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WO2023190164A1 - アリールエステルを含むカルボン酸の製造方法及びカチオン性脂質の製造方法 - Google Patents

アリールエステルを含むカルボン酸の製造方法及びカチオン性脂質の製造方法 Download PDF

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WO2023190164A1
WO2023190164A1 PCT/JP2023/011837 JP2023011837W WO2023190164A1 WO 2023190164 A1 WO2023190164 A1 WO 2023190164A1 JP 2023011837 W JP2023011837 W JP 2023011837W WO 2023190164 A1 WO2023190164 A1 WO 2023190164A1
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WO
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group
general formula
represented
carbon atoms
tert
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亮佑 元臼
雅己 太田
大貴 小曽根
雅之 佐藤
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NOF Corp
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NOF Corp
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a carboxylic acid containing an aryl ester and a method for producing a cationic lipid.
  • Carboxylic acids containing aryl esters currently play an important role as partial structures of various acetic acid derivative drugs, as typified by non-steroidal anti-inflammatory drugs made of arylacetic acid derivatives (see Non-Patent Document 1). Furthermore, in Non-Patent Document 2, the high degradability of aryl esters is important as a partial structure of LNP raw material, as it contributes to the sustained release of lipid nanoparticles (LNPs) used in mRNA therapeutic drug applications. plays a role.
  • LNPs lipid nanoparticles
  • Non-Patent Document 3 an oligomer similar to that obtained when a condensing agent is used is produced by the action of the phenolic hydroxyl group.
  • the oligomers have reactivity and properties similar to those of single compounds, they may cause various side reactions or become difficult to remove during purification.
  • the pKa of the phenolic hydroxyl group is 8-11, which is high in acidity compared to alcohol and water, so aryl esters are generally known to be highly decomposable in water and alcohol. It is known that it is easily decomposed, especially under basic conditions, and this is a problem that cannot be ignored in the production of the target aryl ester-containing carboxylic acid.
  • the present invention provides a method for producing a carboxylic acid containing a highly pure aryl ester and a method for producing a cationic lipid, which suppresses the formation of oligomers and does not require low-productivity purification steps such as column chromatography.
  • the purpose is to provide.
  • a method for producing a carboxylic acid containing an aryl ester represented by the following general formula (1) including the following three steps: (Step 1) A compound represented by the following general formula (7) is reacted with tert-butoxypotassium and tert-butyl alcohol in the presence of an aprotic solvent, and a compound represented by the following general formula (11) is reacted. a step of obtaining a compound; (Step 2) A compound represented by the following general formula (11) and a compound represented by the general formula (13) are reacted using a condensing agent to obtain a compound represented by the following general formula (12).
  • Step 3 The tert-butyl group of the compound represented by the following general formula (12) is combined with trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, trimethylsilyl chloride (TMS-Cl) and sodium iodide in an organic solvent, or a step of deprotecting using trimethylsilyl iodide (TMS-I) to obtain a compound represented by the following general formula (1);
  • A is a group represented by the following general formula (2), (3), or (4), and n is an integer from 1 to 10 representing the number of repeating units of the methylene group,
  • At least one selected from R 1 to R 5 is a group represented by the following general formula (5), and the rest are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group.
  • at least one selected from R 6 to R 12 is a group represented by the following general formula (5), and the rest are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group.
  • at least one selected from R 13 to R 19 is a group represented by the following general formula (5), and the rest are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group.
  • R 20 is the structure of I, II, or III shown below, I: a linear aliphatic hydrocarbon group having 12 to 22 carbon atoms, a branched aliphatic hydrocarbon group having 12 to 37 carbon atoms, a fat-soluble vitamin residue, or a sterol derivative residue, II: Group represented by the following general formula (6)
  • k is an integer from 2 to 10 representing the number of repeating units of the methylene group
  • R 21 is a linear aliphatic hydrocarbon group having 12 to 22 carbon atoms, and a branched chain having 12 to 37 carbon atoms.
  • B is a group represented by the following general formula (8), (9), or (10), and n is an integer from 1 to 10 representing the number of repeating units of the methylene group, R 22 is methyl or ethyl;
  • At least one selected from R 23 to R 27 is a hydroxy group, and the rest are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group
  • at least one selected from R 28 to R 34 is a hydroxy group, and the rest are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group
  • at least one selected from R 35 to R 41 is a hydroxy group, and the rest are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group;
  • B is a group represented by the above general formula (8), (9), or (10), and n is an integer from 1 to 10 representing the number of repeating units of the methylene group;
  • R 20 is the structure of I, II, or III shown above;
  • A is a group represented by the above general formula (2), (3), or (4), and n is an integer from 1 to 10 representing the number of repeating units of the methylene group.
  • a in the general formulas (1) and (12) is a group represented by the general formula (2)
  • B in the general formulas (7) and (11) is a group represented by the general formula (8).
  • R 3 is a group represented by the general formula (5), and R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom,
  • R 25 is a hydroxy group
  • R 23 , R 24 , R 26 , and R 27 are each independently a hydrogen atom.
  • the condensing agent described in the above is 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC hydrochloride), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (EDC), N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), and N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC), the manufacturing method according to any one of [1] to [8]. .
  • EDC hydrochloride 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • EDC 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide
  • DCC N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC N,N'-diisopropylcarbodiimide
  • Step 1 (Step 1), (Step 2) and (Step 3) described in any one of [1] to [11], (Step 4) Condensing the obtained carboxylic acid containing the aryl ester represented by general formula (1) with a compound having a disulfide bond, at least one tertiary nitrogen, and at least one hydroxy group or amino group.
  • a method for producing a cationic lipid comprising:
  • the compound is a compound represented by general formula (14), The cationic lipid according to [12], wherein in the (step 4), the aryl ester-containing carboxylic acid and the hydroxy group of the compound are condensed to obtain a cationic lipid represented by general formula (20).
  • R 42 and R 42a each independently represent an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 43 and R 43a are each independently an acyclic alkyl tertiary amino group having 1 to 6 carbon atoms and 1 tertiary amino group, or an acyclic alkyl tertiary amino group having 2 to 5 carbon atoms, and represents a cyclic alkylene tertiary amino group having 1 to 2 tertiary amino groups
  • R 44 and R 44a each independently represent an alkylene group or an oxydialkylene group having 8 or less carbon atoms
  • the production method of the present invention can essentially avoid oligomer by-products. Furthermore, since the decomposition of aryl esters can be suppressed and carboxylic acids containing highly pure aryl esters can be provided without the need for low-productivity purification processes such as column chromatography, high-purity products are particularly sought after. It can also be applied as a method for producing raw materials in the pharmaceutical field. Furthermore, in the synthesis of cationic lipids using carboxylic acids containing aryl esters as raw materials as shown in Patent Document 2, it becomes possible to perform synthesis while essentially avoiding the production of oligomer-derived impurities.
  • the present invention is a method for producing a carboxylic acid containing an aryl ester represented by the general formula (1), which includes Steps 1 to 3.
  • A is a group represented by general formula (2), (3), or (4), preferably a group represented by general formula (2).
  • n is an integer from 1 to 10 representing the number of repeating units of the methylene group, preferably an integer from 1 to 5, and more preferably 1.
  • R 1 to R 5 is a group represented by general formula (5), and preferably one selected from R 1 to R 5 is a group represented by general formula (5).
  • the remaining substituents other than the group represented by general formula (5) are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group, preferably hydrogen It is an atom.
  • R 6 to R 12 is a group represented by general formula (5), preferably one selected from R 6 to R 12 is a group represented by general formula (5).
  • the remaining substituents other than the group represented by general formula (5) are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group, preferably hydrogen It is an atom.
  • R 13 to R 19 is a group represented by general formula (5), preferably one selected from R 13 to R 19 is a group represented by general formula (5).
  • the remaining substituents other than the group represented by general formula (5) are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group, preferably hydrogen It is an atom.
  • the "alkyl group” may be linear or branched.
  • the alkyl group preferably has 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Specific examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, and tert-butyl group.
  • Examples include pentyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2-methylbutyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, etc.
  • Preferred are methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, and tert-butyl group.
  • R 20 is the structure I, II, or III shown above, preferably the structure I or II, and most preferably the structure I.
  • the structure of I is a linear aliphatic hydrocarbon group having 12 to 22 carbon atoms, a branched aliphatic hydrocarbon group having 12 to 37 carbon atoms, a fat-soluble vitamin residue, or a sterol derivative residue.
  • the aliphatic hydrocarbon group may be linear or branched, and may be saturated or unsaturated.
  • R 20 in general formulas (5) and (13) is a linear aliphatic hydrocarbon group described in I
  • the number of carbon atoms in R 20 is 12 to 22, preferably 12 to 20, More preferably 14-20.
  • R 20 in general formulas (5) and (13) is a branched aliphatic hydrocarbon group as described in I
  • the number of carbon atoms in R 20 is 12 to 37, preferably 14 to 37.
  • isostearyl group, 1-hexylheptyl group, 1-hexylnonyl group, 1-octylnonyl group, 1-octylundecyl group, 1-decylundecyl group, 1-dodecyltridecyl group, 1-tetradecylpenta Examples include decyl group, 1-hexadecylheptadecyl group, 1-octadecylnonadecyl group, etc., preferably 1-hexylheptyl group, 1-hexylnonyl group, 1-octylnonyl group, 1-octylundecyl group, They are 1-decylundecyl group, 1-d
  • R 20 in general formulas (5) and (13) is I and the aliphatic hydrocarbon group is unsaturated
  • the number of carbon atoms in the aliphatic hydrocarbon group is 12 to 22, preferably 12 to 20, More preferably 14-20.
  • the number of unsaturated bonds contained in the aliphatic hydrocarbon group is usually 1 to 6, preferably 1 to 3, and more preferably 1.
  • Unsaturated bonds include carbon-carbon double bonds and carbon-carbon triple bonds, with carbon-carbon double bonds being preferred.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon group having 12 to 22 carbon atoms having an unsaturated bond include dodecenyl group, tridecenyl group, tetradecenyl group, pentadecenyl group, hexadecenyl group, heptadecenyl group, octadecenyl group, nonadecenyl group, dodecadienyl group, Tridecadienyl group, tetradecadienyl group, pentadecadienyl group, hexadecadienyl group, heptadecadienyl group, octadecadienyl group, nonadecadienyl group, icosadienyl group, henicosadienyl group, docosadienyl group, octadecadienyl group
  • Examples include trienyl group, icosatrienyl group,
  • examples of the fat-soluble vitamin residue include residues derived from fat-soluble vitamins, or residues obtained by converting the hydroxy group, which is a functional group in fat-soluble vitamins, to other reactive functional groups.
  • examples include a monovalent group having a structure obtained by removing a hydroxyl group from a fat-soluble vitamin, or a monovalent group having a structure obtained by removing a hydrogen atom from a hydroxyl group of a fat-soluble vitamin.
  • fat-soluble vitamins include retinol, ergosterol, 7-dehydrocholesterol, calciferol, colcalciferol, dihydroergocalciferol, dihydrotachysterol, tocopherol, and tocotrienol, with tocopherol being preferred.
  • sterol derivative residues include residues derived from sterol derivatives, or residues obtained by converting a hydroxy group, which is a functional group in a sterol derivative, into another reactive functional group.
  • examples include a monovalent group having a structure obtained by removing a hydroxy group from a sterol derivative, or a monovalent group having a structure obtained by removing a hydrogen atom from a hydroxy group of a sterol derivative.
  • sterol derivatives include cholesterol, cholestanol, stigmasterol, ⁇ -sitosterol, lanosterol, and ergosterol, with cholesterol or cholestanol being preferred.
  • R 20 in general formulas (5) and (13) is I and is a fat-soluble vitamin residue
  • examples thereof include a monovalent group having a structure obtained by removing a hydroxy group from a fat-soluble vitamin.
  • Specific examples of fat-soluble vitamins include retinol, ergosterol, 7-dehydrocholesterol, calciferol, colcalciferol, dihydroergocalciferol, dihydrotachysterol, tocopherol, and tocotrienol, with tocopherol being preferred.
  • R 20 in general formulas (5) and (13) is I and is a sterol derivative residue
  • examples thereof include a monovalent group having a structure obtained by removing a hydroxy group from a sterol derivative.
  • Specific examples of sterol derivatives include cholesterol, cholestanol, stigmasterol, ⁇ -sitosterol, lanosterol, and ergosterol, with cholesterol or cholestanol being preferred.
  • the structure of II is a group represented by the above general formula (6), and k is an integer from 2 to 10 representing the number of repeating units of the methylene group, preferably an integer from 2 to 7.
  • R 21 in the general formula (6) is a linear aliphatic hydrocarbon group having 12 to 22 carbon atoms, a branched aliphatic hydrocarbon group having 12 to 37 carbon atoms, a fat-soluble vitamin residue, or a sterol derivative residue It is.
  • the aliphatic hydrocarbon group may be linear or branched, and may be saturated or unsaturated.
  • R 21 in the general formula (6) is a linear aliphatic hydrocarbon group
  • the number of carbon atoms in R 21 is 12 to 22, preferably 12 to 20, and more preferably 14 to 20.
  • R 21 in general formula (6) is a branched aliphatic hydrocarbon group
  • the number of carbon atoms in R 21 is 12 to 37, preferably 14 to 37.
  • isostearyl group, 1-hexylheptyl group, 1-hexylnonyl group, 1-octylnonyl group, 1-octylundecyl group, 1-decylundecyl group, 1-dodecyltridecyl group, 1-tetradecylpenta Examples include decyl group, 1-hexadecylheptadecyl group, 1-octadecylnonadecyl group, and particularly preferably 1-hexylheptyl group, 1-hexylnonyl group, 1-octylnonyl group, 1-octylundecyl group, They are 1-decylundecyl group, 1-dodecyltridecy
  • R 21 in general formula (6) is an unsaturated aliphatic hydrocarbon group
  • the aliphatic hydrocarbon group has 12 to 22 carbon atoms, preferably 12 to 20 carbon atoms, and more preferably 14 to 20 carbon atoms. It is.
  • the number of unsaturated bonds contained in the aliphatic hydrocarbon group is usually 1 to 6, preferably 1 to 3, and more preferably 1.
  • Unsaturated bonds include carbon-carbon double bonds and carbon-carbon triple bonds, with carbon-carbon double bonds being preferred.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon group having 12 to 22 carbon atoms having an unsaturated bond include dodecenyl group, tridecenyl group, tetradecenyl group, pentadecenyl group, hexadecenyl group, heptadecenyl group, octadecenyl group, nonadecenyl group, dodecadienyl group, Tridecadienyl group, tetradecadienyl group, pentadecadienyl group, hexadecadienyl group, heptadecadienyl group, octadecadienyl group, nonadecadienyl group, icosadienyl group, henicosadienyl group, docosadienyl group, octadecadienyl group
  • Examples include trienyl group, icosatrienyl group,
  • R 21 in general formula (6) is a fat-soluble vitamin residue, for example, it may be a monovalent group having a structure obtained by removing a hydroxy group from a fat-soluble vitamin.
