉ）で示されるアルキルハライドをアルキル化剤として用いることで、以下の一般式（ＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体を塩基の存在下でアルキル化し、以下の一般式（ＩＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、Ｇは水酸基の保護基を表し、Ｂは保護及び／又は置換されていてもよい核酸塩基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ｇは水酸基の保護基を表し、Ｂは保護及び／又は置換されていてもよい核酸塩基を表し、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明のアルキルハライドは、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
　上記一般式（Ｉ）で示されるアルキルハライドは、単一の立体異性体のみならず、ラセミ体等の立体異性体の混合物（例えば、鏡像異性体の混合物）であってもよい。
　立体異性体とは、同じ化学構造を有するが、３次元空間での配置が異なる化合物をいい、例えば、配座異性体、回転異性体、互変異性体、鏡像異性体又はジアステレオマー等が挙げられる。
　ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
　アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれでもよく、好ましくは炭素数１～１０のアルキル基、より好ましくは炭素数１～６のアルキル基である。アルキル基としては、以下に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基及びヘキシル基が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）中、Ｘは好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、より好ましくは塩素であり、以下の一般式（Ｉ’）で示されるアルキルクロリドであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
　上記一般式（Ｉ）中、ｎは好ましくは１～４の整数、より好ましくは１である。
　上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、好ましくは、それぞれ独立して、メチル基又は水素原子である。
　上記一般式（Ｉ）中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＥＷＧの好ましい組み合わせの様態としては、Ｘが塩素であり、ｎが１であり、Ｒ１及びＲ２がともに水素原子であり、ＥＷＧがシアノ基である組み合わせ、又は、Ｘが塩素であり、ｎが１であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素原子であり、ＥＷＧがシアノ基である組み合わせが好適である。
（一般式（Ｉ）で示されるアルキルハライドの製造方法）
　一般式（Ｉ）で示されるアルキルハライドの製造方法の例として、一般式（Ｉ’）で示されるアルキルクロリドの製造方法を以下に示す。
上記一般式（Ｉ’）で示されるアルキルクロリドは、以下に限定されないが、例えば、以下の一般式（ＩＶ）で示される化合物と、塩化スルフリルとを、溶媒中で反応させる、以下のスキーム１により製造することができる。
　スキーム１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
　塩化スルフリルのモル当量としては、上記一般式（ＩＶ）で示される化合物に対して０．５～１０モル当量が好ましく、０．５～２モル当量がより好ましい。
　上記一般式（Ｉ’）で示されるアルキルクロリドの製造に用いる溶媒としては、以下に限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン又はジクロロエタンが挙げられる。
　上記一般式（Ｉ’）で示されるアルキルクロリドの製造に用いる溶媒の使用量は、上記一般式（ＩＶ）で示される化合物に対して、１重量倍～１００重量倍が好ましい。
　上記一般式（Ｉ’）で示されるアルキルクロリドの製造の反応時間は、適時設定することができるが、典型的には１時間以上、例えば、１時間～２時間であってもよい。
　上記一般式（Ｉ’）で示されるアルキルクロリドの製造の反応温度は、適時設定することができ、例えば、１０℃～１００℃の範囲であってよく、通常、室温（約１０℃～約３５℃）が好ましい。
　上記一般式（Ｉ）で示されるアルキルハライドは、アルキル化剤として用いることができる。
　好ましい実施形態としては、上記一般式（Ｉ’）で示されるアルキルクロリドは、以下の式（Ｉ’－１）又は以下の式（Ｉ’－２）で示されるアルキルクロリドであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示されるアルキルハライドと以下の一般式（ＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体を、塩基の存在下で反応させるアルキル化工程を備える、以下の一般式（ＩＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体の製造方法を提供する。該製造方法の工程を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｇは水酸基の保護基を表し、Ｂは保護及び／又は置換されていてもよい核酸塩基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、Ｇは水酸基の保護基を表し、Ｂは保護及び／又は置換されていてもよい核酸塩基を表し、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
　上記一般式（ＩＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体は、塩基の存在下、上記一般式（Ｉ）で示されるアルキルハライドと上記一般式（ＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体とを反応させるアルキル化工程（以下のスキーム２）により得られる。
