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WO2023190748A1 - 腫瘍治療用医薬組成物 - Google Patents

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WO2023190748A1
WO2023190748A1 PCT/JP2023/012957 JP2023012957W WO2023190748A1 WO 2023190748 A1 WO2023190748 A1 WO 2023190748A1 JP 2023012957 W JP2023012957 W JP 2023012957W WO 2023190748 A1 WO2023190748 A1 WO 2023190748A1
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WO
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cancer
kras
inhibitor
pharmaceutical composition
tumor
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Ceased
Application number
PCT/JP2023/012957
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English (en)
French (fr)
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悠 加藤
優彦 粂
優作 堀
雄亮 安達
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Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
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Publication date
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Priority to CN202380024369.3A priority patent/CN118785911A/zh
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Priority to MX2024010728A priority patent/MX2024010728A/es
Priority to KR1020247029099A priority patent/KR20240167633A/ko
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for tumor treatment.
  • Ras proteins belong to a family of related proteins present in all eukaryotes from yeast to humans (Non-Patent Document 1). It is thought that when an amino acid substitution occurs due to a mutation in the RAS gene, the ratio of the active form increases due to a decrease in the function of RAS as a GTPase and a decrease in affinity for GAP. Excessive signal transmission caused by this is said to cause carcinogenesis and accelerated cancer growth.
  • Ras proteins [KRAS (KRAS4A and KRAS4B), NRAS, and HRAS] produced by three genes: the KRAS gene, the NRAS gene, and the HRAS gene.
  • KRAS is the most commonly mutated member of the RAS family and is considered the most common oncogenic gene driver in human cancer. KRAS mutations are commonly observed in non-small cell lung cancer, colon cancer, or pancreatic cancer (Non-Patent Document 2).
  • the Wnt/ ⁇ -catenin signal transduction pathway is a signal transduction pathway that is highly conserved during the evolutionary process of animals, and regulates gene expression related to cell proliferation and differentiation, body axis, organ formation, etc. It is known that abnormal activation of the Wnt/ ⁇ -catenin signal transduction pathway is observed in various cancers including colon cancer and hepatocellular carcinoma (Non-Patent Document 3).
  • the IUPAC name of the compound represented by formula (I) is (6S,9aS)-N-benzyl-8-( ⁇ 6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridine- 2-yl ⁇ methyl)-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2H-pyrazino[2,1-c ][1,2,4]triazine-1(6H)-carboxamide, and the compound represented by the formula (I) is (6S,9aS)-N-benzyl-8-((6-(3-( 4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)methyl)-6-((2-fluoro-4-hydroxyphenyl)methyl)-4,7-dioxo-2-(propropyl) -2-en-1-yl)
  • the purpose of the present invention is to provide a new pharmaceutical composition for treating tumors.
  • KRAS inhibitors include sotorasib (AMG 510), adaglasib (MRTX849), MRTX1133, BI-3406, BI 1701963, RG6330, LY3537982, JDQ443, RMC-6291, RMC-6236, LUNA18, ARS- 1620, JNJ-74699157 , GDC-6036, iExosomes, mRNA-5671, JAB-21822, BI 1823911, MK-1084, ELI-002, SDGR5, and JAB-22000, the pharmaceutical composition according to [4] .
  • the tumor is non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, mesothelioma, uterine cancer, ovarian cancer, bladder cancer, bile duct cancer, stomach cancer, breast cancer, small cell lung cancer, testicular cancer,
  • the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [8], wherein the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, and ovarian cancer. thing.
  • the RAS inhibitor is (6S,9aS)-N-benzyl-8-( ⁇ 6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl ⁇ methyl )-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2H-pyrazino[2,1-c][1,2 , 4]
  • the pharmaceutical composition according to [12] which is administered simultaneously or separately with triazine-1(6H)-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • KRAS inhibitors include sotorasib, adagrasib, MRTX1133, BI-3406, BI 1701963, RG6330, LY3537982, JDQ443, RMC-6291, RMC-6236, LUNA18, ARS-1620, JNJ-74699157 , GDC-6036, iExosomes,
  • the pharmaceutical composition according to [15] which is at least one selected from mRNA-5671, JAB-21822, BI 1823911, MK-1084, ELI-002, SDGR5, and JAB-22000.
  • the tumor is non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, mesothelioma, uterine cancer, ovarian cancer, bladder cancer, bile duct cancer, stomach cancer, breast cancer, small cell lung cancer, testicular cancer,
  • KRAS inhibitors include sotorasib, adagrasib, MRTX1133, BI-3406, BI 1701963, RG6330, LY3537982, JDQ443, RMC-6291, RMC-6236, LUNA18, ARS-1620, JNJ-74699157 , GDC-6036, iExosomes,
  • the therapeutic agent according to [26] which is at least one selected from mRNA-5671, JAB-21822, BI 1823911, MK-1084, ELI-002, SDGR5, and JAB-22000.
  • the tumor is non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, mesothelioma, uterine cancer, ovarian cancer, bladder cancer, bile duct cancer, stomach cancer, breast cancer, small cell lung cancer, testicular cancer,
  • the therapeutic agent according to any one of [23] to [30] wherein the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, and ovarian cancer. .
  • the therapeutic agent according to any one of [23] to [30], wherein the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer and colorectal cancer.
  • the RAS inhibitor is (6S,9aS)-N-benzyl-8-( ⁇ 6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl ⁇ methyl )-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2H-pyrazino[2,1-c][1,2 , 4]
  • the therapeutic agent according to [34] which is administered simultaneously or separately with triazine-1(6H)-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • KRAS inhibitors include sotorasib, adagrasib, MRTX1133, BI-3406, BI 1701963, RG6330, LY3537982, JDQ443, RMC-6291, RMC-6236, LUNA18, ARS-1620, JNJ-74699157 , GDC-6036, iExosomes,
  • the therapeutic agent according to [37] which is at least one selected from mRNA-5671, JAB-21822, BI 1823911, MK-1084, ELI-002, SDGR5, and JAB-22000.
  • the therapeutic agent according to [37], wherein the KRAS inhibitor is sotorasib, adaglasib or BI 1701963.
  • the therapeutic agent according to [37], wherein the KRAS inhibitor is a KRAS G12C inhibitor.
  • the therapeutic agent according to [40], wherein the KRAS G12C inhibitor is sotorasib or adaglasib.
  • the tumor is non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, mesothelioma, uterine cancer, ovarian cancer, bladder cancer, bile duct cancer, stomach cancer, breast cancer, small cell lung cancer, testicular cancer,
  • the therapeutic agent according to any one of [34] to [41] wherein the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, and ovarian cancer. .
  • KRAS inhibitors include sotorasib (AMG 510), adaglasib (MRTX849), MRTX1133, BI-3406, BI 1701963, RG6330, LY3537982, JDQ443, RMC-6291, RMC-6236, LUNA18, ARS -1620, JNJ-74699157 , GDC-6036, iExosomes, mRNA-5671, JAB-21822, BI 1823911, MK-1084, ELI-002, SDGR5, and JAB-22000, the method according to [48].
  • sotorasib AMG 510
  • MRTX849 adaglasib
  • the tumor is non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, mesothelioma, uterine cancer, ovarian cancer, bladder cancer, bile duct cancer, stomach cancer, breast cancer, small cell lung cancer, testicular cancer,
  • the method according to any one of [45] to [52], wherein the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, and ovarian cancer.
  • KRAS inhibitors include sotorasib, adagrasib, MRTX1133, BI-3406, BI 1701963, RG6330, LY3537982, JDQ443, RMC-6291, RMC-6236, LUNA18, ARS-1620, JNJ-74699157 , GDC-6036, iExosomes, The use according to [59], which is at least one selected from mRNA-5671, JAB-21822, BI 1823911, MK-1084, ELI-002, SDGR5, and JAB-22000.
  • the tumor is non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, mesothelioma, uterine cancer, ovarian cancer, bladder cancer, bile duct cancer, stomach cancer, breast cancer, small cell lung cancer, testicular cancer,
  • the use according to any one of [56] to [63], wherein the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, and ovarian cancer.
  • [66] The use according to any one of [56] to [63], wherein the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer and colorectal cancer.
  • [67] (6S,9aS)-N-benzyl-8-( ⁇ 6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2- yl ⁇ methyl)-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2H-pyrazino[2,1-c][ 1,2,4] triazine-1(6H)-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of tumors.
  • the RAS inhibitor is (6S,9aS)-N-benzyl-8-( ⁇ 6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl ⁇ methyl )-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2H-pyrazino[2,1-c][1,2 , 4]
  • the use according to [67] which is administered simultaneously or separately with triazine-1(6H)-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • KRAS inhibitors include sotorasib, adagrasib, MRTX1133, BI-3406, BI 1701963, RG6330, LY3537982, JDQ443, RMC-6291, RMC-6236, LUNA18, ARS-1620, JNJ-74699157 , GDC-6036, iExosomes, The use according to [70], which is at least one selected from mRNA-5671, JAB-21822, BI 1823911, MK-1084, ELI-002, SDGR5, and JAB-22000.
  • the tumor is non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, mesothelioma, uterine cancer, ovarian cancer, bladder cancer, bile duct cancer, stomach cancer, breast cancer, small cell lung cancer, testicular cancer,
  • the use according to any one of [67] to [74], wherein the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, and ovarian cancer.
  • KRAS inhibitors include sotorasib, adagrasib, MRTX1133, BI-3406, BI 1701963, RG6330, LY3537982, JDQ443, RMC-6291, RMC-6236, LUNA18, ARS-1620, JNJ-74699157 , GDC-6036, iExosomes, (6S,9aS)-N-benzyl- according to [81], which is at least one selected from mRNA-5671, JAB-21822, BI 1823911, MK-1084, ELI-002, SDGR5, and JAB-22000.
  • the tumor is non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, mesothelioma, uterine cancer, ovarian cancer, bladder cancer, bile duct cancer, gastric cancer, breast cancer, small cell lung cancer, testicular cancer, (6S,9aS)-N-benzyl-8-( ⁇ 6- [3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl ⁇ methyl)-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-( prop-2-en-1-yl)hexahydro-2H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1(6H)-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, and ovarian cancer (6S ,9aS)-N-benzyl-8-( ⁇ 6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl ⁇ methyl)-6-(2-fluoro-4 -hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1(6H)- Carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the RAS inhibitor is (6S,9aS)-N-benzyl-8-( ⁇ 6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl ⁇ methyl )-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2H-pyrazino[2,1-c][1,2 , 4]
  • the RAS inhibitor according to [89] which is administered simultaneously or separately with triazine-1(6H)-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • KRAS inhibitors include sotorasib, adagrasib, MRTX1133, BI-3406, BI 1701963, RG6330, LY3537982, JDQ443, RMC-6291, RMC-6236, LUNA18, ARS-1620, JNJ-74699157 , GDC-6036, iExosomes,
  • the RAS inhibitor according to [92] which is at least one selected from mRNA-5671, JAB-21822, BI 1823911, MK-1084, ELI-002, SDGR5, and JAB-22000.
  • the tumor is non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, mesothelioma, uterine cancer, ovarian cancer, bladder cancer, bile duct cancer, stomach cancer, breast cancer, small cell lung cancer, testicular cancer,
  • the RAS inhibitor according to any one of [89] to [96], which is at least one selected from small intestine cancer, appendiceal cancer, and neuroendocrine tumor.
  • RAS inhibition according to any one of [89] to [96] wherein the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, and ovarian cancer. agent.
  • the RAS inhibitor according to any one of [89] to [96], wherein the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer and colorectal cancer.
  • the pharmaceutical composition or therapeutic agent containing 1(6H)-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is for oral administration, [1] to [11], [23] to [33] and [ The pharmaceutical composition, therapeutic agent or use according to any one of [56] to [66].
  • the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, bile duct cancer, and bladder cancer, [1] to [8], [12] ⁇ [19], [23] ⁇ [30], [34] ⁇ [41], [45] ⁇ [52], [56] ⁇ [63], [67] ⁇ [74], [78] ⁇ [ 85], and the pharmaceutical composition, therapeutic agent, therapeutic method, use, compound for use, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or use according to any one of [89] to [96].
