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WO2023118715A1 - Procédé de synthèse du 5-((2-méthyl-1h-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde et de nitrones à partir du 5-((2-méthyl-1h-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde - Google Patents

Procédé de synthèse du 5-((2-méthyl-1h-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde et de nitrones à partir du 5-((2-méthyl-1h-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde Download PDF

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Publication number
WO2023118715A1
WO2023118715A1 PCT/FR2022/052416 FR2022052416W WO2023118715A1 WO 2023118715 A1 WO2023118715 A1 WO 2023118715A1 FR 2022052416 W FR2022052416 W FR 2022052416W WO 2023118715 A1 WO2023118715 A1 WO 2023118715A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formula
composition
carbohydrate
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2022/052416
Other languages
English (en)
Inventor
François JEAN-BAPTISTE-DIT-DOMINIQUE
Marc Sutter
Sergey Ivanov
Robert NGO
Luana MARTY
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Compagnie Generale des Etablissements Michelin SCA
Original Assignee
Compagnie Generale des Etablissements Michelin SCA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Compagnie Generale des Etablissements Michelin SCA filed Critical Compagnie Generale des Etablissements Michelin SCA
Priority to US18/722,322 priority Critical patent/US20250084070A1/en
Priority to CN202280085264.4A priority patent/CN118475573A/zh
Priority to EP22847578.6A priority patent/EP4452971A1/fr
Publication of WO2023118715A1 publication Critical patent/WO2023118715A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the synthesis of 5-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)furan-2-carbaldehyde (compound of formula Chem. I below also called compound of formula (I) ), as well as a process for the synthesis of a nitrone of formula Chem. III (also called nitrone or compound of formula (III)) via the synthesis of 5-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)furan-2-carbaldehyde according to the invention.
  • the modification of the chemical structure of a polymer is particularly sought after when it is desired to bring together a polymer and a filler in a composition.
  • This modification generally impacts the chemical and physical properties of the polymer, as well as the properties of the compositions containing it. Consequently, it is always a concern to be able to have new functional polymers which make it possible to improve the reinforcement of a polymer composition comprising a reinforcing filler.
  • WO20 15/059269 describes compounds of formula Q-A-B in which the Q group comprises a dipole containing at least one nitrogen atom, A is a divalent group which may or may not be aromatic and B an imidazole ring.
  • the compromise between cured rigidity and hysteresis of this rubber composition is improved compared with rubber compositions not comprising any grafted elastomer.
  • WO2020/249631 WO2020/249623
  • WO2020/249623 thus describes the synthesis of 1-(5-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)furan-2-yl)-N-phenylmethanimine oxide according to the reaction scheme Chem. following SRI:
  • This synthetic process thus comprises 5 steps: synthesis and isolation of 5-(hydroxymethyl)furan-2-carbaldehyde (product A) from D-fructose in DMSO; synthesis and isolation of 5-(chloromethyl)furan-2-carbaldehyde (product B) from product A in dichloromethane; synthesis and isolation of 5-((2-methyl-1H-imidazol-1y-1)methyl)furan-2-carbaldehyde (product C) by reaction of product B and 2-methylimidazole in DMF; synthesis and isolation of N-phenylhydroxylamine (product D) from nitrobenzene; and synthesis and isolation of 1-(5-((2-methyl-1H-imidazol-1y-1)methyl)furan-2-yl)-N-phenylmethanimine oxide (product E) from product D in the ethanol.
  • Literature data Green Chem., 2011, 13, 1114-1117; Eur. J. Org. Chem. 2011, 1266-1270; Renewable Energy. 2016, 85, 994-1001; ACS Sustainable Chem. Eng. 2019 , 7, 5588-5601; and Angew Chem, Int Ed, 2008, 47, 7924-7926
  • a variant of the process according to WO2020/249623 can therefore comprise 4 steps with isolation of each of the reaction intermediates B, C and D in the reaction scheme above.
  • polar solvents dimethylformamide (DMF), methyl tert-butyl ether (MTBE), ethanol
  • aliphatic alkanes petroleum ether
  • aromatic alkanes toluene
  • the Applicant has thus developed a new process for the synthesis of a 1,3- dipolar comprising a heteroaromatic ring and an imidazole ring, namely the nitrones of formula (III), in particular the oxide 1-(5-((2-methyl-1H-imidazol-1y-l)methyl)furan- 2-yl)-N-phenylmethanimine of formula (IIa), making it possible to overcome the disadvantages listed above.
  • the subject of the invention is a process for the preparation of a compound of formula Chem. I: [Chem. I] comprising the following successive steps:
  • step (ii) cooling the mixture from step (i) to give a cooled mixture, separating the cooled mixture into an aqueous phase and an organic phase, and recovering the organic phase, said organic phase comprising the organic solvent and a compound of formula Chem. II:
  • the carbohydrate is a monosaccharide, preferably fructose such as D-fructose.
  • the organic solvent is toluene.
  • the quantity of hydrochloric acid is within a range ranging from 3 to 7 molar equivalents, preferably from 3.5 to 6 molar equivalents, particularly preferably from 4 to 5 molar equivalents relative to the amount of monosaccharide units present in the carbohydrate.
  • the quantity of chloride ions provided by the alkali or alkaline-earth metal chloride is within a range ranging from 1.2 to 2.6 molar equivalents, preferably within a range ranging from 1.6 to 2.4 molar equivalents, particularly preferably within a range ranging from 1.7 to 2.2 molar equivalents relative to the amount of monosaccharide units present in the carbohydrate.
  • the alkali or alkaline-earth metal chloride is chosen from magnesium chloride and lithium chloride, and is preferably magnesium chloride.
  • the phase transfer agent is a quaternary ammonium halide, for example a tetra(C1-C20 alkyl)ammonium halide (e.g. bromide), preferably hexadecyltrimethylammonium bromide, the amount of which is advantageously included in a range ranging from 0.001 to 0.01 molar equivalents with respect to the quantity of monosaccharide units present in the carbohydrate.
  • a quaternary ammonium halide for example a tetra(C1-C20 alkyl)ammonium halide (e.g. bromide), preferably hexadecyltrimethylammonium bromide, the amount of which is advantageously included in a range ranging from 0.001 to 0.01 molar equivalents with respect to the quantity of monosaccharide units present in the carbohydrate.
  • step (i) comprises the following steps:
  • step (ii) addition, preferably in semi-continuous mode, of the composition resulting from step (ii) in the organic solvent heated to a temperature comprised in a range ranging from 35° C. to 90° C., in particular from 45 °C to 80°C, preferably from 55 to 75°C; or includes the following steps:
  • composition comprising the organic solvent, hydrochloric acid, alkali or alkaline-earth metal chloride, and optionally the phase transfer agent, said composition being heated to a temperature comprised in a range ranging from from 35°C to 90°C, in particular from 45°C to 80°C, preferably in a range ranging from 55 to 75°C;
  • composition comprising the organic solvent, hydrochloric acid, alkali metal or alkaline-earth metal chloride, water, and optionally the phase transfer agent, said composition being heated to a temperature comprised in a range ranging from 35°C to 90°C, in particular from 45°C to 80°C, preferably from 55 to 75°C;
  • step (ii) adding the carbohydrate to the heated composition from step (ii); or includes the following steps:
  • step (ii) comprises, after the cooling step and before the separation step, a step of filtering the cooled mixture in order to remove the solids present, preferably with a step of washing the solids with organic solvent, preferably with the organic solvent from step (i).
  • the amount of 2-methylimidazole during step (iii) is within a range ranging from 2.0 to 3.0, in particular from 2.0 to 2.5, preferably from 2.1 to 2 .2 molar equivalents relative to the amount of the compound of formula Chem. II.
  • the mixture obtained during stage (iii) comprising 2-methylimidazole and the organic phase resulting from stage (ii) is maintained at a temperature comprised in a range ranging from 50° C. to 90° C., more preferably 60°C to 80°C, preferably from 65°C to 75°C, preferably for a time comprised within a range ranging from 2 to 8 hours, preferably from 3 to 6 hours.
  • step (iii) comprises the following steps:
  • step (iiiil) addition preferably in semi-continuous mode, at room temperature, of a fraction of the organic phase resulting from step (ii) to 2-methylimidazole;
  • step (iii2) heating the composition from step (iii1) to a temperature within a range ranging from 50 to 90°C, preferably from 60 to 80°C, more preferably from 65°C to 75°C;
  • step (iii3) addition, preferably in semi-continuous mode, of the remaining fraction of the organic phase resulting from step (ii) to the heated composition resulting from step (iii2); or includes the next step
  • the invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula Chem. III: including the following steps:
  • step (b) reaction of the compound of formula Chem. I obtained in step (a) with a compound of formula R1-NO 2 in the presence of a reducing agent, preferably zinc, in order to form the compound of formula Chem. III;
  • a reducing agent preferably zinc
  • R 1 is chosen from the group consisting of linear or branched C1-C20 alkyls; C3-C20 cycloalkyls optionally substituted by one or more aliphatic hydrocarbon chains, preferably saturated and linear or branched; and C6-C20 aryls optionally substituted with one or more aliphatic hydrocarbon chains, preferably saturated and linear or branched; preferably R 1 is a C6-C20 aryl optionally substituted by one or more C1-C6 alkyls, preferably one or more C1-C3 alkyls, more preferably still R 1 is a C6 aryl optionally substituted by one or more C1-C6 alkyls, preferably one or more C1-C3 alkyls.
  • step (b) comprises the following steps:
  • step (bl) preparation of a composition comprising the compound of formula Chem. I obtained in step (a), an ammonium salt such as ammonium chloride and a water / ethanol mixture, advantageously with a water / ethanol ratio in mass percentage included in a range from 1/99 to 50 /50, preferably within a range ranging from 5/95 to 30/70, particularly preferably within a range ranging from 7/93 to 15/85;
  • step (b2) addition of the compound R1-NO 2 to the composition obtained in step (bl), preferably in an amount comprised in a range ranging from 0.80 to 1.20 molar equivalent, preferably from 0.90 to 1.10 molar equivalent, particularly preferably from 0.95 to 1.05 molar equivalent relative to the quantity of the compound of formula Chem. I; And
  • step (b3) addition, preferably in semi-continuous mode, of zinc to the composition obtained in step (b2) maintained at a temperature in a range ranging from 15°C to 25°C, preferably from 15°C to 22 °C, during the addition step.
  • the composition resulting from step (b3) is maintained at a temperature in a range ranging from 15° C. to 25° C., preferably from 15° C. to 22° C. for a period comprised in a range ranging from 4 to 6 hours.
  • the process according to the invention thus makes it possible to reduce the number of chemical steps compared to the prior art, while using more acceptable solvents from the point of view of toxicity.
  • the stages of the process for the synthesis of the nitrones of formula (III) according to the invention are schematized on the reaction diagram Chem. SR2 below from a carbohydrate, D-fructose being preferred: [Chem.
  • R 1 is selected from the group consisting of linear or branched C1-C20 alkyls; C3-C20 cycloalkyls optionally substituted by one or more aliphatic hydrocarbon chains, preferably saturated and linear or branched; and C6-C20 aryls optionally substituted by one or more aliphatic hydrocarbon chains, preferably saturated and linear or branched.
  • the number of unit steps is thus reduced to 2 with isolation of only the 5-((2-methyl-1H-imidazol-1y-l)methyl)furan-2-carbaldehyde compounds (compound of formula (I)) and the nitrone of formula (III), by using more acceptable solvents with optimized synthesis yields.
  • the use of a two-phase organic phase/aqueous phase medium during the synthesis of the compound of formula (II) limits the generation of decomposition by-products in the reaction medium.
  • the method according to the invention can be implemented using carbohydrates other than fructose, such as a polysaccharide such as cellulose or a monosaccharide such as glucose.
  • a polysaccharide such as cellulose
  • a monosaccharide such as glucose.
  • FIG. 1 represents humine (b) formed from a compound of formula (II) prepared in situ in the process according to the invention of example 1 and humine (a) formed from a commercial compound of formula (II) according to Example 2.
  • any interval of values designated by the expression "between a and b" represents the range of values going from more than a to less than b (i.e. limits a and b excluded) while any interval of values denoted by the expression "from a to b” signifies the domain of values ranging from a to b (i.e. including the strict limits a and b).
  • the compounds mentioned in the description can be of fossil origin or biosourced. In the latter case, they can be, partially or totally, derived from biomass or obtained from renewable raw materials derived from biomass. Obviously, the compounds mentioned can also come from the recycling of materials already used, that is to say they can be, partially or totally, from a recycling process, or even obtained from raw materials themselves. even from a recycling process. This concerns in particular polymers, plasticizers, fillers, etc.
  • hexose saccharide with 6 carbon atoms
  • aldohexose saccharide bearing an aldehyde function in the terminal position, that is to say on carbon atom 1
  • ketohexose saccharide bearing a ketone function on carbon atom 2.
  • allose altrose, glucose, mannose, gulose, idose, galactose, talose, fructose, allulose, gululose or galactulose, in the form D or L.
  • the monosaccharide will preferably be in a cyclized form.
  • polysaccharide is meant, within the meaning of the present invention, a molecule comprising at least two monosaccharide molecules as defined above (called monosaccharide units) linked together by a covalent bond. It could be cellulose.
  • C1-Cx alkyl is meant, within the meaning of the present invention, a saturated hydrocarbon chain, linear or branched, comprising 1 to x carbon atoms.
  • a saturated hydrocarbon chain linear or branched, comprising 1 to x carbon atoms.
  • C3-C20 cycloalkyl is meant, within the meaning of the present invention, a saturated hydrocarbon ring, comprising 3 to 20 carbon atoms.
  • a saturated hydrocarbon ring comprising 3 to 20 carbon atoms.
  • aliphatic hydrocarbon chain is meant within the meaning of the present invention, a saturated or unsaturated, linear or branched hydrocarbon chain, optionally comprising one or more non-aromatic hydrocarbon rings.
  • it is a saturated, linear or branched hydrocarbon chain, namely an alkyl chain.
  • C6-C20 aryl is meant, within the meaning of the present invention, an aromatic hydrocarbon-based group comprising from 6 to 20 carbon atoms, and comprising one or more adjoining rings, such as for example a phenyl or naphthyl group.
  • it is phenyl.
  • ambient temperature is meant, within the meaning of the present invention, a temperature comprised in a range ranging from 15° C. to 40° C., preferably from 20° C. to 25° C., more preferably still a temperature of 23° C. .
  • a first object of the invention relates to a process for the preparation of the compound of formula (I), also called Chem. I:
  • step (ii) cooling the mixture from step (i) to give a cooled mixture, separating the cooled mixture into an aqueous phase and an organic phase, and recovering the organic phase, said organic phase comprising the organic solvent and a compound of formula (II), also called Chem. II:
  • the compound of formula (I) is 5-((2-methyl-1H-imidazol-1y-1)methyl)furan-2-carbaldehyde.
  • the compound of formula (II) is 5-(chloromethyl)furan-2-carbaldehyde.
  • the compound of formula (II) is obtained from a mixture comprising a carbohydrate, an alkali or alkaline-earth metal chloride, hydrochloric acid, water, an organic solvent which is an aprotic polar solvent insoluble in water and optionally a phase transfer agent, said mixture being heated to a temperature within a range from 35°C to 90°C, preferably within a range from 45°C at 80°C, in a particularly preferred manner comprised within a range going from 55°C to 75°C and said carbohydrate being a monosaccharide, a polysaccharide or a mixture thereof.
  • the carbohydrate When the carbohydrate is a polysaccharide, it will first be hydrolyzed into monosaccharides in the acid medium (hydrochloric acid) of step (i).
  • the monosaccharide is then converted into a compound of formula (II) in the presence of the alkali or alkaline-earth metal chloride in the acid medium of step (i).
  • the carbohydrate can be a polysaccharide such as inulin, cellulose or hemicellulose.
  • the polysaccharide is cellulose.
  • the carbohydrate can be a monosaccharide such as fructose, sorbose or glucose.
  • the monosaccharide is fructose such as D-fructose.
  • the carbohydrate is fructose or cellulose.
  • the carbohydrate such as fructose is a biobased carbohydrate.
  • biobased carbohydrate is meant within the meaning of the present invention a carbohydrate derived from biomass which can be differentiated from the carbohydrate synthesized from fossil raw materials by the methods described in standard ASTM D6866-12.
  • the organic solvent is an aprotic polar solvent that is not soluble in water, i.e. the mixture of the organic solvent and water is two-phase. It can be toluene, an aryl halide (e.g. chlorobenzene) or a ketone such as a di((Ci-Ce)alkyl)-ketone (e.g. methyl isobutyl ketone).
  • the organic solvent is toluene.
  • toluene as organic solvent in step (i) is particularly preferred because the applicant has unexpectedly observed that the reaction to obtain the compound of formula (I) in toluene leads to the generation of humin of a different structure than humin formed using solvents other than toluene (such as DMF and isopropanol).
  • This humin is less sticky than that formed in the other solvents: it is thus more easily eliminated during the downstream purification operations of the compound of formula (I).
  • the less sticky nature of the humin limits the fouling of equipment and their cleaning is made easier.
  • Toluene is also a more acceptable alternative to prior art solvents.
  • the temperature of the mixture comprising a carbohydrate, an alkali or alkaline earth metal chloride, hydrochloric acid, water, an organic solvent which is an aprotic polar solvent insoluble in water and optionally a transfer agent phase is chosen so as to maximize yield and limit parasitic chemistry. Too high a temperature can lead to rapid degradation of the compound of formula (II) formed, decline in selectivity and yield. Too low a temperature (below 30° C.) can lead to a low yield of compound of formula (II).
  • the temperature of the mixture can thus be within a range ranging from 35°C to 90°C, preferably from 45°C to 80°C, particularly preferably from 55°C to 75°C.
  • the amount of hydrochloric acid is advantageously within a range ranging from 3 to 7 molar equivalents, preferably from 3.5 to 6 molar equivalents, particularly preferably from 4 to 5 molar equivalents relative to the amount of monosaccharide units present in the carbohydrate.
  • the amount of chloride ions provided by the alkali or alkaline-earth metal chloride is advantageously within a range ranging from 1.2 to 2.6 molar equivalents, preferably within a range ranging from 1.6 to 2.4 equivalents molar, particularly preferably in a range ranging from 1.7 to 2.2 molar equivalents with respect to the quantity of monosaccharide units present in the carbohydrate.
