WO2023039828A1 - Fused ring compounds as inhibitors of fgfr4 tyrosine kinases - Google Patents

Abstract

Relates to fused ring compounds, and pharmaceutical compositions including the same, inhibitors of one or more FGFR enzymes and are useful in the treatment of FGFR-associated diseases, especially FGFR4-associated diseases, such as cancer.

Description

FUSED RING COMPOUNDS AS INHIBITORS OF FGFR4 TYROSINE KINASES TECHNICAL FIELD

The present disclosure relates to fused ring compounds, and pharmaceutical compositions including the same, that are inhibitors of one or more FGFR enzymes and are useful in the treatment of FGFR-associated diseases, especially FGFR4-associated diseases, such as cancer.

BACKGROUND

The Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) tyrosine kinase (TK) family consists of four members (FGFR1-4) , activated through 22 different fibroblast growth factor (FGF) ligands, which regulate multiple biological processes, including cell proliferation, migration, differentiation, apoptosis, metabolism, and angiogenesis (Wilkie et al., Curr. Biol. 1995, 5, 500–507) . When FGF ligands bind to their specific FGFRs, the receptors undergo dimerization and phosphorylation of the intracellular tyrosine kinase domains which results in the activation of a cascade of downstream events including the mitogen-activated protein kinase (MAPK) , the signal transducer and activator of transcription (STAT) , the phosphoinositide-3-kinase (PI3K) /Akt, the nuclear factor-kappa B, and the PLC-gamma DAG/PKC/IP3-Ca2+ pathways resulting in DNA transcription. These pathways have critical roles in cell proliferation, metabolism and survival (Eswarakumar et al. Cytokine &Growth Factor Reviews, 2005, 16, 139-149) .

Genetic aberrations such as gene amplifications and activating mutations are common in the FGFR family members. FGFR signaling has been demonstrated to mediate crucial physiological processes such as embryogenesis, tissue repair, wound healing, and angiogenesis (Dieci et al., Cancer Discovery, 2013, 3, 264-279) . Additionally, the dysregulation of FGFR has also been implicated in the poor prognosis, metastatic progression, and resistance to both cytotoxic and targeted agents during clinical treatment (Turner et al., Cancer Res. 2010, 70, 2085-2094; Greulich et al., Trends Mol. Med. 2011, 17, 283-292; Ho et al., Drug Discovery Today 2014, 19, 51-62; Kim et al., Oncogene 2015, 34, 1083-1093; Saito et al., BMC Cancer 2015, 15, 82) . Aberrant signaling of the FGF/FGFR pathway has the potential to drive the pathogenesis of a broad range of human malignancies, including urothelial cancers, breast cancers, endometrial cancers, squamous lung cancers, ovarian cancers, and cholangiocarcinomas (Helsten et al., Clin. Cancer Res. 2016, 22, 259-267; Turner et al., Nat. Rev. Cancer 2010, 10, 116–129) . Therefore, development of inhibitors targeting FGFR may be useful in the clinical treatment of cancer and other diseases that have elevated FGF or FGFR activity.

Fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) is a tyrosine kinase receptor that selectively binds broblast growth factor 19 (FGF19) to stimulate autophosphorylation in trans and mediates cellular effects via downstream MAP kinase and AKT signaling pathways. Treatment of transgenic mice harboring liver tumors (caused by overexpression of FGF19) with neutralizing antibodies against FGFR4 or FGF19 has been shown to be effective in reducing tumorigenesis (Desnoyers, L. R. et al., Oncogene 2008, 27, 85-97. ) . Additionally, FGF19 transgenic mice failed to develop liver tumors when FGFR4 was knocked out (French, D. M. et al., PLoS One 2012, 7, No. e36713. ) . Together, these studies indicate that targeting FGFR4 for the treatment of FGF19/FGFR4-driven cancers is a promising therapeutic strategy.

SUMMARY

In an aspect, provided is a compound of Formula (I) :

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein constituent variables are defined hereinbelow.

In another aspect, provided is a pharmaceutical composition comprising the compound according to the present disclosure or the pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

In yet another aspect, provided is a method of treating a proliferative disorder comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to the present disclosure.

Provided is also use of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to the present disclosure for the manufacture of a medicament for treating a proliferative disorder.

Provided is also the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to the present disclosure, for use in treating a proliferative disorder.

In an embodiment, the proliferative disorder is selected from the group consisting of a cancer, a myeloproliferative disease, a skeletal or chondrocyte disorder.

DETAILED DESCRIPTION

General definition

Unless stated otherwise, the terms and phrases used herein have the following meaning. A specific term or phrase shall not be considered as unclear or indefinite when it is not specifically defined. It should be understood according to the general meaning. The trade name used herein refers to the corresponding product or the active ingredient.

Unless otherwise defined hereinafter, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by a person skilled in the art. The techniques used herein refer to those that are generally understood in the art, including the variants and equivalent substitutions that are obvious to those skilled in the art. While the following terms are believed to be readily comprehensible by a person skilled in the art, the following definitions are set forth to better illustrate the present disclosure. All patents, published patents applications, and publications cited herein are hereby incorporated by reference.

The present disclosure may be more fully appreciated by reference to the following description, including the following definitions and examples. Certain features of the disclosed compositions and methods which are described herein in the context of separate aspects, may also be provided in combination in a single aspect. Alternatively, various features of the disclosed compositions and methods that are, for brevity, described in the context of a single aspect, may also be provided separately or in any sub-combination.

When a certain amount, concentration, or other value or parameter is set forth in the form of a range, a preferred range, or a preferred upper limit or a preferred lower limit, it should be understood that it is equivalent to specifically revealing any range formed by combining any upper limit or preferred value with any lower limit or preferred value, regardless of whether the said range is explicitly recited. Unless otherwise stated, the numerical ranges listed herein are intended to include the endpoints of the range and all integers and fractions (decimals) within the range. For example, the expression “about 0.01%to about 1%” means any values between 0.01%and 1%, for example 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%and 1%. Other similar expressions like “40%-50%to about 50%-70%” should also be understood in a similar manner.

Unless otherwise stated herein, singular forms like “a” and “the” include the plural forms. The expression “one or more” or “at least one” may mean 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or more.

The terms “about” and “approximately” , when used in connection with a numerical variable, generally mean that the value of the variable and all values of the variable are within experimental error (for example, within a 95%confidence interval for the mean) or within ±10%of a specified value, or a wider range.

The term “mixture” is intended to mean a mixture containing more than one species of compounds, wherein one or more species of compounds can be target compound (s) . The term “target compound” means a compound to be separated or purified. When defining a separation process, the species of the target compound (s) are determined before the separation operations. It is to be understood that the product which contains the target compound (s) could be in any desired form, for example a product containing a pure isomer compound or a mixture containing a plurality of predefined species of the target compounds.

The term “optional” or “optionally” means the event described subsequent thereto may, but not necessarily happen, and the description includes the cases wherein the said event or circumstance happens or does not happen. Accordingly, the term “optionally substituted” means the given group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents of an “optionally substituted” group may include, without limitation, one or more substituents independently selected from the following groups or a particular designated set of groups, alone or in combination, as defined herein: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, heteroalkyl, heterocycloalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, perhaloalkyl, perhaloalkoxy, cycloalkyl, phenyl, aryl, aryloxy, alkoxy, haloalkoxy, oxo, acyloxy, carbonyl, carboxyl, alkylcarbonyl, carboxyester, carboxamido, cyano, hydrogen, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, arylamino, amido, nitro, thiol, alkylthio, haloalkylthio, perhaloalkylthio, arylthio, sulfonate, sulfonic acid, tri substituted silyl, N ₃, SH, SCH ₃, C (O) CH ₃, CO ₂CH ₃, CO ₂H, pyridinyl, thiophene, furanyl, carbamate, and lower urea. Two substituents may be joined together to form a fused five-, six-, or seven-membered carbocyclic or heterocyclic ring comprising zero to three heteroatoms, for example forming methylenedioxy or ethylenedioxy. An optionally substituted group may be unsubstituted (e.g., -CH ₂CH ₃) , fully substituted (e.g., -CF ₂CF ₃) , mono-substituted (e.g., -CH ₂CH ₂F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CF3) .

The expression “comprising” or similar expressions “including, ” “containing” and “having” are open-ended, and do not exclude additional unrecited elements, steps, or ingredients. The expression “consisting of” excludes any element, step, or ingredient not designated. The expression “consisting essentially of” means that the scope is limited to the designated elements, steps or ingredients, plus elements, steps or ingredients that are optionally present that do not substantially affect the essential and novel characteristics of the claimed subject matter. It should be understood that the expression “comprising” encompasses the expressions “consisting essentially of” and “consisting of” .

The chemical bond in the compound of the disclosure can be depicted herein with a solid line

a wavy line

a solid wedge

or a dashed wedge

It is intended that a bond to an asymmetric atom depicted with a solid line indicates that all possible  stereoisomers at the atom (e.g., specific enantiomers, racemic mixtures and the like) are contemplated. It is intended that a bond to an asymmetric atom depicted with a wavy line indicates that the bond is either a solid wedge

bond or a dashed wedge

bond. It is intended that a bond to an asymmetric atom depicted with a solid or dashed wedge indicates the existence of the stereoisomer that is shown. When present in a racemic mixture, a solid or dashed wedge is used to define relative stereochemistry rather than absolute stereochemistry. Unless otherwise indicated, it is intended that the compound of the disclosure can be present in the form of stereoisomers (including cis-and trans-isomers, optical isomers (e.g., R and S enantiomers) , diastereomers, geometric isomers, rotamers, conformers, atropisomers, and mixtures thereof) . The compound of the disclosure can exhibit one or more types of the above isomerism and can be consisted of a mixture thereof (e.g., a racemic mixture and/or a diastereomeric pair) .

It is further intended that the compounds of the present disclosure are stable. As used herein “stable” refers to a compound that is sufficiently robust to survive isolation to a useful degree of purity from a reaction mixture, and preferably capable of formulation into an efficacious therapeutic agent.

The term “alkyl” , when used alone or as part of a substituent group, refers to a straight-or branched-chain hydrocarbon group having from 1 to 6 carbons atoms ( “C _1-6” ) , in the group. Examples of alkyl groups include methyl (Me, C ₁alkyl) , ethyl (Et, C ₂alkyl) , n-propyl (C ₃alkyl) , isopropyl (C ₃alkyl) , butyl (C ₄alkyl) , isobutyl (C ₄alkyl) , sec-butyl (C ₄alkyl) , tert-butyl (C ₄alkyl) , pentyl (C ₅alkyl) , isopentyl (C ₅alkyl) , tert-pentyl (C ₅alkyl) , hexyl (C ₆alkyl) , isohexyl (C ₆alkyl) , and the like.

The term “haloalkyl” , when used alone or as part of a substituent group, refers to a straight or branched-chain hydrocarbon group having from 1 to 6 carbons atoms ( “C _1-6” ) in the group, wherein one or more of the hydrogen atoms in the group have been replaced by a halogen atom. Examples of haloalkyl groups include trifluoromethyl (-CF ₃, C ₁haloalkyl) , trifluoroethyl (-CH ₂CF ₃, C ₂haloalkyl) , and the like.

The term “alkylene” , when used alone or as part of a substituent group, refers to an alkyl diradical, i.e., a straight-or branched-chain hydrocarbon group having from 1 to 6 carbons atoms ( “C _1-6” ) , in the group, wherein the group is directly attached to two other variable groups.

The term “cycloalkyl” refers to non-aromatic cyclic hydrocarbons including cyclized alkyl and/or alkenyl groups. Cycloalkyl groups thus also encompass cycloalkenyl groups. Cycloalkyl groups can include mono-or polycyclic (e.g., having 2 or more than 2 fused rings) groups, spirocycles, and bridged rings (e.g., a bridged bicycloalkyl group) . Ring-forming carbon atoms of a cycloalkyl group can be optionally substituted by oxo or sulfido (e.g., C (O) or C (S) ) . Also included in the definition of cycloalkyl are moieties that have one or more aromatic rings fused  (i.e., having a bond in common with) to the cycloalkyl ring, for example, benzo or thienyl derivatives of cyclopentane, cyclohexane, and the like. A cycloalkyl group containing a fused aromatic ring can be attached through any ring-forming atom including a ring-forming atom of the fused aromatic ring. Cycloalkyl groups can have 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 ring-forming carbons (C _3-10) . In some embodiments, the cycloalkyl is a C _3-10 monocyclic or bicyclic cyclocalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a C _3-10 monocyclic or bicyclic cycloalkyl which is optionally substituted by CH ₂F, CHF ₂, CF ₃, and CF ₂CF ₃. In some embodiments, the cycloalkyl is a C _3-7 monocyclic cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a C _4-10 spirocycle or bridged cycloalkyl. Example cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, norbornyl, nopinyl, norcarnyl, cubane, adamantane, bicyclo [l. 1.1] pentyl, bicyclo [2. l. l] hexyl, bicyclo [2.2. l] heptanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, spiro [3 . 3] heptanyl, and the like. In some embodiments, cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. In some embodiments, cycloalkyl are cyclic-containing, non-aromatic hydrocarbon groups having from 3 to 1 2 carbon atoms ( “C _3-12” ) , preferably from 3 to 6 carbon atoms ( “C _3-6” ) Examples of cycloalkyl groups include, for example, cyclopropyl (C ₃; 3-membered) , cyclobutyl (C ₄; 4-membered) , cyclopropylmethyl (C ₄) , cyclopentyl (C ₅) , cyclohexyl (C ₆) , 1 -methylcyclopropyl (C ₄) , 2-methylcyclopentyl (C ₆) , adamantanyl (C ₁₀) , and the like.

The term “cycloalkylene” , when used alone or as part of a substituent group refers to a cycloalkyl diradical, i.e., a cyclic-containing, non-aromatic hydrocarbon group having from 3 to 14 carbon atoms ( “C _3-14” ; or 3-14 membered) , for example 3 to 12 carbon atoms ( “C _3-12” ) , preferably from preferably from 3 to 7 carbon atoms ( “C _3-7” , or 3-7 membered) or 3 to 6 carbon atoms ( “C _3-6” ) , wherein the group is directly attached to two other variable groups. Cycloalkylene groups include spirocycloalkylene groups.

The term “cycloalkenylene” refers to a cycloalkenylene diradical.

The term “spirocycloalkyl” when used alone or as part of a substituent group refers to a non-aromatic hydrocarbon group containing two cycloalkyl rings, and wherein the two cycloalyl rings share a single carbon atom in common.

The term “spirocycloalkylene” when used alone or as part of a substituent group refers to a spirocycloalkyl diradical, i.e., a non-aromatic hydrocarbon group containing two cycloalkyl rings, and wherein the two cycloalyl rings share a single carbon atom in common, and wherein the group is directly attached to two other variable groups.

The term “heterocycloalkyl” refers to monocyclic or polycyclic heterocycles having at least one non-aromatic ring (saturated or partially unsaturated ring) , wherein one or more of the ring-forming carbon atoms of the heterocycloalkyl is replaced by a heteroatom selected from  the group consisting of N, O, S and B, and wherein the ring-forming carbon atoms and heteroatoms of the heterocycloalkyl group can be optionally substituted by one or more oxo or sulfido (e.g., C (O) , S (O) , C (S) , or S (O)  ₂, etc. ) . Heterocycloalkyl groups include monocyclic and polycyclic (e.g., having 2 or more than 2 fused rings) systems. Included in heterocycloalkyl are monocyclic and polycyclic 4-10, 4-7, and 5-6 membered heterocycloalkyl groups. Heterocycloalkyl groups can also include spirocycles and bridged rings (e.g., a 5-10 membered bridged biheterocycloalkyl ring having one or more of the ring-forming carbon atoms replaced by a heteroatom independently selected from the group consisting of N, O, S and B) . The heterocycloalkyl group can be attached through a ring-forming carbon atom or a ring-forming heteroatom. In some embodiments, the heterocycloalkyl group contains 0 to 3 double bonds. In some embodiments, the heterocycloalkyl group contains 0 to 2 double bonds.

Also included in the definition of heterocycloalkyl are moieties that have one or more aromatic rings fused (i.e., having a bond in common with) to the non-aromatic heterocyclic ring, for example, benzo or thienyl derivatives of piperidine, morpholine, azepine, etc. A heterocycloalkyl group containing a fused aromatic ring can be attached through any ring-forming atom including a ring-forming atom of the fused aromatic ring. In some embodiments, the heterocycloalkyl group contains 4 to 10 ring-forming atoms, 4 to 7 ring-forming atoms, or 5 to 6 ring-forming atoms. In some embodiments, the heterocycloalkyl group has 1 to 4 heteroatoms, 1 to 3 heteroatoms, 1 to 2 heteroatoms or 1 heteroatom. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a monocyclic 4-6 membered heterocycloalkyl having 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, S and B and having one or more oxidized ring members.

Example heterocycloalkyl groups include pyrrolidin-2-one, l, 3-isoxazolidin-2-one, pyranyl, tetrahydropyran, oxetanyl, azetidinyl, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, azepanyl, benzazapene, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline, 2, 3-dihydrobenzofuryl, 1, 3-benzodioxole, benzo-1, 4-dioxane, azabicyclo [3.1.0] hexanyl, diazabicyclo [3.1.0] hexanyl, oxabicyclo [2. l. l] hexanyl, azabicyclo [2.2. l] heptanyl, diazabicyclo [2.2. l] heptanyl, azabicyclo [3.1.1] heptanyl, diazabicyclo [3.1.1] heptanyl, azabicyclo [3.2. l] octanyl, diazabicyclo [3.2.1] octanyl, oxabicyclo [2.2.2] octanyl, azabicyclo [2.2.2] octanyl, azaadamantanyl, diazaadamantanyl, oxa-adamantanyl, azaspiro [3.3] heptanyl, diazaspiro [3.3] heptanyl, oxa-azaspiro [3.3] heptanyl, azaspiro [3.4] octanyl, diazaspiro [3.4] octanyl, oxa-azaspiro [3.4] octanyl, azaspiro [2.5] octanyl, diazaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [4.4] nonanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, oxa-azaspiro [4.4] nonanyl, azaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [4.5] decanyl, diazaspiro [4.4] nonanyl, oxa-diazaspiro [4.4] nonanyl and the like.

In some embodiments, heterocycloalkyl refers to any 3 to 10 membered monocyclic or bicyclic, saturated ring structure containing at least one heteroatom selected from the group consisting of O, N and S. The heterocycloalkyl group may be attached at any heteroatom or carbon atom of the ring such that the result is a stable structure. Examples of suitable heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azepanyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, dioxanyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, oxazepanyl, oxiranyl, oxetanyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, and the like.

The term “heterocycloalkylene” , when used alone or as part of a substituent group refers to a heterocycloalkyl diradical. In some embodiments heterocycloalkylene refers to any three to ten membered monocyclic or bicyclic, saturated ring structure containing at least one heteroatom selected from the group consisting of O, N and S, wherein the ring structure is directly attached to two other variable groups.

The term “alkenyl” when used alone or as part of a substituent group refers to a straight-or branched-chain group having from 2 to 6 carbon atoms ( “C _2-6” ) , preferably 2 to 4 carbons atoms ( “C _2-4” ) , in the group, wherein the group includes at least one carbon-carbon double bond.

