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WO2023068318A1 - 卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するためのキット、デバイス及び方法 - Google Patents

卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するためのキット、デバイス及び方法 Download PDF

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Publication number
WO2023068318A1
WO2023068318A1 PCT/JP2022/039032 JP2022039032W WO2023068318A1 WO 2023068318 A1 WO2023068318 A1 WO 2023068318A1 JP 2022039032 W JP2022039032 W JP 2022039032W WO 2023068318 A1 WO2023068318 A1 WO 2023068318A1
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WO
WIPO (PCT)
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mir
hsa
gene
seq
polynucleotide
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2022/039032
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English (en)
French (fr)
Inventor
摂 若尾
千絵 岩▲崎▼
裕子 須藤
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Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
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Priority to EP22883622.7A priority patent/EP4421171A1/en
Priority to CN202280070568.3A priority patent/CN118119708A/zh
Priority to US18/703,017 priority patent/US20240417804A1/en
Publication of WO2023068318A1 publication Critical patent/WO2023068318A1/ja
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    • C12Q1/68Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
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    • C12Q2600/00Oligonucleotides characterized by their use
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12Q2600/00Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/178Oligonucleotides characterized by their use miRNA, siRNA or ncRNA

Definitions

  • the present invention provides a kit or device containing probes and/or primers for detecting a specific miRNA, which is used to distinguish between ovarian cancer and ovarian benign tumor in a subject, and
  • the present invention relates to a method for distinguishing between ovarian cancer and ovarian benign tumor, including measuring the expression level of miRNA.
  • the ovaries are female-specific reproductive organs that produce eggs and are located on both sides of the uterus, and also have the function of secreting the female hormones estrogen and progesterone.
  • the ovary is considered to be an organ in which tumors are likely to develop, and ovarian tumors are roughly classified into surface epithelial/stromal tumors, sex cord-stromal tumors, and germ cell tumors according to their origin. Ovarian tumors are classified into benign, borderline, and malignant according to the degree of malignancy, and malignant ovarian tumors are called ovarian cancer.
  • the degree of progression of ovarian cancer is determined by the size of the tumor, invasiveness, lymph node metastasis, presence or absence of distant metastasis, etc.
  • Ovarian cancer is stage IA, IB, IC, IIA, IIB, IIC, IIIA, It is staged IIIB, IIIC, IV.
  • the 5-year relative survival rate for ovarian cancer is highly dependent on the stage of cancer progression: 92% for localized cancer, 73% for cancer in surrounding areas, and 73% for distant metastases. 29% were reported to be present. Therefore, since early detection of ovarian cancer leads to an improvement in survival rate, there is a strong desire to provide a means for enabling early detection.
  • Patent Documents 1 to 3 there are reports of detecting ovarian cancer based on the expression level of microRNA (miRNA) in biological samples such as blood.
  • miRNA microRNA
  • Patent Document 1 describes kits, devices and kits for detecting ovarian tumors using serum miR-4525, miR-1908-5p, miR-4674, miR-939-5p, miR-1268a, miR-6789-5p, etc. A method is shown.
  • Patent Document 2 shows miR-193b*, miR-602, etc. in human tissue samples or blood as biomarkers for gynecologic cancer.
  • Patent Document 3 shows a method for diagnosing ovarian cancer using miRNA in blood.
  • An object of the present invention is to find a marker that discriminates between ovarian cancer and ovarian benign tumor, and to provide a method for effectively discriminating between ovarian cancer and ovarian benign tumor using probes or primers that detect the marker. That is.
  • transvaginal ultrasound can detect tumors using ultrasound from within the vagina, but the ultrasound has a limited range and may not detect tumors that are far from the vagina.
  • CA-125 is a protein in blood and is said to be increased in ovarian cancer patients, but it is often increased for reasons different from ovarian cancer.
  • the CA-125 test has low performance because some patients with ovarian cancer do not have increased CA-125 levels (Whitehouse C. et al., 2003, Gynecological Oncology. 88, S152).
  • Imaging is generally performed as a secondary examination for ovarian cancer. If any abnormalities are found here, laparotomy is required regardless of the degree of malignancy, but in some cases, ovarian benign tumors are diagnosed instead of ovarian cancer after laparotomy. invasiveness, mental distress, and economic burden.
  • Patent Document 1 discloses a kit for detecting ovarian tumors using miRNAs such as miR-4525, miR-1908-5p, miR-4674, miR-939-5p, miR-1268a, and miR-6789-5p in serum, A device and method are presented.
  • miRNAs do not affect the expression levels of miRNAs in a patient group with a mixture of ovarian cancer patients and ovarian benign tumor patients. It is merely indicated as an ovarian tumor marker for detecting ovarian tumors by comparison with the expression level, and the ability to discriminate between ovarian cancer and ovarian benign tumor is not described.
  • Patent Document 2 shows miRNAs such as miR-193b* and miR-602 in human tissue samples or blood as biomarkers for gynecologic cancer. However, only differences in miRNA expression between endometrial cancer tissues and polyps, which are non-cancerous tissues, have been shown. No description at all.
  • Patent Document 3 discloses a method for diagnosing ovarian cancer using miRNA in blood, but does not describe the ability to discriminate between ovarian cancer and ovarian benign tumor. not suitable for the determination of Conventionally, patients with borderline malignant tumors, which are removed by laparotomy in the same manner as ovarian cancer, are classified as the same group as patients with ovarian benign tumors. Therefore, it is difficult to distinguish patients with borderline malignant tumors when abnormal examinations are found, and there is a high possibility that laparotomy is required. Therefore, especially for patients with ovarian benign tumors, it is considered that physical invasiveness, mental distress, and economic burden are great.
  • ovarian cancer can be detected early and can be linked to early treatment, the risk of recurrence can be reduced. Therefore, a biomarker that has a high ability to discriminate between ovarian cancer and benign tumor of the ovary and that can discriminate low-stage early ovarian cancer with high sensitivity is desired. In addition, providing a simpler primary screening test for ovarian cancer is expected to lead to an improvement in the rate of secondary testing.
  • the present inventors found a gene that can be used to distinguish between ovarian cancer and ovarian benign tumor from a sample such as blood that can be collected in a minimally invasive manner.
  • the present inventors have found that ovarian cancer and ovarian benign tumor can be significantly discriminated by using a nucleic acid capable of binding to , and have completed the present invention.
  • the present invention has the following features.
  • miR-1908-5p, miR-4723-5p, miR-4674, miR-939-5p, miR-6789-5p, miR-1268a which are markers that distinguish between ovarian cancer and ovarian benign tumor
  • a kit for distinguishing between ovarian cancer and ovarian benign tumor comprising probes and/or primers that detect at least one polynucleotide selected from the group consisting of miR-1202, miR-4525, and miR-128-1-5p .
  • the probe and/or primer is a polynucleotide shown in any of the following (a) to (e): (a) a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOS: 1 to 9 or a nucleotide sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more consecutive bases the fragment, (b) a polynucleotide comprising a base sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1-9; (c) a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence complementary to the nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 9, or a nucleotide sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more a fragment thereof containing consecutive bases of (d) a polynucleotide comprising a base sequence complementary to the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 1
  • the probe and/or primer is a polynucleotide shown in any of the following (a) to (e): (a) a polynucleotide consisting of a base sequence represented by any of SEQ ID NOS: 10 to 235 or a base sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more consecutive bases the fragment, (b) a polynucleotide comprising a base sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 10-235; (c) a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence complementary to the nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOs: 10 to 235 or the nucleotide sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more a fragment thereof containing consecutive bases of (d) a polynucleotide comprising a base sequence complementary to the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 10 to 235 or a base
  • the probe and/or primer is a polynucleotide shown in any of the following (a) to (e): (a) a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOS: 1 to 9 or a nucleotide sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more consecutive bases the fragment, (b) a polynucleotide comprising a base sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1-9; (c) a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence complementary to the nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 9, or a nucleotide sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more a fragment thereof containing consecutive bases of (d) a polynucleotide comprising a base sequence complementary to the base sequence represented by any of SEQ ID NOs:
  • the probe and/or primer is a polynucleotide shown in any of the following (a) to (e): (a) a polynucleotide consisting of a base sequence represented by any of SEQ ID NOS: 10 to 235 or a base sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more consecutive bases the fragment, (b) a polynucleotide comprising a base sequence represented by any of SEQ ID NOS: 10-235; (c) a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence complementary to the nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 10 to 235 or a nucleotide sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more a fragment thereof containing consecutive bases of (d) a polynucleotide comprising a base sequence complementary to the base sequence represented by any of SEQ ID NOs: 10 to 235 or a
  • miR-1908-5p, miR-4723-5p, miR-4674, miR-939-5p, miR-6789-5p, miR-1268a which are markers that distinguish between ovarian cancer and ovarian benign tumor; Measuring the expression level of at least one polynucleotide selected from the group consisting of miR-1202, miR-4525, and miR-128-1-5p in a subject sample, and measuring the measured expression level in the same manner ovarian cancer and ovarian benign tumor, including evaluating in vitro that the subject has ovarian cancer or is an ovarian benign tumor patient using a control expression level of an ovarian benign tumor patient How to distinguish from tumor.
  • the probe and/or primer is a polynucleotide shown in any of the following (a) to (e): (a) a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOs: 1 to 9, or a nucleotide sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more consecutive bases Fragments thereof containing (b) a polynucleotide comprising a base sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1-9; (c) a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence complementary to the nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1 to 9, or a nucleotide sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or a fragment thereof containing 15 or more consecutive bases; (d) a polynucleotide comprising a nucleotide sequence complementary to the nucleotide
  • the probe and/or primer is a polynucleotide shown in any of the following (a) to (e): (a) a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOs: 10 to 235, or a nucleotide sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more consecutive bases Fragments thereof containing (b) a polynucleotide comprising a base sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 10-235; (c) a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence complementary to the nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOS: 10 to 235, or a nucleotide sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or a fragment thereof containing 15 or more consecutive bases; (d) a polynucleotide comprising a nucleotide sequence complementary to the nucle
  • nucleotides The abbreviations of nucleotides, polynucleotides, DNA, RNA, etc. shall be in accordance with "Guidelines for Preparation of Specifications Containing Nucleotide Sequences or Amino Acid Sequences" (edited by the Japan Patent Office) and common practice in the art. .
  • polynucleotide is used for nucleic acids including RNA, DNA, and RNA/DNA (chimera).
  • the above DNA includes all of cDNA, genomic DNA, and synthetic DNA.
  • the above RNA includes all of total RNA, mRNA, rRNA, miRNA, siRNA, snoRNA, snRNA, non-coding RNA and synthetic RNA.
  • synthetic DNA and “synthetic RNA” are artificially synthesized based on a given nucleotide sequence (either a natural sequence or a non-natural sequence) using, for example, an automatic nucleic acid synthesizer. Refers to the DNA and RNA produced.
  • non-natural sequence is intended to be used in a broad sense, and differs from the natural sequence, for example, a sequence containing one or more nucleotide substitutions, deletions, insertions and/or additions (ie, variant sequences), sequences comprising one or more modified nucleotides (ie, modified sequences), and the like.
  • Polynucleotide is also used interchangeably with nucleic acid herein.
  • fragment refers to a polynucleotide having a base sequence of a continuous part of the polynucleotide, and preferably has a length of 15 bases or more, preferably 17 bases or more, more preferably 19 bases or more. .
  • the term "gene” includes not only RNA and double-stranded DNA, but also each single-stranded DNA such as the positive strand (or sense strand) or complementary strand (or antisense strand) that constitutes it. used with the intention of Moreover, it is not particularly limited by its length.
  • “gene” includes double-stranded DNA containing human genomic DNA, single-stranded DNA (positive strand), single-stranded DNA having a sequence complementary to the positive strand (complementary strands), cDNAs, microRNAs (miRNAs) and fragments thereof, the human genome and transcripts thereof.
  • the “gene” is not limited to a “gene” represented by a specific base sequence (or SEQ ID NO), but also an RNA having the same biological function as the RNA encoded by them, such as a homologue (i.e., a homologue). or orthologs), variants such as genetic polymorphisms, and "nucleic acids” encoding derivatives.
  • nucleic acid encoding such a homologue, variant or derivative includes a nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOS: 1 to 852 under stringent conditions described later, or the nucleotide sequence "Nucleic acids” having base sequences that hybridize with base sequences in which u is t and complementary sequences thereof can be mentioned.
  • the term “gene” is not limited to functional regions, and can include, for example, expression control regions, coding regions, exons, or introns.
  • the “gene” may be contained in the cell, may be released outside the cell and exist alone, or may be encapsulated in a vesicle called an exosome.
  • exosomes or “exosomes” are vesicles encased in a lipid bilayer that are secreted from cells. Exosomes are derived from multivesicular endosomes and may contain biomaterials such as “genes” such as RNA and DNA and proteins when released into the extracellular environment. Exosomes are known to be contained in body fluids such as blood, serum, plasma, and lymph.
  • RNA refers to RNA synthesized using the DNA sequence of a gene as a template.
  • RNA is synthesized in such a manner that RNA polymerase binds to a site called a promoter located upstream of the gene and binds ribonucleotides to the 3' end so as to be complementary to the base sequence of DNA.
  • This RNA includes not only the gene itself, but also the entire sequence from the transcription start point, including expression control regions, coding regions, exons or introns, to the end of the polyA sequence.
  • microRNA miRNA
  • RNA precursor RNA precursor with a hairpin-like structure
  • dsRNA cleaving enzyme having RNase III cleavage activity
  • RISC protein complex
  • miRNA refers not only to “miRNA” represented by a specific base sequence (or SEQ ID NO), but also to precursors of the “miRNA” (pre-miRNA, pri-miRNA), Also included are miRNAs that are biologically functionally equivalent to miRNAs, such as homologues (ie, homologues or orthologs), variants such as genetic polymorphisms, and derivatives. Such precursors, homologues, variants or derivatives can be specifically identified by miRBase release 22 (http://www.mirbase.org/), and under stringent conditions as described below.
  • RNA may be a transcript of a miRNA gene, such a transcript being a mature miRNA (e.g., 15-15) involved in translational repression of mRNA as described above. 25 bases, or 19-25 bases, non-coding RNA) or miRNA precursors (eg, pre-miRNA or pri-miRNA as described above).
  • probe includes detectable polynucleotides, complementary polynucleotides, and aptamers that specifically recognize RNA generated by gene expression or polynucleotides derived therefrom.
  • the term "primer” includes a polynucleotide capable of specifically recognizing and amplifying RNA generated by gene expression or a polynucleotide derived therefrom, and a polynucleotide complementary thereto.
  • the complementary polynucleotide (complementary strand, opposite strand) is a base sequence defined by any of SEQ ID NOS: 1 to 852, or a base sequence in which u is t in the base sequence, or a base sequence thereof Based on the base pair relationship of A: T (U), G: C, base complementary A related polynucleotide is meant.
  • a complementary strand is not limited to the case where it forms a completely complementary sequence with the base sequence of the target positive strand, and it has a complementary relationship to the extent that it can hybridize with the target positive strand under stringent conditions. There may be.
  • stringent conditions means that the nucleic acid probe has a degree greater than that for other sequences (for example, the average of background measurement values + standard error of background measurement values ⁇ 2 or more measurements). Refers to conditions that hybridize to a target sequence. Stringent conditions are sequence-dependent and will be different in the circumstances in which hybridization is being performed. Specific examples of “stringent conditions” will be described later.
  • Tm value means the temperature at which the double-stranded portion of the polynucleotide denatures into single strands and the ratio of double strands to single strands is 1:1.
  • mutant refers to, in the case of a nucleic acid, a natural variant caused by polymorphism, mutation, etc., or a base sequence represented by a SEQ ID NO, or a base sequence in which u is t.
  • Variants containing deletions, substitutions, additions or insertions of 1, 2 or 3 or more (eg 1 to multiple) bases in the nucleotide sequence or partial sequence thereof, or any sequence of SEQ ID NOS: 1-235 A variant containing a deletion, substitution, addition or insertion of one or more bases in the nucleotide sequence of the precursor RNA (premature miRNA) of or the nucleotide sequence in which u is t in the nucleotide sequence, or a partial sequence thereof, Alternatively, a variant exhibiting % identity of about 90% or more, about 95% or more, about 97% or more, about 98% or more, about 99% or more with each of the base sequences or partial sequences thereof, or the base sequence or its A nucleic acid that hybridizes to a polynucleotide or oligonucleotide comprising a partial sequence under stringent conditions as defined above.
  • plural means about 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 or 2 integers.
  • mutants can be produced using well-known techniques such as site-directed mutagenesis and mutagenesis using PCR.
  • % identity is defined by BLAST (https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi) or FASTA (http://www.genome.jp/tools/fasta/) It can be determined with or without introducing a gap using a protein or gene search system (Zheng Zhang et al., 2000, J. Comput. Biol., vol. 7, p203-214; Altschul, SF et al., 1990, Journal of Molecular Biology, Vol. 215, p403-410; Pearson, WR et al., 1988, Proc. Natl. Acad. 85, p2444-2448).
  • derivatives refers to modified nucleic acids, but not limited to derivatives labeled with fluorophores and the like, modified nucleotides (e.g. halogens, alkyls such as methyl, alkoxys such as methoxy, groups such as thio, carboxymethyl, etc.). Nucleotides containing nucleotides and base rearrangements, double bond saturation, deamination, substitution of sulfur molecules for oxygen molecules, etc.), derivatives containing PNA (peptide nucleic acid; Nielsen, P.E. et al., 1991, Science, vol. 254, pp. 1497-500), LNA (locked nucleic acid; Obika, S. et al., 1998, Tetrahedron Lett., vol. 39, pp. 5401-5404).
  • modified nucleotides e.g. halogens, alkyls such as methyl, alkoxys such as methoxy, groups such as thio, carboxymethyl, etc.
  • the "nucleic acid” capable of specifically binding to a polynucleotide selected from miRNA, which is a marker for distinguishing between ovarian cancer and ovarian benign tumor is a synthetic or prepared nucleic acid, and specifically includes a "nucleic acid probe” and/or a "primer” to detect the presence or absence of an ovarian benign tumor in a subject, or to detect the presence or absence of ovarian cancer, the degree of ovarian cancer, or the improvement of ovarian cancer. It is used directly or indirectly for diagnosing the presence or absence, degree of improvement, susceptibility to treatment of ovarian cancer, or screening for candidate substances useful for prevention, improvement or treatment of ovarian cancer.
  • transcripts represented by any of SEQ ID NOS: 1 to 852 or their cDNA synthetic nucleic acids in vivo, particularly in specimens such as body fluids such as blood and urine, related to ovarian cancer It includes nucleotides, oligonucleotides and polynucleotides that can bind to each other. Based on the above properties, these nucleotides, oligonucleotides and polynucleotides can be used as probes for detecting the above nucleic acids expressed in vivo, in tissues, cells, etc., and for amplifying the above nucleic acids expressed in vivo. It can be effectively used as a primer.
  • detection used in this specification can be replaced with the term inspection, measurement, detection, or decision support.
  • evaluation is used herein to include supporting diagnosis or evaluation based on test results or measurement results.
  • subject includes humans, primates including chimpanzees, pet animals such as dogs and cats, livestock animals such as cattle, horses, sheep and goats, rodents such as mice and rats, It means a mammal, such as a zoo-housed animal, which is the subject of determining the presence of ovarian cancer or the presence of a benign tumor of the ovary.
  • Preferred subjects are humans.
  • Patient means a mammal that is known to have ovarian cancer or to have a benign tumor of the ovary.
  • Preferred patients are humans.
  • a “healthy subject” also means such a mammal that is not suffering from cancer to be detected.
  • a preferred healthy subject is a human.
  • ovarian cancer is a malignant tumor that develops in the ovary, and includes, for example, epithelial ovarian cancer that develops from the mucosal epithelium, germ cell stromal ovarian cancer, and the like. isn't it.
  • a malignant tumor refers to a tumor that is present or will invade and/or metastasize. Whether a tumor is malignant or not can be determined mainly by histological examination (pathological examination) based on cell invasiveness, high degree of cell atypia, and immature state of differentiation with respect to structural atypia. It can be determined by certain things.
  • “Ovarian benign tumor” as used herein is a benign tumor that develops in the ovary and includes, but is not limited to, mucinous cystadenoma, serous cystadenoma, mature teratoma, and fibroma.
  • a benign tumor refers to a tumor that does not invade and metastasize now and in the future. Whether a tumor is benign or not can be determined mainly by histological examination (pathological examination) based on the fact that the cells are localized without invasiveness, that the cell atypia is mild, and that the differentiation state is related to structural atypia. It can be judged by being a mature type.
  • Cellular atypia refers to deviation from normal cell structure, specifically, increased nuclear reticulum ratio, disparity in size of cells and nuclei, irregular nuclei, increased amount of nuclear chromatin, increased nucleolus and Refers to an increase, an increase in fission figures, and/or the appearance of abnormal fission figures.
  • structural atypia refers to a deviation from the normal tissue structure, that is, disorder of the tissue structure. Structural variants are roughly classified into immature and mature types according to the state of differentiation of the cells that constitute the tissue in which the structural variants are observed.
  • P or "P-value” refers to the probability of observing a statistic that is more extreme than the statistic actually calculated from the data under the null hypothesis in a statistical test. indicates Therefore, the smaller the "P” or "P value", the more significant the difference between the comparison objects.
  • sensitivity means the value of (number of true positives)/(number of true positives + number of false negatives). High sensitivity enables early detection of ovarian cancer, leading to complete resection of the cancer and a lower rate of recurrence.
  • specificity means (number of true negatives)/(number of true negatives + number of false positives). If the specificity is high, it will prevent wasteful additional testing due to misclassification of ovarian benign tumor patients as ovarian cancer patients, leading to a reduction in the burden on patients and medical expenses.
  • Accuracy means the value of (number of true positives + number of true negatives) / (total number of cases). Accuracy indicates the percentage of correct discrimination results for all specimens, and is the primary index for evaluating detection performance.
  • the "specimen" to be determined, detected or diagnosed means the occurrence of ovarian cancer or ovarian benign tumor, the progression of ovarian cancer, and the gene of the present invention associated with the therapeutic effect on ovarian cancer. refers to tissues and biomaterials in which the expression of Specifically, ovarian tissue and fallopian tubes, lymph nodes and their surrounding organs, organs suspected of metastasis, skin, body fluids such as blood, urine, saliva, sweat, tissue exudate, serum prepared from blood, plasma, In addition, it refers to feces, hair, etc. Further, it refers to a biological sample extracted from these, specifically a sample containing transcripts such as RNA and miRNA.
  • hsa-miR-1908-5p gene or "hsa-miR-1908-5p” as used herein refers to the hsa-miR-1908-5p gene set forth in SEQ ID NO: 1 (miRBase Accession No. MIMAT0007881) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1908-5p gene can be obtained by the method described in Bar M et al., 2008, Stem Cells, 26:2496-2505.
  • hsa-mir-1908 (miRBase Accession No. MI0008329, SEQ ID NO: 236), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-1908-5p".
  • hsa-miR-4723-5p gene or "hsa-miR-4723-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4723-5p gene set forth in SEQ ID NO: 2 (miRBase Accession No. MIMAT0019838) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4723-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4723 miRBase Accession No. MI0017359, SEQ ID NO: 237), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4723-5p".
  • hsa-miR-4674 gene or "hsa-miR-4674" used herein refers to the hsa-miR-4674 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019756) set forth in SEQ ID NO: 3 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4674 gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • "hsa-miR-4674" is known to have "hsa-mir-4674" (miRBase Accession No. MI0017305, SEQ ID NO: 238) which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-939-5p gene or "hsa-miR-939-5p” as used herein refers to the hsa-miR-939-5p gene set forth in SEQ ID NO: 4 (miRBase Accession No. MIMAT0004982) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-939-5p gene can be obtained by the method described in Lui WO et al., 2007, Cancer Res 67:6031-6043.
  • hsa-mir-939 (miRBase Accession No. MI0005761, SEQ ID NO: 239), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-939-5p".
  • hsa-miR-6789-5p gene or "hsa-miR-6789-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6789-5p gene set forth in SEQ ID NO:5 (miRBase Accession No. MIMAT0027478) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6789-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6789 (miRBase Accession No. MI0022634, SEQ ID NO: 240), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6789-5p".
  • hsa-miR-1268a gene or "hsa-miR-1268a” as used herein refers to the hsa-miR-1268a gene (miRBase Accession No. MIMAT0005922) set forth in SEQ ID NO: 6 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-1268a gene can be obtained by the method described in Morin RD et al., 2008, Genome Res 18:610-621.
  • hsa-mir-1268a (miRBase Accession No. MI0006405, SEQ ID NO: 241), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-1268a”.
  • hsa-miR-1202 gene or "hsa-miR-1202” as used herein refers to the hsa-miR-1202 gene (miRBase Accession No. MIMAT0005865) set forth in SEQ ID NO: 7 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-1202 gene can be obtained by the method described in Marton S et al., 2008, Leukemia 22:330-338.
  • hsa-miR-1202 "hsa-mir-1202” (miRBase Accession No. MI0006334, SEQ ID NO: 242), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known.
  • hsa-miR-4525 gene or "hsa-miR-4525” used herein refers to the hsa-miR-4525 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019064) set forth in SEQ ID NO: 8 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4525 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4525 (miRBase Accession No. MI0016892, SEQ ID NO: 243), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4525".
  • hsa-miR-128-1-5p gene or "hsa-miR-128-1-5p” as used herein refers to the hsa-miR-128-1-5p set forth in SEQ ID NO:9. Genes (miRBase Accession No. MIMAT0026477) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-128-1-5p gene can be obtained by the method described in Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol 12:735-739.
  • hsa-mir-128-1 (miRBase Accession No. MI0000447, SEQ ID NO: 244), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-128-1-5p".
  • hsa-miR-6806-5p gene or "hsa-miR-6806-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6806-5p gene set forth in SEQ ID NO: 10 (miRBase Accession No. MIMAT0027512) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6806-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6806 (miRBase Accession No. MI0022651, SEQ ID NO: 245), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6806-5p".
  • hsa-miR-7845-5p gene or "hsa-miR-7845-5p” as used herein refers to the hsa-miR-7845-5p gene set forth in SEQ ID NO: 11 (miRBase Accession No. MIMAT0030420) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-7845-5p gene can be obtained by the method described in Ple H et al., 2012, PLoS One 7:e50746.
  • hsa-mir-7845 (miRBase Accession No. MI0025515, SEQ ID NO: 246), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-7845-5p".
  • hsa-miR-4632-5p gene or "hsa-miR-4632-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4632-5p gene set forth in SEQ ID NO: 12 (miRBase Accession No. MIMAT0022977) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4632-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4632 miRBase Accession No. MI0017259, SEQ ID NO: 247, which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4632-5p".
  • hsa-miR-10396b-5p gene or "hsa-miR-10396b-5p” as used herein refers to the hsa-miR-10396b-5p gene set forth in SEQ ID NO: 13 (miRBase Accession No. MIMAT0041635) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-10396b-5p gene can be obtained by the method described in Lim EL et al., 2015, Genome Biol, 16:18.
  • "hsa-miR-10396b-5p” is known to have "hsa-mir-10396b” (miRBase Accession No. MI0033426, SEQ ID NO: 248) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-6768-5p gene or "hsa-miR-6768-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6768-5p gene set forth in SEQ ID NO: 14 (miRBase Accession No. MIMAT0027436) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6768-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • "hsa-miR-6768-5p” is known to have "hsa-mir-6768" (miRBase Accession No. MI0022613, SEQ ID NO: 249) which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-8059 gene or "hsa-miR-8059” as used herein refers to the hsa-miR-8059 gene (miRBase Accession No. MIMAT0030986) set forth in SEQ ID NO: 15 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-8059 gene can be obtained by the method described in Wang HJ et al., 2013, Shock 39:480-487.
  • hsa-mir-8059 (miRBase Accession No. MI0025895, SEQ ID NO: 250), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-8059".
  • hsa-miR-8072 gene or "hsa-miR-8072” as used herein refers to the hsa-miR-8072 gene (miRBase Accession No. MIMAT0030999) set forth in SEQ ID NO: 16 and other biological species. Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-8072 gene can be obtained by the method described in Wang HJ et al., 2013, Shock 39:480-487.
  • hsa-mir-8072 (miRBase Accession No. MI0025908, SEQ ID NO: 251), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-8072".
  • hsa-miR-9901 gene or "hsa-miR-9901” used herein refers to the hsa-miR-9901 gene (miRBase Accession No. MIMAT0039321) set forth in SEQ ID NO: 17 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-9901 gene can be obtained by the method described in Boele J et al., 2014, Proc Natl Acad Sci USA 111:11467-11472.
  • hsa-mir-9901 (miRBase Accession No. MI0031829, SEQ ID NO: 252), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-9901".
  • hsa-miR-1231 gene or "hsa-miR-1231” used herein refers to the hsa-miR-1231 gene (miRBase Accession No. MIMAT0005586) set forth in SEQ ID NO: 18 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-1231 gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2007, Mol Cell 28:328-336.
  • hsa-miR-1231 "hsa-mir-1231” (miRBase Accession No. MI0006321, SEQ ID NO: 253), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known.
  • hsa-miR-1225-5p gene or "hsa-miR-1225-5p” as used herein refers to the hsa-miR-1225-5p gene set forth in SEQ ID NO: 19 (miRBase Accession No. MIMAT0005572) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-1225-5p gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2007, Mol Cell 28:328-336.
  • hsa-mir-1225 (miRBase Accession No. MI0006311, SEQ ID NO: 254), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-1225-5p".
  • hsa-miR-12114 gene or "hsa-miR-12114” as used herein refers to the hsa-miR-12114 gene (miRBase Accession No. MIMAT0049008) set forth in SEQ ID NO: 20 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-12114 gene can be obtained by the method described in Ozata DM et al., 2017, Cell Death Dis, vol. 8, e2759.
  • hsa-mir-12114 (miRBase Accession No. MI0039716, SEQ ID NO: 255), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-12114".
  • hsa-miR-3178 gene or "hsa-miR-3178” as used herein refers to the hsa-miR-3178 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015055) set forth in SEQ ID NO: 21 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3178 gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One 5:e9685.
  • “hsa-miR-3178” is known to have "hsa-mir-3178" (miRBase Accession No. MI0014212, SEQ ID NO: 256) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-6798-5p gene or "hsa-miR-6798-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6798-5p gene set forth in SEQ ID NO: 22 (miRBase Accession No. MIMAT0027496) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6798-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6798 miRBase Accession No. MI0022643, SEQ ID NO: 257, which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6798-5p".
  • hsa-miR-4276 gene or "hsa-miR-4276” as used herein refers to the hsa-miR-4276 gene (miRBase Accession No. MIMAT0016904) set forth in SEQ ID NO: 23 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4276 gene can be obtained by the method described in Goff LA et al., 2009, PLoS One 4:e7192.
  • hsa-mir-4276 (miRBase Accession No. MI0015882, SEQ ID NO: 258), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4276".
  • hsa-miR-6125 gene or "hsa-miR-6125” as used herein refers to the hsa-miR-6125 gene (miRBase Accession No. MIMAT0024598) set forth in SEQ ID NO: 24 and other biological species. Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-6125 gene can be obtained by the method described in Smith JL et al., 2012, J Virol, 86:5278-5287.
  • “hsa-miR-6125” is known to have "hsa-mir-6125" (miRBase Accession No. MI0021259, SEQ ID NO: 259) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-3652 gene or "hsa-miR-3652” as used herein refers to the hsa-miR-3652 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018072) set forth in SEQ ID NO: 25 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3652 gene can be obtained by the method described in Meiri E et al., 2010, Nucleic Acids Res, 38:6234-6246.
  • “hsa-miR-3652” is known to have "hsa-mir-3652" (miRBase Accession No. MI0016052, SEQ ID NO: 260) which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-7111-5p gene or "hsa-miR-7111-5p” as used herein refers to the hsa-miR-7111-5p gene set forth in SEQ ID NO: 26 (miRBase Accession No. MIMAT0028119) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-7111-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-7111 (miRBase Accession No. MI0022962, SEQ ID NO: 261), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-7111-5p".
  • hsa-miR-6749-5p gene or "hsa-miR-6749-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6749-5p gene set forth in SEQ ID NO: 27 (miRBase Accession No. MIMAT0027398) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6749-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6749 (miRBase Accession No. MI0022594, SEQ ID NO: 262), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6749-5p".
  • hsa-miR-1199-5p gene or "hsa-miR-1199-5p” as used herein refers to the hsa-miR-1199-5p gene set forth in SEQ ID NO: 28 (miRBase Accession No. MIMAT0031119) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1199-5p gene can be obtained by the method described in Salvi A et al., 2013, Int J Oncol, 42:391-402.
  • hsa-mir-1199 miRBase Accession No. MI0020340, SEQ ID NO: 263
  • hsa-miR-6802-5p gene or "hsa-miR-6802-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6802-5p gene set forth in SEQ ID NO: 29 (miRBase Accession No. MIMAT0027504) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6802-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6802 (miRBase Accession No. MI0022647, SEQ ID NO: 264), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6802-5p".
  • hsa-miR-6816-5p gene or "hsa-miR-6816-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6816-5p gene set forth in SEQ ID NO:30 (miRBase Accession No. MIMAT0027532) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6816-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6816 (miRBase Accession No. MI0022661, SEQ ID NO: 265), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6816-5p".
  • hsa-miR-4706 gene or "hsa-miR-4706” as used herein refers to the hsa-miR-4706 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019806) set forth in SEQ ID NO: 31 and other biological species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4706 gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4706 (miRBase Accession No. MI0017339, SEQ ID NO: 266), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4706".
  • hsa-miR-5008-5p gene or "hsa-miR-5008-5p” as used herein refers to the hsa-miR-5008-5p gene set forth in SEQ ID NO: 32 (miRBase Accession No. MIMAT0021039) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-5008-5p gene can be obtained by the method described in Hansen TB et al., 2011, RNA Biol, 8:378-383.
  • hsa-mir-5008 (miRBase Accession No. MI0017876, SEQ ID NO: 267), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-5008-5p".
  • hsa-miR-6797-5p gene or "hsa-miR-6797-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6797-5p gene set forth in SEQ ID NO: 33 (miRBase Accession No. MIMAT0027494) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6797-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • "hsa-miR-6797-5p” is known to have "hsa-mir-6797” (miRBase Accession No. MI0022642, SEQ ID NO: 268) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-4516 gene or "hsa-miR-4516” as used herein refers to the hsa-miR-4516 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019053) set forth in SEQ ID NO: 34 and other biological species. Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4516 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4516 miRBase Accession No. MI0016882, SEQ ID NO: 269, which has a hairpin-like structure as its precursor, is known.
  • hsa-miR-4508 gene or "hsa-miR-4508” as used herein refers to the hsa-miR-4508 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019045) set forth in SEQ ID NO: 35 and other biological species. Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4508 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4508 (miRBase Accession No. MI0016872, SEQ ID NO: 270), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4508".
  • hsa-miR-6729-5p gene or "hsa-miR-6729-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6729-5p gene set forth in SEQ ID NO:36 (miRBase Accession No. MIMAT0027359) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6729-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6729 (miRBase Accession No. MI0022574, SEQ ID NO: 271), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6729-5p".
  • hsa-miR-564 gene or "hsa-miR-564" as used herein refers to the hsa-miR-564 gene (miRBase Accession No. MIMAT0003228) set forth in SEQ ID NO: 37 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-564 gene can be obtained by the method described in Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA 103:3687-3692.