  • the alkali or alkaline-earth metal chloride is chosen from magnesium chloride and lithium chloride, and is preferably magnesium chloride.
  • Magnesium chloride can be hydrated, in particular hexahydrate.
  • the amount of magnesium chloride is advantageously within a range ranging from 0.6 to 1.3 molar equivalents, preferably within a range ranging from 0.8 to 1.2 molar equivalents, particularly preferably in a range ranging from 0.85 to 1.1 molar equivalents with respect to the quantity of monosaccharide units present in the carbohydrate.
  • the amount of lithium chloride is advantageously within a range ranging from 1.2 to 2.6 molar equivalents, preferably within a range ranging from 1.6 to 2.4 molar equivalents, particularly preferably in a range ranging from 1.7 to 2.2 molar equivalents with respect to the quantity of monosaccharide units present in the carbohydrate.
  • step (i) can comprise a phase transfer agent.
  • a phase transfer agent can make it possible to improve the yield of the reaction for obtaining the compound of formula (II).
  • the phase transfer agent is advantageously a quaternary ammonium halide, for example a tetra(C1-C20 alkyl)ammonium halide (eg bromide), and preferably hexadecyltrimethylammonium bromide, the amount of which is advantageously within a range from 0.001 to 0.01 molar equivalents relative to the amount of units monosaccharides present in the carbohydrate.
  • the mixture of carbohydrate, an alkali or alkaline-earth metal chloride, hydrochloric acid, water, organic solvent and optionally a phase transfer agent is preferably obtained according to a semi-continuous mode, c that is to say by proceeding with the addition in semi-continuous mode, as defined above, of a part of the components of the mixture on the other part of the components of the mixture.
  • a composition comprising the carbohydrate, the alkali or alkaline-earth metal chloride, the hydrochloric acid, the water, and optionally the phase transfer agent can be added semi-continuously in the organic solvent.
  • the addition is advantageously carried out in semi-continuous mode to limit the concentration of the carbohydrate in the organic phase and consequently the parasitic reactions.
  • the composition comprising the carbohydrate, the alkali or alkaline-earth metal chloride, hydrochloric acid, water, and optionally the phase transfer agent can be prepared by adding the carbohydrate, preferably at room temperature, to a mixture comprising the alkali metal or alkaline-earth metal chloride, the hydrochloric acid and optionally the phase transfer agent.
  • the carbohydrate can also be added alone or in solution in water to a mixture containing the other reactants.
  • the components of the composition can be added to the carbohydrate.
  • a mixture comprising the alkali metal or alkaline-earth metal chloride, hydrochloric acid and optionally the phase transfer agent can also be added to a solution of organic solvent and carbohydrate.
  • a hydrochloric acid solution can also be added to a mixture comprising the carbohydrate, the organic solvent, the alkali or alkaline-earth metal chloride, the water, and optionally the phase transfer agent.
  • step (i) of the method comprises the following steps:
  • step (ii) addition, preferably in semi-continuous mode, of the composition resulting from step (ii) in the organic solvent heated to a temperature comprised within a range ranging from 35°C to 90°C, in particular from 45°C to 80°C, preferably from 55 to 75°C.
  • step (i) of the method comprises the following steps:
  • step (i) of the method comprises the following steps:
  • composition comprising the organic solvent, hydrochloric acid, alkali or alkaline-earth metal chloride, and optionally the phase transfer agent, said composition being heated to a temperature comprised in a range ranging from from 35°C to 90°C, in particular from 45°C to 80°C, preferably from 55 to 75°C;
  • step (i) of the method comprises the following steps:
  • composition comprising the organic solvent, hydrochloric acid, alkali metal or alkaline-earth metal chloride, water, and optionally the phase transfer agent, said composition being heated to a temperature comprised in a range ranging from 35°C to 90°C, in particular from 45°C to 80°C, preferably from 55 to 75°C;
  • step (i) of the method comprises the following steps:
  • step (i) is also adapted according to the nature of the carbohydrate.
  • the duration of step (i) is adapted so as to also optimize the prior step of hydrolysis of the polysaccharide into monosaccharide.
  • step (i) is typically less than 90 minutes.
  • the mixture is stirred with a stirring speed making it possible to ensure good mixing of the components while limiting the shear.
  • the stirring speed is within a range from 300 to 1000 rpm.
  • Step (ii) makes it possible to recover the organic phase containing the compound of formula (II) formed in step (i), without however isolating this compound.
  • the compound of formula (II) mainly partitions in the organic phase of the mixture based on the organic solvent, namely an aprotic polar solvent which is not soluble in water such as toluene.
  • step (i) the mixture resulting from step (i) is cooled, ideally to ambient temperature, before separating it into an organic phase and an aqueous phase, and recovering the organic phase which contains the compound of formula (II).
  • a filtration step is carried out after the cooling step and before the separation step in order to eliminate the solid matter present.
  • the solids are advantageously washed with the organic solvent of the previous step, namely an aprotic polar solvent which is not soluble in water such as toluene.
  • These solid materials also called humin, consist mainly of oligomers of monosaccharide units and/or furan derivatives.
  • the organic phase is then advantageously treated by implementing steps well known to those skilled in the art.
  • the organic phase is washed, one or more times, with a saturated aqueous NaCl solution.
  • the organic phase can optionally be dried, for example by bringing it into contact with MgSCh, by azeotropic distillation or by passage over a membrane/cartridge drying rack or on a sieve.
  • the compound of formula (II) mainly partitions in the organic phase and is not isolated before engaging in step (iii), which constitutes an improvement of the existing process which required additional and tedious steps of separation and purification.
  • step (ii) is stable if it is stored at low temperature (typically in a range ranging from ⁇ 20° C. to +4° C.) for at least 3 days and for several hours at 70°C.
  • low temperature typically in a range ranging from ⁇ 20° C. to +4° C.
  • the isolated compound of formula (II) is not very stable without a stabilizing agent and decomposes rapidly at room temperature: it must therefore be stored cold (-5°C) and in the presence of additives.
  • the compound of formula (II) is obtained with a yield greater than 30%, in particular greater than 50%, preferably greater than 60%.
  • Step (iii) of synthesis of the compound of formula (I) from the compound of formula (II) is carried out in the same organic solvent, namely an aprotic polar solvent which is not soluble in water such as toluene, which that of step (i), the latter being present in the organic phase recovered in step (ii) and containing the compound of formula (II).
  • an aprotic polar solvent which is not soluble in water such as toluene
  • WO2020/249631 describes the synthesis of the compound of formula (I) from compound (II) in DMF which has the disadvantage of having a certain toxicity.
  • Patent US4729851 also describes the synthesis of a molecule close to the compound of formula (I) with the difference that it comprises an imidazole and not a methylimidazole.
  • the preparation of this compound is carried out in chloroform, which is less acceptable from an HSE point of view than the organic solvent, namely an aprotic polar solvent which is not soluble in water, in particular toluene, used in step (iii) .
  • step (iii) of the same organic solvent namely an aprotic polar solvent insoluble in water such as toluene
  • step (i) also allows the direct implementation of the organic phase comprising the organic solvent and the compound of formula (II) resulting from stage (ii) and thus avoiding the stages of separation and purification of the compound of formula (II).
  • the compound of formula (I) is obtained by reacting 2-methylimidazole and the compound of formula (II) present in the organic phase resulting from step (ii), the 2-methylimidazole being in molar excess relative to the compound of formula (II).
  • the amount of 2-methylimidazole during step (iii) is within a range ranging from 2.0 to 3.0 molar equivalents, preferably within a range ranging from 2.0 to 2, 5, more preferably from 2.1 to 2.2 molar equivalents relative to the amount of the compound of formula (II).
  • the amount of 2-methylimidazole to be used during step (iii) will be more particularly calculated from the concentration of compound of formula (II) in the organic phase resulting from step (ii) determined by a dosage, by example by NMR.
  • the mixture of 2-methylimidazole and the organic phase containing the non-isolated compound of formula (II) resulting from step (ii) is preferably carried out in semi-continuous mode.
  • 2-Methylmidazole is added in semi-continuous mode to said organic phase or else said organic phase is added in semi-continuous mode to 2-methylmidazole.
  • step (iii) comprises the following steps:
  • step (iii2) heating of the composition resulting from step (iiiil) to a temperature comprised in a range ranging from 50 to 90° C., preferably from 60° C. to 80° C., more preferably from 65° C. to 75° C. VS; And
  • step (iii3) addition, preferably in semi-continuous mode, of the remaining fraction of the organic phase resulting from step (ii) to the heated composition resulting from step (iii2).
  • step (iii) comprises the following step:
  • the 2-methylimidazole can be added in the form of a composition comprising 2-methylimidazole and a non-nucleophilic polar solvent.
  • the non-nucleophilic polar solvent can be an alcoholic solvent such as isopropanol.
  • the semi-continuous addition time according to any one of the preceding embodiments is advantageously within a range ranging from 2 hours to 8 hours, preferably from 3 hours to 6 hours.
  • the mixture obtained during step (iii) comprising 2-methylimidazole and the organic phase resulting from step (ii) is maintained at a temperature comprised in a range ranging from 50° C. to 90° C., more preferentially from 60° C. to 80° C., more preferentially from 65° C. to 75° C., preferably for a time comprised in a range ranging from 4 to 6 hours, in particular from the end of the addition, in particular in semi- continuously, 2-methylimidazole or the organic phase from step (ii).
  • the use of a commercial compound of formula (II) such as that of ABCR leads to a yield of compound (I) three times lower under the same operating conditions.
  • the compounds of formula (II) available commercially contain impurities, in particular acetic acid, which differ from those of the compound of formula (II) prepared in situ in the process according to the invention. These impurities show that the synthesis routes are different. In addition, these seem to have a negative impact on yield, with the formation of humin in greater quantities. It is indeed known that acid impurities such as Bronsted acids can have an impact on the yield of adduct and the formation of polymeric by-products as described in US4729851A.
  • the humine formed during step (iii) from a compound of formula (II) prepared in-situ in the process according to the invention has a less clogging character than the humine formed from a commercial compound of formula (II).
  • Figure 1 comparing the humin (b) formed from a compound of formula (II) prepared in-situ in the process according to the invention of example 1 and the humin (a) formed from a compound of commercial formula (II) according to Example 2.
  • Steps (i) to (iii) are therefore interdependent and must all be implemented to ensure maximum yield, with gains in unit steps and to avoid the presence of impurities present in the commercial compounds of formula (II). which negatively affect performance.
  • step (iii) part of the compound of formula (I) is trapped in the solid precipitate which forms during the reaction.
  • the compound of formula (I) present in this precipitate can be recovered by techniques well known to those skilled in the art, such as for example by filtration of the mixture resulting from step (iii) and successive washings of the residue from the filtration (commonly called cake) with the organic solvent, namely a water-insoluble polar aprotic solvent such as toluene, from step (i), to maximize the recovery of this compound of formula (I) in the filtrate .
  • the compound of formula (I) can then be separated from the filtrate by techniques well known to those skilled in the art, such as by crystallization. If the purity is insufficient, additional purification operations are possible, such as liquid-liquid extractions of the organic solvent/water type.
  • the dichloromethane/water pair for the liquid/liquid extraction is particularly preferred.
  • the compound of formula (I) is recovered with a yield greater than 30%, preferably greater than 40%. It is obtained with a molar purity greater than 90%.
  • step (b) reaction of the compound of formula (I) obtained in step (a) with a compound of formula R 1 - NO 2 in the presence of a reducing agent, preferably zinc, in order to form the compound of formula (III );
  • a reducing agent preferably zinc
  • R 1 is chosen from the group consisting of linear or branched C1-C20 alkyls; C3-C20 cycloalkyls optionally substituted by one or more aliphatic hydrocarbon chains, preferably saturated and linear or branched; and C6-C20 aryls optionally substituted with one or more aliphatic hydrocarbon chains, preferably saturated and linear or branched; preferably R 1 is a C6-C20 aryl optionally substituted by one or more C1-C6 alkyls, preferably one or more C1-C3 alkyls, more preferably still R 1 is a C6 aryl optionally substituted by one or more C1-C6 alkyls, preferably one or more C1-C3 alkyls.
  • R 1 is a C6-C20 aryl optionally substituted by one or more aliphatic hydrocarbon chains, preferably saturated and linear or branched, are preferred; preferably R 1 is a C6-C20 aryl optionally substituted by one or more C1-C6 alkyls, preferably one or more C1-C3 alkyls, preferably R 1 is a C6 aryl optionally substituted by one or more alkyls C1-C6, preferably one or more C1-C3 alkyls. Even more preferentially, among the compounds of formulas (III), the compounds of formulas (IIIa) and (IIIb) are the preferred ones.
  • the compound of formula (Ilia), also called Chem. Ilia is 1-(5-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)furan-2-yl)-N-phenyl Imethanimine oxide.
  • Said step (b) of the process according to the invention is advantageously carried out in the presence of a reducing agent.
  • the reducing agent is chosen from zinc and hydrogen, preferably is zinc.
  • the quantity of reducing agent is from 1.5 to 6 molar equivalents, preferably from 2 to 5 molar equivalents, relative to the quantity of compound of formula (I).
  • step (b) will advantageously also be carried out in the presence of a metallic hydrogenation catalyst known to those skilled in the art, whether it is supported (such as for example Pd/C , Pt/C, Ru/C or Rh/C) or unsupported (such as Tebbe's reagent or Raney's nickel).
  • a metallic hydrogenation catalyst known to those skilled in the art, whether it is supported (such as for example Pd/C , Pt/C, Ru/C or Rh/C) or unsupported (such as Tebbe's reagent or Raney's nickel).
  • step (b) When the reducing agent is zinc, step (b) will advantageously be carried out in the presence of an acid, advantageously chosen from an organic acid (e.g. acetic acid, propionic acid, or any alkylated organic carboxylic acid) and a salt of weak acid (e.g. an ammonium salt such as ammonium chloride).
  • an acid advantageously chosen from an organic acid (e.g. acetic acid, propionic acid, or any alkylated organic carboxylic acid) and a salt of weak acid (e.g. an ammonium salt such as ammonium chloride).
  • an ammonium salt such as ammonium chloride.
  • Said step (b) is also advantageously carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent is chosen from water, an alcohol solvent (e.g. ethanol, isopropyl alcohol), an ether solvent (e.g. tetrahydrofuran, dioxane), a nitrile solvent (acetonitrile, etc.) and mixtures thereof; preferably chosen from water, an alcohol solvent, and mixtures thereof.
  • an alcohol solvent e.g. ethanol, isopropyl alcohol
  • an ether solvent e.g. tetrahydrofuran, dioxane
  • a nitrile solvent acetonitrile, etc.
  • mixtures thereof preferably chosen from water, an alcohol solvent, and mixtures thereof.
  • the mixture is advantageously single-phase.
  • the mixture of solvents is advantageously a water/alcohol solvent mixture such as a water/ethanol mixture.
  • the solvent is a water/ethanol mixture, advantageously with a water/ethanol ratio in mass percentage included in a range ranging from 1/99 to 50/50, preferably included in a range ranging from from 5/95 to 30/70, particularly preferably in a range extending from 7/93 to 15/85.
  • the water/ethanol mixture is acceptable from an HSE point of view and allows for maximized performance.
  • the compound of formula R1-NO 2 used in step (b) is a compound in which R 1 is chosen from the group consisting of linear or branched C1-C20 alkyls; C3-C20 cycloalkyls optionally substituted by one or more aliphatic hydrocarbon chains, preferably saturated and linear or branched; and C6-C20 aryls optionally substituted by one or more aliphatic hydrocarbon chains, preferably saturated and linear or branched.
  • the compound of formula R1-NO 2 used in step (b) is a compound in wherein R 1 is C6-C20 aryl optionally substituted by one or more C1-C6 alkyls, preferably one or more C1-C3 alkyls.
  • the compound of formula R1-NO 2 used in step (b) is a compound in which R 1 is a C6 aryl optionally substituted by one or more C1-C6 alkyls, preferably one or more alkyls in C1-C3.
  • step (b) comprises the following steps:
  • step (b2) addition of the compound of formula R1-NO 2 , with R 1 as defined above, to the composition obtained in step (bl), preferably in an amount comprised in a range from 0.80 to 1 .20 molar equivalent relative to the amount of the compound of formula (I), preferably from 0.90 to 1.10, particularly preferably from 0.95 to 1.05;
  • step (b3) addition, preferably in semi-continuous mode, of zinc to the composition obtained in step (b2) maintained at a temperature within a range from 15°C to 25°C, preferably 15°C at 22°C, during the addition step.
  • step (bl) a solution of ammonium salt in water is added to a solution of the compound of formula (I) in ethanol.
  • the addition of the components is preferably carried out in the following order: to the water/ethanol mixture comprising the compound of formula (I) and the ammonium salt is added the compound of formula R 1 -NChthen zinc, preferably in semi-continuous mode.
  • Step (b3) is advantageously carried out at a controlled temperature comprised in a range ranging from 15°C to 25°C, preferably from 15°C to 22°C, preferably around 20°C, in order to limit the formation of by-products.
  • the composition resulting from step (b3), before carrying out step (c), is maintained at a temperature comprised in a range ranging from 15° C. to 25° C., preferentially from 15 to 22° C., preferably for 4 to 6 hours from the end of the addition, preferably in semi-continuous mode, of the zinc.
  • a stoichiometric amount of compound of formula R1-NO 2 relative to the compound of formula (I) is used. An excess of compound R1-NO 2 would not make it possible to improve the yield of compound of formula (I) and would, moreover, generate by-products.
  • step (c) the compound of formula (III) is recovered, in particular after conventional treatment and purification steps for those skilled in the art.
  • the medium is filtered then the residue is washed with ethanol; the filtrates are combined and evaporated; the residue is taken up in an MTBE/ethyl acetate mixture, then recrystallized at ambient temperature.
  • the compound of formula (III) is obtained with a yield greater than 70% relative to the initial quantity of compound of formula (I).
  • the compound of formula (III) is advantageously obtained with a molar purity greater than 90 mol%.
  • polymer modified by grafting or “polymer modified by grafting”, is meant a polymer obtained by grafting reaction of the compound of formula (III) whose nitrone function is capable of forming a covalent bond with an unsaturation of the chain of the polymer.
  • a polymer generally comprises at least one main polymer chain.
