[go: up one dir, main page]

WO2023020523A1 - Bicyclic derivatives and use thereof - Google Patents

Bicyclic derivatives and use thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2023020523A1
WO2023020523A1 PCT/CN2022/112931 CN2022112931W WO2023020523A1 WO 2023020523 A1 WO2023020523 A1 WO 2023020523A1 CN 2022112931 W CN2022112931 W CN 2022112931W WO 2023020523 A1 WO2023020523 A1 WO 2023020523A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
membered
haloc
stereoisomer
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2022/112931
Other languages
French (fr)
Inventor
Hongwei Yang
Cunbo Ma
Panliang GAO
Huifeng HAN
Peng Wang
Runze LI
Xiaoyu Liu
Yanping Wang
Wei LONG
Wei Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of WO2023020523A1 publication Critical patent/WO2023020523A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention relates to compounds that inhibit the activity of multiple forms of K-Ras protein including K-Ras wild type and K-Ras mutant types, compositions comprising the same, and the methods of using the same.
  • K-Ras Kirsten Rat Sarcoma 2 Viral Oncogene Homolog
  • GDP-bound inactive
  • GTP-bound active
  • Aberrant expression of K-Ras accounts for up to ⁇ 20%of all cancers and oncogenic K-Ras mutations that stabilize GTP binding and lead to constitutive activation of K-Ras.
  • K-Ras mutations at codons 12, 13, 61 and other positions of the K-Ras primary amino acid sequence are present in 88%of all pancreatic adenocarcinoma patients, 50%of all colorectal adenocarcinoma patients, and 32%lung adenocarcinoma patients.
  • a recent publication also suggested wild type K-Ras inhibition could be a viable therapeutic strategy to treat K-Ras wild type dependent cancers.
  • Allele-specific K-Ras G12C inhibitors such as sotorasib (AMG510) or adagrasib (MRTX849) , are currently changing the treatment paradigm for patients with K-Ras G12C mutated non-small cell lung cancer and colorectal cancer.
  • sotorasib AMG510
  • MRTX849 adagrasib
  • K-Ras inhibitors have the potential to address broad patient populations, including K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G13D, K-Ras G12R, K-Ras G12S, K-Ras G12A, K-Ras Q61H mutant and K-Ras wild type amplified cancers.
  • a compound of formula (I) to formula (III) a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a conjugated form thereof:
  • composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a conjugated form thereof as defined herein; and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • Also provided herein is a method for treating cancer in a subject comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a conjugated form thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein to a subject in need thereof.
  • Also provided herein is a use of a compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a conjugated form thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  • Also provided herein is a process for preparing a compound of formula (I) to formula (III) as defined herein.
  • a compound of formula (I) to formula (III) a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a conjugated form thereof:
  • R 1 is selected from
  • R 11 is selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered hetrocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl; wherein said -C 1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered hetrocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-3 alkyl;
  • n 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10
  • m 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that m 1 and m 2 is not 0 at the same time;
  • n 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10
  • n 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10
  • n 3 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10
  • n 4 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10
  • n 5 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • p 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10
  • p 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that p 1 and p 2 is not 0 at the same time;
  • p 3 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10
  • p 4 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that p 3 and p 4 is not 0 at the same time;
  • t 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10
  • t 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that t 1 and t 2 is not 0 at the same time;
  • t 3 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10
  • t 4 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that t 3 and t 4 is not 0 at the same time;
  • each of rings is independently optionally substituted with one or more R 1a ;
  • Each of R 1a is independently selected from halogen, -C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, -CN, oxo, -OH, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl) , -NH (C 1-6 alkyl) 2 , -OC 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkyl substituted with 1, 2 or 3 substituents selected form halogen, haloC 1-6 alkyl, -CN, -OH, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl) , -NH (C 1-6 alkyl) 2 , -OC 1-6 alkyl or cyclopropyl;
  • Each of (q 11 , q 12 , q 13 , q 14 and q 15 ) is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 2 is selected from -L 20 - (3-12 membered heterocyclyl) , -L 20 - (3-12 membered cycloalkyl) , -L 20 - (6-12 membered aryl) , -L 20 - (5-12 membered heteroaryl) , -L 20 -N (R 2b ) 2 ,
  • Each of L 20 at each occurrence is independently selected from a bond or C 1-10 alkylene optionally substituted with one or more R Z21 ;
  • Said 3-12 membered heterocyclyl in -L 20 - (3-12 membered heterocyclyl) is optionally substituted with one or more R Z22 ;
  • Said 3-12 membered cycloalkyl in -L 20 - (3-12 membered cycloalkyl) is optionally substituted with one or more R Z22 ;
  • Said 6-12 membered aryl in -L 20 - (6-12 membered aryl) is optionally substituted with one or more R Z22 ;
  • Said 5-12 membered heteroaryl in -L 20 - (5-12 membered heteroaryl) is optionally substituted with one or more R Z22 ;
  • L 21 is selected from a bond or C 1-10 alkylene optionally substituted with one or more R Z23 ;
  • Ring B or ring C is a 3-10 membered heterocyclic ring optionally further containing 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • two R S21 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 heterocyclic ring; wherein, said 3-10 membered carbocylic ring or 3-10 heterocyclic ring is optionally substituted with one or more R Z24 ;
  • R S21 together with the carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-10 membered carbocyclic ring, a 3-10 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently optionally substituted with one or more R Z25 ;
  • q 21 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • L 22 is selected from a bond or C 1-10 alkylene optionally substituted with one or more R Z27 ;
  • Ring D is selected from a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring; wherein the moiety of -L 22 -and -L 23 -X 2 are attached to the same atom or different atoms of the ring D;
  • L 23 is selected from a bond or C 1-10 alkylene optionally substituted with one or more R Z28 ;
  • X 2 is selected from -N (R 25 ) 2 , -OR 25 , -SR 25 , 3-10 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said 3-10 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more R Z29 ;
  • q 22 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 4 is selected from 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein said 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, is optionally independently substituted with one or more R S4 ;
  • Z at each occurrence is independently selected from C or N;
  • Ring E at each occurrence is independently selected from a 6 membered aryl ring or a 5-6 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring when Z is selected from C;
  • Ring E at each occurrence is selected from a 5-6 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-10 membered heterocyclic ring when Z is selected from N;
  • each of (two R 21 , two R 23 , two R 25 , two R 26 , two R 28 , two R 31 , two R 33 , two R 41 , two R 43 , two R 61 , and two R 63 ) independently together with the nitrogen atom to which they are both attached forms a 3-20 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-20 membered heterocyclic ring or 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R Za ;
  • Each of (R 22 , R 24 , R 27 , R 29 , R 32 , R 34 , R 42 , R 44 , R 62 and R 64 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-10 alkyl, haloC 1-10 alkyl, haloC 1-10 alkoxy, -C 2-10 alkenyl, haloC 2-10 alkenyl, -C 2-10 alkynyl, haloC 2-10 alkynyl, -N (R b ) 2 , -OR b , -SR b , 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-10 alkyl, haloC 1-10 alkyl, haloC 1-10 alkoxy, -C
  • Each of (R a , R b , R c , R d , R 2a and R 2b ) at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1- 6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 member
  • each of (two R a , two R b , two R c , two R 2a and two R 2b ) independently together with the atom to which they are both attached forms a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein said 3-6 membered heterocyclic ring is independently optionally substituted with one or more R Zc ;
  • Each of heteroaryl at each occurrence is independently contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S.
  • n 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, or 5
  • m 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, or 5; provided that m 1 and m 2 is not 0 at the same time;
  • t 3 is selected from 0, 1, or 2; t 4 is selected from 0, 1, or 2; provided that t 3 and t 4 is not 0 at the same time.
  • each of R S11 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -C 1-3 alkyl, haloC 1-3 alkyl, haloC 1-3 alkoxy, -C 2- 3 alkenyl, -C 2-3 alkynyl, -CN, -NH 2 , -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3 alkyl) 2 , -OH, -O (C 1-3 alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3 alkyl,
  • two R S11 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 heterocyclic ring;
  • R S11 together with the carbon atoms to which they are respectively attached or form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring or a 5-6 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently optionally substituted with one or more R 1a ;
  • Each of R 1a is independently selected from -F, -Cl, -C 1-3 alkyl, haloC 1-3 alkyl, -CN, -OH, -NH 2 , -NH (C 1- 3 alkyl) , -NH (C 1-3 alkyl) 2 , -OC 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkyl substituted with 1, 2 or 3 substituents selected form -F, -Cl, haloC 1-3 alkyl, -CN, -OH, -NH 2 , -NH (C 1-3 alkyl) , -NH (C 1-3 alkyl) 2 , -OC 1-3 alkyl or cyclopropyl;
  • Each of (R S12 , R S13 , R S14 and R S15 ) at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -C 1-3 alkyl, haloC 1-3 alkyl, haloC 1-3 alkoxy, -C 2-3 alkenyl, -C 2-3 alkynyl, -CN, -NH 2 , -NH (C 1-3 alkyl) , -N (C 1-3 alkyl) 2 , -OH, -O (C 1-3 alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl;
  • Each of (q 11 , q 12 , q 13 , q 14 and q 15 ) is independently selected from 0, 1, 2, or 3.
  • R 2 is selected from
  • L 21 is selected from a bond, C 1-3 alkylene, or C 1-3 alkylene substituted with 1 or 2 substituents selected from -F, -Cl, -C 1-3 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;
  • L 22 is selected from a bond, C 1-3 alkylene, or C 1-3 alkylene substituted with 1 or 2 substituents selected from -F, -Cl, -C 1-3 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;
  • L 23 is selected from a bond, C 1-3 alkylene or C 1-3 alkylene substituted with 1 or 2 substituents selected from -F, -Cl, -C 1-3 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;
  • Ring B or ring C is a 5-6 membered heterocyclic ring optionally further containing 1 or 2 heteroatoms selected from N or O;
  • Ring D is a 3 membered carbocyclic ring; wherein the moiety of -L 22 -and -L 23 -X 2 are attached to the same atom or different atoms of the ring E;
  • X 2 is a 6 membered heterocyclyl, wherein said 3-6 membered heterocyclyl is optionally independently substituted with 1, 2 or 3 R Z29 .
  • q 21 is selected from 1, 2, 3 or 4.
  • Each of R 4b is independently selected from -F; -C 1-3 alkyl; haloC 1-3 alkyl; -CN; -OH; -NH 2 ; -NH (C 1-3 alkyl) ; -NH (C 1-3 alkyl) 2 ; -OC 1-3 alkyl; or -C 1-3 alkyl substituted with 1, 2 or 3 substituents selected form -F, haloC 1- 3 alkyl, -CN, -OH, -NH 2 , -NH (C 1-3 alkyl) , -NH (C 1-3 alkyl) 2 , -OC 1-3 alkyl or cyclopropyl.
  • the prodrug moiety is -OR 4a , and R 4a is selected from
  • R 4c is selected from hydrogen, -C 1-30 alkyl, -C 2-30 alkenyl, -C 2-30 alkynyl, -C 0-6 alkylene- (3-20 membered carbocyclyl) , -C 0-6 alkylene- (3-20 membered heterocyclyl) , -C 0-6 alkylene- (6-10 membered aryl) or -C 0- 6 alkylene- (5-10 membered heteroaryl) , each of which is independently substituted with one or more R 4j ;
  • R 5 is selected from hydrogen, -F, -Cl, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CN, -COOH, -CH 2 OH, -OH, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -CF 3 , -CHF 2 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 CH 2 NH 2 , -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, -SH, -S-CH 3 , -S
  • R 5 is selected from hydrogen, -F, -Cl, -S-CH 3 , -S-CF 3 or and R 5 is selected from -H.
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [29] , and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a method for treating cancer in a subject comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [29] , or the pharmaceutical composition of [30] to a subject in need thereof.
  • a method for treating cancer in a subject in need thereof comprising:
  • the cancer is associated with at least one of K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G13D, K-Ras G12R, K-Ras G12S, K-Ras G12A, K-Ras Q61H mutation and/or K-Ras wild type amplification.
  • halogen or “halo” , as used interchangeably herein, unless otherwise indicated, refers to fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • the preferred halogen groups include -F, -Cl and -Br.
  • alkyl refers to saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight or branched arrangement.
  • C 1-10 in -C 1-10 alkyl is defined to identify the group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms in a linear or branched arrangement.
  • Non-limiting alkyl includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 2-methylpentyl.
  • haloalkyl refers to the above-mentioned alkyl substituted with one or more (for example 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (such as -F, -Cl or -Br) .
  • the haloalkyl is interchangeable -C 1-10 haloalkyl or haloC 1-10 alkyl, wherein, C 1-10 in the -C 1- 10 haloaklyl or haloC 1-10 alkyl indicates that the total carbon atoms of the alkyl are 1 to 10.
  • the -C 1-10 haloalkyl is the -C 1-6 haloalkyl.
  • the -C 1-6 haloalkyl is the -C 1- 3 haloalkyl.
  • the -C 1-3 haloalkyl is (methyl, ethyl, propyl or isopropyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F; preferably, the -C 1-3 haloalkyl is -CF 3 .
  • alkylene refers to a divalent group obtained by removal of an additional hydrogen atom from an alkyl group defined above.
  • the alkylene is C 0-6 alkylene.
  • the C 0-6 alkylene is C 0-3 alkylene. The C 0-6 in the front of the alkylene indicates the total carbon atoms in the alkylene are 0 to 6 and C 0 indicates the two ends of the alkylene are connected directly.
  • Non-limiting alkylene includes methylene (i.e., -CH 2 -) , ethylene (i.e., -CH 2 -CH 2 -or -CH (CH 3 ) -) and propylene (i.e., -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH (-CH 2 -CH 3 ) -or -CH 2 -CH (CH 3 ) -) .
  • alkenyl refers to a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more double bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length.
  • the alkenyl is -C 2-10 alkenyl.
  • the -C 2-10 alkenyl is -C 2-6 alkenyl which contains from 2 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting alkenyl includes ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-buten-1-yl, hepetenyl, octenyl and the like.
  • haloalkenyl refers to the above-mentioned alkenyl substituted with one or more (for example 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (such as -F, -Cl or -Br) .
  • the haloalkenyl is interchangeable -C 2-10 haloalkenyl or haloC 2-10 alkenyl, wherein, C 2-10 in the -C 2-10 haloaklenyl or haloC 2-10 alkenyl indicates that the total carbon atoms of the alkenyl are 2 to 10.
  • the -C 2-10 haloalkenyl is the -C 2-6 haloalkenyl. In some embodiments, the -C 2-6 haloalkenyl is the -C 2-3 haloalkenyl. In some embodiments, the -C 2-3 haloalkenyl is (ethenyl or propenyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F.
  • alkynyl refers to a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length.
  • the alkynyl is -C 2-10 alkynyl.
  • the -C 2-10 alkynyl is -C 2-6 alkynyl which contains from 2 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting alkynyl includes ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.
  • haloalkynyl refers to the above-mentioned alkynyl substituted with one or more (for example 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (such as -F, -Cl or -Br) .
  • the haloalkynyl is interchangeable -C 2-10 haloalkynyl or haloC 2-10 alkynyl, wherein, C 2-10 in the -C 2-10 haloaklynyl or haloC 2-10 alkynyl indicates that the total carbon atoms of the alkynyl are 2 to 10.
  • the -C 2-10 haloalkynyl is the -C 2-6 haloalkynyl. In some embodiments, the -C 2-6 haloalkynyl is the -C 2-3 haloalkynyl. In some embodiments, the -C 2-3 haloalkynyl is (ethynyl or propynyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F.
  • alkoxy refers to oxygen ethers formed from the previously described alkyl groups.
  • haloalkoxy refers to the above-mentioned alkoxy substituted with one or more (for 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (-F, -Cl or -Br) .
  • the haloalkoxy is interchangeable -C 1-10 haloalkoxy or haloC 1-10 alkoxy.
  • the haloalkoxy is interchangeable -C 1-6 haloalkoxy or haloC 1-6 alkoxy, wherein, C 1-6 in the -C 1-6 haloakloxy or haloC 1-6 alkoxy indicates that the total carbon atoms of the alkoxy are 1 to 6.
  • the -C 1-6 haloalkoxy is the -C 1-3 haloalkoxy. In some embodiments, the -C 1-3 haloalkoxy is (methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F; preferably, the -C 1-3 haloalkoxy is -OCF 3 .
  • carrier refers to a totally saturated or partially saturated monocyclic, bicyclic, bridged, fused, or spiro non-aromatic ring only containing carbon atoms as ring members.
  • carrier as used herein, unless otherwise indicated, means a monovalent group obtained by removal of a hydrogen atom on the ring carbon atom from the carbocyclic ring defined in the present invention.
  • the carbocyclic ring is interchangeable with the carbocyclyl ring in the present invention.
  • the carbocyclic ring is a three to twenty membered (such as 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19-or 20-membered) carbocyclic ring and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, for example, one, two, three, four, five or six, are included within the present definition.
  • the carbocyclic ring includes a cycloalkyl ring in which all ring carbon atoms are saturated, a cycloalkenyl ring which contains at least one double bond (preferred contain one double bond) , and a cycloalkynyl ring which contains at least one triple bond (preferred contain one triple bond) .
  • Cycloalkyl includes but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • Cycloalkenyl includes but not limited to cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, cyclodecenyl and the like.
  • the carbocyclyl ring includes a monocyclic carbocyclyl ring, and a bicyclic or polycyclic carbocyclyl ring in which one, two or three or more atoms are shared between the rings.
  • the term “spirocyclic carbocyclic ring” refers to a carbocyclic ring in which each of the rings only shares one ring atom with the other ring.
  • the spirocyclic ring is bicyclic spirocyclic ring.
  • the spirocyclic carbocyclic ring includes a spirocyclic cycloalkyl ring and a spirocyclic cycloalkenyl ring and a spirocyclic cycloalkynyl ring.
  • the term “fused carbocyclic ring” refers to a carbocyclic ring in which each of the rings shares two adjacent ring atoms with the other ring.
  • the fused ring is a bicyclic fused ring.
  • the fused carbocyclic ring includes a fused cycloalkyl ring and a fused cycloalkenyl ring and a fused cycloalkynyl ring.
  • a monocyclic carbocyclic ring fused with an aromatic ring (such as phenyl) is included in the definition of the fused carbocyclic ring.
  • the term “bridged carbocyclic ring” refers to a carbocyclic ring that includes at least two bridgehead carbon ring atoms and at least one bridging carbon atom. In some embodiments, the bridged ring is bicyclic bridged ring.
  • the bridged carbocyclic ring includes a bicyclic bridged carbocyclic ring which includes two bridgehead carbon atoms and a polycyclic bridged carbocyclic ring which includes more than two bridgehead carbon atoms.
  • the bridged carbocyclic ring includes a bridged cycloalkyl ring, a bridged cycloalkenyl ring and a bridged cycloalkynyl ring.
  • Examples of monocyclic carbocyclyl and bicyclic carbocyclyl include but not limit to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-l-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, and 1-cyclohex-3-enyl.
  • heterocyclic ring refers to a totally saturated or partially saturated monocyclic, bicyclic, bridged, fused, or spiro non-aromatic ring containing not only carbon atoms as ring members and but also containing one or more (such as 1, 2, 3, 4, 5, or 6) heteroatoms as ring members.
  • Preferred heteroatoms include N, O, S, N-oxides, sulfur oxides, and sulfur dioxides.
  • heterocyclyl as used herein, unless otherwise indicated, means a monovalent group obtained by removal of a hydrogen atom on the ring carbon atom or the ring heteroatom from the heterocyclic ring defined in the present invention.
  • the heterocyclic ring is interchangeable with the heterocyclyl ring in the present invention.
  • the heterocyclic ring is a three to twenty membered (such as 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19-or 20-membered) heterocyclic ring and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, for example, one, two, three, four, five or six, are included within the present definition.
  • the heterocyclic ring includes a heterocycloalkyl ring in which all ring carbon atoms are saturated, a heterocycloalkenyl ring which contains at least one double bond (preferred contain one double bond) , and a heterocycloalkynyl ring which contains at least one triple bond (preferred contain one triple bond) .
  • the heterocyclyl ring includes a monocyclic heterocyclyl ring, and a bicyclic or polycyclic heterocyclyl ring in which one, two or three or more atoms are shared between the rings.
  • the term “spirocyclic heterocyclic ring” refers to a heterocyclic ring in which each of the rings only shares one ring atom with the other ring.
  • the spirocyclic ring is bicyclic spirocyclic ring.
  • the spirocyclic heterocyclic ring includes a spirocyclic heterocycloalkyl ring and a spirocyclic heterocycloalkenyl ring and a spirocyclic heterocycloalkynyl ring.
  • the term “fused heterocyclic ring” refers to a heterocyclic ring in which each of the rings shares two adjacent ring atoms with the other ring.
  • the fused ring is a bicyclic fused ring.
  • the fused heterocyclic ring includes a fused heterocycloalkyl ring and a fused heterocycloalkenyl ring and a fused heterocycloalkynyl ring.
  • a monocyclic heterocyclic ring fused with an aromatic ring (such as phenyl) is included in the definition of the fused heterocyclic ring.
  • the term “bridged heterocyclic ring” refers to a heterocyclic ring that includes at least two bridgehead ring atoms and at least one bridging atom. In some embodiments, the bridged ring is bicyclic bridged ring.
  • the bridged heterocyclic ring includes a bicyclic bridged heterocyclic ring which includes two bridgehead atoms and a polycyclic bridged heterocyclic ring which includes more than two bridgehead atoms.
  • the bridged heterocyclic ring includes a bridged heterocycloalkyl ring, a bridged heterocycloalkenyl ring and a bridged heterocycloalkynyl ring.
  • heterocyclyl examples include but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl.
  • aryl refers to a mono or polycyclic aromatic ring system only containing carbon ring atoms.
  • the preferred aryls are monocyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic rings. Phenyl and naphthyl are preferred aryls.
  • heteroaryl refers to an aromatic ring containing carbons and one or more (such as 1, 2, 3 or 4) heteroatoms selected from N, O or S.
  • the heteroaryl may be monocyclic or polycyclic.
  • a monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 heteroatoms.
  • a polycyclic heteroaryl ring may contain fused ring junction, for example, bicyclic heteroaryl is a polycyclic heteroaryl.
  • Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms.
  • Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (cabons and heteroatoms) , preferred monocyclic heteroaryl is 5 membered heteroaryl including 1, 2, 3 or 4 heteratomes selected from N, O or S, or 6 membered heteroaryl including 1 or 2 heteroatoms selected from N.
  • heteroaryl groups include, but not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyladeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
  • one or more refers to one or more than one. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3 or 4. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, or 3. In some embodiments, “one or more” refers to 1 or 2. In some embodiments, “one or more” refers to 1. In some embodiments, “one or more” refers to 2. In some embodiments, “one or more” refers to 3. In some embodiments, “one or more” refers to 4. In some embodiments, “one or more” refers to 5. In some embodiments, “one or more” refers to 6.
  • substituted refers to a hydrogen atom on the carbon atom or a hydrogen atom on the nitrogen atom is replaced by a substituent.
  • substituents When one or more substituents are substituted on a ring in the present invention, it means that each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ring including but not limited to a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • a ploycyclic ring such as a fused ring, a bridged ring or a sprio ring, each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ploycyclic ring.
  • composition is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as the active ingredient as well as methods of preparing the instant compounds are also part of the present invention. Furthermore, some of the crystalline forms for the compounds may exist as polymorphs and as such are intended to be included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (i.e., hydrates) or common organic solvents and such solvates are also intended to be encompassed within the scope of this invention.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids.
  • pharmaceutically acceptable non-toxic bases including inorganic bases and organic bases.
  • compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds in the present invention are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
  • the present invention includes within its scope the prodrug of the compounds of this invention.
  • such prodrug will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound.
  • the term “administering” shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject.
  • Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • the present invention includes all stereoisomers of the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.
  • stereoisomer refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but differ in spatial arrangement, including conformational isomers and configuration isomers.
  • the configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers.
  • the invention includes all possible stereoisomers of the compound.
  • the present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds.
  • Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers.
  • isotopes of hydrogen include deuterium and tritium.
  • the isotopes of hydrogen can be denoted as 1 H (hydrogen) , 2 H (deuterium) and 3 H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium.
  • CD 3 denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atoms are deuterium.
  • Isotopes of carbon include 13 C and 14 C.
  • Isotopically-labeled compounds of the invention can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.
  • deuterated derivative refers to a compound having the same chemical structure as a reference compound, but with one or more hydrogen atoms replaced by a deuterium atom ( “D” ) . It will be recognized that some variation of natural isotopic abundance occurs in a synthesized compound depending on the origin of chemical materials used in the synthesis. The concentration of naturally abundant stable hydrogen isotopes, notwithstanding this variation is small and immaterial as compared to the degree of stable isotopic substitution of deuterated derivative described herein.
  • the deuterated derivative of the disclosure have an isotopic enrichment factor for each deuterium atom, of at least 3500 (52.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) at least 4500, (67.5 %deuterium incorporation) , at least 5000 (75%deuterium incorporation) at least 5500 (82.5%deuterium incorporation) , at least 6000 (90%deuterium incorporation) , at lease 6333.3 (95%deuterium incorporation, at least 6466.7 (97%deuterium incorporation, or at least 6600 (99%deuterium incorporation) .
  • the present invention includes any possible tautomer and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.
  • conjugated form refers to herein that the compound described herein is conjugated to another agent through a linker or not through a linker, wherein, the compound functions as a binder or a inhibitor of K-Ras protein (including K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G13D, K-Ras G12R, K-Ras G12S, K-Ras G12A, K-Ras Q61H mutant protein and K-Ras wild type protein)
  • the conjugated form is a PROTAC molecule, e.g. the compound is incorporated into proteolysis targeting chimeras (PROTACs) .
  • a PROTAC is a bifunctional molecule, with one portion capable of engaging an E3 ubiquitin ligase, and the other portion having the ability to bind to a target protein meant for degradation by the cellular protein quality control machinery. Recruitment of the target protein to the specific E3 ligase results in its tagging for destruction (i.e., ubiquitination) and subsequent degradation by the proteasome. Any E3 ligase can be used.
  • the portion of the PROTAC that engages the E3 ligase is connected to the portion of the PROTAC that engages the target protein via a linker which consists of a variable chain of atoms.
  • variable chain of atoms can include, for example, rings, heteroatoms, and/or repeating polymeric units. It can be rigid or flexible. It can be attached to the two portions described above using standard techniques in the art of organic synthesis.
  • compositions of the present invention comprise a compound in present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants.
  • the compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered.
  • the pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
  • a compound of Formula (I) , (II) or (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a conjugated form thereof as defined herein can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g., oral or parenteral (including intravenous) .
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient.
  • compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion.
  • the compound in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be administered by controlled release means and/or delivery devices.
  • the compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients.
  • the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
  • compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound or a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.
  • the pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas.
  • solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid.
  • liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water.
  • gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen.
  • oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions
  • carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed.
  • tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
  • a tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants.
  • Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.
  • compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water.
  • a suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose.
  • Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
  • compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions.
  • the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid.
  • the pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi.
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
  • compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
  • compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
  • the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient.
  • subject refers to an animal.
  • the animal is a mammal.
  • a subject also refers to for example, primates (e.g., humans) , cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like.
  • the subject is a human.
  • a “patient” as used herein refers to a human subject.
  • a subject is “in need of” a treatment if such subject would benefit biologically, medically or in quality of life from such treatment.
  • the subject has experienced and/or exhibited at least one symptom of cancer to be treated and/or prevented.
  • the subject has been identified or diagnosed as having a cancer having wild type K-Ras or a K-Ras G12A, K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12R, K-Ras G12S, K-Ras G12V, K-Ras G13D and/or K-Ras Q61H mutation
  • inhibitors refers to the reduction or suppression of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant decrease in the baseline activity of a biological activity or process.
  • treat refers in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) .
  • “treat” , “treating” or “treatment” refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient.
  • “treat” , “treating” or “treatment” refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both.
  • “treat” , “treating” or “treatment” refers to preventing or delaying the onset or development or progression of the disease or disorder.
  • K-Ras G12A refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of an alanine for a glycine at amino acid position 12.
  • a “K-Ras G12A inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G12A.
  • a “K-Ras G12A associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G12A mutation.
  • K-Ras G12C refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of a cysteine for a glycine at amino acid position 12.
  • a “K-Ras G12C inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G12C.
  • a “K-Ras G12C associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G12C mutation.
  • K-Ras G12D refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of an aspartic acid for a glycine at amino acid position 12.
  • a “K-Ras G12D inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G12D.
  • a “K-Ras G12D associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G12D mutation.
  • K-Ras G12R refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of an arginine for a glycine at amino acid position 12.
  • a “K-Ras G12R inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G12R.
  • a “K-Ras G12R associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G12R mutation.
  • K-Ras G12S refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of a serine for a glycine at amino acid position 12.
  • a “K-Ras G12S inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G12S.
  • a “K-Ras G12S associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G12S mutation.
  • K-Ras G12V refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of a valine for a glycine at amino acid position 12.
  • a “K-Ras G12V inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G12V.
  • a “K-Ras G12V associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G12V mutation.
  • K-Ras G13D refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of an aspartic acid for a glycine at amino acid position 13.
  • a “K-Ras G13D inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G13D.
  • a “K-Ras G13D associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G13D mutation.
  • K-Ras Q61H refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of a histidine for a glutamine at amino acid position 61.
  • a “K-Ras Q61H inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras Q61H.
  • a “K-Ras Q61H associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras Q61H mutation.
  • the intermediates were synthesized using conventional preparation method.
  • Compound 3 (50 mg, 82.5595 ⁇ mol) was separated by Prep-HPLC-Gilson with the following conditions: Column, CHIRAL ART Cellulose-SC column (2 cm ⁇ 25 cm, 5 ⁇ m) ; mobile phase, Hex (0.1%IPA. M) /EtOH (60: 40) ; Flowing rate: 20 mL/min to give Compound 3A (17 mg, the first eluting isomer, Retention Time 8.044 min) and Compound 3B (8 mg, the second eluting isomer, Retention Time 9.262 min) respectively.
  • Compound 4 (34 mg, 56.5103 ⁇ mol) was separated by Prep-HPLC-Gilson with the following conditions: Column, CHIRAL ART Cellulose-SC column (2 cm ⁇ 25 cm, 5 ⁇ m) ; mobile phase, Hex (0.1%DEA) /EtOH (60: 40) ; Flowing rate: 20 mL/min to give Compound 4A (7 mg, the first eluting isomer, Retention Time 6.478 min) and Compound 4B (6 mg, the second eluting isomer, Retention Time 7.675 min) respectively.
  • Compound 30-1 was synthesized based on the same method as Compound 1-3 in Example 1, except that “azepane” in Example 1 is replaced with “4, 4-difluoroazepane hydrochloride” .
  • Compound 33-1 was synthesized based on the same method as Compound 1-1 in Example 1, except that “azepane” in Example 1 is replaced with “3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane 4-methylbenzenesulfonate” .
  • Compound 34-1 was synthesized based on the same method as Compound 1-2 in Example 1, except that “azepane” in Example 1 is replaced with “ (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane” .
  • Compound 36-4 was synthesized based on the same method as Compound 1-4 in Example 1, except that “azepane” in Example 1 is replaced with “ (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane” .
  • Compound 61-4 was synthesized based on the same method as Compound 1-4 in Example 1, except that “azepane” in Example 1 is replaced with “8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride” .
  • Compound 62-4 was synthesized based on the same method as Compound 1-4 in Example 1, except that “azepane” in Example 1 is replaced with “3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane 4-methylbenzenesulfonate” .
  • K-Ras G12D K-Ras G12V, K-Ras G12C, K-Ras G13D, K-Ras G12A, K-Ras G12R, K-Ras Q61H and K-Ras WT proteins were used in this assay.
  • K-Ras His tag, aa 1-169 pre-loaded with GDP was pre-incubated with each of compounds in the presence of 10 nM GDP in a 384-well plate (Greiner) for 15-60 mins, then purified SOS1 ExD (Flag tag, aa 564-1049) , BODIPY TM FL GTP (Invitrogen) and monoclonal antibody anti 6HIS-Tb cryptate Gold (Cisbio) were added to the assay wells and incubated for 4 hours at 25 °C (Specially, we did not add SOS1 in the K-Ras G13D assay) .
  • GppNp is an analog of GTP.
  • K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G12C, K-Ras G13D, K-Ras G12A, K-Ras G12R, K-Ras Q61H and K-Ras WT proteins were used in this assay.
  • K-Ras His tag, aa 1-169 pre-loaded with GppNp was pre-incubated with each of compounds in the presence of 200 ⁇ M GTP in a 384-well plate (Greiner) for 15-60 mins, then cRAF RBD (GST tag, aa 50-132, CreativeBioMart) , monoclonal antibody anti GST-d2 (Cisbio) and monoclonal antibody anti 6HIS-Tb cryptate Gold (Cisbio) were added to the assay wells and incubated for 2 hours at 25 °C. Wells containing same percent of DMSO served as vehicle control, and wells without K-Ras served as low control.
  • MKN-1 with K-Ras WT amplification is also a K-Ras dependent cell line.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A compound of Formula (I), (II) or (III), stereoisomer thereof, pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer are disclosed.