Examples of alkenyl groups include vinyl (-CH=CH ₂; C ₂alkenyl) , allyl (-CH ₂-CH=CH ₂; C ₃alkenyl) , propenyl (-CH=CHCH ₃ C ₃alkenyl) ; isopropenyl (-C (CH ₃) =CH ₂; C ₃alkenyl) , butenyl (-CH=CHCH ₂CH ₃; C ₄alkenyl) , sec-butenyl (-C (CH ₃) =CHCH ₃; C ₄alkenyl) , iso-butenyl (-CH=C (CH ₃)  ₂; C ₄alkenyl) , 2-butenyl (-CH ₂CH=CHCH ₃ C ₄alkyl) , pentenyl (-CH=CHCH ₂CH ₂CH ₃ or CH ₂=CHCH ₂CH ₂CH ₂-; C ₅alkenyl) , and the like.

The term “alkenylene” , when used alone or as part of a substituent group refers to a alkenyl diradical, i.e., a straight-or branched-chain group having from 2 to 6 carbon atoms ( “C _2-6” ) , preferably 2 to 4 carbons atoms ( “C _2-4” ) , in the group, wherein the group includes at least one carbon-carbon double bond, and wherein the group is directly attached to two other variable groups.

The term “alkynyl” , when used alone or as part of a substituent group refers to a straight-or branched-chain group having from 2 to 6 carbon atoms ( “C _2-6” ) , preferably 2 to 4 carbons atoms ( “C _2-4” ) , in the group, wherein the group includes at least one carbon-carbon triple bond. Examples of alkynyl groups include ethynyl (-C≡CH; C ₂alkynyl) , propragyl (-CH ₂-CH≡CH; C ₃alkynyl) , and the like.

The term “alkynylene” , when used alone or as part of a substituent group refers to an alkynyl diradical, i.e., a straight-or branched-chain group having from 2 to 12 carbon atoms (“C _2-12” ) , preferably 2 to 4 carbons atoms ( “C _2-4” ) , in the group, wherein the group includes at least one carbon-carbon triple bond, and wherein the group is directly attached to two other variable groups.

The term “aryl” when used alone or as part of a substituent group refers to a monocyclic all carbon aromatic ring or a multicyclic all carbon ring system wherein the rings are aromatic. In some embodiments, “aryl” refers to a mono-or bicyclic-aromatic hydrocarbon ring structure having 6-10 carbon atoms in the ring, wherein one or more of the carbon atoms in the ring is optionally substituted. Examples of aryl include but not limited to phenyl, naphthyl or the like.

The term “arylene” when used alone or as part of a substituent group refers to an aryl diradical. In some embodiments, “arylene” refers to a mono-or bicyclic-aromatic hydrocarbon ring structure having 6 or 10 carbon atoms in the ring, wherein one or more of the carbon atoms in the ring is optionally substituted, and wherein the ring structure is directly attached to two other variable groups.

The term “heteroaryl” , when used alone or as part of a substituent group, the term “heteroaryl” as used herein refers to a monocyclic aromatic ring that has at least one atom other than carbon in the ring, wherein the atom is selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur. “Heteroaryl” also includes multicyclic ring systems that have at least one such aromatic ring. Thus, “heteroaryl” includes single aromatic rings of from about 1 to 6 carbon atoms and about 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur. The sulfur and nitrogen atoms may also be present in an oxidized form provided the ring is aromatic. “Heteroaryl” also includes multiple condensed ring systems (e.g., ring systems comprising 2, 3 or 4 rings) wherein a heteroaryl group is condensed with one or more rings selected from the group consisting of heteroaryls or aryls. Thus, a heteroaryl (a single aromatic ring or multiple condensed ring system) has about 1-20 carbon atoms and about 1-6 heteroatoms within the heteroaryl ring system. A heteroaryl (a monocyclic aromatic ring or multicyclic condensed ring system) can also have about 5 to 10 members within the heteroaryl ring. The rings of a multi cyclic ring system can be connected to each other via fused, spiro and bridged bonds when allowed by valency requirements. In some embodiments, “heteroaryl” refers to a mono-or bicyclic-aromatic ring structure including carbon atoms as well as up to four heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In such embodiments, heteroaryl rings can include a total of 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms. The heteroaryl moiety can be optionally substituted. Exemplary substituents include but not limited to halogen atoms; -C _1-3alkyl groups, and C _1-3haloalkyl groups. Halogen atoms include chlorine, fluorine, bromine, and iodine.

The term “heteroarylene” , when used alone or as part of a substituent group refers to a heteroaryl diradical. In some embodiments, heteroarylene is a mono-or bicyclic-aromatic ring structure including carbon atoms as well as up to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, wherein the ring structure is directly attached to two other variable groups.

The term “oxo” refers to an oxygen substituent that is connected by a double bond (i.e.,  =O) .

The term “alkoxy” when used alone or as part of a substituent group refers to an oxygen radical attached to an alkyl group as defined herein by a single bond. The alkoxy may be C _{1- 6}alkoxy, e.g. C _1-4alkoxy. Examples of alkoxy groups include methoxy (-OCH ₃, ethoxy (-OCH ₂CH ₃, isopropoxy (-OCH (CH ₃)  ₂) and the like.

The term “haloalkoxy” when used alone or as part of a substituent group refers to an oxygen radical attached to a haloalkyl group as defined herein by a single bond. The haloalkoxy may be C _1-6haloalkoxy, e.g. C _1-4haloalkoxy. Examples of haloalkoxy groups include -OCF ₃, -OCH ₂CF ₃, -OCH (CF ₃)  ₂, and the like.

The term “alkylamino” refers to an amino group substituted by an alkyl group as defined herein. The alkylamino may be C _1-6 alkylamino, e.g. C _1-4alkylamino.

The term “dialkylamino” refers to an amino group substituted by two alkyl groups as defined herein. The alkyl groups in dialkylamino may be independently C _1-6 alkyl, either identical or different.

The term “halogen” or “halo” refers to F, Cl, Br, or I.

When a range of carbon atoms is used herein, for example, C _1-6, all ranges, as well as individual numbers of carbon atoms are encompassed. For example, “C _1-3” includes C _1-3, C _1-2, C _2-3, C ₁, C ₂, and C ₃.

The term “C _1-6alkyl” when used alone or as part of a substituent group refers to an aliphatic linker having 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms and includes, for example, -CH ₂-, -CH (CH ₃) -, -CH (CH ₃) -CH ₂-, and -C (CH ₃)  ₂-The term “-C ₀alk-” refers to a bond. In some embodiments, the C _1-6alkyl can be substituted with one or more substituents.

The compounds described herein can be asymmetric (e.g., having one or more stereocenters) . All stereoisomers, such as enantiomers and diastereomers, are intended unless otherwise indicated. Compounds of the present disclosure that contain asymmetrically substituted carbon atoms can be isolated in optically active or racemic forms. Methods on how to prepare optically active forms from optically active starting materials are known in the art, such as by resolution of racemic mixtures or by stereoselective synthesis. Many geometric isomers of olefins, C=N double bonds, and the like can also be present in the compounds described herein, and all such stable isomers are contemplated in the present disclosure. Cis and trans geometric isomers of the compounds of the present disclosure are described and may be isolated as a mixture of isomers or as separated isomeric forms.

Compounds of the present disclosure also include tautomeric forms. Tautomeric forms result from the swapping of a single bond with an adjacent double bond together with the concomitant migration of a proton. Tautomeric forms include prototropic tautomers which are isomeric protonation states having the same empirical formula and total charge. Example  prototropic tautomers include ketone -enol pairs, amide -imidic acid pairs, lactam -lactim pairs, amide -imidic acid pairs, enamine imine pairs, and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system, for example, 1H-and 3H-imidazole, 1H-, 2H-and 4H-1, 2, 4-triazole, 1H-and 2H-isoindole, and 1H-and 2H-pyrazole. Tautomeric forms can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution.

In some embodiments, the compounds of the present disclosure may exist as rotational isomers. In some embodiments, the compounds of the present disclosure exist as mixtures of rotational isomers in any proportion. In other embodiments, the compounds of the present disclosure exist as particular rotational isomers, substantially free of other rotational isomers.

Compounds of the disclosure can also include all isotopes of atoms occurring in the intermediates or final compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. For example, isotopes of hydrogen include tritium and deuterium.

In some embodiments, the compounds of the disclosure, and salts thereof, are substantially isolated. By “substantially isolated” is meant that the compound is at least partially or substantially separated from the environment in which is formed or detected. Partial separation can include, for example, a composition enriched in the compound of the disclosure. Substantial separation can include compositions containing at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, at least about 97%, or at least about 99%by weight of the compound of the disclosure, or salt thereof. Methods for isolating compounds and their salts are routine in the art.

The phrase “pharmaceutically acceptable” is employed herein to refer to those compounds, materials, compositions, and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.

The present disclosure also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein. As used herein, “pharmaceutically acceptable salts” refers to derivatives of the disclosed compounds wherein the parent compound is modified by converting an existing acid or base moiety to its salt form. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral or organic acid salts of basic residues such as amines; alkali or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids; and the like. The pharmaceutically acceptable salts of the present disclosure include the conventional non-toxic salts of the parent compound formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. The pharmaceutically acceptable salts of the present disclosure can be synthesized from the parent compound which contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. Generally, such salts can be prepared by reacting the free acid or base forms of these compounds  with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or in an organic solvent, or in a mixture of the two; generally, nonaqueous media like ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile are preferred. Lists of suitable salts are found in Remington ’s PharmaceuticaI Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Phαrmaceutical Science, 66, 2 (1977) , each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

A “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound of the disclosure that is pharmaceutically acceptable and that possesses the desired pharmacological activity of the parent compound. In particular, such salts are non-toxic may be inorganic or organic acid addition salts and base addition salts. Specifically, such salts include: (1) acid addition salts, formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethane-disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 4-methylbicyclo [2.2.2] -oct-2-ene-l-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid, and the like; or (2) salts formed when an acidic proton present in the parent compound either is replaced by a metal ion, e.g., an alkali metal ion, an alkaline earth ion, or an aluminum ion; or coordinates with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine and the like. Salts further include, by way of example only, sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium, tetraalkylammonium, and the like; and when the compound contains a basic functionality, salts of non-toxic organic or inorganic acids, such as hydrochloride, hydrobromide, tartrate, mesylate, acetate, maleate, oxalate and the like.

A “pharmaceutically acceptable excipient” refers to a substance that is non-toxic, biologically tolerable, and otherwise biologically suitable for administration to a subject, such as an inert substance, added to a pharmacological composition or otherwise used as a vehicle, carrier, or diluent to facilitate administration of an agent and that is compatible therewith. Examples of excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols.

The term “therapeutically effective amount” as used herein refers to the amount of active compound or pharmaceutical agent that elicits the biological or medicinal response in a tissue,  system, animal, individual or human that is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor or other clinician, which includes one or more of the following: (1) Preventing the disease; for example, preventing a disease, condition or disorder in an individual that may be predisposed to the disease, condition or disorder but does not yet experience or display the pathology or symptomatology of the disease, (2) Inhibiting the disease; for example, inhibiting a disease, condition or disorder in an individual that is experiencing or displaying the pathology or symptomatology of the disease, condition or disorder (i.e., arresting further development of the pathology and/or symptomatology) , and (3) Ameliorating the disease; for example, ameliorating a disease, condition or disorder in an individual that is experiencing or displaying the pathology or symptomatology of the disease, condition or disorder (i.e., reversing the pathology and/or symptomatology) .

A “solvate” refers to a physical association of a compound of Formula I with one or more solvent molecules.

A “subject” refers to a mammal, particularly a human. The terms “human, ” “patient, ” and “subject” are used interchangeably herein.

“Treating” or “treatment” of any disease or disorder refers, in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment “treating” or “treatment” refers to ameliorating at least one physical parameter, which may not be discernible by the subject. In yet another embodiment, “treating” or “treatment” refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both. In yet another embodiment, “treating” or “treatment” refers to delaying the onset of the disease or disorder.

“Compounds of the present disclosure, ” and equivalent expressions, are meant to embrace compounds of Formula I as described herein, as well as its subgenera for example, Formulae I-1 to I-5, which expression includes the stereoisomers (e.g., entaniomers, diastereomers) and constitutional isomers (e.g., tautomers) of compounds of Formula I as well as the pharmaceutically acceptable salts, where the context so permits.

As used herein, the term “isotopic variant” refers to a compound that contains proportions of isotopes at one or more of the atoms that constitute such compound that is greater than natural abundance. For example, an “isotopic variant” of a compound can be radiolabeled, that is, contain one or more radioactive isotopes, or can be labeled with non-radioactive isotopes such as for example, deuterium ( ²H or D) , carbon-13 ( ¹³C) , nitrogen-15 ( ¹⁵N) , or the like. It will be understood that, in a compound where such isotopic substitution is made, the following atoms, where present, may vary, so that for example, any hydrogen may be  ²H/D, any carbon may be  ¹³C, or any nitrogen may be  ¹⁵N, and that the presence and placement of such atoms may be  determined within the skill of the art.

The term “proliferative disorder” refers to a disorder or condition characterized by abnormal and uncontrolled cell proliferation. It may start at one site (primary site) with the potential to invade and to spread to other sites (secondary sites, metastases) which differentiate cancer (malignant tumor) from benign tumor. Virtually all the organs can be affected, leading to more than 100 types of cancer that can affect humans. Cancer is a typical proliferative disorder and can result from many causes including genetic predisposition, viral infection, exposure to ionizing radiation, exposure environmental pollutant, tobacco and or alcohol use, obesity, poor diet, lack of physical activity or any combination thereof.

It is also to be understood that compounds that have the same molecular formula but differ in the nature or sequence of bonding of their atoms or the arrangement of their atoms in space are termed “isomers. ” Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are termed “stereoisomers, ” for example, diastereomers, enantiomers, and atrop-isomers. The compounds of this disclosure may possess one or more asymmetric centers; such compounds can therefore be produced as individual (R) -or (S) -stereoisomers at each asymmetric center, or as mixtures thereof. Unless indicated otherwise, the description or naming of a particular compound in the specification and claims is intended to include all stereoisomers and mixtures, racemic or otherwise, thereof. Where one chiral center exists in a structure, but no specific stereochemistry is shown for that center, both enantiomers, individually or as a mixture of enantiomers, are encompassed by that structure. Where more than one chiral center exists in a structure, but no specific stereochemistry is shown for the centers, all enantiomers and diastereomers, individually or as a mixture, are encompassed by that structure. The methods for the determination of stereochemistry and the separation of stereoisomers are well-known in the art.

The compound according to the present disclosure may be present in unsolvated or solvated forms, including hydrate form. In general, the solvated forms are equivalent to unsolvated forms and both of them are encompassed within the scope of the present disclosure.

The present disclosure also encompasses any pharmaceutically acceptable derivative of the compounds according to formula (I) , e.g. ester, salt of the ester. A particularly preferable derivative is prodrug. Upon administration to a subject, such a derivative can directly or indirectly provide the compound according to the present disclosure or its metabolite or residue with pharmaceutical activity. A particularly preferable derivative (e.g. prodrug) is the compound, which upon administration to a subject, will increase bioavailability of the compound according to the present disclosure or improve delivery of the parent compound to the tissues or organs of a living body.

The compound of Formula I

In an aspect, provided is a compound of Formula (I) :

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

X is NR ¹⁰, OR ¹⁰ or S;

Y is NR ¹¹ , CR ¹² or S;

Z is CR ¹³ or N;

A is selected from Cy, wherein Cy is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a, SR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, C (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cC (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, NR ^cC (O) OR ^a, NR ^cC (O) NR ^cR ^d, NR ^cS (O) R ^b, NR ^cS (O)  ₂R ^b, NR ^cS (O)  ₂NR ^cR ^d, S (O) R ^b, S (O) NR ^cR ^d, S (O)  ₂R ^b, and S (O)  ₂NR ^cR ^d, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl, are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _{1- 6}alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a1, SR ^a1, C (O) R ^b1, C (O) NR ^c1R ^d1, C (O) OR ^a1, OC (O) R ^b1, OC (O) NR ^c1R ^d1, C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (=NR ^e1) NR ^clR ^dl, NR ^clR ^dl, NR ^c1C (O) R ^b1, NR ^c1C (O) OR ^a1, NR ^c1C (O) NR ^c1R ^d1, NR ^c1S (O) R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂NR ^c1R ^d1, S (O) R ^b1, S (O) NR ^c1R ^d1, S (O)  ₂R ^b1, and S (O)  ₂NR ^c1R ^d1;

is selected from

R ¹ and R ⁵ are each independently selected from the group consisting of H, D, halo, C _{1- 6}alkyl, C _1-6haloalkyl, CN, OR ^A;

R ², R ³, and R ⁴ are each independently selected from the group consisting of H, D, halo, CN, OR ^A, NR ^CR ^D and C _1-6alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, CN, NO ₂, OR ^a, SR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, C (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cC (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, NR ^cC (O) OR ^a, NR ^cC (O) NR ^cR ^d, NR ^cS (O) R ^b, NR ^cS (O)  ₂R ^b, NR ^cS (O)  ₂NR ^cR ^d, S (O) R ^b, S (O) NR ^cR ^d, S (O)  ₂R ^b, and S (O)  ₂NR ^cR ^d;

R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from the group consisting of H, D, CN and C _{1- 6}alkyl, wherein said C _1-6alkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, CN, and C (O) NR ^cR ^d;

or R ⁶ and R ⁷ together with the carbon atom to which they are attached form a 3-7 membered cycloalkyl ring or a 4-7 membered heterocycloalkyl ring, each optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl;

R ⁸ is selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl and C _1-6haloalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoxy, C _1-4alkylamino, and di-C _1-4alkylamino;

R ⁹ is selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _6-10aryl, C _5-10heteroaryl, OR ^A, C (O) R ^B, NR ^CR ^D, NR ^CC (O) R ^B, NR ^CS (O) R ^B, and NR ^CS (O)  ₂R ^B, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6alkenyl, C _2-6alkynyl, C _6-10aryl, C _5-10heteroaryl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of R ²⁰;

each R ²⁰ is independently selected from the group consisting of Cy ¹, D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a, SR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, C (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cC (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, NR ^cC (O) OR ^a, NR ^cC (O) NR ^cR ^d, NR ^cS (O) R ^b, NR ^cS (O)  ₂R ^b, NR ^cS (O)  ₂NR ^cR ^d, S (O) R ^b, S (O) NR ^cR ^d, S (O)  ₂R ^b, and S (O)  ₂NR ^cR ^d, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl and C _1-6haloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Cy ², D, halo, CN, NO ₂, OR ^a1, SR ^a1, C (O) R ^b1, C (O) NR ^c1R ^d1, C (O) OR ^a1, OC (O) R ^b1, OC (O) NR ^c1R ^d1, C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (O) R ^b1, NR ^c1C (O) OR ^a1, NR ^c1C (O) NR ^c1R ^d1, NR ^c1S (O) R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂NR ^c1R ^d1, S (O) R ^b1, S (O) NR ^c1R ^d1, S (O)  ₂R ^b1, and S (O)  ₂NR ^c1R ^d1;

R ¹⁰ is selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl, C _3-6 alkenyl, C _3-6alkynyl, C _{1- 6}haloalkyl, Cy, CN, C (O) R ^B, C (O) NR ^CR ^D, C (O) OR ^A, S (O) R ^B, S (O) NR ^CR ^D, S (O)  ₂R ^B, and S (O)  ₂NR ^CR ^D, wherein said C _1-6alkyl, C _3-6 alkenyl, C _3-6alkynyl, and C _1-6haloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of R ²⁰;