  • FIG. 3 is a diagram showing the antitumor effect of the combined administration of a compound represented by formula (I) (abbreviated as E7386 in the figure) and a KRAS inhibitor in KRAS G12C mutation-positive human non-small cell lung cancer cell line NCI-H358.
  • FIG. 2 is a diagram showing the cell growth inhibitory activity of the compound represented by formula (I) (abbreviated as E7386 in the figure) and a KRAS inhibitor in the KRAS G12C mutation-positive human pancreatic cancer cell line MIA PaCa-2. .
  • This is a diagram showing the cell growth inhibitory activity of the compound represented by formula (I) (abbreviated as E7386 in the figure) and a KRAS inhibitor in the KRAS G12C mutation-positive human bladder cancer cell line UM-UC-3. be.
  • FIG. 2 is a diagram showing the cell proliferation inhibitory activity of a compound represented by formula (I) (abbreviated as E7386 in the figure) and a KRAS inhibitor in KRAS G12C mutation-positive human non-small cell lung cancer cell line NCI-H358.
  • FIG. 2 is a diagram showing the cell growth inhibitory activity of the compound represented by formula (I) (abbreviated as E7386 in the figure) and a KRAS inhibitor in the KRAS G12D mutation-positive human cholangiocarcinoma cell line SNU-869.
  • FIG. 2 is a diagram showing the cell growth inhibitory activity of the compound represented by formula (I) (abbreviated as E7386 in the diagram) and a KRAS inhibitor in the KRAS G12D mutation-positive human uterine cancer cell line HEC-1-B.
  • FIG. 2 is a diagram showing the cell growth inhibitory activity of the compound represented by formula (I) (abbreviated as E7386 in the figure) and a KRAS inhibitor in the KRAS G12C mutation-positive human pancreatic cancer cell line MIA PaCa-2. .
  • FIG. 2 is a diagram showing the antitumor effect of the combined administration of a compound represented by formula (I) (abbreviated as E7386 in the figure) and a KRAS inhibitor in a transplant model of the KRAS G12C mutation-positive human colon cancer cell line SW837.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound represented by formula (I), and includes, for example, inorganic acid salts, organic acid salts, Examples include inorganic base salts, organic base salts, acidic or basic amino acid salts, and the like.
  • Inorganic acid salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.
  • organic acid salts include acetate, succinate, fumarate, maleate, tartrate, etc. Salts, carboxylates such as citrate, lactate, stearate, benzoate, mandelate, sulfones such as methanesulfonate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, etc. Examples include acid salts.
  • inorganic base salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, aluminum salts, and ammonium salts.
  • organic base salts include diethylamine salts and diethanolamine salts. salt, meglumine salt, N,N'-dibenzylethylenediamine salt, and the like.
  • acidic amino acid salts include aspartate, glutamate, etc.
  • basic amino acid salts include arginine salt, lysine salt, ornithine salt, etc.
  • the compound represented by formula (I) is (6S,9aS)-N-benzyl-8-((6-(3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl)pyridin-2- yl)methyl)-6-((2-fluoro-4-hydroxyphenyl)methyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)-octahydro-1H-pyrazino[2,1 -c][1,2,4]triazine-1-carboxamide
  • IUPAC name is (6S,9aS)-N-benzyl-8-( ⁇ 6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)) azetidin-1-yl]pyridin-2-yl ⁇ methyl)-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2H -pyrazino
  • the compound represented by formula (I) can be produced by the method described in US Pat. No. 9,174,998 or US Pat. No. 1,025,9817, and has pharmacological activity including antitumor activity. .
  • one embodiment of the "compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof” includes, for example, a compound represented by formula (I), that is, (6S,9aS) -N-benzyl-8-( ⁇ 6-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl ⁇ methyl)-6-(2-fluoro-4-hydroxybenzyl )-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1(6H)-carboxamide .
  • “Pharmaceutical composition” or “therapeutic agent” in this disclosure is understood to mean a substance that produces a desired effect in a tissue, animal, mammal, human, or other subject.
  • treating and its derivatives mean therapeutic therapy.
  • treatment means (1) ameliorating the condition or one or more biological manifestations of the condition; (2) (a) causing the condition or one or more points in the causative biological cascade; or (b) interfering with one or more biological manifestations of the condition; (3) one of the symptoms, effects, or side effects associated with the condition. or (4) retard the progression of the condition or one or more biological manifestations of the condition. It means that.
  • a therapeutically effective amount refers to an amount that is effective to elicit a desired biological or pharmaceutical response in a tissue system, animal, or human.
  • a therapeutically effective amount means an amount effective, at dosages and for periods of time necessary, to achieve the desired therapeutic result (eg, amelioration or prevention of symptoms, or prolongation of survival).
  • a therapeutically effective amount is an amount that does not exceed the maximum tolerated dose.
  • patient refers to a mammal, particularly a human, who is suffering from or suspected of suffering from a tumor.
  • Mammals include, for example, guinea pigs, mice, rats, gerbils, cats, rabbits, dogs, cows, goats, sheep, horses, monkeys, chimpanzees, and humans.
  • the patient is a human.
  • the pharmaceutical compositions, therapeutic agents, or methods of treatment of the present disclosure are particularly useful for treating human patients.
  • the "pharmaceutical composition” or “therapeutic agent” of the present disclosure can be administered by injection (intravenous injection, intraarterial injection, local injection), orally, nasally, transdermally, pulmonaryly, ophthalmically, etc.
  • Injections include, for example, intravenous injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intraarterial injection, and local injection into target cells or organs.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition or therapeutic agent for oral administration includes, for example, tablets, powders, granules, syrups, capsules, and oral solutions.
  • dosage forms of pharmaceutical compositions for parenteral administration include injections, drops, eye drops, ointments, suppositories, suspensions, poultices, lotions, aerosols, and plasters. In one embodiment, it is an injection or an infusion.
  • Pharmaceutical compositions according to the present disclosure can be formulated, for example, by methods described in the Japanese Pharmacopoeia (JP), the United States Pharmacopoeia (USP), or the European Pharmacopoeia (EP), 18th edition.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered to a patient.
  • the pharmaceutical composition or therapeutic agent containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is for oral administration.
  • the pharmaceutical composition or therapeutic agent according to the present disclosure can further include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers include liquid or solid fillers, diluents, excipients, manufacturing aids, and solvent encapsulating materials.
  • two subjects administered in combination may be administered simultaneously or at different times.
  • administered simultaneously in “administered at the same time or at different times” means that the two objects to be administered in combination are at the same time, or at substantially the same time; It means to be administered by the same route of administration (simultaneously administration) and to be administered by different routes of administration simultaneously or substantially simultaneously (separately administration).
  • administered simultaneously includes cases where two subjects are administered as one preparation.
  • administered at different times in “administered at the same time or at different times” refers to “administered at different times" when two subjects to be administered in combination are administered at different times (by the same administration route or different administration routes). means sequentially administration at the different times. More specifically, it refers to an administration method in which, among two subjects to be administered in combination, after administration of one is completed, administration of the other is started. "Administered at different times” also includes cases where the administration frequency or period of administration is different in the administration plans for the two subjects.
  • the dosage of the compound represented by formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt when administered as a single agent varies depending on the type of disease to be treated, the patient's age, sex, body weight, severity of symptoms, etc. different.
  • the dosage of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited, but usually when administered orally to adults (body weight 60 kg) or children, the amount of the compound represented by formula (I) 0.1 to 5000 mg, 0.5 to 3000 mg, or 1.0 to 1000 mg, and in one embodiment, 100 mg to 300 mg per day of the represented compound. This can usually be administered once a day or over multiple days, or in divided doses of 2 to 6 times a day.
  • Dosage and dosing schedule can be modified if one or more additional chemotherapeutic agents are used. Dosage regimens can be determined by the physician treating a particular patient. In one embodiment, for example, the compound of formula (I) is orally administered to a human subject twice per day at a dose of 80 mg to 120 mg per dose.
  • the specific dosage, administration route, administration frequency, administration cycle, etc. of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are determined depending on the type of target disease, the age, sex, and age of the patient. It is determined as appropriate, taking into account body weight, severity of symptoms, other drugs to be administered in combination, etc.
  • the RAS inhibitor in the present disclosure (a) binds to a biomolecule (e.g., protein, nucleic acid) that has RAS and inhibits its function, (b) binds to a biomolecule (e.g., protein, nucleic acid) that has RAS, and inhibits its function. (c) suppressing the expression of biomolecules (e.g., proteins, nucleic acids) that have RAS; (d) by inhibiting protein-protein interactions between RAS and guanine nucleotide exchange factors (e.g., SOS1, SOS2). It may contain any compound or biomolecule that inhibits the GDP-GTP exchange reaction of RAS or (e) functions as a vaccine to activate immunity against mutant RAS.
  • a biomolecule e.g., protein, nucleic acid
  • sotorasib AMG 510
  • adaglasib MRTX849
  • MRTX1133 BI-3406, BI 1701963, RG6330
  • LY3537982 JDQ443, RMC-6291, RMC-6236, LUNA1 8.ARS 18 23911, MK-1084, ELI-002, SDGR5 , JAB-22000, and ASP3082.
  • Sotorasib (also known as AMG 510) has the following structure: The chemical name is 6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(4-methyl-2-(2-propanyl)-3-pyridinyl)-4-((2S)-2-methyl -4-(2-propenoyl)-1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2(1H)-one.
  • the structural formula and method for making sotorasib (AMG 510) are described in Column 411, line 10 to Column 415, line 19 of U.S. Pat. No. 1,051,9146, which is incorporated herein by reference.
  • Adagrasib (also referred to as MRTX849) has the following structure: The chemical name is 2-[(2S)-4-[7-(8-chloro-1-naphthyl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro -5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile.
  • the structural formula and manufacturing method of adagrasib (MRTX849) are described in Column 1286, line 32 to Column 1288, line 17 of US Pat. No. 1,068,9377, which is incorporated herein by reference.
  • MRTX1133 has the following structure, The chemical name is 4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2 -Fluorohexahydro-1H-pyrrolidin-7a-yl)methoxy)pyrod[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol.
  • the structural formula and manufacturing method of MRTX1133 are described in International Publication No. 2021041671.
  • RG6330 is the same compound as GDC-6036.
  • the structural formula and method for making RG6330 are described in US Pat. No. 1,123,6068, which is incorporated herein by reference.
  • JDQ443 The structural formula and manufacturing method of JDQ443 are described in International Publication No. 2021124222.
  • ARS-1620 The structural formula and method for making ARS-1620 are described in US Pat. No. 1,037,0386, which is incorporated herein by reference.
  • RAS inhibitors include sotorasib (AMG 510), adaglasib (MRTX849), MRTX1133), BI-3406, BI 1701963, RG6330, LY3537982, JDQ443, RMC-6291, RMC-6236, LUNA18 , ARS-1620 , JNJ-74699157, GDC-6036, iExosomes, D-1553, mRNA5671, BI 2852, SCH-54292, TLN-4601, Salirasib, Deltarasin, JAB-21822, BI 1823911 , MK-1084, ELI-002, SDGR5, JAB -22000, ASP3082, etc., and in one embodiment, sotorasib (AMG 510), adaglasib (MRTX849), MRTX1133, BI-3406, BI 1701963, RG6330, LY3537982, JDQ443, RMC-6291, and in one embodiment,
  • the RAS inhibitor is a KRAS inhibitor, NRAS inhibitor, or HRAS inhibitor. In another embodiment of the disclosure, the RAS inhibitor is a KRAS inhibitor.
  • a KRAS inhibitor blocks downstream signals caused by RAS by binding to KRAS, or (ii) interacts between KRAS and guanine nucleotide exchange factors (e.g., SOS1, SOS2).
  • KRAS guanine nucleotide exchange factors
  • SOS1, SOS2 guanine nucleotide exchange factors
  • the KRAS inhibitor is sotorasib, adagrasib, MRTX1133, BI-3406, BI1701963, RG6330, LY3537982, JDQ443, RMC-6291, RMC-6236, LUNA18, ARS-1620, JNJ-7469 9157, They are GDC-6036, iExosomes, mRNA-5671, JAB-21822, BI 1823911, MK-1084, ELI-002, SDGR5, JAB-22000, and ASP3082.
