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WO2023202890A1 - Système de production d'un mélange de fluides dans un canal microfluidique et procédé associé notamment pour la formulation de médicaments à base de liposomes par l'injection hachée de deux phases liquides - Google Patents

Système de production d'un mélange de fluides dans un canal microfluidique et procédé associé notamment pour la formulation de médicaments à base de liposomes par l'injection hachée de deux phases liquides Download PDF

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WO2023202890A1
WO2023202890A1 PCT/EP2023/059114 EP2023059114W WO2023202890A1 WO 2023202890 A1 WO2023202890 A1 WO 2023202890A1 EP 2023059114 W EP2023059114 W EP 2023059114W WO 2023202890 A1 WO2023202890 A1 WO 2023202890A1
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WO
WIPO (PCT)
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fluid
microfluidic
container
valve
conduit
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2023/059114
Other languages
English (en)
Inventor
Audrey NSAMELA
Thomas Guerinier
Guilhem Velve Casquillas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elvesys SAS
Original Assignee
Elvesys SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elvesys SAS filed Critical Elvesys SAS
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Priority to US18/857,444 priority patent/US20250262602A1/en
Priority to KR1020247037922A priority patent/KR20250002504A/ko
Priority to CN202380033059.8A priority patent/CN118973712A/zh
Priority to CA3247814A priority patent/CA3247814A1/fr
Priority to JP2024562166A priority patent/JP2025513486A/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • B01L3/502769—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements
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    • B01L2400/0666—Solenoid valves

Definitions

  • TITLE SYSTEM FOR PRODUCING A MIXTURE OF FLUIDS IN A MICROFLUIDIC CHANNEL AND ASSOCIATED METHOD IN PARTICULAR FOR THE FORMULATION OF DRUGS BASED ON LIPOSOMES BY THE CHILLED INJECTION OF TWO LIQUID PHASES
  • the present invention relates to a system for producing a mixture of fluids in a microfluidic channel and an associated method in particular for the formulation of drugs based on liposomes by the chopped injection of two liquid phases.
  • the invention aims to effectively remedy these drawbacks by proposing a system for producing a mixture of fluids comprising:
  • microfluidic mixer comprising at least a first inlet port and a second inlet port associated with at least a first valve and a second valve, - the first container being connected to the first inlet port via the first valve and the second container being connected to the second inlet port via the second valve,
  • said microfluidic mixer further comprising at least a first microfluidic conduit and a second microfluidic conduit, the first microfluidic inlet conduit being in fluidic communication with the first inlet orifice and the second microfluidic inlet conduit being in fluidic communication with the second inlet orifice, said first microfluidic inlet conduit and said second microfluidic inlet conduit intersecting at a non-zero angle relative to the location of an intersection opening onto at least one outlet channel common, and
  • control unit capable of controlling a pressure level of the first fluid inside the first container and a pressure level of the second fluid inside the second container as well as opening and closing of the first valve and of the second valve to carry out successive injections of the first fluid and the second fluid inside the microfluidic mixer, so as to generate a fringe profile of the first fluid and the second fluid inside the common outlet channel.
  • the invention thus makes it possible to produce a rapid and homogeneous mixture which is necessary for the formulation of small nanoparticles, in particular less than 100 nm. Due to the absence of a static liquid-liquid interface as well as ultra-rapid pressure variations, the invention drastically reduces the aggregation of nanoparticles and their accumulation in the microfluidic channel. Avoiding clogging of the microfluidic circuit also reduces the formation of fluidic instabilities. Furthermore, the invention makes it possible to reduce the duration of dilution of an organic-lipid phase in an aqueous phase to less than 1 ms thanks to the alternate and optimized generation of organic-lipid and aqueous fringes in a pulsed manner allowing formulation of liposomes with high size monodispersities.
  • the polydispersity index PDI (or “PolyDispersity Index” according to Anglo-Saxon terminology) is less than 0.1.
  • the control unit is configured to generate a fringe profile comprising an alternation of fringes of the first fluid and fringes of the second fluid.
  • control unit is configured in such a way that the fringes of the first fluid are narrower than the fringes of the second fluid.
  • a ratio between a volume of a fringe of the second fluid divided by a volume of a fringe of the first fluid is between 2 and 20, in particular between 8 and 15 and preferably between 9 and 11.
  • the first container contains a solution of lipids and/or polymers diluted in an organic solvent corresponding to the first fluid and the second container contains an aqueous solution corresponding to the second fluid.
  • the first valve and the second valve are solenoid valves with low dead volume, in particular less than 5 pL, and high responsiveness, in particular less than 5 ms.
  • the common outlet channel is extended by a channel having a cross section width greater than that of the common outlet channel.
  • said system comprises an interchangeable flow sensor for measuring a flow rate of fluid at the outlet of the microfluidic mixer.
  • the first microfluidic input conduit and the second microfluidic input conduit intersect at an angle equal to or less than 90 degrees.
