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WO2023008885A1 - 피롤로피리미딘 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

피롤로피리미딘 유도체 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Publication number
WO2023008885A1
WO2023008885A1 PCT/KR2022/010985 KR2022010985W WO2023008885A1 WO 2023008885 A1 WO2023008885 A1 WO 2023008885A1 KR 2022010985 W KR2022010985 W KR 2022010985W WO 2023008885 A1 WO2023008885 A1 WO 2023008885A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cancer
alkyl
trifluoromethyl
pyrrolo
pyrimidina
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2022/010985
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이윤호
강세인
황선아
손정범
김남두
최환근
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Voronoibio Inc
Original Assignee
Voronoibio Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Voronoibio Inc filed Critical Voronoibio Inc
Priority to KR1020247005140A priority Critical patent/KR20240041340A/ko
Publication of WO2023008885A1 publication Critical patent/WO2023008885A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to pyrrolopyrimidine derivative compounds and their medicinal uses. Specifically, the present invention relates to pyrrolopyrimidine derivative compounds having PAK4 inhibitory activity.
  • PAK p21-activated kinase
  • PAK4 belongs to Group II PAK and is a protein having a P21-binding domain, a kinase domain and a pseudosubstrate domain (PSD) as a composition.
  • PAK plays an important role in all processes that are characteristic of cancer, such as cell proliferation, apoptosis, migration, adhesion, and invasion. , contributes to the development and progression of several cancers, including ovarian cancer and pancreatic cancer.
  • PAK4 is a hub molecule that connects major signaling pathways such as Ras-ERK, Wnt/ ⁇ -catenin, and androgen receptor/estrogen receptor (AR/ER)-dependent pathways ( Mol. Cancer Res., 2013, 11: 109; J. Biol. Chem., 2016, 291: 6786).
  • PAK4 has been shown to promote cancer progression by regulating cell proliferation, survival, invasion, metastasis, epithelial-mesenchymal transition (EMT) and drug resistance in in vitro and in vivo tests.
  • EMT epithelial-mesenchymal transition
  • the inventors of the present invention completed the present invention by confirming that the compounds of the present invention inhibit the enzymatic activity of PAK4 and thus have excellent anticancer effects.
  • An object of the present invention is to provide a pyrrolopyrimidine derivative having a novel structure, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the pyrrolopyrimidine derivative compound.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical use of the pyrrolopyrimidine derivative compound, specifically, a pharmaceutical composition for treating or preventing PAK4-related diseases comprising the pyrrolopyrimidine derivative compound as an active ingredient, and the compound It is to provide a method for treating or preventing PAK4-related diseases, including the use of treating or preventing PAK4-related diseases, or administering the compound.
  • the present invention was completed by confirming that the pyrrolopyrimidine derivative compounds represented by Formula 1 mentioned below inhibit the proliferation of PAK4-activated cells.
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is -C 1 haloalkyl
  • L 2 is -NH- or -O-;
  • n O, 1, 2, 3, 4, or 5 ⁇ wherein, when n is 0, L 1 and L 2 are directly connected ⁇ ;
  • R 1 and R 2 are each independently -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkyl-N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), or -C 1-6 alkyl- OC 1-6 alkyl;
  • R 3 is -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkyl-N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkyl-heterocycloalkyl;
  • R 4 and R 5 are each independently -H or -C 1-6 alkyl.
  • the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be in the following ranges:
  • X is -CF 3 ;
  • L 2 is -NH- or -O-;
  • n O, 1, 2, 3, or 4 ⁇ wherein, when n is 0, L 1 and L 2 are directly connected ⁇ ;
  • R 1 and R 2 are each independently -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkyl-N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), or -C 1-6 alkyl- OC 1-6 alkyl;
  • R 3 is -H, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkyl-heterocycloalkyl;
  • R 4 and R 5 are each independently -H or -C 1-6 alkyl.
  • the compound represented by Formula 1 may be selected from the group consisting of compounds listed in Table 1 described below.
  • alkyl may mean a straight-chain or branched-chain acyclic, cyclic, or saturated hydrocarbon in which they are bonded, unless otherwise specified.
  • C 1-6 alkyl may mean an alkyl containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-cyclic alkyl may include, for example, methyl, ethyl, n -propyl, n -butyl, isopropyl, sec -butyl, isobutyl, or tert -butyl, etc. Not limited to this.
  • Cyclic alkyl may be used interchangeably with "cycloalkyl” herein, and may include, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl, as examples. It doesn't work.
  • alkoxy can mean -(O-alkyl) as an alkyl ether group, where alkyl is as defined above.
  • C 1-6 alkoxy may mean C 1-6 alkyl-containing alkoxy, that is, -(OC 1-6 alkyl), and as an example, alkoxy is methoxy. ), ethoxy, n -propoxy, isopropoxy, n - butoxy , isobutoxy , sec - butoxy ), or tert -butoxy ( tert -butoxy), etc., but is not limited thereto.
  • halo can be F, Cl, Br, or I.
  • haloalkyl can mean a straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having carbon atoms substituted with one or more halo as defined herein.
  • haloalkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl or n -butyl independently substituted with one or more halogens such as F, Cl, Br, or I .
  • hydroxyalkyl may refer to a straight-chain or branched-chain alkyl (hydrocarbon) having a carbon atom substituted with hydroxy (OH).
  • aminoalkyl may refer to a straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having a carbon atom substituted with amino (NR'R"), wherein R' and R" are each independently hydrogen; And it may be selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, and the selected R' and R" may each independently be substituted or unsubstituted.
  • cyanoalkyl may refer to a straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having carbon atoms substituted with cyano (CN).
