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WO2023163203A1 - 腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物 - Google Patents

腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物 Download PDF

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WO2023163203A1
WO2023163203A1 PCT/JP2023/007230 JP2023007230W WO2023163203A1 WO 2023163203 A1 WO2023163203 A1 WO 2023163203A1 JP 2023007230 W JP2023007230 W JP 2023007230W WO 2023163203 A1 WO2023163203 A1 WO 2023163203A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
optionally substituted
general formula
pharmaceutical composition
atom
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2023/007230
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English (en)
French (fr)
Inventor
龍 永田
善隆 猪阪
毅士 山本
洋明 余西
誠之 森
怜子 坂口
亮 岡田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Occupational and Environmental Health Japan
University of Osaka NUC
Original Assignee
Osaka University NUC
University of Occupational and Environmental Health Japan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to EP23760201.6A priority patent/EP4487848A4/en
Priority to US18/841,742 priority patent/US20250170116A1/en
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of kidney disease.
  • Severe proteinuria occurs due to pathological disorders in the kidneys, etc.
  • causes of proteinuria include acute glomerulonephritis, chronic glomerulonephritis, diabetic nephropathy, and the like.
  • blood protein mainly albumin
  • urinary protein itself causes renal tubular disorder or interstitial disorder and lowers renal function.
  • drugs antihypertensives, steroids, immunosuppressants, etc.
  • renal transplantation dialysis, etc. have been used as symptomatic treatments to suppress proteinuria, but no fundamental therapeutic drug exists yet.
  • gene modification therapy for humans is generally very costly and there are still problems with safety verification.
  • the objective is to provide a pharmaceutical composition, especially an oral pharmaceutical composition, which is useful for the prevention and/or treatment of kidney diseases, especially diseases caused by glomerular disorders.
  • a typical present invention is as follows.
  • A is an optionally substituted benzene ring.
  • B is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Y is a nitrogen atom or a carbon atom.
  • R 1s are each independently lower alkyl, two R 1s may be bonded to each other to form a spiro ring or a bridged structure, or two R 1s are bonded to each other, A saturated condensed heterocyclic ring may be formed together with the carbon atoms and nitrogen atoms constituting the ring containing Y.
  • p is 0, 1, or 2; Alternatively, (R 1 ) p is oxo.
  • a pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of renal disease containing a compound represented by, a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • Section 2. Item 2. The pharmaceutical composition according to item 1, wherein in general formula (1), B is an optionally substituted monocyclic aryl or an optionally substituted monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heteroaryl.
  • Item 3. Item 1 or 2, wherein in general formula (1), A is a benzene ring optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of A-1) to A-16) below.
  • B is a monocyclic aryl or a monocyclic or bicyclic heteroaryl, and the monocyclic aryl is at least one selected from the group consisting of the following B-1) to B-16) may be substituted with any group, and the monocyclic or bicyclic heteroaryl may be substituted with at least one group selected from the group consisting of the following B-1) to B-17),
  • the pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 3: B-1) Halogen, B-2) a hydroxyl group, B-3) nitro, B-4) cyano, B-5) carboxyl B-6) optionally substituted amino, B-7) an optionally substituted cyclic amino, B-8) optionally substituted lower alkyl, B-9) optionally substituted lower alkoxy, B-10) lower alkoxycarbonyl, B-11) lower alkylsulfonyl, B-12) carbamoyl optionally substituted with lower alkyl or lower alkylsulfonyl, B-13
  • Item 5. The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 4, wherein in general formula (1), the 4-position of the benzisoxazole or benzisothiazole skeleton is substituted.
  • B is substituted pyridyl or substituted phenyl, wherein at least the carbon atom ortho to the carbon atom on the pyridine or benzene ring to which Y is attached is substituted;
  • Item 4. The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 3.
  • A is a benzene ring optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of halogen, lower alkoxy, and lower alkyl optionally substituted with halogen;
  • B is pyridyl or phenyl, and the following B-1), B-5), B-8), B-10), B-12), and B-13):
  • (R 1 ) p is oxo, Item 5.
  • the compound represented by general formula (1) is represented by general formula (1A) [In the formula, Z is a nitrogen atom or CH. Y is a nitrogen atom or a carbon atom. R 11 may be independently methyl or ethyl, or two R 11 may be bonded together to form a methylene, dimethylene or trimethylene bridge structure. p is 0, 1, or 2; Alternatively, (R 11 ) p is oxo. R 21 , R 22 and R 23 are each independently a hydrogen atom, halogen, carbamoyl, or trifluoromethyl.
  • R 31 , R 32 and R 33 are each independently a hydrogen atom, halogen, halogen-substituted lower alkyl, methyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, monomethylaminocarbonyl, or dimethylaminocarbonyl.
  • ] is a compound represented by 8.
  • R 21 is a chlorine atom or trifluoromethyl
  • R 22 and R 23 are hydrogen atoms
  • R 31 is a chlorine atom
  • R 32 is a hydrogen atom
  • R 33 is a hydrogen atom, carboxyl, or lower alkoxycarbonyl
  • Item 9. The composition of Item 8.
  • B is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.
  • Y is a nitrogen atom or a carbon atom.
  • R 1s are each independently lower alkyl, two R 1s may be bonded to each other to form a spiro ring or a bridged structure, or two R 1s are bonded to each other, A saturated condensed heterocyclic ring may be formed together with the carbon atoms and nitrogen atoms constituting the ring containing Y.
  • p is 0, 1, or 2; Alternatively, (R 1 ) p is oxo.
  • a pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of renal disease containing a compound represented by, a salt thereof, or a prodrug thereof. Item 12. Item 12.
  • the compound represented by the general formula (1), the compound represented by the general formula (2), a salt thereof, or a prodrug thereof has the effect of alleviating kidney disease, especially chronic glomerulonephritis, and suppressing high proteinuria. or to suppress the decrease in serum albumin, or to reduce lymphocyte infiltration and tertiary lymphoid tissue formation.
  • FIG. 1 is a graph showing the amount of urinary protein measured in Test Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing serum albumin levels measured in Test Example 1.
  • FIG. 3 is a graph showing the weight of the left kidney per rat body weight measured in Test Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the left and right kidney weights of rats measured in Test Example 3.
  • FIG. 5 is a graph showing the PAS staining results measured in Test Example 3.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of quantitative PCR measured in Test Example 3.
  • FIG. 7 is a photograph of the infiltrated inflammatory cell population observed in Test Example 3.
  • One embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition for preventing and/or treating kidney disease, containing a compound represented by the following general formula (1), a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • Another embodiment is a composition for mitigating progression of kidney disease, containing a compound represented by the following general formula (1), a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • another embodiment is a medicament for suppressing and/or improving kidney function (especially glomerular function) containing a compound represented by the following general formula (1), a salt thereof, or a prodrug thereof: composition.
  • A is an optionally substituted benzene ring.
  • B is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Y is a nitrogen atom or a carbon atom.
  • R 1s are each independently lower alkyl, two R 1s may be bonded to each other to form a spiro ring or a bridged structure, or two R 1s are bonded to each other, A saturated condensed heterocyclic ring may be formed together with the carbon atoms and nitrogen atoms constituting the ring containing Y.
  • p is 0, 1, or 2; or, (R 1 ) p is oxo.
  • the substituents of the "optionally substituted benzene ring" include, for example, halogen; hydroxyl group; nitro; cyano; carboxyl; optionally substituted amino; optionally substituted cyclic amino; optionally substituted lower alkoxy; lower alkoxycarbonyl; lower alkylsulfonyl; carbamoyl optionally substituted with lower alkyl or lower alkylsulfonyl; optionally substituted cyclic aminocarbonyl; sulfamoyl optionally substituted with alkyl; cyclic aminosulfonyl optionally substituted; tetrazolyl and the like.
  • the substituents may be used singly or in combination of two or more.
  • aryl includes, for example, monocyclic or bicyclic aryl, specifically phenyl, naphthyl, and the like.
  • aryl in "optionally substituted aryl" is as defined above.
  • Optionally substituted aryl substituents include, for example, halogen; hydroxyl group; nitro; cyano; carboxyl; optionally substituted amino; optionally substituted cyclic amino; optionally substituted lower alkyl; optionally substituted lower alkoxy; lower alkoxycarbonyl; lower alkylsulfonyl; carbamoyl optionally substituted by lower alkyl or lower alkylsulfonyl; optionally substituted cyclic aminocarbonyl; optionally substituted by lower alkyl optionally substituted cyclic aminosulfonyl; tetrazolyl; oxo and the like.
  • One type of substituent may be used alone, or two or more types may be used.
  • heteroaryl includes, for example, monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heteroaryl, specifically, one or more (eg, 1 to 3, 1 or 2, 1) on the ring, and may contain one or more (eg, 1 to 3, 1 or 2, 1) sulfur atoms or oxygen atoms as other heteroatoms, monocyclic or bicyclic and nitrogen-containing heteroaryl.
  • heteroaryls include pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, furazanyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, isobenzothienyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, purinyl, phthalazinyl, pteridyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimid
  • heteroaryl in "optionally substituted heteroaryl” is as defined above.
  • Optionally substituted heteroaryl substituents include, for example, halogen; hydroxyl group; nitro; cyano; carboxyl; optionally substituted amino; optionally substituted cyclic amino; optionally substituted lower alkyl optionally substituted lower alkoxy; lower alkoxycarbonyl; lower alkylsulfonyl; carbamoyl optionally substituted with lower alkyl or lower alkylsulfonyl; optionally substituted cyclic aminocarbonyl; optionally substituted cyclic aminosulfonyl; tetrazolyl; oxo and the like.
  • One type of substituent may be used alone, or two or more types may be used.
  • lower alkyl includes, for example, C1-C8 alkyl containing linear, branched or cyclic structures, preferably C1-C6 alkyl, more preferably C1-C4 alkyl, Particularly preferred is C1-C3 alkyl.
  • linear or branched lower alkyls include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, neopentyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, etc. is mentioned.
  • Preferred are methyl, ethyl, 2-propyl, t-butyl, cyclopropyl and the like.
  • the "halogen" includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, preferably a fluorine atom and a chlorine atom.
  • optionally substituted amino refers to optionally substituted acyclic amino, and the substituents thereof include lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), C1-C8 acyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), aryl (eg, phenyl, etc.), or heteroaryl.
  • substituents include lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), C1-C8 acyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), aryl (eg, phenyl, etc.), or heteroaryl.
  • One type of substituent may be used alone, or two or more types may be used.
  • Preferred optionally substituted amino include, for example, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, cyclohexylamino, acetylamino, benzoylamino, phenylamino and the like.
  • cyclic amino has, for example, a nitrogen atom as a ring-constituting atom, and may further contain one or more oxygen atoms (eg, 1 to 3, 1 or 2, 1) 5 to 7-membered cyclic amino, examples thereof include pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino and the like, preferably pyrrolidino, morpholino and the like.
  • the cyclic amino in "optionally substituted cyclic amino” is as defined above.
  • substituents of cyclic amino include lower alkyl, lower alkoxy, amino, hydroxyl group, nitro, cyano, carboxyl, oxo and the like.
  • Cyclic amino may be substituted with at least one group selected from the group consisting of the above substituents.
  • the number of substituents may be, for example, 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2.
  • the optionally substituted cyclic amino specifically includes pyrrolidino, piperidino, piperazino, 4-methylpiperidino, morpholino, 2-pyrrolidonyl and the like, preferably pyrrolidino and morpholino.
  • the lower alkyl in "optionally substituted lower alkyl” is as defined above.
  • Substituents of lower alkyl include, for example, hydroxyl group; amino; C1-C8 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, t-butylamino, etc.); C1-C8 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, 1-propyl oxy, 2-propyloxy, t-butyloxy, etc.); halogen (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.); halo C1-C8 alkoxy (eg, trifluoromethoxy, etc.); aliphatic heterocyclic group (eg, morpholino, piperidinyl , pyrrolidinyl, 4-methyl-1-piperazino, etc.); aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl,
  • Preferred substituents include methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy, 2-propyloxy, t-butoxycarbonyl, hydroxyl group, fluorine atom, chlorine atom, trichloromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and morpholino. , piperidino, pyrrolidino, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, morpholinocarbonyl, phenyl, pyridyl and the like.
  • the optionally substituted lower alkyl may be substituted with at least one group selected from the group consisting of the above substituents, and the number of substituents is, for example, 0, 1, 2, 3 number, preferably 0, 1 or 2.
  • lower alkyl substituted with halogen refers to an alkyl in which all hydrogen atoms are substituted with halogen.
  • Halogen and lower alkyl in halogen-substituted lower alkyl are as defined above. Halogens substituting alkyl are preferably the same.
  • the halogen-substituted lower alkyl is preferably trichloromethyl or trifluoromethyl, preferably trifluoromethyl.
  • lower alkoxy includes, for example, C1-C8 alkoxy containing a linear, branched or cyclic structure, preferably C1-C6 alkoxy, more preferably C1-C4 alkoxy, Particularly preferred is C1-C3 alkoxy.
  • linear or branched alkoxy includes methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, 1-butoxy, 2-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, and neopentyl. oxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, 3-methylpentyloxy and the like.
  • Alkoxy containing a cyclic structure includes cyclopropoxy, cyclopropylmethoxy, cyclobutyloxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentyloxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexyloxy, cyclohexylmethoxy, cyclohexylethoxy and the like. Methoxy, ethoxy, 2-propoxy, t-butoxy, cyclopropoxy and the like are preferred.
  • lower alkoxy in "optionally substituted lower alkoxy” is as defined above.
  • Substituents of lower alkoxy include, for example, hydroxyl group; amino; C1-C8 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, t-butylamino, etc.); C1-C8 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, 1-propyl oxy, 2-propyloxy, t-butoxy, etc.); halogen (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.); halo C1-C8 alkoxy (eg, trifluoromethoxy, etc.); aliphatic heterocyclic group (eg, morpholino, piperidinyl , pyrrolidinyl, 4-methyl-1-piperazino, etc.); aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, etc.);
  • Preferred substituents include methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy, 2-propyloxy, t-butoxycarbonyl, hydroxyl group, fluorine atom, chlorine atom, trifluoro, morpholino, piperidino, pyrrolidino, carboxyl, Methoxycarbonyl, morpholinocarbonyl, phenyl, pyridyl and the like.
  • Optionally substituted lower alkoxy may be substituted with at least one group selected from the group consisting of the above substituents, and the number of substituents is, for example, 0, 1, 2, 3 , preferably 0, 1, or 2.
  • lower alkoxy in "lower alkoxycarbonyl” is as defined above.
  • Lower alkoxycarbonyl is a group in which the above lower alkoxy is attached to carbonyl.
  • Lower alkoxycarbonyl includes, for example, C1-C8 alkoxycarbonyl including linear, branched, or cyclic structures. Specifically, linear or branched alkoxycarbonyl includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 1-propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl, 1-butoxycarbonyl, 2-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, t- butoxycarbonyl and the like.
  • C1-C8 alkoxycarbonyl containing a cyclic structure includes cyclopropoxycarbonyl, cyclopropylmethoxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclobutylmethoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclopentylmethoxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cyclohexylmethoxycarbonyl, cyclohexylethoxy carbonyl and the like.
  • Preferred lower alkoxycarbonyls include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl, cyclopropoxycarbonyl and the like.
  • lower alkyl in “lower alkylsulfonyl” is as defined above.
  • Lower alkylsulfonyl is a group in which the above lower alkyl is attached to sulfonyl.
  • Examples of lower alkylsulfonyl include C1-C8 alkylsulfonyl having a linear, branched, or cyclic structure.
  • linear or branched alkylsulfonyl includes methane sulfonyl, ethanesulfonyl, 1-propylsulfonyl, 2-propylsulfonyl, 1-butylsulfonyl, 2-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, t-butylsulfonyl and the like.
  • C1-C8 alkylsulfonyl containing a cyclic structure examples include cyclopropylsulfonyl, cyclopropylmethylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclobutylmethylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclopentylmethylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cyclohexylmethylsulfonyl, cyclohexylethylsulfonyl and the like.
  • Preferred are methanesulfonyl, ethanesulfonyl, 2-propanesulfonyl, cyclopropanesulfonyl and the like.
  • lower alkyl and lower alkylsulfonyl are as defined above.
  • Carbamoyl optionally substituted with lower alkyl or lower alkylsulfonyl includes “carbamoyl optionally substituted with lower alkyl” and “carbamoyl optionally substituted with lower alkylsulfonyl”.
  • Carbamoyl optionally substituted with lower alkyl is a group in which 1 or 2 of the above lower alkyl may be bonded to carbamoyl. When two lower alkyls are bonded, the lower alkyls may be the same or different. Carbamoyl optionally substituted with lower alkyl includes, for example, carbamoyl, or aminocarbonyl substituted with C1-C8 alkyl containing a linear, branched or cyclic structure.
  • carbamoyl optionally substituted with lower alkyl include carbamoyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, 2-propylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methylpropylaminocarbonyl, dicyclohexylaminocarbonyl and the like.
  • Carbamoyl optionally substituted with lower alkylsulfonyl is a group in which 1 or 2 of the above lower alkylsulfonyl may be bonded to carbamoyl. When two lower alkylsulfonyls are bonded, the lower alkylsulfonyls may be the same or different.
  • Carbamoyl optionally substituted with lower alkylsulfonyl includes, for example, carbamoyl, or aminocarbonyl substituted with C1-C8 alkylsulfonyl containing a linear, branched or cyclic structure, and the like.
  • Linear or branched C1-C8 alkylsulfonylaminocarbonyl for example, methanesulfonylaminocarbonyl, ethanesulfonylaminocarbonyl, 1-propylsulfonylaminocarbonyl, 2-propylsulfonylaminocarbonyl, 1-butylsulfonylaminocarbonyl , 2-butylsulfonylaminocarbonyl, isobutylsulfonylaminocarbonyl, t-butylsulfonylaminocarbonyl and the like.
  • C1-C8 alkylsulfonylaminocarbonyl containing a cyclic structure for example, cyclopropylsulfonylaminocarbonyl, cyclopropylmethylsulfonylaminocarbonyl, cyclobutylsulfonylaminocarbonyl, cyclobutylmethylsulfonylaminocarbonyl, cyclopentylsulfonylaminocarbonyl, cyclopentylmethylsulfonyl aminocarbonyl, cyclohexylsulfonylaminocarbonyl, cyclohexylmethylsulfonylaminocarbonyl, cyclohexylethylsulfonylaminocarbonyl and the like.
  • Preferred carbamoyl optionally substituted with lower alkylsulfonyl include carbamoyl, methanesulfonylaminocarbonyl, ethanesulfonylaminocarbonyl, 2-propylsulfonylaminocarbonyl, cyclopropylsulfonylaminocarbonyl and the like.
  • optionally substituted cyclic amino in "optionally substituted cyclic aminocarbonyl" is as defined above.
  • Optionally substituted cyclic aminocarbonyl is a group in which the above optionally substituted cyclic amino is bonded to carbonyl.
  • Optionally substituted cyclic aminocarbonyl specifically includes pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, piperazinocarbonyl, 4-methylpiperidino, morpholinocarbonyl, 2-pyrrolidonylcarbonyl and the like, preferably includes pyrrolidinocarbonyl, morpholinocarbonyl and the like.