R ¹¹ is absent or selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _{2- 6}alkynyl, C _1-6haloalkyl, Cy, Cy-C _1-6alkyl, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6alkenyl, and C _2-6alkynyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the  group consisting of R ²¹;

each R ²¹ is independently selected from the group consisting of Cy ¹, D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a, SR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, C (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cC (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, NR ^cC (O) OR ^a, NR ^cC (O) NR ^cR ^d, NR ^cS (O) R ^b, NR ^cS (O)  ₂R ^b, NR ^cS (O)  ₂NR ^cR ^d, S (O) R ^b, S (O) NR ^cR ^d, S (O)  ₂R ^b, and S (O)  ₂NR ^cR ^d, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl and C _1-6haloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Cy ², D, halo, CN, NO ₂, OR ^a1, SR ^a1, C (O) R ^b1, C (O) NR ^c1R ^d1, C (O) OR ^a1, OC (O) R ^b1, OC (O) NR ^c1R ^d1, C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (O) R ^b1, NR ^c1C (O) OR ^a1, NR ^c1C (O) NR ^c1R ^d1, NR ^c1S (O) R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂NR ^c1R ^d1, S (O) R ^b1, S (O) NR ^c1R ^d1, S (O)  ₂R ^b1, and S (O)  ₂NR ^c1R ^d1;

or R ¹⁰ and R ¹¹ together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered heterocycloalkyl ring or 5-10 membered heteroaryl ring, each optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, =O, OR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, and NR ^cC (O) OR ^a;

R ¹² and R ¹³ are each independently selected from the group consisting of H, D, halo, C _{1- 6}alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, Cy, Cy-C _1-6alkyl, CN, NO ₂, OR ^A, SR ^A, C (O) R ^B, C (O) NR ^CR ^D, C (O) OR ^A, OC (O) R ^B, OC (O) NR ^CR ^D, C (=NR ^E) R ^B, C (=NR ^E) NR ^CR ^D, NR ^CC (=NR ^E) NR ^CR ^D, NR ^CR ^D, NR ^CC (O) R ^B, NR ^CC (O) OR ^A, NR ^CC (O) NR ^CR ^D, NR ^CS (O) R ^B, NR ^CS (O)  ₂R ^B, NR ^CS (O)  ₂NR ^CR ^D, S (O) R ^B, S (O) NR ^CR ^D, S (O)  ₂R ^B, and S (O)  ₂NR ^CR ^D, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6alkenyl, and C _2-6alkynyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of R ²¹;

Cy, Cy ¹ and Cy ² are each independently selected from the group consisting of C _6-10aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _{3- 10}cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a, SR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, C (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cC (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, NR ^cC (O) OR ^a, NR ^cC (O) NR ^cR ^d, NR ^cS (O) R ^b, NR ^cS (O)  ₂R ^b, NR ^cS (O)  ₂NR ^cR ^d, S (O) R ^b, S (O) NR ^cR ^d, S (O)  ₂R ^b, and S (O)  ₂NR ^cR ^d, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl, are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4,  or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a1, SR ^a1, C (O) R ^b1, C (O) NR ^c1R ^d1, C (O) OR ^a1, OC (O) R ^b1, OC (O) NR ^c1R ^d1, C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (=NR ^e1) NR ^clR ^dl, NR ^clR ^dl, NR ^c1C (O) R ^b1, NR ^c1C (O) OR ^a1, NR ^c1C (O) NR ^c1R ^d1, NR ^c1S (O) R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂NR ^c1R ^d1, S (O) R ^b1, S (O) NR ^c1R ^d1, S (O)  ₂R ^b1, and S (O)  ₂NR ^c1R ^d1;

Each R ^A, R ^B, R ^C, R ^D, R ^a, R ^b, R ^c, R ^d, R ^a1, R ^b1, R ^c1 and R ^d1 is independently selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _{3- 10}cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C _6-10aryl-C _1-6alkyl, C _3-10cycloalkyl-C _1-6alkyl, (5-10 membered heteroaryl) -C _1-6alkyl and (4-10 membered heterocycloalkyl) -C _1-6alkyl, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _{6- 10}aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C _6-10aryl-C _1-6alkyl, C _3-10cycloalkyl-C _1-6alkyl, (5-10 membered heteroaryl) -C _1-6alkyl and (4-10 membered heterocycloalkyl) -C _1-6alkyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, D, halo, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2;

each R ^E, R ^e and R ^e1 is independently selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2;

or any R ^C and R ^D together with the N atom to which they are attached form a 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _3-7cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, C _6-10aryl, 5-6 membered heteroaryl, C _1-6haloalkyl, halo, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR2 ^cC (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, wherein said C _1-6alkyl, C _3-7cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, C _{6- 10}aryl, 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, D, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR2 ^cC (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and  S (O)  ₂NR ^c2R ^d2;

or any R ^c and R ^d together with the N atom to which they are attached form a 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _3-7cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, C _6-10aryl, 5-6 membered heteroaryl, C _1-6haloalkyl, halo, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, wherein said C _1-6alkyl, C _3-7cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, C _{6- 10}aryl, 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, D, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR2 ^cC (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2;

or any R ^c1 and R ^d1 together with the N atom to which they are attached form a 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _3-7cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, C _6-10aryl, 5-6 membered heteroaryl, C _1-6haloalkyl, halo, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR2 ^cC (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, wherein said C _1-6alkyl, C _3-7cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, C _{6- 10}aryl, 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, D, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR2 ^cC (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2;

each R ^a2, R ^b2, R ^c2 and R ^d2 is independently selected from the group consisting of H, D, C _{1- 6}alkyl, C _1-6haloalkyl, C _2-4alkenyl, and C _2-4alkynyl, wherein C _1-6alkyl, C _2-4alkenyl, and C _{2- 4}alkynyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH, CN, amino, halo, C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6alkylthio, C _1-6alkylamino,  di (C _1-6alkyl) amino, C _1-6haloalkyl, C _1-6haloalkoxy and 4-7 membered heterocycloalkyl, wherein said 4-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, CN, OH, Oxo, NO ₂, C _1-4alkoxy, C _1-4alkylamino, di (C _1-4alkyl) amino, C _1-4haloalkyl, C _1-4haloalkoxy;

or any R ^c2 and R ^d2 together with the N atom to which they are attached form a 4-, 5-, 6 -, or 7-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH, CN, amino, halo, C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6alkylthio, C _1-6alkylamino, di (C _1-6alkyl) amino, C _1-6haloalkyl and C _1-6haloalkoxy;

and each R ^e2 is independently selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl and CN.

In an embodiment, X is selected from S or NR ¹⁰, wherein R ¹⁰ is as defined in Formula (I) herein.

In an embodiment, X is S.

In another embodiment, X is NR ¹⁰, wherein R ¹⁰ is selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl, C _3-6 alkenyl, C _3-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, Cy and CN, wherein Cy is as defined in Formula (I) ; preferably wherein R ¹⁰ is Cy, wherein Cy is as defined in Formula (I) ; more preferably R ¹⁰ is cyclopentyl.

In an embodiment, Y is selected from S or NR ¹¹, wherein R ¹¹ is as defined in Formula (I) .

In an embodiment, Y is S.

In an embodiment, Y is NR ¹¹, wherein R ¹¹ is as defined in Formula (I) ; preferably, wherein R ¹¹ is selected from C _1-6alkyl, Cy and Cy-C _1-6alkyl, wherein Cy is as defined in Formula (I) ; more preferably R ¹¹ is selected from methyl, ethyl, isopropyl, 

In an embodiment, Z is N.

In an embodiment, Z is CR ¹³, wherein R ¹³ is as defined in Formula (I) .

In an embodiment, preferably R ¹³ is H.

In an embodiment, A is selected from Cy, wherein Cy is as defined in Formula (I) ; preferably, Cy is independently selected from the group consisting of C _6-10aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, wherein said C _6-10aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a, SR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, C (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cC (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, NR ^cC (O) OR ^a, NR ^cC (O) NR ^cR ^d, NR ^cS (O) R ^b, NR ^cS (O)  ₂R ^b, NR ^cS (O)  ₂NR ^cR ^d,  S (O) R ^b, S (O) NR ^cR ^d, S (O)  ₂R ^b, and S (O)  ₂NR ^cR ^d, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _{2- 6}alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a1, SR ^a1, C (O) R ^b1, C (O) NR ^c1R ^d1, C (O) OR ^a1, OC (O) R ^b1, OC (O) NR ^c1R ^d1, C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (=NR ^e1) NR ^clR ^dl, NR ^clR ^dl, NR ^c1C (O) R ^b1, NR ^c1C (O) OR ^a1, NR ^c1C (O) NR ^c1R ^d1, NR ^c1S (O) R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂NR ^c1R ^d1, S (O) R ^b1, S (O) NR ^c1R ^d1, S (O)  ₂R ^b1, and S (O)  ₂NR ^c1R ^d1; more preferably, Cy is selected from phenyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydropyranyl.

In an embodiment, A is selected from Cy, wherein Cy is independently selected from the group consisting of C _6-10aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl wherein said C _6-10aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl; preferably, said C _1-6alkyl is methyl.

In an embodiment, A is selected from Cy, wherein Cy is independently selected from the group consisting of C _6-10aryl, wherein said C _6-10aryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl; preferably, said C _6-10aryl is phenyl.

In an embodiment, A is selected from Cy, wherein Cy is independently selected from the group consisting of C _6-10aryl, wherein said C _6-10aryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl; preferably, said C _1-6alkyl is methyl.

In an embodiment, A is selected from Cy, wherein Cy is independently selected from the group consisting of C _6-10aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl wherein said C _6-10aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, wherein said C _1-6alkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a1, SR ^a1, C (O) R ^b1, C (O) NR ^c1R ^d1, C (O) OR ^a1, OC (O) R ^b1, OC (O) NR ^c1R ^d1, C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (=NR ^e1) NR ^clR ^dl, NR ^clR ^dl, NR ^c1C (O) R ^b1, NR ^c1C (O) OR ^a1, NR ^c1C (O) NR ^c1R ^d1, NR ^c1S (O) R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂NR ^c1R ^d1, S (O) R ^b1, S (O) NR ^c1R ^d1, S (O)  ₂R ^b1, and S (O)  ₂NR ^c1R ^d1; preferably, A is selected from Cy, wherein Cy is independently selected from the group consisting of C _6-10aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl wherein said C _6-10aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, wherein said C _1-6alkyl, 4-10  membered heterocycloalkyl, are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently are C _1-6alkyl; more preferably, A is selected from Cy, wherein Cy is independently selected from the group consisting of C _6-10aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl wherein said C _6-10aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, wherein said C _1-6alkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently are ethyl.

In an embodiment, A is selected from Cy, wherein Cy is independently selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl wherein said 4-10 membered heterocycloalkyl are as defined in Formula (I) ; preferably, said 4-10 membered heterocycloalkyl is tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydropyranyl.

In an embodiment, A is selected from Cy, wherein Cy is independently selected from the group consisting of C _6-10aryl, wherein said C _6-10aryl is as defined in Formula (I) ; preferably, said C _6-10aryl is phenyl.

In an embodiment, A is selected from Cy, wherein Cy is independently selected from the group consisting of C _6-10aryl wherein said C _6-10aryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, wherein said 4-10 membered heterocycloalkyl is as defined in Formula (I) ; preferably, said 4-10 membered heterocycloalkyl is piperazinyl.

In an embodiment, A is selected from Cy, wherein Cy is independently selected from the group consisting of C _6-10aryl wherein said C _6-10aryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, wherein said 4-10 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a1, SR ^a1, C (O) R ^b1, C (O) NR ^c1R ^d1, C (O) OR ^a1, OC (O) R ^b1, OC (O) NR ^c1R ^d1, C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (=NR ^e1) NR ^clR ^dl, NR ^clR ^dl, NR ^c1C (O) R ^b1, NR ^c1C (O) OR ^a1, NR ^c1C (O) NR ^c1R ^d1, NR ^c1S (O) R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂NR ^c1R ^d1, S (O) R ^b1, S (O) NR ^c1R ^d1, S (O)  ₂R ^b1, and S (O)  ₂NR ^c1R ^d1; preferably, A is selected from Cy, wherein Cy is independently selected from the group consisting of C _6-10aryl, wherein said C _6-10aryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, wherein said 4-10 membered heterocycloalkyl, are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently are C _1-6alkyl; more preferably, A is selected from Cy, wherein Cy is independently selected from the group consisting of C _6-10aryl, wherein said C _6-10aryl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, wherein said 4-10  membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently are ethyl.

In an embodiment, A is selected from

In a further embodiment, A is selected from

In an embodiment, R ¹ and R ⁵ are each independently selected from the group consisting of H, halo, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, CN; preferably R ¹ and R ⁵ are each independently selected from H and halo; more preferably R ¹ and R ⁵ are each independently selected from H, F and Cl; most preferably, R ¹ and R ⁵ are each independently selected from F and Cl.

In an embodiment, R ² and R ⁴ are each independently selected from the group consisting of H, D, halo, CN, OR ^A and C _1-6alkyl, wherein R ^A is as defined in Formula (I) ; preferably R ² and R ⁴ are each independently OR ^A, wherein R ^A is as defined in Formula (I) ; more preferably, said R ^A is selected from C _1-6alkyl; most preferably, said R ^A is methyl.

In an embodiment, R ³ is selected from the group consisting of H, D, halo, CN, and C _{1- 6}alkyl; preferably R ³ is H.

In an embodiment, R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from the group consisting of H, D and CN; preferably, R ⁶ and R ⁷ are H.

In an embodiment, R ⁸ is selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl; preferably, R ⁸ is H.

In an embodiment, R ⁹ is selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, OR ^A, C (O) R ^B, NR ^CR ^D and NR ^CC (O) R ^B, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6alkenyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of R ²⁰, in which R ^A, R ^B, R ^C, R ^D and R ²⁰ are as defined in Formula (I) ; preferably, R ⁹ is C (O) R ^B and NR ^CC (O) R ^B, wherein R ^B and R ^C is as defined in Formula (I) ; more preferably, R ^B is C _{1- 6}alkyl, C _2-6 alkenyl, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl are optionally substituted with 1, 2, 3,  4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, D, halo, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, wherein R ^a2, R ^b2, R ^c2, R ^d2 and R ^e2 are as defined in Formula (I) ; further more preferably, R ^B is methyl, vinyl and allyl.

In an embodiment, R ⁹ is C (O) R ^B, wherein R ^B is C _2-6 alkenyl; preferably, said C _2-6 alkenyl is selected from vinyl and allyl.

In an embodiment, R ⁹ is NR ^CC (O) R ^B, wherein R ^C is H.

In an embodiment, R ⁹ is NR ^CC (O) R ^B, wherein R ^B is C _1-6alkyl, wherein said C _1-6alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of halo, CN and NR ^c2R ^d2; preferably, said C _1-6alkyl is methyl.

In an embodiment, R ⁹ is NR ^CC (O) R ^B, wherein R ^B is C _1-6alkyl, wherein said C _1-6alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents CN.

In an embodiment, R ⁹ is selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, OR ^A, C (O) R ^B, NR ^CR ^D and NR ^CC (O) R ^B , wherein R ^B is C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of halo, CN and NR ^c2R ^d2, in which R ^c2 and R ^d2 are as defined in Formula (I) .

In an embodiment, R ⁹ is C (O) R ^B and NR ^CC (O) R ^B, wherein R ^B is C _2-6 alkenyl, wherein said C _2-6 alkenyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of halo, CN and NR ^c2R ^d2; preferably, said C _2-6 alkenyl is selected from vinyl and allyl.

In an embodiment, R ⁹ is NR ^CC (O) R ^B, wherein R ^B is C _2-6 alkenyl, wherein said C _2-6 alkenyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of halo, CN and NR ^c2R ^d2; preferably, said C _2-6 alkenyl is selected from vinyl and allyl; more preferably, said C _2-6 alkenyl is vinyl.

In an embodiment, R ⁹ is C (O) R ^B and NR ^CC (O) R ^B, wherein R ^B is C _2-6 alkenyl, wherein said C _2-6 alkenyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of halo; preferably said halo is F and Cl.

In an embodiment, R ⁹ is NR ^CC (O) R ^B, wherein R ^B is C _2-6 alkenyl, wherein said C _2-6 alkenyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of halo; preferably said halo is F and Cl; more preferably, said halo is Cl.

In an embodiment, R ⁹ is selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, OR ^A, C (O) R ^B, NR ^CR ^D and NR ^CC (O) R ^B , wherein R ^B is C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected  from the group consisting of halo, CN and NR ^c2R ^d2, wherein R ^c2 and R ^d2 are each independently selected from C _1-6alkyl; preferably, R ^c2 and R ^d2 are each independently methyl.

In an embodiment, R ⁹ is NR ^CC (O) R ^B , wherein R ^B is C _2-6 alkenyl, wherein said C _2-6 alkenyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of halo, CN and NR ^c2R ^d2; preferably, said C _2-6 alkenyl is allyl.

In an embodiment, R ⁹ is NR ^CC (O) R ^B , wherein R ^B is C _2-6 alkenyl, wherein said C _2-6 alkenyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of halo, CN and NR ^c2R ^d2, wherein R ^c2 and R ^d2 are each independently selected from C _1-6alkyl; preferably, R ^c2 and R ^d2 are each independently methyl.

In an embodiment, R ⁹ is selected from the group consisting of

In a further embodiment, R ⁹ is selected from the group consisting of

In an embodiment, R ¹⁰ is selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl, C _{1- 6}haloalkyl, Cy, and CN; preferably R ¹⁰ is C _3-10cycloalkyl; more preferably R ¹⁰ is cyclopentyl.

In an embodiment, R ¹¹ is selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl, C _{1- 6}haloalkyl, Cy, Cy-C _1-6alkyl; preferably R ¹¹ is selected from C _1-6alkyl, Cy and Cy-C _1-6alkyl; more preferably R ¹¹ is selected from methyl, ethyl, isopropyl, 

In an alternative embodiment, R ¹⁰ and R ¹¹ together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered heterocycloalkylene ring or 5-10 membered heteroarylene ring, each optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of D, halogen, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, CN, =O, OR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, N R ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, and NR ^cC (O) OR ^a; wherein R ^a, R ^b, R ^c, R ^d are defined as herein for Formula (I) .

In a specific embodiment, R ¹⁰ and R ¹¹ together with the carbon atoms to which they are attached form a 5 membered heterocycloalkylene ring. In another specific embodiment, R ¹⁰ and  R ¹¹ together with the carbon atoms to which they are attached form a dihydroimidazole . In an embodiment, R ¹⁰ and R ¹¹ together with the carbon atoms to which they are attached form 

In yet an embodiment, R ¹⁰ and R ¹¹ together with the nitrogen atoms to which they are attached form a 5-6 membered heterocycloalkylene ring is

In an embodiment, R ¹³ is independently selected from the group consisting of H, D, halo, C _1-6alkyl and CN; preferably, R ¹³ is H.