  • the RAS-on inhibitors are MRTX1133, RMC-6291, and RMC-6236.
  • the RAS-off inhibitors include sotorasib, adagrasib, MRTX1133, RG6330, LY3537982, JDQ443, ARS-1620, JNJ-74699157, JAB-21822, BI 1823911, MK-1084, and JAB-22. 000 It is.
  • KRAS G12C inhibitors examples include KRAS G12C inhibitors, KRAS G12D inhibitors, and pan-KRAS inhibitors, in one embodiment, e.g., KRAS G12C inhibitors.
  • the KRAS G12C inhibitor is an inhibitor that binds to a KRAS mutant (e.g., protein, nucleic acid) that has a mutation in which the 12th Gly of KRAS is replaced with Cys, and blocks downstream signals caused by the mutant KRAS.
  • a KRAS G12D inhibitor is an inhibitor that binds to a KRAS mutant (e.g., protein, nucleic acid) in which the 12th Gly of KRAS is replaced with Asp, and blocks downstream signals caused by the mutant KRAS.
  • a pan-KRAS inhibitor (a) binds to KRAS (e.g., protein, nucleic acid) and suppresses downstream signals caused by RAS, regardless of the presence or absence of a mutation, the mutation position, and the amino acid after mutation. or (b) by binding to the guanine nucleotide exchange factors of KRAS (e.g., SOS1, SOS2) and inhibiting the protein-protein interaction between KRAS and the guanine nucleotide exchange factors. Refers to an inhibitor that blocks the signal.
  • KRAS e.g., protein, nucleic acid
  • KRAS G12C inhibitors include Sotoracive (AMG 510), Adagurasive (MRTX849), RG6330, LY3537982, JDQ443, RMC -6291, JAB -21822, BI 1823911, and MK. -1084, another embodiment These include sotorasib (AMG 510) and adagrasib (MRTX849).
  • the KRAS G12D inhibitors are MRTX1133 and JAB-22000.
  • the pan-KRAS inhibitors are BI-3406, BI 1701963, LUNA18, SDGR5, and RMC-6236.
  • the RAS inhibitor according to the present disclosure can be administered by injection (intravenous injection, intraarterial injection, local injection), orally, nasally, transdermally, pulmonaryly, ophthalmically, etc.
  • Injections include, for example, intravenous injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intraarterial injection, and local injection into target cells or organs.
  • dosage forms of RAS inhibitors for oral administration include tablets, powders, granules, syrups, capsules, and oral liquids.
  • dosage forms of RAS inhibitors for parenteral administration include injections, drops, eye drops, ointments, suppositories, suspensions, poultices, lotions, aerosols, and plasters.
  • the RAS inhibitor according to the present disclosure can be formulated, for example, by the method described in the Japanese Pharmacopoeia (JP), the United States Pharmacopoeia (USP), or the European Pharmacopoeia (EP), 18th edition.
  • JP Japanese Pharmacopoeia
  • USP United States Pharmacopoeia
  • EP European Pharmacopoeia
  • the dosage of the RAS inhibitor is not particularly limited, but usually, when administered orally to adults (body weight 60 kg) or children, it is 0.1 to 5000 mg, 0.5 to 3000 mg, or 1.0 to 1000 mg per day. It is. This can usually be administered once a day or over multiple days, or in divided doses of 2 to 6 times a day. Dosage and dosing schedule can be modified if one or more additional chemotherapeutic agents are used. Dosage regimens can be determined by the physician treating a particular patient. When sotorasib is administered as a single agent as a RAS inhibitor, it is administered orally, for example, at a dose selected from the group consisting of 960 mg, 480 mg, 240 mg, and 120 mg per day.
  • the specific dosage, route of administration, frequency of administration, administration cycle, etc. of the RAS inhibitor will depend on the type of disease being treated, the patient's age, sex, weight, severity of symptoms, and other drugs to be administered in combination. This will be determined as appropriate.
  • the tumor to be treated in the present disclosure is, for example, a solid cancer.
  • solid tumors that can be treated include non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, mesothelioma, and uterine cancer (e.g., cervical cancer, endometrial cancer).
  • non-small cell lung cancer At least one selected from colorectal cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, and uterine cancer
  • non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, and bile duct cancer are treated.
  • non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, bladder cancer, bile duct cancer, stomach cancer, breast cancer, small cell lung cancer, and uterine cancer are treated. (e.g., cervical cancer, endometrial cancer).
  • the tumor to be treated is at least one selected from non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, and bladder cancer; is selected from colon cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, bladder cancer, bile duct cancer, stomach cancer, breast cancer, small cell lung cancer, and uterine cancer (e.g., cervical cancer, endometrial cancer) At least one.
  • non-small cell lung cancer colorectal cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, and bladder cancer
  • One embodiment of the present disclosure includes a pharmaceutical composition for tumor treatment (or a tumor treatment agent) containing the compound represented by formula (I) and administered in combination with sotorasib, which is the target of the treatment.
  • the tumor is non-small cell lung cancer.
  • Another embodiment of the present disclosure includes a pharmaceutical composition for tumor treatment (or a tumor treatment agent) containing the compound represented by formula (I) and administered in combination with sotorasib, which
  • the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, and bladder cancer, and in a specific embodiment, is selected from non-small cell lung cancer and colorectal cancer. At least one.
  • One embodiment of the present disclosure includes a pharmaceutical composition for tumor treatment (or a tumor treatment agent) containing the compound represented by formula (I) and administered in combination with adaglasib, which is the target of the treatment.
  • the tumor is non-small cell lung cancer.
  • Another embodiment of the present disclosure includes a pharmaceutical composition for tumor treatment (or a tumor treatment agent) containing the compound represented by formula (I) and administered in combination with adaglasib, which The tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer and colorectal cancer.
  • One embodiment of the present disclosure includes a pharmaceutical composition for tumor treatment (or a tumor treatment agent) containing the compound represented by formula (I) and administered in combination with MRTX1133, which is the target of the treatment.
  • the tumor is at least one selected from non-small cell lung cancer, colon cancer, and pancreatic cancer.
  • the tumor to be treated with the pharmaceutical composition for tumor treatment (or tumor treatment agent) containing the compound represented by formula (I) and administered in combination with MRTX1133 is uterine cancer. , and bile duct cancer.
  • a method for treating a tumor in which a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a RAS inhibitor are co-administered.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally.
  • One embodiment of the present disclosure includes a method for treating a tumor, in which a compound represented by formula (I) and sotorasib are combined orally administered to a patient in a therapeutically effective amount, and the tumor to be treated is: It is non-small cell lung cancer.
  • One embodiment of the present disclosure includes a method for treating a tumor in which a combination of the compound represented by formula (I) and sotorasib is orally administered to a patient in a therapeutically effective amount; At least one selected from small cell lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, and bladder cancer, and in a specific embodiment, at least one selected from non-small cell lung cancer and colorectal cancer. .
  • One embodiment of the present disclosure includes a method for treating a tumor in which a compound represented by formula (I) and adagrasib are orally administered to a patient in a therapeutically effective amount, wherein the tumor to be treated is non-small cell lung cancer. It is.
  • Another embodiment of the present disclosure includes a method of treating a tumor in which the compound represented by formula (I) and adagrasib are orally administered to a patient in a therapeutically effective amount, wherein the tumor to be treated is a non-small cell At least one selected from lung cancer and colon cancer.
  • One embodiment of the present disclosure includes a method for treating a tumor in which the compound represented by formula (I) and MRTX1133 are orally administered to a patient in a therapeutically effective amount in combination, and the tumor to be treated is At least one selected from small cell lung cancer, colon cancer, and pancreatic cancer.
  • Another embodiment includes a method for treating a tumor in which the compound represented by formula (I) and MRTX1133 are orally administered to a patient in a therapeutically effective amount in combination, and the tumor to be treated is uterine cancer, and at least one selected from bile duct cancer.
  • Combination growth inhibitory activity of the compound represented by formula (I) and sotorasib (manufactured by Angene International) using KRAS G12C mutation-positive human non-small cell lung cancer cell line NCI-H358 (ATCC Cat. No. CRL-5807) was evaluated.
  • the cells were cultured in RPMI1640 medium (manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemicals) containing 10% v/v calf serum (FBS). Cells were seeded on a 96-well plate at a cell count of 2 ⁇ 10 3 cells/well, and cultured at 37° C. and 5% CO 2 for 24 hours.
  • sotorasib alone and sotorasib and the compound represented by formula (I) were combined.
  • the cells were cultured for 72 hours under the combined conditions of
  • the compound represented by formula (I) and sotorasib were adjusted to the specified concentrations by diluting DMSO stock with a medium.
  • sotorasib alone a medium was added in place of the drug solution of the compound represented by formula (I).
  • cells were fixed with 10% trichloroacetic acid.
  • GI 50 was calculated using the compound concentration condition represented by each formula (I) as a 100% standard.
  • the compound represented by formula (I) was dissolved in 0.1M hydrochloric acid, and sotorasib was dissolved in 1% Tween 80 (manufactured by Sigma)/2% HPMC (manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemicals)/97% distilled water ( (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) and used in the experiment.
  • E7386 means a compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents the concentration of sotorasib, and the vertical axis represents ⁇ T/C.
  • the measurement results are shown as the mean value ⁇ standard error (SEM) of ⁇ T/C.
  • ⁇ T/C means the cell proliferation rate when sotorasib is administered alone (sotorasib group) relative to the cell proliferation rate when sotorasib is administered in combination with the compound represented by formula (I).
  • Matrigel/HBSS (50:50) was added to KRAS G12C mutation-positive human non-small cell lung cancer cell NCI-H358 cells to prepare a cell suspension of 8 ⁇ 10 6 cells.
  • the obtained suspension was subcutaneously transplanted into the body side of a nude mouse (CAnN.Cg-Foxn1 nu/CrlCrlj, manufactured by Charles River Japan). There were 6 mice in each group.
  • day 7 of transplantation From day 7 of transplantation, the day of transplantation was taken as day 1, the compound represented by formula (I) (25 mg/kg, once a day, orally administered for 14 days) and sotorasib (100 mg/kg, once a day, Oral administration for 14 days) was administered alone or in combination to the single administration group or the combination administration group, respectively.
  • the control group did not receive any of the above drugs.
  • the compound represented by formula (I) was dissolved in 0.1M hydrochloric acid, and sotorasib was dissolved in 1% Tween 80 (manufactured by Sigma)/2% HPMC (manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemicals)/ It was dissolved in 97% distilled water (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.).
  • the administration start day was defined as the 1st day, and on the 4th, 8th, 11th, and 15th days thereafter, the major axis and minor axis of the tumors developed in each mouse were measured using Digimatic Caliper (manufactured by Mitutoyo Corp.).
  • Tumor volume was calculated according to the following formula.
  • Tumor volume (mm 3 ) Tumor major axis (mm) ⁇ Tumor minor axis 2 (mm 2 )/2
  • the measurement results of tumor volume for each group are shown in Table 2 and FIG. 2 as mean values and standard errors (SEM).
  • the numbers in Table 2 mean the mean ⁇ standard error of the tumor volume (SEM).
  • E7386 means a compound represented by formula (I).
  • *** in Figure 2 indicates that the combined administration of the compound represented by formula (I) and sotorasib inhibited tumor growth statistically significantly compared to when each was administered alone. (****: p ⁇ 0.0001; Repeated measures ANOVA followed by Dunnett's type multiple comparison after logarithmic transformation).
  • KRAS mutation-positive cell line the growth inhibitory activity of the compound represented by formula (I) in combination with a KRAS inhibitor was evaluated.
  • KRAS inhibitor sotorasib (manufactured by Angene International), adaglasib (manufactured by Amadis Chemical), or MRTX1133 (manufactured by WuXi AppTec) was used.
  • Table 3 shows the provider and culture medium of each cell line. Cells were seeded at 5000 cells/well on a 96-well flat bottom ultra-low adsorption surface plate (manufactured by Corning) and cultured at 37° C. and 5% CO 2 for one day.