  • fat-soluble vitamins include retinol, ergosterol, 7-dehydrocholesterol, calciferol, colcalciferol, dihydroergocalciferol, dihydrotachysterol, tocopherol, and tocotrienol, with tocopherol being preferred.
  • R 21 in general formula (6) is a sterol derivative residue
  • examples thereof include a monovalent group having a structure obtained by removing a hydroxy group from a sterol derivative.
  • Specific examples of sterol derivatives include cholesterol, cholestanol, stigmasterol, ⁇ -sitosterol, lanosterol, and ergosterol, with cholesterol or cholestanol being preferred.
  • the structure of III contains a benzene ring and a guanidino group, and is a group consisting of 7 or 8 carbon atoms, 3 nitrogen atoms, and a hydrogen atom, preferably contains a benzene ring and a guanidino group, and has 7 carbon atoms. , three nitrogen atoms, and a hydrogen atom.
  • the number of carbon atoms is the total number of the entire group including the number of carbon atoms in the benzene ring and the guanidino group.
  • the number of nitrogen atoms is the number of nitrogen atoms in the guanidino group.
  • the structure of III is more preferably a phenyl group substituted with a guanidino group.
  • B is a group represented by general formula (8), (9), or (10), preferably a group represented by general formula (8).
  • R 22 is methyl or ethyl, preferably methyl.
  • n is an integer from 1 to 10 representing the number of repeating units of the methylene group, preferably an integer from 1 to 5, and more preferably 1.
  • R 23 to R 27 is a hydroxy group, preferably one selected from R 23 to R 27 is a hydroxy group.
  • the remaining substituents other than the hydroxy group are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group, preferably a hydrogen atom.
  • R 25 is a hydroxy group
  • R 23 , R 24 , R 26 and R 27 are each independently a hydrogen atom.
  • R 28 to R 34 is a hydroxy group, preferably one selected from R 28 to R 34 is a hydroxy group.
  • the remaining substituents other than the hydroxy group are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group, preferably a hydrogen atom.
  • R 35 to R 41 is a hydroxy group, preferably one selected from R 35 to R 41 is a hydroxy group.
  • the remaining substituents other than the hydroxy group are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group, preferably a hydrogen atom.
  • Step 1 is to react a compound represented by general formula (7) with tert-butoxypotassium and tert-butyl alcohol in the presence of an aprotic solvent to form a compound represented by general formula (11). This is the process of obtaining
  • the amount of potassium tert-butoxy to be used is preferably 1.0 to 5.0 equivalents, more preferably 1.5 to 4.0 equivalents, relative to the compound represented by general formula (7).
  • the amount of tert-butyl alcohol used in step 1 is preferably 5 to 20 times, more preferably 7 to 10 times, the weight of the compound represented by general formula (7).
  • the aprotic solvent used in step 1 is used for the purpose of preventing coagulation of tert-butyl alcohol, it needs to be compatible with tert-butyl alcohol, have a melting point of 0° C. or lower, and be non-reactive. Specifically, benzene and toluene are preferred, and toluene is more preferred.
  • the amount of the aprotic solvent used in step 1 is preferably 1 to 10 times, more preferably 1 to 2 times, the weight of the compound represented by general formula (7).
  • the temperature during the reaction in step 1 is not particularly limited as long as the reaction system does not solidify and can be controlled at a temperature below the boiling point of the reaction solvent, but is preferably 0 to 80°C, more preferably 10 to 80°C.
  • the temperature is 60°C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 1 to 72 hours, more preferably 1 to 24 hours.
  • step 1 After the reaction in step 1, it is possible to purify by a commonly known technique without requiring a purification step with low productivity such as column chromatography. Specifically, washing with water to remove hydrophilic impurities, adsorption purification using an ion exchange resin, etc., concentration to remove a solvent, etc. are possible.
  • Step 2 is a step in which a compound represented by general formula (11) and a compound represented by general formula (13) are reacted using a condensing agent to obtain a compound represented by general formula (12). be.
  • the condensing agent used in step 2 is not limited as long as it is a reagent used in normal esterification reactions, but a carbodiimide condensing agent that can react under mild conditions is preferred.
  • EDC hydrochloride 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride
  • EDC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride
  • EDC 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimide
  • DCC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide
  • DCC N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • DIRC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC N ,N'- Diisopropylcarbodiimide
  • the amount of the condensing agent used in step 2 is preferably 0.9 to 3.0 equivalents, more preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to the hydroxy group of the compound represented by general formula (11). .
  • 4-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine, triisopropylamine, tributylamine, etc. can be added as additives.
  • the amount of the additive used is preferably 0.1 to 0.5 equivalent, more preferably 0.1 to 0.3 equivalent, relative to the hydroxyl group of the compound represented by general formula (11).
  • the solvent used in step 2 is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent in which the raw materials can be dissolved. Specific examples include chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, and toluene, with chloroform and dichloromethane being preferred.
  • the amount of the solvent used in step 2 is preferably 3 to 50 times, more preferably 5 to 20 times the weight of the compound represented by formula (11).
  • the temperature during the reaction in step 2 is not particularly limited, but is preferably 0 to 80°C, more preferably 10 to 30°C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 1 to 72 hours, more preferably 1 to 24 hours.
  • step 2 After the reaction in step 2, it is possible to purify by a commonly known technique without requiring a purification step with low productivity such as column chromatography. Specifically, washing with water to remove hydrophilic impurities, adsorption purification using an ion exchange resin, etc., concentration to remove a solvent, etc. are possible.
  • Step 3 the tert-butyl group of the compound represented by general formula (12) is treated with trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, trimethylsilyl chloride (TMS-Cl) and sodium iodide in an organic solvent.
  • TMS-Cl trimethylsilyl chloride
  • TMS-I trimethylsilyl iodide
  • the organic solvent used in Step 3 is not particularly limited as long as it can dissolve the compound represented by general formula (12) and can be easily distilled off under reduced pressure. Specifically, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, etc. can be used, and a single solvent may be used or two or more types may be mixed.
  • the amount of the organic solvent used in step 3 is preferably 2 to 30 times the weight of general formula (12), more preferably 5 to 20 times the amount by weight. If the amount of the organic solvent is too large, the reaction system will be diluted and the reaction will not proceed, and if the amount is too small, the aryl ester may be decomposed by the reagent.
  • tert-butyl of the compound represented by general formula (12) is prepared using any one of trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, a combination of TMS-Cl and sodium iodide, or TMS-I. Deprotect the group.
  • R 20 in the general formula (5) is I and the aliphatic hydrocarbon group is saturated, or when R 20 in the general formula (5) is II and the aliphatic hydrocarbon group in R 21 in the general formula (6) is saturated. In this case, there is no problem whether it is trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, a combination of TMS-Cl and sodium iodide, or TMS-I.
  • R 20 in general formula (5) is I and the aliphatic hydrocarbon group is unsaturated, or when R 20 in general formula (5) is II and R 21 in general formula (6) is unsaturated,
  • R 20 in general formula (5) is II and R 21 in general formula (6) is unsaturated
  • TMS-Cl and sodium iodide or TMS-I cannot be used because they react with the unsaturated bonds. Therefore, either trifluoromethanesulfonic acid or methanesulfonic acid is used.
  • the amount of trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, the combination of TMS-Cl and sodium iodide, or TMS-I used in step 3 is preferably 0.5 to 6 equivalents relative to general formula (12). The amount is more preferably 1 to 4 equivalents. If the amount of the reagent is too small, the reaction will not proceed, and if the amount is too large, the aryl ester may be decomposed by the reagent.
  • the reaction temperature in step 3 is preferably 10 to 40°C, more preferably 20 to 30°C. If the temperature is too low, the reaction will not proceed, and if the temperature is too high, the aryl ester may decompose.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 1 to 72 hours, more preferably 1 to 24 hours.
  • step 3 After the reaction in step 3, it is possible to purify using commonly known techniques. Specifically, washing with water to remove hydrophilic impurities, adsorption purification using an ion exchange resin, purification using crystallization, concentration to remove solvent, etc. are possible.
  • the compound represented by the general formula (7) and the compound represented by the general formula (13) used in the production method of the present invention are available as commercially available products, or can be manufactured according to methods known per se.
  • the method for producing a cationic lipid of the present invention includes (Step 1), (Step 2), and (Step 3) in the method for producing a carboxylic acid containing an aryl ester described above. (Step 4) Condensing the obtained carboxylic acid containing the aryl ester represented by general formula (1) with a compound having a disulfide bond, at least one tertiary nitrogen, and at least one hydroxy group or amino group. process.
  • the number of tertiary nitrogens is preferably 1 to 4, more preferably 1 or 2.
  • the number of hydroxy groups or amino groups is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • the compound used in this step 4 is preferably a compound represented by the following general formula (14).
  • R 42 and R 42a each independently represent an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, which may be linear or branched, but preferably It is linear.
  • the alkylene group preferably has 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 2 carbon atoms.
  • Specific examples of the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms include methylene group, ethylene group, trimethylene group, isopropylene group, tetramethylene group, isobutylene group, pentamethylene group, and neopentylene group.
  • R 42 and R 42a are preferably each independently a methylene group, ethylene group, trimethylene group, isopropylene group or tetramethylene group, most preferably each is an ethylene group.
  • R 42 may be the same as or different from R 42a , but preferably R 42 is the same group as R 42a .
  • R 43 and R 43a are each independently an acyclic alkyl tertiary amino group having 1 to 6 carbon atoms and 1 tertiary amino group, or an acyclic alkyl tertiary amino group having 2 to 5 carbon atoms, and Represents a cyclic alkylene tertiary amino group having 1 to 2 tertiary amino groups, preferably each independently a cyclic alkylene tertiary amino group having 2 to 5 carbon atoms and 1 to 2 tertiary amino groups. is an alkylene tertiary amino group.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the acyclic alkyl tertiary amino group having 1 to 6 carbon atoms and 1 tertiary amino group may be linear or branched. It may also be circular.
  • the alkyl group preferably has 1 to 3 carbon atoms. Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, and isopentyl group.
  • neopentyl group t-pentyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2-methylbutyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group,
  • Examples include a cyclohexyl group, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, and most preferably a methyl group.
  • a preferred specific structure of the acyclic alkyl tertiary amino group having 1 to 6 carbon atoms and 1 tertiary amino group is represented by C 1 .
  • R 49 in C 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and may be linear, branched, or cyclic.
  • the alkyl group preferably has 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, and isopentyl group.
  • neopentyl group t-pentyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2-methylbutyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group,
  • Examples include a cyclohexyl group, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, and most preferably a methyl group.
  • the number of carbon atoms in the cyclic alkylene tertiary amino group having 2 to 5 carbon atoms and 1 to 2 tertiary amino groups is preferably 4 to 5 carbon atoms.
  • Examples of the cyclic alkylene tertiary amino group having 2 to 5 carbon atoms and 1 to 2 tertiary amino groups include aziridylene group, azetidylene group, pyrrolidylene group, piperidylene group, imidazolidylene group, It is a piperadylene group, preferably a pyrrolidylene group, a piperidylene group, or a piperadylene group, and most preferably a piperidylene group.
  • a preferred specific structure of the cyclic alkylene tertiary amino group having 2 to 5 carbon atoms and 1 tertiary amino group is represented by C 2 .
  • r in C2 is 1 or 2.
  • C 2 is a pyrrolidylene group
  • C 2 is a piperidylene group.
  • a preferred specific structure of the cyclic alkylene tertiary amino group having 2 to 5 carbon atoms and 2 tertiary amino groups is represented by C3 .
  • s in C3 is 1 or 2.
  • C 3 is an imidazolidylene group
  • C 3 is a piperazylene group.
  • R 43 may be the same as or different from R 43a , but preferably R 43 is the same group as R 43a .
  • R 44 and R 44a each independently represent an alkylene group or oxydialkylene group having 8 or less carbon atoms, and preferably each independently represents an alkylene group having 8 or less carbon atoms.
  • the alkylene group having 8 or less carbon atoms represented by R 44 and R 44a may be linear or branched, but is preferably linear.
  • the number of carbon atoms contained in the alkylene group is preferably 6 or less, and most preferably 4 or less.
  • Examples of the alkylene group having 8 or less carbon atoms include methylene group, ethylene group, propylene group, isopropylene group, tetramethylene group, isobutylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, heptamethylene group, octamethylene group, etc. Among them, methylene group, ethylene group, propylene group, and tetramethylene group are preferable, and ethylene group is most preferable.
  • the oxydialkylene group having 8 or less carbon atoms represented by R 44 and R 44a refers to an alkylene group via an ether bond (alkylene-O-alkylene), and the total number of carbon atoms of the two alkylene groups is 8. These are as follows. Here, the two alkylenes present may be the same or different, but are preferably the same. Specific examples of the oxydialkylene group having 8 or less carbon atoms include oxydimethylene group, oxydiethylene group, oxydipropylene group, and oxydibutylene group. Preferred are oxydimethylene, oxydiethylene, and oxydipropylene, and most preferred is oxydiethylene.
  • R 44 may be the same as or different from R 44a , but preferably R 44 is the same group as R 44a .
  • the cationic lipid is a compound represented by the general formula (14). 20).
  • cationic lipids include the following O-Ph-P3C1, O-Ph-P4C1, O-Ph-P4C2, O-Bn-P4C2, E-Ph-P4C2, L-Ph-P4C2, HD-Ph- Examples include P4C2, O-Ph-amide-P4C2, and O-Ph-C3M.
  • Step 4 is a step of condensing a carboxylic acid containing an aryl ester represented by general formula (1) with a compound having a disulfide bond, at least one tertiary nitrogen, and at least one hydroxy group or amino group.
  • step 4 is a step of condensing a carboxylic acid containing an aryl ester represented by general formula (1) with a hydroxy group of the compound represented by general formula (14) described above.
  • the condensation reaction used in Step 4 is not limited as long as a general known technique is used, but it is preferable to carry out the reaction using a condensing agent.
  • the condensing agent used in step 4 is not limited as long as it is a reagent used in normal esterification reactions, but a carbodiimide condensing agent that can react under mild conditions is preferred.
  • EDC hydrochloride 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride
  • EDC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride
  • EDC 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimide
  • DCC 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide
  • DCC N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • DIRC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC N ,N'- Diisopropylcarbodiimide
  • the amount of the condensing agent used in step 4 is preferably 0.9 to 3.0 equivalents, more preferably 1.0 to 2.0 equivalents, based on the hydroxy group of the compound represented by general formula (14). .
  • 4-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine, triisopropylamine, tributylamine, etc. can be added as additives.
  • the amount of the additive used is preferably 0.1 to 0.5 equivalent, more preferably 0.1 to 0.3 equivalent, relative to the hydroxyl group of the compound represented by general formula (14).
  • the solvent used in step 4 is not particularly limited as long as it is an aprotic solvent in which the raw materials can be dissolved. Specific examples include chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, and toluene, with chloroform and dichloromethane being preferred.
  • the amount of the solvent used in step 4 is preferably 3 to 50 times, more preferably 5 to 40 times the weight of the compound represented by formula (14).