　スキーム２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、Ｇは水酸基の保護基を表し、Ｂは保護及び／又は置換されていてもよい核酸塩基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
　上記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体は、単一の立体異性体のみならず、ラセミ体等の立体異性体の混合物（例えば、鏡像異性体の混合物）であってもよい。
　上記一般式（ＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体は、市販品を用いることもできるし、公知の方法又はそれに準じた方法で合成することもできる。
　上記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｇは、保護基を表し、例えば、水酸基を不活性に変換する官能基であり、公知の水酸基の保護基であってもよい。水酸基の保護基については、例えば、文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　第４版、Ｇｒｅｅｎｅら著、２００７年、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）の記載を援用できる。Ｇは、以下に限定されないが、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ビス（２－アセトキシエチルオキシ）メチル基、トリイソプロピルシリルオキシメチル基、１－（２－シアノエトキシ）エチル基、２－シアノエトキシメチル基、２－シアノエチル基、トリルスルフォニルエトキシメチル基、トリチル基、４－メトキシトリチル基又はＤＭＴｒ基が挙げられ、好ましくは、トリチル基、４－メトキシトリチル基又はＤＭＴｒ基である。
　上記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｂは、保護及び／又は置換されていてもよい核酸塩基を表し、核酸塩基としては、以下に限定されないが、例えば、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、チミン、５－メチルシトシン、シュードウラシル、１－メチルシュードウラシルが挙げられる。また、核酸塩基の置換基としては、以下に限定されないが、例えば、ハロゲン原子、アシル基、アルキル基、アリールアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、アシルオキシメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基、シアノ基及びニトロ基並びにそれらの２種類以上の置換基の組み合わせが挙げられる。
　核酸塩基が環外にアミノ基を有する場合、当該アミノ基の保護基としては、核酸化学の分野で用いられる公知の保護基を使用することができ、以下に限定されないが、例えば、メチル基、ベンゾイル基、４－メトキシベンゾイル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシアセチル基、４－イソプロピルフェノキシアセチル基及びジメチルアミノメチレン基並びにそれらの２種類以上の保護基の組み合わせが挙げられる。
　アルキル化工程に用いる塩基としては、以下に限定されないが、例えば、三級アミン、ピリジン誘導体、アニリン誘導体又は無機塩基が挙げられる。
　三級アミンとしては、以下に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン又はメタクリル酸１，２，２，６，６－ペンタメチル－４－ピペリジルが挙げられる。
　ピリジン誘導体としては、以下に限定されないが、例えば、２，６－ルチジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン、２，６－ジメトキシピリジン、２，６－ジクロロピリジン又は２，６－ジブロモピリジンが挙げられる。
　アニリン誘導体としては、以下に限定されないが、例えば、２，６－ジメチルアニリン、２，６－ジイソプロピルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン又はＮ，Ｎ，２－トリメチルアニリンが挙げられる。
　アルキル化工程に用いる塩基のモル当量は、上記一般式式（ＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体に対して１モル当量～１０モル当量が好ましく、２モル当量～４モル当量がより好ましい。
　アルキル化工程には、添加剤を用いてもよく、添加剤としては、以下に限定されないが、例えば、すず化合物、ホウ素化合物又はアンチモン化合物が挙げられる。
　すず化合物としては、以下に限定されないが、例えば、ｎ－ブチルすずトリクロリド、ジメチルすずジクロリド、ジ－ｎ－ブチルすずジクロリド、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルすずジクロリド、ジフェニルすずジクロリド、トリ－ｎ－ブチルすずクロリド又はジ－ｎ－ブチルすずオキシドが挙げられる。
　ホウ素化合物としては、以下に限定されないが、例えば、フェニルボロン酸、４－トリフルオロメチルフェニルボロン酸、４－クロロフェニルボロン酸、４－メトキシフェニルボロン酸、２－トリフルオロメチルフェニルボロン酸、２－クロロフェニルボロン酸、２－ビフェニルボロン酸、２，６－ジクロロフェニルボロン酸、２－フリルボロン酸、３－ピリジルボロン酸、４－ピリジルボロン酸、ジフェニルボリン酸、ジフェニルボリン酸２－アミノエチル、ジメシチルボリン酸又はトリフェニルボランが挙げられる。
　アンチモン化合物としては、以下に限定されないが、例えば、トリフェニルアンチモンジクロリド、トリフェニルアンチモンオキシド又はテトラフェニルアンチモンブロミドが挙げられる。
　アルキル化工程に用いる添加剤のモル当量は、上記一般式（ＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体に対して０．１モル当量～１０モル当量が好ましく、０．１モル当量～２モル当量がより好ましい。