  • the first microfluidic inlet conduit and the second microfluidic inlet conduit each have in cross section a height of between 150 pm and 300 pm and worth preferably of the order of 200 pm and a width of between 150 pm and 300 pm and preferably of the order of 200 pm wide
  • the pressure level of the first fluid inside the first container and the pressure level of the second fluid inside the second container are each between 0 and 8000 mbar.
  • an injection frequency equal to the inverse of the sum of an injection duration of the first fluid and an injection duration of the second fluid is between 0.1 Hz and 200Hz and is preferably between 10Hz and 100Hz.
  • Figure 1 is a schematic representation of a system for producing a mixture of two fluids according to the present invention
  • Figure 2 is a cross-sectional view of a microfluidic conduit used in the system according to the present invention.
  • Figure 3 illustrates the method of generating alternating fringes in the static microfluidic mixer according to the present invention
  • Figure 4 shows, during a phase of injection of alternating fringes of the first fluid and the second fluid, a representation as a function of time of a flow rate of the first fluid and the second fluid.
  • Figure 1 shows a system 10 for producing a mixture of fluids comprising a pressure source 11 which can for example take the form of an air compressor or a bottle containing a gas under pressure, such as air or nitrogen.
  • a pressure source 11 which can for example take the form of an air compressor or a bottle containing a gas under pressure, such as air or nitrogen.
  • the pressure source 11 is connected, via a conduit 13 to a pressure regulator 12 making it possible to control the pressurization of a first fluid 15.1 and a second fluid 15.2 contained respectively inside a first container 16.1 and a second container 16.2.
  • the pressure regulator 12 is connected to the first container 16.1 via conduit 17.
  • the pressure regulator 12 is connected to the second container 16.2 via conduit 18.
  • the pressure regulator 12 could be a PID type regulator (for Proportional, Derivative, Integral) based on the use of high sensitivity piezoelectric sensors.
  • the first container 16.1 contains a solution of lipids and/or polymers diluted in an organic solvent corresponding to the first fluid 15.1 (organic phase).
  • the second container 16.2 contains an aqueous solution corresponding to the second fluid 15.2 (aqueous phase).
  • a microfluidic mixer 20 comprises a first inlet orifice
  • first valve 23.1 a first inlet orifice 21.2 to which the second container 16.2 is connected via a second valve 23.2.
  • solenoid valves also called electromagnetic valves
  • low dead volume in particular less than 5 pL
  • high responsiveness in particular less than 5 ms.
  • the first container 16.1 is in fluid communication with the inlet of the first valve 23.1 via conduit 25.
  • the outlet of the first valve 23.1 is in fluid communication with the first inlet orifice
  • the static microfluidic mixer 20 further comprises a first microfluidic inlet conduit 30.1 in fluid communication with the first inlet port 21.1 and a second microfluidic inlet conduit 30.2 in fluid communication with the second inlet port 21.2 .
  • the first microfluidic inlet conduit 30.1 and the second microfluidic inlet conduit 30.2 each have in cross section a height h of between 150 pm and 300 pm and preferably worth of the order of 200 pm as well as a width I of between 150 pm and 300 pm and preferably being of the order of 200 pm wide.
  • h height of between 150 pm and 300 pm and preferably worth of the order of 200 pm
  • I width of between 150 pm and 300 pm and preferably being of the order of 200 pm wide.
  • the first microfluidic input conduit 30.1 and the second microfluidic input conduit 30.2 intersect at a non-zero angle with respect to one at the location of an intersection 33 opening onto a common output channel 34.
  • the first microfluidic inlet conduit 30.1 and the second microfluidic inlet conduit 30.2 intersect, that is to say they intersect with each other, at an angle equal to or less than 90 degrees.
  • the outlet orifices of the first conduit 30.1 and the second conduit 30.2 open at the location of intersection 33.
  • the common outlet channel 34 is extended by a channel 35 having in cross section a width greater than that of the common outlet channel 34.
  • the common outlet channel 34 may have a width I approximately equal to twice the width I of a microfluidic input conduit 30.1, 30.2, i.e. a width I of the order of 400 pm wide.
  • the common outlet channel 34 is extended by another channel 35 having in cross section a width I of between 1 and 5 mm and preferably being of the order of 3 mm wide.
  • the heights h of conduits 30.1, 30.2, 34, 35 may be identical to each other. Alternatively, the heights h may vary from one conduit 30.1, 30.2, 34, 35 to another. The heights h could also be variable within the same microfluidic conduit/channel 30.1, 30.2, 34, 35.
  • An interchangeable flow sensor 37 is provided for measuring the fluid flow at the outlet of the microfluidic mixer 20.
  • a control unit 40 is able to control a pressure level of the first fluid 15.1 inside the first container 16.1 and a pressure level of the second fluid 15.2 inside the second container 16.2 as well as an opening and closing the first valve 23.1 and the second valve 23.2 to carry out successive injections of the first fluid 15.1 and the second fluid 15.2 inside the microfluidic mixer 20, so as to generate a fringe profile F1, F2 of the first fluid 15.1, and the second fluid 15.2 inside the common outlet channel 34.
