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WO2023222268A1 - Dispositif et procédé d'imagerie médicale adaptés à l'observation de plusieurs bandes spectrales - Google Patents

Dispositif et procédé d'imagerie médicale adaptés à l'observation de plusieurs bandes spectrales Download PDF

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WO2023222268A1
WO2023222268A1 PCT/EP2023/054072 EP2023054072W WO2023222268A1 WO 2023222268 A1 WO2023222268 A1 WO 2023222268A1 EP 2023054072 W EP2023054072 W EP 2023054072W WO 2023222268 A1 WO2023222268 A1 WO 2023222268A1
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WO
WIPO (PCT)
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output signal
fluorescence
wavelength
filtering
excitation
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2023/054072
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English (en)
Inventor
Philippe Rizo
Marieke RICHARD
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fluoptics SAS
Original Assignee
Fluoptics SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fluoptics SAS filed Critical Fluoptics SAS
Priority to US18/863,972 priority Critical patent/US20250302307A1/en
Priority to EP23705033.1A priority patent/EP4525692A1/fr
Publication of WO2023222268A1 publication Critical patent/WO2023222268A1/fr
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61B5/4222—Evaluating particular parts, e.g. particular organs
    • A61B5/4227—Evaluating particular parts, e.g. particular organs endocrine glands, i.e. thyroid, adrenals, hypothalamic, pituitary

Definitions

  • TITLE Medical imaging device and method adapted to the observation of several spectral bands
  • the invention relates to the field of medical imaging and in particular fluorescence imaging.
  • fluorescence imaging consists of injecting a fluorescent marker which, excited at certain wavelengths by a light source, generates fluorescence radiation which can be captured by a camera and visualized in real time (we then speak of exogenous fluorescence).
  • tissue autofluorescence also called endogenous fluorescence
  • autofluorescence imaging is that it is completely non-invasive for the patient (no intravenous or subcutaneous injection of tracer).
  • the thyroid gland must be removed while preserving the parathyroid glands, which are generally very close to it. Identifying the parathyroid glands is often difficult with the naked eye and requires great experience from the surgeon. The autofluorescence of these glands facilitates their localization.
  • autofluorescence imaging only provides contextual information, namely “where are the parathyroid glands”. But, when dissecting the thyroid, the surgeon also needs functional information: 1) identify the vessels which irrigate each of these parathyroid glands so as not to damage them and preserve their functionality, 2) check that the parathyroid glands are well vascularized. Autofluorescence imaging alone does not allow observation of irrigating vessels or tissue perfusion. On the other hand, it is conventional to use the fluorescence of a marker such as green of indocyanine (“Indocyanine Green” or ICG) to visualize the vascular network which supplies the parathyroid glands.
  • a marker such as green of indocyanine (“Indocyanine Green” or ICG)
  • a thyroidectomy is performed in two phases.
  • the two lobes of the thyroid are resected successively.
  • the main disadvantage of not using perfusion imaging on the first side leads to (i) an increased risk of damaging the vascularization of the parathyroid glands of the first lobe, (ii) not knowing whether the parathyroid glands left in place are functional, which has a crucial importance on the way of operating the second lobe, especially if in this second lobe the parathyroid glands are difficult to protect.
  • a fluorescent substance may consist of one molecule or several molecules.
  • the invention aims to provide at least a partial response to the aforementioned need.
  • a fluorescence imaging method for surgical applications comprising an operation of excitation of at least a first and a second fluorescent substances potentially located in a zone of interest, with at least one radiation of excitation having a maximum intensity defined by an excitation wavelength, this excitation wavelength being between 600 nm and 800 nm, or more particularly between 650-750 nm.
  • the first substance has a fluorescence emission spectrum with a first intensity maximum at a first wavelength (for example, it is the fluorescence of indocyanine green with an intensity maximum near 820 nm) and the second substance has a fluorescence emission spectrum with a second intensity maximum at a second wavelength (for example, it is the autofluorescence of parathyroid glands with an intensity maximum near 711 nm).
  • the fluorescence spectra of the first and second substances are distinct.
  • the first and second wavelengths are distinct, and dependent on the excitation wavelength.
  • the maximum of the fluorescence spectrum of the first substance has a wavelength greater than the maximum of the fluorescence spectrum of the second substance, with the excitation wavelength used to excite fluorescence in the region of interest.
  • the method according to the invention further comprises
  • this detection operation being carried out in a detection range itself included in a range of wavelengths between 400 nm and 1000 nm (i.e. the classic sensitivity zone of CMOS imaging sensors), possibly for example this detection length range extends between the excitation wavelength and 900 nm or 1000 nm, or even between the excitation wavelength and 870 nm, in other words, the detection operation can be carried out over a range of wavelengths which extends between a first wavelength greater than or equal to 400 nm and a second wavelength less than or equal to 1000 nm,
  • the filtering operation is carried out according to at least two different operating modes, so as to generate from the output signal at least two images each respectively using one of these different operating modes , implemented one after another.
  • the respective contribution to the intensity of the output signal obtained at the first and second wavelengths is different with each of these two operating modes. For example, with one of the two operating modes, the contribution to the intensity of the output signal obtained at the second wavelength is greater than or equal to that obtained at the first wavelength. With the other operating mode, it is the opposite, the contribution to the intensity of the output signal obtained at the first wavelength is greater than or equal to that obtained at the second wavelength.
  • the radiation emitted by a first substance, in response to the excitation radiation presents a first spectrum with a maximum at a first wavelength
  • the radiation emitted by a second substance, in response to the excitation radiation presents a second spectrum with a maximum at a second wavelength
  • the maxima of the first and second spectra being well separated (For example, they are separated by at least 30nm, or even at least 50nm).
  • the filtering operation is carried out using an operating mode in which we place, between the zone of interest and the detector (regardless of the position of this filter in the optical path it can be before or after the other filters or lenses), a low-pass filter chosen to reduce the contribution of the signal emitted by the first substance and an operating mode in which this low-pass filter is removed .
  • the filter used for said filtering operation is a removable filter.
  • the adjective “removable” means that the filter can be easily placed on the optical path between the area of interest and the detector, or removed from this optical path, that is to say without having to use a tool for example. It is the same for the adjective “retractable”, the “retracted” position of the filter corresponding to a position which is not on the optical path between the zone of interest and the detector.
  • an “adjustable” filter is considered in this document as a “removable” filter since its filtering function can easily be activated or removed.
  • the filtering operation makes it possible to reduce the contribution of the signal which, without filtering, would mask the less intense signal.
  • the substances whose fluorescence we wish to observe must have spectrally shifted maxima to be able to more specifically filter the signal corresponding to one of these maxima in order to identify another.
  • the substances observed must therefore have respective responses (in particular in re-emission and without the filtering operation mentioned above) to the excitation radiation which differ by intensity maxima spectrally shifted relative to each other on the detected wavelength range.
  • the first substance corresponds to indocyanine green and the second substance is the one responsible for the autofluorescence of the parathyroid glands, with an excitation wavelength at 680 nm
  • we observe for indocyanine green a first maximum of the fluorescence emission spectrum at a first wavelength close to 820 nm, while with this same excitation wavelength
  • we observe for autofluorescence a second maximum of the fluorescence emission spectrum at a second wavelength close to 711 nm (see Figure 4).
  • a low-pass filter can be placed in front of the sensor with a cut-off wavelength of between 750 and 800 nm (see figure 8).
  • the tissues marked with indocyanine green become more visible again, or even mask the autofluorescence because they are much more fluorescent.
  • the method according to the invention also possibly comprises one and/or the other of the following characteristics, each considered independently of one another or in combination with one or more others:
  • At least one displayed image essentially corresponds to the contribution, in the output signal, of the emission of fluorescence radiation from the first substance or to the contribution, in the output signal, of the emission of fluorescence radiation from the second substance, and is calculated from a combination of output signals obtained respectively using the first filtering procedure and the second filtering procedure,
  • the image of the parathyroid gland is produced with a low-pass filter in place between the area of interest and the sensor, and the image of the vascular network is produced without the low-pass filter between the area of interest and the sensor,
  • the image of the parathyroid gland is produced with a low-pass filter in place between the area of interest and the sensor, and the image of the vascular network is produced with a high-pass filter in addition to or instead of the low pass filter between the area of interest and the sensor,
  • a band-pass filter is placed between the zone of interest and the detector and in the second filtering operating mode, this band-pass filter is removed,
  • the fluorescence yield of the first substance is greater than the fluorescence yield of the second substance
  • the excitation operation is carried out with a single excitation wavelength; for example, the excitation wavelength is chosen so as to favor the function of re-emission of fluorescence by the second substance compared to that of the first substance;
  • the operation consisting of generating at least two images from the output signal comprises at least one different optical or digital processing for each of these two images;
  • the optical processing of one of said at least two images comprises the installation of a removable filter between the area of interest and the sensor, while the optical processing of the other of said at least two images comprises the removal the removable filter of the optical path between the area of interest and the sensor; this removal can possibly be accompanied by the installation of a high-pass filter;
  • the digital processing comprises an operation consisting of using the signals respectively obtained on different color channels to generate each of said at least two images;
  • said at least two fluorescent substances are respectively indocyanine green and the substance responsible for the autofluorescence of the parathyroid glands;
  • the excitation radiation has a maximum intensity between 600 and 720 nm, for example, between 650 and 700nm;
  • the excitation radiation has a maximum intensity at 680 nm
  • the detection and acquisition operation includes
  • the operation of displaying images formed from the output signal comprises the display of an image representative of the coefficient a, over at least a portion of the area of interest, where
  • — a corresponds to the proportion of the total autofluorescence signal from at least one parathyroid gland, in the output signal after filtering by the band-pass filter.
  • the invention also relates to a fluorescence imaging device, suitable for example for implementing the method mentioned above. It includes at least one sensor, a filter, and an excitation light source.
  • this device comprises an excitation light source configured to emit, on an area of interest, autofluorescence or fluorescence excitation radiation.
  • This excitation radiation is for example emitted in the form of a laser beam.
  • This excitation radiation corresponds to an excitation wavelength defined by its maximum intensity on a spectrum. This excitation wavelength is for example included in a range of emission wavelengths between 600 nm and 850 nm.
  • This device also includes a detector configured to detect fluorescence radiation.
  • the detector is a CMOS or CCD camera comprising a sensor configured to detect fluorescence radiation emitted by at least a portion of the zone of interest, in a detection range which can extend over (or included in) a detection wavelength band extending at least between 400 nm and 1000 nm.
  • the sensor is also configured to generate at least one output signal whose intensity as a function of the wavelength of the fluorescence radiation is representative of the intensity of the fluorescence radiation detected by the sensor.
  • This device further comprises filtering means.
  • the filtering means are in particular configured to be able to implement at least two different operating modes, and to generate from the output signal at least two images, each respectively using one of these different filtering operating modes.
  • the first and second operating modes are implemented one after the other, the first filtering operating mode favoring, when a first and a second substance are present in the zone of interest, the contribution of the emission of the fluorescence radiation of the second substance in the output signal, relative to the contribution of the emission of the fluorescence radiation of the first substance, and the second filtering procedure favoring the contribution of the emission of the radiation of fluorescence of the first substance in the output signal, with respect to the contribution of the emission of fluorescence radiation of the first substance in the output signal obtained with the first filtering procedure.
  • the device comprises calculation means configured to carry out operations consisting of calculating images obtained either, on the one hand, from the output signal obtained using the first filtering operating mode, and on the other hand on the other hand, from the output signal obtained using the second filtering operating mode, or from a combination of output signals obtained respectively using the first filtering operating mode and the second filtering operating mode .
  • This device also includes display means for displaying images formed from the output signal.