  • the temperature during the reaction in step 4 is not particularly limited, but is preferably 0 to 80°C, more preferably 10 to 30°C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 1 to 72 hours, more preferably 1 to 24 hours.
  • step 4 After the reaction in step 4, it is possible to purify using general known techniques. For example, washing with water to remove hydrophilic impurities, adsorption purification using an ion exchange resin or the like, concentration to remove a solvent, etc. are possible.
  • the compound represented by general formula (14) used in step 4 can be produced by a known method (for example, the method described in US2014/0335157A1 and WO2016/121942A1).
  • Root temperature in the examples usually means about 10 to 30°C, but is not strictly limited.
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-hydroxyphenylacetate 1600 g of tert-butyl alcohol and 400 g of toluene were added to 338 g (3.01 mol) of tert-butoxypotassium (manufactured by Kanto Kagaku Co., Ltd.) and dissolved therein. A solution prepared by adding 400 g of tert-butyl alcohol and 100 g of toluene to 250 g (1.50 mol) of methyl 4-hydroxyphenylacetate (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added thereto, and the reaction was allowed to proceed at room temperature for 16 hours. went.
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 4-oleoyloxyphenylacetate 2250 g (1.08 mol) of chloroform was added to 225 g (1.08 mol) of tert-butyl 4-oleoyloxyphenylacetate and dissolved therein. ), 26 g (0.22 mol) of DMAP (manufactured by Koei Kagaku Co., Ltd.) and 269 g (1.40 mol) of EDC hydrochloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) were added, and the mixture was heated at room temperature for 1 hour. The reaction was carried out.
  • DMAP manufactured by Koei Kagaku Co., Ltd.
  • EDC hydrochloride manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • the solution was washed once with 2250 g of 0.1 mol/L hydrochloric acid, once with 2250 g of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and once with 2250 g of ion-exchanged water, and then concentrated using an evaporator. After adding 2250 g of hexane to the concentrate, 45 g of silica gel PSQ100B (manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • silica gel PSQ100B manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.
  • Step 3 Synthesis of 4-oleoyloxyphenylacetic acid 1,192 g of acetonitrile and 1,192 g of chloroform were added and dissolved in 298 g (0.63 mol) of tert-butyl 4-oleoyloxyphenylacetate, and then methane was added to 298 g of acetonitrile and 298 g of chloroform. A diluted solution of 96.9 g (1.01 mol) of sulfonic acid was added and reacted at room temperature for 2 hours. After the reaction, the solution was washed three times with 1490 g of ion-exchanged water, and then concentrated using an evaporator.
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-hydroxyphenylacetate The title compound was synthesized by the method described in Step 1 of Example 1.
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 4-(2-hexadecyl octadecanoyloxy) phenylacetate 13.2 g of chloroform was added to 1.3 g (6.2 mmol) of tert-butyl 4-hydroxyphenylacetate and dissolved. After that, 3.0 g (5.9 mmol) of 2-hexadecyl octadecanoic acid (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 148 mg (1.3 mmol) of DMAP (manufactured by Koei Chemical Co., Ltd.) and EDC hydrochloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) were added.
  • 2-hexadecyl octadecanoic acid manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • DMAP manufactured by Koei Chemical Co., Ltd.
  • EDC hydrochloride manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Step 3 Synthesis of 4-(2-hexadecyl octadecanoyloxy)phenylacetic acid Add 29.3 g of chloroform to tert-butyl 4-(2-hexadecyl octadecanoyloxy)phenylacetate (3.7 g (5.3 mmol)) After adding and dissolving, a solution of 0.8 g (8.3 mmol) of methanesulfonic acid diluted in 7.3 g of chloroform was added and reacted at room temperature for 3 hours. After the reaction, the solution was washed three times with 36.6 g of ion-exchanged water, and then concentrated using an evaporator.
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-hydroxyphenylacetate The title compound was synthesized by the method described in Step 1 of Example 1.
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 4-(D- ⁇ -tocopherolhemisuccinyloxy)phenylacetate 20.0 g of chloroform was added to 1.0 g (4.8 mmol) of tert-butyl 4-hydroxyphenylacetate and dissolved. After that, 2.5 g (4.7 mmol) of D- ⁇ -tocopherol succinate (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 120 mg (1.0 mmol) of DMAP (manufactured by Koei Chemical Co., Ltd.) and EDC hydrochloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) were added.
  • DMAP manufactured by Koei Chemical Co., Ltd.
  • EDC hydrochloride manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Step 3 Synthesis of 4-(D- ⁇ -tocopherol hemisuccinyloxy)phenylacetic acid Add 12.0 g of chloroform to tert-butyl 4-(D- ⁇ -tocopherol hemisuccinyloxy)phenylacetate (1.4 g (2.0 mmol)) After adding and dissolving, a solution prepared by diluting 0.3 g (3.2 mmol) of methanesulfonic acid in 2.0 g of chloroform was added and reacted at room temperature for 3 hours. After the reaction, the solution was washed three times with 12.1 g of ion-exchanged water, and then concentrated using an evaporator.
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-hydroxyphenylacetate The title compound was synthesized by the method described in Step 1 of Example 1.
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 4-linoleoyloxyphenylacetate After adding 10.0 g of chloroform to 1.0 g (4.8 mmol) of tert-butyl 4-hydroxyphenylacetate and dissolving it, linoleic acid ( 1.0 g (4.7 mmol) of NOF Corporation, 120 mg (1.0 mmol) of DMAP (manufactured by Koei Chemical Co., Ltd.) and 1.2 g (6.7 mmol) of EDC hydrochloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). 2 mmol) was added thereto, and the reaction was carried out at room temperature for 2 hours.
  • linoleic acid 1.0 g (4.7 mmol) of NOF Corporation, 120 mg (1.0 mmol) of DMAP (manufactured by Koei Chemical Co., Ltd.) and 1.2 g (6.7 mmol) of EDC hydrochloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry
  • the solution was washed once with 10 g of 0.1 mol/L hydrochloric acid, once with 10 g of 5% aqueous sodium bicarbonate solution, and once with 10 g of ion-exchanged water, and then concentrated using an evaporator. After adding 10 g of hexane to the concentrate, 200 mg of PSQ100B (manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • PSQ100B manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.
  • Step 3 Synthesis of 4-linoleoyloxyphenylacetic acid After adding and dissolving 4.0 g of acetonitrile and 4.0 g of chloroform to 1.0 g (2.0 mmol) of tert-butyl 4-linoleoyloxyphenylacetate. A diluted solution of 0.3 g (3.2 mmol) of methanesulfonic acid was added to 1.0 g of acetonitrile and 1.0 g of chloroform, and the mixture was reacted at room temperature for 3 hours. After the reaction, the solution was washed three times with 10.0 g of ion-exchanged water, and then concentrated using an evaporator.
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-hydroxyphenylacetate The title compound was synthesized by the method described in Step 1 of Example 1.
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 4-(2-hexyldecanoyloxy)phenylacetate After adding 10.0 g of chloroform to 1.0 g (4.8 mmol) of tert-butyl 4-hydroxyphenylacetate and dissolving it. , 2-hexyldecanoic acid (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 1.2 g (4.7 mmol), DMAP (manufactured by Koei Chemical Co., Ltd.) 120 mg (1.0 mmol), and EDC hydrochloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) ) 1.2 g (6.2 mmol) was added and the reaction was carried out at room temperature for 2 hours.
  • 2-hexyldecanoic acid manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • DMAP manufactured by Koei Chemical Co., Ltd.
  • EDC hydrochloride manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • the solution was washed once with 10 g of 0.1 mol/L hydrochloric acid, once with 10 g of 5% aqueous sodium bicarbonate solution, and once with 10 g of ion-exchanged water, and then concentrated using an evaporator. After adding 10 g of hexane to the concentrate, 200 mg of PSQ100B (manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • PSQ100B manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.
  • Step 3 Synthesis of 4-(2-hexyldecanoyloxy)phenylacetic acid To 1.0 g (2.2 mmol) of tert-butyl 4-(2-hexyldecanoyloxy)phenylacetate was added 4.0 g of acetonitrile and 4.0 g of chloroform. After adding and dissolving 0 g, a diluted solution of 0.3 g (3.6 mmol) of methanesulfonic acid in 1.0 g of acetonitrile and 1.0 g of chloroform was added and reacted at room temperature for 3 hours. After the reaction, the solution was washed three times with 10.0 g of ion-exchanged water, and then concentrated using an evaporator.
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-hydroxyphenylacetate The title compound was synthesized by the method described in Step 1 of Example 1.
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 4-(9-(heptadecan-9-yloxy)-9-oxononanoyloxy)phenylacetate
  • 1.0 g (4.8 mmol) of tert-butyl 4-hydroxyphenylacetate to chloroform 9-(heptadecan-9-yloxy)-9-oxononanoic acid (synthesized by the method described in Patent Document 3)
  • 2.0 g (4.7 mmol) of DMAP (Koei Chemical 120 mg (1.0 mmol) of EDC hydrochloride (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and 1.2 g (6.2 mmol) of EDC hydrochloride (manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) were added, and the reaction was carried out at room temperature for 2 hours.
  • the solution was washed once with 15 g of 0.1 mol/L hydrochloric acid, once with 15 g of 5% aqueous sodium bicarbonate solution, and once with 15 g of ion-exchanged water, and then concentrated using an evaporator. After adding 15 g of hexane to the concentrate, 200 mg of PSQ100B (manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • PSQ100B manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.
  • Step 3 Synthesis of 4-(9-(heptadecan-9-yloxy)-9-oxononanoyloxy)phenylacetic acid 4-(9-(heptadecan-9-yloxy)-9-oxononanoyloxy)phenylacetic acid- After adding 10.0 g of chloroform to 1.2 g (2.0 mmol) of tert-butyl and dissolving it, a solution of 0.3 g (3.2 mmol) of methanesulfonic acid diluted in 2.0 g of chloroform was added and the solution was dissolved at room temperature. Time reacted.
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 4-hydroxyphenylacetate 19.20 kg of tert-butyl alcohol and 4800 g of toluene were added to and dissolved in 6077 g (54.2 mol) of tert-butoxypotassium (manufactured by Kanto Kagaku Co., Ltd.). A solution prepared by adding 4,800 g of tert-butyl alcohol and 1,200 g of toluene to 3,000 g (18.1 mol) of methyl 4-hydroxyphenylacetate (manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) was added thereto, and the mixture was reacted at 40°C for 2 hours. I did it.
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 4-oleoyloxyphenylacetate After adding 200 g of chloroform to 20.0 g (0.096 mol) of tert-butyl 4-hydroxyphenylacetate and dissolving it, oleic acid (NOF Co., Ltd.), 2.35 g (0.019 mol) of DMAP, and 23.9 g (0.125 mol) of EDC hydrochloride (manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) were added and reacted at room temperature for 1 hour. I did it.
  • Step 3 Synthesis of 4-oleoyloxyphenylacetic acid After adding 100 g of acetonitrile to 25.0 g (0.053 mol) of tert-butyl 4-oleoyloxyphenylacetate and dissolving it, 8.0 g of methanesulfonic acid was added to 25 g of acetonitrile. A diluted solution of 13 g (0.085 mol) was added and reacted at room temperature for 2 hours. After adding 125 g of chloroform to the solution after the reaction, washing was performed three times using 125 g of ion-exchanged water.
  • Example 1 The acetonitrile layer was collected and concentrated using an evaporator to obtain 1.8 g of 4-oleoyloxyphenylacetic acid, the same as in Example 1 (yield: 37 mol%/4-hydroxyphenylacetic acid) (yield: 24 mol%/oleic acid) (cf. Example 1 Yield: 59 mol%/oleic acid).
  • Step 4 Synthesis of O-Ph-P4C2 Bis ⁇ 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperidyl]ethyl ⁇ disulfide (di-4PE form) 48.0g (0. 13 mol), 111.5 g (0.27 mol) of 4-oleoyloxyphenylacetic acid obtained by the method of Example 1, and 6.2 g (0.05 mol) of DMAP were dissolved in 1680 g of dichloromethane at room temperature. 73.3 g (0.38 mol) of EDC was added thereto, and the mixture was reacted at 20-30°C for 21 hours.
  • Step 4 Synthesis of E-Ph-P4C2 0.350 g (0.929 mmol) of di-4PE compound and 1.04 g of 4-(D- ⁇ -tocopherolhemisuccinyloxy)phenylacetic acid obtained by the method of Example 3. (1.95 mmol) and 0.0454 g (0.372 mmol) of DMAP were dissolved in 10.5 g of chloroform at room temperature. 0.534 g (2.79 mmol) of EDC was added thereto, and the mixture was reacted at 30-35°C for 4 hours. The reaction solution was washed twice with 7.00 g of 20% saline, and then dehydrated using 0.350 g of magnesium sulfate. After filtering the magnesium sulfate, the filtrate was concentrated using an evaporator to obtain 1.31 g of crude product. The obtained crude product was purified by column to obtain 0.860 g of E-Ph-P4C2.
  • the manufacturing method of the present invention can be used as a manufacturing method for raw materials for pharmaceuticals, LNP raw materials, etc. that require high purity products.
  • the cationic lipid produced by the production method of the present invention is useful as a raw material for LNP.