  • the lower alkyl in "sulfamoyl optionally substituted with lower alkyl” is as defined above.
  • Sulfamoyl optionally substituted with lower alkyl is a group in which 1 or 2 of the above lower alkyl may be bonded to sulfamoyl. When two lower alkyls are bonded, the lower alkyls may be the same or different.
  • Sulfamoyl optionally substituted with lower alkyl includes, for example, sulfamoyl; aminosulfonyl substituted with C1-C8 alkyl containing a linear, branched, or cyclic structure, and the like.
  • optionally substituted cyclic amino in "optionally substituted cyclic aminosulfonyl" is as defined above.
  • Optionally substituted cyclic aminosulfonyl is a group in which the above optionally substituted cyclic amino is bonded to sulfonyl.
  • Specific examples of optionally substituted cyclic aminosulfonyl include pyrrolidinosulfonyl, piperidinosulfonyl, piperazinosulfonyl, 4-methylpiperidinosulfonyl, morpholinosulfonyl, 4-piperidonylsulfonyl and the like. and preferably pyrrolidinosulfonyl, morpholinosulfonyl and the like.
  • A is an optionally substituted benzene ring.
  • the substituents of A include, for example, at least one selected from the group consisting of A-1) to A-16) below, and when there are multiple substituents, they may be the same or different. good.
  • the number of substituents in A is, for example, 0 to 5, 0 to 4, 0 to 3, preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1. When there are multiple substituents, they may be the same or different.
  • substituents of A include at least one selected from the group consisting of A-1 and A-3 to A-16 above, and A-1 and A-3 to A-16 above. At least one selected from the group excluding methoxy from the group.
  • Preferred substituents for A are at least one selected from the group consisting of halogen; lower alkoxy; carbamoyl optionally substituted with lower alkyl or lower alkylsulfonyl; and lower alkyl optionally substituted with halogen.
  • a more preferred substituent of A is at least one selected from the group consisting of halogen; lower alkoxy; carbamoyl; and lower alkyl optionally substituted with halogen; , methoxy, ethoxy, carbamoyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, and at least one selected from the group consisting of trifluoroethyl, more preferably halogen, methoxy, ethoxy, carbamoyl , fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, and at least one selected from the group consisting of trifluoroethyl, particularly preferably chlorine atom, fluorine atom, and trifluoromethyl At least one selected from the group.
  • the substituent of A is attached to any carbon atom at the 4-, 5-, 6-, and 7-positions of the benzoisoxazole or benzoisothiazole skeleton. However, it preferably binds to at least one of the 4-, 5- and 6-position carbon atoms, more preferably the 4- and/or 5-position carbon atoms, and most preferably the 4-position carbon atom.
  • the position numbers of the atoms constituting the benzoisoxazole or benzoisothiazole skeleton are as follows.
  • A is halogen, lower alkoxy, or lower alkyl optionally substituted with halogen at the 4-position carbon atom of the benzoisoxazole or benzoisothiazole skeleton.
  • B is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl.
  • Optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl is as defined above.
  • Aryl includes, for example, phenyl or naphthyl, with phenyl being preferred.
  • Heteroaryl is preferably monocyclic nitrogen-containing heteroaryl containing no other heteroatom as a ring-constituting atom, or benzimidazolyl.
  • the monocyclic nitrogen-containing heteroaryl containing no other heteroatom as a ring-constituting atom is preferably a 5- or 6-membered heteroaryl containing one nitrogen atom as a ring-constituting heteroatom, such as pyrrolyl and pyridyl. with pyridyl being preferred and 2-pyridyl being even more preferred.
  • benzimidazolyl benzimidazol-3-yl is preferred.
  • B When B is monocyclic aryl, B may be substituted with at least one group selected from the group consisting of B-1) to B-16) below. When B is monocyclic or bicyclic heteroaryl, B may be substituted with at least one group selected from the group consisting of B-1) to B-17) below.
  • B-1) Halogen, B-2) a hydroxyl group, B-3) nitro, B-4) cyano, B-5) carboxyl B-6) optionally substituted amino, B-7) an optionally substituted cyclic amino, B-8) optionally substituted lower alkyl, B-9) optionally substituted lower alkoxy, B-10) lower alkoxycarbonyl, B-11) lower alkylsulfonyl, B-12) carbamoyl optionally substituted with lower alkyl or lower alkylsulfonyl, B-13) optionally substituted cyclic aminocarbonyl, B-14) sulfamoyl optionally substituted with lower alkyl, B-15) optionally substituted cyclic aminosulfonyl, B-16) tetrazolyl, B-17) Oxo.
  • the number of substituents in B is, for example, 0 or at least 1, 0 to 5, 0 to 4, preferably 0 to 3, more preferably 0, 1 or 2. When there are multiple substituents, they may be the same or different.
  • Preferred substituents of B are halogen; carboxyl, optionally substituted lower alkyl; lower alkoxycarbonyl; carbamoyl optionally substituted with lower alkyl or lower alkylsulfonyl; and optionally substituted cyclic aminocarbonyl At least one selected from the group consisting of halogen, carboxyl, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, hydroxymethyl, carboxymethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, methoxycarbonyl , ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methanesulfonylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, and morpholinocarbonyl.
  • Particularly preferred substituents for B include at least one selected from the group consisting of a chlorine atom, a fluorine atom, methyl, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, and dimethylaminocarbonyl.
  • B when Y is a nitrogen atom, B is preferably optionally substituted phenyl or optionally substituted pyridyl, and when Y is a carbon atom, B is substituted Optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, or 2-oxobenzimidazol-3-yl is preferred, and optionally substituted phenyl or optionally substituted pyridyl is more preferred.
  • the carbon atom ortho to the carbon atom on the pyridine or benzene ring bonded to Y It is preferred that 1 or 2, preferably 1, is substituted.
  • the substituent bonded to the ortho-position carbon atom may be any of the substituents of B described above, preferably halogen, more preferably chlorine or fluorine, and still more preferably chlorine. .
  • the pyridine or benzene ring bonded to Y is para-positioned to the carbon atom on the benzene ring.
  • the carbon atoms are unsubstituted or substituted with carboxyl.
  • the carbon atom ortho to the carbon atom on the pyridine or benzene ring bonded to Y 1 or 2, preferably 1, are substituted with a chlorine atom or a fluorine atom, the carbon atom at the meta position is unsubstituted, the carbon atom at the para position is unsubstituted, or carboxyl, methoxycarbonyl, or It is more preferably substituted with ethoxycarbonyl.
  • Y is a nitrogen atom and B is a substituted 2-pyridyl
  • the carbon atom ortho to the carbon atom on the pyridine ring bonded to Y is substituted with a chlorine atom or a fluorine atom.
  • all of the carbon atoms in the meta position are unsubstituted and the carbon atoms in the para position are either unsubstituted or substituted with carboxyl.
  • Y is a nitrogen atom and B is a substituted phenyl
  • one of the two carbon atoms ortho to the carbon atom on the benzene ring bonded to Y is a chlorine atom.
  • Y is a carbon atom and B is a substituted 2-pyridyl
  • the carbon atom ortho to the carbon atom on the pyridine ring bonded to Y is substituted with a chlorine atom or a fluorine atom.
  • all of the carbon atoms in the meta-position are unsubstituted and the carbon atoms in the para-position are either unsubstituted or substituted with carboxyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
  • Y is a carbon atom and B is a substituted phenyl
  • one of the two carbon atoms ortho to the carbon atom on the benzene ring bonded to Y is a chlorine atom. or substituted with a fluorine atom, the other ortho carbon atom is unsubstituted, all of the meta carbon atoms are unsubstituted, and the para carbon atom is unsubstituted or carboxyl, Substitution with methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl is particularly preferred.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom, preferably an oxygen atom.
  • Y is a nitrogen atom or a carbon atom, preferably a nitrogen atom.
  • each R 1 is independently lower alkyl, or two R 1s may be bonded to each other to form a spiro ring or a bridged structure, Alternatively, two R1 's may combine with each other to form a saturated condensed heterocyclic ring together with the carbon and nitrogen atoms constituting the ring containing Y.
  • R 1 When R 1 is lower alkyl, preferred R 1 include, for example, linear or branched C1-C3 alkyl, more preferably methyl, ethyl, even more preferably methyl.
  • forming a spiro ring means It refers to the case where two R 1 's are bonded to one and the R 1 's are bonded to each other to form a ring together with the carbon atom.
  • forming a bridged structure means It refers to the case where two R 1 's are bonded to each other and the R 1 's are bonded to each other.
  • two R 1 's are bonded together to form a spiro ring or a bridged structure
  • two R 1 's are bonded together to form methylene, dimethylene, trimethylene, or tetramethylene.
  • to form a crosslinked structure, or form a spiro ring by becoming dimethylene or trimethylene preferably two R 1 are bonded to each other to become methylene, dimethylene, or trimethylene to form a bridge This is the case of forming a structure.
  • R 1 are bonded to each other to form a saturated condensed heterocyclic ring together with a carbon atom and a nitrogen atom constituting a ring containing Y in general formula (1) It refers to the case where one R 1 is bonded to each of two adjacent ones of them, and the R 1s are bonded together to form a saturated condensed heterocyclic ring together with the carbon and nitrogen atoms constituting the ring containing Y.
  • the saturated condensed heterocyclic ring as used herein means two condensed rings of a heterocyclic ring containing Y (pyrazine ring or piperidine ring) and a saturated carbocyclic ring containing R 1 .
  • the saturated condensed heterocyclic ring includes, for example, a condensed ring of a pyrazine ring or piperidine ring and a cyclopentane ring or a cyclohexane ring.
  • Specific examples of saturated condensed heterocycles include octahydrocyclopentapyridine, octahydrocyclopentapyrazine, decahydroquinoline and decahydroquinoxaline.
  • R 1 is a bridge structure formed by C1-C3 alkyl or dimethylene, and more preferred R 1 is methyl, ethyl or a bridge structure formed by dimethylene represented by the above structural formula.
  • p is 0, 1, or 2.
  • (R 1 )p may be oxo.
  • a pharmaceutical composition for preventing and/or treating renal disease containing a compound represented by the following general formula (1A), a salt thereof, or a prodrug thereof is also included in the present invention.
  • Another embodiment is a composition for mitigating progression of kidney disease, containing a compound represented by the following general formula (1A), a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • another embodiment is a pharmaceutical composition for suppressing and/or improving renal function deterioration, containing a compound represented by the following general formula (1A), a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • Z is a nitrogen atom or CH.
  • Y is a nitrogen atom or a carbon atom.
  • R 11 may be independently methyl or ethyl, or two R 11 may be bonded together to form a methylene, dimethylene or trimethylene bridge structure.
  • p is 0, 1, or 2; Alternatively, (R 11 ) p is oxo.
  • R 21 , R 22 and R 23 are each independently a hydrogen atom, halogen, carbamoyl, or trifluoromethyl.
  • R 31 , R 32 and R 33 are each independently a hydrogen atom, halogen, halogen-substituted lower alkyl, methyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, monomethylaminocarbonyl, or dimethylaminocarbonyl. ].
  • Z is a nitrogen atom or CH.
  • Z is preferably a nitrogen atom when Y is a nitrogen atom.
  • Y is a nitrogen atom or a carbon atom.
  • each R 11 is independently methyl or ethyl, or two R 11 are bonded to each other to form a bridged structure with methylene, dimethylene or trimethylene. may be formed.
  • R 11 is preferably a crosslinked structure composed of methyl or ethyl, or dimethylene or trimethylene, more preferably a crosslinked structure composed of methyl or diethylene.
  • (R 11 ) p is preferably oxo or is represented by the following structural formula.
  • R 111 represents C1-C3 alkyl.
  • Preferred as R 111 are methyl or ethyl, more preferred is methyl.
  • (R 11 ) p may be oxo.
  • R 21 , R 22 and R 23 are each independently a hydrogen atom, halogen, carbamoyl or trifluoromethyl, and R 21 , R 22 and R It is preferred that at least one of 23 is halogen, carbamoyl, or trifluoromethyl.
  • R 21 is preferably chlorine atom, fluorine atom, carbamoyl or trifluoromethyl, more preferably chlorine atom or trifluoromethyl.
  • R 22 is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom or trifluoromethyl, more preferably a hydrogen atom.
  • R 23 is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom or trifluoromethyl, more preferably a hydrogen atom. It is particularly preferred that R 21 is halogen (preferably chlorine or fluorine) or trifluoromethyl and both R 22 and R 23 are hydrogen.
  • R 31 , R 32 and R 33 are each independently a hydrogen atom, halogen, halogen-substituted lower alkyl, methyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, monomethyl aminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl.
  • R 31 is preferably a hydrogen atom, halogen, trichloromethyl, trifluoromethyl or methyl, more preferably halogen, trichloromethyl, trifluoromethyl or methyl, particularly preferably a chlorine atom.
  • R 32 is preferably a hydrogen atom, halogen or methyl, more preferably a hydrogen atom.
  • R 33 is preferably a hydrogen atom, halogen, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, monomethylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl, more preferably a hydrogen atom, carboxyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, particularly preferably hydrogen atomic or carboxyl.
  • R 31 , R 32 and R 33 are R 31 being halogen (preferably chlorine or fluorine), R 32 being hydrogen and R 33 being hydrogen or carboxyl.
  • R 21 is halogen (preferably chlorine atom)
  • R 31 is halogen (preferably chlorine or fluorine atom)
  • R 32 is hydrogen atom
  • R 33 is hydrogen atom.
  • R 21 is trihalomethyl (preferably trifluoromethyl)
  • R 31 is halogen (preferably chlorine atom or fluorine atom)
  • R 32 is hydrogen atom
  • R 33 is hydrogen atom, carboxyl , methoxycarbonyl, or ethoxycarbonyl.
  • R 21 is carbamoyl
  • R 31 is halogen (preferably chlorine atom or fluorine atom, more preferably chlorine atom)
  • R 32 is hydrogen atom
  • R 33 is hydrogen atom.
  • R 21 is a chlorine atom or trifluoromethyl
  • R 22 and R 23 are hydrogen atoms
  • R 31 is a chlorine atom
  • R 32 is a hydrogen atom
  • R 33 is a hydrogen atom or carboxyl is preferred.
  • Specific examples of the compounds represented by formula (1), salts thereof, or prodrugs thereof include, for example, compound 011, compound 021, compound 031, compound 041, compound 051, compound 061, compound 071, compound 081, compound 091, compound 101, compound 111, compound 121, compound 131, compound 141, compound 151, compound 161, compound 171, compound 181, compound 191, compound 201, compound 211, compound 221, compound 231, compound 241, Compound 251, Compound 261, Compound 271, Compound 281, Compound 291, Compound 301, Compound 311, Compound 321, Compound 331, Compound 341, Compound 351, Compound 361, Compound 371, Compound 381, Compound 391, Compound 401, Compound 411 , Compound 421, Compound 431, or Compound 441, preferably the following compounds, salts thereof, or prodrugs thereof.
  • Compounds represented by general formula (1), salts thereof, or prodrugs thereof are more preferably compound 011, compound 021, compound 031, compound 041, compound 061, compound 071, compound 081, compound 091, compound 101, Compound 111, Compound 121, Compound 131, Compound 141, Compound 151, Compound 161, Compound 171, Compound 191, Compound 221, Compound 281, Compound 311, Compound 321, Compound 331, Compound 341, Compound 351, Compound 361, Compound 371 , Compound 381, Compound 391, Compound 401, Compound 431, or Compound 441, a salt thereof, or a prodrug thereof, more preferably Compound 011, Compound 021, Compound 031, Compound 041, Compound 061, Compound 071, Compound 081, compound 091, compound 101, compound 111, compound 121, compound 131, compound 141, compound 151, compound 161, compound 171, compound 191, compound 321, compound 351, compound 361, compound 371, compound 381, compound 401, Compound 431, or Compound 441,
  • One embodiment of the present invention includes a pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of kidney disease containing a compound represented by the following general formula (2), a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • Another embodiment is a composition for mitigating progression of kidney disease, containing a compound represented by the following general formula (2), a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • another embodiment is a pharmaceutical composition for suppressing and/or improving renal function deterioration, containing a compound represented by the following general formula (2), a salt thereof, or a prodrug thereof. Since the compound is structurally similar to the compound represented by the general formula (1), the compound, a salt thereof, or a prodrug thereof may have a preventive and/or therapeutic effect on renal disease, leading to the progression of renal disease. It may have an alleviating effect and may have an effect of suppressing and/or improving renal function decline.
  • the compound or its salt can also be an intermediate compound of the compound represented by general formula (1).
  • the carbon atom at the ortho position to the carbon atom of the A ring (benzene ring) bonded to the carbon atom constituting the oxime structure has a substituent.
  • the substituent may be, for example, at least one group selected from the group consisting of A-1) to A-16) above.
  • compounds represented by general formula (2) salts thereof, or prodrugs thereof
  • compounds represented by the following general formula (2B), salts thereof, or prodrugs thereof are preferable.
  • the compound represented by the following general formula (2B) or a salt thereof is preferable as an intermediate compound in the production of the compound represented by the general formula (1).
  • G 1 is halogen, lower alkylsulfonyl optionally substituted with halogen, or benzenesulfonyl optionally substituted with lower alkyl or nitro. ].
  • the compound represented by the general formula (2B) or a salt thereof is used as an intermediate compound in the production of the compound represented by the general formula (1), the E form is preferred.
  • Halogen represented by G 1 includes, for example, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • lower alkylsulfonyl in the optionally halogen-substituted lower alkylsulfonyl represented by G 1 is as defined above.
  • lower alkylsulfonyl is a group in which lower alkyl is bonded to sulfonyl, and the lower alkyl may be substituted with halogen.
  • Lower alkylsulfonyl optionally substituted with halogen for example, linear or branched C1-C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens (preferably C1-C4 alkyl, more C1-C3 alkyl)sulfonyl is preferred, and specific examples include methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and the like.
  • the benzenesulfonyl optionally substituted with lower alkyl represented by G 1 includes, for example, 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) linear or branched C1- Examples include benzenesulfonyl optionally substituted with C6 alkyl (preferably C1-C4 alkyl, more preferably C1-C3 alkyl), and specific examples include p-toluenesulfonyl.
  • the optionally nitro-substituted benzenesulfonyl represented by G 1 includes, for example, 1 to 3 (preferably 1) nitro-substituted benzenesulfonyl, specifically, Examples include o-nitrobenzenesulfonyl, p-nitrobenzenesulfonyl and the like.
  • Preferred G 1 is chlorine atom, fluorine atom, bromine atom, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, p-toluenesulfonyl or p-nitrobenzenesulfonyl. More preferred G 1 is a chlorine atom or a bromine atom.
  • the compounds represented by formula (2), salts thereof, or prodrugs thereof include, for example, the following compounds, salts thereof, or prodrugs thereof.
  • Compounds represented by general formula (2), salts thereof, or prodrugs thereof are preferably compound 062, compound 202, compound 362, or compound 372, salts thereof, or prodrugs thereof, more preferably compound 202 the (E) isomer of Compound 362, the (Z) isomer of Compound 362, or the (Z) isomer of Compound 372, a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • the above compound can be produced, for example, by appropriately modifying or combining production methods 1 to 3 described in detail below, methods analogous thereto, known methods, and the like.
  • the compounds used as starting compounds may each be used as a salt.