  • This device also possibly includes one and/or the other of the following characteristics, each considered independently of one another or in combination with one or more others:
  • the excitation wavelength is included in a range of emission wavelengths between 650 nm and 700 nm
  • the filtering means are configured so that with one of the two operating modes, the contribution to the intensity of the output signal obtained at the second wavelength is greater than that obtained at the first length wavelength, and with the other operating mode, conversely, the contribution to the intensity of the output signal obtained at the first wavelength is greater than that obtained at the second wavelength
  • the filtering means include a removable filter; this removable filter is for example a low-pass filter having a cut-off wavelength of between 720nm and 800nm, or between 720nm and 800nm;
  • the removable filter is placed between the area of interest and the sensor in the first operating mode and is removed in the second operating mode
  • the device also being configured to receive a low-pass filter in the optical path located between the zone of interest and the sensor, in the first operating mode and to remove, in the second operating mode, this filter low pass of the optical path, the low pass filter has a cut-off wavelength adapted to limit the fluorescence of indocyanine green emitted in the area of interest
  • a protective cover for a camera including the sensor and in which the filter is placed on the cover or integrated into the cover,
  • the output signal comprises the signal of at least two different color channels
  • this device comprising means for processing the output signal configured to produce linear combinations of the intensities obtained on the different color channels.
  • the invention relates to a computer program comprising program code instructions for executing the method mentioned above, when said program is executed on a computer.
  • the operations described as being carried out on a signal or on an image correspond to operations on quantities representative of this signal (for example the signal generated at the level of a photosensitive element of a sensor) or associated values at least some pixels of the image.
  • Undescribed signal processing is possibly applied. For example, operations of summation, registration, normalization, colorization, etc. well known to those skilled in the art are possibly carried out in addition to those described below.
  • Figure 1 is a schematic view of an exemplary embodiment of an imaging device according to the invention.
  • Figure 2 represents the transmission characteristics of a high-pass filter as a function of wavelength, used in an example of implementation of the method according to the invention
  • Figure 3 is a schematic representation of a filter system used in an example of implementation of the method according to the invention
  • Figure 4 is a normalized representation of the emission spectra of parathyroid gland autofluorescence and indocyanine green seen by the camera for excitation at 680 nm (without the removable low-pass filter, but with other filters such that a Bayer filter and a high pass filter);
  • Figure 5 represents the spectral characteristics of an example of CMOS sensor used in an example of implementation of the method according to the invention
  • Figure 6 represents an image of a zone of interest obtained by positioning a low-pass filter between this zone of interest and the sensor of the device according to the invention; we mainly observe the autofluorescence of a parathyroid gland;
  • Figure 7 represents an image equivalent to that of Figure 6, but obtained without the removable low pass filter; we mainly observe the fluorescence of indocyanine green;
  • Figure 8 is a normalized representation of the emission spectra of parathyroid gland autofluorescence and indocyanine green as seen by the “filtered” camera for excitation at 680 nm (with the removable low-pass filter, and others filters such as a Bayer filter and a high pass filter).
  • FIG. 1 An example of an embodiment of a device 1 according to the invention is shown in Figure 1.
  • This comprises an excitation light source 2, a detector 3 provided with an objective 4 comprising at least one optical lens . It also includes filtering means 10 (it may be noted that the presence of a Bayer filter in the filtering means is optional).
  • the device 1 also includes calculation means (one or more computers or servers) configured to perform various operations based on the output signal or signals from the detector 3.
  • the excitation light source 2 is for example a laser source.
  • This laser source emits excitation radiation with a maximum intensity corresponding to an excitation wavelength of for example between 600 nm and 800 nm or for example between 650 and 720 nm. More specifically, the excitation wavelength is at 680 nm.
  • Detector 3 is for example a camera equipped with a CMOS or CCD sensor. This camera is for example a CMV 2000 type model marketed by XIMEA.
  • the filtering means 10 comprise, for example, a lighting filter 11, an excitation light source filter 12, a high-pass or band-pass filter 13 and a filter low pass and/or a high pass filter 14, advantageously removable.
  • a high-pass filter 13 may suffice in certain situations, in other situations and in particular if powerful ambient lighting is used, it will be preferable to use a band-pass filter with a cut-off frequency above of 900nm (see document EP2840953A1).
  • the filtering means 10 optionally further comprise a matrix of color filters 15 (for example a Bayer filter mosaic) placed in front of the detector 3 (As indicated above, the presence of this type of filter in the means of filtering is optional).
  • the lighting filter 11 is placed between the zone of interest I which includes the fluorescent or autofluorescent fabrics and the sensor 5.
  • the lighting filter 11 serves to filter white light produced by light-emitting diodes equipping the detector 3 and/or or operating lighting (for example that produced by an operating light).
  • the excitation light source filter 12 is placed downstream of the excitation light source 2, between the latter and the zone of interest I.
  • the excitation light source filter 12 is a pass filter band which allows the excitation radiation emitted by the excitation light source 2 to pass.
  • the excitation light source filter 12 essentially lets the excitation radiation pass, for example over more or less 10 nm around the length of excitation wave and blocks radiation outside this range.
  • the high-pass or band-pass filter 13 is placed between a zone which includes the fluorescent or autofluorescent tissues of the zone of interest I and the detector 3.
  • the high-pass filter 13 is placed in front of the objective 4
  • the high-pass or band-pass filter 13 has a cutoff wavelength located above the excitation wavelength.
  • this high-pass filter 13 has a spectral response such as that shown in the Figure 2, with a cutoff wavelength between 700 and 750 nm.
  • the high-pass filter transmits more than 80% of the light between the cutoff wavelength and at least up to 900 nm.
  • the low-pass filter 14 has a cutoff wavelength which is between the wavelengths of the intensity maxima of the fluorescence emission spectrum of two substances to be differentially imaged at a length d wave of particular excitation.
  • the cut-off wavelength is chosen to detect the substance having the maximum intensity at the lowest wavelength when the low-pass filter is in place and to detect the substance having the maximum intensity. intensity at the highest wavelength when the low-pass filter is removed.
  • the low-pass filter 14 is removable and can be placed between the area which includes the fluorescent or autofluorescent fabrics and the detector 3.
  • the low-pass filter 14 is placed in front of the objective 4.
  • the low-pass filter 14 has a cut-off wavelength located above the excitation wavelength (and above the cut-off wavelength of the high-pass filter 13).
  • this low-pass filter 14 has a cutoff wavelength of between 750 and 800 nm.
  • this low-pass filter 14 has a cutoff wavelength around 775 nm.
  • the low-pass filter 14, and/or possibly a high-pass filter can be placed in different configurations which depend on the solution adopted.
  • the low-pass filter 14 is placed on a filter wheel or a shutter (advantageously this shutter is integrated into the camera) so as to be able to be retracted or removed , or on the contrary placed on the optical path.
  • an “adjustable” filter for example an activatable liquid crystal filter or with an adjustable or tunable cut-off wavelength as is the case for example with VersaChrome EdgeTM filters, marketed by the company Semrock, which make it possible to move the cut-off wavelength between 770 nm and 900 nm for example.
  • the low-pass filter 14 is placed on or in a sterile house intended to protect the camera and its lens 4.
  • a sterile house intended to protect the camera and its lens 4.
  • filters can easily be added to an already existing fluorescence detection device. They just serve to significantly reduce part of the signal. They can be made from very low-cost filters or plastic films sold in large widths to protect from the sun.
  • the sterile cover intended to protect the camera and its lens 4 is supplied with one or more sterile filters of this type which can be placed on the front face of the cover.
  • Attaching a filter to the cover can be done using a notch, a self-adhesive strip, a Velcro® type strip, a magnetic fastener integrated into the cover, etc.
  • a notch a self-adhesive strip
  • Velcro® type strip a magnetic fastener integrated into the cover
  • Figure 3 schematically illustrates an example of filtering as a function of wavelength, by the different filters of the filtering means 10 described previously.
  • the filtering means 10 are adapted to be able to occupy at least two different configurations. According to a first configuration, the low-pass filter 14 is placed between the zone of interest I and the detector 3. According to a second configuration, the low-pass filter 14 is retracted or replaced by a high-pass or band-pass filter .
  • Figure 4 shows the emission spectra corresponding to parathyroid gland autofluorescence and indocyanine green fluorescence, respectively, when the excitation light source has an excitation wavelength at 680 nm.
  • a filtering operation is carried out according to a first and a second filtering operating mode different from one another and implemented one after the other .
  • the first filtering operating mode is implemented using a low-pass filter placed in its first configuration (that is to say placed between the zone of interest I and the detector 3).
  • This low-pass filter has a cutoff wavelength below 800 nm (e.g. 775 nm).
  • Detector 3 can then detect 60% of the autofluorescence signal and 10% of the indocyanine green signal. So with a low-pass filter 14 of this type, the detected radiation essentially corresponds to the autofluorescence signal from the parathyroid glands.
  • the image then generated in order to be displayed on the display means 16 essentially shows the autofluorescence of one or more parathyroid glands.
  • the detector 3 would detect less indocyanine green fluorescence signal, but also less autofluorescence signal because the detection will be carried out over a narrower bandwidth in which the measured intensity of the autofluorescence signal is weak, even very weak.
  • the parathyroid glands are very visible. Indeed, the parathyroid glands are then detected over a very large part of their emission spectrum, from 700 nm to 900 nm. Furthermore, with an excitation wavelength around 650-700 nm, the intensity of autofluorescence is greater than with an excitation wavelength between 700 and 800 nm, the parathyroid glands are therefore even more visible than with a device of the prior art using an excitation wavelength between 750 nm and 800 nm for example.
  • the autofluorescence signal from the parathyroid glands can still be observed while the indocyanine green has diffused little. But, when the perfusion of the indocyanine green is complete, the detector 3 detects both the autofluorescence signal and the fluorescence signal of the indocyanine green, but as the latter is more intense, the signal from the parathyroid glands is hidden (see figure 7).
  • a low-pass filter 14 which has a cut-off wavelength between 700 and 900 nm or a high-pass filter which has which has a cutoff wavelength between 750 and 800 nm, it is possible to adjust the ratio of the respective signals of autofluorescence and indocyanine green fluorescence to produce a hybrid image (optionally with a level of similar or identical fluorescence for each of the signals).
  • the filtering means 10 comprise for example a lighting filter 11, an excitation light source filter 12 and a high-pass or band-pass filter 13 such as those described below. above in relation to the first embodiment of the filtering means 10.
  • the filtering means 10 comprise a matrix of color filters 15 (for example a Bayer filter mosaic) placed in front of the detector 3 (As indicated above, the presence of this type of filter in the means of filtering is optional).
  • the filtering means 10 are configured to collect signals in different wavelength ranges depending on the color channel(s) used for processing the fluorescence images.
  • the spectral response of the detector 3 provided with the matrix of color filters 15 can differ depending on the colors, in particular in a spectral band between 700 and 900nm. Therefore by using an appropriate color filter matrix 15, such as that giving the spectral response illustrated in Figure 5, it is possible to carry out digital filtering by considering certain channels and/or combining them. For example, by processing with appropriate signal processing means the signals obtained from the red and blue channels (second filtering procedure), it is possible to detect, measure and visualize both the autofluorescence signal and the fluorescence signal. By processing the signals obtained from the blue channel, it is possible to detect, measure and visualize essentially the fluorescence signal.
  • a CYGM filter cyan, yellow, green, magenta
  • an RGBE filter red, green, blue, emerald
  • a filter CMYK cyan, magenta, yellow and white
  • an RGBW filter red, green, blue, white
  • three separate sensors can be used (for example, three separate CCD sensors) or even superimposed filters as in a Foveon X3 sensor, etc.
  • This list of example filters and sensors is not exhaustive. In any case, they can be used to select one or more channels and/or obtain various combinations of the signals obtained on different channels. It is also possible to combine the use of a removable filter (low pass and/or high pass) with filter matrices.