  • hsa-mir-564" (miRBase Accession No. MI0003570, SEQ ID NO: 272), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-564".
  • hsa-miR-1233-5p gene or "hsa-miR-1233-5p” as used herein refers to the hsa-miR-1233-5p gene set forth in SEQ ID NO: 38 (miRBase Accession No. MIMAT0022943) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1233-5p gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2007, Mol Cell 28:328-336.
  • hsa-mir-1233-1 (miRBase Accession No. MI0006323, SEQ ID NO: 273), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-1233-5p".
  • hsa-miR-6127 gene or "hsa-miR-6127” used herein refers to the hsa-miR-6127 gene (miRBase Accession No. MIMAT0024610) set forth in SEQ ID NO: 39 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-6127 gene can be obtained by the method described in Dannemann M et al., 2012, Genome Biol Evol, 4:552-564.
  • “hsa-miR-6127” is known to have "hsa-mir-6127" (miRBase Accession No. MI0021271, SEQ ID NO: 274) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-1469 gene or "hsa-miR-1469” used herein refers to the hsa-miR-1469 gene (miRBase Accession No. MIMAT0007347) set forth in SEQ ID NO: 40 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-1469 gene can be obtained by the method described in Kawaji H et al., 2008, BMC Genomics, vol. 9, p.157.
  • hsa-mir-1469 (miRBase Accession No. MI0007074, SEQ ID NO: 275), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-1469".
  • hsa-miR-6738-5p gene or "hsa-miR-6738-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6738-5p gene set forth in SEQ ID NO: 41 (miRBase Accession No. MIMAT0027377) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6738-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6738 miRBase Accession No. MI0022583, SEQ ID NO: 276
  • hsa-miR-6785-5p gene or "hsa-miR-6785-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6785-5p gene set forth in SEQ ID NO: 42 (miRBase Accession No. MIMAT0027470) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6785-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6785 miRBase Accession No. MI0022630, SEQ ID NO: 277
  • hsa-miR-6785-5p which has a hairpin-like structure as its precursor
  • hsa-miR-10401-5p gene or "hsa-miR-10401-5p” as used herein refers to the hsa-miR-10401-5p gene set forth in SEQ ID NO: 43 (miRBase Accession No. MIMAT0041633) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-10401-5p gene can be obtained by the method described in Lim EL et al., 2015, Genome Biol, 16:18.
  • hsa-mir-10401 miRBase Accession No. MI0033425, SEQ ID NO: 278
  • hsa-miR-4430 gene or "hsa-miR-4430" used herein refers to the hsa-miR-4430 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018945) set forth in SEQ ID NO: 44 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4430 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4430 (miRBase Accession No. MI0016769, SEQ ID NO: 279), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4430".
  • hsa-miR-6889-5p gene or "hsa-miR-6889-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6889-5p gene set forth in SEQ ID NO: 45 (miRBase Accession No. MIMAT0027678) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6889-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6889 (miRBase Accession No. MI0022736, SEQ ID NO: 280), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6889-5p".
  • hsa-miR-1236-5p gene or "hsa-miR-1236-5p” as used herein refers to the hsa-miR-1236-5p gene set forth in SEQ ID NO: 46 (miRBase Accession No. MIMAT0022945) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1236-5p gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2007, Mol Cell 28:328-336.
  • hsa-mir-1236 (miRBase Accession No. MI0006326, SEQ ID NO: 281), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-1236-5p".
  • hsa-miR-3176 gene or "hsa-miR-3176" as used herein refers to the hsa-miR-3176 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015053) set forth in SEQ ID NO: 47 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3176 gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One 5:e9685.
  • hsa-mir-3176 (miRBase Accession No. MI0014210, SEQ ID NO: 282), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3176".
  • hsa-miR-3141 gene or "hsa-miR-3141” used herein refers to the hsa-miR-3141 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015010) set forth in SEQ ID NO: 48 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3141 gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One 5:e9685.
  • hsa-mir-3141 (miRBase Accession No. MI0014165, SEQ ID NO: 283), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3141".
  • hsa-miR-3928-3p gene or "hsa-miR-3928-3p” as used herein refers to the hsa-miR-3928-3p gene set forth in SEQ ID NO: 49 (miRBase Accession No. MIMAT0018205) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-3928-3p gene can be obtained by the method described in Creighton CJ et al., 2010, PLoS One 5:e9637.
  • hsa-mir-3928 (miRBase Accession No. MI0016438, SEQ ID NO: 284), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3928-3p".
  • hsa-miR-1237-5p gene or "hsa-miR-1237-5p” as used herein refers to the hsa-miR-1237-5p gene set forth in SEQ ID NO: 50 (miRBase Accession No. MIMAT0022946) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1237-5p gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2007, Mol Cell 28:328-336.
  • hsa-mir-1237 (miRBase Accession No. MI0006327, SEQ ID NO: 285), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-1237-5p".
  • hsa-miR-1915-3p gene or "hsa-miR-1915-3p” as used herein refers to the hsa-miR-1915-3p gene set forth in SEQ ID NO: 51 (miRBase Accession No. MIMAT0007892) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1915-3p gene can be obtained by the method described in Bar M et al., 2008, Stem Cells, 26:2496-2505.
  • hsa-mir-1915 (miRBase Accession No. MI0008336, SEQ ID NO: 286), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-1915-3p".
  • hsa-miR-5195-3p gene or "hsa-miR-5195-3p” as used herein refers to the hsa-miR-5195-3p gene set forth in SEQ ID NO:52 (miRBase Accession No. MIMAT0021127) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-5195-3p gene can be obtained by the method described in Schotte D et al., 2011, Leukemia 25:1389-1399.
  • hsa-mir-5195 (miRBase Accession No. MI0018174, SEQ ID NO: 287), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-5195-3p".
  • hsa-miR-6743-5p gene or "hsa-miR-6743-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6743-5p gene set forth in SEQ ID NO: 53 (miRBase Accession No. MIMAT0027387) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6743-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • "hsa-miR-6743-5p” is known to have "hsa-mir-6743" (miRBase Accession No. MI0022588, SEQ ID NO: 288) which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-6746-5p gene or "hsa-miR-6746-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6746-5p gene set forth in SEQ ID NO:54 (miRBase Accession No. MIMAT0027392) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6746-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • "hsa-miR-6746-5p” is known to have "hsa-mir-6746" (miRBase Accession No. MI0022591, SEQ ID NO: 289) which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-4446-3p gene or "hsa-miR-4446-3p” as used herein refers to the hsa-miR-4446-3p gene set forth in SEQ ID NO:55 (miRBase Accession No. MIMAT0018965) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4446-3p gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4446 (miRBase Accession No. MI0016789, SEQ ID NO: 290), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4446-3p".
  • hsa-miR-1228-5p gene or "hsa-miR-1228-5p” as used herein refers to the hsa-miR-1228-5p gene set forth in SEQ ID NO:56 (miRBase Accession No. MIMAT0005582) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1228-5p gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2007, Mol Cell 28:328-336.
  • hsa-mir-1228 (miRBase Accession No. MI0006318, SEQ ID NO: 291), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-1228-5p".
  • hsa-miR-1268b gene or "hsa-miR-1268b” as used herein refers to the hsa-miR-1268b gene (miRBase Accession No. MIMAT0018925) set forth in SEQ ID NO: 57 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-1268b gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-1268b (miRBase Accession No. MI0016748, SEQ ID NO: 292), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-1268b".
  • hsa-miR-1260a gene or "hsa-miR-1260a” as used herein refers to the hsa-miR-1260a gene (miRBase Accession No. MIMAT0005911) set forth in SEQ ID NO: 58 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-1260a gene can be obtained by the method described in Morin RD et al., 2008, Genome Res 18:610-621.
  • hsa-mir-1260a (miRBase Accession No. MI0006394, SEQ ID NO: 293), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-1260a”.
  • hsa-miR-6879-3p gene or "hsa-miR-6879-3p” as used herein refers to the hsa-miR-6879-3p gene set forth in SEQ ID NO:59 (miRBase Accession No. MIMAT0027659) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6879-3p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6879 (miRBase Accession No. MI0022726, SEQ ID NO: 294), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6879-3p".
  • hsa-miR-149-3p gene or "hsa-miR-149-3p” as used herein refers to the hsa-miR-149-3p gene set forth in SEQ ID NO: 60 (miRBase Accession No. MIMAT0004609) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-149-3p gene can be obtained by the method described in Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol 12:735-739.
  • hsa-mir-149 (miRBase Accession No. MI0000478, SEQ ID NO: 295), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-149-3p".
  • hsa-miR-3162-5p gene or "hsa-miR-3162-5p” as used herein refers to the hsa-miR-3162-5p gene set forth in SEQ ID NO: 61 (miRBase Accession No. MIMAT0015036) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-3162-5p gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One 5:e9685.
  • hsa-mir-3162 (miRBase Accession No. MI0014192, SEQ ID NO: 296), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-3162-5p".
  • hsa-miR-1207-5p gene or "hsa-miR-1207-5p” as used herein refers to the hsa-miR-1207-5p gene set forth in SEQ ID NO: 62 (miRBase Accession No. MIMAT0005871) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-1207-5p gene can be obtained by the method described in Huppi K et al., 2008, Mol Cancer Res, 6:212-221.
  • hsa-mir-1207 (miRBase Accession No. MI0006340, SEQ ID NO: 297), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-1207-5p".
  • hsa-miR-4747-3p gene or "hsa-miR-4747-3p” as used herein refers to the hsa-miR-4747-3p gene set forth in SEQ ID NO: 63 (miRBase Accession No. MIMAT0019883) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4747-3p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • “hsa-miR-4747-3p” is known to have "hsa-mir-4747” (miRBase Accession No. MI0017386, SEQ ID NO: 298) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-4651 gene or "hsa-miR-4651” as used herein refers to the hsa-miR-4651 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019715) set forth in SEQ ID NO: 64 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4651 gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4651 (miRBase Accession No. MI0017279, SEQ ID NO: 299), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4651".
  • hsa-miR-638 gene or "hsa-miR-638” as used herein refers to the hsa-miR-638 gene (miRBase Accession No. MIMAT0003308) set forth in SEQ ID NO: 65 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-638 gene can be obtained by the method described in Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA 103:3687-3692.
  • hsa-mir-638 miRBase Accession No. MI0003653, SEQ ID NO: 300, which has a hairpin-like structure as its precursor, is known.
  • hsa-miR-4736 gene or "hsa-miR-4736” as used herein refers to the hsa-miR-4736 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019862) set forth in SEQ ID NO: 66 and other biological species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4736 gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4736 (miRBase Accession No. MI0017373, SEQ ID NO: 301), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4736".
  • hsa-miR-6845-5p gene or "hsa-miR-6845-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6845-5p gene set forth in SEQ ID NO: 67 (miRBase Accession No. MIMAT0027590) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6845-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6845 miRBase Accession No. MI0022691, SEQ ID NO: 302
  • hsa-miR-1343-3p gene or "hsa-miR-1343-3p” as used herein refers to the hsa-miR-1343-3p gene set forth in SEQ ID NO: 68 (miRBase Accession No. MIMAT0019776) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1343-3p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-1343 (miRBase Accession No. MI0017320, SEQ ID NO: 303), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-1343-3p".
  • hsa-miR-6126 gene or "hsa-miR-6126” used herein refers to the hsa-miR-6126 gene (miRBase Accession No. MIMAT0024599) set forth in SEQ ID NO: 69 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-6126 gene can be obtained by the method described in Smith JL et al., 2012, J Virol, 86:5278-5287.
  • “hsa-miR-6126” is known to have "hsa-mir-6126” (miRBase Accession No. MI0021260, SEQ ID NO: 304), which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-92b-5p gene or "hsa-miR-92b-5p” as used herein refers to the hsa-miR-92b-5p gene set forth in SEQ ID NO:70 (miRBase Accession No. MIMAT0004792) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-92b-5p gene can be obtained by the method described in Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA 103:3687-3692.
  • hsa-mir-92b (miRBase Accession No. MI0003560, SEQ ID NO: 305), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-92b-5p".
  • hsa-miR-6774-5p gene or "hsa-miR-6774-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6774-5p gene set forth in SEQ ID NO:71 (miRBase Accession No. MIMAT0027448) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6774-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6774 miRBase Accession No. MI0022619, SEQ ID NO: 306
  • hsa-miR-6774-5p which has a hairpin-like structure as its precursor
  • hsa-miR-7847-3p gene or "hsa-miR-7847-3p” as used herein refers to the hsa-miR-7847-3p gene set forth in SEQ ID NO:72 (miRBase Accession No. MIMAT0030422) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-7847-3p gene can be obtained by the method described in Ple H et al., 2012, PLoS One 7:e50746.
  • hsa-mir-7847 (miRBase Accession No. MI0025517, SEQ ID NO: 307), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-7847-3p".
  • hsa-miR-6795-5p gene or "hsa-miR-6795-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6795-5p gene set forth in SEQ ID NO: 73 (miRBase Accession No. MIMAT0027490) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6795-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6795 (miRBase Accession No. MI0022640, SEQ ID NO: 308), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6795-5p".
  • hsa-miR-7109-5p gene or "hsa-miR-7109-5p” as used herein refers to the hsa-miR-7109-5p gene set forth in SEQ ID NO:74 (miRBase Accession No. MIMAT0028115) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-7109-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-7109 miRBase Accession No. MI0022960, SEQ ID NO: 309, which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-7109-5p".
  • hsa-miR-3197 gene or "hsa-miR-3197" as used herein refers to the hsa-miR-3197 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015082) set forth in SEQ ID NO: 75 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3197 gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One 5:e9685.
  • hsa-mir-3197 (miRBase Accession No. MI0014245, SEQ ID NO: 310), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3197".
  • hsa-miR-6824-5p gene or "hsa-miR-6824-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6824-5p gene set forth in SEQ ID NO:76 (miRBase Accession No. MIMAT0027548) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6824-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6824 miRBase Accession No. MI0022669, SEQ ID NO: 311
  • hsa-miR-6771-5p gene or "hsa-miR-6771-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6771-5p gene set forth in SEQ ID NO:77 (miRBase Accession No. MIMAT0027442) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6771-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6771 miRBase Accession No. MI0022616, SEQ ID NO: 312
  • hsa-miR-11399 gene or "hsa-miR-11399” as used herein refers to the hsa-miR-11399 gene (miRBase Accession No. MIMAT0044656) set forth in SEQ ID NO: 78 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-11399 gene can be obtained by the method described in Sun Q et al., 2015, Exp Cell Res, 333:220-227.
  • hsa-mir-11399 (miRBase Accession No. MI0036558, SEQ ID NO: 313), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-11399".
  • hsa-miR-2861 gene or "hsa-miR-2861” as used herein refers to the hsa-miR-2861 gene (miRBase Accession No. MIMAT0013802) set forth in SEQ ID NO: 79 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-2861 gene can be obtained by the method described in Li H, 2009, J Clin Invest, 119:3666-3677.
  • hsa-mir-2861 (miRBase Accession No. MI0013006, SEQ ID NO: 314), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-2861".
  • hsa-miR-4707-3p gene or "hsa-miR-4707-3p” as used herein refers to the hsa-miR-4707-3p gene set forth in SEQ ID NO:80 (miRBase Accession No. MIMAT0019808) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4707-3p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4707 (miRBase Accession No. MI0017340, SEQ ID NO: 315), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4707-3p".
  • hsa-miR-4638-5p gene or "hsa-miR-4638-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4638-5p gene set forth in SEQ ID NO:81 (miRBase Accession No. MIMAT0019695) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4638-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • “hsa-miR-4638-5p” is known to have "hsa-mir-4638” (miRBase Accession No. MI0017265, SEQ ID NO: 316), which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-8073 gene or "hsa-miR-8073” used herein refers to the hsa-miR-8073 gene (miRBase Accession No. MIMAT0031000) set forth in SEQ ID NO: 82 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-8073 gene can be obtained by the method described in Wang HJ et al., 2013, Shock 39:480-487.
  • hsa-miR-8073 "hsa-mir-8073” (miRBase Accession No. MI0025909, SEQ ID NO: 317), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known.
  • hsa-miR-328-5p gene or "hsa-miR-328-5p” as used herein refers to the hsa-miR-328-5p gene set forth in SEQ ID NO:83 (miRBase Accession No. MIMAT0026486) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-328-5p gene can be obtained by the method described in Kim J et al., 2004, Proc Natl Acad Sci USA 101:360-365.
  • hsa-mir-328 (miRBase Accession No. MI0000804, SEQ ID NO: 318), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-328-5p".
  • hsa-miR-665 gene or "hsa-miR-665" as used herein refers to the hsa-miR-665 gene (miRBase Accession No. MIMAT0004952) set forth in SEQ ID NO: 84 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-665 gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2006, Genome Res 16:1289-1298.
  • "hsa-miR-665" "hsa-mir-665" (miRBase Accession No. MI0005563, SEQ ID NO: 319), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known.
  • hsa-miR-6778-5p gene or "hsa-miR-6778-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6778-5p gene set forth in SEQ ID NO:85 (miRBase Accession No. MIMAT0027456) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6778-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • "hsa-miR-6778-5p” is known to have "hsa-mir-6778" (miRBase Accession No. MI0022623, SEQ ID NO: 320), which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-10398-3p gene or "hsa-miR-10398-3p” as used herein refers to the hsa-miR-10398-3p gene set forth in SEQ ID NO:86 (miRBase Accession No. MIMAT0041628) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-10398-3p gene can be obtained by the method described in Lim EL et al., 2015, Genome Biol, 16:18.
  • hsa-mir-10398 (miRBase Accession No. MI0033422, SEQ ID NO: 321), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-10398-3p".
  • hsa-miR-5698 gene or "hsa-miR-5698” as used herein refers to the hsa-miR-5698 gene (miRBase Accession No. MIMAT0022491) set forth in SEQ ID NO: 87 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-5698 gene can be obtained by the method described in Watahiki A, 2011, PLoS One, 6, e24950.
  • hsa-mir-5698 (miRBase Accession No. MI0019305, SEQ ID NO: 322), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-5698".
  • hsa-miR-6794-5p gene or "hsa-miR-6794-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6794-5p gene set forth in SEQ ID NO:88 (miRBase Accession No. MIMAT0027488) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6794-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6794 miRBase Accession No. MI0022639, SEQ ID NO: 323
  • hsa-miR-1247-3p gene or "hsa-miR-1247-3p” as used herein refers to the hsa-miR-1247-3p gene set forth in SEQ ID NO:89 (miRBase Accession No. MIMAT0022721) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-1247-3p gene can be obtained by the method described in Morin RD et al., 2008, Genome Res 18:610-621.
  • hsa-mir-1247 (miRBase Accession No. MI0006382, SEQ ID NO: 324), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-1247-3p".
  • hsa-miR-4697-5p gene or "hsa-miR-4697-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4697-5p gene set forth in SEQ ID NO:90 (miRBase Accession No. MIMAT0019791) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4697-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4697 (miRBase Accession No. MI0017330, SEQ ID NO: 325), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4697-5p".
  • hsa-miR-8069 gene or "hsa-miR-8069” as used herein refers to the hsa-miR-8069 gene (miRBase Accession No. MIMAT0030996) set forth in SEQ ID NO: 91 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-8069 gene can be obtained by the method described in Wang HJ et al., 2013, Shock 39:480-487.
  • hsa-mir-8069-1 (miRBase Accession No. MI0025905, SEQ ID NO: 326), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-8069".
  • hsa-miR-572 gene or "hsa-miR-572” as used herein refers to the hsa-miR-572 gene (miRBase Accession No. MIMAT0003237) set forth in SEQ ID NO: 92 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-572 gene can be obtained by the method described in Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA 103:3687-3692.
  • hsa-mir-572 miRBase Accession No. MI0003579, SEQ ID NO: 327
  • hsa-miR-6751-5p gene or "hsa-miR-6751-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6751-5p gene set forth in SEQ ID NO:93 (miRBase Accession No. MIMAT0027402) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6751-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6751 (miRBase Accession No. MI0022596, SEQ ID NO: 328), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6751-5p".
  • hsa-miR-3180-3p gene or "hsa-miR-3180-3p” as used herein refers to the hsa-miR-3180-3p gene set forth in SEQ ID NO:94 (miRBase Accession No. MIMAT0015058) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-3180-3p gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One 5:e9685.
  • hsa-mir-3180-1 (miRBase Accession No. MI0014214, SEQ ID NO: 329), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-3180-3p".
  • hsa-miR-486-3p gene or "hsa-miR-486-3p” as used herein refers to the hsa-miR-486-3p gene set forth in SEQ ID NO:95 (miRBase Accession No. MIMAT0004762) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-486-3p gene can be obtained by the method described in Fu H et al., 2005, FEBS Lett, 579:3849-3854.
  • hsa-mir-486-1 (miRBase Accession No. MI0002470, SEQ ID NO: 330), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-486-3p".
  • hsa-miR-6086 gene or "hsa-miR-6086” used herein refers to the hsa-miR-6086 gene (miRBase Accession No. MIMAT0023711) set forth in SEQ ID NO: 96 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-6086 gene can be obtained by the method described in Yoo JK et al., 2012, Stem Cells Dev, 21:2049-2057.
  • hsa-miR-6086 is known to have "hsa-mir-6086” (miRBase Accession No. MI0020363, SEQ ID NO: 331) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-30c-1-3p gene or "hsa-miR-30c-1-3p” as used herein refers to the hsa-miR-30c-1-3p set forth in SEQ ID NO:97. Genes (miRBase Accession No. MIMAT0004674) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-30c-1-3p gene can be obtained by the method described in Lagos-Quintana M et al., 2002, Curr Biol, 12:735-739.
  • hsa-mir-30c-1 (miRBase Accession No. MI0000736, SEQ ID NO: 332), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-30c-1-3p".
  • hsa-miR-8063 gene or "hsa-miR-8063” as used herein refers to the hsa-miR-8063 gene (miRBase Accession No. MIMAT0030990) set forth in SEQ ID NO: 98 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-8063 gene can be obtained by the method described in Wang HJ et al., 2013, Shock 39:480-487.
  • hsa-mir-8063 (miRBase Accession No. MI0025899, SEQ ID NO: 333), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-8063".
  • hsa-miR-3621 gene or "hsa-miR-3621” used herein refers to the hsa-miR-3621 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018002) set forth in SEQ ID NO: 99 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3621 gene can be obtained by the method described in Witten D et al., 2010, BMC Biol, vol. 8, p58.
  • hsa-mir-3621 (miRBase Accession No. MI0016012, SEQ ID NO: 334), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3621".
  • hsa-miR-6887-5p gene or "hsa-miR-6887-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6887-5p gene set forth in SEQ ID NO: 100 (miRBase Accession No. MIMAT0027674) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6887-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6887 (miRBase Accession No. MI0022734, SEQ ID NO: 335), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6887-5p".
  • hsa-miR-3191-3p gene or "hsa-miR-3191-3p” as used herein refers to the hsa-miR-3191-3p gene set forth in SEQ ID NO: 101 (miRBase Accession No. MIMAT0015075) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-3191-3p gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One 5:e9685.
  • hsa-mir-3191 miRBase Accession No. MI0014236, SEQ ID NO: 336
  • hsa-miR-3191-3p which has a hairpin-like structure as its precursor
  • hsa-miR-11181-3p gene or "hsa-miR-11181-3p” as used herein refers to the hsa-miR-11181-3p gene set forth in SEQ ID NO: 102 (miRBase Accession No. MIMAT0043997) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-11181-3p gene can be obtained by the method described in Dokanehiifard S et al., 2015, Cell Mol Life Sci, 72:2613-2625.
  • hsa-mir-11181 (miRBase Accession No. MI0035972, SEQ ID NO: 337), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-11181-3p".
  • hsa-miR-6722-5p gene or "hsa-miR-6722-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6722-5p gene set forth in SEQ ID NO: 103 (miRBase Accession No. MIMAT0025853) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6722-5p gene can be obtained by the method described in Li Y et al., 2012, Gene 497:330-335.
  • hsa-mir-6722 (miRBase Accession No. MI0022557, SEQ ID NO: 338), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6722-5p".
  • hsa-miR-6781-5p gene or "hsa-miR-6781-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6781-5p gene set forth in SEQ ID NO: 104 (miRBase Accession No. MIMAT0027462) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6781-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6781 (miRBase Accession No. MI0022626, SEQ ID NO: 339), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6781-5p".
  • hsa-miR-5739 gene or "hsa-miR-5739” as used herein refers to the hsa-miR-5739 gene (miRBase Accession No. MIMAT0023116) set forth in SEQ ID NO: 105 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-5739 gene can be obtained by the method described in Yoo JK et al., 2011, Biochem Biophys Res Commun, 415:258-262.
  • hsa-mir-5739 (miRBase Accession No. MI0019412, SEQ ID NO: 340), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-5739".
  • hsa-miR-3937 gene or "hsa-miR-3937” as used herein refers to the hsa-miR-3937 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018352) set forth in SEQ ID NO: 106 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3937 gene can be obtained by the method described in Liao JY et al., 2010, PLoS One, vol. 5, e10563.
  • hsa-mir-3937 (miRBase Accession No. MI0016593, SEQ ID NO: 341), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3937".
  • hsa-miR-1343-5p gene or "hsa-miR-1343-5p” as used herein refers to the hsa-miR-1343-5p gene set forth in SEQ ID NO: 107 (miRBase Accession No. MIMAT0027038) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1343-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-1343 (miRBase Accession No. MI0017320, SEQ ID NO: 303), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-1343-5p".
  • hsa-miR-1181 gene or "hsa-miR-1181” used herein refers to the hsa-miR-1181 gene (miRBase Accession No. MIMAT0005826) set forth in SEQ ID NO: 108 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-1181 gene can be obtained by the method described in Subramanian S et al., 2008, Oncogene, 27:2015-2026.
  • hsa-miR-1181 "hsa-mir-1181” (miRBase Accession No. MI0006274, SEQ ID NO: 342), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known.
  • hsa-miR-4725-3p gene or "hsa-miR-4725-3p” as used herein refers to the hsa-miR-4725-3p gene set forth in SEQ ID NO: 109 (miRBase Accession No. MIMAT0019844) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4725-3p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4725 (miRBase Accession No. MI0017362, SEQ ID NO: 343), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4725-3p".
  • hsa-miR-6865-5p gene or "hsa-miR-6865-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6865-5p gene set forth in SEQ ID NO: 110 (miRBase Accession No. MIMAT0027630) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6865-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • "hsa-miR-6865-5p” is known to have "hsa-mir-6865” (miRBase Accession No. MI0022712, SEQ ID NO: 344) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-375-5p gene or "hsa-miR-375-5p” as used herein refers to the hsa-miR-375-5p gene set forth in SEQ ID NO: 111 (miRBase Accession No. MIMAT0037313) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-375-5p gene can be obtained by the method described in Poy MN et al., 2004, Nature 432:226-230.
  • hsa-mir-375 miRBase Accession No. MI0000783, SEQ ID NO: 345
  • hsa-miR-375-5p which has a hairpin-like structure
  • hsa-miR-3196 gene or "hsa-miR-3196" as used herein refers to the hsa-miR-3196 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015080) set forth in SEQ ID NO: 112 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3196 gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One 5:e9685.
  • hsa-mir-3196 (miRBase Accession No. MI0014241, SEQ ID NO: 346), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3196".
  • hsa-miR-6762-5p gene or "hsa-miR-6762-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6762-5p gene set forth in SEQ ID NO: 113 (miRBase Accession No. MIMAT0027424) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6762-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6762 (miRBase Accession No. MI0022607, SEQ ID NO: 347), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6762-5p".
  • hsa-miR-4258 gene or "hsa-miR-4258” as used herein refers to the hsa-miR-4258 gene (miRBase Accession No. MIMAT0016879) set forth in SEQ ID NO: 114 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4258 gene can be obtained by the method described in Goff LA et al., 2009, PLoS One 4:e7192.
  • hsa-mir-4258 (miRBase Accession No. MI0015857, SEQ ID NO: 348), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4258".
  • hsa-miR-5196-5p gene or "hsa-miR-5196-5p” as used herein refers to the hsa-miR-5196-5p gene set forth in SEQ ID NO: 115 (miRBase Accession No. MIMAT0021128) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-5196-5p gene can be obtained by the method described in Schotte D et al., 2011, Leukemia 25:1389-1399.
  • hsa-mir-5196 (miRBase Accession No. MI0018175, SEQ ID NO: 349), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-5196-5p".
  • hsa-miR-10401-3p gene or "hsa-miR-10401-3p” as used herein refers to the hsa-miR-10401-3p gene set forth in SEQ ID NO: 116 (miRBase Accession No. MIMAT0041634) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-10401-3p gene can be obtained by the method described in Lim EL et al., 2015, Genome Biol, 16:18.
  • hsa-mir-10401 miRBase Accession No. MI0033425, SEQ ID NO: 278
  • hsa-mir-10401 which has a hairpin-like structure
  • hsa-miR-675-5p gene or "hsa-miR-675-5p” as used herein refers to the hsa-miR-675-5p gene set forth in SEQ ID NO: 117 (miRBase Accession No. MIMAT0004284) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-675-5p gene can be obtained by the method described in Cai X et al., 2007, RNA 13:313-316.
  • "hsa-mir-675" miRBase Accession No. MI0005416, SEQ ID NO: 350
  • hsa-miR-675-5p which has a hairpin-like structure
  • hsa-miR-4488 gene or "hsa-miR-4488” as used herein refers to the hsa-miR-4488 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019022) set forth in SEQ ID NO: 118 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4488 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4488 (miRBase Accession No. MI0016849, SEQ ID NO: 351), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4488".
  • hsa-miR-10527-5p gene or "hsa-miR-10527-5p” as used herein refers to the hsa-miR-10527-5p gene set forth in SEQ ID NO: 119 (miRBase Accession No. MIMAT0041997) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-10527-5p gene can be obtained by the method described in Asikainen S et al., 2015, PLoS One, vol. 10, e0116668.
  • hsa-mir-10527 (miRBase Accession No. MI0033674, SEQ ID NO: 352), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-10527-5p".
  • hsa-miR-10396a-5p gene or "hsa-miR-10396a-5p” as used herein refers to the hsa-miR-10396a-5p gene set forth in SEQ ID NO: 120 (miRBase Accession No. MIMAT0041623) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-10396a-5p gene can be obtained by the method described in Lim EL et al., 2015, Genome Biol, 16:18.
  • hsa-mir-10396a (miRBase Accession No. MI0033420, SEQ ID NO: 353), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-10396a-5p".
  • hsa-miR-4269 gene or "hsa-miR-4269” as used herein refers to the hsa-miR-4269 gene (miRBase Accession No. MIMAT0016897) set forth in SEQ ID NO: 121 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4269 gene can be obtained by the method described in Goff LA et al., 2009, PLoS One 4:e7192.
  • hsa-mir-4269 (miRBase Accession No. MI0015875, SEQ ID NO: 354), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4269".
  • hsa-miR-6800-5p gene or "hsa-miR-6800-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6800-5p gene set forth in SEQ ID NO: 122 (miRBase Accession No. MIMAT0027500) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6800-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6800 (miRBase Accession No. MI0022645, SEQ ID NO: 355), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-6800-5p".
  • hsa-miR-6819-5p gene or "hsa-miR-6819-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6819-5p gene set forth in SEQ ID NO: 123 (miRBase Accession No. MIMAT0027538) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6819-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6819 (miRBase Accession No. MI0022664, SEQ ID NO: 356), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6819-5p".
  • hsa-miR-10396b-3p gene or "hsa-miR-10396b-3p” as used herein refers to the hsa-miR-10396b-3p gene set forth in SEQ ID NO: 124 (miRBase Accession No. MIMAT0041636) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-10396b-3p gene can be obtained by the method described in Lim EL et al., 2015, Genome Biol, 16:18.
  • hsa-mir-10396b (miRBase Accession No. MI0033426, SEQ ID NO: 248), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-10396b-3p".
  • hsa-miR-4688 gene or "hsa-miR-4688” as used herein refers to the hsa-miR-4688 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019777) set forth in SEQ ID NO: 125 and other biological species. Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4688 gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4688 (miRBase Accession No. MI0017321, SEQ ID NO: 357), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4688".
  • hsa-miR-6786-5p gene or "hsa-miR-6786-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6786-5p gene set forth in SEQ ID NO: 126 (miRBase Accession No. MIMAT0027472) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6786-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6786 (miRBase Accession No. MI0022631, SEQ ID NO: 358), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6786-5p".
  • hsa-miR-4634 gene or "hsa-miR-4634" used herein refers to the hsa-miR-4634 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019691) set forth in SEQ ID NO: 127 and other biological species. Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4634 gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4634 (miRBase Accession No. MI0017261, SEQ ID NO: 359), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4634".
  • hsa-miR-3940-5p gene or "hsa-miR-3940-5p” as used herein refers to the hsa-miR-3940-5p gene set forth in SEQ ID NO: 128 (miRBase Accession No. MIMAT0019229) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-3940-5p gene can be obtained by the method described in Liao JY et al., 2010, PLoS One, vol. 5, e10563.
  • hsa-mir-3940 (miRBase Accession No. MI0016597, SEQ ID NO: 360), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3940-5p".
  • hsa-miR-4655-5p gene or "hsa-miR-4655-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4655-5p gene set forth in SEQ ID NO: 129 (miRBase Accession No. MIMAT0019721) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4655-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4655" miRBase Accession No. MI0017283, SEQ ID NO: 361
  • hsa-miR-7155-5p gene or "hsa-miR-7155-5p” as used herein refers to the hsa-miR-7155-5p gene set forth in SEQ ID NO: 130 (miRBase Accession No. MIMAT0028220) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-7155-5p gene can be obtained by the method described in Meunier J et al., 2013, Genome Res 23:34-45.
  • hsa-mir-7155 miRBase Accession No. MI0023615, SEQ ID NO: 362
  • hsa-miR-6769b-5p gene or "hsa-miR-6769b-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6769b-5p gene set forth in SEQ ID NO: 131 (miRBase Accession No. MIMAT0027620) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6769b-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6769b (miRBase Accession No. MI0022706, SEQ ID NO: 363), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6769b-5p".
  • hsa-miR-6810-5p gene or "hsa-miR-6810-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6810-5p gene set forth in SEQ ID NO: 132 (miRBase Accession No. MIMAT0027520) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6810-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6810 (miRBase Accession No. MI0022655, SEQ ID NO: 364), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-6810-5p".
  • hsa-miR-4665-3p gene or "hsa-miR-4665-3p” as used herein refers to the hsa-miR-4665-3p gene set forth in SEQ ID NO: 133 (miRBase Accession No. MIMAT0019740) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4665-3p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • "hsa-mir-4665" miRBase Accession No. MI0017295, SEQ ID NO: 365
  • hsa-mir-4665" which has a hairpin-like structure
  • hsa-miR-6727-5p gene or "hsa-miR-6727-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6727-5p gene set forth in SEQ ID NO: 134 (miRBase Accession No. MIMAT0027355) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6727-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6727 (miRBase Accession No. MI0022572, SEQ ID NO: 366), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6727-5p".
  • hsa-miR-6803-5p gene or "hsa-miR-6803-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6803-5p gene set forth in SEQ ID NO: 135 (miRBase Accession No. MIMAT0027506) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6803-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6803 miRBase Accession No. MI0022648, SEQ ID NO: 367, which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6803-5p".