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Abstract

本発明は、オリゴマーの生成を抑え、カラムクロマトグラフィーなどの生産性の低い精製工程を必要としない、高純度なアリールエステルを含むカルボン酸の製造方法及びカチオン性脂質の製造方法を提供する。下記の工程を含む、アリールエステルを含むカルボン酸（１）の製造方法：１）化合物（７）を、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム及びｔｅｒｔ－ブチルアルコールを用いて非プロトン性溶媒存在下で反応させて、化合物（１１）を得る工程、２）化合物（１１）と化合物（１３）を、縮合剤を用いて反応させて、化合物（１２）を得る工程、３）化合物（１２）のｔｅｒｔ－ブチル基を、有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ＴＭＳ－Ｃｌとヨウ化ナトリウムとの組み合わせ、又はＴＭＳ－Ｉを用いて脱保護して、化合物（１）を得る工程（Ａは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０基を有するフェニル等、Ｂはヒドロキシ基を有するフェニル等）。

Description

アリールエステルを含むカルボン酸の製造方法及びカチオン性脂質の製造方法
　本発明はアリールエステルを含むカルボン酸の製造方法及びカチオン性脂質の製造方法に関する。
　アリールエステルを含むカルボン酸はアリール酢酸誘導体の非ステロイド性抗炎症薬に代表されるように（非特許文献１参照）、現在では様々な酢酸誘導体医薬品の部分構造として重要な役割を担っている。さらに、非特許文献２ではアリールエステルの分解性の高さがｍＲＮＡ治療薬用途における脂質ナノ粒子（Ｌｉｐｉｄ　Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ；ＬＮＰ）の徐放性に寄与しているように、ＬＮＰ原料の部分構造としても重要な役割を担っている。
　一方、上記のアリールエステルを含む化合物を製造するために、アリールエステルを含むカルボン酸が使用されるが、フェノール性水酸基を有するカルボン酸を用いてアリールエステルを形成しようとする場合、特許文献１などに記載されている酸クロリドや酸無水物などの活性アシル化剤を使用する方法やＤＣＣ、ポリ燐酸などの縮合剤を使用する方法が望ましいとされているが、上記の縮合剤を用いた方法ではフェノール性水酸基を含む化合物のカルボキシル基にも縮合剤が作用してオリゴマーが生成することが知られている。
　また、カルボニル基に選択性を持たせるため、予めカルボン酸を酸無水物や酸クロリドを使用した方法により活性アシル基に変換した後、フェノール性水酸基を作用させた場合でも、フェノール性水酸基に含まれるカルボキシル基が活性アシル基に作用するため、目的のアリールエステルだけでなく、カルボキシル基側も作用したヘテロの酸無水物が形成されることが知られている（非特許文献３）。このヘテロの酸無水物では、フェノール性水酸基の作用を受けることで、縮合剤を用いた場合と同様のオリゴマーが生成される。
特開２０１１－１０５６６７号公報 国際公開第２０１９／１８８８６７号 国際公開第２０２１／１９５５２９号
日本内科学会雑誌１００：２８８８－２９０１，２０１１ Ａｄｖ．　Ｆｕｎｃｔ．　Ｍａｔｅｒ．　３０，　１９１０５７５　（２０２０） Ｃｈｅｍ．　Ｐａｐｅｒｓ，　１９９７，　５１，　１１１－１１６
　しかしながら、上記オリゴマーは単体の化合物と類似の反応性や性質を有することから、様々な副反応を引き起こしたり、精製時に除去が困難になったりする場合がある。
　一例として、特許文献２の実施例に記載されている４－オレオイルオキシフェニル酢酸の合成時にオレイン酸無水物と４－ヒドロキシフェニル酢酸を反応させた場合では、４－ヒドロキシフェニル酢酸のオリゴマーが生成するためアセトニトリルを用いた６回の抽出やシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた精製を実施する必要があり、使用したオレイン酸無水物に対して得られた４－オレオイルオキシフェニル酢酸も少ないため一般的な製造方法としては満足できるレベルではない。
　また、フェノール性水酸基のｐＫａは８－１１とアルコールや水と比較しても酸性度が高いことから、アリールエステルは一般的に水やアルコール中での分解性が高いことが知られており、特に塩基性条件下では分解しやすいことが知られているため、目的のアリールエステルを含むカルボン酸の製造を行う上でも無視できない問題となっている。
　本発明は、上記課題に鑑みオリゴマーの生成を抑え、カラムクロマトグラフィーなどの生産性の低い精製工程を必要としない、高純度なアリールエステルを含むカルボン酸の製造方法及びカチオン性脂質の製造方法を提供することを目的とする。
　発明者らは鋭意研究を重ねた結果、メチル基またはエチル基でエステル化されたヒドロキシアリールカルボン酸を、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウムを使用してエステル交換することで、カルボン酸のみにｔｅｒｔ－ブチル基を導入し、ヒドロキシ基をエステル化後に特定の脱保護剤でｔｅｒｔ－ブチル基を脱保護することで、オリゴマーの副生を本質的に回避し、カラムクロマトグラフィーに代表される生産性の低い精製法を実施することなく高純度なアリールエステルを含むカルボン酸を製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は以下の内容を包括する。
［１］　下記３つの工程を含む、下記一般式（１）で表されるアリールエステルを含むカルボン酸の製造方法：
　（工程１）下記一般式（７）で表される化合物を、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム及びｔｅｒｔ－ブチルアルコールを用いて非プロトン性溶媒存在下で反応させて、下記一般式（１１）で表される化合物を得る工程、
　（工程２）下記一般式（１１）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を、縮合剤を用いて反応させて、下記一般式（１２）で表される化合物を得る工程、
　（工程３）下記一般式（１２）で表される化合物のｔｅｒｔ－ブチル基を、有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリメチルシリル　クロリド（ＴＭＳ－Ｃｌ）とヨウ化ナトリウムとの組み合わせ、又はトリメチルシリル　ヨージド（ＴＭＳ－Ｉ）を用いて脱保護して、下記一般式（１）で表される化合物を得る工程；
　一般式（１）中、Ａは下記一般式（２）、（３）、又は（４）で表される基であり、ｎはメチレン基の繰り返し単位数を表す１～１０の整数であり、
　一般式（２）中、Ｒ１～Ｒ５から選択される少なくとも１つは下記一般式（５）で表される基であり、残りはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、
　一般式（３）中、Ｒ６～Ｒ１２から選択される少なくとも１つは下記一般式（５）で表される基であり、残りはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、
　一般式（４）中、Ｒ１３～Ｒ１９から選択される少なくとも１つは下記一般式（５）で表される基であり、残りはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、
　一般式（５）中、Ｒ２０は下記に示すI、II、又はIIIの構造であり、
　I：炭素数１２～２２の直鎖の脂肪族炭化水素基、炭素数１２～３７の分岐の脂肪族炭化水素基、脂溶性ビタミン残基、又はステロール誘導体残基、
　II：下記一般式（６）で表される基
　一般式（６）中、ｋはメチレン基の繰り返し単位数を表す２～１０の整数であり、Ｒ２１は炭素数１２～２２の直鎖の脂肪族炭化水素基、炭素数１２～３７の分岐の脂肪族炭化水素基、脂溶性ビタミン残基、又はステロール誘導体残基であり、
　III：ベンゼン環及びグアニジノ基を含み、７又は８個の炭素原子、３個の窒素原子、及び水素原子からなる基；
　一般式（７）中、Ｂは下記一般式（８）、（９）、又は（１０）で表される基であり、ｎはメチレン基の繰り返し単位数を表す１～１０の整数であり、Ｒ２２はメチル又はエチルであり、
　一般式（８）中、Ｒ２３～Ｒ２７から選択される少なくとも１つはヒドロキシ基であり、残りはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、
　一般式（９）中、Ｒ２８～Ｒ３４から選択される少なくとも１つはヒドロキシ基であり、残りはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、
　一般式（１０）中、Ｒ３５～Ｒ４１から選択される少なくとも１つはヒドロキシ基であり、残りはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり；
　一般式（１１）中、Ｂは前記一般式（８）、（９）、又は（１０）で表される基であり、ｎはメチレン基の繰り返し単位数を表す１～１０の整数であり；
　一般式（１３）中、Ｒ２０は前記に示すI、II、又はIIIの構造であり；
　一般式（１２）中、Ａは前記一般式（２）、（３）、又は（４）で表される基であり、ｎはメチレン基の繰り返し単位数を表す１～１０の整数である。
［２］　前記一般式（１）及び（１２）中のＡが前記一般式（２）で表される基であり、前記一般式（７）及び（１１）中のＢが前記一般式（８）で表される基である［１］に記載の製造方法。
［３］　前記一般式（２）中、Ｒ１～Ｒ５から選択される少なくとも１つは前記一般式（５）で表される基であり、残りはそれぞれ独立して水素原子であり、前記一般式（８）中、Ｒ２３～Ｒ２７から選択される少なくとも１つはヒドロキシ基であり、残りはそれぞれ独立して水素原子である［２］に記載の製造方法。
［４］　前記一般式（２）中、Ｒ３が前記一般式（５）で表される基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子であり、前記一般式（８）中、Ｒ２５がヒドロキシ基であり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ独立して水素原子である［２］又は［３］に記載の製造方法。
［５］　前記一般式（５）及び（１３）中のＲ２０が前記I又はIIの構造である［１］～［４］いずれか一つに記載の製造方法。
［６］　ｎが１である［１］～［５］のいずれか一つに記載の製造方法。
［７］　前記（工程３）でメタンスルホン酸を使用する［１］～［６］のいずれか一つに記載の製造方法。
［８］　前記（工程１）に記載の非プロトン性溶媒がトルエンである［１］～［７］のいずれか一つに記載の製造方法。
［９］　前記（工程２）に記載の縮合剤が１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）からなる群から選択される［１］～［８］のいずれか一つに記載の製造方法。
［１０］　前記（工程３）に記載の有機溶媒がアセトニトリル、ジクロロメタン若しくはクロロホルム、又はこれらの混合物である［１］～［９］のいずれか一つに記載の製造方法。
［１１］　前記一般式（７）中、Ｒ２２がメチルである［１］～［１０］のいずれか一つに記載の製造方法。
［１２］　［１］～［１１］のいずれか一つに記載の（工程１）、（工程２）及び（工程３）と、
（工程４）得られた一般式（１）で表されるアリールエステルを含むカルボン酸と、ジスルフィド結合、少なくとも１つの３級窒素、及び少なくとも１つのヒドロキシ基又はアミノ基を有する化合物とを縮合する工程とを含む、カチオン性脂質の製造方法。
［１３］　前記化合物は、一般式（１４）で表される化合物であり、
　前記（工程４）において、前記アリールエステルを含むカルボン酸と前記化合物のヒドロキシ基とを縮合して、一般式（２０）で表されるカチオン性脂質を得る、［１２］に記載のカチオン性脂質の製造方法：
　一般式（１４）中、
Ｒ４２及びＲ４２ａはそれぞれ独立して、炭素数１～６のアルキレン基を表し、
Ｒ４３及びＲ４３ａはそれぞれ独立して、炭素数が１～６であり、かつ３級アミノ基の数が１の非環状のアルキル３級アミノ基、又は炭素数が２～５であり、かつ３級アミノ基の数が１～２の環状のアルキレン３級アミノ基を表し、
Ｒ４４及びＲ４４ａはそれぞれ独立して、炭素数８以下のアルキレン基又はオキシジアルキレン基を表し；
　一般式（２０）中、各記号は前記と同義である。
　本発明の製造方法はオリゴマーの副生を本質的に回避することが出来る。さらに、アリールエステルの分解を抑えることができ、カラムクロマトグラフィーのような生産性の低い精製工程を必要とせずに、高純度のアリールエステルを含むカルボン酸を提供できることから、特に高純度品が求められる医薬分野の原料の製造方法としても適用可能である。
　また、特許文献２に示されるようなアリールエステルを含むカルボン酸を原料として用いるカチオン性脂質の合成において、オリゴマー由来の不純物の生成を本質的に回避して合成することが可能となる。
　以下、本発明の実施形態を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施形態では、アリールエステルを含むカルボン酸の製造方法、及びカチオン性脂質の製造方法についてそれぞれ説明する。
［アリールエステルを含むカルボン酸の製造方法］
　本発明は、工程１～工程３を含む、一般式（１）で表されるアリールエステルを含むカルボン酸の製造方法である。
　一般式（１）及び（１２）中、Ａは一般式（２）、（３）、又は（４）で表される基であり、好ましくは一般式（２）で表される基である。
　一般式（１）及び（１２）中、ｎはメチレン基の繰り返し単位数を表す１～１０の整数であり、好ましくは１～５の整数であり、より好ましくは１である。
　一般式（２）中、Ｒ１～Ｒ５から選択される少なくとも１つは一般式（５）で表される基であり、好ましくはＲ１～Ｒ５から選択される１つが一般式（５）で表される基である。
　一般式（２）のＲ１～Ｒ５中、一般式（５）で表される基以外の残りの置換基はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、好ましくは水素原子である。
　一般式（３）中、Ｒ６～Ｒ１２から選択される少なくとも１つは一般式（５）で表される基であり、好ましくはＲ６～Ｒ１２から選択される１つが一般式（５）で表される基である。
　一般式（３）のＲ６～Ｒ１２中、一般式（５）で表される基以外の残りの置換基はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、好ましくは水素原子である。
　一般式（４）中、Ｒ１３～Ｒ１９から選択される少なくとも１つは一般式（５）で表される基であり、好ましくはＲ１３～Ｒ１９から選択される１つが一般式（５）で表される基である。
　一般式（４）のＲ１３～Ｒ１９中、一般式（５）で表される基以外の残りの置換基はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、好ましくは水素原子である。
　本発明おいて、「アルキル基」は、直鎖であっても分岐であってもよい。該アルキル基の炭素数は、好ましくは１～６であり、より好ましくは１～４である。アルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、２－メチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基等を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基である。
　一般式（５）及び（１３）中、Ｒ２０は前記に示すI、II、又はIIIの構造であり、好ましくはI又はIIの構造であり、最も好ましくはIの構造である。
　Iの構造は炭素数１２～２２の直鎖の脂肪族炭化水素基、炭素数１２～３７の分岐の脂肪族炭化水素基、脂溶性ビタミン残基、又はステロール誘導体残基である。脂肪族炭化水素基は、直鎖であっても分岐していてもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。
　一般式（５）及び（１３）のＲ２０がIに記載された直鎖の脂肪族炭化水素基の場合、当該Ｒ２０の炭素数は１２～２２であり、好ましくは１２～２０であり、より好ましくは１４～２０である。具体的にはドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコシル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、ドデカジエニル基、トリデカジエニル基、テトラデカジエニル基、ペンタデカジエニル基、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、イコサジエニル基、ヘンイコサジエニル基、ヘンエイコサジエニル基、ドコサジエニル基、オクタデカトリエニル基、イコサトリエニル基、イコサテトラエニル基、イコサペンタエニル基、ドコサヘキサエニル基などが挙げられる。
　一般式（５）及び（１３）のＲ２０がIに記載された分岐の脂肪族炭化水素基の場合、当該Ｒ２０の炭素数は１２～３７であり、好ましくは１４～３７である。具体的にはイソステアリル基、１－ヘキシルヘプチル基、１－ヘキシルノニル基、１－オクチルノニル基、１－オクチルウンデシル基、１－デシルウンデシル基、１－ドデシルトリデシル基、１－テトラデシルペンタデシル基、１－ヘキサデシルヘプタデシル基、１－オクタデシルノナデシル基等が挙げられ、好ましくは、１－ヘキシルヘプチル基、１－ヘキシルノニル基、１－オクチルノニル基、１－オクチルウンデシル基、１－デシルウンデシル基、１－ドデシルトリデシル基、１－テトラデシルペンタデシル基、１－ヘキサデシルヘプタデシル基である。