Description

BICYCLIC DERIVATIVES AND USE THEREOF
Cross-References to Related Applications
This application claims the benefit of priority to PCT/CN2021/113365, filed on August 18, 2021; PCT/C N2021/120859, filed on September 27, 2021; PCT/CN2021/123382, filed on October 12, 2021; PCT/CN2021/123565, filed on October 13, 2021; PCT/CN2021/123604, filed on October 13, 2021; PCT/CN2021/124365, filed on October 18, 2021; PCT/CN2021/124425, filed on October 18, 2021; PCT/CN2021/139161, filed on December 17, 2021; PCT/CN2021/139170, filed on December 17, 2021; PCT/CN2022/081022, filed on March 15, 2022; PCT/CN2022/087374, filed on April 18, 2022, all of which are hereby incorporated herein by reference in their entireties.
Technical Field
The invention relates to compounds that inhibit the activity of multiple forms of K-Ras protein including K-Ras wild type and K-Ras mutant types, compositions comprising the same, and the methods of using the same.
Background Art
Kirsten Rat Sarcoma 2 Viral Oncogene Homolog ( “K-Ras” ) is a small GTPase and a member of the RAS family of oncogenes. K-Ras serves as a molecular switch cycling between inactive (GDP-bound) and active (GTP-bound) states to transduce upstream cellular signals received from multiple tyrosine kinases to downstream effectors to regulate a wide variety of processes, including cellular proliferation. Aberrant expression of K-Ras accounts for up to ～20%of all cancers and oncogenic K-Ras mutations that stabilize GTP binding and lead to constitutive activation of K-Ras. K-Ras mutations at codons 12, 13, 61 and other positions of the K-Ras primary amino acid sequence are present in 88%of all pancreatic adenocarcinoma patients, 50%of all colorectal adenocarcinoma patients, and 32%lung adenocarcinoma patients. A recent publication also suggested wild type K-Ras inhibition could be a viable therapeutic strategy to treat K-Ras wild type dependent cancers.
Allele-specific K-Ras G12C inhibitors, such as sotorasib (AMG510) or adagrasib (MRTX849) , are currently changing the treatment paradigm for patients with K-Ras G12C mutated non-small cell lung cancer and colorectal cancer. The success of addressing a previously elusive K-Ras allele has fueled drug discovery efforts for all K-Ras mutants. Multiple K-Ras inhibitors have the potential to address broad patient populations, including K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G13D, K-Ras G12R, K-Ras G12S, K-Ras G12A, K-Ras Q61H mutant and K-Ras wild type amplified cancers.
Therefore, there are unmet needs to develop new multiple K-Ras inhibitors for treating K-Ras mediated cancers.
Summary of Invention
Provided herein is a compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a conjugated form thereof:
Figure PCTCN2022112931-appb-000001
Wherein, the definition of each of variables is as below.
Also provided herein is a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a conjugated form thereof as defined herein; and a pharmaceutically acceptable excipient.
Also provided herein is a method for treating cancer in a subject comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a conjugated form thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein to a subject in need thereof.
Also provided herein is a method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising (a) determining whether the cancer is associated with K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G13D, K-Ras G12R, K-Ras G12S, K-Ras G12A, K-Ras Q61H mutation and/or K-Ras wild type amplification; and (b)  if so, administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a conjugated form thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein to the subject in need thereof.
Also provided herein is a compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a conjugated form thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein for use in therapy.
Also provided herein is a compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a conjugated form thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein for use as a medicament.
Also provided herein is a compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a conjugated form thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein for use in a method for the treatment of cancer.
Also provided herein is a use of a compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a conjugated form thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein for the treatment of cancer.
Also provided herein is a use of a compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof, a conjugated form thereof, or a pharmaceutical composition as defined herein for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
Also provided herein is a process for preparing a compound of formula (I) to formula (III) as defined herein.
Also provided herein is an intermediate for preparing a compound of formula (I) to formula (III) as defined herein.
Detailed description
Provided herein are the following disclosures:
[1] . A compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a conjugated form thereof:
Figure PCTCN2022112931-appb-000002
R 1 is selected from
Figure PCTCN2022112931-appb-000003
Each of (X 11, X 12, X 14 and X 15) is independently selected from O, S, CH 2, S (=O) , S (=O)  2, C=O, CH (OR 11) , CH (SR 11) , CH (S (=O) R 11) or CH (S (=O)  2R 11) ;
R 11 is selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered hetrocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl; wherein said -C 1-6alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered hetrocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl;
Each of X 13 at each occurrence is independently selected from CH 2, NH, O, S, S (=O) or S (=O)  2;
m 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; m 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that m 1 and m 2 is not 0 at the same time;
n 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; n 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; n 3 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; n 4 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; n 5 is selected  from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
p 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; p 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that p 1 and p 2 is not 0 at the same time;
p 3 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; p 4 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that p 3 and p 4 is not 0 at the same time;
t 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; t 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that t 1 and t 2 is not 0 at the same time;
t 3 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; t 4 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that t 3 and t 4 is not 0 at the same time;
Each of (R S11, R S12, R S13, R S14 and R S15) at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1- 6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1- 6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (haloC 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) H, -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -NO 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R 1a;
Optionally, (two R S11, two R S12, two R S13, two R S14 or two R S15) together with the carbon atom to which they are both attached form
Figure PCTCN2022112931-appb-000004
a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 heterocyclic ring;
Optionally, (two adjacent R S11, two adjacent R S12, two adjacent R S13, two adjacent R S14 or two adjacent R S15) together with the carbon atoms to which they are respectively attached or form a 3-10 membered carbocyclic ring, a 3-10 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently optionally substituted with one or more R 1a;
Each of R 1a is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, -CN, oxo, -OH, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -NH (C 1-6alkyl)  2, -OC 1-6alkyl, or -C 1-6alkyl substituted with 1, 2 or 3 substituents selected form halogen, haloC 1-6alkyl, -CN, -OH, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -NH (C 1-6alkyl)  2, -OC 1-6alkyl or cyclopropyl;
Each of (q 11, q 12, q 13, q 14 and q 15) is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
Y 2 is a bond, O, S, S (=O) , S (=O)  2 or NR 2a;
R 2 is selected from -L 20- (3-12 membered heterocyclyl) , -L 20- (3-12 membered cycloalkyl) , -L 20- (6-12 membered aryl) , -L 20- (5-12 membered heteroaryl) , -L 20-N (R 2b)  2, 
Figure PCTCN2022112931-appb-000005
Figure PCTCN2022112931-appb-000006
Each of L 20 at each occurrence is independently selected from a bond or C 1-10 alkylene optionally substituted with one or more R Z21;
Said 3-12 membered heterocyclyl in -L 20- (3-12 membered heterocyclyl) is optionally substituted with one or more R Z22;
Said 3-12 membered cycloalkyl in -L 20- (3-12 membered cycloalkyl) is optionally substituted with one or more R Z22;
Said 6-12 membered aryl in -L 20- (6-12 membered aryl) is optionally substituted with one or more R Z22;
Said 5-12 membered heteroaryl in -L 20- (5-12 membered heteroaryl) is optionally substituted with one or more R Z22;
L 21 is selected from a bond or C 1-10 alkylene optionally substituted with one or more R Z23;
Ring B or ring C is a 3-10 membered heterocyclic ring optionally further containing 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
R S21 at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 21)  2, -OR 21, -SR 21, -S (=O) R 22, -S (=O)  2R 22, -C (=O) R 22, -C (=O) OR 21, -OC (=O) R 22, -C (=O) N (R 21)  2, -NR 21C (=O) R 22, -OC (=O) OR 21, -NR 21C (=O) OR 21, -NR 21C (=S) OR 21, -OC (=O) N (R 21)  2, -NR 21C (=O) N (R 21)  2, -S (=O) OR 21, -OS (=O) R 22, -S (=O) N (R 21)  2, -NR 21S (=O) R 22, -S (=O)  2OR 21, -OS (=O)  2R 22, -S (=O)  2N (R 21)  2, -NR 21S (=O)  2R 22, -OS (=O)  2OR 21,  -NR 21S (=O)  2OR 21, -OS (=O)  2N (R 21)  2, -NR 21S (=O)  2N (R 21)  2, -P (R 21)  2, -P (=O) (R 22)  2, 
Figure PCTCN2022112931-appb-000007
3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkenyl, 3-8 membered cycloalkynyl, 4-8 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2- 6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkenyl, 3-8 membered cycloalkynyl, 3-8 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 23)  2, -OR 23, -SR 23, -S (=O) R 24, -S (=O)  2R 24, -C (=O) R 24, -C (=O) OR 23, -OC (=O) R 24, -C (=O) N (R 23)  2, -NR 23C (=O) R 24, -OC (=O) OR 23, -NR 23C (=O) OR 24, -NR 23C (=S) OR 23, -OC (=O) N (R 23)  2, -NR 23C (=O) N (R 23)  2, -S (=O) OR 23, -OS (=O) R 24, -S (=O) N (R 23)  2, -NR 23S (=O) R 24, -S (=O)  2OR 23, -OS (=O)  2R 24, -S (=O)  2N (R 23)  2, -NR 23S (=O)  2R 24, -OS (=O)  2OR 23, -NR 23S (=O)  2OR 23, -OS (=O)  2N (R 23)  2, -NR 23S (=O)  2N (R 23)  2, -P (R 23)  2, -P (=O) (R 24)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Optionally, two R S21 together with the carbon atom to which they are both attached form
Figure PCTCN2022112931-appb-000008
Figure PCTCN2022112931-appb-000009
a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 heterocyclic ring; wherein, said
Figure PCTCN2022112931-appb-000010
3-10 membered carbocylic ring or 3-10 heterocyclic ring is optionally substituted with one or more R Z24;
Optionally, two adjacent R S21 together with the carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-10 membered carbocyclic ring, a 3-10 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently optionally substituted with one or more R Z25;
Optionally, two nonadjacent R S21 are connected together to form a bridge containing 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, wherein, each of the carbon atoms in the bridge is optionally replaced by 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O)  2; the hydrogen on the each of carbon atoms or N atoms is optionally independently substituted with R Z26;
q 21 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
L 22 is selected from a bond or C 1-10 alkylene optionally substituted with one or more R Z27;
Ring D is selected from a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring; wherein the moiety of -L 22-and -L 23-X 2 are attached to the same atom or different atoms of the ring D;
L 23 is selected from a bond or C 1-10 alkylene optionally substituted with one or more R Z28;
X 2 is selected from -N (R 25)  2, -OR 25, -SR 25, 3-10 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said 3-10 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more R Z29;
Each of R S22 at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1- 6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 26)  2, -OR 26, -SR 26, -S (=O) R 27, -S (=O)  2R 27, -C (=O) R 27, -C (=O) OR 26, -OC (=O) R 27, -C (=O) N (R 26)  2, -NR 26C (=O) R 27, -OC (=O) OR 26, -NR 26C (=O) OR 26, -OC (=O) N (R 26)  2, -NR 26C (=O) N (R 26)  2, -S (=O) OR 26, -OS (=O) R 27, -S (=O) N (R 26)  2, -NR 26S (=O) R 27, -S (=O)  2OR 26, -OS (=O)  2R 27, -S (=O)  2N (R 26)  2, -NR 26S (=O)  2R 27, -OS (=O)  2OR 26, -NR 26S (=O)  2OR 26, -OS (=O)  2N (R 26)  2, -NR 26S (=O)  2N (R 26)  2, -P (R 26)  2, -P (=O) (R 26)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2- 6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 28)  2, -OR 28, -SR 28, -S (=O) R 29, -S (=O)  2R 29, -C (=O) R 29, -C (=O) OR 28, -OC (=O) R 29, -C (=O) N (R 28)  2, -NR 28C (=O) R 29, -OC (=O) OR 28, -NR 28C (=O) OR 28, -OC (=O) N (R 28)  2, -NR 28C (=O) N (R 28)  2, -S (=O) OR 28, -OS (=O) R 29, -S (=O) N (R 28)  2, -NR 28S (=O) R 29, -S (=O)  2OR 28, -OS (=O)  2R 29, -S (=O)  2N (R 28)  2, -NR 28S (=O)  2R 29, -OS (=O)  2OR 28, -NR 28S (=O)  2OR 28, -OS (=O)  2N (R 28)  2, -NR 28S (=O)  2N (R 28)  2, -P (R 28)  2, -P (=O) (R 29)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
q 22 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
(R 3 or R 3’ ) is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 31)  2, -OR 31, -SR 31, -S (=O) R 32, -S (=O)  2R 32, -C (=O) R 32, -C (=O) OR 31, -OC (=O) R 32, -C (=O) N (R 31)  2, -NR 31C (=O) R 32, -OC (=O) OR 31, -NR 31C (=O) OR 31, -OC (=O) N (R 31)  2, -NR 31C (=O) N (R 31)  2, -S (=O) OR 31, -OS (=O) R 32, -S (=O) N (R 31)  2, - NR 31S (=O) R 32, -S (=O)  2OR 31, -OS (=O)  2R 32, -S (=O)  2N (R 31)  2, -NR 31S (=O)  2R 32, -OS (=O)  2OR 31, -NR 31S (=O)  2OR 31, -OS (=O)  2N (R 31)  2, -NR 31S (=O)  2N (R 31)  2, -P (R 31)  2, -P (=O) (R 32)  2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2- 10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1- 6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 33)  2, -OR 33, -SR 33, -S (=O) R 34, -S (=O)  2R 34, -C (=O) R 34, -C (=O) OR 33, -OC (=O) R 34, -C (=O) N (R 33)  2, -NR 33C (=O) R 34, -OC (=O) OR 33, -NR 33C (=O) OR 33, -OC (=O) N (R 33)  2, -NR 33C (=O) N (R 33)  2, -S (=O) OR 33, -OS (=O) R 34, -S (=O) N (R 33)  2, -NR 33S (=O) R 34, -S (=O)  2OR 33, -OS (=O)  2R 34, -S (=O)  2N (R 33)  2, -NR 33S (=O)  2R 34, -OS (=O)  2OR 33, -NR 33S (=O)  2OR 33, -OS (=O)  2N (R 33)  2, -NR 33S (=O)  2N (R 33)  2, -P (R 33)  2, -P (=O) (R 34)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
R 4 is selected from 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 
Figure PCTCN2022112931-appb-000011
wherein said 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 
Figure PCTCN2022112931-appb-000012
is optionally independently substituted with one or more R S4;
Z at each occurrence is independently selected from C or N;
Ring E at each occurrence is independently selected from a 6 membered aryl ring or a 5-6 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring when Z is selected from C;
Ring E at each occurrence is selected from a 5-6 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-10 membered heterocyclic ring when Z is selected from N;
R S4 at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1- 10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 41)  2, -OR 41, -SR 41, -S (=O) R 42, -S (=O)  2R 42, -C (=O) R 42, -C (=O) OR 41, -OC (=O) R 42, -C (=O) N (R 41)  2, -NR 41C (=O) R 42, -OC (=O) OR 41, -NR 41C (=O) OR 41, -OC (=O) N (R 41)  2, -NR 41C (=O) N (R 41)  2, -S (=O) OR 41, -OS (=O) R 42, -S (=O) N (R 41)  2, -NR 41S (=O) R 42, -S (=O)  2OR 41, -OS (=O)  2R 42, -S (=O)  2N (R 41)  2, -NR 41S (=O)  2R 42, -OS (=O)  2OR 41, -NR 41S (=O)  2OR 41, -OS (=O)  2N (R 41)  2, -NR 41S (=O)  2N (R 41)  2, -P (R 41)  2, -P (=O) (R 42)  2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more R 4b;
R 4b at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 43)  2, -OR 43, -SR 43, -S (=O) R 44, -S (=O)  2R 44, -C (=O) R 44, -C (=O) OR 43, -OC (=O) R 44, -C (=O) N (R 43)  2, -NR 43C (=O) R 44, -OC (=O) OR 43, -NR 43C (=O) OR 43, -OC (=O) N (R 43)  2, -NR 43C (=O) N (R 43)  2, -S (=O) OR 43, -OS (=O) R 44, -S (=O) N (R 43)  2, -NR 43S (=O) R 44, -S (=O)  2OR 43, -OS (=O)  2R 44, -S (=O)  2N (R 43)  2, -NR 43S (=O)  2R 44, -OS (=O)  2OR 43, -NR 43S (=O)  2OR 43, -OS (=O)  2N (R 43)  2, -NR 43S (=O)  2N (R 43)  2, -P (R 43)  2, -P (=O) (R 44)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
(R 5 or R 5’ ) is independently selected from R 5 is selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1- 6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1- 6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1- 6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1- 6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2- 6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, is independently optionally substituted with one or more halogen, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1- 3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1- 3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, 3-6  membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;
(R 6 or R 6’ ) is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 61)  2, -OR 61, -SR 61, -S (=O) R 62, -S (=O)  2R 62, -C (=O) R 62, -C (=O) OR 61, -OC (=O) R 62, -C (=O) N (R 61)  2, -NR 81C (=O) R 62, -OC (=O) OR 61, -NR 81C (=O) OR 61, -OC (=O) N (R 61)  2, -NR 61C (=O) N (R 61)  2, -S (=O) OR 61, -OS (=O) R 62, -S (=O) N (R 61)  2, -NR 61S (=O) R 62, -S (=O)  2OR 61, -OS (=O)  2R 62, -S (=O)  2N (R 61)  2, -NR 61S (=O)  2R 62, -OS (=O)  2OR 61, -NR 61S (=O)  2OR 61, -OS (=O)  2N (R 61)  2, -NR 61S (=O)  2N (R 61)  2, -P (R 61)  2, -P (=O) (R 62)  2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2- 10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1- 6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 63)  2, -OR 63, -SR 63, -S (=O) R 64, -S (=O)  2R 64, -C (=O) R 64, -C (=O) OR 63, -OC (=O) R 64, -C (=O) N (R 63)  2, -NR 63C (=O) R 64, -OC (=O) OR 63, -NR 63C (=O) OR 63, -OC (=O) N (R 63)  2, -NR 63C (=O) N (R 63)  2, -S (=O) OR 63, -OS (=O) R 64, -S (=O) N (R 63)  2, -NR 63S (=O) R 64, -S (=O)  2OR 63, -OS (=O)  2R 64, -S (=O)  2N (R 63)  2, -NR 63S (=O)  2R 64, -OS (=O)  2OR 63, -NR 63S (=O)  2OR 63, -OS (=O)  2N (R 63)  2, -NR 63S (=O)  2N (R 63)  2, -P (R 63)  2, -P (=O) (R 64)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Each of (R 21, R 23, R 25, R 26, R 28, R 31, R 33, R 41, R 43, R 61 and R 63) at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, -C 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, -S (=O) R a, -S (=O)  2R a, -C (=O) R a, -C (=O) OR a, -C (=O) N (R a)  2, -S (=O) OR a, -S (=O) N (R a)  2, -S (=O)  2OR a, -S (=O)  2N (R a)  2, -P (=O) (R a)  2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, -C 2- 10alkenyl, -C 2-10alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R c)  2, -OR c, -SR c, -S (=O) R d, -S (=O)  2R d, -C (=O) R d, -C (=O) OR c, -OC (=O) R d, -C (=O) N (R c)  2, -NR cC (=O) R d, -OC (=O) OR c, -NR cC (=O) OR d, -OC (=O) N (R c)  2, -NR cC (=O) N (R c)  2, -S (=O) OR c, -OS (=O) R d, -S (=O) N (R c)  2, -NR cS (=O) R d, -S (=O)  2OR c, -OS (=O)  2R d, -S (=O)  2N (R c)  2, -NR cS (=O)  2R d, -OS (=O)  2OR c, -NR cS (=O)  2OR c, -OS (=O)  2NR c, -NR cS (=O)  2N (R c)  2, -P (R c)  2, -P (=O) (R d)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Optionally, each of (two R 21, two R 23, two R 25, two R 26, two R 28, two R 31, two R 33, two R 41, two R 43, two R 61, and two R 63) independently together with the nitrogen atom to which they are both attached forms a 3-20 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-20 membered heterocyclic ring or 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R Za;
Each of (R 22, R 24, R 27, R 29, R 32, R 34, R 42, R 44, R 62 and R 64) at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, -N (R b)  2, -OR b, -SR b, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R c)  2, -OR c, -SR c, -S (=O) R d, -S (=O)  2R d, -C (=O) R d, -C (=O) OR c, -OC (=O) R d, -C (=O) N (R c)  2, -NR cC (=O) R d, -OC (=O) OR c, -NR cC (=O) OR d, -OC (=O) N (R c)  2, -NR cC (=O) N (R c)  2, -S (=O) OR c, -OS (=O) R d, -S (=O) N (R c)  2, -NR cS (=O) R d, -S (=O)  2OR c, -OS (=O)  2R d, -S (=O)  2N (R c)  2, -NR cS (=O)  2R d, -OS (=O)  2OR c, -NR cS (=O)  2OR c, -OS (=O)  2NR c, -NR cS (=O)  2N (R c)  2, -P (R c)  2, -P (=O) (R d)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Each of (R a, R b, R c, R d, R 2a and R 2b) at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1- 6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more R Zb;
Optionally, each of (two R a, two R b, two R c, two R 2a and two R 2b) independently together with the atom to which they are both attached forms a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein said 3-6 membered  heterocyclic ring is independently optionally substituted with one or more R Zc;
Each of (R Z21, R Z22, R Z23, R Z24, R Z25, R Z26, R Z27, R Z28, R Z29, R Za, R Zb and R Zc) at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1- 6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1- 6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1- 6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1- 6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1- 3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1- 3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1- 3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1- 3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1- 3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1- 3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1- 3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6 membered aryl or 5-6 membered heteroaryl;
Each of heterocyclyl at each occurrence is independently contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2;
Each of heteroaryl at each occurrence is independently contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S.
[2] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of [1] , wherein, R 1 is selected from
Figure PCTCN2022112931-appb-000013
[3] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of [1] or [2] , wherein,
m 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, or 5; m 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, or 5; provided that m 1 and m 2 is not 0 at the same time;
n 1 is selected from 0, 1, or 2; n 2 is selected from 0, 1, or 2; n 3 is selected from 0, 1, or 2; n 4 is selected from 0, 1, or 2; n 5 is selected from 0, 1, or 2;
p 1 is selected from 0, 1, or 2; p 2 is selected from 0, 1, or 2; provided that p 1 and p 2 is not 0 at the same time;
p 3 is selected from 0, 1, or 2; p 4 is selected from 0, 1, or 2; provided that p 3 and p 4 is not 0 at the same time;
t 1 is selected from 0, 1, or 2; t 2 is selected from 0, 1, or 2; provided that t 1 and t 2 is not 0 at the same time;
t 3 is selected from 0, 1, or 2; t 4 is selected from 0, 1, or 2; provided that t 3 and t 4 is not 0 at the same time.
[4] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [3] , wherein, each of R S11 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2- 3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, haloC 1- 3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R 1a;
Optionally, two R S11 together with the carbon atom to which they are both attached form
Figure PCTCN2022112931-appb-000014
Figure PCTCN2022112931-appb-000015
a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 heterocyclic ring;
Optionally, two adjacent R S11 together with the carbon atoms to which they are respectively attached or form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring or a 5-6 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently optionally substituted with one or more R 1a;
Each of R 1a is independently selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, -CN, -OH, -NH 2, -NH (C 1- 3alkyl) , -NH (C 1-3alkyl)  2, -OC 1-3alkyl, or -C 1-3alkyl substituted with 1, 2 or 3 substituents selected form -F, -Cl, haloC 1-3alkyl, -CN, -OH, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -NH (C 1-3alkyl)  2, -OC 1-3alkyl or cyclopropyl;
Each of (R S12, R S13, R S14 and R S15) at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl;
Each of (q 11, q 12, q 13, q 14 and q 15) is independently selected from 0, 1, 2, or 3.
[5] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [4] , wherein, R 1 is selected from any of moieties in the Table A:
Table A
Figure PCTCN2022112931-appb-000016
Figure PCTCN2022112931-appb-000017
[6] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [5] , wherein,Y 2 is O;
R 2 is selected from
Figure PCTCN2022112931-appb-000018
L 21 is selected from a bond, C 1-3 alkylene, or C 1-3 alkylene substituted with 1 or 2 substituents selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;
L 22 is selected from a bond, C 1-3 alkylene, or C 1-3 alkylene substituted with 1 or 2 substituents selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;
L 23 is selected from a bond, C 1-3 alkylene or C 1-3 alkylene substituted with 1 or 2 substituents selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;
Ring B or ring C is a 5-6 membered heterocyclic ring optionally further containing 1 or 2 heteroatoms selected from N or O;
Ring D is a 3 membered carbocyclic ring; wherein the moiety of -L 22-and -L 23-X 2 are attached to the same atom or different atoms of the ring E;
X 2 is a 6 membered heterocyclyl, wherein said 3-6 membered heterocyclyl is optionally independently substituted with 1, 2 or 3 R Z29.
[7] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [6] , wherein, the moiety of 
Figure PCTCN2022112931-appb-000019
is
Figure PCTCN2022112931-appb-000020
[8] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [7] , wherein, the compound is selected from the following formulas:
Figure PCTCN2022112931-appb-000021
[9] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [8] , wherein, each of R S21 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH=CH 2, -C≡CH, -C≡CCH 3, -C≡CD, -CH 2C≡CH, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CF 3, -CH 2CHF 2, -CH 2CH 2F, -CH 2CH 2CH 2F, -OH, -CH 2OH, -CH 2CH 2OH, -C (CH 3)  2OH, -OCH 3, -OC (CH 3)  2, -OCH 2CH 3, -OCH (CH 3)  2, -SH, -SCH 3, -SCF 3, -CN, -NH 2, -N (CH 3)  2, -NHCH 2CH 3, -CH 2-N (CH 3)  2, -CH 2CH 2CN, -CH 2OCH 3, -OCHF 2, -CH (CF 3) OCH 3, -CF (CH 3)  2 or cyclopropyl;
q 21 is selected from 1, 2, 3 or 4.
[10] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [9] , wherein, the moiety of 
Figure PCTCN2022112931-appb-000022
is selected from: 
Figure PCTCN2022112931-appb-000023
Figure PCTCN2022112931-appb-000024
[11] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [10] , wherein, the moiety of
Figure PCTCN2022112931-appb-000025
is selected from: 
Figure PCTCN2022112931-appb-000026
Figure PCTCN2022112931-appb-000027
[12] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [11] , wherein, the moiety of 
Figure PCTCN2022112931-appb-000028
is
Figure PCTCN2022112931-appb-000029
[13] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [12] , wherein, the moiety of
Figure PCTCN2022112931-appb-000030
is
Figure PCTCN2022112931-appb-000031
[14] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [13] , wherein, R 4 is selected from any one of moieties in the Table B:
Table B
Figure PCTCN2022112931-appb-000032
Figure PCTCN2022112931-appb-000033
[15] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [14] , wherein, R 4 is selected from
Figure PCTCN2022112931-appb-000034
[16] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [15] , wherein, each of R S4 is independently selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -C (=O) H, -C (=O) (C 1- 3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) O (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, or 3-6 membered heterocyclyl, wherein said -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R 4b;
Each of R 4b is independently selected from -F; -C 1-3alkyl; haloC 1-3alkyl; -CN; -OH; -NH 2; -NH (C 1-3alkyl) ; -NH (C 1-3alkyl)  2; -OC 1-3alkyl; or -C 1-3alkyl substituted with 1, 2 or 3 substituents selected form -F, haloC 1- 3alkyl, -CN, -OH, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -NH (C 1-3alkyl)  2, -OC 1-3alkyl or cyclopropyl.
[17] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically  acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [16] , wherein, each of R S4 is independently selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH=CH 2, -C≡CH, -C≡CCH 3, -C≡CD, -CH 2C≡CH, -CHF 2, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CF 3, -CH 2CHF 2, -CH 2CH 2F, -CH 2CH 2CH 2F, -OCF 3, -CN, -CH 2CN, -CH 2CH 2CN, -NH 2, -N (CH 3)  2, -NHCH 2CH 3, -CH 2-N (CH 3)  2, -C (=O) H, -C (=O) (CH 3) , -OH, -CH 2OH, -CH 2CH 2OH, -CH 2CH 2CH 2OH, -OCH 3, -OC (CH 3)  2, -CH 2CH (CH 3)  2, -CH (CH 3) CH 2CH 3, -CH 2OCH 3, -CH 2CH 2OCH 3, -SH, -SCH 3, -SCF 3, -OCHF 2, -CH (CF 3) OCH 3, -C (CH 3)  2OH, -CF (CH 3)  2, -OCH (CH 3)  2, -C (=O) OH, -NO 2, cyclopropyl, 
Figure PCTCN2022112931-appb-000035
[18] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [17] , wherein, the prodrug comprises a prodrug moiety which is attached to R 4 and is capable of being converted to -OH;
Preferably, the prodrug moiety is -OR 4a, and R 4a is selected from
Figure PCTCN2022112931-appb-000036
Figure PCTCN2022112931-appb-000037
R 4c is selected from hydrogen, -C 1-30alkyl, -C 2-30alkenyl, -C 2-30alkynyl, -C 0-6alkylene- (3-20 membered carbocyclyl) , -C 0-6alkylene- (3-20 membered heterocyclyl) , -C 0-6alkylene- (6-10 membered aryl) or -C 0- 6alkylene- (5-10 membered heteroaryl) , each of which is independently substituted with one or more R 4j;
R 4d and R 4e are each selected from hydrogen, -C 1-30alkyl, -C 2-30alkenyl, -C 2-30alkynyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C 0-6alkylene- (3-20 membered carbocyclyl) , -C 0-6alkylene- (3-20 membered heterocyclyl) , -C 0-6alkylene- (6-10 membered aryl) or -C 0-6alkylene- (5-10 membered heteroaryl) , each of which is independently substituted with one or more R 4j;
R 4f and R 4g are each selected from hydrogen, -C 1-30alkyl, -C 2-30alkenyl, -C 2-30alkynyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C 0-6alkylene- (3-20 membered carbocyclyl) , -C 0-6alkylene- (3-20 membered heterocyclyl) , -C 0-6alkylene- (6-10 membered aryl) or -C 0-6alkylene- (5-10 membered heteroaryl) , each of which is independently substituted with one or more R 4j;
R 4h, R 4i, R 4m, R 4n and R 4p are each selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1- 6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, oxo, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (haloC 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1- 6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, said -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2- 6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1- 6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, oxo, -OH, -O (C 1- 6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (haloC 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1- 6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Optionally, R 4f and R 4g together with the atoms to which they are respectively attached form a 4-10 membered heterocyclyl ring, said 4-10 membered heterocyclyl ring optionally further contains 1 or 2 heteratoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2 and optionally substituted with one or more R 4j;
Optionally, R 4f and R 4h together with the atoms to which they are respectively attached form a 4-10 membered heterocyclyl ring, said 4-10 membered heterocyclyl ring optionally further contains 1 or 2  heteratoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2 and optionally substituted with one or more R 4j;
R 4j at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, oxo, -NO 2, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (haloC 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1- 6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen; -C 1-6alkyl; haloC 1-6alkyl; -CN; oxo; -OH; -NH 2; -NH (C 1-6alkyl) ; -NH (C 1-6alkyl)  2; -OC 1- 6alkyl; or -C 1-6alkyl substituted with 1, 2 or 3 substituents selected form halogen, haloC 1-6alkyl, -CN, -OH, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -NH (C 1-6alkyl)  2 or -OC 1-6alkyl.
[19] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [18] , wherein, R 4a is selected from any one of moieties in the Table C:
Table C
Figure PCTCN2022112931-appb-000038
Figure PCTCN2022112931-appb-000039
Figure PCTCN2022112931-appb-000040
[20] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [19] , wherein, R 4 is selected from
Figure PCTCN2022112931-appb-000041
[21] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [20] , wherein, the compound is selected from the following formulas:
Figure PCTCN2022112931-appb-000042
Figure PCTCN2022112931-appb-000043
[22] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [21] , wherein, R 4 is selected from
Figure PCTCN2022112931-appb-000044
Figure PCTCN2022112931-appb-000045
[23] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [22] , wherein, R 3 is selected from halogen.
[24] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [23] , wherein, R 3 is selected from -F; and R 3’ is selected from -H.
[25] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [24] , wherein, R 6 is selected from hydrogen, 
Figure PCTCN2022112931-appb-000046
Figure PCTCN2022112931-appb-000047
[26] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [25] , wherein, R 6 is  hydrogen; and R 6’ is hydrogen.
[27] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof any one of [1] to [26] , wherein, R 5 is selected from hydrogen, -F, -Cl, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CN, -COOH, -CH 2OH, -OH, -OCH 3, -OCH 2CH 3, -CF 3, -CHF 2, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -CH 2NH 2, -CH 2CH 2NH 2, -CH 2OH, -CH 2CH 2OH, -SH, -S-CH 3, -S-CHF 2, -S-CF 3, -CH 2SH, -CH 2CH 2SH, -CH=CH 2, -C≡CH, -CHCH=CH 2, -OCF 3, -OCHF 2, -C (=O) NH 2, -C (=O) OCH 3, 
Figure PCTCN2022112931-appb-000048
Figure PCTCN2022112931-appb-000049
Preferably, R 5 is selected from hydrogen, -F, -Cl, -S-CH 3, -S-CF 3 or
Figure PCTCN2022112931-appb-000050
and R 5 is selected from -H.
[28] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [27] , wherein, the conjugated form is a PROTAC molecule.