  • hsa-miR-4640-5p gene or "hsa-miR-4640-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4640-5p gene set forth in SEQ ID NO: 136 (miRBase Accession No. MIMAT0019699) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4640-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4640 miRBase Accession No. MI0017267, SEQ ID NO: 368
  • hsa-miR-6735-5p gene or "hsa-miR-6735-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6735-5p gene set forth in SEQ ID NO: 137 (miRBase Accession No. MIMAT0027371) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6735-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • “hsa-miR-6735-5p” is known to have "hsa-mir-6735” (miRBase Accession No. MI0022580, SEQ ID NO: 369) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-4535 gene or "hsa-miR-4535” used herein refers to the hsa-miR-4535 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019075) set forth in SEQ ID NO: 138 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4535 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4535 (miRBase Accession No. MI0016903, SEQ ID NO: 370), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4535".
  • hsa-miR-8089 gene or "hsa-miR-8089” as used herein refers to the hsa-miR-8089 gene (miRBase Accession No. MIMAT0031016) set forth in SEQ ID NO: 139 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-8089 gene can be obtained by the method described in Wang HJ et al., 2013, Shock 39:480-487.
  • hsa-mir-8089 (miRBase Accession No. MI0025925, SEQ ID NO: 371), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-8089".
  • hsa-miR-1292-3p gene or "hsa-miR-1292-3p” as used herein refers to the hsa-miR-1292-3p gene set forth in SEQ ID NO: 140 (miRBase Accession No. MIMAT0022948) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1292-3p gene can be obtained by the method described in Morin RD et al., 2008, Genome Res 18:610-621.
  • hsa-mir-1292 miRBase Accession No. MI0006433, SEQ ID NO: 372
  • hsa-mir-1292 which has a hairpin-like structure
  • hsa-miR-5088-5p gene or "hsa-miR-5088-5p” as used herein refers to the hsa-miR-5088-5p gene set forth in SEQ ID NO: 141 (miRBase Accession No. MIMAT0021080) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-5088-5p gene can be obtained by the method described in Ding N et al., 2011, J Radiat Res 52:425-432.
  • hsa-mir-5088 (miRBase Accession No. MI0017977, SEQ ID NO: 373), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-5088-5p".
  • hsa-miR-3622a-5p gene or "hsa-miR-3622a-5p” as used herein refers to the hsa-miR-3622a-5p gene set forth in SEQ ID NO: 142 (miRBase Accession No. MIMAT0018003) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-3622a-5p gene can be obtained by the method described in Witten D et al., 2010, BMC Biol, vol. 8, p58.
  • hsa-mir-3622a (miRBase Accession No. MI0016013, SEQ ID NO: 374), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3622a-5p".
  • hsa-miR-6124 gene or "hsa-miR-6124" used herein refers to the hsa-miR-6124 gene (miRBase Accession No. MIMAT0024597) set forth in SEQ ID NO: 143 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-6124 gene can be obtained by the method described in Smith JL et al., 2012, J Virol, 86:5278-5287.
  • “hsa-miR-6124” is known to have "hsa-mir-6124" (miRBase Accession No. MI0021258, SEQ ID NO: 375) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-6820-5p gene or "hsa-miR-6820-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6820-5p gene set forth in SEQ ID NO: 144 (miRBase Accession No. MIMAT0027540) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6820-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6820 (miRBase Accession No. MI0022665, SEQ ID NO: 376), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-6820-5p".
  • hsa-miR-6805-3p gene or "hsa-miR-6805-3p" as used herein refers to the hsa-miR-6805-3p gene set forth in SEQ ID NO: 145 (miRBase Accession No. MIMAT0027511) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6805-3p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • "hsa-mir-6805" miRBase Accession No. MI0022650, SEQ ID NO: 377
  • hsa-miR-6805-3p which has a hairpin-like structure
  • hsa-miR-4513 gene or "hsa-miR-4513” as used herein refers to the hsa-miR-4513 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019050) set forth in SEQ ID NO: 146 and other biological species. Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4513 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4513 miRBase Accession No. MI0016879, SEQ ID NO: 378
  • hsa-miR-760 gene or "hsa-miR-760” as used herein refers to the hsa-miR-760 gene (miRBase Accession No. MIMAT0004957) set forth in SEQ ID NO: 147 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-760 gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2006, Genome Res 16:1289-1298.
  • hsa-mir-760 (miRBase Accession No. MI0005567, SEQ ID NO: 379), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-760".
  • hsa-miR-4665-5p gene or "hsa-miR-4665-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4665-5p gene set forth in SEQ ID NO: 148 (miRBase Accession No. MIMAT0019739) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4665-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • "hsa-mir-4665" miRBase Accession No. MI0017295, SEQ ID NO: 365
  • hsa-mir-4665" which has a hairpin-like structure
  • hsa-miR-10400-3p gene or "hsa-miR-10400-3p” as used herein refers to the hsa-miR-10400-3p gene set forth in SEQ ID NO: 149 (miRBase Accession No. MIMAT0041632) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-10400-3p gene can be obtained by the method described in Lim EL et al., 2015, Genome Biol, 16:18.
  • hsa-mir-10400 (miRBase Accession No. MI0033424, SEQ ID NO: 380), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-10400-3p".
  • hsa-miR-4298 gene or "hsa-miR-4298” as used herein refers to the hsa-miR-4298 gene (miRBase Accession No. MIMAT0016852) set forth in SEQ ID NO: 150 and other biological species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4298 gene can be obtained by the method described in Goff LA et al., 2009, PLoS One 4:e7192.
  • hsa-mir-4298 (miRBase Accession No. MI0015830, SEQ ID NO: 381), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4298".
  • hsa-miR-8085 gene or "hsa-miR-8085” as used herein refers to the hsa-miR-8085 gene (miRBase Accession No. MIMAT0031012) set forth in SEQ ID NO: 151 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-8085 gene can be obtained by the method described in Wang HJ et al., 2013, Shock 39:480-487.
  • hsa-mir-8085 (miRBase Accession No. MI0025921, SEQ ID NO: 382), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-8085".
  • hsa-miR-4463 gene or "hsa-miR-4463” as used herein refers to the hsa-miR-4463 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018987) set forth in SEQ ID NO: 152 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4463 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4463 (miRBase Accession No. MI0016811, SEQ ID NO: 383), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4463".
  • hsa-miR-6807-5p gene or "hsa-miR-6807-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6807-5p gene set forth in SEQ ID NO: 153 (miRBase Accession No. MIMAT0027514) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6807-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6807 (miRBase Accession No. MI0022652, SEQ ID NO: 384), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6807-5p".
  • hsa-miR-4433b-3p gene or "hsa-miR-4433b-3p” as used herein refers to the hsa-miR-4433b-3p gene set forth in SEQ ID NO: 154 (miRBase Accession No. MIMAT0030414) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4433b-3p gene can be obtained by the method described in Ple H et al., 2012, PLoS One 7:e50746.
  • hsa-mir-4433b (miRBase Accession No. MI0025511, SEQ ID NO: 385), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4433b-3p".
  • hsa-miR-3185 gene or "hsa-miR-3185” used herein refers to the hsa-miR-3185 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015065) set forth in SEQ ID NO: 155 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3185 gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One 5:e9685.
  • hsa-mir-3185 (miRBase Accession No. MI0014227, SEQ ID NO: 386), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3185".
  • hsa-miR-12121 gene or "hsa-miR-12121” as used herein refers to the hsa-miR-12121 gene (miRBase Accession No. MIMAT0049015) set forth in SEQ ID NO: 156 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-12121 gene can be obtained by the method described in Ozata DM et al., 2017, Cell Death Dis, vol. 8, e2759.
  • hsa-mir-12121 (miRBase Accession No. MI0039723, SEQ ID NO: 387), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-12121".
  • hsa-miR-671-5p gene or "hsa-miR-671-5p” as used herein refers to the hsa-miR-671-5p gene set forth in SEQ ID NO: 157 (miRBase Accession No. MIMAT0003880) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-671-5p gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2006, Genome Res 16:1289-1298.
  • hsa-mir-671 (miRBase Accession No. MI0003760, SEQ ID NO: 388), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-671-5p".
  • hsa-miR-6752-5p gene or "hsa-miR-6752-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6752-5p gene set forth in SEQ ID NO: 158 (miRBase Accession No. MIMAT0027404) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6752-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6752 (miRBase Accession No. MI0022597, SEQ ID NO: 389), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6752-5p".
  • hsa-miR-371a-5p gene or "hsa-miR-371a-5p” as used herein refers to the hsa-miR-371a-5p gene set forth in SEQ ID NO: 159 (miRBase Accession No. MIMAT0004687) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-371a-5p gene can be obtained by the method described in Suh MR et al., 2004, Dev Biol 270:488-498.
  • hsa-mir-371a miRBase Accession No. MI0000779, SEQ ID NO: 390
  • hsa-miR-371a-5p which has a hairpin-like structure as its precursor
  • hsa-miR-3917 gene or "hsa-miR-3917” as used herein refers to the hsa-miR-3917 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018191) set forth in SEQ ID NO: 160 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3917 gene can be obtained by the method described in Creighton CJ et al., 2010, PLoS One 5:e9637.
  • hsa-mir-3917 (miRBase Accession No. MI0016423, SEQ ID NO: 391), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3917".
  • hsa-miR-1224-5p gene or "hsa-miR-1224-5p” as used herein refers to the hsa-miR-1224-5p gene set forth in SEQ ID NO: 161 (miRBase Accession No. MIMAT0005458) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1224-5p gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2006, Genome Res 16:1289-1298.
  • hsa-mir-1224 miRBase Accession No. MI0003764, SEQ ID NO: 392
  • hsa-miR-498-5p gene or "hsa-miR-498-5p” as used herein refers to the hsa-miR-498-5p gene set forth in SEQ ID NO: 162 (miRBase Accession No. MIMAT0002824) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-498-5p gene can be obtained by the method described in Bentwich I et al., 2005, Nat Genet 37:766-770.
  • hsa-mir-498 (miRBase Accession No. MI0003142, SEQ ID NO: 393), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-498-5p".
  • hsa-miR-7704 gene or "hsa-miR-7704" used herein refers to the hsa-miR-7704 gene (miRBase Accession No. MIMAT0030019) set forth in SEQ ID NO: 163 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-7704 gene can be obtained by the method described in Swaminathan S et al., 2013, Biochem Biophys Res Commun, 434:228-234.
  • hsa-mir-7704" miRBase Accession No. MI0025240, SEQ ID NO: 394
  • hsa-miR-7704" which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-7704".
  • hsa-miR-6741-5p gene or "hsa-miR-6741-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6741-5p gene set forth in SEQ ID NO: 164 (miRBase Accession No. MIMAT0027383) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6741-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6741 (miRBase Accession No. MI0022586, SEQ ID NO: 395), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6741-5p".
  • hsa-miR-765 gene or "hsa-miR-765" as used herein refers to the hsa-miR-765 gene (miRBase Accession No. MIMAT0003945) set forth in SEQ ID NO: 165 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-765 gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2006, Genome Res 16:1289-1298.
  • "hsa-miR-765" "hsa-mir-765" (miRBase Accession No. MI0005116, SEQ ID NO: 396), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known.
  • hsa-miR-4486 gene or "hsa-miR-4486” as used herein refers to the hsa-miR-4486 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019020) set forth in SEQ ID NO: 166 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4486 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4486 (miRBase Accession No. MI0016847, SEQ ID NO: 397), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4486".
  • hsa-miR-6090 gene or "hsa-miR-6090” as used herein refers to the hsa-miR-6090 gene (miRBase Accession No. MIMAT0023715) set forth in SEQ ID NO: 167 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-6090 gene can be obtained by the method described in Yoo JK et al., 2012, Stem Cells Dev, 21:2049-2057.
  • hsa-miR-6090 is known to have "hsa-mir-6090” (miRBase Accession No. MI0020367, SEQ ID NO: 398) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-718 gene or "hsa-miR-718” as used herein refers to the hsa-miR-718 gene (miRBase Accession No. MIMAT0012735) set forth in SEQ ID NO: 168 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-718 gene can be obtained by the method described in Artzi S et al., 2008, BMC Bioinformatics, 9:39.
  • hsa-miR-718 "hsa-mir-718” (miRBase Accession No. MI0012489, SEQ ID NO: 399), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known.
  • hsa-miR-4767 gene or "hsa-miR-4767” as used herein refers to the hsa-miR-4767 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019919) set forth in SEQ ID NO: 169 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4767 gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • “hsa-miR-4767” is known to have "hsa-mir-4767” (miRBase Accession No. MI0017408, SEQ ID NO: 400) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-6851-5p gene or "hsa-miR-6851-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6851-5p gene set forth in SEQ ID NO: 170 (miRBase Accession No. MIMAT0027602) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6851-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6851 (miRBase Accession No. MI0022697, SEQ ID NO: 401), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-6851-5p".
  • hsa-miR-5572 gene or "hsa-miR-5572” as used herein refers to the hsa-miR-5572 gene (miRBase Accession No. MIMAT0022260) set forth in SEQ ID NO: 171 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-5572 gene can be obtained by the method described in Tandon M et al., 2012, Oral Dis 18:127-131.
  • hsa-mir-5572 (miRBase Accession No. MI0019117, SEQ ID NO: 402), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-5572".
  • hsa-miR-6850-5p gene or "hsa-miR-6850-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6850-5p gene set forth in SEQ ID NO: 172 (miRBase Accession No. MIMAT0027600) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6850-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6850 (miRBase Accession No. MI0022696, SEQ ID NO: 403), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-6850-5p".
  • hsa-miR-6089 gene or "hsa-miR-6089” as used herein refers to the hsa-miR-6089 gene (miRBase Accession No. MIMAT0023714) set forth in SEQ ID NO: 173 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-6089 gene can be obtained by the method described in Yoo JK et al., 2012, Stem Cells Dev, 21:2049-2057.
  • hsa-mir-6089-1 (miRBase Accession No. MI0020366, SEQ ID NO: 404), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6089".
  • hsa-miR-5787 gene or "hsa-miR-5787” as used herein refers to the hsa-miR-5787 gene (miRBase Accession No. MIMAT0023252) set forth in SEQ ID NO: 174 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-5787 gene can be obtained by the method described in Yoo H et al., 2011, Biochem Biophys Res Commun, 415:567-572.
  • “hsa-miR-5787” is known to have "hsa-mir-5787” (miRBase Accession No. MI0019797, SEQ ID NO: 405) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-4534 gene or "hsa-miR-4534" used herein refers to the hsa-miR-4534 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019073) set forth in SEQ ID NO: 175 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4534 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4534 (miRBase Accession No. MI0016901, SEQ ID NO: 406), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4534".
  • hsa-miR-3665 gene or "hsa-miR-3665" as used herein refers to the hsa-miR-3665 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018087) set forth in SEQ ID NO: 176 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3665 gene can be obtained by the method described in Xie X et al., 2005, Nature 434:338-345.
  • "hsa-miR-3665" is known to have "hsa-mir-3665" (miRBase Accession No. MI0016066, SEQ ID NO: 407) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-4787-5p gene or "hsa-miR-4787-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4787-5p gene set forth in SEQ ID NO: 177 (miRBase Accession No. MIMAT0019956) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4787-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4787 (miRBase Accession No. MI0017434, SEQ ID NO: 408), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4787-5p".
  • hsa-miR-6754-5p gene or "hsa-miR-6754-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6754-5p gene set forth in SEQ ID NO: 178 (miRBase Accession No. MIMAT0027408) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6754-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • "hsa-miR-6754-5p” is known to have "hsa-mir-6754" (miRBase Accession No. MI0022599, SEQ ID NO: 409) which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-6825-3p gene or "hsa-miR-6825-3p” as used herein refers to the hsa-miR-6825-3p gene set forth in SEQ ID NO: 179 (miRBase Accession No. MIMAT0027551) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6825-3p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6825 (miRBase Accession No. MI0022670, SEQ ID NO: 410), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6825-3p".
  • hsa-miR-4728-5p gene or "hsa-miR-4728-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4728-5p gene set forth in SEQ ID NO: 180 (miRBase Accession No. MIMAT0019849) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4728-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4728 (miRBase Accession No. MI0017365, SEQ ID NO: 411), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4728-5p".
  • hsa-miR-6088 gene or "hsa-miR-6088” as used herein refers to the hsa-miR-6088 gene (miRBase Accession No. MIMAT0023713) set forth in SEQ ID NO: 181 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-6088 gene can be obtained by the method described in Yoo JK et al., 2012, Stem Cells Dev, 21:2049-2057.
  • hsa-mir-6088 (miRBase Accession No. MI0020365, SEQ ID NO: 412), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6088".
  • hsa-miR-3154 gene or "hsa-miR-3154” as used herein refers to the hsa-miR-3154 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015028) set forth in SEQ ID NO: 182 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3154 gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2006, Genome Res 16:1289-1298.
  • hsa-miR-3154 "hsa-mir-3154” (miRBase Accession No. MI0014182, SEQ ID NO: 413), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known.
  • hsa-miR-6869-5p gene or "hsa-miR-6869-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6869-5p gene set forth in SEQ ID NO: 183 (miRBase Accession No. MIMAT0027638) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6869-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6869 (miRBase Accession No. MI0022716, SEQ ID NO: 414), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6869-5p".
  • hsa-miR-187-5p gene or "hsa-miR-187-5p” as used herein refers to the hsa-miR-187-5p gene set forth in SEQ ID NO: 184 (miRBase Accession No. MIMAT0004561) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-187-5p gene can be obtained by the method described in Lim LP et al., 2003, Science 299:1540.
  • hsa-mir-187 (miRBase Accession No. MI0000274, SEQ ID NO: 415), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-187-5p".
  • hsa-miR-6165 gene or "hsa-miR-6165” as used herein refers to the hsa-miR-6165 gene (miRBase Accession No. MIMAT0024782) set forth in SEQ ID NO: 185 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-6165 gene can be obtained by the method described in Parsi S et al., 2012, PLoS One 7:e35561.
  • “hsa-miR-6165” is known to have "hsa-mir-6165” (miRBase Accession No. MI0021472, SEQ ID NO: 416), which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-4447 gene or "hsa-miR-4447” as used herein refers to the hsa-miR-4447 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018966) set forth in SEQ ID NO: 186 and other biological species. Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4447 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4447 (miRBase Accession No. MI0016790, SEQ ID NO: 417), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4447".
  • hsa-miR-4731-5p gene or "hsa-miR-4731-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4731-5p gene set forth in SEQ ID NO: 187 (miRBase Accession No. MIMAT0019853) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4731-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4731 (miRBase Accession No. MI0017368, SEQ ID NO: 418), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4731-5p".
  • hsa-miR-6805-5p gene or "hsa-miR-6805-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6805-5p gene set forth in SEQ ID NO: 188 (miRBase Accession No. MIMAT0027510) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6805-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • "hsa-mir-6805" miRBase Accession No. MI0022650, SEQ ID NO: 377
  • hsa-miR-6805-5p which has a hairpin-like structure
  • hsa-miR-12118 gene or "hsa-miR-12118” as used herein refers to the hsa-miR-12118 gene (miRBase Accession No. MIMAT0049012) set forth in SEQ ID NO: 189 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-12118 gene can be obtained by the method described in Ozata DM et al., 2017, Cell Death Dis, vol. 8, e2759.
  • hsa-mir-12118 (miRBase Accession No. MI0039720, SEQ ID NO: 419), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-12118".
  • hsa-miR-4270 gene or "hsa-miR-4270” as used herein refers to the hsa-miR-4270 gene (miRBase Accession No. MIMAT0016900) set forth in SEQ ID NO: 190 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4270 gene can be obtained by the method described in Goff LA et al., 2009, PLoS One 4:e7192.
  • hsa-mir-4270 (miRBase Accession No. MI0015878, SEQ ID NO: 420), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4270".
  • hsa-miR-7846-3p gene or "hsa-miR-7846-3p” as used herein refers to the hsa-miR-7846-3p gene set forth in SEQ ID NO: 191 (miRBase Accession No. MIMAT0030421) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-7846-3p gene can be obtained by the method described in Ple H et al., 2012, PLoS One 7:e50746.
  • hsa-mir-7846 (miRBase Accession No. MI0025516, SEQ ID NO: 421), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-7846-3p".
  • hsa-miR-4443 gene or "hsa-miR-4443” used herein refers to the hsa-miR-4443 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018961) set forth in SEQ ID NO: 192 and other biological species. Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4443 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4443 (miRBase Accession No. MI0016786, SEQ ID NO: 422), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4443".
  • hsa-miR-6737-5p gene or "hsa-miR-6737-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6737-5p gene set forth in SEQ ID NO: 193 (miRBase Accession No. MIMAT0027375) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6737-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • “hsa-miR-6737-5p” is known to have "hsa-mir-6737" (miRBase Accession No. MI0022582, SEQ ID NO: 423) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-197-5p gene or "hsa-miR-197-5p” as used herein refers to the hsa-miR-197-5p gene set forth in SEQ ID NO: 194 (miRBase Accession No. MIMAT0022691) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-197-5p gene can be obtained by the method described in Lagos-Quintana M et al., 2003, RNA 9:175-179.
  • hsa-mir-197 (miRBase Accession No. MI0000239, SEQ ID NO: 424), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-197-5p".
  • hsa-miR-1229-5p gene or "hsa-miR-1229-5p” as used herein refers to the hsa-miR-1229-5p gene set forth in SEQ ID NO: 195 (miRBase Accession No. MIMAT0022942) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-1229-5p gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2007, Mol Cell 28:328-336.
  • hsa-mir-1229 (miRBase Accession No. MI0006319, SEQ ID NO: 425), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-1229-5p".
  • hsa-miR-6757-5p gene or "hsa-miR-6757-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6757-5p gene set forth in SEQ ID NO: 196 (miRBase Accession No. MIMAT0027414) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6757-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6757 (miRBase Accession No. MI0022602, SEQ ID NO: 426), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6757-5p".
  • hsa-miR-6765-5p gene or "hsa-miR-6765-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6765-5p gene set forth in SEQ ID NO: 197 (miRBase Accession No. MIMAT0027430) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6765-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • "hsa-miR-6765-5p” is known to have "hsa-mir-6765” (miRBase Accession No. MI0022610, SEQ ID NO: 427) which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-4722-5p gene or "hsa-miR-4722-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4722-5p gene set forth in SEQ ID NO: 198 (miRBase Accession No. MIMAT0019836) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4722-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4722 (miRBase Accession No. MI0017357, SEQ ID NO: 428), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4722-5p".
  • hsa-miR-6891-5p gene or "hsa-miR-6891-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6891-5p gene set forth in SEQ ID NO: 199 (miRBase Accession No. MIMAT0027682) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6891-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6891 (miRBase Accession No. MI0022738, SEQ ID NO: 429), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6891-5p".
  • hsa-miR-5006-5p gene or "hsa-miR-5006-5p” as used herein refers to the hsa-miR-5006-5p gene set forth in SEQ ID NO:200 (miRBase Accession No. MIMAT0021033) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-5006-5p gene can be obtained by the method described in Hansen TB et al., 2011, RNA Biol, 8:378-383.
  • hsa-mir-5006 (miRBase Accession No. MI0017873, SEQ ID NO: 430), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-5006-5p".
  • hsa-miR-345-3p gene or "hsa-miR-345-3p" as used herein refers to the hsa-miR-345-3p gene set forth in SEQ ID NO:201 (miRBase Accession No. MIMAT0022698) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-345-3p gene can be obtained by the method described in Kim J et al., 2004, Proc Natl Acad Sci USA 101:360-365.
  • "hsa-mir-345" miRBase Accession No. MI0000825, SEQ ID NO: 431
  • hsa-miR-345-3p which has a hairpin-like structure
  • hsa-miR-6726-5p gene or "hsa-miR-6726-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6726-5p gene set forth in SEQ ID NO: 202 (miRBase Accession No. MIMAT0027353) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6726-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • “hsa-miR-6726-5p” is known to have "hsa-mir-6726” (miRBase Accession No. MI0022571, SEQ ID NO: 432) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-3195 gene or "hsa-miR-3195" as used herein refers to the hsa-miR-3195 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015079) set forth in SEQ ID NO: 203 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3195 gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One 5:e9685.
  • hsa-miR-3195 "hsa-mir-3195" (miRBase Accession No. MI0014240, SEQ ID NO: 433), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known.
  • hsa-miR-6877-5p gene or "hsa-miR-6877-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6877-5p gene set forth in SEQ ID NO: 204 (miRBase Accession No. MIMAT0027654) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6877-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6877 (miRBase Accession No. MI0022724, SEQ ID NO: 434), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6877-5p".
  • hsa-miR-4462 gene or "hsa-miR-4462” as used herein refers to the hsa-miR-4462 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018986) set forth in SEQ ID NO: 205 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4462 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4462 (miRBase Accession No. MI0016810, SEQ ID NO: 435), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4462".
  • hsa-miR-6812-5p gene or "hsa-miR-6812-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6812-5p gene set forth in SEQ ID NO: 206 (miRBase Accession No. MIMAT0027524) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6812-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6812 (miRBase Accession No. MI0022657, SEQ ID NO: 436), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-6812-5p".
  • hsa-miR-483-5p gene or "hsa-miR-483-5p” as used herein refers to the hsa-miR-483-5p gene set forth in SEQ ID NO:207 (miRBase Accession No. MIMAT0004761) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-483-5p gene can be obtained by the method described in Fu H et al., 2005, FEBS Lett, 579:3849-3854.
  • hsa-mir-483 miRBase Accession No. MI0002467, SEQ ID NO: 437
  • hsa-miR-9899 gene or "hsa-miR-9899” as used herein refers to the hsa-miR-9899 gene (miRBase Accession No. MIMAT0039319) set forth in SEQ ID NO: 208 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-9899 gene can be obtained by the method described in Boele J et al., 2014, Proc Natl Acad Sci USA 111:11467-11472.
  • hsa-mir-9899 (miRBase Accession No. MI0031827, SEQ ID NO: 438), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-9899".
  • hsa-miR-4800-5p gene or "hsa-miR-4800-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4800-5p gene set forth in SEQ ID NO: 209 (miRBase Accession No. MIMAT0019978) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4800-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4800 (miRBase Accession No. MI0017448, SEQ ID NO: 439), which has a hairpin-like structure, is known as a precursor of "hsa-miR-4800-5p".
  • hsa-miR-4734 gene or "hsa-miR-4734” as used herein refers to the hsa-miR-4734 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019859) set forth in SEQ ID NO: 210 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4734 gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4734 (miRBase Accession No. MI0017371, SEQ ID NO: 440), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4734".
  • hsa-miR-3135b gene or "hsa-miR-3135b” as used herein refers to the hsa-miR-3135b gene (miRBase Accession No. MIMAT0018985) set forth in SEQ ID NO: 211 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3135b gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-3135b (miRBase Accession No. MI0016809, SEQ ID NO: 441), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3135b".
  • hsa-miR-4433a-3p gene or "hsa-miR-4433a-3p” as used herein refers to the hsa-miR-4433a-3p gene set forth in SEQ ID NO:212 (miRBase Accession No. MIMAT0018949) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4433a-3p gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4433a (miRBase Accession No. MI0016773, SEQ ID NO: 442), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4433a-3p".
  • hsa-miR-6769a-5p gene or "hsa-miR-6769a-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6769a-5p gene set forth in SEQ ID NO:213 (miRBase Accession No. MIMAT0027438) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6769a-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • “hsa-miR-6769a-5p” is known to have "hsa-mir-6769a” (miRBase Accession No. MI0022614, SEQ ID NO: 443) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-4743-5p gene or "hsa-miR-4743-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4743-5p gene set forth in SEQ ID NO: 214 (miRBase Accession No. MIMAT0019874) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4743-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4743 (miRBase Accession No. MI0017381, SEQ ID NO: 444), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4743-5p".
  • hsa-miR-1909-3p gene or "hsa-miR-1909-3p” as used herein refers to the hsa-miR-1909-3p gene set forth in SEQ ID NO: 215 (miRBase Accession No. MIMAT0007883) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-1909-3p gene can be obtained by the method described in Bar M et al., 2008, Stem Cells, 26:2496-2505.
  • hsa-mir-1909 (miRBase Accession No. MI0008330, SEQ ID NO: 445), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-1909-3p".
  • hsa-miR-4741 gene or "hsa-miR-4741” used herein refers to the hsa-miR-4741 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019871) set forth in SEQ ID NO: 216 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4741 gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4741 (miRBase Accession No. MI0017379, SEQ ID NO: 446), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4741".
  • hsa-miR-4685-5p gene or "hsa-miR-4685-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4685-5p gene set forth in SEQ ID NO: 217 (miRBase Accession No. MIMAT0019771) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-4685-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • "hsa-miR-4685-5p” is known to have "hsa-mir-4685" (miRBase Accession No. MI0017317, SEQ ID NO: 447) which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-3147 gene or "hsa-miR-3147" used herein refers to the hsa-miR-3147 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015019) set forth in SEQ ID NO: 218 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3147 gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One 5:e9685.
  • hsa-mir-3147 (miRBase Accession No. MI0014173, SEQ ID NO: 448), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3147".
  • hsa-miR-4726-5p gene or "hsa-miR-4726-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4726-5p gene set forth in SEQ ID NO:219 (miRBase Accession No. MIMAT0019845) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4726-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • “hsa-miR-4726-5p” is known to have "hsa-mir-4726” (miRBase Accession No. MI0017363, SEQ ID NO: 449) which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-3180 gene or "hsa-miR-3180” used herein refers to the hsa-miR-3180 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018178) set forth in SEQ ID NO: 220 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3180 gene can be obtained by the method described in Creighton CJ et al., 2010, PLoS One 5:e9637.
  • hsa-mir-3180-4" (miRBase Accession No. MI0016408, SEQ ID NO: 450), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3180".
  • hsa-miR-3188 gene or "hsa-miR-3188" as used herein refers to the hsa-miR-3188 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015070) set forth in SEQ ID NO: 221 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3188 gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One 5:e9685.
  • hsa-mir-3188 (miRBase Accession No. MI0014232, SEQ ID NO: 451), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3188".
  • hsa-miR-6782-5p gene or "hsa-miR-6782-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6782-5p gene set forth in SEQ ID NO: 222 (miRBase Accession No. MIMAT0027464) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-6782-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • “hsa-miR-6782-5p” is known to have "hsa-mir-6782" (miRBase Accession No. MI0022627, SEQ ID NO: 452) which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-6776-5p gene or "hsa-miR-6776-5p” as used herein refers to the hsa-miR-6776-5p gene set forth in SEQ ID NO: 223 (miRBase Accession No. MIMAT0027452) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6776-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • “hsa-miR-6776-5p” is known to have "hsa-mir-6776" (miRBase Accession No. MI0022621, SEQ ID NO: 453) which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-4484 gene or "hsa-miR-4484" as used herein refers to the hsa-miR-4484 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019018) set forth in SEQ ID NO: 224 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4484 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4484" (miRBase Accession No. MI0016845, SEQ ID NO: 454), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4484".
  • hsa-miR-1185-1-3p gene or "hsa-miR-1185-1-3p” as used herein refers to the hsa-miR-1185-1-3p set forth in SEQ ID NO:225. Genes (miRBase Accession No. MIMAT0022838) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-1185-1-3p gene can be obtained by the method described in Berezikov E et al., 2006, Genome Res 16:1289-1298.
  • “hsa-miR-1185-1-3p” is known to have "hsa-mir-1185-1" (miRBase Accession No. MI0003844, SEQ ID NO: 455) that has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-6790-3p gene or "hsa-miR-6790-3p” as used herein refers to the hsa-miR-6790-3p gene set forth in SEQ ID NO:226 (miRBase Accession No. MIMAT0027481) and other biological species homologs or orthologs are included.
  • the hsa-miR-6790-3p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-6790 (miRBase Accession No. MI0022635, SEQ ID NO: 456), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-6790-3p".
  • hsa-miR-4466 gene or "hsa-miR-4466” as used herein refers to the hsa-miR-4466 gene (miRBase Accession No. MIMAT0018993) set forth in SEQ ID NO: 227 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4466 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • hsa-mir-4466 (miRBase Accession No. MI0016817, SEQ ID NO: 457), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-4466".
  • hsa-miR-10394-3p gene or "hsa-miR-10394-3p” as used herein refers to the hsa-miR-10394-3p gene set forth in SEQ ID NO:228 (miRBase Accession No. MIMAT0041620) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-10394-3p gene can be obtained by the method described in Lim EL et al., 2015, Genome Biol, 16:18.
  • "hsa-miR-10394-3p” is known to have "hsa-mir-10394" (miRBase Accession No. MI0033418, SEQ ID NO: 458) which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-1275 gene or "hsa-miR-1275” as used herein refers to the hsa-miR-1275 gene (miRBase Accession No. MIMAT0005929) set forth in SEQ ID NO: 229 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-1275 gene can be obtained by the method described in Morin RD et al., 2008, Genome Res 18:610-621.
  • “hsa-miR-1275” “hsa-mir-1275” (miRBase Accession No. MI0006415, SEQ ID NO: 459), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known.
  • hsa-miR-4478 gene or "hsa-miR-4478” as used herein refers to the hsa-miR-4478 gene (miRBase Accession No. MIMAT0019006) set forth in SEQ ID NO: 230 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-4478 gene can be obtained by the method described in Jima DD et al., 2010, Blood 116: e118-e127.
  • “hsa-miR-4478” is known to have "hsa-mir-4478” (miRBase Accession No. MI0016831, SEQ ID NO: 460) which has a hairpin-like structure as its precursor.
  • hsa-miR-3175 gene or "hsa-miR-3175" as used herein refers to the hsa-miR-3175 gene (miRBase Accession No. MIMAT0015052) set forth in SEQ ID NO: 231 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-3175 gene can be obtained by the method described in Stark MS et al., 2010, PLoS One 5:e9685.
  • hsa-mir-3175" (miRBase Accession No. MI0014209, SEQ ID NO: 461), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-3175".
  • hsa-miR-7106-5p gene or "hsa-miR-7106-5p” as used herein refers to the hsa-miR-7106-5p gene set forth in SEQ ID NO: 232 (miRBase Accession No. MIMAT0028109) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-7106-5p gene can be obtained by the method described in Ladewig E et al., 2012, Genome Res 22:1634-1645.
  • hsa-mir-7106 (miRBase Accession No. MI0022957, SEQ ID NO: 462), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-7106-5p".
  • hsa-miR-4667-5p gene or "hsa-miR-4667-5p” as used herein refers to the hsa-miR-4667-5p gene set forth in SEQ ID NO: 233 (miRBase Accession No. MIMAT0019743) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-4667-5p gene can be obtained by the method described in Persson H et al., 2011, Cancer Res 71:78-86.
  • hsa-mir-4667 miRBase Accession No. MI0017297, SEQ ID NO: 463
  • hsa-miR-193b-5p gene or "hsa-miR-193b-5p” as used herein refers to the hsa-miR-193b-5p gene set forth in SEQ ID NO: 234 (miRBase Accession No. MIMAT0004767) and other biological species homologs or orthologs.
  • the hsa-miR-193b-5p gene can be obtained by the method described in Bentwich I et al., 2005, Nat Genet 37:766-770.
  • hsa-mir-193b (miRBase Accession No. MI0003137, SEQ ID NO: 464), which has a hairpin-like structure as its precursor, is known for "hsa-miR-193b-5p".