  • the pressure levels of the first fluid 15.1 and the second fluid 15.2 are controlled by the control unit 40 via the pressure regulator 12
  • the control unit 40 is electrically connected to the valves 23.1, 23.2 to control their opening and closing.
  • Figure 3 illustrates the method for generating alternating fringes F1, F2 in the common output channel 34 of the microfluidic mixer 20 and an experimental model produced with a fluorophore diluted in ethanol (corresponding to the first fluid 15.1) and water (corresponding second fluid 15.2).
  • the fluorophore diluted in ethanol appears darker than water.
  • the mixing system 10 multiplies the liquid-liquid interfaces between the organic phase and the aqueous phase, which promotes mixing between the two fluids.
  • control unit 40 is configured to generate a profile of fringes F1, F2 comprising an alternation of fringes F1, F2 of the first fluid 15.1 and fringes F1, F2 of the second fluid 15.2, i.e. that is to say that a fringe F1 of the first fluid 15.1 (fluophore + ethanol) is followed by a fringe F2 of the second fluid 15.2 (water) which is itself followed by a fringe F1 of the first fluid 15.1 and so on .
  • a fringe F1, F2 corresponds to the quantity of fluid passed through a valve 23.1, 23.2 during an opening time of the latter.
  • control unit 40 is configured in such a way that the fringes F1 of the first fluid 15.1 are narrower than the fringes F2 of the second fluid 15.2 in order to promote the dilution of the first fluid 15.1 in the second fluid 15.2.
  • Figure 4 shows, during a phase of injection of alternating fringes of the first fluid and the second fluid, a representation as a function of time (in seconds) of a flow rate D of the first fluid and the second fluid expressed in microliter/s.
  • a ratio between a volume V2 of a fringe F2 of the second fluid divided by a volume V1 of a fringe F1 of the first fluid 15.1 is between 2 and 20, in particular between 8 and 15 and preferably between 9 and 11 .
  • An injection frequency f equal to the inverse of the sum of an injection duration dt1 of the first fluid and an injection duration dt2 of the second fluid is between 0.1 and 200 Hz and is preferably between 10 Hz and 100 Hz.
  • the injection duration dt1 of the first fluid and the injection duration dt2 of the second fluid correspond respectively to the opening duration of the first valve 23.1 and to the opening duration of the second valve 23.2.
  • the ratio dt2/dt1 is equal to the ratio V2/V1.
  • the pressure level of the first fluid 15.1 inside the first container 16.1 and the pressure level of the second fluid 15.2 inside the second container 16.2 are each between 0 and 8000 mbar, in particular between 500 mbar and 7500 mbar.
  • the intensity of the fringes F1 decreases rapidly with the distance from the output of channel 34.
  • the graph which indicates a level of pixel intensity as a function of the distance by compared to the outlet of channel 34 shows that the organic phase is diluted after having traveled a little more than 5 mm in channel 35.
  • the invention makes it possible to reduce the duration of dilution of an organic-lipid (and/or polymer) phase in an aqueous phase to less than 1 ms.
  • the invention further allows a formulation of liposomes with high monodispersities of size (PDI ⁇ 0.1).
  • the invention also makes it possible to optimize the nucleation speed of lipid nanoparticles.
  • control unit 40 These data (fluid pressure level, fluid injection frequency and corresponding duty cycles) are provided as input parameters to the control unit 40.
  • a man-machine interface can be used. , such as a keyboard, a touch screen, or any other device adapted to the application.
  • the control unit 40 may include a memory storing software instructions making it possible to control the pressure regulator 12 and the valves according to the input parameters received.
  • the control unit 40 could for example take the form of a computer or a microcontroller dedicated to the application.
  • the invention also relates to the process for producing a mixture of fluids implemented by system 10.
  • the system 10 does not have conduit 35 and only includes conduit 34.
  • system 10 is used to produce a mixture of gases.
  • the microfluidic mixer 20 may include more than two inlet orifices 21.1, 21.2, in particular N inlet orifices associated with N microfluidic conduits and N valves (N being an integer).
  • the fringe profile inside the common outlet channel 34 can then be a combination of N fluids injected one after the other or following any type of possible combination of the fluids present.
  • the number of containers can also be greater than two.

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Abstract

L'invention porte sur un système (10) de production d'un mélange de fluides comportant: - une source de pression (11), - un régulateur de pression (12), - au moins un premier récipient (16.1) contenant un premier fluide (15.1) et un deuxième récipient (16.2) contenant un deuxième fluide (15.2), - un mélangeur microfluidique (20), et - une unité de commande (40) apte à contrôler un niveau de pression du premier fluide (15.1) et un niveau de pression du deuxième fluide (15.2) ainsi qu'une ouverture et une fermeture de la première vanne (23.1) et de la deuxième vanne (23.2) pour réaliser des injections successives du premier fluide et du deuxième fluide à l'intérieur du mélangeur microfluidique (20), de façon à générer un profil de franges (F1, F2) du premier fluide (15.1) et du deuxième fluide (15.2) à l'intérieur du canal de sortie commun (34).