  • the method shown below is merely an example, and it is also possible to manufacture by another method as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
  • 1,2-benzisothiazole or its derivative or 1,2-benzisoxazole or its derivative which is not a commercial product, is used as a raw material compound, it is manufactured and procured with reference to the methods described in the following publications. can do.
  • Functional groups can be protected as necessary in each reaction in production.
  • Protecting groups and techniques for their protection and deprotection are described in known methods, for example, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999). The methods described can be applied accordingly.
  • the compound represented by general formula (1) can be produced by the synthesis scheme shown in Reaction Scheme-1 below. That is, the compound represented by general formula (1) can be produced from the compound represented by general formula (3) and the compound represented by general formula (4).
  • G2 is halogen, lower alkylsulfonyl optionally substituted with halogen, or benzenesulfonyl optionally substituted with lower alkyl or nitro. ].
  • Halogen represented by G2 includes, for example, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • lower alkyl in the optionally halogen-substituted lower alkylsulfonyl represented by G2 is as defined above.
  • lower alkylsulfonyl is a group in which lower alkyl is bonded to sulfonyl, and the lower alkyl may be substituted with halogen.
  • Lower alkylsulfonyl optionally substituted with halogen for example, linear or branched C1-C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens (preferably C1-C4 alkyl, more C1-C3 alkyl)sulfonyl is preferred, and specific examples include methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and the like.
  • the benzenesulfonyl optionally substituted with lower alkyl represented by G 2 includes, for example, 1 to 3 linear or branched C1 to C6 alkyl (preferably C1 to C4 alkyl, more preferably C1 benzenesulfonyl which may be substituted with C3 alkyl), and specific examples include p-toluenesulfonyl and the like.
  • the optionally nitro-substituted benzenesulfonyl represented by G 2 includes, for example, 1 to 3 (preferably 1) nitro-substituted benzenesulfonyl, specifically, Examples include o-nitrobenzenesulfonyl, p-nitrobenzenesulfonyl and the like.
  • Preferred G2 is chlorine atom, fluorine atom, bromine atom, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, p-toluenesulfonyl or p-nitrobenzenesulfonyl.
  • the reaction between the compound represented by general formula (3) and the compound represented by general formula (4) can be carried out, for example, in an inert solvent in the presence or absence of a base. If necessary, an activator may be added to the reaction system.
  • the compound represented by the general formula (3) and the compound represented by the general formula (4) are known compounds and can be produced by known methods.
  • inert solvents examples include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, and dimethoxymethane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; and halogens such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • hydrocarbon solvents, ketone solvents such as acetone, dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide (DMF), aprotic solvents such as acetonitrile, and pyridine. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio and used.
  • Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, metals such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and cesium carbonate.
  • metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide
  • metals such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and cesium carbonate.
  • Examples include carbonates, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide.
  • the amount of the base to be used is usually 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by general formula (4).
  • the amount of the compound represented by the general formula (3) to be used is usually 0.2 mol or more, preferably 0.2 to 2 mol, more preferably 1 mol of the compound represented by the general formula (4). is 0.2 to 1.5 mol.
  • the reaction temperature is usually -50°C to 180°C, preferably -30°C to 180°C, more preferably -10°C to 180°C. Microwaves may be used to accelerate the reaction, and the reaction temperature in that case is, for example, 80°C to 180°C, preferably 100°C to 180°C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the compound represented by general formula (1B) can be produced by the synthesis scheme shown in Reaction Scheme-2 below. That is, the compound represented by general formula (1B) can be produced from the compound represented by general formula (5) and the compound represented by general formula (6).
  • G 3 is halogen, lower alkylsulfonyl optionally substituted with halogen, or benzenesulfonyl optionally substituted with lower alkyl or nitro. ].
  • Halogen represented by G3 includes, for example, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • lower alkyl in the optionally halogen-substituted lower alkylsulfonyl for G3 is as defined above.
  • lower alkylsulfonyl is a group in which lower alkyl is bonded to sulfonyl, and the lower alkyl may be substituted with halogen.
  • Lower alkylsulfonyl optionally substituted with halogen for example, linear or branched C1-C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halogens (preferably C1-C4 alkyl, more C1-C3 alkyl)sulfonyl is preferred, and specific examples include methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and the like.
  • the benzenesulfonyl optionally substituted with lower alkyl represented by G 3 includes, for example, 1 to 3 linear or branched C1 to C6 alkyl (preferably C1 to C4 alkyl, more preferably C1 benzenesulfonyl which may be substituted with C3 alkyl), and specific examples include p-toluenesulfonyl and the like.
  • the optionally nitro-substituted benzenesulfonyl represented by G 3 includes, for example, 1 to 3 (preferably 1) nitro-substituted benzenesulfonyl, specifically, Examples include o-nitrobenzenesulfonyl, p-nitrobenzenesulfonyl and the like.
  • Preferred G3 is chlorine atom, fluorine atom, bromine atom, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, p-toluenesulfonyl or p-nitrobenzenesulfonyl.
  • the compound represented by general formula (1B) can be obtained by coupling the compound represented by general formula (5) and the compound represented by general formula (6).
  • the compound represented by the general formula (5) and the compound represented by the general formula (6) are known compounds and can be produced by known methods.
  • This reaction can be carried out, for example, in an inert solvent in the presence of a base.
  • inert solvents examples include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, and dimethoxymethane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; and halogens such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • hydrocarbon solvents, ketone solvents such as acetone, dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide (DMF), aprotic solvents such as acetonitrile, and pyridine. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio and used.
  • Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, metals such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and cesium carbonate.
  • metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide
  • metals such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and cesium carbonate.
  • Examples include carbonates, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide.
  • the amount of the compound represented by the general formula (6) to be used is usually 0.5 mol or more, further 1 mol or more, preferably 0.9 to 1 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (5). 2 mol, more preferably 0.9 to 1.5 mol.
  • the amount of the base to be used is usually 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by general formula (5).
  • the reaction temperature is usually 30°C to 10°C higher than the boiling point of the solvent, preferably 80°C to 10°C higher than the boiling point of the solvent. Microwaves may be used to accelerate the reaction, and the reaction temperature in that case is, for example, 80°C to 180°C, preferably 100°C to 180°C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • reaction between the compound represented by the general formula (5) and the compound represented by the general formula (6) can also be performed using the Buchward reaction, for example, palladium catalyst, phosphine ligand, base
  • the compound represented by the general formula (5) and the compound represented by the general formula (6) are reacted in a solvent in the presence of.
  • palladium catalysts examples include divalent palladium such as Pd(OAc) 2 , PdCl 2 , allylpalladium(II) chloride (dimer), bis(acetonitrile)palladium(II) dichloride, bis(benzonitrile)palladium(II) dichloride, and the like.
  • Phosphine ligands include, for example, BINAP ((2,2'-bis(diphenylphosphanyl)-1,1'-bisnaphthalene), Xphos (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-tri bidentate phosphine ligands such as isopropylbiphenyl).
  • BINAP ((2,2'-bis(diphenylphosphanyl)-1,1'-bisnaphthalene)
  • Xphos (2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-tri bidentate phosphine ligands such as isopropylbiphenyl).
  • bases examples include strong bases such as t-BuONa (sodium tert-butoxy).
  • the amount of the compound represented by the general formula (6) to be used is usually 0.5 mol or more, preferably 1 mol or more, preferably 1 mol or more, per 1 mol of the compound represented by the general formula (5). It is 0.9 to 2 mol, more preferably 1 to 1.5 mol.
  • the amount of the palladium catalyst used is generally 0.005-1 mol, preferably 0.01-0.2 mol, per 1 mol of the compound represented by general formula (5).
  • the amount of the phosphine ligand used is usually 0.5-5 mol, preferably 1-2 mol, per 1 mol of the palladium catalyst.
  • the amount of the base to be used is usually 0.5 mol or more, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by general formula (5).
  • the reaction temperature is usually 40°C to 150°C, preferably 80°C to 110°C, and the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 3 to 12 hours.
  • the compound represented by general formula (1) or (2) can be produced by the synthesis scheme shown in Reaction Scheme-3 below. That is, the compound represented by the general formula (1C) converts the compound represented by the general formula (7) into the compound represented by the general formula (8), and the compound represented by the general formula (4). It can be produced by reacting to produce an oxime compound represented by the general formula (2B), followed by ring closure.
  • Halogen represented by G4 includes, for example, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Step 1 that is, the step of converting the compound represented by the general formula (7) to the compound represented by the general formula (8) is, for example, halogenation to the compound represented by the general formula (7) in an inert solvent. It is possible by reacting agents.
  • inert solvents for this reaction include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, and dimethoxymethane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • ketone solvents such as acetone, dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide (DMF), aprotic solvents such as acetonitrile, and pyridine. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio and used.
  • halogenating agents include common halogenating agents such as N-bromosuccinimide and N-chlorosuccinimide.
  • the amount of the halogenating agent to be used is usually equimolar to excess molar, preferably 1 to 5 molar, more preferably 1 to 2 molar, relative to the compound represented by the general formula (7).
  • the reaction temperature is usually -30 to 150°C, preferably -10 to 100°C, more preferably -10 to 40°C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 18 hours.
  • Step 2 that is, the step of synthesizing the compound represented by the general formula (2B) by reacting the compound represented by the general formula (8) with the compound represented by the general formula (4), for example, in an inert solvent , in the presence of a base.
  • inert solvents in this reaction include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane and dimethoxymethane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene; dichloromethane, chloroform, dichloroethane, tetrachloride; Halogenated hydrocarbon solvents such as carbon, ketone solvents such as acetone, dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide (DMF), aprotic solvents such as acetonitrile, and pyridine. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio and used.
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane and dimethoxymethane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene
  • Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, metals such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and cesium carbonate.
  • metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide
  • metals such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and cesium carbonate.
  • Examples include carbonates, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide.
  • the amount of the compound represented by the general formula (8) to be used is generally 0.5 mol or more, 0.8 mol or more, preferably 0.9 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (4). ⁇ 2 mol, more preferably 0.9-1.5 mol.
  • the amount of the base to be used is usually 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by general formula (4).
  • the reaction temperature is usually -20°C to 10°C higher than the boiling point of the solvent, preferably 0°C to 40°C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 18 hours.
  • Step 3 that is, the step of ring-closing the compound represented by the general formula (2B) to convert it to the compound represented by the general formula (1) can be performed, for example, in an inert solvent in the presence of a base. .
  • the compound represented by the general formula (2B) has geometric isomers (E)-isomer and (Z)-isomer, but the (E)-isomer is preferred because less heating is required during the ring closure reaction.
  • the (Z) form is obtained as the main product in the reaction of step 2.
  • the (Z) form By subjecting the (Z) form to acidic conditions, it can be isomerized to the preferred (E) form.
  • the (E) form can be obtained almost quantitatively by treating a mixture of the (E) form and the (Z) form with a catalytic amount of acid in an inert solvent. Therefore, the isomerization reaction may be performed after step 2 and before step 3.
  • inert solvents in this isomerization reaction include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, and dimethoxymethane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; dichloromethane, chloroform, dichloroethane; Examples thereof include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, ketone solvents such as acetone, dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide (DMF), aprotic solvents such as acetonitrile, and pyridine. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio and used.
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, and dimethoxymethane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene
  • Acids used in this isomerization reaction include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, bromic acid and perchloric acid; carboxylic acids such as acetic acid, lactic acid, oxalic acid and trifluoroacetic acid; Sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid, and Lewis acids such as aluminum chloride, boron trifluoride, titanium tetrachloride, copper acetate, copper chloride, iron chloride, zinc chloride and tin chloride. .
  • the amount of the acid used may be a catalytic amount, for example, 0.001 to 0.3 times mol, preferably 0.01 to 0.2 times mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (2B). It is a double mole.
  • the reaction temperature in this isomerization reaction is usually room temperature to the boiling point of the solvent, preferably 40°C to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • inert solvents in step 3 include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, and dimethoxymethane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; dichloromethane, chloroform, dichloroethane, tetrachloride; Halogenated hydrocarbon solvents such as carbon, ketone solvents such as acetone, dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide (DMF), aprotic solvents such as acetonitrile, and pyridine. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio and used.
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, and dimethoxymethane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene
  • Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, metals such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and cesium carbonate.
  • metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide
  • metals such as potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and cesium carbonate.
  • Examples include carbonates, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, and metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium t-butoxide.
  • the amount of the base to be used is usually 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by general formula (2B).
  • the reaction temperature is usually 50°C to 10°C higher than the boiling point of the solvent, preferably 80°C to 10°C higher than the boiling point of the solvent. Microwaves may be used to accelerate the reaction, and the reaction temperature in that case is, for example, 80°C to 180°C, preferably 100°C to 180°C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 8 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.
  • the compound represented by the general formula (1) or (2) according to the present invention, the intermediate compound thereof and the starting material compound thereof can be produced by the synthesis methods described above, and are described in the examples of the present specification.
  • the known or publicly known technology for example, B. R. Kiran et al., SYNTHESIS, EVALUATION OF ANALGESIC AND ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITIES OF SUBSTITUTED 1,2-BENZOXAZOLONE AND 3-CHLORO-1, 2-BENZOXAZOLE DERIVATIVES, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2015; 6: 2918-2925.
  • the starting material compound and the intermediate compound shown in each of the above reaction schemes are, if necessary, protected with a suitable protecting group for their functional groups using a known method before being subjected to the reaction, and after completion of the reaction,
  • the protecting group can be deprotected by a known method.
  • Each target compound obtained according to the above reaction scheme can be isolated and purified. For example, after cooling the reaction mixture, an isolation procedure such as filtration, concentration, extraction, etc., is performed to separate the crude reaction product, which is then subjected to common techniques such as column chromatography, recrystallization, etc. It can be isolated and purified from the reaction mixture by subjecting it to a purification procedure.
  • the starting material compound and the compound represented by general formula (1) or (2) shown in each of the above reaction schemes may be added with a solvent solvate (e.g., hydrate, ethanolate, etc.). Included are compounds that are in the form
  • the compound represented by the general formula (1) or (2), the intermediate compound obtained in each of the above reaction schemes, and the starting material compound are added to the double bond, ring, condensed ring isomer (E, Z, cis, trans isomers), isomers due to the presence of an asymmetric carbon (R, S isomers, ⁇ , ⁇ isomers, enantiomers, diastereomers), optically active isomers (D, L, d, l isomers), Chromatography Polar isomers (highly polar isomers, low polar isomers), equilibrium compounds, rotational isomers, mixtures of these in arbitrary ratios, and racemic mixtures have isomers such as geometric isomers, stereoisomers, and optical isomers by graph separation. If so, all isomers are included.
  • optical isomers can be separated using various known resolution methods (eg, optical resolution by crystallization, direct optical resolution by chromatography, etc.).
  • the salts of the compounds represented by general formula (1) or (2) include all pharmaceutically acceptable ones.
  • Pharmaceutically acceptable salts are not particularly limited, and examples include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; inorganic metal salts such as zinc salts; Organic base salts such as triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane, amino acids; inorganic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, nitrates; acetates, carbonates, propionates, Organic acids such as succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, ascorbate, etc. Salt etc. are mentioned. These salts can be produced according to conventional methods.
  • Various isomers can be isolated by known separation methods. For example, a racemic compound can be led to stereoscopically pure isomers by a general optical resolution method (eg, optical resolution by crystallization, direct optical resolution by chromatography, etc.). Optically active compounds can also be produced by using suitable optically active raw materials.
  • a general optical resolution method eg, optical resolution by crystallization, direct optical resolution by chromatography, etc.
  • Optically active compounds can also be produced by using suitable optically active raw materials.
  • the starting material compound, intermediate compound, and target compound represented in each of the above reaction schemes can be used in appropriate salt forms.
  • one or more atoms can be substituted with one or more isotopic atoms.
  • isotopic atoms include deuterium (2H), tritium (3H), 13C, 14N, 18O, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a compound represented by general formula (1) or (2), a salt thereof, or a prodrug thereof formulated in the form of a conventional pharmaceutical composition, and the compound, A salt thereof, or a prodrug thereof, may be prepared using a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier include commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants and lubricants.
  • a prodrug refers to a compound that is converted into a compound represented by general formula (1) or (2) by an in vivo reaction (eg, enzymatic reaction, reaction by gastric acid).
  • an in vivo reaction eg, enzymatic reaction, reaction by gastric acid.
  • the compound represented by general formula (1) or (2) has a carboxyl, it is a compound in which the carboxyl is converted to an ester.
  • ester examples include methyl ester, ethyl ester, 1-propyl ester, 2-propyl ester, pivaloyloxymethyl ester, acetyloxymethyl ester, cyclohexylacetyloxymethyl ester, 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl ester, ethyloxy carbonyloxy-1-ethyl ester, cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethyl ester and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be selected from various forms depending on the therapeutic purpose, and typical examples thereof include tablets, pills, powders, liquids, suspensions, emulsions, granules, capsules, Suppositories, injections (solutions, suspensions, etc.), ointments, inhalants, eardrops and the like can be mentioned.
  • formulations for oral administration formulations for transdermal administration, formulations for subcutaneous administration, formulations for topical administration and injections are preferred, and formulations for oral administration are more preferred.
  • a wide range of known carriers can be used.
  • Disintegration inhibitors such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, and colloidal silicic acid, and lubricants such as refined talc, stearate, boric acid powder, and polyethylene glycol. be done.
  • tablets can be tablets coated with conventional tablet shells, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, or multi-layer tablets, if necessary.
  • conventional tablet shells such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, or multi-layer tablets, if necessary.
  • a wide range of known carriers can be used for forming pills, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hardened vegetable oil, kaolin, talc, gum arabic powder, tragacanth powder, and gelatin. , binders such as ethanol, and disintegrants such as laminaran and agar.
  • the carrier used for forming suppositories a wide range of known carriers can be used, including polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, and the like.
  • the liquid, emulsion and suspension be sterilized and isotonic with blood.
  • diluents used in the preparation of these liquids, emulsions and suspensions widely known diluents can be used, for example, water, ethanol, propylene glycol, polyoxylated isostearyl alcohol, ethoxylated iso Examples include stearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and the like.
  • a sufficient amount of salt, glycerin, glucose, etc. can be included in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and usual solubilizers, buffers, and soothing agents can be added.
  • colorants, preservatives, flavoring agents, flavoring agents, sweetening agents, etc., and other pharmaceutical agents can be contained as necessary.
  • Ointments are in the form of paste, cream, gel, etc.
  • diluents such as white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, etc. are used. can.
  • Inhalants are formulations intended to be applied to the bronchi or lungs by inhaling the active ingredient as an aerosol, and include powder inhalants, liquid inhalants, and inhalation aerosols.
  • Powder inhalants are formulations that are inhaled as an aerosol of powdery solid particles, and are usually produced by making the active ingredient into fine particles and, if necessary, mixing them with excipients such as lactose to homogenize them. can.
  • An inhalation solution refers to a liquid inhalation that is applied by a nebulizer or the like, and can usually be produced by adding a solvent, an appropriate isotonizing agent, a pH adjusting agent, etc. to the active ingredient and mixing them.
  • An inhalation aerosol is a metered dose inhaler that sprays a fixed amount of an active ingredient together with a propellant filled in a container.