  • This polymer chain can be qualified as main from the moment all the other chains of the polymer are considered as pendant chains as mentioned in the document "Glossary of basic terms in polymer science” (IUPAC recommendations 1996), PAC, 1996, 68 , 2287, p2294.
  • “unsaturation” is meant a multiple covalent bond between two carbon atoms, this multiple covalent bond possibly being a carbon-carbon double bond or a carbon-carbon triple bond, preferably a carbon-carbon double bond.
  • initial polymer chain is meant within the meaning of the present invention the chain of the polymer before the grafting reaction, this chain comprising at least one unsaturation capable of reacting with the compound of formula (III).
  • the initial polymer is therefore the polymer serving as starting reagent during the grafting reaction.
  • the grafting reaction makes it possible from an initial polymer to obtain a modified polymer.
  • this initial polymer is an elastomer, that is to say a polymer having elastic properties, more preferably still a diene elastomer.
  • diene elastomer or indistinctly rubber is meant an elastomer consisting at least in part (i.e., a homopolymer or a copolymer) of repeating units derived from diene monomers, that is to say from monomers carrying two carbon-carbon double bonds, conjugated or not.
  • the diene elastomer can be natural or synthetic.
  • the compound of formula (III), more preferably the compound of formula (III) in which R 1 is a C6 aryl optionally substituted by one or more C1-C6 alkyls, preferably one or more C1-C3 alkyls, plus preferentially the compounds of formula (IIIa) and (IIIb), is useful as agent for modifying a polymer. It can be grafted onto one or more polymers comprising at least one unsaturated carbon-carbon bond, in particular this polymer can be an elastomer and more particularly a diene elastomer as defined previously.
  • the polymer then carries along the main polymer chain one or more pendent groups resulting from the grafting reaction of the compound of formula (III).
  • these pendant groups are randomly distributed along the main polymer chain.
  • the molar degree of grafting of the compound of formula (III) is within a range ranging from 0.01% to 15%, preferably from 0.05% to 10%, more preferably from 0, 07 to 5%.
  • molar rate of grafting is meant the number of moles of compound of formula (III) grafted onto the polymer per 100 moles of repeating unit constituting the initial polymer.
  • the molar rate of grafting can be determined by conventional methods of polymer analysis, such as for example NMR analysis.
  • the modified polymer is obtained according to a process comprising a step of grafting onto an initial polymer comprising at least one unsaturation of the compound of formula (III) by cycloaddition [3+2] of the nitrone unit of the compound of formula (III) on said unsaturation.
  • the grafting of the compound of formula (III) can be carried out in bulk, for example in an extruder, an internal mixer or in a mixer external such as a roller mixer.
  • the process for preparing a modified polymer can be carried out in solution, for example continuously or discontinuously.
  • the polymer thus obtained by grafting can be separated from its solution by any type of means known to those skilled in the art and in particular by a steam stripping operation.
  • the initial polymer is an elastomer, more preferably still is a diene elastomer.
  • the modified polymer obtained by grafting the compound of formula (III) as defined above can be used in a composition further comprising at least one additive.
  • the additives that can be used in the composition can be plasticizers (such as plasticizing oils and/or plasticizing resins), fillers (reinforcing or non-reinforcing), pigments, protective agents (such as anti-ozone waxes, chemical anti-ozonants, antioxidants and anti-fatigue agents), reinforcing resins (as described for example in application WO 02/10269), a crosslinking system, for example based on sulfur and other vulcanization, and/or peroxide and/or bismaleimide.
  • this additive is a reinforcing filler, more preferably this additive is an inorganic reinforcing filler, even more preferably this additive is a silica.
  • the conversion, the yield of measured product, the structural analysis as well as the determination of the molar purities of the synthetic molecules are carried out by an NMR analysis.
  • the spectra are acquired on an Avance 3400 MHz BRUKER spectrometer equipped with a 5 mm BBFO-zgrad "broadband" probe.
  • the quantitative 1 H NMR experiment uses a simple 30° pulse sequence and a repetition delay of 3 seconds between each of the 64 acquisitions.
  • the samples are solubilized in a deuterated solvent, deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO) unless otherwise indicated.
  • DMSO deuterated dimethyl sulfoxide
  • the deuterated solvent is also used for the lock signal.
  • the calibration is carried out on the proton signal of deuterated DMSO at 2.44 ppm compared to a TMS reference at 0 ppm.
  • the 1 H NMR spectrum coupled with the 2D HSQC 1 H/ 13 C and HMBC 1 H/ 13 C experiments allow the structural determination of the molecules (cf. attribution tables).
  • the molar quantifications are carried out from the quantitative 1 D 1 H NMR spectrum.
  • concentration and therefore the yield of compound (II) in solution is obtained by the same technique, by external calibration by adding a known quantity of a product whose signals do not interfere with the signals of the species present, such as for example the benzyl benzoate.
  • the example below is a preferred embodiment of the invention. Other embodiments are possible.
  • the compound of formula (I) is synthesized according to steps (i) to (iv) of the process according to the invention from D-fructose.
  • D-fructose is purchased from Aldrich under the reference F0127.
  • Toluene (1040 g, i.e. 5.8 kg/kg of D-fructose) is introduced into a 500 ml reactor in order to obtain a solution called Sol. B.
  • the Sol solution is heated to 70° C. and stirred at 700 rpm.
  • B. The Sol solution.
  • A is added drop by drop to the Sol solution. B for a period of 20 min.
  • the reaction mixture is then maintained at a temperature of 70° C. for 20 minutes. The formation of a black powder is observed in the medium.
  • reaction is monitored by thin layer chromatography (TLC) using a 90/10 (vol/vol) CfLCL/McOH mixture as elution solvent.
  • TLC thin layer chromatography
  • the revelation is carried out with an iodine/silica mixture.
  • reaction mixture from step (i) is filtered on a Büchner funnel under vacuum.
  • the solid (black powder) is washed with toluene three times.
  • the mass of toluene added to each rinse is approximately 5% by mass of the total reaction volume, i.e. 100 g, then the solid is removed.
  • the biphasic filtrate composed of an upper organic phase of brown/red color (34% v/v) and a lower aqueous phase of yellow color (66% v/v) is recovered. After decantation and separation, the upper organic phase is recovered. The aqueous phase is not preserved.
  • the organic phase is washed with brine (concentration of NaCl ⁇ 37% by mass in distilled water) until the aqueous phase has a pH greater than or equal to 1, from preferably greater than or equal to 5.
  • brine concentration of NaCl ⁇ 37% by mass in distilled water
  • a person skilled in the art will know how to adapt the number of washings/extraction of the organic phase according to the size of the reactor (cf. Table 1).
  • the solutions are allowed to settle after each wash.
  • the Sol reaction mixture. D is left to settle while maintaining the temperature at 70° C.; then the yellow clear supernatant phase is recovered, for example by aspiration.
  • the residual black deposit in the reactor is washed 3 times with toluene, leaving 30 minutes under stirring at 70° C. each time.
  • the mass of toluene added for each wash corresponds to about 40% to 50% of the mass of the complete reaction medium (Sol. D), ie 450 g of toluene.
  • the supernatants are recovered each time after decantation.
  • the organic phases that is to say the initial supernatant phase and the organic phases resulting from the washings with toluene
  • the solution is filtered to recover crystals of yellow/orange or white color on the one hand and the filtrate on the other hand.
  • the filtrate is put at -20° C.
  • the black deposit from step (iv) is a finely divided solid, like a powder (see Figure 1(b)).
  • the compound of formula (I) synthesized from the compound of formula (II) not isolated from step (ii) is obtained with a yield of 46% (60 g), with a molar purity greater than 90%, determined by 1 H NMR in CDCL.
  • the peaks of the 1 H and 13 C NMR spectra are detailed in Table 2 below with the numbering of the carbon atoms presented on the Chem formula. I-NMR.
  • Steps (iii) and (iv) were then carried out under the same conditions described in example 1 above, by adapting the quantities of reagents and solvents introduced, while maintaining the same molar and/or mass ratios according to the case.
  • the black deposit obtained in Tissue from step (iv) is a pasty solid (see Figure 1(a)). This impurity is more difficult to remove than the black powdery deposit obtained with the process of the invention.
  • step (iv) the yield of the compound of formula (I) obtained from the compound of formula (II) marketed is 14% (2.1 g), with a molar purity equal to 80%, determined by 1 H NMR in CDCL.
  • the peaks of the 1 H and 13 C NMR spectra are detailed in Table 3 below with the numbering of the carbon atoms presented on the Chem formula. I-NMR.
  • D-fructose is purchased from Aldrich under the reference F0127.
  • Steps (i) to (iv) of Example 1 are carried out identically and the compound of formula (I) is obtained with a yield of 46% (60 g) and a molar purity greater than 90%, determined by 1 H NMR in CDCL.
  • the peaks of the 1 H and 13 C NMR spectra are detailed in Table 5 below with the numbering of the carbon atoms presented on the Chem formula. I-NMR.
  • Ammonium chloride (15 g, ie 1.1 equiv. with respect to the compound of formula (I)) is dissolved in a foot of water to obtain a solution called Sol. F.
  • the Sol solution .F is poured onto the Sol solution. E at room temperature and with stirring.
  • nitrobenzene 32 g, 1 equiv. relative to the compound of formula (I)
  • the mixture is left to stir for 10 minutes at room temperature, then the medium is cooled to a temperature of 18° C. with stirring.
  • the zinc 52 g, i.e. 3 equiv.
  • reaction medium is stirred at 850 rpm for 4.5 hours.
  • the revelation is carried out under a UV lamp at a wavelength of 254 nm or by NMR (disappearance of the aldehyde signal at 9.7 ppm).
  • step (b) The solution obtained at the end of step (b) is filtered through a Büchner funnel, quality filter 391; 0.15mm thick; retention of particles 2 to 3 ⁇ mm, “SartoriusTM”) in order to eliminate zinc.
  • the solid, consisting mainly of zinc, is washed twice with ethanol (120 g), the mass of ethanol involved in each wash corresponds to approximately 30% of the total mass of the reaction medium of step (b) .
  • the yellow/orange colored filtrates, which still contain a yellow/white precipitate, are combined.
  • the combined filtrates are filtered a second time.
  • a precipitate (zinc complexed with the compound of formula (Ilia)) and/or with the compound of formula (I) and reaction by-products, can form in the filtrate.
  • This precipitate is soluble in dimethylsulfoxide.
  • the volatile compounds are separated by placing the filtrate in distillation equipment, such as a rotary evaporator, by limiting the heating to prevent the degradation of the compound of formula (Ilia) (Temperature of the boiler ⁇ 60° C., the distillation time is about 1 hour).
  • the crude compound of formula (IIIa) is obtained in the form of a brown/orange solid.
  • the yield of compound of formula (Ilia) obtained from the compound of formula (I) at this stage is 80%, ie 80 g.
  • the crude compound of formula (Ilia) is crystallized at 25° C. from an MTBE (Methyl tert-butyl ether)/ethyl acetate (67/33 vol/vol, i.e.
  • Example 4 Obtaining the compound of formula (Ilia) according to a process not in accordance with the invention (process in 5 stages with isolation of the 4 intermediate products of synthesis)
  • Example 5 synthesis of the compound of formula (Ilia) according to a process not in accordance with the invention (Process in 4 stages with isolation of the 3 intermediate products of synthesis)
  • Table 9 compares the number of steps, the number of intermediate synthesis products that were isolated, the overall yield of the process and the nature of the solvent as well as their quantity for each example.
  • Example 3 the solvents, the amounts of solvent and the yields indicated in Table 9 are taken from the experimental data above.
  • the reaction medium is diluted with l water (50 ml) then the organic phase is separated.
  • the aqueous phase is extracted 4 times with dichloromethane (4 times 20 ml). Phase fractions are combined then washed with water (4 times 5 ml) then concentrated under reduced pressure (2-3 mbar; 32°C) to yield a black oil (2.44 g; 12.8 mmol) with a yield of 55%.
  • This product proceeds to the next step without further purification.
  • the reaction flask is cooled with ice water and in one hour gradually in small portions, with good stirring, 15 g of zinc powder are added keeping the temperature constantly between 14°C and 16°C. Once the addition of the zinc powder is complete, the mixture is allowed to stand at room temperature with constant stirring for an additional 10 minutes.
  • the reaction solution is filtered in order to separate it from the zinc oxide. The first filtrate is recovered separated by pouring it into a beaker. The zinc oxide in the funnel collected by filtration is carefully washed with 200 ml of water at 40° C. and the second filtrate is separated by pouring it into a second beaker.
  • the two filtered solutions are cooled separately in ice water and saturated with stirring with finely powdered sodium chloride.
  • the amount of sodium chloride for the first solution is about 45 g and for the second solution about 60 g.
  • the colorless crystals of crude phenylhydroxylamine deposited are filtered off and, without washing, are dried under vacuum.
  • the crude phenylhydroxylamine is purified by crystallization from a product giving benzene, which melts at 81°C.
  • Example 3 requires fewer different organic solvents (2 versus 6) and a lower total quantity of organic solvents than the route of Example 4 (92.1 kg versus 200 kg).
  • the route according to the invention is also intended to be more productive: the concentration of the species is higher, the reaction times are reduced, the yield is improved. The total yield is also improved.
  • example 5 compared to the synthesis process of the invention, makes it possible to obtain the product of formula (IIa) with the same overall reaction yield.
  • toxic organic solvents e.g. dichloroethane
  • the number of different organic solvents is higher (7 versus 2) than for the synthesis process according to the invention, as well as the total quantity of organic solvents (1549.2 kg versus 200 kg).
  • the compound of formula (I) is synthesized according to steps (i) to (iv) of the process according to the invention from D-fructose (see Example 1).
  • Step (b) condensation reaction between 5-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)furan-2-carbaldehyde (compound of formula (i)) and N-p-Tolyl)hydroxylamine to obtain 5-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)furan-2-yl)-N-tolylmethanimine oxide (compound of formula (IIIb))
  • E. Ammonium chloride (15 g, ie 1.1 equiv. with respect to the compound of formula (I)) is dissolved in a foot of water to obtain a solution called Sol. F.
  • the Sol solution. F is cast on the Sol solution. E at room temperature and with stirring.
  • 4-nitrotoluene 36 g, 1 equiv. relative to the compound of formula (I) is added to the reaction medium with stirring, at ambient temperature.
  • the mixture is left to stir for 10 minutes at room temperature, then the medium is cooled to a temperature of 18° C. with stirring.
  • the zinc 52 g, or 3 equiv. relative to the compound of formula (I)
  • the reaction medium is stirred at 850 rpm for 4.5 hours.
  • the revelation is carried out under a UV lamp at a wavelength of 254 nm or by NMR (disappearance of the aldehyde signal at 9.7 ppm).
  • Step (c) recovery and purification of 5-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)furan-2-yl)-N-tolylmethanimine oxide (compound (IIIb))
  • step (b) The solution obtained at the end of step (b) is filtered through a Büchner funnel, quality filter 391; 0.15mm thick; retention of particles 2 to 3 iimm, “SartoriusTM”) in order to eliminate zinc.
  • the solid, consisting mainly of zinc, is washed twice with ethanol (120 g each wash).
  • the yellow/orange colored filtrates, which still contain a yellow/white precipitate, are combined.
  • the combined filtrates are filtered a second time.
  • a precipitate (zinc complexed with the compound of formula (IIIb)) and/or with the compound of formula (I) and reaction by-products, can form in the filtrate. This precipitate is soluble in dimethylsulfoxide.
  • the volatile compounds are separated by placing the filtrate in distillation equipment, such as a rotary evaporator, by limiting the heating to avoid the degradation of the compound of formula (IIIb) (Temperature of the boiler ⁇ 60° C., the distillation time is about 1 hour).
  • the crude compound of formula (IIIb) is obtained in the form of a brown/orange solid.
  • the yield of compound of formula (IIIb) obtained from the compound of formula (I) at this stage is 80%, ie 80 g.
  • the crude compound of formula (IIIb) is crystallized at 25° C. from an MTBE (Methyl tert-butyl ether)/ethyl acetate (67/33 vol/vol, i.e.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1- yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde à partir d'un mélange comprenant un carbohydrate, un chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l'acide chlorhydrique, de l'eau, un solvant organique, à savoir un solvant polaire aprotique non soluble dans l'eau, et éventuellement un agent de transfert de phase, via la formation de 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde, sans isoler cet intermédiaire de synthèse. La présente invention concerne également un procédé de synthèse d'un composé de formule (III) suivante : (III) à partir du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde.

Description

Procédé de synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-y)lméthyl)furan-2-carbaldéhyde et de nitrones à partir du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde
DOMAINE TECHNIQUE DE L’INVENTION
La présente invention concerne un procédé de synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1- yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule Chem. I ci-dessous aussi appelé composé de formule (I)), ainsi qu’un procédé de synthèse d’une nitrone de formule Chem. III (appelée également nitrone ou composé de formule (III)) via la synthèse du 5-((2-méthyl- 1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde selon l’invention.
Les nitrones de formule (III), en particulier l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1- yl)méthyl)furan-2-yl)-N-phénylméthanimine de formule (III a), obtenues selon le procédé de l’invention sont utilisées en tant qu’ agent de modification destiné à fonctionnaliser des polymères insaturés le long de la chaîne polymère.
ETAT DE LA TECHNIQUE
La modification de la structure chimique d’un polymère, telle que sa fonctionnalisation par greffage, est particulièrement recherchée lorsqu’on souhaite mettre en présence un polymère et une charge dans une composition. Cette modification impacte généralement les propriétés chimiques et physiques du polymère, ainsi que les propriétés des compositions le contenant. Par conséquent, il est toujours une préoccupation de pouvoir disposer de nouveaux polymères fonctionnels qui permettent d’améliorer le renforcement d’une composition de polymère comprenant une charge renforçante.
WO20 15/059269 décrit des composés de formule Q-A-B dans lequel le groupement Q comprend un dipôle contenant au moins un atome d’azote, A est un groupe divalent qui peut être aromatique ou non et B un cycle imidazole. Lorsqu’un élastomère greffé par ce composé est mélangé à des charges renforçantes dans une composition de caoutchouc, le compromis rigidité à cuit et hystérèse de cette composition de caoutchouc est amélioré par rapport à des compositions de caoutchouc ne comprenant pas d’ élastomère greffé. Ces composés sont donc particulièrement intéressants.