  • unsaturated it may be referred to as a heterocycloalkene.
  • a heterocycloalkyl can be a single ring or multiple rings such as spiro rings, bridged rings or fused rings.
  • heterocycloalkyl may mean a heterocycloalkyl containing 3 to 12 atoms forming a ring
  • heterocycloalkyl is pyrrolidine, piperidine, imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, pyrimidine-2,4( 1H , 3H )-dione, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine- S -oxide, thiomorpholine- S , S -oxide, piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline, thiopyran ( _ 1s , 4s )-2- azabicyclo [2.2.2]octane, or (1R, 4R )-2-oxa-5-azabicyclo
  • arene may mean an aromatic hydrocarbon ring.
  • Arenes can be monocyclic arenes or polycyclic arenes.
  • the number of ring carbon atoms of the arene may be 5 or more and 30 or less, 5 or more and 20 or less, or 5 or more and 15 or less.
  • examples of arenes include benzene, naphthalene, fluorene, anthracene, phenanthrene, bibenzene, terbenzene, quarterbenzene, quinquebenzene, sexybenzene, triphenylene, pyrene, benzofluoranthene, chrysene, etc. , but not limited to these.
  • aryl a residue obtained by removing one hydrogen atom from the above "arene" is referred to as "aryl”.
  • heteroene may be a ring containing one or more of O, N, P, Si, and S as heterogeneous elements.
  • the number of ring carbon atoms of the heteroarene may be 2 or more and 30 or less, or 2 or more and 20 or less.
  • the hetero arene may be a monocyclic hetero arene or a polycyclic hetero arene.
  • Polycyclic heteroarenes may have, for example, a bicyclic or tricyclic structure.
  • heteroarenes include thiophene, purine, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, pyridine, bipyridyl, triazine, acridyl, pyridazine , pyrazine, quinoline, quinazoline, quinoxaline, phenoxazine, phthalazine, pyrimidine, pyrido pyrimidine, pyrido pyrazine, pyrazino pyrazine, isoquinoline, indole, carbazole, imidazopyridazine, imidazopyridine , imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, imidazopyrazine or pyrazolopyridine, N -arylcarbazole, N -heteroarylcarbazole, N -alkylcarbazole
  • the heteroarene may also include a bicyclic heterocyclo-arene including an arene ring fused to a heterocycloalkyl ring or a heteroarene fused to a cycloalkyl ring.
  • a residue obtained by removing one hydrogen atom from the "heteroarene" is referred to as "heteroaryl”.
  • the term "enantiomer” means a compound of the present invention or a salt thereof having the same chemical formula or molecular formula but sterically different. Each of these optical isomers and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • the solid bond (-) connecting an asymmetric carbon atom is a wedge-shaped solid bond representing the absolute configuration of the stereogenic center. or Wedge Dotted Combination can include
  • the compound of Formula 1 of the present invention may exist in the form of a "pharmaceutically acceptable salt".
  • a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • pharmaceutically acceptable salt is a concentration that has a relatively non-toxic and harmless effective effect on patients, and any of the compounds represented by Formula 1 do not reduce the beneficial effects of the compound represented by Formula 1 by side effects caused by the salt. means any organic acid or inorganic acid addition salt of
  • Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example, by dissolving a compound in an excess aqueous acid solution and precipitating the salt using a water-miscible organic solvent, such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equimolar amounts of the compound and acid or alcohol in water may be heated, and then the mixture may be evaporated to dryness, or the precipitated salt may be suction filtered.
  • a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • organic acids and inorganic acids may be used as the free acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, or nitric acid may be used as the inorganic acid, and methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, glue Conic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, or hydroiodic acid, etc. can be used. However, it is not limited to these.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt may be prepared using a base.
  • the alkali metal salt or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
  • the metal salt it is particularly suitable for preparing a sodium, potassium, or calcium salt, but is not limited thereto.
  • the corresponding silver salt can be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the present invention include salts of acidic or basic groups that may be present in the compounds of Formula 1 above.
  • pharmaceutically acceptable salts may include sodium, calcium and potassium salts of a hydroxyl group
  • other pharmaceutically acceptable salts of an amino group include hydrobromides, sulfates, hydrogen sulfates, phosphates, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate), and p-toluenesulfonate (tosylate) salts; It can be prepared through a method for preparing a salt known to.
  • the present invention provides a use of a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention exhibits inhibitory activity against various kinases.
  • the pyrrolopyrimidine derivative represented by Formula 1 since the pyrrolopyrimidine derivative represented by Formula 1 exhibits excellent inhibitory activity against PAK4 kinase, it can be usefully used for treatment or prevention of PAK4-related diseases, particularly cancer. .
  • the cancer includes all “cancers” that can exhibit therapeutic or preventive effects due to inhibition of PAK4 kinase activity, and may be solid cancers or hematological cancers.
  • the type of cancer is not limited, but for example, pseudomyxoma, intrahepatic cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, lip cancer, mycosis fungoides, acute myelogenous leukemia, Acute lymphocytic leukemia, basal cell cancer, ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell cancer, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colorectal cancer, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, retinoblastoma, choroidal mel
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of PAK4-related diseases containing the compound represented by Formula 1, its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
  • the PAK4-related disease may be cancer.
  • the type of cancer is as mentioned above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include at least one active ingredient exhibiting the same or similar efficacy in addition to the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for clinical administration, and can be prepared to be administered in various oral and parenteral dosage forms.
  • the step of administering a therapeutically effective amount of the compound represented by Formula 1, its optical isomer, or its pharmaceutically acceptable salt to a subject in need thereof provides a method for treating or preventing a PAK4-associated disease, including.