[29] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [28] , wherein, the compound is selected from any one compounds in the Table D:
Table D
Figure PCTCN2022112931-appb-000051
Figure PCTCN2022112931-appb-000052
Figure PCTCN2022112931-appb-000053
Figure PCTCN2022112931-appb-000054
Figure PCTCN2022112931-appb-000055
Figure PCTCN2022112931-appb-000056
Figure PCTCN2022112931-appb-000057
Figure PCTCN2022112931-appb-000058
Figure PCTCN2022112931-appb-000059
[30] . A pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [29] , and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
[31] . A method for treating cancer in a subject comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [29] , or the pharmaceutical composition of [30] to a subject in need thereof.
[32] . A method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising:
(a) determining whether the cancer is associated with K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G13D, K-Ras G12R, K-Ras G12S, K-Ras G12A, K-Ras Q61H mutation and/or K-Ras wild type amplification; and
(b) if so, administering a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) to Formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [29] , or the pharmaceutical composition of [30] to the subject in need thereof.
[33] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof,  the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [29] , or the pharmaceutical composition of [30] for use in therapy.
[34] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [29] , or the pharmaceutical composition of [30] for use as a medicament.
[35] . The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of [1] to [29] , or the pharmaceutical composition of [30] for use in a method for the treatment of cancer.
[36] . A use of the compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a conjugated form thereof of any one of [1] to [29] , or the pharmaceutical composition of [30] for the treatment of cancer.
[37] . A use of the compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a conjugated form thereof of any one of [1] to [29] , or the pharmaceutical composition of [30] for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
[38] . The method for treating cancer of [31] , the use in a method for the treatment of cancer of [35] , the use for the treatment of cancer of [36] , or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of [37] , wherein, said cancer is selected from pancreatic carcinoma, colorectal carcinoma, lung carcinoma (such as non-small cell lung cancer) , breast carcinoma, large intestine carcinoma, stomach carcinoma, endometrial carcinoma, esophageal carcinoma or gastroesophageal junction carcinoma.
[39] . The method for treating cancer of [31] or [38] , the use in a method for the treatment of cancer of [35] or [38] , the use for the treatment of cancer of [36] or [38] , or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of [37] or [38] , wherein, the cancer is associated with at least one of K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G13D, K-Ras G12R, K-Ras G12S, K-Ras G12A, K-Ras Q61H mutation and/or K-Ras wild type amplification.
[40] . The method for treating cancer of [31] , [38] or [39] , the use in a method for the treatment of cancer of [35] , [38] or [39] , the use for the treatment of cancer of [36] , [38] or [39] , or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of [37] , [38] or [39] , wherein, the cancer a K-Ras G12C associated cancer.
[41] . The method for treating cancer of [31] , [38] or [39] , the use in a method for the treatment of cancer of [35] , [38] or [39] , the use for the treatment of cancer of [36] , [38] or [39] , or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of [37] , [38] or [39] , wherein, the cancer a K-Ras G12D associated cancer.
[42] . The method for treating cancer of [31] , [38] or [39] , the use in a method for the treatment of cancer of [35] , [38] or [39] , the use for the treatment of cancer of [36] , [38] or [39] , or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of [37] , [38] or [39] , wherein, the cancer a K-Ras G12V associated cancer.
[43] . The method for treating cancer of [31] , [38] or [39] , the use in a method for the treatment of cancer of [35] , [38] or [39] , the use for the treatment of cancer of [36] , [38] or [39] , or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of [37] , [38] or [39] , wherein, the cancer a K-Ras G13D associated cancer.
[44] . The method for treating cancer of [31] , [38] or [39] , the use in a method for the treatment of cancer of [35] , [38] or [39] , the use for the treatment of cancer of [36] , [38] or [39] , or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of [37] , [38] or [39] , wherein, the cancer a K-Ras G12R associated cancer.
[45] . The method for treating cancer of [31] , [38] or [39] , the use in a method for the treatment of cancer of [35] , [38] or [39] , the use for the treatment of cancer of [36] , [38] or [39] , or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of [37] , [38] or [39] , wherein, the cancer a K-Ras G12S associated cancer.
[46] . The method for treating cancer of [31] , [38] or [39] , the use in a method for the treatment of cancer of [35] , [38] or [39] , the use for the treatment of cancer of [36] , [38] or [39] , or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of [37] , [38] or [39] , wherein, the cancer a K-Ras G12A associated cancer.
[47] . The method for treating cancer of [31] , [38] or [39] , the use in a method for the treatment of cancer of [35] , [38] or [39] , the use for the treatment of cancer of [36] , [38] or [39] , or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of [37] , [38] or [39] , wherein, the cancer a K-Ras Q61H associated cancer.
[48] . The method for treating cancer of [31] , [38] or [39] , the use in a method for the treatment of cancer of [35] , [38] or [39] , the use for the treatment of cancer of [36] , [38] or [39] , or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of [37] , [38] or [39] , wherein, the cancer a K-Ras wild type amplification associated cancer.
Definition
Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of skill in the art to which this invention belongs. All patents, patent applications, and publications referred to herein are incorporated by reference.
The term “a” , “an” , “the” and similar terms, as used herein, unless otherwise indicated, are to be construed to cover both the singular and plural.
The term “halogen” or “halo” , as used interchangeably herein, unless otherwise indicated, refers to fluoro, chloro, bromo or iodo. The preferred halogen groups include -F, -Cl and -Br.
The term “alkyl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight or branched arrangement. C 1-10 in -C 1-10alkyl is defined to identify the group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms in a linear or branched arrangement. Non-limiting alkyl includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 2-methylpentyl.
The term “haloalkyl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to the above-mentioned alkyl substituted with one or more (for example 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (such as -F, -Cl or -Br) . In some embodiments, the haloalkyl is interchangeable -C 1-10haloalkyl or haloC 1-10alkyl, wherein, C 1-10 in the -C 1- 10haloaklyl or haloC 1-10alkyl indicates that the total carbon atoms of the alkyl are 1 to 10. In some embodiments, the -C 1-10haloalkyl is the -C 1-6haloalkyl. In some embodiments, the -C 1-6haloalkyl is the -C 1- 3haloalkyl. In some embodiments, the -C 1-3haloalkyl is (methyl, ethyl, propyl or isopropyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F; preferably, the -C 1-3haloalkyl is -CF 3.
The term “alkylene” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to a divalent group obtained by removal of an additional hydrogen atom from an alkyl group defined above. In some embodiments, the alkylene is C 0-6alkylene. In some embodiments, the C 0-6alkylene is C 0-3alkylene. The C 0-6 in the front of the alkylene indicates the total carbon atoms in the alkylene are 0 to 6 and C 0 indicates the two ends of the alkylene are connected directly. Non-limiting alkylene includes methylene (i.e., -CH 2-) , ethylene (i.e., -CH 2-CH 2-or -CH (CH 3) -) and propylene (i.e., -CH 2-CH 2-CH 2-, -CH (-CH 2-CH 3) -or -CH 2-CH (CH 3) -) .
The term “alkenyl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more double bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. In some embodiments, the alkenyl is -C 2-10alkenyl. In some embodiments, the -C 2-10alkenyl is -C 2-6alkenyl which contains from 2 to 6 carbon atoms. Non-limiting alkenyl includes ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-buten-1-yl, hepetenyl, octenyl and the like.
The term “haloalkenyl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to the above-mentioned alkenyl substituted with one or more (for example 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (such as -F, -Cl or -Br) . In some embodiments, the haloalkenyl is interchangeable -C 2-10haloalkenyl or haloC 2-10alkenyl, wherein, C 2-10 in the -C 2-10haloaklenyl or haloC 2-10alkenyl indicates that the total carbon atoms of the alkenyl are 2 to 10. In some embodiments, the -C 2-10haloalkenyl is the -C 2-6haloalkenyl. In some embodiments, the -C 2-6haloalkenyl is the -C 2-3haloalkenyl. In some embodiments, the -C 2-3haloalkenyl is (ethenyl or propenyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F.
The term “alkynyl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. In some embodiments, the alkynyl is -C 2-10alkynyl. In some embodiments, the -C 2-10alkynyl is -C 2-6alkynyl which contains from 2 to 6 carbon atoms. Non-limiting alkynyl includes ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.
The term “haloalkynyl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to the above-mentioned alkynyl substituted with one or more (for example 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (such as -F, -Cl or -Br) . In some embodiments, the haloalkynyl is interchangeable -C 2-10haloalkynyl or haloC 2-10alkynyl, wherein, C 2-10 in the -C 2-10haloaklynyl or haloC 2-10alkynyl indicates that the total carbon atoms of the alkynyl are 2 to 10. In some embodiments, the -C 2-10haloalkynyl is the -C 2-6haloalkynyl. In some embodiments, the -C 2-6haloalkynyl is the -C 2-3haloalkynyl. In some embodiments, the -C 2-3haloalkynyl is (ethynyl or propynyl) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F.
The term “alkoxy” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to oxygen ethers formed from the previously described alkyl groups.
The term “haloalkoxy” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to the above-mentioned alkoxy substituted with one or more (for 1, 2, 3, 4, 5, or 6) halogen (-F, -Cl or -Br) . In some embodiment, the haloalkoxy is interchangeable -C 1-10haloalkoxy or haloC 1-10alkoxy. In some embodiments, the haloalkoxy is interchangeable -C 1-6haloalkoxy or haloC 1-6alkoxy, wherein, C 1-6 in the -C 1-6haloakloxy or haloC 1-6alkoxy  indicates that the total carbon atoms of the alkoxy are 1 to 6. In some embodiments, the -C 1-6haloalkoxy is the -C 1-3haloalkoxy. In some embodiments, the -C 1-3haloalkoxy is (methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy) substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 -F; preferably, the -C 1-3haloalkoxy is -OCF 3.
The term “carbocyclic ring” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to a totally saturated or partially saturated monocyclic, bicyclic, bridged, fused, or spiro non-aromatic ring only containing carbon atoms as ring members. The term “carbocyclyl” as used herein, unless otherwise indicated, means a monovalent group obtained by removal of a hydrogen atom on the ring carbon atom from the carbocyclic ring defined in the present invention. The carbocyclic ring is interchangeable with the carbocyclyl ring in the present invention. In some embodiments, the carbocyclic ring is a three to twenty membered (such as 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19-or 20-membered) carbocyclic ring and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, for example, one, two, three, four, five or six, are included within the present definition. The carbocyclic ring includes a cycloalkyl ring in which all ring carbon atoms are saturated, a cycloalkenyl ring which contains at least one double bond (preferred contain one double bond) , and a cycloalkynyl ring which contains at least one triple bond (preferred contain one triple bond) . Cycloalkyl includes but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like. Cycloalkenyl includes but not limited to cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, cyclodecenyl and the like. The carbocyclyl ring includes a monocyclic carbocyclyl ring, and a bicyclic or polycyclic carbocyclyl ring in which one, two or three or more atoms are shared between the rings. The term “spirocyclic carbocyclic ring” refers to a carbocyclic ring in which each of the rings only shares one ring atom with the other ring. In some embodiments, the spirocyclic ring is bicyclic spirocyclic ring. The spirocyclic carbocyclic ring includes a spirocyclic cycloalkyl ring and a spirocyclic cycloalkenyl ring and a spirocyclic cycloalkynyl ring. The term “fused carbocyclic ring” refers to a carbocyclic ring in which each of the rings shares two adjacent ring atoms with the other ring. In some embodiments, the fused ring is a bicyclic fused ring. The fused carbocyclic ring includes a fused cycloalkyl ring and a fused cycloalkenyl ring and a fused cycloalkynyl ring. A monocyclic carbocyclic ring fused with an aromatic ring (such as phenyl) is included in the definition of the fused carbocyclic ring. The term “bridged carbocyclic ring” refers to a carbocyclic ring that includes at least two bridgehead carbon ring atoms and at least one bridging carbon atom. In some embodiments, the bridged ring is bicyclic bridged ring. The bridged carbocyclic ring includes a bicyclic bridged carbocyclic ring which includes two bridgehead carbon atoms and a polycyclic bridged carbocyclic ring which includes more than two bridgehead carbon atoms. The bridged carbocyclic ring includes a bridged cycloalkyl ring, a bridged cycloalkenyl ring and a bridged cycloalkynyl ring. Examples of monocyclic carbocyclyl and bicyclic carbocyclyl include but not limit to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-l-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, and 1-cyclohex-3-enyl.
The term “heterocyclic ring” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to a totally saturated or partially saturated monocyclic, bicyclic, bridged, fused, or spiro non-aromatic ring containing not only carbon atoms as ring members and but also containing one or more (such as 1, 2, 3, 4, 5, or 6) heteroatoms as ring members. Preferred heteroatoms include N, O, S, N-oxides, sulfur oxides, and sulfur dioxides. The term “heterocyclyl” as used herein, unless otherwise indicated, means a monovalent group obtained by removal of a hydrogen atom on the ring carbon atom or the ring heteroatom from the heterocyclic ring defined in the present invention. The heterocyclic ring is interchangeable with the heterocyclyl ring in the present invention. In some embodiments, the heterocyclic ring is a three to twenty membered (such as 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19-or 20-membered) heterocyclic ring and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, for example, one, two, three, four, five or six, are included within the present definition. The heterocyclic ring includes a heterocycloalkyl ring in which all ring carbon atoms are saturated, a heterocycloalkenyl ring which contains at least one double bond (preferred contain one double bond) , and a heterocycloalkynyl ring which contains at least one triple bond (preferred contain one triple bond) . The heterocyclyl ring includes a monocyclic heterocyclyl ring, and a bicyclic or polycyclic heterocyclyl ring in which one, two or three or more atoms are shared between the rings. The term “spirocyclic heterocyclic ring” refers to a heterocyclic ring in which each of the rings only shares one ring atom with the other ring. In some embodiments, the spirocyclic ring is bicyclic spirocyclic ring. The spirocyclic heterocyclic ring includes a spirocyclic heterocycloalkyl ring and a spirocyclic heterocycloalkenyl ring and a spirocyclic heterocycloalkynyl ring. The term “fused heterocyclic ring” refers to a heterocyclic ring in which each of the rings shares two adjacent ring atoms with the other ring. In some embodiments, the fused ring is a bicyclic fused ring. The fused heterocyclic ring includes a fused heterocycloalkyl ring and a fused heterocycloalkenyl ring and a fused heterocycloalkynyl ring. A monocyclic heterocyclic ring fused with an aromatic ring (such as phenyl) is included in the definition of the fused heterocyclic ring. The term “bridged heterocyclic ring” refers to a heterocyclic ring that includes at least two bridgehead ring atoms and at least one bridging atom. In some embodiments, the bridged ring is bicyclic bridged ring. The bridged heterocyclic ring includes a bicyclic bridged heterocyclic ring which includes two bridgehead atoms and a polycyclic bridged  heterocyclic ring which includes more than two bridgehead atoms. The bridged heterocyclic ring includes a bridged heterocycloalkyl ring, a bridged heterocycloalkenyl ring and a bridged heterocycloalkynyl ring. Examples of such heterocyclyl include but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl.
The term “aryl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to a mono or polycyclic aromatic ring system only containing carbon ring atoms. The preferred aryls are monocyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic rings. Phenyl and naphthyl are preferred aryls.
The term “heteroaryl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to an aromatic ring containing carbons and one or more (such as 1, 2, 3 or 4) heteroatoms selected from N, O or S. The heteroaryl may be monocyclic or polycyclic. A monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 heteroatoms. A polycyclic heteroaryl ring may contain fused ring junction, for example, bicyclic heteroaryl is a polycyclic heteroaryl. Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms. Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (cabons and heteroatoms) , preferred monocyclic heteroaryl is 5 membered heteroaryl including 1, 2, 3 or 4 heteratomes selected from N, O or S, or 6 membered heteroaryl including 1 or 2 heteroatoms selected from N. Examples of heteroaryl groups include, but not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyladeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
The term “one or more” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to one or more than one. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, 3 or 4. In some embodiments, “one or more” refers to 1, 2, or 3. In some embodiments, “one or more” refers to 1 or 2. In some embodiments, “one or more” refers to 1. In some embodiments, “one or more” refers to 2. In some embodiments, “one or more” refers to 3. In some embodiments, “one or more” refers to 4. In some embodiments, “one or more” refers to 5. In some embodiments, “one or more” refers to 6.
The term “substituted” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to a hydrogen atom on the carbon atom or a hydrogen atom on the nitrogen atom is replaced by a substituent. When one or more substituents are substituted on a ring in the present invention, it means that each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ring including but not limited to a ring carbon atom or a ring nitrogen atom. In addition, when the ring is a ploycyclic ring, such as a fused ring, a bridged ring or a sprio ring, each of substituents may be respectively independently substituted on every ring atom of the ploycyclic ring.
The term “oxo” refers to oxygen atom together with the attached carbon atom forms the group
Figure PCTCN2022112931-appb-000060
The term “composition” , as used herein, is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as the active ingredient as well as methods of preparing the instant compounds are also part of the present invention. Furthermore, some of the crystalline forms for the compounds may exist as polymorphs and as such are intended to be included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (i.e., hydrates) or common organic solvents and such solvates are also intended to be encompassed within the scope of this invention.
The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds in the present invention are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
The present invention includes within its scope the prodrug of the compounds of this invention. In general, such prodrug will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound. Thus, in the methods of treatment of the present invention, the term “administering” shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
It is intended that the definition of any substituent or variable at a particular location in a molecule be  independent of its definitions elsewhere in that molecule. It is understood that substituents and substitution patterns on the compounds of this invention can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be readily synthesized by techniques know in the art as well as those methods set forth herein.
The present invention includes all stereoisomers of the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers. The term “stereoisomer” as used in the present invention refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but differ in spatial arrangement, including conformational isomers and configuration isomers. The configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers. The invention includes all possible stereoisomers of the compound.
The present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include deuterium and tritium. The isotopes of hydrogen can be denoted as  1H (hydrogen) ,  2H (deuterium) and  3H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium. In the application, CD 3 denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atoms are deuterium. Isotopes of carbon include  13C and  14C. Isotopically-labeled compounds of the invention can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.
The term “deuterated derivative” , used herein, unless otherwise indicated, refers to a compound having the same chemical structure as a reference compound, but with one or more hydrogen atoms replaced by a deuterium atom ( “D” ) . It will be recognized that some variation of natural isotopic abundance occurs in a synthesized compound depending on the origin of chemical materials used in the synthesis. The concentration of naturally abundant stable hydrogen isotopes, notwithstanding this variation is small and immaterial as compared to the degree of stable isotopic substitution of deuterated derivative described herein. Thus, unless otherwise stated, when a reference is made to a “deuterated derivative” of a compound of the disclosure, at least one hydrogen is replaced with deuterium at well above its natural isotopic abundance (which is typically about 0.015%) In some embodiments, the deuterated derivative of the disclosure have an isotopic enrichment factor for each deuterium atom, of at least 3500 (52.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) at least 4500, (67.5 %deuterium incorporation) , at least 5000 (75%deuterium incorporation) at least 5500 (82.5%deuterium incorporation) , at least 6000 (90%deuterium incorporation) , at lease 6333.3 (95%deuterium incorporation, at least 6466.7 (97%deuterium incorporation, or at least 6600 (99%deuterium incorporation) .
When a tautomer of the compound in the present invention exists, the present invention includes any possible tautomer and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.
The “conjugated form” refers to herein that the compound described herein is conjugated to another agent through a linker or not through a linker, wherein, the compound functions as a binder or a inhibitor of K-Ras protein (including K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G13D, K-Ras G12R, K-Ras G12S, K-Ras G12A, K-Ras Q61H mutant protein and K-Ras wild type protein) For example, the conjugated form is a PROTAC molecule, e.g. the compound is incorporated into proteolysis targeting chimeras (PROTACs) . A PROTAC is a bifunctional molecule, with one portion capable of engaging an E3 ubiquitin ligase, and the other portion having the ability to bind to a target protein meant for degradation by the cellular protein quality control machinery. Recruitment of the target protein to the specific E3 ligase results in its tagging for destruction (i.e., ubiquitination) and subsequent degradation by the proteasome. Any E3 ligase can be used. Preferably, the portion of the PROTAC that engages the E3 ligase is connected to the portion of the PROTAC that engages the target protein via a linker which consists of a variable chain of atoms. Recruitment of K-Ras protein to the E3 ligase will thus result in the destruction of the K-Ras protein. The variable chain of atoms can include, for example, rings, heteroatoms, and/or repeating polymeric units. It can be rigid or flexible. It can be attached to the two portions described above using standard techniques in the art of organic synthesis.
The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound in present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. The compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of  pharmacy.
In practice, a compound of Formula (I) , (II) or (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a conjugated form thereof as defined herein can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g., oral or parenteral (including intravenous) . Thus, the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set out above, the compound in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be administered by controlled release means and/or delivery devices. The compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
Thus, the pharmaceutical compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound or a pharmaceutically acceptable salt. The compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.
The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
A tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.
Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
Pharmaceutical compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
Pharmaceutical compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by  first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound described herein or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.
Unless otherwise apparent from the context, when a value is expressed as “about” X or “approximately” X, the stated value of X will be understood to be accurate to ±10%, preferably, ±5%, ±2%.
The term “subject” refers to an animal. In some embodiments, the animal is a mammal. A subject also refers to for example, primates (e.g., humans) , cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like. In certain embodiments, the subject is a human. A “patient” as used herein refers to a human subject. As used herein, a subject is “in need of” a treatment if such subject would benefit biologically, medically or in quality of life from such treatment. In some embodiments, the subject has experienced and/or exhibited at least one symptom of cancer to be treated and/or prevented. In some embodiments, the subject has been identified or diagnosed as having a cancer having wild type K-Ras or a K-Ras G12A, K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12R, K-Ras G12S, K-Ras G12V, K-Ras G13D and/or K-Ras Q61H mutation
The term “inhibition” , “inhibiting” or “inhibit” refers to the reduction or suppression of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant decrease in the baseline activity of a biological activity or process.
The term “treat” , “treating” or “treatment” of any disease or disorder refers in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to preventing or delaying the onset or development or progression of the disease or disorder.
As used herein, “K-Ras G12A” refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of an alanine for a glycine at amino acid position 12. A “K-Ras G12A inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G12A. A “K-Ras G12A associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G12A mutation.
As used herein, “K-Ras G12C” refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of a cysteine for a glycine at amino acid position 12. A “K-Ras G12C inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G12C. A “K-Ras G12C associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G12C mutation.
As used herein, “K-Ras G12D” refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of an aspartic acid for a glycine at amino acid position 12. A “K-Ras G12D inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G12D. A “K-Ras G12D associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G12D mutation.
As used herein, “K-Ras G12R” refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of an arginine for a glycine at amino acid position 12. A “K-Ras G12R inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G12R. A “K-Ras G12R associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G12R mutation.
As used herein, “K-Ras G12S” refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of a serine for a glycine at amino acid position 12. A “K-Ras G12S inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G12S. A “K-Ras G12S associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G12S mutation.
As used herein, “K-Ras G12V” refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of a valine for a glycine at amino acid position 12. A “K-Ras G12V inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G12V. A “K-Ras G12V associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G12V mutation.
As used herein, “K-Ras G13D” refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an  amino acid substitution of an aspartic acid for a glycine at amino acid position 13. A “K-Ras G13D inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras G13D. A “K-Ras G13D associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras G13D mutation.
As used herein, “K-Ras Q61H” refers to a mutant form of a mammalian K-Ras protein that contains an amino acid substitution of a histidine for a glutamine at amino acid position 61. A “K-Ras Q61H inhibitor” refers to a compound is capable of negatively modulating or inhibiting all or a portion of the function of K-Ras Q61H. A “K-Ras Q61H associated cancer” as used herein refers to a cancer associated with or mediated by or having a K-Ras Q61H mutation.
All methods described herein can be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context. The use of any and all examples, or exemplary language (e.g., “such as” ) provided herein is intended merely to better illuminate the invention and does not pose a limitation on the scope of the invention otherwise claimed.
These and other aspects will become apparent from the following written description of the invention.
METHODS OF PREPRATION
Compounds of the present invention can be synthesized from commercially available reagents using the synthetic methods and reaction schemes described herein. The examples which outline specific synthetic route, and the generic schemes below are meant to provide guidance to the ordinarily skilled synthetic chemist, who will readily appreciate that the solvent, concentration, reagent, protecting group, order of synthetic steps, time, temperature, and the like can be modified as necessary, well within the skill and judgment of the ordinarily skilled artisan.
Examples
The following examples are provided to better illustrate the present invention. All parts and percentages are by weight and all temperatures are degrees Celsius, unless explicitly stated otherwise. The following abbreviations in the Table 1 have been used in the examples:
Table 1
Figure PCTCN2022112931-appb-000061
Figure PCTCN2022112931-appb-000062
Preparation of the Intermediates
The intermediates
Figure PCTCN2022112931-appb-000063
were synthesized using conventional preparation method.
Example 1
Figure PCTCN2022112931-appb-000064
A solution of INT 1 (2554 mg, 10.1165 mmol) , azepane (101 7 mg, 10.2547 mmol) , DIEA (3720 mg, 28.7831 mmol) in DCM (50 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×50 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 1-1 (2815 mg, 8.9316 mmol, 88.2879 %yield) . MS: m/z: 315 [M+H]  +.
A solution of Compound 1-1 (1785 mg, 5.6636 mmol) , INT 2 (1257 mg, 7.8957 mmol) , KF (1875 mg, 32.2738 mmol) in DMSO (40 mL) was stirred at 90 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (40 mL) , extracted with EA (2×50 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 1-2 (1844 mg, 4.2109 mmol, 74.3505 %yield) . MS: m/z: 438 [M+H]  +.
A solution of Compound 1-2 (1011 mg, 2.3087 mmol) , toluene (50 mL) , INT 3 (1369 mg, 2.6710 mmol) , CataCXium A Pd G3 (169 mg, 232.0568 μmol) , cesium carbonate (2288 mg, 7.0223 mmol) and water (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 18 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (50 mL) and extracted with EA (2×50 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 1-3 (970 mg, 1.2309 mmol, 53.3173 %yield) . MS: m/z: 788 [M+H]  +.
A solution of Compound 1-3 (970 mg, 1.2309 mmol) , HCl (4 M in dioxane, 4 mL) in DCM (20 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (40 mL) , extracted with DCM (2×40 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 1-4 (1093 mg, 1.4691 mmol, 119.3525 %yield) . MS: m/z:  744 [M+H]  +.
A solution of Compound 1-4 (1093 mg, 1.4691 mmol) , CsF (1082 mg, 7.1229 mmol) in DMF (15 mL) was stirred for 20 h at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (40 mL) and extracted with EA (2×40 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 60 %B in 60 min at a flow rate of 200 mL/min, 240 nm) , the eluent was adjusted to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA, and organic layer washed with water and aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated and freeze-dried to give Compound 1 (400 mg) . MS: m/z: 588 [M+H]  +.
Example 2
Figure PCTCN2022112931-appb-000065
A solution of Compound 2-1 (400 mg, 1.5844 mmol) , Pd/C (61 mg, 573.2005 μmol) in MeOH (10 mL) was stirred in H 2 at room temperature for 20 h. Then filtered and concentrated in vacuum to give Compound 2-2.
A solution of Compound 2-2, INT 1 (183 mg, 724.8664 μmol) , DIEA (287 mg, 2.2206 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (10 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to Compound 2-3 (289 mg, 872.6573 μmol, 120.1977%yield) . MS m/z: 331 [M+H]  +.
A solution of Compound 2-3 (0.289g, 872.6583 μmol) , INT 2 (168 mg, 1.0553 mmol) , KF (143 mg, 2.4614 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (2×10 mL) . The organic layer was washed with 20 mL aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 2-4 (158 mg, 348.0849 μmol, 39.8879%yield) . MS m/z: 454 [M+H]  +.
A solution of Compound 2-4 (0.158 g, 348.0849 μmol) , toluene (5 mL) , INT 3 (222 mg, 433.1415 μmol) , CataCXium A Pd G3 (42 mg, 57.6709 μmol) , potassium phosphate (394 mg, 1.2093 mmol) , water (1 mL) was stirred at 100 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (2×10 mL) . The organic layer was washed with 10 mL aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 2-5 (160 mg, 198.9988 μmol, 57.1696%yield) . MS m/z: 804 [M+H]  +.
A solution of Compound 2-5 (0.16 g, 198.9988 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 2 mL) in DCM (10 mL) was stirred at RT for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (20 mL) , extracted with DCM (20 mL) , the organic layer was washed with sat. aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 2-6 (151 mg, 198.6914 μmol, 99.8455%yield) . MS m/z: 760 [M+H]  +.
A solution of Compound 2-6 (0.151 g, 198.6914 μmol) , CsF (268 mg, 1.7643 mmol) in DMF (10 mL) was stirred for 20 h at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 solution (10 mL) and extracted with EA (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1%TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15%B to 15%B in 2 min, 15%B to 38%B in 37 min at a flow rate of 60 mL/min, 230 nm) to give Compound 2 (TFA salt, 39 mg, 64.6088 μmol, 32.5172%yield) . MS m/z: 604 [M+H]  +.
Example 3
Figure PCTCN2022112931-appb-000066
4-fluoroazepane hydrochloride (163 mg, 1.0610 mmol) was added into the solution of INT 1 (150 mg, 594.1528 μmol) , DIEA (266 mg, 2.0581 mmol) in DCM (10 mL) was at 0 ℃. The solution was stirred at room temperature for 2 h and diluted with 10%NaHCO 3 solution (30 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was slurried with 2.5 mL EA and 12 mL hex to give Compound 3-1 (165 mg, 495.2523 μmol, 83.3544%yield) . MS m/z: 333 [M+H]  +.
A solution of Compound 3-1 (165 mg, 495.2523 μmol) , INT 2 (109 mg, 684.6704 μmol) , KF (113 mg, 1.9450 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (15 mL) and extracted with EA (15 mL) . The organic layer was washed with 20 mL aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 3-2 (157 mg, 344.3713 μmol, 69.5346%yield) . MS m/z: 456 [M+H]  +.
A solution of Compound 3-2 (157 mg, 344.3713 μmol) , toluene (5 mL) , INT 3 (225 mg, 438.9948 μmol) , CataCXium A Pd G3 (47 mg, 64.5365 μmol) , potassium phosphate (344 mg, 1.0558 mmol) , water (1 mL) was stirred at 100 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (15 mL) and extracted with EA (15 mL) . The organic layer was washed with 10 mL aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 3-3 (247 mg, 306.4455 μmol, 88.9869%yield) . MS m/z: 806 [M+H]  +.
A solution of Compound 3-3 (247 mg, 306.4455 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 1 mL) in DCM (10 mL) was stirred at RT for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (20 mL) , extracted with DCM (20 mL) , the organic layer was washed with sat. aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 3-4 (213 mg, 279.5409 μmol, 91.2204%yield) . MS m/z: 762 [M+H]  +.
A solution of Compound 3-4 (213 mg, 279.5409 μmol) , CsF (266 mg, 1.7511 mmol) in DMF (10 mL) was stirred for 20 h at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 solution (10 mL) and extracted with EA (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1%TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15%B to 15%B in 2 min, 15%B to 44%B in 36 min, 44%B to 44%B in 4 min at a flow rate of 60 mL/min, 230 nm) . The eluent was adjusted to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA, and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 3 (53 mg, 87.5131 μmol, 31.3060%yield) . MS m/z: 606 [M+H]  +.
Compound 3 (50 mg, 82.5595 μmol) was separated by Prep-HPLC-Gilson with the following conditions: Column, CHIRAL ART Cellulose-SC column (2 cm×25 cm, 5 μm) ; mobile phase, Hex (0.1%IPA. M) /EtOH (60: 40) ; Flowing rate: 20 mL/min to give Compound 3A (17 mg, the first eluting isomer, Retention Time 8.044 min) and Compound 3B (8 mg, the second eluting isomer, Retention Time 9.262 min) respectively.
Example 4
Figure PCTCN2022112931-appb-000067
2-methylazepane hydrochloride (93 mg, 621.4044 μmol) was added into the solution of INT 1 (162 mg, 641.6850 μmol) , DIEA (247 mg, 1.9111 mmol) in DCM (10 mL) at 0 ℃, stirred at room temperature for 2 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (30 mL) , extracted with DCM (10 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 4-1 (211 mg, 640.9487 μmol, 99.8853%yield) . MS m/z: 329 [M+H]  +.
A solution of Compound 4-1 (211 mg, 640.9487 μmol) , INT 2 (123 mg, 772.6097 μmol) , KF (114 mg, 1.9622 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (15 mL) and extracted with EA (15 mL) . The organic layer was washed with 20 mL aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 4-2 (176 mg, 404.1474 μmol, 63.0545%yield) . MS m/z: 452 [M+H]  +.
A solution of Compound 4-2 (176 mg, 404.1474 μmol) , toluene (5 mL) , INT 3 (262 mg, 511.1850 μmol) , CataCXium A Pd G3 (62 mg, 85.1333 μmol) , potassium phosphate (438 mg, 1.3443 mmol) , water (1 mL) was stirred at 100 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (15 mL) and extracted with EA (15mL) . The organic layer was washed with 20 mL aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 4-3 (214 mg, 266.8156 μmol, 66.0194%yield) . MS m/z: 802 [M+H]  +.
A solution of Compound 4-3 (214 mg, 266.8156 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 1 mL) in DCM (5 mL) was stirred at RT for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (15 mL) , extracted with DCM (20 mL) , the organic layer was washed with sat. aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 4-4 (222 mg, 292.8761 μmol, 109.7672%yield) . MS m/z: 758 [M+H]  +.