  • this radiation only includes contributions from indocyanine green, autofluorescence and little contribution linked to ambient light, which always contains a little infrared in the detection band of device 1. Other potential contributions to the signal are neglected.
  • This series of acquisitions makes it possible to provide an image which only contains the contribution, of the indocyanine green contained in the tissues, to the fluorescence emission collected by the sensor 5, and an image which only contains the contribution of the autofluorescence of the tissues observed (parathyroid glands), to the fluorescence emission collected by sensor 5.
  • the acquisition (1 A) gives a background image with filter 14. This image is named bckLow.
  • the acquisition (IB) gives an image of the fluorescence radiation of the area of interest with filter 14. This image is named Low.
  • This image is named bckHigh.
  • AF corresponds to the total autofluorescence signal detected with device 1 without filter 14.
  • IGG corresponds to the total fluorescence signal of indocyanine green detected with the device 1 without filter 14.
  • d corresponds to the distance between the excitation source 2 and the zone of interest I a corresponds to the proportion of the total signal of autofluorescence detected with device 1, filtered by low-pass filter 14.
  • the combination provides the image of the contribution of indocyanine green fluorescence up to a multiplicative factor varying with distance.
  • the combination provides the image of the contribution of autofluorescence of the parathyroid glands up to a multiplicative factor varying with distance.
  • the same type of measurement can be used to quantify the increase in signal during an analysis of the perfusion following an injection of indocyanine green.
  • this process only requires knowing in advance that the two parameters a and P. However, these values can be measured by calibration/calibration.
  • the purpose of the calibration is to estimate the proportion a of the autofluorescence signal and the proportion p of indocyanine green fluorescence, detected by the device 1, in the different measurement configurations and the different filtering operating modes. To this end, it is possible to determine these measurements, prior to the acquisition of fluorescence images in the different measurement configurations and the different filtering operating modes. It is possible to determine these values once for all subsequent uses of the device 1, or even for all the devices 1 used meeting the same technical specifications (same type of sensor 5, same filters, etc.). Indeed, it could be verified that these coefficients a and P are relatively independent of the conditions of acquisition of the fluorescence signal by the sensor 5.
  • an acquisition is carried out in total darkness, with only the emission of autofluorescence by the parathyroid and an acquisition is carried out in total darkness, with only the emission of fluorescence by indocyanine green.
  • the value of a depends on the type of fluorescence emission.
  • the value of a is not the same for the autofluorescence of the parathyroid, as for the fluorescence or the autofluorescence of other tissues or substances.
  • this calibration would have to be done for all the pixels of sensor 5.
  • the responses of the pixels vary from the black value and gain of each pixel.
  • the spectral response of the pixels of sensor 5 is identical for all the pixels. It follows from these hypotheses that it is sufficient to determine a and P on an area of the sensor 5, and that the values thus determined will be the same for all of the pixels.
  • the report may be preferred to if there is only one injection and this only occurs at the end ICG2 ICG- ⁇ of surgery.
  • This disclosure includes electronics, electronic instructions, processors, memory, displays and other means necessary to guide, control, display and record the systems and processes described herein.
  • This disclosure includes imaging systems and equipment for various medical uses, including, but not limited to, imaging of thyroid and parathyroid tissues.
  • the disclosure also includes methods for operating imaging systems and equipment, methods for differential imaging of human tissues for medical purposes, and methods for imaging parathyroid and thyroid tissues.

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Abstract

Procédé et dispositif (1) d'imagerie de fluorescence pour applications chirurgicales. Ceux-ci mettent en œuvre des moyens de filtrages (10) qui sont configurés pour pouvoir générer à partir du signal de sortie au moins deux images correspondant chacune à un mode opératoire de filtrage diffèrent, sur au moins une plage de longueur d'onde. La contribution respective à l'intensité du signal de sortie obtenue au niveau d'une première longueur d'onde et d'une deuxième longueur d'onde distinctes l'une de l'autre est différente avec chacun de ces deux modes opératoires de filtrage. Les modes opératoires de filtrage sont choisis pour mettre en 0 évidence sur une image, l'émission de fluorescence d'une substance par rapport à l'émission d'une autre substance potentiellement présentes dans une zone d'intérêt.

Description

DESCRIPTION
TITRE : Dispositif et procédé d’imagerie médicale adaptés à l’observation de plusieurs bandes spectrales
Domaine technique
L'invention se rapporte au domaine de l’imagerie médicale et notamment de l’imagerie de fluorescence.
État de l’art
En médecine, l’imagerie de fluorescence consiste à injecter un marqueur fluorescent qui, excité à certaines longueurs d’onde par une source lumineuse, génère un rayonnement de fluorescence qui peut être capté par une caméra et visualisé en temps réel (on parle alors de fluorescence exogène).
Certains tissus humains émettent intrinsèquement (sans marqueur fluorescent ajouté) un rayonnement fluorescent lorsqu’ils sont excités à certaines longueurs d’onde, on parle d’autofluorescence des tissus (on parle aussi de fluorescence endogène)
L’intérêt majeur de l’imagerie d’autofluorescence est qu’elle est totalement non-invasive pour le patient (aucune injection intra-veineuse ou sous cutanée de traceur).
Cependant l’imagerie d’autofluorescence et l’imagerie de fluorescence peuvent apporter des informations complémentaires utiles à une interprétation clinique.
Par exemple, lors d’une thyroïdectomie, il faut enlever la glande thyroïde tout en préservant les glandes parathyroïdes généralement très proches de celle-ci. Le repérage des glandes parathyroïdes est souvent difficile à l’œil nu et demande une grande expérience du chirurgien. L’autofluorescence de ces glandes facilite leur localisation.
Ainsi, certains chirurgiens ont pu démontrer que le nombre de complications postopératoires baisse lorsque le chirurgien sécurise son geste grâce à l’imagerie d’ autofluorescence.
Cependant, l’imagerie d’autofluorescence n’apporte qu’une information contextuelle, à savoir « où sont les glandes parathyroïdes ». Mais, lors de la dissection de la thyroïde, le chirurgien a aussi besoin d’informations fonctionnelles : 1) identifier les vaisseaux qui irriguent chacune de ces glandes parathyroïdes pour ne pas les léser et préserver leur fonctionnalité, 2) vérifier que les glandes parathyroïdes sont bien vascularisées. L’imagerie d’autofluorescence seule ne permet pas d’observer les vaisseaux irrigateurs ou la perfusion des tissus. Par contre, il est classique d’utiliser la fluorescence d’un marqueur tel que le vert d’indocyanine (« Indocyanine Green » ou ICG) pour visualiser le réseau vasculaire qui alimente les glandes parathyroïdes.
A présent, une thyroïdectomie est réalisée en deux phases. Les deux lobes de la thyroïde sont réséqués successivement.
Avec les dispositifs et procédés de l’art antérieur, lors de la dissection du premier lobe, seule l’ autofluorescence peut être utilisée pour visualiser les glandes parathyroïdes. En effet, l’injection du vert d’indocyanine ne peut être utilisée qu’après avoir visualisé en autofluorescence les glandes parathyroïdes du deuxième côté. De fait, avec les systèmes actuels permettant de mesurer aussi l’ autofluorescence, il n’est plus possible de visualiser l’ autofluorescence des glandes parathyroïdes après une injection de vert d’indocyanine. Avec la longueur d’onde d’excitation et la bande de longueurs d’onde de détection communément utilisées par les systèmes permettant de mesurer l’autofluorescence et la fluorescence du vert d’indocyanine, après injection, la fluorescence du vert d’indocyanine masque l’autofluorescence des glandes parathyroïdes. Dans ces conditions, pour pouvoir visualiser l’autofluorescence des glandes parathyroïdes après injection du vert d’indocyanine, il faudrait attendre une durée incompatible avec la durée de la chirurgie elle- même (entre une demi-heure et une heure), pour que la concentration de vert d’indocyanine soit suffisamment faible. Mais, même après un tel temps d’attente, comme l’injection du vert d’indocyanine est réalisée sur des tissus en cours de dissection, de nombreuses zones restent marquées par du vert d’indocyanine qui n’est pas évacué et risquent donc de dégrader la qualité de l’interprétation des images en autofluorescence en rajoutant un grand nombre de faux positifs. On réserve donc l’injection du vert d’indocyanine à une étape de la thyroïdectomie qui ne nécessite plus d’observer l’ autofluorescence des glandes parathyroïdes. L’imagerie de la perfusion ne peut donc être utilisée que pour le deuxième côté opéré, en fin d’intervention.
Or, le principal inconvénient de ne pas utiliser l’imagerie de la perfusion sur le premier côté conduit (i) à un risque accru de léser la vascularisation des glandes parathyroïdes du premier lobe, (ii) à ne pas savoir si les glandes parathyroïdes laissées en place sont fonctionnelles, ce qui a une importance cruciale sur la manière d’opérer le deuxième lobe, surtout si dans ce deuxième lobe les glandes parathyroïdes sont difficiles à protéger.
Il est donc de première importance de pouvoir visualiser, in situ, l’autofluorescence des glandes parathyroïdes même après l’injection de vert d’indocyanine.
Idéalement, il conviendrait de réaliser, pour chaque lobe, une imagerie d’autofluorescence des glandes parathyroïdes, une visualisation par fluorescence des vaisseaux (angiographie de fluorescence) en cours de dissection et une validation de la perfusion des glandes parathyroïdes à la fin de la lobectomie.
Il existe donc un besoin pour visualiser l’autofluorescence seule (ou presque) même après l’injection du vert d’ indocyanine. Mais plus généralement, il existe un besoin pour visualiser séparément des substances fluorescentes dont l’émission de fluorescence présente des spectres d’émission suffisamment distincts.
Dans le présent document, une substance fluorescente peut être constituée d’une molécule ou de plusieurs molécules.
Exposé de l’invention
L’invention vise à fournir une réponse au moins partielle au besoin précité. A cette fin, il est prévu un procédé d’imagerie de fluorescence pour applications chirurgicales comprenant une opération d’excitation d’au moins une première et une deuxième substances fluorescentes potentiellement situées dans une zone d’intérêt, avec au moins un rayonnement d’excitation ayant un maximum d’intensité défini par une longueur d’onde d’excitation, cette longueur d’onde d’excitation étant comprise entre 600 nm et 800nm, voire plus particulièrement entre 650-750 nm. La première substance a un spectre d’émission de fluorescence avec un premier maximum d’intensité à une première longueur d’onde (par exemple, il s’agit de la fluorescence du vert d’indocyanine avec un maximum d’intensité au voisinage de 820 nm) et la deuxième substance a un spectre d’émission de fluorescence avec un deuxième maximum d’intensité à une deuxième longueur d’onde (par exemple, il s’agit de l’autofluorescence des glandes parathyroïdes avec un maximum d’intensité au voisinage de 711 nm). Les spectres de fluorescence de la première et de la deuxième substances sont distincts. Les première et deuxième longueurs d’onde sont distinctes, et dépendantes de la longueur d’onde d’excitation. Par exemple, le maximum du spectre de fluorescence de la première substance a une longueur d’onde supérieure au maximum du spectre de fluorescence de la deuxième substance, avec la longueur d’onde d’excitation utilisée pour exciter la fluorescence dans la zone d’intérêt.