  • the subject may be a mammal including a human.
  • therapeutically effective amount used in the present invention refers to an amount of the compound represented by Formula 1 effective for the treatment or prevention of PAK4-related diseases.
  • therapeutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is the type and severity of the subject, age, sex, type of disease, It may be determined according to the activity of the drug, the sensitivity to the drug, the time of administration, the route of administration and the rate of excretion, the duration of treatment, factors including drugs used concurrently, and other factors well known in the medical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, or may be administered sequentially or simultaneously with a commercially available therapeutic agent. And it can be single or multiple administrations. It is important to administer the amount that can obtain the maximum effect with the minimum amount without side effects in consideration of all the above factors, and can be easily determined by those skilled in the art.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by an expert according to various factors such as the patient's condition, age, sex, and complications. Since the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is excellent in safety, it can be used even at a dose determined or higher.
  • the present invention is a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutical thereof for use in the preparation of a medicament for use in the treatment or prevention of PAK4-related diseases.
  • Uses of the generally acceptable salts are provided.
  • the compound represented by Formula 1 for the preparation of a drug may be mixed with an acceptable adjuvant, diluent, carrier, etc., and may be prepared as a combined preparation with other active agents to have a synergistic action of the active ingredients.
  • the pyrrolopyrimidine derivative compound of the present invention exhibits excellent inhibitory activity against PAK4, it can be usefully used for the treatment or prevention of PAK4-related diseases.
  • a UPLC system (ACQUITY UPLC PDA Detector) manufactured by Waters, equipped with a mass QDA detector manufactured by Waters, was used.
  • the column used was Waters' ACQUITY UPLC ® BEH C18 (1.7 ⁇ m, 2.1 X 50 mm), and the column temperature was run at 30 °C.
  • Mobile phase A was water containing 0.1% formic acid
  • mobile phase B used acetonitrile containing 0.1% formic acid.
  • Mobile phase A was water containing 0.035% trifluoroacetic acid
  • mobile phase B was methanol containing 0.035% trifluoroacetic acid.
  • a Prep 150 LC system (2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector III) equipment manufactured by Waters was used.
  • the column used was Waters' XTERRA ® Prep RP18 OBD TM (10 ⁇ m, 30 X 300 mm), and the column temperature was carried out at room temperature.
  • Mobile phase A was water containing 0.035% trifluoroacetic acid
  • mobile phase B was methanol containing 0.035% trifluoroacetic acid.
  • ACCQPrep HP150 equipment manufactured by Teledyne was used.
  • the column used was Waters' XTERRA ® Prep RP18 OBD TM (10 ⁇ m, 30 X 300 mm), and the column temperature was carried out at room temperature.
  • Mobile phase A was water containing 0.035% trifluoroacetic acid
  • mobile phase B was methanol containing 0.035% trifluoroacetic acid.
  • room temperature or room temperature refers to a temperature of about 5 ° C to 40 ° C, for example, 10 ° C to 30 ° C, and another example, 20 ° C to 27 ° C, and is not strictly limited within the above range.
  • Concentration under reduced pressure or solvent distillation was performed using a rotary evaporator.
  • Step 1 Preparation of ethyl 1,3-dimethyl-4-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate
  • Nitric acid 50%, 4 mL, 3.34 eq
  • sulfuric acid 13 mL, 14.14 eq
  • ethyl 1,3-dimethyl-1H-pyrazole-5-carboxylate 2.9 g, 1 eq
  • the reaction mixture was then stirred at room temperature for 6 hours. As a result of LCMS analysis, all of the starting materials disappeared and the target compound was detected.
  • the reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated solid was filtered and dried to obtain the desired compound (2 g, 54% yield).
  • Step 2 Preparation of ethyl 4-amino-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-5-carboxylate
  • Step 1 tert-butyl (3-((2-chloro-5-(trifluoromethyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3- d Preparation of ]pyrimidin-4-yl)amino)propyl)carbamate
  • the organic layer was extracted using ethyl acetate (EA; 200 mL) and water (100 mL), and the organic layer was washed several times with saturated brine (100 mL * 2). Thereafter, the organic layer was dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The concentrated compound was purified by chromatography to obtain the target compound (1.6 g, 98% yield).
  • EA ethyl acetate
  • water 100 mL
  • saturated brine 100 mL * 2
  • the concentrated compound was purified by chromatography to obtain the target compound (1.6 g, 98% yield).
  • Step 2 Ethyl 4-((4-((3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)amino)-5-(trifluoromethyl)-7-((2-(trimethylsilyl) Ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3- d Preparation of ]pyrimidin-2-yl)amino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-5-carboxylate
  • Step 3 4-((4-((3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)amino)-5-(trifluoromethyl)-7-((2-(trimethylsilyl) Toxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3- d Preparation of ]pyrimidin-2-yl)amino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid
  • Step 4 4-((4-((3-aminopropyl)amino)-5-(trifluoromethyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[ 2,3- d Preparation of ]pyrimidin-2-yl)amino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid
  • Step 5 3 One ,3 3 -Dimethyl-1 5 -(trifluoromethyl)-1 7 -((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1 7 H ,3 One H -2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrrolo[2,3- d ] Preparation of pyrimidina-3 (4,5) -pyrazolacyclononapan-4-one
  • Step 6 3 One ,3 3 -Dimethyl-1 5 -(trifluoromethyl)-1 7 H ,3 One H -2,5,9-triaza-1(2,4)-pyrrolo[2,3- d Preparation of ]pyrimidina-3(4,5)-pyrazolacyclononapan-4-one
  • Example 2 The compounds of Examples 2 to 30 were prepared in a similar manner to Example 1.