A solution of Compound 4-4 (0.222 g, 292.8760 μmol) , CsF (222.4443 mg, 1.4644 mmol) in DMF (10 mL) was stirred for 20 h at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 solution (10 mL) and extracted with EA (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1%TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15%B to 15%B in 2 min, 15%B to 48%B in 36 min, 48%B to 48%B in 7 min at a flow rate of 60 mL/min, 230 nm) to give Compound 4 (TFA salt, 39 mg, 64.6088 μmol, 32.5172%yield) . MS m/z: 602 [M+H]  +.
Compound 4 (34 mg, 56.5103 μmol) was separated by Prep-HPLC-Gilson with the following conditions: Column, CHIRAL ART Cellulose-SC column (2 cm×25 cm, 5 μm) ; mobile phase, Hex (0.1%DEA) /EtOH (60: 40) ; Flowing rate: 20 mL/min to give Compound 4A (7 mg, the first eluting isomer, Retention Time 6.478 min) and Compound 4B (6 mg, the second eluting isomer, Retention Time 7.675 min) respectively.
Example 6
Figure PCTCN2022112931-appb-000068
To a solution of azepan-3-one hydrochloride (204 mg, 1.3635 mmol) and DIEA (535 mg, 4.1395 mmol) in DCM (10 mL) was added carbenzyloxy chloride (270 mg, 1.5827 mmol) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 solution (30 mL) , extracted with DCM (50 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 6-1 (321 mg, 1.2981 mmol, 95.2038 %yield) . MS: m/z: 248 [M+H]  +.
To a solution of Compound 6-1 (214 mg, 865.3842 μmol) in DCM (8 mL) was added diethylaminosulfur trifluoride (804 mg, 4.9879 mmol) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 h. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 solution (20 mL) , extracted with EA (2×30 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give crude Compound 6-2 (276 mg) .
A solution of Compound 6-2 (276 mg, 1.0249 mmol) in TFA (5 mL) was stirred at 60 ℃ for 2 hours. The solution was concentrated in vacuum to give crude Compound 6-3 (435 mg) . MS: m/z: 136 [M+H]  +.
A solution of Compound 6-3 (138 mg, 1.0210 mmol) , INT 1 (304 mg, 1.2042 mmol) , DIEA (425 mg, 3.2884 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (30 mL) , extracted with DCM (2×50 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 6-4 (285 mg, 811.6097 μmol, 67.4010 %yield) . MS: m/z: 351 [M+H]  +.
A solution of Compound 6-4 (278 mg, 791.6754 μmol) , INT 2 (181 mg, 1.1369 mmol) , KF (378 mg, 6.5064 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 90 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 solution (30 mL) , extracted with EA (2×40 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 6-5 (224mg, 472.6797 μmol, 59.7063%yield) . MS: m/z: 474 [M+H]  +.
A solution of Compound 6-5 (215mg, 453.6881 μmol) , toluene (10 mL) , INT 3 (276 mg, 538.5002 μmol) , CataCXium A Pd G3 (42mg, 57.6709 μmol) , cesium carbonate (477 mg, 1.4640 mmol) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 24 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) and extracted with EA (50 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 6-6 (163 mg, 197.8139 μmol, 43.6013 %yield) . MS: m/z: 824 [M+H]  +.
A solution of Compound 6-4 (163 mg, 197.8139 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 1 mL) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (20 mL) , extracted with DCM (50 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 6-7 (158 mg, 202.5760 μmol, 102.4074 %yield) . MS: m/z: 780 [M+H]  +.
To a solution of Compound 6-7 (158 mg, 202.5760 μmol) , CsF (256 mg, 1.6853mmol) in DMF (5 mL) . The reaction mixture was stirred for 20 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) and extracted with EA (50 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 40 %B in 32 min at a flow rate of 60 mL/min, 230 nm) , the eluent was adjusted to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA, and organic layer washed with water concentrated and freeze-dried to give Compound 6 (58 mg) . MS: m/z: 624 [M+H]  +.
Example 7
Figure PCTCN2022112931-appb-000069
To a solution of INT 1 (307 mg, 1.2160 mmol) and DIEA (0.4 mL) in DCM (10.0 mL) was added 3-oxa-7-azabicyclo [3.3.1] nonane (129 mg, 1.0143 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 0.5 h at room temperature. Then the mixture was removed solvent and diluted with EA (50 mL) , washed with water (2×30 mL) and brine (30 mL) , the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 7-1 (392 mg, 1.1422 mmol, 93.9323%yield) . MS (ESI, m/z) : 343 [M+H]  +.
To a solution of Compound 7-1 (392 mg, 1.1422 mmol) and INT 2 (364 mg, 2.2864 mmol) in DMSO (10 mL) was added KF (226 mg, 3.8901 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was quenched by water (100 mL) and extracted with EA (2×50 mL) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM: MeOH=15: 1, v/v) to give Compound 7-2 (398 mg, 854.2186 μmol, 74.7840%yield) . MS (ESI, m/z) : 466 [M + H]  +.
A solution of Compound 7-2 (100 mg, 214.6278 μmol) , INT 3 (175 mg, 341.4404 μmol) , CataCXium A Pd G3 (20 mg, 27.4623 μmol) , Cs 2CO 3 (236 mg, 724.3288 μmol) in toluene (6 mL) and water (1.5 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was diluted with EA (50 mL) and washed with water (3×30 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM: MeOH =15: 1, v/v) to give Compound 7-3 (120 mg, 147.0524 μmol, 68.5151%yield) . MS (ESI, m/z) : 816 [M + H]  +.
To a solution of Compound 7-3 (120 mg, 147.0524 μmol) in CH 3CN (6 mL) was added HCl (4 M in 1, 4-dioxane, 2 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in EA (50 mL) , washed with aq. NaHCO 3 (sat., 3×30 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under reduced pressure to give Compound 7-4 (103 mg, 133.4226 μmol, 90.7314%yield) . MS (ESI, m/z) : 772 [M+H]  +.
To a solution of Compound 7-4 (103 mg, 133.4226 μmol) in DMF (3 mL) was added CsF (0.59 g, 3.8840 mmol) and the reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by Pre-HPLC (Agela Venusil PrepG C18, 50×250 mm, 10 μm, A: 0.1%TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15%B to 37%B in 32 min at a flow rate of 60 mL/min, 230 nm) to give Compound 7 (TFA salt, 55.8 mg, 76.4733 μmol, 57.3166%yield) . MS (ESI, m/z) : 616 [M+H]  +.
Example 8
Figure PCTCN2022112931-appb-000070
A solution of Compound 8-1 (430 mg, 2.4540 mmol) , 1, 3-dibromopropane (1074 mg, 5.3198 mmol) ,  potassium hydroxide (677 mg, 12.0665 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 60 ℃ for 20 h. The solution was diluted with EA (50 mL) and washed with aq. NaCl (3×30 mL) then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by normal phase chromatography (silica gel cartridge, hexane/EtOAc=5: 1) to give Compound 8-2 (88 mg, 408.7538 μmol, 16.6567 %yield) . MS: m/z: 216 [M+H]  +.
A solution of Compound 8-2 (88 mg, 408.7538 μmol) , TFA (1 mL) in DCM (3 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The solution was concentrated in vacuum to give crude Compound 8-3 (54 mg, 468.8599 μmol, 114.7047 %yield) . MS: m/z: 116 [M+H]  +.
A solution of Compound 8-3 (54 mg, 468.8599 μmol) , INT 1 (163 mg, 645.6461 μmol) , DIEA (265 mg, 2.0504 mmol) in DCM (5mL) was stirred at room temperature for 2 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (10 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 8-4 (172 mg, 519.3670 μmol, 80.4414 %yield) . MS: m/z: 331 [M+H]  +.
A solution of Compound 8-4 (172 mg, 519.3670 μmol) , INT 2 (128 mg, 804.0151 μmol) , KF (142 mg, 2.4442 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 90 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) , extracted with EA (2×20 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl (20 mL) then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 8-5 (183 mg, 403.1617 μmol, 77.6256 %yield) . MS: m/z: 454 [M+H]  +.
A solution of Compound 8-5 (183 mg, 403.1617 μmol) , toluene (10 mL) , INT 3 (318 mg, 620.4454 μmol) , CataCXium A Pd G3 (55 mg, 75.5214 μmol) , cesium carbonate (402 mg, 1.2338 mmol) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (2×10 mL) . The organic layer was washed with 10 mL aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 8-6 (92 mg, 114.4243 μmol, 28.3817 %yield) . MS: m/z: 804 [M+H]  +.
A solution of Compound 8-6 (92 mg, 114.4243 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 1 mL) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (10 mL) , the organic layer was washed with sat. aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 8-7 (95 mg, 125.0045 μmol, 109.2465 %yield) . MS: m/z: 760 [M+H]  +.
A solution of Compound 8-7 (95 mg, 125.0045 μmol) , CsF (843 mg, 5.5496 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 4 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 55 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , acetonitrile was concentrated and freeze-dried to give Compound 8 (TFA salt, 30 mg, 41.8028 μmol, 33.4410 %yield, TFA) . MS: m/z: 604 [M+H]  +.
Example 9
Figure PCTCN2022112931-appb-000071
A solution of INT 1 (547 mg, 2.1667 mmol) , 3-thia-6-azabicyclo [3.1.1] heptane (510 mg, 1.7745 mmol) , DIEA (700 mg, 5.4162 mmol) in DCM (15 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (10 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 20 mL hexane/DCM=1: 1, stirred for 1 h at room temperature and filtered to give Compound 9-1 (570 mg, 1.7210 mmol, 79.4321 %yield) . MS: m/z: 331 [M+H]  +.
A solution of Compound 9-1 (570 mg, 1.7210 mmol) , INT 2 (371 mg, 2.3304 mmol) , KF (488 mg, 8.3998 mmol) in DMSO (15 mL) was stirred at 90 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) , extracted with EA (2×20 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl (20 mL) then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by normal phase chromatography (silica gel cartridge, hexane/EA=5: 1) to give Compound 9-2 (561 mg, 1.2359 mmol, 71.8090 %yield) . MS: m/z: 454 [M+H]  +.
A solution of Compound 9-2 (561mg, 1.2359 mmol) , toluene (30 mL) , INT 3 (995 mg, 1.9413 mmol) , CataCXium A Pd G3 (157mg, 215.5794 μmol) , cesium carbonate (1403 mg, 4.3061 mmol) and water (6 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (2×10 mL) . The organic layer was washed with 10 mL aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by normal phase chromatography (silica gel cartridge, hexane/EtOAc=1: 0 to 0: 1) to give Compound 9-3 (592 mg, 736.2742 μmol, 59.5759 %yield) . MS: m/z: 804 [M+H]  +.
A solution of Compound 9-3 (592 mg, 736.2742 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 1 mL) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (10 mL) , the organic layer was washed with sat. aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 9-4 (579 mg, 761.8462 μmol, 103.4732 %yield) . MS: m/z: 760 [M+H]  +
A solution of Compound 9-4 (160 mg, 210.5275 μmol) , CsF (944 mg, 6.2145 mmol) in DMF (8 mL) was stirred for 20 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 55 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was added NaHCO 3 to adjust to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (2×100 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 9 (65 mg, 107.6772 μmol, 51.1464 %yield) . MS: m/z: 604 [M+H]  +.
Example 10
Figure PCTCN2022112931-appb-000072
A solution of Compound 9-4 (127 mg, 167.1062 μmol) , sodium periodate (157 mg, 734.0187 μmol) in MeOH (10 mL) and water (5 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The solution was diluted with 10%Na 2SO 3 solution (30 mL) , extracted with EA (30 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 10-1 (131 mg, 168.8155 μmol, 101.0229 %yield) . MS: m/z: 776 [M+H]  +.
A solution of Compound 10-1 (131 mg, 168.8155 μmol) , CsF (1040 mg, 6.8465 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 3 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 55 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was added NaHCO 3 to adjust to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (2×100 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 10 (43 mg, 69.3934 μmol, 41.1061 %yield) . MS: m/z: 620 [M+H]  +.
Example 11
Figure PCTCN2022112931-appb-000073
A solution of INT 1 (418 mg, 1.6557 mmol) , (1R, 5S) -8-thia-3-azabicyclo [3.2.1] octane (215 mg, 1.6638 mmol) , DIEA (342 mg, 2.6462 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (10 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 10 mL hexane/EA=20: 1, stirred for 1 h at room temperature and filtered to give Compound 11-1 (449 mg, 1.3006 mmol, 78.5533 %yield) . MS: m/z: 345 [M+H]  +.
A solution of Compound 11-1 (449 mg, 1.3006 mmol) , INT 2 (279 mg, 1.7525mmol) , KF (377 mg, 6.4892 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 90 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) , extracted with EA (2×20 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl (20 mL) then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by normal phase chromatography (silica gel cartridge, hexane/EtOAc =1: 0 to 0: 1) to give Compound 11-2 (334 mg, 713.7332 μmol, 54.8767 %yield) . MS: m/z: 468 [M+H]  +.
A solution of Compound 11-2 (334 mg, 713.7332 μmol) , toluene (20 mL) , INT 3 (567mg, 1.1063mmol) , CataCXium A Pd G3 (110mg, 151.0429 μmol) , cesium carbonate (872 mg, 2.6763 mmol) and water (4 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (2×10 mL) . The organic layer was washed with 10 mL aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by normal phase chromatography (silica gel cartridge, hexane/EtOAc=1: 0 to 1: 1) to give Compound 11-3 (399 mg, 487.7305 μmol, 68.3351 %yield) . MS: m/z: 818 [M+H]  +.
A solution of Compound 11-3 (399mg, 487.7305 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 1 mL) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (10 mL) , the organic layer was washed with sat. aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 11-4 (392 mg, 506.4453 μmol, 103.8371 %yield) . MS: m/z: 774 [M+H]  +.
To a solution of Compound 11-4 (392 mg, 506.4453 μmol) , CsF (901 mg, 5.9314 mmol) in DMF (5 mL) . The reaction mixture was stirred for 3 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 55 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was added NaHCO 3 to adjust to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (2×100 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 11 (59 mg, 95.5183 μmol, 62.6554 %yield) . MS: m/z: 618 [M+H]  +.
Example 12
Figure PCTCN2022112931-appb-000074
A solution of Compound 11-4 (114 mg, 147.2826 μmol) , sodium periodate (127 mg, 593.7604 μmol) in MeOH (10 mL) and water (5 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The solution was diluted with 10%Na 2SO 3 solution (30 mL) , extracted with EA (30 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 12-1 (122 mg, 154.4261 μmol, 104.8502 %yield) . MS: m/z: 790 [M+H]  +.
A solution of Compound 12-1 (122 mg, 154.4261 μmol) , CsF (237 mg, 8.1433 mmol) in DMF (5 mL)  was stirred for 3 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 55 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was added NaHCO 3 to adjust to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (2×100 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 12 (40 mg, 63.1231 μmol) . MS: m/z: 634 [M+H]  +.
Example 13
Figure PCTCN2022112931-appb-000075
A solution of INT 1 (222 mg, 879.3472 μmol) , 4-methylazepane (113 mg, 755.0397 μmol) , DIEA (264 mg, 2.0427 mmol) in DCM (15 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (10 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 10 mL hexane/EA=15: 1, stirred for 1 h at room temperature and filtered to give Compound 13-1 (241 mg, 732.0789 μmol, 83.2525 %yield) . MS: m/z: 329 [M+H]  +.
A solution of Compound 13-1 (241 mg, 732.0789 μmol) , INT 2 (189 mg, 1.1872mmol) , KF (212 mg, 3.6491 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 90 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) , extracted with EA (2×20 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl (20 mL) then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 13-2 (225 mg, 497.8545 μmol, 68.0055 %yield) . MS: m/z: 452 [M+H]  +.
A solution of Compound 13-2 (225 mg, 497.8545 μmol) , toluene (15 mL) , INT 3 (394 mg, 768.7280μmol) , cataCXium A Pd G3 (99mg, 135.9386 μmol) , cesium carbonate (547 mg, 1.6788 mmol) and water (3 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (2×10 mL) . The organic layer was washed with 10 mL aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 13-3 (276 mg, 344.1173 μmol, 69.1200 %yield) . MS: m/z: 802 [M+H]  +.
A solution of Compound 13-3 (276 mg, 344.1173 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 1 mL) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (10 mL) , the organic layer was washed with sat. aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 13-4 (311 mg, 410.2904 μmol, 119.2298 %yield) . MS: m/z: 758 [M+H]  +.
A solution of Compound 13-4 (311 mg, 410.2904 μmol) , CsF (1526 mg, 10.0459mmol) in DMF (10 mL) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 55 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was added NaHCO 3 to adjust to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (2×100 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 13 (70 mg, 116.3448 μmol, 28.3567 %yield) . MS: m/z: 602 [M+H]  +.
Example 14
Figure PCTCN2022112931-appb-000076
A solution of INT 1 (524 mg, 2.0756 mmol) , azepane-4-carbonitrile hydrochloride (306 mg, 1.9048 mmol) , DIEA (718 mg, 5.5555 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (10 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 10 mL hexane/EA=25: 1, stirred for 1 h at room temperature and filtered to give Compound 14-1 (685 mg, 2.0136 mmol, 97.0152 %yield) . MS: m/z: 340 [M+H]  +.
A solution of Compound 14-1 (685 mg, 2.0136 mmol) , INT 2 (468 mg, 2.9397 mmol) , KF (548 mg, 9.4325 mmol) in DMSO (20 mL) was stirred at 100 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (50 mL) , extracted with EA (2×50 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl (50 mL) then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by normal phase chromatography (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 14-2 (658 mg, 1.4214 mmol, 70.5892 %yield) . MS: m/z: 463 [M+H]  +.
A solution of Compound 14-2 (197 mg, 425.5574 μmol) , toluene (10 mL) , INT 3 (344 mg, 671.1742 μmol) , cataCXium A Pd G3 (55mg, 75.5214 μmol) , cesium carbonate (449 mg, 1.3781 mmol) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (2×10 mL) . The organic layer was washed with 10 mL aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 14-3 (277 mg, 340.6987 μmol, 80.0594 %yield) . MS: m/z: 813 [M+H]  +.
A solution of Compound 14-3 (277 mg, 340.6987 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 1 mL) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (10 mL) , the organic layer was washed with sat. aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 14-4 (285 mg, 370.6195 μmol, 108.7822 %yield) . MS: m/z: 769 [M+H]  +.
A solution of Compound 14-4 (285 mg, 370.6195 μmol) , CsF (1471 mg, 9.6838 mmol) in DMF (10 mL) was stirred for 2 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (50 mL) and extracted with EA (50 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 55 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was added NaHCO 3 to adjust to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (2×100 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 14 (79 mg, 128.9495 μmol, 34.7930 %yield) . MS: m/z: 613 [M+H]  +.
Example 16
Figure PCTCN2022112931-appb-000077
To a solution of INT 1 (400 mg, 1.58 mmol) in DCM (4 mL) was added DIEA (1.37 g, 10.6 mmol) at room temperature. Then the mixture was cooled to -40 ℃ under argon and added azepan-3-ol (183 mg, 1.584 mmol) in DCM (0.5 mL) drop wise. After that the reaction mixture was stirred for 1 h at -40 ℃. Then the reaction mixture was quenched with water (4 mL) and extracted with DCM (8 mL) . The organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with petroleum ether/EtOAc=1: 1) to give Compound 16-1 (180 mg, 34.3%yield) . MS m/z: 331 [M+H]  +.
To a solution of Compound 16-1 (170 mg, 0.51 mmol) and INT 2 (122 mg, 0.76 mmol) in DMSO (2 mL) was added KF (175 mg, 2.99 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated to 90 ℃ and stirred for 4 h. After that the mixture was cooled to room temperature, poured into water (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layer was washed with water (5 mL) , brine (5 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with DCM/MeOH=10: 1) to give Compound 16-2 (60 mg, 25.6%yield) . MS m/z: 454 [M+H]  +.
Compound 16-2 (58.3 mg, 0.132 mmol) , INT 3 (101.2 mg, 0.198 mmol) , Cs 2CO 3 (132 mg, 0.397 mmol) , cataCXium A Pd G3 (19.5 mg, 0.026 mmol) were added successively into toluene/water=5: 1 (2.4 mL) , degassing the reaction with argon for 10 min. The mixture was heated to 110 ℃ under argon by microwave and stirred for 3 h. After that the mixture was cooled to room temperature, poured into water (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were washed with water (5 mL) , brine (5 mL) , dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with DCM/MeOH=10: 1) to give Compound 16-3 (26 mg, 25.2%yield) . MS m/z: 804 [M+H]  +.
To a solution of Compound 16-3 (26 mg, 0.032 mmol) in DCM (0.5 mL) was added TFA (0.1 mL) at room temperature and stirred for 1 h. Then the reaction mixture was concentrated to give crude Compound 16-4 (20 mg) . MS m/z: 760 [M+H]  +.
To a solution of Compound 16-4 (20 mg crude, 0.032 mmol) in DMF (1 mL) was added CsF (48 mg, 0.32 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated to 40 ℃ and stirred for 16 h. Then the reaction mixture was filtered, and the filtrate was purified by Prep-HPLC to give Compound 16 (HCOOH salt, 2.9 mg, 13.8%yield for two steps) . MS m/z: 604 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD-d 4) : δ 9.35-9.28 (m, 1H) , 7.87 (dd, J=12.0, 7.6 Hz, 1H) , 7.37-7.33 (m, 2H) , 7.22 (dd, J=5.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.55 (d, J=108.0 Hz, 1H) , 4.65-4.61 (m, 2H) , 4.48-4.39 (m, 1H) , 4.14-4.19 (m, 3H) , 3.80-3.60 (m, 4H) , 3.43-3.36 (m, 2H) , 2.73-2.64 (m, 2H) , 2.42-2.35 (m, 3H) , 2.30-2.27 (m, 4H) 2.10-2.09 (m, 1H) , 1.79-1.75 (m, 1H) , 1.53-1.48 3.39 (s, 1H) .
Example 17
Figure PCTCN2022112931-appb-000078
A solution of tert-butyl (R) -3, 3-difluoro-6-hydroxyazepane-1-carboxylate (618 mg, 2.4595 mmol) , HCl (4 M in dioxane, 10 mL) in DCM (20 mL) was stirred at 0 ℃ for 3 h. The solution was concentrated in vacuum to give crude Compound 17-1 (373 mg, 2.4677 mmol, 100.3322 %yield) . MS: m/z: 152 [M+H]  +.
A solution of INT 1 (619 mg, 2.4519 mmol) , Compound 17-1 (373 mg, 2.4677 mmol) , DIEA (514 mg, 3.9770 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (50 mL) , the organic layer was washed with NaCl (aq. 50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 10 mL hexane/EA=2: 1, stirred for 10 min at room temperature and filtered to give Compound 17-2 (861 mg, 2.3451 mmol, 95.6441 %yield) . MS: m/z: 367 [M+H]  +.
A solution of Compound 17-2 (794 mg, 2.1626 mmol) , INT 2 (495 mg, 3.1093 mmol) , KF (511 mg, 8.7957 mmol) in DMSO (30 mL) was stirred at 55 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (100 mL) , extracted with EA (2 ×100 mL) .  The organic layer was washed with aq. NaCl (100 mL×2) then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by normal phase chromatography (silica gel cartridge, DCM/MeOH=20: 1) to give Compound 17-3 (800 mg, 1.6330 mmol, 75.5119 %yield) . MS: m/z: 490 [M+H]  +.
A solution of Compound 17-3 (800 mg, 1.6330 mmol) , toluene (40 mL) , INT 3 (1180 mg, 2.3023 mmol) , cataCXium A Pd G3 (211 mg, 289.7277 μmol) , cesium carbonate (1797 mg, 5.5153 mmol) and water (8 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (50 mL) and extracted with DCM (2×50 mL) . The organic layer was washed with 50 mL aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by normal phase chromatography (silica gel cartridge, hexane/EA=0: 100) to give Compound 17-4 (1032 mg, 1.2286 mmol, 75.2330 %yield) . MS: m/z: 840 [M+H]  +.
A solution of Compound 17-4 (1032 mg, 1.2286 mmol) , HCl (4 M in dioxane, 3 mL) in DCM (15 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was washed with sat. NaCl (aq. 50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 17-5 (1105 mg, 1.3883 mmol, 112.9997 %yield) . MS: m/z: 796 [M+H]  +
A solution of Compound 17-5 (1105 mg, 1.3883 mmol) , CsF (3578 mg, 23.5544 mmol) in DMF (20 mL) was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (50 mL) , extracted with EA (2×30 mL) , the organic layer was washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 52 %B in 42 min at a flow rate of 40 mL/min, 234 nm) , the eluent was added NaHCO 3 to adjust to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (2×100 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 17 (137 mg, 214.1918 μmol, 15.4287 %yield) . MS: m/z: 640 [M+H]  +.
Example 18
Figure PCTCN2022112931-appb-000079
3-azabicyclo [3, 2, 1] octane hydrochloride (112 mg, 758.5763 μmol) was dropped into the solution of INT 1 (195 mg, 772.3987 μmol) , DIEA (313 mg, 2.4218 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at 0 ℃ for 2 h. The solution was diluted with 10%citric acid solution (20mL) , the organic layer was washed with sat. NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum, the residue was slurry with EA (1 mL) , hex (10 mL) to give Compound 18-1 (247 mg, 754.9276 μmol, 97.7381%yield) . MS m/z: 327 [M+H]  +.
A solution of Compound 18-1 (0.247 g, 754.9276 μmol) , INT 2 (189 mg, 1.1872 mmol) , potassium fluoride (146 mg, 2.5131 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 18 h under nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with sat. NaHCO 3 (15 mL) and extracted with EA (15 mL) . The organic layer was washed with sat. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 18-2 (202 mg, 448.9652μmol, 59.4713%yield) . MS m/z: 450 [M+H]  +.
A solution of Compound 18-2 (0.202 g, 448.9652 μmol) , INT 3 (150 mg, 292.6632 μmol) , cataCXium A Pd G3 (42 mg, 57.6709 μmol) , potassium phosphate (449 mg, 1.3781 mmol) in toluene (10 mL) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (10 mL) and extracted with EA (10 mL) . The organic layer was washed with 10 mL sat. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was added to the flask and added raw material then the reaction mixture was stirred at 105 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (10 mL) and extracted with EA (10 mL) . The organic layer was washed with 10 mL sat. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 18-3 (430 mg,  549.8399 μmol, 122.4683%yield) . MS m/z: 800 [M+H]  +.
A solution of Compound 18-3 (0.43 g, 549.8398 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 2 mL) in DCM (10 mL) was stirred at RT for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (20 mL) , the organic layer was washed with sat. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 18-4 (482 mg, 637.5797 μmol, 115.9574%yield) . MS m/z: 756 [M+H]  +.
A solution of Compound 18-4 (0.482 g, 637.5797 μmol) , CsF (420 mg, 2.7649 mmol) in DMF (10 mL) was stirred for 20 hours at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with water (10 mL) and extracted with EA (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1%TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15%B to 45%B in 38 min at a flow rate of 60mL/min, 230 nm) . The eluent was adjusted to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA, a nd organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 18 (79 mg, 131.7448 μmol, 20.6633%yield) . MS m/z: 600 [M+H]  +.
Example 19
Figure PCTCN2022112931-appb-000080
2-oxa-5-azabicyclo [4.1.0] heptane hydrochloride (81 mg, 597.3821 μmol) was added in several batches into the solution of INT 1 (148 mg, 586.2308 μmol) , DIEA (252 mg, 1.9498 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at 0 ℃ for 2 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution, the organic layer was washed with sat. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 19-1 (207 mg, 656.8716 μmol, 112.0500%yield) . MS m/z: 315 [M+H]  +.
A solution of Compound 19-1 (160 mg, 507.7268 μmol) , INT 2 (106 mg, 665.8262 μmol) , potassium fluoride (117 mg, 2.0139 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 18 h under nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with sat. NaHCO 3 (15 mL) and extracted with EA (15 mL) . The organic layer was washed with sat. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 19-2 (74 mg, 169.0000 μmol, 33.2856%yield) . MS m/z: 438 [M+H]  +.
A solution of Compound 19-2 (0.074 g, 169.0000 μmol) , INT 3 (119 mg, 232.1794 μmol) , cataCXium A Pd G3 (25 mg, 34.3279 μmol) , potassium phosphate (164 mg, 503.3471 μmol) in toluene (10 mL) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (15 mL) and extracted with EA (15 mL) . The organic layer was washed with 10 mL sat. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 19-3 (81 mg, 102.7941 μmol, 60.8249%yield) . MS m/z: 788 [M+H]  +.
A solution of Compound 19-3 (0.081 g, 102.7941 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 1 mL) in DCM (10 mL) was stirred at RT for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , the organic layer was washed with sat. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 19-4 (74 mg, 99.4717 μmol, 96.7679%yield) . MS m/z: 744 [M+H]  +.
A solution of Compound 19-4 (0.074 g, 99.4717 μmol) , CsF (179 mg, 1.1784 mmol) in DMF (10 mL) . The reaction mixture was stirred for 20 hours at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1%TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15%B to 42%B in 39 min at a flow rate of 60mL/min, 240 nm) and freeze-dried to give Compound 19 (TFA salt, 13 mg, 22.1243 μmol, 22.2417%yield) . MS m/z: 588 [M+H]  +.
Example 20
Figure PCTCN2022112931-appb-000081
A solution of INT 1 (207 mg, 819.9319 μmol) , piperidin-3-ol hydrochloride (121 mg, 819.3157 μmol) , DIEA (321 mg, 2.4837 mmol) in DCM (8 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2 × 30 mL) , the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 10 mL hexane/EA=15: 1, stirred for 10 min at room temperature and filtered to give Compound 20-1 (249 mg, 785.1276 μmol, 95.7552 %yield) . MS: m/z: 317 [M+H]  +.
A solution of Compound 20-1 (249 mg, 785.1276 μmol) , INT 2 (160 mg, 1.0050 mmol) , KF (192 mg, 3.3048 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with NaCl (aq. 20 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=10: 1) to give Compound 20-2 (204 mg, 463.7568 μmol, 59.0677 %yield) . MS: m/z: 440 [M+H]  +.
To a solution of Compound 20-2 (204 mg, 463.7568 μmol) , toluene (5 mL) , INT 3 (280 mg, 546.3042 μmol) , cataCXium A Pd G3 (82 mg, 112.5956 μmol) , potassium phosphate (344 mg, 1.6206 mmol) and water (1 mL) was stirred at 100 ℃ for 4 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 20-3 (158 mg, 200.0004 μmol, 43.01261 %yield) . MS: m/z: 790 [M+H]  +.
A solution of Compound 20-3 (158 mg, 200.0004 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 20-4 (211 mg, 282.8623 μmol, 141.4309 %yield) . MS: m/z: 746 [M+H]  +.
To a solution of Compound 20-4 (211 mg, 282.8623 μmol) , CsF (1311 mg, 8.6305 mmol) in DMF (5 mL) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50 mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %NH 3H 2O in water, B: CH 3CN, Gradient: 30 %B to 55 %B in 60 min at a flow rate of 70 mL/min, 240 nm) , concentrated under vacuum and freeze-dried to give Compound 20 (22 mg, 37.3130 μmol, 13.1912 %yield) . MS: m/z: 590 [M+H]  +.
Example 21
Figure PCTCN2022112931-appb-000082
A solution of INT 1 (224 mg, 887.2693 μmol) , (R) -piperidin-3-ol (90 mg, 889.7677 μmol) , DIEA (327 mg, 2.5301 mmol) in DCM (8 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 10 mL hexane/EA=15: 1, stirred for 10 min at room temperature and filtered to give Compound 21-1 (267 mg, 841.8838 μmol, 94.8848 %yield) . MS: m/z: 317 [M+H]  +.
A solution of Compound 21-1 (267 mg, 841.8838 μmol) , INT 2 (194 mg, 1.2186 mmol) , KF (159 mg, 2.7368 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with NaCl (aq. 20 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=10: 1) to give Compound 21-2 (180 mg, 409.1972 μmol, 48.6050 %yield) . MS: m/z: 440 [M+H]  +.
A solution of Compound 21-2 (180 mg, 409.1972 μmol) , toluene (5 mL) , INT 3 (273 mg, 532.6466 μmol) , cataCXium A Pd G3 (55 mg, 75.5214 μmol) , potassium phosphate (292 mg, 1.3756 mmol) and water (1 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 21-3 (223 mg, 282.2790 μmol, 68.9836 %yield) . MS: m/z: 790 [M+H]  +.
A solution of Compound 21-3 (223 mg, 282.2790 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 21-4 (188 mg, 252.0289 μmol, 89.2836 %yield) . MS: m/z: 746 [M+H]  +.
A solution of Compound 21-4 (188 mg, 252.0289 μmol) , CsF (1027 mg, 6.7609 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 16 hours at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50 mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %NH 3H 2O in water, B: CH 3CN, Gradient: 20 %B to 50 %B in 60 min at a flow rate of 70 mL/min, 236 nm) , the eluent was concentrated and freeze-dried to give Compound 21 (61 mg, 103.4589 μmol, 41.0504 %yield) . MS: m/z: 590 [M+H]  +.
Example 22
Figure PCTCN2022112931-appb-000083
A solution of INT 1 (177 mg, 701.1003 μmol) , (1R, 5S) -3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride  (89 mg, 594.8478 μmol) , DIEA (280 mg, 2.1665 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The mixture was filtered to give Compound 22-1 (140 mg, 425.3295 μmol, 60.6660 %yield) . MS: m/z: 329 [M+H]  +.