  • hsa-miR-602 gene or "hsa-miR-602” as used herein refers to the hsa-miR-602 gene (miRBase Accession No. MIMAT0003270) set forth in SEQ ID NO: 235 and other species Homologs, orthologs, and the like are included.
  • the hsa-miR-602 gene can be obtained by the method described in Cummins JM et al., 2006, Proc Natl Acad Sci USA 103:3687-3692.
  • hsa-mir-602 miRBase Accession No. MI0003615, SEQ ID NO: 465), which has a hairpin-like structure, is known as its precursor.
  • isomiR miRNA RD. et al., 2008, Genome Res., vol. 18, p. 610-621.
  • miRBase Release 22 in addition to the nucleotide sequences represented by any of SEQ ID NOs: 1 to 235, numerous variants and fragments of the nucleotide sequences represented by any of SEQ ID NOs: 466 to 852 called isomiR are also shown.
  • mutants can also be obtained as miRNAs having nucleotide sequences represented by any of SEQ ID NOS: 1-235. 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 29 of the present invention. , 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 , 58, 59, 60, 61, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 73, 75, 76, 79, 80, 81, 83, 84, 85, 87, 88, 89, 93, 94, 95 , 97, 98, 100, 101, 104, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 127, 128, 129, 130 , 132
  • SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25 of the present invention 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 , 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 , 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 97, 99, 100, 101, 104, 106, 107, 108, 109, 110 , 111, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125,
  • polynucleotides of SEQ ID NOS: 1-235 registered in miRBase.
  • examples of polynucleotides containing the nucleotide sequences represented by any of SEQ ID NOs: 1 to 235 include polynucleotides represented by any of SEQ ID NOs: 236 to 465, which are precursors thereof.
  • the term "capable of binding specifically” means that the nucleic acid probe or primer used in the present invention binds to a specific target nucleic acid and is substantially unable to bind to other nucleic acids.
  • the present invention has made it possible to easily and highly accurately determine ovarian cancer and ovarian benign tumor.
  • the presence of ovarian cancer or the presence of ovarian benign tumor in a subject can be easily determined using, as an index, the measured value of the expression level of one or more miRNAs in a body fluid derived from the subject that can be collected in a minimally invasive manner. can do.
  • This figure shows hsa-miR-10396b-5p, represented by SEQ ID NO: 13, and hsa-miR-10396b, represented by SEQ ID NO: 124, generated from the precursor hsa-mir-10396b, represented by SEQ ID NO: 248.
  • -3p base sequence relationships are shown.
  • Measured expression levels of hsa-miR-1908-5p (SEQ ID NO: 1) in sera from 44 ovarian cancer patients and 15 ovarian benign tumor patients are shown.
  • a two-tailed t-test assuming equal variances indicated a statistically significant difference with a P-value of less than 0.001.
  • hsa-miR-1908-5p SEQ ID NO: 1
  • hsa-miR-7845-5p SEQ ID NO: 11
  • hsa-miR-8072 sequence No. 16
  • hsa-miR-7111-5p SEQ ID NO: 26
  • hsa-miR-4525 SEQ ID NO: 8
  • Fisher's discriminant analysis from the measured expression levels of the discriminant (-8.773 ⁇ hsa-miR-1908-5p + 6.124 ⁇ hsa-miR-7845-5p + 4.909 ⁇ hsa-miR-8072 - 1.012 ⁇ hsa-miR-7111-5p - 0.974 ⁇ hsa-miR- 4525)
  • the discriminant index obtained from the discriminant is shown on the vertical axis
  • the ovarian cancer patient group and the ovarian benign tumor patient group are shown on the horizontal axis.
  • Ovarian Tumor Target Nucleic Acid Presence and/or of ovarian cancer or ovarian cancer cells detected using nucleic acid probes and/or primers for discrimination between ovarian cancer and ovarian benign tumor as defined above of the present invention
  • Primary markers for discriminating absence from ovarian benign tumors include at least one miRNA selected from Group A below.
  • Group A hsa-miR-1908-5p, hsa-miR-4723-5p, hsa-miR-4674, hsa-miR-939-5p, hsa-miR-6789-5p, hsa-miR-1268a, hsa-miR-1202, hsa-miR-4525 and hsa-miR-128-1-5p
  • Additional markers that can be combined with these miRNAs to distinguish between ovarian cancer and ovarian benign tumors include at least one miRNA selected from Group B below.
  • Group B hsa-miR-6806-5p, hsa-miR-7845-5p, hsa-miR-4632-5p, hsa-miR-10396b-5p, hsa-miR-6768-5p, hsa-miR-8059, hsa-miR- 8072, hsa-miR-9901, hsa-miR-1231, hsa-miR-1225-5p, hsa-miR-12114, hsa-miR-3178, hsa-miR-6798-5p, hsa-miR-4276, hsa- miR-6125, hsa-miR-3652, hsa-miR-7111-5p,
  • the above miRNAs include, for example, human genes encoding them, homologues thereof, transcripts thereof, variants or derivatives thereof.
  • genes, homologues, transcripts, variants and derivatives are as defined above.
  • a preferred target nucleic acid is a human gene containing a nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOs: 1 to 852 or a transcription product thereof, more preferably the transcript, that is, miRNA or its precursor RNA pri- miRNA or pre-miRNA.
  • the target genes encoding the first to 233rd markers are hsa-miR-1908-5p gene, hsa-miR-4723-5p gene, hsa-miR-4674 gene, hsa-miR-939-5p gene, hsa -miR-6789-5p gene, hsa-miR-1268a gene, hsa-miR-1202 gene, hsa-miR-4525 gene, hsa-miR-128-1-5p gene, hsa-miR-6806-5p gene, hsa -miR-7845-5p gene, hsa-miR-4632-5p gene, hsa-miR-10396b-5p gene, hsa-miR-6768-5p gene, hsa-miR-8059 gene, hsa-miR-8072 gene, hsa -miR-9901
  • the target genes encoding the 234th and 235th markers are hsa-miR-193b-5p gene and hsa-miR-602 gene, homologues thereof, transcripts thereof, or variants or derivatives thereof. . Regarding these genes, it has been reported that changes in the expression of the genes or their transcripts can serve as discriminative markers for ovarian benign tumors (Patent Document 2).
  • a nucleic acid probe or primer that can be used for detecting ovarian cancer or for distinguishing between ovarian cancer and benign ovarian tumor for diagnosis is miRNAs represented by SEQ ID NOS: 1 to 9 shown in Group A as target nucleic acids capable of distinguishing between cancer and benign ovarian tumors, or combinations thereof, and optionally as additional target nucleic acids that can be combined with them.
  • the presence, expression level, or abundance of miRNAs represented by SEQ ID NOs: 10 to 235 shown in Group B, or combinations thereof, homologues thereof, transcripts thereof, or variants or derivatives thereof qualitatively and /or allow quantitative measurements.
  • the expression level of some of the target nucleic acids is increased or decreased in ovarian cancer patients compared to ovarian benign tumor patients (hereinafter referred to as "increase/decrease").
  • the kit or device of the present invention provides a specimen (e.g., body fluid) derived from a subject (e.g., human) suspected of having ovarian cancer, and a specimen derived from a patient with ovarian cancer and/or ovarian benign tumor. It can be effectively used to measure the expression level of the target nucleic acid, compare them, and discriminate between ovarian cancer and ovarian benign tumor.
  • a nucleic acid probe or primer that can be used in the present invention is a nucleic acid probe that can specifically bind to a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence represented by at least one of SEQ ID NOS: 1-9, or at least one of SEQ ID NOS: 1-9.
  • Nucleic acid probes or primers that can be used in the present invention are further nucleic acid probes that can specifically bind to a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence represented by at least one of SEQ ID NOS: 10-235, or SEQ ID NOS: 10-235. It can contain primers capable of amplifying a polynucleotide consisting of a base sequence represented by at least one.
  • the nucleic acid probe or primer described above is a polynucleotide group containing a base sequence represented by any of SEQ ID NOS: 1 to 852, or a base sequence in which u is t, and its complementary A group of polynucleotides, a group of polynucleotides that hybridize with DNA consisting of a base sequence complementary to the base sequence under stringent conditions (described later), a group of complementary polynucleotides thereof, and base sequences of those polynucleotide groups It includes one polynucleotide or a combination of multiple polynucleotides selected from the group of polynucleotides containing 15 or more, preferably 17 or more consecutive bases. These polynucleotides can be used as nucleic acid probes and/or primers for detecting markers for discriminating between ovarian cancer and ovarian benign tumors, which are target nucleic acids.
  • nucleic acid probes and/or primers that can be used in the present invention are one or more polynucleotides selected from the group consisting of polynucleotides (a) to (e) below.
  • a polynucleotide comprising a base sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1-9;
  • Nucleic acid probes and/or primers that can be used in the present invention further include at least one polynucleotide selected from the above polynucleotides (a) to (e), and any of the following (f) to (j) Polynucleotides as shown in the following may be included.
  • a polynucleotide consisting of a base sequence represented by any of SEQ ID NOS: 10 to 235 or a base sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more sequences in the base sequence a fragment thereof containing bases with (g) a polynucleotide comprising a nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 10-235; (h) a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence complementary to the nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOS: 10 to 235, or a nucleotide sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or a fragment thereof containing 15 or more consecutive bases in the base sequence; (i) a polynucleotide comprising a base sequence complementary to the base sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 10 to 235, or a base sequence in which u is t, and (
  • Any of the above polynucleotides or fragments thereof used in the present invention may be DNA or RNA.
  • the above polynucleotides that can be used in the present invention can be produced using general techniques such as DNA recombination techniques, PCR methods, and methods using automatic DNA/RNA synthesizers.
  • DNA recombination techniques and PCR methods are described, for example, in Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Willey & Sons, US (1993); The techniques described can be used.
  • the target nucleic acids represented by SEQ ID NOs: 1 to 235 are known, and methods for obtaining them are also known as described above. Therefore, by cloning this gene, a polynucleotide that can be used as a nucleic acid probe or primer in the present invention can be produced.
  • Such nucleic acid probes or primers can be chemically synthesized using an automatic DNA synthesizer.
  • the phosphoramidite method is generally used for this synthesis, and single-stranded DNA up to about 100 bases can be synthesized automatically by this method.
  • Automated DNA synthesizers are commercially available from, for example, Polygen, ABI, Thermo Fishers, and the like.
  • the polynucleotides of the present invention can be produced by cDNA cloning methods.
  • cDNA cloning technology for example, microRNA Cloning Kit Wako can be used.
  • sequences of nucleic acid probes and/or primers for detecting a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOs: 1 to 235 do not exist in vivo as miRNA or its precursors.
  • the nucleotide sequences represented by SEQ ID NO: 13 and SEQ ID NO: 124 are generated from the precursor represented by SEQ ID NO: 248, and this precursor has a hairpin-like structure as shown in FIG.
  • SEQ ID NO: 13 and SEQ ID NO: 124 have mismatched sequences. Therefore, a base sequence completely complementary to the base sequence represented by SEQ ID NO: 13 or SEQ ID NO: 124 is not naturally generated in vivo. Therefore, the nucleic acid probe and/or primer for detecting the nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1-235 has an artificial nucleotide sequence that does not exist in vivo.
  • Kit or device for distinguishing between ovarian cancer and ovarian benign tumor The present invention can also be used as a nucleic acid probe and/or primer for measuring a target nucleic acid, which is a marker for distinguishing between ovarian cancer and ovarian benign tumor.
  • An ovarian cancer detection kit or device is provided that includes one or more of the polynucleotides, which may include variants, fragments, or derivatives.
  • the target nucleic acid which is a discriminative marker between ovarian cancer and ovarian benign tumor in the present invention, is preferably selected from Group A described above.
  • Additional target nucleic acids that can optionally be used for measurement are preferably selected from group B described above.
  • the kit or device of the present invention contains a probe and/or primer for detecting a target nucleic acid that is a discriminative marker between ovarian cancer and ovarian benign tumor, for example, a nucleic acid capable of specifically binding to the marker, preferably includes one or more polynucleotides selected from the polynucleotides described in Section 2 above, or variants thereof.
  • the kit or device of the present invention comprises (or consists of) a nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOs: 1 to 9, or a nucleotide sequence in which u is t.
  • a polynucleotide comprising (or consisting of) a nucleotide, a complementary sequence thereof, a polynucleotide that hybridizes under stringent conditions to those polynucleotides, or a variant comprising 15 or more contiguous bases of those polynucleotide sequences. or fragments.
  • the kit or device of the present invention further comprises a polynucleotide comprising (or consisting of) a nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 10 to 235, or a nucleotide sequence in which u is t, and its complement.
  • Fragments that can be included in the kit or device of the invention are, for example, one or more, preferably two or more, polynucleotides selected from the group consisting of (1) and (2) below: (1) sequence A polynucleotide containing 15 or more contiguous bases in a nucleotide sequence represented by any of numbers 1 to 9 in which u is t or a complementary sequence thereof. (2) A polynucleotide containing 15 or more consecutive bases in a nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 10 to 235 in which u is t or a complementary sequence thereof.
  • the polynucleotide comprises a nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 9, or a nucleotide sequence in which u is t, or a polynucleotide comprising a complementary sequence thereof nucleotides, polynucleotides that hybridize to those polynucleotides under stringent conditions, or variants containing 15 or more, preferably 17 or more, more preferably 19 or more contiguous bases of those polynucleotide sequences.
  • the polynucleotide comprises a nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 10 to 235, or a nucleotide sequence in which u is t, and a complementary sequence thereof. polynucleotides that hybridize under stringent conditions to those polynucleotides, or variants that contain 15 or more, preferably 17 or more, more preferably 19 or more contiguous bases of those polynucleotide sequences .
  • the fragment can be a polynucleotide comprising 15 or more, preferably 17 or more, more preferably 19 or more contiguous bases of the original polynucleotide sequence.
  • the size of the fragment is, for example, 15 or more, less than the total number of bases of the sequence, 17 or more, less than the total number of bases of the sequence, 19 or more, or the total number of bases of the sequence in the base sequence of each original polynucleotide.
  • a range of base numbers such as less than.
  • the combination constituting the kit or device for discriminating between ovarian cancer patients and ovarian benign tumor patients in the present invention includes a polynucleotide consisting of the nucleotide sequence represented by the SEQ ID NOs shown in Table 1. Two or more can be combined. Also, for example, at least one polynucleotide consisting of the base sequences represented by the SEQ ID NOs shown in Table 2 can be combined.
  • non-limiting examples include a plurality of combinations containing at least one polynucleotide consisting of the bases represented by SEQ ID NOs: 1 to 9 or their complementary sequences.
  • (1) Combinations of SEQ ID NOs: 1, 11, 16, 7 (2) Combinations of SEQ ID NOs: 1, 11, 16, 26, 8 (3) Combinations of SEQ ID NOs: 1, 2, 11, 16, 8 (4) Sequences (5) combination of SEQ ID NOs: 1, 11, 16, 8, 29 (6) combination of SEQ ID NOs: 1, 12, 13, 16, 8 (7) SEQ ID NO: 1 , 11, 16, 7, 26 (8) SEQ ID NOs: 1, 10, 11, 16, 7
  • the kit or device of the present invention contains, in addition to the above-described polynucleotides of the present invention (which may include mutants, fragments, or derivatives), a polynucleotide capable of distinguishing between ovarian cancer and ovarian benign tumor. Polynucleotides known to be capable or those to be discovered in the future can also be included.
  • the kit or device of the present invention includes, in addition to the polynucleotides of the present invention described above, and variants or fragments thereof, antibodies for measuring known ovarian cancer test markers such as CA-125, etc. can also be included.
  • the polynucleotides and variants or fragments thereof contained in the kit or device of the present invention can be packaged individually or in any combination in different containers.
  • the kit or device of the present invention can include reagents for extracting nucleic acids (for example, total RNA) from body fluids, cells or tissues, fluorescent substances for labeling, enzymes and media for nucleic acid amplification, instructions for use, and the like.
  • nucleic acids for example, total RNA
  • the device of the present invention is a device for cancer marker measurement in which a nucleic acid such as a polynucleotide, a variant thereof, a derivative thereof, or a fragment thereof according to the present invention described above is bound or attached to, for example, a solid phase.
  • a nucleic acid such as a polynucleotide, a variant thereof, a derivative thereof, or a fragment thereof according to the present invention described above is bound or attached to, for example, a solid phase.
  • materials for the solid phase include plastic, paper, glass, silicon, and the like, and the preferred material for the solid phase is plastic because of its ease of processing.
  • the shape of the solid phase is arbitrary, and may be, for example, rectangular, round, rectangular, film-shaped, and the like.
  • Devices of the present invention include, for example, devices for measurement by hybridization technology or quantitative amplification technology, specifically blotting devices, nucleic acid arrays (e.g., microarrays, DNA chips, RNA chips, etc.), nucleic acid amplifiers, and the like. exemplified.
  • Nucleic acid array technology uses a high-density dispenser called a spotter or arrayer on a solid-phase surface that has been surface-treated, such as by L-lysine coating or the introduction of functional groups such as amino groups and carboxyl groups, as necessary.
  • a method of spotting nucleic acids using a nozzle a method of spraying nucleic acids onto a solid phase using an inkjet that ejects fine droplets from a nozzle using a piezoelectric element or the like, or a method of sequentially synthesizing nucleotides on a solid phase.
  • an array such as a chip is prepared by binding or adhering the above nucleic acids one by one, and the target nucleic acid is measured using hybridization using this array.
  • kits or devices of the invention are specific for each of the polynucleotides of at least 1, at least 2, at least 3, at least 5, or more, such as all, that are Group A ovarian cancer markers described above. contains a nucleic acid capable of binding to The kit or device of the invention optionally further comprises at least one, at least two, at least three, at least five, or more, such as all, of the miRNAs that are group B ovarian cancer discriminating markers described above. Nucleic acids capable of specifically binding to each of the polynucleotides can be included.
  • the kit or device of the present invention can be used to distinguish between ovarian cancer and ovarian benign tumors in Section 4 below.
  • Method for distinguishing between ovarian cancer and ovarian benign tumor The expression level of at least one target nucleic acid selected from group A of and, optionally, the expression level of at least one additional target nucleic acid selected from group B above is measured in vitro, and the subject and blood, serum, and plasma samples collected from ovarian benign tumor patients and/or ovarian cancer patients, using the expression level of the target nucleic acid in the sample and the control expression level of ovarian benign tumor patients , provides a method for differentiating between ovarian cancer and benign tumors of the ovary.
  • the method compares the expression level in the sample and the control expression level, and if there is a difference in the expression level of the target nucleic acid in the sample and the control, the subject is diagnosed with ovarian cancer. or evaluating that the subject does not have ovarian cancer when there is no difference in the expression level of the target nucleic acid in the sample from the control.
  • the method of the present invention enables early diagnosis and preoperative diagnosis of cancer with high sensitivity and specificity in a minimally invasive manner, thereby leading to early treatment and improved prognosis, and further reducing disease exacerbation. Allows monitoring and monitoring of the efficacy of surgical, radiotherapeutic, and chemotherapeutic treatments.
  • RNA extraction reagent in the 3D-Gene (registered trademark) RNA extraction reagent from liquid sample kit (Toray Industries, Inc.). well, or a general acidic phenol method (Acid Guanidinium-Phenol-Chloroform (AGPC) method) may be used, or acidic phenols such as Trizol (registered trademark) (Thermo Fishers Co.) and Isogen (Nippon Gene Co.) You may prepare by adding the reagent for RNA extraction containing.
  • kits such as the miRNeasy (registered trademark) Mini Kit (Qiagen) can be used, but are not limited to these methods.
  • the present invention also provides use of the kit or device of the present invention for in vitro detection of expression products of miRNA genes associated with ovarian cancer or ovarian benign tumor in a specimen derived from a subject.
  • kits or devices those containing polynucleotides that can be used in the present invention singly or in any possible combination are used.
  • the polynucleotides contained in the kit or device of the present invention can be used as probes or primers.
  • the amplification reaction can be performed using Thermo Fishers' TaqMan (registered trademark) MicroRNA Assays, Qiagen's miScript PCR System, Eiken Chemical's RNA amplification reagent kit (RT-LAMP), etc. It is not limited to these methods.
  • Polynucleotides contained in the kit or device of the present invention can be used by hybridization techniques such as Northern blotting, Southern blotting, in situ hybridization, Northern hybridization, Southern hybridization, quantitative RT-PCR, etc. They can be used as primers or probes according to conventional methods in known methods capable of specifically detecting specific genes, such as amplification techniques and next-generation sequencing. Specimens to be measured can be selected according to the type of detection method used, and those collected from subjects can be used. Alternatively, for example, total RNA prepared by the method described above may be used as the measurement target, and various polynucleotides including cDNA prepared based on the RNA may be used as the measurement target. good too.
  • the kit or device of the present invention is useful for distinguishing between ovarian cancer and ovarian benign tumor or detecting the presence or absence of ovarian cancer. Specifically, discrimination between ovarian cancer and ovarian benign tumor using the kit or device is performed in a sample from a subject, for example, a subject suspected of having ovarian cancer. It can be performed by detecting in vitro the expression level of the gene detected by the nucleic acid probe or primer.
  • a polynucleotide consisting of a base sequence represented by at least one of SEQ ID NOs: 1 to 9, and optionally a base sequence represented by one or more of SEQ ID NOs: 10 to 235, in a specimen derived from a subject If the expression levels are statistically significantly higher than those in specimens from ovarian benign tumor patients, the subject can be assessed as suffering from ovarian cancer.
  • the method of the present invention can be combined with imaging diagnostic methods such as ultrasonography, CT scan examination, barium enema X-ray examination, and MRI examination.
  • a sample is collected from a subject, and the expression level of the target gene (or target nucleic acid) contained therein is determined from the polynucleotide group of the present invention. It includes a method of distinguishing between ovarian cancer and ovarian benign tumor or detecting ovarian cancer by measuring using single or multiple polynucleotides (including variants, fragments or derivatives).
  • the method of the present invention for distinguishing between ovarian cancer and ovarian benign tumor can be carried out by using, for example, an ovarian cancer patient as a subject, for the purpose of treating or ameliorating the disease, using known or developing ovarian cancer-related therapeutic drugs.
  • Non-limiting examples include cisplatin, cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide, carboplatin, paclitaxel, bevacizumab, olaparib, and combinations thereof.
  • cisplatin cyclophosphamide
  • doxorubicin etoposide
  • carboplatin paclitaxel
  • bevacizumab olaparib
  • the method of the present invention comprises, for example, the following steps (a), (b) and (c): (a) contacting a specimen from a subject in vitro with a polynucleotide in a kit or device of the invention; (b) measuring the expression level of the target nucleic acid in the specimen using the polynucleotide as a nucleic acid probe or primer; (c) assessing the presence or absence of ovarian cancer (cells) in the subject based on the results of (b); can include
  • the present invention provides miR-1908-5p, miR-4723-5p, miR-4674, miR-939-5p, miR-6789-5p, miR-1268a, miR-1202, miR-4525, miR -At least one selected from the group consisting of 128-1-5p, using a probe or primer capable of detecting at least two polynucleotides, measuring the expression level of the target nucleic acid in the specimen derived from the subject, Using the measured expression level and the similarly measured control expression level of ovarian benign tumor patients, the subject is afflicted with ovarian cancer, is an ovarian benign tumor patient, or is healthy Methods for distinguishing between ovarian cancer and ovarian benign tumors are provided, including in vitro assessment of the patient's identity.
  • Evaluation in this specification may be a judgment by a doctor, but may also be evaluation support based on the results of in vitro examinations that are not judgments by a doctor.
  • Nucleic acids in the methods of the invention are further miR-6806-5p, miR-7845-5p, miR-4632-5p, miR-10396b-5p, miR-6768-5p, miR-8059, miR-8072, miR-9901 , miR-1231, miR-1225-5p, miR-12114, miR-3178, miR-6798-5p, miR-4276, miR-6125, miR-3652, miR-7111-5p, miR-6749-5p, miR -1199-5p, miR-6802-5p, miR-6816-5p, miR-4706, miR-5008-5p, miR-6797-5p, miR-4516, miR-4508, miR-6729-5p, miR-564 , miR-1233-5p, miR-6127, miR-1469, miR-6738-5p, miR-6785-5p, miR-10401-5p, miR-4430, miR-6889-5p
  • nucleic acids are the following polynucleotides (a) to (e): (a) a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOS: 1 to 235, or a nucleotide sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or 15 or more in the nucleotide sequence a fragment thereof containing consecutive bases of (b) a polynucleotide comprising a nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1-235; (c) a polynucleotide consisting of a nucleotide sequence complementary to the nucleotide sequence represented by any of SEQ ID NOS: 1 to 235, or a nucleotide sequence in which u is t, a variant thereof, a derivative thereof, or a fragment thereof containing 15 or more consecutive bases
  • specimens used in the method of the present invention include specimens prepared from biological tissues derived from patients or subjects (preferably ovarian tissue or fallopian tube tissue), and body fluids such as blood, serum, plasma, and urine. can.
  • an RNA-containing sample prepared from the tissue, a sample containing a polynucleotide further prepared therefrom, e.g., body fluids such as blood, serum, plasma, urine, etc., part or all of a biological tissue derived from a subject is collected by biopsy or the like, or is a biological tissue removed by surgery, etc., from which specimens for measurement can be prepared.
  • the steps can be changed according to the type of specimen used as the measurement target.
  • discrimination between ovarian cancer and ovarian benign tumor is performed by, for example, the following steps (a), (b) and (c): (a) binding RNA prepared from a specimen from a subject or complementary DNA (cDNA) reverse transcribed therefrom to a polynucleotide in a kit or device of the invention; (b) measurement of sample-derived RNA bound to the polynucleotide or cDNA synthesized from the RNA by hybridization using the polynucleotide as a nucleic acid probe, or by quantitative RT-PCR using the polynucleotide as a primer step to (c) a step of evaluating the presence of ovarian cancer (related gene expression) or the presence of ovarian benign tumor (related gene expression) based on the measurement results of (b) above; can include
  • hybridization methods are used. can do. Examples of such hybridization methods include Northern blotting, Southern blotting, RT-PCR, isothermal nucleic acid amplification, DNA chip analysis, in situ hybridization, Northern hybridization, and Southern hybridization. can be used.
  • RNA and the expression level thereof can be detected and measured by using the nucleic acid probes that can be used in the present invention.
  • a nucleic acid probe (complementary strand) is labeled with a radioactive isotope ( 32 P, 33 P, 35 S, etc.), a fluorescent substance, etc., and transferred to a nylon membrane or the like according to a conventional method.
  • the signal derived from the label (radioisotope or fluorescent substance) of the formed DNA / RNA double strand is detected by a radiation detector (BAS-1800II (Fuji Film Co., Ltd.) , etc.) or a fluorescence detector (STORM 865 (GE Healthcare), etc. can be exemplified).
  • a radiation detector BAS-1800II (Fuji Film Co., Ltd.) , etc.
  • STORM 865 GE Healthcare
  • cDNA is prepared according to a conventional method from RNA derived from the biological tissue of a subject, and a pair of primers of the present invention (the above-mentioned cDNAs) prepared so as to amplify each target gene region using this as a template (consisting of a positive strand and a reverse strand that bind to each other) is hybridized with cDNA, PCR is performed by a conventional method, and the resulting double-stranded DNA is detected.
  • a method for detecting double-stranded DNA a method of performing the above-mentioned PCR using primers labeled with a radioactive isotope or a fluorescent substance in advance, a method of performing electrophoresis of the PCR product on an agarose gel, It can include a method of staining and detecting the main-stranded DNA, and a method of transferring the produced double-stranded DNA to a nylon membrane or the like according to a conventional method and hybridizing with a labeled nucleic acid probe for detection.
  • RNA chip or DNA chip is used in which the above detection polynucleotides of the present invention are attached to a substrate (solid phase) as nucleic acid probes (single-stranded or double-stranded).
  • a region to which the nucleic acid probe is attached is called a probe spot, and a region to which the nucleic acid probe is not attached is called a blank spot.
  • Gene clusters immobilized on substrates are generally called nucleic acid chips, nucleic acid arrays, microarrays, etc.
  • DNA or RNA arrays include DNA or RNA macroarrays and DNA or RNA microarrays. When the specification refers to a tip, it shall include all of them.
  • 3D-Gene registered trademark
  • Human miRNA Oligo chip Toray Industries, Inc.
  • the method for measuring the signal of the chip is not limited, but for example, the signal derived from the label of the detection composition can be detected by an image detector (Typhoon 9410 (GE Healthcare), 3D-Gene (registered trademark) scanner (Toray Industries, Inc.). company), etc.) can be exemplified.
  • an image detector Teyphoon 9410 (GE Healthcare), 3D-Gene (registered trademark) scanner (Toray Industries, Inc.). company), etc.
  • stringent conditions refers to the extent to which nucleic acid probes are more stringent than other sequences as described above (e.g., the mean of background measurements + standard error of background measurements x 2 or more). (measured value of ), which is the condition under which it hybridizes to its target sequence.
  • Stringent conditions are defined by hybridization and subsequent washing conditions.
  • the hybridization conditions are not limited, but are, for example, 30° C. to 60° C. in a solution containing SSC, a surfactant, formamide, dextran sulfate, a blocking agent, and the like for 1 to 24 hours.
  • 1 ⁇ SSC is an aqueous solution (pH 7.0) containing 150 mM sodium chloride and 15 mM sodium citrate
  • surfactants include SDS (sodium dodecyl sulfate), Triton, or Tween.
  • Hybridization conditions more preferably include 3-10 ⁇ SSC and 0.1-1% SDS.
  • Highly stringent conditions include, for example, temperatures of 50°C to 65°C, 55°C to 60°C. Also, highly stringent conditions include, for example, 1.5-3.5 ⁇ SSC, 2-3 ⁇ SSC, and 2-2.5 ⁇ SSC.
  • Post-hybridization washing conditions which are another condition that defines stringent conditions, include, for example, a solution containing 0.5 ⁇ SSC and 0.1% SDS at 30°C, and a solution containing 0.2% SDS at 30°C. Conditions include a solution containing xSSC and 0.1% SDS, and successive washes with a 0.05 x SSC solution at 30°C. It is desirable that the complementary strand maintains a hybridized state with the objective positive strand even after washing under such conditions.
  • complementary strands include a strand consisting of a base sequence completely complementary to the base sequence of the target positive strand, and at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least Strands consisting of base sequences having 95%, at least 98%, or at least 99% identity can be exemplified.
  • Examples of conditions for performing PCR using the polynucleotide fragments in the kit of the present invention as primers include, for example, using a PCR buffer with a composition of 10 mM Tris-HCL (pH 8.3), 50 mM KCL, 1-2 mM MgCl2, etc. , and treatment at the Tm value +5 to 10° C. calculated from the sequence of the primer for about 15 seconds to 1 minute.
  • TaqMan registered trademark
  • MicroRNA Assays Thermo Fishers
  • LNA registered trademark
  • MicroRNA PCR Exiqon
  • Ncode registered trademark
  • miRNA qRT-PCT Kit A commercially available measurement kit specially devised for quantitative measurement of miRNA, such as (Invitrogen), may be used.
  • Calculation of gene expression levels includes, but is not limited to, Statistical analysis of gene expression microarray data (by Speed T., Chapman and Hall/CRC), and Beginner's guide Microarray gene expression Canada data Statistical processing described in, for example, Blackwell Publishing, et al., can be used in the present invention. For example, 2, 3, or 6 times the standard deviation of the blank spot measurement values is added to the average of the blank spot measurement values on the DNA chip, and probe spots having a signal value equal to or greater than that value are designated as detection spots. can be regarded as Furthermore, the average value of the blank spot measurements can be regarded as the background and subtracted from the probe spot measurements to obtain the gene expression level.
  • Missing gene expression levels are excluded from analysis, preferably replaced with the minimum gene expression level in each DNA chip, or more preferably 0.1 is subtracted from the logarithm of the minimum gene expression level. Subtracted value can be substituted. Furthermore, in order to remove low signal genes, the gene expression level of 2 to the 6th power, 2 to the 8th power, or 2 to the 10th power or more in 20% or more, 50% or more, or 80% or more of the number of measurement samples can be selected for analysis.
  • Gene expression level normalization is not limited, but for example, global normalization or quantile normalization (Bolstad, B. M. et al., 2003, Bioinformatics, Vol. 19, p. 185-193), or by an endogenous control gene For example, normalization. Further, correction (correction by calibration curve, etc.) may be performed to properly analyze the measured values.
  • the present invention also uses the detection polynucleotide, kit, device (e.g., chip), or a combination thereof of the present invention to measure the expression level of a target nucleic acid or gene in a specimen derived from a subject, and detect ovarian cancer.
  • a discriminant capable of discriminating the presence of ovarian benign tumor or the presence of ovarian benign tumor, which is a specimen derived from a patient known to have ovarian cancer and a patient known to have ovarian benign tumor Substituting the expression level of the target gene in the subject-derived specimen into the discriminant created by using the gene expression level of a patient-derived specimen as a teacher sample, thereby evaluating the presence or absence of ovarian cancer
  • a method of distinguishing (or assisting in distinguishing) between ovarian cancer and ovarian benign tumor in a subject comprising:
  • the present invention further provides diagnostic methods known to include ovarian cancer and/or ovarian benign tumors using the diagnostic polynucleotides, kits, devices (e.g., chips), or combinations thereof of the present invention.
  • the discriminant for discriminating between ovarian cancer and ovarian benign tumor is any discriminant analysis method, such as Fisher's discriminant analysis, non-linear discriminant analysis by Mahalanobis distance, neural network, Support Vector Machine (SVM), etc. can be created using, but not limited to,
  • Linear discriminant analysis is a method of determining group affiliation using Equation 1 as a discriminant when the boundaries of grouping are straight lines or hyperplanes.
  • x is an explanatory variable or an explanatory variable vector (hereinafter both are collectively referred to as "explanatory variables")
  • w is a coefficient of the explanatory variable
  • w0 is a constant term.
  • the value obtained by the discriminant is called the discriminant index, and the measured value of the newly given data set is substituted into the discriminant as an explanatory variable, and the sign of the discriminant index can be used to distinguish between groups.
  • Fisher's discriminant analysis a type of linear discriminant analysis, is a dimensionality reduction method for selecting dimensions suitable for class discrimination. By minimizing the variance, a composite variable with high discriminative power is constructed (Venables, W. N. et al., Modern Applied Statistics with S. Fourth edition. Springer., 2002). In Fisher's discriminant analysis, a projective direction w that maximizes Equation 2 is obtained.
  • is the input average
  • ng is the number of data belonging to class g
  • ⁇ g is the input average of data belonging to class g.
  • the numerator and denominator are the inter-class variance and intra-class variance when the data is projected in the direction of the vector w, respectively, and the discriminant coefficient wi is obtained by maximizing this ratio (Takafumi Kanamori et al., "Pattern Cognition”, Kyoritsu Shuppan (Tokyo, Japan) (2009), Richard O. et al., Pattern Classification Second Edition., Wiley-Interscience, 2000).
  • the Mahalanobis distance is calculated by Equation 3, which takes into account the correlation of data, and can be used as a nonlinear discriminant analysis that discriminates a group with a close Mahalanobis distance from each group as a belonging group.
  • is the central vector of each group
  • S ⁇ 1 is the inverse matrix of the variance-covariance matrix of that group.
  • a central vector is calculated from the explanatory variable x, and an average vector, a median vector, or the like can be used.