  • the compound represented by formula (I) (TOP 333 nM, 3-fold common ratio), sotorasib (TOP 0.2-1 ⁇ M, 5-fold common ratio), adagrasib (TOP 1 ⁇ M, 5-fold common ratio), MRTX1133 ( Using any one of the three KRAS inhibitors, TOP 1 ⁇ M, 5-fold common ratio) or BI3406 (TOP 20 ⁇ M, 5-fold common ratio), each single agent and expressed by formula (I)
  • the cells were cultured for 5 days under conditions of combination with the compound.
  • each drug was prepared at the specified concentration by diluting DMSO stock with medium, and added so that the amount of the medium was 100 ⁇ L/well after adding the drug.
  • E7386 means the compound represented by formula (I).
  • the horizontal axis represents the concentration of various KRAS inhibitors, and the vertical axis represents ⁇ T/C.
  • SD standard deviation
  • ⁇ T/C means the cell proliferation rate when each KRAS inhibitor is administered alone versus the cell proliferation rate when each KRAS inhibitor and E7386 are administered together.
  • KRAS G12C mutation-positive human colon cancer cell line SW837 KRAS G12C mutation-positive human pancreatic cancer cell line MIA PaCa-2, KRAS G12C mutation-positive human bladder cancer cell line UM-UC-3, and KRAS G12C mutation-positive human non- Antitumor effect of combined administration of E7386 and KRAS inhibitor (sotorasib or adagrasib) in a transplant model of small cell lung cancer cell line NCI-H358
  • mice The drug efficacy test conditions for each cell line in mice (suspension medium, number of transplanted cells, mouse strain, administered drug, administration start date, test period) are shown in Table 5. Each cell line was adjusted to the desired number of transplanted cells in a suspension medium, and the resulting suspension was subcutaneously transplanted into the body side of a nude mouse (6 weeks old, female).
  • E7386 was prepared in 0.1M hydrochloric acid (manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemicals), and sotorasib was prepared in 1% Tween 80 (Tokyo Kasei Kogyo)/2% HPMC (manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemicals, Pure Chemicals). ) / 97% distilled water (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.), and adaglasib was dissolved in advance at 100 mg/mL in 35% DMSO (manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemicals) / 65% Tween 80 (manufactured by Sigma).
  • Tumor volume was calculated according to the following formula.
  • Tumor volume (mm 3 ) Tumor major axis (mm) ⁇ Tumor minor axis 2 (mm 2 )/2
  • FIGS. 4A to 4D The measurement results of the tumor volume of each group are shown in Table 6 and FIGS. 4A to 4D as mean values and standard errors (SEM) (FIG. 4A: SW837, FIG. 4B: MIA PaCa-2, FIG. 4C: UM-UC). -3, Figure 4D: NCI-H358).
  • the numbers in Table 6 mean the mean ⁇ standard error of the tumor volume (SEM). The test was conducted with 6 mice in each group.
  • E7386 means the compound represented by formula (I).

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を含有し、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される腫瘍治療用医薬組成物を提供する。

Description

腫瘍治療用医薬組成物
　本発明は、腫瘍治療用医薬組成物に関する。
　Ｒａｓタンパク質は、酵母からヒトまでの全ての真核生物に存在する関連する蛋白質のファミリーに属する（非特許文献１）。ＲＡＳ遺伝子の突然変異によりアミノ酸置換が生じると、ＲＡＳのＧＴＰａｓｅとしての機能低下やＧＡＰに対する親和性低下により、活性型の割合が増加すると考えられている。このことに起因する過剰なシグナル伝達が、発がんや、がんの増殖亢進をもたらすとされている。Ｒａｓタンパク質としては、ＫＲＡＳ遺伝子、ＮＲＡＳ遺伝子、ＨＲＡＳ遺伝子の３つの遺伝子より生じる４種類の主要なタンパク質［ＫＲＡＳ（ＫＲＡＳ４Ａ及びＫＲＡＳ４Ｂ）、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ］が存在する。ＫＲＡＳはＲＡＳファミリーの中で最もよく変異するメンバーであり、ヒトのがんにおいて最も一般的な発がん性遺伝子ドライバーと考えられている。ＫＲＡＳの変異は非小細胞肺がん、大腸がん、又はすい臓がんで一般的に観察される（非特許文献２）。
　一方、Ｗｎｔ／βカテニンシグナル伝達経路は、動物の進化過程で高度に保存されているシグナル伝達経路であり、細胞の増殖と分化、体軸や器官形成等にかかわる遺伝子発現を調節する。大腸がんや肝細胞がんをはじめとする様々ながんでは、Ｗｎｔ／βカテニンシグナル伝達経路の異常な活性化が見られることが知られている（非特許文献３）。
　式（Ｉ）で表される化合物のＩＵＰＡＣ名は（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドであり、当該式（Ｉ）で表される化合物は（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（（６－（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）メチル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミドとも称され、Wnt Pathway modulating作用を有する化合物として、公知である（特許文献１～２）。
国際公開第２０１５／０９８８５３号 国際公開第２０１６／２０８５７６号
Santos et al., Structural and functional properties of ras proteins, FASEB J. 1989, 3(10),2151-2163 Interaction between Wnt/β-catenin and RAS-ERK pathways and an anti-cancer strategy via degradations of β-catenin and RAS by targeting the Wnt/β-catenin pathway. npj Precision Onc 2, 5 (2018) Fodde, et al., Wnt/β-catenin signaling in cancer stemness and malignant behavior, Current Opinion in Cell Biology 2007, 19:150－158
　近年、ＲＡＳを標的とした薬剤の開発が盛んに行われている。例えば、ＫＲＡＳ変異に対する分子標的薬としては、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤であるソトラシブがＫＲＡＳ　Ｇ１２変異を有する非小細胞肺がんに対する治療剤として臨床で用いられている。しかし、これまでに、ＲＡＳ阻害剤とＷｎｔ／β－カテニン経路阻害剤とを用いた併用療法は全く知られていない。
　本発明は、新たな腫瘍治療用医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、鋭意検討を進めた結果、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミド（以下、式（Ｉ）で表される化合物とも称す。）またはその薬剤学的に許容される塩及びＲＡＳ阻害剤の併用投与が、高い抗腫瘍効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本開示は以下のとおりである。
［１］　式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を含有し、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される腫瘍治療用医薬組成物。
［２］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が、ＲＡＳ阻害剤と同時にまたは異時に投与される、［１］に記載の医薬組成物。
［３］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］　ＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ阻害剤である、［１］～［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ（ＡＭＧ　５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）、ＭＲＴＸ１１３３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、ｍＲＮＡ－５６７１、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＥＬＩ－００２、ＳＤＧＲ５、及びＪＡＢ－２２０００から選ばれる少なくとも１つである、［４］に記載の医薬組成物。
［６］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ又はＢＩ　１７０１９６３である、［４］に記載の医薬組成物。
［７］　ＫＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤である、［４］に記載の医薬組成物。
［８］　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブ又はアダグラシブである、［７］に記載の医薬組成物。
［９］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、中皮腫、子宮がん、卵巣がん、膀胱がん、胆管がん、胃がん、乳がん、小細胞肺がん、精巣がん、小腸がん、虫垂がん、及び神経内分泌腫瘍から選ばれる少なくとも１つである、［１］～［８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１０］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、子宮がん、及び卵巣がんから選ばれる少なくとも１つである、［１］～［８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］　腫瘍が非小細胞肺がん及び大腸がんから選ばれる少なくとも１つである、［１］～［８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］　ＲＡＳ阻害剤を含有し、式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与される腫瘍治療用医薬組成物。
［１３］　ＲＡＳ阻害剤が、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩と同時にまたは異時に投与される、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである、［１２］又は［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］　ＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ阻害剤である、［１２］～［１４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１６］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ、ＭＲＴＸ１１３３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、ｍＲＮＡ－５６７１、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＥＬＩ－００２、ＳＤＧＲ５、及びＪＡＢ－２２０００から選ばれる少なくとも１つである、［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ又はＢＩ　１７０１９６３である、［１５］に記載の医薬組成物。
［１８］　ＫＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤である、［１５］に記載の医薬組成物。
［１９］　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブ又はアダグラシブである、［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、中皮腫、子宮がん、卵巣がん、膀胱がん、胆管がん、胃がん、乳がん、小細胞肺がん、精巣がん、小腸がん、虫垂がん、及び神経内分泌腫瘍から選ばれる少なくとも１つである、［１２］～［１９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２１］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、子宮がん、及び卵巣がんから選ばれる少なくとも１つである、［１２］～［１９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２２］　腫瘍が非小細胞肺がん及び大腸がんから選ばれる少なくとも１つである、［１２］～［１９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２３］　式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を含有し、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される腫瘍治療剤。
［２４］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が、ＲＡＳ阻害剤と同時にまたは異時に投与される、［２３］に記載の治療剤。
［２５］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである、［２３］又は［２４］に記載の治療剤。
［２６］　ＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ阻害剤である、［２３］～［２５］のいずれかに記載の治療剤。
［２７］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ、ＭＲＴＸ１１３３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、ｍＲＮＡ－５６７１、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＥＬＩ－００２、ＳＤＧＲ５、及びＪＡＢ－２２０００から選ばれる少なくとも１つである、［２６］に記載の治療剤。