A solution of Compound 22-1 (140 mg, 425.3295 μmol) , INT 2 (83 mg, 521.3535 μmol) , KF (104 mg, 1.7901 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 90 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with NaCl (aq. 20 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 22-2 (170 mg, 376.1924 μmol, 88.4474 %yield) . MS: m/z: 452 [M+H]  +.
A solution of Compound 22-2 (170 mg, 376.1924 μmol) , toluene (10 mL) , INT 3 (316 mg, 616.5433 μmol) , cataCXium A Pd G3 (83 mg, 113.9687 μmol) , cesium carbonate (403 mg, 1.2369 mmol) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=20: 1) to give Compound 22-3 (116 mg, 144.6367 μmol, 38.4475 %yield) . MS: m/z: 802 [M+H]  +.
A solution of Compound 22-3 (116 mg, 144.6367 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 22-4 (110 mg, 145.1270 μmol, 100.3390 %yield) . MS: m/z: 758 [M+H]  +.
To a solution of Compound 22-4 (110 mg, 145.1270 μmol) , CsF (888 mg, 5.8458 mmol) in DMF (5 mL) . The reaction mixture was stirred for 3 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50 mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 45 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was concentrated and freeze-dried to give Compound 22 (TFA salt, 44 mg, 61.4834 μmol, 42.3653 %yield) . MS: m/z: 602 [M+H]  +.
Example 23
Figure PCTCN2022112931-appb-000084
A solution of INT 1 (171 mg, 677.3350 μmol) , tert-butyl 3-oxa-7, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonane-9-carboxylate (155 mg, 678.9610 μmol) , DIEA (175 mg, 1.3540 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 10 mL hexane/EA=15: 1, stirred for 10 min at room temperature and filtered to give Compound 23-1 (250 mg, 562.6997 μmol, 83.0756 %yield) . MS: m/z: 444 [M+H]  +.
A solution of Compound 23-1 (250 mg, 562.6997 μmol) , INT 2 (115 mg, 722.3573 μmol) , KF (130 mg, 2.2376 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 95 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with NaCl (aq. 20 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 23-2 (249 mg, 439.1329 μmol, 78.0404 %yield) . MS: m/z: 567 [M+H]  +.
A solution of Compound 23-2 (249 mg, 439.1329 μmol) , Toluene (10 mL) , INT-3 (372 mg, 725.8047 μmol) , cataCXium A Pd G3 (48 mg, 65.9096 μmol) , cesium carbonate (410 mg, 1.2584 mmol) and water (2 mL) was stirred at 100℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=20: 1) to give Compound 23-3 (155 mg, 169.0038 μmol, 38.4858 %yield) . MS: m/z: 917 [M+H]  +.
A solution of Compound 23-3 (155 mg, 169.0038 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL)  was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 23-4 (169 mg, 218.6368 μmol, 129.3680 %yield) . MS: m/z: 773 [M+H]  +
A solution of Compound 23-4 (169 mg, 218.6368 μmol) , CsF (330 mg, 2.1725 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50 mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 45 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was concentrated and freeze-dried to give Compound 23 (TFA salt, 41 mg, 56.1141 μmol, 25.6654 %yield) . MS: m/z: 617 [M+H]  +.
Example 24
Figure PCTCN2022112931-appb-000085
A solution of INT 1 (203 mg, 804.0878 μmol) , 7-azabicyclo [2.2.1] heptane hydrochloride (99 mg, 740.9143 μmol) , DIEA (281 mg, 2.1742 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 10 mL hexane/EA=20: 1, stirred for 10 min at room temperature and filtered to give Compound 24-1 (244 mg, 779.1614 μmol, 96.9000 %yield) . MS: m/z: 313 [M+H]  +.
A solution of Compound 24-1 (244 mg, 779.1614 μmol) , INT 2 (208 mg, 1.3065 mmol) , KF (210 mg, 3.6147 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with NaCl (aq. 20 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 24-2 (268 mg, 614.8241 μmol, 78.9084 %yield) . MS: m/z: 436 [M+H]  +.
A solution of Compound 24-2 (268 mg, 614.8241 μmol) , toluene (15 mL) , INT 3 (484 mg, 944.3258 μmol) , cataCXium A Pd G3 (99 mg, 135.9386 μmol) , cesium carbonate (626 mg, 1.9213 mmol) and water (3 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (EA) to give Compound 24-3 (437 mg, 555.9727 μmol, 90.4279 %yield) . MS: m/z: 786 [M+H]  +.
A solution of Compound 24-3 (437 mg, 555.9727 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 24-4 (420 mg, 566.0702 μmol, 101.8162 %yield) . MS: m/z: 742 [M+H]  +
A solution of Compound 24-4 (420 mg, 566.0702 μmol) , CsF (1645 mg, 10.8293 mmol) in DMF (10 mL) was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50 mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %NH 3H 2O in water, B: CH 3CN, Gradient: 50 %B to 90 %B in 60 min at a flow rate of 70 mL/min, 240 nm) , the acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (2×100 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 24 (133 mg, 227.1107 μmol, 40.1206 %yield) . MS: m/z: 586 [M+H]  +.
Example 25
Figure PCTCN2022112931-appb-000086
A solution of INT 1 (155 mg, 613.9586 μmol) , 6-oxa-1-azaspiro [3.4] octane hemioxalate (90 mg, 284.4959μmol) , DIEA (232 mg, 1.7951 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 25-1 (202 mg, 613.6897 μmol, 99.9562 %yield) . MS: m/z: 329 [M+H]  +.
A solution of Compound 25-1 (202 mg, 613.6897 μmol) , INT 2 (181 mg, 1.1369 mmol) , KF (319 mg, 5.4908 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with NaCl (aq. 20 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 25-2 (130 mg, 287.6766 μmol, 46.8766 %yield) . MS: m/z: 452 [M+H]  +.
A solution of Compound 25-2 (130 mg, 287.6766 μmol) , toluene (10 mL) , INT 3 (242 mg, 472.1629 μmol) , cataCXium A Pd G3 (40 mg, 54.9247 μmol) , cesium carbonate (358 mg, 1.0988 mmol) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=20: 1) to give Compound 25-3 (196 mg, 244.3862 μmol, 84.9517 %yield) . MS: m/z: 802 [M+H]  +.
A solution of Compound 25-3 (196 mg, 244.3862 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 25-4 (188 mg, 248.0352 μmol, 101.4931 %yield) . MS: m/z: 758 [M+H]  +.
A solution of Compound 25-4 (188 mg, 248.0352 μmol) , CsF (1126 mg, 7.4126 mmol) in DMF (5 mL) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50 mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %NH 3H 2O in water, B: CH 3CN, Gradient: 40 %B to 75 %B in 60 min at a flow rate of 70 mL/min, 240 nm) , the acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (2×100 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 25 (92 mg, 152.9212 μmol, 61.6530%yield) . MS: m/z: 602 [M+H]  +.
Example 26
Figure PCTCN2022112931-appb-000087
A solution of benzyl 3-fluoro-4-hydroxyazepane-1-carboxylate (211mg, 789.3891 μmol) , Pd/C (186 mg, 1.7478 mmol) in MeOH (10 mL) was stirred at room temperature for 16 h under hydrogen atmosphere. The solution was filtered and concentrated in vacuum to give Compound 26-1 (107 mg, 803.5235 μmol, 101.7905 %yield) . MS: m/z: 134 [M+H]  +.
A solution of INT 1 (212 mg, 839.7360 μmol) , Compound 26-1 (107 mg, 803.5235 μmol) , DIEA (202 mg, 1.5630 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 10 mL hexane/EA=15: 1, stirred for 10 min at room temperature and filtered to give Compound 26-2 (298 mg, 853.4698 μmol, 101.6355 %yield) . MS: m/z: 349 [M+H]  +.
A solution of Compound 26-2 (298 mg, 853.4698 μmol) , INT 2 (266 mg, 1.6708 mmol) , KF (332 mg, 5.7146 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with NaCl (aq. 20 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 26-3 (208 mg, 440.7688 μmol, 51.6443 %yield) . MS: m/z: 472 [M+H]  +.
A solution of Compound 26-3 (208 mg, 440.7688 μmol) , toluene (10 mL) , INT 3 (382 mg, 745.3150 μmol) , cataCXium A Pd G3 (69 mg, 94.7451 μmol) , cesium carbonate (525 mg, 1.6113 mmol) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 26-4 (232 mg, 282.2331 μmol, 64.0320 %yield) . MS: m/z: 822 [M+H]  +.
A solution of Compound 26-4 (232 mg, 282.2331 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 26-5 (275 mg, 353.4872 μmol, 143.8475 %yield) . MS: m/z: 778 [M+H]  +.
A solution of Compound 26-5 (275 mg, 353.4872 μmol) , CsF (986 mg, 6.4910 mmol) in DMF (10 mL) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 45 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was added NaHCO 3 to adjust to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (2×50 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 26 (94 mg, 151.2170 μmol, 42.7786%yield) . MS: m/z: 622 [M+H]  +.
Example 27
Figure PCTCN2022112931-appb-000088
A solution of benzyl 4-fluoro-3-hydroxyazepane-1-carboxylate (200mg, 748.2361 μmol) , Pd/C (120 mg, 1.1276 mmol) in MeOH (10 mL) was stirred at room temperature for 16 h under hydrogen atmosphere. The solution was filtered and concentrated in vacuum to give Compound 27-1 (122 mg, 916.1670 μmol, 122.4436 %yield) . MS: m/z: 134 [M+H]  +.
A solution of INT 1 (188 mg, 744.6724 μmol) , Compound 27-1 (122 mg, 916.1670 μmol) , DIEA (175 mg, 1.3540 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 10 mL hexane/EA=12: 1, stirred for 10 min at room temperature and filtered to give Compound 27-2 (274 mg, 784.7340 μmol, 105.3798 %yield) . MS: m/z: 349 [M+H]  +.
A solution of Compound 27-2 (274 mg, 784.7340 μmol) , INT 2 (191 mg, 1.1997 mmol) , KF (194 mg, 3.3393 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 85 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with NaCl (aq. 20 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 27-3 (158 mg, 334.8148 μmol, 42.6660 %yield) . MS: m/z: 472 [M+H]  +.
A solution of Compound 27-3 (158 mg, 334.8148 μmol) , toluene (10 mL) , INT 3 (227 mg, 442.8969 μmol) , cataCXium A Pd G3 (47 mg, 64.5365 μmol) , cesium carbonate (402 mg, 1.2338 mmol) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 27-4 (215 mg, 261.5522 μmol, 78.1185 %yield) . MS: m/z: 822 [M+H]  +.
A solution of Compound 27-4 (215 mg, 261.5522 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 27-5 (288 mg, 370.1975 μmol, 141.5387 %yield) . MS: m/z: 778 [M+H]  +
A solution of Compound 27-5 (288 mg, 370.1975 μmol) , CsF (1096 mg, 7.2151 mmol) in DMF (10 mL) was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50 mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 45 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was added NaHCO 3 to adjust to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (2×30 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 27 (75 mg, 120.6518 μmol, 32.5912%yield) . MS: m/z: 622 [M+H]  +.
Example 28
Figure PCTCN2022112931-appb-000089
A solution of INT 1 (516 mg, 2.0439 mmol) , azepane-3-carbonitrile hydrochloride (301 mg, 1.8737mmol) , DIEA (662 mg, 5.1222 mmol) in DCM (15 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 15 mL hexane/EA=20: 1, stirred for 10 min at room temperature and filtered to give Compound 28-1 (641 mg, 1.8843 mmol, 92.1911 %yield) . MS: m/z: 340 [M+H]  +.
A solution of Compound 28-1 (641 mg, 1.8843 mmol) , INT 2 (438 mg, 2.7512 mmol) , KF (458 mg, 7.8834 mmol) in DMSO (20 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (50 mL) , washed with NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by normal phase chromatography (silica gel cartridge, DCM/MeOH=10: 1) to give Compound 28-2 (638 mg, 1.3782 mmol, 73.1418 %yield) . MS: m/z: 463 [M+H]  +.
A solution of Compound 28-2 (203 mg, 438.5185 μmol) , toluene (10 mL) , INT 3 (358 mg, 698.4889 μmol) , cataCXium A Pd G3 (59 mg, 81.0139 μmol) , cesium carbonate (451 mg, 1.3842 mmol) and water (2 mL) was stirred at 100℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=20: 1) to give Compound 28-3 (287 mg, 352.9983 μmol, 80.4979 %yield) . MS: m/z: 813 [M+H]  +.
A solution of Compound 28-3 (287 mg, 352.9983 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 28-4 (266 mg, 345.9116 μmol, 97.9924 %yield) . MS: m/z: 769 [M+H]  +.
A solution of Compound 28-4 (266 mg, 345.9116 μmol) , CsF (1426 mg, 9.3875 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50 mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 28. MS: m/z: 613 [M+H]  +.
Example 29
Figure PCTCN2022112931-appb-000090
To a solution of tert-butyl 3-oxoazepane-1-carboxylate (285 mg, 1.3363 mmol) in THF (10 mL) was added NaBH 4 (97 mg, 2.5639 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The solution was quenched with water (30 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was washed with NaCl (aq. 30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 29-1 (274 mg, 1.2727 mmol, 95.2402 %yield) . MS: m/z: 216 [M+H]  +.
A solution of Compound 29-1 (274 mg, 1.2727 mmol) in DCM (10 mL) was added DAST (781 mg,  4.8453 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 4 h. The solution was diluted with DCM (20 mL) , quenched with 10%Na 2CO 3 solution (30 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 29-2 (288 mg, 1.3255 mmol, 104.1463 %yield) . MS: m/z: 218 [M+H]  +.
A solution of Compound 29-2 (288 mg, 1.3255 mmol) , HCl (3 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 16 h. The solution was concentrated in vacuum to give crude Compound 29-3 (199 mg, 1.6985 mmol, 128.1401 %yield) . MS: m/z: 118 [M+H]  +.
A solution of Compound 29-3 (199 mg, 1.6985 mmol) , INT 1 (247 mg, 978.3728 μmol) , DIEA (329 mg, 2.5456 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at 0 ℃ for 2 h. The solution was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (hexane/EA=3: 1) to give Compound 29-4 (288 mg, 864.4404 μmol, 88.3549 %yield) . MS: m/z: 333 [M+H]  +.
A solution of Compound 29-4 (288 mg, 864.4404 μmol) , INT 2 (235 mg, 1.4761 mmol) , KF (283 mg, 4.8712 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (50 mL) , washed with NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 29-5 (230 mg, 504.4929 μmol, 58.3606 %yield) . MS: m/z: 456 [M+H]  +.
A solution of Compound 29-5 (230 mg, 504.4929 μmol) , toluene (10 mL) , INT 3 (429 mg, 837.0160 μmol) , cataCXium A Pd G3 (90 mg, 123.5805 μmol) , cesium carbonate (534 mg, 1.6389 mmol) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 29-6 (349 mg, 432.9938 μmol, 85.8275 %yield) . MS: m/z: 806 [M+H]  +.
A solution of Compound 29-6 (349 mg, 432.9938 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 29-7 (295 mg, 387.1576 μmol, 89.4141 %yield) . MS: m/z: 762 [M+H]  +.
A solution of Compound 29-7 (295 mg, 387.1576 μmol) , CsF (1145 mg, 7.5377 mmol) in DMF (10 mL) was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with NaCl (aq. 30 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 29. MS: m/z: 606 [M+H]  +.
Compound 29 was separated by Prep-HPLC-Gilson with the following conditions: Column, CHIRAL ART Cellulose-SC column (2 cm×25 cm, 5 μm) ; Mobile phase, (Hex: DCM=3: 1) (0.1%IPA. M) : EtOH=90: 10; Flowing rate: 20 mL/min. This results in Compound 29A (58 mg, 95.7680 μmol, the first eluting isomer, Retention Time 5.447 min) and Compound 29B (69 mg, 113.9309 μmol, the second eluting isomer, Retention Time 6.102 min) .
Example 30
Figure PCTCN2022112931-appb-000091
Compound 30-1 was synthesized based on the same method as Compound 1-3 in Example 1, except that “azepane” in Example 1 is replaced with “4, 4-difluoroazepane hydrochloride” .
A solution of Compound 30-1 (315 mg, 382.2783 μmol) , HCl (2 mL, 4 M in dioxane) in DCM (10 mL) was stirred at room temperature for 3 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 30-2 (262 mg, 335.9172 μmol, 87.8724 %yield) . MS: m/z: 780 [M+H]  +
A solution of Compound 30-2 (262 mg, 335.9172 μmol) , CsF (1538 mg, 10.1249 mmol) in DMF (10 mL) was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50 mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 45 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was added NaHCO 3 to adjust to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (2×100 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 30 (86 mg, 137.9057 μmol, 41.0535 %yield) . MS: m/z: 624 [M+H]  +.
Example 31
Figure PCTCN2022112931-appb-000092
A solution of INT 1 (151 mg, 598.1146 μmol) , 1-azaspiro [3.3] heptane hemioxalate (81 mg, 284.8598 μmol) , DIEA (205 mg, 1.5862 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 31-1 (183 mg, 584.3710 μmol, 97.7022 %yield) . MS: m/z: 313 [M+H]  +.
A solution of Compound 31-1 (183 mg, 584.3710 μmol) , INT 2 (185 mg, 1.1621 mmol) , KF (332 mg, 5.7146 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with NaCl (aq. 20 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 31-2 (138 mg, 316.5886 μmol, 54.1759 %yield) . MS: m/z: 436 [M+H]  +.
A solution of Compound 31-2 (138 mg, 316.5886 μmol) , toluene (10 mL) , INT 3 (252 mg, 491.6737 μmol) , cataCXium A Pd G3 (51 mg, 70.0290 μmol) , cesium carbonate (337 mg, 1.0343 mmol) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=20: 1) to give Compound 31-3 (193 mg, 245.5440 μmol, 77.5593 %yield) . MS: m/z: 786 [M+H]  +.
A solution of Compound 31-3 (193 mg, 245.5440 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 31-4 (187 mg, 252.0360 μmol, 102.6439 %yield) . MS: m/z: 742 [M+H]  +.
A solution of Compound 31-4 (187 mg, 252.0360 μmol) , CsF (1117 mg, 7.3534 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50 mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %NH 3H 2O in water, B: CH 3CN, Gradient: 40 %B to 70 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , acetonitrile was concentrated and freeze-dried to give Compound 31. MS: m/z: 586 [M+H]  +.
Example 32
Figure PCTCN2022112931-appb-000093
To a 0 ℃ solution of INT 1 (211 mg, 835.7760 μmol) and DIEA (281 mg, 2.1742 mmol) in DCM (5 mL) was added 6-oxa-1-azaspiro [3.4] octane hemioxalate (124 mg, 391.9722 μmol) . The mixture was stirred at 0 ℃for 1 h. The mixture was concentrated and purified by pre-HPLC to give Compound 32-1 (406 mg, 1.1830 mmol, 141.5501%yield) . MS: m/z 343 (M+H)  +.
A solution of Compound 32-1, INT 2 (342 mg, 2.1482 mmol) and KF (529 mg, 9.1055 mmol) was stirred at 100 ℃ overnight. The mixture was concentrated and purified by pre-TLC to give Compound 32-2 (242 mg, 519.3992 μmol, 43.9037%yield) . MS: m/z 466 (M+H)  +.
A solution of INT 3 (475 mg, 926.7660 μmol) , Compound 32-2 (242 mg, 519.3991 μmol) , cataCXium A Pd G3 (161 mg, 221.0719 μmol) and Cs 2CO 3 (564 mg, 1.7310 mmol) in toluene (12 mL) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ overnight under Nitrogen. The mixture was concentrated and purified by pre-HPLC to give Compound 32-3 (457 mg, 560.0245 μmol, 107.8216%yield) . MS: m/z 816 (M+H)  +.
To a solution of Compound 32-3 (457 mg, 560.0243 μmol) in MeCN (5 mL) was added hydrochloric acid solutions (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 2 h. The residue was added TEA to adjust PH=8. The mixture was filtered and collected the organic phase. The organic phase was concentrated under reduced pressure to give a mixture. To a solution of the mixture in DMF (5 mL) was added CsF (461 mg, 3.0348 mmol) . The reaction mixture was stirred at 45 ℃ for 2 h. The mixture was filtered and collected the organic phase, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum to give Compound 32.
Example 33
Figure PCTCN2022112931-appb-000094
Compound 33-1 was synthesized based on the same method as Compound 1-1 in Example 1, except that “azepane” in Example 1 is replaced with “3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane 4-methylbenzenesulfonate” .
A solution of Compound 33-1 (149 mg, 415.5129 μmol) , INT 2 (122 mg, 766.3283 μmol) , cesium carbonate (161 mg, 494.1395 μmol) , triethylenediamine (25 mg, 222.8720 μmol) in THF: DMF=1: 1 (6 mL) was stirred at room temperature for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with EA (2×30 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 33-2 (129mg, 268.0058 μmol, 64.5000%yield) . MS: m/z: 481 [M+H]  +.
To a solution of Compound 33-2 (128 mg, 265.9282 μmol) in toluene (5 mL) was added INT 3 (129 mg, 251.6901 μmol) , cataCXium A Pd G3 (24 mg, 32.9548 μmol) , potassium phosphate (210 mg, 989.3233 μmol) and water (1 mL) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 4 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (30 mL) and extracted with EA (2×30 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 33-3 (165 mg, 209.6584 μmol, 78.8402%yield) . MS: m/z: 787 [M+H]  +.
To a solution of Compound 33-3 (165 mg, 209.6584 μmol) in DCM (5 mL) was added HCl (4M in dioxane, 1 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (20 mL) , extracted with DCM (2×40 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 33-4 (182 mg, 244.9720 μmol, crude) . MS: m/z: 743 [M+H]  +
To a solution of Compound 33-4 (182 mg, 244.9720 μmol) in DMF (5 mL) was added CsF (277 mg, 1.8235 mmol) . The mixture was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with water (30 mL) and extracted with EA (2×30 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15%B to 70 %B in 42 min at a flow rate of 60 mL/min, 285 nm) , the eluent was concentrated and freeze-dried to give Compound 33 (TFA salt, 84 mg) . MS: m/z: 587 [M+H]  +.
Example 34
Figure PCTCN2022112931-appb-000095
Compound 34-1 was synthesized based on the same method as Compound 1-2 in Example 1, except that “azepane” in Example 1 is replaced with “ (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane” .
To a solution of Compound 34-1 (262 mg, 598.3512 μmol) in toluene (5 mL) was added triisopropyl ( (6- (methoxymethoxy) -8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) silane (323 mg,  653.1268 μmol) , cataCXium A Pd G3 (42 mg, 57.6709 μmol) , potassium phosphate (437 mg, 2.0587 mmol) and water (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (30 mL) and extracted with EA (2×30 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 34-2 (260 mg, 337.6658 μmol, 56.4327%yield) . MS: m/z: 770 [M+H]  +.
To a solution of Compound 34-2 (260 mg, 337.6658 μmol) in DCM (5 mL) was added HCl (4 M in dioxane, 1 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (20 mL) , extracted with DCM (2×40 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 34-3 (236 mg, 325.0958 μmol, 96.2774%yield ) . MS: m/z: 726 [M+H]  +.
To a solution of Compound 34-3 (236 mg, 325.0958 μmol) in DMF (5 mL) was added CsF (261 mg, 1.7182 mmol) . The reaction mixture was stirred for 14 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with water (30 mL) and extracted with EA (2×30 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15%B to 45 %B in 36 min at a flow rate of 60 mL/min, 230 nm) , the eluent was adjusted to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA, and org anic layer was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 34 (29 mg) . MS: m/z: 570 [M+H]  +.
Example 35
Figure PCTCN2022112931-appb-000096
To a solution of Compound 34 (131 mg, 229.9860 μmol) in MeOH (5 mL) was added palladium hydroxide (143 mg, 1.0183 mmol) . The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature under hydrogen atmosphere. The solution was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15%B to 45 %B in 38 min at a flow rate of 60 mL/min, 230 nm) , the eluent was adjusted to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA, and organic layer was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 35 (20 mg, 34.8656 μmol, 15.1599%yield) . MS: m/z: 574 [M+H]  +.
Example 36
Figure PCTCN2022112931-appb-000097
Compound 36-4 was synthesized based on the same method as Compound 1-4 in Example 1, except that “azepane” in Example 1 is replaced with “ (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane” .
A solution of Compound 36-4 (175 mg, 235.237 μmol) , CsF (1766 mg, 11.62 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 20 hours at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. Na 2CO 3 solution (10 mL) and extracted with EA (10mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 40 %B in 32 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was added NaHCO 3 to adjust to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with DCM (3×20 mL) , and organic phase was dried and concentrated . The residue was diluted with 5ml water and 5mL 1 %TFA in water and freeze-dried to give Compound 36 (TFA salt, 48 mg, 68.4137 μmol, 29.0829 %yield) . MS: m/z: 588 [M+H]  +.
Example 37
Figure PCTCN2022112931-appb-000098
To a solution of Compound 36 (101 mg, 172.0610 μmol) in MeOH (5 mL) was added palladium hydroxide (190 mg, 1.3537 mmol) . The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature under hydrogen atmosphere. The solution was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15%B to 50 %B in 41 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was adjusted to PH=8, acetonitrile was concentrated, the aqueous phase was extracted with EA, and the organic layer was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 37 (65 mg, 109.8674 μmol, 63.8538%yield) . MS: m/z: 592 [M+H]  +.
Example 38
Figure PCTCN2022112931-appb-000099
A solution of INT 1 (135 mg, 534.7375 μmol) , thiomorpholine-1-oxide hydrochloride (84 mg, 539.6866 μmol) , N, N-diisopropylethylamine (209 mg, 1.6171 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (2×20 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 38-1 (164 mg, 489.2829 μmol, 91.4996%yield) . MS: m/z: 335 [M+H]  +.
A solution of Compound 38-1 (158 mg, 471.3823 μmol) , INT 2 (87 mg, 546.4800 μmol) , KF (84 mg, 1.4459 mmol) in DMSO (8 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) , extracted with EA (2×20 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 38-2 (74 mg, 161.5988 μmol, 34.2819%yield) . MS: m/z: 458 [M+H]  +.
To a solution of Compound 38-2 (74 mg, 161.5989 μmol) in toluene (5 mL) was added INT 3 (107mg, 208.7662 μmol) , cataCXium A Pd G3 (12 mg, 16.4774 μmol) , cesium carbonate (156 mg, 478.7936 μmol) and water (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) and extracted with EA (2×30 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 38-3 (99 mg, 122.5191 μmol, 75.8168%yield) . MS: m/z: 808 [M+H]  +.
A solution of Compound 38-3 (99 mg, 122.5191 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 1 mL) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution, extracted with DCM (2×20 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 38-4 (118 mg) . MS: m/z: 764 [M+H]  +.
To a solution of Compound 38-4 (118 mg, 154.4534 μmol) in DMF (5 mL) was added CsF (143 mg, 941.3878 μmol) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) and extracted with EA (2×20 mL) . The organic layers dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 45 %B in 42 min at a flow rate of 60  mL/min, 235 nm) , the eluent was adjusted to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA, and organic layer was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 38 (14 mg) . MS: m/z: 608 [M+H]  +.
Example 39
Figure PCTCN2022112931-appb-000100
A solution of INT 1 (253 mg, 1.0021 mmol) , (S) -3-Hydroxypiperidine hydrochloride (133 mg, 966.5206 μmol) , N, N-diisopropylethylamine (405 mg, 3.1336 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (2×20 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 39-1 (369 mg) . MS: m/z: 317 [M+H]  +.
A solution of Compound 39-1 (369 mg, 1.1635 mmol) , INT 2 (235 mg, 1.4761 mmol) , KF (492 mg, 8.4686 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 82 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (30 mL) , extracted with EA (2×30 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 39-2 (236 mg, 536.5030 μmol, 46.1110%yield) . MS: m/z: 440 [M+H]  +.
To a solution of Compound 39-2 (234 mg, 531.9564 μmol) in toluene (5 mL) was added INT 3 (298mg, 581.4242 μmol) , cataCXium A Pd G3 (39 mg, 53.5516 μmol) , potassium phosphate (420 mg, 1.9786 mmol) and water (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) and extracted with EA (2×30 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 39-3 (117 mg, 148.1015 μmol, 27.8409%yield) . MS: m/z: 790 [M+H]  +.
A solution of Compound 39-3 (117 mg, 148.1015 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 1 mL) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution, extracted with DCM (2×20 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 39-4 (158 mg) . MS: m/z: 746 [M+H]  +.
To a solution of Compound 39-4 (158 mg, 211.8116 μmol) in DMF (5 mL) was added CsF (188 mg, 1.2376 mmol) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) and extracted with EA (2×20 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 41 %B in 33 min at a flow rate of 60 mL/min, 230 nm) , the eluent was concentrated and freeze-dried to give Compound 39 (TFA salt, 31 mg) . MS: m/z: 590 [M+H]  +.
Example 40
Figure PCTCN2022112931-appb-000101
A solution of INT 1 (131 mg, 518.8935 μmol) , (R) -pyrrolidin-3-ol (42 mg, 482.0937 μmol) , N, N-diisopropylethylamine (218 mg, 1.6868 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (10 mL) , extracted with DCM (2×20 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 40-1 (123 mg, 405.7807 μmol, 78.2012%yield) . MS: m/z: 303 [M+H]  +.
A solution of Compound 40-1 (123 mg, 405.7807 μmol) , INT 2 (87 mg, 546.4790 μmol) , KF (175 mg, 3.0122 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 85 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (30 mL) , extracted with EA (2×30 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 40-2 (82 mg, 192.5519 μmol, 47.4522%yield) . MS: m/z: 426 [M+H]  +.
To a solution of Compound 40-2 (80 mg, 187.8555 μmol) in toluene (5 mL) was added INT 3 (171 mg, 333.6360 μmol) , cataCXium A Pd G3 (27 mg, 37.0742 μmol) , cesium carbonate (165 mg, 506.4163 μmol) and water (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) and extracted with EA (2×30 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 40-3 (33 mg, 42.5273 μmol, 22.6383%yield) . MS: m/z: 776 [M+H]  +.
A solution of Compound 40-3 (23 mg, 29.6402 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 0.4 mL) in DCM (2 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution, extracted with DCM (2×20 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 40-4 (24 mg) . MS: m/z: 732 [M+H]  +.
To a solution of Compound 40-4 (24 mg, 32.7905 μmol) in DMF (1 mL) was added CsF (21 mg, 138.2458 μmol) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) and extracted with EA (2×20 mL) . The organic layers dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 10 %B to 20 %B in 15 min at a flow rate of 40 mL/min, 240 nm) , the eluent was adjusted to PH=8, acetonitrile was concentrated, the aqueous phase was extracted with EA, and the organic layer was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 40 (2 mg) . MS: m/z: 576 [M+H]  +.
Example 42
Figure PCTCN2022112931-appb-000102
To a solution of tert-butyl 3, 6-dihydroxyazepane-1-carboxylate (162 mg, 700.4257 μmol) in DCM (30 mL) was added trimethylamine (155 mg, 1.5318 mmol) , N- (4-pyridyl) dimethylamine (24 mg, 196.4524 μmol) , benzoyl chloride (128 mg, 910.5991 μmol) was dropwised at 5 ℃ and stirred at room temperature for 3 h. The solution was diluted with water (20 mL) , extracted with DCM, the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 42-1 (96 mg, 286.2307 μmol, 40.8652%yield) . MS: m/z: 336 [M+H]  +.
A solution of Compound 42-1 (81 mg, 241.5071 μmol) in DCM (10 mL) was added diethylaminosulfur trifluoride (199 mg, 1.2346 mmol) dropwise at 5 ℃ and stirred at room temperature for 2 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (20 mL) , extracted with DCM (2×20 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 42-2 (116 mg) . MS: m/z: 338 [M+H]  +.
A solution of Compound 42-2 (101 mg, 299.3614 μmol) in methanol (5 mL) , sodium hydroxide (47 mg, 1.1751 mmol) was dissolved in water (2 mL) and dropwised at room temperature. The mixture was stirred at 50 ℃ for 3 hours. The solution was concentrated in vacuum and extracted with EA (2×20 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 42-3 (64 mg, 274.3496 μmol, 91.6450%yield) . MS: m/z: 234 [M+H]  +.
To a solution of Compound 42-3 (64 mg, 274.3496 μmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The solution was concentrated in vacuum to give Compound 42-4 (TFA salt, 121 mg) . MS: m/z: 134 [M+H]  +.
A solution of Compound 42-4 (37mg, 0.2780mmol) , INT 1 (89 mg, 352.5311 μmol) , N, N-diisopropylethylamine (143 mg, 1.1064 mmol) in DCM (5mL) was stirred at room temperature for 2 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (20 mL) , extracted with DCM (2×20 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 42-5 (116 mg, 332.2232 μmol, 94.2394%yield) . MS: m/z: 349 [M+H]  +.
A solution of Compound 42-5 (116 mg, 332.2231 μmol) , INT 2 (80 mg, 502.5104 μmol) , potassium fluoride (135 mg, 2.3237 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 90 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) , extracted with EA (2×20 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 42-6 (42 mg, 89.0014 μmol, 26.7897%yield) . MS: m/z: 472 [M+H]  +.
To a solution of Compound 42-6 (42 mg, 89.0014 μmol) in toluene (3 mL) was added INT 3 (72 mg, 140.4783 μmol) , cataCXium A Pd G3 (17 mg, 23.3430 μmol) , cesium carbonate (85 mg, 260.8811 μmol) and water (0.6 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (2×20 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 42-7 (41 mg, 49.8774 μmol, 56.0411%yield) . MS: m/z: 822 [M+H]  +.