  • Inhalation aerosol formulations are usually prepared by adding a solvent and appropriate dispersant, stabilizer, etc. to the active ingredient to form a solution or suspension, which is then filled together with a liquid propellant into a pressure-resistant container and fitted with a metering valve. It can be manufactured by
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain coloring agents, preservatives, flavoring agents, flavoring agents, sweetening agents, and other pharmaceutical agents, if necessary.
  • the amount of the compound represented by general formula (1) or (2), a salt thereof, or a prodrug thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected within a wide range. Although it is possible, it is usually 0.5 to 90% by weight, 1 to 85% by weight, preferably 1 to 80% by weight in the pharmaceutical composition.
  • the method of administration of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and is administered by a method according to various formulation forms, patient's age, sex, disease state, and other conditions.
  • tablets, pills, liquids, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally.
  • it may be administered intravenously alone or mixed with a normal replacement fluid such as glucose or amino acid, or if necessary, it may be administered alone intramuscularly, intracutaneously, subcutaneously, intraperitoneally, etc. can be administered to Suppositories are administered rectally.
  • inhalants they are administered nasally. Ear drops are administered per ear.
  • Preferred administration methods are oral administration and injection administration (including subcutaneous administration, intramuscular administration, intravenous administration, and intrathecal administration), more preferably oral administration and subcutaneous administration, still more preferably oral administration. be.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be selected in consideration of usage, patient age, sex, degree of disease, and other conditions.
  • the compound, its salt, or its prodrug is used in an amount of, for example, 0.01 to 100 mg, 0.05 to 100 mg, 0.1 to 100 mg, etc., per 1 kg of body weight per day, preferably 0.5 mg per day. In an amount of 1 to 50 mg, once to several times per day, or at intervals of once every 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 1 week, 2 weeks or 4 weeks administered. Since the dose varies depending on various conditions, a dose less than the above range may be sufficient, and a dose exceeding the above range may be necessary.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be used as a combination drug in combination with other drugs.
  • Other drugs include drugs that have renal disease alleviating action, renal function decline suppressing action, or renal function improving action.
  • drugs can be used as drugs having renal disease alleviating action, renal function deterioration suppressing action, or renal function improving action.
  • Drugs that have renal disease alleviating action, renal function decline suppressing action, or renal function improving action to be used in combination include SGLT2 inhibitors such as dapagliflozin, empagliflozin, and canagliflozin, and angiotensin II such as candesartan and valsartan.
  • Receptor antagonists angiotensin converting enzyme inhibitors such as enalapril, imidapril and perindopril, mineralocorticoid receptor antagonists such as spironolactone and eplerenone, calcium channel blockers such as amlodipine and nifedipine, loop diuretics such as furosemide, azosemide and torasemide , corticosteroids such as prednisolone, and immunosuppressants (calcineurin inhibitors) such as cyclosporine.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors such as enalapril, imidapril and perindopril
  • mineralocorticoid receptor antagonists such as spironolactone and eplerenone
  • calcium channel blockers such as amlodipine and nifedipine
  • loop diuretics such as furosemide, azosemide and torasemide
  • corticosteroids such as pre
  • the present invention provides an effective amount of a compound represented by general formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof to a patient in need of prevention and/or treatment of kidney disease.
  • a method of preventing and/or treating renal disease comprising administering can be included.
  • the present invention administers an effective amount of a compound represented by general formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof to a patient in need of alleviating progression of kidney disease.
  • a method of reducing progression of kidney disease comprising:
  • the present invention provides a compound represented by general formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof for patients in need of suppressing and/or improving renal function deterioration.
  • a method for suppressing and/or improving renal function, comprising administering an effective amount of
  • High urinary protein means that the protein concentration in urine is, for example, 30 mg/dL or more, preferably 100 mg/dL or more, more preferably 300 mg/dL or more, and still more preferably 1000 mg/dL or more, and the upper limit is not particularly limited. is usually below 10,000 mg/dL.
  • the compound represented by general formula (1) or (2), a salt thereof, or a prodrug thereof has the action of preventing and/or treating kidney disease (in other words, the action of reducing progression of kidney disease).
  • the compound represented by general formula (1) or (2), its salt, or its prodrug has an effect of suppressing and/or improving renal function deterioration.
  • the action of suppressing and/or improving renal function is, for example, an action of suppressing an increase in urinary protein level, an action of reducing urinary protein level, and the like.
  • the action of reducing the amount of protein in urine may be an action of reducing the amount of protein in urine, for example, 20 mg/dL or more, 30 mg/dL or more, 50 mg/dL or more, 80 mg/dL or more, etc., preferably 100 mg. /dL or more, more preferably 120 mg/dL or more, more preferably 150 mg/dL or more.
  • the upper limit of the amount of protein reduction in the action of reducing the amount of protein in urine is not particularly limited. may
  • Kidney disease can be roughly divided into glomerular disease, vascular disease, tubular or interstitial disease, etc., depending on the site of damage.
  • Glomerular diseases include chronic glomerulonephritis (IgA nephropathy, membranous nephropathy, minimal change nephrotic syndrome, focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) ) , crescent primary glomerulonephritis, diabetic nephropathy, lupus nephritis, microscopic polyangiitis (ANCA-associated vasculitis), hepatitis virus-related Secondary glomerular diseases such as nephropathy, hereditary or congenital glomerular diseases such as benign familial hematuria, Alport's syndrome, and Fabry's disease.
  • IgA nephropathy chronic glomerulonephritis
  • membranous nephropathy membranous nephropathy
  • minimal change nephrotic syndrome focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)
  • FSGS focal segmental glomerulosclerosis
  • Vascular diseases include hypertensive nephropathy (nephrosclerosis), renal artery stenosis (fibromuscular dysplasia, aortitis syndrome, arteriosclerosis), cholesterol embolism, renal vein thrombosis, ischemic nephropathy, etc. is mentioned.
  • glomerular disease For kidney disease, glomerular disease is preferred.
  • chronic glomerulonephritis and diabetic nephropathy are preferable, and IgA nephropathy, membranous nephropathy, minimal change nephrotic syndrome, focal segmental glomerulosclerosis, crescentic nephritis, membranous Proliferative glomerulonephritis and diabetic nephropathy are more preferred, IgA nephropathy, membranous nephropathy, minimally altered nephrotic syndrome, focal segmental glomerulonephritis, crescentic nephritis, and membranous proliferative Glomerulonephritis is more preferred, with focal segmental glomerulosclerosis and minimal change nephrotic syndrome being particularly preferred.
  • Kidney diseases accompanied by high proteinuria symptoms are preferred.
  • Kidney diseases accompanied by hyperproteinuria symptoms include minimal change nephrotic syndrome, focal segmental glomerulosclerosis, diabetic nephropathy, IgA nephropathy, membranous nephropathy, minimal change nephrotic syndrome, focal Segmental glomerulosclerosis and diabetic nephropathy are preferred, and minimal change nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis are more preferred.
  • the kidney disease may be a kidney disease excluding at least one, at least two, at least three, at least four, at least five, or all of the following diseases.
  • Kidney disease that can be ruled out ⁇ Acute kidney injury (especially kidney injury due to administration of platinum-containing drugs) ⁇ Renal aging ⁇ Aging-related decrease in renal function ⁇ Diabetic kidney disease ⁇ Obesity-related kidney disease (e.g., obesity-related renal tubulopathy, etc.) • Renal Fibrosis
  • the kidney disease may be a kidney disease excluding acute kidney injury, in particular kidney disease excluding platinum-containing drug administration induced kidney injury.
  • Kidney disease may be kidney disease, excluding renal aging, age-related decline in renal function, diabetic kidney disease, and obesity-related kidney disease (e.g., obesity-related renal tubulopathy) .
  • Kidney disease is any kidney disease excluding acute kidney injury, renal aging, age-related decline in renal function, diabetic kidney disease, and obesity-related kidney disease (e.g., obesity-related renal tubular disease).
  • Kidney disease excluding renal fibrosis, acute kidney injury, renal aging, age-related decline in renal function, diabetic kidney disease, and obesity-related kidney disease (e.g., obesity-related renal tubular disease) renal disease.
  • the compounds represented by general formula (1) or (2) are less likely to be metabolized in the liver.
  • it is highly soluble in PBS, thus advantageous for formulation, and in addition, highly permeable to membranes, thus advantageous in terms of bioavailability.
  • the compounds represented by general formula (1) or (2) are excellent in terms of pharmacokinetics.
  • Test Example 1 Effect 1 of compound 011 on urinary protein level using puromycin aminonucleoside-induced nephropathy rats (Test method) 8-week-old SD rats (8 males) were anesthetized and intraperitoneally injected with 120 mg/kg of puromycin aminonucleoside (PAN) (day 0). PAN damages glomerular basement membrane cells (podocytes) and induces glomerular injury in rats. PAN-treated rats are focal segmental glomerulosclerosis model rats and minimally altered nephrotic syndrome model rats. After 3 days after PAN injection, the test compound (Compound 011) was administered (10 mg/kg/day) mixed with food.
  • PAN puromycin aminonucleoside-induced nephropathy rats
  • the rats were reared under a 12-hour light-dark cycle (lights on from 7:00 to 19:00, lights off from 19:00 to 7:00 the next morning), and were given food and water ad libitum (PAN+011 group). Urine was collected on day 0, the day of PAN administration, and on days 3, 10, 20 and 27 after PAN administration. Urine collection was performed by placing rats in metabolic cages for 17 hours (17:00-10:00 next morning).
  • a group without PAN treatment and test compound administration control group, male, 3 animals
  • a group without PAN treatment but with test compound administration control + 011 group, male, 5 animals
  • PAN A treated group PAN group, male, 9 rats
  • Urinary protein content was measured using the Bradford method. Serum albumin levels were measured using the BCP (bromocresol purple) modified method.
  • BCP bromocresol purple
  • the number of serum samples is 8 because one mouse was excluded from which serum samples could not be obtained.
  • Twenty-seven days after the administration of PAN the left kidney of the rat was excised, its size was visually confirmed, and its weight was measured. The number of left kidney samples is 3 because the left kidneys of all 3 control animals were removed and weighed. The number of left kidney samples is 4 because the left kidneys of 4 animals out of 5 in the control +011 group were removed and weighed. The number of left kidney samples is 7 because the left kidneys of 7 out of 9 animals in the PAN group were removed and weighed. The number of left kidney samples is 7 because the left kidneys of 7 out of 8 animals in the PAN+011 group were removed and weighed.
  • FIG. 1 shows the results of urinary protein level measurement
  • FIG. 2 shows the results of serum albumin level (day 27) measurement
  • FIG. 3 shows the results of left kidney weight measurement.
  • Test Example 2 Effect of compound 011 on diabetic nephropathy model mice (test method)
  • the db/db mouse a type 2 diabetes model mouse, exhibits marked obesity and hyperglycemia due to overeating, and gradually develops a high level of urinary protein due to glomerular hypertrophy and glomerular injury. That is, it can be said that it is a diabetic nephropathy model mouse.
  • a test compound (compound 011) mixed in food was administered to 9-week-old db/db mice for 8 weeks (10 mg/kg/day; diabetic nephropathy + 011 group), except that no test compound was administered.
  • the urinary protein-suppressing effect of the test compound on the diabetic nephropathy model is examined by comparing with the db/db mice (diabetic nephropathy group) treated with the same.
  • Groups control group and control + 011 group
  • Each of the above 4 groups uses male mice, with 6 mice per group.
  • mice were bred under a 12-hour light-dark cycle (lights on from 7:00 to 19:00, lights off from 19:00 to 7:00 the next morning), and were given food and water ad libitum.
  • Urine is collected at the start of the test (9 weeks old), 4 weeks later (13 weeks old), and 8 weeks later (17 weeks old), and the amount of urinary protein is measured by the Bradford method.
  • Test Example 3 Effect 2 of compound 011 on urinary protein level using puromycin aminonucleoside-induced nephropathy rats The effect of compound 011 on PAN-treated rats with severe disease longer than in Test Example 1 was examined.
  • (Test method) 120 mg/kg of puromycin aminonucleoside (PAN) was intraperitoneally injected into 8-week-old SD rats (8 males) under anesthesia. Then, 60 mg/kg of PAN was intraperitoneally injected again one month later.
  • PAN produces focal segmental glomerulosclerosis model rats by damaging glomerular basement membrane cells (podocytes) (Kim, J Mol Med, 2018, 96, 631-644).
  • this model rat develops chronic kidney injury accompanied by infiltration of lymphocytes and macrophages (Ornellas, Sci Rep, 2019, 9:19604).
  • the test compound (Compound 011) was administered (10 mg/kg/day) mixed with food.
  • the rats were reared under a 12-hour light-dark cycle (lights on from 7:00 to 19:00, lights off from 19:00 to 7:00 the next morning), and were given food and water ad libitum (PAN+011 group).
  • Chronic proteinuria may occur after the first dose of PAN without the second dose of PAN. Therefore, if rats receiving the first PAN dose had sufficiently high levels of proteinuria, the rats were not given a second PAN dose. Rats that did not receive a second dose of PAN were also included in the statistics.
  • cDNA was prepared from RNA extracted from tissues by reverse transcriptase, and gene expression was evaluated by real-time PCR.
  • TB Green Premix Ex Taq II (Takara Bio) was used as a reagent required for the reaction, and QuantStudio5 (Thermo fisher) was used for analysis.
  • FIG. 4 shows the weight measurement results of the left and right kidneys
  • Fig. 5 shows the analysis results of PAS staining
  • FIG. 6 shows the results of quantitative PCR of the expressed gene extracted from the kidney. The population of infiltrating inflammatory cells is shown in FIG.
  • the weight of the left kidney in the PAN+011 group decreased by 29% and the weight of the right kidney by 28% after 2 months compared to the weight of the left kidney in the PAN group per rat body weight (Fig. 4).
  • the test compound, compound 011 significantly inhibited the increase in left and right kidney weights induced by PAN treatment (ANOVA test, *p ⁇ 0.03).
  • a tertiary lymphoid tissue-like structure (Sato, Yanagida, Nichinenkaishi 2023, 65, 43-47) was formed in the border region between the cortex and the medulla due to the infiltration of inflammatory cell populations into the renal tissue. formed in places. The area was stained dark purple with PAS staining.
  • the area of tertiary lymphoid tissue-like structures consisting of inflammatory cell populations was greatly reduced (FIGS. 5 and 7).
  • the test compound, compound 011 suppressed the formation of tertiary lymphoid tissue-like structures formed by infiltration of inflammatory cell populations formed over a long period of time after PAN treatment by 50% or more on average.