Le procédé selon l’invention comprend en outre
- une opération de filtrage d’au moins une partie du rayonnement de fluorescence émis par chaque substance fluorescente émettant, dans la zone d’intérêt, un rayonnement de fluorescence en réponse au rayonnement d’excitation, et
- une opération de détection et d’acquisition, à l’aide d’un capteur, d’au moins une partie du rayonnement de fluorescence filtré, cette opération de détection étant réalisée dans une plage de détection elle-même comprise dans une gamme de longueurs d’ondes comprise entre 400 nm et 1000 nm (c’est-à-dire la zone de sensibilité classique des capteurs CMOS d’imagerie), éventuellement par exemple cette plage de longueur de détection s’étend entre la longueur d’onde d’excitation et 900 nm ou 1000 nm, voire entre la longueur d’onde d’excitation et 870 nm, autrement dit, l’opération détection peut être réalisée sur une plage de longueurs d’onde qui s’étend entre une première longueur d’onde supérieure ou égale à 400 nm et une deuxième longueur d’onde inférieure ou égale à 1000 nm,
- une opération consistant à générer, à partir du rayonnement détecté par le capteur, au moins un signal de sortie dont l’intensité est représentative de l’intensité du rayonnement de fluorescence détecté par le capteur,
- une opération d’affichage d’images formées à partir du signal de sortie.
En outre, dans ce procédé l’opération de filtrage est réalisée selon au moins deux modes opératoires différents, de manière à générer à partir du signal de sortie au moins deux images chacune respectivement à l’aide de l’un de ces modes opératoires différents, mis en œuvre l’un après l’autre. La contribution respective à l’intensité du signal de sortie obtenue au niveau des première et deuxième longueurs d’onde est différente avec chacun de ces deux modes opératoires. Par exemple, avec l’un des deux modes opératoires, la contribution à l’intensité du signal de sortie obtenue au niveau de la deuxième longueur d’onde est supérieure ou égale à celle obtenue au niveau de la première longueur d’onde. Avec l’autre mode opératoire, c’est l’inverse, la contribution à l’intensité du signal de sortie obtenue au niveau de la première longueur d’onde est supérieure ou égale à celle obtenue au niveau de la deuxième longueur d’onde.
Par exemple, considérons le cas où deux substances fluorescentes sont présentes dans la zone d’intérêt éclairée par le rayonnement d’excitation et que le rayonnement émis par une première substance, en réponse au rayonnement d’excitation, présente un premier spectre avec un maximum à une première longueur d’onde, tandis que le rayonnement émis par une deuxième substance, en réponse au rayonnement d’excitation, présente un deuxième spectre avec un maximum à une deuxième longueur d’onde, les maxima des premier et deuxième spectres étant bien séparés (Par exemple, ils sont séparés d’au moins 30nm, voire d’au moins 50nm). Dans ce cas, en jouant sur le filtrage du rayonnement émis par ces substances, il est possible de privilégier sur une partie du spectre, l’émission de l’une des substances en réduisant, sur l’une des images, l’intensité du signal correspondant au rayonnement de fluorescence détecté sur cette partie du spectre (bien entendu, il est aussi possible de faire l’inverse, à savoir privilégier sur une partie du spectre, l’émission de l’une des substances en augmentant, sur l’une des images, l’intensité du signal correspondant au rayonnement de fluorescence détecté sur cette partie du spectre).
Par exemple, dans un mode de mise en œuvre de ce procédé, on réalise l’opération de filtrage à l’aide d’un mode opératoire dans lequel on place, entre la zone d’intérêt et le détecteur (peu importe la position de ce filtre dans le chemin optique il peut être avant ou après les autres filtres ou lentilles), un filtre passe-bas choisi pour réduire la contribution du signal émis par la première substance et d’un mode opératoire dans lequel ce filtre passe bas est retiré.
Avantageusement, le filtre utilisé pour ladite opération de filtrage (dans cet exemple, un filtre passe bas) est un filtre amovible. Dans ce document, l’adjectif « amovible » signifie que le filtre peut être aisément mis en place sur le chemin optique entre la zone d’intérêt et le détecteur, ou retiré de ce chemin optique, c’est-à-dire sans avoir à utiliser un outil par exemple. Il en est de même pour l’adjectif « escamotable », la position « escamotée » du filtre correspondant à une position qui n’est pas sur le chemin optique entre la zone d’intérêt et le détecteur. De même, un filtre « ajustable » est considéré dans ce document comme un filtre « amovible » puisque sa fonction de filtrage peut aisément être activée ou supprimée. Ainsi, par exemple, l’opération de filtrage permet de réduire la contribution du signal qui, sans filtrage, masquerait le signal le moins intense. Pour que cette opération de filtrage ait un intérêt, il faut que les substances dont on souhaite observer la fluorescence aient des maximas spectralement décalés pour pouvoir plus spécifiquement filtrer le signal correspondant à l’un de ces maximas afin d’en dégager un autre. Les substances observées doivent donc avoir respectivement des réponses (notamment en réémission et sans l’opération de filtrage mentionnée plus haut) au rayonnement d’excitation qui diffèrent par des maximas d’intensité spectralement décalés l’un par rapport à l’autre sur la plage de longueurs d’onde détectée.
Ainsi, grâce au procédé selon l’invention, il est possible de visualiser au moins deux images distinctes du rayonnement de fluorescence émis, en réponse à un même rayonnement d’excitation, par des substances fluorescentes présentes dans la zone d’intérêt éclairée par ce rayonnement d’excitation.
Par exemple, si la première substance correspond au vert d’indocyanine et la deuxième substance est celle responsable de l’autofluorescence des glandes parathyroïdes, avec une longueur d’onde d’excitation à 680 nm, on observe pour le vert d’indocyanine un premier maximum du spectre d’émission en fluorescence à une première longueur d’onde voisine de 820 nm, alors qu’avec cette même longueur d’onde d’excitation, on observe pour l’ autofluorescence un deuxième maximum du spectre d’émission en fluorescence à une deuxième longueur d’onde voisine de 711 nm (voir figure 4). Pour obtenir une image sur laquelle les glandes parathyroïdes sont plus visibles que les tissus marqués au vert d’ indocyanine, on peut placer devant le capteur un filtre passe-bas ayant une longueur d’onde de coupure comprise entre 750 et 800 nm (voir figure 8). En retirant ce filtre passe- bas, les tissus marqués au vert d’indocyanine redeviennent plus visibles, voire masquent l’autofluorescence car beaucoup plus fluorescents. On peut donc obtenir une première image sur laquelle, pour le rayonnement de fluorescence émis avec une longueur d’onde supérieure à la longueur d’onde de coupure, le rapport entre l’intensité du rayonnement émis et l’intensité du signal de sortie est différent de celui sur la deuxième image. Sur la première image, ce rapport est plus faible que sur la deuxième image.
Le procédé selon l’invention comporte également éventuellement l’une et/ou l’autre des caractéristiques suivantes considérées chacune indépendamment l’une de l’autre ou en combinaison d’une ou plusieurs autres :
- au moins une image affichée correspond essentiellement à la contribution, dans le signal de sortie, de l’émission du rayonnement de fluorescence de la première substance ou à la contribution, dans le signal de sortie, de l’émission du rayonnement de fluorescence de la deuxième substance, et est calculée à partir d’une combinaison de signaux de sortie obtenus respectivement à l’aide du premier mode opératoire de filtrage et du deuxième mode opératoire de filtrage,
- il comprend la réalisation alternée d’au moins une image d’au moins une glande parathyroïde et d’au moins une image d'un réseau vasculaire fournissant du sang à cette glande parathyroïde,
- l’image de la glande parathyroïde est réalisée avec un filtre passe-bas en place entre la zone d’intérêt et le capteur, et l’image du réseau vasculaire est réalisée sans le filtre passe- bas entre la zone d’intérêt et le capteur,
- l’image de la glande parathyroïde est réalisée avec un filtre passe-bas en place entre la zone d’intérêt et le capteur, et l’image du réseau vasculaire est réalisée avec un filtre passe- haut en complément ou à la place du filtre passe-bas entre la zone d’intérêt et le capteur,
- plus généralement, par exemple, dans le premier mode opératoire de filtrage, un filtre passe bande est placé entre la zone d’intérêt et le détecteur et dans le deuxième mode opératoire de filtrage, ce filtre passe-bande est retiré,
- pour la longueur d’onde d’excitation utilisée pour éclairer la zone d’intérêt, le rendement de fluorescence de la première substance est supérieur au rendement de fluorescence de la deuxième substance ;
- l’opération d’excitation est réalisée avec une seule longueur d’onde d’excitation ; par exemple, la longueur d’onde d’excitation est choisie de manière à favoriser la fonction de réémission de la fluorescence par la deuxième substance par rapport à celle de la première substance ;
- l’opération consistant à générer au moins deux images à partir du signal de sortie comprend au moins un traitement optique ou numérique différent pour chacune de ces deux images ;
- le traitement optique de l’une desdites au moins deux images comprend la mise en place d’un filtre amovible entre la zone d’intérêt et le capteur, tandis que le traitement optique de l’autre desdites au moins deux images comprend le retrait du filtre amovible du chemin optique entre la zone d’intérêt et le capteur ; ce retrait peut éventuellement être accompagné de la mise en place d’un filtre passe-haut ;
- le traitement numérique comprend une opération consistant à utiliser les signaux respectivement obtenus sur des canaux de couleurs différents pour générer chacune desdites au moins deux images ;
- lesdites au moins deux substances fluorescentes sont respectivement le vert d’indocyanine et la substance responsable de l’autofluorescence des glandes parathyroïdes ;
- le rayonnement d’excitation a un maximum d’intensité entre 600 et 720 nm, par exemple, entre 650 et 700nm ;
- le rayonnement d’excitation a un maximum d’intensité à 680 nm ;
- l’opération de détection et d’acquisition comprend
* une opération d’acquisition selon le premier mode opératoire, avec la source produisant le rayonnement d’excitation éteinte,
* une opération d’acquisition selon le premier mode opératoire, avec la source produisant le rayonnement d’excitation allumée,
* une opération d’acquisition selon le deuxième mode opératoire, avec la source produisant le rayonnement d’excitation éteinte,
* une opération d’acquisition selon le deuxième mode opératoire, avec la source produisant le rayonnement d’excitation allumée, et des opérations consistant à calculer et afficher des images de la contribution, dans le signal de sortie, de l’émission du rayonnement de fluorescence de la première substance ou de la contribution, dans le signal de sortie, de l’émission du rayonnement de fluorescence de la deuxième substance ; - l’opération d’affichage d’images formées à partir du signal de sortie comprend l’affichage d’une image représentative du coefficient a, sur au moins une portion de la zone d’intérêt, où
Figure imgf000010_0001
Avec
Low= une image du rayonnement de fluorescence de la zone d’intérêt avec le filtre passe bande et la source produisant le rayonnement d’excitation allumée, bckLow= une image de fond avec le filtre passe bande et la source produisant le rayonnement d’excitation éteinte,
High= une image du rayonnement de fluorescence de la zone d’intérêt sans le filtre passe bande et la source produisant le rayonnement d’excitation allumée, bckHigh= une image de fond sans le filtre passe bande et la source produisant le rayonnement d’excitation éteinte.
— a correspond à la proportion du signal total d’autofluorescence d’au moins une glande parathyroïde, dans le signal de sortie après filtrage par le filtre passe-bande.
L’invention a également pour objet un dispositif d’imagerie de fluorescence, convenant par exemple pour la mise en œuvre du procédé mentionné ci-dessus. Il comprend au moins un capteur, un filtre, et une source lumineuse d’excitation.
Par exemple, ce dispositif comprend une source lumineuse d’excitation configurée pour émettre, sur une zone d’intérêt, un rayonnement d’excitation de l’autofluorescence ou de la fluorescence. Ce rayonnement d’excitation est par exemple émis sous forme d’un faisceau laser. Ce rayonnement d’excitation correspond à une longueur d’onde d’excitation définie par son maximum d’intensité sur un spectre. Cette longueur d’onde d’excitation est par exemple comprise dans une gamme de longueurs d’onde d’émission comprise entre 600 nm et 850 nm.