Description

DESCRIPTION
TITRE : SYSTÈME DE PRODUCTION D'UN MÉLANGE DE FLUIDES DANS UN CANAL MICROFLUIDIQUE ET PROCÉDÉ ASSOCIÉ NOTAMMENT POUR LA FORMULATION DE MÉDICAMENTS À BASE DE LIPOSOMES PAR L’INJECTION HACHÉE DE DEUX PHASES LIQUIDES
[0001] La présente invention concerne un système de production d'un mélange de fluides dans un canal microfluidique et un procédé associé notamment pour la formulation de médicaments à base de liposomes par l'injection hachée de deux phases liquides.
[0002] Plusieurs systèmes de mélange de solution de solvant organique-lipide et de solution aqueuse dans un circuit microfluidique ont été décrits dans la littérature de l'état de l'art. Les méthodes existantes concernent le plus couramment des mélangeurs passifs, tels que la focalisation hydrodynamique ou des mélangeurs chaotiques, dont les performances de mélanges sont impactées par les variations de débits des phases mélangées. Cela limite la mise à l’échelle pour la production de médicaments liposomaux à grands volumes. En outre, les dispositifs existants posent des problèmes d'agrégation susceptibles d'encrasser les canaux microfluidiques.
[0003] L'invention vise à remédier efficacement à ces inconvénients en proposant un système de production d'un mélange de fluides comportant:
- une source de pression,
- un régulateur de pression auquel est connectée ladite source de pression,
- au moins un premier récipient contenant un premier fluide et un deuxième récipient contenant un deuxième fluide, une pressurisation du premier fluide et du deuxième fluide étant contrôlée par le régulateur de pression,
- un mélangeur microfluidique comportant au moins un premier orifice d'entrée et un deuxième orifice d'entrée associés à au moins une première vanne et à une deuxième vanne, - le premier récipient étant connecté au premier orifice d'entrée par l'intermédiaire de la première vanne et le deuxième récipient étant connecté au deuxième orifice d'entrée par l'intermédiaire de la deuxième vanne,
- ledit mélangeur microfluidique comportant en outre au moins un premier conduit microfluidique et un deuxième conduit microfluidique, le premier conduit microfluidique d'entrée étant en communication fluidique avec le premier orifice d'entrée et le deuxième conduit microfluidique d'entrée étant en communication fluidique avec le deuxième orifice d'entrée, ledit premier conduit microfluidique d'entrée et ledit deuxième conduit microfluidique d'entrée s’intersectant suivant un angle non nul l'un rapport à l'endroit d'une intersection débouchant sur au moins un canal de sortie commun, et
- une unité de commande apte à contrôler un niveau de pression du premier fluide à l'intérieur du premier récipient et un niveau de pression du deuxième fluide à l'intérieur du deuxième récipient ainsi qu'une ouverture et une fermeture de la première vanne et de la deuxième vanne pour réaliser des injections successives du premier fluide et du deuxième fluide à l'intérieur du mélangeur microfluidique, de façon à générer un profil de franges du premier fluide et du deuxième fluide à l'intérieur du canal de sortie commun.
[0004] L'invention permet ainsi de réaliser un mélange rapide et homogène qui est nécessaire pour la formulation de nanoparticules de petite taille, notamment inférieures à 100 nm. Du fait de l’absence d’interface liquide-liquide statique ainsi que des variations ultra-rapides de pressions, l'invention réduit drastiquement l’agrégation des nanoparticules et leur accumulation dans le canal microfluidique. L’évitement de l’encrassement du circuit microfluidique réduit par ailleurs la formation d’instabilités fluidiques. En outre, l'invention permet de réduire la durée de dilution d'une phase organique-lipide dans une phase aqueuse à moins d’1 ms grâce à la génération alternée et optimisée de franges organique-lipide et aqueuse de manière pulsée permettant une formulation de liposomes avec de hautes monodispersités de taille. De préférence, l'indice de polydispersité PDI (ou "PolyDispersity Index" selon la terminologie anglosaxonne) est inférieur à 0.1 . [0005] Selon une réalisation de l'invention, l'unité de commande est configurée pour générer un profil de franges comportant une alternance de franges du premier fluide et de franges du deuxième fluide.
[0006] Selon une réalisation de l'invention, l'unité de commande est configurée de telle façon que les franges du premier fluide sont plus étroites que les franges du deuxième fluide.
[0007] Selon une réalisation de l'invention, un ratio entre un volume d'une frange du deuxième fluide divisé par un volume d'une frange du premier fluide est compris entre 2 et 20, notamment entre 8 et 15 et de préférence entre 9 et 11 .
[0008] Selon une réalisation de l'invention, le premier récipient contient une solution de lipides et/ou polymères diluée dans un solvant organique correspondant au premier fluide et le deuxième récipient contient une solution aqueuse correspondant au deuxième fluide.
[0009] Selon une réalisation de l'invention, la première vanne et la deuxième vanne sont des vannes solénoïdes à faible volume mort, notamment inférieur à 5 pL, et haute responsivité, notamment inférieure à 5ms.