  • the example compounds were reacted with the purified human PAK4 (full-length, SignalChem) enzyme and the CDC42 enzyme, and the enzyme inhibitory ability was evaluated by the following method.
  • the reaction buffer was used in the composition of 40 mM Tris-HCl pH 7.4, 20 mM MgCl 2 , 0.5 mg/ml BSA, and 50 ⁇ M DTT, and all the test materials were reacted on the reaction buffer.
  • the compound was diluted in 12 steps from a 10 mM DMSO stock by serial dilution method, and the enzyme activity was measured at concentrations of 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001, 0.0003, 0.0001, and 0 ⁇ M of the final compound. .
  • Example compound PAK4 enzyme activity Example compound PAK4 enzyme activity Example compound PAK4 enzyme activity 19 A 21 A 28 A 20 B 27 A

Landscapes

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  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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Abstract

본 발명은 피롤로피리미딘 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다 본 발명의 피롤로피리미딘 유도체는 PAK4에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 PAK4 관련 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

피롤로피리미딘 유도체 화합물 및 이의 용도
본 발명은 피롤로피리미딘 유도체 화합물 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 PAK4 억제 활성을 갖는 피롤로피리미딘 유도체 화합물에 관한 것이다.
PAK(p21-activated kinase)는 세포 골격의 재구성에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 먼저 규명되었다가, 이후 세포 증식 및 생존 등 다양한 세포 기능에서도 역할을 하는 것으로 보고되었다. PAK4는 그룹 II PAK에 속하며, 구성으로 P21-결합 도메인, 키나아제 도메인 및 PSD(Pseudosubstrate domain)를 가지는 단백질이다.
PAK는 세포 증식, 사멸, 이동, 부착 및 침윤과 같이 암의 특징이 되는 모든 과정에서 중요한 역할을 담당하며, 이들이 과발현되거나 유전자가 증폭되거나 혹은 과활성화된 경우 유방암, 위암, 전립선암, 폐암, 방광암, 난소암, 췌장암 등 여러 암의 발달 및 진행에 기여한다. 특히, 많은 연구들을 통해 PAK4가 Ras-ERK, Wnt/β-카테닌 및 안드로겐 수용체/에스트로겐 수용체(AR/ER)-의존성 경로와 같은 주요 신호전달경로들을 연결하는 중추 분자(hub molecule)임이 밝혀졌다(Mol. Cancer Res., 2013, 11: 109; J. Biol. Chem., 2016, 291: 6786). PAK4는 시험관 내 및 생체 내 시험에서 세포 증식, 생존, 침윤, 전이, EMT(epithelial-mesenchymal transition) 및 약물 저항성을 조절하여 암 진행을 촉진시키는 것으로 확인되었다.
본 발명자들은 항암 효과를 가지는 신규 약물을 개발하기 위해 노력한 결과, 본 발명의 화합물들이 PAK4의 효소 활성을 저해함으로써 우수한 항암 효과를 가짐을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 구조의 피롤로피리미딘 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피롤로피리미딘 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피롤로피리미딘 유도체 화합물의 의약용도를 제공하는 것으로서, 구체적으로 상기 피롤로피리미딘 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 PAK4 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물, 상기 화합물을 이용한 PAK4 관련 질환의 치료 또는 예방 용도 또는 상기화합물을 투여하는 단계를 포함하는 PAK4 관련 질환의 치료 또는 예방방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들이 연구 노력한 결과, 아래에서 언급하는 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미딘 유도체 화합물들이 PAK4가 활성화된 세포의 증식을 저해하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
피롤로피리미딘 유도체 화합물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
X는 -C1할로알킬이고;
Y는 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -CN, -NR1R2, -OR3, -할로, -사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음 [이때, 상기 -사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -사이클로알킬, 또는 -헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음]};
L1은 -C(=O)-NR4-, -C(=O)-O-, -NR5-C(=O)-, 또는 -C(=O)-(헤테로사이클로알킬)-이고 {여기서, 상기 -C(=O)-(헤테로사이클로알킬)-의 헤테로사이클로알킬 고리는 N을 하나 이상 함유하고 N은 -C(=O)-에 연결된 것임};
L2는 -NH- 또는 -O-이고;
n은 O, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고 {여기서, n이 0인 경우 L1 및 L2는 직접 연결됨};
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 또는 -C1-6알킬-O-C1-6알킬이고;
R3는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -C1-6알킬-O-C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-헤테로사이클로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-6알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 아래 범위일 수 있다:
X는 -CF3이고;
Y는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -NR1R2, -OR3, -헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음 [이때, 상기 -헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음]};
L1은 -C(=O)-NR4-, -C(=O)-O-, -NR5-C(=O)-,
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000002
,
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000003
,
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000004
,
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000005
, 또는
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000006
이고;
L2는 -NH- 또는 -O-이고;
n은 O, 1, 2, 3, 또는 4 이고 {여기서, n이 0인 경우 L1 및 L2는 직접 연결됨};
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 또는 -C1-6알킬-O-C1-6알킬이고;
R3는 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-헤테로사이클로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-6알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기에 기재된 표 1에 나열된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, "알킬"은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형, 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 탄소 원자를 1 내지 6 개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 아이소프로필, 2급(sec)-부틸, 아이소부틸, 또는 3급(tert)-부틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 본 명세서에서 "사이클로알킬"과 교환적으로 사용될 수 있으며, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "알콕시"는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "C1-6의 알콕시"는 C1-6의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-6알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), 또는 tert-부톡시(tert-butoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "하이드록시알킬"은 하이드록시(OH)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다.