Ce dispositif comprend également un détecteur configuré pour détecter un rayonnement de fluorescence. Par exemple, le détecteur est une caméra CMOS ou CCD comprenant un capteur configuré pour détecter un rayonnement de fluorescence émis par au moins une portion de la zone d’intérêt, dans une plage de détection pouvant s’étendre sur (ou incluse dans) une bande de longueurs d’onde de détection s’étendant au moins entre 400 nm et 1000 nm. Le capteur est également configuré pour générer au moins un signal de sortie dont l’intensité en fonction de la longueur d’onde du rayonnement de fluorescence est représentative de l’intensité du rayonnement de fluorescence détecté par le capteur. Ce dispositif comprend en outre des moyens de filtrage. Les moyens de filtrages sont notamment configurés pour pouvoir mettre en œuvre au moins deux modes opératoires différents, et pour générer à partir du signal de sortie au moins deux images, chacune respectivement à l’aide de l’un de ces modes opératoires de filtrage différents, la contribution respective à l’intensité du signal de sortie obtenue respectivement au niveau d’une première longueur d’onde et d’une deuxième longueur d’onde distinctes de la page de détection, étant différente avec chacun de ces deux modes opératoires de filtrage. Par exemple, avec l’un des deux modes opératoires, la contribution à l’intensité du signal de sortie obtenue au niveau de la deuxième longueur d’onde est supérieure ou égale à celle obtenue au niveau de la première longueur d’onde, avec l’autre mode opératoire, inversement, la contribution à l’intensité du signal de sortie obtenue au niveau de la première longueur d’onde est supérieure ou égale à celle obtenue au niveau de la deuxième longueur d’onde. Par exemple, les premier et deuxième modes opératoires sont mis en œuvre l’un après l’autre, le premier mode opératoire de filtrage favorisant, lorsqu’une première et une deuxième substances sont présentes dans la zone d’intérêt, la contribution de l’émission du rayonnement de fluorescence de la deuxième substance dans le signal de sortie, par rapport à la contribution de l’émission du rayonnement de fluorescence de la première substance, et le deuxième mode opératoire de filtrage favorisant la contribution de l’émission du rayonnement de fluorescence de la première substance dans le signal de sortie, par rapport à la contribution de l’émission du rayonnement de fluorescence de la première substance dans le signal de sortie obtenu avec le premier mode opératoire de filtrage. Par ailleurs, le dispositif comprend des moyens de calcul configurés pour réaliser des opérations consistant à calculer des images obtenues soit, d’une part, à partir du signal de sortie obtenu à l’aide du premier mode opératoire de filtrage, et d’autre part, à partir du signal de sortie obtenu à l’aide du deuxième mode opératoire de filtrage, soit à partir d’une combinaison de signaux de sortie obtenus respectivement à l’aide du premier mode opératoire de filtrage et du deuxième mode opératoire de filtrage.
Ce dispositif comprend aussi des moyens d’affichage pour afficher des images formées à partir du signal de sortie.
Ce dispositif comporte également éventuellement l’une et/ou l’autre des caractéristiques suivantes considérées chacune indépendamment l’une de l’autre ou en combinaison d’une ou plusieurs autres :
- la longueur d’onde d’excitation est comprise dans une gamme de longueurs d’onde d’émission comprise entre 650 nm et 700 nm, - les moyens de filtrage sont configurés pour qu’avec l’un des deux modes opératoires, la contribution à l’intensité du signal de sortie obtenue au niveau de la deuxième longueur d’onde soit supérieure à celle obtenue au niveau de la première longueur d’onde, et avec l’autre mode opératoire, inversement, la contribution à l’intensité du signal de sortie obtenue au niveau de la première longueur d’onde soit supérieure à celle obtenue au niveau de la deuxième longueur d’onde,
- les moyens de filtrage comprennent un filtre amovible ; ce filtre amovible est par exemple un filtre passe-bas ayant une longueur d’onde de coupure comprise entre 720nm et 800nm, ou bien entre 720nm et 800nm ;
- le filtre amovible est placé entre la zone d’intérêt et le capteur dans le premier mode opératoire et est retiré dans le deuxième mode opératoire,
- il est configuré pour réaliser de manière alternée au moins une image d’au moins une glande parathyroïde avec le premier mode opératoire et au moins une image du réseau vasculaire fournissant du sang à cette glande parathyroïde lequel est irrigué avec du vert d’ indocyanine, avec le deuxième mode opératoire, le dispositif étant également configuré pour recevoir un filtre passe-bas dans le chemin optique situé entre la zone d’intérêt et le capteur, dans le premier mode opératoire et pour retirer, dans le deuxième mode opératoire, ce filtre passe-bas du chemin optique, le filtre passe-bas a une longueur d’onde de coupure adaptée pour limiter la fluorescence du vert d’indocyanine émise dans la zone d’intérêt
- il comprend une housse protectrice d’une caméra comprenant le capteur et dans lequel le filtre est disposé sur la housse ou intégré à la housse,
- le signal de sortie comprend le signal d’au moins deux canaux de couleur différents, ce dispositif comprenant des moyens de traitement du signal de sortie configurés pour réaliser des combinaisons linéaires des intensités obtenues sur les différents canaux de couleur.
Selon un autre aspect, l’invention concerne un programme d’ordinateur comprenant des instructions de code de programme pour l’exécution du procédé mentionné ci-dessus, lorsque ledit programme est exécuté sur un ordinateur.
Dans ce document, les opérations décrites comme étant réalisées sur un signal ou sur une image correspondent à des opérations sur des grandeurs représentatives de ce signal (par exemple le signal généré au niveau d’un élément photosensible d’un capteur) ou des valeurs associées à au moins certains pixels de l’image. Un traitement non-décrit du signal est éventuellement appliqué. Par exemple, des opérations de sommation, recalage, normalisation, colorisation, etc. bien connues de l’homme du métier sont éventuellement réalisées en complément de celles décrites ci-dessous.
Brève description des dessins
D’autres caractéristiques et avantages apparaîtront dans l’exposé détaillé de différents modes de réalisation de l’invention, l’exposé étant assorti d’exemples et de références aux dessins joints.
Figure 1 est une vue schématique d’un exemple de mode de réalisation d’un dispositif d’imagerie selon l’invention ;
Figure 2 représente les caractéristiques de transmission d’un filtre passe-haut en fonction de la longueur d’onde, utilisé dans un exemple de mise en œuvre du procédé selon l’invention ; Figure 3 est une représentation schématique d’un système de filtres utilisé dans un exemple de mise en œuvre du procédé selon l’invention ;
Figure 4 est une représentation normalisée des spectres d’émission de l’autofluorescence des glandes parathyroïdes et du vert d’ indocyanine vu par la caméra pour une excitation à 680 nm (sans le filtre passe-bas amovible, mais avec d’autres filtres tel qu’un filtre de Bayer et un filtre passe haut) ;
Figure 5 représente les caractéristiques spectrales d’un exemple de capteur CMOS utilisé dans un exemple de mise en œuvre du procédé selon l’invention ;
Figure 6 représente une image d’une zone d’intérêt obtenue en positionnant un filtre passe- bas entre cette zone d’intérêt et le capteur du dispositif selon l’invention ; on y observe essentiellement l’autofluorescence d’une glandes parathyroïde ;
Figure 7 représente une image équivalente à celle de la figure 6, mais obtenue sans le filtre passe bas amovible ; on y observe essentiellement la fluorescence du vert d’indocyanine ; Figure 8 est une représentation normalisée des spectres d’émission de l’autofluorescence des glandes parathyroïdes et du vert d’indocyanine vu par la caméra « filtrée » pour une excitation à 680 nm (avec le filtre passe-bas amovible, et d’autres filtres tel qu’un filtre de Bayer et un filtre passe haut).
Exposé détaillé des modes de réalisation
Un exemple de mode de réalisation d’un dispositif 1 conforme à l’invention est représenté sur la figure 1. Celui-ci comprend une source lumineuse d’excitation 2, un détecteur 3 muni d’un objectif 4 comprenant au moins une lentille optique. Il comprend également des moyens de filtrage 10 (on peut noter que la présence d’un filtre de Bayer dans les moyens de filtrage est optionnelle). Le dispositif 1 comporte également des moyens de calcul (un ou plusieurs ordinateurs ou serveurs) configurés pour effectuer diverses opérations à partir du signal ou des signaux de sortie du détecteur 3.
La source lumineuse d’excitation 2 est par exemple une source laser. Cette source laser émet un rayonnement d’excitation avec un maximum d’intensité correspondant à une longueur d’onde d’excitation comprise par exemple entre 600 nm et 800 nm ou par exemple entre 650 et 720nm. Plus particulièrement, la longueur d’onde d’excitation est à 680 nm.
Le détecteur 3 est par exemple une caméra munie d’un capteur 5 CMOS ou CCD. Cette caméra est par exemple un modèle de type CMV 2000 commercialisé par XIMEA.
Selon un premier mode de réalisation des moyens de filtrage 10, ceux-ci comprennent, par exemple, un filtre d’éclairage 11, un filtre de source lumineuse d’excitation 12, un filtre passe-haut ou passe-bande 13 et un filtre passe-bas et/ou un filtre passe-haut 14, avantageusement amovibles. On notera que si un filtre passe-haut 13 peut suffire dans certaines situations, dans d’autres situations et notamment si un éclairage ambiant puissant est utilisé, il sera préférable d’utiliser un filtre passe-bande avec une fréquence de coupure au-dessus de 900nm (voir le document EP2840953A1). Les moyens de filtrage 10, comprennent éventuellement en outre, une matrice de filtres de couleurs 15 (par exemple une mosaïque de filtre de Bayer) placée devant le détecteur 3 (Comme indiqué plus haut, la présence de ce type de filtre dans les moyens de filtrage est optionnelle).
Le filtre d’éclairage 11 est placé entre la zone d’intérêt I qui comprend les tissus fluorescents ou autofluorescents et le capteur 5. Le filtre d’éclairage 11 sert à filtrer une lumière blanche produite par des diodes électroluminescentes équipant le détecteur 3 et/ou l’éclairage opératoire (par exemple celui produit par un scialytique).
Le filtre de source lumineuse d’excitation 12 est placé en aval de la source lumineuse d’excitation 2, entre celle-ci et la zone d’intérêt I. Par exemple, le filtre de source lumineuse d’excitation 12 est un filtre passe bande qui laisse passer le rayonnement d’excitation émis par la source lumineuse d’excitation 2. Le filtre de source lumineuse d’excitation 12 laisse essentiellement passer le rayonnement d’excitation par exemple sur plus ou moins 10 nm autour de la longueur d’onde d’excitation et bloque le rayonnement en dehors de cette plage. Le filtre passe-haut ou passe-bande 13 est placé entre une zone qui comprend les tissus fluorescents ou autofluorescents de la zone d’intérêt I et le détecteur 3. Par exemple, le filtre passe-haut 13 est placé devant l’objectif 4. Le filtre passe-haut ou passe-bande 13 a une longueur d’onde de coupure située au-dessus de la longueur d’onde d’excitation. Par exemple, ce filtre passe-haut 13 a une réponse spectrale telle que celle représentée sur la Figure 2, avec une longueur d’onde de coupure comprise entre 700 et 750 nm. Dans cet exemple, le filtre passe-haut transmet plus de 80% de la lumière entre la longueur d’onde coupure et au moins jusqu’à 900 nm. Par exemple, le filtre passe-bas 14 a une longueur d'onde de coupure qui se situe entre les longueurs d'onde des maximums d'intensité du spectre d'émission de fluorescence de deux substances à imager de manière différentielle à une longueur d'onde d'excitation particulière. En particulier, la longueur d’onde de coupure est choisie pour détecter la substance ayant le maximum d'intensité à la longueur d'onde la plus faible lorsque le filtre passe-bas est en place et pour détecter la substance ayant le maximum d'intensité à la longueur d'onde le plus élevé lorsque le filtre passe-bas est retiré. Le filtre passe-bas 14 est amovible et peut être placé entre la zone qui comprend les tissus fluorescents ou autofluorescents et le détecteur 3. Par exemple, le filtre passe-bas 14 est placé devant l’objectif 4. Le filtre passe-bas 14 a une longueur d’onde de coupure située au- dessus de la longueur d’onde d’excitation (et au-dessus de la longueur d’onde de coupure du filtre passe-haut 13). Par exemple, ce filtre passe-bas 14 a une longueur d’onde de coupure comprise entre 750 et 800 nm. Par exemple, ce filtre passe-bas 14 a une longueur d’onde de coupure vers 775 nm.