  • a method for dealing with nonlinear problems in SVM a method is known in which feature vectors are nonlinearly transformed to higher dimensions and linear discrimination is performed in that space.
  • a formula in which the inner product of two elements in a non-linearly mapped space is expressed only by the input in each original space is called a kernel.
  • An example of a kernel is a linear kernel, RBF (Radial Basis Function) Kernels, Gaussian kernels can be mentioned. It is possible to create an optimal discriminant, i.e., a discriminant, by calculating only the kernel, avoiding the calculation of features in the mapped space, while mapping to a higher dimension by the kernel (for example, by Hideki Aso et al.
  • C-support vector classification (C-SVC), a type of SVM method, performs learning with two groups of explanatory variables to create a hyperplane and determines which group an unknown dataset is classified into.
  • a derivation example of the C-SVC discriminant that can be used in the method of the present invention is shown below.
  • all patients are grouped into two groups, for example, ovarian cancer patients and ovarian benign tumor patients.
  • an ovarian tissue examination can be used as a criterion for determining that a patient is suffering from ovarian cancer or has an ovarian benign tumor.
  • Equation 4 is the objective function to optimize, where e is all input vectors, y is the objective variable, a is the Lagrange undetermined multiplier vector, Q is a positive definite matrix, and C is the parameter that adjusts the constraints.
  • Formula 5 is the finally obtained discriminant, and the group to which it belongs can be determined by the sign of the value obtained by the discriminant.
  • x is the support vector
  • y is the group membership label
  • a is the corresponding coefficient
  • b is the constant term
  • K is the kernel function.
  • the RBF kernel defined by Equation 6 can be used as the kernel function.
  • x is a support vector and r is a kernel parameter that adjusts the complexity of the hyperplane.
  • methods such as neural networks, k-neighborhood methods, decision trees, and logistic regression analysis are used as methods for determining or evaluating whether a specimen derived from a subject contains ovarian cancer or contains an ovarian benign tumor. can be selected.
  • the method of the invention comprises, for example, the following steps (a), (b) and (c): (a) The expression level of a target gene in a specimen already known to be derived from an ovarian cancer patient or an ovarian benign tumor patient is detected by a detection polynucleotide, kit or device according to the present invention (for example, a step of measuring using a DNA chip), (b) creating discriminants of the above formulas 1, 3, 5 and 6 from the expression level measured in (a); (c) The expression level of the target gene in the specimen derived from the subject is measured using the diagnostic (detection) polynucleotide, kit or device (e.g., DNA chip) according to the present invention, and prepared in (b) Results obtained by substituting them into the explanatory variables of the discriminant, or comparing the expression levels of genes in samples from ovarian cancer patients with the expression levels of genes in control samples from ovarian benign tumor patients.
  • a detection polynucleotide, kit or device for example, a
  • determining or evaluating that the subject contains ovarian cancer or contains an ovarian benign tumor based on can include
  • x in formulas 1 to 3, 5 and 6 is an explanatory variable, including values obtained by measuring polynucleotides or fragments thereof selected from the polynucleotides described in Section 2 above.
  • explanatory variables for determining the presence of ovarian cancer or ovarian benign tumor of the present invention are, for example, gene expression levels selected from (1) and (2) below.
  • Ovarian cancer patients and ovarian benign tumor patients measured by DNA containing 15 or more consecutive bases in the nucleotide sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 10 to 235 or the complementary sequence thereof and/or gene expression levels in the serum of healthy subjects.
  • the expression level of one or more genes is used as an explanatory variable as a method for determining or evaluating whether the subject has ovarian cancer or ovarian benign tumor, for a subject-derived sample.
  • discriminant can be used.
  • a gene with a clear difference in the expression level between the ovarian cancer patient group and the ovarian benign tumor patient group was selected. It is necessary to use it for the discriminant.
  • the genes used as explanatory variables for the discriminant are used as a data set, and the P value of the t-test, which is a parametric analysis, and the non-parametric analysis Using the Mann-Whitney U test P value, the Wilcoxon test P value, or the like, the magnitude of the difference in the expression level of each gene between the two groups is determined.
  • the P-value obtained by the test is multiplied by the number of repetitions of the test, i.e., the number of genes used in the analysis, and compared to the desired level of significance to determine the type error of the overall test. can suppress the probability of causing
  • the absolute value (Fold change) of the ratio of the median value of each gene expression level between the gene expression level of the ovarian cancer patient group and the gene expression level of the ovarian benign tumor patient group was calculated.
  • genes to be used as explanatory variables of the discriminant may be selected.
  • a ROC curve may be created using the gene expression levels of the ovarian cancer patient group and the ovarian benign tumor patient group, and genes used as explanatory variables in the discriminant may be selected based on the AUC value.
  • discriminants that can be derived by the various methods described above are created.
  • a method of creating a discriminant that obtains the maximum discriminant accuracy for example, a method of constructing a discriminant by using an arbitrary combination of the expression levels of genes that satisfy the significance level of the P value as an explanatory variable, or a method of creating a discriminant There is a method of repeating evaluation while increasing the genes used in order to increase the gene expression level difference one by one (Furey TS. et al., 2000, Bioinformatics., vol. 16, p.906-14).
  • the gene expression level of another independent ovarian cancer patient or ovarian benign tumor patient is substituted as an explanatory variable, and this independent ovarian cancer patient or ovarian benign tumor patient belongs to Calculate the discrimination result of the group that That is, by evaluating the diagnostic gene set found from a certain sample group and the discriminant created from the diagnostic gene set in an independent sample group, a more universally high discrimination between ovarian cancer and ovarian benign tumor A diagnostic gene set, discriminant, and discrimination method having performance can be appropriately selected.
  • genes with a clear difference in expression level between the ovarian cancer patient group and the ovarian benign tumor patient group as described above should be selected. No need to choose. That is, even if there is no clear difference in the expression level of a single gene, a discriminant with high discrimination performance can be obtained by combining the expression levels of a plurality of genes. Therefore, when performing discrimination based on the expression levels of multiple genes, it is sufficient to search for a discriminant with high discrimination performance.
  • the split-sample method can be used to evaluate the discriminant performance (generalization) of the discriminant.
  • the data set is divided into a learning specimen group and a test specimen group, genes are selected by statistical testing in the learning specimen group and a discriminant is created, and the result of discriminating the test specimen group by the discriminant is Accuracy, sensitivity, specificity, etc. are calculated using the true group to which the test sample group belongs, and discrimination performance is evaluated.
  • the present invention provides a detecting or disease-diagnostic polynucleotide useful for diagnosing and treating ovarian cancer, a method for distinguishing between ovarian cancer and ovarian benign tumor using the polynucleotide, and an ovary containing the polynucleotide. Kits and devices for discriminating between cancer and benign tumors of the ovary are provided.
  • a diagnostic marker is selected and a discriminant is created that exhibits accuracy exceeding that of the existing ovarian cancer diagnostic method using the tumor marker CA-125.
  • the ovary is finally found by detailed examination such as computer tomography using a contrast agent.
  • CA- Sets of diagnostic markers and discriminants can be constructed that exhibit over 125 accuracies.
  • a discriminant is constructed using the expression levels of the diagnostic marker set in a sample derived from a patient diagnosed with ovarian cancer and a sample derived from a patient diagnosed with ovarian benign tumor. .
  • tissue diagnosis a discriminant is constructed using the expression levels of the diagnostic marker set in a sample derived from a patient diagnosed with ovarian cancer and a sample derived from a patient diagnosed with ovarian benign tumor.
  • RNA extraction reagent from 300 ⁇ L of stored serum obtained from the above total of 98 patients, 3D-Gene (registered trademark) RNA extraction reagent from liquid sample kit (Toray Industries, Inc. (Japan)) was used for RNA extraction using the reagent specified by the company. Total RNA was obtained as a sample according to.
  • 3D-Gene (registered trademark) miRNA Labeling kit (Toray Industries, Inc.) was applied to the total RNA obtained from the serum of a total of 98 subjects, including 44 ovarian cancer patients, 15 ovarian benign tumor patients, and 39 healthy subjects. miRNA was fluorescently labeled based on the protocol defined by the company.
  • 3D-Gene (registered trademark) Human miRNA Oligo chip As an oligo DNA chip, 3D-Gene (registered trademark) Human miRNA Oligo chip (Toray Industries, Inc.) equipped with probes having sequences complementary to 2,565 miRNAs among the miRNAs registered in miRBase release 22 ), hybridization between miRNA in total RNA and probes on the DNA chip was performed under stringent conditions based on the protocol specified by the company, and washing after hybridization was performed. The DNA chip was scanned using a 3D-Gene (registered trademark) scanner (Toray Industries, Inc.), an image was acquired, and fluorescence intensity was quantified by 3D-Gene (registered trademark) Extraction (Toray Industries, Inc.).
  • 3D-Gene registered trademark Human miRNA Oligo chip
  • the quantified fluorescence intensity is converted to a base-2 logarithmic value to obtain the gene expression level, and the blank value is subtracted. is replaced by the value obtained by subtracting
  • comprehensive miRNA gene expression levels were obtained for the sera of 44 ovarian cancer patients, 15 ovarian benign tumor patients, and 39 healthy subjects.
  • Calculation and statistical analysis using quantified miRNA gene expression levels are described in R language 3.6.1 (R Core Team (2016). R: Language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna URL https://www.R-project.org/.) and MASS package 7.3.45 (Venables, W. N. & Ripley, BD (2002) Modern Applied Statistics with S. Fourth). Edition. Springer, New York. ISBN 0-387-95457-0).
  • Example 1 ⁇ Selection of genetic markers for discrimination between ovarian cancer and ovarian benign tumor by comparison between ovarian cancer patients and ovarian benign tumor patients, and evaluation of discrimination performance between ovarian cancer and ovarian benign tumor by genetic markers>
  • miRNAs showing a significant difference in expression level between ovarian cancer patients and ovarian benign tumor patients were selected as discriminative gene markers between ovarian cancer and ovarian benign tumor, and cross-validated discrimination was performed based on the discriminant.
  • each of the above gene markers was independently evaluated for the ability to discriminate between ovarian cancer and ovarian benign tumor.
  • the ability to discriminate between ovarian cancer and ovarian benign tumor by a combination of 2 to 5 of the above gene markers was evaluated.
  • the miRNA expression levels obtained in the above reference example were normalized.
  • diagnostic gene markers were selected.
  • the gene expression level in the ovarian cancer patient group and the ovarian benign tumor patient group the false positive rate and the true positive rate when the ovarian cancer patient group is treated as a positive group and the ovarian benign tumor patient group as a negative group are calculated.
  • AUC Absoluted Curve
  • the polynucleotides consisting of the nucleotide sequences represented by SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 9 have AUCs of 0.875, 0.805, 0.875, 0.805, 0.875, 0.805, 0.875, 0.805, and 0.875, respectively. 845, 0.825, 0.803, 0.818, 0.810, 0.885, 0.815.
  • FIG. 2 shows the measured values of the marker (hsa-miR-1908-5p) consisting of the nucleotide sequence represented by SEQ ID NO: 1 in the ovarian cancer patient group and the ovarian benign tumor patient group.
  • polynucleotides were selected from the polynucleotides represented by SEQ ID NOs: 1 to 9 and combined to create a discriminant using Fisher's discriminant analysis. In all markers, discrimination by each marker alone A combination was found that increased the discrimination accuracy between ovarian cancer and ovarian benign tumor than the formula.
  • the discriminant formulas based on the combinations of markers 3 and 5, 4 and 2, and 6 and 5 have AUCs of 0.895, 0.885, 0.883, 0.875, 0.865, 0.895, 0.885, 0.883, 0.875, 0.865, and 0.865, respectively.
  • SEQ ID NOs and AUCs of selected genes are shown in Table 3.
  • Table 3 in the column of "SEQ ID NO”, the combinations of polynucleotides used are indicated by SEQ ID NOs (the same applies to the tables described later).
  • polynucleotides were selected from the polynucleotides represented by SEQ ID NOS: 1 to 9, combined, and a discriminant was created using Fisher's discriminant analysis.
  • a combination of all markers was found that increased the discriminative accuracy between ovarian cancer and ovarian benign tumor compared to the discriminant using each marker alone.
  • the combination results are shown in Tables 4 and 5 for the markers of SEQ ID NOs: 1 and 8, respectively.
  • Example 2 ⁇ Selection of genetic markers for discrimination between ovarian cancer and benign tumors by comparing ovarian cancer patients and patients with ovarian benign tumors, and evaluation of discrimination performance between ovarian cancer and ovarian benign tumors by combining multiple genetic markers >
  • the discriminative gene markers SEQ ID NOS: 1 to 9
  • high discrimination performance between ovarian cancer patients and ovarian benign tumors is exhibited.
  • a discriminant was created from the expression levels of a total of 2 to 5 gene markers.
  • the discrimination accuracy of cross-validation was evaluated.
  • Gene selection and AUC calculation were performed in the same manner as in Example 1.
  • the selected gene is combined with a marker represented by any one of SEQ ID NOS: 1 to 9, and a discriminant is created by the expression levels of the two gene markers using Fisher's discriminant analysis, and the AUC is 0.8.
  • Genes showing the above were selected as possible additional markers for distinguishing between ovarian cancer patients and ovarian benign tumor patients in combination with the markers of SEQ ID NOs: 1-9.
  • Table 6 shows combinations of SEQ ID NOs and AUCs showing their discrimination performance.
  • markers consisting of nucleotide sequences represented by SEQ ID NOS: 10-235 were obtained.
  • At least one of the markers represented by SEQ ID NOs: 1 to 9 and additional markers consisting of the nucleotide sequences represented by SEQ ID NOs: 10 to 235 are selected and combined to obtain 3 to 5 markers.
  • a discriminant was created based on the expression level of , a combination was found that showed excellent discriminative performance with an AUC of 0.95 or more. Any combination of markers is considered to be useful as a marker for discriminating between ovarian cancer and benign tumor of the ovary. Representative combinations and their discriminating ability are shown in Table 7 with SEQ ID NOs and their AUCs.
  • the AUCs indicating the discriminative performance are 0.960 and 0.960, respectively. 970, 0.968, 0.960, 0.955, 0.955, 0.950, 0.950.
  • the existing marker CA-125 showed a sensitivity of 90.9% and a specificity of 33.3% in the ovarian benign tumor patient group.
  • the discriminant by this marker combination has the same level of sensitivity as CA-125, but the specificity in the case of ovarian benign tumor patient group was able to be discriminated with much higher performance, so the existing marker is Although it is not sufficient to discriminate between ovarian cancer and ovarian benign tumor, it was proved that the marker of the present invention exhibits excellent discrimination performance between ovarian cancer and ovarian benign tumor.
  • Example 3 ⁇ Evaluation of discriminative performance of gene markers for discriminating between ovarian cancer and ovarian benign tumor by comparing ovarian cancer patients with ovarian benign tumor patients and healthy subjects>
  • ovarian cancer and ovary were selected in Examples 1 and 2 by calculating the discrimination accuracy of cross-validation based on the discriminant of two benign tumor discrimination gene markers (SEQ ID NOs: 1 to 235). It was evaluated whether ovarian cancer patients and ovarian benign tumor patients could be discriminated from each other even when the ovarian cancer and ovarian benign tumor discrimination gene markers included healthy subjects in the negative group.
  • Table 9 shows combinations of SEQ ID NOs and AUCs that show an AUC of 0.8 or more with two markers of SEQ ID NOS: 1-235.
  • the AUC of the discriminant combining the genes represented by SEQ ID NO: 8 and 52 is as high as 0.993, and even when healthy subjects are included in the negative group, ovarian cancer patients are included. It was found that the positive group and the negative group including ovarian benign tumor patients can be discriminated with high performance.
  • all polynucleotides consisting of the nucleotide sequences represented by SEQ ID NOS: 1 to 235 are genes that can discriminate between a positive group including ovarian cancer patients and a negative group including ovarian benign tumor patients and healthy subjects with high performance. Or it was shown to be a nucleic acid.
  • Example 4 ⁇ Evaluation of discriminative gene markers by comparison between ovarian cancer patients and ovarian benign tumor patients using quantitative RT-PCR>
  • two types of discriminative gene markers SEQ ID NOS: 1 and 8 between ovarian cancer and ovarian benign tumor selected in Example 1 were analyzed by quantitative RT-PCR method. Expression levels in patients were compared. Based on this, it was evaluated whether the gene markers found in the above examples are also useful when the quantitative RT-PCR method is used.
  • the TaqMan (registered trademark) Advanced microRNA cDNA Synthesis Kit (Thermo Fishers) was applied to the total RNA from 3 ovarian cancer patients and 3 ovarian benign tumor patients obtained in the above reference examples. was used to reverse transcribe miRNA in total RNA based on the protocol specified by the company to obtain cDNA.
  • the obtained cDNA was subjected to real-time PCR using a real-time PCR system (CFX96, Bio-Rad) using TaqMan (registered trademark) Advanced microRNA Assays according to the protocol specified by the company. After completion of the real-time PCR reaction, comparison between two groups was performed by the ⁇ Ct method based on the obtained Ct values.
  • the gene markers represented by SEQ ID NOS: 1 to 9 and SEQ ID NOS: 10 to 235 and their combinations are even when the expression level measured by a gene measurement method other than microarray such as quantitative RT-PCR method is used. , can discriminate between ovarian cancer patients and ovarian benign tumor patients.
  • the kit, device, and method of the present invention can distinguish between ovarian cancer and ovarian benign tumors with higher performance than existing tumor markers. It is possible to identify tumors at an early stage before surgery and take appropriate measures. As a result, early treatment of ovarian cancer and avoidance of unnecessary surgery for patients with ovarian benign tumors are possible, leading to improved survival rates and reduced mental, physical, and economic burdens on subjects.
  • ovarian cancer and ovarian benign tumor can be effectively discriminated by a simple and inexpensive method, thus enabling early detection, diagnosis and treatment of ovarian cancer.
  • ovarian cancer and ovarian benign tumor can be discriminated from ovarian cancer and ovarian benign tumor in a minimally invasive, simple, and rapid manner using specimens such as patient-derived blood. It would allow early detection and treatment of ovarian cancer while avoiding the need for surgery. All publications, patents and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

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Abstract

卵巣がんの検出用キット又はデバイス、並びに、検出方法を提供する。 被験体由来の検体中のmiRNAと特異的に結合可能な核酸を含む、卵巣がん検出用キット又はデバイス、並びに、該miRNAをin vitroで測定することを含む、卵巣がんを検出する方法。

Description

卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するためのキット、デバイス及び方法
 本発明は、被験体において卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するために使用される、特定のmiRNAを検出するためのプローブ及び/又はプライマーを含むキット又はデバイス、及び当該核酸を用いて当該miRNAの発現量を測定することを含む卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する方法に関する。
 卵巣は卵子を生産する女性特有の生殖臓器で子宮の両脇に一つずつ存在し、女性ホルモンであるエストロゲンやプロジェステロンを分泌する機能も持つ。卵巣は腫瘍が発生しやすい臓器とされており、卵巣腫瘍はその発生起源から、表層上皮性・間質性腫瘍、性索間質性腫瘍、胚細胞腫瘍に大別される。卵巣腫瘍は悪性度に応じて良性、境界悪性、悪性に分類され、悪性の卵巣腫瘍が卵巣がんと呼ばれる。
 卵巣がんの進行度は、腫瘍の大きさ、浸潤性、リンパ節転移、遠隔転移の有無などによって定められており、卵巣がんはステージIA、IB、IC、IIA、IIB、IIC、IIIA、IIIB、IIIC、IVに病期分類される。卵巣がんの5年相対生存率は、がんの進行度に大きく依存し、がんが限局している場合は92%、周辺領域にがんがある場合は73%、遠隔転移がんが認められる場合は29%と報告されている。したがって、卵巣がんを早期に発見することは生存率の向上につながるため、早期発見を可能にする手段の提供が強く切望されている。
 また、早期卵巣がんや卵巣良性腫瘍は症状が無いことが多く、また進行卵巣がんであっても腹部の膨満感や痛みなど他の原因でも起こりうる一般的な症状しか生じないことが多いため、自覚症状から卵巣がんを見つけることは困難である。卵巣がんのスクリーニング検査については多くの研究がなされてきたが、大きな成果は得られておらず、実際に検査として使用され得る方法は、経膣超音波検査と血液マーカーCA-125検査の2つのみが主流とされる。卵巣がんの2次検査では、超音波検査、CTスキャン検査、バリウム注腸X線検査、MRIなどの画像検査がある。これら卵巣がん検査において異常が発見された場合は、手術により得られた組織検体を評価する組織学的診断により、良性、境界悪性、悪性の確定診断が行われる。そのため、卵巣がん検査において異常が認められた場合には、良性腫瘍であっても開腹手術が求められ、患者負担が大きいとされる。
 研究段階ではあるが、特許文献1~3に示されるように、血液をはじめとする生体試料中のマイクロRNA(miRNA)の発現量により、卵巣がんを検出するという報告がある。
 特許文献1には血清中のmiR-4525、miR-1908-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-1268a、miR-6789-5pなどを用いて卵巣腫瘍を検出するキット、デバイスおよび方法が示されている。
 特許文献2にはヒト試料組織または血液中のmiR-193b*、miR-602などが婦人科がんのバイオマーカーとして示されている。
 特許文献3には血液中のmiRNAを用いて卵巣がんを診断する方法が示されている。
国際公開2018/199275号 特開2010-154843号公報 米国特許出願公開第2020/0123614号
 本発明の課題は、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するマーカーを見出し、当該マーカーを検出するプローブ又はプライマーを用いて卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを効果的に判別する方法を提供することである。
 一般に、自覚症状から卵巣がんを見つけることは困難であり、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するのは、さらに困難である。通常、卵巣がんの1次スクリーニング検査方法では、経膣超音波検査と腫瘍マーカーCA-125検査の2つが用いられる。ただし、いずれの方法も検査方法としての有効性は十分とはいえない。経膣超音波検査は、膣内から超音波を用いて腫瘍を検出できるが、超音波が届く範囲が限られており、膣から離れて存在する腫瘍を発見できない可能性がある。また、CA-125は、血液中のタンパク質であり、卵巣がん患者において増加すると言われているが、卵巣がんとは異なる理由で増加することが多い。一方で卵巣がんであってもCA-125レベルが増加しない患者もいるため、CA-125検査は性能が低い(Whitehouse C.ら、2003年、Gynecologic Oncology.第88巻、S152)。
 卵巣がんの2次検査では、一般的に画像検査が行われる。ここで異常が発見された場合、悪性度に依らず開腹手術が求められるが、開腹した後に卵巣がんではなく卵巣良性腫瘍と診断される場合もあり、特に卵巣良性腫瘍患者にとっては、身体的な侵襲性、精神的苦痛、及び経済的負担が大きい。
 また研究段階ではあるが血液をはじめとする生体試料中のmiRNAの発現量を用いて卵巣がんを判別するという報告が下記のようにあるが、いずれも実用化に至っていない。
 特許文献1には血清中のmiR-4525、miR-1908-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-1268a、miR-6789-5pなどのmiRNAを用いて卵巣腫瘍を検出するキット、デバイスおよび方法が示されている。しかしながら、これらのmiRNAは、卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍患者が混在した患者群におけるmiRNAの発現量を、健常者及び他の疾患(良性骨軟部腫瘍及び乳良性疾患)の患者群のmiRNAの発現量と比較することで、卵巣腫瘍を検出する卵巣腫瘍マーカーとして示されているに過ぎず、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別性能については記載されていない。
 特許文献2にはヒト試料組織または血液中のmiR-193b*、miR-602などのmiRNAが婦人科がんのバイオマーカーとして示されている。しかし、子宮体がん組織と非がん組織であるポリープに関するmiRNA発現差のみ示されており、卵巣がんや卵巣良性腫瘍を判別する具体的な精度、感度、特異度などの検出性能については全くの記載が無い。
 特許文献3には血液中のmiRNAを用いて卵巣がんを診断する方法が示されているが、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別性能について記載はなく、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別には適さない。また、従来、開腹手術により卵巣がんと同様に摘出される境界悪性腫瘍の患者を、卵巣良性腫瘍患者と同じ群として判別している。そのため、検査異常が発見された場合、境界悪性腫瘍患者を判別することは難しく、開腹手術が求められる可能性が高い。そのため、特に卵巣良性腫瘍患者にとっては、身体的な侵襲性、精神的苦痛、及び経済的負担が大きいと考えられる。
 このように、卵巣がんの検出において、既存の腫瘍マーカーはその性能が低く、また研究段階のマーカーについても卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別性能に関して何ら開示されていない。従来の腫瘍マーカーでは、卵巣良性腫瘍を卵巣がんと判別できず、卵巣がん患者の誤診断や卵巣がん患者を看過することによる治療機会の逸失がおこる可能性がある。また、卵巣組織を採取する従来の卵巣良性腫瘍の診断は患者への侵襲性が高く、好ましくない。そのため、低侵襲に採取できる血液などの検体から検出が可能で、卵巣がん患者を卵巣良性腫瘍患者と正しく判別できる、精度、特に特異度の高い卵巣がんマーカーが求められている。特に、卵巣良性腫瘍患者を正確に判別できれば、侵襲性やコストの高い手術を回避して患者負担を減らすことができる。また、卵巣がんを早期に発見し、早期に治療に結び付けることができれば、再発リスクを低減することができる。したがって、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別性能が高く、かつ進行度の低い早期卵巣がんを高感度で判別可能なバイオマーカーが切望される。また、より簡便な卵巣がん1次スクリーニング検査を提供することにより、2次検査の受診率の向上につながることが想定される。
 本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討の結果、低侵襲に採取できる血液などの検体から卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するのに使用可能な遺伝子を見出し、これに特異的に結合可能な核酸を用いることにより、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを有意に判別できることを見出し、本発明を完成するに至った。
<発明の概要>
 すなわち、本発明は、以下の特徴を有する。
(1)卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するマーカーである、miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525、miR-128-1-5pからなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを検出するプローブ及び/又はプライマーを含む、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別用キット。
(2)前記プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(1)に記載のキット。
(3)前記キットが、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する追加のマーカーである、miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p、miR-602からなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを検出するプローブ及び/又はプライマーをさらに含む、(1)または(2)に記載のキット。
(4)前記プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(3)に記載のキット。
(5)卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するマーカーである、miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525、miR-128-1-5pからなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを検出するプローブ及び/又はプライマーを含む、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別用デバイス。
(6)前記プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(5)に記載のデバイス。
(7)前記デバイスが、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する追加のマーカーである、miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p、miR-602からなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを検出するプローブ及び/又はプライマーをさらに含む、(5)または(6)に記載のデバイス。
(8)前記プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(7)に記載のデバイス。
(9)前記デバイスが、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスである、(5)~(8)のいずれかに記載のデバイス。
(10)前記ハイブリダイゼーション技術が、核酸アレイ技術である、(9)に記載のデバイス。
(11)卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するマーカーである、miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525、miR-128-1-5pからなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドの被験体の検体における発現量を測定し、該測定された発現量と、同様に測定された卵巣良性腫瘍患者の対照発現量とを用いて被験体が卵巣がんに罹患していること又は卵巣良性腫瘍患者であることをin vitroで評価することを含む、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別方法。
(12)卵巣がんを有することが既知である患者由来の検体の遺伝子発現量と卵巣良性腫瘍患者由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして作成された、かつ卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを区別的に判別することが可能である判別式に、被験体由来の検体中の標的遺伝子の発現量を代入し、それによって、卵巣がんの存在又は卵巣良性腫瘍の存在を評価することを含む、(11)に記載の方法。
(13)前記ポリヌクレオチドを検出するプローブ及び/又はプライマーを含む、(1)~(4)のいずれかに記載のキット又は(5)~(10)のいずれかに記載のデバイスを用いて、前記ポリヌクレオチドの発現量を測定することを含む、(11)又は(12)に記載の方法。
(14)前記プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(13)に記載の方法。
(15)前記プローブ及び/又はプライマーが、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する追加のマーカーである、miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p、miR-602からなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを検出するプローブ及び/又はプライマーをさらに含む、(13)または(14)に記載の方法。
(16)前記プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
(a)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、(15)に記載の方法。
(17)前記被験体が、ヒトである、(11)~(16)のいずれかに記載の方法。
(18)前記検体が、血液、血清又は血漿である、(11)~(17)のいずれかに記載の方法。
<用語の定義>
 本明細書中で使用する用語は、以下の定義を有する。
 ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、DNA、RNAなどの略号による表示は、「塩基配列又はアミノ酸配列を含む明細書等の作成のためのガイドライン」(日本国特許庁編)及び当技術分野における慣用に従うものとする。
 本明細書において「ポリヌクレオチド」とは、RNA、DNA、及びRNA/DNA(キメラ)のいずれも包含する核酸に対して用いられる。なお、上記DNAには、cDNA、ゲノムDNA、及び合成DNAのいずれもが含まれる。また上記RNAには、total RNA、mRNA、rRNA、miRNA、siRNA、snoRNA、snRNA、非コーディングRNA(non-coding RNA)及び合成RNAのいずれもが含まれる。本明細書において「合成DNA」及び「合成RNA」は、所定の塩基配列(天然型配列又は非天然型配列のいずれでもよい。)に基づいて、例えば自動核酸合成機を用いて、人工的に作製されたDNA及びRNAをいう。本明細書において「非天然型配列」は、広義の意味に用いることを意図しており、天然型配列と異なる、例えば、1以上のヌクレオチドの置換、欠失、挿入及び/又は付加を含む配列(すなわち、変異配列)、1以上の修飾ヌクレオチドを含む配列(すなわち、修飾配列)、などを包含する。また、本明細書では、ポリヌクレオチドは核酸と互換的に使用される。
 本明細書において「断片」とは、ポリヌクレオチドの連続した一部分の塩基配列を有するポリヌクレオチドであり、15塩基以上、好ましくは17塩基以上、より好ましくは19塩基以上の長さを有することが望ましい。
 本明細書において「遺伝子」とは、RNA、及び2本鎖DNAのみならず、それを構成する正鎖(又はセンス鎖)又は相補鎖(又はアンチセンス鎖)などの各1本鎖DNAを包含することを意図して用いられる。またその長さによって特に制限されるものではない。
 したがって、本明細書において「遺伝子」は、特に言及しない限り、ヒトゲノムDNAを含む2本鎖DNA、1本鎖DNA(正鎖)、当該正鎖と相補的な配列を有する1本鎖DNA(相補鎖)、cDNA、マイクロRNA(miRNA)、及びこれらの断片、ヒトゲノム、及びそれらの転写産物のいずれも含む。また当該「遺伝子」は特定の塩基配列(又は配列番号)で表される「遺伝子」だけではなく、これらによってコードされるRNAと生物学的機能が同等であるRNA、例えば同族体(すなわち、ホモログもしくはオーソログ)、遺伝子多型などの変異体、及び誘導体をコードする「核酸」を包含する。かかる同族体、変異体又は誘導体をコードする「核酸」としては、具体的には、後に記載したストリンジェントな条件下で、配列番号1~852のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、その相補配列とハイブリダイズする塩基配列を有する「核酸」を挙げることができる。なお、「遺伝子」は、機能領域の別を問うものではなく、例えば発現制御領域、コード領域、エキソン又はイントロンを含むことができる。また、「遺伝子」は細胞に含まれていてもよく、細胞外に放出されて単独で存在していてもよく、またエキソソームと呼ばれる小胞に内包された状態にあってもよい。
 本明細書において「エキソソーム」又は「エクソソーム」とは、細胞から分泌される脂質二重膜に包まれた小胞である。エキソソームは多胞エンドソームに由来し、細胞外環境に放出される際にRNA、DNA等の「遺伝子」やタンパク質などの生体物質を内部に含むことがある。エキソソームは血液、血清、血漿、リンパ液等の体液に含まれることが知られている。
 本明細書において「転写産物」とは、遺伝子のDNA配列を鋳型にして合成されたRNAのことをいう。RNAポリメラーゼが遺伝子の上流にあるプロモーターと呼ばれる部位に結合し、DNAの塩基配列に相補的になるように3’末端にリボヌクレオチドを結合させていく形でRNAが合成される。このRNAには遺伝子そのもののみならず、発現制御領域、コード領域、エキソン又はイントロンをはじめとする転写開始点からポリA配列の末端にいたるまでの全配列が含まれる。
 また、本明細書において「マイクロRNA(miRNA)」は、特に言及しない限り、ヘアピン様構造のRNA前駆体として転写され、RNase III切断活性を有するdsRNA切断酵素により切断され、RISCと称するタンパク質複合体に取り込まれ、mRNAの翻訳抑制に関与する15~25塩基の非コーディングRNAを意図して用いられる。また本明細書で使用する「miRNA」は、特定の塩基配列(又は配列番号)で表される「miRNA」だけではなく、当該「miRNA」の前駆体(pre-miRNA、pri-miRNA)、当該miRNAと生物学的機能が同等であるmiRNA、例えば同族体(すなわち、ホモログもしくはオーソログ)、遺伝子多型などの変異体、及び誘導体も包含する。かかる前駆体、同族体、変異体又は誘導体としては、具体的には、miRBase release 22(http://www.mirbase.org/)により同定することができ、後に記載したストリンジェントな条件下で、配列番号1~852のいずれかで表されるいずれかの特定塩基配列の相補配列とハイブリダイズする塩基配列を有する「miRNA」を挙げることができる。さらにまた、本明細書で使用する「miRNA」は、miRNA遺伝子の転写産物であってもよく、そのような転写産物は、成熟miRNA(例えば、上記のようなmRNAの翻訳抑制に関与する15~25塩基、又は19~25塩基、の非コーディングRNA)又はmiRNA前駆体(例えば、前記のようなpre-miRNA又はpri-miRNA)を包含する。
 本明細書において「プローブ」とは、遺伝子の発現によって生じたRNA又はそれに由来するポリヌクレオチドを特異的に認識し、検出可能なポリヌクレオチド、それに相補的なポリヌクレオチド、及びアプタマーを包含する。
 本明細書において「プライマー」とは、遺伝子の発現によって生じたRNA又はそれに由来するポリヌクレオチドを特異的に認識し、増幅可能なポリヌクレオチド、及びそれに相補的なポリヌクレオチドを包含する。
 ここで相補的なポリヌクレオチド(相補鎖、逆鎖)とは、配列番号1~852のいずれかによって定義される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、その塩基配列からなるポリヌクレオチドの全長配列、又はその部分配列(ここでは便宜上、これを正鎖と呼ぶ)、に対してA:T(U)、G:Cといった塩基対関係に基づいて、塩基的に相補的な関係にあるポリヌクレオチドを意味する。ただし、かかる相補鎖は、対象とする正鎖の塩基配列と完全に相補配列を形成する場合に限らず、対象とする正鎖とストリンジェントな条件でハイブリダイズできる程度の相補関係を有するものであってもよい。
 本明細書において「ストリンジェントな条件」とは、核酸プローブが他の配列に対するよりも大きな程度(例えばバックグラウンド測定値の平均+バックグラウンド測定値の標準誤差×2以上の測定値)で、その標的配列に対してハイブリダイズする条件をいう。ストリンジェントな条件は配列依存的であり、ハイブリダイゼーションが行われる環境によって異なる。「ストリンジェントな条件」の具体例は、後述する。
 本明細書において「Tm値」とは、ポリヌクレオチドの二本鎖部分が一本鎖へと変性し、二本鎖と一本鎖が1:1の比で存在する温度を意味する。
 本明細書において「変異体」とは、核酸の場合、多型性、突然変異などに起因した天然の変異体、あるいは配列番号で表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、又はその部分配列において1、2もしくは3又はそれ以上(例えば1~複数個)の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、あるいは配列番号1~235のいずれかの配列の前駆体RNA(premature miRNA)の塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、又はその部分配列において1又は2以上の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含む変異体、あるいは当該塩基配列の各々又はその部分配列と約90%以上、約95%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上の%同一性を示す変異体、あるいは当該塩基配列又はその部分配列を含むポリヌクレオチド又はオリゴヌクレオチドと、上記定義のストリンジェントな条件でハイブリダイズする核酸を意味する。
 本明細書において「複数個」とは、約10、9、8、7、6、5、4、3又は2個の整数を意味する。
 本明細書において、変異体は、部位特異的突然変異誘発法、PCR法を利用した突然変異導入法などの周知の技術を用いて作製可能である。
 本明細書において「%同一性」は、BLAST(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)やFASTA(http://www.genome.jp/tools/fasta/)によるタンパク質又は遺伝子の検索システムを用いて、ギャップを導入して、又はギャップを導入しないで、決定することができる(Zheng Zhangら、2000年、J. Comput. Biol.、7巻、p203-214;Altschul,S.F.ら、1990年、Journal of Molecular Biology、第215巻、p403-410;Pearson,W.R.ら、1988年、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.、第85巻、p2444-2448)。
 本明細書において「誘導体」とは、修飾核酸、非限定的に例えば、蛍光団などによるラベル化誘導体、修飾ヌクレオチド(例えばハロゲン、メチルなどのアルキル、メトキシなどのアルコキシ、チオ、カルボキシメチルなどの基を含むヌクレオチド及び塩基の再構成、二重結合の飽和、脱アミノ化、酸素分子の硫黄分子への置換などを受けたヌクレオチドなど)を含む誘導体、PNA(peptide nucleic acid; Nielsen,P.E.ら、1991年、Science、254巻、p1497-500)、LNA(locked nucleic acid; Obika,S.ら,1998年、Tetrahedron Lett.、39巻、p5401-5404)などを含むことを意味する。
 本明細書において上記の卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するマーカーであるmiRNAから選択されるポリヌクレオチドと特異的に結合可能な「核酸」は、合成又は調製された核酸であり、具体的には「核酸プローブ」及び/又は「プライマー」を含み、被験体における卵巣良性腫瘍の存在の有無を検出するために、又は卵巣がんの罹患の有無、罹患の程度、卵巣がんの改善の有無や改善の程度、卵巣がんの治療に対する感受性を診断するために、あるいは卵巣がんの予防、改善又は治療に有用な候補物質をスクリーニングするために、直接又は間接的に利用される。これらには卵巣がんの罹患に関連して生体内、特に血液、尿等の体液等の検体において配列番号1~852のいずれかで表される転写産物又はそのcDNA合成核酸を特異的に認識し結合することのできるヌクレオチド、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドを包含する。これらのヌクレオチド、オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチドは、上記性質に基づいて生体内、組織や細胞内などで発現した上記核酸を検出するためのプローブとして、また生体内で発現した上記核酸を増幅するためのプライマーとして有効に利用することができる。
 本明細書で使用する「検出」という用語は、検査、測定、検出又は、判定支援という用語で置換しうる。また、本明細書において「評価」という用語は、検査結果又は測定結果に基づいて診断又は評価を支援することを含む意味で使用される。
 本明細書で使用される「被験体」は、ヒト、チンパンジーを含む霊長類、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギなどの家畜動物、マウス、ラットなどの齧歯類、動物園で飼育される動物などの哺乳動物であって、卵巣がんの存在又は卵巣良性腫瘍の存在を判別する対象である動物を意味する。好ましい被験体は、ヒトである。「患者」は、哺乳動物であって、卵巣がんの存在又は卵巣良性腫瘍の存在が既知である動物を意味する。好ましい患者は、ヒトである。また、「健常者」もまた、このような哺乳動物であって、検出しようとするがんに罹患していない動物を意味する。好ましい健常者は、ヒトである。
 本明細書で使用される「卵巣がん」は、卵巣に発生する悪性腫瘍であり、例えば粘膜上皮から発生する上皮性卵巣がん、胚細胞性間質性卵巣がんなどを含むがこの限りではない。悪性腫瘍は、現在または将来において浸潤および/または転移する腫瘍を指す。ある腫瘍が悪性腫瘍であるか否かは、主に組織学的な検査(病理検査)において、細胞の浸潤性があること、細胞異型が高度であること、構造異型に関し分化状態が未熟型であることなどによって判断することができる。
 本明細書で使用される「卵巣良性腫瘍」は、卵巣に発生する良性腫瘍であり、例えば粘液性嚢腺腫、漿液性嚢胞腺腫、成熟奇形腫、線維腫などを含むがこの限りではない。良性腫瘍は、現在および将来において浸潤および転移しない腫瘍を指す。ある腫瘍が良性腫瘍であるか否かは、主に組織学的な検査(病理検査)において、細胞の浸潤性がなく局所であること、細胞異型が軽度であること、構造異型に関し分化状態が成熟型であることなどによって判断することができる。「細胞異型」とは、正常の細胞構造からの隔たりを指し、具体的には核胞体比の増大、細胞や核の大小不同、核形の不整、核クロマチンの増量、核小体の増大や増加、核分裂像の増加、および/または異常核分裂像の出現を指す。また、「構造異型」とは、正常の組織構造からの隔たり、即ち組織構造の不規則化を指す。構造異型は、その構造異型が見られる組織を構成する細胞の分化状態により未熟型および成熟型に大別される。
 本明細書で使用される「P」又は「P値」とは、統計学的検定において、帰無仮説の下で実際にデータから計算された統計量よりも極端な統計量が観測される確率を示す。したがって「P」又は「P値」が小さいほど、比較対象間に有意差があるとみなせる。
 本明細書において、「感度」は、(真陽性の数)/(真陽性の数+偽陰性の数)の値を意味する。感度が高ければ卵巣がんを早期に発見することが可能となり、完全ながん部の切除や再発率の低下につながる。
 本明細書において、「特異度」は、(真陰性の数)/(真陰性の数+偽陽性の数)を意味する。特異度が高ければ卵巣良性腫瘍患者を卵巣がん患者と誤判別することによる無駄な追加検査の実施を防ぎ、患者の負担の軽減や医療費の削減につながる。
 本明細書において、「精度」は(真陽性の数+真陰性の数)/(全症例数)の値を意味する。精度は全検体に対しての判別結果が正しかった割合を示しており、検出性能を評価する第一の指標となる。