　一般式（５）及び（１３）のＲ２０がIで脂肪族炭化水素基が不飽和の場合、当該脂肪族炭化水素基の炭素数は１２～２２であり、好ましくは１２～２０であり、より好ましくは１４～２０である。当該脂肪族炭化水素基に含まれる不飽和結合の数は通常１～６個、好ましくは１～３個、より好ましくは１個である。不飽和結合には炭素－炭素二重結合及び炭素－炭素三重結合が含まれるが、好ましくは炭素－炭素二重結合である。不飽和結合を有する炭素数１２～２２の脂肪族炭化水素基としては、具体的にはドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、ドデカジエニル基、トリデカジエニル基、テトラデカジエニル基、ペンタデカジエニル基、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、イコサジエニル基、ヘンイコサジエニル基、ドコサジエニル基、オクタデカトリエニル基、イコサトリエニル基、イコサテトラエニル基、イコサペンタエニル基、ドコサヘキサエニル基等が挙げられる。
　本発明おいて、脂溶性ビタミン残基としては、脂溶性ビタミン由来の残基、又は脂溶性ビタミン中の官能基であるヒドロキシ基を他の反応性官能基に変換した残基等が挙げられる。例えば、脂溶性ビタミンからヒドロキシ基を除くことによって得られる構造を有する１価の基、又は脂溶性ビタミンのヒドロキシ基から水素原子を除くことによって得られる構造を有する１価の基等が挙げられる。脂溶性ビタミンとしては、レチノール、エルゴステロール、７－デヒドロコレステロール、カルシフェロール、コルカルシフェロール、ジヒドロエルゴカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、トコフェロール、トコトリエノール等が挙げられ、好ましくはトコフェロールである。
　本発明おいて、ステロール誘導体残基としては、ステロール誘導体由来の残基、又はステロール誘導体中の官能基であるヒドロキシ基を他の反応性官能基に変換した残基等が挙げられる。例えば、ステロール誘導体からヒドロキシ基を除くことによって得られる構造を有する１価の基、又はステロール誘導体のヒドロキシ基から水素原子を除くことによって得られる構造を有する１価の基等が挙げられる。ステロール誘導体としては、コレステロール、コレスタノール、スチグマステロール、β－シトステロール、ラノステロール、及びエルゴステロール等が挙げられ、好ましくはコレステロール、又はコレスタノールである。
　一般式（５）及び（１３）のＲ２０がIで脂溶性ビタミン残基の場合、例えば、脂溶性ビタミンからヒドロキシ基を除くことによって得られる構造を有する１価の基が挙げられる。脂溶性ビタミンとしては、具体的にはレチノール、エルゴステロール、７－デヒドロコレステロール、カルシフェロール、コルカルシフェロール、ジヒドロエルゴカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、トコフェロール、トコトリエノール等が挙げられ、好ましくはトコフェロールである。
　一般式（５）及び（１３）のＲ２０がIでステロール誘導体残基の場合、例えば、ステロール誘導体からヒドロキシ基を除くことによって得られる構造を有する１価の基等が挙げられる。ステロール誘導体としては、具体的にはコレステロール、コレスタノール、スチグマステロール、β－シトステロール、ラノステロール、及びエルゴステロール等が挙げられ、好ましくはコレステロール、又はコレスタノールである。
　IIの構造は前記一般式（６）で表される基であり、ｋはメチレン基の繰り返し単位数を表す２～１０の整数であり、好ましくは２～７の整数である。
　一般式（６）中のＲ２１は炭素数１２～２２の直鎖の脂肪族炭化水素基、炭素数１２～３７の分岐の脂肪族炭化水素基、脂溶性ビタミン残基、又はステロール誘導体残基である。脂肪族炭化水素基は、直鎖であっても分岐していてもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。
　一般式（６）のＲ２１が直鎖の脂肪族炭化水素基の場合、当該Ｒ２１の炭素数は１２～２２であり、好ましくは１２～２０であり、より好ましくは１４～２０である。具体的にはドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基、ドコシル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、ヘンイコセニル基、ドコセニル基、ドデカジエニル基、トリデカジエニル基、テトラデカジエニル基、ペンタデカジエニル基、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、イコサジエニル基、ヘンイコサジエニル基、ヘンエイコサジエニル基、ドコサジエニル基、オクタデカトリエニル基、イコサトリエニル基、イコサテトラエニル基、イコサペンタエニル基、ドコサヘキサエニル基などが挙げられる。
　一般式（６）のＲ２１が分岐の脂肪族炭化水素基の場合、当該Ｒ２１の炭素数は１２～３７であり、好ましくは１４～３７である。具体的にはイソステアリル基、１－ヘキシルヘプチル基、１－ヘキシルノニル基、１－オクチルノニル基、１－オクチルウンデシル基、１－デシルウンデシル基、１－ドデシルトリデシル基、１－テトラデシルペンタデシル基、１－ヘキサデシルヘプタデシル基、１－オクタデシルノナデシル基等が挙げられ、特に好ましくは１－ヘキシルヘプチル基、１－ヘキシルノニル基、１－オクチルノニル基、１－オクチルウンデシル基、１－デシルウンデシル基、１－ドデシルトリデシル基、１－テトラデシルペンタデシル基、１－ヘキサデシルヘプタデシル基である。
　一般式（６）のＲ２１が脂肪族炭化水素基で不飽和の場合、当該脂肪族炭化水素基の炭素数は１２～２２であり、好ましくは１２～２０であり、より好ましくは１４～２０である。当該脂肪族炭化水素基に含まれる不飽和結合の数は通常１～６個、好ましくは１～３個、より好ましくは１個である。不飽和結合には炭素－炭素二重結合及び炭素－炭素三重結合が含まれるが、好ましくは炭素－炭素二重結合である。不飽和結合を有する炭素数１２～２２の脂肪族炭化水素基としては、具体的にはドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、ドデカジエニル基、トリデカジエニル基、テトラデカジエニル基、ペンタデカジエニル基、ヘキサデカジエニル基、ヘプタデカジエニル基、オクタデカジエニル基、ノナデカジエニル基、イコサジエニル基、ヘンイコサジエニル基、ドコサジエニル基、オクタデカトリエニル基、イコサトリエニル基、イコサテトラエニル基、イコサペンタエニル基、ドコサヘキサエニル基等が挙げられる。
　一般式（６）のＲ２１が脂溶性ビタミン残基の場合、例えば、脂溶性ビタミンからヒドロキシ基を除くことによって得られる構造を有する１価の基が挙げられる。脂溶性ビタミンとしては、具体的にはレチノール、エルゴステロール、７－デヒドロコレステロール、カルシフェロール、コルカルシフェロール、ジヒドロエルゴカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、トコフェロール、トコトリエノール等が挙げられ、好ましくはトコフェロールである。
　一般式（６）のＲ２１がステロール誘導体残基の場合、例えば、ステロール誘導体からヒドロキシ基を除くことによって得られる構造を有する１価の基等が挙げられる。ステロール誘導体としては、具体的にはコレステロール、コレスタノール、スチグマステロール、β－シトステロール、ラノステロール、及びエルゴステロール等が挙げられ、好ましくはコレステロール、又はコレスタノールである。
　IIIの構造はベンゼン環及びグアニジノ基を含み、７又は８個の炭素原子、３個の窒素原子、及び水素原子からなる基であり、好ましくはベンゼン環及びグアニジノ基を含み、７個の炭素原子、３個の窒素原子、及び水素原子からなる基である。ここで、炭素原子の数は、ベンゼン環及びグアニジノ基中の炭素原子の数を含めた基全体の合計数である。窒素原子の数は、グアニジノ基中の窒素原子の数である。IIIの構造は、より好ましくはグアニジノ基で置換されたフェニル基である。
　一般式（７）及び（１１）中、Ｂは一般式（８）、（９）、又は（１０）で表される基であり、好ましくは一般式（８）で表される基である。また、Ｒ２２はメチル又はエチルであり、好ましくはメチルである。
　一般式（７）及び（１１）中、ｎはメチレン基の繰り返し単位数を表す１～１０の整数であり、好ましくは１～５の整数であり、より好ましくは１である。
　一般式（８）中、Ｒ２３～Ｒ２７から選択される少なくとも１つはヒドロキシ基であり、好ましくはＲ２３～Ｒ２７から選択される１つがヒドロキシ基である。
　一般式（８）のＲ２３～Ｒ２７中、ヒドロキシ基以外の残りの置換基はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、好ましくは水素原子である。
　好適な態様において、一般式（８）中、Ｒ２５がヒドロキシ基であり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ独立して水素原子である。
　一般式（９）中、Ｒ２８～Ｒ３４から選択される少なくとも１つはヒドロキシ基であり、好ましくはＲ２８～Ｒ３４から選択される１つがヒドロキシ基である。
　一般式（９）のＲ２８～Ｒ３４中、ヒドロキシ基以外の残りの置換基はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、好ましくは水素原子である。
　一般式（１０）中、Ｒ３５～Ｒ４１から選択される少なくとも１つはヒドロキシ基であり、好ましくはＲ３５～Ｒ４１から選択される１つがヒドロキシ基である。
　一般式（１０）のＲ３５～Ｒ４１中、ヒドロキシ基以外の残りの置換基はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、好ましくは水素原子である。
（工程１）
　工程１は、一般式（７）で表される化合物を、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム及びｔｅｒｔ－ブチルアルコールを用いて非プロトン性溶媒存在下で反応させて、一般式（１１）で表される化合物を得る工程である。
　工程１で使用するｔｅｒｔ－ブトキシカリウムの使用量は多すぎると撹拌が困難となり、少なすぎると反応が進行しない。よってｔｅｒｔ－ブトキシカリウムの使用量は、一般式（７）で表される化合物に対して１．０～５．０当量が好ましく、１．５～４.０当量がより好ましい。
　工程１で使用するｔｅｒｔ－ブチルアルコールの使用量は多すぎると反応系が希薄になり反応が進行せず、少なすぎると撹拌が困難となる。よってｔｅｒｔ－ブチルアルコールの使用量は一般式（７）で表される化合物に対して５～２０重量倍が好ましく、７～１０重量倍がより好ましい。
　工程１で使用する非プロトン性溶媒はｔｅｒｔ－ブチルアルコールの凝固を防ぐことを目的として使用するため、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールと相溶し融点が０℃以下で非反応性である必要がある。具体的にはベンゼン、トルエンが好ましく、トルエンがより好ましい。
　工程１で使用する非プロトン性溶媒の使用量は多すぎると反応系が希薄になり反応が進行せず、少なすぎるとｔｅｒｔ－ブチルアルコールが凝固して撹拌が困難となる。よって非プロトン性溶媒の使用量は一般式（７）で表される化合物に対して１～１０重量倍が好ましく、１～２重量倍がより好ましい。
　工程１の反応時の温度は、反応系が固化せず、また反応溶媒の沸点以下の温度で制御可能であれば特に制限はないが、好ましくは０～８０℃であり、より好ましくは１０～６０℃である。反応時間は特に制限されないが、好ましくは１～７２時間であり、より好ましくは１～２４時間である。
　工程１の反応後はカラムクロマトグラフィーのような生産性の低い精製工程を必要とせずに、一般的な公知の技術により精製することが可能である。具体的には親水性不純物除去のための水洗、イオン交換樹脂等による吸着精製、溶媒除去のための濃縮などが可能である。
（工程２）
　工程２は、一般式（１１）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を、縮合剤を用いて反応させて、一般式（１２）で表される化合物を得る工程である。
　工程２で使用される縮合剤は、通常のエステル化反応で使用される試薬であれば制限はないが、温和な条件で反応可能であるカルボジイミド系縮合剤が好ましい。具体的には、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩；１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ；１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；Ｎ，Ｎ’－Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ；Ｎ，Ｎ’－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）からなる群から選択される縮合剤であり、より好ましくはＥＤＣ塩酸塩である。工程２で使用される縮合剤の使用量は一般式（１１）で表される化合物のヒドロキシ基に対して０．９～３．０当量が好ましく、１．０～２．０当量がより好ましい。また、工程２の反応において、添加剤として、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン等を添加することができる。添加剤の使用量は一般式（１１）で表される化合物のヒドロキシ基に対して０．１～０．５当量が好ましく、０．１～０．３当量がより好ましい。
　工程２で使用される溶媒は、原料が溶解可能であり非プロトン性の溶媒であれば特に制限はない。具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエンが挙げられるが、好ましくはクロロホルム、ジクロロメタンである。工程２で使用される溶媒の使用量は一般式（１１）で表される化合物に対して３～５０重量倍が好ましく、５～２０重量倍がより好ましい。
　工程２の反応時の温度は、特に制限はないが、好ましくは０～８０℃であり、より好ましくは１０～３０℃である。反応時間は特に制限されないが、好ましくは１～７２時間であり、より好ましくは１～２４時間である。
　工程２の反応後はカラムクロマトグラフィーのような生産性の低い精製工程を必要とせずに、一般的な公知の技術により精製することが可能である。具体的には親水性不純物除去のための水洗、イオン交換樹脂等による吸着精製、溶媒除去のための濃縮などが可能である。
（工程３）
　工程３は、一般式（１２）で表される化合物のｔｅｒｔ－ブチル基を、有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリメチルシリル　クロリド（ＴＭＳ－Ｃｌ；Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ　Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）とヨウ化ナトリウムとの組み合わせ、又はトリメチルシリル　ヨージド（ＴＭＳ－Ｉ；Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ　ｉｏｄｉｄｅ）を用いて脱保護して、一般式（１）で表される化合物を得る工程である。
　工程３で使用する有機溶媒は、一般式（１２）で表される化合物が可溶であり、容易に減圧留去できるものであれば特に限定されない。具体的にはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが使用でき、単一の溶媒を使用しても２種類以上混合してもよい。
　工程３で使用する有機溶媒の量は一般式（１２）に対して好ましくは２～３０重量倍の量であり、より好ましくは５～２０重量倍である。有機溶媒の量は多すぎると反応系が希薄になり反応が進行せず、少なすぎると試薬によりアリールエステルが分解する恐れがある。
　工程３では、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ＴＭＳ－Ｃｌとヨウ化ナトリウムとの組み合わせ、又はＴＭＳ－Ｉのいずれか一つを用いて一般式（１２）で表される化合物のｔｅｒｔ－ブチル基を脱保護する。
　一般式（５）のＲ２０がIで脂肪族炭化水素基が飽和の場合、又は一般式（５）のＲ２０がIIで、一般式（６）のＲ２１の脂肪族炭化水素基が飽和の場合、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ＴＭＳ－Ｃｌとヨウ化ナトリウムとの組み合わせ、又はＴＭＳ－Ｉのいずれであっても問題ない。
　一般式（５）のＲ２０がIで脂肪族炭化水素基が不飽和の場合、又は一般式（５）のＲ２０がIIで、一般式（６）のＲ２１の脂肪族炭化水素基が不飽和の場合、ＴＭＳ－Ｃｌとヨウ化ナトリウムとの組み合わせ、又はＴＭＳ－Ｉは不飽和結合と反応するため使用できない。よって、トリフルオロメタンスルホン酸又はメタンスルホン酸のいずれかを使用する。
　工程３で使用するトリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ＴＭＳ－Ｃｌとヨウ化ナトリウムとの組み合わせ、又はＴＭＳ－Ｉの量は、一般式（１２）に対して好ましくは０．５～６当量であり、より好ましくは１～４当量である。試薬の量は少なすぎると反応が進行せず、多すぎると試薬によりアリールエステルが分解する恐れがある。
　工程３の反応温度は好ましくは１０～４０℃であり、より好ましくは２０～３０℃である。温度が低すぎると反応が進行せず、温度が高すぎるとアリールエステルが分解する恐れがある。反応時間は特に制限されないが、好ましくは１～７２時間であり、より好ましくは１～２４時間である。
　工程３の反応後は一般的な公知の技術により精製することが可能である。具体的には親水性不純物除去のための水洗、イオン交換樹脂等による吸着精製、晶析を用いた精製、溶媒除去のための濃縮などが可能である。
　本発明の製造方法で使用する一般式（７）で表される化合物及び一般式（１３）で表される化合物は市販品として入手できるか、自体公知の方法に従って製造することができる。
［カチオン性脂質の製造方法］
　次に、カチオン性脂質の製造方法について説明する。本発明のカチオン性脂質の製造方法は、前述したアリールエステルを含むカルボン酸の製造方法における（工程１）、（工程２）及び（工程３）と、