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Abstract

本発明は、腎臓疾患、特に糸球体の障害に起因する疾患の予防および／または治療等に有用な医薬組成物等、特に経口医薬組成物の提供を課題とする。　本発明は、一般式（１） ［化１］ ［式中、 Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。 Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。 Ｘは、酸素原子または硫黄原子である。 Ｙは、窒素原子または炭素原子である。 ［化２］ Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。 ｐは、０、１、または２である。 あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］ で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物に関する。

Description

腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物
　本発明は、腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物等に関する。
　腎臓などに病的な障害が生じることで高度な蛋白尿が生じる。蛋白尿の原因として、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症等がある。多量の蛋白質が尿中に排泄されると、血中蛋白質（主にアルブミン）が減少し、ネフローゼ症候群と呼ばれる状態になる。また、尿蛋白自体が尿細管障害又は間質障害を引き起こし腎機能を低下させる。これまで、蛋白尿を抑制するために、薬剤（降圧剤、ステロイド剤、免疫抑制剤など）、腎移植、透析などが対処療法に用いられてきたが、いまだ根本的な治療薬は存在しない。また、ヒトに対する遺伝子改変治療は一般に莫大な費用がかかり、また安全性検証に問題が残ることから、投与し易い治療薬の開発が求められている。
国際公開第２０１９／２０８８１２号
　腎臓疾患、特に糸球体の障害に起因する疾患の予防および／または治療等に有用な医薬組成物等、特に経口医薬組成物の提供を課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討した結果、特許文献１に記載された、一般式（１）で表される化合物、一般式（２）で表される化合物、その塩、あるいはそれらのプロドラッグが、腎臓疾患、特に慢性糸球体腎炎を軽減でき、高尿蛋白を抑制できることを見出し、本発明を完成させた。代表的な本発明は以下の通りである。
項１．
　一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、
Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Ｘは、酸素原子または硫黄原子である。
Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
ｐは、０、１、または２である。
あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物。
項２．
　一般式（１）において、Ｂが、置換されていてもよい単環のアリールあるいは置換されていてもよい単環または二環の含窒素ヘテロアリールである、項１に記載の医薬組成物。
項３．
　一般式（１）において、Ａが、下記Ａ－１）～Ａ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよいベンゼン環である、項１または２に記載の医薬組成物：
Ａ－１）ハロゲン、
Ａ－２）水酸基、
Ａ－３）ニトロ、
Ａ－４）シアノ、
Ａ－５）カルボキシル、
Ａ－６）置換されていてもよいアミノ、
Ａ－７）置換されていてもよい環状アミノ、
Ａ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
Ａ－９）置換されていてもよい低級アルコキシ、
Ａ－１０）低級アルコキシカルボニル、
Ａ－１１）低級アルキルスルホニル、
Ａ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
Ａ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
Ａ－１４）低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
Ａ－１５）置換されていてもよい環状アミノスルホニル、および
Ａ－１６）テトラゾリル。
項４．
　一般式（１）において、Ｂが、単環のアリールあるいは単環または二環のヘテロアリールであり、単環のアリールは下記Ｂ－１）～Ｂ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよく、単環または二環のヘテロアリールは下記Ｂ－１）～Ｂ－１７）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい、項１～３のいずれかに記載の医薬組成物：
Ｂ－１）ハロゲン、
Ｂ－２）水酸基、
Ｂ－３）ニトロ、
Ｂ－４）シアノ、
Ｂ－５）カルボキシル
Ｂ－６）置換されていてもよいアミノ、
Ｂ－７）置換されていてもよい環状アミノ、
Ｂ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
Ｂ－９）置換されていてもよい低級アルコキシ、
Ｂ－１０）低級アルコキシカルボニル、
Ｂ－１１）低級アルキルスルホニル、
Ｂ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
Ｂ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
Ｂ－１４）低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
Ｂ－１５）置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
Ｂ－１６）テトラゾリル、および
Ｂ－１７）オキソ。
項５．
　一般式（１）において、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の４位が置換された、項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
項６．
　一般式（１）において、
Ｂが、置換されたピリジルまたは置換されたフェニルであって、Ｙと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対して少なくともオルト位の炭素原子が置換されている、
項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
項７．
　一般式（１）において、
Ａが、ハロゲン、低級アルコキシ、およびハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい、ベンゼン環であり、
Ｂが、ピリジルまたはフェニルであり、それぞれ下記Ｂ－１）、Ｂ－５）、Ｂ－８）、Ｂ－１０）、Ｂ－１２）、およびＢ－１３）：
Ｂ－１）ハロゲン、
Ｂ－５）カルボキシル、
Ｂ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
Ｂ－１０）低級アルコキシカルボニル、
Ｂ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、および
Ｂ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、互いに独立してＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、メチレン基、ジメチレン基、またはトリメチレン基であり、
あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである、
項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
項８．
　一般式（１）で表される化合物が、一般式（１Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、
Ｚは、窒素原子またはＣＨである。
Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 Ｒ１１は、互いに独立して、メチルまたはエチルであるか、あるいは２個のＲ１１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、またはトリメチレンによる架橋構造を形成していてもよい。
ｐは、０、１、または２である。
あるいは、（Ｒ１１）ｐはオキソである。
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、カルバモイル、またはトリフルオロメチルである。
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。］
で表される化合物である、
項１～４および７のいずれかに記載の医薬組成物。
項９．
　一般式（１Ａ）において、
Ｒ２１が、塩素原子またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２２およびＲ２３が、水素原子であり、
Ｒ３１が、塩素原子であり、
Ｒ３２が、水素原子であり、
Ｒ３３が、水素原子、カルボキシル、または低級アルコキシカルボニルである、
項８に記載の組成物。
項１０．
　化合物が、下記の構造で表される、化合物０１１、化合物０２１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０６１、化合物０７１、化合物０８１、化合物０９１、化合物１０１、化合物１１１、化合物１２１、化合物１３１、化合物１４１、化合物１５１、化合物１６１、化合物１７１、化合物１９１、化合物２２１、化合物２８１、化合物３１１、化合物３２１、化合物３３１、化合物３４１、化合物３５１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物３９１、化合物４０１、化合物４３１、または化合物４４１である、項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 項１１．
　一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、
Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
ｐは、０、１、または２である。
あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物。
項１２．
　前記腎臓疾患が、糸球体疾患である、項１～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
項１３．
　前記糸球体疾患が、慢性糸球体腎炎である、項１２に記載の医薬組成物。
項１４．
　前記糸球体疾患が、糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）である、項１２に記載の医薬組成物。
項１５．
　前記糸球体疾患が、高尿蛋白症状を伴う疾患である、項１２～１４のいずれかに記載の医薬組成物。
項１６．
　経口投与用である項１～１５のいずれかに記載の医薬組成物。
　一般式（１）で表される化合物、一般式（２）で表される化合物、その塩、あるいはそれらのプロドラッグは、腎臓疾患、特に慢性糸球体腎炎を軽減する作用、高尿蛋白を抑制する作用、又は血清アルブミンの低下を抑制する作用、又はリンパ球浸潤、３次リンパ組織形成を軽減する作用を有する。
図１は試験例１で測定された尿蛋白量を示すグラフである。 図２は試験例１で測定された血清アルブミン量を示すグラフである。 図３は試験例１で測定されたラット体重当たりの左腎臓重量を示すグラフである。 図４は試験例３で測定されたラットの左腎臓重量と右腎臓重量を示すグラフである。 図５は試験例３で測定されたＰＡＳ染色結果を示すグラフである。 図６は試験例３で測定された定量的ＰＣＲの結果を示すグラフである。 図７は試験例３で観察された浸潤した炎症性細胞集団の写真である。
　本発明の一実施形態は、下記一般式（１）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物である。また、別の一実施形態は、下記一般式（１）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、腎臓疾患の進行軽減用組成物である。さらにまた、別の一実施形態は、下記一般式（１）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、腎臓機能（特に糸球体機能）の低下抑制および／または改善用医薬組成物である。
　一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、
Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Ｘは、酸素原子または硫黄原子である。
Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
ｐは、０、１、または２である。
あるいは、
（Ｒ１）ｐはオキソである。］
　本発明において、「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、例えばハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；カルボキシル；置換されていてもよいアミノ；置換されていてもよい環状アミノ；置換されていてもよい低級アルキル；置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルスルホニル；低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル；置換されていてもよい環状アミノカルボニル；低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル；置換されていてもよい環状アミノスルホニル；テトラゾリル等が挙げられる。置換基は、１種単独でも２種以上でもよい。
　本発明において、「アリール」としては、例えば、単環または二環のアリールが挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよいアリール」におけるアリールは上記で定義したとおりである。置換されていてもよいアリールの置換基としては、例えばハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；カルボキシル；置換されていてもよいアミノ；置換されていてもよい環状アミノ；置換されていてもよい低級アルキル；置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルスルホニル；低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル；置換されていてもよい環状アミノカルボニル；低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル；置換されていてもよい環状アミノスルホニル；テトラゾリル；オキソ等が挙げられる。置換基は１種単独でも２種以上でもよい。
　本発明において、「オキソ」は「＝Ｏ」で表される基である。
　本発明において、「ヘテロアリール」としては、例えば、単環または二環の含窒素ヘテロアリールが挙げられ、具体的には、１個以上（例えば１～３個、１または２個、１個）の窒素原子を環上に含み、さらに他のヘテロ原子として硫黄原子または酸素原子を１個以上（例えば１～３個、１または２個、１個）含んでいてもよい、単環または二環の含窒素ヘテロアリールが挙げられる。具体的なヘテロアリールとしては、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、プリニル、フタラジニル、プテリジル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリダジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル等が挙げられる。好ましくは、単環の含窒素ヘテロアリールまたはベンゾイミダゾリルである。
　本発明において、「置換されていてもよいヘテロアリール」におけるヘテロアリールは上記で定義したとおりである。置換されていてもよいヘテロアリールの置換基としては、例えばハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；カルボキシル；置換されていてもよいアミノ；置換されていてもよい環状アミノ；置換されていてもよい低級アルキル；置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルスルホニル；低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル；置換されていてもよい環状アミノカルボニル；低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル；置換されていてもよい環状アミノスルホニル；テトラゾリル；オキソ等が挙げられる。置換基は１種単独でも２種以上でもよい。
　本発明において、「低級アルキル」としては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含む、Ｃ１～Ｃ８アルキルが挙げられ、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、特に好ましくはＣ１～Ｃ３アルキルである。具体的には、直鎖状または分枝状の低級アルキルとしては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル等が挙げられ、環状構造を含む低級アルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、２－プロピル、ｔ－ブチル、シクロプロピル等が挙げられる。
　本発明において、「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよいアミノ」は置換されていてもよい非環状アミノをいい、その置換基としては、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１～Ｃ８アシル（例えばアセチル、プロピオニル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリールが挙げられる。置換基は１種単独でも２種以上でもよい。好ましい置換されていてもよいアミノとしては、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ等が挙げられる。
　本発明において、「環状アミノ」は、例えば、環構成原子として窒素原子を有し、さらに酸素原子を１個以上（例えば１～３個、１または２個、１個）含んでいてもよい５～７員の環状アミノであり、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノ、モルホリノ等が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよい環状アミノ」における環状アミノは、上記で定義したとおりである。環状アミノの置換基としては、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、水酸基、ニトロ、シアノ、カルボキシル、オキソ等が挙げられる。環状アミノは上記置換基からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい。置換基の数としては、例えば０、１個、２個、３個があげられ、好ましくは０、１個、２個である。置換されていてもよい環状アミノとしては、具体的には、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４－メチルピペリジノ、モルホリノ、２－ピロリドニル等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノ、モルホリノ等が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよい低級アルキル」における低級アルキルは上記で定義したとおりである。低級アルキルの置換基としては、例えば、水酸基；アミノ；Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｔ－ブチルアミノ等）；Ｃ１～Ｃ８アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１－プロピルオキシ、２－プロピルオキシ、ｔ－ブチルオキシ等）；ハロゲン（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等）；ハロＣ１～Ｃ８アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）；脂肪族複素環基（例えばモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、４－メチル－１－ピペラジノ等）；アリール（例えばフェニル、１－ナフチル等）；ヘテロアリール（例えばピリジル、チエニル、フラニル等）；カルボキシル；Ｃ１～Ｃ８アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１－プロポキシカルボニル、２－プロポキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル等）；低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル（例えばカルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等）；環状アミノカルボニル（例えばピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル等）等が挙げられる。好ましい置換基としてはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、２－プロピルオキシ、ｔ－ブトキシカルボニル、水酸基、フッ素原子、塩素原子、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、モルホリノカルボニル、フェニル、ピリジル等が挙げられる。置換されていてもよい低級アルキルは、上記置換基からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよく、置換基の数としては、例えば０、１個、２個、３個が挙げられ、好ましくは０、１個、２個である。
　本発明において、「ハロゲンで置換された低級アルキル」はアルキルの水素が全てハロゲンで置換されたものをいう。ハロゲンで置換された低級アルキルにおけるハロゲンおよび低級アルキルは上記で定義したとおりである。アルキルを置換するハロゲンは同一であることが好ましい。ハロゲンで置換された低級アルキルとしては、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルが好ましく、トリフルオロメチルが好ましい。
　本発明において、「低級アルコキシ」としては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含む、Ｃ１～Ｃ８アルコキシが挙げられ、好ましくはＣ１～Ｃ６アルコキシ、より好ましくはＣ１～Ｃ４アルコキシ、特に好ましくはＣ１～Ｃ３アルコキシである。具体的には、直鎖状または分枝状のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、１－ブトキシ 、２－ブトキシ、イソブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３－メチルペンチルオキシ等が挙げられる。環状構造を含むアルコキシとしては、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチロキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシロキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘキシルエトキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、２－プロポキシ、ｔ－ブトキシ、シクロプロポキシ等が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよい低級アルコキシ」における低級アルコキシは上記で定義したとおりである。低級アルコキシの置換基としては、例えば、水酸基；アミノ；Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｔ－ブチルアミノ等）；Ｃ１～Ｃ８アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１－プロピルオキシ、２－プロピルオキシ、ｔ－ブトキシ等）；ハロゲン（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等）；ハロＣ１～Ｃ８アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）；脂肪族複素環基（例えばモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、４－メチル－１－ピペラジノ等）；アリール（例えばフェニル、１－ナフチル等）；ヘテロアリール（例えばピリジル、チエニル、フラニル等）；カルボキシル；Ｃ１～Ｃ８アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１－プロピルオキシカルボニル、２－プロピルオキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル等）；低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル（例えばカルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等）；環状アミノカルボニル（例えばピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル等）等が挙げられる。好ましい置換基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、２－プロピルオキシ、ｔ－ブトキシカルボニル、水酸基、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、モルホリノカルボニル、フェニル、ピリジル等が挙げられる。置換されていてもよい低級アルコキシは、上記置換基からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよく、置換基の数としては、例えば０、１個、２個、３個があげられ、好ましくは０、１個、２個である。
　本発明において、「低級アルコキシカルボニル」における低級アルコキシは上記で定義したとおりである。低級アルコキシカルボニルはカルボニルに上記の低級アルコキシが結合した基である。低級アルコキシカルボニルとしては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ１～Ｃ８アルコキシカルボニルが挙げられる。具体的には、直鎖状または分枝状のアルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１－プロポキシカルボニル、２－プロポキシカルボニル、１－ブトキシカルボニル、２－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル等が挙げられる。環状構造を含むＣ１～Ｃ８アルコキシカルボニルとしては、シクロプロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、シクロブチロキシカルボニル、シクロブチルメトキシカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、シクロペンチルメトキシカルボニル、シクロヘキシロキシカルボニル、シクロヘキシルメトキシカルボニル、シクロヘキシルエトキシカルボニル等が挙げられる。好ましい低級アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２－プロポキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル等が挙げられる。
　本発明において、「低級アルキルスルホニル」における低級アルキルは上記で定義したとおりである。低級アルキルスルホニルはスルホニルに上記の低級アルキルが結合した基である。低級アルキルスルホニルとしては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ１～Ｃ８アルキルスルホニル等が挙げられ、具体的には、直鎖状または分枝状のアルキルスルホニルとしては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、１－プロピルスルホニル、２－プロピルスルホニル、１－ブチルスルホニル、２－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ－ブチルスルホニル等が挙げられる。環状構造を含むＣ１～Ｃ８アルキルスルホニルとしては、シクロプロピルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロブチルメチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロペンチルメチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニル、シクロヘキシルエチルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、２－プロパンスルホニル、シクロプロパンスルホニル等が挙げられる。
　本発明において、「低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル」において、低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルは上記で定義したとおりである。低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイルは、「低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル」と「低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル」を含む。
　「低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル」は、カルバモイルに上記の低級アルキルが１または２個結合してもよい基である。低級アルキルが２個結合する場合、当該低級アルキルは同一であっても異なっていてもよい。低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルとしては、例えばカルバモイル、あるいは直鎖状、分枝状、または環状構造を含む、Ｃ１～Ｃ８アルキルで置換されたアミノカルボニル等が挙げられる。低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルとしては、具体的には、カルバモイル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２－プロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
　「低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル」は、カルバモイルに上記の低級アルキルスルホニルが１または２個結合してもよい基である。低級アルキルスルホニルが２個結合する場合、当該低級アルキルスルホニルは同一であっても異なっていてもよい。低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイルとしては、例えば、カルバモイル、あるいは直鎖状、分枝状、または環状構造を含む、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニルで置換されたアミノカルボニル等が挙げられる。直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ８アルキルスルホニルアミノカルボニルとしては、例えば、メタンスルホニルアミノカルボニル、エタンスルホニルアミノカルボニル、１－プロピルスルホニルアミノカルボニル、２－プロピルスルホニルアミノカルボニル、１－ブチルスルホニルアミノカルボニル、２－ブチルスルホニルアミノカルボニル、イソブチルスルホニルアミノカルボニル、ｔ－ブチルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。環状構造を含むＣ１～Ｃ８アルキルスルホニルアミノカルボニルとしては、例えば、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルスルホニルアミノカルボニル、シクロブチルスルホニルアミノカルボニル、シクロブチルメチルスルホニルアミノカルボニル、シクロペンチルスルホニルアミノカルボニル、シクロペンチルメチルスルホニルアミノカルボニル、シクロヘキシルスルホニルアミノカルボニル、シクロヘキシルメチルスルホニルアミノカルボニル、シクロヘキシルエチルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましい低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイルとしては、カルバモイル、メタンスルホニルアミノカルボニル、エタンスルホニルアミノカルボニル、２－プロピルスルホニルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよい環状アミノカルボニル」における置換されていてもよい環状アミノは上記で定義したとおりである。置換されていてもよい環状アミノカルボニルはカルボニルに上記の置換されていてもよい環状アミノが結合した基である。置換されていてもよい環状アミノカルボニルとしては、具体的には、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、４－メチルピペリジノ、モルホリノカルボニル、２－ピロリドニルカルボニル等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノカルボニル、モルホリノカルボニル等が挙げられる。