In an embodiment, provided is a compound, selected from

Pharmaceutically acceptable salt

A person skilled in the art will understand that the compound according to the present disclosure may be present in the form of pharmaceutically acceptable salt. As pharmaceutically acceptable salt, for example, the following examples may be provided: metal salts, ammonium salts, salts formed with organic bases, inorganic acids, organic acids, basic or acidic amino acids or the like. Non-limiting examples of metal salts comprise but not limited to salts of alkaline metals, for example sodium salt, potassium salt or the like; salts of alkaline earth metals, for example calcium salt, magnesium salt, barium salt or the like; aluminum salt or the like. Non-limiting examples of the salts formed with organic bases comprise but not limited to those formed with trimethylamine, triethylamine, pyridine, methylpyridine, 2, 6-dimethylpyridine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine or the like. Non-limiting examples of the salts formed with inorganic acids comprise but not limited to those formed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulphuric acid, phosphoric acid or the like. Non-limiting examples of the salts formed with organic acids comprise but not limited to those formed with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid,  fumaric acid, oxalic acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzene sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or the like. Non-limiting examples of the salts formed with basic amino acids comprise but not limited to those formed with arginine, lysine, ornithine or the like. Non-limiting examples of the salts formed with acidic amino acids comprise but not limited to those formed with aspartic acid, glutamic acid or the like.

The pharmaceutically acceptable salt (s) according to the present disclosure may be prepared from the parent compound containing acidic or basic group through conventional chemical procedures. Generally, such salts may be prepared through the reaction of the compounds in the form of free acid or base with stoichiometric appropriate base or acid in water, organic solvent or the mixture thereof. Typically, nonaqueous medium like ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile etc. are preferable.

Administration, Pharmaceutical Composition and Kit

The compound (s) according to the present disclosure will be administered in effective amount (s) via any of the usual and acceptable modes known in the art, either singly or in combination with additional therapeutic agent (s) . The effective amount may vary depending on the severity of the disease, the age and relative health of the subject, the potency of the compound used and other factors known to a person skilled in the art.

As general example, daily dosages of from about 0.001 to about 100 mg/kg per body weight, or particularly, from about 0.03 to 2.5 mg/kg per body weight may be used. A daily dosage in the larger mammal, e.g. humans, may be in the range from about 0.5 mg to about 2000 mg, or more particularly, from about 0.5 mg to about 1000 mg.

Compounds of the present disclosure are often administered in the form of a pharmaceutical composition comprising an active therapeutic agent, i.e., and a variety of other pharmaceutically acceptable components. See Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1980) . The preferred or desired form depends on the intended mode of administration and therapeutic application. The compositions can also include, depending on the formulation desired, pharmaceutically acceptable, non-toxic carriers or diluents, which are defined as vehicles commonly used to formulate pharmaceutical compositions for animal or human administration. The diluent is selected so as not to affect the biological activity of the combination. Examples of such diluents are distilled water, physiological phosphate-buffered saline, Ringer's solutions, dextrose solution, and Hank's solution. In addition, the pharmaceutical composition or formulation may also include other carriers, adjuvants, or nontoxic, nontherapeutic, nonimmunogenic stabilizers and the like.

Compound (s) according to the present disclosure may be administered in the form of a pharmaceutical composition by any conventional route; for example, enterally, e.g., orally, e.g., in the form of tablets or capsules; parenterally, e.g., in the form of injectable solutions or suspensions; or topically, e.g., in the form of lotions, gels, ointments or creams, or in a nasal or suppository form.

Accordingly, provided is also a pharmaceutical composition comprising the compound according to or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present disclosure, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. The compound of the present disclosure may be present in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form in association with at least one pharmaceutically acceptable excipient and may be manufactured in a conventional manner, e.g. by mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes.

In an embodiment, the pharmaceutical composition is a solution of the active ingredient, including suspensions or dispersions, such as isotonic aqueous solutions. For a lyophilized composition comprising the active ingredient alone or together with a carrier such as mannitol, dispersions or suspensions can be prepared before use.

Non-limiting examples of the carriers include fillers, such as sugars, for example lactose, saccharose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and/or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, and also binders, such as starches, for example corn, wheat, rice or potato starch, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and/or polyvinylpyrrolidone, and/or, if desired, disintegrators, such as the above-mentioned starches, carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate. Additional excipients include but are not limited to flow conditioners and lubricants, for example silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and/or polyethylene glycol, or derivatives thereof.

Provided is also a pharmaceutical combination, e.g. a kit, comprising a) a first agent which is the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present disclosure, and b) at least one additional agent. The kit can comprise instructions for its administration.

Use and Treatment Method

Provided is a method for treating a proliferative disorder comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to the present disclosure.

Provided is further use of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof,  or the pharmaceutical composition according to the present disclosure for the manufacture of a medicament for treating a proliferative disorder.

Provided is also the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to the present disclosure, for use in treating a proliferative disorder.

In an embodiment, the proliferative disorder is a FGFR-associated proliferative disorder, for example, a cancer, a myeloproliferative disease, a skeletal or chondrocyte disorder. In a further embodiment, the proliferative disorder is a cancer, particularly a FGFR-associated cancer.

The proliferative disorder like cancer types in which FGF/FGFRs are implicated include, but are not limited to: carcinomas (e.g., bladder, breast, cervical, colorectal, endometrial, gastric, head and neck, kidney, liver, lung, ovarian, prostate) ; hematopoietic malignancies (e.g., multiple myeloma, chronic lymphocytic lymphoma, adult T cell leukemia, acute myelogenous leukemia, non-Hodgkin lymphoma, myeloproliferative neoplasms, and Waldenstrom's Macroglubulinemia) ; and other neoplasms (e.g., glioblastoma, melanoma, and rhabdosarcoma) . In addition to a role in oncogenic neoplasms, FGFR activation has also been implicated in skeletal and chondrocyte disorders including, but not limited to, achrondroplasia and craniosynostosis syndromes.

Non-limiting examples of the proliferative disorder like cancer include acute Lymphoblastic Leukemia, Adult; Acute Lymphoblastic Leukemia, Childhood; Acute Myeloid Leukemia, Adult; Adrenocortical Carcinoma; Adrenocortical Carcinoma, Childhood; AIDS-Related Lymphoma; AIDS-Related Malignancies; Anal Cancer; Astrocytoma, Childhood Cerebellar; Astrocytoma, Childhood Cerebral; Bile Duct Cancer, Extrahepatic; Bladder Cancer; Bladder Cancer, Childhood; Bone Cancer, Osteosarcoma/Malignant Fibrous Histiocytoma; Brain Stem Glioma, Childhood; Brain Tumor, Adult; Brain Tumor, Brain Stem Glioma, Childhood; Brain Tumor, Cerebellar Astrocytoma, Childhood; Brain Tumor, Cerebral Astrocytoma/Malignant Glioma, Childhood; Brain Tumor, Ependymoma, Childhood; Brain Tumor, Medulloblastoma, Childhood; Brain Tumor, Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors, Childhood; Brain Tumor, Visual Pathway and Hypothalamic Glioma, Childhood; Brain Tumor, Childhood (Other) ; Breast Cancer; Breast Cancer and Pregnancy; Breast Cancer, Childhood; Breast Cancer, Male; Bronchial Adenomas/Carcinoids, Childhood: Carcinoid Tumor, Childhood; Carcinoid Tumor, Gastrointestinal; Carcinoma, Adrenocortical; Carcinoma, Islet Cell; Carcinoma of Unknown Primary; Central Nervous System Lymphoma, Primary; Cerebellar Astrocytoma, Childhood; Cerebral Astrocytoma/Malignant Glioma, Childhood; Cervical Cancer; Childhood Cancers; Chronic Lymphocytic Leukemia; Chronic Myelogenous Leukemia; Chronic Myeloproliferative Disorders; Clear Cell Sarcoma of Tendon Sheaths;  Colon Cancer; Colorectal Cancer, Childhood; Cutaneous T-Cell Lymphoma; Endometrial Cancer; Ependymoma, Childhood; Epithelial Cancer, Ovarian; Esophageal Cancer; Esophageal Cancer, Childhood; Ewing's Family of Tumors; Extracranial Germ Cell Tumor, Childhood; Extragonadal Germ Cell Tumor; Extrahepatic Bile Duct Cancer; Eye Cancer, Intraocular Melanoma; Eye Cancer, Retinoblastoma; Gallbladder Cancer; Gastric (Stomach) Cancer; Gastric (Stomach) Cancer, Childhood; Gastrointestinal Carcinoid Tumor; Germ Cell Tumor, Extracranial, Childhood; Germ Cell Tumor, Extragonadal; Germ Cell Tumor, Ovarian; Gestational Trophoblastic Tumor; Glioma. Childhood Brain Stem; Glioma. Childhood Visual Pathway and Hypothalamic; Hairy Cell Leukemia; Head and Neck Cancer; Hepatocellular (Liver) Cancer, Adult (Primary) ; Hepatocellular (Liver) Cancer, Childhood (Primary) ; Hodgkin's Lymphoma, Adult; Hodgkin's Lymphoma, Childhood; Hodgkin's Lymphoma During Pregnancy; Hypopharyngeal Cancer; Hypothalamic and Visual Pathway Glioma, Childhood; Intraocular Melanoma; Islet Cell Carcinoma (Endocrine Pancreas) ; Kaposi's Sarcoma; Kidney Cancer; Laryngeal Cancer; Laryngeal Cancer, Childhood; Leukemia, Acute Lymphoblastic, Adult; Leukemia, Acute Lymphoblastic, Childhood; Leukemia, Acute Myeloid, Adult; Leukemia, Acute Myeloid, Childhood; Leukemia, Chronic Lymphocytic; Leukemia, Chronic Myelogenous; Leukemia, Hairy Cell; Lip and Oral Cavity Cancer; Liver Cancer, Adult (Primary) ; Liver Cancer, Childhood (Primary) ; Lung Cancer, Non-Small Cell; Lung Cancer, Small Cell; Lymphoblastic Leukemia, Adult Acute; Lymphoblastic Leukemia, Childhood Acute; Lymphocytic Leukemia, Chronic; Lymphoma, AIDS-Related; Lymphoma, Central Nervous System (Primary) ; Lymphoma, Cutaneous T-Cell; Lymphoma, Hodgkin's , Adult; Lymphoma, Hodgkin's ; Childhood; Lymphoma, Hodgkin's During Pregnancy; Lymphoma, Non-Hodgkin's , Adult; Lymphoma, Non-Hodgkin's , Childhood; Lymphoma, Non-Hodgkin's During Pregnancy; Lymphoma, Primary Central Nervous System; Macroglobulinemia, Waldenstrom's ; Male Breast Cancer; Malignant Mesothelioma, Adult; Malignant Mesothelioma, Childhood; Malignant Thymoma; Medulloblastoma, Childhood; Melanoma; Melanoma, Intraocular; Merkel Cell Carcinoma; Mesothelioma, Malignant; Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary; Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome, Childhood; Multiple Myeloma/Plasma Cell Neoplasm; Mycosis Fungoides; Myelodysplasia Syndromes; Myelogenous Leukemia, Chronic; Myeloid Leukemia, Childhood Acute; Myeloma, Multiple; Myeloproliferative Disorders, Chronic; Nasal Cavity and Paranasal Sinus Cancer; Nasopharyngeal Cancer; Nasopharyngeal Cancer, Childhood; Neuroblastoma; Non-Hodgkin's Lymphoma, Adult; Non-Hodgkin's Lymphoma, Childhood; Non-Hodgkin's Lymphoma During Pregnancy; Non-Small Cell Lung Cancer; Oral Cancer, Childhood; Oral Cavity and Lip Cancer; Oropharyngeal Cancer; Osteosarcoma/Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone; Ovarian Cancer, Childhood; Ovarian Epithelial Cancer; Ovarian Germ Cell Tumor; Ovarian Low  Malignant Potential Tumor; Pancreatic Cancer; Pancreatic Cancer, Childhood', Pancreatic Cancer, Islet Cell; Paranasal Sinus and Nasal Cavity Cancer; Parathyroid Cancer; Penile Cancer; Pheochromocytoma; Pineal and Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors, Childhood; Pituitary Tumor; Plasma Cell Neoplasm/Multiple Myeloma; Pleuropulmonary Blastoma; Pregnancy and Breast Cancer; Pregnancy and Hodgkin's Lymphoma; Pregnancy and Non-Hodgkin's Lymphoma; Primary Central Nervous System Lymphoma; Primary Liver Cancer, Adult; Primary Liver Cancer, Childhood; Prostate Cancer; Rectal Cancer; Renal Cell (Kidney) Cancer; Renal Cell Cancer, Childhood; Renal Pelvis and Ureter, Transitional Cell Cancer; Retinoblastoma; Rhabdomyosarcoma, Childhood; Salivary Gland Cancer; Salivary Gland'Cancer, Childhood; Sarcoma, Ewing's Family of Tumors; Sarcoma, Kaposi's ; Sarcoma (OsteosarcomaVMalignant Fibrous Histiocytoma of Bone; Sarcoma, Rhabdomyosarcoma, Childhood; Sarcoma, Soft Tissue, Adult; Sarcoma, Soft Tissue, Childhood; Sezary Syndrome; Skin Cancer; Skin Cancer, Childhood; Skin Cancer (Melanoma) ; Skin Carcinoma, Merkel Cell; Small Cell Lung Cancer; Small Intestine Cancer; Soft Tissue Sarcoma, Adult; Soft Tissue Sarcoma, Childhood; Squamous Neck Cancer with Occult Primary, Metastatic; Stomach (Gastric) Cancer; Stomach (Gastric) Cancer, Childhood; Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors, Childhood; T-Cell Lymphoma, Cutaneous; Testicular Cancer; Thymoma, Childhood; Thymoma, Malignant; Thyroid Cancer; Thyroid Cancer, Childhood; Transitional Cell Cancer of the Renal Pelvis and Ureter; Trophoblastic Tumor, Gestational; Unknown Primary Site, Cancer of, Childhood; Unusual Cancers of Childhood; Ureter and Renal Pelvis, Transitional Cell Cancer; Urethral Cancer; Uterine Sarcoma; Vaginal Cancer; Visual Pathway and Hypothalamic Glioma, Childhood; Vulvar Cancer; Waldenstrom's Macro globulinemia; and Wilms'Tumor.

In another embodiment, some other non-limiting examples of the proliferative disorder like cancer include Lung cancer, Breast cancer, Colorectal cancer, Prostate cancer, Stomach cancer, Liver cancer, cervical cancer, Esophageal cancer, Bladder cancer, Non-Hodgkin lymphoma, Leukemia, Pancreatic cancer, Kidney cancer, endometrial cancer, Head and neck cancer, Lip cancer, oral cancer, Thyroid cancer, Brain cancer, Ovary cancer, Melanoma, Gallbladder cancer, Laryngeal cancer, Multiple myeloma, Nasopharyngeal cancer, Hodgkin lymphoma, Testis cancer and Kaposi sarcoma.

In a particular embodiment, the proliferative disorder is selected from the group consisting of Lung cancer, Breast cancer, Colorectal cancer, Prostate cancer, Stomach cancer, Liver cancer, Rhabdomyosarcoma, Esophageal cancer, Skin Cancer, Pancreatic cancer, Ovary cancer and Glioma.

Combined Therapy

The compounds of the present disclosure can be administered in combination with one or more additional therapeutic agents. A person skilled in the art will understand that the phrase “combination therapy” , “combined with” or the like refers to the application of more than one medication or treatment together to increase the efficacy.

Accordingly, the use, treatment method, or the compound (s) for use according to the present disclosure can optionally comprise administration of one or more additional therapeutic agents or therapies. In the instances where the compound (s) according to the present disclosure is administered in combination with additional therapeutic agent (s) , the present compound (s) may be administered in the same pharmaceutical composition as other therapeutic agent (s) , or due to different physical and chemical characteristics, be administered by a different route. For example, the present compound (s) may be administered orally, while the additional therapeutic agent (s) may be administered intravenously. Therefore, the present compound (s) may be administered concurrently, sequentially or dosed separately to additional therapeutic agent (s) .

The compound (s) according to the present disclosure may be used in combination with alkylating agents, angiogenesis inhibitors, antibodies, antimetabolites, antimitotics, antiproliferatives, antivirals, aurora kinase inhibitors, other apoptosis promoters inhibitors, activators of death receptor pathway, Bcr-Abl kinase inhibitors, BiTE (Bi-Specific T cell Engager) antibodies, antibody drug conjugates (ADC) , biologic response modifiers, cyclin-dependent kinase inhibitors, cell cycle inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors, leukemia viral oncogene homolog (ErbB2) receptor inhibitors, growth factor inhibitors, heat shock protein (HSP) -90 inhibitors, histone deacetylase (HDAC) inhibitors, hormonal therapies, immunologicals, inhibitors of inhibitors of apoptosis proteins, intercalating antibiotics, kinase inhibitors, kinesin inhibitors, Jak2 inhibitors, mammalian target of rapamycin inhibitors, microRNAs, mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase inhibitors, multivalent binding proteins, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) , poly ADP (adenosine diphosphate) -ribose polymerase (PARP) inhibitors, platinum chemotherapeutics, polo-like kinase (Plk) inhibitors, phosphoinositide-3 kinase (PI3K) inhibitors, proteosome inhibitors, purine analogs, pyrimidine analogs, receptor tyrosine kinase inhibitors, retinoids/deltoids plant alkaloids, siRNAs, topoisomerase inhibitors, ubiquitin ligase inhibitors, or the like, and may be used in combination with one or more of such agents.

Specific examples of additional therapeutic agents include, but are not limited to, Actinomycin, Azacitidine, Azathioprine, Bleomycin, Bortezomib, Carboplatin, Capecitabine, Cisplatin, Chlorambucil, Cyclophosphamide, Cytarabine, Daunorubicin, Docetaxel, Doxifluridine, Doxorubicin, Epirubicin, Epothilone, Etoposide, Fiuorouracil, Gemcitabine, Hydroxyurea, Idarubicin, Imatinib, lrinotecan, Mechlorethamine, Mercaptopurine,  Methotrexate, Mitoxantrone, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pemetrexed, Teniposide, Tioguanine, Topotecan, Valrubicin, Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Vinorelbine, panitumamab, Erbitux (cetuximab) , matuzumab, IMC-IIF 8, TheraCIM hR3, denosumab, Avastin (bevacizumab) , Humira (adalimumab) , Herceptin (trastuzumab) , Remicade (infliximab) , rituximab, Synagis (palivizumab) , Mylotarg (gemtuzumab oxogamicin) , Raptiva (efalizumab) , Tysabri (natalizumab) , Zenapax (dacliximab) , NeutroSpec (Technetium (99mTc) fanolesomab) , tocilizumab, ProstaScint (Indium-Ill labeled Capromab Pendetide) , Bexxar (tositumomab) , Zevalin (ibritumomab tiuxetan (IDEC-Y2B8) conjugated to yttrium 90) , Xolair (omalizumab) , Mab Thera (Rituximab) , ReoPro (abciximab) , MabCampath (alemtuzumab) , Simulect (basiliximab) , LeukoScan (sulesomab) , CEA-Scan (arcitumomab) , Verluma (nofetumomab) , Panorex (Edrecolomab) , alemtuzumab, CDP 870, natalizumab Gilotrif (afatinib) , Lynparza (olaparib) , Peijeta (pertuzumab) , Otdivo (nivolumab) , Bosulif (bosutinib) , Cabometyx (cabozantinib) , Ogivri (trastuzumab-dkst) , Sutent (sunitinib malate) , Adcetris (brentuximab vedotin) , Alecensa (alectinib) , Calquence (acalabrutinib) , Yescarta (ciloleucel) , Verzenio (abemaciclib) , Keytruda (pembrolizumab) , Aliqopa (copanlisib) , Nerlynx (neratinib) , Imfinzi (durvalumab) , Darzalex (daratumumab) , Tecentriq (atezolizumab) , and Tarceva (erlotinib) . Examples of immunotherapeutic agent include, but are not limited to, interleukins (11-2, 11-7, II-12) , cytokines (Interferons, G-CSF, imiquimod) , chemokines (CCL3, CC126, CXCL7) , immunomodulatory imide drugs (thalidomide and its analogues) .