 本明細書において判定、検出又は診断の対象となる「検体」とは、卵巣がん又は卵巣良性腫瘍の発生、卵巣がんの進行、及び卵巣がんに対する治療効果の発揮にともない本発明の遺伝子が発現変化する組織及び生体材料を指す。具体的には卵巣組織及び卵管、リンパ節及びその周辺臓器、また転移が疑われる臓器、皮膚、及び血液、尿、唾液、汗、組織浸出液などの体液、血液から調製された血清、血漿、その他、便、毛髪などを指す。更にこれらから抽出された生体試料、具体的にはRNAやmiRNAなどの転写産物を含む試料を指す。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1908-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1908-5p」という用語は、配列番号1に記載のhsa-miR-1908-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007881)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1908-5p遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells、26巻、p2496-2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1908-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1908」(miRBase Accession No.MI0008329、配列番号236)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4723-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4723-5p」という用語は、配列番号2に記載のhsa-miR-4723-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019838)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4723-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4723-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4723」(miRBase Accession No.MI0017359、配列番号237)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4674遺伝子」又は「hsa-miR-4674」という用語は、配列番号3に記載のhsa-miR-4674遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019756)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4674遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4674」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4674」(miRBase Accession No.MI0017305、配列番号238)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-939-5p遺伝子」又は「hsa-miR-939-5p」という用語は、配列番号4に記載のhsa-miR-939-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004982)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-939-5p遺伝子は、Lui WOら、2007年、Cancer Res、67巻、p6031-6043に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-939-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-939」(miRBase Accession No.MI0005761、配列番号239)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6789-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6789-5p」という用語は、配列番号5に記載のhsa-miR-6789-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027478)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6789-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6789-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6789」(miRBase Accession No.MI0022634、配列番号240)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1268a遺伝子」又は「hsa-miR-1268a」という用語は、配列番号6に記載のhsa-miR-1268a遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005922)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1268a遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res、18巻、p610-621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1268a」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1268a」(miRBase Accession No.MI0006405、配列番号241)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1202遺伝子」又は「hsa-miR-1202」という用語は、配列番号7に記載のhsa-miR-1202遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005865)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1202遺伝子は、Marton Sら、2008年、Leukemia、22巻、p330-338に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1202」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1202」(miRBase Accession No.MI0006334、配列番号242)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4525遺伝子」又は「hsa-miR-4525」という用語は、配列番号8に記載のhsa-miR-4525遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019064)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4525遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4525」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4525」(miRBase Accession No.MI0016892、配列番号243)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-128-1-5p遺伝子」又は「hsa-miR-128-1-5p」という用語は、配列番号9に記載のhsa-miR-128-1-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0026477)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-128-1-5p遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-128-1-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-128-1」(miRBase Accession No.MI0000447、配列番号244)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6806-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6806-5p」という用語は、配列番号10に記載のhsa-miR-6806-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027512)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6806-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6806-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6806」(miRBase Accession No.MI0022651、配列番号245)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7845-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7845-5p」という用語は、配列番号11に記載のhsa-miR-7845-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030420)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7845-5p遺伝子は、Ple Hら、2012年、PLoS One、7巻、e50746に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7845-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7845」(miRBase Accession No.MI0025515、配列番号246)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4632-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4632-5p」という用語は、配列番号12に記載のhsa-miR-4632-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022977)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4632-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4632-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4632」(miRBase Accession No.MI0017259、配列番号247)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-10396b-5p遺伝子」又は「hsa-miR-10396b-5p」という用語は、配列番号13に記載のhsa-miR-10396b-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0041635)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-10396b-5p遺伝子は、Lim ELら、2015年、Genome Biol、16巻、p18に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-10396b-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-10396b」(miRBase Accession No.MI0033426、配列番号248)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6768-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6768-5p」という用語は、配列番号14に記載のhsa-miR-6768-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027436)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6768-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6768-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6768」(miRBase Accession No.MI0022613、配列番号249)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-8059遺伝子」又は「hsa-miR-8059」という用語は、配列番号15に記載のhsa-miR-8059遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030986)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-8059遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8059」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8059」(miRBase Accession No.MI0025895、配列番号250)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-8072遺伝子」又は「hsa-miR-8072」という用語は、配列番号16に記載のhsa-miR-8072遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030999)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-8072遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8072」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8072」(miRBase Accession No.MI0025908、配列番号251)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-9901遺伝子」又は「hsa-miR-9901」という用語は、配列番号17に記載のhsa-miR-9901遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0039321)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-9901遺伝子は、Boele Jら、2014年、Proc Natl Acad Sci USA、111巻、p11467-11472に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-9901」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-9901」(miRBase Accession No.MI0031829、配列番号252)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1231遺伝子」又は「hsa-miR-1231」という用語は、配列番号18に記載のhsa-miR-1231遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005586)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1231遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1231」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1231」(miRBase Accession No.MI0006321、配列番号253)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1225-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1225-5p」という用語は、配列番号19に記載のhsa-miR-1225-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005572)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1225-5p遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1225-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1225」(miRBase Accession No.MI0006311、配列番号254)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-12114遺伝子」又は「hsa-miR-12114」という用語は、配列番号20に記載のhsa-miR-12114遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0049008)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-12114遺伝子は、Ozata DMら、2017年、Cell Death Dis、8巻、e2759に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-12114」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-12114」(miRBase Accession No.MI0039716、配列番号255)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3178遺伝子」又は「hsa-miR-3178」という用語は、配列番号21に記載のhsa-miR-3178遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015055)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3178遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3178」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3178」(miRBase Accession No.MI0014212、配列番号256)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6798-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6798-5p」という用語は、配列番号22に記載のhsa-miR-6798-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027496)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6798-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6798-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6798」(miRBase Accession No.MI0022643、配列番号257)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4276遺伝子」又は「hsa-miR-4276」という用語は、配列番号23に記載のhsa-miR-4276遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016904)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4276遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4276」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4276」(miRBase Accession No.MI0015882、配列番号258)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6125遺伝子」又は「hsa-miR-6125」という用語は、配列番号24に記載のhsa-miR-6125遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0024598)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6125遺伝子は、Smith JLら、2012年、J Virol、86巻、p5278-5287に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6125」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6125」(miRBase Accession No.MI0021259、配列番号259)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3652遺伝子」又は「hsa-miR-3652」という用語は、配列番号25に記載のhsa-miR-3652遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018072)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3652遺伝子は、Meiri Eら、2010年、Nucleic Acids Res、38巻、p6234-6246に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3652」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3652」(miRBase Accession No.MI0016052、配列番号260)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7111-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7111-5p」という用語は、配列番号26に記載のhsa-miR-7111-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028119)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7111-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7111-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7111」(miRBase Accession No.MI0022962、配列番号261)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6749-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6749-5p」という用語は、配列番号27に記載のhsa-miR-6749-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027398)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6749-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6749-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6749」(miRBase Accession No.MI0022594、配列番号262)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1199-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1199-5p」という用語は、配列番号28に記載のhsa-miR-1199-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031119)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1199-5p遺伝子は、Salvi Aら、2013年、Int J Oncol、42巻、p391-402に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1199-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1199」(miRBase Accession No.MI0020340、配列番号263)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6802-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6802-5p」という用語は、配列番号29に記載のhsa-miR-6802-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027504)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6802-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6802-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6802」(miRBase Accession No.MI0022647、配列番号264)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6816-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6816-5p」という用語は、配列番号30に記載のhsa-miR-6816-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027532)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6816-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6816-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6816」(miRBase Accession No.MI0022661、配列番号265)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4706遺伝子」又は「hsa-miR-4706」という用語は、配列番号31に記載のhsa-miR-4706遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019806)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4706遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4706」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4706」(miRBase Accession No.MI0017339、配列番号266)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-5008-5p遺伝子」又は「hsa-miR-5008-5p」という用語は、配列番号32に記載のhsa-miR-5008-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021039)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-5008-5p遺伝子は、Hansen TBら、2011年、RNA Biol、8巻、p378-383に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5008-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5008」(miRBase Accession No.MI0017876、配列番号267)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6797-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6797-5p」という用語は、配列番号33に記載のhsa-miR-6797-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027494)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6797-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6797-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6797」(miRBase Accession No.MI0022642、配列番号268)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4516遺伝子」又は「hsa-miR-4516」という用語は、配列番号34に記載のhsa-miR-4516遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019053)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4516遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4516」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4516」(miRBase Accession No.MI0016882、配列番号269)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4508遺伝子」又は「hsa-miR-4508」という用語は、配列番号35に記載のhsa-miR-4508遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019045)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4508遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4508」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4508」(miRBase Accession No.MI0016872、配列番号270)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6729-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6729-5p」という用語は、配列番号36に記載のhsa-miR-6729-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027359)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6729-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6729-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6729」(miRBase Accession No.MI0022574、配列番号271)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-564遺伝子」又は「hsa-miR-564」という用語は、配列番号37に記載のhsa-miR-564遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003228)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-564遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-564」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-564」(miRBase Accession No.MI0003570、配列番号272)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1233-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1233-5p」という用語は、配列番号38に記載のhsa-miR-1233-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022943)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1233-5p遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1233-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1233-1」(miRBase Accession No.MI0006323、配列番号273)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6127遺伝子」又は「hsa-miR-6127」という用語は、配列番号39に記載のhsa-miR-6127遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0024610)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6127遺伝子は、Dannemann Mら、2012年、Genome Biol Evol、4巻、p552-564に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6127」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6127」(miRBase Accession No.MI0021271、配列番号274)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1469遺伝子」又は「hsa-miR-1469」という用語は、配列番号40に記載のhsa-miR-1469遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007347)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1469遺伝子は、Kawaji Hら、2008年、BMC Genomics、9巻、p157に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1469」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1469」(miRBase Accession No.MI0007074、配列番号275)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6738-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6738-5p」という用語は、配列番号41に記載のhsa-miR-6738-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027377)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6738-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6738-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6738」(miRBase Accession No.MI0022583、配列番号276)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6785-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6785-5p」という用語は、配列番号42に記載のhsa-miR-6785-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027470)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6785-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6785-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6785」(miRBase Accession No.MI0022630、配列番号277)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-10401-5p遺伝子」又は「hsa-miR-10401-5p」という用語は、配列番号43に記載のhsa-miR-10401-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0041633)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-10401-5p遺伝子は、Lim ELら、2015年、Genome Biol、16巻、p18に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-10401-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-10401」(miRBase Accession No.MI0033425、配列番号278)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4430遺伝子」又は「hsa-miR-4430」という用語は、配列番号44に記載のhsa-miR-4430遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018945)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4430遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4430」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4430」(miRBase Accession No.MI0016769、配列番号279)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6889-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6889-5p」という用語は、配列番号45に記載のhsa-miR-6889-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027678)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6889-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6889-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6889」(miRBase Accession No.MI0022736、配列番号280)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1236-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1236-5p」という用語は、配列番号46に記載のhsa-miR-1236-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022945)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1236-5p遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1236-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1236」(miRBase Accession No.MI0006326、配列番号281)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3176遺伝子」又は「hsa-miR-3176」という用語は、配列番号47に記載のhsa-miR-3176遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015053)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3176遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3176」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3176」(miRBase Accession No.MI0014210、配列番号282)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3141遺伝子」又は「hsa-miR-3141」という用語は、配列番号48に記載のhsa-miR-3141遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015010)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3141遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3141」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3141」(miRBase Accession No.MI0014165、配列番号283)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3928-3p遺伝子」又は「hsa-miR-3928-3p」という用語は、配列番号49に記載のhsa-miR-3928-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018205)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3928-3p遺伝子は、Creighton CJら、2010年、PLoS One、5巻、e9637に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3928-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3928」(miRBase Accession No.MI0016438、配列番号284)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1237-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1237-5p」という用語は、配列番号50に記載のhsa-miR-1237-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022946)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1237-5p遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1237-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1237」(miRBase Accession No.MI0006327、配列番号285)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1915-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1915-3p」という用語は、配列番号51に記載のhsa-miR-1915-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007892)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1915-3p遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells、26巻、p2496-2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1915-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1915」(miRBase Accession No.MI0008336、配列番号286)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-5195-3p遺伝子」又は「hsa-miR-5195-3p」という用語は、配列番号52に記載のhsa-miR-5195-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021127)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-5195-3p遺伝子は、Schotte Dら、2011年、Leukemia、25巻、p1389-1399に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5195-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5195」(miRBase Accession No.MI0018174、配列番号287)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6743-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6743-5p」という用語は、配列番号53に記載のhsa-miR-6743-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027387)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6743-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6743-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6743」(miRBase Accession No.MI0022588、配列番号288)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6746-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6746-5p」という用語は、配列番号54に記載のhsa-miR-6746-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027392)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6746-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6746-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6746」(miRBase Accession No.MI0022591、配列番号289)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4446-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4446-3p」という用語は、配列番号55に記載のhsa-miR-4446-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018965)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4446-3p遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4446-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4446」(miRBase Accession No.MI0016789、配列番号290)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1228-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1228-5p」という用語は、配列番号56に記載のhsa-miR-1228-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005582)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1228-5p遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1228-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1228」(miRBase Accession No.MI0006318、配列番号291)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1268b遺伝子」又は「hsa-miR-1268b」という用語は、配列番号57に記載のhsa-miR-1268b遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018925)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1268b遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1268b」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1268b」(miRBase Accession No.MI0016748、配列番号292)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1260a遺伝子」又は「hsa-miR-1260a」という用語は、配列番号58に記載のhsa-miR-1260a遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005911)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1260a遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res、18巻、p610-621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1260a」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1260a」(miRBase Accession No.MI0006394、配列番号293)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6879-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6879-3p」という用語は、配列番号59に記載のhsa-miR-6879-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027659)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6879-3p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6879-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6879」(miRBase Accession No.MI0022726、配列番号294)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-149-3p遺伝子」又は「hsa-miR-149-3p」という用語は、配列番号60に記載のhsa-miR-149-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004609)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-149-3p遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-149-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-149」(miRBase Accession No.MI0000478、配列番号295)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3162-5p遺伝子」又は「hsa-miR-3162-5p」という用語は、配列番号61に記載のhsa-miR-3162-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015036)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3162-5p遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3162-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3162」(miRBase Accession No.MI0014192、配列番号296)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1207-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1207-5p」という用語は、配列番号62に記載のhsa-miR-1207-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005871)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1207-5p遺伝子は、Huppi Kら、2008年、Mol Cancer Res、6巻、p212-221に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1207-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1207」(miRBase Accession No.MI0006340、配列番号297)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4747-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4747-3p」という用語は、配列番号63に記載のhsa-miR-4747-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019883)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4747-3p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4747-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4747」(miRBase Accession No.MI0017386、配列番号298)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4651遺伝子」又は「hsa-miR-4651」という用語は、配列番号64に記載のhsa-miR-4651遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019715)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4651遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4651」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4651」(miRBase Accession No.MI0017279、配列番号299)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-638遺伝子」又は「hsa-miR-638」という用語は、配列番号65に記載のhsa-miR-638遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003308)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-638遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-638」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-638」(miRBase Accession No.MI0003653、配列番号300)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4736遺伝子」又は「hsa-miR-4736」という用語は、配列番号66に記載のhsa-miR-4736遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019862)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4736遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4736」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4736」(miRBase Accession No.MI0017373、配列番号301)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6845-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6845-5p」という用語は、配列番号67に記載のhsa-miR-6845-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027590)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6845-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6845-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6845」(miRBase Accession No.MI0022691、配列番号302)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1343-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1343-3p」という用語は、配列番号68に記載のhsa-miR-1343-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019776)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1343-3p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1343-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1343」(miRBase Accession No.MI0017320、配列番号303)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6126遺伝子」又は「hsa-miR-6126」という用語は、配列番号69に記載のhsa-miR-6126遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0024599)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6126遺伝子は、Smith JLら、2012年、J Virol、86巻、p5278-5287に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6126」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6126」(miRBase Accession No.MI0021260、配列番号304)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-92b-5p遺伝子」又は「hsa-miR-92b-5p」という用語は、配列番号70に記載のhsa-miR-92b-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004792)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-92b-5p遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-92b-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-92b」(miRBase Accession No.MI0003560、配列番号305)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6774-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6774-5p」という用語は、配列番号71に記載のhsa-miR-6774-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027448)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6774-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6774-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6774」(miRBase Accession No.MI0022619、配列番号306)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7847-3p遺伝子」又は「hsa-miR-7847-3p」という用語は、配列番号72に記載のhsa-miR-7847-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030422)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7847-3p遺伝子は、Ple Hら、2012年、PLoS One、7巻、e50746に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7847-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7847」(miRBase Accession No.MI0025517、配列番号307)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6795-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6795-5p」という用語は、配列番号73に記載のhsa-miR-6795-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027490)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6795-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6795-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6795」(miRBase Accession No.MI0022640、配列番号308)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7109-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7109-5p」という用語は、配列番号74に記載のhsa-miR-7109-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028115)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7109-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7109-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7109」(miRBase Accession No.MI0022960、配列番号309)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3197遺伝子」又は「hsa-miR-3197」という用語は、配列番号75に記載のhsa-miR-3197遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015082)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3197遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3197」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3197」(miRBase Accession No.MI0014245、配列番号310)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6824-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6824-5p」という用語は、配列番号76に記載のhsa-miR-6824-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027548)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6824-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6824-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6824」(miRBase Accession No.MI0022669、配列番号311)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6771-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6771-5p」という用語は、配列番号77に記載のhsa-miR-6771-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027442)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6771-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6771-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6771」(miRBase Accession No.MI0022616、配列番号312)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-11399遺伝子」又は「hsa-miR-11399」という用語は、配列番号78に記載のhsa-miR-11399遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0044656)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-11399遺伝子は、Sun Qら、2015年、Exp Cell Res、333巻、p220-227に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-11399」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-11399」(miRBase Accession No.MI0036558、配列番号313)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-2861遺伝子」又は「hsa-miR-2861」という用語は、配列番号79に記載のhsa-miR-2861遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0013802)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-2861遺伝子は、Li H、2009年、J Clin Invest、119巻、p3666-3677に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-2861」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-2861」(miRBase Accession No.MI0013006、配列番号314)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4707-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4707-3p」という用語は、配列番号80に記載のhsa-miR-4707-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019808)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4707-3p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4707-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4707」(miRBase Accession No.MI0017340、配列番号315)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4638-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4638-5p」という用語は、配列番号81に記載のhsa-miR-4638-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019695)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4638-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4638-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4638」(miRBase Accession No.MI0017265、配列番号316)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-8073遺伝子」又は「hsa-miR-8073」という用語は、配列番号82に記載のhsa-miR-8073遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031000)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-8073遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8073」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8073」(miRBase Accession No.MI0025909、配列番号317)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-328-5p遺伝子」又は「hsa-miR-328-5p」という用語は、配列番号83に記載のhsa-miR-328-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0026486)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-328-5p遺伝子は、Kim Jら、2004年、Proc Natl Acad Sci U S A、101巻、p360-365に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-328-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-328」(miRBase Accession No.MI0000804、配列番号318)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-665遺伝子」又は「hsa-miR-665」という用語は、配列番号84に記載のhsa-miR-665遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004952)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-665遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res、16巻、p1289-1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-665」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-665」(miRBase Accession No.MI0005563、配列番号319)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6778-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6778-5p」という用語は、配列番号85に記載のhsa-miR-6778-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027456)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6778-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6778-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6778」(miRBase Accession No.MI0022623、配列番号320)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-10398-3p遺伝子」又は「hsa-miR-10398-3p」という用語は、配列番号86に記載のhsa-miR-10398-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0041628)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-10398-3p遺伝子は、Lim ELら、2015年、Genome Biol、16巻、p18に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-10398-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-10398」(miRBase Accession No.MI0033422、配列番号321)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-5698遺伝子」又は「hsa-miR-5698」という用語は、配列番号87に記載のhsa-miR-5698遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022491)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-5698遺伝子は、Watahiki A、2011年、PLoS One、6巻、e24950に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5698」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5698」(miRBase Accession No.MI0019305、配列番号322)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6794-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6794-5p」という用語は、配列番号88に記載のhsa-miR-6794-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027488)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6794-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6794-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6794」(miRBase Accession No.MI0022639、配列番号323)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1247-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1247-3p」という用語は、配列番号89に記載のhsa-miR-1247-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022721)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1247-3p遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res、18巻、p610-621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1247-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1247」(miRBase Accession No.MI0006382、配列番号324)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4697-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4697-5p」という用語は、配列番号90に記載のhsa-miR-4697-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019791)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4697-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4697-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4697」(miRBase Accession No.MI0017330、配列番号325)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-8069遺伝子」又は「hsa-miR-8069」という用語は、配列番号91に記載のhsa-miR-8069遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030996)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-8069遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8069」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8069-1」(miRBase Accession No.MI0025905、配列番号326)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-572遺伝子」又は「hsa-miR-572」という用語は、配列番号92に記載のhsa-miR-572遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003237)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-572遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-572」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-572」(miRBase Accession No.MI0003579、配列番号327)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6751-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6751-5p」という用語は、配列番号93に記載のhsa-miR-6751-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027402)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6751-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6751-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6751」(miRBase Accession No.MI0022596、配列番号328)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3180-3p遺伝子」又は「hsa-miR-3180-3p」という用語は、配列番号94に記載のhsa-miR-3180-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015058)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3180-3p遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3180-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3180-1」(miRBase Accession No.MI0014214、配列番号329)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-486-3p遺伝子」又は「hsa-miR-486-3p」という用語は、配列番号95に記載のhsa-miR-486-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004762)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-486-3p遺伝子は、Fu Hら、2005年、FEBS Lett、579巻、p3849-3854に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-486-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-486-1」(miRBase Accession No.MI0002470、配列番号330)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6086遺伝子」又は「hsa-miR-6086」という用語は、配列番号96に記載のhsa-miR-6086遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023711)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6086遺伝子は、Yoo JKら、2012年、Stem Cells Dev、21巻、p2049-2057に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6086」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6086」(miRBase Accession No.MI0020363、配列番号331)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-30c-1-3p遺伝子」又は「hsa-miR-30c-1-3p」という用語は、配列番号97に記載のhsa-miR-30c-1-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004674)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-30c-1-3p遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2002年、Curr Biol、12巻、p735-739に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-30c-1-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-30c-1」(miRBase Accession No.MI0000736、配列番号332)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-8063遺伝子」又は「hsa-miR-8063」という用語は、配列番号98に記載のhsa-miR-8063遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030990)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-8063遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8063」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8063」(miRBase Accession No.MI0025899、配列番号333)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3621遺伝子」又は「hsa-miR-3621」という用語は、配列番号99に記載のhsa-miR-3621遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018002)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3621遺伝子は、Witten Dら、2010年、BMC Biol、8巻、p58に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3621」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3621」(miRBase Accession No.MI0016012、配列番号334)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6887-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6887-5p」という用語は、配列番号100に記載のhsa-miR-6887-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027674)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6887-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6887-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6887」(miRBase Accession No.MI0022734、配列番号335)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3191-3p遺伝子」又は「hsa-miR-3191-3p」という用語は、配列番号101に記載のhsa-miR-3191-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015075)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3191-3p遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3191-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3191」(miRBase Accession No.MI0014236、配列番号336)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-11181-3p遺伝子」又は「hsa-miR-11181-3p」という用語は、配列番号102に記載のhsa-miR-11181-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0043997)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-11181-3p遺伝子は、Dokanehiifard Sら、2015年、Cell Mol Life Sci、72巻、p2613-2625に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-11181-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-11181」(miRBase Accession No.MI0035972、配列番号337)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6722-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6722-5p」という用語は、配列番号103に記載のhsa-miR-6722-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0025853)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6722-5p遺伝子は、Li Yら、2012年、Gene、497巻、p330-335に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6722-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6722」(miRBase Accession No.MI0022557、配列番号338)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6781-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6781-5p」という用語は、配列番号104に記載のhsa-miR-6781-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027462)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6781-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6781-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6781」(miRBase Accession No.MI0022626、配列番号339)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-5739遺伝子」又は「hsa-miR-5739」という用語は、配列番号105に記載のhsa-miR-5739遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023116)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-5739遺伝子は、Yoo JKら、2011年、Biochem Biophys Res Commun、415巻、p258-262に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5739」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5739」(miRBase Accession No.MI0019412、配列番号340)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3937遺伝子」又は「hsa-miR-3937」という用語は、配列番号106に記載のhsa-miR-3937遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018352)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3937遺伝子は、Liao JYら、2010年、PLoS One、5巻、e10563に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3937」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3937」(miRBase Accession No.MI0016593、配列番号341)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1343-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1343-5p」という用語は、配列番号107に記載のhsa-miR-1343-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027038)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1343-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1343-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1343」(miRBase Accession