　アルキル化工程には、溶媒を用いてもよく、溶媒としては、以下に限定されないが、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレンウレア、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド又はスルホランが挙げられる。
　アルキル化工程に用いる溶媒の使用量は、上記一般式（ＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体に対して、１重量倍～１００重量倍が好ましい。
　アルキル化工程の反応時間は、適時設定することができるが、典型的には２時間以上、例えば、２時間～２４時間であってもよい。
　アルキル化工程の反応温度は、適時設定することができ、例えば、１０℃～１００℃の範囲であってもよく、通常、室温（約１０℃～約３５℃）が好ましい。
　以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
　２－シアノエトキシメトキシメチル（以下、「ＥＭＭ」）クロリドの合成（以下のスキーム３）：
　スキーム３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　ＥＭＭチオメチル（１０．０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した後、塩化スルフリル（１０．５ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を減圧蒸留（１ｍｍＨｇ、９４℃）にて精製し、黄色液体の以下の式（Ｉ’－１）で示されるＥＭＭクロリド（７．０１ｇ、収率７６％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ　５．５４（s、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）．
（実施例２）
　１－シアノプロパン－２－イル－オキシメトキシメチル（以下、「ＰＭＭ」）クロリドの合成（以下のスキーム４）：
　スキーム４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　ＰＭＭチオメチル（３３６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．７０ｍＬ）に溶解した後、塩化スルフリル（３１１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を減圧蒸留（４ｍｍＨｇ、１１０℃）にて精製し、黄色液体の以下の式（Ｉ’－２）で示されるＰＭＭクロリド（１８９ｍｇ、収率６０％）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ　５．６０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７－４．００（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）．
（実施例３）
　ＤＭＴｒ－ＥＭＭ－ウリジンの合成（以下のスキーム５）：
　スキーム５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　ＤＭＴｒ－ウリジン（５０．０ｍｇ、０．０９１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５００ｍＬ）に溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン（４７．３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ジ－ｎ－ブチルすずジクロリド（３０．６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後、ＥＭＭクロリド（１６．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温でさらに４時間撹拌した後、充填剤としてアミノシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製し、ＤＭＴｒ－ＥＭＭ－ウリジン（３９．１ｍｇ、収率６５％）を得た。
　本発明のアルキルハライドをアルキル化剤として用いることにより、アミダイト化合物の合成中間体の２’位の水酸基を塩基の存在下でアルキル化できる。

Claims (7)

  1. 　以下の一般式（Ｉ）で示されるアルキルハライド。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
  2. 　Ｘは、塩素である、請求項１記載のアルキルハライド。
  3. 　ＥＷＧは、シアノ基である、請求項１又は２記載のアルキルハライド。
  4. 　ｎは、１である、請求項１～３のいずれか一項記載のアルキルハライド。
  5. 　アルキル化剤である、請求項１～４のいずれか一項記載のアルキルハライド。
  6. 　以下の一般式（Ｉ）で示されるアルキルハライドと、以下の一般式（ＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体とを、塩基の存在下で反応させるアルキル化工程を備える、以下の一般式（ＩＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｇは水酸基の保護基を表し、Ｂは保護及び／又は置換されていてもよい核酸塩基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｇは水酸基の保護基を表し、Ｂは保護及び／又は置換されていてもよい核酸塩基を表し、ｎは１～５の整数を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なってメチル基、エチル基又は水素原子を表し、ＥＷＧはシアノ基又はＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３はハロゲン原子、メチル基、ニトロ基、メトキシ基、若しくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基、炭素数１～１０のアルキル基又はベンジル基を表す。）を表す。］
  7. 　Ｇは、トリチル基、４－メトキシトリチル基又は４，４’－ジメトキシトリチル基である、請求項６記載の製造方法。
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