Plus récemment, il a été découvert qu’une famille de composés 1,3-dipolaires particuliers comportant un cycle hétéro-aromatique et un cycle imidazole (WO2020/249631 et WO2020/249623) présente un rendement de greffage amélioré par rapport aux composés 1,3-dipolaires de WO2015/059269 comprenant un cycle aromatique ou non aromatique et un cycle imidazole. WO2020/249623 décrit ainsi la synthèse de l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1- yl)méthyl)furan-2-yl)-N-phénylméthanimine selon le schéma réactionnel Chem. SRI suivant :
[Chem. SR1]
Figure imgf000004_0001
Ce procédé de synthèse comprend ainsi 5 étapes : synthèse et isolement du 5-(hydroxyméthyl)furan-2-carbaldéhyde (produit A) à partir du D-fructose dans le DMSO ; synthèse et isolement du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (produit B) à partir du produit A dans le dichlorométhane ; synthèse et isolement du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2- carbaldéhyde (produit C) par réaction du produit B et du 2-méthylimidazole dans le DMF ; synthèse et isolement de la N-phénylhydroxy lamine (produit D) à partir du nitrobenzène ; et synthèse et isolement de l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2- yl)-N-phénylméthanimine (produit E) à partir du produit D dans l’éthanol.
Les données de la littérature (Green Chem., 2011, 13, 1114-1117 ; Eur. J. Org. Chem. 2011, 1266-1270 ; Renewable Energy. 2016, 85, 994-1001 ; ACS Sustainable Chem. Eng. 2019, 7, 5588-5601 ; et Angew Chem, Int Ed, 2008, 47, 7924-7926) décrivent également la synthèse du produit B à partir de glucose, de fructose ou encore de cellulose en milieu acide sans qu’il soit nécessaire d’isoler le produit A. Une variante du procédé selon WO2020/249623 peut donc comprendre 4 étapes avec isolement de chacun des intermédiaires réactionnels B, C et D dans le schéma réactionnel ci-dessus.
Le procédé de préparation des composés de WO2020/249623 en particulier de l’oxyde 1-(5- ((2-méthyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2-yl)-N-phénylméthanimine, est complexe (synthèse multi-étapes) et nécessite des procédures d’isolement des produits intermédiaires. En effet, pour chaque intermédiaire réactionnel, des étapes de purification par filtration, d’isolement par élimination des solvants de synthèse, puis de remise en solution pour l’étape de préparation de l’intermédiaire suivant sont nécessaires et conduisent à la perte potentielle de matière (rendement global faible), à l’augmentation des étapes unitaires, du temps de cycle global, de la consommation énergétique globale et de la quantité globale de solvant utilisée. En outre, plusieurs solvants différents sont souvent utilisés, telles que des solvants polaires (dichlorométhane (DCM), diméthylformamide (DMF), méthyl tert-butyl éther (MTBE), éthanol), des alcanes aliphatiques (éther de pétrole) ou des alcanes aromatiques (toluène), afin de faciliter la réaction, l’isolement par des étapes de lavage/extraction et/ou filtration, puis le séchage des produits intermédiaires. Cependant, la gestion d’une multiplicité de solvants complexifie le procédé de synthèse. Par ailleurs, cette multiplicité de solvants apporte aussi des contraintes d’Hygiène, de Sécurité et d’ Environnement (HSE) due par exemple à la toxicité de certains solvants (le DMF a par exemple un profil toxicologique qui limite son utilisation) ou à leur caractère volatile et inflammable (le MTBE a par exemple un point d’éclair de -33 °C). Des contraintes en termes de gestion des déchets et effluents sont aussi à noter, avec notamment des effluents toxiques, ce qui peut nécessiter des investissements coûteux. Enfin les résidus de solvant toxique (>0,3 % massique) peuvent conduire à la classification du produit final en tant que solvant toxique.
Il est toujours une préoccupation de pouvoir disposer de nouveaux procédés d’obtention de ces composés dipolaires porteurs d’une fonction imidazole permettant de réduire le nombre d’étapes d’isolement des intermédiaires de synthèse, de réduire les temps de cycle, de réduire la quantité des solvants utilisés, de réduire le nombre de solvants différents utilisés, d’augmenter la productivité en concentrant le milieu, de limiter l’utilisation de solvants toxiques ou inflammables, d’augmenter les rendements en limitant la formation de sous- produits et in fine de réduire le coût de production de ces additifs.
RESUME DE L’INVENTION
La demanderesse a ainsi développé un nouveau procédé de synthèse d’un composé 1,3- dipolaire comportant un cycle hétéro-aromatique et un cycle imidazole, à savoir les nitrones de formule (III), en particulier l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2- yl)-N-phénylméthanimine de formule (Ilia), permettant de pallier les inconvénients listés ci- dessus.
L’invention a pour objet un procédé pour la préparation d’un composé de formule Chem. I : [Chem. I]
Figure imgf000006_0001
comprenant les étapes successives suivantes :
(i) préparation d’un mélange comprenant un carbohydrate, un chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l’acide chlorhydrique, de l’eau, un solvant organique et éventuellement un agent de transfert de phase, ledit mélange étant chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 45°C à 80°C, de manière particulièrement préférée comprise dans un domaine allant de 55°C à 75°C, ledit solvant organique étant un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau, et ledit carbohydrate étant un monosaccharide, un polysaccharide ou un mélange de ceux-ci ;
(ii) refroidissement du mélange issu de l’étape (i) pour donner un mélange refroidi, séparation du mélange refroidi en une phase aqueuse et une phase organique, et récupération de la phase organique, ladite phase organique comprenant le solvant organique et un composé de formule Chem. II :
[Chem. II]
Figure imgf000006_0002
(iii) mélange de 2-méthylimidazole et de la phase organique issue de l’étape (ii), le 2- méthylimidazole étant en excès molaire par rapport au composé de formule Chem. II ;
(iv) récupération du composé de formule Chem. I formé suite à l’étape (iii).
Préférentiellement, le carbohydrate est un monosaccharide, de préférence du fructose tel que du D-fructose.
Préférentiellement, le solvant organique est le toluène. Préférentiellement, lors de l’étape (i) du procédé, la quantité d’acide chlorhydrique est comprise dans un domaine allant de 3 à 7 équivalents molaires, préférentiellement de 3,5 à 6 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée de 4 à 5 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.
Préférentiellement, lors de l’étape (i) du procédé, la quantité d’ions chlorures apportée par le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est comprise dans un domaine allant de 1 ,2 à 2,6 équivalents molaires, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 1,6 à 2,4 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 1,7 à 2,2 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.
Préférentiellement, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est choisi parmi le chlorure de magnésium et le chlorure de lithium, et est préférentiellement le chlorure de magnésium.
Préférentiellement, l’agent de transfert de phase est un halogénure d’ammonium quaternaire, par exemple un halogénure (e.g. bromure) de tétra(alkyle en C1-C20)ammonium, préférentiellement le bromure d’hexadécyltriméthylammonium, dont la quantité est avantageusement comprise dans un domaine allant de 0,001 à 0,01 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.
Préférentiellement l’étape (i) comprend les étapes suivantes :
(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase ; et
(12) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (il) dans le solvant organique chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; ou comprend les étapes suivantes :
(11) ajout du carbohydrate dans le solvant organique chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ;
(12) préparation d’une composition comprenant le chlorure de métal alcalin ou alcalino- terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase ; et (i3) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (i2) dans le solvant organique chauffé comprenant le carbohydrate issu de l’étape (il) ; ou comprend les étapes suivantes :
(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate et l’eau ;
(12) préparation d’une composition comprenant le solvant organique, l’acide chlorhydrique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement dans un domaine allant de 55 à 75°C; et
(13) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (il) dans la composition chauffée issue de l’étape (i2) ; ou comprend les étapes suivantes :
(11) préparation d’une composition comprenant le solvant organique, l’acide chlorhydrique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; et
(12) ajout du carbohydrate dans la composition chauffée issue de l’étape (il) ; ou comprend les étapes suivantes :
(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate, le solvant organique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; et
(12) ajout, de préférence en mode semi-continu, d’une solution d’acide chlorhydrique dans la composition chauffée issue de l’étape (il).
Préférentiellement, l’étape (ii) comprend, après l’étape de refroidissement et avant l’étape de séparation, une étape de filtration du mélange refroidi afin d’éliminer les matières solides présentes, avec de préférence une étape de lavage des matières solides avec du solvant organique, de préférence avec le solvant organique de l’étape (i).
Préférentiellement, la quantité de 2-méthylimidazole lors de l’étape (iii) est comprise dans un domaine allant de 2,0 à 3,0, en particulier de 2,0 à 2,5, de préférence de 2,1 à 2,2 équivalents molaires par rapport à la quantité du composé de formule Chem. II. Préférentiellement, le mélange obtenu lors de l’étape (iii) comprenant le 2-méthylimidazole et la phase organique issue de l’étape (ii) est maintenu à une température comprise dans un domaine allant de 50°C à 90°C, plus préférentiellement 60 °C à 80 °C, de préférence de 65°C à 75 °C, préférentiellement pendant une durée comprise dans un domaine allant de 2 à 8 heures, de préférence de 3 à 6 heures.
Préférentiellement, l’étape (iii) comprend les étapes suivantes :
(iiil) ajout, de préférence en mode semi-continu, à température ambiante, d’une fraction de la phase organique issue de l’étape (ii) au 2-méthylimidazole ;
(iii2) chauffage de la composition issue de l’étape (iii1) à une température comprise dans un domaine allant de 50 à 90°C, de préférence de 60 à 80°C , plus préférentiellement de 65°C à 75°C; et
(iii3) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la fraction restante de la phase organique issue de l’étape (ii) à la composition chauffée issue de l’étape (iii2) ; ou comprend l’étape suivante
(iiil) ajout, de préférence en mode semi-continu, du 2-méthylimidazole à la phase organique issue de l’étape (ii) chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 50 à 90°C, de préférence de 60 à 80°C, plus préférentiellement de 65°C à 75°C.
L’invention a également pour objet un procédé pour la préparation d’un composé de formule Chem. III :
Figure imgf000009_0001
comprenant les étapes suivantes :
(a) préparation d’un composé de formule Chem. I par un procédé selon f invention tel que décrit ci-dessus ;
(b) réaction du composé de formule Chem. I obtenu à l’étape (a) avec un composé de formule R1-NO2 en présence d’un agent réducteur, préférentiellement du zinc, afin de former le composé de formule Chem. III ; et
(c) récupération du composé de formule Chem. III, dans lequel R1 est choisi dans le groupe constitué par les alkyles en C1-C20 linéaires ou ramifiés ; les cycloalkyles en C3-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaines hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linéaires ou ramifiées ; et les aryles en C6-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linaires ou ramifiées ; de préférence R1 est un aryle en C6-C20 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyle en C1-C3, plus préférentiellement encore R1 est un aryle en C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyle en C1-C3.
Préférentiellement, l’étape (b) comprend les étapes suivantes :
(bl) préparation d’une composition comprenant le composé de formule Chem. I obtenu à l’étape (a), un sel d’ammonium tel que le chlorure d’ammonium et un mélange eau/éthanol, avantageusement avec un ratio eau/éthanol en pourcentage massique compris dans un domaine allant de 1/99 à 50/50, préférentiellement compris dans un domaine allant de 5/95 à 30/70 de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 7/93 à 15/85 ;
(b2) ajout du composé R1-NO2 à la composition obtenue à l’étape (bl), préférentiellement en une quantité comprise dans un domaine allant de 0,80 à 1,20 équivalent molaire, de manière préférentielle de 0,90 à 1,10 équivalent molaire, de manière particulièrement préférée de 0,95 à 1,05 équivalent molaire par rapport à la quantité du composé de formule Chem. I ; et
(b3) ajout, de préférence en mode semi-continu, de zinc à la composition obtenue à l’étape (b2) maintenue à une température dans un domaine allant de 15°C à 25°C, préférentiellement de 15°C à 22°C, pendant l’étape d’ajout.
Préférentiellement, la composition issue de l’étape (b3) est maintenue à une température dans un domaine allant de 15°C à 25°C, préférentiellement de 15°C à 22°C pendant une durée comprise dans un domaine allant de 4 à 6 heures. Le procédé selon l’invention permet ainsi de réduire le nombre d’étapes chimiques par rapport à l’art antérieur, tout en en utilisant des solvants plus acceptables d’un point de vue de la toxicité. Les étapes du procédé de synthèse des nitrones de formule (III) selon l’invention sont schématisées sur le schéma réactionnel Chem. SR2 ci-dessous à partir d’un carbohydrate, le D-fructose étant préféré : [Chem. SR2]
Figure imgf000011_0001
dans lequel R1 est choisi dans le groupe constitué par les alkyles en C1-C20 linéaires ou ramifiés ; les cycloalkyles en C3-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaines hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linéaires ou ramifiées ; et les aryles en C6-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linaires ou ramifiées. Le 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde, nommé produit B dans le procédé de synthèse de l’art antérieur WO2020/249623, est le composé de formule Chem. II ou (II) dans le procédé de préparation selon l’invention.
Le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde, nommé produit C dans le procédé de synthèse de l’art antérieur WO2020/249623, est le composé de formule Chem. I ou (I) selon l’invention.
L ’ oxyde 1 -(5 -((2-méthyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2-yl)-N-phénylmethanimine, nommé produit E dans le procédé de synthèse de l’art antérieur WO2020/249623, est le composé de formule Chem. Ilia ou (Ilia) dans le procédé de préparation selon l’invention, à savoir le composé de formule (III) avec R1 = phényle.
Selon le procédé de l’invention, le nombre d’étapes unitaires est ainsi réduit à 2 avec isolement des seuls composés 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule (I)) et la nitrone de formule (III), en mettant en œuvre des solvants plus acceptables avec des rendements de synthèse optimisés. En outre, le recours à un milieu biphasique phase organique / phase aqueuse lors de la synthèse du composé de formule (II) limite la génération de sous-produits de décomposition dans le milieu réactionnel.
Par ailleurs, la préparation du composé de formule (II) in situ dans le procédé selon l’invention permet, de façon inattendue, de synthétiser le composé de formule (I) avec des rendements supérieurs à ceux obtenus à partir d’un composé de formule (II) commercial.
Comme cela est détaillé dans la description de l’invention, le procédé selon l’invention peut être mis en œuvre en utilisant d’autres carbohydrates que le fructose, comme un polysaccharide tel que la cellulose ou un monosaccharide tel que le glucose. Lorsque le carbohydrate est un polysaccharide, il est au préalable hydrolysé dans le milieu acide en monosaccharide lors de l’étape (i). Le monosaccharide est ensuite converti en composé de formule (II) lors de l’étape (i) du procédé selon l’invention.
DESCRIPTION DES FIGURES
[Fig. 1] : représente l’humine (b) formée à partir d’un composé de formule (II) préparé in- situ dans le procédé selon l’invention de l’exemple 1 et l’humine (a) formée à partir d’un composé de formule (II) commercial selon l’exemple 2.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION
Définitions
Dans la présente demande, sauf indication expresse différente, tous les pourcentages (%) indiqués sont des pourcentages (%) en masse.
D'autre part, tout intervalle de valeurs désigné par l'expression « entre a et b » représente le domaine de valeurs allant de plus de a à moins de b (c'est-à-dire bornes a et b exclues) tandis que tout intervalle de valeurs désigné par l'expression « de a à b » signifie le domaine de valeurs allant de a jusqu'à b (c'est-à-dire incluant les bornes strictes a et b).
Dans la présente demande, lorsqu'on désigne un intervalle de valeurs par l'expression «de a à b », on désigne également et préférentiellement l’intervalle représenté par l’expression « entre a et b ».
Les composés mentionnés dans la description peuvent être d'origine fossile ou biosourcés. Dans ce dernier cas, ils peuvent être, partiellement ou totalement, issus de la biomasse ou obtenus à partir de matières premières renouvelables issues de la biomasse. Evidemment, les composés mentionnés peuvent également provenir du recyclage de matériaux déjà utilisés, c’est-à-dire qu’ils peuvent être, partiellement ou totalement, issus d’un procédé de recyclage, ou encore obtenus à partir de matières premières elles-mêmes issues d’un procédé de recyclage. Sont concernés notamment les polymères, les plastifiants, les charges, etc.
Par « monosaccharide », on entend plus particulièrement, au sens de la présente invention, un hexose (saccharide à 6 atomes de carbone) tel qu’un aldohexose (saccharide portant une fonction aldéhyde en position terminale, c’est-à-dire sur l’atome de carbone 1) ou un cétohexose (saccharide portant une fonction cétone sur l’atome de carbone 2). Il s’agira donc en particulier de l’allose, l’altrose, le glucose, le mannose, le gulose, l’idose, le galactose, le talose, le fructose, l’allulose, le gululose ou le galactulose, sous forme D ou L. Le monosaccharide sera de préférence sous une forme cyclisée.
Par « polysaccharide », on entend, au sens de la présente invention, une molécule comprenant au moins deux molécules de monosaccharide tel que défini ci-dessus (appelées unités monosaccharidiques) liées entre elles par une liaison covalente. Il peut s’agir de la cellulose.
Par « nitrone », on entend au sens de la présente invention une fonction 1,3-dipolaire répondant à la formule -C=N->0, y compris ses formes mésomères, capable de former une liaison covalente par une addition dipolaire 1,3 sur une liaison carbone-carbone insaturée.
Par « alkyle en C1-Cx », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à x atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle.
Par « cycloalkyle en C3-C20 », on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné saturé, comportant 3 à 20 atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.
Par « chaîne hydrocarbonée aliphatique », on entend au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant éventuellement un ou plusieurs cycles hydrocarbonés, non aromatiques. De préférence, il s’agit d’une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, à savoir une chaîne alkyle.
Par « aryle en C6-C20 », on entend, au sens de la présente invention, un groupe hydrocarboné aromatique comportant de 6 à 20 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s’agit du phényle.
Par « température ambiante », on entend, au sens de la présente invention, une température comprise dans un domaine allant 15°C de 40°C, préférentiellement de 20°C à 25°C, plus préférentiellement encore une température de 23°C.
Par « humine » ou « matières solides », on entend, au sens de la présente invention, le résidu formé pendant le procédé d’obtention du composé de formule (I) et qui n’est pas soluble dans le solvant organique utilisé à l’étape (i).