［２８］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ又はＢＩ　１７０１９６３である、［２６］に記載の治療剤。
［２９］　ＫＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤である、［２６］に記載の治療剤。
［３０］　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブ又はアダグラシブである、［２９］に記載の治療剤。
［３１］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、中皮腫、子宮がん、卵巣がん、膀胱がん、胆管がん、胃がん、乳がん、小細胞肺がん、精巣がん、小腸がん、虫垂がん、及び神経内分泌腫瘍から選ばれる少なくとも１つである、［２３］～［３０］のいずれかに記載の治療剤。
［３２］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、子宮がん、及び卵巣がんから選ばれる少なくとも１つである、［２３］～［３０］のいずれかに記載の治療剤。
［３３］　腫瘍が非小細胞肺がん及び大腸がんから選ばれる少なくとも１つである、［２３］～［３０］のいずれかに記載の治療剤。
［３４］　ＲＡＳ阻害剤を含有し、式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与される腫瘍治療剤。
［３５］　ＲＡＳ阻害剤が、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩と同時にまたは異時に投与される、［３４］に記載の治療剤。
［３６］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである、［３４］又は［３５］に記載の治療剤。
［３７］　ＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ阻害剤である、［３４］～［３６］のいずれかに記載の治療剤。
［３８］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ、ＭＲＴＸ１１３３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、ｍＲＮＡ－５６７１、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＥＬＩ－００２、ＳＤＧＲ５、及びＪＡＢ－２２０００から選ばれる少なくとも１つである、［３７］に記載の治療剤。
［３９］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ又はＢＩ　１７０１９６３である、［３７］に記載の治療剤。
［４０］　ＫＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤である、［３７］に記載の治療剤。
［４１］　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブ又はアダグラシブである、［４０］に記載の治療剤。
［４２］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、中皮腫、子宮がん、卵巣がん、膀胱がん、胆管がん、胃がん、乳がん、小細胞肺がん、精巣がん、小腸がん、虫垂がん、及び神経内分泌腫瘍から選ばれる少なくとも１つである、［３４］～［４１］のいずれかに記載の治療剤。
［４３］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、子宮がん、及び卵巣がんから選ばれる少なくとも１つである、［３４］～［４１］のいずれかに記載の治療剤。
［４４］　腫瘍が非小細胞肺がん及び大腸がんから選ばれる少なくとも１つである、［３４］～［４１］のいずれかに記載の治療剤。
［４５］　式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩及びＲＡＳ阻害剤を、それらを必要とする患者に投与する腫瘍の治療方法。
［４６］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩及びＲＡＳ阻害剤を、互いに同時にまたは異時に投与する、［４５］に記載の方法。
［４７］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである、［４５］又は［４６］に記載の方法。
［４８］　ＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ阻害剤である、［４５］～［４７］のいずれかに記載の方法。
［４９］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ（ＡＭＧ　５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）、ＭＲＴＸ１１３３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、ｍＲＮＡ－５６７１、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＥＬＩ－００２、ＳＤＧＲ５、及びＪＡＢ－２２０００から選ばれる少なくとも１つである、［４８］に記載の方法。
［５０］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ又はＢＩ　１７０１９６３である、［４８］に記載の方法。
［５１］　ＫＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤である、［４８］に記載の方法。
［５２］　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブ又はアダグラシブである、［５１］に記載の方法。
［５３］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、中皮腫、子宮がん、卵巣がん、膀胱がん、胆管がん、胃がん、乳がん、小細胞肺がん、精巣がん、小腸がん、虫垂がん、及び神経内分泌腫瘍から選ばれる少なくとも１つである、［４５］～［５２］のいずれかに記載の方法。
［５４］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、子宮がん、及び卵巣がんから選ばれる少なくとも１つである、［４５］～［５２］のいずれかに記載の方法。
［５５］　腫瘍が非小細胞肺がん及び大腸がんから選ばれる少なくとも１つである、［４５］～［５２］のいずれかに記載の方法。
［５６］　ＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される腫瘍治療用医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の使用。
［５７］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物が、ＲＡＳ阻害剤と同時にまたは異時に投与される、［５６］に記載の使用。
［５８］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである、［５６］又は［５７］に記載の使用。
［５９］　ＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ阻害剤である、［５６］～［５８］のいずれかに記載の使用。
［６０］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ、ＭＲＴＸ１１３３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、ｍＲＮＡ－５６７１、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＥＬＩ－００２、ＳＤＧＲ５、及びＪＡＢ－２２０００から選ばれる少なくとも１つである、［５９］に記載の使用。
［６１］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ又はＢＩ　１７０１９６３である、［５９］に記載の使用。
［６２］　ＫＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤である、［５９］に記載の使用。
［６３］　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブ又はアダグラシブである、［６２］に記載の使用。
［６４］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、中皮腫、子宮がん、卵巣がん、膀胱がん、胆管がん、胃がん、乳がん、小細胞肺がん、精巣がん、小腸がん、虫垂がん、及び神経内分泌腫瘍から選ばれる少なくとも１つである、［５６］～［６３］のいずれかに記載の使用。
［６５］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、子宮がん、及び卵巣がんから選ばれる少なくとも１つである、［５６］～［６３］のいずれかに記載の使用。
［６６］　腫瘍が非小細胞肺がん及び大腸がんから選ばれる少なくとも１つである、［５６］～［６３］のいずれかに記載の使用。
［６７］　式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与される腫瘍治療用医薬組成物を製造するための、ＲＡＳ阻害剤の使用。
［６８］　ＲＡＳ阻害剤が、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩と同時にまたは異時に投与される、［６７］に記載の使用。
［６９］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである、［６７］又は［６８］に記載の使用。
［７０］　ＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ阻害剤である、［６７］～［６９］のいずれかに記載の使用。
［７１］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ、ＭＲＴＸ１１３３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、ｍＲＮＡ－５６７１、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＥＬＩ－００２、ＳＤＧＲ５、及びＪＡＢ－２２０００から選ばれる少なくとも１つである、［７０］に記載の使用。
［７２］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ又はＢＩ　１７０１９６３である、［７０］に記載の使用。
［７３］　ＫＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤である、［７０］に記載の使用。
［７４］　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブ又はアダグラシブである、［７３］に記載の使用。
［７５］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、中皮腫、子宮がん、卵巣がん、膀胱がん、胆管がん、胃がん、乳がん、小細胞肺がん、精巣がん、小腸がん、虫垂がん、及び神経内分泌腫瘍から選ばれる少なくとも１つである、［６７］～［７４］のいずれかに記載の使用。
［７６］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、子宮がん、及び卵巣がんから選ばれる少なくとも１つである、［６７］～［７４］のいずれかに記載の使用。
［７７］　腫瘍が非小細胞肺がん及び大腸がんから選ばれる少なくとも１つである、［６７］～［７４］のいずれかに記載の使用。
［７８］　ＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与され、腫瘍治療に使用するための式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩。
［７９］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が、ＲＡＳ阻害剤と同時にまたは異時に投与される、［７８］に記載の（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドもしくはその薬剤学的に許容される塩。
［８０］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである、［７８］又は［７９］に記載の（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドもしくはその薬剤学的に許容される塩。
［８１］　ＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ阻害剤である、［７８］～［８０］のいずれかに記載の（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドもしくはその薬剤学的に許容される塩。
［８２］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ、ＭＲＴＸ１１３３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、ｍＲＮＡ－５６７１、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＥＬＩ－００２、ＳＤＧＲ５、及びＪＡＢ－２２０００から選ばれる少なくとも１つである、［８１］に記載の（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドもしくはその薬剤学的に許容される塩。
［８３］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ又はＢＩ　１７０１９６３である、［８１］に記載の（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドもしくはその薬剤学的に許容される塩。
［８４］　ＫＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤である、［８１］に記載の（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドもしくはその薬剤学的に許容される塩。
［８５］　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブ又はアダグラシブである、［８４］に記載の（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドもしくはその薬剤学的に許容される塩。
［８６］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、中皮腫、子宮がん、卵巣がん、膀胱がん、胆管がん、胃がん、乳がん、小細胞肺がん、精巣がん、小腸がん、虫垂がん、及び神経内分泌腫瘍から選ばれる少なくとも１つである、［７８］～［８５］のいずれかに記載の（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドもしくはその薬剤学的に許容される塩。
［８７］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、子宮がん、及び卵巣がんから選ばれる少なくとも１つである、［７８］～［８５］のいずれかに記載の（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドもしくはその薬剤学的に許容される塩。
［８８］　腫瘍が非小細胞肺がん及び大腸がんから選ばれる少なくとも１つである、［７８］～［８５］のいずれかに記載の（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドもしくはその薬剤学的に許容される塩。
［８９］　式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与され、腫瘍治療に使用するためのＲＡＳ阻害剤。
［９０］　ＲＡＳ阻害剤が、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩と同時にまたは異時に投与される、［８９］に記載のＲＡＳ阻害剤。
［９１］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである、［８９］又は［９０］に記載のＲＡＳ阻害剤。
［９２］　ＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ阻害剤である、［８９］～［９１］のいずれかに記載のＲＡＳ阻害剤。
［９３］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ、ＭＲＴＸ１１３３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、ｍＲＮＡ－５６７１、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＥＬＩ－００２、ＳＤＧＲ５、及びＪＡＢ－２２０００から選ばれる少なくとも１つである、［９２］に記載のＲＡＳ阻害剤。
［９４］　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ又はＢＩ　１７０１９６３である、［９２］に記載のＲＡＳ阻害剤。
［９５］　ＫＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤である、［９２］に記載のＲＡＳ阻害剤。
［９６］　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブ又はアダグラシブである、［９５］に記載のＲＡＳ阻害剤。
［９７］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、中皮腫、子宮がん、卵巣がん、膀胱がん、胆管がん、胃がん、乳がん、小細胞肺がん、精巣がん、小腸がん、虫垂がん、及び神経内分泌腫瘍から選ばれる少なくとも１つである、［８９］～［９６］のいずれかに記載のＲＡＳ阻害剤。