No.MI0017320、配列番号303)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1181遺伝子」又は「hsa-miR-1181」という用語は、配列番号108に記載のhsa-miR-1181遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005826)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1181遺伝子は、Subramanian Sら、2008年、Oncogene、27巻、p2015-2026に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1181」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1181」(miRBase Accession No.MI0006274、配列番号342)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4725-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4725-3p」という用語は、配列番号109に記載のhsa-miR-4725-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019844)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4725-3p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4725-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4725」(miRBase Accession No.MI0017362、配列番号343)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6865-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6865-5p」という用語は、配列番号110に記載のhsa-miR-6865-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027630)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6865-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6865-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6865」(miRBase Accession No.MI0022712、配列番号344)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-375-5p遺伝子」又は「hsa-miR-375-5p」という用語は、配列番号111に記載のhsa-miR-375-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0037313)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-375-5p遺伝子は、Poy MNら、2004、Nature、432巻、p226-230に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-375-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-375」(miRBase Accession No.MI0000783、配列番号345)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3196遺伝子」又は「hsa-miR-3196」という用語は、配列番号112に記載のhsa-miR-3196遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015080)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3196遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3196」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3196」(miRBase Accession No.MI0014241、配列番号346)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6762-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6762-5p」という用語は、配列番号113に記載のhsa-miR-6762-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027424)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6762-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6762-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6762」(miRBase Accession No.MI0022607、配列番号347)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4258遺伝子」又は「hsa-miR-4258」という用語は、配列番号114に記載のhsa-miR-4258遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016879)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4258遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4258」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4258」(miRBase Accession No.MI0015857、配列番号348)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-5196-5p遺伝子」又は「hsa-miR-5196-5p」という用語は、配列番号115に記載のhsa-miR-5196-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021128)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-5196-5p遺伝子は、Schotte Dら、2011年、Leukemia、25巻、p1389-1399に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5196-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5196」(miRBase Accession No.MI0018175、配列番号349)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-10401-3p遺伝子」又は「hsa-miR-10401-3p」という用語は、配列番号116に記載のhsa-miR-10401-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0041634)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-10401-3p遺伝子は、Lim ELら、2015年、Genome Biol、16巻、p18に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-10401-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-10401」(miRBase Accession No.MI0033425、配列番号278)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-675-5p遺伝子」又は「hsa-miR-675-5p」という用語は、配列番号117に記載のhsa-miR-675-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004284)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-675-5p遺伝子は、Cai Xら、2007年、RNA、13巻、p313-316に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-675-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-675」(miRBase Accession No.MI0005416、配列番号350)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4488遺伝子」又は「hsa-miR-4488」という用語は、配列番号118に記載のhsa-miR-4488遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019022)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4488遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4488」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4488」(miRBase Accession No.MI0016849、配列番号351)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-10527-5p遺伝子」又は「hsa-miR-10527-5p」という用語は、配列番号119に記載のhsa-miR-10527-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0041997)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-10527-5p遺伝子は、Asikainen Sら、2015年、PLoS One、10巻、e0116668に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-10527-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-10527」(miRBase Accession No.MI0033674、配列番号352)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-10396a-5p遺伝子」又は「hsa-miR-10396a-5p」という用語は、配列番号120に記載のhsa-miR-10396a-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0041623)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-10396a-5p遺伝子は、Lim ELら、2015年、Genome Biol、16巻、p18に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-10396a-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-10396a」(miRBase Accession No.MI0033420、配列番号353)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4269遺伝子」又は「hsa-miR-4269」という用語は、配列番号121に記載のhsa-miR-4269遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016897)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4269遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4269」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4269」(miRBase Accession No.MI0015875、配列番号354)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6800-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6800-5p」という用語は、配列番号122に記載のhsa-miR-6800-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027500)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6800-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6800-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6800」(miRBase Accession No.MI0022645、配列番号355)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6819-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6819-5p」という用語は、配列番号123に記載のhsa-miR-6819-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027538)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6819-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6819-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6819」(miRBase Accession No.MI0022664、配列番号356)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-10396b-3p遺伝子」又は「hsa-miR-10396b-3p」という用語は、配列番号124に記載のhsa-miR-10396b-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0041636)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-10396b-3p遺伝子は、Lim ELら、2015年、Genome Biol、16巻、p18に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-10396b-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-10396b」(miRBase Accession No.MI0033426、配列番号248)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4688遺伝子」又は「hsa-miR-4688」という用語は、配列番号125に記載のhsa-miR-4688遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019777)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4688遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4688」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4688」(miRBase Accession No.MI0017321、配列番号357)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6786-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6786-5p」という用語は、配列番号126に記載のhsa-miR-6786-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027472)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6786-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6786-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6786」(miRBase Accession No.MI0022631、配列番号358)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4634遺伝子」又は「hsa-miR-4634」という用語は、配列番号127に記載のhsa-miR-4634遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019691)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4634遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4634」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4634」(miRBase Accession No.MI0017261、配列番号359)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3940-5p遺伝子」又は「hsa-miR-3940-5p」という用語は、配列番号128に記載のhsa-miR-3940-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019229)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3940-5p遺伝子は、Liao JYら、2010年、PLoS One、5巻、e10563に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3940-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3940」(miRBase Accession No.MI0016597、配列番号360)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4655-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4655-5p」という用語は、配列番号129に記載のhsa-miR-4655-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019721)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4655-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4655-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4655」(miRBase Accession No.MI0017283、配列番号361)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7155-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7155-5p」という用語は、配列番号130に記載のhsa-miR-7155-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028220)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7155-5p遺伝子は、Meunier Jら、2013年、Genome Res、23巻、p34-45に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7155-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7155」(miRBase Accession No.MI0023615、配列番号362)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6769b-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6769b-5p」という用語は、配列番号131に記載のhsa-miR-6769b-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027620)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6769b-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6769b-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6769b」(miRBase Accession No.MI0022706、配列番号363)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6810-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6810-5p」という用語は、配列番号132に記載のhsa-miR-6810-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027520)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6810-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6810-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6810」(miRBase Accession No.MI0022655、配列番号364)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4665-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4665-3p」という用語は、配列番号133に記載のhsa-miR-4665-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019740)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4665-3p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4665-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4665」(miRBase Accession No.MI0017295、配列番号365)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6727-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6727-5p」という用語は、配列番号134に記載のhsa-miR-6727-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027355)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6727-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6727-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6727」(miRBase Accession No.MI0022572、配列番号366)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6803-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6803-5p」という用語は、配列番号135に記載のhsa-miR-6803-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027506)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6803-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6803-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6803」(miRBase Accession No.MI0022648、配列番号367)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4640-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4640-5p」という用語は、配列番号136に記載のhsa-miR-4640-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019699)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4640-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4640-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4640」(miRBase Accession No.MI0017267、配列番号368)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6735-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6735-5p」という用語は、配列番号137に記載のhsa-miR-6735-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027371)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6735-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6735-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6735」(miRBase Accession No.MI0022580、配列番号369)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4535遺伝子」又は「hsa-miR-4535」という用語は、配列番号138に記載のhsa-miR-4535遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019075)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4535遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4535」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4535」(miRBase Accession No.MI0016903、配列番号370)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-8089遺伝子」又は「hsa-miR-8089」という用語は、配列番号139に記載のhsa-miR-8089遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031016)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-8089遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8089」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8089」(miRBase Accession No.MI0025925、配列番号371)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1292-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1292-3p」という用語は、配列番号140に記載のhsa-miR-1292-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022948)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1292-3p遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res、18巻、p610-621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1292-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1292」(miRBase Accession No.MI0006433、配列番号372)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-5088-5p遺伝子」又は「hsa-miR-5088-5p」という用語は、配列番号141に記載のhsa-miR-5088-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021080)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-5088-5p遺伝子は、Ding Nら、2011年、J Radiat Res、52巻、p425-432に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5088-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5088」(miRBase Accession No.MI0017977、配列番号373)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3622a-5p遺伝子」又は「hsa-miR-3622a-5p」という用語は、配列番号142に記載のhsa-miR-3622a-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018003)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3622a-5p遺伝子は、Witten Dら、2010年、BMC Biol、8巻、p58に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3622a-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3622a」(miRBase Accession No.MI0016013、配列番号374)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6124遺伝子」又は「hsa-miR-6124」という用語は、配列番号143に記載のhsa-miR-6124遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0024597)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6124遺伝子は、Smith JLら、2012年、J Virol、86巻、p5278-5287に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6124」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6124」(miRBase Accession No.MI0021258、配列番号375)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6820-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6820-5p」という用語は、配列番号144に記載のhsa-miR-6820-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027540)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6820-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6820-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6820」(miRBase Accession No.MI0022665、配列番号376)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6805-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6805-3p」という用語は、配列番号145に記載のhsa-miR-6805-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027511)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6805-3p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6805-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6805」(miRBase Accession No.MI0022650、配列番号377)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4513遺伝子」又は「hsa-miR-4513」という用語は、配列番号146に記載のhsa-miR-4513遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019050)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4513遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4513」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4513」(miRBase Accession No.MI0016879、配列番号378)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-760遺伝子」又は「hsa-miR-760」という用語は、配列番号147に記載のhsa-miR-760遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004957)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-760遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res、16巻、p1289-1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-760」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-760」(miRBase Accession No.MI0005567、配列番号379)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4665-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4665-5p」という用語は、配列番号148に記載のhsa-miR-4665-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019739)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4665-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4665-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4665」(miRBase Accession No.MI0017295、配列番号365)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-10400-3p遺伝子」又は「hsa-miR-10400-3p」という用語は、配列番号149に記載のhsa-miR-10400-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0041632)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-10400-3p遺伝子は、Lim ELら、2015年、Genome Biol、16巻、p18に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-10400-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-10400」(miRBase Accession No.MI0033424、配列番号380)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4298遺伝子」又は「hsa-miR-4298」という用語は、配列番号150に記載のhsa-miR-4298遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016852)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4298遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4298」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4298」(miRBase Accession No.MI0015830、配列番号381)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-8085遺伝子」又は「hsa-miR-8085」という用語は、配列番号151に記載のhsa-miR-8085遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0031012)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-8085遺伝子は、Wang HJら、2013年、Shock、39巻、p480-487に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-8085」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-8085」(miRBase Accession No.MI0025921、配列番号382)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4463遺伝子」又は「hsa-miR-4463」という用語は、配列番号152に記載のhsa-miR-4463遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018987)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4463遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4463」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4463」(miRBase Accession No.MI0016811、配列番号383)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6807-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6807-5p」という用語は、配列番号153に記載のhsa-miR-6807-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027514)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6807-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6807-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6807」(miRBase Accession No.MI0022652、配列番号384)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4433b-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4433b-3p」という用語は、配列番号154に記載のhsa-miR-4433b-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030414)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4433b-3p遺伝子は、Ple Hら、2012年、PLoS One、7巻、e50746に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4433b-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4433b」(miRBase Accession No.MI0025511、配列番号385)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3185遺伝子」又は「hsa-miR-3185」という用語は、配列番号155に記載のhsa-miR-3185遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015065)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3185遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3185」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3185」(miRBase Accession No.MI0014227、配列番号386)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-12121遺伝子」又は「hsa-miR-12121」という用語は、配列番号156に記載のhsa-miR-12121遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0049015)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-12121遺伝子は、Ozata DMら、2017年、Cell Death Dis、8巻、e2759に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-12121」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-12121」(miRBase Accession No.MI0039723、配列番号387)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-671-5p遺伝子」又は「hsa-miR-671-5p」という用語は、配列番号157に記載のhsa-miR-671-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003880)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-671-5p遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res、16巻、p1289-1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-671-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-671」(miRBase Accession No.MI0003760、配列番号388)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6752-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6752-5p」という用語は、配列番号158に記載のhsa-miR-6752-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027404)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6752-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6752-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6752」(miRBase Accession No.MI0022597、配列番号389)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-371a-5p遺伝子」又は「hsa-miR-371a-5p」という用語は、配列番号159に記載のhsa-miR-371a-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004687)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-371a-5p遺伝子は、Suh MRら、2004年、Dev Biol、270巻、p488-498に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-371a-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-371a」(miRBase Accession No.MI0000779、配列番号390)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3917遺伝子」又は「hsa-miR-3917」という用語は、配列番号160に記載のhsa-miR-3917遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018191)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3917遺伝子は、Creighton CJら、2010年、PLoS One、5巻、e9637に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3917」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3917」(miRBase Accession No.MI0016423、配列番号391)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1224-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1224-5p」という用語は、配列番号161に記載のhsa-miR-1224-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005458)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1224-5p遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res、16巻、p1289-1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1224-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1224」(miRBase Accession No.MI0003764、配列番号392)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-498-5p遺伝子」又は「hsa-miR-498-5p」という用語は、配列番号162に記載のhsa-miR-498-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0002824)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-498-5p遺伝子は、Bentwich Iら、2005年、Nat Genet、37巻、p766-770に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-498-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-498」(miRBase Accession No.MI0003142、配列番号393)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7704遺伝子」又は「hsa-miR-7704」という用語は、配列番号163に記載のhsa-miR-7704遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030019)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7704遺伝子は、Swaminathan Sら、2013年、Biochem Biophys Res Commun、434巻、p228-234に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7704」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7704」(miRBase Accession No.MI0025240、配列番号394)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6741-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6741-5p」という用語は、配列番号164に記載のhsa-miR-6741-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027383)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6741-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6741-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6741」(miRBase Accession No.MI0022586、配列番号395)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-765遺伝子」又は「hsa-miR-765」という用語は、配列番号165に記載のhsa-miR-765遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003945)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-765遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res、16巻、p1289-1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-765」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-765」(miRBase Accession No.MI0005116、配列番号396)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4486遺伝子」又は「hsa-miR-4486」という用語は、配列番号166に記載のhsa-miR-4486遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019020)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4486遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4486」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4486」(miRBase Accession No.MI0016847、配列番号397)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6090遺伝子」又は「hsa-miR-6090」という用語は、配列番号167に記載のhsa-miR-6090遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023715)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6090遺伝子は、Yoo JKら、2012年、Stem Cells Dev、21巻、p2049-2057に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6090」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6090」(miRBase Accession No.MI0020367、配列番号398)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-718遺伝子」又は「hsa-miR-718」という用語は、配列番号168に記載のhsa-miR-718遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0012735)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-718遺伝子は、Artzi Sら、2008年、BMC Bioinformatics、9巻、p39に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-718」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-718」(miRBase Accession No.MI0012489、配列番号399)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4767遺伝子」又は「hsa-miR-4767」という用語は、配列番号169に記載のhsa-miR-4767遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019919)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4767遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4767」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4767」(miRBase Accession No.MI0017408、配列番号400)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6851-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6851-5p」という用語は、配列番号170に記載のhsa-miR-6851-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027602)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6851-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6851-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6851」(miRBase Accession No.MI0022697、配列番号401)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-5572遺伝子」又は「hsa-miR-5572」という用語は、配列番号171に記載のhsa-miR-5572遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022260)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-5572遺伝子は、Tandon Mら、2012年、Oral Dis、18巻、p127-131に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5572」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5572」(miRBase Accession No.MI0019117、配列番号402)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6850-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6850-5p」という用語は、配列番号172に記載のhsa-miR-6850-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027600)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6850-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6850-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6850」(miRBase Accession No.MI0022696、配列番号403)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6089遺伝子」又は「hsa-miR-6089」という用語は、配列番号173に記載のhsa-miR-6089遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023714)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6089遺伝子は、Yoo JKら、2012年、Stem Cells Dev、21巻、p2049-2057に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6089」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6089-1」(miRBase Accession No.MI0020366、配列番号404)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-5787遺伝子」又は「hsa-miR-5787」という用語は、配列番号174に記載のhsa-miR-5787遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023252)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-5787遺伝子は、Yoo Hら、2011年、Biochem Biophys Res Commun、415巻、p567-572に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5787」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5787」(miRBase Accession No.MI0019797、配列番号405)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4534遺伝子」又は「hsa-miR-4534」という用語は、配列番号175に記載のhsa-miR-4534遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019073)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4534遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4534」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4534」(miRBase Accession No.MI0016901、配列番号406)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3665遺伝子」又は「hsa-miR-3665」という用語は、配列番号176に記載のhsa-miR-3665遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018087)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3665遺伝子は、Xie Xら、2005年、Nature、434巻、p338-345に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3665」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3665」(miRBase Accession No.MI0016066、配列番号407)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4787-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4787-5p」という用語は、配列番号177に記載のhsa-miR-4787-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019956)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4787-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4787-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4787」(miRBase Accession No.MI0017434、配列番号408)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6754-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6754-5p」という用語は、配列番号178に記載のhsa-miR-6754-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027408)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6754-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6754-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6754」(miRBase Accession No.MI0022599、配列番号409)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6825-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6825-3p」という用語は、配列番号179に記載のhsa-miR-6825-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027551)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6825-3p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6825-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6825」(miRBase Accession No.MI0022670、配列番号410)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4728-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4728-5p」という用語は、配列番号180に記載のhsa-miR-4728-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019849)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4728-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4728-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4728」(miRBase Accession No.MI0017365、配列番号411)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6088遺伝子」又は「hsa-miR-6088」という用語は、配列番号181に記載のhsa-miR-6088遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0023713)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6088遺伝子は、Yoo JKら、2012年、Stem Cells Dev、21巻、p2049-2057に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6088」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6088」(miRBase Accession No.MI0020365、配列番号412)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3154遺伝子」又は「hsa-miR-3154」という用語は、配列番号182に記載のhsa-miR-3154遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015028)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3154遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res、16巻、p1289-1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3154」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3154」(miRBase Accession No.MI0014182、配列番号413)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6869-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6869-5p」という用語は、配列番号183に記載のhsa-miR-6869-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027638)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6869-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6869-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6869」(miRBase Accession No.MI0022716、配列番号414)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-187-5p遺伝子」又は「hsa-miR-187-5p」という用語は、配列番号184に記載のhsa-miR-187-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004561)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-187-5p遺伝子は、Lim LPら、2003年、Science、299巻、p1540に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-187-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-187」(miRBase Accession No.MI0000274、配列番号415)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6165遺伝子」又は「hsa-miR-6165」という用語は、配列番号185に記載のhsa-miR-6165遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0024782)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6165遺伝子は、Parsi Sら、2012年、PLoS One、7巻、e35561に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6165」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6165」(miRBase Accession No.MI0021472、配列番号416)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4447遺伝子」又は「hsa-miR-4447」という用語は、配列番号186に記載のhsa-miR-4447遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018966)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4447遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4447」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4447」(miRBase Accession No.MI0016790、配列番号417)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4731-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4731-5p」という用語は、配列番号187に記載のhsa-miR-4731-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019853)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4731-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4731-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4731」(miRBase Accession No.MI0017368、配列番号418)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6805-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6805-5p」という用語は、配列番号188に記載のhsa-miR-6805-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027510)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6805-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6805-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6805」(miRBase Accession No.MI0022650、配列番号377)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-12118遺伝子」又は「hsa-miR-12118」という用語は、配列番号189に記載のhsa-miR-12118遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0049012)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-12118遺伝子は、Ozata DMら、2017年、Cell Death Dis、8巻、e2759に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-12118」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-12118」(miRBase Accession No.MI0039720、配列番号419)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4270遺伝子」又は「hsa-miR-4270」という用語は、配列番号190に記載のhsa-miR-4270遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0016900)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4270遺伝子は、Goff LAら、2009年、PLoS One、4巻、e7192に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4270」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4270」(miRBase Accession No.MI0015878、配列番号420)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7846-3p遺伝子」又は「hsa-miR-7846-3p」という用語は、配列番号191に記載のhsa-miR-7846-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0030421)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7846-3p遺伝子は、Ple Hら、2012年、PLoS One、7巻、e50746に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7846-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7846」(miRBase Accession No.MI0025516、配列番号421)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4443遺伝子」又は「hsa-miR-4443」という用語は、配列番号192に記載のhsa-miR-4443遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018961)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4443遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4443」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4443」(miRBase Accession No.MI0016786、配列番号422)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6737-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6737-5p」という用語は、配列番号193に記載のhsa-miR-6737-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027375)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6737-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6737-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6737」(miRBase Accession No.MI0022582、配列番号423)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-197-5p遺伝子」又は「hsa-miR-197-5p」という用語は、配列番号194に記載のhsa-miR-197-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022691)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-197-5p遺伝子は、Lagos-Quintana Mら、2003年、RNA、9巻、p175-179に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-197-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-197」(miRBase Accession No.MI0000239、配列番号424)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1229-5p遺伝子」又は「hsa-miR-1229-5p」という用語は、配列番号195に記載のhsa-miR-1229-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022942)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1229-5p遺伝子は、Berezikov Eら、2007年、Mol Cell、28巻、p328-336に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1229-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1229」(miRBase Accession No.MI0006319、配列番号425)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6757-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6757-5p」という用語は、配列番号196に記載のhsa-miR-6757-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027414)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6757-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6757-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6757」(miRBase Accession No.MI0022602、配列番号426)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6765-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6765-5p」という用語は、配列番号197に記載のhsa-miR-6765-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027430)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6765-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6765-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6765」(miRBase Accession No.MI0022610、配列番号427)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4722-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4722-5p」という用語は、配列番号198に記載のhsa-miR-4722-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019836)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4722-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4722-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4722」(miRBase Accession No.MI0017357、配列番号428)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6891-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6891-5p」という用語は、配列番号199に記載のhsa-miR-6891-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027682)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6891-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6891-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6891」(miRBase Accession No.MI0022738、配列番号429)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-5006-5p遺伝子」又は「hsa-miR-5006-5p」という用語は、配列番号200に記載のhsa-miR-5006-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0021033)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-5006-5p遺伝子は、Hansen TBら、2011年、RNA Biol、8巻、p378-383に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-5006-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-5006」(miRBase Accession No.MI0017873、配列番号430)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-345-3p遺伝子」又は「hsa-miR-345-3p」という用語は、配列番号201に記載のhsa-miR-345-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022698)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-345-3p遺伝子は、Kim Jら、2004年、Proc Natl Acad Sci U S A、101巻、p360-365に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-345-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-345」(miRBase Accession No.MI0000825、配列番号431)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6726-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6726-5p」という用語は、配列番号202に記載のhsa-miR-6726-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027353)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6726-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6726-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6726」(miRBase Accession No.MI0022571、配列番号432)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3195遺伝子」又は「hsa-miR-3195」という用語は、配列番号203に記載のhsa-miR-3195遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015079)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3195遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3195」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3195」(miRBase