　本発明において、「低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル」における低級アルキルは上記で定義したとおりである。低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイルは、スルファモイルに上記の低級アルキルが１または２個結合してもよい基である。低級アルキルが２個結合する場合、当該低級アルキルは同一であっても異なっていてもよい。低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイルとしては、例えば、スルファモイル；直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ１～Ｃ８アルキルで置換されたアミノスルホニル等が挙げられ、具体的には、スルファモイル、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、２－プロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノホニル、ジエチルアミノスルホニル、エチルメチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、ジシクロヘキシルアミノスルホニル等が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよい環状アミノスルホニル」における置換されていてもよい環状アミノは上記で定義したとおりである。置換されていてもよい環状アミノスルホニルはスルホニルに上記の置換されていてもよい環状アミノが結合した基である。置換されていてもよい環状アミノスルホニルとしては、具体的には、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、ピペラジノスルホニル、４－メチルピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、４－ピぺリドニルスルホニル等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノスルホニル、モルホリノスルホニル等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　一般式（１）で表される化合物において、Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。Ａの置換基には、例えば、下記のＡ－１）～Ａ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種が含まれ、置換基が複数存在する場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
Ａ－１）ハロゲン、
Ａ－２）水酸基、
Ａ－３）ニトロ、
Ａ－４）シアノ、
Ａ－５）カルボキシル、
Ａ－６）置換されていてもよいアミノ、
Ａ－７）置換されていてもよい環状アミノ、
Ａ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
Ａ－９）置換されていてもよい低級アルコキシ、
Ａ－１０）低級アルコキシカルボニル、
Ａ－１１）低級アルキルスルホニル、
Ａ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
Ａ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
Ａ－１４）低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
Ａ－１５）置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
Ａ－１６）テトラゾリル。
　Ａにおける置換基の数は、例えば、０～５個、０～４個、０～３個、好ましくは０、１または２個、より好ましくは０または１個である。置換基が複数存在する場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　Ａの置換基の他の例としては、上記のＡ－１およびＡ－３～Ａ－１６からなる群より選択される少なくとも１種、上記のＡ－１およびＡ－３～Ａ－１６からなる群からメトキシを除いた群より選択される少なくとも１種等が挙げられる。
　好ましいＡの置換基は、ハロゲン；低級アルコキシ；低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル；およびハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましいＡの置換基は、ハロゲン；低級アルコキシ；カルバモイル；およびハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択される少なくとも１種であり、より一層好ましいＡの置換基は、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、カルバモイル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、およびトリフルオロエチルからなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましくはハロゲン、メトキシ、エトキシ、カルバモイル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、およびトリフルオロエチルからなる群より選択される少なくとも１種であり、特に好ましくは、塩素原子、フッ素原子、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される少なくとも１種である。
　一般式（１）で表される化合物において、Ａの置換基は、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の４位、５位、６位、および７位のいずれの炭素原子に結合していてもよいが、好ましくは４位、５位および６位の炭素原子の少なくとも１個、より好ましくは４位および／または５位の炭素原子、特に好ましくは４位の炭素原子に結合する。なお、本発明において、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格を構成する原子の位置番号は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、ＡおよびＸは前記と同じ。］。
　一般式（１）で表される化合物において、特に好ましいＡは、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の４位の炭素原子に、ハロゲン、低級アルコキシ、またはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルが結合し、５、６、および７位の炭素原子が置換されていないベンゼン環である。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールは上記の定義のとおりである。アリールとしては、例えばフェニルまたはナフチルが挙げられ、フェニルが好ましい。ヘテロアリールとしては、環構成原子として他のヘテロ原子を含まない単環の含窒素ヘテロアリール、またはベンゾイミダゾリルが好ましい。環構成原子として他のヘテロ原子を含まない単環の含窒素ヘテロアリールとしては、環構成ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む５員または６員のヘテロアリールが好ましく、例えば、ピロリル、ピリジルが挙げられ、ピリジルが好ましく、２－ピリジルがより一層好ましい。ベンゾイミダゾリルとしては、ベンゾイミダゾール－３－イルが好ましい。
　Ｂが単環のアリールの場合、Ｂは、下記のＢ－１）～Ｂ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい。Ｂが単環または二環のヘテロアリールである場合、Ｂは下記のＢ－１)～Ｂ－１７）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい。
Ｂ－１）ハロゲン、
Ｂ－２）水酸基、
Ｂ－３）ニトロ、
Ｂ－４）シアノ、
Ｂ－５）カルボキシル
Ｂ－６）置換されていてもよいアミノ、
Ｂ－７）置換されていてもよい環状アミノ、
Ｂ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
Ｂ－９）置換されていてもよい低級アルコキシ、
Ｂ－１０）低級アルコキシカルボニル、
Ｂ－１１）低級アルキルスルホニル、
Ｂ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
Ｂ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
Ｂ－１４）低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
Ｂ－１５）置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
Ｂ－１６）テトラゾリル、
Ｂ－１７）オキソ。
　Ｂにおける置換基の数は、例えば、０もしくは少なくとも１個、０～５個、０～４個、好ましくは０～３個、より好ましくは０、１または２個である。置換基が複数存在する場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　Ｂの置換基として好ましくは、ハロゲン；カルボキシル、置換されていてもよい低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル；および置換されていてもよい環状アミノカルボニルからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられ、具体的には、ハロゲン、カルボキシル、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メタンスルホニルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、およびモルホリノカルボニルからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。
　Ｂの置換基としてより好ましくは、ハロゲン；カルボキシル；低級アルキル；ハロゲンで置換された低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；および低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられ、具体的には、ハロゲン、カルボキシル、メチル、エチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、およびジメチルアミノカルボニルからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。
　Ｂの置換基として特に好ましくは、塩素原子、フッ素原子、メチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、およびジメチルアミノカルボニルからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｙが窒素原子の場合、Ｂは置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいピリジルが好ましく、Ｙが炭素原子の場合、Ｂは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または２－オキソベンゾイミダゾール－３－イルが好ましく、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルがより好ましい。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｂが置換されたピリジルまたは置換されたフェニルである場合、Ｙと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対してオルト位の炭素原子の１または２個、好ましくは１個が置換されていることが好ましい。当該オルト位の炭素原子に結合する置換基は上記されたＢの置換基であればよいが、好ましくはハロゲンであり、より好ましくは塩素原子またはフッ素原子であり、より一層好ましくは塩素原子である。
　また、一般式（１）で表される化合物において、Ｂが置換されたピリジルまたは置換されたフェニルである場合、Ｙと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対して、パラ位の炭素原子が置換されていないかまたはカルボキシルで置換されていることが好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物において、Ｂが置換されたピリジルまたは置換されたフェニルである場合、Ｙと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対してメタ位の炭素原子の全てが置換されていないことが好ましい。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｂが置換されたピリジルまたは置換されたフェニルである場合、Ｙと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対してオルト位の炭素原子の１または２個、好ましくは１個が塩素原子またはフッ素原子で置換され、メタ位の炭素原子が置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないか、あるいはカルボキシル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルで置換されていることがより好ましい。
　Ｙが窒素原子であり、かつＢが置換された２－ピリジルである場合は、Ｙと結合しているピリジン環上の炭素原子に対してオルト位の炭素原子が塩素原子またはフッ素原子で置換され、メタ位の炭素原子の全てが置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないかまたはカルボキシルで置換されていることが特に好ましい。
　Ｙが窒素原子であり、かつＢが置換されたフェニルである場合は、Ｙと結合しているベンゼン環上の炭素原子に対してオルト位の２個の炭素原子のうちの１個が塩素原子またはフッ素原子で置換され、該フェニルを構成する他の全ての炭素原子が置換されていないことが特に好ましい。
　Ｙが炭素原子であり、かつＢが置換された２－ピリジルである場合は、Ｙと結合しているピリジン環上の炭素原子に対してオルト位の炭素原子が塩素原子またはフッ素原子で置換され、メタ位の炭素原子の全てが置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないかあるいはカルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで置換されていることが特に好ましい。
　Ｙが炭素原子であり、かつＢが置換されたフェニルである場合は、Ｙと結合しているベンゼン環上の炭素原子に対してオルト位の２個の炭素原子のうちの１個が塩素原子またはフッ素原子で置換され、もう一方のオルト位の炭素原子が置換されておらず、メタ位の炭素原子の全てが置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないかあるいはカルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで置換されていることが特に好ましい。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、好ましくは酸素原子である。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｙは、窒素原子または炭素原子であり、好ましくは窒素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
　Ｒ１が低級アルキルの場合、好ましいＲ１としては、例えば直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ３アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル、エチル、より一層好ましくはメチルである。
　２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成している場合において、スピロ環を形成するとは、一般式（１）中のＹを含む環を構成する炭素原子のうちの１つに２個のＲ１が結合し、当該Ｒ１同士が互いに結合して当該炭素原子とともに環を形成する場合をいう。
　２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成している場合において、架橋構造を形成するとは、一般式（１）中のＹを含む環を構成する炭素原子のうちの２つに各々１個のＲ１が結合し、当該Ｒ１同士が互いに結合する場合をいう。
　２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成している場合としては、例えば、２個のＲ１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、またはテトラメチレンとなることで架橋構造を形成する場合、あるいはジメチレンまたはトリメチレンとなることでスピロ環を形成する場合が挙げられ、好ましくは２個のＲ１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、またはトリメチレンとなることで架橋構造を形成する場合である。特に好ましくは下記構造式で示されるジメチレンにより形成される架橋構造である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成するとは、一般式（１）中のＹを含む環を構成する炭素原子のうちの隣接する２つに各々１個のＲ１が結合し、当該Ｒ１同士が互いに結合してＹを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成する場合をいう。ここでいう飽和縮合複素環は、Ｙを含む複素環（ピラジン環またはピペリジン環）とＲ１を含む飽和炭素環との縮合２環を意味する。
　飽和縮合複素環としては、例えばピラジン環またはピペリジン環とシクロペンタン環又はシクロヘキサン環との縮合環が挙げられる。飽和縮合複素環の具体例としては、オクタヒドロシクロペンタピリジン、オクタヒドロシクロペンタピラジン、デカヒドロキノリン、デカヒドロキノキサリンなどが挙げられる。
　好ましいＲ１は、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはジメチレンにより形成された架橋構造であり、より好ましいＲ１は、メチル、エチルまたは上記構造式で示されるジメチレンにより形成される架橋構造である。
　一般式（１）で表される化合物において、ｐは、０、１、または２である。
　一般式（１）で表される化合物において、（Ｒ１）ｐはオキソであってよい。
　一般式（１）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグのうち、下記一般式（１Ａ）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグが好ましい。下記一般式（１Ａ）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物も本発明に包含される。また、別の一実施形態は、下記一般式（１Ａ）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する腎臓疾患の進行軽減用組成物である。さらにまた、別の一実施形態は、下記一般式（１Ａ）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、腎臓機能の低下抑制および／または改善用医薬組成物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、
Ｚは、窒素原子またはＣＨである。
Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 Ｒ１１は、互いに独立して、メチルまたはエチルであるか、あるいは２個のＲ１１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、またはトリメチレンによる架橋構造を形成していてもよい。
ｐは、０、１、または２である。
あるいは、（Ｒ１１）ｐはオキソである。
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、カルバモイル、またはトリフルオロメチルである。
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。］。
　一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｚは、窒素原子またはＣＨである。Ｚは、Ｙが窒素原子の場合、窒素原子が好ましい。
　一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
　一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｒ１１は、互いに独立して、メチルまたはエチルであるか、あるいは２個のＲ１１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、またはトリメチレンによる架橋構造を形成していてもよい。
　Ｒ１１として好ましくは、メチルまたはエチル、あるいはジメチレンまたはトリメチレンからなる架橋構造であり、より好ましくはメチル、またはジエチレンからなる架橋構造である。
　２個のＲ１１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、またはトリメチレンによる架橋構造を形成している場合は、一般式（１Ａ）中のＹを含む環を構成する炭素原子のうちの２つに各々１個のＲ１１が結合し、当該Ｒ１１同士が互いに結合してメチレン、ジメチレン、またはトリメチレンをなし、ピペラジン環に架橋構造が形成される場合をいう。
　一般式（１Ａ）中のＹを含む環がＲ１１で置換された場合に好ましいのは（Ｒ１１）ｐがオキソであるか、あるいは下記構造式中で示されるものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、＊は、イソベンゾオキサゾールの３位の炭素原子に結合する側を表し、Ｒ１１１は、Ｃ１～Ｃ３アルキルを表す。］。
Ｒ１１１として好ましいのはメチルまたはエチル、より好ましいのはメチルである。
　一般式（１Ａ）において（Ｒ１１）ｐはオキソであってもよい。
　一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、カルバモイル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３の少なくとも１つがハロゲン、カルバモイル、またはトリフルオロメチルであることが好ましい。Ｒ２１として好ましくは、塩素原子、フッ素原子、カルバモイル、またはトリフルオロメチルであり、より好ましくは塩素原子またはトリフルオロメチルである。Ｒ２２として好ましくは、水素原子、塩素原子またはトリフルオロメチルであり、より好ましくは水素原子である。Ｒ２３として好ましくは、水素原子、塩素原子、またはトリフルオロメチルであり、より好ましくは水素原子である。Ｒ２１がハロゲン（好ましくは塩素原子またはフッ素原子）またはトリフルオロメチルであり、かつＲ２２およびＲ２３がともに水素原子であることが特に好ましい。
　一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。Ｒ３１として好ましくは、水素原子、ハロゲン、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、またはメチルであり、より好ましくは、ハロゲン、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、またはメチルであり、特に好ましくは、塩素原子である。Ｒ３２として好ましくは、水素原子、ハロゲンまたはメチルであり、より好ましくは水素原子である。Ｒ３３として好ましくは、水素原子、ハロゲン、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルであり、より好ましくは水素原子、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、特に好ましくは水素原子またはカルボキシルである。
　Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の好ましい例は、Ｒ３１がハロゲン（好ましくは塩素原子またはフッ素原子）であり、かつＲ３２が水素原子であり、かつＲ３３が水素原子またはカルボキシルである。Ｒ２１がハロゲン（好ましくは塩素原子）の場合には、Ｒ３１がハロゲン（好ましくは塩素原子またはフッ素原子）であり、かつＲ３２が水素原子であり、かつＲ３３が水素原子であることが好ましい。Ｒ２１がトリハロメチル（好ましくはトリフルオロメチル）の場合には、Ｒ３１がハロゲン（好ましくは塩素原子またはフッ素原子）であり、かつＲ３２が水素原子であり、かつＲ３３が水素原子、カルボキシル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルであることが好ましい。Ｒ２１がカルバモイルの場合には、Ｒ３１がハロゲン（好ましくは塩素原子またはフッ素原子、より好ましくは塩素原子）であり、かつＲ３２が水素原子であり、かつＲ３３が水素原子であることが好ましい。また、Ｒ２１が塩素原子またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２２およびＲ２３が水素原子であり、Ｒ３１が塩素原子であり、Ｒ３２が水素原子であり、Ｒ３３が水素原子またはカルボキシルであることが好ましい。
　一般式（１）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグの具体的な例には、例えば、化合物０１１、化合物０２１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０５１、化合物０６１、化合物０７１、化合物０８１、化合物０９１、化合物１０１、化合物１１１、化合物１２１、化合物１３１、化合物１４１、化合物１５１、化合物１６１、化合物１７１、化合物１８１、化合物１９１、化合物２０１、化合物２１１、化合物２２１、化合物２３１、化合物２４１、化合物２５１、化合物２６１、化合物２７１、化合物２８１、化合物２９１、化合物３０１、化合物３１１、化合物３２１、化合物３３１、化合物３４１、化合物３５１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物３９１、化合物４０１、化合物４１１、化合物４２１、化合物４３１、または化合物４４１が含まれ、好ましくは、下記の化合物、その塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　一般式（１）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグとしてより好ましくは、化合物０１１、化合物０２１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０６１、化合物０７１、化合物０８１、化合物０９１、化合物１０１、化合物１１１、化合物１２１、化合物１３１、化合物１４１、化合物１５１、化合物１６１、化合物１７１、化合物１９１、化合物２２１、化合物２８１、化合物３１１、化合物３２１、化合物３３１、化合物３４１、化合物３５１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物３９１、化合物４０１、化合物４３１、または化合物４４１、その塩、あるいはそのプロドラッグであり、さらに好ましくは、化合物０１１、化合物０２１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０６１、化合物０７１、化合物０８１、化合物０９１、化合物１０１、化合物１１１、化合物１２１、化合物１３１、化合物１４１、化合物１５１、化合物１６１、化合物１７１、化合物１９１、化合物３２１、化合物３５１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物４０１、化合物４３１、または化合物４４１、その塩、あるいはそのプロドラッグであり、さらに一層好ましくは、化合物０１１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０６１、化合物０７１、または化合物１９１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物４０１、化合物４３１、または化合物４４１、その塩、あるいはそのプロドラッグであり、特に好ましくは、化合物０１１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０６１、化合物０７１、または化合物１９１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物４０１、または化合物４４１、その塩、あるいはそのプロドラッグである。
　本発明の一実施形態は、下記一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物を含む。また、別の一実施形態は、下記一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する腎臓疾患の進行軽減用組成物である。さらにまた、別の一実施形態は、下記一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、腎臓機能の低下抑制および／または改善用医薬組成物である。
　該化合物は一般式（１）で表される化合物と構造が類似するため、該化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、腎臓疾患の予防および／または治療効果を有し得、腎臓疾患の進行軽減作用を有し得、腎臓機能の低下抑制および／または改善作用を有し得る。また、該化合物またはその塩は、一般式（１）で表される化合物の中間体化合物にもなりうる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　一般式（２）において、オキシム構造を構成する炭素原子と結合したＡ環（ベンゼン環）の炭素原子に対しオルト位の炭素原子が置換基を有することが好ましい。当該置換基については、特に断りのない限り、一般式（１）におけるＡ環（ベンゼン環）における置換基についての上記説明を適用できる。したがって、当該置換基は、例えば、上記Ａ－１）～Ａ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種の基であってよい。
　また、一般式（２）において窒素原子と水酸基との間の結合が波線、即ち以下で表される線、で表されることにより、一般式（２）で表される化合物が、その部分構造である「＞Ｃ＝Ｎ－ＯＨ」に起因して存在する幾何異性体のＥ体、Ｚ体、およびそれらの混合物のいずれでもよいことを示す。このことは、波線で表された、一般式（２）以外の化合物についても同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグのうち、下記一般式（２Ａ）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグのうち、下記一般式（２Ｂ）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグが好ましい。また、下記一般式（２Ｂ）で表される化合物またはその塩は、一般式（１）で表される化合物の製造における中間体化合物として好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 Ｇ１は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、あるいは低級アルキルまたはニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルである。］。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 は上記のとおりである。また、一般式（２Ｂ）で表される化合物またはその塩としては、その部分構造である「＞Ｃ＝Ｎ－ＯＨ」に起因して存在する幾何異性体のＥ体とＺ体とが存在するが、一般式（２Ｂ）で表される化合物またはその塩を一般式（１）で表される化合物の製造における中間体化合物とする場合には該Ｅ体が好ましい。
　Ｇ１で示されるハロゲンとしては、例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
　Ｇ１で示されるハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルにおける低級アルキルスルホニルは上記で定義したとおりである。また、低級アルキルスルホニルはスルホニルに低級アルキルが結合した基であり、低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい。ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルとしては、例えば、１～３個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）スルホニルが挙げられ、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル等を挙げることができる。
　Ｇ１で示される低級アルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルとしては、例えば、１～３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）で置換されていてもよいベンゼンスルホニルが挙げられ、具体的には、ｐ－トルエンスルホニル等を挙げることができる。
　Ｇ１で示されるニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルとしては、例えば、１～３個（好ましくは１個）のニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルが挙げられ、具体的には、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル等を挙げることができる。
　好ましいＧ１は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、またはｐ－ニトロベンゼンスルホニルである。より好ましいＧ１は、塩素原子または臭素原子である。