［９８］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、子宮がん、及び卵巣がんから選ばれる少なくとも１つである、［８９］～［９６］のいずれかに記載のＲＡＳ阻害剤。
［９９］　腫瘍が非小細胞肺がん及び大腸がんから選ばれる少なくとも１つである、［８９］～［９６］のいずれかに記載のＲＡＳ阻害剤。
［１００］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物または治療剤が、経口投与用である、［１］～［１１］、［２３］～［３３］および［５６］～［６６］のいずれか１つに記載の医薬組成物、治療剤または使用。
［１０１］　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が、経口投与される、［１２］～［２２］、［３４］～［５５］、および［６７］～［９９］のいずれか１つに記載の医薬組成物、治療剤、治療方法、使用、使用のための化合物もしくはその薬剤学的に許容される塩、または使用のためのＲＡＳ阻害剤。
［１０２］　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、子宮がん、胆管がん、及び膀胱がんから選ばれる少なくとも１つである、［１］～［８］、［１２］～［１９］、［２３］～［３０］、［３４］～［４１］、［４５］～［５２］、［５６］～［６３］、［６７］～［７４］、［７８］～［８５］、および［８９］～［９６］のいずれか１つに記載の医薬組成物、治療剤、治療方法、使用、使用のための化合物もしくはその薬剤学的に許容される塩、または、使用のためのＲＡＳ阻害剤。
　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩及びＲＡＳ阻害剤の併用投与は、高い抗腫瘍効果を示す。
ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８における、式（Ｉ）で表される化合物（図中、Ｅ７３８６と略す）とＫＲＡＳ阻害剤の併用投与による抗腫瘍効果を示す図である。 ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞株の移植モデルにおける式（Ｉ）で表される化合物（図中、Ｅ７３８６と略す）とＫＲＡＳ阻害剤との併用投与による抗腫瘍効果を示す図である。 ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒトすい臓がん細胞株ＭＩＡ　ＰａＣａ－２における、式（Ｉ）で表される化合物（図中、Ｅ７３８６と略す）とＫＲＡＳ阻害剤の併用処理による細胞増殖阻害活性を示す図である。 ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト膀胱がん細胞株ＵＭ－ＵＣ－３における、式（Ｉ）で表される化合物（図中、Ｅ７３８６と略す）とＫＲＡＳ阻害剤の併用処理による細胞増殖阻害活性を示す図である。 ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８における、式（Ｉ）で表される化合物（図中、Ｅ７３８６と略す）とＫＲＡＳ阻害剤の併用処理による細胞増殖阻害活性を示す図である。 ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ変異陽性ヒト胆管がん細胞株ＳＮＵ－８６９における、式（Ｉ）で表される化合物（図中、Ｅ７３８６と略す）とＫＲＡＳ阻害剤の併用処理による細胞増殖阻害活性を示す図である。 ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ変異陽性ヒト子宮がん細胞株ＨＥＣ－１－Ｂにおける、式（Ｉ）で表される化合物（図中、Ｅ７３８６と略す）とＫＲＡＳ阻害剤の併用処理による細胞増殖阻害活性を示す図である。 ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒトすい臓がん細胞株ＭＩＡ　ＰａＣａ－２における、式（Ｉ）で表される化合物（図中、Ｅ７３８６と略す）とＫＲＡＳ阻害剤の併用処理による細胞増殖阻害活性を示す図である。 ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト大腸がん細胞株ＳＷ８３７の移植モデルにおける、式（Ｉ）で表される化合物（図中、Ｅ７３８６と略す）とＫＲＡＳ阻害剤の併用投与による抗腫瘍効果を示す図である。 ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒトすい臓がん細胞株ＭＩＡ　ＰａＣａ－２の移植モデルにおける、式（Ｉ）で表される化合物（図中、Ｅ７３８６と略す）とＫＲＡＳ阻害剤の併用投与による抗腫瘍効果を示す図である。 ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト膀胱がん細胞株ＵＭ－ＵＣ－３の移植モデルにおける、式（Ｉ）で表される化合物（図中、Ｅ７３８６と略す）とＫＲＡＳ阻害剤の併用投与による抗腫瘍効果を示す図である。 ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８の移植モデルにおける、式（Ｉ）で表される化合物（図中、Ｅ７３８６と略す）とＫＲＡＳ阻害剤の併用投与による抗腫瘍効果を示す図である。
　以下に本開示の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本開示を説明するための例示であり、本開示をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本開示は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。
　本開示において、「薬剤学的に許容される塩」とは、式（Ｉ）で表される化合物と塩を形成するものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
　無機酸塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩としては、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩等のカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸塩が挙げられる。
　無機塩基塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩基塩としては、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
　酸性アミノ酸塩としては、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩としては、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物は、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（（６－（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－６－（（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）メチル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１－カルボキサミドであり、ＩＵＰＡＣ名は（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである。本明細書において、式（Ｉ）で表される化合物を「Ｅ７３８６」ともいう。
　式（Ｉ）で表される化合物は、米国特許第９１７４９９８号明細書又は米国特許第１０２５９８１７号明細書に記載された方法で製造することができ、抗腫瘍活性を含めて薬理学的活性を有する。
　本開示において、「式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩」の一実施形態としては、例えば、式（Ｉ）で表される化合物、すなわち（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである。
　本開示における「医薬組成物」または「治療剤」とは、組織、動物、哺乳動物、ヒト、または他の対象において望ましい効果を生じる物質を意味するものと理解される。
　本開示において、「治療（treating）」およびその派生語とは、治療的療法を意味する。具体的な状態を参照すると、治療とは、（１）その状態、またはその状態の１種または複数の生物的徴候を寛解させること、（２）（ａ）その状態に至らしめるか、またはその原因となる生物的カスケードにおける１つまたは複数の点、あるいは（ｂ）その状態の１種または複数の生物的徴候を妨害すること、（３）その状態に関連する症状、影響もしくは副作用の１つまたは複数、またはその状態もしくはその処置に関連する症状、影響もしくは副作用の１つまたは複数を緩和すること、あるいは（４）その状態またはその状態の１種または複数の生物的徴候の進行を遅延させることを意味する。
　本開示において、「治療有効量」は、組織系、動物又はヒト内で所望の生体学的反応又は医薬反応を引き出すために有効である量のことを意味する。一実施形態において、治療有効量は、必要な投与量及び期間で、所望の治療結果（例えば、症状の改善または予防、または生存の延長）を達成するのに有効な量を意味する。一実施形態において、治療有効量は、最大耐量（maximum tolerated dose）を超えない量である。
　本開示において、「患者」は、腫瘍に罹患しているかまたは罹患している疑いのある哺乳動物、特にヒトを表す。哺乳動物としては、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの哺乳動物を指す。ある実施形態において、患者はヒトである。腫瘍に対し、本開示の医薬組成物、治療剤、または治療方法は、ヒト患者を治療するために特に有用である。
　「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語、および本開示の文脈で（とりわけ特許請求の範囲の文脈で）使用されている類似した用語は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈に明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈される。
　本開示の「医薬組成物」または「治療剤」とは、注射（静注、動注、局所注射）、経口、経鼻、経皮、経肺及び点眼等により投与することができる。注射としては、例えば静脈注射、皮下注射、皮内注射、動脈内注射の他、標的とする細胞や臓器に対しての局所注射等の注射が挙げられる。経口投与する場合の医薬組成物または治療剤の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、カプセル剤及び内服液剤等が挙げられる。非経口投与する場合の医薬組成物の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤、軟膏剤、座剤、懸濁剤、パップ剤、ローション剤、エアゾール剤及びプラスター剤等が挙げられ、一実施形態においては、注射剤又は点滴剤である。本開示に係る医薬組成物は、例えば、第十八改正日本薬局方（ＪＰ）、米国薬局方（ＵＳＰ）又は欧州薬局方（ＥＰ）に記載された方法で製剤化することができる。
　本開示の一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩は、患者に経口投与される。他の実施形態において式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物または治療剤は、経口投与用である。
　本開示に係る医薬組成物または治療剤は、一実施形態において、さらに、薬学的に許容される担体を含むことができる。
　薬学的に許容される担体としては、例えば、液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤及び溶媒封入材料等が挙げられる。
　本開示おいて、組み合わせて投与される２つの対象は、同時にまたは異時に投与されうる。「同時にまたは異時に投与される」の「同時に投与される」とは、組み合わせて投与される２つの対象が、同時に（at the same time）、または実質的に同時に（at substantially the same time）、同一投与経路にて、投与されること（simultaneously administration）、及び同時に、または実質的に同時に、異なる投与経路にて、投与されること（separately administration）を意味する。ここで、「同時に投与される」には、２つの対象が一つの製剤として投与される場合も含む。また、本開示おいて、「同時にまたは異時に投与される」の「異時に投与される」とは、組み合わせて投与される２つの対象が、同一投与経路または異なる投与経路にて、異なる時（at the different times）に投与されること（sequentially administration）を意味する。より具体的には、組わせて投与される２つの対象のうち、一方の投与が完了した後、もう一方の投与を開始する投与方法を意味する。「異時に投与される」には、２つの対象の投与計画において、投与頻度もしくは投与期間が異なる場合も含む。
　式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩の単剤投与時の投与量は、対象となる疾患の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度等により著しく異なる。式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は特に限定されないが、通常、成人（体重６０ｋｇ）または小児に対して経口投与する場合、式（Ｉ）で表される化合物として１日あたり０．１～５０００ｍｇ、０．５～３０００ｍｇ、または１．０～１０００ｍｇであり、一実施形態においては、１００ｍｇ～３００ｍｇである。これを通常、１日もしくは複数日の間に１回、または１日に２～６回に分けて投与することができる。投与量および投与計画は、１またはそれ以上の追加の化学療法剤が使用される場合に変更することができる。投与計画は、特定の患者を治療している医師により決定することができる。一実施形態としては、例えば、式（Ｉ）で表される化合物として、１回あたり８０ｍｇ～１２０ｍｇの投与量で、ヒト対象に対して、１日あたり２回経口投与する。式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩の具体的な投与量、投与経路、投与頻度、投与サイクルなどは、対象となる疾患の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、組み合わせて投与される他の薬剤等を考慮して適宜決定される。
　本開示におけるＲＡＳ阻害剤は、（ａ）ＲＡＳを有する生体分子（例えばタンパク質、核酸）に結合し、その機能を阻害する、（ｂ）ＲＡＳを有する生体分子（例えばタンパク質、核酸）に結合して分解する、（ｃ）ＲＡＳを有する生体分子（例えばタンパク質、核酸）の発現を抑制する、（ｄ）ＲＡＳとグアニンヌクレオチド交換因子（例えば、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２）とのタンパク質間相互作用を阻害することによりＲＡＳのＧＤＰ－ＧＴＰ交換反応を阻害する、もしくは（ｅ）変異ＲＡＳに対する免疫を賦活化するためのワクチンとして機能する、任意の化合物又は生体分子を含んでいてもよい。
　本開示において、ＲＡＳ阻害剤の一実施形態として、ソトラシブ（ＡＭＧ　５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）、ＭＲＴＸ１１３３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、Ｄ－１５５３、ｍＲＮＡ５６７１、ＢＩ　２８５２、ＳＣＨ－５４２９２、ＴＬＮ－４６０１、Ｓａｌｉｒａｓｉｂ、Ｄｅｌｔａｒａｓｉｎ、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＥＬＩ－００２、ＳＤＧＲ５、ＪＡＢ－２２０００、及びＡＳＰ３０８２等が挙げられる。
　ソトラシブ（ＡＭＧ　５１０とも称す）は、下記の構造を有し、
化学名が６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（４－メチル－２－（２－プロパニル）－３－ピリジニル）－４－（（２Ｓ）－２－メチル－４－（２－プロペノイル）－１－ピペラジニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンである化合物を意味する。ソトラシブ（ＡＭＧ　５１０）の構造式と製法は、米国特許第１０５１９１４６号のＣｏｌｕｍｎ　４１１の１０行目からＣｏｌｕｍｎ　４１５の１９行目に記載されており、ここに参照により援用する。
　アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９とも称す）は、下記の構造を有し、
化学名が２－［（２Ｓ）－４－［７－（８－クロロ－１－ナフチル）－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］－１－（２－フルオロプロパ－２－エノイル）ピペラジン－２－イル］アセトニトリルである化合物を意味する。アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）の構造式と製法は、米国特許第１０６８９３７７号のＣｏｌｕｍｎ　１２８６の３２行目からＣｏｌｕｍｎ　１２８８の１７行目に記載されており、ここに参照により援用する。
　ＭＲＴＸ１１３３は下記の構造を有し、
化学名が、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）ピロド［４，３－ｄ］ピリミジン‐７－イル）－５－エチニル－６－フルオロナフタレン－２－オールである化合物を意味する。ＭＲＴＸ１１３３の構造式と製法は、国際公開第２０２１０４１６７１号に記載されている。