본 명세서에서, "아미노알킬"은 아미노(NR'R")로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R' 및 R"은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서, "시아노알킬"은 시아노(CN)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 고리 내에 N, O, P, P(=O), 및 S로부터 선택된 1 이상을 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스파이로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12 개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 싸이오모르폴린, 싸이오모르폴린-S-옥사이드, 싸이오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스파이로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "아렌"은 방향족 탄화수소 고리를 의미할 수 있다. 아렌은 단환식 아렌 또는 다환식 아렌일 수 있다. 아렌의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아렌의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌, 바이벤젠, 터벤젠, 쿼터벤젠, 퀸크벤젠, 섹시벤젠, 트라이페닐렌, 피렌, 벤조 플루오란텐, 크리센 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 "아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "헤테로아렌"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1 개 이상을 포함하는 고리일 수 있다. 헤테로아렌의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아렌은 단환식 헤테로 아렌 또는 다환식 헤테로 아렌일 수 있다. 다환식 헤테로아렌은 예를 들어, 2 환 또는 3 환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로아렌의 예로는 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 비피리딜, 트라이아진, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진 또는 피라졸로피리딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 태양에서 헤테로아렌은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아렌 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아렌을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아렌을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 상기 "헤테로아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "헤테로아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, 용어 "광학 이성질체(enantiomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 각각의 광학 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합 (-)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000007
또는 쐐기형 점선 결합
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000008
을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 또는 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 또는 아이오딘화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메테인설포네이트(메실레이트), 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
피롤로피리미딘 유도체 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000009
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 키나아제에 대하여 억제 활성을 나타낸다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로피리미딘 유도체는 PAK4 키나아제에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, PAK4 관련 질환, 특히, 암에 대하여 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 PAK4 키나아제 활성 억제로 인해 치료 또는 예방 효능을 나타낼 수 있는 모든　암을 포함하며, 고형암　또는 혈액암일 수 있다. 암의 종류는 제한되지 않으나, 예를 들어, 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다. 또한, 상기 암은 원발성 암뿐 아니라 전이성 암도 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PAK4 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 PAK4 관련 질환은 암일 수 있다. 상기 암의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 임상 투여시에 이용될 수 있으며, 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있도록 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, PAK4 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 인간을 포함하는 포유류일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 PAK4 관련 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 PAK4 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 피롤로피리미딘 유도체 화합물은 PAK4에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 PAK4 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 하기의 HPLC 조건에 의해 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다.
1. HPLC 조건
분석용 HPLC 조건 (ACQUITY UPLC H-Class Core System)
Waters사 제조 UPLC system(ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 ACQUITY UPLC®BEH C18(1.7 ㎛, 2.1 X 50 mm)였으며, 컬럼 온도는 30 ℃에서 진행하였다.
이동상 A는 0.1% 개미산이 포함된 물, 이동상 B는 0.1%의 개미산이 포함된 아세토나이트릴을 사용하였다.
Gradient condition(10-100% B로 3분, 이동속도 = 0.6 ml/min)
정제용 Prep-LCMS (Preparative-Liquid chromatography mass spectrometry)
Waters사 제조 Autopurification HPLC system(2767 sample manager, 2545 binary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 SunFire®Prep C18 OBDTM(5 ㎛, 19 X 50 mm)였으며 컬럼 온도는 실온에서 진행하였다.
이동상 A는 0.035% 트라이플루오로아세트산이 포함된 물, 이동상 B는 0.035%의 트라이플루오로아세트산이 포함된 메탄올을 사용하였다.
Gradient condition(15-100% B로 10분, 이동속도 = 25 ml/min)
정제용 Prep-150 LC System (Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)
Waters사 제조 Prep 150 LC system (2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector III) 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 XTERRA®Prep RP18 OBDTM(10 ㎛, 30 X 300 mm)였으며 컬럼 온도는 실온에서 진행하였다.
이동상 A는 0.035% 트라이플루오로아세트산이 포함된 물, 이동상 B는 0.035%의 트라이플루오로아세트산이 포함된 메탄올을 사용하였다.
Gradient condition(3-100% B로 120분, 이동속도 = 40 ml/min)
정제용 Preparative HPLC System (Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)
Teledyne사 제조 ACCQPrep HP150 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 XTERRA®Prep RP18 OBDTM(10 ㎛, 30 X 300 mm)였으며 컬럼 온도는 실온에서 진행하였다.
이동상 A는 0.035% 트라이플루오로아세트산이 포함된 물, 이동상 B는 0.035%의 트라이플루오로아세트산이 포함된 메탄올을 사용하였다.
Gradient condition(10-100% B로 120분, 이동속도 = 42 ml/min)
2. NMR 해석
NMR 분석은 Bruker사 제조 AVANCE III 400 또는 AVANCE III 400 HD를 사용해서 수행하였고, 데이터는 ppm(parts per milion(δ))으로 나타내었다.
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온 또는 상온이란 5 ℃ 내지 40 ℃, 일 예로서, 10 ℃ 내지 30 ℃, 다른 예로서 20 ℃ 내지 27 ℃ 정도의 온도를 말하는 것으로, 상기 범위 내로 엄밀하게 한정되는 것은 아니다. 감압 하 농축 또는 용매 증류 제거는 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
<제조예 1> 에틸 4-아미노-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000010
단계 1: 에틸 1,3-다이메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조
0 ℃에서 질산(60%, 4 mL, 3.34 eq)과 황산(13 mL, 14.14 eq)을 혼합하였다. 상온이 될 때까지 혼합물을 교반한 후, 에틸 1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(2.9 g, 1 eq)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발 물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 얼음물에 부어 침전된 고체를 여과하고 건조하여 목적 화합물(2 g, 54% 수율)를 수득하였다.