Le filtre passe-bas 14, et/ou éventuellement un filtre passe-haut, peuvent être placés dans différentes configurations qui dépendent de la solution adoptée. Par exemple, selon une solution de type « escamotable » ou « shutter », le filtre passe-bas 14 est placé sur une roue à filtre ou un obturateur (avantageusement cet obturateur est intégré à la caméra) de manière à pouvoir être escamoté ou retiré, ou au contraire placé sur le chemin optique. Une autre solution peut être fournie par un filtre « ajustable », par exemple un filtre à cristaux liquides activable ou encore avec une longueur d’onde de coupure ajustable ou accordable comme c’est le cas par exemple des filtres VersaChrome Edge™, commercialisés par la société Semrock, qui permettent de déplacer la longueur d’onde de coupure entre 770 nm et 900 nm par exemple.
Selon une autre solution, le filtre passe-bas 14 est placé sur ou dans une house stérile destinée à protéger la caméra et son objectif 4. Par exemple, il est possible d’utiliser des filtres très simples avec un pouvoir de coupure de l.OD à 2.OD. De tels filtres peuvent aisément être ajoutés à un dispositif de détection de la fluorescence déjà existant. Ils servent juste à significativement réduire une partie du signal. Ils peuvent être réalisés à partir de filtres très bas coûts ou de films plastiques vendus en grande largeur pour protéger du soleil. Par exemple, la housse stérile destinée à protéger la caméra et son objectif 4 est fournie avec un ou des filtres stériles de ce type qui peuvent être disposés sur la face avant de la housse. La fixation d’un filtre sur la house peut se faire à l’aide d’une encoche, d’une bande autocollante, d’une bande de type Velcro®, d’une attache magnétique intégrée dans la housse, etc. Ainsi, pendant la chirurgie et suivant la phase d’avancement de celle-ci, le chirurgien peut mettre ou enlever un filtre avant d’utiliser la caméra.
La figure 3 illustre de manière schématique un exemple de filtrage en fonction de la longueur d’onde, par les différents filtres des moyens de filtrage 10 décrits précédemment. Les moyens de filtrage 10 sont adaptés pour pouvoir occuper au moins deux configurations différentes. Selon une première configuration, le filtre passe-bas 14 est placé entre la zone d’intérêt I et le détecteur 3. Selon une deuxième configuration, le filtre passe-bas 14 est escamoté ou remplacé par un filtre passe-haut ou passe-bande.
La figure 4 montre les spectres d’émission correspondant respectivement à l’autofluorescence des glandes parathyroïdes et à la fluorescence du vert d’indocyanine lorsque la source lumineuse d’excitation a une longueur d’onde d’excitation à 680 nm. A l’aide du dispositif selon l’invention décrit ci-dessus, il est possible de mettre en œuvre le procédé selon l’invention de plusieurs manières.
Selon un premier mode de mise en œuvre du procédé selon l’invention, une opération de filtrage est réalisée selon un premier et un deuxième mode opératoire de filtrage différents l’un de l’autre et mis en œuvre l’un après l’autre. Le premier mode opératoire de filtrage est mis en œuvre en utilisant un filtre passe-bas placé dans sa première configuration (c’est-à- dire placé entre la zone d’intérêt I et le détecteur 3). Ce filtre passe-bas a une longueur d’onde de coupure inférieure à 800 nm (par exemple à 775 nm). Le détecteur 3 peut alors détecter 60% du signal d’autofluorescence et 10% du signal du vert d’indocyanine. Donc avec un filtre passe-bas 14 de ce type, le rayonnement détecté correspond essentiellement au signal d’autofluorescence des glandes parathyroïdes. Comme illustré par la figure 6, l’image alors générée afin d’être affichée sur les moyens d’affichage 16 montre essentiellement l’autofluorescence d’une ou plusieurs glandes parathyroïdes.
Pour diminuer encore la contribution du vert d’indocyanine, il faudrait utiliser une longueur d’onde de coupure plus basse pour le filtre passe-bas 14, mais ceci serait au détriment de la qualité du signal d’autofluorescence mesuré. En effet, le détecteur 3 détecterait moins de signal de la fluorescence du vert d’indocyanine, mais aussi moins de signal d’autofluorescence car la détection se fera sur une largeur de bande plus étroite dans laquelle l’intensité mesurée du signal d’autofluorescence est faible, voire très faible.
Par contre, si le filtre passe-bas 14 est dans sa deuxième configuration (escamoté), ce qui correspond au deuxième mode opératoire de filtrage, et que le vert d’indocyanine n’a pas encore été injecté, les glandes parathyroïdes sont très visibles. En effet, les glandes parathyroïdes sont alors détectées sur une très grande partie de leur spectre d’émission, de 700 nm à 900 nm. En outre, avec une longueur d’onde d’excitation vers 650-700 nm, l’intensité de l’autofluorescence est plus importante qu’avec une longueur d’onde d’excitation située entre 700 et 800 nm, les glandes parathyroïdes sont donc encore plus visibles qu’avec un dispositif de l’art antérieur utilisant une longueur d’onde d’excitation entre 750 nm et 800 nm par exemple.
Le signal d’autofluorescence des glandes parathyroïdes peut encore être observé pendant que le vert d’indocyanine a peu diffusé. Mais, lorsque la perfusion du vert d’indocyanine est complète, le détecteur 3 détecte à la fois le signal d’autofluorescence et le signal de fluorescence du vert d’indocyanine, mais comme ce dernier est plus intense, le signal des glandes parathyroïdes est masqué (voir figure 7).
En outre, en positionnant, entre la zone d’intérêt I et le détecteur 3 (première configuration), un filtre passe-bas 14 qui a une longueur d’onde de coupure entre 700 et 900 nm ou un filtre passe-haut qui a qui a une longueur d’onde de coupure entre 750 et 800 nm, il est possible d’ajuster le rapport des signaux respectifs de l’autofluorescence et de la fluorescence du vert d’indocyanine pour produire une image hybride (éventuellement avec un niveau de fluorescence similaire ou identique pour chacun des signaux).
On peut obtenir potentiellement au moins quatre types d’images avec le dispositif 1 décrit ci-dessus.
1) une image sur une plage de longueurs d’ondes basses (en dessous de la coupure du filtre passe-bas 14) avec le filtre passe-bas placé entre la zone d’intérêt I et le détecteur 3 (première configuration/premier mode opératoire),
2) une image sur une plage de détection comprise entre 700 et 1000 nm, sans le filtre passe- bas 14 (deuxième configuration/deuxième mode opératoire),
3) une image sur une plage de longueur d’ondes hautes, en remplaçant le filtre passe-bas 14 par un filtre passe haut (troisième mode opératoire),
4) une image combinée si le filtre passe bas 14 a une longueur d’onde de coupure entre 780 et 800 nm (quatrième mode opératoire).
Selon un deuxième mode de réalisation des moyens de filtrage 10, ceux-ci comprennent par exemple un filtre d’éclairage 11, un filtre de source lumineuse d’excitation 12 et un filtre passe-haut ou passe-bande 13 tels que ceux décrits ci-dessus en relation avec le premier mode de réalisation des moyens de filtrage 10. Selon ce deuxième exemple, les moyens de filtrage 10 comprennent une matrice de filtres de couleurs 15 (par exemple une mosaïque de filtre de Bayer) placée devant le détecteur 3 (Comme indiqué plus haut, la présence de ce type de filtre dans les moyens de filtrage est optionnelle).
Ainsi, les moyens de filtrage 10 sont configurés pour recueillir des signaux dans des plages de longueur d’onde différentes en fonction du ou des canaux de couleurs utilisés pour le traitement des images de fluorescence.
En effet, comme représenté sur la figure 5, la réponse spectrale du détecteur 3 muni de la matrice de filtres de couleurs 15 peut différer selon les couleurs, notamment dans une bande spectrale comprise entre 700 et 900nm. Donc en utilisant une matrice de filtres de couleurs 15 appropriée, telle que celle donnant la réponse spectrale illustrée par la figure 5, il est possible d’opérer un filtrage numérique en considérant certains canaux et/ou les combinant. Par exemple, en traitant avec des moyens de traitement du signal appropriés, les signaux obtenus à partir des canaux rouge et bleu (deuxième mode opératoire de filtrage), il est possible de détecter, mesurer et visualiser à la fois le signal d’autofluorescence et le signal de fluorescence. En traitant, les signaux obtenus à partir du canal bleu, il est possible de détecter, mesurer et visualiser essentiellement le signal de fluorescence. En soustrayant l’intensité du signal obtenu sur le canal bleu de celle du signal obtenu sur le canal rouge, il est possible de détecter, mesurer et visualiser essentiellement le signal d’autofluorescence (premier mode opératoire de filtrage). D’autres combinaisons sont possibles. En ajoutant à l’intensité du signal obtenu sur le canal rouge, deux fois l’intensité du signal obtenu sur le canal vert et en retranchant trois fois l’intensité du signal obtenu sur le canal bleu, il est possible de détecter, mesurer et visualiser essentiellement le signal d’autofluorescence. D’autres matrices de filtres de couleurs 15 qu’une mosaïque de filtre de Bayer peuvent éventuellement être utilisées. Par exemple, pour favoriser la détection sur une ou plusieurs autres plages de longueurs d’onde, on pourra utiliser un filtre CYGM (cyan, jaune , vert, magenta ), un filtre RGBE (rouge, vert, bleu, émeraude ), un filtre CMJN (cyan, magenta, jaune et blanc), un filtre RVBW (rouge, vert, bleu, blanc), etc. De même, plutôt qu’une mosaïque de filtres, on peut utiliser trois capteurs distincts (par exemple, trois capteurs CCD distincts) ou encore des filtres superposés comme dans un capteur Foveon X3, etc. Cette liste d’exemple de filtres et de capteurs n’est pas exhaustive. Dans tous, les cas, ils peuvent être utilisés pour sélectionner un ou plusieurs canaux et/ou obtenir diverses combinaisons des signaux obtenus sur différents canaux. Il est aussi possible de combiner l’utilisation d’un filtre amovible (passe-bas et/ou passe- haut) avec des matrices de filtres.
Selon un troisième mode de mise en œuvre du procédé selon l’invention, celui-ci permet de séparer complètement les contributions respectives du vert d’ indocyanine et de l’autofluorescence dans l’émission du rayonnement de fluorescence par la zone d’intérêt I. Par ailleurs, ce troisième mode de mise en œuvre du procédé selon l’invention permet également de mesurer l’augmentation de la contribution du vert d’indocyanine entre deux instants successifs, par exemple pour mesurer la vascularisation d’une glande parathyroïde. Afin de déterminer les contributions respectives du vert d’indocyanine et de l’autofluorescence dans le rayonnement de fluorescence recueilli par le capteur 5, on fait l’hypothèse que ce rayonnement ne comporte que des contributions du vert d’indocyanine, de l’autofluorescence et peu de contribution liée à la lumière ambiante, qui contient toujours un peu d’infrarouge dans la bande de détection du dispositif 1. Les autres contributions potentielles au signal sont négligées.