　ＢＩ　１７０１９６３は、AACR Annual Meeting 2021#CT210; 2021 Apr 10-15 and May 17-21でその薬理活性が報告されている(Abstract　https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2021-CT210)。
　ＢＩ－３４０６の構造式と製法は、米国特許第１０８９８４８７号に記載されており、ここに参照により援用する。
　ＲＧ６３３０はＧＤＣ－６０３６と同一の化合物である。ＲＧ６３３０の構造式と製法は、米国特許第１１２３６０６８号に記載されており、ここに参照により援用する。
　ＪＤＱ４４３の構造式と製法は、国際公開第２０２１１２４２２２号に記載されている。
　ＡＲＳ－１６２０の構造式と製法は、米国特許第１０３７０３８６号に記載されており、ここに参照により援用する。
　ｉＥｘｏｓｏｍｅｓは、Nature volume 546, pages498－503 (2017)において、その薬理活性が報告されている。
　Ｄ－１５５３の構造式と製法は、米国特許第１１０９１４８１号に記載されており、ここに参照により援用する。
　ＢＩ　２８５２の構造式と製法は、国際公開第２０２０／１７３９３５号に記載されている。
　ＳＣＨ－５４２９２の構造式と製法は、Bioorganic &Medicinal Chemistry、Volume 5, Issue 1, January 1997,Pages 125-133で報告されている。
　ＴＬＮ－４６０１の構造式と製法は、米国特許第７１０１８７２号に記載されており、ここに参照により援用する。
　Ｓａｌｉｒａｓｉｂの構造式と製法は、米国再発行特許ＲＥ３９，６８２号に記載されており、ここに参照により援用する。
　Ｄｅｌｔａｒａｓｉｎの構造式と製法は、米国特許第９８６１６２３号に記載されており、ここに参照により援用する。
　本開示において、ＲＡＳ阻害剤としては、ソトラシブ（ＡＭＧ　５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）、ＭＲＴＸ１１３３）、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、Ｄ－１５５３、ｍＲＮＡ５６７１、ＢＩ　２８５２、ＳＣＨ－５４２９２、ＴＬＮ－４６０１、Ｓａｌｉｒａｓｉｂ、Ｄｅｌｔａｒａｓｉｎ、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＥＬＩ－００２、ＳＤＧＲ５、ＪＡＢ－２２０００、ＡＳＰ３０８２等が含まれ、一実施形態においては、ソトラシブ（ＡＭＧ　５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）、ＭＲＴＸ１１３３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、ｍＲＮＡ－５６７１、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＥＬＩ－００２、ＳＤＧＲ５、ＪＡＢ－２２０００、及びＡＳＰ３０８２であり、特定の実施形態においては、ソトラシブ（ＡＭＧ　５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）、及びＢＩ　１７０１９６３である。
　本開示の一実施形態において、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、またはＨＲＡＳ阻害剤である。本開示の別の実施形態において、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤である。
　本開示において、ＫＲＡＳ阻害剤は、（ｉ）ＫＲＡＳに結合することにより、ＲＡＳに起因する下流のシグナルを遮断する、もしくは、（ｉｉ）ＫＲＡＳとグアニンヌクレオチド交換因子（例えば、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２）とのタンパク質間相互作用を阻害する、阻害剤を意味する。また、前記（ｉ）において、ＧＴＰ結合変異ＫＲＡＳタンパク質に結合する阻害剤はＲＡＳ－ｏｎ阻害剤であり、ＧＤＰ結合変異ＫＲＡＳタンパク質に結合する阻害剤はＲＡＳ－ｏｆｆ阻害剤である。
　本開示の一実施形態において、ＫＲＡＳ阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ、ＭＲＴＸ１１３３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、ｍＲＮＡ－５６７１、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、ＥＬＩ－００２、ＳＤＧＲ５、ＪＡＢ－２２０００、及びＡＳＰ３０８２である。
　本開示の一実施形態において、ＲＡＳ－ｏｎ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３、ＲＭＣ－６２９１、及びＲＭＣ－６２３６である。本開示の一実施形態において、ＲＡＳ－ｏｆｆ阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ、ＭＲＴＸ１１３３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、ＭＫ－１０８４、及びＪＡＢ－２２０００である。
　有用なＫＲＡＳ阻害剤の一例は、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ阻害剤、及び汎ＫＲＡＳ阻害剤であり、一実施形態において、例えば、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤である。ここで、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤とは、ＫＲＡＳの１２番目のＧｌｙがＣｙｓに代わる変異を有するＫＲＡＳの変異体（例えばタンパク質、核酸）に結合し、変異ＫＲＡＳに起因する下流のシグナルを遮断する阻害剤を意味し、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ阻害剤とは、ＫＲＡＳの１２番目のＧｌｙがＡｓｐに代わる変異を有するＫＲＡＳの変異体（例えばタンパク質、核酸）に結合し、変異ＫＲＡＳに起因する下流のシグナルを遮断する阻害剤を意味する。汎ＫＲＡＳ阻害剤（ｐａｎ－ＫＲＡＳ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）とは、（ａ）変異の有無、変異位置、変異後のアミノ酸に関係なく、ＫＲＡＳ（例えばタンパク質、核酸）に結合し、ＲＡＳに起因する下流のシグナルを遮断する阻害剤、もしくは（ｂ）ＫＲＡＳのグアニンヌクレオチド交換因子（例えば、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２）に結合し、ＫＲＡＳとグアニンヌクレオチド交換因子とのタンパク質間相互作用を阻害することにより、ＲＡＳに起因する下流のシグナルを遮断する阻害剤を意味する。
　一実施形態において、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブ（ＡＭＧ　５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＪＡＢ－２１８２２、ＢＩ　１８２３９１１、及びＭＫ－１０８４であり、別の実施形態としては、ソトラシブ（ＡＭＧ　５１０）、及びアダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）である。一実施形態において、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３、及びＪＡＢ－２２０００である。一実施形態において、汎ＫＲＡＳ阻害剤は、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＬＵＮＡ１８、ＳＤＧＲ５、及びＲＭＣ－６２３６である。 
　本開示に係るＲＡＳ阻害剤は、注射（静注、動注、局所注射）、経口、経鼻、経皮、経肺及び点眼等により投与することができる。注射としては、例えば静脈注射、皮下注射、皮内注射、動脈内注射の他、標的とする細胞や臓器に対しての局所注射等の注射が挙げられる。経口投与する場合のＲＡＳ阻害剤の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、カプセル剤及び内服液剤等が挙げられる。非経口投与する場合のＲＡＳ阻害剤の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤、軟膏剤、座剤、懸濁剤、パップ剤、ローション剤、エアゾール剤及びプラスター剤等が挙げられ、一実施形態においては、注射剤又は点滴剤である。本開示に係るＲＡＳ阻害剤は、例えば、第十八改正日本薬局方（ＪＰ）、米国薬局方（ＵＳＰ）又は欧州薬局方（ＥＰ）に記載された方法で製剤化することができる。
　ＲＡＳ阻害剤の投与量は特に限定されないが、通常、成人（体重６０ｋｇ）または小児に対して経口投与する場合、１日あたり０．１～５０００ｍｇ、０．５～３０００ｍｇ、または１．０～１０００ｍｇである。これを通常、１日もしくは複数日の間に１回、または１日に２～６回に分けて投与することができる。投与量および投与計画は、１またはそれ以上の追加の化学療法剤が使用される場合に変更することができる。投与計画は、特定の患者を治療している医師により決定することができる。ＲＡＳ阻害剤として、ソトラシブを単剤投与する場合、例えば、１日当たり、９６０ｍｇ、４８０ｍｇ、２４０ｍｇ、及び１２０ｍｇからなる群から選択される用量で経口投与される。ＲＡＳ阻害剤の具体的な投与量、投与経路、投与頻度、投与サイクルなどは、対象となる疾患の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、組み合わせて投与される他の薬剤等を考慮して適宜決定される。
　本開示において治療対象となる腫瘍は、例えば、固形がんである。治療対象となる腫瘍のうち、固形がんの一例は、例えば、非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、中皮腫、子宮がん（例えば、子宮頸がん、子宮体がん）、卵巣がん、膀胱がん、胆管がん、胃がん、乳がん、小細胞肺がん、精巣がん、小腸がん、虫垂がん、神経内分泌腫瘍等であり、一実施形態において、非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、卵巣がん、子宮がんから選ばれる少なくとも１つであり、別の実施形態においては、非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、子宮がん、胆管がん、膀胱がんから選ばれる少なくとも１つであり、特定の実施形態においては、非小細胞肺がん、大腸がんから選ばれる少なくとも１つである。治療対象となる腫瘍のうち、一実施形態としては、非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、卵巣がん、膀胱がん、胆管がん、胃がん、乳がん、小細胞肺がん、及び子宮がん（例えば、子宮頸がん、子宮体がん）から選ばれる少なくとも１つである。別の実施形態としては、治療対象となる腫瘍は、非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、卵巣がん、及び膀胱がんから選ばれる少なくとも１つであり、また別の実施形態としては、大腸がん、すい臓がん、卵巣がん、膀胱がん、胆管がん、胃がん、乳がん、小細胞肺がん、及び子宮がん（例えば、子宮頸がん、子宮体がん）から選ばれる少なくとも１つである。
　本開示の一実施形態としては、式（Ｉ）で表される化合物を含有し、ソトラシブと組み合わせて投与される腫瘍治療用医薬組成物（もしくは腫瘍治療剤）が挙げられ、その治療対象となる腫瘍は、非小細胞肺がんである。
　本開示の別の実施形態としては、式（Ｉ）で表される化合物を含有し、ソトラシブと組み合わせて投与される腫瘍治療用医薬組成物（もしくは腫瘍治療剤）が挙げられ、その治療対象となる腫瘍は、非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、および膀胱がんから選ばれる少なくとも１つであり、さらに特定の実施形態においては、非小細胞肺がん、および大腸がんから選ばれる少なくとも１つである。
　本開示の一実施形態としては、式（Ｉ）で表される化合物を含有し、アダグラシブと組み合わせて投与される腫瘍治療用医薬組成物（もしくは腫瘍治療剤）が挙げられ、その治療対象となる腫瘍は、非小細胞肺がんである。
　本開示の別の実施形態としては、式（Ｉ）で表される化合物を含有し、アダグラシブと組み合わせて投与される腫瘍治療用医薬組成物（もしくは腫瘍治療剤）が挙げられ、その治療対象となる腫瘍は、非小細胞肺がん、および大腸がんから選ばれる少なくとも１つである。
　本開示の一実施形態としては、式（Ｉ）で表される化合物を含有し、ＭＲＴＸ１１３３と組み合わせて投与される腫瘍治療用医薬組成物（もしくは腫瘍治療剤）が挙げられ、その治療対象となる腫瘍は、一実施形態において、非小細胞肺がん、大腸がん、およびすい臓がんから選ばれる少なくとも１つである。別の一実施形態として、式（Ｉ）で表される化合物を含有し、ＭＲＴＸ１１３３と組み合わせて投与される腫瘍治療用医薬組成物（もしくは腫瘍治療剤）の治療対象となる腫瘍は、子宮がん、および胆管がんから選ばれる少なくとも１つである。
　本開示の一実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩およびＲＡＳ阻害剤を併用投与する腫瘍の治療方法が提供される。ある実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩は、経口投与される。
　本開示の一実施形態としては、式（Ｉ）で表される化合物およびソトラシブをと組み合わせて、患者に治療有効量で経口投与する腫瘍の治療方法が挙げられ、その治療対象となる腫瘍は、非小細胞肺がんである。
　本開示の一実施形態としては、式（Ｉ）で表される化合物およびソトラシブを組み合わせて、患者に治療有効量で経口投与する腫瘍の治療方法が挙げられ、その治療対象となる腫瘍は、非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、および膀胱がんから選ばれる少なくとも１つであり、さらに特定の実施形態においては、非小細胞肺がん、および大腸がんから選ばれる少なくとも１つである。
　本開示の一実施形態としては、式（Ｉ）で表される化合物およびアダグラシブ、患者に治療有効量で経口投与する腫瘍の治療方法が挙げられ、その治療対象となる腫瘍は、非小細胞肺がんである。
　本開示の別の実施形態としては、式（Ｉ）で表される化合物およびアダグラシブ、患者に治療有効量で経口投与する腫瘍の治療方法が挙げられ、その治療対象となる腫瘍は、非小細胞肺がん、および大腸がんから選ばれる少なくとも１つである。
　本開示の一実施形態としては、式（Ｉ）で表される化合物およびＭＲＴＸ１１３３と組み合わせて、患者に治療有効量で経口投与する腫瘍の治療方法が挙げられ、その治療対象となる腫瘍は、非小細胞肺がん、大腸がん、およびすい臓がんから選ばれる少なくとも１つである。別の一実施形態として式（Ｉ）で表される化合物およびＭＲＴＸ１１３３と組み合わせて、患者に治療有効量で経口投与する腫瘍の治療方法が挙げられ、その治療対象となる腫瘍は、子宮がん、および胆管がんから選ばれる少なくとも１つである。
　本明細書において用いられる「含有する」あるいは「含む」との用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、オープンエンドで、包括的であることが意図され、追加の記載していない特性を排除しておらず、クローズドな用語「からなる」または「本質的にからなる」を包含する。
　異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語および科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書および関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、または、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
［実施例１］
　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８における、式（Ｉ）で表される化合物とＫＲＡＳ阻害剤の併用投与による抗腫瘍効果
　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＡＴＣＣ　Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＲＬ－５８０７）を用いて、式（Ｉ）で表される化合物とソトラシブ（Ａｎｇｅｎｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）の併用増殖阻害活性を評価した。細胞は、１０％ｖ／ｖ仔牛血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＦＵＪＩＦＩＬＭ　Ｗａｋｏ　Ｐｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）で培養した。９６－ｗｅｌｌプレートに細胞数が２×１０３　ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように細胞を播種し、５％ＣＯ２、３７℃で２４時間培養した。その後、式（Ｉ）で表される化合物（ＴＯＰ　３７０ｎＭ、３倍公比）とソトラシブ（ＴＯＰ　１μＭ、３倍公比）を用いて、ソトラシブ単剤ならびにソトラシブと式（Ｉ）で表される化合物の併用条件下７２時間培養した。ここで、式（Ｉ）で表される化合物およびソトラシブはＤＭＳＯ　ｓｔｏｃｋをメディウムで希釈することにより、指定濃度に調整した。ソトラシブ単剤では、式（Ｉ）で表される化合物の薬液の代わりにメディウムを添加した。７２時間培養後、細胞を１０％トリクロロ酢酸で固定した。次に、固定された細胞を１％酢酸に溶解した０．４％（ｗｔ／ｖｏｌ）スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）で染色し、５１５ｎｍの吸光度をプレートリーダー（パーキンエルマー社製）で測定した。その測定値を相対的な細胞数と定義した。薬剤処理直前の細胞数と７２時間薬剤処理後の細胞数を用いて、各式（Ｉ）で表される化合物濃度条件を１００％基準としたＧＩ５０を算出した。