Par addition en « mode semi-continu » d’un (de) composant(s) sur un/d’autres composant(s), on entend une addition progressive, c’est-à-dire par fractions ou de manière continue mais étalée dans le temps, de ce(s) composant(s) sur un le ou les autre(s) composant(s).
Le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde sera indifféremment désigné comme composé de formule Chem. I et composé de formule (I) dans la présente description.
Le 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde sera indifféremment désigné comme composé de formule Chem. II et composé de formule (II) dans la présente description.
L ’ oxyde 1 -(5 -((2-méthyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2-yl)-N-phénylméthanimine sera indifféremment désigné comme composé de formule Chem. Ilia et composé de formule (Ilia) dans la présente description.
L’oxyde 5 -((2-méthyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2-yl)-N-tolylméthanimine sera indifféremment désigné comme composé de formule Chem. Illb et composé de formule (Illb) dans la présente description.
Procédé pour la préparation du 5 -((2-méthyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2- carbaldéhyde
Un premier objet de l’invention concerne un procédé pour la préparation du composé de formule (I), encore appelée Chem. I :
[Chem. I]
Figure imgf000015_0001
comprenant les étapes successives suivantes :
(i) préparation d’un mélange comprenant un carbohydrate, un chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l’acide chlorhydrique, de l’eau, un solvant organique et éventuellement un agent de transfert de phase, ledit mélange étant chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 45°C à 80°C, de manière particulièrement préférée comprise dans un domaine allant de 55°C à 75°C, ledit solvant organique étant un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau, et ledit carbohydrate étant un monosaccharide, un polysaccharide ou un mélange de ceux-ci;
(ii) refroidissement du mélange issu de l’étape (i) pour donner un mélange refroidi, séparation du mélange refroidi en une phase aqueuse et une phase organique, et récupération de la phase organique, ladite phase organique comprenant le solvant organique et un composé de formule (II), encore appelée Chem. II :
[Chem. II]
Figure imgf000015_0002
(iii) mélange de 2-méthylimidazole et de la phase organique issue de l’étape (ii), le 2- méthylimidazole étant en excès molaire par rapport au composé de formule (II) ;
(iv) récupération du composé de formule (I) formé suite à l’étape (iii).
Le composé de formule (I) est le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2- carbaldéhyde. Le composé de formule (II) est le 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde.
Etape (i)
Selon la présente invention, le composé de formule (II) est obtenu à partir d’un mélange comprenant un carbohydrate, un chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l’acide chlorhydrique, de l’eau, un solvant organique qui est un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau et éventuellement un agent de transfert de phase, ledit mélange étant chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 45°C à 80°C, de manière particulièrement préférée comprise dans un domaine allant de 55°C à 75°C et ledit carbohydrate étant un monosaccharide, un polysaccharide ou un mélange de ceux-ci.
Lorsque le carbohydrate est un polysaccharide, celui-ci sera en premier lieu hydrolysé en monosaccharides dans le milieu acide (acide chlorhydrique) de l’étape (i).
Le monosaccharide est ensuite converti en composé de formule (II) en présence du chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux dans le milieu acide de l’étape (i).
Le carbohydrate peut être un polysaccharide comme l’inuline, la cellulose ou l’hémicellulose. De manière préférée, le polysaccharide est la cellulose.
De préférence, le carbohydrate peut être un monosaccharide comme le fructose, le sorbose ou le glucose. De manière préférée, le monosaccharide est le fructose tel que le D-fructose. Selon un mode de réalisation, le carbohydrate est du fructose ou de la cellulose.
Préférentiellement, le carbohydrate tel que le fructose est un carbohydrate biosourcé. Par « carbohydrate biosourcé », on entend au sens de la présente invention un carbohydrate issu de la biomasse qui peut être différencié du carbohydrate synthétisé à partir de matières premières fossiles par les méthodes décrites dans la norme ASTM D6866-12.
Le solvant organique est un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau, c’est-à-dire que le mélange du solvant organique et d’eau est biphasique. Il peut d’agir du toluène, d’un halogénure d’aryle (e.g. chlorobenzène) ou d’une cétone telle qu’une di((Ci-Ce)alkyl)- cétone (e.g. méthylisobutylcétone). De préférence, le solvant organique est du toluène.
L’utilisation du toluène comme solvant organique à l’étape (i) est particulièrement préférée du fait que le demandeur a observé de façon inattendue que la réaction d’obtention du composé de formule (I) dans le toluène conduit à la génération d’humine d’une structure différente de celle de l’humine formé en utilisant d’autres solvants que le toluène (comme le DMF et l’isopropanol). Cette humine est moins collante que celle formée dans les autres solvants : elle est ainsi plus facilement éliminable lors des opérations de purification avales du composé de formule (I). En outre, le caractère moins collant de l’humine limite l’encrassement des équipements et leur nettoyage s’en trouve facilité.
Le toluène est aussi une alternative aux solvants de l’art antérieur plus acceptable.
La température du mélange comprenant un carbohydrate, un chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l’acide chlorhydrique, de l’eau, un solvant organique qui est un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau et éventuellement un agent de transfert de phase est choisi de façon à maximiser le rendement et de limiter la chimie parasite. Une température trop élevée peut entraîner une dégradation rapide du composé de formule (II) formé, une baisse de sélectivité et du rendement. Une température trop basse (inférieure à 30°C) peut conduire à un faible rendement en composé de formule (II).
La température du mélange peut être ainsi comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, préférentiellement de 45°C à 80°C, de manière particulièrement préférée de 55°C à 75°C.
La quantité d’acide chlorhydrique est avantageusement comprise dans un domaine allant de 3 à 7 équivalents molaires, préférentiellement de 3,5 à 6 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée de 4 à 5 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.
La quantité d’ions chlorure apportée par le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est avantageusement comprise dans un domaine allant de 1,2 à 2,6 équivalents molaires, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 1,6 à 2,4 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 1,7 à 2,2 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.
Selon un mode de réalisation, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est choisi parmi le chlorure de magnésium et le chlorure de lithium, et est préférentiellement le chlorure de magnésium. Le chlorure de magnésium peut être hydraté, en particulier hexahydraté.
Lorsque le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est le chlorure de magnésium, la quantité de chlorure de magnésium est avantageusement comprise dans un domaine allant de 0,6 à 1,3 équivalents molaires, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 0,8 à 1,2 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 0,85 à 1,1 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.
Lorsque le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est le chlorure de lithium, la quantité de chlorure de lithium est avantageusement comprise dans un domaine allant de 1,2 à 2,6 équivalents molaires, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 1,6 à 2,4 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 1 ,7 à 2,2 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.
Optionnellement, selon une variante du procédé, l’étape (i) peut comprendre un agent de transfert de phase. L’utilisation d’un agent de transfert de phase peut permettre d’améliorer le rendement de la réaction d’obtention du composé de formule (II). L’agent de transfert de phase est avantageusement un halogénure d’ammonium quaternaire, par exemple un halogénure (e.g. bromure) de tétra(alkyle en C1-C20)ammonium, et préférentiellement le bromure d’hexadécyltriméthylammonium, dont la quantité est avantageusement comprise dans un domaine allant de 0,001 à 0,01 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.
Le mélange de carbohydrate, d’un chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, d’acide chlorhydrique, d’eau, de solvant organique et éventuellement d’un agent de transfert de phase est préférentiellement obtenu selon un mode semi-continu, c’est-à-dire en procédant à l’ajout en mode semi-continu, tel que défini ci-dessus, d’une partie des composants du mélange sur l’autre partie des composants du mélange.
Par exemple, une composition comprenant le carbohydrate, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase peut être ajoutée en mode semi-continu dans le solvant organique. L’ajout est avantageusement effectué en mode semi-continu pour limiter la concentration du carbohydrate dans la phase organique et par conséquent les réactions parasites. La composition comprenant le carbohydrate, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase peut être préparée par ajout du carbohydrate, de préférence à température ambiante, à un mélange comprenant le chlorure de métal alcalin ou d’alcalino-terreux, l’acide chlorhydrique et éventuellement l’agent de transfert de phase. Le carbohydrate peut également être ajouté seul ou en solution dans l’eau à un mélange contenant les autres réactifs. Inversement, les composants de la composition peuvent être additionnés sur le carbohydrate.
Un mélange comprenant le chlorure de métal alcalin ou d’alcalino-terreux, l’acide chlorhydrique et éventuellement l’agent de transfert de phase peut également être additionné sur une solution de solvant organique et de carbohydrate.
Une solution d’acide chlorhydrique peut également être ajoutée à un mélange comprenant le carbohydrate, le solvant organique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase.
Selon un mode de réalisation, l’étape (i) du procédé comprend les étapes suivantes :
(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase ; et
(12) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (il) dans le solvant organique chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C.
Selon un autre mode de réalisation, l’étape (i) du procédé comprend les étapes suivantes :
(11) ajout du carbohydrate dans le solvant organique chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ;
(12) préparation d’une composition comprenant le chlorure de métal alcalin-ou alcalino- terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase ; et
(13) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (i2) dans le solvant organique chauffé comprenant le carbohydrate issu de l’étape (il).
Selon un autre mode de réalisation, l’étape (i) du procédé comprend les étapes suivantes :
(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate et l’eau ;
(12) préparation d’une composition comprenant le solvant organique, l’acide chlorhydrique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; et
(13) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (il) dans la composition chauffée issue de l’étape (i2).
Selon un autre mode de réalisation, l’étape (i) du procédé comprend les étapes suivantes :
(11) préparation d’une composition comprenant le solvant organique, l’acide chlorhydrique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; et
(12) ajout du carbohydrate dans la composition chauffée issue de l’étape (il).
Selon un autre mode de réalisation, l’étape (i) du procédé comprend les étapes suivantes :
(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate, le solvant organique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; et
(12) ajout, de préférence en mode semi-continu, d’une solution d’acide chlorhydrique dans la composition chauffée issue de l’étape (il).
Le mélange est chauffé pendant une durée permettant d’optimiser le rendement en composé de formule (II) tout en limitant la formation de produits secondaires et de décomposition dudit composé. La durée de l’étape (i) est également adaptée en fonction de la nature du carbohydrate. Ainsi, dans le cas d’un procédé mis en œuvre avec un polysaccharide telle que la cellulose comme carbohydrate, la durée de l’étape (i) est adaptée de façon à optimiser également l’étape préalable d’hydrolyse du polysaccharide en monosaccharide.
Dans le cas d’un procédé mis en œuvre dans un réacteur de laboratoire de 500 ml avec du fructose comme carbohydrate, la durée de l’étape (i) est typiquement inférieure à 90 minutes.
De préférence, lors de l’étape (i), le mélange est agité avec une vitesse d’agitation permettant d’assurer un bon mélange des composants tout en limitant le cisaillement. Ainsi, dans le cas d’un procédé mis en œuvre dans un réacteur de laboratoire de 500 ml, la vitesse d'agitation est comprise dans un domaine allant de 300 à 1000 tr/min.
Etape (ii)
L’étape (ii) permet de récupérer la phase organique contenant le composé de formule (II) formé à l’étape (i), sans pour autant isoler ce composé. En effet, du fait de son caractère hydrophobe, le composé de formule (II) se partitionne majoritairement dans la phase organique du mélange à base du solvant organique, à savoir un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau tel que le toluène.
Ainsi, le mélange issu de l’étape (i) est refroidi, idéalement à température ambiante, avant de le séparer en une phase organique et une phase aqueuse, et de récupérer la phase organique qui contient le composé de formule (II).
De préférence, une étape de filtration est effectuée après l’étape de refroidissement et avant l’étape de séparation afin d’éliminer les matières solides présentes.
Les matières solides sont avantageusement lavées avec le solvant organique de l’étape précédente, à savoir un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau tel que le toluène.
Ces matières solides, encore appelé humine, sont constituées majoritairement d’oligomères d’unités monosaccharidiques et/ou de dérivés furaniques.
La phase organique est ensuite avantageusement traitée en mettant en œuvre des étapes bien connues de l’homme du métier. Ainsi, par exemple, la phase organique est lavée, une ou plusieurs fois, avec une solution aqueuse de NaCl saturée.
La phase organique peut être optionnellement séchée, par exemple par mise en contact avec du MgSCh, par distillation azéotropique ou par passage sur une membrane/cartouche asséchante ou sur un tamis.
Comme décrit précédemment, le composé de formule (II) se partitionne majoritairement dans la phase organique et n’est pas isolé avant engagement dans l’étape (iii), ce qui constitue une amélioration du procédé existant qui nécessitait des étapes supplémentaires et fastidieuses de séparation et de purification. Outre la qualité de l’humine qui est différente dans le procédé de l’invention, les demandeurs ont aussi noté que la quantité d’humine formée dans le cadre du procédé selon l’invention est minimisée (maximum 30 % p/p (p/p=poids/poids) à 40 % p/p par rapport au composé de formule (II)) lorsque le solvant organique est un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau tel que le toluène, ce qui limite les opérations de nettoyage et de maintenance des équipements, qui peuvent se révéler fastidieuses en raison des propriétés collantes et encrassantes de l’humine.
Les demandeurs ont observé par ailleurs que la phase organique obtenue à l’étape (ii) est stable si elle est stockée à basse température (typiquement dans un domaine allant - 20 °C à +4 °C) pendant au moins 3 jours et pendant plusieurs heures à 70°C. Dans la littérature, il est en revanche reporté que le composé de formule (II) isolé est peu stable sans agent stabilisant et se décompose rapidement à température ambiante : il doit ainsi être stocké à froid (-5 °C) et en présence d’additifs.
A l’issue de cette étape, le composé de formule (II) est obtenu avec un rendement supérieur à 30%, en particulier supérieur à 50% de préférence supérieur à 60%.
Etape (iii)
L’étape (iii) de synthèse du composé de formule (I) à partir du composé de formule (II) est réalisée dans le même solvant organique, à savoir un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau tel que le toluène, que celui de l’étape (i), celui-ci étant présent dans la phase organique récupérée à l’étape (ii) et contenant le composé de formule (II).
WO2020/249631 décrit la synthèse du composé de formule (I) à partir du composé (II) dans le DMF qui présente l’inconvénient d’avoir une certaine toxicité.
Le brevet US4729851 décrit également la synthèse d’une molécule proche du composé de formule (I) à la différence qu’elle comprend un imidazole et non un méthylimidazole. La préparation de ce composé est réalisée dans le chloroforme, moins acceptable d’un point de vue HSE que le solvant organique, à savoir un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau, notamment le toluène, utilisé à l’étape (iii). L’utilisation à l’étape (iii) du même solvant organique, à savoir un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau tel que le toluène, qu’à l’étape (i) permet en outre la mise en œuvre directe de la phase organique comprenant le solvant organique et le composé de formule (II) issue de l’étape (ii) et d’éviter ainsi les étapes de séparation et de purification du composé de formule (II).
Le composé de formule (I) est obtenu par réaction du 2-méthylimidazole et du composé de formule (II) présent dans la phase organique issue de l’étape (ii), le 2-méthylimidazole étant en excès molaire par rapport au composé de formule (II).
Selon un mode de réalisation, la quantité de 2-méthylimidazole lors de l’étape (iii) est comprise dans un domaine allant de 2,0 à 3,0 équivalents molaires, de préférence dans un domaine allant de 2,0 à 2,5, plus préférentiellement de 2,1 à 2,2 équivalents molaires par rapport à la quantité du composé de formule (II).
La quantité de 2-méthylimidazole à engager lors de l’étape (iii) sera plus particulièrement calculée à partir de la concentration en composé de formule (II) dans la phase organique issue de l’étape (ii) déterminée par un dosage, par exemple par RMN.
Le mélange de 2-méthylimidazole et de la phase organique contenant le composé de formule (II) non isolé issue de l’étape (ii) est réalisé de préférence en mode semi-continu. Le 2- méthylmidazole est ajouté en mode semi-continu sur ladite phase organique ou bien ladite phase organique est ajoutée en mode semi-continu sur le 2-méthylmidazole.
Selon un mode de réalisation, l’étape (iii) comprend les étapes suivantes :
(iiil) ajout, de préférence en mode semi-continu, d’une fraction de la phase organique issue de l’étape (ii) au 2-méthylimidazole à température ambiante ;
(iii2) chauffage de la composition issue de l’étape (iiil) à une température comprise dans un domaine allant de 50 à 90°C, de préférence de 60 °C à 80 °C , plus préférentiellement de 65°C à 75°C; et
(iii3) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la fraction restante de la phase organique issue de l’étape (ii) à la composition chauffée issue de l’étape (iii2) .
Selon un autre mode de réalisation, l’étape (iii) comprend l’étape suivante :
(iiil) ajout, de préférence en mode semi-continu, du 2-méthylimidazole à la phase organique issue de l’étape (ii) chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 50 °C à 90 °C, de préférence de 60°C à 80°C, de préférence de 65°C à 75°C. D’une manière avantageuse dans ce mode de réalisation, le 2-méthylimidazole peut être ajouté sous forme d’une composition comprenant le 2-méthylimidazole et un solvant polaire non nucléophile. Cela permet un ajout semi-continu contrôlé du 2-méthylimidazole. Le solvant polaire non nucléophile peut être un solvant alcoolique tel que l’isopropanol.
Le temps d’ajout semi-continu selon l’un quelconque des modes de réalisation précédents est avantageusement compris dans un domaine allant de 2 heures à 8 heures, de préférence de 3 heures à 6 heures.
Avantageusement le mélange obtenu lors de l’étape (iii) comprenant le 2-méthylimidazole et la phase organique issue de l’étape (ii) est maintenu à une température comprise dans un domaine allant de 50°C à 90°C, plus préférentiellement de 60 °C à 80 °C, plus préférentiellement de 65°C à 75°C de préférence pendant une durée comprise dans un domaine allant de 4 à 6 heures, notamment dès la fin de l’ajout, en particulier en mode semi- continu, du 2-méthylimidazole ou de la phase organique issue de l’étape (ii).
La préparation du composé de formule (II) selon l’invention permet, de façon inattendue, de synthétiser le composé de formule (I) avec des rendements supérieurs à ceux obtenus à partir d’un composé de formule (II) commercial, tel que, par exemple, le produit commercialisé par ABCR.