Beneficial Effect

The present compounds showed inhibitory effect to one or more FGFR enzymes and are useful in the treatment of FGFR-associated diseases, such as cancer. Particularly, the present compounds showed excellent inhibitory effect for FGFR4 over other FGFR enzymes, like FGFR1, FGFR2 and FGFR3.

Selective FGFR4 targeting has been shown to reduce adverse effects. and the simultaneous targeting of FGFR4 and other receptor tyrosine kinases (RTKs) has been shown to indirectly enhance anti-tumor activity through normalization of the tumor microenvironment. Currently, most FGFR inhibitors that are available to patients or in clinical trials are either pan-FGFR inhibitors with promiscuous kinome activity, such as ponatinib, or selective FGFR1-3 inhibitors. The lack of kinome selectivity invariably increases the possibility of off-target toxicity, whereas FGFR1-3 inhibitors cause soft-tissue mineralization and hyperphosphatemia (Dieci et al., Cancer Discovery, 2013, 3, 264-279) . Therefore, selective FGFR4 inhibitors would offer a preferred alternative for patient care.

The compound (s) according to the present disclosure show significant inhibitory effect on growth of cells dependent on FGFR signaling (especially FGFR4) , thereby showing a great  effect on relevant FGFR-associated proliferative disorder. As can be seen from the Examples, the present compound (s) show a relatively low inhibitory effect on FGFR1, FGFR2 and/or FGFR3 while relatively high inhibitory effect on FGFR4 showing superior selectivity and safety and reducing the undesirable side effect.

The following examples are provided to further illustrate the embodiments of the present disclosure but are not intended to limit the scope of the present disclosure.

EXAMPLES

Synthesis Examples

Compounds of the present disclosure can be prepared according to numerous preparatory routes known in the literature. The Schemes below provide general guidance in connection with preparing the compounds of the present disclosure. One skilled in the art would understand that the preparations shown in the Schemes can be modified or optimized using general knowledge of organic chemistry to prepare various compounds of the present disclosure. Example synthetic methods for preparing compounds of the present disclosure are provided in the Schemes below.

A series of bicyclic thio-urea derivatives of formula 1-7 can be prepared by the methods outlined in Scheme 1. The 5-iodomethyleneuracil 1-3 can be obtained by halo-exchanging reaction of NaI with 5-chloromethyleneuracil 1-2 which can be prepared from 5-hydromethyleneuracil 1-1 upon treatment with chlorination reagent (e.g. PCl ₃, POCl ₃, SOCl ₂, or (COCl)  ₂) . Reaction of 5-iodomethyleneuracil 1-3 with suitable aniline 1-4 can yield the corresponding chloro-amine derivative 1-5 which can be transformed into bicyclic chloride derivative 1-7 by reaction with a suitable thiocyanate ester 1-6 under basic conditions (e.g., Cs ₂CO ₃, NaH, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS or KOBu-t) .

Scheme 1

A series of bicyclic thio-urea derivatives of formula 2-4 can be prepared by the methods outlined in Scheme 2. Reduction of ester 2-1 can afford the corresponding aldehyde 2-2 by using diisobutylalumium hydride (DIBAL) . Reductive amination of the aldehyde 2-2 with suitable aniline can yield the corresponding chloro-amine derivative 2-3 by using suitable reductive reagent (e.g., NaBH ₄, NaBH ₃ (CN) or NaBH (OAc)  ₃) . The chloro-amine derivative 2-3 can be transformed into bicyclic thio-urea derivative 2-4 by reaction with a suitable thiocyanate ester as those desired in Scheme 1. Alternatively, Buchwald-Hartwig reaction or Ullmann reaction of 2-3 with an appropriate amine R ¹¹NH ₂ can afford the diamino derivative 2-5 which can be transformed into bicyclic thio-urea derivatives of formula 2-4 by reaction with thiophosgene, 1, 1'-thiocarbonyldiimidazole or 1, 1'-thiocarbonyldi-2 (1H) -pyridone in the presence of a suitable organic base (e.g., Et ₃N, DABCO, DBU, Hunig’s base, etc. ) .

Scheme 2

A series of bicyclic guanidine derivatives of formula 3-3, 3-4 and 3-6 can be prepared by the methods outlined in Scheme 3. The diamino derivative 3-2 can be obtained by Buchwald-Hartwig reaction or Ullmann reaction of 3-1 with an appropriate amine R ¹¹NH ₂. The guanidine derivatives 3-3 can be obtained by reaction of the diamino compound 3-2 with BrCN. The guanidine derivatives 3-4 can be prepared by alkylation of the guanidine derivatives 3-3 with a suitable alkyl reagent R ¹⁰X (e.g., X is Cl, Br, I, OTf, or OMs etc. ) . Similarly, consequence alkylations of the guanidine derivatives 3-3 with compound 3-5 (e.g., n = 0, 1 or 2; X = Cl, Br, I, OTf, or OMs etc. ) can afford the cyclic guanidine derivative 3-6. Alternatively, the cyclic guanidine derivative 3-6 can be directly obtained from 3-1 by treatment with carbamimidothioate 3-7 under basic conditions (e.g., LiHMDS, KHMDS, NaHMDS, KOBu-t, or DBU, etc. ) .

Scheme 3

Alternatively, a series of guanidine derivatives of formula 4-3 and 4-4 can be prepared by the methods outlined in Scheme 4. Treatment of the diamino derivative 4-1 with a suitable thiocyanate ester R ¹⁰N=C=S can be afford the corresponding thio-intermediate 4-2 which then can be transformed into the desired guanidines 4-3 by treatment with N, N'-diisopropylcarbodiimide. Alkylation of the guanidine 4-3 with an appropriate agent R ¹¹X (e.g., X is Cl, Br, I, OTf, or OMs etc. ) can provide the guanidine derivative 4-4.

Scheme 4

A series of tri-cyclic imidazole derivatives of formula 5-3 can be prepared by the methods outlined in Scheme 5. The tri-cyclic imidazole derivative 5-3 can be obtained reaction of the guanidine derivative 5-1 with alpha-halo acetaldehyde 5-2.

Scheme 5

A series of tri-cyclic pyrazole derivatives of formula 6-6 can be prepared by the methods outlined in Scheme 6. Palladium catalyzed coupling of the chloro-amine 6-1 with potassium methyl or ethyl malonate 6-2 or equivalent, followed by in situ intramolecular cyclization can generate the lactam 6-3, of which can react with 1, 1-alkoxy-N, N-dimethylmethanamine 6-4 can afford the enamino-lactam 6-5. The pyrazole derivative 6-6 can be achieved by reaction of the enamino-lactam 6-5 with hydrazine R ¹¹NHNH ₂.

Scheme 6

A series of tri-cyclic compounds of formula 7-3 can be prepared by the methods outlined in Scheme 7. The tri-cyclic compound 7-3 can be achieved by Suzuki coupling of the chloro-amine 7-1 with an optionally substituted aryl or heteroaryl boronic acid or boronic ester 7-2.

Scheme 7

In similar manner, a series of tri-cyclic compounds of formula 8-3 can be prepared by the methods outlined in Scheme 8. Buchwald-Hartwig reaction of the chloro-amine 8-1 with a suitable 5-membered heteroaryl compound 8-2 can produce the tri-cyclic compound 8-3.

Scheme 8

A series of bicyclic compounds of formula 9-6 can be prepared by the methods outlined in Scheme 9. The amino derivative 9-3 can be achieved by Buchwald-Hartwig reaction or Ullmann reaction of chloride 9-1 with an appropriate amine 9-2. Removal of the Boc-group in 9-3 can afford the amine derivative 9-4 which can be transformed into the desired bicyclic derivative 9-6 by treatment with a suitable acyl chloride 9-5 (W = Cl) or acid (W = OH) .

Scheme 9

Example 1

N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-Dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

Step 1: 2, 4-dichloro-5- (chloromethyl) pyrimidine

To a solution of 5- (hydroxymethyl) pyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (4.26 g, 30 mmol) in toluene (20 mL) was added POCl ₃ (11 mL, 126 mmol) slowly at r.t. . The reaction suspension was cooled to 0 ℃, then DIPEA (16.7 mL, 96 mmol) was added dropwise. The yellow mixture was heated at 125 ℃ overnight. The reaction mixture was poured into ice water, and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated. The brown residue was suspended in DCM. Filtration of the crude material through a pad of silica gel and washed with DCM. The filtrate was concentrated. The residue was sublimated under high vacuum to give 2, 4-dichloro-5-(chloromethyl) pyrimidine as a pale yellow solid (5.363 g, yield 95%) . LCMS calc. for C ₅H ₄Cl ₃N ₂ [M+H]  ⁺ m/z =196.9; Found: 196.8.  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.66 (s, 1H) , 4.64 (s, 2H) .

Step 2: 2, 4-dichloro-5- (iodomethyl) pyrimidine

To a solution of 2, 4-dichloro-5- (chloromethyl) pyrimidine (1.97 g, 10 mmol) in actone (15 mL) was added NaI (1.8 g, 12 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h. The mixture was filtered and washed with DCM. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography on a silica gel with EA in PE (10%) to afford 2, 4-dichloro-5-(iodomethyl) pyrimidine as a pale yellow solid (2.6 g, yield 90%) .  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.61 (s, 1H) , 4.40 (s, 2H) .

Step 3: 2, 6-dichloro-N- ( (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) methyl) -3, 5-dimethoxyaniline

A mixture of 2, 4-dichloro-5- (iodomethyl) pyrimidine (1.01 g, 3.50 mmol) , 2, 6-dichloro- 3,5-dimethoxyaniline (621 mg, 2.80 mmol) and K ₂CO ₃ (1.45 g, 10.49 mmol) in CH ₃CN (25 mL) was stirred at 60 ℃ for 3 days. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography on a silica gel with EA in PE (10-25%) to give 2, 6-dichloro-N- ( (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) methyl) -3, 5-dimethoxyaniline as a pale yellow solid (440 mg, yield 32.8%) . LCMS calc. for C ₁₃H ₁₂Cl ₄N ₃O ₂ [M+H]  ⁺ m/z =382.0; Found: 381.9.  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.59 (s, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.90 (s, 6 H) .

Step 4: 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione

To a solution of 2, 6-dichloro-N- ( (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) methyl) -3, 5-dimethoxyaniline (1.493 g, 3.92 mmol) in THF (70 mL) was added LiHMDS (5.88 mL, 5.88 mmol) (1.0 M in THF) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min., then isothiocyanatoethane (1.36 g, 15.68 mmol) was added to the reaction mixture dropwise. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h and r.t. for 2 h. Sat. NH ₄Cl was added. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) , washed with brine, dried over anhydrous Na ₂SO ₄, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography on a silica gel with EA in PE (30%) to give 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione as a pale yellow solid (570 mg, yield 33.5%) . LCMS calc. for C ₁₆H ₁₆Cl ₃N ₄O ₂S [M+H]  ⁺ m/z =433.0; Found: 432.9.  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.15 (s, 1 H) , 6.61 (s, 1 H) , 4.70-4.63 (m, 4 H) , 3.96 (s, 6 H) , 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3 H) .

Step 5: tert-butyl ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) carbamate

A mixture of 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione (569 mg, 1.32 mmol) , tert-butyl ( (3R, 4S) -4-aminotetrahydrofuran-3-yl) carbamate (266 mg, 1.32 mmol) , Pd ₂ (dba)  ₃ (121 mg, 0.131 mmol) ,  BINAP (164 mg, 0.263 mmol) , and Cs ₂CO ₃ (1.29 g, 3.95 mmol) in anhydrous 1, 4-dioxane (26 mL) was degassed and recharged with Ar for three cycles. The reaction mixture was stirred at 110 ℃ overnight. Sat. NH ₄Cl was added. The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 3) , washed with brine, dried over anhydrous Na ₂SO ₄, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography on a silica gel with MeOH in CH ₂Cl ₂ (5%to 10%) to give tert-butyl ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) carbamate as a pale yellow solid (206 mg, yield 24.7%) . LCMS calc. for C ₂₅H ₃₃Cl ₂N ₆O ₅S [M+H]  ⁺ m/z =599.2; Found: 599.1.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.07 (s, 1 H) , 6.96 (s, 1 H) , 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 4.56-4.50 (m, 5 H) , 4.33-4.20 (m, 1 H) , 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2 H) , 3.96 (s, 6 H) , 3.56 (dt, J = 35.2, 7.2 Hz, 2 H) , 1.29 (s, 9 H) , 1.24 (t, J = 13.2 Hz, 3 H) .

Step 6: N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

To a solution of tert-butyl ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) carbamate (96 mg, 0.16 mmol) in CH ₂Cl ₂ (2 mL) was added TFA (1 mL) . The reaction mixture was stirred at r.t. for 20 min, LCMS showed starting material consumed. The solvent was removed under reduced pressure to afford a crude 7- ( ( (3S, 4R) -4-aminotetrahydrofuran-3-yl) amino) -3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione TFA salt as a pale yellow solid which was directly used in next step without purification. LCMS calc. for C ₂₀H ₂₅Cl ₂N ₆O ₃S [M+H]  ⁺ m/z =499.1; Found: 499.0.

The crude 7- ( ( (3S, 4R) -4-aminotetrahydrofuran-3-yl) amino) -3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione TFA salt was dissolved in CH ₂Cl ₂ (2 mL) and DIPEA (62 mg, 0.48 mmol) . To the solution was added acryloyl chloride (15 mg, 0.16 mmol) in CH ₂Cl ₂ (0.2 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. Sat. NH4Cl (5 mL) was added. The mixture was extracted with CH ₂Cl ₂ (10 mL x 3) , washed with brine, dried over anhydrous Na ₂SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography on a silica gel with CH ₂Cl ₂/MeOH (10/1) to afford the product which was future purified by reversed HPLC on a C18 column with  CH ₃CN and H ₂O (with 0.1%NH ₃. H ₂O) to give N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide as a white solid (35 mg, yield 24.7%) . LCMS calc. for C ₂₃H ₂₇Cl ₂N ₆O ₄S [M+H]  ⁺ m/z =553.1; Found: 553.0.  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 8.05 (s, 1 H) , 7.15 (br s, 1 H) , 6.96 (s, 1 H) , 6.30 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1 H) , 6.04 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1 H) , 5.57 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1 H) , 4.60-4.48 (m, 6 H) , 4.11-3.99 (m, 2 H) , 3.96 (s, 6 H) , 3.77-3.64 (m, 2 H) , 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3 H) .

Example 2

N- ( (3S, 4S) -3- ( (6- (2, 6-Dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, Step 5-6 using tert-butyl ( (3S, 4S) -3-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl) carbamate to replace tert-butyl ( (3R, 4S) -4-aminotetrahydrofuran-3-yl) carbamate in Step 5. LCMS calc. for C ₂₄H ₂₉Cl ₂N ₆O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 567.1; Found: 567.1.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.03 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.80 (brs, 1H) , 6.24 (dd, J = 10.8, 17.2 Hz, 1H) , 6.05 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H) , 5.56 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.45 (brs, 1H) , 4.17-4.29 (m, 2H) , 3.96 (s, 6H) , 3.75-3.87 (m, 2H) , 3.56-3.64 (m, 1H) , 3.46-3.53 (m, 2H) , 1.85-2.00 (m, 1H) , 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 3

N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (3, 5-Dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

Step 1: N- ( (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) methyl) -3, 5-dimethoxyaniline

The mixture of 3, 5-dimethoxyaniline (306 mg, 2.0 mmol) , 2, 4-dichloro-5- (iodomethyl) pyrimidine (578 mg, 2.0 mmol) and potassium carbonate (1.1 g, 8.0 mmol) in acetone (30 mL) was heated at 60 ℃ overnight. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated. The residue was diluted with EA (50 mL) and washed with water (30 mL) . The organic layer was dried and concentrated. The residue was purified with flash chromatography on a silica gel column with ethyl acetate in petroleum ether (0-20.0%) to afford N- ( (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) methyl) -3, 5-dimethoxyaniline as a pale yellow solid (410 mg, 65.3%yield) : LCMS calc. for C ₁₃H ₁₄Cl ₂N ₃O ₂ [M+H]  ⁺: m/z = 314.1; Found: 314.0

Step 2: 2-chloro-5- ( ( (3, 5-dimethoxyphenyl) amino) methyl) -N-ethylpyrimidin-4-amine

To a solution of N- ( (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) methyl) -3, 5-dimethoxyaniline (300 mg, 0.95 mmol) and triethylamine (385 mg, 3.8 mmol) in THF (10 mL) was added the solution of ethylamine in THF (2.0 M, 0.95 mL, 1.9 mmol) dropwise. The mixture was stirred at r.t. for 4 h. TLC showed the reaction was completed. The mixture was concentrated and the residue was diluted with EA (50 mL) and washed with water (30 mL) . The organic layer was dried and concentrated. The residue was purified with flash chromatography on a silica gel column with ethyl acetate in petroleum ether (0-30.0%) to afford 2-chloro-5- ( ( (3, 5-dimethoxyphenyl) amino) methyl) -N-ethylpyrimidin-4-amine as a white solid (283 mg, 92.2%yield) . LCMS calc. for C ₁₅H ₂₀ClN ₄O ₂ [M+H]  ⁺: m/z = 323.1; Found: 322.9.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.86 (s, 1H) , 7.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.73-5.78 (m, 3H) , 4.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.64 (s, 6H) , 3.36-3.42 (m, 2H) , 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

Step 3: 7-chloro-3- (3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione

To a solution of 2-chloro-5- ( ( (3, 5-dimethoxyphenyl) amino) methyl) -N-ethylpyrimidin-4-amine (283 mg, 0.88 mmol) and triethylamine (356 mg, 3.52 mmol) in ethyl ether (35 mL) at -70 ℃ was added dropwise a solution of thiophosgene (202 mg, 1.76 mmol) in ethyl ether (5 mL) . The mixture was stirred at -70 ℃ for 10 min., then stirred at ambient temperature for 2 h. TLC showed the starting material was consumed. The mixture was concentrated and the residue was diluted with EA (50 mL) and washed with water (30 mL) . The organic layer was dried and concentrated. The residue was purified with flash chromatography on a silica gel column with ethyl acetate in petroleum ether (0-25%) to afford the intermediate. The intermediate was dissolved in THF (10 mL) and followed by addition of DBU (670 mg, 4.4 mmol) dropwise. The mixture was stirred at r.t. for 1 h. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated and the residue was diluted with EA (50 mL) and washed with water (30 mL) . The organic layer was dried and concentrated. The residue was purified with flash chromatography on a silica gel column with ethyl acetate in petroleum ether (0-25%) to afford 7-chloro-3- (3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione as a pale yellow solid (130 mg, 40.5%yield) . LCMS calc. for C ₁₆H ₁₈ClN ₄O ₂S [M+H]  ⁺: m/z = 365.1; Found: 365.0.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.39 (s, 1H) , 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 6.50 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 0.8 Hz, 2H) , 4.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.74 (s, 6H) , 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Step 4: N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, Step 5-6 using 7-chloro-3- (3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione and tert-butyl ( (3R, 4S) -4-aminotetrahydrofuran-3-yl) carbamate in Step 5. LCMS calc. for C ₂₃H ₂₉N ₆O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 485.2; Found: 485.3.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 6.94 (brs, 1H) , 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 6.46 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.24 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H) , 6.04 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1H) , 5.59 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 4.55-4.62 (m, 2H) , 4.51 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.99 (dd, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H) , 3.73 (s, 6H) , 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.64 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H) , 1.29 (t, J = 6.0 Hz, 3H) .