　一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグには、例えば下記の化合物、その塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグとして好ましくは、化合物０６２、化合物２０２、化合物３６２、または化合物３７２、その塩、あるいはそのプロドラッグであり、より好ましくは化合物２０２の（Ｅ）異性体、化合物３６２の（Ｅ）異性体、化合物３６２の（Ｚ）異性体、または化合物３７２の（Ｚ）異性体、その塩、またはそのプロドラッグである。
　上記化合物は、例えば以下に詳述する製造法１～３、これに準ずる方法、公知の方法等を適宜変更、組み合わせること等によって製造することができる。原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。なお、以下に示す方法は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。また、市販品でない、１，２－ベンゾイソチアゾールまたはその誘導体あるいは１，２－ベンゾイソオキサゾールまたはその誘導体を原料化合物として用いる場合は以下の刊行物に記載の方法を参考にして製造し、調達することができる。
Advances in heterocyclic chemistry, Heterocyclic Chemistry in the 21st Century: A Tribute to Alan Katritzky, Elsevier, Cambridge (2017)。R. A. Shastri, Review on Synthesis of 3-Substituted 1,2-Benzisoxazole Derivatives, Chem. Sci. Trans., 2016: 5; 8-20。
　製造における各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基並びにその保護および脱保護の技術は、公知の方法、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999)に記載の方法を適宜適用できる。
［製造法１］
　一実施形態において、一般式（１）で表される化合物は、下記の反応工程式－１で示される合成スキームで製造することができる。すなわち、一般式（１）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 Ｇ２は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、あるいは低級アルキルまたはニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルである。］。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　Ｇ２で示されるハロゲンとしては、例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
　Ｇ２で示されるハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルにおける低級アルキルは上記で定義したとおりである。また、低級アルキルスルホニルはスルホニルに低級アルキルが結合した基であり、低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい。ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルとしては、例えば、１～３個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）スルホニルが挙げられ、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル等を挙げることができる。
　Ｇ２で示される低級アルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルとしては、例えば、１～３個の直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）で置換されていてもよいベンゼンスルホニルが挙げられ、具体的には、ｐ－トルエンスルホニル等を挙げることができる。
　Ｇ２で示されるニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルとしては、例えば、１～３個（好ましくは１個）のニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルが挙げられ、具体的には、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル等を挙げることができる。
　好ましいＧ２は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、またはｐ－ニトロベンゼンスルホニルである。
　一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物との反応は、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下で行うことができる。必要に応じ、さらに活性化剤を反応系内に添加してもよい。一般式（３）で表される化合物および一般式（４）で表される化合物は公知の化合物であり、公知の方法で製造できる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシメタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式（４）で表される化合物１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１～５モル、より好ましくは１～２モルである。
　一般式（３）で表される化合物の使用量は、一般式（４）で表される化合物１モルに対して、通常、０．２モル以上、好ましくは０．２～２モル、より好ましくは０．２～１．５モルである。
　反応温度は、通常－５０℃～１８０℃、好ましくは－３０℃～１８０℃、より好ましくは－１０℃～１８０℃である。反応を促進するためにマイクロウェーブを用いてもよく、その場合の反応温度としては、例えば８０℃～１８０℃、好ましくは１００℃～１８０℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間である。
　［製造法２］
　一実施形態において、一般式（１Ｂ）で表される化合物は、下記の反応工程式－２で示される合成スキームで製造することができる。すなわち、一般式（１Ｂ）で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、およびｐは前記に同じ。Ｇ３は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、あるいは低級アルキルまたはニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルである。］。
　反応工程式－２において、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、およびｐは上記のとおりである。
　Ｇ３で示されるハロゲンとしては、例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
　Ｇ３で示されるハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルにおける低級アルキルは上記で定義したとおりである。また、低級アルキルスルホニルはスルホニルに低級アルキルが結合した基であり、低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい。ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルとしては、例えば、１～３個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）スルホニルが挙げられ、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル等を挙げることができる。
　Ｇ３で示される低級アルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルとしては、例えば、１～３個の直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）で置換されていてもよいベンゼンスルホニルが挙げられ、具体的には、ｐ－トルエンスルホニル等を挙げることができる。
　Ｇ３で示されるニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルとしては、例えば、１～３個（好ましくは１個）のニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルが挙げられ、具体的には、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル等を挙げることができる。
　好ましいＧ３は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、またはｐ－ニトロベンゼンスルホニルである。
　一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物とをカップリングすることで一般式（１Ｂ）で表される化合物を得ることができる。一般式（５）で表される化合物および一般式（６）で表される化合物は公知の化合物であり、公知の方法で製造できる。
　この反応は、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシメタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
　一般式（６）で表される化合物の使用量は、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、さらに１モル以上、好ましくは０．９～２モル、より好ましくは０．９～１．５モルである。
　塩基の使用量は、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１～５モル、より好ましくは１～２モルである。
　反応温度は、通常３０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度であり、好ましくは８０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度が挙げられる。反応を促進するためにマイクロウェーブを用いてもよく、その場合の反応温度としては、例えば８０℃～１８０℃、好ましくは１００℃～１８０℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間である。
　さらに、一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物との反応は、Buchward反応を利用して行うこともでき、例えば、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、塩基の存在下、溶媒中で一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物を反応させる。
　パラジウム触媒としては、例えばPd(OAc)2、PdCl2、アリルパラジウム(II)クロリド（ダイマー）、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)ジクロリド等の２価パラジウム触媒、Pd２(dba)３（トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、パラジウム炭素（Pd/C）等の０価パラジウム触媒等が挙げられる。
　ホスフィン配位子としては、例えばBINAP（（２，２‘-ビス（ジフェニルホスファニル）-１、１’-ビスナフタレン）、Xphos（2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル）等の２座ホスフィン配位子が挙げられる。
　塩基としては、ｔ－BuONa（tert-ブトキシナトリウム）等の強塩基が挙げられる。
　この反応において、一般式（６）で表される化合物の使用量は、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、さらに１モル以上、好ましくは０．９～２モル、より好ましくは１～１．５モルである。
　パラジウム触媒の使用量は、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、通常、０．００５～１モル、好ましくは０．０１～０．２モルである。
　ホスフィン配位子の使用量は、パラジウム触媒１モルに対して、通常０．５～５モル、好ましくは１～２モルである。
　塩基の使用量は、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、さらに１モル以上、好ましくは１～２モルである。
　反応温度は、通常４０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１１０℃、反応時間は、通常１～２４時間、好ましくは３～１２時間である。
　［製造法３］
　一実施形態において、一般式（１）または（２）で表される化合物は、下記の反応工程式－３で示される合成スキームで製造することができる。すなわち、一般式（１Ｃ）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物を一般式（８）で表される化合物へ変換し、一般式（４）で表される化合物と反応させて一般式（２Ｂ）で表されるオキシム化合物を製造し、これを閉環することで製造することができる。なお、当業者であれば、反応工程式－３で示される反応において一般式（７）または（８）で表される化合物に代えて、適切な対応する、置換されていてもよいベンゼン環Ａを有する化合物を使用することにより、一般式（２）で表される化合物を製造できることを理解できる。また、一般式（７）で表される化合物は公知の化合物であり、公知の方法で製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　Ｇ４で示されるハロゲンとしては、例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　工程１、すなわち一般式（７）で表される化合物を一般式（８）で表される化合物へ変換する工程は、例えば不活性溶媒中、一般式（７）で表される化合物にハロゲン化剤を反応させることにより可能である。
　この反応における不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシメタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミドなどの一般的なハロゲン化剤が挙げられる。
　ハロゲン化剤の使用量は、一般式（７）で表される化合物に対して、通常等モル～過剰モル、好ましくは１～５倍モル、より好ましくは１～２倍モルである。
　反応温度は、通常－３０～１５０℃、好ましくは－１０～１００℃、より好ましくは－１０～４０℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間、より好ましくは３０分～１８時間である。
　工程２、すなわち一般式（８）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を反応させて一般式（２Ｂ）で表される化合物を合成する工程は、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
　この反応における、不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシメタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
　一般式（８）で表される化合物の使用量は、一般式（４）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、０．８モル以上、好ましくは０．９～２モル、より好ましくは０．９～１．５モルである。
　塩基の使用量は、一般式（４）で表される化合物１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１～５倍モル、より好ましくは１～２倍モルである。
　反応温度は、通常－２０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度、好ましくは０℃～４０℃℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間、より好ましくは３０分～１８時間である。
　工程３、すなわち一般式（２Ｂ）で表される化合物を閉環させて一般式（１）で表される化合物へと変換する工程は、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
　一般式（２Ｂ）で表される化合物には幾何異性体である（Ｅ）体と（Ｚ）体とが存在するが、閉環反応に際しての加熱が少なくすむことから、（Ｅ）体が好ましい。
　通常、工程２の反応では（Ｚ）体が主生成物として得られる。（Ｚ）体を酸性条件に供することにより、好ましい（Ｅ）体へ異性化できる。例えば、（Ｅ）体と（Ｚ）体の混合物を不活性溶媒中、触媒量の酸で処理することにより、ほぼ定量的に（Ｅ）体を得ることができる。したがって、工程２の後、工程３の前に異性化反応を行ってもよい。
　この異性化反応における、不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシメタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　この異性化反応における、酸としては、硫酸、塩酸、臭素酸、過塩素酸等の無機酸類、酢酸、乳酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、３フッ化ホウ素、４塩化チタン、酢酸銅、塩化銅、塩化鉄、塩化亜鉛、塩化すず等のルイス酸が挙げられる。
　酸の使用量は触媒量であってよく、例えば、一般式（２Ｂ）で表される化合物１モルに対して、例えば０．００１～０．３倍モル、好ましくは０．０１～０．２倍モルである。
　この異性化反応における反応温度は、通常室温～溶媒の沸点であり、好ましくは４０℃～溶媒の沸点である。反応時間は、通常１０分～２４時間、好ましくは１時間～６時間である。
　工程３における、不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシメタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式（２Ｂ）で表される化合物１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１～５倍モル、より好ましくは１～２倍モルである。
　反応温度は、通常５０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度、好ましくは８０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度である。反応を促進するためにマイクロウェーブを用いてもよく、その場合の反応温度としては、例えば８０℃～１８０℃、好ましくは１００℃～１８０℃である。反応時間は、通常１０分～８時間、好ましくは１０分～２時間である。
　本発明による一般式（１）または（２）で表される化合物、その中間体化合物およびその出発原料化合物は、上記の合成方法により製造することができ、また、本明細書の実施例に記載された合成方法に基づき本出願時に既知または公知の技術（例えば、B. R. Kiran et al., SYNTHESIS, EVALUATION OF ANALGESIC AND ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITIES OF SUBSTITUTED 1,2-BENZOXAZOLONE AND 3-CHLORO-1,2-BENZOXAZOLE DERIVATIVES, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2015; 6: 2918-2925.）を参酌して製造することもできる。
　上記反応式のそれぞれに示された出発原料化合物および中間体化合物は、反応に供する前に、必要に応じて、公知の方法を用いて官能基を適当な保護基で保護し、反応終了後、公知の方法で当該保護基を脱保護することができる。
　上記の反応式に従って得られる目的化合物のそれぞれを単離および精製することができる。例えば、反応混合物を冷却した後に、粗反応生成物を分離するために濾過、濃縮、抽出等の単離手順を行い、その後粗反応生成物を、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等の一般的な精製手順に供することにより、反応混合物から単離および精製することができる。
　上記反応式のそれぞれに示された出発原料化合物および一般式（１）または（２）で表される化合物には、溶媒が付加した溶媒和物（例えば、水和物、エタノール和物等）の形態である化合物が含まれる。
　一般式（１）または（２）で表される化合物、上記各反応式において得られる中間体化合物、および出発原料化合物に、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は幾何異性体、立体異性体、光学異性体などの異性体が存在する場合には、全ての異性体が包含される。例えば、光学異性体は、公知の各種の分割法（例えば、結晶化による光学分割、クロマトグラフィーによる直接光学分割する方法等）を利用して分離することができる。
　一般式（１）または（２）で表される化合物の塩には薬学的に許容されるものがすべて含まれる。薬学的に許容される塩は、特に制限されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、炭酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。これらの塩は常法に従って製造することができる。
　各種の異性体は公知の分離法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法（例えば、結晶化による光学分割、クロマトグラフィーによる直接光学分割する方法等）により、立体的に純粋な異性体に導くことができる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
　上記反応式のそれぞれに表される出発原料化合物、中間体化合物、および目的化合物を適切な塩形態で使用することができる。
　本発明において一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグでは、１つまたは複数の原子を１つまたは複数の同位体原子で置換することができる。同位体原子の例としては重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、１３Ｃ、１４Ｎ、１８Ｏ等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを通常の医薬組成物の形態に製剤したものであってよく、当該化合物、その塩、またはそのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とを用いて調製されてよい。当該担体としては、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤が挙げられる。
　本発明においてプロドラッグは、生体内における反応（例えば酵素反応、胃酸による反応）によって一般式（１）または（２）で表される化合物に変換される化合物をいう。例えば、一般式（１）または（２）で表される化合物がカルボキシルを有する場合、該カルボキシルがエステルに変換された化合物である。該エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、１－プロピルエステル、２－プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１－メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ－１－エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ－１－エチルエステルなどが挙げられる。
　本発明の医薬組成物としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤、吸入剤、点耳剤等が挙げられる。これらの中でも経口投与用の製剤、経皮投与用の製剤、皮下投与用の製剤、局所投与用の製剤および注射剤が好ましく、経口投与用の製剤がより好ましい。
　錠剤の成形に使用する担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック等の結合剤、アルギン酸ナトリウム、乾燥デンプン、寒天末、ラミナラン末、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。
　さらに、錠剤は、必要に応じて通常の錠皮を施した錠剤、例えば、糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤の成形に使用する担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、寒天等の崩壊剤等が挙げられる。
　坐剤の成形に使用する担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が挙げられる。
　注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤および懸濁剤の調製の際に使用する希釈剤としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。なお、注射剤の場合、等張性の溶液を調製するのに十分な量の食塩、グリセリン、ブドウ糖等を医薬製剤中に含有させることができ、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含有させることができ、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることができる。
　軟膏剤は、ペースト、クリーム、またはゲルなどの形態があり、これらの形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト等を使用できる。
　吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入させることにより、気管支または肺に適用することを目的とした製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤等が含まれる。粉末吸入剤は、粉末状固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖等の添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤は、ネブライザ等により適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、ｐＨ調節剤等を加え、混和することにより製造できる。吸入エアゾール剤は、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤である。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤等を加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。
　本発明の医薬組成物は、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有してもよい。
　本発明の医薬組成物中に含有される一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグの量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、医薬組成物中に、通常、０．５～９０重量％、１～８５重量％、好ましくは１～８０重量％である。
　本発明の医薬組成物の投与方法は特に制限されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下、腹腔内等に投与することができる。坐剤の場合には、直腸内に投与される。吸入剤の場合には経鼻投与される。点耳剤の場合は経耳投与される。好ましい投与方法は、経口投与、注射投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、および髄腔内投与を含む）であり、より好ましくは経口投与、皮下投与であり、さらに好ましくは経口投与である。
　本発明の医薬組成物の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件を考慮して選択すればよく、有効成分である一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグが、例えば、１日あたり体重１ｋｇに対して０．０１～１００ｍｇ、０．０５～１００ｍｇ、０．１～１００ｍｇ等となる量で、好ましくは０．１～５０ｍｇとなる量で、１日あたり１回～数回に分けて、あるいは２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間または４週間に１回の間隔で投与される。投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
　また、本発明の医薬組成物は、他の薬剤と組み合わせた併用剤とすることもできる。他の薬剤としては、腎臓疾患の軽減作用、腎臓機能の低下抑制作用、または腎臓機能の改善作用を有する薬剤を挙げることができる。腎臓疾患の軽減作用、腎臓機能の低下抑制作用、または腎臓機能の改善作用を有する薬剤としては公知のものを使用できる。併用される腎臓疾患の軽減作用、腎臓機能の低下抑制作用、または腎臓機能の改善作用を有する薬剤としては、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジンなどのSGLT2阻害薬、カンデサルタン、バルサルタンなどのアンギオテンシンII受容体拮抗薬、エナラプリル、イミダプリル、ペリンドプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬、スピロノラクトン、エプレレノンなどのミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、アムロジピン、ニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬、フロセミド、アゾセミド、トラセミドなどのループ系利尿薬、プレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド薬、シクロスポリンなどの免疫抑制剤（カルシニューリンインヒビター）などが挙げられる。
　本発明は、腎臓疾患の予防および／または治療を必要とする患者に一般式（１）または（２）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、腎臓疾患の予防および／または治療方法を包含しうる。本発明は、腎臓疾患の進行の軽減を必要とする患者に一般式（１）または（２）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、腎臓疾患の進行の軽減方法を包含しうる。さらにまた、本発明は、腎臓機能の低下抑制および／または改善を必要とする患者に一般式（１）または（２）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、腎臓機能の低下抑制および／または改善方法を包含しうる。
　投与の対象者は、好ましくは、高尿蛋白の症状を有する者である。
　高尿蛋白とは、尿中の蛋白濃度が、例えば３０ｍｇ／ｄＬ以上、好ましくは１００ｍｇ／ｄＬ以上、より好ましくは３００ｍｇ／ｄＬ以上、さらに好ましくは１０００ｍｇ／ｄＬ以上であり、上限値は特に制限されないが、通常は１００００ｍｇ／ｄＬ以下である。
　一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、腎臓疾患を予防および／または治療する作用（換言すると、腎臓疾患の進行を軽減する作用）を有する。一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、腎臓機能の低下抑制および／または改善作用を有する。腎臓機能の低下抑制および／または改善作用は、例えば、尿中の蛋白量の増加抑制作用、尿中の蛋白量を低減させる作用等である。尿中の蛋白量を低減させる作用は、尿中の蛋白量を、例えば２０ｍｇ／ｄＬ以上、３０ｍｇ／ｄＬ以上、５０ｍｇ／ｄＬ以上、８０ｍｇ／ｄＬ以上等低減させる作用であってよく、好ましくは１００ｍｇ／ｄＬ以上、より好ましくは１２０ｍｇ／ｄＬ以上、さらに好ましくは１５０ｍｇ／ｄＬ以上低減させる作用であってもよい。尿中の蛋白量を低減させる作用における蛋白量の低減量の上限は特に制限されるものではないが、例えば１００００ｍｇ／ｄＬ以下、５０００ｍｇ／ｄＬ以下、２０００ｍｇ／ｄＬ以下、１０００ｍｇ／ｄＬ以下等であってもよい。
　腎臓疾患は、障害部位に応じて、糸球体疾患、血管性疾患、尿細管又は間質疾患等に大別できる。
　糸球体疾患としては、慢性糸球体腎炎（ＩｇＡ腎症、膜性腎症、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis（ＦＳＧＳ））、半月体形成性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎）等の一次性糸球体疾患、糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）、ループス腎炎、顕微鏡的多発血管炎、(ANCA関連血管炎)、肝炎ウイルス関連腎症等の二次性糸球体疾患、良性家族性血尿、Alport症候群、Fabry病等の遺伝性又は先天性糸球体疾患が挙げられる。
　血管性疾患としては、高血圧性腎症(腎硬化症)、腎動脈狭窄症(線維筋性形成異常、大動脈炎症候群、動脈硬化症)、コレステロール塞栓症、腎静脈血栓症、虚血性腎症等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000043
　腎臓疾患は、糸球体疾患が好ましい。糸球体疾患としては、慢性糸球体腎炎及び糖尿病性腎症が好ましく、ＩｇＡ腎症、膜性腎症、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、及び糖尿病性腎症がより好ましく、ＩｇＡ腎症、膜性腎症、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、及び膜性増殖性糸球体腎炎がさらに好ましく、巣状分節性糸球体硬化症及び微小変化型ネフローゼ症候群が特に好ましい。