A solution of Compound 42-7 (41 mg, 49.8774 μmol) , HCl (4 M in dioxane, 1 mL) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution, extracted with DCM (2×20 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give Compound 42-8 (36 mg, 46.2747 μmol, 92.7769%yield) . MS: m/z: 778 [M+H]  +.
To a solution of Compound 42-8 (36 mg, 46.2747 μmol) in DMF (4 mL) was added CsF (34 mg, 223.8265 μmol) . The reaction mixture was stirred for 2 hours at 35 ℃. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (2×20 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B:  CH 3CN, Gradient: 10 %B to 40 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 230 nm) , the eluent was adjusted to PH=8, acetonitrile was concentrated, the aqueous phase was extracted with EA, and the organic layer was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 42 (12 mg) . MS: m/z: 622 [M+H]  +.
Example 43
Figure PCTCN2022112931-appb-000103
A solution of INT 1 (229 mg, 907.0733 μmol) , 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.2] octane (103 mg, 910.2156 μmol) , DIEA (331 mg, 2.5611 mmol) in DCM (8 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (hexane/EA=1: 1) to give Compound 43-1 (125 mg, 379.7584 μmol, 41.8663 %yield) . MS: m/z: 329 [M+H]  +.
A solution of Compound 43-1 (125 mg, 379.7584 μmol) , INT 2 (84 mg, 527.6349 μmol) , KF (115 mg, 1.9795 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with NaCl (aq. 20 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=10: 1) to give Compound 43-2 (116 mg, 256.6960 μmol, 67.5945 %yield) . MS: m/z: 452 [M+H]  +.
A solution of Compound 43-2 (116 mg, 256.6960 μmol) , toluene (5 mL) , INT 3 (209 mg, 407.7770 μmol) , cataCXium A Pd G3 (39 mg, 53.5516 μmol) , Potassium phosphate (184 mg, 866.8357 μmol) and water (1 mL) was stirred at 100 ℃ for 4 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 43-3 (172 mg, 214.4614 μmol, 83.5468 %yield) . MS: m/z: 802 [M+H]  +.
To a solution of Compound 43-3 (172 mg, 214.4614 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 43-4 (201 mg, 265.1866 μmol, 123.6524 %yield) . MS: m/z: 758 [M+H]  +.
A solution of Compound 43-4 (201 mg, 265.1866 μmol) , CsF (1374 mg, 9.0452 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 3 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50 mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 45 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was added NaHCO 3 to adjust to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (3×20 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 43 (37 mg, 61.5009 μmol, 23.1916 %yield) . MS: m/z: 602 [M+H]  +.
Example 44
Figure PCTCN2022112931-appb-000104
A solution of INT 1 (227 mg, 899.1513 μmol) , morpholine (63 mg, 723.1405 μmol) , DIEA (252 mg, 1.9498 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 5 mL hexane/EA=15: 1, stirred for 10 min at room temperature and filtered to give Compound 44-1 (235 mg, 775.2721 μmol, 86.2226 %yield) . MS: m/z: 303 [M+H]  +.
A solution of Compound 44-1 (235 mg, 775.2721 μmol) , INT 2 (210 mg, 1.3191 mmol) , KF (160 mg, 2.7540 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with NaCl (aq. 20 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 44-2 (179 mg, 420.3267 μmol, 54.2167 %yield) . MS: m/z: 426 [M+H]  +.
A solution of Compound 44-2 (179 mg, 420.3267 μmol) , toluene (5 mL) , INT 3 (268 mg, 522.8911 μmol) , cataCXium A Pd G3 (43 mg, 59.0440 μmol) , potassium phosphate (288 mg, 1.3568 mmol) and water (1 mL) was stirred at 100 ℃ for 4 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 44-3 (174 mg, 224.2349 μmol, 53.3478 %yield) . MS: m/z: 776 [M+H]  +.
A solution of Compound 44-3 (174 mg, 224.2349 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 44-4 (245 mg, 334.7362 μmol, 149.2793 %yield) . MS: m/z: 732 [M+H]  +.
To a solution of Compound 44-4 (245 mg, 334.7362 μmol) , CsF (1044 mg, 6.8728 mmol) in DMF (5 mL) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50 mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %NH 3H 2O in water, B: CH 3CN, Gradient: 25 %B to 55 %B in 60 min at a flow rate of 70 mL/min, 238 nm) , the acetonitrile was concentrated and freeze-dried to give Compound 44 (41 mg, 71.2325 μmol, 21.2802 %yield) . MS: m/z: 576 [M+H]  +.
Example 45
Figure PCTCN2022112931-appb-000105
A solution of INT 1 (171 mg, 677.3342 μmol) , thiomorpholine (59 mg, 571.7852 μmol) , DIEA (205 mg, 1.5862 mmol) in DCM (5 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with water (50 mL) ,  extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 10 mL hexane/EA=15: 1, stirred for 10 min at room temperature and filtered to give Compound 45-1 (188 mg, 589.0001 μmol, 86.9586 %yield) . MS: m/z: 319 [M+H]  +.
A solution of Compound 45-1 (188 mg, 589.0001 μmol) , INT 2 (131 mg, 822.8592 μmol) , KF (127 mg, 2.1860 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred at 95 ℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with EA (30 mL) , washed with NaCl (aq. 20 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=15: 1) to give Compound 45-2 (179 mg, 405.0463 μmol, 68.7685 %yield) . MS: m/z: 442 [M+H]  +.
A solution of Compound 45-2 (179 mg, 405.0463 μmol) , toluene (10 mL) , INT 3 (323 mg, 630.2014 μmol) , cataCXium A Pd G3 (63 mg, 86.5064 μmol) , cesium carbonate (379 mg, 1.1632 mmol) and water (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with water (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM/MeOH=20: 1) to give Compound 45-3 (173 mg, 218.4240 μmol, 53.9257 %yield) . MS: m/z: 792 [M+H]  +.
A solution of Compound 45-3 (173 mg, 218.4240 μmol) , HCl (1 mL, 4 M in dioxane) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%Na 2CO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 45-4 (203 mg, 271.3957 μmol, 124.2519 %yield) . MS: m/z: 748 [M+H]  +.
A solution of Compound 45-4 (203 mg, 271.3957 μmol) , CsF (412 mg, 2.7140 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with EA (50 mL) , washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 55 %B in 60 min at a flow rate of 70 mL/min, 240 nm) , the acetonitrile was concentrated and freeze-dried to give Compound 45 (TFA salt, 58 mg, 82.1916 μmol, 30.2848 %yield) . MS: m/z: 592 [M+H]  +.
Example 46
Figure PCTCN2022112931-appb-000106
To a solution of INT 1 (200 mg, 0.8 mmol) in DCM (2 mL) was added DIEA (692 mg, 5.36 mmol) at room temperature. Then the mixture was cooled to -40 ℃ under argon and added piperidine (70 mg, 0.8 mmol) in DCM (0.5 mL) drop wise. After that the reaction mixture was stirred for 1 h at -40 ℃. Then the reaction mixture was quenched with water (2 mL) and extracted with DCM (5 mL) . The organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with petroleum ether/EtOAc=3: 1) to give Compound 46-1 (200 mg, yield 83.8%) . MS: m/z: 301 [M+H]  +.
To a solution of Compound 46-1 (200 mg, 0.66 mmol) and INT 2 (150 mg, 0.93 mmol) in DMSO (4 mL) was added KF (216 mg, 3.63 mmol) at room temperature. Then the reaction mixture was heated to 90 ℃and stirred for 4 h. After that the mixture was cooled to room temperature, poured into water (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layer was washed with water (5 mL) , brine (5 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with Petroleum ether/EtOAc=1: 1) to give Compound 46-2 (130 mg, yield 46.2%) . MS: m/z: 424 [M+H]  +.
Compound 46-2 (130 mg, 0.31 mmol) , INT 3 (216 mg, 0.46 mmol) , Cs 2CO 3 (276 mg, 0.92 mmol) , cataCXium A Pd G3 (44 mg, 0.06 mmol) were added successively into toluene/water=5: 1 (6 mL) , degassing the reaction with argon for 10 min. The mixture was heated to 100 ℃ under argon by microwave and stirred for 2 h. After that the mixture was cooled to room temperature, poured into water (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were washed with water (5 mL) , brine (5 mL) , dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC  (eluted with DCM/MeOH=10: 1) to give Compound 46-3 (60 mg, yield 25.3%) . MS: m/z: 774 [M+H]  +.
To a solution of Compound 46-3 (50 mg, 0.065 mmol) in DCM (0.5 mL) was added 4 M HCl/dioxane (0.5 mL) at room temperature and stirred for 1 h. Then the reaction mixture was concentrated to give crude Compound 46-4 (60 mg) . MS: m/z: 730 [M+H]  +.
To a solution of crude Compound 46-4 (60 mg, 0.065 mmol) in DMF (1 mL) was added CsF (99 mg, 0.65 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated to 40 ℃ and stirred for 2 h. Then the reaction mixture was filtered, and the filtrate was purified by Prep-HPLC to give Compound 46 (HCOOH salt, 44 mg) . MS: m/z: 574 [M+H]  +.
1H NMR (300 MHz, CD 3OD-d 4) : δ 9.00 (s, 1H) , 7.87 (dd, J=12.0, 7.6 Hz, 1H) , 7.36-7.30 (m, 2H) , 7.22 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 5.44 (d, J=108.0 Hz, 1H) , 4.49-4.43 (m, 2H) , 4.02-4.00 (m, 4H) , 3.57-3.51 (m, 3H) , 3.39 (s, 1H) , 3.29-3.27 (m, 1H) , 2.68-2.58 (m, 2H) , 2.45-2.39 (m, 1H) , 2.19-2.16 (m, 2H) , 2.16-2.14 (m, 1H) , 1.87 (m, 6H) .
Example 47
Figure PCTCN2022112931-appb-000107
To a solution of INT 1 (1.0 g, 4.1 mmol) in DCM (10 mL) was added DIEA (2.3 g, 27 mmol) at room temperature. The mixture was cooled to -40 ℃ under argon and added azetidin-3-ol (300 mg, 4.1 mmol) in DCM (1 mL) drop wise. After that the reaction mixture was stirred for 1 h at -40 ℃. Then the reaction mixture was quenched with water (5 mL) and extracted with DCM (10 mL) . The organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with petroleum ether/EtOAc=1: 1) to give Compound 47-1 (300 mg, yield 26.1%) . MS: m/z: 289 [M+H]  +.
Compound 47-1 (300 mg, 1.0 mmol) , INT 2 (330 mg, 2.0 mmol) , DIEA (400 mg, 3.0 mmol) and 4A MS (500 mg) were added successively into dioxane (6 mL) under N 2 atmosphere. The mixture was heated to 85 ℃and stirred for 16 h. After that the mixture was cooled to room temperature, poured into water (10 mL) and extracted with EtOAc (8 mL×2) . The organic layers were washed with water (5 mL) , brine (5 mL) , dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with Petroleum ether/EtOAc=1: 1) to give Compound 47-2 (180 mg, yield 42.2%) . MS: m/z: 412 [M+H]  +.
Compound 47-2 (180 mg, 0.4 mmol) , INT 3 (411 mg, 0.8 mmol) , Cs 2CO 3 (391 mg, 1.2 mmol) , cataCXium A Pd G3 (60 mg, 0.08 mmol) were added successively into toluene/water=5: 1 (2.4 mL) , degassing the reaction with argon for 2 min. The reaction mixture was irradiated in the microwave at 105 ℃ for 2 h. After that the mixture was cooled to room temperature, poured into water (5 mL) and extracted with DCM (5 mL×2) . The organic layers were washed with water (5 mL) , brine (5 mL) , dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with DCM/MeOH=10: 1) to give Compound 47-3 (100 mg, 30.0%yield) . MS: m/z: 762 [M+H]  +.
To a solution of Compound 47-3 (100 mg, 0.13 mmol) in DCM (2.0 mL) was added HCl/dioxane (2.0 mL) at temperature and stirred for 2 h. Then the reaction mixture was concentrated to give crude Compound 47-4 (70 mg) . MS: m/z: 718 [M+H]  +.
To a solution of Compound 47-4 (70 mg crude, 0.01 mmol) in DMF (3 mL) was added CsF (151 mg, 0.1 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated to 40 ℃ and stirred for 4 h. Then the reaction mixture was filtered, and the filtrate was purified by Prep-HPLC to give Compound 47 (HCOOH salt, 11.5 mg, 14.6%yield for two steps) . MS: m/z: 562 [M+H]  +.
1HNMR (400 MHz, MeOD-d 4) : δ 8.93 (s, 1H) , 7.87 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H) , 7.36-7.31 (m, 2H) , 7.21 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 5.56-5.43 (m, 1H) , 5.09 (s, 1H) , 4.64-4.55 (m, 4H) , 4.25 (s, 1H) , 3.90-3.66 (m, 3H) , 3.39-3.31 (m, 2H) , 2.54-2.48 (m, 2H) , 2.27-2.23 (m, 3H) , 2.08 (s, 1H) .
Example 48
Figure PCTCN2022112931-appb-000108
To a solution of INT 1 (300 mg, 1.2 mmol) in DCM (5 mL) was added DIEA (1.02 g, 7.7 mmol) at room temperature. Then the mixture was cooled to -40 ℃ under argon and piperidin-3-ylmethanol (136 mg, 1.2 mmol) in DCM (0.5 mL) was added dropwise. After that the reaction mixture was stirred for 1 h at -40 ℃. Then the reaction mixture was quenched with water (2 mL) and extracted with DCM (5 mL) . The organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with Petroleum ether/EtOAc=2: 1) to give Compound 48-1 (260 mg, 48.2%yield) . MS: m/z: 331 [M+H]  +.
To a solution of Compound 48-1 (280 mg, 0.85 mmol and INT 2 (269 mg, 1.7 mmol) in dioxane (4 mL) was added DIEA (328 mg, 2.54 mmol) and 4A MS at room temperature. Then the reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for overnight. After that the mixture was cooled to room temperature, poured into water (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were washed with water (5 mL) , brine (5 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with Petroleum ether/EtOAc=1: 1) to give Compound 48-2 (130 mg, 33.9%yield) . MS: m/z: 454 [M+H]  +.
Compound 48-2 (105 mg, 0.23 mmol) , INT 3 (180 mg, 0.35 mmol) , Cs 2CO 3 (223 mg, 0.69 mmol) , cataCXium A Pd G3 (31 mg, 0.046 mmol) were added successively into toluene/water=5: 1 (2.4 mL) , degassing the reaction with argon for 10 min. The mixture was heated to 100 ℃ under argon by microwave and stirred for 3 h. After that the mixture was cooled to room temperature, poured into water (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were washed with water (5 mL) , brine (5 mL) , dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with DCM/MeOH=10: 1) to give Compound 48-3 (50 mg, 27.1%yield) . MS: m/z: 804 [M+H]  +.
To a solution of Compound 48-3 (40 mg, 0.05 mmol) in DCM (0.5 mL) was added HCl/dioxane (0.1 mL) at room temperature and stirred for 2 h. Then the reaction mixture was concentrated to give crude Compound 48-4 (35 mg) . MS: m/z: 760 [M+H]  +.
To a solution of crude Compound 48-4 (35 mg, 0.0497 mmol) in DMF (1 mL) was added CsF (75 mg, 0.497 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated to 40 ℃ and stirred for 16 h. Then the reaction mixture was filtered, and the filtrate was purified by Prep-HPLC to give Compound 48 (HCOOH salt, 8.7 mg, 26.7%yield for two steps) . MS: m/z: 604 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD-d 4) : δ 9.05 (s, 1H) , 7.86 (dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H) , 7.36-7.30 (m, 2H) , 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 5.46-5.33 (m, 1H) , 4.79-4.48 (m, 2H) , 4.46-4.42 (m, 2H) , 3.62-3.58 (m, 2H) , 3.53-3.41 (m, 6H) , 3.18-3.10 (m, 1H) , 2.55-2.40 (m, 2H) , 2.35-2.32 (m, 1H) , 2.15-2.12 (m, 2H) , 2.03-1.94 (m, 4H) , 1.83-1.80 (m, 1H) , 1.53-1.48 (m, 1H) .
Example 49
Figure PCTCN2022112931-appb-000109
INT 1 (465 mg, 1.8 mmol) , DIEA (1.5 g, 12.1 mmol) were added successively into DCM (5 mL) under N 2 atmosphere. The mixture was cooled to -40 ℃, then piperidine-3-carbonitrile (200 mg, 1.8 mmol) was added, which was stirred for 1 h. After that the mixture was poured into water (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL) . The organic layer was washed with water (5 mL) , brine (5 mL) , dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with DCM/MeOH=10: 1) to give Compound 49-1 (300 mg, 50.1%yield) . MS: m/z: 326 [M+H]  +.
Compound 49-1 (300 mg, 0.9 mmol) , INT 2 (292 mg, 1.8 mmol) , DIEA (356 mg, 2.7 mmol) , 4A MS were added successively into dioxane (6 mL) under N 2 atmosphere. The mixture was heated to 85 ℃ stirred 8 h.After that the mixture was cooled to room temperature, poured into water (10 mL) and extracted with EtOAc (8 mL×2) . The organic layers were washed with water (5 mL) , brine (5 mL) , dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with DCM/MeOH=10: 1) to give Compound 49-2 (180 mg, 43.5%yield) . MS: m/z: 449 [M+H]  +.
Compound 49-2 (180 mg, 0.4 mmol) , INT 3 (397 mg, 0.8 mmol) , Cs 2CO 3 (390 mg, 1.2 mmol) , cataCXium A Pd G3 (29.1 mg, 0.04 mmol) were added successively into toluene/water=5: 1 (2.4 mL) , degassing the reaction with argon for 2 min. The mixture was heated to 105 ℃ under argon and stirred 2 h in microwave. After that the mixture was cooled to room temperature, poured into water (5 mL) and extracted with DCM (5 mL x 2) . The organic layers were washed with water (5 mL) , brine (5 mL) , dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with DCM/MeOH=10: 1) to give Compound 49-3 (150 mg, 46.8%yield) . MS: m/z: 799 [M+H]  +.
To a solution of Compound 49-3 (80 mg, 0.1 mmol) in DCM (2.0 mL) was added HCl-dioxane (2.0 mL) at temperature and stirred for 2 h. Then the reaction mixture was concentrated to give crude Compound 49-4 (50 mg) . MS: m/z: 755 [M+H]  +.
To a solution of Compound 49-4 (50 mg crude, 0.06 mmol) in DMF (3 mL) was added CsF (100 mg, 0.6 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated to 40 ℃ and stirred for 4 h. Then the reaction mixture was filtered and the filtrate was purified by Prep-HPLC to give Compound 49 (17.0 mg, 28.5%yield for two steps) . MS: m/z: 599 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CD 3OD-d 4) : δ 9.10 (d, J=2.56 Hz, 1H) , 8.42 (brs, 2H) , 7.88-7.85 (m, 1H) , 7.37-7.31 (m, 2H) , 7.25-7.23 (m, 1H) , 5.85-5.43 (m, 1H) , 4.64-4.61 (m, 3H) , 4.58 (s, 1H) , 4.19-4.02 (m, 1H) , 3.72-3.59 (m, 4H) , 3.39-3.33 (m, 2H) , 2.25 (s, 2H) , 2.24-2.14 (m, 1H) , 2.12-2.11 (m, 2H) , 2.11-2.10 (m, 4H) , 1.95 (s, 1H) .
Example 50
Figure PCTCN2022112931-appb-000110
To a solution of INT 1 (202 mg, 0.79 mmol) in DCM (2 mL) was added DIEA (686 mg, 5.3 mmol) at room temperature. Then the mixture was cooled to -40 ℃ under argon and piperidin-4-ylmethanol (93 mg, 0.79 mmol) in DCM (0.5 mL) was added dropwise. After that the reaction mixture was stirred for 1 h at -40 ℃. Then the reaction mixture was quenched with water (2 mL) and extracted with DCM (5 mL) . The organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with petroleum ether/EtOAc=2: 1) to give Compound 50-1 (155 mg, yield 59.3%) . MS: m/z: 331 [M+H]  +.
To a solution of Compound 50-1 (125 mg, 0.38 mmol) and INT 2 (122 mg, 0.76 mmol) in dioxane (2 mL) was added DIEA (149 mg, 1.14 mmol) and 4A MS at room temperature. Then the reaction mixture was heated to 85 ℃ and stirred for overnight. After that the mixture was cooled to room temperature, poured into water (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were washed with water (5 mL) , brine (5 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with Petroleum ether/EtOAc=1: 1) to give Compound 50-2 (50 mg, yield 29.1%) . MS: m/z: 454 [M+H]  +.
Compound 50-2 (50 mg, 0.11 mmol) , INT 3 (86 mg, 0.17 mmol) , Cs 2CO 3 (108 mg, 0.33 mmol) , cataCXium A Pd G3 (16.6 mg, 0.022 mmol) were added successively into toluene/water=5: 1 (1.2 mL) , degassing the reaction with argon for 10 min. The mixture was heated to 110 ℃ under argon by microwave and stirred for 3 h. After that the mixture was cooled to room temperature, poured into water (5 mL) and extracted with EtOAc (5 mL×3) . The combined organic layers were washed with water (5 mL) , brine (5 mL) , dried with anhydrous Na 2SO 4, filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by Pre-TLC (eluted with DCM/MeOH=10: 1) to give Compound 50-3 (30 mg, yield 54.5%) . MS: m/z: 804 [M+H]  +.
To a solution of Compound 50-3 (40 mg, 0.049 mmol) in DCM (0.5 mL) was added HCl/dioxane (0.1 mL) at room temperature and stirred for 1.5 h. Then the reaction mixture was concentrated to give crude Compound 50-4 (35 mg) . MS: m/z: 760.1 [M+H]  +.
To a solution of Compound 50-4 (35 mg crude, 0.046 mmol) in DMF (1 mL) was added CsF (75 mg, 0.49 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated to 40 ℃ and stirred for 2 h. Then the reaction mixture was filtered, and the filtrate was purified by Prep-HPLC to give Compound 50 (HCOOH salt, 4.6 mg, 5.5%yield for two steps) . MS: m/z: 604 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDOD-d 4) : δ 9.03 (s, 1H) , 7.89-7.85 (m, 1H) , 7.37-7.23 (m, 2H) , 7.22 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 5.41-5.37 (m, 1H) 4.86-4.57 (s, 2H) , 4.58-4.53 (m, 1H) , 4.53-4.517 (m, 1H) , 4.37-4.32 (m, 1H) , 3.67-3.65 (m, 4H) , 3.23-3.47 (m, 4H) , 2.46 (d, J=0.8 Hz, 2H) , 2.25-2.23 (m, 4H) , 2.22-2.02 (m, 4H) , 1.99-1.53 (m, 2H) .
Example 51
Figure PCTCN2022112931-appb-000111
To a solution of (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (963 mg, 2.81 mmol) in THF (13.0 mL) was added t-BuOK (315 mg, 2.81 mmol in -78 ℃, the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 20 min. Then Compound 51-1 (500 mg, 2.34 mmol) was added in -78 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for overnight. Upon completion, the mixture was washed with saturated ammonium chloride (30 mL×3) and saturated sodium chloride (30 mL×3) . The organic phase was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated to give a residue, purified by column chromatography (petroleum ether/Ethyl acetate=10: 1) to give Compound 51-2 (380 mg, 1.57 mmol, 67.1%yield) .
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ 5.86 (s, 1H) , 4.09 (d, J=16.5 Hz, 2H) , 3.62 –3.48 (m, 3H) , 3.32 –3.20 (m, 2H) , 1.97 (d, J=3.1 Hz, 2H) , 1.59 (dd, J=18.0, 11.8 Hz, 4H) , 1.44 (d, J=5.0 Hz, 9H) .
To a solution of Compound 51-2 (380 mg, 1.57 mmol) in MeOH (7.6 mL) was added Pd/C (76 mg) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for overnight with H 2 under 3.0 MPa in an autoclave. Upon completion, the mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated to give Compound 51-3 (340 mg, 1.4 mmol, 89.2%yield) , which was used directly for the next step without any further purification.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ 3.68 –3.44 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.23 (s, 3H) , 3.03 –2.85 (m, 1H) , 1.98 (s, 1H) , 1.90-1.60 (br, 3H) , 1.53 (s, 1H) , 1.45 (s, 9H) , 1.30-1.10 (m, 1H) .
To a solution of Compound 51-3 (260 mg, 1.07 mmol) in DCM (3.2 mL) was added HCl/dioxane (1.6 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. Then the reaction mixture was concentrated in vacuo to give crude Compound 51-4, which was used directly for the next step without any further purification.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ 9.56 (s, 2H) , 3.48 –3.40 (m, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 3.25 (dd, J=9.4, 6.9 Hz, 3H) , 2.99 –2.84 (m, 1H) , 2.31 (s, 1H) , 2.10 –1.94 (m, 1H) , 1.94 –1.78 (m, 3H) , 1.72 –1.58 (m, 1H) , 1.53 –1.40 (m, 1H) .
To a solution of INT 1 (270 mg, 1.07 mmol, 1.0 eq) and DIEA (927 mg, 7.17 mmol, 6.7 eq) in DCM (6.5 mL) was added Compound 51-4 (153 mg, 1.07 mmol, 1.0 eq) at -40  ℃. The reaction mixture was stirred at -40 ℃ for 2 h. Upon completion, H 2O (10 mL) was added to the reaction mixture, then extracted with DCM (10 mL×3) . The combined organic phases were dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated to give a residue, purified by pre-TLC (Petroleum ether/Ethyl acetate=1: 1) to give Compound 51-5 (350 mg, 0.97 mmol, 90.6%yield for two steps) . MS: m/z: 359 [M+H]  +.
To a solution of Compound 51-5 (350 mg, 0.97 mmol) and INT 2 (217 mg, 1.36 mmol) in DMSO (4.2 mL) was added KF (310 mg, 5.34 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for overnight under N 2 atmosphere. Upon completion, water (10 mL) was added, then extracted with EtOAc (10 mL×3) . The combined organic phases were dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was concentrated to give a residue, purified by pre-TLC (Dichloromethane/methanol=10: 1) to give Compound 51-6 (380 mg, 0.79 mmol, 81.4%yield) . MS: m/z: 482 [M+H]  +.
Compound 51-6 (150 mg, 0.31 mmol) , INT 3 (241 mg, 0.47 mmol) , Cs 2CO 3 (303 mg, 0.93 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (45 mg, 0.06 mmol) were placed in the reaction bottle. A solution of dioxane/H 2O (5: 1, 3.1 mL) was added at room temperature. The mixture was stirred at 100 ℃ for overnight. Upon completion, water (10 mL) was added to the reaction mixture, then extracted with EtOAc (10 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated to give a residue, purified by pre-TLC (dichloromethane/methanol=10: 1) to give Compound 51-7 (100 mg, 0.12 mmol, 38.7%yield) . MS: m/z: 832 [M+H]  +.
To a solution of Compound 51-7 (50 mg, 0.06 mmol) in ACN (2.6 mL) was added HCl/dioxane (0.48 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2.5 h. Then the reaction mixture was concentrated in vacuum to give crude Compound 51-8, which was used directly for the next step without any further purification. MS: m/z: 788 [M+H]  +.
To a solution of crude Compound 51-8 in DMF (2.3 mL) was added CsF (137 mg, 0.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 3 h. Then the reaction mixture was filtered and the filtrate was purified by Prep-HPLC to give Compound 51 (HCOOH salt, 25.5 mg, 0.038 mmol, 63.3%yield for two steps) . MS: m/z: 632 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : δ 10.15 (s, 1H) , 9.12 (d, J=13.7 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.97 (dd, J=9.1, 6.0 Hz, 1H) , 7.57 –7.28 (m, 2H) , 7.17 (dd, J=16.0, 2.2 Hz, 1H) , 5.43 –5.11 (m, 1H) , 4.46 -4.29 (m, 1H) , 4.21 –3.88 (m, 5H) , 3.30 (s, 6H) , 3.12 (t, J=11.5 Hz, 2H) , 3.04 (d, J=11.3 Hz, 1H) , 2.84 (dd, J=14.7, 8.5 Hz, 1H) , 2.32 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 2.14 –1.98 (m, 4H) , 1.92 –1.70 (m, 6H) , 1.49 –1.37 (m, 1H) , 1.25 (d, J=16.1 Hz, 3H) .
Example 54
Figure PCTCN2022112931-appb-000112
To a solution of INT 1 (207 mg, 819.9309 μmol) , DIEA (258 mg, 1.9962 mmol) in DCM (10 mL) was added 6-azabicyclo [3.2.1] octane (76 mg, 683.5497μmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 1h. The mixture was concentrated and purified by pre-HPLC to give Compound 54-1 (372 mg, 1.1370 mmol, 138.6673%) . MS: m/z 327 (M+H)  +.
A solution of Compound 54-1 (372 mg, 1.1370 mmol) , INT 2 (298 mg, 1.8718 mmol) and potassium fluoride (388 mg, 6.6785 mmol) in methyl sulfoxide (2 mL) was stirred at 100 ℃ for overnight. The mixture was concentrated and purified by pre-TLC to give Compound 54-2 (119 mg, 264.4894 μmol, 23.2626%yield) . MS: m/z 450 (M+H)  +.
A solution of INT 3 (272 mg, 530.6955 μmol) , Compound 54-2 (119 mg, 264.4894 μmol) , cataCXium A Pd G3 (107 mg, 146.923 5 μmol) and Cs 2CO 3 (377 mg, 1.1571 mmol) in toluene (12 mL) and water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for overnight under Nitrogen. The mixture was concentrated and purified by pre-HPLC to give Compound 54-3 (189 mg, 236.2393 μmol, 89.3189%yield) . MS: m/z 800 (M+H)  +.
To a solution of Compound 54-3 (189 mg, 236.2393 μmol) in MeCN (5 mL) was added hydrochloric acid solutions (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 2 h. The residue was added TEA to adjust PH～8. The mixture was filtered and collected the organic phase. The organic phase was concentrated under reduced pressure to give a mixture. To a solution of the mixture in DMF (5 mL) was added CsF (460 mg, 3.0282 mmol) . The reaction mixture was stirred at 45 ℃ for 2 h, The mixture was filtered and collected the organic phase. The residue was purified by pre-HPLC (C18 column, phase A: 0.1 %TFA in water, phase B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 30%B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 230 nm) to give Compound 54 (TFA salt, 0.0636 g, 106.0629 μmol, 44.8964%yield) . MS: m/z 600 (M+H)  +.
Example 55
Figure PCTCN2022112931-appb-000113
To a 0 ℃ solution of (1-benzylazetidine-2, 4-diyl) dimethanol (4052 mg, 19.5495 mmol) and TEA in DCM (10 mL) was added MsCl (4992 mg, 43.5788 mmol) . The mixture was stirred RT for 2 h. The mixture was quenched with sat. aq. NaHCO 3 (20 mL) , extracted with DCM (10 mL×2) . The combined organic extracts were washed with brine (10 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4. The mixture was concentrated under reduced pressure to give Compound 55-1 (7010 mg, 19.2874 mmol, 98.6593%yield) . MS: m/z 364 (M+H)  +.
A solution of ethyl cyanoacetate (2310 mg, 20.4218 mmol) and Cs 2CO 3 (19.42 g, 59.6037 mmol) in DMF (70 mL) was added Compound 55-1 (7010 mg, 19.2874 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ overnight. The mixture was filtered and collected the filtrate. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give Compound 55-2 (9.11 g, 32.0377 mmol, 166.1068%yield) . MS: m/z 285 (M+H)  +.
A solution of Compound 55-2 (9.11 g, 32.0378 mmol) and LiOH (1.77 g, 73.9092 mmol) in THF (10 mL) and water (5 mL) was stirred at RT for 1h. The residue was purified by pre-HPLC to give Compound 55-3 (1736 mg, 6.7733 mmol, 21.1417%yield) . MS: m/z 257 (M+H)  +.
A solution of Compound 55-3 (1736 mg, 6.7733 mmol) in DMF (6 mL) was stirred at 150 ℃ overnight. The mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with DCM (10 mL×2) . The combined organic extracts were concentrated under reduced pressure to give Compound 55-4 (932 mg, 4.3902 mmol, 64.8163%yield) . MS: m/z 213 (M+H)  +.
A solution of Compound 55-4 (73 mg, 343.8699 μmol) and Pd (OH)  2 (17 mg, 121.0524 μmol) in MeOH (3 mL) was stirred at 50 ℃ overnight under hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and concentrated the filtrate to give Compound 55-5 (40 mg, 327.4199 μmol, 95.2162%yield) . MS: m/z 123 (M+H)  +.
To a 0 ℃ solution of INT 1 (157 mg, 621.8807 μmol) and DIEA (169 mg, 1.3076 mmol) in DCM (10 mL) was added Compound 55-5 (40 mg, 327.4207 μmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The mixture was concentrated and purified by pre-HPLC to give Compound 55-6 (128 mg, 378.5115 μmol, 60.8656%yield) . MS: m/z 338 (M+H)  +.
A solution of Compound 55-6 (128 mg, 378.5112 μmol) , INT 2 (125 mg, 785.1709 μmol) and DIEA (192 mg, 1.4856 mmol) in 1, 4-dioxane (6 mL) was stirred at 80 ℃ overnight. The mixture was concentrated and purified by pre-TLC to give Compound 55-7 (26 mg, 56.4106 μmol, 14.9033%yield) . MS: m/z 461 (M+H)  +.