Example 4

N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

Step 1: N- ( (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) methyl) -2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyaniline

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, Step 3 using 2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyaniline to replace 3, 5-dimethoxyaniline. LCMS calc. for C ₁₃H ₁₂Cl ₂F ₂N ₃O ₂ [M+H]  ⁺: m/z = 350.2; Found: 349.9.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ8.70 (s, 1H) , 6.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 4.49 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 3.77 (s, 6H) .

Step 2: 7-chloro-3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, Step 4 using N- ( (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) methyl) -2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyaniline to replace 2, 6-dichloro-N- ( (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) methyl) -3, 5-dimethoxyaniline. LCMS calc. for C ₁₆H ₁₆ClF ₂N ₄O ₂S [M+H]  ⁺: m/z = 401.1; Found: 400.9.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.40 (s, 1H) , 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.90 (s, 6H) , 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Step 3～4: N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, Step 5～6. LCMS calc. for C ₂₃H ₂₇F ₂N ₆O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 521.2; Found: 521.2.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 10.4, 16.8 Hz, 1H) , 6.04 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H) , 5.57 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H) , 4.61-4.69 (m, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 4.49 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.02-4.09 (m, 1H) , 3.99 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H) , 3.89 (s, 6H) , 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.63 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 1H) , 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 5

N- ( (3S, 4S) -3- ( (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, Step 5-6 using 7-chloro-3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione (Example 4 Step 2) and tert-butyl ( (3S, 4S) -3-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl) carbamate in Step 5. LCMS calc. for C ₂₄H ₂₉F ₂N ₆O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 535.2; Found: 535.3.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.02 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.82 (brs, 1H) , 6.24 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H) , 6.06 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1H) , 5.56 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.45 (brs, 2H) , 4.18-4.31 (m, 2H) , 3.89 (s, 6H) , 3.74-3.85 (m, 2H) , 3.56-3.65 (m, 1H) , 3.48-3.54 (m, 1H) , 1.89-1.99 (m, 1H) , 1.57-1.66 (m, 1H) , 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 6

N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) methacrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, Step 6 by using methacryloyl chloride instead of acryloyl chloride. LCMS calc. for C ₂₄H ₂₉Cl ₂N ₆O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 567.1; Found: 567.2;  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.05 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 5.55 (s, 1H) , 5.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.69 –4.44 (m, 6H) , 4.10 –3.98 (m, 2H) , 3.96 (s, 6H) , 3.76 –3.60 (m, 2H) , 1.78 (s, 3H) , 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 7

N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, Step 4 by using 4-isothiocyanato-1-methyl-1H-pyrazole to replace isothiocyanatoethane. LCMS calc. for C ₂₅H ₂₇Cl ₂N ₈O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 605.1; Found: 604.9;  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.12 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.21 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H) , 6.04 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 4.53-4.37 (m, 1H) , 4.05-3.79 (m, 12H) , 3.59-3.56 (m, 2H) .

Example 8

N- ( (3S, 4S) -3- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acrylamide

This compound was synthesized by the same method described in Example 1. LCMS calc. for C ₂₆H ₂₉Cl ₂N ₈O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 619.1; Found: 619.0.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ8.10 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.22 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H) , 6.06 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H) , 5.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.69-4.61 (m, 2H) , 4.26-4.03 (m, 2H) , 3.96 (s, 6H) , 3.86 (s, 3H) , 3.77-3.73 (m, 2H) , 3.49-3.41 (m, 2H) , 1.93-1.78 (m, 1H) , 1.61-1.46 (m, 1H) .

Example 9

N- (2- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylphenyl) acrylamide

Step 1: 3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7- ( (2-methyl-6-nitrophenyl) amino) -3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione

A mixture of 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione (80 mg, 0.165 mmol) , 2-methyl-6-nitroaniline (30 mg, 0.198 mmol) , Pd ₂ (dba)  ₃ (76 mg, 0.082 mmol) , Brettphos (71 mg, 0.132 mmol) , and Cs ₂CO ₃ (161 mg, 0.495 mmol) in anhydrous 1, 4-dioxane (6 mL) was degassed and recharged with Ar for three cycles. The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 2 h. Sat. NH ₄Cl was added. The mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 3) , washed with brine, dried over anhydrous Na ₂SO ₄, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by  column chromatography on a silica gel with MeOH in CH ₂Cl ₂ (5%to 10%) to give 3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7- ( (2-methyl-6-nitrophenyl) amino) -3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione as a pale yellow solid (20 mg, yield 20%) . LCMS calc. for C ₂₅H ₂₃Cl ₂N ₈O ₄S [M+H]  ⁺ m/z =601.1; Found: 601.1.

Step 2: 7- ( (2-amino-6-methylphenyl) amino) -3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione

To a solution of 3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7- ( (2-methyl-6-nitrophenyl) amino) -3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione (20 mg, 0.033 mmol) in EtOH (2 mL) and H ₂O (1 mL) was added Fe (9.3 mg, 0.166 mmol) and NH ₄Cl (9 mg, 0.166 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h. The solid was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in EtOAc (20 mL) , washed with brine, dried over Na ₂SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to give the crude product which is used directly in next step. LCMS calc. for C ₂₅H ₂₅Cl ₂N ₈O ₂S [M+H]  ⁺: m/z = 571.1; Found: 570.9.

Step 3: N- (2- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylphenyl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, Step 6 using 7- ( (2-amino-6-methylphenyl) amino) -3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione with acryloyl chloride. LCMS calc. for C ₂₈H ₂₇Cl ₂N ₈O ₃S [M+H]  ⁺: m/z = 625.1; Found: 625.1;  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 9.45 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.19-7.15 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.50 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 6.14 (d, J = 37.6 Hz, 1H) , 5.72 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.96 (s, 6H) , 3.77 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) .

Example 10

N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -5, 6, 8, 9-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrimido [5, 4-e] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

Step 1: 2-chloro-6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -5, 6, 8, 9-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrimido [5, 4-e] pyrimidine

To a solution of 2- (methylthio) -4, 5-dihydro-1H-imidazole (45 mg, 0.39 mmol) in THF (4 mL) at 0 ℃ was added LiHMDS (0.65 mL, 0.65 mmol) (1 M in THF) dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. 2, 6-dichloro-N- ( (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) methyl) -3, 5-dimethoxyaniline (100 mg, 0.26 mmol, Example 1 Step 3) in dry THF (1 mL) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. then r.t. for 3 h. Sat. NH ₄Cl (10 mL) was added. The mixture was extracted with EtOAc (10 mL x 3) , washed with brine, dried over anhydrous Na ₂SO ₄, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (silica gel) with MeOH in DCM (10%) to give 6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -5, 6, 8, 9-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrimido [5, 4-e] pyrimidine as a pale yellow solid (34 mg, yield 32%) . LCMS calc. for C ₁₆H ₁₅Cl ₃N ₅O ₂ (M+H)  ⁺ m/z =414.0; Found: 413.9/415.8.  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.02 (s, 1 H) , 8.60 (s, 1 H) , 4.55 (s, 2 H) , 4.06-4.02 (m, 2 H) , 3.93 (s, 6 H) , 3.91-3.89 (m, 2 H) .

Step 2: N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -5, 6, 8, 9-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrimido [5, 4-e] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, Step 5-6 using 2-chloro-6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -5, 6, 8, 9-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrimido [5, 4-e] pyrimidine with tert-butyl ( (3R, 4S) -4-aminotetrahydrofuran-3-yl) carbamate. LCMS calc. for C ₂₃H ₂₆Cl ₂N ₇O ₄ [M+H]  ⁺: m/z = 534.1; Found: 534.2;  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 6.23 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H) , 6.05 (dd, J = 13.2, 2.0 Hz, 1H) , 5.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.64- 4.54 (m, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.98-3.96 (m, 1H) , 3.94 (s, 6H) , 3.84-3.80 (m, 2H) , 3.66-3.59 (m, 4H) .

Example 11

N- ( (3S, 4S) -3- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -5, 6, 8, 9-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrimido [5, 4-e] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, Step 5-6 using 2-chloro-6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -5, 6, 8, 9-tetrahydroimidazo [1, 2-a] pyrimido [5, 4-e] pyrimidine (Example 10, step 1) with tert-butyl ( (3S, 4S) -3-aminotetrahydro-2H-pyran-4-yl) carbamate. LCMS calc. for C ₂₄H ₂₈Cl ₂N ₇O ₄ [M+H]  ⁺: m/z = 548.1; Found: 547.9;  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.42-6.40 (m, 1H) , 6.27-6.21 (m, 1H) , 6.06 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H) , 5.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.40-4.32 (m, 2H) , 4.25-4.17 (m, 2H) , 3.95 (s, 6H) , 3.89-3.80 (m, 4H) , 3.63-3.47 (m, 4H) , 1.96-1.87 (m, 1H) , 1.62-1.56 (m, 1H) .

Example 12

N- (2- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide

Step 1: tert-butyl (2- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) carbamate

The mixture of 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione (80 mg, 0.18 mmol) , tert-butyl (2-amino-5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) carbamate (61 mg, 0.27 mmol) , Pd ₂ (dba)  ₃ (82 mg, 0.09 mmol) , Brett-Phos (75 mg, 0.14 mmol) and cesium carbonate (176 mg, 0.54 mmol) in dry 1, 4-dioxane (8 mL) was heated at 120 ℃ for 3 hrs under an atmosphere of argon. The mixture was concentrated and the residue was added 50 mL of AcOEt, washed with water (20 mL) . The organic layer was dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC on a C18 column with MeCN in Water (20-80%with 0.1%ammonia) to afford tert-butyl (2- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) carbamate as a pale yellow solid (68 mg, 52.7%yield) . LCMS calc. for C ₃₃H ₄₃Cl ₂N ₈O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 717.2; Found: 717.3.

Step 2: 7- ( (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione

To a mixture of tert-butyl (2- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) carbamate (68 mg, 0.09 mmol) in DCM (4 mL) was added TFA (3.1 g, 27.2 mmol) dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated and dried in vacuo to afford 7- ( (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione as a yellow solid and a TFA salt (70 mg, 100.0%yield) . LCMS calc. for C ₂₈H ₃₅Cl ₂N ₈O ₂S [M+H]  ⁺: m/z = 617.19; Found: 617.30.

Step 3: N- (2- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide

To a mixture of 7- ( (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) amino) -3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione TFA salt (70 mg, 0.09 mmol) and triethylamine (53 mg, 0.52 mmol) in dry DCM (4 mL) at 0 ℃ in an ice-water bath was added the solution of acryloyl chloride (12 mg, 0.09 mmol) in dry DCM (1 mL) dropwise. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated and the residue was added 30 mL of DCM, washed with water (10 mL) . The organic layer was dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC on a C18 column with MeCN in Water (20-80%with 0.1%ammonia) to afford N- (2- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide as a white solid (7.8 mg, 12.9%yield) . LCMS calc. for C ₃₁H ₃₇Cl ₂N ₈O ₃S [M+H]  ⁺: m/z = 671.2; Found: 671.3.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 9.73 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.82 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H) , 6.51 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H) , 5.76 (dd, J = 1.2, 10.0 Hz, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 4.41 (q, J =6.8 Hz, 2H) , 3.95 (s, 6H) , 3.11 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.50 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

Example 13

N- (2- ( (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 12, step 1 using 7-chloro-3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5- d] pyrimidine-2 (1H) -thione with tert-butyl (2-amino-5- (4-ethylpiperazin-1-yl) phenyl) carbamate. LCMS calc. for C ₃₁H ₃₇F ₂N ₈O ₃S [M+H]  ⁺: m/z = 639.3; Found: 639.4.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.71 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.81 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 6.51 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1H) , 6.26 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H) , 5.75 (dd, J = 1.6, 10.0 Hz, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 4.40 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.89 (s, 6H) , 3.11 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.50 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.37 (q, J =7.2 Hz, 2H) , 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.04 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 14

N- ( (3R, 4S) -4- ( (3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-2-thioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

Step 1: N- ( (4, 6-dichloropyridin-3-yl) methyl) -2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyaniline

To a mixture of 2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyaniline (1.0 g, 5.29 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (4.2 g, 19.91 mmol) in dry DCM (10 mL) at 0 ℃ was added TFA (5 mL) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min. Then the solution of 4, 6-dichloronicotinaldehyde (889 mg, 5.05 mmol) in dry DCM (5 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ℃for 10 min then allowed to warm to room temperature and stirred for 6 hrs. The mixture was adjusted to weak basic with saturated sodium bicarbonate aqueous solution. The mixture was extracted with DCM (50 mL) , washed with water (20 mL) . The organic layer was dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography with AcOEt in PE (10-20%) to afford N- ( (4, 6-dichloropyridin-3-yl) methyl) -2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyaniline as a white solid (1.23 g, 69.9%yield) . LCMS calc. for C ₁₄H ₁₃Cl ₂F ₂N ₂O ₂ [M+H]  ⁺: m/z = 349.0; Found: 349.0.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.34 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 6.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.91-5.94 (m, 1H) , 4.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.76 (s, 6H) .

Step 2: 7-chloro-3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-2 (1H) -thione

To a mixture of N- ( (4, 6-dichloropyridin-3-yl) methyl) -2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyaniline (1.13 g, 3.24 mmol) in dry DMF (30 mL) was added sodium hydride (60%in mineral oil, 259 mg, 6.48 mmol) portion wise. The mixture was stirred at room temperature for 30 min. Then the solution of isothiocyanatoethane (565 mg, 6.48 mmol) in dry DMF (2 mL) dropwise. The mixture was stirred at room temperature for overnight. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was quenched with saturated NH ₄Cl aqueous solution (10 mL) . The mixture was extracted with AcOEt (50 mL) , washed with water (20 mL) for three times. The organic layer was dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography with AcOEt in PE (20-30%) to afford 7-chloro-3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-2 (1H) -thione as a pale yellow solid (210 mg, 16.2%yield) . LCMS calc. for C ₁₇H ₁₇ClF ₂N ₃O ₂S [M+H]  ⁺: m/z = 400.1; Found: 400.1.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 8.16 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 4.46 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.90 (s, 6H) , 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Step3: tert-butyl ( (3R, 4S) -4- ( (3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-2-thioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) carbamate

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, step 5 using 7-chloro-3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-2 (1H) -thione (Example 14, step 2) and tert-butyl ( (3R, 4S) -4-aminotetrahydrofuran-3-yl) carbamate. LCMS calc. for C ₂₆H ₃₄F ₂N ₅O ₅S [M+H]  ⁺: m/z = 566.2; Found: 566.4.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.76 (s, 1H) , 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 4.49-4.59 (m, 3H) , 4.32-4.41 (m, 2H) , 4.18-4.25 (m, 1H) , 3.97 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.89 (s, 6H) , 3.48-3.55 (m, 2H) , 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.28 (s, 9H) .

Step 4: N- ( (3R, 4S) -4- ( (3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-2-thioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, step 6. LCMS calc. for C ₂₄H ₂₈F ₂N ₅O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 520.2; Found: 520.3.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 6.26 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H) , 6.04 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1H) , 5.56 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H) , 4.55-4.60 (m, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.04 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H) , 4.00 (dd, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H) , 3.89 (s, 6H) , 3.58-3.62 (m, 2H) , 1.33 (t, J = 6.4 Hz, 3H) .

Example 15

N- ( (3R, 4S) -4- ( (3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-2-thioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 14, step 1 using 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-2 (1H) -thione to replace 7-chloro-3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-2 (1H) -thione. LCMS calc. for C ₂₄H ₂₈C _l2N ₅O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 552.1; Found: 552.3/224.3.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 6.26 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H) , 6.04 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz. 1H) , 5.57 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H) , 4.61-4.54 (m, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 4.37-4.32 (m, 2H) , 4.07-3.99 (m, 2H) , 3.95 (s, 6H) , 3.63-3.59 (m, 2H) , 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 16

N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-isopropyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, step 4 using 2-isothiocyanatopropane to replace isothiocyanatoethane. LCMS calc. for C ₂₄H ₂₉Cl ₂N ₆O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 567.1; Found: 567.2;  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.19 –7.90 (m, 2H) , 6.94 (s, 2H) , 6.25 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H) , 6.05 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.55 –5.45 (m, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.08 –3.98 (m, 2H) , 3.95 (s, 6H) , 3.71 –3.59 (m, 2H) , 1.61 (t, J = 6.4 Hz, 6H) .

Example 17

N- ( (3S, 4S) -3- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-isopropyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 2, step 4 using 2-isothiocyanatopropane to replace isothiocyanatoethane. LCMS calc. for C ₂₅H ₃₁Cl ₂N ₆O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 581.1; Found: 581.2;  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.12 –7.95 (m, 2H) , 6.95 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.35 –6.21 (m, 1H) , 6.12 –6.01 (m, 1H) , 5.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.55 –5.41 (m, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 4.36 –4.23 (m, 1H) , 4.22 –4.12 (m, 1H) , 3.95 (s, 6H) , 3.84 –3.73 (m, 2H) , 3.65 –3.50 (m, 2H) , 2.00 –1.87 (m, 1H) , 1.71 –1.47 (m, 7H) .

Example 18

N- ( (3R, 4S) -4- ( (8-cyclopentyl-6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, step 4 using isothiocyanatocyclopentane to replace isothiocyanatoethane. LCMS calc. for C ₂₆H ₃₁Cl ₂N ₆O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 593.1; Found: 593.3;  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.07 (s, 2H) , 6.95 (s, 2H) , 6.24 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H) , 6.05 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H) , 5.64 –5.47 (m, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.08 –3.98 (m, 2H) , 3.95 (s, 6H) , 3.70 –3.63 (m, 2H) , 2.46-2.26 (m, 2H) , 2.01-1.82 (m, 4H) , 1.66-1.52 (m, 2H) .

Example 19

N- ( (3S, 4S) -3- ( (8-cyclopentyl-6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 2, step 4 using isothiocyanatocyclopentane to replace isothiocyanatoethane. LCMS calc. for C ₂₇H ₃₃Cl ₂N ₆O ₄S [M+H]  ⁺ : m/z = 607.17; Found: 607.3;  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.06 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.81 (br s, 1H) , 6.29 (dd, J = 17.2, 10.0 Hz, 1H) , 6.07 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.63 –5.45 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 4.33-4.25 (m, 1H) , 4.20-4.12 (s, 1H) , 3.95 (s, 6H) , 3.84 –3.77 (m, 1H) , 3.76 –3.69 (m, 1H) , 3.65 –3.60 (m, 1H) , 3.58 –3.50 (m, 1H) , 2.43-2.30 (m, 2H) , 1.96-1.79 (m, 5H) , 1.71 –1.50 (m, 3H) .

Example 20

N- (2- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylphenyl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 9, step 1 using 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione to replace 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione. LCMS calc. for C ₂₆H ₂₇Cl ₂N ₆O ₃S [M+H]  ⁺: m/z = 573.1; Found: 573.2.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.55 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.55 (dd, J = 10.0, 17.2 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H) , 5.72 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 4.41-4.22 (m, 2H) , 3.96 (s, 6H) , 2.18 (s, 3H) , 1.17-0.99 (m, 3H) .