[0010] Selon une réalisation de l'invention, le canal de sortie commun est prolongé par un canal ayant en section transversale une largeur supérieure à celle du canal de sortie commun.
[0011] Selon une réalisation de l'invention, ledit système comporte un capteur de débit interchangeable pour la mesure d'un débit de fluide en sortie du mélangeur microfluidique.
[0012] Selon une réalisation de l'invention, le premier conduit microfluidique d'entrée et le deuxième conduit microfluidique d'entrée s’intersectent suivant un angle égal ou inférieur à 90 degrés.
[0013] Selon une réalisation de l'invention, le premier conduit microfluidique d'entrée et le deuxième conduit microfluidique d'entrée présentent chacun en section transversale une hauteur comprise entre 150 pm et 300 pm et valant de préférence de l'ordre de 200 pm et une largeur comprise entre 150 pm et 300 pm et valant de préférence de l'ordre de 200 pm de large
[0014] Selon une réalisation de l'invention, le niveau de pression du premier fluide à l'intérieur du premier récipient et le niveau de pression du deuxième fluide à l'intérieur du deuxième récipient sont chacun compris entre 0 et 8000 mbar.
[0015] Selon une mise en oeuvre de l'invention, une fréquence d’injection égale à l'inverse de la somme d'une durée d'injection du premier fluide et d'une durée d'injection du deuxième fluide est comprise entre 0,1 Hz et 200Hz et est de préférence comprise entre 10Hz et 100Hz.
[0016] La présente invention sera mieux comprise et d’autres caractéristiques et avantages apparaîtront encore à la lecture de la description détaillée qui suit comprenant des modes de réalisation donnés à titre illustratif en référence avec les figures annexées, présentées à titre d’exemples non limitatifs, qui pourront servir à compléter la compréhension de la présente invention et l’exposé de sa réalisation et, le cas échéant, contribuer à sa définition, sur lesquelles:
[0017] [Fig. 1] La figure 1 est une représentation schématique d’un système de production d’un mélange de deux fluides selon la présente invention;
[0018] [Fig. 2] La figure 2 est une vue en coupe transversale d'un conduit microfluidique utilisé dans le système selon la présente invention.
[0019] [Fig. 3] La figure 3 illustre le procédé de génération de franges alternées dans le mélangeur microfluidique statique selon la présente invention;
[0020] [Fig. 4] La figure 4 montre, lors d'une phase d'injection de franges alternées du premier fluide et du deuxième fluide, une représentation en fonction du temps d'un débit du premier fluide et du deuxième fluide.
[0021] Il est à noter que les éléments structurels et/ou fonctionnels communs aux différents modes de réalisation présentent les mêmes références. Ainsi, sauf mention contraire, de tels éléments disposent de propriétés structurelles, dimensionnelles et matérielles identiques. [0022] La figure 1 montre un système 10 de production de mélange de fluides comportant une source de pression 11 pouvant par exemple prendre la forme d’un compresseur à air ou d’une bouteille contenant un gaz sous pression, tel que de l’air ou de l’azote.
[0023] La source de pression 11 est connectée, via un conduit 13 à un régulateur de pression 12 permettant de contrôler une pressurisation d’un premier fluide 15.1 et d'un deuxième fluide 15.2 contenu respectivement à l’intérieur d’un premier récipient 16.1 et d‘un deuxième récipient 16.2. Le régulateur de pression 12 est connecté au premier récipient 16.1 par l’intermédiaire du conduit 17. Le régulateur de pression 12 est connecté au deuxième récipient 16.2 par l’intermédiaire du conduit 18. Le régulateur de pression 12 pourra être un régulateur de type PID (pour Proportionnel, Dérivé, Intégral) basé sur l’utilisation de capteurs piézoélectriques de grande sensibilité.
[0024] Avantageusement, le premier récipient 16.1 contient une solution de lipides et/ou de polymères diluée dans un solvant organique correspondant au premier fluide 15.1 (phase organique). Le deuxième récipient 16.2 contient une solution aqueuse correspondant au deuxième fluide 15.2 (phase aqueuse).
[0025] Un mélangeur microfluidique 20 comporte un premier orifice d'entrée
21 .1 auquel est connecté le premier récipient 16.1 par l'intermédiaire d'une première vanne 23.1 et un deuxième orifice d'entrée 21.2 auquel est connecté le deuxième récipient 16.2 par l'intermédiaire d'une deuxième vanne 23.2. La première vanne
23.1 et la deuxième vanne 23.2 sont de préférence des vannes solénoïdes (dites aussi vannes électromagnétiques) à faible volume mort, notamment inférieur à 5 pL, et haute responsivité, notamment inférieure à 5ms.