En effet, comme illustré dans les exemples 1 et 2, l’utilisation d’un composé de formule (II) commercial tel que celui de ABCR conduit à un rendement en composé (I) trois fois plus faible dans les mêmes conditions opératoires. Les composés de formule (II) disponibles commercialement contiennent des impuretés, en particulier de l’acide acétique, qui diffèrent de celles du composé de formule (II) préparé in situ dans le procédé selon l’invention. Ces impuretés montrent que les voies de synthèse sont différentes. De plus celles-ci semblent avoir un impact négatif sur le rendement, avec la formation d’humine en quantité plus importante. Il est en effet connu que les impuretés acides comme les acides de Brônsted peuvent avoir un impact sur le rendement en produit d’addition et la formation de sous- produits polymériques comme cela est décrit dans US4729851A.
En outre, l’humine formée lors de l’étape (iii) à partir d’un composé de formule (II) préparé in-situ dans le procédé selon l’invention présente un caractère moins encrassant que l’humine formée à partir d’un composé de formule (II) commercial. Cela est illustré sur la Figure 1 comparant l’humine (b) formée à partir d’un composé de formule (II) préparé in-situ dans le procédé selon l’invention de l’exemple 1 et l’humine (a) formée à partir d’un composé de formule (II) commercial selon l’exemple 2.
Les étapes (i) à (iii) sont donc interdépendantes et doivent être toutes mises en œuvre pour assurer un rendement maximum, avec des gains d’étapes unitaires et pour éviter la présence d’impuretés présentes dans les composés de formule (II) commerciaux qui influent négativement sur le rendement.
Etape (iv)
A l’issue de l’étape (iii), une partie du composé de formule (I) est piégée dans le précipité solide qui se forme durant la réaction. Le composé de formule (I) présent dans ce précipité pourra être récupéré par des techniques bien connues de l’homme du métier, comme par exemple par filtration du mélange issu de l’étape (iii) et des lavages successifs du résidu de la filtration (appelé couramment gâteau) avec le solvant organique, à savoir un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau tel que le toluène, de l’étape (i), pour maximiser la récupération de ce composé de formule (I) dans le filtrat.
Le composé de formule (I) pourra ensuite être séparé du filtrat par des techniques bien connues de l’homme du métier, comme par cristallisation. Si la pureté est insuffisante, des opérations de purifications supplémentaires sont possibles, comme des extractions liquide- liquide de type solvant organique / eau. Le couple dichlorométhane/eau pour l’extraction liquide/liquide est particulièrement préféré.
A l’issue de cette étape (iv), le composé de formule (I) est récupéré avec un rendement supérieur à 30%, de préférence supérieur à 40%. Il est obtenu avec une pureté molaire supérieur à 90%.
Procédé pour la synthèse d’une nitrone de formule (III).
Le procédé pour la préparation du composé de formule (III) suivante, encore appelée Chem.
III :
[Chem. III]
Figure imgf000025_0001
comprend les étapes suivantes :
(a) préparation d’un composé de formule (I) par un procédé selon l’invention tel que décrit ci-dessus ;
(b) réaction du composé de formule (I) obtenu à l’étape (a) avec un composé de formule R1- NO2 en présence d’un agent réducteur, préférentiellement du zinc, afin de former le composé de formule (III) ; et
(c) récupération du composé de formule (III) ; avec. R1 est choisi dans le groupe constitué par les alkyles en C1-C20 linéaires ou ramifiés ; les cycloalkyles en C3-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaines hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linéaires ou ramifiées ; et les aryles en C6-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linaires ou ramifiées ; de préférence R1 est un aryle en C6-C20 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3, plus préférentiellement encore R1 est un aryle en C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3.
Parmi les composés de formule (III), ceux dans lesquels R1 est un aryle en C6-C20 éventuellement substitué par une ou plusieurs chaînes hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linaires ou ramifiées sont préférés; de préférence R1 est un aryle en C6-C20 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3, de préférence R1 est un aryle en C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3. Plus préférentiellement encore, parmi les composés de formules (III), les composés de formule (Ilia) et (IHb) sont les préférés. Le composé de formule (Ilia), encore appelé Chem. Ilia, est l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H- imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2-yl)-N -phény Iméthanimine.
[Chem. Ilia]
Figure imgf000026_0001
Le composé de formule (Illb), encore appelé Chem. Illb, est l’oxyde 5-((2-méthyl-1H- imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2-yl)-N -tolylméthanimine.
[Chem. Illb]
Figure imgf000026_0002
Le procédé selon l’invention permet de synthétiser le composé de formule (III) sans qu’il ne soit nécessaire de séparer le produit R1-NH-OH obtenu à partir du composé R1-NO2, avec R1 défini ci-dessus, avant réaction avec le composé de formule (I), mais en le générant in- situ, ce qui simplifie le procédé de synthèse. Etape (b)
Ladite étape (b) du procédé selon l’invention est avantageusement réalisée en présence d’un agent réducteur.
De manière préférée, l’agent réducteur est choisi parmi le zinc et l’hydrogène, préférentiellement est du zinc. Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, la quantité d’agent réducteur est de 1,5 à 6 équivalents molaires, de préférence de 2 à 5 équivalents molaires, par rapport à la quantité de composé de formule (I).
Lorsque l’agent réducteur est l’hydrogène, l’étape (b) sera avantageusement réalisée également en présence d’un catalyseur métallique d’hydrogénation connu de l’homme du métier, qu’il soit supporté (comme par exemple Pd/C, Pt/C, Ru/C ou Rh/C) ou non supporté (comme par exemple le réactif de Tebbe ou le Nickel de Raney).
Lorsque l’agent réducteur est le zinc, l’étape (b) sera avantageusement réalisée en présence d’un acide, avantageusement choisi parmi un acide organique (e.g. acide acétique, acide propionique, ou tout acide carboxylique organique alkylé) et un sel d’acide faible (e.g. un sel d’ammonium tel que le chlorure d’ammonium). De préférence, l’étape (b) est réalisée, lorsque l’agent réducteur est le zinc, en présence d’un sel d’ammonium, tel que le chlorure d’ammonium.
Ladite étape (b) est également avantageusement réalisée en présence d’un solvant.
Avantageusement, le solvant est choisi parmi l’eau, un solvant alcool (e.g. éthanol, alcool isopropylique), un solvant éther (e. g. tétrahydrofurane, dioxane), un solvant nitrile (acétonitrile,...) et leurs mélanges ; de préférence choisi parmi l’eau, un solvant alcool, et leurs mélanges. Lorsqu’un mélange de solvants est utilisé, le mélange est avantageusement monophasique. Le mélange de solvants est avantageusement un mélange eau/solvant alcool comme un mélange eau/éthanol.
Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, le solvant est un mélange eau/éthanol, avantageusement avec un ratio eau/éthanol en pourcentage massique compris dans un domaine allant de 1/99 à 50/50, préférentiellement compris dans un domaine allant de 5/95 à 30/70, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 7/93 à 15/85. Le mélange eau/éthanol est acceptable d’un point de vue HSE et permet un rendement maximisé.
Le composé de formule R1-NO2 utilisé dans l’étape (b) est un composé dans lequel R1 est choisi dans le groupe constitué par les alkyles en C1-C20 linéaires ou ramifiés ; les cycloalkyles en C3-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaines hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linéaires ou ramifiées ; et les aryles en C6-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linaires ou ramifiées.
De préférence, le composé de formule R1-NO2 utilisé dans l’étape (b) est un composé dans lequel R1 est un aryle en C6-C20 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1- C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3.
Plus préférentiellement encore, le composé de formule R1-NO2 utilisé dans l’étape (b) est un composé dans lequel R1 est un aryle en C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3.
Selon un mode de réalisation, l’étape (b) comprend les étapes suivantes :
• (bl) préparation d’une composition comprenant le composé de formule (I) obtenu à l’étape (a), un sel d’ammonium tel que le chlorure d’ammonium et un mélange eau/éthanol, avantageusement avec un ratio eau/éthanol en pourcentage massique compris dans un domaine allant de 1/99 à 50/50, préférentiellement compris dans un domaine allant de 5/95 à 30/70, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 7/93 à 15/85;
• (b2) ajout du composé de formule R1-NO2, avec R1 tel que défini ci-dessus, à la composition obtenue à l’étape (bl), préférentiellement en quantité comprise dans un domaine allant de 0,80 à 1 ,20 équivalent molaire par rapport à la quantité du composé de formule (I), de manière préférentielle de 0,90 à 1,10, de manière particulièrement préférée de 0,95 à 1,05 ; et
• (b3) ajout, de préférence en mode semi-continu, de zinc à la composition obtenue à l’étape (b2) maintenue à une température comprise dans un domaine allant de 15°C à 25°C, préférentiellement de 15°C à 22°C, pendant l’étape d’ajout.
Selon un mode de réalisation, lors de l’étape (bl), une solution de sel d’ammonium dans l’eau est ajoutée à une solution du composé de formule (I) dans l’éthanol.
Afin de contrôler la température lors du mélange et garantir un rendement maximum, l’ajout des composants est préférentiellement effectué dans l’ordre suivant : au mélange eau/éthanol comprenant le composé de formule (I) et le sel d’ammonium est ajouté le composé de formule R1-NChpuis le zinc, de préférence en mode semi-continu.
L’étape (b3) est avantageusement réalisée à une température maîtrisée comprise dans un domaine allant de 15°C à 25°C, préférentiellement de 15°C à 22°C, de préférence autour de 20°C, afin de limiter la formation de sous-produits.
Selon un mode de réalisation, la composition issue de l’étape (b3), avant réalisation de l’étape (c), est maintenue à une température comprise dans un domaine allant de 15°C à 25°C, préférentiellement de 15 à 22°C, de préférence pendant 4 à 6 heures dès la fin de l’ajout, de préférence en mode semi-continu, du zinc. Avantageusement, une quantité stoechiométrique de composé de formule R1-NO2 par rapport au composé de formule (I) est utilisée. Un excès du composé R1-NO2 ne permettrait pas d’améliorer le rendement en composé de formule (I) et générerait, de plus, des sous-produits.
Etape (c)
Lors de l’étape (c), le composé de formule (III) est récupéré, notamment après des étapes de traitement et de purification classiques pour l’homme du métier. Par exemple : le milieu est filtré puis le résidu est lavé à l’éthanol ; les filtrats sont réunis et évaporés ; le résidu est repris dans un mélange MTBE/ Acétate d’éthyle, puis recristallisé à température ambiante.
A l’issue de cette étape (c), le composé de formule (III) est obtenu avec un rendement supérieur à 70% par rapport à la quantité de composé de formule (I) initiale. Le composé de formule (III) est avantageusement obtenu avec une pureté molaire supérieure à 90mol%.
Polymère modifié par greffage d’un composé de formule (III).
Par « polymère modifié obtenu par greffage » ou « polymère modifié par greffage », on entend un polymère obtenu par réaction de greffage du composé de formule (III) dont la fonction nitrone est apte à former une liaison covalente avec une insaturation de la chaîne du polymère.
De manière connue, un polymère comprend généralement au moins une chaîne polymère principale. Cette chaîne polymère peut être qualifié de principale à partir du moment où toutes les autres chaînes du polymère sont considérées comme des chaînes pendantes comme le mentionne le document « Glossary of basic terms in polymer science » (IUPAC recommendations 1996), PAC, 1996, 68, 2287, p2294.
Par « insaturation », on entend une liaison covalente multiple entre deux atomes de carbone, cette liaison covalente multiple pouvant être une double liaison carbone-carbone ou une triple liaison carbone-carbone, de préférence une double liaison carbone-carbone.
Par « chaîne de polymère initial », on entend au sens de la présente invention la chaîne du polymère avant la réaction de greffage, cette chaîne comprenant au moins une insaturation susceptible de réagir avec le composé de formule (III). Le polymère initial est donc le polymère servant de réactif de départ lors de la réaction de greffage. La réaction de greffage permet à partir d'un polymère initial d'obtenir un polymère modifié. De préférence, ce polymère initial est un élastomère, c’est-à-dire un polymère présentant des propriétés élastiques, plus préférentiellement encore un élastomère diénique.
Par élastomère (ou indistinctement caoutchouc) « diénique », on entend un élastomère constitué au moins en partie (i.e., un homopolymère ou un copolymère) d'unités de répétition issues de monomères diéniques, c’est-à-dire de monomères porteurs de deux doubles liaisons carbone-carbone, conjuguées ou non. L’élastomère diénique peut être naturel ou synthétique.
Le composé de formule (III), plus préférentiellement le composé de formule (III) dans lequel R1 est un aryle en C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3, plus préférentiellement les composés de formule (Ilia) et (Illb), est utile comme agent de modification d'un polymère. Il peut être greffé sur un ou plusieurs polymères comprenant au moins une liaison carbone-carbone insaturée, en particulier ce polymère peut être un élastomère et plus particulièrement un élastomère diénique tel que défini précédemment.
Le polymère porte alors le long de la chaîne polymère principale un ou plusieurs groupes pendants issus de la réaction de greffage du composé de formule (III). Avantageusement, ces groupes pendants sont répartis le long de la chaîne polymère principale de façon aléatoire.
Selon un mode de réalisation préféré, le taux molaire de greffage du composé de formule (III) est compris dans un domaine allant de 0,01 % à 15 %, de préférence de 0,05 % à 10 %, plus préférentiellement de 0,07 à 5 %.
Par « taux molaire de greffage », on entend le nombre de moles de composé de formule (III) greffé sur le polymère pour 100 moles d'unité de répétition constituant le polymère initial. Le taux molaire de greffage peut être déterminé par les méthodes conventionnelles d'analyses des polymères, telles que par exemple l’analyse RMN.
Le polymère modifié est obtenu selon un procédé comprenant une étape de greffage sur un polymère initial comprenant au moins une insaturation du composé de formule (III) par cycloaddition [3+2] du motif nitrone du composé de formule (III) sur ladite insaturation.
Le mécanisme de cette cycloaddition est notamment illustré dans le document W02012/007441. Lors de cette réaction, ledit composé de formule (III) forme des liaisons covalentes avec la chaîne du polymère.
Selon un mode de réalisation, le greffage du composé de formule (III) peut être réalisé en masse, par exemple dans une extrudeuse, un mélangeur interne ou dans un mélangeur externe tel qu'un mélangeur à cylindres.
Selon un autre mode de réalisation, le procédé de préparation d’un polymère modifié peut être effectué en solution, par exemple en continu ou en discontinu. Le polymère ainsi obtenu par greffage peut être séparé de sa solution par tout type de moyen connu par l’homme du métier et en particulier par une opération de stripping à la vapeur d'eau.
De préférence, le polymère initial est un élastomère, plus préférentiellement encore est un élastomère diénique.
Composition
Le polymère modifié obtenu par greffage du composé de formule (III) tel que défini ci- dessus (y compris ses formes préférées) peut être utilisé dans une composition comprenant en outre au moins un additif.
Les additifs utilisables dans la composition peuvent être des plastifiants (tels que des huiles plastifiantes et/ou des résines plastifiantes), des charges (renforçantes ou non renforçantes), des pigments, des agents de protection (tels que des cires anti-ozone, des anti-ozonants chimiques, des anti-oxydants et des agents anti-fatigue), des résines renforçantes (telles que décrites par exemple dans la demande WO 02/10269), un système de réticulation, par exemple à base de soufre et autres agents de vulcanisation, et/ou de peroxyde et/ou de bismaléimide. De préférence, cet additif est une charge renforçante, plus préférentiellement cet additif est une charge renforçante inorganique, plus préférentiellement encore cet additif est une silice.
Références bibliographiques
Green Chem., 2011,13, 1114-1117
Eur. J. Org. Chem. 2011, 1266-1270
Renewable Energy. 2016, 85, 994-1001
ACS Sustainable Chem. Eng. 2019, 7, 5588-5601
Angew Chem, Int Ed, 2008, 47, 7924-7926
Carbohydrate Research, 187(1), 15-23; 1989
Organic Synthèses, Coll. Vol. 4. p. 57 (1925)
EXEMPLES
Les exemples qui suivent permettent d’illustrer l’invention, cette dernière ne saurait cependant être limitée à ces seuls exemples. Caractérisation des molécules.
La conversion, le rendement en produit dosé, l’analyse structurale ainsi que la détermination des puretés molaires des molécules de synthèse sont réalisées par une analyse RMN. Les spectres sont acquis sur un spectromètre Avance 3 400 MHz BRUKER équipé d’une sonde "large bande" BBFO-zgrad 5 mm. L’expérience RMN 1H quantitative, utilise une séquence simple impulsion 30° et un délai de répétition de 3 secondes entre chacune des 64 acquisitions. Les échantillons sont solubilisés dans un solvant deutéré, le diméthylsulfoxide deutéré (DMSO) sauf indication contraire. Le solvant deutéré est également utilisé pour le signal de lock. Par exemple, la calibration est réalisée sur le signal des protons du DMSO deutéré à 2.44 ppm par rapport à une référence TMS à 0 ppm. Le spectre RMN 1H couplé aux expériences 2D HSQC 1H/13C et HMBC 1H/13C permettent la détermination structurale des molécules (cf. tableaux d’attributions). Les quantifications molaires sont réalisées à partir du spectre RMN 1 D 1 H quantitatif.
La concentration et donc le rendement du composé (II) en solution est obtenu par la même technique, par étalonnage externe en ajoutant une quantité connue d’un produit dont les signaux n’interfèrent pas avec les signaux des espèces présentes, comme par exemple le benzoate de benzyle.
Exemple 1 : Synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-carbaldéhvde selon le procédé conforme à l’invention
L’exemple ci-dessous est un mode de réalisation préféré de l’invention. D’autres modes de réalisation sont possibles. Le composé de formule (I) est synthétisé selon les étapes (i) à (iv) du procédé selon l’invention à partir du D-fructose.
Le D-fructose est acheté chez Aldrich sous la référence F0127.
Etape (i) :
Préparation des sels dans l’acide chlorhydrique
203 g de MgCL hexahydraté (1 équiv. par rapport au D-fructose (équiv.=équivalent)) sont solubilisés dans une solution d’acide chlorhydrique concentré à 37 % (423 g, 4.3 équiv. d’HCl par rapport au D-fructose) à température ambiante (T=23°C), sous agitation, jusqu’à obtention d’une solution homogène transparente incolore (concentration en MgCL hexahydraté dans l’acide : 2,3 % mol.). On solubilise ensuite, dans la solution MgCL/HCl, du bromure de hexadécyl(triméthyl)ammonium (1.8 g, 0,5 % mol par rapport au D-fructose) jusqu’à l’obtention d’une solution homogène transparente et incolore. On solubilise progressivement le D-fructose (180 g, 1 équiv.) dans la solution précédente par ajouts par portion à température ambiante (temps d’ajout et de solubilisation : 30 minutes).