MS m/z: 214.1[M+1].
단계 2: 에틸 4-아미노-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 에틸 1,3-다이메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-카복실레이트(2 g, 1 eq)를 에탄올(50 mL)에 녹인 후, 팔라듐/탄소(Pd/C; 10%, 0.2 g, 0.02 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 하에서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발 물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발 건조시켜 목적 화합물(1.7 g, 100% 수율)을 수득하였다.
MS m/z: 184.2[M+1].
<실시예 1> 3 1 ,3 3 -다이메틸-1 5 -(트라이플루오로메틸)-1 7 H,3 1 H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3- d ]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온의 제조
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000011
단계 1: tert-뷰틸 (3-((2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)아미노)프로필)카바메이트의 제조
출발 물질인 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.2 g, 1 eq)을 아세토나이트릴(ACN; 10 mL)에 녹인 후, 트라이에틸아민(TEA; 0.65 mL, 1.5 eq)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물에 tert-뷰틸 (3-아미노프로필)카바메이트(0.541 g, 1 eq)를 첨가하고 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발 물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 에틸아세테이트(EA; 200 mL)와 물(100 mL)을 이용해 유기층을 추출하고 포화 소금물(100 mL * 2)로 유기층을 여러번 씻어 주었다. 그 후, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(1.6 g, 98% 수율)을 수득하였다.
MS m/z: 524.3[M+1].
단계 2: 에틸 4-((4-((3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로필)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-일)아미노)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 tert-뷰틸 (3-((2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)프로필)카바메이트(0.542 g, 1 eq)를 sec-뷰탄올(8 mL)에 녹인 후, <제조예 1>에서 얻어진 에틸 4-아미노-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.227 g, 1.2 eq)와 탄산칼륨(0.715 g, 5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기한 후, 5분 간 60 ℃에서 반응하였다. 트리스(다이벤질아이덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.095 g, 0.1 eq)과 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-yl)포스페인(Xphos; 0.049 g, 0.1 eq)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 질소 대기 하에 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발 물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 증발 건조시키고, 크로마토그래피로 정제하여(30-40% 에틸아세테이트 in 헥세인) 목적 화합물(367 mg, 68%)을 수득하였다.
MS m/z: 671.4[M+1].
단계 3: 4-((4-((3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로필)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-일)아미노)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실산의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 에틸 4-((4-((3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로필)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(367 mg, 1 eq)를 메탄올(8 mL)에 녹인 후, 수산화나트륨(6M; 1.824 mL, 20 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발 물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 에틸아세테이트(EA; 200 mL), 물(100 mL), 그리고 염산(3 N; 100 mL)을 이용해 유기층을 추출하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 목적 화합물(150 mg, 42%)을 수득하였다.
MS m/z: 643.4[M+1].
단계 4: 4-((4-((3-아미노프로필)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3- d ]피리미딘-2-일)아미노)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실산의 제조
상기 단계 3에서 얻어진 4-((4-((3-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)프로필)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실산(150 mg, 1 eq)을 메탄올(5 mL)에 녹인 후 염산/다이옥산(4 N, 0.46 mL, 8 eq)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발 물질이 모두 사라졌으며, 반응 혼합물을 감압 농축하여 목적 화합물(76 mg, 60%)을 수득하였다.
MS m/z: 543.3[M+1].
단계 5: 3 1 ,3 3 -다이메틸-1 5 -(트라이플루오로메틸)-1 7 -((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 7 H ,3 1 H -2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3- d ]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온의 제조
상기 단계 4에서 얻어진 4-((4-((3-아미노프로필)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실산(76 mg, 1 eq)을 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)와 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 후, 다이아이소프로필에틸아민(0.249 mL, 10 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 후, 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU; 75 mg, 1.4 eq)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발 물질이 모두 사라졌으며 목적 화합물이 검출되었다. 에틸아세테이트(EA; 200 mL)와 물(100 mL)을 이용해 유기층을 추출하고 포화 염화나트륨(100 mL * 2)으로 유기층을 씻어 주었다. 그 후, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(50 mg, 68%)을 수득하였다.
MS m/z: 525.3[M+1].
단계 6: 3 1 ,3 3 -다이메틸-1 5 -(트라이플루오로메틸)-1 7 H ,3 1 H -2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3- d ]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온의 제조
상기 단계 5에서 얻어진 31,33-다이메틸-15-(트라이플루오로메틸)-17-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-17 H,31 H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온(50 mg, 1 eq)을 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 후, 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발 물질이 모두 사라졌으며 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 1,4-다이옥산(2 mL)에 녹인 후, 수산화암모늄(2 mL)을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 목적 화합물이 검출되었고 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 농축된 화합물을 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(18 mg, 48%)을 수득하였다.
MS m/z: 395.3[M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 11.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.80 (d, J = 19.7 Hz, 2H)
<실시예 2 내지 30>
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 2 내지 30 화합물을 제조하였다.
각 실시예 화합물의 화합물명, 화학구조식, NMR 및 LCMS 분석 결과를 하기 [표 1]에 정리하여 나타내었다.