[0026] À cet effet, le premier récipient 16.1 est en communication fluidique avec l’entrée de la première vanne 23.1 par l’intermédiaire du conduit 25. La sortie de la première vanne 23.1 est en communication fluidique avec le premier orifice d'entrée
21.1 par l'intermédiaire du conduit 26. Le deuxième récipient 16.2 est en communication fluidique avec l’entrée de la deuxième vanne 23.2 par l’intermédiaire du conduit 27. La sortie de la deuxième vanne 23.2 est en communication fluidique avec le premier orifice d'entrée 21 .1 par l'intermédiaire du conduit 28. [0027] Le mélangeur microfluidique 20 statique comporte en outre un premier conduit microfluidique d'entrée 30.1 en communication fluidique avec le premier orifice d'entrée 21.1 et un deuxième conduit microfluidique d'entrée 30.2 en communication fluidique avec le deuxième orifice d'entrée 21.2. Comme cela est illustré sur la figure 2, le premier conduit microfluidique d'entrée 30.1 et le deuxième conduit microfluidique d'entrée 30.2 présentent chacun en section transversale une hauteur h comprise entre 150 pm et 300 pm et valant de préférence de l'ordre de 200 pm ainsi qu'une largeur I comprise entre 150 pm et 300 pm et valant de préférence de l'ordre de 200 pm de large. Par "de l'ordre de", on entend une variation de plus ou moins 10% par rapport à la valeur indiquée.
[0028] Le premier conduit microfluidique d'entrée 30.1 et le deuxième conduit microfluidique d'entrée 30.2 s’intersectent suivant un angle non nul l'un rapport à l'endroit d'une intersection 33 débouchant sur un canal de sortie commun 34. Avantageusement, le premier conduit microfluidique d'entrée 30.1 et le deuxième conduit microfluidique d'entrée 30.2 s’intersectent, c’est-à-dire qu'ils se coupent l'un avec l'autre, suivant un angle égal ou inférieur à 90 degrés. Les orifices de sortie du premier conduit 30.1 et du deuxième conduit 30.2 débouchent à l'endroit de l'intersection 33.
[0029] Le canal de sortie commun 34 est prolongé par un canal 35 ayant en section transversale une largeur supérieure à celle du canal de sortie commun 34. Suivant un exemple de réalisation, le canal de sortie commun 34 pourra présenter une largeur I environ égale au double de la largeur I d'un conduit microfluidique d'entrée 30.1 , 30.2, soit une largeur I de l'ordre de 400 pm de large. Le canal de sortie commun 34 est prolongé par un autre canal 35 ayant en section transversale une largeur I comprise entre 1 et 5mm et valant de préférence de l'ordre de 3 mm de large. Les hauteurs h de conduits 30.1 , 30.2, 34, 35 pourront être identiques les unes aux autres. En variante, les hauteurs h pourront être variable d'un conduit 30.1 , 30.2, 34, 35 à l'autre. Les hauteurs h pourront également être variable au sein d'un même conduit/canal microfluidique 30.1 , 30.2, 34, 35.
[0030] Un capteur de débit 37 interchangeable est prévu pour la mesure du débit de fluide en sortie du mélangeur microfluidique 20. [0031] Une unité de commande 40 est apte à contrôler un niveau de pression du premier fluide 15.1 à l'intérieur du premier récipient 16.1 et un niveau de pression du deuxième fluide 15.2 à l'intérieur du deuxième récipient 16.2 ainsi qu'une ouverture et une fermeture de la première vanne 23.1 et de la deuxième vanne 23.2 pour réaliser des injections successives du premier fluide 15.1 et du deuxième fluide 15.2 à l'intérieur du mélangeur microfluidique 20, de façon à générer un profil de franges F1 , F2 du premier fluide 15.1 , et du deuxième fluide 15.2 à l'intérieur du canal de sortie commun 34. Les niveaux de pression du premier fluide 15.1 et du deuxième fluide 15.2 sont contrôlés par l'unité de commande 40 par l'intermédiaire du régulateur de pression 12. L'unité de commande 40 est reliée électriquement aux vannes 23.1 , 23.2 pour commander leur ouverture et leur fermeture.
[0032] La figure 3 illustre le procédé de génération de franges F1 , F2 alternées dans le canal de sortie commun 34 du mélangeur microfluidique 20 et un modèle expérimental réalisé avec un fluorophore dilué dans de l’éthanol (correspondant au premier fluide 15.1 ) et de l’eau (correspondant deuxième fluide 15.2). Sur la figure, le fluophore dilué dans l'éthanol apparaît plus sombre que l'eau. Le système 10 de mélange multiplie les interfaces liquide-liquide entre la phase organique et la phase aqueuse, ce qui favorise le mélange entre les deux fluides.
[0033] On observe que l'unité de commande 40 est configurée pour générer un profil de franges F1 , F2 comportant une alternance de franges F1 , F2 du premier fluide 15.1 et de franges F1 , F2 du deuxième fluide 15.2, c’est-à-dire qu'une frange F1 du premier fluide 15.1 (fluophore+éthanol) est suivie d'une frange F2 du deuxième fluide 15.2 (eau) qui est elle-même suivie d'une frange F1 du premier fluide 15.1 et ainsi de suite. Une frange F1 , F2 correspond à la quantité de fluide passée à travers une vanne 23.1 , 23.2 au cours d'une durée d'ouverture de cette dernière. En adaptant la durée d'ouverture d'une vanne 23.1 , 23.2 et le niveau de pression du fluide correspondant, il est possible d'adapter la largeur des franges F1 , F2.