A solution of Compound 55-7 (26 mg, 56.4106 μmol) , INT 3 (87 mg, 169.7445 μmol) , CataCXium A Pd G3 (24 mg, 32.9548 μmol) and Cs 2CO 3 (91 mg, 279.2963 μmol) in toluene and water (1 mL) was stirred at 100 ℃ for overnight under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated and purified by pre-HPLC to give Compound 55-8 (39 mg, 48.0876 μmol, 85.2457%yield) . MS: m/z 811 (M+H)  +.
To a solution of Compound 55-8 (39 mg, 48.0877 μmol) in MeCN (5 mL) was added hydrochloric acid solutions (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 2 h. The residue was added TEA to adjust PH=8. The mixture was filtered and collected the organic phase. The organic phase was concentrated under reduced pressure to give a mixture. To a solution of the mixture in DMF (5 mL) was added CsF (258 mg, 1.6984 mmol) . The reaction mixture was stirred at 45 ℃ for 2 h. The mixture was filtered and collected the organic phase. The residue was purified by pre-HPLC (C18 column, phase A: 0.1 %TFA in water, phase B: CH 3CN,  Gradient: 15 %B to 30%B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 230 nm) and lyophilized to give Compound 55 (TFA salt, 0.0182 g, 29.8054 μmol, 61.9815%yield) . MS: m/z 611 (M+H)  +.
Example 56
Figure PCTCN2022112931-appb-000114
To a 0 ℃ solution of INT 1 (198 mg, 784.2817 μmol) , DIEA (245 mg, 1.8957 mmol) in DCM (3 mL) was added 7-oxa-1-azaspiro [3.5] nonane (101 mg, 794.1250 μmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h. The mixture was diluted with DCM (30 mL) , washed with saturated brine (3×10 mL) and dried over anhydrous Na 2SO 4. The organic extracts were concentrated under reduced pressure to give Compound 56-1 (278 mg, 810.0623 μmol, 103.2873%yield) . MS: m/z 343 (M+H)  +.
A solution of Compound 56-1 (0.278 g, 810.0634 mmol) , INT 2 (199 mg, 1.2500 mmol) and potassium fluoride (347 mg, 5.9728 mmol) in methyl sulfoxide (4 mL) was stirred at 100 ℃ for overnight. The mixture was diluted with EA (30 mL) , washed with saturated brine (3×10 mL) . The organic extracts were concentrated and purified by pre-TLC to give Compound 56-2 (127 mg, 272.5773 μmol, 33.6489%yield) . MS: m/z 466 (M+H)  +.
A solution of Compound 56-2 (0.127 g, 272.5772 μmol) , INT 3 (214 mg, 417.5328 μmol ) , CataCXium A Pd G3 (61 mg, 83.7601 μmol) and Cs 2CO 3 (295 mg, 905.4110 μmol) in toluene (5 mL) and water (1 mL) was stirred at 100 ℃ for overnight under nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with DCM (30 mL) , washed with water (50 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (2×20 mL) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2SO 4, concentrated and purified by pre-TLC to give Compound 56-3 (145 mg, 177.6883 μmol, 65.1882%yield) . MS: m/z 816 (M+H)  +.
A solution of Compound 56-3 (0.145 g, 177.6882 μmol) , hydrochloric acid solutions (1 mL) in MeCN (3 mL) was stirred for 2 h. The mixture was concentrated and diluted with MeCN (5 mL) . The organic phase was added TEA to adjust PH=8 and concentrated under reduced pressure to give a mixture. To a solution of the mixture in DMF (3 mL) was added CsF (261 mg, 1.7182 mmol) . The reaction mixture was stirred at 40 ℃overnight and monitored by LC-MS. Another CsF (871 mg, 5.7339 mmol) was added to the reaction. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 5h and monitored by LC-MS. The mixture was quenched with saturated NH 4Cl (50 mL) , extracted with EA (3×20 mL) , washed with saturated NH 4Cl (3×50 mL) and collected the organic phase. The organic phase was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-TLC twice to give Compound 56 (0.0125 g, 20.3040 μmol, 11.4267%yield) . MS: m/z 616 (M+H)  +.
Example 57
Figure PCTCN2022112931-appb-000115
To a 0 ℃ solution of INT 1 (204 mg, 808.0488 μmol) , DIEA (249 mg, 1.9266 mmol) in DCM (3 mL) was added 7-oxa-1-azaspiro [4.4] nonane (119 mg, 935.6523 μmol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h.  The mixture was diluted with DCM (30 mL) , washed with saturated brine (3×30 mL) and dried over anhydrous Na 2SO 4. The organic extracts were concentrated under reduced pressure to give Compound 57-1 (235 mg, 684.7657 μmol, 84.7431%yield) . MS: m/z 343 (M+H)  +.
A solution of Compound 57-1 (0.235 g, 684.7659 mmol) , INT 2 (192 mg, 1.2060 mmol) and potassium fluoride (384 mg, 6.6097 mmol) in methyl sulfoxide (4 mL) was stirred at 100 ℃ overnight under nitrogen atmosphere. The mixture was diluted with EA (30 mL) , washed with saturated brine (3×10 mL) . The organic extracts were concentrated and purified by pre-TLC to give Compound 57-2 (125 mg, 268.2847 μmol, 39.1790%yield) . MS: m/z 466 (M+H)  +.
A solution of Compound 57-2 (0.125 g, 268.2847 μmol) , INT 3 (206 mg, 401.9241 μmol ) , CataCXium A Pd G3 (67 mg, 91.9988 μmol) and Cs 2CO 3 (261 mg, 801.0585 μmol) in toluene (5 mL) and water (1 mL) was stirred at 100 ℃ for overnight under Nitrogen. The mixture was diluted with DCM (30 mL) , washed with water (50 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (2×20 mL) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na 2SO 4, concentrated and purified by pre-TLC to give Compound 57-3 (209 mg, 256.1162 μmol, 95.4644%yield) . MS: m/z 816 (M+H)  +.
A solution of Compound 57-3 (0.209 g, 256.1162 μmol) , hydrochloric acid solutions (1 mL) in MeCN (3 mL) was stirred for 1.5 h. The mixture was concentrated and diluted with MeCN (5 mL) . The organic phase was added TEA to adjust PH=8 and concentrated under reduced pressure to give a mixture. To a solution of the mixture in DMF (3 mL) was added CsF (262 mg, 1.7248 mmol) . The reaction mixture was stirred at 40 ℃overnight and monitored by LC-MS. Another CsF (792 mg, 5.2138 mmol) was added to the reaction. The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 5 h and monitored by LC-MS. The mixture was quenched with saturated NH 4Cl (50 mL) , extracted with EA (3×20 mL) , washed with saturated NH 4Cl (3×50 mL) and collected the organic phase. The organic phase was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-TLC to give Compound 57 (0.0342 g, 55.5516 μmol, 31.6900%yield) . MS: m/z 616 (M+H)  +.
Example 58
Figure PCTCN2022112931-appb-000116
A solution of 1, 4-thiazepan-3-one (804 mg, 6.1282 mmol) , lithium aluminum hydride (799 mg, 21.0540 mmol) in tetrahydrofura (40 mL) was stirred at 50 ℃ for 2 h. The solution was diluted with EA (100 mL) , quenched by sodium sulfate decahydrate. Filter the resulting suspension through celite and concentrated in vacuum to give Compound 58-1 (689 mg, 5.8782 mmol, 95.9203 %yield) .
A solution of Compound 58-1 (225 mg, 1.9196 mmol) , INT 1 (518 mg, 2.0518 mmol) , N, N-diisopropylethylamine (821 mg, 6.3524 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (20 mL) , extracted with DCM (2×30 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 58-2 (615 mg, 1.8457mmol, 89.9535 %yield) . MS: m/z: 333 [M+H]  +.
A solution of Compound 58-2 (615 mg, 1.8457 mmol) , INT 2 (410 mg, 2.5754 mmol) , KF (717 mg, 12.3415 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 85 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (40 mL) , extracted with EA (2×50 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 58-3 (382 mg, 837.8088 μmol, 45.3941 %yield) . MS: m/z: 456 [M+H]  +.
A solution of Compound 58-3 (382 mg, 837.8088 μmol) , toluene (20 mL) , INT 3 (545 mg, 1.0633 mmol) , CataCXium A Pd G3 (72mg, 98.8644 μmol) , cesium carbonate (854mg, 2.6211 mmol) and water (4 mL) was stirred at 100 ℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (30 mL) and extracted with EA (2×40 mL) . The organic layer was  washed with aq. NaCl, then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 58-4 (400 mg, 496.2385 μmol, 59.2305 %yield) . MS: m/z: 806 [M+H]  +.
A solution of Compound 58-4 (400 mg, 496.2385 μmol) , HCl in dioxane (2 mL) in DCM (10 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (20 mL) , extracted with DCM (2×40 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 58-5 (518 mg, 679.7796 μmol, 136.9865 %yield) . MS: m/z: 762 [M+H]  +
A solution of Compound 58-5 (119 mg, 156.1655 μmol) , CsF (136 mg, 895.3058 μmol) in DMF (5 mL) was stirred for 20 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) and extracted with EA (2×30 mL) . The organic layers dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 50 %B in 46 min at a flow rate of 60 mL/min, 230 nm) , the eluent was adjusted to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA, and organic layer washed with water and aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated and freeze-dried to give Compound 58 (32 mg) . MS: m/z: 606 [M+H]  +.
Example 59
Figure PCTCN2022112931-appb-000117
To a solution of Compound 58-5 (106 mg, 139.1055 μmol) in MeOH (10 mL) and water (10 mL) was added sodium periodate (75 mg, 350.6459 μmol) . The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The solution was diluted with water (10 mL) and extracted with DCM (50 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 59-1 (23 mg, 29.5626 μmol, 21.2519 %yield) . MS: m/z: 778 [M+H]  +.
A solution of Compound 59-1 (23 mg, 29.5626 μmol) , CsF (34 mg, 223.8265 μmol) in DMF (2 mL) was stirred for 3 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (10 mL) and extracted with EA (2×20 mL) . The organic layers dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 10 %B to 55 %B in 60 min at a flow rate of 70 mL/min, 242 nm) , the eluent was adjusted to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA, and organic layer washed with water and aq. NaCl, dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated and freeze-dried to give Compound 59 (21 mg) . MS: m/z: 622 [M+H]  +.
Example 60
Figure PCTCN2022112931-appb-000118
A solution of Compound 60-1 (1.15 g, 4.6504 mmol) in THF (20 mL) was added NaBH 4 (0.40 g, 10.5729 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 h. The solution was diluted with water (20 mL) , extracted with EA (2×30 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 60-2 (1194 mg, 4.7893 mmol, 102.9866 %yield) . MS: m/z: 250 [M+H]  +.
To a solution of Compound 60-2 (210 mg, 842.3424 μmol) in THF (10 mL) was added NaH (63 mg, 2.6253 mmol) and CH 3I (333 mg, 2.3461 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 20 h. The solution was diluted with water (20 mL) , extracted with EA (2×30 mL) , the organic layer washed with aq.  NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 60-3 (222 mg, 843.0445 μmol, 100.0834 %yield) . MS: m/z: 264 [M+H]  +.
A solution of Compound 60-3 (222 mg, 843.0445 μmol) , Pd/C (204 mg, 1.9169 mmol) in MeOH (10 mL) was stirred at room temperature for 20 h under hydrogen atmosphere. The solution was filtered and concentrated in vacuum to give crude Compound 60-4 (120mg, 928.7962 μmol, 110.1717 %yield) . MS: m/z: 130 [M+H]  +.
A solution of Compound 60-4 (120 mg, 928.7962 μmol) , INT 1 (208 mg, 823.8929 μmol) , N, N-diisopropylethylamine (170 mg, 1.3154 mmol) in DCM (10mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (20 mL) , extracted with DCM (20 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 60-5 (142 mg, 411.3570 μmol, 49.9285 %yield) . MS: m/z: 345 [M+H]  +.
A solution of Compound 60-5 (142 mg, 411.3570 μmol) , INT 2 (111 mg, 697.2318 μmol) , KF (134 mg, 2.3065 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 20 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) , extracted with EA (2×20 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl (20 mL) then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 60-6 (115 mg, 245.7587 μmol, 59.7434 %yield) . MS: m/z: 468 [M+H]  +.
A solution of Compound 60-6 (115 mg, 245.7587 μmol) , toluene (10 mL) , INT 3 (204 mg, 398.0219 μmol) , cataCxium A Pd G3 (48 mg, 65.9096 μmol) , cesium carbonate (325 mg, 997.4866 μmol) and water (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) and extracted with DCM (2×20 mL) . The organic layer was washed with aq. NaCl (20 mL) then dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 60-7 (160 mg, 195.5867 μmol, 79.5849 %yield) . MS: m/z: 818 [M+H]  +.
A solution of Compound 60-7 (160 mg, 195.5867 μmol) , HCl in dioxane (1 mL, 4 M) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (20 mL) , extracted with DCM (2×20 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 60-8 (189 mg, 244.1863 μmol, 124.8482 %yield) . MS: m/z: 774 [M+H]  +.
A solution of Compound 60-8 (189 mg, 244.1863 μmol) , CsF (1011 mg, 6.6555 mmol) in DMF (10 mL) was stirred for 2 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (20 mL) and extracted with EA (2×20 mL) , the organic layer was washed with aq. NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 45 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) , the eluent was added NaHCO 3 to adjust to PH=8, acetonitrile was concentrated, aqueous phase was extracted with EA (2×100 mL) , and organic phase was dried and concentrated and freeze-dried to give Compound 60 (39 mg, 63.1416 μmol, 25.8580 %yield) . MS: m/z: 618 [M+H]  +.
Example 61
Figure PCTCN2022112931-appb-000119
Compound 61-4 was synthesized based on the same method as Compound 1-4 in Example 1, except that “azepane” in Example 1 is replaced with “8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride” .
A solution of Compound 61-4 (265 mg, 349.6241 μmol) , CsF (442 mg, 2.9097 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 20 hours at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with water (30 mL) and extracted with EA (30×2 mL) . The organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 45 %B in 37 min at a flow rate of 60 mL/min, 230 nm) to give Compound 61 (TFA salt, 73 mg, 121.3397 μmol, 34.7057 %yield) . MS: m/z: 602 [M+H]  +.
Example 62
Figure PCTCN2022112931-appb-000120
Compound 62-4 was synthesized based on the same method as Compound 1-4 in Example 1, except that “azepane” in Example 1 is replaced with “3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane 4-methylbenzenesulfonate” .
A solution of Compound 62-4 (114 mg, 153.2402 μmol) , CsF (177 mg, 1.1652 mmol) in DMF (5 mL) was stirred for 20 hours at 40 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with water (30 mL) and extracted with EA (30 mL×2) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 0.1 %TFA in water, B: CH 3CN, Gradient: 15 %B to 40 %B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) the acetonitrile was concentrated and freeze-dried to give Compound 62 (TFA salt, 35 mg, 59.5653 μmol, 38.8705 %yield) . MS: m/z: 588 [M+H]  +.
Example 63
Figure PCTCN2022112931-appb-000121
A solution of INT 1 (1.01 g, 4.0006 mmol) , 3-fluoroazetidine hydrochloride (428 mg, 3.8370 mmol) , DIEA (1.63g, 12.6120 mmol) in DCM (50 mL) was stirred at 0 ℃ for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (50 mL) , extracted with DCM (50 mL) , washed with NaCl (aq. 50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was poured into 10 mL hexane/EA=20: 1, stirred for 10 min at room temperature and filtered to give Compound 63-1 (1.54 g, crude) . MS: m/z: 291 [M+H]  +.
A solution of Compound 63-1 (1.32 g, 4.5348 mmol) , INT 2 (1.68 g, 10.5527 mmol) , KF (1.80 g, 30.9828 mmol) in DMSO (30 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and diluted with sat. NaHCO 3 (50 mL) , extracted with EA (30 mL×2) . The organic layer was washed with aq. NaCl (50 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 63-2 (1.02g, 54.3537%yield) . MS: m/z: 414 [M+H]  +.
A solution of Compound 63-2 (1.02 g, 2.4648 mmol) in toluene (20 mL) and water (4 mL) , INT 3 (1.83 g, 3.5705 mmol) , cesium carbonate (2.50 g, 7.6730 mmol) and cataCXium A Pd G3 (375 mg, 541.9189 μmol) was stirred at 100 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, diluted with sat. NaHCO 3 (50 mL) and extracted with DCM (30 mL×2) . The combined organic layer was washed with aq. NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give Compound 63-3 (1.12g, 59.4807%yield) . MS: m/z: 764 [M+H]  +.
A solution of Compound 63-3 (1.12 g, 1.4661 mmol) , HCl (3 mL, 4 M in dioxane) in DCM (15 mL) was stirred at room temperature for 1 h. The solution was diluted with 10%NaHCO 3 solution (100 mL) , extracted with DCM (60 mL×2) . The combined organic layer was washed with sat. NaCl (aq. 100 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to give crude Compound 63-4 (860 mg, 81.4845%yield) . MS: m/z: 720 [M+H]  +.
A solution of Compound 63-4 (860 mg, 1.1946 mmol) , CsF (2.92 g, 19.2227 mmol) in DMF (15 mL) was stirred for 16 hours at 35 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was diluted with sat. NaHCO 3 (50 mL) , extracted with EA (30 mL×2) . The combined organic layer was washed with sat. NaCl (aq. 50 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18  column, phase A: 0.1 %TFA in water, phase B: CH 3CN, Gradient: 15%B to 45%B in 40 min at a flow rate of 60 mL/min, 240 nm) to give Compound 63 (TFA salt, 478.9 mg, 71.0009%yield) . MS: m/z: 564 [M+H]  +.
The following compounds in the Table 2 were synthesized using the above procedures or modification procedures:
Table 2
Figure PCTCN2022112931-appb-000122
Figure PCTCN2022112931-appb-000123
Figure PCTCN2022112931-appb-000124
Pharmacological Experiments
1. SOS1 catalyzed nucleotide exchange assay
The inhibition activity of each of compounds on GDP form K-Ras was evaluated by SOS1 catalyzed nucleotide exchange assays. K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G12C, K-Ras G13D, K-Ras G12A, K-Ras G12R, K-Ras Q61H and K-Ras WT proteins were used in this assay.
Briefly, K-Ras (His tag, aa 1-169) pre-loaded with GDP was pre-incubated with each of compounds in the presence of 10 nM GDP in a 384-well plate (Greiner) for 15-60 mins, then purified SOS1 ExD (Flag tag, aa 564-1049) , BODIPY TM FL GTP (Invitrogen) and monoclonal antibody anti 6HIS-Tb cryptate Gold (Cisbio) were added to the assay wells and incubated for 4 hours at 25 ℃ (Specially, we did not add SOS1 in the K-Ras G13D assay) . Wells containing same percent of DMSO served as vehicle control, and wells without K-Ras served as low control. TR-FRET signals were read on Tecan Spark multimode microplate reader. The parameters were F486: Excitation 340nm, Emission 486nm, Lag time 100 μs, Integration time 200 μs; F515: Excitation 340nm, Emission 515nm, Lag time 100 μs, Integration time 200 μs. TR-FRET ratios for each individual wells were calculated by equation: TR-FRET ratio = (Signal F515/Signal F486) *10000. The percent  of activation of compounds treated wells were normalized between vehicle control and low control (%Activation = (TR-FRET ratio Compound treated –TR-FRET ratio Low control) / (TR-FRET ratio Vehicle control –TR-FRET ratio Low control) *100%) . Then the data were analyzed either by fitting a 4-parameter logistic model or by Excel to calculate IC 50 values. The results are showed in the following Table 3.
2. GTP-K-Ras and cRAF interaction assay
The inhibition activity of each of compounds on GTP form K-Ras was evaluated by GppNp-K-Ras and cRAF interaction assays. GppNp is an analog of GTP. K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G12C, K-Ras G13D, K-Ras G12A, K-Ras G12R, K-Ras Q61H and K-Ras WT proteins were used in this assay.
Briefly, K-Ras (His tag, aa 1-169) pre-loaded with GppNp was pre-incubated with each of compounds in the presence of 200 μM GTP in a 384-well plate (Greiner) for 15-60 mins, then cRAF RBD (GST tag, aa 50-132, CreativeBioMart) , monoclonal antibody anti GST-d2 (Cisbio) and monoclonal antibody anti 6HIS-Tb cryptate Gold (Cisbio) were added to the assay wells and incubated for 2 hours at 25 ℃. Wells containing same percent of DMSO served as vehicle control, and wells without K-Ras served as low control. HTRF signals were read on Tecan Spark multimode microplate reader and HTRF ratios were calculated under manufacturer's instructions. The percent of activation of compounds treated wells were normalized between vehicle control and low control (%Activation = (HTRF ratio  Compound  treated –HTRF ratio  Low  control) / (HTRF ratio  Vehicle  control –HTRF ratio  Low  control) *100%) . Then the data were analyzed either by fitting a 4-parameter logistic model or by Excel to calculate IC 50 values. The results are showed in the following Table 3. Table 3
Figure PCTCN2022112931-appb-000125
Figure PCTCN2022112931-appb-000126
Figure PCTCN2022112931-appb-000127
Figure PCTCN2022112931-appb-000128
3. Phospho-ERK1/2 (THR202/TYR204) HTRF assay
p-ERK (MAPK pathway) inhibition activity of each of compounds in a varity of K-Ras mutant and K-Ras WT cell lines indicated in Table 4 was evaluated. MKN-1 with K-Ras WT amplification is also a K-Ras dependent cell line.
Table 4
Figure PCTCN2022112931-appb-000129
Each of cells in culture medium was seeded in 96-well plates at density indicated in Table 4 and then put in a cell incubator to incubate overnight. The next day, the culture medium was removed and the compound diluted in assay medium was added in each well. After 2 hours incubation in a cell incubator, the assay medium in 96-well plates was removed, then 50 μL of 1X blocking reagent-supplemented lysis buffer (Cisbio) was added and the plates were incubated at 25℃ for 45 min with shaking. 10 μL of cell lysates from the 96-well plates were transferred to a 384-well plate (Greiner) containing 2.5 μL/well
Figure PCTCN2022112931-appb-000130
pre-mixed antibodies (Cisbio 64AERPEH) . The plate was incubated 4 hours at 25 ℃ and then read HTRF signals on Tecan Spark multimode microplate reader. The data were analyzed using a 4-parameter logistic model to calculate IC 50 values. The results are shown in the following Table 5:
Table 5
Figure PCTCN2022112931-appb-000131
Figure PCTCN2022112931-appb-000132
Figure PCTCN2022112931-appb-000133
4. Cell growth inhibition assay
The cell growth inhibition activity of each of compounds was tested by performing cell growth inhibition assays on a variety of K-Ras mutant and K-Ras WT cell lines indicated in Table 6.
Table 6
Figure PCTCN2022112931-appb-000134
2D cell growth inhibition assays
Each of cells in culture medium was plated in TC-treated 96-well plates at a density indicated in Table 6 and incubated in a cell incubator overnight. The next day, each of compounds was diluted in culture medium and added to the plates. After 6 days incubation in cell incubator, the cell viability was detected by CellTiter-
Figure PCTCN2022112931-appb-000135
Cell Viability Assay kit (Promega) . Luminescent signals were read on Tecan Spark multimode microplate reader and analyzed using a 4-parameter logistic model to calculate absolute IC 50 values. The results are shown in the following Table 7.
3D cell growth inhibition assays
Each of cells in culture medium was plated in ultra-low attachment-coated 96-well plates at a density indicated in Table 6 and incubated in a cell incubator overnight. The next day, each of compounds was diluted in culture medium and added to the plates. After 6 days incubation in cell incubator, the cell viability was detected by
Figure PCTCN2022112931-appb-000136
3D Cell Viability Assay kit (Promega) . Luminescent signals were read on Tecan Spark multimode microplate reader and analyzed using a 4-parameter logistic model to calculate absolute IC 50 values. The results are shown in the following Table 7.
Table 7
Figure PCTCN2022112931-appb-000137
Figure PCTCN2022112931-appb-000138
Figure PCTCN2022112931-appb-000139

Claims (48)

  1. A compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a conjugated form thereof:
    Figure PCTCN2022112931-appb-100001
    Wherein,
    R 1 is selected from
    Figure PCTCN2022112931-appb-100002
    Each of (X 11, X 12, X 14 and X 15) is independently selected from O, S, CH 2, S (=O) , S (=O)  2, C=O, CH (OR 11) , CH (SR 11) , CH (S (=O) R 11) or CH (S (=O)  2R 11) ;
    R 11 is selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered hetrocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl; wherein said -C 1-6alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered hetrocycloalkyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl;
    Each of X 13 at each occurrence is independently selected from CH 2, NH, O, S, S (=O) or S (=O)  2;
    m 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; m 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that m 1 and m 2 is not 0 at the same time;
    n 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; n 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; n 3 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; n 4 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; n 5 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
    p 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; p 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that p 1 and p 2 is not 0 at the same time;
    p 3 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; p 4 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that p 3 and p 4 is not 0 at the same time;
    t 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; t 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that t 1 and t 2 is not 0 at the same time;
    t 3 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; t 4 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; provided that t 3 and t 4 is not 0 at the same time;
    Each of (R S11, R S12, R S13, R S14 and R S15) at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1- 6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1- 6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (haloC 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) H, -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -NO 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R 1a;
    Optionally, (two R S11, two R S12, two R S13, two R S14 or two R S15) together with the carbon atom to which they are both attached form
    Figure PCTCN2022112931-appb-100003
    a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 heterocyclic ring;
    Optionally, (two adjacent R S11, two adjacent R S12, two adjacent R S13, two adjacent R S14 or two adjacent R S15) together with the carbon atoms to which they are respectively attached or form a 3-10 membered carbocyclic ring, a 3-10 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently optionally substituted with one or more R 1a;
    Each of R 1a is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, -CN, oxo, -OH, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -NH (C 1-6alkyl)  2, -OC 1-6alkyl, or -C 1-6alkyl substituted with 1, 2 or 3 substituents selected form  halogen, haloC 1-6alkyl, -CN, -OH, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -NH (C 1-6alkyl)  2, -OC 1-6alkyl or cyclopropyl;
    Each of (q 11, q 12, q 13, q 14 and q 15) is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
    Y 2 is a bond, O, S, S (=O) , S (=O)  2 or NR 2a;
    R 2 is selected from -L 20- (3-12 membered heterocyclyl) , -L 20- (3-12 membered cycloalkyl) , -L 20- (6-12 membered aryl) , -L 20- (5-12 membered heteroaryl) , -L 20-N (R 2b)  2, 
    Figure PCTCN2022112931-appb-100004
    Figure PCTCN2022112931-appb-100005
    Each of L 20 at each occurrence is independently selected from a bond or C 1-10 alkylene optionally substituted with one or more R Z21;
    Said 3-12 membered heterocyclyl in -L 20- (3-12 membered heterocyclyl) is optionally substituted with one or more R Z22;
    Said 3-12 membered cycloalkyl in -L 20- (3-12 membered cycloalkyl) is optionally substituted with one or more R Z22;
    Said 6-12 membered aryl in -L 20- (6-12 membered aryl) is optionally substituted with one or more R Z22;
    Said 5-12 membered heteroaryl in -L 20- (5-12 membered heteroaryl) is optionally substituted with one or more R Z22;
    L 21 is selected from a bond or C 1-10 alkylene optionally substituted with one or more R Z23;
    Ring B or ring C is a 3-10 membered heterocyclic ring optionally further containing 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
    R S21 at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 21)  2, -OR 21, -SR 21, -S (=O) R 22, -S (=O)  2R 22, -C (=O) R 22, -C (=O) OR 21, -OC (=O) R 22, -C (=O) N (R 21)  2, -NR 21C (=O) R 22, -OC (=O) OR 21, -NR 21C (=O) OR 21, -NR 21C (=S) OR 21, -OC (=O) N (R 21)  2, -NR 21C (=O) N (R 21)  2, -S (=O) OR 21, -OS (=O) R 22, -S (=O) N (R 21)  2, -NR 21S (=O) R 22, -S (=O)  2OR 21, -OS (=O)  2R 22, -S (=O)  2N (R 21)  2, -NR 21S (=O)  2R 22, -OS (=O)  2OR 21, -NR 21S (=O)  2OR 21, -OS (=O)  2N (R 21)  2, -NR 21S (=O)  2N (R 21)  2, -P (R 21)  2, -P (=O) (R 22)  2, 
    Figure PCTCN2022112931-appb-100006
    3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkenyl, 3-8 membered cycloalkynyl, 4-8 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2- 6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkenyl, 3-8 membered cycloalkynyl, 3-8 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 23)  2, -OR 23, -SR 23, -S (=O) R 24, -S (=O)  2R 24, -C (=O) R 24, -C (=O) OR 23, -OC (=O) R 24, -C (=O) N (R 23)  2, -NR 23C (=O) R 24, -OC (=O) OR 23, -NR 23C (=O) OR 24, -NR 23C (=S) OR 23, -OC (=O) N (R 23)  2, -NR 23C (=O) N (R 23)  2, -S (=O) OR 23, -OS (=O) R 24, -S (=O) N (R 23)  2, -NR 23S (=O) R 24, -S (=O)  2OR 23, -OS (=O)  2R 24, -S (=O)  2N (R 23)  2, -NR 23S (=O)  2R 24, -OS (=O)  2OR 23, -NR 23S (=O)  2OR 23, -OS (=O)  2N (R 23)  2, -NR 23S (=O)  2N (R 23)  2, -P (R 23)  2, -P (=O) (R 24)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Optionally, two R S21 together with the carbon atom to which they are both attached form
    Figure PCTCN2022112931-appb-100007
    Figure PCTCN2022112931-appb-100008
    a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 heterocyclic ring; wherein, said
    Figure PCTCN2022112931-appb-100009
    3-10 membered carbocylic ring or 3-10 heterocyclic ring is optionally substituted with one or more R Z24;
    Optionally, two adjacent R S21 together with the carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-10 membered carbocyclic ring, a 3-10 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently optionally substituted with one or more R Z25;
    Optionally, two nonadjacent R S21 are connected together to form a bridge containing 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, wherein, each of the carbon atoms in the bridge is optionally replaced by 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O)  2; the hydrogen on the each of carbon atoms or N atoms is optionally independently substituted with R Z26;
    q 21 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
    L 22 is selected from a bond or C 1-10 alkylene optionally substituted with one or more R Z27;
    Ring D is selected from a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring; wherein the moiety of -L 22-and -L 23-X 2 are attached to the same atom or different atoms of the ring D;
    L 23 is selected from a bond or C 1-10 alkylene optionally substituted with one or more R Z28;
    X 2 is selected from -N (R 25)  2, -OR 25, -SR 25, 3-10 membered heterocyclyl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said 3-10 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more R Z29;
    Each of R S22 at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1- 6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 26)  2, -OR 26, -SR 26, -S (=O) R 27, -S (=O)  2R 27, -C (=O) R 27, -C (=O) OR 26, -OC (=O) R 27, -C (=O) N (R 26)  2, -NR 26C (=O) R 27, -OC (=O) OR 26, -NR 26C (=O) OR 26, -OC (=O) N (R 26)  2, -NR 26C (=O) N (R 26)  2, -S (=O) OR 26, -OS (=O) R 27, -S (=O) N (R 26)  2, -NR 26S (=O) R 27, -S (=O)  2OR 26, -OS (=O)  2R 27, -S (=O)  2N (R 26)  2, -NR 26S (=O)  2R 27, -OS (=O)  2OR 26, -NR 26S (=O)  2OR 26, -OS (=O)  2N (R 26)  2, -NR 26S (=O)  2N (R 26)  2, -P (R 26)  2, -P (=O) (R 26)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2- 6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 28)  2, -OR 28, -SR 28, -S (=O) R 29, -S (=O)  2R 29, -C (=O) R 29, -C (=O) OR 28, -OC (=O) R 29, -C (=O) N (R 28)  2, -NR 28C (=O) R 29, -OC (=O) OR 28, -NR 28C (=O) OR 28, -OC (=O) N (R 28)  2, -NR 28C (=O) N (R 28)  2, -S (=O) OR 28, -OS (=O) R 29, -S (=O) N (R 28)  2, -NR 28S (=O) R 29, -S (=O)  2OR 28, -OS (=O)  2R 29, -S (=O)  2N (R 28)  2, -NR 28S (=O)  2R 29, -OS (=O)  2OR 28, -NR 28S (=O)  2OR 28, -OS (=O)  2N (R 28)  2, -NR 28S (=O)  2N (R 28)  2, -P (R 28)  2, -P (=O) (R 29)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    q 22 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
    (R 3 or R 3’) is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 31)  2, -OR 31, -SR 31, -S (=O) R 32, -S (=O)  2R 32, -C (=O) R 32, -C (=O) OR 31, -OC (=O) R 32, -C (=O) N (R 31)  2, -NR 31C (=O) R 32, -OC (=O) OR 31, -NR 31C (=O) OR 31, -OC (=O) N (R 31)  2, -NR 31C (=O) N (R 31)  2, -S (=O) OR 31, -OS (=O) R 32, -S (=O) N (R 31)  2, -NR 31S (=O) R 32, -S (=O)  2OR 31, -OS (=O)  2R 32, -S (=O)  2N (R 31)  2, -NR 31S (=O)  2R 32, -OS (=O)  2OR 31, -NR 31S (=O)  2OR 31, -OS (=O)  2N (R 31)  2, -NR 31S (=O)  2N (R 31)  2, -P (R 31)  2, -P (=O) (R 32)  2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2- 10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1- 6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 33)  2, -OR 33, -SR 33, -S (=O) R 34, -S (=O)  2R 34, -C (=O) R 34, -C (=O) OR 33, -OC (=O) R 34, -C (=O) N (R 33)  2, -NR 33C (=O) R 34, -OC (=O) OR 33, -NR 33C (=O) OR 33, -OC (=O) N (R 33)  2, -NR 33C (=O) N (R 33)  2, -S (=O) OR 33, -OS (=O) R 34, -S (=O) N (R 33)  2, -NR 33S (=O) R 34, -S (=O)  2OR 33, -OS (=O)  2R 34, -S (=O)  2N (R 33)  2, -NR 33S (=O)  2R 34, -OS (=O)  2OR 33, -NR 33S (=O)  2OR 33, -OS (=O)  2N (R 33)  2, -NR 33S (=O)  2N (R 33)  2, -P (R 33)  2, -P (=O) (R 34)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    R 4 is selected from 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 
    Figure PCTCN2022112931-appb-100010
    wherein said 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 
    Figure PCTCN2022112931-appb-100011
    is optionally independently substituted with one or more R S4;
    Z at each occurrence is independently selected from C or N;
    Ring E at each occurrence is independently selected from a 6 membered aryl ring or a 5-6 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring when Z is selected from C;
    Ring E at each occurrence is selected from a 5-6 membered heteroaryl ring and ring F at each occurrence is a 3-10 membered heterocyclic ring when Z is selected from N;
    R S4 at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1- 10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 41)  2, -OR 41, -SR 41, -S (=O) R 42, -S (=O)  2R 42, -C (=O) R 42, -C (=O) OR 41, -OC (=O) R 42, -C (=O) N (R 41)  2, -NR 41C (=O) R 42, -OC (=O) OR 41, -NR 41C (=O) OR 41, -OC (=O) N (R 41)  2, -NR 41C (=O) N (R 41)  2, -S (=O) OR 41, -OS (=O) R 42, - S (=O) N (R 41)  2, -NR 41S (=O) R 42, -S (=O)  2OR 41, -OS (=O)  2R 42, -S (=O)  2N (R 41)  2, -NR 41S (=O)  2R 42, -OS (=O)  2OR 41, -NR 41S (=O)  2OR 41, -OS (=O)  2N (R 41)  2, -NR 41S (=O)  2N (R 41)  2, -P (R 41)  2, -P (=O) (R 42)  2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more R 4b;
    R 4b at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 43)  2, -OR 43, -SR 43, -S (=O) R 44, -S (=O)  2R 44, -C (=O) R 44, -C (=O) OR 43, -OC (=O) R 44, -C (=O) N (R 43)  2, -NR 43C (=O) R 44, -OC (=O) OR 43, -NR 43C (=O) OR 43, -OC (=O) N (R 43)  2, -NR 43C (=O) N (R 43)  2, -S (=O) OR 43, -OS (=O) R 44, -S (=O) N (R 43)  2, -NR 43S (=O) R 44, -S (=O)  2OR 43, -OS (=O)  2R 44, -S (=O)  2N (R 43)  2, -NR 43S (=O)  2R 44, -OS (=O)  2OR 43, -NR 43S (=O)  2OR 43, -OS (=O)  2N (R 43)  2, -NR 43S (=O)  2N (R 43)  2, -P (R 43)  2, -P (=O) (R 44)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    (R 5 or R 5’) is independently selected from R 5 is selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1- 6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1- 6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1- 6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1- 6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2- 6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, is independently optionally substituted with one or more halogen, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1- 3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1- 3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;
    (R 6 or R 6’) is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 61)  2, -OR 61, -SR 61, -S (=O) R 62, -S (=O)  2R 62, -C (=O) R 62, -C (=O) OR 61, -OC (=O) R 62, -C (=O) N (R 61)  2, -NR 81C (=O) R 62, -OC (=O) OR 61, -NR 81C (=O) OR 61, -OC (=O) N (R 61)  2, -NR 61C (=O) N (R 61)  2, -S (=O) OR 61, -OS (=O) R 62, -S (=O) N (R 61)  2, -NR 61S (=O) R 62, -S (=O)  2OR 61, -OS (=O)  2R 62, -S (=O)  2N (R 61)  2, -NR 61S (=O)  2R 62, -OS (=O)  2OR 61, -NR 61S (=O)  2OR 61, -OS (=O)  2N (R 61)  2, -NR 61S (=O)  2N (R 61)  2, -P (R 61)  2, -P (=O) (R 62)  2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2- 10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1- 6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, haloC 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, haloC 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R 63)  2, -OR 63, -SR 63, -S (=O) R 64, -S (=O)  2R 64, -C (=O) R 64, -C (=O) OR 63, -OC (=O) R 64, -C (=O) N (R 63)  2, -NR 63C (=O) R 64, -OC (=O) OR 63, -NR 63C (=O) OR 63, -OC (=O) N (R 63)  2, -NR 63C (=O) N (R 63)  2, -S (=O) OR 63, -OS (=O) R 64, -S (=O) N (R 63)  2, -NR 63S (=O) R 64, -S (=O)  2OR 63, -OS (=O)  2R 64, -S (=O)  2N (R 63)  2, -NR 63S (=O)  2R 64, -OS (=O)  2OR 63, -NR 63S (=O)  2OR 63, -OS (=O)  2N (R 63)  2, -NR 63S (=O)  2N (R 63)  2, -P (R 63)  2, -P (=O) (R 64)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Each of (R 21, R 23, R 25, R 26, R 28, R 31, R 33, R 41, R 43, R 61 and R 63) at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, -C 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, -S (=O) R a, -S (=O)  2R a, -C (=O) R a, -C (=O) OR a, -C (=O) N (R a)  2, -S (=O) OR a, -S (=O) N (R a)  2, -S (=O)  2OR a, -S (=O)  2N (R a)  2, -P (=O) (R a)  2, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, -C 2- 10alkenyl, -C 2-10alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R c)  2, -OR c, -SR c, -S (=O) R d, -S (=O)  2R d, -C (=O) R d, -C (=O) OR c, -OC (=O) R d, -C (=O) N (R c)  2, -NR cC (=O) R d, -OC (=O) OR c, -NR cC (=O) OR d, -OC (=O) N (R c)  2, -NR cC (=O) N (R c)  2, -S (=O) OR c, -OS (=O) R d, -S (=O) N (R c)  2, -NR cS (=O) R d, -S (=O)  2OR c, -OS (=O)  2R d, -S (=O)  2N (R c)  2, -NR cS (=O)  2R d, -OS (=O)  2OR c, -NR cS (=O)  2OR c, -OS (=O)  2NR c, -NR cS (=O)  2N (R c)  2,  -P (R c)  2, -P (=O) (R d)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Optionally, each of (two R 21, two R 23, two R 25, two R 26, two R 28, two R 31, two R 33, two R 41, two R 43, two R 61, and two R 63) independently together with the nitrogen atom to which they are both attached forms a 3-20 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-20 membered heterocyclic ring or 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R Za;
    Each of (R 22, R 24, R 27, R 29, R 32, R 34, R 42, R 44, R 62 and R 64) at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, haloC 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, haloC 2-10alkynyl, -N (R b)  2, -OR b, -SR b, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-10alkyl, haloC 1-10alkyl, haloC 1-10alkoxy, -C 2-10alkenyl, -C 2-10alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered cycloalkenyl, 3-10 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -N (R c)  2, -OR c, -SR c, -S (=O) R d, -S (=O)  2R d, -C (=O) R d, -C (=O) OR c, -OC (=O) R d, -C (=O) N (R c)  2, -NR cC (=O) R d, -OC (=O) OR c, -NR cC (=O) OR d, -OC (=O) N (R c)  2, -NR cC (=O) N (R c)  2, -S (=O) OR c, -OS (=O) R d, -S (=O) N (R c)  2, -NR cS (=O) R d, -S (=O)  2OR c, -OS (=O)  2R d, -S (=O)  2N (R c)  2, -NR cS (=O)  2R d, -OS (=O)  2OR c, -NR cS (=O)  2OR c, -OS (=O)  2NR c, -NR cS (=O)  2N (R c)  2, -P (R c)  2, -P (=O) (R d)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Each of (R a, R b, R c, R d, R 2a and R 2b) at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1- 6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with one or more R Zb;
    Optionally, each of (two R a, two R b, two R c, two R 2a and two R 2b) independently together with the atom to which they are both attached forms a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein said 3-6 membered heterocyclic ring is independently optionally substituted with one or more R Zc;
    Each of (R Z21, R Z22, R Z23, R Z24, R Z25, R Z26, R Z27, R Z28, R Z29, R Za, R Zb and R Zc) at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1- 6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1- 6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1- 6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1- 6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1- 3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1- 3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1- 3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1- 3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1- 3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1- 3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , - NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1- 3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6 membered aryl or 5-6 membered heteroaryl;
    Each of heterocyclyl at each occurrence is independently contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2;
    Each of heteroaryl at each occurrence is independently contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S.