　なお、式（Ｉ）で表される化合物は０．１Ｍ塩酸で溶解し、また、ソトラシブは１％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ社製）／２％ＨＰＭＣ（ＦＵＪＩＦＩＬＭ　Ｗａｋｏ　Ｐｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）／９７％蒸留水（（株）大塚製薬工場製）に溶解し、実験に用いた。
　増殖阻害曲線およびＧＩ５０の結果を表１及び図１に示した。表１及び図１において、Ｅ７３８６は式（Ｉ）で表される化合物を意味する。図１中、横軸はソトラシブの濃度を表し、縦軸はΔＴ／Ｃを表す。図１では、測定結果をΔＴ／Ｃの平均値±標準誤差（ＳＥＭ）で示した。ΔＴ／Ｃはソトラシブと式（Ｉ）で表される化合物の併用投与時の細胞増殖率に対するソトラシブ単独投与時（ソトラシブ群）の細胞増殖率を意味する。その結果、式（Ｉ）で表される化合物及びソトラシブとの併用投与は、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８培養系において、ソトラシブの単独投与（ソトラシブ群）に比較して顕著な増殖阻害作用を示した。
［実施例２］
　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞株の移植モデルにおける式（Ｉ）で表される化合物とＫＲＡＳ阻害剤との併用投与による抗腫瘍効果
　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞をマトリゲル／ＨＢＳＳ（５０：５０）を加え、８×１０６ｃｅｌｌｓとなるように細胞懸濁液を調製した。得られた懸濁液をヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１　ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、日本チャールズリバー社製）の体側皮下に移植した。マウスは各群６例とした。移植日を１日目とし移植７日目より、式（Ｉ）で表される化合物（２５ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）およびソトラシブ（１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回、１４日間、経口投与）を単独で、または併用して、それぞれ単独投与群または併用投与群に投与した。対照群は、上記のいずれの薬剤を投与しなかった。
　なお、投与の際に、式（Ｉ）で表される化合物は０．１Ｍ塩酸に溶解し、また、ソトラシブは１％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ社製）／２％ＨＰＭＣ（ＦＵＪＩＦＩＬＭ　Ｗａｋｏ　Ｐｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）／９７％蒸留水（（株）大塚製薬工場製）に溶解した。投与開始日を１日とし、以下４日、８日、１１日、および１５日に、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ　Ｃｏｒｐ．製）で測定した。
　以下の式に従って、腫瘍体積を算出した。
　腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
　それぞれの群の腫瘍体積の測定結果を平均値と標準誤差（ＳＥＭ）として表２及び図２に示した。表２中の数字は、腫瘍体積の平均値±標準誤差（ＳＥＭ）を意味する。
　その結果、式（Ｉ）で表される化合物およびソトラシブとの併用投与は、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８移植モデルにおいて、顕著な抗腫瘍効果を示した。表２及び図２において、Ｅ７３８６は式（Ｉ）で表される化合物を意味する。図２中の＊＊＊＊は、式（Ｉ）で表される化合物およびソトラシブの併用投与が、それぞれを単独投与した場合と比較し、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Repeated measures ANOVA followed by Dunnett’s type multiple comparison after logarithmic transformation）。
［実施例３］
　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒトすい臓がん細胞株ＭＩＡ　ＰａＣａ－２、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト膀胱がん細胞株ＵＭ－ＵＣ－３、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ変異陽性ヒト胆管がん細胞株ＳＮＵ－８６９、およびＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ変異陽性ヒト子宮がん細胞株ＨＥＣ－１－Ｂにおける、式（Ｉ）で表される化合物とＫＲＡＳ阻害剤（ソトラシブ、アダグラシブ、ＭＲＴＸ１１３３、またはＢＩ３４０６）の併用処理による細胞増殖阻害活性
　各ＫＲＡＳ変異陽性細胞株を用いて、式（Ｉ）で表される化合物とＫＲＡＳ阻害剤との併用における増殖阻害活性を評価した。ＫＲＡＳ阻害剤として、ソトラシブ（Angene International社製）、アダグラシブ（Amadis Chemical社製）、またはＭＲＴＸ１１３３（WuXi AppTec社製）を用いた。各細胞株の提供元および培養用培地を表３に示した。９６－ｗｅｌｌ超低吸着表面プレート平底（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製）に５０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように細胞を播種し、５％ＣＯ２、３７℃で１日培養した。その後、式（Ｉ）で表される化合物（ＴＯＰ　３３３ｎＭ、３倍公比）と、ソトラシブ（ＴＯＰ　０．２－１μＭ、５倍公比）、アダグラシブ（ＴＯＰ　１μＭ、５倍公比）、ＭＲＴＸ１１３３（ＴＯＰ　１μＭ、５倍公比）、またはＢＩ３４０６（ＴＯＰ　２０μＭ、５倍公比）の３種のＫＲＡＳ阻害剤のうち何れか１種を用いて、それぞれの単剤および式（Ｉ）で表される化合物との併用条件下で５日間培養した。なお、何れの薬剤もＤＭＳＯ　ｓｔｏｃｋをメディウムで希釈することにより指定濃度に調製し、薬剤添加後に培地量が１００μＬ／ｗｅｌｌとなるように添加した。５日間培養後、各ｗｅｌｌに３０μＬのCellTiter-Glo 3D Reagent（Ｐｒｏｍｅｇａ株式会社製）を添加後、遮光下で３０分間反応させたのち、５０μＬずつを別の白色の９６－ｗｅｌｌプレート（グライナー社製）に移し替え、そのルシフェラーゼの発光度をプレートリーダー（パーキンエルマー社製）で測定した。その測定値を相対的な細胞数と定義した。薬剤処理直前の細胞数と５日間薬剤処理後の細胞数を用いて、各式（Ｉ）で表される化合物濃度条件を１００％基準としたＧＩ５０を算出した。
　ＧＩ５０の結果および増殖阻害曲線を表４および図３Ａから図３Ｆに示した。表４および図３Ａから図３Ｆにおいて、Ｅ７３８６は式（Ｉ）で表される化合物を意味する。図３Ａから図３Ｆ中、横軸は各種ＫＲＡＳ阻害剤の濃度を表し、縦軸はΔＴ／Ｃを表す。図３Ａから図３Ｆでは、薬剤添加条件ごとにＮ＝３（３ｗｅｌｌ分）の測定結果をΔＴ／Ｃの平均値±標準偏差（ＳＤ）で示した。ΔＴ／Ｃは各ＫＲＡＳ阻害剤とＥ７３８６の併用投与時の細胞増殖率に対する各ＫＲＡＳ阻害剤単独投与時の細胞増殖率を意味する。その結果、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒトすい臓がん細胞株ＭＩＡ　ＰａＣａ－２、およびＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト膀胱がん細胞株ＵＭ－ＵＣ－３の培養系において、Ｅ７３８６およびソトラシブとの併用投与は、ソトラシブ単剤と比較して顕著な増殖阻害活性を示した（図３Ａ、図３Ｂ）。また、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８の培養系において、Ｅ７３８６およびアダグラシブとの併用投与は、アダグラシブ単剤と比較して顕著な増殖阻害活性を示した（図３Ｃ）。また、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ変異陽性ヒト胆管がん細胞株ＳＮＵ－８６９、およびＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｄ変異陽性ヒト子宮がん細胞株ＨＥＣ－１－Ｂの培養系において、Ｅ７３８６およびＭＲＴＸ１１３３との併用投与は、ＭＲＴＸ１１３３単剤と比較して顕著な増殖阻害活性を示した（図３Ｄ、図３Ｅ）。さらに、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒトすい臓がん細胞株ＭＩＡ　ＰａＣａ－２の培養系において、Ｅ７３８６およびＢＩ３４０６との併用投与は、ＢＩ３４０６単剤と比較して顕著な増殖阻害活性を示した（図３Ｆ）。
［実施例４］
　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト大腸がん細胞株ＳＷ８３７、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒトすい臓がん細胞株ＭＩＡ　ＰａＣａ－２、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト膀胱がん細胞株ＵＭ－ＵＣ－３、およびＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８の移植モデルにおけるＥ７３８６とＫＲＡＳ阻害剤（ソトラシブまたはアダグラシブ）との併用投与による抗腫瘍効果
　各細胞株のマウスでの薬効試験条件（懸濁用培地、移植細胞数、マウス系統、投与薬剤、投与開始日、試験期間）を表５に示した。各細胞株を懸濁用培地に目的の移植細胞数となるよう調整し、得られた懸濁液をヌードマウス（６週齢、メス）の体側皮下に移植した。表５記載の投与開始日より、式（Ｉ）で表される化合物（２５ｍｇ／ｋｇ、１日１回、経口投与）、ソトラシブ（１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回、経口投与）、およびアダグラシブ（１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、経口投与）を単独で、または併用して、それぞれ試験期間の最終日の前日まで、単独投与群または併用投与群に投与した。
　なお、投与の際に、Ｅ７３８６は０．１Ｍ　塩酸（FUJIFILM Wako Pure Chemicals社製）に調製、ソトラシブは１％Ｔｗｅｅｎ８０（東京化成工業）／２％ＨＰＭＣ（FUJIFILM Wako Pure Chemicals社製、Pure Chemicals社製）／９７％蒸留水（（株）大塚製薬工場製）に調製、アダグラシブは事前に３５％ＤＭＳＯ（FUJIFILM Wako Pure Chemicals社製）／６５％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ社製）に１００ｍｇ／ｍＬに溶解したものを用いて１０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（Ｃｙｃｌｏｌａｂ社製）／５０ｍＭ　Citrate buffer（MUTO PURE CHEMICALS社製）に調製した。投与開始日を１日とし、以下週に２回の頻度で試験最終日まで、各マウスに発生した腫瘍の長径および短径を、デジマチックキャリパ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ　Ｃｏｒｐ．製）で測定した。
　以下の式に従って、腫瘍体積を算出した。
　腫瘍体積（ｍｍ３）＝腫瘍長径（ｍｍ）×腫瘍短径２（ｍｍ２）／２
　それぞれの群の腫瘍体積の測定結果を平均値と標準誤差（ＳＥＭ）として表６及び図４Ａから図４Ｄに示した（図４Ａ：ＳＷ８３７、図４Ｂ：ＭＩＡ　ＰａＣａ－２、図４Ｃ：ＵＭ－ＵＣ－３、図４Ｄ：ＮＣＩ－Ｈ３５８）。表６中の数字は、腫瘍体積の平均値±標準誤差（ＳＥＭ）を意味する。なお、各群６匹のマウスで試験を実施した。
　その結果、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト大腸がん細胞株ＳＷ８３７、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒトすい臓がん細胞株ＭＩＡ　ＰａＣａ－２、およびＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト膀胱がん細胞株ＵＭ－ＵＣ－３移植モデルにおいて、Ｅ７３８６およびソトラシブとの併用投与は、それぞれの単剤投与と比較して顕著な抗腫瘍効果を示した。また、ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒト非小細胞肺がん株細胞ＮＣＩ－Ｈ３５８移植モデルにおいて、Ｅ７３８６およびアダグラシブとの併用投与は、それぞれの単剤投与と比較して顕著な抗腫瘍効果を示した。表５、表６および図４Ａから図４Ｄにおいて、Ｅ７３８６は式（Ｉ）で表される化合物を意味する。図４Ａから図４Ｄ中の＊または＊＊＊＊は、Ｅ７３８６およびソトラシブの併用投与が、それぞれを単独投与した場合と比較し、統計学的に有意に腫瘍増殖を阻害したことを示す（＊＜０．０５、＊＊＊＊：ｐ＜０．０００１；Repeated measures ANOVA followed by Dunnett’s type multiple comparison after logarithmic transformation）。

Claims (13)

  1. 　式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を含有し、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせて投与される腫瘍治療用医薬組成物。
  2. 　ＲＡＳ阻害剤を含有し、式（Ｉ）で表される（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩と組み合わせて投与される腫瘍治療用医薬組成物。
  3. 　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が、ＲＡＳ阻害剤と同時にまたは異時に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 　ＲＡＳ阻害剤が、（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩と同時にまたは異時に投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
  5. 　（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩が（６Ｓ，９ａＳ）－Ｎ－ベンジル－８－（｛６－［３－（４－エチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリジン－２－イル｝メチル）－６－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－４，７－ジオキソ－２－（プロプ－２－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－１（６Ｈ）－カルボキサミドである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 　ＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ阻害剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ、ＭＲＴＸ１１３３、ＢＩ－３４０６、ＢＩ　１７０１９６３、ＲＧ６３３０、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＬＵＮＡ１８、ＡＲＳ－１６２０、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ｉＥｘｏｓｏｍｅｓ、及びｍＲＮＡ－５６７１３から選ばれる少なくとも１つである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 　ＫＲＡＳ阻害剤がソトラシブ、アダグラシブ又はＢＩ　１７０１９６３である、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 　ＫＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤である、請求項６に記載の医薬組成物。
  10. 　ＫＲＡＳ　Ｇ１２Ｃ阻害剤がソトラシブ又はアダグラシブである、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、中皮腫、子宮がん、卵巣がん、膀胱がん、胆管がん、胃がん、乳がん、小細胞肺がん、精巣がん、小腸がん、虫垂がん、及び神経内分泌腫瘍から選ばれる少なくとも１つである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 　腫瘍が非小細胞肺がん、大腸がん、すい臓がん、子宮がん、及び卵巣がんから選ばれる少なくとも１つである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 　腫瘍が非小細胞肺がん及び大腸がんから選ばれる少なくとも１つである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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