Il est fait également l’hypothèse que la proportion du signal émis en autofluorescence ou en fluorescence par le vert d’indocyanine et détectée suivant les différentes configurations de mesures, est constante quelle que soit la concentration de matériel fluorescent. Il est connu que, par exemple pour le vert d’indocyanine, le spectre d’émission dépend en partie de la concentration et, qu’à très fortes concentrations, un phénomène de « quenching » (extinction du signal) peut être observé. Cependant, ce phénomène est totalement négligeable au regard des doses injectables de vert d’indocyanine autorisées.
Alors, selon le troisième mode de mise en œuvre du procédé selon l’invention les acquisitions suivantes sont réalisées :
1) Avec le filtre passe bas 14 (IR-cut) disposé entre la zone d’intérêt et le capteur 5 : Une acquisition (IA) avec la source lumineuse d’excitation 2 (laser) éteinte,
Une acquisition (IB) avec la source lumineuse d’excitation 2 allumée.
2) Avec le filtre passe bas 14 (IR-cut) escamoté (retiré du chemin optique) : Une acquisition (2A) avec la source lumineuse d’excitation 2 éteinte,
Une acquisition (2B) avec la source lumineuse d’excitation 2 allumée.
Cette série d’acquisitions permet de fournir une image qui ne contient que la contribution, du vert d’indocyanine contenu dans les tissus, à l’émission de fluorescence recueillie par le capteur 5, et une image qui ne contient que la contribution de l’autofluorescence des tissus observés (glandes parathyroïdes), à l’émission de fluorescence recueillie par le capteur 5. L’acquisition (1 A) donne une image de fond (« background » en anglais) avec le filtre 14. Cette image est nommée bckLow.
L’acquisition (IB) donne une image du rayonnement de fluorescence de la zone d’intérêt avec le filtre 14. Cette image est nommée Low.
Figure imgf000020_0001
L’acquisition (2A) donne une image de fond (« background » en anglais) sans le filtre 14.
Cette image est nommée bckHigh.
L’acquisition (2B) donne une image du rayonnement de fluorescence de la zone d’intérêt sans le filtre 14. Cette image est nommée High.
High = bckHigh + (AF + IGG) * ô/d2 où
AF correspond au signal total d’autofluorescence détecté avec le dispositif 1 sans le filtre 14.
IGG correspond au signal total de fluorescence du vert d’indocyanine détecté avec le dispositif 1 sans filtre 14. d correspond à la distance entre la source d’excitation 2 et la zone d’intérêt I a correspond à la proportion du signal total d’autofluorescence détecté avec le dispositif 1, filtré par le filtre passe-bas 14.
P correspondant à la proportion du signal total de fluorescence du vert d’indocyanine détecté avec le dispositif 1, filtré par le filtre passe-bas 14. ô est le gain du détecteur 3. Il a été vérifié que ce gain est semblable pour la fluorescence du vert d’indocyanine et pour l’autofluorescence d’une glande parathyroïde.
Calcul d’une image de vert d’indocyanine et d’une image d’autofluorescence.
A partir des équations précédentes on obtient :
Figure imgf000020_0002
La combinaison
Figure imgf000020_0003
fournit l’image de la contribution de la fluorescence du vert d’indocyanine à un facteur multiplicatif près variant avec la distance.
La combinaison
Figure imgf000021_0001
fournit l’image de la contribution de l’ autofluorescence des glandes parathyroïdes à un facteur multiplicatif près variant avec la distance.
Il est donc possible de visualiser la contribution de l’autofluorescence seule et de la fluorescence du vert d’indocyanine seule à un facteur multiplicatif près.
Si les mesures sont effectuées à distance constante, à l’aide d’une cale par exemple, on peut comparer les valeurs entre différentes chirurgies. On peut aussi utiliser un dispositif qui mesure la distance à l’aide d’un pointeur du type de celui décrit dans la demande de brevet FR1750361 A déposée par Fluoptics® ou du type du dispositif FLUOBEAM®LS. Mesurer la distance permet de ne pas se préoccuper de la position de la sonde au moment de la mesure. Cela permet aussi d’obtenir une valeur absolue du niveau de signal émis au niveau de la zone d’intérêt I.
Analyse de la perfusion après injection du vert d’indocyanine.
Le même type de mesure peut être utilisé pour quantifier l’augmentation de signal lors d’une l’analyse de la perfusion suivant une injection du vert d’indocyanine.
En reprenant les notations précédentes, en indexant par 1 la série d’acquisition à un premier temps t et par 2 la série d’acquisition à un deuxième temps t’ subséquent à t, et en utilisant le fait que la parathyroïde est la même et a un rayonnement d’autofluorescence identique aux temps t et t’ (juste avant l’injection et après) on a
Figure imgf000021_0002
et
Figure imgf000021_0003
Ce qui permet d’obtenir
Figure imgf000021_0004
Soit
(AF + ICG^ * (LoWi — bckLow- ) = (a * AF + (3 * ICG * (Hig^ — bckHigh-^
Et AF * (LoWi — bckLow^ — a * High^ — bckHigh^ )') = ICG- * (J3* (High- — bckHigh-P) — (Low — bckLow^p)
D’où
Figure imgf000022_0001
En faisant le même raisonnement pour l’acquisition au deuxième temps t’, on obtient
Figure imgf000022_0002
On peut donc fournir des valeurs de confiance indépendantes de la distance qui permettent des comparaisons soit entre les niveaux de concentration du vert d’ indocyanine entre deux moments de mesures (deux acquisitions de données à l’aide du dispositif 1).
Figure imgf000022_0003
soit entre différentes chirurgies, par une comparaison de l’augmentation du signal du vert d’indocyanine par rapport à l’ autofluorescence des glandes parathyroïdes.
Figure imgf000022_0004
Donc, ce procédé ne demande que de connaître à l’avance que les deux paramètres a et P . Or, ces valeurs peuvent être mesurées par calibration/étalonnage.
Etalonnage
L’étalonnage a pour but d’estimer la proportion a du signal d’autofluorescence et la proportion p de fluorescence du vert d’indocyanine, détectées par le dispositif 1, dans les différentes configurations de mesures et les différents modes opératoires de filtrage. A cette fin, il est possible de déterminer ces mesures, préalablement aux acquisitions d’images de fluorescence dans les différentes configurations de mesures et les différents modes opératoires de filtrage. Il est possible de déterminer ces valeurs une fois pour toutes les utilisations ultérieures du dispositif 1, voire pour tous les dispositifs 1 utilisés répondant aux mêmes spécifications techniques (même type de capteur 5, mêmes filtres, etc.). En effet, il a pu être vérifié que ces coefficients a et P sont relativement indépendant des conditions d’acquisition du signal de fluorescence par le capteur 5.
Ainsi, une acquisition est réalisée dans le noir total, avec que de l’émission d’autofluorescence par la parathyroïde et une acquisition est réalisée dans le noir total, avec que de l’émission de fluorescence par le vert d’ indocyanine.
On obtient donc deux séries de mesures :
Pour l’autofluorescence seule
Figure imgf000023_0001
Donc, on peut déterminer la valeur de a à partir des images filtrées et non filtrées acquises avec seulement l’émission d’autofluorescence par la parathyroïde
(Low — bckLow) oc — -
(High — bckHigh)
On peut noter que la valeur de a dépend du type d’émission de fluorescence. Ainsi, la valeur de a n’est pas la même pour l’autofluorescence de la parathyroïde, que pour la fluorescence ou l’autofluorescence d’autres tissus ou substances. En réalisant une (ou des) images à partir des valeurs de a (sur une zone ou la totalité de la région d’intérêt I, il est possible de détecter des faux positifs, voire des pathologies de la parathyroïde).
Pour la fluorescence du vert d’ indocyanine seule
Figure imgf000023_0002
Donc, on peut déterminer la valeur de P à partir des images filtrées et non filtrées acquises avec seulement l’émission du vert d’indocyanine seule
(Low — bckLow) fi (High — bckHigh)
En tout état de cause il faudrait faire cet étalonnage pour tous les pixels du capteur 5. Cependant, on peut considérer que les réponses des pixels varient de la valeur du noir et de gain de chaque pixel. On peut également considérer que la réponse spectrale des pixels du capteur 5 est identique pour tous les pixels. Il découle de ces hypothèses qu’il suffit de déterminer a et P sur une zone du capteur 5, et que les valeurs ainsi déterminées seront les mêmes pour l’ensemble des pixels. Pour suivre l’évolution de la perfusion du vert d’indocyanine, il a été choisi de se baser sur
, le rapport
Figure imgf000024_0001
Mais, il est possible de se baser sur d’autres grandeurs. Par exemple, le rapport
Figure imgf000024_0002
peut être préféré à s’il n’y a qu’une injection et que celle-ci n’intervient qu’en fin ICG2 ICG-^ de chirurgie.
Pour une mesure quantitative du vert d’indocyanine et de la valeur de l’autofluorescence des parathyroïdes, il faut travailler à distance constante (ce qui est possible en utilisant une cale, comme déjà indiqué ci-dessus). Si les différentes acquisitions (avec la source lumineuse 2 allumée ou éteinte, et en changeant le mode opératoire de filtrage) sont réalisées suffisamment rapidement, on peut aussi considérer que la distance n’a pas varié significativement entre ces différentes acquisitions.
Cette divulgation comprend l'électronique, les instructions électroniques, les processeurs, la mémoire, les affichages et autres moyens nécessaires pour guider, contrôler, afficher et enregistrer les systèmes et les processus décrits ici.
Cette divulgation comprend des systèmes et des équipements d'imagerie pour diverses utilisations médicales, y compris, mais sans s'y limiter, pour l'imagerie des tissus thyroïdiens et parathyroïdiens. La divulgation comprend également des méthodes d'exploitation de systèmes et d'équipements d'imagerie, des méthodes d'imagerie différentielle de tissus humains à des fins médicales, et des méthodes d'imagerie de tissus parathyroïdiens et thyroïdiens.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé d’imagerie de fluorescence pour applications chirurgicales comprenant :
- une opération d’excitation d’au moins une première et une deuxième substances fluorescentes potentiellement situées dans une zone d’intérêt (I), avec au moins un rayonnement d’excitation ayant un maximum d’intensité défini par une longueur d’onde d’excitation, cette longueur d’onde d’excitation étant comprise entre 600 nm et 800 nm, la première substance ayant un spectre d’émission de fluorescence avec un premier maximum d’intensité à une première longueur d’onde et la deuxième substance ayant un spectre d’émission de fluorescence avec un deuxième maximum d’intensité à une deuxième longueur d’onde, les première et deuxième longueurs d’onde étant distinctes, et dépendantes de la longueur d’onde d’excitation,
- une opération de filtrage d’au moins une partie du rayonnement de fluorescence émis, dans la zone d’intérêt (I), en réponse au rayonnement d’excitation,
- une opération de détection et d’acquisition, à l’aide d’un capteur (5), d’au moins une partie du rayonnement de fluorescence filtré par l’opération de filtrage, cette opération de détection étant réalisée dans une plage de détection elle-même comprise dans une gamme de longueurs d’ondes comprise entre 410 nm et 1000 nm,
- une opération consistant à générer, à partir du rayonnement détecté par le capteur (5), au moins un signal de sortie dont l’intensité est représentative de l’intensité du rayonnement de fluorescence détecté par le capteur (5),
- une opération d’affichage d’images formées à partir du signal de sortie, caractérisé par le fait que l’opération de filtrage est réalisée selon au moins un premier et un deuxième modes opératoires de filtrage, différents l’un de l’autre et mis en œuvre l’un après l’autre, le premier mode opératoire de filtrage favorisant, lorsque la première et la deuxième substances sont présentes dans la zone d’intérêt (I), la contribution de l’émission du rayonnement de fluorescence de la deuxième substance par rapport à la contribution de l’émission du rayonnement de fluorescence de la première substance, dans le signal de sortie, et le deuxième mode opératoire de filtrage favorisant la contribution de l’émission du rayonnement de fluorescence de la première substance dans le signal de sortie, par rapport à la contribution de l’émission du rayonnement de fluorescence de la première substance dans le signal de sortie obtenu avec le premier mode opératoire de filtrage, et par le fait qu’il comprend des opérations consistant à calculer et afficher des images obtenues soit, d’une part, à partir du signal de sortie obtenu à l’aide du premier mode opératoire de filtrage, et d’autre part, à partir du signal de sortie obtenu à l’aide du deuxième mode opératoire de filtrage, soit à partir d’une combinaison de signaux de sortie obtenus respectivement à l’aide du premier mode opératoire de filtrage et du deuxième mode opératoire de filtrage.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel au moins une image affichée correspond essentiellement à la contribution, dans le signal de sortie, de l’émission du rayonnement de fluorescence de la première substance ou à la contribution, dans le signal de sortie, de l’émission du rayonnement de fluorescence de la deuxième substance, et est calculée à partir d’une combinaison de signaux de sortie obtenus respectivement à l’aide du premier mode opératoire de filtrage et du deuxième mode opératoire de filtrage.