실시예화합물 구조 화합물명 1H NMR; MS[M+H]+
1
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000012
 31,33-다이메틸-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.80 (d, J = 19.7 Hz, 2H); 395.3[M+H]+
2
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000013
 31,33-다이메틸-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-2,5,10-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로데카판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.23 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.60 (d, J = 38.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.10 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 4H); 409.2[M+H]+
3
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000014
 31-(2-메톡시에틸)-33-메틸-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.90 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.59 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.80 (s, 1H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H); 439.2[M+H]+
4
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000015
 31,33-다이메틸-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-5-옥사-2,9-다이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.54 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.77 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.07 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.85 (s, 2H); 396.2[M+H]+
5
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000016
 33-메틸-31-(1-메틸피페리딘-4-일)-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.88 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.45 (td, J = 11.5, 10.3, 4.9 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66-3.34 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.79 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.97 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 19.1 Hz, 2H); 478.3[M+H]+
6
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000017
 33-메틸-31-(모르폴린-4-카보닐)-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03-7.82 (m, 1H), 7.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.69 (t, J = 4.6 Hz, 8H), 3.08 (s, 2H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.76 (s, 2H); 494.3[M+H]+
7
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000018
 31-메틸-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,4)-피라졸라사이클로노나판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.76 (s, 2H); 381.2[M+H]+
8
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000019
 34-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로노나판-4-온 477.3[M+H]+
9
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000020
 35-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로노나판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.8 Hz, 8H), 3.18 (q, J = 11.3, 8.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 22.6 Hz, 2H); 462.2[M+H]+
10
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000021
 34-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로노나판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.0-11.81 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.83 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.67 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.08 (s, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.96-2.80 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H); 462.0[M+H]+
11
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000022
 36-메톡시-34-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,4,10-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로데카판-5-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.45 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 2.86 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H); 506.3[M+H]+
12
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000023
 34-((2-메톡시에틸)아미노)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로노나판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 3H), 3.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H); 450.3[M+H]+
13
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000024
 36-메톡시-34-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,4,10-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로데카판-5-온 589.4[M+H]+
14
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000025
 15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,10-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로데카판-4-온 391.3[M+H]+
15
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000026
 36,5-다이메틸-34-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로노나판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.06 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 4H), 2.98-2.87 (m, 5H), 2.77 (dq, J = 9.6, 4.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.81-1.72 (m, 1H); 490.3[M+H]+
16
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000027
 36,4-다이메틸-34-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,4,10-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로데카판-5-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.84-5.77 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.67 (ddt, J = 14.0, 10.8, 5.5 Hz, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 1H); 504.4[M+H]+
17
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000028
 36-메틸-34-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로노나판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.48 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.28-6.22 (m, 1H), 3.61 (d, J = 6.2 Hz, 5H), 3.34 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 3H); 476.3[M+H]+
18
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000029
 36-메톡시-34-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,4,10-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로데카판-5-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.63-7.48 (m, 1H), 6.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.83-4.72 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.14 (s, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.25 (dd, J = 10.4, 5.1 Hz, 3H), 1.68 (s, 2H), 1.55 (s, 2H); 561.4[M+H]+
19
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000030
 (33S)-56-(4-메틸피페라진-1-일)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.95 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 3H), 2.58 (dd, J = 21.6, 9.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 13.0 Hz, 1H); 501.3[M+H]+
20
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000031
 (33R)-56-(4-메틸피페라진-1-일)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.98 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 3H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 1H); 501.3[M+H]+
21
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000032
 (33S)-56-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 3H), 2.58 (dd, J = 12.4, 10.0 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 1H); 488.3[M+H]+
22
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000033
 (33R)-56-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.22 (dt, J = 11.5, 4.6 Hz, 2H), 2.66 (dt, J = 11.8, 4.8 Hz, 3H), 2.58 (dd, J = 12.4, 10.0 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 1H); 488.3[M+H]+
23
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000034
 (33S)-54-메틸-56-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.92 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.59 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.62 (ddd, J = 5.5, 3.6, 1.5 Hz, 4H), 3.25 (dt, J = 11.9, 4.6 Hz, 2H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.55 (dd, J = 12.4, 10.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 1H); 502.3[M+H]+
24
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000035
 (33S)-54-메톡시-56-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.09-3.96 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 5H), 3.38-3.31 (m, 3H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H); 518.3[M+H]+
25
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000036
 (33S)-56-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-아제파나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.61 (t, J = 4.7 Hz, 5H), 3.07-2.97 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 2H); 502.3[M+H]+
26
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000037
 (33R)-56-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-아제파나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.99 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.22 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.61 (t, J = 4.7 Hz, 5H), 3.09-2.97 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 2H); 502.3[M+H]+
27
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000038
 (33S)-55-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.61-6.54 (m, 1H), 5.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.73 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 1H); 488.3[M+H]+
28
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000039
 (33S)-56-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.07 (dt, J = 9.7, 6.0 Hz, 2H), 3.97 (dt, J = 10.0, 6.1 Hz, 2H), 3.81-3.72 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 4H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H); 516.3[M+H]+
29
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000040
 (33R)-54-메틸-56-(4-메틸피페라진-1-일)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.97 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 2H), 4.34 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.37-2.34 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.78-1.59 (m, 2H); 515.2[M+H]+
30
Figure PCTKR2022010985-appb-img-000041
 31,33-다이메틸-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-9-옥사-2,5-다이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 2H); 396.2[M+H]+
<실험예 1> PAK4 효소 억제활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 PAK4 키나아제 대한 활성 억제를 평가하기 위하여 다음과 같은 방법으로 수행하였다.
실시예 화합물을 정제된 human PAK4(full-length, SignalChem) 효소와 CDC42 효소를 함께 반응하여 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다.
반응 버퍼는 40 mM Tris-HCl pH 7.4, 20 mM MgCl2, 0.5 mg/ml BSA, 50 μM DTT 조성으로 사용하였으며, 모든 시험물의 반응은 반응 버퍼상에서 이루어졌다. 화합물은 10 mM DMSO stock을 계열 희석법으로 12 단계로 희석하였으며, 최종 화합물의 농도 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001, 0.0003, 0.0001, 0 μM에서 효소활성을 측정하였다. 시험 시 human PAK4(0.8 ng)/human CDC42(1.6 ng) 혼합 효소와 정제된 ATP(5 μM), 효소 기질(0.2 μg)과 25 ℃에서 1 시간 반응시킨 후 효소 활성은 in vitro ADP-GloTM kinase assay(Promega)을 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소활성 반응액과 ADP-Glo 반응 용액, 효소능 detection 용액을 반응시켜서 효소의 활성 저해도를 Luminescence로 측정하였다.