La solution obtenue est appelée Sol. A (concentration en D-fructose dans Sol. A : 2,2 % mol). Cette solution Sol. A est ensuite versée dans une ampoule de coulée.
Synthèse du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule (II))
On introduit dans un réacteur de 500 ml le toluène (1040 g, soit 5,8 kg/kg de D-fructose) afin d’obtenir une solution qu’on appelle Sol. B. On chauffe à 70°C et sous agitation à 700 tr/minute la solution Sol. B. La solution Sol. A est ajoutée gouttes à gouttes sur la solution Sol. B pendant une durée de 20 min. On maintient ensuite le mélange réactionnel à une température de 70°C pendant 20 minutes. On observe la formation d’une poudre noire dans le milieu.
La réaction est suivie par chromatographie en couche mince (CCM) en utilisant comme solvant d’élution un mélange CfLCL/McOH à 90/10 (vol /vol). La révélation s’effectue avec un mélange iode/silice. Le facteur de rétention du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde est de 0,84 (Rf(composé de formule (II) = 0,84) et on contrôle également la formation de ce composé par RMN 1H.
Etape (ii)
Récupération de la phase organique comprenant le solvant et le 5-(chlorométhyl)furan-2- carbaldéhyde (composé de formule (II))
Après refroidissement à température ambiante (T=23°C), le mélange réactionnel de l’étape (i) est filtré sur un entonnoir Büchner sous vide. Le solide (poudre noire) est lavé au toluène trois fois. La masse ajoutée de toluène à chaque rinçage est d’environ 5 % massique du volume réactionnel total, soit 100 g, puis le solide est éliminé.
Le filtrat biphasique composé d’une phase organique supérieure de couleur marron/rouge (34 % en v/v) et d’une phase aqueuse inférieure de couleur jaune (66% v/ v) est récupéré. Après décantation et séparation, on récupère la phase organique supérieure. La phase aqueuse n’est pas conservée.
La phase organique est lavée avec de la saumure (concentration du NaCl ~37 % massique dans de l’eau distillée) jusqu’à ce que la phase aqueuse ait un pH supérieur ou égal à 1, de préférence supérieur ou égal à 5. L’homme du métier saura adapter le nombre de lavage/ extraction de la phase organique en fonction de la taille du réacteur (cf. Tableau 1). Le ratio massique : m(phase organique)/(m(phase saumure))~2,5. On laisse décanter les solutions à chaque lavage.
[Tableau 1]
Figure imgf000034_0001
A Tissue de cette étape (ii), le rendement en 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde obtenu à partir de D-fructose dans cet exemple est de 69 % (101 g, dosé par RMN 1H).
Étape (iii) : alkylation du composé de formule (II) non isolé par le 2-méthylimidazole
On introduit du 2-méthylimidazole (1.5 mol, 119 g, soit 2,1 équiv. par rapport au composé de formule (II) dont la concentration est déterminée dans la solution Sol. C) à température ambiante (T=23°C) dans le réacteur de 500 ml.
On ajoute 20 % de la solution Sol. C au goutte à goutte et à température ambiante. Aucune exothermic n’a été constatée durant l’ajout. Lorsque le 2-méthylimidazole est solubilisé dans le milieu réactionnel, on chauffe ce milieu réactionnel à 70°C. On continue ensuite l’addition des 80 % résiduels de la solution Sol. C sur une période de 2 heures. Après la fin de l’ajout, on maintient le milieu réactionnel à une température de 70°C pendant 5 heures sous agitation. Le mélange réactionnel obtenu à Tissue de cette étape, appelé Sol. D, se présente sous forme d’une phase liquide avec un précipité noir.
La réaction est suivie par CCM (Rf(composé de formule (I)) = 0,6) avec comme solvant d’élution un mélange CH2CL2/MeOH à 90/10 (vol/vol). La révélation du composé de formule (I) s’effectue sous lampe UV à une longueur d’onde de 254 nm. Étape (iv) : Récupération du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule (I))
Le mélange réactionnel Sol. D est laissé décanter tout en maintenant la température à 70°C ; puis on récupère la phase surnageante limpide jaune, par aspiration par exemple.
Le dépôt noir résiduel dans le réacteur est lavé 3 fois avec du toluène en laissant 30 minutes sous agitation à 70 °C à chaque fois. La masse de toluène ajoutée pour chaque lavage correspond à environ 40 % à 50 % de la masse du milieu réactionnel complet (Sol. D), soit 450 g de toluène. Les surnageants sont récupérés à chaque fois après décantation. Les phases organiques (c’est-à-dire la phase surnageante initiale et les phases organiques issues des lavages au toluène) sont réunies ensemble et sont placées à -20°C pour cristallisation pendant quelques heures. On filtre la solution pour récupérer des cristaux de couleur jaune/orangé ou blanc d’une part et le filtrat d’autre part. Le filtrat est mis à -20°C pour une nouvelle cristallisation. On filtre à nouveau et on récupère les cristaux. Le dépôt noir issu des lavages est séché, puis on vérifie par RMN 1H dans le CDCL qu’il ne contient pas de composé de formule (I). Après vérification, le dépôt noir est jeté.
L’ensemble des cristaux est séché sous vide à 40°C. Les cristaux secs sont de couleur jaune ou blanc et sont soumis à analyse RMN 1H dans le CDCL.
Le dépôt noir à l’issu du l’étape (iv) est un solide finement divisé, comme une poudre (voir figure 1(b)).
Le composé de formule (I) synthétisé à partir du composé de formule (II) non isolé de l’étape (ii) est obtenu avec un rendement de 46 % (60 g), avec une pureté molaire supérieure à 90 %, déterminée par RMN 1H dans le CDCL. Les pics des spectres RMN 1H et 13C sont détaillés dans le Tableau 2 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. I-RMN.
[Chem. I-RMN]
Figure imgf000035_0001
[Tableau 2]
Figure imgf000036_0001
Exemple 2 : Synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde selon un procédé non conforme à l’invention
Dans cet exemple, le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule (I)) est synthétisé à partir du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde commercialisé par la société ABCR.
Cette synthèse correspond aux étapes (iii) à (iv) du procédé de l’invention à la différence que le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde ne provient pas de l’étape (ii) du procédé mais a été acheté à la société ABCR. On utilise donc un produit commercialisé comme produit de départ pour l’étape (iii) et non la solution Sol. C du procédé de l’invention.
Ainsi, 10 g du composé de la formule (II) (Cas 1623-88-7), commercialisé par la société ABCR (sous la référence « AB460845 », pureté 95 %) a été solubilisé dans 100 g de toluène. Les étapes (iii) et (iv) ont ensuite été réalisées dans les mêmes conditions décrites dans l’exemple 1 ci-dessus, en adaptant les quantités des réactifs et des solvants introduits, tout en conservant les mêmes ratios molaires et/ou massiques selon le cas. Le dépôt noir obtenu à Tissu du l’étape (iv) est un solide pâteux (voir figure 1(a)). Cette impureté est plus difficilement éliminable que le dépôt noir poudreux que Ton obtient avec le procédé de l’invention. A Tissue de l’étape (iv), le rendement du composé de formule (I) obtenu à partir du composé de formule (II) commercialisé est de 14 % (2,1 g), avec une pureté molaire égale à 80 %, déterminée par RMN 1H dans le CDCL. Les pics des spectres RMN 1H et 13C sont détaillés dans le Tableau 3 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. I-RMN.
[Chem. I-RMN]
Figure imgf000037_0001
[Tableau 3]
Figure imgf000037_0002
Comparaison de la synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2- carbaldéhyde selon un procédé conforme à l’invention (exemple 1) et selon un procédé non conforme à l’invention (exemple 2) Le Tableau 4 ci-dessous démontre les avantages du procédé de synthèse du composé de formule (I) conforme à l’invention par rapport à un procédé non conforme à l’invention. [Tableau 4]
Figure imgf000038_0002
Exemple 3 : Synthèse de l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-yl)-
N-phénylméthanimine (composé de formule (IlIa)) selon le procédé conforme à l’invention
La synthèse suit le schéma réactionnel Chem. SR2 suivant :
[Chem. SR2]
Figure imgf000038_0001
L’exemple ci-dessous donne un mode de réalisation préféré de l’invention. D’autres modes de réalisation sont également possibles. Le D-fructose est acheté chez Aldrich sous la référence F0127.
On effectue à l’identique les étapes (i) à (iv) de l’exemple 1 et on obtient le composé de formule (I) avec un rendement de 46 % (60 g) et une pureté molaire supérieure à 90 %, déterminée par RMN 1H dans le CDCL. Les pics des spectres RMN 1H et 13C sont détaillés dans le Tableau 5 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. I-RMN.
[Chem. I-RMN]
Figure imgf000039_0001
[Tableau 5]
Figure imgf000039_0002
Étape (b) : réaction de condensation entre le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-y)lméthyl)furan- 2-carbaldéhyde (composé de formule (l)) et la phényl hydroxylamine pour obtenir l’oxyde 5 -((2-méthyl-1H-imidazol-1-y)lméthyl)furan-2-yl)-N-phénylméthanimine (composé de formule (IIIa)) Le composé de formule (I) (50g, 1 équiv.) obtenu à l’étape précédente est solubilisé dans l’éthanol (200 g) dans un réacteur de 500 ml à température ambiante (T=23°C) afin d’obtenir une solution appelée Sol. E. Du chlorure d’ammonium (15 g, soit 1.1 équiv. par rapport au composé de formule (I)) est solubilisé dans un pied d’eau pour obtenir une solution appelée Sol. F. La solution Sol .F est coulée sur la solution Sol. E à température ambiante et sous agitation. Puis du nitrobenzène (32 g, 1 équiv. par rapport au composé de formule (I)) est additionné dans le milieu réactionnel sous agitation, à température ambiante. On laisse agiter 10 minutes à température ambiante, puis on refroidit le milieu à une température de 18°C sous agitation. On ajoute alors le zinc (52 g, soit 3 équiv. par rapport au composé de formule (I)) en petites portions afin de contrôler 1’ exothermic de la réaction et de garder la température du milieu réactionnel à une température inférieure ou égale à 22°C afin de limiter la chimie parasite. On agite le milieu réactionnel à 850 tour/minute pendant 4 heures et demie.
La réaction est suivie par CCM (Recomposé de formule (Ilia)) = 0,4-0, 5), le solvant d’élution d’élution est un mélange de CH2CL2/MeOH à 90/10 (vol/vol). La révélation s’effectue sous lampe UV à une longueur d’onde de 254 nm ou par RMN (disparition du signal de l’aldéhyde à 9.7 ppm).
Étape (c) : récupération et purification de l’oxyde 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1- yl)méthyl)furan-2-yl)-N-phénylméthanimine (composé de formule (III a))
La solution obtenue à l’issue de l’étape (b) est filtrée sur un entonnoir Büchner, filtre de qualité 391 ; 0,15mm d’épaisseur ; rétention des particules 2 à 3μmm, « Sartorius™») afin d’éliminer le zinc. Le solide, constitué principalement du zinc, est lavé deux fois avec de l’éthanol (120 g), la masse d’éthanol engagée à chaque lavage correspond à environ 30 % de la masse totale du milieu réactionnel de l’étape (b). On réunit les filtrats de couleur jaune/orangé, qui contiennent encore un précipité jaune/blanc. On filtre les filtrats réunis une deuxième fois.
Lors de la filtration, un précipité (zinc complexé au composé de formule (Ilia)) et/ou au composé de formule (I) et sous-produits de réaction), peut se former dans le filtrat. Ce précipité est soluble dans le diméthylsulfoxyde.
On sépare les composés volatiles en engageant le filtrat dans un équipement de distillation, comme un évaporateur rotatif, en limitant le chauffage pour éviter la dégradation du composé de formule (Ilia) (Température du bouilleur < 60 °C, le temps de distillation est d’environ 1 heure). Le composé brut de formule (Ilia) est obtenu sous forme d’un solide marron/orange. Le rendement en composé de formule (Ilia) obtenu à partir du composé de formule (I) à cette étape est de 80 %, soit 80 g. Le composé brut de formule (Ilia) est cristallisé à 25 °C dans un mélange MTBE (Méthyl tert-butyl éther) / acétate d’éthyle (67/33 vol/vol soit 59 g de MTBE et 29 g d’acétate d’éthyle respectivement). On séparer le produit obtenu sous forme de précipité jaune du mélange MTBE/acétate d’éthyle par filtration et on mesure par RMN la pureté du composé de formule (Ilia) obtenu.
Le solide est finalement séché pendant 1 heure, sous pression réduite à 40°C puis, à température ambiante, sous pression réduite pendant une nuit. Le rendement en composé de formule (Ilia) obtenu à partir du composé de formule (I) est de 70 % à l’issue de cette étape, soit 52 g, avec une pureté molaire supérieure à 90 %. Les pics des spectres RMN 1H et 13C sont détaillés dans le Tableau 6 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. IIIa-RMN.
[Chem. IIIa-RMN]
Figure imgf000041_0001
[Tableau 6]
Figure imgf000041_0002
Exemple 4 : Obtention du composé de formule (Ilia) selon un procédé non conforme à l’invention (procédé en 5 étapes avec isolation des 4 produits intermédiaires de synthèse)
L’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazole-l-yl)méthylfuran-2-yl)-N-phénylméthanimine a été obtenu selon le schéma réactionnel Chem SRI :
[Chem. SRI]
Figure imgf000042_0001
L’étape de conversion du fructose en 5-(hydroxyméthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé A, CAS 67-47-0) dans le DMSO est décrite dans Molecular Catalysis (2019), 465, 87-94, aux paragraphes 2.4, 3.3 et schéma 2.
L’étape de conversion du 5-(hydroxyméthyl)furan-2-carbaldéhyde en 5- (chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé B) a été faite en s’inspirant de l’article de Sanda, Komla et al, Synthesis of 5-(bromométhyl)- and of 5-(chlorométhyl)-2- furancarboxaldéhyde, Carbohydrate Research, 187(1), 15-23; 1989.
La synthèse 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé C) à partir du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé B) est réalisée conformément au protocole décrit dans le document WO2020/249623 au paragraphe 4.1 page 23.
L’obtention de la N-phénylhydroxy lamine (composé D, CAS 100-65-2) à partir du nitrobenzène est décrite dans Organic Synthèses, Vol. 4. p. 57 (1925).
La synthèse de l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-yl)-N- phénylméthanimine (composé E) est réalisé conformément au protocole décrit dans le document WO2020/249623 au paragraphe 4.2 page 23.
Au final, un solide clair de couleur brune et de point de fusion 147-150°C est obtenu avec un rendement à partir du composé de formule C de 68,4 % (5,06 g ; 17,99 mmol) et une pureté molaire supérieure à 98 % (RMN 1H). Les pics des spectres RMN 1H et 13C sont détaillés dans le Tableau 7 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. IIIa-RMN.
[Chem. IIIa-RMN]
Figure imgf000043_0001
[Tableau 7]
Figure imgf000043_0002
Exemple 5 : synthèse du composé de formule (Ilia) selon un procédé non conforme à l’invention (Procédé en 4 étapes avec isolation des 3 produits intermédiaires de synthèse)
L’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazole-l-yl)méthylfuran-2-yl)-N-phénylméthanimine a été obtenu selon le schéma réactionnel Chem SR3 suivant : [Chem. SR3]
Figure imgf000044_0001
La synthèse du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé B) à partir du glucose sans isoler le composé A sont issues de l’article Angew Chem, Int Ed, 2008, 47, 7924-7926 et plus précisément dernière paragraphe page 7924 et premier paragraphe page 7925.
La synthèse 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé C) à partir du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé B) est réalisée conformément au protocole décrit dans le document WO2020/249623 au paragraphe 4.1 page 23.
L’obtention de la N-phénylhydroxy lamine (composé D, CAS 100-65-2) à partir du nitrobenzène est décrite dans Organic Synthèses,; Vol. 4. p. 57 (1925).
La synthèse de l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-yl)-N- phénylméthanimine (composé E) est réalisé conformément protocole décrit dans le document WO2020/249623 au paragraphe 4.2 page 23.
Au final, un solide clair de couleur brune et de point de fusion 147-150°C est obtenu avec un rendement à partir du composé C de 68,4 % (5,06 g ; 17,99 mmol) et une pureté molaire supérieure à 98 % (RMN 1H). Les pics des spectres RMN 1H et 13C sont détaillés dans le Tableau 8 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. IIIa-RMN.
[Chem. IIIa-RMN]
Figure imgf000045_0001
[Tableau 8]
Figure imgf000045_0002
Comparaison entre le procédé de synthèse conforme à l’invention (Exemple 3) et les procédés de synthèse non conformes à l’invention (Exemple 4 et 5) (en prenant en compte les solvants et l’eau introduits, sans les réactifs)
Le tableau 9 ci-dessous compare le nombre d’étapes, le nombre de produits intermédiaires de synthèse qui ont été isolés, le rendement global du procédé et la nature du solvant ainsi que leur quantité pour chaque exemple.
Pour l’exemple 3, les solvants, les quantités de solvant et les rendements indiqués dans le tableau 9 sont issus des données expérimentales ci-dessus.
Pour l’exemple 4 et 5, les solvants, les quantités de solvant et les rendements indiqués dans le tableau 9 sont issus de la littérature et des paragraphes 4.1 et 4.2 page 23 du document WO2020/249623.