（工程４）得られた一般式（１）で表されるアリールエステルを含むカルボン酸と、ジスルフィド結合、少なくとも１つの３級窒素、及び少なくとも１つのヒドロキシ基又はアミノ基を有する化合物とを縮合する工程とを含む。３級窒素の数は好ましくは１～４個であり、より好ましくは１又は２個である。ヒドロキシ基又はアミノ基の数は好ましくは１～３個であり、より好ましくは１又は２個である。
　この工程４に用いられる化合物は、以下の一般式（１４）で表される化合物であることが好ましい。
　一般式（１４）中、Ｒ４２及びＲ４２ａはそれぞれ独立して、炭素数１～６のアルキレン基を表し、直鎖状であっても良く、分岐を有していても良いが、好ましくは直鎖状である。該アルキレン基の炭素数は、好ましくは１～４であり、より好ましくは１～２である。炭素数１～６のアルキレン基としては、具体的にはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基、テトラメチレン基、イソブチレン基、ペンタメチレン基、ネオペンチレン基等を挙げることができる。Ｒ４２及びＲ４２ａは、好ましくはそれぞれ独立して、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基又はテトラメチレン基であり、最も好ましくはそれぞれエチレン基である。Ｒ４２はＲ４２ａと同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは、Ｒ４２はＲ４２ａと同一の基である。
　Ｒ４３及びＲ４３ａはそれぞれ独立して、炭素数が１～６であり、かつ３級アミノ基の数が１の非環状のアルキル３級アミノ基、又は炭素数が２～５であり、かつ３級アミノ基の数が１～２の環状のアルキレン３級アミノ基を表し、好ましくはそれぞれ独立して、炭素数が２～５であり、かつ３級アミノ基の数が１～２の環状のアルキレン３級アミノ基である。
　炭素数が１～６であり、かつ３級アミノ基の数が１の非環状のアルキル３級アミノ基中の炭素数１～６のアルキル基は、直鎖状であっても分岐状であっても環状であっても良い。該アルキル基の炭素数は、好ましくは１～３である。炭素数１～６のアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ－ペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、２－メチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、最も好ましくはメチル基である。
　炭素数が１～６であり、かつ３級アミノ基の数が１の非環状のアルキル３級アミノ基の好ましい具体的な構造は、Ｃ１で示される。
　Ｃ１のＲ４９は炭素数１～６のアルキル基を表し、直鎖状であっても分岐状であっても環状であっても良い。該アルキル基の炭素数は、好ましくは１～３である。炭素数１～６のアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ－ペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、２－メチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、最も好ましくはメチル基である。
　炭素数が２～５であり、かつ３級アミノ基の数が１～２の環状のアルキレン３級アミノ基中の炭素数は、好ましくは４～５である。炭素数が２～５であり、かつ３級アミノ基の数が１～２の環状のアルキレン３級アミノ基としては、具体的にはアジリジレン基、アゼチジレン基、ピロリジレン基、ピペリジレン基、イミダゾリジレン基、ピペラジレン基であり、好ましくはピロリジレン基、ピペリジレン基、ピペラジレン基であり、最も好ましくはピペリジレン基である。
　炭素数が２～５であり、かつ３級アミノ基の数が１の環状のアルキレン３級アミノ基の好ましい具体的な構造はＣ２で示される。
　Ｃ２のｒは１又は２である。ｒが１のときＣ２はピロリジレン基であり、ｒが２のときＣ２はピペリジレン基である。
　炭素数が２～５であり、かつ３級アミノ基の数が２の環状のアルキレン３級アミノ基の好ましい具体的な構造はＣ３で示される。
　Ｃ３のｓは１又は２である。ｓが１のときＣ３はイミダゾリジレン基であり、ｓが２のときＣ３はピペラジレン基である。
　Ｒ４３はＲ４３ａと同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは、Ｒ４３はＲ４３ａと同一の基である。
　Ｒ４４及びＲ４４ａはそれぞれ独立して、炭素数８以下のアルキレン基又はオキシジアルキレン基を表し、好ましくはそれぞれ独立して、炭素数８以下のアルキレン基である。
　Ｒ４４及びＲ４４ａで示される炭素数８以下のアルキレン基は、直鎖状であっても、分岐を有していても良いが、好ましくは直鎖状である。当該アルキレン基に含まれる炭素数は、好ましくは６以下であり、最も好ましくは４以下である。炭素数８以下のアルキレン基としては、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、テトラメチレン基、イソブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基等を挙げることができ、好ましくはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基であり、最も好ましくはエチレン基である。
　Ｒ４４及びＲ４４ａで示される炭素数８以下のオキシジアルキレン基とは、エーテル結合を介したアルキレン基（アルキレン－Ｏ－アルキレン）を示し、２つ存在するアルキレン基の炭素数の合計が８以下のものである。ここで、２つ存在するアルキレンは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一である。炭素数８以下のオキシジアルキレン基としては、具体的にはオキシジメチレン基、オキシジエチレン基、オキシジプロピレン基、オキシジブチレン基等を挙げることができる。好ましくは、オキシジメチレン基、オキシジエチレン基、オキシジプロピレン基であり、最も好ましくはオキシジエチレン基である。
　Ｒ４４はＲ４４ａと同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは、Ｒ４４はＲ４４ａと同一の基である。
　工程４で用いられるジスルフィド結合、少なくとも１つの３級窒素、及び少なくとも１つのヒドロキシ基又はアミノ基を有する化合物が、一般式（１４）で表される化合物であるとき、カチオン性脂質は一般式（２０）で表される化合物である。
　一般式（２０）中、各記号は前記と同義である。
　カチオン性脂質の具体例として、以下のＯ－Ｐｈ－Ｐ３Ｃ１、Ｏ－Ｐｈ－Ｐ４Ｃ１、Ｏ－Ｐｈ－Ｐ４Ｃ２、Ｏ－Ｂｎ－Ｐ４Ｃ２、Ｅ－Ｐｈ－Ｐ４Ｃ２、Ｌ－Ｐｈ－Ｐ４Ｃ２、ＨＤ－Ｐｈ－Ｐ４Ｃ２、Ｏ－Ｐｈ－ａｍｉｄｅ－Ｐ４Ｃ２、Ｏ－Ｐｈ－Ｃ３Ｍを挙げることができる。
　工程４は、一般式（１）で表されるアリールエステルを含むカルボン酸と、ジスルフィド結合、少なくとも１つの３級窒素、及び少なくとも１つのヒドロキシ基又はアミノ基を有する化合物とを縮合する工程である。好適な実施形態において、工程４は、一般式（１）で表されるアリールエステルを含むカルボン酸と前述した一般式（１４）で表される化合物のヒドロキシ基とを縮合する工程である。
　工程４で用いられる縮合反応には、一般的な公知の技術を用いれば制限はないが、縮合剤を用いて反応を行うことが好ましい。
　工程４で使用される縮合剤は、通常のエステル化反応で使用される試薬であれば制限はないが、温和な条件で反応可能であるカルボジイミド系縮合剤が好ましい。具体的には、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩；１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ；１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；Ｎ，Ｎ’－Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ；Ｎ，Ｎ’－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）からなる群から選択される縮合剤であり、より好ましくはＥＤＣ塩酸塩又はＥＤＣである。工程４で使用される縮合剤の使用量は一般式（１４）で表される化合物のヒドロキシ基に対して０．９～３．０当量が好ましく、１．０～２．０当量がより好ましい。また、工程４の反応において、添加剤として、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン等を添加することができる。添加剤の使用量は一般式（１４）で表される化合物のヒドロキシ基に対して０．１～０．５当量が好ましく、０．１～０．３当量がより好ましい。
　工程４で使用される溶媒は、原料が溶解可能であり非プロトン性の溶媒であれば特に制限はない。具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエンが挙げられるが、好ましくはクロロホルム、ジクロロメタンである。工程４で使用される溶媒の使用量は一般式（１４）で表される化合物に対して３～５０重量倍が好ましく、５～４０重量倍がより好ましい。
　工程４の反応時の温度は、特に制限はないが、好ましくは０～８０℃であり、より好ましくは１０～３０℃である。反応時間は特に制限されないが、好ましくは１～７２時間であり、より好ましくは１～２４時間である。
　工程４の反応後は一般的な公知の技術により精製することが可能である。一例として、親水性不純物除去のための水洗、イオン交換樹脂等による吸着精製、溶媒除去のための濃縮などが可能である。
　工程４で使用する一般式（１４）で表される化合物は、公知の方法（例えば、ＵＳ２０１４／０３３５１５７Ａ１、ＷＯ２０１６／１２１９４２Ａ１に記載の方法）によって製造することができる。
　以下に本発明の実施例について更に詳細に説明するが、本発明は当該実施例に何ら限定されない。
　実施例中の「室温」は通常約１０～３０℃を意味するが、厳密に限定されるものではない。
［実施例１］
工程１：４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（関東化学（株）製）３３８ｇ（３．０１ｍｏｌ）にｔｅｒｔ－ブチルアルコール１６００ｇとトルエン４００ｇを加えて溶解させた。そこへ４－ヒドロキシフェニル酢酸メチル（東京化成工業（株）製）２５０ｇ（１．５０ｍｏｌ）にｔｅｒｔ－ブチルアルコール４００ｇとトルエン１００ｇを加えて溶解させた溶液を加えた後、室温で１６時間反応を行った。反応溶液に、メタノール１０００ｇにリン酸４００ｇを希釈させた溶液を加えて中和した後、析出した塩をろ別し、ろ液をエバポレーターにて濃縮した。濃縮物に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液１３１３ｇを加えた後、ジクロロメタン１２５０ｇを用いた抽出を２回行った。２回の抽出により得られたジクロロメタン層を回収して混合した後、酸化マグネシウム・酸化アルミニウム吸着剤ＫＷ－２０００（協和化学工業（株）製）を５０ｇ加えて、室温で３０分攪拌した。ＫＷ－２０００をろ別後、得られた溶液をエバポレーターにて濃縮した。濃縮物にトルエン７５０ｇを加えて再度エバポレーターにて濃縮する操作を２回繰り返し行った後、得られた結晶を真空乾燥して、４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルを２２５ｇ得た（収率７２ｍｏｌ％／４－ヒドロキシフェニル酢酸メチル）。
　４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）　δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、δ３．４０（ｓ、２Ｈ）、δ４．８５（ｓ、１Ｈ）、δ６．７０－６．７３（ｄ、２Ｈ）、δ６．７０－７．０６（ｄ、２Ｈ）
工程２：４－オレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル２２５ｇ（１．０８ｍｏｌ）にクロロホルムを２２５０ｇ加えて溶解させた後、オレイン酸（日油（株）製）２９９ｇ（１．０６ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（広栄化学（株）製）２６ｇ（０．２２ｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（東京化成工業（株）製）２６９ｇ（１．４０ｍｏｌ）を加えて室温で１時間反応を行った。反応後の溶液を０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸２２５０ｇで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２２５０ｇで１回、イオン交換水２２５０ｇで１回洗浄した後、エバポレーターにて濃縮した。濃縮物にヘキサン２２５０ｇを加えたあと、シリカゲルＰＳＱ１００Ｂ（富士シリシア化学（株）製）４５ｇを加えて室温で３０分攪拌した。ＰＳＱ１００Ｂをろ別後、ろ液をエバポレーターにて濃縮し、濃縮物を真空乾燥することで４－オレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルを４８６ｇ得た（収率９５ｍｏｌ％／４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）。
　４－オレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．８７－０．８９（ｔ、３Ｈ）、δ１．２０－１．５７（ｍ、２９Ｈ）、δ１．７２－１．７７（ｍ、２Ｈ）、δ２．００－２．１０（ｍ、４Ｈ）、δ２．５２－２．５５（ｔ、２Ｈ）、δ３．５０（ｓ、２Ｈ）、δ５．３０－５．４０（ｍ、２Ｈ）、δ７．０２－７．３０（ｄ、２Ｈ）、δ７．２６－７．２８（ｄ、２Ｈ）
工程３：４－オレオイルオキシフェニル酢酸の合成
　４－オレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル２９８ｇ（０．６３ｍｏｌ）にアセトニトリル１１９２ｇ及びクロロホルム１１９２ｇを加えて溶解させた後、アセトニトリル２９８ｇ及びクロロホルム２９８ｇにメタンスルホン酸９６．９ｇ（１．０１ｍｏｌ）を希釈した溶液を加えて室温で２時間反応した。反応後の溶液に対してイオン交換水１４９０ｇを用いて３回洗浄を行った後、エバポレーターにて濃縮を行った。濃縮後の粗体にヘキサン８９４ｇを用いて再結晶を行い、結晶を回収することで４－オレオイルオキシフェニル酢酸１５９ｇを得た（収率６１ｍｏｌ％／４－オレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）（収率：５９ｍｏｌ％／オレイン酸）。
　４－オレオイルオキシフェニル酢酸の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．８９－０．９１（ｔ、３Ｈ）、δ１．２０－１．５７（ｍ、２０Ｈ）、δ１．７２－１．８５（ｍ、２Ｈ）、δ２．００－２．１０（ｍ、４Ｈ）、δ２．５２－２．７０（ｔ、２Ｈ）、δ３．６６（ｓ、２Ｈ）、δ５．３０－５．４０（ｍ、２Ｈ）、δ７．０２－７．３０（ｄ、２Ｈ）、δ７．２８－７．３２（ｄ、２Ｈ）
［実施例２］
工程１：４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　標題化合物を実施例１の工程１に記載の方法で合成した。
工程２：４－（２－ヘキサデシルオクタデカノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル１．３ｇ（６．２ｍｍｏｌ）にクロロホルムを１３．２ｇ加えて溶解させた後、２－ヘキサデシルオクタデカン酸（東京化成工業（株）製）３．０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（広栄化学（株）製）１４８ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（東京化成工業（株）製）１．３ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間反応を行った。反応後の溶液を０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸１３．０ｇで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１３．０ｇで１回、イオン交換水１３．０ｇで１回洗浄した後、エバポレーターにて濃縮した。濃縮物にヘキサン１３ｇを加えたあと、ＰＳＱ１００Ｂ（富士シリシア化学（株）製）２６０ｍｇを加えて室温で３０分攪拌した。ＰＳＱ１００Ｂをろ別後、ろ液をエバポレーターにて濃縮し、濃縮物を真空乾燥することで４－（２－ヘキサデシルオクタデカノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルを３．７ｇ得た（収率：８６ｍｏｌ％／４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）。
　４－（２－ヘキサデシルオクタデカノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．８７－０．９０（ｔ、６Ｈ）、δ１．１０－１．９０（ｍ、６９Ｈ）、δ２．５０－２．６０（ｍ、１Ｈ）、δ３．５１（ｓ、２Ｈ）、δ７．００－７．０１（ｄ、２Ｈ）、δ７．２６－７．２８（ｄ、２Ｈ）
工程３：４－（２－ヘキサデシルオクタデカノイルオキシ）フェニル酢酸の合成
　４－（２－ヘキサデシルオクタデカノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル３．７ｇ（５．３ｍｍｏｌ）にクロロホルム２９．３ｇを加えて溶解させた後、クロロホルム７．３ｇにメタンスルホン酸０．８ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を希釈した溶液を加えて室温で３時間反応した。反応後の溶液に対してイオン交換水３６．６ｇを用いて３回洗浄を行った後、エバポレーターにて濃縮を行った。濃縮後の粗体にヘキサン１８．６ｇを用いて再結晶を行い、結晶を回収することで４－（２－ヘキサデシルオクタデカノイルオキシ）フェニル酢酸２．９ｇを得た（収率：８４ｍｏｌ％／４－（２－ヘキサデシルオクタデカノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）。