3. Procédé selon l’une des revendications précédentes, dans lequel lesdites au moins deux substances fluorescentes sont respectivement le vert d’indocyanine et la substance responsable de l’autofluorescence des glandes parathyroïdes.
4. Procédé selon la revendication 3, comprenant la réalisation alternée d’au moins une image d’au moins une glande parathyroïde et d’au moins une image d'un réseau vasculaire fournissant du sang à cette glande parathyroïde.
5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel l’image de la glande parathyroïde est réalisée avec un filtre passe-bas (14) en place entre la zone d’intérêt (I) et le capteur (5), et l’image du réseau vasculaire est réalisée sans le filtre passe-bas (14) entre la zone d’intérêt (I) et le capteur (5).
6. Procédé selon la revendication 4, dans lequel l’image de la glande parathyroïde est réalisée avec un filtre passe-bas (14) en place entre la zone d’intérêt (I) et le capteur (5), et l’image du réseau vasculaire est réalisée avec un filtre passe-haut en complément ou à la place du filtre passe-bas (14) entre la zone d’intérêt (I) et le capteur (5).
7. Procédé selon l’une des revendications 3 à 6, dans lequel le rayonnement d’excitation a un maximum d’intensité entre 600 et 720 nm.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel le rayonnement d’excitation a un maximum d’intensité entre 650 et 700 nm.
9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, dans lequel le rayonnement d’excitation a un maximum d’intensité à 680 nm.
10. Procédé selon l’une des revendications précédentes, dans lequel, dans le premier mode opératoire de filtrage, un filtre passe bande (14) est placé entre la zone d’intérêt (I) et le détecteur (5) et dans le deuxième mode opératoire de filtrage, ce filtre (14) est retiré.
11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel l’opération de détection et d’acquisition comprend
- une opération d’acquisition (1 A) selon le premier mode opératoire, avec la source (2) produisant le rayonnement d’excitation éteinte,
- une opération d’acquisition (IB) selon le premier mode opératoire, avec la source (2) produisant le rayonnement d’excitation allumée,
- une opération d’acquisition (2 A) selon le deuxième mode opératoire, avec la source (2) produisant le rayonnement d’excitation éteinte,
- une opération d’acquisition (2B) selon le deuxième mode opératoire, avec la source (2) produisant le rayonnement d’excitation allumée, et des opérations consistant à calculer et afficher des images de la contribution, dans le signal de sortie, de l’émission du rayonnement de fluorescence de la première substance ou de la contribution, dans le signal de sortie, de l’émission du rayonnement de fluorescence de la deuxième substance.
12. Procédé selon la revendication 10 ou 11, dans lequel l’opération d’affichage d’images formées à partir du signal de sortie comprend l’affichage d’une image représentative du coefficient a, sur au moins une portion de la zone d’intérêt (I), où
(Low — bckLow oc — - High — bckHigl )
Avec
Low= une image du rayonnement de fluorescence de la zone d’intérêt avec le filtre passe bande (14) et la source (2) produisant le rayonnement d’excitation allumée, bckLow= une image de fond avec le filtre passe bande (14) et la source (2) produisant le rayonnement d’excitation éteinte,
High= une image du rayonnement de fluorescence de la zone d’intérêt sans le filtre passe bande (14) et la source (2) produisant le rayonnement d’excitation allumée, bckHigh= une image de fond sans le filtre passe bande (14) et la source (2) produisant le rayonnement d’excitation éteinte.
13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel a correspond à la proportion du signal total d’autofluorescence d’au moins une glande parathyroïde, dans le signal de sortie après filtrage par le filtre passe-bande (14).
14. Procédé selon l’une des revendications précédentes dans lequel avec l’un des deux modes opératoires, la contribution à l’intensité du signal de sortie obtenue au niveau de la deuxième longueur d’onde est supérieure ou égale à celle obtenue au niveau de la première longueur d’onde, et avec l’autre mode opératoire, la contribution à l’intensité du signal de sortie obtenue au niveau de la première longueur d’onde est supérieure ou égale à celle obtenue au niveau de la deuxième longueur d’onde.
15. Procédé selon l’une des revendications précédentes, dans lequel, pour la longueur d’onde d’excitation utilisée pour éclairer la zone d’intérêt, le rendement de fluorescence de la première substance est supérieur au rendement de fluorescence de la deuxième substance.
16. Procédé selon l’une des revendications précédentes, dans lequel le maximum du spectre de fluorescence de la première substance a une longueur d’onde supérieure à celle du maximum du spectre de fluorescence de la deuxième substance, avec la longueur d’onde d’excitation utilisée pour éclairer la zone d’intérêt.
17. Procédé selon l’une des revendications précédentes, dans lequel la longueur d’onde d’excitation est choisie de manière à favoriser la fonction de réémission de la fluorescence par la deuxième substance par rapport à celle de la première substance.
18. Procédé selon l’une des revendications précédentes, dans lequel l’opération consistant à générer au moins deux images à partir du signal de sortie comprend au moins un traitement optique ou numérique différent pour chacune de ces deux images.
19. Procédé selon la revendication 18, dans lequel le traitement numérique comprend une opération consistant à utiliser les signaux respectivement obtenus sur des canaux de couleurs différents pour générer chacune desdites au moins deux images.
20. Dispositif (1) d’imagerie de fluorescence pour applications chirurgicales comprenant un capteur (5), au moins un filtre (14) et une source lumineuse d’excitation (2), ce dispositif étant configuré pour mettre en œuvre le procédé selon l’une des revendications précédentes.
21. Dispositif (1) d’imagerie de fluorescence pour applications chirurgicales comprenant :
- une source lumineuse d’excitation (2) configurée pour émettre au moins un rayonnement d’excitation, sur une zone d’intérêt (I), avec un maximum d’intensité défini par une longueur d’onde d’excitation, cette longueur d’onde d’excitation étant comprise dans une gamme de longueurs d’onde d’émission comprise entre 600 nm et 800 nm,
- un capteur (5) configuré pour détecter un rayonnement de fluorescence émis par au moins une portion de la zone d’intérêt (I), dans une plage de détection s’étendant sur une bande de longueurs d’ondes comprise entre la longueur d’onde d’excitation et 1000 nm, et générer au moins un signal de sortie dont l’intensité en fonction de la longueur d’onde du rayonnement Tl de fluorescence est représentative de l’intensité du rayonnement de fluorescence détecté par le capteur (5),
- des moyens de filtrage (10) configurés pour filtrer le rayonnement de fluorescence en amont du capteur (5),
- des moyens de calcul configurés pour réaliser un traitement du signal de sortie,
- des moyens d’affichage (16) pour afficher des images calculées à partir du signal de sortie, caractérisé par le fait que les moyens de filtrages (10) sont en outre configurés pour pouvoir mettre en œuvre, l’un après l’autre, au moins deux modes opératoires différents, le premier mode opératoire de filtrage favorisant, lorsque une première et une deuxième substances sont présentes dans la zone d’intérêt (I), la contribution de l’émission du rayonnement de fluorescence de la deuxième substance par rapport à la contribution de l’émission du rayonnement de fluorescence de la première substance, dans le signal de sortie, le deuxième mode opératoire de filtrage favorisant la contribution de l’émission du rayonnement de fluorescence de la première substance dans le signal de sortie, par rapport à la contribution de l’émission du rayonnement de fluorescence de la première substance dans le signal de sortie obtenu avec le premier mode opératoire de filtrage. et par le fait que les moyens de calcul sont configurés pour générer à partir du signal de sortie au moins deux images, obtenues soit, d’une part, à partir du signal de sortie obtenu à l’aide du premier mode opératoire de filtrage, et d’autre part, à partir du signal de sortie obtenu à l’aide du deuxième mode opératoire de filtrage, soit à partir d’une combinaison de signaux de sortie obtenus respectivement à l’aide du premier mode opératoire de filtrage et du deuxième mode opératoire de filtrage.
22. Dispositif (1) selon la revendication 21, dans lequel la longueur d’onde d’excitation est comprise dans une gamme de longueurs d’onde d’émission comprise entre 650 nm et 700 nm.
23. Dispositif (1) selon l’une des revendications 21 ou 22, dans lequel les moyens de filtrage sont configurés pour qu’avec l’un des deux modes opératoires, la contribution à l’intensité du signal de sortie obtenue au niveau de la deuxième longueur d’onde soit supérieure à celle obtenue au niveau de la première longueur d’onde, et avec l’autre mode opératoire, inversement, la contribution à l’intensité du signal de sortie obtenue au niveau de la première longueur d’onde soit supérieure à celle obtenue au niveau de la deuxième longueur d’onde.
24. Dispositif (1) selon la revendication 23, dans lequel les moyens de filtrage (10) comprennent un filtre (14) amovible.
25. Dispositif selon la revendication 24, dans lequel le filtre (14) amovible est placé entre la zone d’intérêt (I) et le capteur (5) dans le premier mode opératoire et est retiré dans le deuxième mode opératoire.
26. Dispositif (1) selon la revendication 24 ou 25, dans lequel le filtre (14) amovible est un filtre passe-bas ayant une longueur d’onde de coupure comprise entre 720 et 800 nm.
27. Dispositif (1) selon l’une des revendications 24 à 26, comprenant une housse protectrice d’une caméra comprenant le capteur (5) et dans lequel le filtre (14) est disposé sur la housse ou intégré à la housse.
28. Dispositif (1) selon l’une des revendications 21 à 23, dans lequel le signal de sortie comprend le signal d’au moins deux canaux de couleur différents, ce dispositif comprenant des moyens de traitement du signal de sortie configurés pour réaliser des combinaisons linéaires des intensités obtenues sur les différents canaux de couleur.
29. Dispositif (1) selon l’une des revendications 21 à 27, configuré pour réaliser de manière alternée au moins une image d’au moins une glande parathyroïde avec le premier mode opératoire et au moins une image du réseau vasculaire fournissant du sang à cette glande parathyroïde lequel est irrigué avec du vert d’ indocyanine, avec le deuxième mode opératoire, le dispositif (1) étant également configuré pour recevoir un filtre passe-bas (14) dans le chemin optique situé entre la zone d’intérêt (I) et le capteur (5), dans le premier mode opératoire et pour retirer, dans le deuxième mode opératoire, ce filtre passe-bas (14) du chemin optique.
30. Dispositif (1) selon la revendication 29, dans lequel le filtre passe-bas (14) a une longueur d’onde de coupure adaptée pour limiter la fluorescence du vert d’indocyanine émise dans la zone d’intérêt.
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