Plus précisément, pour l’exemple 4, les données (type de solvant, quantité, rendement) de la synthèse du 5-(hydroxyméthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé A) à partir du fructose dans le DMSO sont issues de l’article Molecular Catalysis (2019), 465, 87-94. Les paragraphes 2.4, 3.3 et schéma 2 de cette référence indiquent qu’un complexe oxo-rhenium HRcCh (0,025 g, 10 % en moles) est ajouté dans un ballon de Schlenk équipé d'un robinet J. Young, le ballon contenant une solution de fructose (0,180 g, 1,0 mmol de fructose) dans du DMSO (5 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à 140°C dans le ballon de Schlenk fermé. Le composé A est obtenu avec un rendement de réaction égal à 100%. La synthèse du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé B) à partir du composé A pour l’exemple 4 a été faite en s’inspirant de l’article Carbohydrate Research, 187(1), 15-23; 1989. Plus précisément, à une solution de 29 g de 5-(hydroxyméthyl)furan-2-carbaldéhyde (230 mmol) dans le dichlorométhane (120 ml) est ajouté le SOCL (20 ml, 276 mmol) à -5°C au goutte à goutte pendant 35 min. Une fois l’addition terminée, le milieu réactionnel est chauffé progressivement jusqu’à 10 °C pendant 50 min. La solution est finalement concentrée sous pression réduite pour conduire à une huile (34.2 g). Un mélange éthyl acétate / éther de pétrole (40/60) est ajouté au produit brut pour obtenir une solution avec un précipité. La solution est filtrée sur un mélange gel de silice / charbon actif, puis lavée par le mélange éthyl acétate / éther de pétrole (40/60). Le filtrat est finalement concentré sous pression réduite (3 mbar, 32 °C) pour conduire au composé B avec un rendement de 54% (18 g).
Pour l’exemple 5, les données (type de solvant, quantité, rendement) de la synthèse du 5- (chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé B) à partir du glucose sans isoler le composé A sont issues de l’article Angew Chem, Int Ed, 2008, 47, 7924-7926, et plus précisément dernier paragraphe page 7924 et premier paragraphe page 7925.
Pour les exemples 4 et 5, les données (type de solvant, quantité, rendement) concernant la synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (produit C) à partir du produit B et du 2-méthylimidazole sont issues du paragraphe 4.1 page 23 du document WO2020/249623. Plus précisément, un mélange de 2-méthylimidazole (4,83 g ; 58,80 mmol ; 2,5 Eq.) et de 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (3,40 g ; 23,52 mmol) dans le DMF (4 ml) est chauffé jusqu’à une température de bain de 70 C. Après 2-3 heures d’agitation à cette température et 2 heures à une température de bain de 80 C, le milieu réactionnel est dilué par de l’eau (50 ml) puis la phase organique est séparée. La phase aqueuse est extraite 4 fois par du dichlorométhane (4 fois 20 ml). Les fractions de phases organiques sont réunies puis lavée par de l’eau (4 fois 5 ml) puis concentré sous pression réduite (2-3 mbar ; 32°C) pour conduire à une huile de couleur noire (2,44 g ; 12,8 mmol) avec un rendement de 55 %. Ce produit est engagé dans l’étape suivante sans purification supplémentaire.
Pour les exemples 4 et 5, les données (type de solvant, quantité, rendement) de la synthèse de la phénylhydroxylamine (produit D) à partir du nitrobenzène sont issues de Organic Synthèses;Vol. 4. p. 57 (1925). Le produit N-phénylhydroxylamine (composé D, CAS 100- 65-2) est synthétisée à partir du nitrobenzène selon la procédure décrite dans Vol. 4. p. 57 (1925). Plus précisément, dans un ballon de réaction de 500 ml, muni d'un agitateur mécanique, 5 g de chlorure d’ammonium sont dissous dans 160 ml d’eau. Cette solution est additionnée de 10 g de nitrobenzène. Le ballon de réaction est refroidi avec de l'eau glacée et en une heure progressivement par petites portions, sous bonne agitation, 15 g de poudre de zinc sont ajoutés en maintenant la température constamment entre 14°C et 16°C. Une fois l'addition de la poudre de zinc terminée, le mélange est laissé au repos à température ambiante sous agitation constante pendant 10 minutes supplémentaires. La solution réactionnelle est filtrée afin de la séparer de l'oxyde de zinc. Le premier filtrat est récupéré séparé en le versant dans un bêcher. L'oxyde de zinc dans l'entonnoir recueilli par filtration est soigneusement lavé avec 200 ml d'eau à 40°C et le deuxième filtrat est séparé en le versant dans un deuxième bêcher. Les deux solutions filtrées sont refroidies séparément dans de l’eau glacée et saturées sous agitation avec du chlorure de sodium finement pulvérisé. La quantité de chlorure de sodium pour la première solution est d’environ 45 g et pour la deuxième solution d’environ 60 g. Les cristaux incolores déposés de phénylhydroxylamine brute sont filtrés, et, sans lavage, sont séchés sous vide. La phénylhydroxylamine brute est purifiée par cristallisation à partir d'un produit donnant du benzène, qui fond à 81 °C.
Pour les exemples 4 et 5, les données (type de solvant, quantité, rendement) de la synthèse du 1 -(5 -((2 -methyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)methyl)furan-2-yl)-N -phenylmethanimine oxide (produit E) à partir du produit D sont issues du paragraphe 4.2 page 23 du document WO2020/249623. Plus précisément, à une solution de 5 -((2 -méthyl-1 H-imidazol- 1- yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule (C) précédemment obtenu (5,00 g ; 26,3 mmol) dans l’éthanol (5 ml) à une température de bain de 35-40°C, est ajouté la N- phénylhydroxylamine (composé de formule (D) précédemment obtenu ; 2,87 g ; 26,3 mmol ; 1 Eq.) par portions pendant 5 minutes. Le milieu réactionnel est chauffé jusqu’à une température de bain de 60°C. Après 1,5 heures d’agitation à cette température puis retour à une température de 30-35°C, est ajouté goutte à goutte du tert-butyle méthyle éther (15 ml). Après une heure d’agitation à température ambiante (23°C), le précipité obtenu est filtré et lavé sur filtre par un mélange d’éthanol et de tert-butyle méthyle éther (1 ml et 5 ml), puis par du tert-butyle méthyle éther (8 ml). Un solide clair de couleur brune et de point de fusion
147-150°C est obtenu avec un rendement de 68,4 % (5,06 g ; 17,99 mmol) et de pureté molaire supérieure à 98 % (RMN 1H).
[Tableau 9]
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Comme visible sur le tableau 9, le procédé selon l’invention (exemple 3) nécessite moins de solvants organiques différents (2 versus 6) et une quantité totale de solvants organiques plus faible que la voie de l’exemple 4 (92,1 kg versus 200 kg). La voie selon l’invention se veut également plus productive : la concentration des espèces est plus élevée, les temps de réaction sont réduits, le rendement est amélioré. Le rendement total est également amélioré.
La voie de l’exemple 5, par rapport au procédé de synthèse de l’invention, permet d’obtenir le produit de formule (Ilia) avec un même rendement global de réaction. Toutefois, dans cet exemple 5 non conforme à l’invention des solvants organiques toxiques sont employés (ex : dichloroéthane) dans des quantités importantes qui sont difficilement viables à l’échelle industrielle. Par ailleurs, le nombre de solvants organiques différents est plus élevé (7 versus 2) que pour le procédé de synthèse selon l’invention, ainsi que la quantité totale de solvants organiques (1549,2 kg versus 200 kg).
Exemple 6 : Synthèse du composé de formule (Illb) selon un procédé conforme à l’invention
Le composé de formule (Illb) est synthétisé selon le schéma réactionnel Chem. SR4 suivant : [Chem. SR4]
Figure imgf000050_0001
Etape (a) : Synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule I)
Le composé de formule (I) est synthétisé selon les étapes (i) à (iv) du procédé selon l’invention à partir du D-fructose (voir exemple 1).
Étape (b) : réaction de condensation entre le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan- 2-carbaldéhyde (composé de formule (i )) et la N-p-Tolyl)hydroxylamine pour obtenir 1 ’ oxyde 5 -((2-méthyl- 1 H-imidazol- 1 -yI )méthyl)furan-2-yI )-N -tolylméthanimine (composé de formule (IIIb))
Le composé de formule (I) (50g, 1 équiv.) obtenu à l’étape précédente est solubilisé dans l’éthanol (200 g) dans un réacteur de 500 ml à température ambiante (T=23°C) afin d’obtenir une solution appelée Sol. E. Du chlorure d’ammonium (15 g, soit 1.1 équiv. par rapport au composé de formule (I)) est solubilisé dans un pied d’eau pour obtenir une solution appelée Sol. F. La solution Sol. F est coulée sur la solution Sol. E à température ambiante et sous agitation. Puis du 4-nitrotoluène (36 g, 1 équiv. par rapport au composé de formule (I)) est additionné dans le milieu réactionnel sous agitation, à température ambiante. On laisse agiter 10 minutes à température ambiante, puis on refroidit le milieu à une température de 18°C sous agitation. On ajoute alors le zinc (52 g, soit 3 équiv. par rapport au composé de formule (I)) en petites portions afin de contrôler 1’ exothermic de la réaction et de garder la température du milieu réactionnel à une température inférieure ou égale à 22°C afin de limiter la chimie parasite. On agite le milieu réactionnel à 850 tour/minute pendant 4 heures et demie.
La réaction est suivie par CCM (Rf(composé de formule (Illb)) = 0,4-0, 5), le solvant d’élution d’élution est un mélange de CfLCL/McOH à 90/10 (vol/vol). La révélation s’effectue sous lampe UV à une longueur d’onde de 254 nm ou par RMN (disparition du signal de l’aldéhyde à 9.7 ppm).
Étape (c ) : récupération et purification de l’oxyde 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1- yl)méthyl)furan-2-yl)-N-tolylméthanimine (composé (Illb))
La solution obtenue à l’issue de l’étape (b) est filtrée sur un entonnoir Büchner, filtre de qualité 391 ; 0,15 mm d’épaisseur ; rétention des particules 2 à 3 iimm, « Sartorius™») afin d’éliminer le zinc. Le solide, constitué principalement du zinc, est lavé deux fois avec de l’éthanol (120 g à chaque lavage). On réunit les filtrats de couleur jaune/orangé, qui contiennent encore un précipité jaune/blanc. On filtre les filtrats réunis une deuxième fois. Lors de la filtration, un précipité (zinc complexé au composé de formule (Illb)) et/ou au composé de formule (I) et sous-produits de réaction), peut se former dans le filtrat. Ce précipité est soluble dans le diméthylsulfoxyde.
On sépare les composés volatiles en engageant le filtrat dans un équipement de distillation, comme un évaporateur rotatif, en limitant le chauffage pour éviter la dégradation du composé de formule (Illb) (Température du bouilleur < 60 °C, le temps de distillation est d’environ 1 heure). Le composé brut de formule (Illb) est obtenu sous forme d’un solide marron/orange. Le rendement en composé de formule (Illb) obtenu à partir du composé de formule (I) à cette étape est de 80 %, soit 80 g. Le composé brut de formule (Illb) est cristallisé à 25 °C dans un mélange MTBE (Méthyl tert-butyl éther) / acétate d’éthyle (67/33 vol/vol soit 59 g de MTBE et 29 g d’acétate d’éthyle respectivement). On séparer le produit obtenu sous forme de précipité jaune du mélange MTBE/acétate d’éthyle par filtration et on mesure par RMN la pureté du composé de formule (Illb) obtenu.
Le solide est finalement séché pendant 1 heure, sous pression réduite à 40°C puis, à température ambiante, sous pression réduite pendant une nuit. Le rendement en composé de formule (Illb) obtenu à partir du composé de formule (I) est de 65 % à l’issue de cette étape, soit 50 g, avec une pureté molaire supérieure à 90 %. Les pics des spectres RMN 1H et 13C sont détaillés dans le Tableau 10 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. IIIb-RMN. [Chem. IIIb-RMN]
Figure imgf000052_0001
[Tableau 10]
Figure imgf000052_0002

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé pour la préparation d’un composé de formule Chem. I :
Figure imgf000053_0001
comprenant les étapes successives suivantes :
(i) préparation d’un mélange comprenant un carbohydrate, un chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l’acide chlorhydrique, de l’eau, un solvant organique et éventuellement un agent de transfert de phase, ledit mélange étant chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 45°C à 80°C, de manière particulièrement préférée comprise dans un domaine allant de 55°C à 75°C, ledit solvant organique étant un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau, et ledit carbohydrate étant un monosaccharide, un polysaccharide ou un mélange de ceux-ci ;
(ii) refroidissement du mélange issu de l’étape (i) pour donner un mélange refroidi, séparation du mélange refroidi en une phase aqueuse et une phase organique, et récupération de la phase organique, ladite phase organique comprenant le solvant organique et un composé de formule Chem. II :
Figure imgf000053_0002
(iii) mélange de 2-méthylimidazole et de la phase organique issue de l’étape (ii), le 2- méthylimidazole étant en excès molaire par rapport au composé de formule Chem. II ;
(iv) récupération du composé de formule Chem. I formé suite à l’étape (iii).
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le carbohydrate est un monosaccharide, préférentiellement du fructose tel que du D-fructose.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant organique est le toluène.
4. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, lors de l’étape (i), la quantité d’acide chlorhydrique est comprise dans un domaine allant de 3 à 7 équivalents molaires, préférentiellement de 3,5 à 6 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée de 4 à 5 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.
5. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, lors de l’étape (i), la quantité d’ions chlorures apportée par le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est comprise dans un domaine allant de 1,2 à 2,6 équivalents molaires, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 1,6 à 2,4 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 1,7 à 2,2 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.
6. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est choisi parmi le chlorure de magnésium et le chlorure de lithium, et est préférentiellement le chlorure de magnésium.
7. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’agent de transfert de phase est un halogénure d’ammonium quaternaire, par exemple un halogénure (e.g. bromure) de tétra(alkyle en C1-C20)ammonium, préférentiellement le bromure d’hexadécyltriméthylammonium, dont la quantité est avantageusement comprise dans un domaine allant de 0,001 à 0,01 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.
8. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’étape (i) comprend les étapes suivantes :
(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase ; et
(12) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (il) dans le solvant organique chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; ou comprend les étapes suivantes :
(11) ajout du carbohydrate dans le solvant organique chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ;
(12) préparation d’une composition comprenant le chlorure de métal alcalin ou alcalino- terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase ; et
(13) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (i2) dans le solvant organique chauffé comprenant le carbohydrate issu de l’étape (il) ; ou comprend les étapes suivantes :
(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate et l’eau ;
(12) préparation d’une composition comprenant le solvant organique, l’acide chlorhydrique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement dans un domaine allant de 55 à 75°C; et
(i3) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (il) dans la composition chauffée issue de l’étape (i2) ; ou comprend les étapes suivantes :
(11) préparation d’une composition comprenant le solvant organique, l’acide chlorhydrique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; et
(12) ajout du carbohydrate dans la composition chauffée issue de l’étape (il) ; ou comprend les étapes suivantes :
(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate, le solvant organique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; et
(12) ajout, de préférence en mode semi-continu, d’une solution d’acide chlorhydrique dans la composition chauffée issue de l’étape (il).
9. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’étape (ii) comprend, après l’étape de refroidissement et avant l’étape de séparation, une étape de filtration du mélange refroidi afin d’éliminer les matières solides présentes, avec de préférence une étape de lavage des matières solides avec du solvant organique, de préférence avec le solvant organique de l’étape (i).
10. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la quantité de 2-méthylimidazole lors de l’étape (iii) est comprise dans un domaine allant de 2,0 à 3,0, en particulier de 2,0 à 2,5, de préférence de 2,1 à 2,2 équivalents molaires par rapport à la quantité du composé de formule Chem. II.
11. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mélange obtenu lors de l’étape (iii) comprenant le 2-méthylimidazole et la phase organique issue de l’étape (ii) est maintenu à une température comprise dans un domaine allant de 50°C à 90°C, plus préférentiellement 60°C à 80°C, de préférence de 65°C à 75°C, préférentiellement pendant une durée comprise dans un domaine allant de 2 à 8 heures, de préférence de 3 à 6 heures.
12. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l’étape (iii) comprend les étapes suivantes :
(iiil) ajout, de préférence en mode semi-continu, à température ambiante, d’une fraction de la phase organique issue de l’étape (ii) au 2-méthylimidazole ;
(iii2) chauffage de la composition issue de l’étape (iii1) à une température comprise dans un domaine allant de 50 à 90°C, de préférence de 60 à 80°C , plus préférentiellement de 65°C à 75°C; et
(iii3) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la fraction restante de la phase organique issue de l’étape (ii) à la composition chauffée issue de l’étape (iii2) ; ou comprend l’étape suivante
(iiil) ajout, de préférence en mode semi-continu, du 2-méthylimidazole à la phase organique issue de l’étape (ii) chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 50 à 90°C, de préférence de 60 à 80°C, plus préférentiellement de 65°C à 75°C.
13. Procédé pour la préparation d’un composé de formule Chem. III :
Figure imgf000056_0001
comprenant les étapes suivantes :
(a) préparation d’un composé de formule Chem. I par un procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes ;
(b) réaction du composé de formule Chem. I obtenu à l’étape (a) avec un composé de formule R1-NO2 en présence d’un agent réducteur, préférentiellement du zinc, afin de former le composé de formule Chem. III ; et
(c) récupération du composé de formule Chem. III, dans lequel R1 est choisi dans le groupe constitué par les alkyles en C1-C20 linéaires ou ramifiés ; les cycloalkyles en C3-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaines hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linéaires ou ramifiées ; et les aryles en C6-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linaires ou ramifiées ; de préférence R1 est un aryle en C6-C20 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3 ; plus préférentiellement encore R1 est un aryle en C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l’étape (b) comprend les étapes suivantes :
(bl) préparation d’une composition comprenant le composé de formule Chem. I obtenu à l’étape (a), un sel d’ammonium tel que le chlorure d’ammonium et un mélange eau/éthanol, avantageusement avec un ratio eau/éthanol en pourcentage massique compris dans un domaine allant de 1/99 à 50/50, préférentiellement compris dans un domaine allant de 5/95 à 30/70, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 7/93 à 15/85 ;
(b2) ajout du composé R1-NO2 à la composition obtenue à l’étape (bl), préférentiellement en une quantité comprise dans un domaine allant de 0,80 à 1,20 équivalent molaire, de manière préférentielle de 0,90 à 1,10 équivalent molaire, de manière particulièrement préférée de 0,95 à 1,05 équivalent molaire par rapport à la quantité du composé de formule Chem. I ; et
(b3) ajout, de préférence en mode semi-continu, de zinc à la composition obtenue à l’étape (b2) maintenue à une température dans un domaine allant de 15°C à 25°C, préférentiellement de 15°C à 22°C, pendant l’étape d’ajout.
15. Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que la composition issue de l’étape (b3) est maintenue à une température dans un domaine allant de 15°C à 25°C, préférentiellement de 15°C à 22°C pendant une durée comprise dans un domaine allant de 4 à 6 heures.
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