　４－（２－ヘキサデシルオクタデカノイルオキシ）フェニル酢酸の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．８７－０．９０（ｔ、６Ｈ）、δ１．１０－１．９０（ｍ、６０Ｈ）、δ２．５０－２．６０（ｍ、１Ｈ）、δ３．５１（ｓ、２Ｈ）、δ７．００－７．０１（ｄ、２Ｈ）、δ７．２６－７．２８（ｄ、２Ｈ）
［実施例３］
工程１：４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　標題化合物を実施例１の工程１に記載の方法で合成した。
工程２：４－（Ｄ－α－トコフェロールヘミスクシニルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル１．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）にクロロホルムを２０．０ｇ加えて溶解させた後、こはく酸　Ｄ－α－トコフェロール（東京化成工業（株）製）２．５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（広栄化学（株）製）１２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（東京化成工業（株）製）１．２ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間反応を行った。反応後の溶液を０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸２０ｇで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｇで１回、イオン交換水２０ｇで１回洗浄した後、エバポレーターにて濃縮した。濃縮物にヘキサン２０ｇを加えたあと、ＰＳＱ１００Ｂ（富士シリシア化学（株）製）２００ｍｇを加えて室温で３０分攪拌した。ＰＳＱ１００Ｂをろ別後、ろ液をエバポレーターにて濃縮し、濃縮物を真空乾燥することで４－（Ｄ－α－トコフェロールヘミスクシニルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルを２．５ｇ得た（収率：８０ｍｏｌ％／４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）。
　４－（Ｄ－α－トコフェロールヘミスクシニルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．８０－０．９０（ｔ、１２Ｈ）、δ１．０－１．９（ｍ、３５Ｈ）、δ１．９６（ｓ、３Ｈ）δ２．００（ｓ、３Ｈ）、δ２．０８（ｓ、３Ｈ）、δ２．５５－２．６０（ｔ、２Ｈ）、δ２．８１－２．８４（ｔ、２Ｈ）、δ２．９１－２．９４（ｔ、２Ｈ）、δ３．５０（ｓ、２Ｈ）、δ７．０２－７．３０（ｄ、２Ｈ）、δ７．２６－７．２８（ｄ、２Ｈ）
工程３：４－（Ｄ－α－トコフェロールヘミスクシニルオキシ）フェニル酢酸の合成
　４－（Ｄ－α－トコフェロールヘミスクシニルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル１．４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）にクロロホルム１２．０ｇを加えて溶解させた後、クロロホルムを２．０ｇにメタンスルホン酸０．３ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を希釈した溶液を加えて室温で３時間反応した。反応後の溶液に対してイオン交換水１２．１ｇを用いて３回洗浄を行った後、エバポレーターにて濃縮を行った。濃縮後の粗体にヘキサン４．５ｇを用いて再結晶を行い、結晶を回収することで４－（Ｄ－α－トコフェロールヘミスクシニルオキシ）フェニル酢酸０．６ｇを得た（収率：５５ｍｏｌ％／４－（Ｄ－α－トコフェロールヘミスクシニルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）。
　４－（Ｄ－α－トコフェロールヘミスクシニルオキシ）フェニル酢酸の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．８０－０．９０（ｔ、１２Ｈ）、δ１．０－１．９（ｍ、２６Ｈ）、δ１．９６（ｓ、３Ｈ）δ２．００（ｓ、３Ｈ）、δ２．０８（ｓ、３Ｈ）、δ２．５５－２．６０（ｔ、２Ｈ）、δ２．８１－２．８４（ｔ、２Ｈ）、δ２．９１－２．９４（ｔ、２Ｈ）、δ３．６６（ｓ、２Ｈ）、δ７．０２－７．３０（ｄ、２Ｈ）、δ７．２８－７．３２（ｄ、２Ｈ）
［実施例４］
工程１：４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　標題化合物を実施例１の工程１に記載の方法で合成した。
工程２：４－リノレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル１．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）にクロロホルムを１０．０ｇ加えて溶解させた後、リノール酸（日油（株）製）１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（広栄化学（株）製）１２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（東京化成工業（株）製）１．２ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間反応を行った。反応後の溶液を０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸１０ｇで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｇで１回、イオン交換水１０ｇで１回洗浄した後、エバポレーターにて濃縮した。濃縮物にヘキサン１０ｇを加えたあと、ＰＳＱ１００Ｂ（富士シリシア化学（株）製）２００ｍｇを加えて室温で３０分攪拌した。ＰＳＱ１００Ｂをろ別後、ろ液をエバポレーターにて濃縮し、濃縮物を真空乾燥することで４－リノレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルを１．８ｇ得た（収率：８０ｍｏｌ％／４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）。
　４－リノレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．８７－０．９０（ｔ、３Ｈ）、δ１．２０－１．４０（ｍ、２３Ｈ）、δ１．５５－１．６２（ｍ、２Ｈ）、δ１．９７－２．０７（ｍ、４Ｈ）、δ２．２７－２．３０（ｔ、２Ｈ）、δ２．７６－２．７８（ｔ、２Ｈ）、δ３．５０（ｓ、２Ｈ）、δ５．３２－５．３９（ｍ、４Ｈ）、δ７．０２－７．３０（ｄ、２Ｈ）、δ７．２６－７．２８（ｄ、２Ｈ）
工程３：４－リノレオイルオキシフェニル酢酸の合成
　４－リノレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル１．０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル４．０ｇ及びクロロホルム４．０ｇを加えて溶解させた後、アセトニトリル１．０ｇ及びクロロホルム１．０ｇにメタンスルホン酸０．３ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を希釈した溶液を加えて室温で３時間反応した。反応後の溶液に対してイオン交換水１０．０ｇを用いて３回洗浄を行った後、エバポレーターにて濃縮を行った。濃縮後の粗体にヘキサン３ｇを用いて再結晶を行い、結晶を回収することで４－リノレオイルオキシフェニル酢酸０．５ｇを得た（収率：６０ｍｏｌ％／４－リノレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）。
　４－リノレオイルオキシフェニル酢酸の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．８７－０．９０（ｔ、３Ｈ）、δ１．２０－１．４０（ｍ、１４Ｈ）、δ１．５５－１．６２（ｍ、２Ｈ）、δ１．９７－２．０７（ｍ、４Ｈ）、δ２．２７－２．３０（ｔ、２Ｈ）、δ２．７６－２．７８（ｔ、２Ｈ）、δ３．６６（ｓ、２Ｈ）、δ５．３２－５．３９（ｍ、４Ｈ）、δ７．０２－７．３０（ｄ、２Ｈ）、δ７．２８－７．３２（ｄ、２Ｈ）
［実施例５］
工程１：４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　標題化合物を実施例１の工程１に記載の方法で合成した。
工程２：４－（２－ヘキシルデカノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル１．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）にクロロホルムを１０．０ｇ加えて溶解させた後、２－ヘキシルデカン酸（東京化成工業（株）製）１．２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（広栄化学（株）製）１２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（東京化成工業（株）製）１．２ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間反応を行った。反応後の溶液を０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸１０ｇで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｇで１回、イオン交換水１０ｇで１回洗浄した後、エバポレーターにて濃縮した。濃縮物にヘキサン１０ｇを加えたあと、ＰＳＱ１００Ｂ（富士シリシア化学（株）製）２００ｍｇを加えて室温で３０分攪拌した。ＰＳＱ１００Ｂをろ別後、ろ液をエバポレーターにて濃縮し、濃縮物を真空乾燥することで４－（２－ヘキシルデカノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルを１．７ｇ得た（収率：８０ｍｏｌ％／４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）。
　４－（２－ヘキシルデカノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．７７－０．８９（ｔ、６Ｈ）、δ１．２７－１．４２（ｍ、２９Ｈ）、δ１．７１－１．７７（ｍ、４Ｈ）、δ２．５２－２．５６（ｍ、１Ｈ）、δ３．５０（ｓ、２Ｈ）、δ７．０２－７．３０（ｄ、２Ｈ）、δ７．２６－７．２８（ｄ、２Ｈ）
工程３：４－（２－ヘキシルデカノイルオキシ）フェニル酢酸の合成
　４－（２－ヘキシルデカノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル４．０ｇ及びクロロホルム４．０ｇを加えて溶解させた後、アセトニトリル１．０ｇ及びクロロホルム１．０ｇにメタンスルホン酸０．３ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を希釈した溶液を加えて室温で３時間反応した。反応後の溶液に対してイオン交換水１０．０ｇを用いて３回洗浄を行った後、エバポレーターにて濃縮を行った。濃縮後の粗体にヘキサン３ｇを用いて再結晶を行い、結晶を回収することで４－（２－ヘキシルデカノイルオキシ）フェニル酢酸０．５ｇを得た（収率：５５ｍｏｌ％／４－（２－ヘキシルデカノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）。
　４－（２－ヘキシルデカノイルオキシ）フェニル酢酸の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．７７－０．８９（ｔ、６Ｈ）、δ１．２７－１．４２（ｍ、２０Ｈ）、δ１．７１－１．７７（ｍ、４Ｈ）、δ２．５２－２．５６（ｍ、１Ｈ）、δ３．６４（ｓ、２Ｈ）、δ７．０３－７．０６（ｍ、２Ｈ）、δ７．２８－７．３１（ｍ、２Ｈ）
［実施例６］
工程１：４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　標題化合物を実施例１の工程１に記載の方法で合成した。
工程２：４－（９－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－９－オキソノナノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル１．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）にクロロホルムを１０．０ｇ加えて溶解させた後、９－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－９－オキソノナン酸（特許文献３に記載の方法により合成）２．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（広栄化学（株）製）１２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（東京化成工業（株）製）１．２ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間反応を行った。反応後の溶液を０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸１５ｇで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｇで１回、イオン交換水１５ｇで１回洗浄した後、エバポレーターにて濃縮した。濃縮物にヘキサン１５ｇを加えたあと、ＰＳＱ１００Ｂ（富士シリシア化学（株）製）２００ｍｇを加えて室温で３０分攪拌した。ＰＳＱ１００Ｂをろ別後、ろ液をエバポレーターにて濃縮し、濃縮物を真空乾燥することで４－（９－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－９－オキソノナノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルを２．４ｇ得た（収率８０ｍｏｌ％／４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）。
　４－（９－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－９－オキソノナノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．８４－０．９０（ｔ、６Ｈ）、δ１．２０－１．４０（ｍ、３９Ｈ）、δ１．５５－１．７０（ｍ、４Ｈ）、δ１．４０－１．５０（ｍ、４Ｈ）、δ２．２５－２．３４（ｍ、４Ｈ）、δ４．８０－４．９０（ｍ、１Ｈ）、δ３．５０（ｓ、２Ｈ）、δ７．０２－７．３０（ｄ、２Ｈ）、δ７．２６－７．２８（ｄ、２Ｈ）
工程３：４－（９－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－９－オキソノナノイルオキシ）フェニル酢酸の合成
　４－（９－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－９－オキソノナノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル１．２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）にクロロホルム１０．０ｇを加えて溶解させた後、クロロホルム２．０ｇにメタンスルホン酸０．３ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を希釈した溶液を加えて室温で３時間反応した。反応後の溶液に対してイオン交換水１４．０ｇを用いて３回洗浄を行った後、エバポレーターにて濃縮を行った。濃縮後の粗体にヘキサン３．６ｇを用いて再結晶を行い、結晶を回収することで４－（９－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－９－オキソノナノイル）オキシフェニル酢酸０．６ｇを得た（収率５５ｍｏｌ％／４－（９－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－９－オキソノナノイルオキシ）フェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）。
　４－（９－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－９－オキソノナノイルオキシ）フェニル酢酸の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．８４－０．９０（ｔ、６Ｈ）、δ１．２０－１．４０（ｍ、３０Ｈ）、δ１．５５－１．７０（ｍ、４Ｈ）、δ１．４０－１．５０（ｍ、４Ｈ）、δ２．２５－２．３４（ｍ、４Ｈ）、δ４．８０－４．９０（ｍ、１Ｈ）、δ３．６６（ｓ、２Ｈ）、δ７．０２－７．３０（ｄ、２Ｈ）、δ７．２８－７．３２（ｄ、２Ｈ）
［実施例７］