  2. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of claim 1, wherein, R 1 is selected from
    Figure PCTCN2022112931-appb-100012
  3. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of claim 1 or 2, wherein,
    m 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, or 5; m 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4, or 5; provided that m 1 and m 2 is not 0 at the same time;
    n 1 is selected from 0, 1, or 2; n 2 is selected from 0, 1, or 2; n 3 is selected from 0, 1, or 2; n 4 is selected from 0, 1, or 2; n 5 is selected from 0, 1, or 2;
    p 1 is selected from 0, 1, or 2; p 2 is selected from 0, 1, or 2; provided that p 1 and p 2 is not 0 at the same time;
    p 3 is selected from 0, 1, or 2; p 4 is selected from 0, 1, or 2; provided that p 3 and p 4 is not 0 at the same time;
    t 1 is selected from 0, 1, or 2; t 2 is selected from 0, 1, or 2; provided that t 1 and t 2 is not 0 at the same time;
    t 3 is selected from 0, 1, or 2; t 4 is selected from 0, 1, or 2; provided that t 3 and t 4 is not 0 at the same time.
  4. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 3, wherein, each of R S11 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2- 3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, haloC 1- 3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R 1a;
    Optionally, two R S11 together with the carbon atom to which they are both attached form
    Figure PCTCN2022112931-appb-100013
    Figure PCTCN2022112931-appb-100014
    a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 heterocyclic ring;
    Optionally, two adjacent R S11 together with the carbon atoms to which they are respectively attached or form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring or a 5-6 membered heteroaryl ring, wherein, each of rings is independently optionally substituted with one or more R 1a;
    Each of R 1a is independently selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, -CN, -OH, -NH 2, -NH (C 1- 3alkyl) , -NH (C 1-3alkyl)  2, -OC 1-3alkyl, or -C 1-3alkyl substituted with 1, 2 or 3 substituents selected form -F, -Cl, haloC 1-3alkyl, -CN, -OH, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -NH (C 1-3alkyl)  2, -OC 1-3alkyl or cyclopropyl;
    Each of (R S12, R S13, R S14 and R S15) at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, - O (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl;
    Each of (q 11, q 12, q 13, q 14 and q 15) is independently selected from 0, 1, 2, or 3.
  5. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 4, wherein, R 1 is selected from any moiety in the Table A as shown in the description.
  6. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 5, wherein,
    Y 2 is O;
    R 2 is selected from
    Figure PCTCN2022112931-appb-100015
    L 21 is selected from a bond, C 1-3 alkylene, or C 1-3 alkylene substituted with 1 or 2 substituents selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;
    L 22 is selected from a bond, C 1-3 alkylene, or C 1-3 alkylene substituted with 1 or 2 substituents selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;
    L 23 is selected from a bond, C 1-3 alkylene or C 1-3 alkylene substituted with 1 or 2 substituents selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl;
    Ring B or ring C is a 5-6 membered heterocyclic ring optionally further containing 1 or 2 heteroatoms selected from N or O;
    Ring D is a 3 membered carbocyclic ring; wherein the moiety of -L 22-and -L 23-X 2 are attached to the same atom or different atoms of the ring E;
    X 2 is a 6 membered heterocyclyl, wherein said 3-6 membered heterocyclyl is optionally independently substituted with 1, 2 or 3 R Z29.
  7. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 6, wherein, the moiety of
    Figure PCTCN2022112931-appb-100016
    is
    Figure PCTCN2022112931-appb-100017
  8. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 7, wherein, the compound is selected from the following formulas:
    Figure PCTCN2022112931-appb-100018
  9. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 8, wherein, each of  R S21 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CH=CH 2, -C≡CH, -C≡CCH 3, -C≡CD, -CH 2C≡CH, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CF 3, -CH 2CHF 2, -CH 2CH 2F, -CH 2CH 2CH 2F, -OH, -CH 2OH, -CH 2CH 2OH, -C (CH 3)  2OH, -OCH 3, -OC (CH 3)  2, -OCH 2CH 3, -OCH (CH 3)  2, -SH, -SCH 3, -SCF 3, -CN, -NH 2, -N (CH 3)  2, -NHCH 2CH 3, -CH 2-N (CH 3)  2, -CH 2CH 2CN, -CH 2OCH 3, -OCHF 2, -CH (CF 3) OCH 3, -CF (CH 3)  2 or cyclopropyl;
    q 21 is selected from 1, 2, 3 or 4.
  10. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 9, wherein, the moiety of
    Figure PCTCN2022112931-appb-100019
    is selected from: 
    Figure PCTCN2022112931-appb-100020
    Figure PCTCN2022112931-appb-100021
  11. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 10, wherein, the moiety of
    Figure PCTCN2022112931-appb-100022
    is selected from: 
    Figure PCTCN2022112931-appb-100023
    Figure PCTCN2022112931-appb-100024
  12. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 11, wherein, the moiety of
    Figure PCTCN2022112931-appb-100025
    is
    Figure PCTCN2022112931-appb-100026
  13. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 12, wherein, the moiety of
    Figure PCTCN2022112931-appb-100027
    is
    Figure PCTCN2022112931-appb-100028
  14. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 13, wherein, R 4 is selected from any moiety in the Table B as shown in the description.
  15. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 14, wherein, R 4 is  selected from
    Figure PCTCN2022112931-appb-100029
  16. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 15, wherein, each of R S4 is independently selected from -F, -Cl, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NH 2, -NO 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -C (=O) H, -C (=O) (C 1- 3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) O (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, or 3-6 membered heterocyclyl, wherein said -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 R 4b;
    Each of R 4b is independently selected from -F; -C 1-3alkyl; haloC 1-3alkyl; -CN; -OH; -NH 2; -NH (C 1-3alkyl) ; -NH (C 1-3alkyl)  2; -OC 1-3alkyl; or -C 1-3alkyl substituted with 1, 2 or 3 substituents selected form -F, haloC 1- 3alkyl, -CN, -OH, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -NH (C 1-3alkyl)  2, -OC 1-3alkyl or cyclopropyl.
  17. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 16, wherein, each of R S4 is independently selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH=CH 2, -C≡CH, -C≡CCH 3, -C≡CD, -CH 2C≡CH, -CHF 2, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CF 3, -CH 2CHF 2, -CH 2CH 2F, -CH 2CH 2CH 2F, -OCF 3, -CN, -CH 2CN, -CH 2CH 2CN, -NH 2, -N (CH 3)  2, -NHCH 2CH 3, -CH 2-N (CH 3)  2, -C (=O) H, -C (=O) (CH 3) , -OH, -CH 2OH, -CH 2CH 2OH, -CH 2CH 2CH 2OH, -OCH 3, -OC (CH 3)  2, -CH 2CH (CH 3)  2, -CH (CH 3) CH 2CH 3, -CH 2OCH 3, -CH 2CH 2OCH 3, -SH, -SCH 3, -SCF 3, -OCHF 2, -CH (CF 3) OCH 3, -C (CH 3)  2OH, -CF (CH 3)  2, -OCH (CH 3)  2, -C (=O) OH, -NO 2, cyclopropyl, 
    Figure PCTCN2022112931-appb-100030
  18. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 17, wherein, the prodrug comprises a prodrug moiety which is attached to R 4 and is capable of being converted to -OH;
    Preferably, the prodrug moiety is -OR 4a, and R 4a is selected from
    Figure PCTCN2022112931-appb-100031
    Figure PCTCN2022112931-appb-100032
    R 4c is selected from hydrogen, -C 1-30alkyl, -C 2-30alkenyl, -C 2-30alkynyl, -C 0-6alkylene- (3-20 membered carbocyclyl) , -C 0-6alkylene- (3-20 membered heterocyclyl) , -C 0-6alkylene- (6-10 membered aryl) or -C 0- 6alkylene- (5-10 membered heteroaryl) , each of which is independently substituted with one or more R 4j;
    R 4d and R 4e are each selected from hydrogen, -C 1-30alkyl, -C 2-30alkenyl, -C 2-30alkynyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C 0-6alkylene- (3-20 membered carbocyclyl) , -C 0-6alkylene- (3-20 membered heterocyclyl) , -C 0-6alkylene- (6-10 membered aryl) or -C 0-6alkylene- (5-10 membered heteroaryl) , each of which is independently substituted with one or more R 4j;
    R 4f and R 4g are each selected from hydrogen, -C 1-30alkyl, -C 2-30alkenyl, -C 2-30alkynyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C 0-6alkylene- (3-20 membered carbocyclyl) , -C 0-6alkylene- (3-20 membered heterocyclyl) , -C 0-6alkylene- (6-10 membered aryl) or -C 0-6alkylene- (5-10 membered heteroaryl) , each of which is independently substituted with one or more R 4j;
    R 4h, R 4i, R 4m, R 4n and R 4p are each selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1- 6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, oxo, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, - S (C 1-6alkyl) , -S (haloC 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1- 6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein, said -C 1-6alkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2- 6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1- 6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, oxo, -OH, -O (C 1- 6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (haloC 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1- 6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Optionally, R 4f and R 4g together with the atoms to which they are respectively attached form a 4-10 membered heterocyclyl ring, said 4-10 membered heterocyclyl ring optionally further contains 1 or 2 heteratoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2 and optionally substituted with one or more R 4j;
    Optionally, R 4f and R 4h together with the atoms to which they are respectively attached form a 4-10 membered heterocyclyl ring, said 4-10 membered heterocyclyl ring optionally further contains 1 or 2 heteratoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2 and optionally substituted with one or more R 4j;
    R 4j at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, oxo, -NO 2, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (haloC 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC(=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1- 6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from halogen; -C 1-6alkyl; haloC 1-6alkyl; -CN; oxo; -OH; -NH 2; -NH (C 1-6alkyl) ; -NH (C 1-6alkyl)  2; -OC 1- 6alkyl; or -C 1-6alkyl substituted with 1, 2 or 3 substituents selected form halogen, haloC 1-6alkyl, -CN, -OH, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -NH (C 1-6alkyl)  2 or -OC 1-6alkyl.
  19. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 18, wherein, R 4a is selected from any moiety in the Table C as shown in the description.
  20. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 19, wherein, R 4 is selected from
    Figure PCTCN2022112931-appb-100033
  21. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 20, wherein, the compound is selected from the following formulas:
    Figure PCTCN2022112931-appb-100034
    Figure PCTCN2022112931-appb-100035
  22. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 21, wherein, R 4 is selected from
    Figure PCTCN2022112931-appb-100036
    Figure PCTCN2022112931-appb-100037
  23. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 22, wherein, R 3 is selected from halogen.
  24. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof,  the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 23, wherein, R 3 is selected from -F; and R 3’ is selected from -H.
  25. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 24, wherein, R 6 is selected from hydrogen, 
    Figure PCTCN2022112931-appb-100038
    Figure PCTCN2022112931-appb-100039
  26. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 25, wherein, R 6 is hydrogen; and R 6’ is hydrogen.
  27. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof any one of claims 1 to 26, wherein, R 5 is selected from hydrogen, -F, -Cl, -CH 3, -CH 2CH 3, -CH 2CH 2CH 3, -CH (CH 3)  2, -CN, -COOH, -CH 2OH, -OH, -OCH 3, -OCH 2CH 3, -CF 3, -CHF 2, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -CH 2NH 2, -CH 2CH 2NH 2, -CH 2OH, -CH 2CH 2OH, -SH, -S-CH 3, -S-CHF 2, -S-CF 3, -CH 2SH, -CH 2CH 2SH, -CH=CH 2, -C≡CH, -CHCH=CH 2, -OCF 3, -OCHF 2, -C (=O) NH 2, -C (=O) OCH 3, 
    Figure PCTCN2022112931-appb-100040
    Figure PCTCN2022112931-appb-100041
    Preferably, R 5 is selected from hydrogen, -F, -Cl, -S-CH 3, -S-CF 3 or
    Figure PCTCN2022112931-appb-100042
    and R 5 is selected from -H.
  28. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 27, wherein, the conjugated form is a PROTAC molecule.
  29. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 28, wherein, the compound is selected from any compound in the Table D as shown in the description.
  30. A pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 29, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  31. A method for treating cancer in a subject comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 29, or the pharmaceutical composition of claim 30 to a subject in need thereof.
  32. A method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising:
    (a) determining whether the cancer is associated with K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G13D, K-Ras G12R, K-Ras G12S, K-Ras G12A, K-Ras Q61H mutation and/or K-Ras wild type amplification; and
    (b) if so, administering a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 29, or the pharmaceutical composition of claim 30 to the subject in need thereof.
  33. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof,  the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 29, or the pharmaceutical composition of claim 30 for use in therapy.
  34. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 29, or the pharmaceutical composition of claim 30 for use as a medicament.
  35. The compound of formula (I) to formula (III) , the stereoisomer thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, the prodrug thereof, the deuterated molecule thereof or the conjugated form thereof of any one of claims 1 to 29, or the pharmaceutical composition of claim 30 for use in a method for the treatment of cancer.
  36. A use of the compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a conjugated form thereof of any one of claims 1 to 29, or the pharmaceutical composition of claim 30 for the treatment of cancer.
  37. A use of the compound of formula (I) to formula (III) , a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a deuterated molecule thereof or a conjugated form thereof of any one of claims 1 to 29, or the pharmaceutical composition of claim 30 for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  38. The method for treating cancer of claim 31, the use in a method for the treatment of cancer of claim 35, the use for the treatment of cancer of claim 36, or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of claim 37, wherein, said cancer is selected from pancreatic carcinoma, colorectal carcinoma, lung carcinoma (such as non-small cell lung cancer) , breast carcinoma, large intestine carcinoma, stomach carcinoma, endometrial carcinoma, esophageal carcinoma or gastroesophageal junction carcinoma.
  39. The method for treating cancer of claim 31 or 38, the use in a method for the treatment of cancer of claim 35 or 38, the use for the treatment of cancer of claim 36 or 38, or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of claim 37 or 38, wherein, the cancer is associated with at least one of K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G13D, K-Ras G12R, K-Ras G12S, K-Ras G12A, K-Ras Q61H mutation and/or K-Ras wild type amplification.
  40. The method for treating cancer of claim 31, 38 or 39, the use in a method for the treatment of cancer of claim 35, 38 or 39, the use for the treatment of cancer of claim 36, 38 or 39, or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of claim 37, 38 or 39, wherein, the cancer a K-Ras G12C associated cancer.
  41. The method for treating cancer of claim 31, 38 or 39, the use in a method for the treatment of cancer of claim 35, 38 or 39, the use for the treatment of cancer of claim 36, 38 or 39, or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of claim 37, 38 or 39, wherein, the cancer a K-Ras G12D associated cancer.
  42. The method for treating cancer of claim 31, 38 or 39, the use in a method for the treatment of cancer of claim 35, 38 or 39, the use for the treatment of cancer of claim 36, 38 or 39, or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of claim 37, 38 or 39, wherein, the cancer a K-Ras G12V associated cancer.
  43. The method for treating cancer of claim 31, 38 or 39, the use in a method for the treatment of cancer of claim 35, 38 or 39, the use for the treatment of cancer of claim 36, 38 or 39, or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of claim 37, 38 or 39, wherein, the cancer a K-Ras G13D associated cancer.
  44. The method for treating cancer of claim 31, 38 or 39, the use in a method for the treatment of cancer of claim 35, 38 or 39, the use for the treatment of cancer of claim 36, 38 or 39, or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of claim 37, 38 or 39, wherein, the cancer a K-Ras G12R associated cancer.
  45. The method for treating cancer of claim 31, 38 or 39, the use in a method for the treatment of cancer of claim 35, 38 or 39, the use for the treatment of cancer of claim 36, 38 or 39, or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of claim 37, 38 or 39, wherein, the cancer a K-Ras G12S associated cancer.
  46. The method for treating cancer of claim 31, 38 or 39, the use in a method for the treatment of cancer of claim 35, 38 or 39, the use for the treatment of cancer of claim 36, 38 or 39, or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of claim 37, 38 or 39, wherein, the cancer a K-Ras G12A associated cancer.
  47. The method for treating cancer of claim 31, 38 or 39, the use in a method for the treatment of cancer of claim 35, 38 or 39, the use for the treatment of cancer of claim 36, 38 or 39, or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of claim 37, 38 or 39, wherein, the cancer a K-Ras Q61H associated cancer.
  48. The method for treating cancer of claim 31, 38 or 39, the use in a method for the treatment of cancer of claim 35, 38 or 39, the use for the treatment of cancer of claim 36, 38 or 39, or the use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer of claim 37, 38 or 39, wherein, the cancer a K-Ras wild type amplification associated cancer.
PCT/CN2022/112931 2021-08-18 2022-08-17 Bicyclic derivatives and use thereof Ceased WO2023020523A1 (en)

Applications Claiming Priority (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021113365 2021-08-18
CNPCT/CN2021/113365 2021-08-18
CNPCT/CN2021/120859 2021-09-27
CN2021120859 2021-09-27
CN2021123382 2021-10-12
CNPCT/CN2021/123382 2021-10-12
CN2021123565 2021-10-13
CNPCT/CN2021/123604 2021-10-13
CN2021123604 2021-10-13
CNPCT/CN2021/123565 2021-10-13
CNPCT/CN2021/124365 2021-10-18
CN2021124425 2021-10-18
CN2021124365 2021-10-18
CNPCT/CN2021/124425 2021-10-18
CNPCT/CN2021/139170 2021-12-17
CN2021139170 2021-12-17
CN2021139161 2021-12-17
CNPCT/CN2021/139161 2021-12-17
CNPCT/CN2022/081022 2022-03-15
CN2022081022 2022-03-15
CN2022087374 2022-04-18
CNPCT/CN2022/087374 2022-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023020523A1 true WO2023020523A1 (en) 2023-02-23

Family

ID=85240060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/112931 Ceased WO2023020523A1 (en) 2021-08-18 2022-08-17 Bicyclic derivatives and use thereof

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023020523A1 (en)

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
CN117186095A (en) * 2023-11-02 2023-12-08 南方科技大学 Covalent inhibitors targeting KRAS protein G12D mutants
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024008068A1 (en) * 2022-07-04 2024-01-11 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. K-ras mutant protein inhibitors
WO2024012519A1 (en) * 2022-07-13 2024-01-18 北京华森英诺生物科技有限公司 Pan-kras inhibitor
WO2024041606A1 (en) * 2022-08-24 2024-02-29 泰励生物科技（上海）有限公司 Compound with anti-kras mutant tumor activity
WO2024061333A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 甘李药业股份有限公司 Kras mutant protein inhibitor, preparation method therefor, and use thereof
WO2024112654A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024213122A1 (en) * 2023-04-14 2024-10-17 广东东阳光药业股份有限公司 Kras inhibitor compound, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025002302A1 (en) * 2023-06-28 2025-01-02 广东东阳光药业股份有限公司 Pyrimido-pyridine compound, pharmaceutical composition thereof and use thereof
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025038936A1 (en) 2023-08-17 2025-02-20 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors
WO2025064542A1 (en) * 2023-09-20 2025-03-27 Alterome Therapeutics, Inc. Kras modulators
WO2025064848A1 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyridine kras inhibitors
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4387967A4 (en) * 2021-08-18 2025-08-13 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd 1,4-OXAZEPAN DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4436571A4 (en) * 2021-11-24 2025-10-15 Merck Sharp & Dohme Llc Small-molecule inhibitors of KRAS mutant proteins
US12448400B2 (en) 2023-09-08 2025-10-21 Gilead Sciences, Inc. KRAS G12D modulating compounds
US12466840B2 (en) 2023-10-20 2025-11-11 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS proteins
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US12479834B2 (en) 2019-11-29 2025-11-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Phenol compound or salt thereof
WO2025245127A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021041671A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2022031678A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2022042630A1 (en) * 2020-08-26 2022-03-03 InventisBio Co., Ltd. Heteroaryl compounds, preparation methods and uses thereof
WO2022061251A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kras modulation and indications therefor
WO2022132200A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Mirati Therapeutics, Inc. Azaquinazoline pan-kras inhibitors
WO2022184178A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras g12d inhibitors
WO2022187528A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Nikang Therapeutics, Inc Quinazoline amine derivatives as kras inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021041671A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2022031678A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2022042630A1 (en) * 2020-08-26 2022-03-03 InventisBio Co., Ltd. Heteroaryl compounds, preparation methods and uses thereof
WO2022061251A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kras modulation and indications therefor
WO2022132200A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Mirati Therapeutics, Inc. Azaquinazoline pan-kras inhibitors
WO2022184178A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras g12d inhibitors
WO2022187528A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Nikang Therapeutics, Inc Quinazoline amine derivatives as kras inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY ANONYMOUS : "- 3-Azabicyclo[3.2.1]octan-6-ol, 3-[7-[8-ethyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-1- naphthalenyl]-8-fluoro-2-[[(2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin- 7a(5H)-yl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]- ", XP093037438, retrieved from STN *
DATABASE Registry ANONYMOUS : "6-Azaspiro[3.5]nonan-2-ol, 6-[7-[7,8-difluoro-3-(methoxymethoxy)-1- naphthalenyl]-8-fluoro-2-[[(2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin- 7a(5H)-yl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-", XP093037440, retrieved from STN *
DATABASE Registry STN; ANONYMOUS : "3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid, 3-[7-(8-chloro-1-naphthalenyl)-8-fluoro-2-[[(2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H- pyrrolizin-7a(5H)-yl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-6-fluoro-, 1,1-dimethylethyl ester, rel-", XP093037436, Database accession no. 2622024-36-4 *

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12479834B2 (en) 2019-11-29 2025-11-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Phenol compound or salt thereof
EP4387967A4 (en) * 2021-08-18 2025-08-13 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd 1,4-OXAZEPAN DERIVATIVES AND USES THEREOF
EP4436571A4 (en) * 2021-11-24 2025-10-15 Merck Sharp & Dohme Llc Small-molecule inhibitors of KRAS mutant proteins
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024008068A1 (en) * 2022-07-04 2024-01-11 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. K-ras mutant protein inhibitors
WO2024012519A1 (en) * 2022-07-13 2024-01-18 北京华森英诺生物科技有限公司 Pan-kras inhibitor
CN117624170A (en) * 2022-08-24 2024-03-01 泰励生物科技（上海）有限公司 Compounds with activity against KRAS mutated tumors
WO2024041606A1 (en) * 2022-08-24 2024-02-29 泰励生物科技（上海）有限公司 Compound with anti-kras mutant tumor activity
WO2024061333A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 甘李药业股份有限公司 Kras mutant protein inhibitor, preparation method therefor, and use thereof
WO2024112654A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
WO2024213122A1 (en) * 2023-04-14 2024-10-17 广东东阳光药业股份有限公司 Kras inhibitor compound, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025002302A1 (en) * 2023-06-28 2025-01-02 广东东阳光药业股份有限公司 Pyrimido-pyridine compound, pharmaceutical composition thereof and use thereof
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025038936A1 (en) 2023-08-17 2025-02-20 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors
US12448400B2 (en) 2023-09-08 2025-10-21 Gilead Sciences, Inc. KRAS G12D modulating compounds
US12466842B2 (en) 2023-09-20 2025-11-11 Alterome Therapeutics, Inc. Substituted pyrido [4,3-d]pyrimidines as KRAS modulators
WO2025064542A1 (en) * 2023-09-20 2025-03-27 Alterome Therapeutics, Inc. Kras modulators
WO2025064848A1 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyridine kras inhibitors
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US12466840B2 (en) 2023-10-20 2025-11-11 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS proteins
CN117186095A (en) * 2023-11-02 2023-12-08 南方科技大学 Covalent inhibitors targeting KRAS protein G12D mutants
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025245127A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2023020523A1 (en) Bicyclic derivatives and use thereof
WO2023020521A1 (en) Pyridine fused pyrimidine derivatives and use thereof
EP4408851A1 (en) Polycyclic fused ring derivatives and use thereof
EP4387967A1 (en) 1, 4-oxazepane derivatives and uses thereof
EP4387971A1 (en) N-cyclopropylpyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
AU2022271425B2 (en) Processes of making and crystalline forms of a MDM2 inhibitor
WO2022184178A1 (en) Kras g12d inhibitors
CN112424188A (en) Pyridazinones as PARP7 inhibitors
WO2025024732A1 (en) Compounds useful in the treatment of kras mediated disorders
US20250295647A1 (en) Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor
HK40050580A (en) Crystalline synthetic intermediate useful in processes for making a mdm2 inhibitor
KR20210052497A (en) Method of making an MDM2 inhibitor
HK1226052A1 (en) Crystalline form of a mdm2 inhibitor
HK1226052B (en) Crystalline form of a mdm2 inhibitor
NZ753956B2 (en) Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22857834

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 22857834

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1