[0034] Avantageusement, l'unité de commande 40 est configurée de telle façon que les franges F1 du premier fluide 15.1 sont plus étroites que les franges F2 du deuxième fluide 15.2 afin de favoriser la dilution du premier fluide 15.1 dans le deuxième fluide 15.2.
[0035] La figure 4 montre, lors d'une phase d'injection de franges alternées du premier fluide et du deuxième fluide, une représentation en fonction du temps (en secondes) d'un débit D du premier fluide et du deuxième fluide exprimé en microlitre/s. De préférence, un ratio entre un volume V2 d'une frange F2 du deuxième fluide divisé par un volume V1 d'une frange F1 du premier fluide 15.1 est compris entre 2 et 20, notamment entre 8 et 15 et de préférence entre 9 et 11 .
[0036] Une fréquence d’injection f égale à l'inverse de la somme d'une durée d'injection dt1 du premier fluide et d'une durée d'injection dt2 du deuxième fluide est comprise entre 0,1 et 200 Hz et est de préférence comprise entre 10 Hz et 100 Hz.
[0037] La durée d'injection dt1 du premier fluide et la durée d'injection dt2 du deuxième fluide correspondent respectivement à la durée d'ouverture de la première vanne 23.1 et à la durée d'ouverture de la deuxième vanne 23.2. Pour des débits égaux d'injection du premier fluide et du deuxième fluide, le ratio dt2/dt1 est égal au ratio V2/V1 .
[0038] Le niveau de pression du premier fluide 15.1 à l'intérieur du premier récipient 16.1 et le niveau de pression du deuxième fluide 15.2 à l'intérieur du deuxième récipient 16.2 sont chacun compris entre 0 et 8000 mbar, notamment entre 500 mbar et 7500 mbar.
[0039] Comme on peut le voir sur la figure 3, l'intensité des franges F1 diminue rapidement avec la distance par rapport à la sortie du canal 34. Le graphique qui indique un niveau d'intensité des pixels en fonction de la distance par rapport à la sortie du canal 34 montre que la phase organique se dilue après avoir parcouru un peu plus de 5 mm dans le canal 35.
[0040] L'invention permet de réduire la durée de dilution d'une phase organique- lipides (et/ou polymères) dans une phase aqueuse à moins d’1 ms. L'invention permet en outre une formulation de liposomes avec de hautes monodispersités de taille (PDI < 0.1 ). L'invention permet également d'optimiser la vitesse de nucléation des nanoparticules lipidiques.
[0041] Ces données (niveau de pression des fluides, fréquence d'injection des fluides et rapports cycliques correspondants) sont fournies comme paramètres d'entrée à l'unité de commande 40. A cet effet, on pourra utiliser une interface homme-machine, tel qu'un clavier, un écran tactile, ou tout autre dispositif adapté à l'application.
[0042] L'unité de commande 40 pourra comporter une mémoire stockant des instructions logicielles permettant de commander le régulateur de pression 12 et les vannes en fonction des paramètres d'entrée reçus. L'unité de commande 40 pourra par exemple prendre la forme d'un ordinateur ou d'un microcontrôleur dédié à l'application.
[0043] Ce contrôle précis de la durée et de l’amplitude des injections pulsées détermine le profil des franges F1 , F2 de solution de solvant organique-lipides et/ou polymères et de solution aqueuse, et par conséquent, la taille finale des liposomes.
[0044] L'invention a également pour objet le procédé de production d'un mélange de fluides mis en oeuvre par le système 10.
[0045] En variante, le système 10 est dépourvu du conduit 35 et comporte uniquement le conduit 34.
[0046] En variante, le système 10 est utilisé pour réaliser un mélange de gaz.
[0047] En variante, le mélangeur microfluidique 20 peut comporter plus de deux orifices d'entrée 21.1 , 21.2, notamment N orifices d'entrée associés à N conduits microfluidiques et N vannes (N étant un nombre entier). Le profil de franges à l'intérieur du canal de sortie commun 34 peut alors être une combinaison de N fluides injectés les uns après les autres ou suivant tout type de combinaison possible des fluides en présence. Le nombre de récipients peut également être supérieur à deux. [0048] En variante, il est possible d'utiliser plusieurs canaux de sortie communs correspondant chacun à un profil de franges spécifique.
[0049] En variante, il est également possible d'utiliser des distributeurs 3/2, des vannes rotatives, ou tout autre moyen d'injecter alternativement des fluides à l'intérieur d'un canal de sortie commun.
[0050] Bien entendu, les différentes caractéristiques, variantes et/ou formes de réalisation de la présente invention peuvent être associées les unes avec les autres selon diverses combinaisons dans la mesure où elles ne sont pas incompatibles ou exclusives les unes des autres.
[0051] En outre, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits précédemment et fournis uniquement à titre d'exemple. Elle englobe diverses modifications, formes alternatives et autres variantes que pourra envisager l'homme du métier dans le cadre de la présente invention et notamment toutes combinaisons des différents modes de fonctionnement décrits précédemment, pouvant être pris séparément ou en association.