工程１：４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（関東化学（株）製）６０７７ｇ（５４．２ｍｏｌ）にｔｅｒｔ－ブチルアルコール１９．２０ｋｇとトルエン４８００ｇを加えて溶解させた。そこへ４－ヒドロキシフェニル酢酸メチル（東京化成工業（株）製）３０００ｇ（１８．１ｍｏｌ）にｔｅｒｔ－ブチルアルコール４８００ｇとトルエン１２００ｇを加えて溶解させた溶液を加えた後、４０℃で２時間反応を行った。反応溶液に、メタノール１２．００ｋｇにリン酸６３００ｇを希釈させた溶液を加えて中和した後、析出した塩をろ別し、ろ液をエバポレーターにて濃縮した。濃縮物に５％の炭酸水素ナトリウム水溶液１５．７５ｋｇを加えた後、ジクロロメタン２５．５０ｋｇを用いた抽出を２回行った。２回の抽出により得られたジクロロメタン層を回収して混合した後、酸化マグネシウム・酸化アルミニウム吸着剤ＫＷ－２０００（協和化学工業（株）製）を６００ｇ加えて、室温で３０分攪拌した。ＫＷ－２０００をろ別後、得られた溶液をエバポレーターにて濃縮した。濃縮物にトルエン９０００ｇを加えて再度エバポレーターにて濃縮する操作を２回繰り返し行った後、得られた結晶を真空乾燥して、４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルを２９３５ｇ得た（収率７８ｍｏｌ％／４－ヒドロキシフェニル酢酸メチル）。
工程２：４－オレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル２０．０ｇ（０．０９６ｍｏｌ）にクロロホルムを２００ｇ加えて溶解させた後、オレイン酸（日油（株）製）２９．９ｇ（０．１０６ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ２．３５ｇ（０．０１９ｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（東京化成工業（株）製）２３．９ｇ（０．１２５ｍｏｌ）を加えて室温で１時間反応を行った。反応後の溶液をイオン交換水２００ｇで１回、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸２００ｇおよびｔｅｒｔ－ブチルアルコール１００ｇで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｇで１回、イオン交換水１００ｇで１回洗浄した後、エバポレーターにて濃縮した。濃縮物にヘキサン２００ｇを加えた後、シリカゲルＰＳＱ１００Ｂ（富士シリシア化学（株）製）４ｇを加えて室温で３０分攪拌した。ＰＳＱ１００Ｂをろ別後、ハイドロタルサイト吸着剤ＫＷ－１０００（協和化学工業（株）製）２０ｇを加えて室温で３０分攪拌した。ＫＷ－１０００をろ別後、エバポレーターにて濃縮し、濃縮物を真空乾燥することで４－オレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチルを４２．７ｇ得た（収率９４ｍｏｌ％／４－ヒドロキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）。
工程３：４－オレオイルオキシフェニル酢酸の合成
　４－オレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル２５．０ｇ（０．０５３ｍｏｌ）にアセトニトリル１００ｇを加えて溶解させた後、アセトニトリル２５ｇにメタンスルホン酸８．１３ｇ（０．０８５ｍｏｌ）を希釈した溶液を加えて室温で２時間反応した。反応後の溶液に対してクロロホルム１２５ｇを加えた後、イオン交換水１２５ｇを用いて３回洗浄を行った。洗浄後、ＤＭＡＰ１．２９ｇ（０．０１１ｍｏｌ）とイオン交換水２５ｇを加えて３０分攪拌し、０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸１２５ｇを用いて１回、イオン交換水１２５ｇを用いて２回洗浄した。エバポレーターにて濃縮後にヘキサン６８ｇを用いて再結晶を行い、結晶を回収することで４－オレオイルオキシフェニル酢酸１６．０ｇを得た（収率７３ｍｏｌ％／４－オレオイルオキシフェニル酢酸－ｔｅｒｔ－ブチル）。
［比較例１］
特許文献２に記載の方法
オレイン酸無水物の合成
　オレイン酸（日油（株）製）７．０ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム５６ｇに室温で溶解させ、１０－１５℃まで冷却した。そこへ、ＤＣＣ（（株）大阪合成有機化学研究所製）２．５ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム１４ｇで溶解させた懸濁液を滴下により加え、１０－２５℃で２時間反応させた。反応溶液をろ過後、ろ液をエバポレーターにより濃縮した。得られた濃縮物をヘキサン２１ｇに再溶解させ、不溶物をろ過により除去した。得られたろ液をエバポレーターにより濃縮し、オレイン酸無水物を６．０ｇ得た。
４－オレオイルオキシフェニル酢酸の合成
　オレイン酸無水物４．３ｇ（７．９ｍｍｏｌ）および４－ヒドロキシフェニル酢酸（東京化成工業（株）製）０．６ｇ（３．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム６５ｇに溶解させた。そこへＤＭＡＰ（広栄化学（株）製）０．２ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で９時間反応を行った。反応溶液を１０％酢酸水溶液２２ｇで２回、イオン交換水２２ｇで２回洗浄した後、硫酸マグネシウム（関東化学（株）製）１．３ｇを有機層へ加え、３０分間攪拌した。硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液をエバポレーターにて濃縮した。濃縮物をヘキサン２８ｇで再溶解し、不溶物をろ別後、アセトニトリル１７ｇを用いた抽出を６回行った。アセトニトリル層を回収し、エバポレーターにて濃縮することで、１．８ｇの実施例１と同じ４－オレオイルオキシフェニル酢酸を得た（収率：３７ｍｏｌ％／４－ヒドロキシフェニル酢酸）（収率：２４ｍｏｌ％／オレイン酸）（ｃｆ．実施例１　収率：５９ｍｏｌ％／オレイン酸）。
　４－オレオイルオキシフェニル酢酸の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．８９－０．９１（ｔ、３Ｈ）、δ１．２０－１．５７（ｍ、２０Ｈ）、δ１．７２－１．８５（ｍ、２Ｈ）、δ２．００－２．１０（ｍ、４Ｈ）、δ２．５２－２．７０（ｔ、２Ｈ）、δ３．６６（ｓ、２Ｈ）、δ５．３０－５．４０（ｍ、２Ｈ）、δ７．０２－７．３０（ｄ、２Ｈ）、δ７．２８－７．３２（ｄ、２Ｈ）
［分析方法］
　実施例１～７及び比較例１の反応後の溶液を１００μＬ採取して重クロロホルム１ｍＬと混合後に１Ｈ－ＮＭＲ測定を実施した。４－ヒドロキシフェニル酢酸構造のベンジル位（理論積分値：２）に相当する３．５ｐｐｍ－４．０ｐｐｍのピークの全ての積分値を２.０００に設定して、４－ヒドロキシフェニル酢酸のオリゴマー特有のメチレンピーク３．８４ｐｐｍの積分値を求めることで４－ヒドロキシフェニル酢酸構造に対するオリゴマーのモル量を算出した。尚、積分値は０．００１まで検出するように設定したため、検出限界は０．０５ｍｏｌ％（＝０．００１/２．０００）となる。結果を表２に示す。
　以上の結果より、実施例においてオリゴマーが不検出となり、比較例１と比べてオリゴマー量を抑えることに成功したため、本製造方法は医薬品およびその原料として使用される化学物質の製造方法として有用である。
［実施例８］
工程４：Ｏ－Ｐｈ－Ｐ４Ｃ２の合成
　ＵＳ２０１４／０３３５１５７Ａ１に記載の方法で合成したビス｛２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジル］エチル｝ジスルフィド（ｄｉ－４ＰＥ体）４８．０ｇ（０．１３ｍｏｌ）と、実施例１の方法により得られた４－オレオイルオキシフェニル酢酸１１１．５ｇ（０．２７ｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ　６．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）を室温でジクロロメタン１６８０ｇに溶解させた。そこへＥＤＣ　７３．３ｇ（０．３８ｍｏｌ）を加え、２０－３０℃で２１時間反応させた。反応溶液をイオン交換水１２００ｇで２回洗浄した後、有機層をエバポレーターにて濃縮し、１６１ｇの粗体を得た。得られた粗体をカラム精製することで、Ｏ－Ｐｈ－Ｐ４Ｃ２を１１７．５ｇ得た。
　Ｏ－Ｐｈ－Ｐ４Ｃ２の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．８６－０．９０（ｔ、６Ｈ）、δ１．２２－１．４２（ｍ、４６Ｈ）、δ１．５４－１．７６（ｍ、１２Ｈ）、δ１．９４－２．０３（ｍ、１２Ｈ）、δ２．５２－２．５６（ｍ、４Ｈ）、δ２．６２－２．６６（ｍ、４Ｈ）、δ２．８０－２．８９（ｍ、８Ｈ）、δ３．５９（ｓ、４Ｈ）、δ４．１１－４．１４（ｔ、４Ｈ）、δ５．３４－５．３７（ｍ、４Ｈ）、δ７．０２－７．０５（ｍ、４Ｈ）、δ７．２６－７．３０（ｍ、４Ｈ）
［実施例９］
工程４：Ｅ－Ｐｈ－Ｐ４Ｃ２の合成
　ｄｉ－４ＰＥ体 ０．３５０ｇ（０．９２９ｍｍｏｌ）と、実施例３の方法により得られた４－（Ｄ－α－トコフェロールヘミスクシニルオキシ）フェニル酢酸１．０４ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ ０．０４５４ｇ（０．３７２ｍｍｏｌ）を室温でクロロホルム１０．５ｇに溶解させた。そこへＥＤＣ ０．５３４ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）を加え、３０－３５℃で４時間反応させた。反応溶液を２０％食塩水７．００ｇで２回洗浄した後、硫酸マグネシウム０．３５０ｇを用いて脱水した。硫酸マグネシウムをろ過後、ろ液をエバポレーターにて濃縮し、１．３１ｇの粗体を得た。得られた粗体をカラム精製することで、Ｅ－Ｐｈ－Ｐ４Ｃ２を０．８６０ｇ得た。
　Ｅ－Ｐｈ－Ｐ４Ｃ２の１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ０．８３－０．８７（ｍ、２４Ｈ）、δ１．０２－１．８５（ｍ、６６Ｈ）、δ１．９４－１．９８（ｍ、１０Ｈ）、δ２．００（ｓ、６Ｈ）、δ２．０８（ｓ、６Ｈ）、δ２．５３－２．６６（ｍ、８Ｈ）、δ２．７１－２．８５（ｍ、８Ｈ）、δ２．８５－２．９５（ｍ、８Ｈ）、δ３．６５（ｓ、４Ｈ）、δ４．１１－４．１４（ｔ、４Ｈ）、δ７．０５－７．０８（ｍ、２Ｈ）、δ７．２７－７．３１（ｍ、２Ｈ）
　本発明の製造方法は、高純度品が求められる医薬品の原料、ＬＮＰ原料等の製造方法として利用可能である。本発明の製造方法により製造されるカチオン性脂質は、ＬＮＰ原料として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２０２２－０５１９２０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (13)

  1. 　下記３つの工程を含む、下記一般式（１）で表されるアリールエステルを含むカルボン酸の製造方法：
    　（工程１）下記一般式（７）で表される化合物を、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム及びｔｅｒｔ－ブチルアルコールを用いて非プロトン性溶媒存在下で反応させて、下記一般式（１１）で表される化合物を得る工程、
    　（工程２）下記一般式（１１）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を、縮合剤を用いて反応させて、下記一般式（１２）で表される化合物を得る工程、
    　（工程３）下記一般式（１２）で表される化合物のｔｅｒｔ－ブチル基を、有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリメチルシリル　クロリド（ＴＭＳ－Ｃｌ）とヨウ化ナトリウムとの組み合わせ、又はトリメチルシリル　ヨージド（ＴＭＳ－Ｉ）を用いて脱保護して、下記一般式（１）で表される化合物を得る工程；
    　一般式（１）中、Ａは下記一般式（２）、（３）、又は（４）で表される基であり、ｎはメチレン基の繰り返し単位数を表す１～１０の整数であり、
    　一般式（２）中、Ｒ１～Ｒ５から選択される少なくとも１つは下記一般式（５）で表される基であり、残りはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、
    　一般式（３）中、Ｒ６～Ｒ１２から選択される少なくとも１つは下記一般式（５）で表される基であり、残りはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、
    　一般式（４）中、Ｒ１３～Ｒ１９から選択される少なくとも１つは下記一般式（５）で表される基であり、残りはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、
    　一般式（５）中、Ｒ２０は下記に示すI、II、又はIIIの構造であり、
    　I：炭素数１２～２２の直鎖の脂肪族炭化水素基、炭素数１２～３７の分岐の脂肪族炭化水素基、脂溶性ビタミン残基、又はステロール誘導体残基、
    　II：下記一般式（６）で表される基
    　一般式（６）中、ｋはメチレン基の繰り返し単位数を表す２～１０の整数であり、Ｒ２１は炭素数１２～２２の直鎖の脂肪族炭化水素基、炭素数１２～３７の分岐の脂肪族炭化水素基、脂溶性ビタミン残基、又はステロール誘導体残基であり、
    　III：ベンゼン環及びグアニジノ基を含み、７又は８個の炭素原子、３個の窒素原子、及び水素原子からなる基；
    　一般式（７）中、Ｂは下記一般式（８）、（９）、又は（１０）で表される基であり、ｎはメチレン基の繰り返し単位数を表す１～１０の整数であり、Ｒ２２はメチル又はエチルであり、
    　一般式（８）中、Ｒ２３～Ｒ２７から選択される少なくとも１つはヒドロキシ基であり、残りはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、
    　一般式（９）中、Ｒ２８～Ｒ３４から選択される少なくとも１つはヒドロキシ基であり、残りはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり、
    　一般式（１０）中、Ｒ３５～Ｒ４１から選択される少なくとも１つはヒドロキシ基であり、残りはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基であり；
    　一般式（１１）中、Ｂは前記一般式（８）、（９）、又は（１０）で表される基であり、ｎはメチレン基の繰り返し単位数を表す１～１０の整数であり；
    　一般式（１３）中、Ｒ２０は前記に示すI、II、又はIIIの構造であり；
    　一般式（１２）中、Ａは前記一般式（２）、（３）、又は（４）で表される基であり、ｎはメチレン基の繰り返し単位数を表す１～１０の整数である。
  2. 　前記一般式（１）及び（１２）中のＡが前記一般式（２）で表される基であり、前記一般式（７）及び（１１）中のＢが前記一般式（８）で表される基である請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記一般式（２）中、Ｒ１～Ｒ５から選択される少なくとも１つは前記一般式（５）で表される基であり、残りはそれぞれ独立して水素原子であり、前記一般式（８）中、Ｒ２３～Ｒ２７から選択される少なくとも１つはヒドロキシ基であり、残りはそれぞれ独立して水素原子である請求項２に記載の製造方法。
  4. 　前記一般式（２）中、Ｒ３が前記一般式（５）で表される基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子であり、前記一般式（８）中、Ｒ２５がヒドロキシ基であり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ独立して水素原子である請求項２又は３に記載の製造方法。
  5. 　前記一般式（５）及び（１３）中のＲ２０が前記I又はIIの構造である請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。
  6. 　ｎが１である請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法。
  7. 　前記（工程３）でメタンスルホン酸を使用する請求項１～６のいずれか一項に記載の製造方法。
  8. 　前記（工程１）に記載の非プロトン性溶媒がトルエンである請求項１～７のいずれか一項に記載の製造方法。
  9. 　前記（工程２）に記載の縮合剤が１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）からなる群から選択される請求項１～８のいずれか一項に記載の製造方法。
  10. 　前記（工程３）に記載の有機溶媒がアセトニトリル、ジクロロメタン若しくはクロロホルム、又はこれらの混合物である請求項１～９のいずれか一項に記載の製造方法。
  11. 　前記一般式（７）中、Ｒ２２がメチルである請求項１～１０のいずれか一項に記載の製造方法。
  12. 　請求項１～１１のいずれか一項に記載の（工程１）、（工程２）及び（工程３）と、
    （工程４）得られた一般式（１）で表されるアリールエステルを含むカルボン酸と、ジスルフィド結合、少なくとも１つの３級窒素、及び少なくとも１つのヒドロキシ基又はアミノ基を有する化合物とを縮合する工程とを含む、カチオン性脂質の製造方法。
  13. 　前記化合物は、一般式（１４）で表される化合物であり、
    　前記（工程４）において、前記アリールエステルを含むカルボン酸と前記化合物のヒドロキシ基とを縮合して、一般式（２０）で表されるカチオン性脂質を得る、請求項１２に記載のカチオン性脂質の製造方法：
    　一般式（１４）中、
    Ｒ４２及びＲ４２ａはそれぞれ独立して、炭素数１～６のアルキレン基を表し、
    Ｒ４３及びＲ４３ａはそれぞれ独立して、炭素数が１～６であり、かつ３級アミノ基の数が１の非環状のアルキル３級アミノ基、又は炭素数が２～５であり、かつ３級アミノ基の数が１～２の環状のアルキレン３級アミノ基を表し、
    Ｒ４４及びＲ４４ａはそれぞれ独立して、炭素数８以下のアルキレン基又はオキシジアルキレン基を表し；
    　一般式（２０）中、各記号は前記と同義である。
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