Example 21

(S) -1- (3- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, step 5 using tert-butyl (S) -3-aminopyrrolidine-1-carboxylate to replace tert-butyl ( (3R, 4S) -4-aminotetrahydrofuran-3-yl) carbamate. LCMS calc. for C ₂₃H ₂₇Cl ₂N ₆O ₃S [M+H]  ⁺: m/z = 537.1; Found: 537.2.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.07 (s, 1H) , 7.65 (br s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.57 (ddd, J = 10.4, 16.8, 25.6 Hz, 1H) , 6.13 (ddd, J = 2.4, 5.2, 16.8 Hz, 1H) , 5.66 (ddd, J = 2.4, 10.4, 12.0 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.54-4.51 (m, 2H) , 4.45-4.33 (m, 1H) , 3.96 (s, 6H) , 3.91-3.72 (m, 1H) , 3.70-3.63 (m, 1H) , 3.61-3.40 (m, 2H) , 2.27-2.08 (m, 1H) , 2.06-1.91 (m, 1H) , 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 22

N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-methyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8- tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, step 4 using isothiocyanatomethane to replace isothiocyanatoethane. LCMS calc. for C ₂₂H ₂₅Cl ₂N ₆O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 539.1; Found: 539.24.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.05 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.04 (br s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.21 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H) , 6.03 (dd, J = 1.2, 17.2 Hz, 1H) , 5.56 (dd, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.65-4.57 (m, 2H) , 5.54 (s, 2H) , 4.09-4.01 (m, 1H) , 3.99-3.97 (m, 1H) , 3.95 (s, 6H) , 3.70-3.68 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.64-3.61 (m, 1H) .

Example 23

N- ( (3S, 4S) -3- ( (3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-2-thioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) amino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 5, step 5～6. LCMS calc. for C ₂₅H ₃₀F ₂N ₅O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 534.19; Found: 534.24.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.57 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 6.26 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1H) , 6.04 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H) , 5.53 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.26-4.36 (m, 3H) , 4.11-4.19 (m, 1H) , 3.89 (s, 6H) , 3.82-3.86 (m, 1H) , 3.70 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H) , 3.57 (dd, J = 1.6, 11.6 Hz, 1H) , 3.47-3.53 (m, 1H) , 1.83-1.91 (m, 1H) , 1.65 (dd, J = 3.6, 13.6 Hz, 1H) , 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 24

N- (2- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-isopropyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylphenyl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 9, step 1 using 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-isopropyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione to replace 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine- 2 (1H) -thione. LCMS calc. for C ₂₇H ₂₉Cl ₂N ₆O ₃S [M+H]  ⁺ : m/z = 587.14; Found: 587.2;  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.57 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.57 (dd, J = 16.8, 9.6 Hz, 1H) , 6.21 (dd, J =17.2, 2.0 Hz, 1H) , 5.70 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3.95 (s, 6H) , 2.15 (s, 3H) , 1.70 –0.63 (m, 6H) .

Example 25

N- ( (3R, 4S) -4- ( (1-cyclopentyl-3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -2-thioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 14, step 2 using isothiocyanatocyclopentaneto replace isothiocyanatoethane. LCMS calc. for C ₂₇H ₃₂F ₂N ₅O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 560.2; Found: 560.3.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.22 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H) , 6.02 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1H) , 5.54 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H) , 4.51-4.60 (m, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 3.95-4.03 (m, 2H) , 3.81-3.88 (m, 7H) , 3.57-3.61 (m, 2H) , 1.70-1.77 (m, 2H) , 1.42-1.57 (m, 4H) , 1.19-1.27 (m, 2H) .

Example 26

N- (2- ( (3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-2-thioxo-1, 2, 3, 4- tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) amino) -3-methylphenyl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 9, step 1 using 7-chloro-3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-2 (1H) -thione to replace 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione. LCMS calc. for C ₂₇H ₂₈F ₂N ₅O ₃S [M+H]  ⁺: m/z = 540.18; Found: 540.29.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 9.46 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 10.4, 17.2 Hz, 1H) , 6.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.68 (dd, J = 1.6, 10.0 Hz, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 4.28 (q, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.88 (s, 6H) , 2.16 (s, 3H) , 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 27

N- ( (3R, 4S) -4- ( (1-cyclopentyl-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -2-thioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

Step 1: 7-chloro-1-cyclopentyl-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -3, 4-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-2 (1H) -thione and (Z) -7-chloro-N-cyclopentyl-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [3, 4-e] [1, 3] thiazin-2-imine

To a suspension of sodium hydride (37.7 mg, 1.57 mmol, 60%dispersion in mineral oil) in DMF (10 mL) was added 2, 6-dichloro-N- ( (4, 6-dichloropyridin-3-yl) methyl) -3, 5- dimethoxyaniline (300.0 mg , 0.79 mmol ) in portions at 30 ℃ under Ar. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 30 min and isothiocyanatocyclopentane (199.8 mg, 1.57 mmol) was added dropwise at 30 ℃. The reaction was stirred at 50 ℃ for 18 h. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was quenched with H ₂O at rt. The mixture was extracted with AcOEt, washed with water for three times. The organic layer was dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with flash chromatography with AcOEt in PE (20%) to afford 7-chloro-1-cyclopentyl-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -3, 4-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-2 (1H) -thione as a pale yellow solid (100 mg, 26.9%yield) and AcOEt in PE (40%) to afford (Z) -7-chloro-N-cyclopentyl-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [3, 4-e] [1, 3] thiazin-2-imine as a pale yellow solid (75 mg, 20.2%yield) . LCMS calc. for C ₂₀H ₂₁Cl ₃N ₃O ₂S [M+H]  ⁺: m/z = 472.03; Found: 472.05.

Step 2: N- ( (3R, 4S) -4- ( (1-cyclopentyl-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -2-thioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, step 4 using 2, 6-dichloro-N- ( (4, 6-dichloropyridin-3-yl) methyl) -3, 5-dimethoxyaniline and isothiocyanatocyclopentane to replace 2, 6-dichloro-N- ( (2, 4-dichloropyrimidin-5-yl) methyl) -3,5-dimethoxyaniline and isothiocyanatoethane. LCMS calc. for C ₂₇H ₃₂Cl ₂N ₅O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 592.2; Found: 592.3/594.2.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.28-6.21 (m, 2H) , 6.01 (dd, J = 17.2, 2.0 Hz, 1H) , 5.54 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H) , 5.46-5.36 (m, 1H) , 4.63-4.51 (m, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.06-3.97 (m, 2H) , 3.95 (s, 6H) , 3.65-3.59 (m, 2H) , 2.20-2.13 (m, 2H) , 2.08-1.98 (m, 4H) , 1.65-1.63 (m, 2H) .

Example 28

N- (2- ( (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3-methylphenyl) acrylamide

Step 1: 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-6-nitroaniline

The mixture of 4-bromo-2-methyl-6-nitroaniline (2.0 g, 8.66 mmol) , 1-ethylpiperazine (1.9 g, 17.32 mmol) , Pd ₂ (dba)  ₃ (394 mg, 0.43 mmol) , S-Phos (357 mg, 0.87 mmol) and t-BuONa (2.5 g, 25.98 mmol) in dry 1, 4-dioxane (40 mL) was heated at 100 ℃ overnight under an atmosphere of argon. LCMS showed the reaction completed. The mixture was concentrated and the residue was added 50 mL of AcOEt, washed with water (20 mL) . The organic layer was dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC on a C18 column with MeCN in Water (20-80%with 0.1%ammonia) to afford 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-6-nitroaniline as a brown solid (395 mg, 17.2%yield) . LCMS calc. for C ₁₃H ₂₁N ₄O ₂ [M+H]  ⁺: m/z = 265.2; Found: 265.2.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.96 (s, 2H) , 2.99 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.49 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 2.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

Step 2: 7- ( (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6-methylphenyl) amino) -3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione

The mixture of 7-chloro-3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione (152 mg, 0.38 mmol) , 4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -2-methyl-6-nitroaniline (200 mg, 0.76 mmol) , Pd ₂ (dba)  ₃ (100 mg, 0.11 mmol) , Brett-Phos (123 mg, 0.23 mmol) and cesium carbonate (371 mg, 1.14 mmol) in dry 1, 4-dioxane (8 mL) was heated at 115 ℃ overnight under an atmosphere of argon. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated and the residue was added 50 mL of AcOEt, washed with water (20 mL) . The organic layer was dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (30 mL) , followed by addition of 490 mg of 10%Pd/C. The mixture was stirred at room temperature overnight under an atmosphere of hydrogen. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in 50 mL of AcOEt, washed with water (20 mL  for three times) . The organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by flash chromatography with methanol in DCM (5-10%) to afford 7- ( (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6-methylphenyl) amino) -3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione as a brown solid (65 mg, 28.5%yield for two steps) . LCMS calc. for C ₂₉H ₃₇F ₂N ₈O ₂S [M+H]  ⁺: m/z = 599.3; Found: 599.5.

Step 3: N- (2- ( (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3-methylphenyl) acrylamide

To a mixture of 7- ( (2-amino-4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6-methylphenyl) amino) -3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione (65 mg, 0.11 mmol) and triethylamine (67 mg, 0.66 mmol) in dry DCM (8 mL) at 0 ℃ in an ice-water bath was added the solution of acryloyl chloride (10 mg, 0.11 mmol) in dry DCM (1 mL) dropwise. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated and the residue was added 30 mL of AcOEt, washed with water (10 mL) . The organic layer was dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC on a C18 column with MeCN in Water (20-80%with 0.1%ammonia) to afford N- (2- ( (6- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3-methylphenyl) acrylamide as a white solid (15.0 mg, 20.9%yield) .

LCMS calc. for C ₃₂H ₃₉F ₂N ₈O ₃S [M+H]  ⁺: m/z = 653.3; Found: 653.5.  ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.40 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J = 10.0, 16.8 Hz, 1H) , 6.21 (dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1H) , 5.69 (dd, J = 1.6, 10.0 Hz, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.05-4.54 (m, 2H) , 3.89 (s, 6H) , 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 2.49-2.45 (m, 4H) , 2.37 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 1.11-1.38 (m, 3H) , 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

Example 29

N- (2- ( (3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-2-thioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) amino) -3-methylphenyl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 9, step 1 using 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-2 (1H) -thione to replace 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione. LCMS calc. for C ₂₇H ₂₈Cl ₂N ₅O ₃S [M+H]  ⁺: m/z = 572.1; Found: 572.3/574.2.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ9.49 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.50 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H) , 6.21-6.16 (m, 2H) , 5.69 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.31-4.26 (m, 2H) , 3.95 (s, 6H) , 2.17 (s, 3H) , 1.23 (t, J =6.4 Hz, 3H) .

Example 30

N- ( (3R, 4S) -4- ( ( (Z) -2- (cyclopentylimino) -3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [3, 4-e] [1, 3] thiazin-7-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 1, step 5 using (Z) -7-chloro-N-cyclopentyl-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -3, 4-dihydro-2H-pyrido [3, 4-e] [1, 3] thiazin-2-imine to replace 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione. LCMS calc. for C ₂₇H ₃₂Cl ₂N ₅O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 592.2; Found: 592.3/594.2.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.22 (dd, J = 17.2, 10.4, 1H) , 6.02 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.54 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.55-4.54 (m, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.03-3.97 (m, 2H) , 3.92 (s, 6H) , 3.88-3.82 (m, 1H) , 3.62-3.59 (m, 2H) , 1.76-1.67 (m, 2H) , 1.56-1.41 (m, 4H) , 1.25-1.17 (m, 2H) .

Example 31

N- (2- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3-methylphenyl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 28, step 2 using 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione to replace 7-chloro-3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione. LCMS calc. for C ₃₂H ₃₉C _l2N ₈O ₃S [M+H]  ⁺: m/z = 685.2; Found: 685.4/687.3.  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.05 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 6.39-6.35 (m, 2H) , 6.24-6.14 (m, 1H) , 5.71 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.57-4.53 (m, 4H) , 3.95 (s, 6H) , 3.40-3.26 (m, 4H) , 2.75-2.63 (m, 4H) , 2.61-2.51 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.24 (t, J = 5.2 Hz, 3H) , 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 32

N- (2- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-methyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methylphenyl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 9, step 1 using 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-methyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione to replace 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione. LCMS calc. for C ₂₅H ₂₅Cl ₂N ₆O ₃S [M+H]  ⁺: m/z = 559.1; Found: 559.3/561.2.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.50 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.60-6.50 (m, 1H) , 6.22 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H) , 5.71 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 3.96 (s, 6H) , 3.56 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) .

Example 33

N- (2- ( (3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-2-thioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) amino) -5- (4-ethylpiperazin-1-yl) -3-methylphenyl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 28, step 2 using 7-chloro-3- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrido [4, 3-d] pyrimidine-2 (1H) -thione to replace 7-chloro-3- (2, 6-difluoro-3, 5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidine-2 (1H) -thione. LCMS calc. for C ₃₃H ₄₀Cl ₂N ₇O ₃S [M+H]  ⁺: m/z = 684.2; Found: 684.5/686.3.  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.08 (s, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 6.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.35 (dd, J = 16.8, 1.2 Hz, 1H) , 6.18 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 5.73-5.70 (m, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 4.32-4.26 (m, 2H) , 3.94 (s, 6H) , 3.45-3.33 (m, 4H) , 2.80-2.67 (m, 4H) , 2.64-2.53 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.25-1.21 (m, 3H) , 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 34

(E) -N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) -4- (dimethylamino) but-2-enamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 6  using (E) -4- (dimethylamino) but-2-enoic acid to replace methacrylic acid. LCMS calc. for C ₂₆H ₃₄Cl ₂N ₇O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 610.2; Found: 610.3/612.2.  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ7.90 (s, 1H) , 6.82 (dt, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 6.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.97 (d, J =15.6 Hz, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 4.79-4.70 (m, 2H) , 4.69-4.63 (m, 2H) , 4.59-4.51 (m, 2H) , 4.22-4.17 (m, 2H) , 3.95 (s, 6H) , 3.81-3.73 (m, 2H) , 3.07 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 2H) , 2.26 (s, 6H) , 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 35

2-cyano-N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acetamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 6 using 2-cyanoacetic acid to replace methacrylic acid. LCMS calc. for C ₂₃H ₂₆Cl ₂N ₇O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 566.1; Found: 566.2/568.1.  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.95 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 4.77-4.71 (m, 1H) , 4.66-4.61 (m, 2H) , 4.59-4.49 (m, 2H) , 4.23-4.21 (m, 1H) , 4.19-4.14 (m, 1H) , 4.06 (d, J = 1.2 Hz, 2H) , 3.95 (s, 6H) , 3.90-3.86 (m, 1H) , 3.81-3.76 (m, 1H) , 3.38 (dd, J = 25.2, 18.8 Hz, 2H) , 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 36

N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) -2-fluoroacrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 6 using 2-fluoroacrylic acid to replace methacrylic acid. LCMS calc. for C ₂₃H ₂₆Cl ₂FN ₆O ₄S  [M+H]  ⁺: m/z = 571.1; Found: 571.2/573.1.  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.90 (s, 1H) , 7.03 (br s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 5.82 (br s, 1H) , 5.68 (dd, J = 47.6, 3.2 Hz, 1H) , 5.11 (dd, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H) , 4.76-4.74 (m, 2H) , 4.66-4.60 (m, 2H) , 4.59-4.51 (m, 2H) , 4.25-4.18 (m. 2H) , 3.95 (s, 6H) , 3.85-3.77 (m, 2H) , 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 37

2-chloro-N- ( (3R, 4S) -4- ( (6- (2, 6-dichloro-3, 5-dimethoxyphenyl) -8-ethyl-7-thioxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-yl) amino) tetrahydrofuran-3-yl) acrylamide

This compound was prepared using procedures analogues those described for Example 6 using 2-chloroacrylic acid to replace methacrylic acid. LCMS calc. for C ₂₃H ₂₆Cl ₃N ₆O ₄S [M+H]  ⁺: m/z = 587.1; Found: 587.2/589.1  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.90 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 4.80-4.77 (m, 1H) , 4.76-4.71 (m, 1H) , 4.70-4.60 (m, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 4.26-4.22 (m, 1H) , 4.20-4.17 (m, 1H) , 3.95 (s, 6H) , 3.86 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H) , 3.77 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H) , 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

Biological Examples

Example A FGFR Enzymatic Assay

The inhibitor potency of the exemplified compounds was measured in Mobility shift assay with ATP (Sigma, Cat. No. A7699-1G) concentration at Km.

The compounds were diluted to 50X of the final desired highest inhibitor concentration in reaction by 100%DMSO. 100 μl of this compound dilution was transferred to a well in a 96-well plate. Then the compounds were serially diluted in DMSO by 3-fold for a total of 10 concentrations. 100 μl of 100%DMSO was added to two empty wells for no compound control (DMSO control) and no enzyme control (low control) in the same 96-well plate (Corning, 3365) . This plate was marked as source plate. 10 μl of compound was transferred from source plate to a new 96-well plate as the intermediate plate. 90 μl of 1x kinase buffer was added to each well of the intermediate plate. The compounds were mixed in the intermediate plate for 10 min on shaker. 5μl of diluted compounds in each well from the 96-well intermediate plate was  transferred to a 384-well plate as assay plate in duplicates. 10μl of 2.5x enzyme solution (prepared in 1x kinase base buffer, i.e. 50 mM HEPES, pH 7.5; 0.0015%Brij-35) was added to each well of the 384-well (Corning, 3573) assay plate and incubate at room temperature for 10 min. Then 10μl of 2.5x peptide solution (FAM-labeled peptide and ATP added in the 1x kinase base buffer) was added to each well of the 384-well assay plate. The plate was incubated at 28℃for a period of time and 30μl of stop buffer (100 mM HEPES, pH 7.5; 0.015%Brij-35; 0.2%Coating Reagent #3; 50 mM EDTA) was added to stop reaction.

Data was collected by Caliper reading and analyzed in XLfit excel add-in version 5.0.4.8. Percent inhibition was calculated as (max-conversion) / (max-min) *100, “max” stands for DMSO control; “min” stands for low control. The IC ₅₀ values were derived by fitting the data to the equation:

Y=Bottom + (Top-Bottom) / (1+ (IC ₅₀/X) ^HillSlope) .

The compounds of the present disclosure were found to be effective inhibitors of one or more of FGFR1, FGFR2, and FGFR3 according to the above-described assay. IC ₅₀ data is provided below in Table 1. The symbol “++++” indicates an IC ₅₀ < 20 nM, the symbol “+++” indicates an IC ₅₀ of 20 to <100 nM, “++” indicates an IC ₅₀ of 100 to <500 nM, and the symbol “+” indicates an IC ₅₀ ≥ 500 nM, “NT” indicates not test.