　腎臓疾患は、上記例示した疾患の中でも高尿蛋白症状を伴う疾患が好ましい。高尿蛋白症状を伴う腎臓疾患としては、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、膜性腎症が挙げられ、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症、糖尿病性腎症が好ましく、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症がより好ましい。
　腎臓疾患は、下記の少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、少なくとも四つ、少なくとも五つ、又は全ての疾患を除いた腎臓疾患であってもよい。
（除かれ得る腎臓疾患）
・急性腎障害（特に白金含有薬剤投与による腎障害）
・腎老化
・加齢に伴う腎機能低下
・糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease）
・肥満関連腎臓病（例：肥満関連尿細管症等）
・腎線維症
　腎臓疾患は、急性腎障害を除いた腎臓疾患、特に白金含有薬剤投与による腎障害を除いた腎臓疾患であってもよい。
　腎臓疾患は、腎老化、加齢に伴う腎機能低下、糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease）、及び肥満関連腎臓病（例：肥満関連尿細管症等）を除いた腎臓疾患であってもよい。
　腎臓疾患は、急性腎障害、腎老化、加齢に伴う腎機能低下、糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease）、及び肥満関連腎臓病（例：肥満関連尿細管症等）を除いた腎臓疾患であってもよい。
　腎臓疾患は、腎線維症、急性腎障害、腎老化、加齢に伴う腎機能低下、糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease）、及び肥満関連腎臓病（例：肥満関連尿細管症等）を除いた腎臓疾患であってもよい。
　また、一般式（１）または（２）で表される化合物は、肝臓で代謝を受けにくい。さらに、PBS溶解性が高く、したがって製剤化に有利であり、加えて、膜透過性が高く、したがってバイオアベイラビリティの点で有利である。これらのことから、一般式（１）または（２）で表される化合物は、薬物動態の面で優れている。
　以下、実施例等を参照して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
　［製造例１］
　国際公開第２０２１／０７９９６２号の実施例１～４３に記載された方法にしたがって、下記の：
化合物０１１、化合物０２１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０５１、化合物０６１、化合物０７１、化合物０８１、化合物０９１、化合物１０１、化合物１１１、化合物１２１、化合物１３１、化合物１４１、化合物１５１、化合物１６１、化合物１７１、化合物１８１、化合物１９１、化合物２０１、化合物２１１、化合物２２１、化合物２３１、化合物２４１、化合物２５１、化合物２６１、化合物２７１、化合物２８１、化合物２９１、化合物３０１、化合物３１１、化合物３２１、化合物３３１、化合物３４１、化合物３５１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物３９１、化合物４０１、化合物４１１、化合物４２１、及び化合物４３１の一般式（１）で表される化合物、並びに
化合物０１２、化合物０５２、化合物０６２、化合物０７２、化合物０８２、化合物０９２、化合物１０２、化合物１１２、化合物１３２、化合物１９２、化合物２０２、化合物２１２、化合物２８２、化合物３４２、化合物３６２、化合物３７２、及び化合物４１２の一般式（２）で表される化合物を製造した。
　５－クロロ－６－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０１１）
　（Ｅ）－５－クロロ－６－（４－((２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル)（ヒドロキシイミノ）メチル)ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０１２（Ｅ））とそのＺ異性体（化合物０１２（Ｚ））
　５－クロロ－Ｎ－メチル－６－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチンアミド（化合物０２１）
　（Ｓ）－５－クロロ－６－（３－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０３１）
　（Ｒ）－５－クロロ－６－（３－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０４１）
　５－クロロ－６－（４－（４－（メトキシ）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０５１）
　５－クロロ－６－（４－（（２－フルオロ－６－メトキシフェニル（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０５２）
　４－クロロ－３－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物０６１）
　（Ｅ）－（４－(２－クロロフェニル)ピペラジン－１－イル）(２，６－ジクロロフェニル)メタノン　オキシム（化合物０６２（Ｅ））そのＺ異性体（化合物０６２（Ｚ））
　４－クロロ－３－（４－（３－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物０７１）
　（Ｅ）－（４－(３－クロロピリジン－２－イル)ピペラジン－１－イル）(２，６－ジクロロフェニル)メタノン　オキシム（化合物０７２（Ｅ））とそのＺ異性体（化合物０７２（Ｚ））
　５－クロロ－６－（４－（４－クロロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０８１）
　５－クロロ－６－（４－((２，６－ジクロロフェニル)（ヒドロキシイミノ）メチル)ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０８２）
　５－クロロ－６－（４－（４－クロロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド（化合物０９１）
　（Ｅ）－５－クロロ－６－（４－((２，６－ジクロロフェニル)（ヒドロキシイミノ）メチル)ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド（化合物０９２（Ｅ）とそのＺ異性体（化合物０９２（Ｚ））
　３－クロロ－４－（４－（４－クロロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（化合物１０１）
　３－クロロ－４－（４－((２，６－ジクロロフェニル)（ヒドロキシイミノ）メチル)ピペラジン－１－イル）安息香酸メチルエステル（化合物１０２）
　５－クロロ－３－（４－（３－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物１１１）
　（Ｅ）－４－(３－クロロピリジン－２－イル)ピペラジン－１－イル）(２，５－ジクロロフェニル)メタノン　オキシム（化合物１１２（Ｅ））とぞのＺ異性体（化合物１１２（Ｚ））
　５－クロロ－６－（４－（５－クロロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物１２１）
　５－クロロ－６－（４－（５－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物１３１）
　５－クロロ－６－（４－((２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル)（ヒドロキシイミノ）メチル)ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物１３２）
　３－（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物１４１）
　３－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物１５１）
　３－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物１６１）
　３－（４－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物１７１）
　３－（４－（３－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソチアゾール（化合物１８１）
　５－クロロ－６－（８－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ[３，２，１]オクタン－３－イル）ニコチン酸（化合物１９１）
　５－クロロ－６－（８－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル（ヒドロキシイミノ）メチル）－３，８－ジアザビシクロ[３，２，１]オクタン－３－イル）ニコチン酸（化合物１９２）
　７－クロロ－３－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物２０１）　
　（Ｅ）－（４－(２－クロロフェニル)ピペラジン－１－イル）(２，３－ジクロロフェニル)メタノン　オキシム（化合物２０２（Ｅ））とそのＺ異性体（化合物２０２（Ｚ））
　６－クロロ－３－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物２１１）
　（Ｅ）－（４－(２－クロロフェニル)ピペラジン－１－イル）(２，４－ジクロロフェニル)メタノン　オキシム（化合物２１２（Ｅ））とそのＺ異性体（化合物２１２（Ｚ））
　５－クロロ－６－（４－（４－クロロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物２２１）
　５－クロロ－６－（４－（４－クロロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（メチルスルフォニル）ニコチンアミド（化合物２３１）
　５－クロロ－６－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸　メチル（化合物２４１）
　（５－クロロ－６－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノール（化合物２５１）
　３－（４－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物２６１）
　４－メトキシ－３－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物２７１）
　１－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－オン（化合物２８１）
　１－（１－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－オン（化合物２８２）
　２－（２－オキソ－３－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－１－イル）酢酸tert－ブチルエステル（化合物２９１）
　２－（２－オキソ－３－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－１－イル）酢酸（化合物３０１）
　３－（４－（２－クロロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物３１１）
　３－（４－（３－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物３２１）
　３－（４－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物３３１）
　５－クロロ－６－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）ニコチン酸メチル（化合物３４１）
　５－クロロ－６－（１－((２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル)（ヒドロキシイミノ）メチル)ピペリジン－４－イル）ニコチン酸メチル（化合物３４２）
　５－クロロ－６－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）ニコチン酸（化合物３５１）
　３－（４－（２－クロロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物３６１）
　Ｅ－（４－（２－クロロフェニル）－３、６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル)メタノン　オキシム（化合物３６２（Ｅ））とそのＺ異性体（化合物３６２（Ｚ））
　５－クロロ－６－（２－オキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸エチル（化合物３７１）
　（Ｚ）－５－クロロ－６－（４－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）－２－オキソピペラジン－１－イル）ニコチン酸エチル（化合物３７２（Ｚ））
　５－クロロ－６－（２－オキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物３８１）
　３－クロロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）安息香酸メチル（化合物３９１）
　３－クロロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）安息香酸メチル（化合物４０１）
　３－（４－（２－クロロフェニル）ピぺラジン－１－イル）－４－ヨードベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（化合物４１１）
　（Ｅ）－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）(２－フルオロ－６－ヨードフェニル)メタノンオキシム（化合物４１２（Ｅ））とそのＺ異性体（化合物４１２（Ｚ））
　３－（４－（２－クロロフェニル）ピぺラジン－１－イル）－４－シアノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（化合物４２１）
　３－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－４－カルボキシアミド（化合物４３１）
　［製造例２］
３－クロロ－４－（４－（４－トリフルオロメチルベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（化合物４４１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　５－クロロ－６－（ピペラジン－１－イル）ニコチン酸塩酸塩の替わりに３－クロロ－４－（ピペラジン－１－イル）安息香酸エチルエステル塩酸塩を用いた他は、国際公開第２０２１／０７９９６２号の実施例１の記載に従って、表題化合物を得た。
１H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.12 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.99 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.75 (bd, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.66 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.55 - 3.48 (m, 4 H), 3.42 - 3.32 (m, 4 H), LC-MS: r.t. 3.06 min., m/z 425.9 (M+1)
　［試験例１］ピューロマイシンアミノヌクレオシド（puromycin aminonucleoside）誘導腎障害ラットを用いた尿蛋白量に対する化合物011の作用１
（試験方法）
　８週齢のS.D.ラット（雄、８匹）を麻酔下においてpuromycin aminonucleoside (PAN)を120 mg/kgで腹腔内へ注入した(day 0)。PANは糸球体基底膜細胞（podocyte）に障害を与え、糸球体障害ラットを誘導する。PAN処置ラットは、巣状分節性糸球体硬化症モデルラット及び微小変化型ネフローゼ症候群モデルラットである。PAN注入後３日目以降に、試験化合物（化合物011）を餌に混ぜて投与した（10mg/kg/day）。ラットの飼育は12時間明暗サイクル（7時－19時の時間帯は点灯、19時－翌朝7時の時間帯は消灯）条件下、餌及び水分は自由摂取とした（PAN＋011群）。尿はPAN投与日である０日目、PAN投与後３、１０、２０及び２７日目に回収した。尿の回収は、ラットを代謝ケージに17時間（17時－翌朝10時まで）入れることにより行った。
　別途、対照として、PAN処置及び試験化合物投与をいずれもしない群（コントロール群、雄、３匹）、PAN処置をせず、試験化合物投与をした群（コントロール＋011群、雄、５匹）、PAN処置をし、試験化合物を投与しない群（PAN群、雄、９匹）も同様に試験した。
（測定方法）
　尿蛋白量を、Bradford法を使用して測定した。
　血清アルブミン量を、BCP（ブロモクレゾールパープル）改良法を使用して測定した。なお、PAN群では、血清サンプルの取得がうまくいかなかった１匹分を除いたため、血清サンプル数は８である。
　PAN投与後２７日目に、ラットの左腎臓を摘出して、その大きさを目視で確認し、その重量を測定した。コントロール群３匹すべての左腎臓を摘出してその重量を測定したため、左腎臓サンプル数は３である。コントロール＋011群５匹のうち４匹の左腎臓を摘出してその重量を測定したため、左腎臓サンプル数は４である。PAN群９匹のうち７匹の左腎臓を摘出してその重量を測定したため、左腎臓サンプル数は７である。PAN＋011群８匹のうち７匹の左腎臓を摘出してその重量を測定したため、左腎臓サンプル数は７である。
（試験結果）
　尿蛋白量測定結果を図１に示し、血清アルブミン量（２７日目）測定結果を図２、左腎臓重量測定結果を図３に示した。
　尿蛋白量は、コントロールとコントロール＋011群との間では差が見られなかったが、PAN＋011群の尿蛋白量は、PAN群の尿蛋白量に比べて１０日目で３８％、２７日目で４８％低かった（図１）。試験化合物である化合物011は、PAN処置で誘導される高尿蛋白を明らかに抑制した。
　PAN群では血清アルブミン量が低下しておりネフローゼ症候群様の状態が確認できた。一方、PAN＋011群では、PAN処置による血清アルブミン量の低下がほとんどなかった（図２）。試験化合物である化合物011は、PAN処置で誘導される血清アルブミン量の低下を明らかに抑制した（＊＊p<0.01）。
　PAN群では、コントロール群と比較した腎臓の肥大化が目視で確認でき、その質量も明らかに増加した。PAN＋011群では、腎臓重量の増加が明らかに小さくなった。
　［試験例２］糖尿病性腎症モデルマウスに対する化合物011の作用
（試験方法）
　2型糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスは、過食による著明な肥満と高血糖を呈し、糸球体肥大および糸球体障害から徐々に高度の尿蛋白を呈するようになる。すなわち糖尿病性腎症モデルマウスといえる。9週齢のdb/dbマウスに対して、試験化合物（化合物011）を餌に混ぜて8週間投与し（10mg/kg/day；糖尿病性腎症＋011群）、試験化合物を投与しない他は同様にしたdb/dbマウス（糖尿病性腎症群）と比較することにより、糖尿病性腎症モデルに対する試験化合物の尿蛋白抑制効果を検討する。db/dbマウスを9週齢のdb/＋マウス（非糖尿病マウス）に代えた他は同様にした群（コントロール群とコントロール＋011群）も準備し、試験化合物を投与する群と投与しない群を設定する。以上の4群は、いずれも雄マウスを使用し、6匹/群とする。マウスの飼育は12時間明暗サイクル（7時－19時の時間帯は点灯、19時－翌朝7時の時間帯は消灯）条件下、餌及び水分は自由摂取とする。試験開始時（9週齢）、4週後（13週齢）、8週後（17週齢）において採尿を行い、Bradford法で尿蛋白量を測定する。
　［試験例３］ピューロマイシンアミノヌクレオシド（puromycin aminonucleoside）誘導腎障害ラットを用いた尿蛋白量に対する化合物011の作用２
　試験例１よりも長期重症化したPAN処置ラットに対する化合物011の作用を検討した。
（試験方法）
　８週齢のS.D.ラット（雄、８匹）を麻酔下においてpuromycin aminonucleoside (PAN)を120 mg/kgで腹腔内へ注入した。その後、1か月後に再びPANを60 mg/kgで腹腔内に注入した。PANは糸球体基底膜細胞（podocyte）に障害を与えることで、巣状分節性糸球体硬化症モデルラットを作製する（Kim, J Mol Med,2018, 96,631-644）。更にこのモデルラットでは、リンパ球やマクロファージの浸潤を伴った慢性的な腎臓損傷が発生することが知られている（Ornellas, Sci Rep,2019,9:19604）。PAN注入後３日目以降に、試験化合物（化合物011）を餌に混ぜて投与した（10 mg/kg/day）。ラットの飼育は12時間明暗サイクル（7時－19時の時間帯は点灯、19時－翌朝7時の時間帯は消灯）条件下、餌及び水分は自由摂取とした（PAN＋011群）。２回目のPAN投与しなくても１回目のPAN投与で慢性的に蛋白尿が生じることがある。このため、１回目のPAN投与を受けたラットの蛋白尿が十分に高値の場合は、そのラットについて２回目のPAN投与をしなかった。２回目のPAN投与されなかったラットも統計に含めた。
（測定方法）
　PAN１回目の投与の２カ月後に、ラットの腎臓を摘出して、その大きさを目視で確認し、その重量を測定した。腎臓サンプル数はPAN群について４、PAN＋011群について６であった。その後、腎臓を4%パラホルムアルデヒド/PBSにて固定後、パラフィン包埋し、切片を作製した。切片をPAS（Periodic acid-Schiff stain）染色処理し、PAS染色陽性エリア（炎症細胞エリア）の評価を行った。
　RNAを抽出するため、腎臓の表層付近の組織の一部を-80℃に急速凍結した。組織から抽出したRNAから逆転写酵素によりcDNAを作製し、リアルタイムPCR法にて遺伝子発現を評価した。反応に要した試薬にはTB Green Premix Ex Taq II（タカラバイオ）を用い、分析にはQuantStudio5 (Thermo fisher)を用いた。
（試験結果）
　左腎臓及び右腎臓重量測定結果を図４、PAS染色の解析結果を図５に示した。腎臓から取り出した発現遺伝子の定量的PCRの結果を図６に示した。浸潤した炎症性細胞の集団を図７に示した。
　PAN＋011群の左腎臓重量はラットの体重当たり、PAN群の左腎臓重量に比べて２か月後で29％、右腎臓重量は28％減少していた（図４）。試験化合物である化合物011は、PAN処置で誘導される左右の腎臓重量増加を有意に抑制した（ANOVA検定、*p<0.03）。
　PAN投与の２か月後の腎組織内に、炎症性細胞集団の浸潤によって三次リンパ組織様構造（佐藤,柳田,日腎会誌 2023,65,43-47）が、皮質と髄質の境界領域に所々で形成されていた。その領域はPAS染色により濃紫に染色された。一方、PAN＋011群では、炎症性細胞集団からなる、三次リンパ組織様構造の領域は大きく減少していた（図５及び図７）。試験化合物である化合物011は、PAN処置後の長期経過で形成される炎症性細胞集団の浸潤によって形成される三次リンパ組織様構造の形成を平均値で50％以上抑制した。
　PAN投与の２か月後のラット腎臓から取り出した組織の遺伝子発現を定量PCR法を用いて評価したところ、リンパ球の一種でありT-細胞マーカーのCD4、マクロファージマーカーであるCD86、細胞の増殖や分化に関わる因子のTGF-βが増加していた（図６）。一方、化合物011を与えたPAN+011群では、PANで増加したCD4、CD86及びTGF-βの発現量は顕著に減少していた（図６）。なお、図６に示されたグラフでは、各個体における各標的遺伝子の発現量を、各個体のGAPDH（グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ）の発現量を１とした場合の相対値として表示している。 

Claims (16)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
    Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子である。
    Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
    ｐは、０、１、または２である。
    あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］
    で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物。
  2. 　一般式（１）において、Ｂが、置換されていてもよい単環のアリールあるいは置換されていてもよい単環または二環の含窒素ヘテロアリールである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　一般式（１）において、Ａが、下記Ａ－１）～Ａ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１または２に記載の医薬組成物：
    Ａ－１）ハロゲン、
    Ａ－２）水酸基、
    Ａ－３）ニトロ、
    Ａ－４）シアノ、
    Ａ－５）カルボキシル、
    Ａ－６）置換されていてもよいアミノ、
    Ａ－７）置換されていてもよい環状アミノ、
    Ａ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
    Ａ－９）置換されていてもよい低級アルコキシ、
    Ａ－１０）低級アルコキシカルボニル、
    Ａ－１１）低級アルキルスルホニル、
    Ａ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
    Ａ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
    Ａ－１４）低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
    Ａ－１５）置換されていてもよい環状アミノスルホニル、および
    Ａ－１６）テトラゾリル。
  4. 　一般式（１）において、Ｂが、単環のアリールあるいは単環または二環のヘテロアリールであり、単環のアリールは下記Ｂ－１）～Ｂ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよく、単環または二環のヘテロアリールは下記Ｂ－１）～Ｂ－１７）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物：
    Ｂ－１）ハロゲン、
    Ｂ－２）水酸基、
    Ｂ－３）ニトロ、
    Ｂ－４）シアノ、
    Ｂ－５）カルボキシル
    Ｂ－６）置換されていてもよいアミノ、
    Ｂ－７）置換されていてもよい環状アミノ、
    Ｂ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
    Ｂ－９）置換されていてもよい低級アルコキシ、
    Ｂ－１０）低級アルコキシカルボニル、
    Ｂ－１１）低級アルキルスルホニル、
    Ｂ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
    Ｂ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
    Ｂ－１４）低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
    Ｂ－１５）置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
    Ｂ－１６）テトラゾリル、および
    Ｂ－１７）オキソ。
  5. 　一般式（１）において、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の４位が置換された、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. 　一般式（１）において、
    Ｂが、置換されたピリジルまたは置換されたフェニルであって、Ｙと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対して少なくともオルト位の炭素原子が置換されている、
    請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 　一般式（１）において、
    Ａが、ハロゲン、低級アルコキシ、およびハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい、ベンゼン環であり、
    Ｂが、ピリジルまたはフェニルであり、それぞれ下記Ｂ－１）、Ｂ－５）、Ｂ－８）、Ｂ－１０）、Ｂ－１２）、およびＢ－１３）：
    Ｂ－１）ハロゲン、
    Ｂ－５）カルボキシル、
    Ｂ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
    Ｂ－１０）低級アルコキシカルボニル、
    Ｂ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、および
    Ｂ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
    からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよく、
    Ｒ１は、互いに独立してＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、メチレン基、ジメチレン基、またはトリメチレン基であり、
    あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである、
    請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 　一般式（１）で表される化合物が、一般式（１Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    Ｚは、窒素原子またはＣＨである。
    Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     Ｒ１１は、互いに独立して、メチルまたはエチルであるか、あるいは２個のＲ１１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、またはトリメチレンによる架橋構造を形成していてもよい。
    ｐは、０、１、または２である。
    あるいは、（Ｒ１１）ｐはオキソである。
    Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、カルバモイル、またはトリフルオロメチルである。
    Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。］
    で表される化合物である、
    請求項１～４および７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. 　一般式（１Ａ）において、
    Ｒ２１が、塩素原子またはトリフルオロメチルであり、
    Ｒ２２およびＲ２３が、水素原子であり、
    Ｒ３１が、塩素原子であり、
    Ｒ３２が、水素原子であり、
    Ｒ３３が、水素原子、カルボキシル、または低級アルコキシカルボニルである、
    請求項８に記載の組成物。
  10. 　化合物が、下記の構造で表される、化合物０１１、化合物０２１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０６１、化合物０７１、化合物０８１、化合物０９１、化合物１０１、化合物１１１、化合物１２１、化合物１３１、化合物１４１、化合物１５１、化合物１６１、化合物１７１、化合物１９１、化合物２２１、化合物２８１、化合物３１１、化合物３２１、化合物３３１、化合物３４１、化合物３５１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物３９１、化合物４０１、化合物４３１、または化合物４４１である、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  11. 　一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、
    Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
    Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
    Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
    ｐは、０、１、または２である。
    あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］
    で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物。
  12. 　前記腎臓疾患が、糸球体疾患である、請求項１～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. 　前記糸球体疾患が、慢性糸球体腎炎である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 　前記糸球体疾患が、糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 　前記糸球体疾患が、高尿蛋白症状を伴う疾患である、請求項１２～１４のいずれかに記載の医薬組成物。
  16. 　経口投与用である請求項１～１５のいずれかに記載の医薬組成物。 
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