화합물을 처리하지 않은 용매 대조군 효소활성의 발광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소활성 저해 정도를 산출하였으며, 이때 효소활성 저해를 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였고, GraphPad Prism 8.3.0(GraphPad software Inc., San Diego))을 이용하여 구하였다. 그 결과를 아래 [표 2]에 나타냈다.
실시예
화합물		 PAK4
효소 활성		 실시예
화합물		 PAK4
효소 활성		 실시예
화합물		 PAK4
효소 활성
19 A 21 A 28 A
20 B 27 A
(A: IC50 < 100 nM; B: 100 nM ≤ IC50 < 1,000 nM; C: 1,000 nM ≤ IC50)

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022010985-appb-img-000042
    상기 화학식 1에서,
    X는 -C1할로알킬이고;
    Y는 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -CN, -NR1R2, -OR3, -할로, -사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음 [이때, 상기 -사이클로알킬, -C(=O)-사이클로알킬, -헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -사이클로알킬, 또는 -헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음]};
    L1은 -C(=O)-NR4-, -C(=O)-O-, -NR5-C(=O)-, 또는 -C(=O)-(헤테로사이클로알킬)-이고 {여기서, 상기 -C(=O)-(헤테로사이클로알킬)-의 헤테로사이클로알킬 고리는 N을 하나 이상 함유하고 N은 -C(=O)-에 연결된 것임};
    L2는 -NH- 또는 -O-이고;
    n은 O, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고 {여기서, n이 0인 경우 L1 및 L2는 직접 연결됨};
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 또는 -C1-6알킬-O-C1-6알킬이고;
    R3는 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -C1-6알킬-O-C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-헤테로사이클로알킬이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-6알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 -CF3이고;
    Y는 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -NR1R2, -OR3, -헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음 [이때, 상기 -헤테로사이클로알킬, 또는 -C(=O)-헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬 또는 -헤테로사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음]};
    L1은 -C(=O)-NR4-, -C(=O)-O-, -NR5-C(=O)-,
    Figure PCTKR2022010985-appb-img-000043
    ,
    Figure PCTKR2022010985-appb-img-000044
    ,
    Figure PCTKR2022010985-appb-img-000045
    ,
    Figure PCTKR2022010985-appb-img-000046
    , 또는
    Figure PCTKR2022010985-appb-img-000047
    이고;
    L2는 -NH- 또는 -O-이고;
    n은 O, 1, 2, 3, 또는 4 이고 {여기서, n이 0인 경우 L1 및 L2는 직접 연결됨};
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, -C1-6알킬-N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 또는 -C1-6알킬-O-C1-6알킬이고;
    R3는 -H, -C1-6알킬, 또는 -C1-6알킬-헤테로사이클로알킬이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-6알킬인;
    화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 31,33-다이메틸-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온;
    (2) 31,33-다이메틸-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-2,5,10-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로데카판-4-온;
    (3) 31-(2-메톡시에틸)-33-메틸-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온;
    (4) 31,33-다이메틸-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-5-옥사-2,9-다이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온;
    (5) 33-메틸-31-(1-메틸피페리딘-4-일)-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온;
    (6) 33-메틸-31-(모르폴린-4-카보닐)-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온;
    (7) 31-메틸-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,4)-피라졸라사이클로노나판-4-온;
    (8) 34-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로노나판-4-온;
    (9) 35-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로노나판-4-온;
    (10) 34-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로노나판-4-온;
    (11) 36-메톡시-34-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,4,10-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로데카판-5-온;
    (12) 34-((2-메톡시에틸)아미노)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로노나판-4-온;
    (13) 36-메톡시-34-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,4,10-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로데카판-5-온
    (14) 15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,10-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로데카판-4-온;
    (15) 36,5-다이메틸-34-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로노나판-4-온;
    (16) 36,4-다이메틸-34-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,4,10-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로데카판-5-온;
    (17) 36-메틸-34-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,5,9-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로노나판-4-온;
    (18) 36-메톡시-34-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,4,10-트라이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(1,3)-벤젠사이클로데카판-5-온;
    (19) (33S)-56-(4-메틸피페라진-1-일)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온;
    (20) (33R)-56-(4-메틸피페라진-1-일)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온;
    (21) (33S)-56-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온;
    (22) (33R)-56-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온;
    (23) (33S)-54-메틸-56-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온;
    (24) (33S)-54-메톡시-56-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온;
    (25) (33S)-56-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-아제파나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온;
    (26) (33R)-56-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-아제파나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온;
    (27) (33S)-55-모르폴리노-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온;
    (28) (33S)-56-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온;
    (29) (33R)-54-메틸-56-(4-메틸피페라진-1-일)-15-(트라이플루오로메틸)-17H-2,6-다이아자-1(4,2)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(3,1)-피페리디나-5(1,3)-벤젠사이클로헥사판-4-온; 및
    (30) 31,33-다이메틸-15-(트라이플루오로메틸)-17H,31H-9-옥사-2,5-다이아자-1(2,4)-피롤로[2,3-d]피리미디나-3(4,5)-피라졸라사이클로노나판-4-온.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, PAK4 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 PAK4 관련 질환은 암인, 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 약학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, PAK4 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  8. PAK4 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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