Table 1. FGFR Enzymatic Assay IC ₅₀ (nM)

Example No.	FGFR1	FGFR2	FGFR3	FGFR4
1	+	++	+	++++
2	+	+	+	++++
5	++	++	+	++++
7	+	+	+	++
8	+	+	+	+++
9	+	+	+	++++
10	+	+	+	++
11	+	+	+	+++
12	+++	+++	++	++++
14	+	+	+	++++
15	++	++	+	++++
16	+	+	+	+++

17	+	+	+	+++
18	+	+	+	++++
19	+	+	+	+++
20	+	+	+	+++
22	+	+	+	+++
23	+	+	+	+++
24	+	+	+	+++
25	+	+	+	++
26	+	+	+	++++
27	+	+	+	+++
28	++	+	+	++++
29	+	+	+	+++
31	+	+	+	++++
32	+	+	+	++++
33	+	+	+	++++
36	+	+	+	++
37	++	++	++	++++

Example B FGFR Cell Proliferation/Survival Assays

The ability of the compounds to inhibit the growth of cells dependent on FGFR signaling for survival was measured using Growth inhibition assays (CellTiter-Glo, Promega, G7570) . Several cell lines (JHH-7 (cobioer biosciences, Cat#CPB60204) , HEP3B (cobioer biosciences, Cat#CPB60197) , Huh7 (cobioer biosciences, Cat#CPB60202) ) were used in cell proliferation assays, and compounds are screened for their ability to inhibit cell proliferation/survival. 

Cells were seeded into the Nunc microwell-96 plates (Thermo, 165305) at appropriate cell density in 90ul cell culture media containing 10%FBS (JHH7 2000 cells/well; HEP3B 1500 cells/well; Huh7 2000 cells/well) . Cells were treated with 10 ul of 10X concentrations of serially diluted compounds (serially diluted by 1: 2 ratio for a total of 9 concentrations and the final concentration of DMSO is 0.1%) to a final volume of 100 uL/well. After 72-hour incubation, 100 uL of Cell Titer

reagent (Promega Corporation) that measures cellular ATP levels was added to each well. After 20-minute incubation with shaking, the luminescence was read on a plate reader.

The luminescent readings were converted to percent inhibition relative to DMSO treated control wells, and the IC50 values were calculated using GraphPad Prism 8 software by fitting the data to the equation for a log (inhibitor) vs. normalized response --Variable slope.

Results are shown in Table 2. The symbol “++++” indicates an IC ₅₀ < 20 nM, the symbol “+++” indicates an IC ₅₀ of 20 to < 100 nM, “++” indicates an IC ₅₀ of 100 to < 500 nM, and the symbol “+” indicates an IC ₅₀ ≥ 500 nM , “NT” indicates not test.

Table 2. Anti-proliferative activity in FGFR1-4 amplified cancer cell lines IC ₅₀ (nM)

Example No.	Hep3B	JHH7	Huh7
1	++	++	++
2	++	++	++
9	+++	++	+
12	++++	+++	+++
13	++++	++++	++++

Claims (22)

1. A compound of Formula (I) :

   

   or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

   X is NR ¹⁰ , OR ¹⁰ or S;

   Y is NR ¹¹, CR ¹² or S;

   Z is CR ¹³ or N;

   A is selected from Cy, wherein Cy is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a, SR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, C (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cC (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, NR ^cC (O) OR ^a, NR ^cC (O) NR ^cR ^d, NR ^cS (O) R ^b, NR ^cS (O)  ₂R ^b, NR ^cS (O)  ₂NR ^cR ^d, S (O) R ^b, S (O) NR ^cR ^d, S (O)  ₂R ^b, and S (O)  ₂NR ^cR ^d, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl, are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _{1- 6}alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a1, SR ^a1, C (O) R ^b1, C (O) NR ^c1R ^d1, C (O) OR ^a1, OC (O) R ^b1, OC (O) NR ^c1R ^d1, C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (=NR ^e1) NR ^clR ^dl, NR ^clR ^dl, NR ^c1C (O) R ^b1, NR ^c1C (O) OR ^a1, NR ^c1C (O) NR ^c1R ^d1, NR ^c1S (O) R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂NR ^c1R ^d1, S (O) R ^b1, S (O) NR ^c1R ^d1, S (O)  ₂R ^b1, and S (O)  ₂NR ^c1R ^d1;

   

   is selected from

   

   R ¹ and R ⁵ are each independently selected from the group consisting of H, D, halo, C _{1- 6}alkyl, C _1-6haloalkyl, CN, OR ^A;

   R ², R ³, and R ⁴ are each independently selected from the group consisting of H, D, halo, CN, OR ^A, NR ^CR ^D and C _1-6alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, CN, NO ₂, OR ^a, SR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, C (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cC (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, NR ^cC (O) OR ^a, NR ^cC (O) NR ^cR ^d, NR ^cS (O) R ^b, NR ^cS (O)  ₂R ^b, NR ^cS (O)  ₂NR ^cR ^d, S (O) R ^b, S (O) NR ^cR ^d, S (O)  ₂R ^b, and S (O)  ₂NR ^cR ^d;

   R ⁶ and R ⁷ are each independently selected from the group consisting of H, D, CN and C _{1- 6}alkyl, wherein said C _1-6alkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, CN, and C (O) NR ^cR ^d;

   or R ⁶ and R ⁷ together with the carbon atom to which they are attached form a 3-7 membered cycloalkyl ring or a 4-7 membered heterocycloalkyl ring, each optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl;

   R ⁸ is selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl and C _1-6haloalkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6haloalkoxy, C _1-4alkylamino, and di-C _1-4alkylamino;

   R ⁹ is selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _6-10aryl, C _5-10heteroaryl, OR ^A, C (O) R ^B, NR ^CR ^D, NR ^CC (O) R ^B, NR ^CS (O) R ^B, and NR ^CS (O)  ₂R ^B, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6alkenyl, C _2-6alkynyl, C _6-10aryl, C _5-10heteroaryl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of R ²⁰;

   each R ²⁰ is independently selected from the group consisting of Cy ¹, D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a, SR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, C (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cC (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, NR ^cC (O) OR ^a, NR ^cC (O) NR ^cR ^d, NR ^cS (O) R ^b, NR ^cS (O)  ₂R ^b, NR ^cS (O)  ₂NR ^cR ^d, S (O) R ^b, S (O) NR ^cR ^d, S (O)  ₂R ^b, and S (O)  ₂NR ^cR ^d, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl and C _1-6haloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Cy ², D, halo, CN, NO  ₂, OR ^a1, SR ^a1, C (O) R ^b1, C (O) NR ^c1R ^d1, C (O) OR ^a1, OC (O) R ^b1, OC (O) NR ^c1R ^d1, C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (O) R ^b1, NR ^c1C (O) OR ^a1, NR ^c1C (O) NR ^c1R ^d1, NR ^c1S (O) R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂NR ^c1R ^d1, S (O) R ^b1, S (O) NR ^c1R ^d1, S (O)  ₂R ^b1, and S (O)  ₂NR ^c1R ^d1;

   R ¹⁰ is selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl, C _3-6 alkenyl, C _3-6alkynyl, C _{1- 6}haloalkyl, Cy, CN, C (O) R ^B, C (O) NR ^CR ^D, C (O) OR ^A, S (O) R ^B, S (O) NR ^CR ^D, S (O)  ₂R ^B, and S (O)  ₂NR ^CR ^D, wherein said C _1-6alkyl, C _3-6 alkenyl, C _3-6alkynyl, and C _1-6haloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of R ²⁰;

   R ¹¹ is absent or selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _{2- 6}alkynyl, C _1-6haloalkyl, Cy, Cy-C _1-6alkyl, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6alkenyl, and C _2-6alkynyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of R ²¹;

   each R ²¹ is independently selected from the group consisting of Cy ¹, D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a, SR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, C (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cC (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, NR ^cC (O) OR ^a, NR ^cC (O) NR ^cR ^d, NR ^cS (O) R ^b, NR ^cS (O)  ₂R ^b, NR ^cS (O)  ₂NR ^cR ^d, S (O) R ^b, S (O) NR ^cR ^d, S (O)  ₂R ^b, and S (O)  ₂NR ^cR ^d, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl and C _1-6haloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of Cy ², D, halo, CN, NO ₂, OR ^a1, SR ^a1, C (O) R ^b1, C (O) NR ^c1R ^d1, C (O) OR ^a1, OC (O) R ^b1, OC (O) NR ^c1R ^d1, C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (O) R ^b1, NR ^c1C (O) OR ^a1, NR ^c1C (O) NR ^c1R ^d1, NR ^c1S (O) R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂NR ^c1R ^d1, S (O) R ^b1, S (O) NR ^c1R ^d1, S (O)  ₂R ^b1, and S (O)  ₂NR ^c1R ^d1;

   or R ¹⁰ and R ¹¹ together with the carbon atom or nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered heterocycloalkyl ring or 5-10 membered heteroaryl ring, each optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, =O, OR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, and NR ^cC (O) OR ^a;

   R ¹² and R ¹³ are each independently selected from the group consisting of H, D, halo, C _{1- 6}alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, Cy, Cy-C _1-6alkyl, CN, NO ₂, OR ^A, SR ^A, C (O) R ^B, C (O) NR ^CR ^D, C (O) OR ^A, OC (O) R ^B, OC (O) NR ^CR ^D, C (=NR ^E) R ^B, C (=NR ^E) NR ^CR ^D, NR ^CC (=NR ^E) NR ^CR ^D, NR ^CR ^D, NR ^CC (O) R ^B, NR ^CC (O) OR ^A, NR ^CC (O) NR ^CR ^D, NR ^CS (O) R ^B, NR ^CS (O)  ₂R ^B, NR ^CS (O)  ₂NR ^CR ^D, S (O) R ^B, S (O) NR ^CR ^D, S (O)  ₂R ^B, and S (O)  ₂NR ^CR ^D, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6alkenyl, and C _2-6alkynyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of R ²¹;

   Cy, Cy ¹ and Cy ² are each independently selected from the group consisting of C _6-10aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _{3- 10}cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a, SR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, C (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cC (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, NR ^cC (O) OR ^a, NR ^cC (O) NR ^cR ^d, NR ^cS (O) R ^b, NR ^cS (O)  ₂R ^b, NR ^cS (O)  ₂NR ^cR ^d, S (O) R ^b, S (O) NR ^cR ^d, S (O)  ₂R ^b, and S (O)  ₂NR ^cR ^d, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl, are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6  alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a1, SR ^a1, C (O) R ^b1, C (O) NR ^c1R ^d1, C (O) OR ^a1, OC (O) R ^b1, OC (O) NR ^c1R ^d1, C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (=NR ^e1) NR ^clR ^dl, NR ^clR ^dl, NR ^c1C (O) R ^b1, NR ^c1C (O) OR ^a1, NR ^c1C (O) NR ^c1R ^d1, NR ^c1S (O) R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂NR ^c1R ^d1, S (O) R ^b1, S (O) NR ^c1R ^d1, S (O)  ₂R ^b1, and S (O)  ₂NR ^c1R ^d1;

   Each R ^A, R ^B, R ^C, R ^D, R ^a, R ^b, R ^c, R ^d, R ^a1, R ^b1, R ^c1 and R ^d1 is independently selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _{3- 10}cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C _6-10aryl-C _1-6alkyl, C _3-10cycloalkyl-C _1-6alkyl, (5-10 membered heteroaryl) -C _1-6alkyl and (4-10 membered heterocycloalkyl) -C _1-6alkyl, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _{6- 10}aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C _6-10aryl-C _1-6alkyl, C _3-10cycloalkyl-C _1-6alkyl, (5-10 membered heteroaryl) -C _1-6alkyl and (4-10 membered heterocycloalkyl) -C _1-6alkyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, D, halo, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2;

   each R ^E, R ^e and R ^e1 is independently selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2;

   or any R ^C and R ^D together with the N atom to which they are attached form a 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _3-7cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, C _6-10aryl, 5-6 membered heteroaryl, C _1-6haloalkyl, halo, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR2 ^cC (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, wherein said C _1-6alkyl, C _3-7cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, C _{6- 10}aryl, 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, D, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR2 ^cC (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2;

   or any R ^c and R ^d together with the N atom to which they are attached form a 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _3-7cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, C _6-10aryl, 5-6 membered heteroaryl, C _1-6haloalkyl, halo, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, wherein said C _1-6alkyl, C _3-7cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, C _{6- 10}aryl, 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, D, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR2 ^cC (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2;

   or any R ^c1 and R ^d1 together with the N atom to which they are attached form a 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of C _1-6alkyl, C _3-7cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, C _6-10aryl, 5-6 membered heteroaryl, C _1-6haloalkyl, halo, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR2 ^cC (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, wherein said C _1-6alkyl, C _3-7cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, C _{6- 10}aryl, 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, D, CN, OR ^a2, SR ^a2, C (O) R ^b2, C (O) NR ^c2R ^d2, C (O) OR ^a2, OC (O) R ^b2, OC (O) NR ^c2R ^d2, C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2C (=NR ^e2) NR ^c2R ^d2, NR ^c2R ^d2, NR2 ^cC (O) R ^b2, NR ^c2C (O) OR ^a2, NR ^c2C (O) NR ^c2R ^d2, NR ^c2S (O) R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂R ^b2, NR ^c2S (O)  ₂NR ^c2R ^d2, S (O) R ^b2, S (O) NR ^c2R ^d2, S (O)  ₂R ^b2, and S (O)  ₂NR ^c2R ^d2;

   each R ^a2, R ^b2, R ^c2 and R ^d2 is independently selected from the group consisting of H, D, C _{1- 6}alkyl, C _1-6haloalkyl, C _2-4alkenyl, and C _2-4alkynyl, wherein C _1-6alkyl, C _2-4alkenyl, and C _{2- 4}alkynyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH, CN, amino, halo, C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6alkylthio, C _1-6alkylamino, di (C _1-6alkyl) amino, C _1-6haloalkyl, C _1-6haloalkoxy and 4-7 membered heterocycloalkyl, wherein  said 4-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, CN, OH, Oxo, NO ₂, C _1-4alkoxy, C _1-4alkylamino, di (C _1-4alkyl) amino, C _1-4haloalkyl, C _1-4haloalkoxy;

   or any R ^c2 and R ^d2 together with the N atom to which they are attached form a 4-, 5-, 6 -, or 7-membered heterocycloalkyl group optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of OH, CN, amino, halo, C _1-6alkyl, C _1-6alkoxy, C _1-6alkylthio, C _1-6alkylamino, di (C _1-6alkyl) amino, C _1-6haloalkyl and C _1-6haloalkoxy;

   and each R ^e2 is independently selected from the group consisting of H, D, C _1-6alkyl and CN.
2. The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

   X is NR ¹⁰ or S, wherein R ¹⁰ is defined as claim 1; preferably, X is S.
3. The compound according to claim 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

   Y is NR ¹¹ or S, wherein R ¹¹is as defined in claim 1; preferably, Y is NR ¹¹, wherein R ¹¹is as defined in claim 1.
4. The compound according to any one of claims 1-3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is CR ¹³ or N, wherein R ¹³ is defined as claim 1.
5. The compound according to any one of claims 1-4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ and R ⁵ are each independently selected from the group consisting of H and halo; preferably R ¹ and R ⁵ are each independently selected from H, F and Cl; more preferably, R ¹ and R ⁵ are each independently selected from F and Cl.
6. The compound according to any one of claims 1-5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

   R ² and R ⁴ are each independently selected from OR ^A, wherein R ^A is as defined in claim 1; preferably, said R ^A is selected from C _1-6alkyl; most preferably, said R ^A is methyl.
7. The compound according to any one of claims 1-6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

   R ³ is H.
8. The compound according to any one of claims 1-7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

   R ⁶ and R ⁷ are H.
9. The compound according to any one of claims 1-8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

   R ⁸ is H.
10. The compound according to any one of claims 1-9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

    R ⁹ is C (O) R ^B and NR ^CC (O) R ^B, wherein R ^B is as defined in claim 1; preferably, R ^B is C _{1- 6}alkyl, C _2-6 alkenyl, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of halo, CN and NR ^c2R ^d2, wherein R ^c2, R ^d2 are as defined in claim 1; more preferably, R ^B is methyl, vinyl and allyl.
11. The compound according to any one of claims 1-10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

    R ⁹ is selected from the group consisting of

    

    

    preferably, R ⁹ is selected from the group consisting of

    
12. The compound according to any one of claims 1-11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

    wherein R ¹⁰ is C _3-10cycloalkyl; preferably R ¹⁰ is cyclopentyl.
13. The compound according to any one of claims 1-12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

    wherein R ¹¹ is selected from C _1-6alkyl, Cy and Cy-C _1-6alkyl ; preferably R ¹¹ is selected  from methyl, ethyl, isopropyl, 

    
14. The compound according to any one of claims 1-13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

    R ¹⁰ and R ¹¹ together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-6 membered heterocycloalkylene ring, each optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of D, halogen, C _1-6alkyl, C _1-6haloalkyl, CN, =O, OR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, N R ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, and NR ^cC (O) OR ^a; wherein R ^a, R ^b, R ^c, R ^d are as defined in claim 1; preferably, R ¹⁰ and R ¹¹ together with the carbon atoms to which they are attached form a dihydroimidazole ; more preferably, R ¹⁰ and R ¹¹ together with the carbon atoms to which they are attached form

    
15. The compound according to any one of claims 1-14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

    wherein R ¹³ is H.
16. The compound according to any one of claims 1-15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

    A is selected from C _6-10aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl, wherein said C _6-10aryl, 4-10 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a, SR ^a, C (O) R ^b, C (O) NR ^cR ^d, C (O) OR ^a, OC (O) R ^b, OC (O) NR ^cR ^d, C (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cC (=NR ^e) NR ^cR ^d, NR ^cR ^d, NR ^cC (O) R ^b, NR ^cC (O) OR ^a, NR ^cC (O) NR ^cR ^d, NR ^cS (O) R ^b, NR ^cS (O)  ₂R ^b, NR ^cS (O)  ₂NR ^cR ^d, S (O) R ^b, S (O) NR ^cR ^d, S (O)  ₂R ^b, and S (O)  ₂NR ^cR ^d, wherein said C _1-6alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, C _6-10aryl, C _3-10cycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and 4-10 membered heterocycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of D, halo, C _{1- 6}alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6alkynyl, C _1-6haloalkyl, CN, NO ₂, OR ^a1, SR ^a1, C (O) R ^b1, C (O) NR ^c1R ^d1, C (O) OR ^a1, OC (O) R ^b1, OC (O) NR ^c1R ^d1, C (=NR ^e1) NR ^c1R ^d1, NR ^c1C (=NR ^e1) NR ^clR ^dl, NR ^clR ^dl, NR ^c1C (O) R ^b1, NR ^c1C (O) OR ^a1, NR ^c1C (O) NR ^c1R ^d1, NR ^c1S (O) R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂R ^b1, NR ^c1S (O)  ₂NR ^c1R ^d1, S (O) R ^b1, S (O) NR ^c1R ^d1, S (O)  ₂R ^b1, and S (O)  ₂NR ^c1R ^d1.
17. The compound according to any one of claims 1-16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

    A is selected from

    

    

    preferably, A is selected from

    

    
18. The compound according to claim 1 or the pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from

    

    

    
19. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1-18 or the pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
20. A method for treating a proliferative disorder comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound according to claims 1-18 or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to claim 19.
21. The method according to claim 20, wherein the proliferative disorder is selected from the group consisting of a cancer, a myeloproliferative disease, a skeletal or chondrocyte disorder.
22. The method according to claim 20, wherein the proliferative disorder is selected from the group consisting of Lung cancer, Breast cancer, Colorectal cancer, Prostate cancer, Stomach cancer, Liver cancer, Rhabdomyosarcoma, Esophageal cancer, Skin Cancer, Pancreatic cancer, Ovary cancer and Glioma.