Claims

REVENDICATIONS Système (10) de production d'un mélange de fluides caractérisé en ce qu'il comporte:
- une source de pression (11 ),
- un régulateur de pression (12) auquel est connectée ladite source de pression (11 ),
- au moins un premier récipient (16.1 ) contenant un premier fluide (15.1 ) et un deuxième récipient (16.2) contenant un deuxième fluide (15.2), une pressurisation du premier fluide (15.1 ) et du deuxième fluide (15.2) étant contrôlée par le régulateur de pression (12),
- un mélangeur microfluidique (20) comportant au moins un premier orifice d'entrée (21 .1 ) et un deuxième orifice d'entrée (21 .2) associés à au moins une première vanne (23.1 ) et à une deuxième vanne (23.2),
- le premier récipient (16.1 ) étant connecté au premier orifice d'entrée (21.1 ) par l'intermédiaire de la première vanne (23.1 ) et le deuxième récipient (16.2) étant connecté au deuxième orifice d'entrée par l'intermédiaire de la deuxième vanne (23.2),
- ledit mélangeur microfluidique (20) comportant en outre au moins un premier conduit microfluidique (30.1 ) et un deuxième conduit microfluidique (30.2), le premier conduit microfluidique d'entrée (30.1 ) étant en communication fluidique avec le premier orifice d'entrée (21.1 ) et le deuxième conduit microfluidique d'entrée (30.2) étant en communication fluidique avec le deuxième orifice d'entrée (21.2), ledit premier conduit microfluidique d'entrée (30.1 ) et ledit deuxième conduit microfluidique d'entrée (30.2) s’intersectant suivant un angle non nul l'un rapport à l'endroit d'une intersection (33) débouchant sur au moins un canal de sortie commun (34), et
- une unité de commande (40) apte à contrôler un niveau de pression du premier fluide (15.1 ) à l'intérieur du premier récipient (16.1 ) et un niveau de pression du deuxième fluide (15.2) à l'intérieur du deuxième récipient (16.2) ainsi qu'une ouverture et une fermeture de la première vanne (23.1 ) et de la deuxième vanne (23.2) pour réaliser des injections successives du premier fluide (15.1 ) et du deuxième fluide (15.2) à l'intérieur du mélangeur microfl uidique (20), de façon à générer un profil de franges (F1 , F2) du premier fluide (15.1 ) et du deuxième fluide (15.2) à l'intérieur du canal de sortie commun (34). Système selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'unité de commande (40) est configurée pour générer un profil de franges (F1 , F2) comportant une alternance de franges (F1 ) du premier fluide (15.1 ) et de franges (F2) du deuxième fluide (15.2). Système selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'unité de commande (40) est configurée de telle façon que les franges (F1 ) du premier fluide (15.1 ) sont plus étroites que les franges (F2) du deuxième fluide (15.2). Système selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'un ratio entre un volume (V2) d'une frange (F2) du deuxième fluide divisé par un volume (V1 ) d'une frange (F1 ) du premier fluide (15.1 ) est compris entre 2 et 20, notamment entre 8 et 15 et de préférence entre 9 et 11 . Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le premier récipient (16.1 ) contient une solution de lipides et/ou de polymères diluée dans un solvant organique correspondant au premier fluide (15.1 ) et le deuxième récipient (16.2) contient une solution aqueuse correspondant au deuxième fluide (15.2). Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la première vanne (23.1 ) et la deuxième vanne (23.2) sont des vannes solénoïdes à faible volume mort, notamment inférieur à 5 pL, et haute responsivité, notamment inférieure à 5ms. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le canal de sortie commun (34) est prolongé par un canal (35) ayant en section transversale une largeur supérieure à celle du canal de sortie commun (34). Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comporte un capteur de débit (37) interchangeable pour la mesure d'un débit de fluide en sortie du mélangeur microfluidique (20). Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le premier conduit microfluidique d'entrée (30.1 ) et le deuxième conduit microfluidique d'entrée (30.2) s’intersectent suivant un angle égal ou inférieur à 90 degrés. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le premier conduit microfluidique d'entrée (30.1 ) et le deuxième conduit microfluidique d'entrée (30.2) présentent chacun en section transversale une hauteur (h) comprise entre 150 pm et 300 pm et valant de préférence de l'ordre de 200 pm et une largeur (I) comprise entre 150 pm et 300 pm et valant de préférence de l'ordre de 200 pm de large Système selon l'une quelconque des revendications selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le niveau de pression du premier fluide (15.1 ) à l'intérieur du premier récipient (16.1 ) et le niveau de pression du deuxième fluide (15.2) à l'intérieur du deuxième récipient (16.2) sont chacun compris entre 0 et 8000 mbar. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'une fréquence d’injection (f) égale à l'inverse de la somme d'une durée d'injection (dt1 ) du premier fluide et d'une durée d'injection (dt2) du deuxième fluide est comprise entre 0,1 et 200 Hz et est de préférence comprise entre 10 Hz et 100 Hz.
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