Accession No.MI0014240、配列番号433)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6877-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6877-5p」という用語は、配列番号204に記載のhsa-miR-6877-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027654)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6877-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6877-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6877」(miRBase Accession No.MI0022724、配列番号434)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4462遺伝子」又は「hsa-miR-4462」という用語は、配列番号205に記載のhsa-miR-4462遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018986)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4462遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4462」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4462」(miRBase Accession No.MI0016810、配列番号435)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6812-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6812-5p」という用語は、配列番号206に記載のhsa-miR-6812-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027524)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6812-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6812-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6812」(miRBase Accession No.MI0022657、配列番号436)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-483-5p遺伝子」又は「hsa-miR-483-5p」という用語は、配列番号207に記載のhsa-miR-483-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004761)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-483-5p遺伝子は、Fu Hら、2005年、FEBS Lett、579巻、p3849-3854に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-483-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-483」(miRBase Accession No.MI0002467、配列番号437)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-9899遺伝子」又は「hsa-miR-9899」という用語は、配列番号208に記載のhsa-miR-9899遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0039319)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-9899遺伝子は、Boele Jら、2014年、Proc Natl Acad Sci USA、111巻、p11467-11472に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-9899」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-9899」(miRBase Accession No.MI0031827、配列番号438)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4800-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4800-5p」という用語は、配列番号209に記載のhsa-miR-4800-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019978)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4800-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4800-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4800」(miRBase Accession No.MI0017448、配列番号439)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4734遺伝子」又は「hsa-miR-4734」という用語は、配列番号210に記載のhsa-miR-4734遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019859)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4734遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4734」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4734」(miRBase Accession No.MI0017371、配列番号440)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3135b遺伝子」又は「hsa-miR-3135b」という用語は、配列番号211に記載のhsa-miR-3135b遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018985)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3135b遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3135b」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3135b」(miRBase Accession No.MI0016809、配列番号441)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4433a-3p遺伝子」又は「hsa-miR-4433a-3p」という用語は、配列番号212に記載のhsa-miR-4433a-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018949)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4433a-3p遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4433a-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4433a」(miRBase Accession No.MI0016773、配列番号442)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6769a-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6769a-5p」という用語は、配列番号213に記載のhsa-miR-6769a-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027438)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6769a-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6769a-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6769a」(miRBase Accession No.MI0022614、配列番号443)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4743-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4743-5p」という用語は、配列番号214に記載のhsa-miR-4743-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019874)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4743-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4743-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4743」(miRBase Accession No.MI0017381、配列番号444)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1909-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1909-3p」という用語は、配列番号215に記載のhsa-miR-1909-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0007883)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1909-3p遺伝子は、Bar Mら、2008年、Stem Cells、26巻、p2496-2505に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1909-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1909」(miRBase Accession No.MI0008330、配列番号445)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4741遺伝子」又は「hsa-miR-4741」という用語は、配列番号216に記載のhsa-miR-4741遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019871)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4741遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4741」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4741」(miRBase Accession No.MI0017379、配列番号446)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4685-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4685-5p」という用語は、配列番号217に記載のhsa-miR-4685-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019771)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4685-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4685-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4685」(miRBase Accession No.MI0017317、配列番号447)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3147遺伝子」又は「hsa-miR-3147」という用語は、配列番号218に記載のhsa-miR-3147遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015019)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3147遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3147」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3147」(miRBase Accession No.MI0014173、配列番号448)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4726-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4726-5p」という用語は、配列番号219に記載のhsa-miR-4726-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019845)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4726-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4726-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4726」(miRBase Accession No.MI0017363、配列番号449)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3180遺伝子」又は「hsa-miR-3180」という用語は、配列番号220に記載のhsa-miR-3180遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018178)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3180遺伝子は、Creighton CJら、2010年、PLoS One、5巻、e9637に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3180」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3180-4」(miRBase Accession No.MI0016408、配列番号450)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3188遺伝子」又は「hsa-miR-3188」という用語は、配列番号221に記載のhsa-miR-3188遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015070)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3188遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3188」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3188」(miRBase Accession No.MI0014232、配列番号451)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6782-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6782-5p」という用語は、配列番号222に記載のhsa-miR-6782-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027464)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6782-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6782-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6782」(miRBase Accession No.MI0022627、配列番号452)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6776-5p遺伝子」又は「hsa-miR-6776-5p」という用語は、配列番号223に記載のhsa-miR-6776-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027452)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6776-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6776-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6776」(miRBase Accession No.MI0022621、配列番号453)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4484遺伝子」又は「hsa-miR-4484」という用語は、配列番号224に記載のhsa-miR-4484遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019018)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4484遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4484」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4484」(miRBase Accession No.MI0016845、配列番号454)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1185-1-3p遺伝子」又は「hsa-miR-1185-1-3p」という用語は、配列番号225に記載のhsa-miR-1185-1-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0022838)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1185-1-3p遺伝子は、Berezikov Eら、2006年、Genome Res、16巻、p1289-1298に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1185-1-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1185-1」(miRBase Accession No.MI0003844、配列番号455)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-6790-3p遺伝子」又は「hsa-miR-6790-3p」という用語は、配列番号226に記載のhsa-miR-6790-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0027481)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-6790-3p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-6790-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-6790」(miRBase Accession No.MI0022635、配列番号456)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4466遺伝子」又は「hsa-miR-4466」という用語は、配列番号227に記載のhsa-miR-4466遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0018993)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4466遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4466」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4466」(miRBase Accession No.MI0016817、配列番号457)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-10394-3p遺伝子」又は「hsa-miR-10394-3p」という用語は、配列番号228に記載のhsa-miR-10394-3p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0041620)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-10394-3p遺伝子は、Lim ELら、2015年、Genome Biol、16巻、p18に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-10394-3p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-10394」(miRBase Accession No.MI0033418、配列番号458)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-1275遺伝子」又は「hsa-miR-1275」という用語は、配列番号229に記載のhsa-miR-1275遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0005929)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-1275遺伝子は、Morin RDら、2008年、Genome Res、18巻、p610-621に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-1275」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-1275」(miRBase Accession No.MI0006415、配列番号459)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4478遺伝子」又は「hsa-miR-4478」という用語は、配列番号230に記載のhsa-miR-4478遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019006)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4478遺伝子は、Jima DDら、2010年、Blood、116巻、e118-e127に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4478」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4478」(miRBase Accession No.MI0016831、配列番号460)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-3175遺伝子」又は「hsa-miR-3175」という用語は、配列番号231に記載のhsa-miR-3175遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0015052)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-3175遺伝子は、Stark MSら、2010年、PLoS One、5巻、e9685に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-3175」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-3175」(miRBase Accession No.MI0014209、配列番号461)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-7106-5p遺伝子」又は「hsa-miR-7106-5p」という用語は、配列番号232に記載のhsa-miR-7106-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0028109)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-7106-5p遺伝子は、Ladewig Eら、2012年、Genome Res、22巻、p1634-1645に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-7106-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-7106」(miRBase Accession No.MI0022957、配列番号462)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-4667-5p遺伝子」又は「hsa-miR-4667-5p」という用語は、配列番号233に記載のhsa-miR-4667-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0019743)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-4667-5p遺伝子は、Persson Hら、2011年、Cancer Res、71巻、p78-86に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-4667-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-4667」(miRBase Accession No.MI0017297、配列番号463)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-193b-5p遺伝子」又は「hsa-miR-193b-5p」という用語は、配列番号234に記載のhsa-miR-193b-5p遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0004767)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-193b-5p遺伝子は、Bentwich Iら、2005年、Nat Genet、37巻、p766-770に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-193b-5p」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-193b」(miRBase Accession No.MI0003137、配列番号464)が知られている。
 本明細書で使用される「hsa-miR-602遺伝子」又は「hsa-miR-602」という用語は、配列番号235に記載のhsa-miR-602遺伝子(miRBase Accession No.MIMAT0003270)やその他生物種ホモログもしくはオーソログなどが包含される。hsa-miR-602遺伝子は、Cummins JMら、2006年、Proc Natl Acad Sci U S A、103巻、p3687-3692に記載される方法によって得ることができる。また、「hsa-miR-602」は、その前駆体としてヘアピン様構造をとる「hsa-mir-602」(miRBase Accession No.MI0003615、配列番号465)が知られている。
 また、成熟型のmiRNAは、ヘアピン様構造をとるRNA前駆体から成熟型miRNAとして切出されるときに、配列の前後1~数塩基が短く、又は長く切出されることや、塩基の置換が生じて変異体となることがあり、isomiRと称される(Morin RD.ら、2008年、Genome Res.、第18巻、p.610-621)。miRBase Release22では、配列番号1~235のいずれかで表される塩基配列のほかに、数々のisomiRと呼ばれる配列番号466~852のいずれかで表される塩基配列の変異体及び断片も示されている。これらの変異体もまた、配列番号1~235のいずれかで表される塩基配列のmiRNAとして得ることができる。すなわち、本発明の配列番号1、2、3、4、6、7、8、9、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、25、26、29、31、32、33、34、35、36、37、38、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、64、65、67、68、69、70、73、75、76、79、80、81、83、84、85、87、88、89、93、94、95、97、98、100、101、104、106、107、108、109、111、112、115、116、117、118、119、120、122、123、124、125、127、128、129、130、132、134、136、137、142、143、144、145、146、147、148、150、151、152、153、154、155、156、157、159、160、161、162、163、164、165、166、168、169、170、171、172、173、174、176、177、178、179、180、181、182、183、184、187、188、189、191、192、194、195、196、198、199、200、202、203、204、207、209、210、211、212、214、215、216、219、220、221、223、224、225、227、228、229、231、232、233及び234で表される塩基配列もしくは該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチドの変異体のうち、例えばmiRBase Release 22に登録されている最も長い変異体として、それぞれ配列番号466、468、470、472、475、477、479、481、483、485、487、489、491、493、495、497、499、501、504、506、508、511、514、516、518、520、522、524、526、528、530、532、534、536、538、540、542、544、546、548、550、552、554、556、558、560、562、564、566、568、570、573、575、578、580、582、584、588、591、593、597、599、601、604、606、608、611、613、615、619、621、623、625、627、629、631、633、635、637、639、641、644、646、649、651、653、655、657、659、661、663、665、667、670、672、674、676、678、681、684、686、690、692、694、696、698、700、702、704、706、708、710、712、714、716、718、721、723、725、727、729、731、733、735、738、740、742、744、746、748、750、752、754、756、758、760、762、764、766、768、772、774、776、777、779、782、784、786、789、791、793、796、798、800、803、806、808、810、812、815、817、819、823、621、827、830、832、834、837、839、841、844、846、848及び850で表されるポリヌクレオチドが挙げられる。また、本発明の配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、92、93、94、95、97、99、100、101、104、106、107、108、109、110、111、112、113、115、116、117、118、119、120、122、123、124、125、126、127、128、129、131、132、133、134、135、136、137、140、141、142、143、144、145、146、147、148、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234及び235で表される塩基配列もしくは該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、の変異体のうち、例えばmiRBase Release 22に登録されている最も短い変異体として、それぞれ配列番号467、469、471、473、474、476、478、480、482、484、485、488、490、492、494、496、498、500、502、503、505、507、509、510、512、513、515、517、519、521、523、525、526、529、531、533、535、537、539、541、543、545、547、548、550、552、555、557、559、561、563、565、567、569、571、572、574、576、577、579、581、583、585、586、587、589、590、591、594、595、596、598、600、602、603、605、607、609、610、612、614、616、617、618、620、622、624、626、628、630、631、634、636、638、640、642、643、645、647、648、650、652、654、656、658、660、662、664、666、668、669、670、672、675、677、679、680、682、683、685、687、688、689、691、693、695、697、699、701、702、704、707、709、711、713、714、717、719、720、722、724、726、728、730、732、734、736、737、738、741、743、744、747、749、750、753、755、757、759、760、762、764、767、769、770、771、773、775、778、780、781、783、785、787、788、790、792、794、795、797、799、801、802、804、805、807、809、811、813、814、816、818、820、821、822、824、826、828、829、831、833、835、836、838、840、842、843、845、847、849、851及び852で表される配列のポリヌクレオチドが挙げられる。また、これらの変異体及び断片以外にも、miRBaseに登録された、配列番号1~235の数々のisomiRであるポリヌクレオチドが挙げられる。さらに、配列番号1~235のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチドの例としては、それぞれ前駆体である配列番号236~465のいずれかで表されるポリヌクレオチドが挙げられる。
 配列番号1~852で表される遺伝子の名称とmiRBase Accession No.(登録番号)を表1に記載した。
 本明細書において「特異的に結合可能な」とは、本発明で使用する核酸プローブ又はプライマーが、特定の標的核酸と結合し、他の核酸と実質的に結合できないことを意味する。
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 本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2021-171945号の開示内容を包含する。
 本発明により、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを容易にかつ高い精度で判定することが可能になった。例えば、低侵襲的に採取できる被験体由来の体液中の1種乃至複数種のmiRNAの発現量の測定値を指標とし、容易に被験体における卵巣がんの存在又は卵巣良性腫瘍の存在を判定することができる。
この図は、配列番号248で表される前駆体hsa-mir-10396bから生成される配列番号13で表されるhsa-miR-10396b-5p、及び配列番号124で表されるhsa-miR-10396b-3pの塩基配列の関係を示す。 卵巣がん患者44名及び卵巣良性腫瘍患者15名の血清中のhsa-miR-1908-5p(配列番号1)の発現量の測定値を示したものである。等分散を仮定した両側t検定を行った結果、P値が0.001未満であり、統計的に有意な差が示された。 卵巣がん患者44名及び卵巣良性腫瘍患者15名の血清中のhsa-miR-1908-5p(配列番号1)、hsa-miR-7845-5p(配列番号11)、hsa-miR-8072(配列番号16)、hsa-miR-7111-5p(配列番号26)、及びhsa-miR-4525(配列番号8)の発現量の測定値からフィッシャーの判別分析を用いて判別式(-8.773 × hsa-miR-1908-5p + 6.124 × hsa-miR-7845-5p + 4.909 × hsa-miR-8072 - 1.012 × hsa-miR-7111-5p - 0.974 × hsa-miR-4525)を作成し、該判別式から得られた判別指数を縦軸とし、卵巣がん患者群および卵巣良性腫瘍患者群を横軸としてそれぞれ示したものである。図中の点線は両群を判別する判別境界であって判別指数が0である位置を示す。
 以下に本発明をさらに具体的に説明する。
1.卵巣腫瘍の標的核酸
 本発明の上記定義の卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別用の核酸プローブ及び/又はプライマーを使用して検出される、卵巣がん又は卵巣がん細胞の存在及び/又は不存在を卵巣良性腫瘍と判別するための主要なマーカーには、以下の群Aから選択される少なくとも1つのmiRNAが含まれる。
群A:
hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4674、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-1202、hsa-miR-4525及びhsa-miR-128-1-5p
 さらにこれらのmiRNAと組み合わせて卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別することができる追加のマーカーには、以下の群Bから選択される少なくとも1つのmiRNAが含まれる。
群B:
hsa-miR-6806-5p、hsa-miR-7845-5p、hsa-miR-4632-5p、hsa-miR-10396b-5p、hsa-miR-6768-5p、hsa-miR-8059、hsa-miR-8072、hsa-miR-9901、hsa-miR-1231、hsa-miR-1225-5p、hsa-miR-12114、hsa-miR-3178、hsa-miR-6798-5p、hsa-miR-4276、hsa-miR-6125、hsa-miR-3652、hsa-miR-7111-5p、hsa-miR-6749-5p、hsa-miR-1199-5p、hsa-miR-6802-5p、hsa-miR-6816-5p、hsa-miR-4706、hsa-miR-5008-5p、hsa-miR-6797-5p、hsa-miR-4516、hsa-miR-4508、hsa-miR-6729-5p、hsa-miR-564、hsa-miR-1233-5p、hsa-miR-6127、hsa-miR-1469、hsa-miR-6738-5p、hsa-miR-6785-5p、hsa-miR-10401-5p、hsa-miR-4430、hsa-miR-6889-5p、hsa-miR-1236-5p、hsa-miR-3176、hsa-miR-3141、hsa-miR-3928-3p、hsa-miR-1237-5p、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-5195-3p、hsa-miR-6743-5p、hsa-miR-6746-5p、hsa-miR-4446-3p、hsa-miR-1228-5p、hsa-miR-1268b、hsa-miR-1260a、hsa-miR-6879-3p、hsa-miR-149-3p、hsa-miR-3162-5p、hsa-miR-1207-5p、hsa-miR-4747-3p、hsa-miR-4651、hsa-miR-638、hsa-miR-4736、hsa-miR-6845-5p、hsa-miR-1343-3p、hsa-miR-6126、hsa-miR-92b-5p、hsa-miR-6774-5p、hsa-miR-7847-3p、hsa-miR-6795-5p、hsa-miR-7109-5p、hsa-miR-3197、hsa-miR-6824-5p、hsa-miR-6771-5p、hsa-miR-11399、hsa-miR-2861、hsa-miR-4707-3p、hsa-miR-4638-5p、hsa-miR-8073、hsa-miR-328-5p、hsa-miR-665、hsa-miR-6778-5p、hsa-miR-10398-3p、hsa-miR-5698、hsa-miR-6794-5p、hsa-miR-1247-3p、hsa-miR-4697-5p、hsa-miR-8069、hsa-miR-572、hsa-miR-6751-5p、hsa-miR-3180-3p、hsa-miR-486-3p、hsa-miR-6086、hsa-miR-30c-1-3p、hsa-miR-8063、hsa-miR-3621、hsa-miR-6887-5p、hsa-miR-3191-3p、hsa-miR-11181-3p、hsa-miR-6722-5p、hsa-miR-6781-5p、hsa-miR-5739、hsa-miR-3937、hsa-miR-1343-5p、hsa-miR-1181、hsa-miR-4725-3p、hsa-miR-6865-5p、hsa-miR-375-5p、hsa-miR-3196、hsa-miR-6762-5p、hsa-miR-4258、hsa-miR-5196-5p、hsa-miR-10401-3p、hsa-miR-675-5p、hsa-miR-4488、hsa-miR-10527-5p、hsa-miR-10396a-5p、hsa-miR-4269、hsa-miR-6800-5p、hsa-miR-6819-5p、hsa-miR-10396b-3p、hsa-miR-4688、hsa-miR-6786-5p、hsa-miR-4634、hsa-miR-3940-5p、hsa-miR-4655-5p、hsa-miR-7155-5p、hsa-miR-6769b-5p、hsa-miR-6810-5p、hsa-miR-4665-3p、hsa-miR-6727-5p、hsa-miR-6803-5p、hsa-miR-4640-5p、hsa-miR-6735-5p、hsa-miR-4535、hsa-miR-8089、hsa-miR-1292-3p、hsa-miR-5088-5p、hsa-miR-3622a-5p、hsa-miR-6124、hsa-miR-6820-5p、hsa-miR-6805-3p、hsa-miR-4513、hsa-miR-760、hsa-miR-4665-5p、hsa-miR-10400-3p、hsa-miR-4298、hsa-miR-8085、hsa-miR-4463、hsa-miR-6807-5p、hsa-miR-4433b-3p、hsa-miR-3185、hsa-miR-12121、hsa-miR-671-5p、hsa-miR-6752-5p、hsa-miR-371a-5p、hsa-miR-3917、hsa-miR-1224-5p、hsa-miR-498-5p、hsa-miR-7704、hsa-miR-6741-5p、hsa-miR-765、hsa-miR-4486、hsa-miR-6090、hsa-miR-718、hsa-miR-4767、hsa-miR-6851-5p、hsa-miR-5572、hsa-miR-6850-5p、hsa-miR-6089、hsa-miR-5787、hsa-miR-4534、hsa-miR-3665、hsa-miR-4787-5p、hsa-miR-6754-5p、hsa-miR-6825-3p、hsa-miR-4728-5p、hsa-miR-6088、hsa-miR-3154、hsa-miR-6869-5p、hsa-miR-187-5p、hsa-miR-6165、hsa-miR-4447、hsa-miR-4731-5p、hsa-miR-6805-5p、hsa-miR-12118、hsa-miR-4270、hsa-miR-7846-3p、hsa-miR-4443、hsa-miR-6737-5p、hsa-miR-197-5p、hsa-miR-1229-5p、hsa-miR-6757-5p、hsa-miR-6765-5p、hsa-miR-4722-5p、hsa-miR-6891-5p、hsa-miR-5006-5p、hsa-miR-345-3p、hsa-miR-6726-5p、hsa-miR-3195、hsa-miR-6877-5p、hsa-miR-4462、hsa-miR-6812-5p、hsa-miR-483-5p、hsa-miR-9899、hsa-miR-4800-5p、hsa-miR-4734、hsa-miR-3135b、hsa-miR-4433a-3p、hsa-miR-6769a-5p、hsa-miR-4743-5p、hsa-miR-1909-3p、hsa-miR-4741、hsa-miR-4685-5p、hsa-miR-3147、hsa-miR-4726-5p、hsa-miR-3180、hsa-miR-3188、hsa-miR-6782-5p、hsa-miR-6776-5p、hsa-miR-4484、hsa-miR-1185-1-3p、hsa-miR-6790-3p、hsa-miR-4466、hsa-miR-10394-3p、hsa-miR-1275、hsa-miR-4478、hsa-miR-3175、hsa-miR-7106-5p、hsa-miR-4667-5p、hsa-miR-193b-5p及びhsa-miR-602
 上記のmiRNAには、例えば、それをコードするヒト遺伝子、その同族体、その転写産物、その変異体又は誘導体が含まれる。ここで、遺伝子、同族体、転写産物、変異体及び誘導体は、上記定義のとおりである。
 好ましい標的核酸は、配列番号1~852のいずれかで表される塩基配列を含むヒト遺伝子又はその転写産物であり、より好ましくは当該転写産物、すなわち、miRNA、又はその前駆体RNAであるpri-miRNA又はpre-miRNAである。
 上記第1~第233のマーカーをコードする標的遺伝子は、hsa-miR-1908-5p遺伝子、hsa-miR-4723-5p遺伝子、hsa-miR-4674遺伝子、hsa-miR-939-5p遺伝子、hsa-miR-6789-5p遺伝子、hsa-miR-1268a遺伝子、hsa-miR-1202遺伝子、hsa-miR-4525遺伝子、hsa-miR-128-1-5p遺伝子、hsa-miR-6806-5p遺伝子、hsa-miR-7845-5p遺伝子、hsa-miR-4632-5p遺伝子、hsa-miR-10396b-5p遺伝子、hsa-miR-6768-5p遺伝子、hsa-miR-8059遺伝子、hsa-miR-8072遺伝子、hsa-miR-9901遺伝子、hsa-miR-1231遺伝子、hsa-miR-1225-5p遺伝子、hsa-miR-12114遺伝子、hsa-miR-3178遺伝子、hsa-miR-6798-5p遺伝子、hsa-miR-4276遺伝子、hsa-miR-6125遺伝子、hsa-miR-3652遺伝子、hsa-miR-7111-5p遺伝子、hsa-miR-6749-5p遺伝子、hsa-miR-1199-5p遺伝子、hsa-miR-6802-5p遺伝子、hsa-miR-6816-5p遺伝子、hsa-miR-4706遺伝子、hsa-miR-5008-5p遺伝子、hsa-miR-6797-5p遺伝子、hsa-miR-4516遺伝子、hsa-miR-4508遺伝子、hsa-miR-6729-5p遺伝子、hsa-miR-564遺伝子、hsa-miR-1233-5p遺伝子、hsa-miR-6127遺伝子、hsa-miR-1469遺伝子、hsa-miR-6738-5p遺伝子、hsa-miR-6785-5p遺伝子、hsa-miR-10401-5p遺伝子、hsa-miR-4430遺伝子、hsa-miR-6889-5p遺伝子、hsa-miR-1236-5p遺伝子、hsa-miR-3176遺伝子、hsa-miR-3141遺伝子、hsa-miR-3928-3p遺伝子、hsa-miR-1237-5p遺伝子、hsa-miR-1915-3p遺伝子、hsa-miR-5195-3p遺伝子、hsa-miR-6743-5p遺伝子、hsa-miR-6746-5p遺伝子、hsa-miR-4446-3p遺伝子、hsa-miR-1228-5p遺伝子、hsa-miR-1268b遺伝子、hsa-miR-1260a遺伝子、hsa-miR-6879-3p遺伝子、hsa-miR-149-3p遺伝子、hsa-miR-3162-5p遺伝子、hsa-miR-1207-5p遺伝子、hsa-miR-4747-3p遺伝子、hsa-miR-4651遺伝子、hsa-miR-638遺伝子、hsa-miR-4736遺伝子、hsa-miR-6845-5p遺伝子、hsa-miR-1343-3p遺伝子、hsa-miR-6126遺伝子、hsa-miR-92b-5p遺伝子、hsa-miR-6774-5p遺伝子、hsa-miR-7847-3p遺伝子、hsa-miR-6795-5p遺伝子、hsa-miR-7109-5p遺伝子、hsa-miR-3197遺伝子、hsa-miR-6824-5p遺伝子、hsa-miR-6771-5p遺伝子、hsa-miR-11399遺伝子、hsa-miR-2861遺伝子、hsa-miR-4707-3p遺伝子、hsa-miR-4638-5p遺伝子、hsa-miR-8073遺伝子、hsa-miR-328-5p遺伝子、hsa-miR-665遺伝子、hsa-miR-6778-5p遺伝子、hsa-miR-10398-3p遺伝子、hsa-miR-5698遺伝子、hsa-miR-6794-5p遺伝子、hsa-miR-1247-3p遺伝子、hsa-miR-4697-5p遺伝子、hsa-miR-8069遺伝子、hsa-miR-572遺伝子、hsa-miR-6751-5p遺伝子、hsa-miR-3180-3p遺伝子、hsa-miR-486-3p遺伝子、hsa-miR-6086遺伝子、hsa-miR-30c-1-3p遺伝子、hsa-miR-8063遺伝子、hsa-miR-3621遺伝子、hsa-miR-6887-5p遺伝子、hsa-miR-3191-3p遺伝子、hsa-miR-11181-3p遺伝子、hsa-miR-6722-5p遺伝子、hsa-miR-6781-5p遺伝子、hsa-miR-5739遺伝子、hsa-miR-3937遺伝子、hsa-miR-1343-5p遺伝子、hsa-miR-1181遺伝子、hsa-miR-4725-3p遺伝子、hsa-miR-6865-5p遺伝子、hsa-miR-375-5p遺伝子、hsa-miR-3196遺伝子、hsa-miR-6762-5p遺伝子、hsa-miR-4258遺伝子、hsa-miR-5196-5p遺伝子、hsa-miR-10401-3p遺伝子、hsa-miR-675-5p遺伝子、hsa-miR-4488遺伝子、hsa-miR-10527-5p遺伝子、hsa-miR-10396a-5p遺伝子、hsa-miR-4269遺伝子、hsa-miR-6800-5p遺伝子、hsa-miR-6819-5p遺伝子、hsa-miR-10396b-3p遺伝子、hsa-miR-4688遺伝子、hsa-miR-6786-5p遺伝子、hsa-miR-4634遺伝子、hsa-miR-3940-5p遺伝子、hsa-miR-4655-5p遺伝子、hsa-miR-7155-5p遺伝子、hsa-miR-6769b-5p遺伝子、hsa-miR-6810-5p遺伝子、hsa-miR-4665-3p遺伝子、hsa-miR-6727-5p遺伝子、hsa-miR-6803-5p遺伝子、hsa-miR-4640-5p遺伝子、hsa-miR-6735-5p遺伝子、hsa-miR-4535遺伝子、hsa-miR-8089遺伝子、hsa-miR-1292-3p遺伝子、hsa-miR-5088-5p遺伝子、hsa-miR-3622a-5p遺伝子、hsa-miR-6124遺伝子、hsa-miR-6820-5p遺伝子、hsa-miR-6805-3p遺伝子、hsa-miR-4513遺伝子、hsa-miR-760遺伝子、hsa-miR-4665-5p遺伝子、hsa-miR-10400-3p遺伝子、hsa-miR-4298遺伝子、hsa-miR-8085遺伝子、hsa-miR-4463遺伝子、hsa-miR-6807-5p遺伝子、hsa-miR-4433b-3p遺伝子、hsa-miR-3185遺伝子、hsa-miR-12121遺伝子、hsa-miR-671-5p遺伝子、hsa-miR-6752-5p遺伝子、hsa-miR-371a-5p遺伝子、hsa-miR-3917遺伝子、hsa-miR-1224-5p遺伝子、hsa-miR-498-5p遺伝子、hsa-miR-7704遺伝子、hsa-miR-6741-5p遺伝子、hsa-miR-765遺伝子、hsa-miR-4486遺伝子、hsa-miR-6090遺伝子、hsa-miR-718遺伝子、hsa-miR-4767遺伝子、hsa-miR-6851-5p遺伝子、hsa-miR-5572遺伝子、hsa-miR-6850-5p遺伝子、hsa-miR-6089遺伝子、hsa-miR-5787遺伝子、hsa-miR-4534遺伝子、hsa-miR-3665遺伝子、hsa-miR-4787-5p遺伝子、hsa-miR-6754-5p遺伝子、hsa-miR-6825-3p遺伝子、hsa-miR-4728-5p遺伝子、hsa-miR-6088遺伝子、hsa-miR-3154遺伝子、hsa-miR-6869-5p遺伝子、hsa-miR-187-5p遺伝子、hsa-miR-6165遺伝子、hsa-miR-4447遺伝子、hsa-miR-4731-5p遺伝子、hsa-miR-6805-5p遺伝子、hsa-miR-12118遺伝子、hsa-miR-4270遺伝子、hsa-miR-7846-3p遺伝子、hsa-miR-4443遺伝子、hsa-miR-6737-5p遺伝子、hsa-miR-197-5p遺伝子、hsa-miR-1229-5p遺伝子、hsa-miR-6757-5p遺伝子、hsa-miR-6765-5p遺伝子、hsa-miR-4722-5p遺伝子、hsa-miR-6891-5p遺伝子、hsa-miR-5006-5p遺伝子、hsa-miR-345-3p遺伝子、hsa-miR-6726-5p遺伝子、hsa-miR-3195遺伝子、hsa-miR-6877-5p遺伝子、hsa-miR-4462遺伝子、hsa-miR-6812-5p遺伝子、hsa-miR-483-5p遺伝子、hsa-miR-9899遺伝子、hsa-miR-4800-5p遺伝子、hsa-miR-4734遺伝子、hsa-miR-3135b遺伝子、hsa-miR-4433a-3p遺伝子、hsa-miR-6769a-5p遺伝子、hsa-miR-4743-5p遺伝子、hsa-miR-1909-3p遺伝子、hsa-miR-4741遺伝子、hsa-miR-4685-5p遺伝子、hsa-miR-3147遺伝子、hsa-miR-4726-5p遺伝子、hsa-miR-3180遺伝子、hsa-miR-3188遺伝子、hsa-miR-6782-5p遺伝子、hsa-miR-6776-5p遺伝子、hsa-miR-4484遺伝子、hsa-miR-1185-1-3p遺伝子、hsa-miR-6790-3p遺伝子、hsa-miR-4466遺伝子、hsa-miR-10394-3p遺伝子、hsa-miR-1275遺伝子、hsa-miR-4478遺伝子、hsa-miR-3175遺伝子、hsa-miR-7106-5p遺伝子、hsa-miR-4667-5p遺伝子、それらの同族体、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これまでにこれら遺伝子又はその転写産物の発現の変化が卵巣腫瘍のマーカーになりうるという報告はなされていない。
 上記第234及び第235のマーカーをコードする標的遺伝子は、hsa-miR-193b-5p遺伝子及びhsa-miR-602遺伝子、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体である。これらの遺伝子については、これまでに遺伝子又はその転写産物の発現の変化が卵巣良性腫瘍の判別マーカーになりうるという報告がある(特許文献2)。
2.卵巣腫瘍の検出用の核酸プローブ又はプライマー
 本発明において、卵巣がんを検出するため、あるいは卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別して診断するために使用可能な核酸プローブ又はプライマーは、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別可能な標的核酸として群Aで示した配列番号1~9で表されるmiRNA、あるいはそれらの組み合わせ、並びに、場合によりそれらと組み合わせることができる、追加の標的核酸として群Bで示した配列番号10~235で表されるmiRNA、あるいはそれらの組み合わせ、それらの同族体、それらの転写産物、あるいはそれらの変異体又は誘導体の存在、発現量又は存在量を定性的及び/又は定量的に測定することを可能にする。
 上記の標的核酸は、その種類によって、卵巣良性腫瘍患者と比べ卵巣がん患者において、発現量が増加するものもあれば、又は低下するものもある(以下、「増加/低下」と称する。)。それゆえ、本発明のキット又はデバイスは、卵巣がんの罹患が疑われる被験体(例えばヒト)由来の検体(例えば体液)と、卵巣がん及び/又は卵巣良性腫瘍患者由来の検体について、上記標的核酸の発現量を測定し、それらを比較して、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するために有効に使用することができる。
 本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーは、配列番号1~9の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ、又は、配列番号1~9の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを増幅可能なプライマーである。
 本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーはさらに、配列番号10~235の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドと特異的に結合可能な核酸プローブ、又は、配列番号10~235の少なくとも1つで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを増幅可能なプライマーを含むことができる。
 具体的には、上記の核酸プローブ又はプライマーは、配列番号1~852のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、を含むポリヌクレオチド群及びその相補的ポリヌクレオチド群、当該塩基配列に相補的な塩基配列からなるDNAとストリンジェントな条件(後述)でそれぞれハイブリダイズするポリヌクレオチド群及びその相補的ポリヌクレオチド群、並びにそれらのポリヌクレオチド群の塩基配列における15以上、好ましくは17以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド群から選ばれた1つのポリヌクレオチド又は複数のポリヌクレオチドの組み合わせを含む。これらのポリヌクレオチドは、標的核酸である上記卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するマーカーを検出するための核酸プローブ及び/又はプライマーとして使用できる。
 さらに具体的には、本発明で使用可能な核酸プローブ及び/又はプライマーの例は、以下のポリヌクレオチド(a)~(e)からなる群から選択される1又は複数のポリヌクレオチドである。
(a)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は当該塩基配列における15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は当該塩基配列における15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
 本発明で使用可能な核酸プローブ及び/又はプライマーはさらに、上記のポリヌクレオチド(a)~(e)から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドの他に、下記の(f)~(j)のいずれかに示すポリヌクレオチドを含むことができる。
(f)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は当該塩基配列における15以上の連続した塩基を含むその断片、
(g)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(h)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は当該塩基配列における15以上の連続した塩基を含むその断片、
(i)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに、
(j)前記(f)~(i)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド。
 本発明で使用される上記ポリヌクレオチド類又はその断片類はいずれもDNAでもよいしRNAでもよい。
 本発明で使用可能な上記のポリヌクレオチドは、DNA組換え技術、PCR法、DNA/RNA自動合成機による方法などの一般的な技術を用いて作製することができる。
 DNA組換え技術及びPCR法は、例えばAusubelら、Current Protocols in Molecular Biology、John Willey & Sons、US(1993);Sambrookら、Molecular Cloning A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、US(1989)などに記載される技術を使用することができる。
 配列番号1~235で表される標的核酸は公知であり、前述のようにその取得方法も知られている。このため、この遺伝子をクローニングすることによって、本発明で使用可能な核酸プローブ又はプライマーとしてのポリヌクレオチドを作製することができる。
 そのような核酸プローブ又はプライマーは、DNA自動合成装置を用いて化学的に合成することができる。この合成には一般にホスホアミダイト法が使用され、この方法によって約100塩基までの一本鎖DNAを自動合成することができる。DNA自動合成装置は、例えばPolygen社、ABI社、Thermo Fishers社などから市販されている。
 あるいは、本発明のポリヌクレオチドは、cDNAクローニング法によって作製することもできる。cDNAクローニング技術は、例えばmicroRNA Cloning Kit Wakoなどを利用できる。
 ここで、配列番号1~235のいずれかで表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを検出するための核酸プローブ及び/又はプライマーの配列は、miRNA又はその前駆体としては生体内に存在していない。例えば、配列番号13及び配列番号124で表される塩基配列は、配列番号248で表される前駆体から生成されるが、この前駆体は図1に示すようなヘアピン様構造を有しており、配列番号13及び配列番号124で表される塩基配列は互いにミスマッチ配列を有している。このため、配列番号13又は配列番号124で表される塩基配列に対する、完全に相補的な塩基配列が生体内で自然に生成されることはない。このため、配列番号1~235のいずれかで表される塩基配列を検出するための核酸プローブ及び/又はプライマーは生体内に存在しない人工的な塩基配列を有することになる。
3.卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別用キット又はデバイス
 本発明はまた、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するマーカーである標的核酸を測定するための核酸プローブ及び/又はプライマーとして使用可能なポリヌクレオチド(これには、変異体、断片、又は誘導体を含みうる。)の1つ又は複数を含む卵巣がん検出用キット又はデバイスを提供する。
 本発明における卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別マーカーである標的核酸は、好ましくは、上述した群Aから選択される。
 場合により測定に使用しうる追加の標的核酸は、好ましくは、上述した群Bから選択される。
 本発明のキット又はデバイスは、上記の卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別マーカーである標的核酸を検出するためのプローブ及び/又はプライマーを含み、例えばマーカーに特異的に結合可能な核酸、好ましくは、上記2節に記載したポリヌクレオチド類から選択される1又は複数のポリヌクレオチド又はその変異体を含む。
 具体的には、本発明のキット又はデバイスは、配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、その相補的配列を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらのポリヌクレオチド配列の15以上の連続した塩基を含む変異体又は断片、を少なくとも1つ含むことができる。
 本発明のキット又はデバイスはさらに、配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、その相補的配列を含む(もしくは、からなる)ポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらのポリヌクレオチド配列の15以上の連続した塩基を含む変異体又は断片、を1つ以上含むことができる。
 本発明のキット又はデバイスに含むことができる断片は、例えば下記の(1)及び(2)からなる群より選択される1つ以上、好ましくは2つ以上のポリヌクレオチドである:(1)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列における15以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド。
(2)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列においてuがtである塩基配列又はその相補的配列における15以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチド。
 好ましい実施形態では、前記ポリヌクレオチドが、配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その相補的配列からなるポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらのポリヌクレオチド配列の15以上、好ましくは17以上、より好ましくは19以上の連続した塩基を含む変異体である。
 また、好ましい実施形態では、前記ポリヌクレオチドが、配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その相補的配列からなるポリヌクレオチド、それらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、又はそれらのポリヌクレオチド配列の15以上、好ましくは17以上、より好ましくは19以上の連続した塩基を含む変異体である。
 好ましい実施形態では、前記断片は、元のポリヌクレオチド配列の15以上、好ましくは17以上、より好ましくは19以上の連続した塩基を含むポリヌクレオチドであることができる。
 本発明において、前記断片のサイズは、元の各ポリヌクレオチドの塩基配列において、例えば、15以上、配列の全塩基数未満、17以上、配列の全塩基数未満、19以上、配列の全塩基数未満などの範囲の塩基数である。
 本発明のキット又はデバイスを構成する上記ポリヌクレオチドの組み合わせとしては、具体的には前記表1に示される配列番号1~235に表される塩基配列からなる上記のポリヌクレオチドを1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個又はそれ以上の個数を組み合わせた場合を挙げることができる。しかし、それらはあくまでも例示であり、他の種々の可能な組み合わせのすべてが本発明に包含されるものとする。
 例えば、本発明において卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍患者とを判別するためのキット又はデバイスを構成する上記の組み合わせとしては、表1に示される配列番号に表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを2個以上組み合わせることができる。また例えば、表2に示される配列番号に表される塩基配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ組み合わせることができる。
 以下に、非限定的に、配列番号1~9で表される塩基もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む、2個の組み合わせを例示する。
(1)配列番号1、及び配列番号2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235のいずれか1つの組み合わせ
(2)配列番号2、及び配列番号3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、15、19、21、22、24、25、26、32、33、34、37、38、39、41、43、46、49、50、53、56、59、63、64、65、66、70、74、75、77、80、82、86、92、94、96、99、103、108、109、110、116、117、119、121、122、124、125、126、130、131、135、137、140、142、146、148、150、152、154、156、157、158、159、161、165、167、171、173、175、176、177、182、185、186、187、190、192、196、200、201、202、207、208、226、228、231のいずれか1つの組み合わせ
(3)配列番号3、及び配列番号4、5、6、7、8、9、10、13、14、16、17、18、19、20、22、23、24、25、26、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、48、50、51、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、68、69、71、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、105、106、108、109、110、111、112、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、128、129、130、131、132、133、135、136、137、138、139、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、160、161、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、180、181、182、183、184、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、213、214、215、216、217、219、220、221、222、223、224、225、226、227、229、231、233、234、235のいずれか1つの組み合わせ
(4)配列番号4、及び配列番号7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、19、20、22、24、25、26、29、30、32、34、36、38、40、41、43、45、46、49、50、51、53、55、56、57、59、61、63、64、65、66、68、69、71、73、75、77、79、80、81、82、83、84、87、88、89、91、94、96、97、98、99、100、101、103、104、105、106、107、108、109、110、112、116、117、119、120、121、122、123、124、125、130、131、132、133、136、137、139、140、144、145、147、149、151、155、156、157、161、162、165、166、167、168、169、171、173、174、175、176、177、179、181、182、184、185、186、187、189、190、191、193、196、198、199、200、201、202、203、206、207、208、212、213、214、216、217、218、219、220、221、223、226、228、229、231、232、234、235のいずれか1つの組み合わせ
(5)配列番号5、及び配列番号6、8、9、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、32、34、36、41、44、47、48、49、51、53、54、56、57、59、60、61、64、65、66、69、70、74、76、77、79、80、81、82、87、93、96、98、103、105、107、109、110、115、118、121、125、129、130、131、136、137、139、142、149、156、158、163、165、166、167、168、169、170、174、176、177、179、181、184、187、191、194、199、200、202、203、204、208、214、220、226、227、228、231、234のいずれか1つの組み合わせ
(6)配列番号6、及び配列番号7、8、9、11、13、15、16、20、23、25、31、32、35、36、37、38、44、47、50、51、53、54、55、56、59、63、69、70、74、75、77、80、81、87、89、92、94、97、101、103、106、108、109、110、114、116、117、119、121、122、124、125、128、130、131、132、135、140、141、142、146、147、148、149、152、154、155、156、160、161、163、165、166、167、174、176、177、180、181、182、185、186、188、190、193、195、196、197、198、199、201、207、208、210、211、212、214、217、220、226、233のいずれか1つの組み合わせ
(7)配列番号7、及び配列番号8、10、12、18、22、24、27、30、31、32、33、34、35、36、37、41、42、43、46、47、49、50、51、53、55、56、57、61、63、65、66、74、76、78、80、81、83、85、89、91、92、95、96、99、100、101、103、105、107、109、110、115、116、117、119、121、122、123、124、125、129、130、131、132、134、136、138、139、142、144、145、151、154、155、157、158、161、163、164、165、167、169、171、173、175、176、177、181、182、183、186、187、191、194、196、198、199、201、202、204、206、209、211、212、213、214、218、219、220、222、226、231、232、234のいずれか1つの組み合わせ
(8)配列番号8、及び配列番号9、10、11、12、13、14、15、16、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、43、44、45、46、47、48、49、50、51、53、54、55、56、57、58、59、60、61、63、64、65、66、67、68、69、70、71、74、75、76、78、79、80、81、82、83、87、88、90、91、92、93、94、95、96、97、100、103、104、105、106、107、108、110、111、112、113、114、115、119、121、122、124、126、128、129、130、131、132、134、135、136、137、138、139、141、142、143、144、145、148、149、151、152、154、155、156、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、176、177、179、183、184、185、186、188、189、190、191、193、194、195、196、199、200、202、203、204、205、208、209、210、212、213、214、215、216、217、218、220、222、223、224、225、226、227、228、229、231、234のいずれか1つの組み合わせ
(9)配列番号9、及び配列番号12、13、14、17、18、22、23、24、27、30、36、37、38、41、46、51、53、57、80、87、92、99、110、114、121、130、156、160、161、163、167、170、176、177、178、183、193、198、200、205、214、220、221、222、223のいずれか1つの組み合わせ
 また、非限定的に、配列番号1~9で表される塩基もしくはその相補的配列からなるポリヌクレオチドを少なくとも1つ含む、複数個の組み合わせを例示する。
(1)配列番号1、11、16、7の組み合わせ
(2)配列番号1、11、16、26、8の組み合わせ
(3)配列番号1、2、11、16、8の組み合わせ
(4)配列番号1、11、16、18、7の組み合わせ
(5)配列番号1、11、16、8、29の組み合わせ
(6)配列番号1、12、13、16、8の組み合わせ
(7)配列番号1、11、16、7、26の組み合わせ
(8)配列番号1、10、11、16、7の組み合わせ
 本発明のキット又はデバイスには、上で説明した本発明におけるポリヌクレオチド(これには、変異体、断片又は誘導体を包含しうる。)に加えて、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別を可能とする既知のポリヌクレオチド又は将来見出されるであろうポリヌクレオチドも包含させることができる。
 本発明のキット又はデバイスには、上で説明した本発明におけるポリヌクレオチド、及びその変異体又はその断片に加えて、CA-125などの公知の卵巣がん検査用マーカーを測定するための抗体なども包含させることができる。
 本発明のキット又はデバイスに含まれるポリヌクレオチド、及びその変異体又はその断片は、個別に又は任意に組み合わせて異なる容器に包装されうる。
 本発明のキット又はデバイスには、体液、細胞又は組織から核酸(例えばtotal RNA)を抽出するための試薬、標識用蛍光物質、核酸増幅用酵素及び培地、使用説明書などを含めることができる。
 本発明のデバイスは、上で説明した本発明におけるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又はその断片などの核酸が、例えば、固相に結合もしくは付着されたがんマーカー測定のためのデバイスである。固相の材質の例は、プラスチック、紙、ガラス、シリコン、などであり、加工のしやすさから、好ましい固相の材質はプラスチックである。固相の形状は、任意であり、例えば方形、丸形、短冊形、フィルム形などである。本発明のデバイスは、例えば、ハイブリダイゼーション技術または定量増幅技術による測定のためのデバイスが含まれ、具体的にはブロッティングデバイス、核酸アレイ(例えばマイクロアレイ、DNAチップ、RNAチップなど)、核酸増幅器などが例示される。
 核酸アレイ技術は、必要に応じてLリジンコートやアミノ基、カルボキシル基などの官能基導入などの表面処理が施された固相の表面に、スポッター又はアレイヤーと呼ばれる高密度分注機を用いて核酸をスポットする方法、ノズルより微少な液滴を圧電素子などにより噴射するインクジェットを用いて核酸を固相に吹き付ける方法、又は固相上で順次ヌクレオチド合成を行う方法などの方法を用いて、上記の核酸を1つずつ結合もしくは付着させることによりチップなどのアレイを作製し、このアレイを用いて、ハイブリダイゼーションを利用した標的核酸の測定を行う技術である。
 本発明のキット又はデバイスは、上記の群Aの卵巣がんマーカーである少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも5つ、又はそれ以上、例えば全部、のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な核酸を含む。本発明のキット又はデバイスはさらに、場合により、上記の群Bの卵巣がん判別マーカーであるmiRNAの少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも5つ、又はそれ以上、例えば全部、のポリヌクレオチドのそれぞれと特異的に結合可能な核酸を含むことができる。
 本発明のキット又はデバイスは、下記4節の卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別のために使用することができる。
4.卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別方法
 本発明はさらに、上記3節で説明した本発明のキット又はデバイス(本発明で使用可能な上記の核酸を含む。)を用いて、検体中の上記の群Aから選択される少なくとも1つの標的核酸の発現量、並びに、場合により、上記の群Bから選択される少なくとも1つの追加の標的核酸の発現量をin vitroで測定し、さらに、被験体と、卵巣良性腫瘍患者及び/又は卵巣がん患者とから採取した血液、血清、血漿などの検体について、検体中の上記標的核酸の発現量と、卵巣良性腫瘍患者の対照発現量とを用いて、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する方法を提供する。例えば、該方法は、検体中の発現量と対照発現量を比較して、当該検体中の標的核酸の発現量が対照と差がある場合に、被験体が、卵巣がんに罹患していると評価すること、または当該検体中の標的核酸の発現量が対照と差が無い場合に、被験体が卵巣がんに罹患していないと評価すること、を含む。
 本発明の上記方法は、低侵襲的に、感度及び特異度の高い、がんの早期診断及び術前診断を可能とし、これにより、早期の治療及び予後の改善をもたらし、さらに、疾病憎悪のモニターや外科的、放射線療法的、及び化学療法的な治療の有効性のモニターを可能にする。
 本発明の方法において、検体から核酸を抽出する方法としては、例えば、3D-Gene(登録商標)RNA extraction reagent from liquid sample kit(東レ株式会社)中のRNA抽出用試薬を加えて調製してもよく、又は一般的な酸性フェノール法(Acid Guanidinium-Phenol-Chloroform(AGPC)法)を用いてもよいし、Trizol(登録商標)(Thermo Fishers社)やIsogen(ニッポンジーン社)などの、酸性フェノールを含むRNA抽出用試薬を加えて調製してもよい。さらに、miRNeasy(登録商標)Mini Kit(Qiagen社)などのキットを利用できるが、これらの方法に限定されない。
 本発明はまた、本発明のキット又はデバイスの、被験体由来の検体中の卵巣がん又は卵巣良性腫瘍に関連するmiRNA遺伝子の発現産物をin vitroで検出するための使用を提供する。
 上記キット又はデバイスとしては、本発明で使用可能なポリヌクレオチドを単独で、又は任意の可能な組み合わせで含むものが使用される。
 本発明の卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別又は(遺伝子)診断において、本発明のキット又はデバイスに含まれるポリヌクレオチドは、プローブ又はプライマーとして用いることができる。プライマーとして用いる場合には、増幅反応は、Thermo Fishers社のTaqMan(登録商標) MicroRNA Assays、Qiagen社のmiScript PCR System、栄研化学社のRNA増幅試薬キット(RT-LAMP)などを利用できるが、これらの方法に限定されない。
 本発明のキット又はデバイスに含まれるポリヌクレオチドは、ノーザンブロット法、サザンブロット法、in situハイブリダイゼーション法、ノーザンハイブリダイゼーション法、サザンハイブリダイゼーション法などのハイブリダイゼーション技術、定量RT-PCR法などの定量増幅技術や次世代シーケンサーなどの、特定遺伝子を特異的に検出可能な公知の方法において、常法に従ってプライマー又はプローブとして利用することができる。測定対象の検体としては、使用する検出方法の種類に応じて選択し、被験体から採取したものを使用することができる。あるいは、例えば、そのように採取した検体を上記の方法などによって調製したtotal RNAを測定対象としてもよいし、さらに当該RNAをもとにして調製されたcDNAを含む各種のポリヌクレオチドを測定対象としてもよい。
 本発明のキット又はデバイスは、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別又は卵巣がんの罹患の有無の検出のために有用である。具体的には、当該キット又はデバイスを使用した卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別は、被験体、例えば、卵巣がんの罹患が疑われる被験体からの検体において、当該キット又はデバイスに含まれる核酸プローブ又はプライマーで検出される遺伝子の発現量をin vitroで検出することによって行うことができる。例えば、被験体由来の検体中の、配列番号1~9の少なくとも1つで表される塩基配列、並びに場合により配列番号10~235の1つ以上で表される塩基配列、からなるポリヌクレオチドの発現量が、卵巣良性腫瘍患者由来の検体中のそれらの発現量と比べて統計学的に有意に高い場合、当該被験体は卵巣がんに罹患していると評価することができる。
 本発明の方法は、超音波検査、CTスキャン検査、バリウム注腸X線検査、MRI検査などの画像診断法と組み合わせることができる。
 本発明のキット又はデバイスを利用した検出方法には、被験体から検体を採取して、そこに含まれる標的遺伝子(もしくは、標的核酸)の発現量を、本発明のポリヌクレオチド群から選ばれた単独又は複数のポリヌクレオチド(変異体、断片又は誘導体を包含する。)を用いて測定することにより、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する又は卵巣がんを検出する方法を含む。また本発明の卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する方法は、例えば卵巣がん患者を被験体として、該疾患の治療又は改善を目的として、既知の又は開発段階の卵巣がん関連治療薬(非限定的な例として、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、オラパリブそれらの組み合わせ薬などを含む。)を投与した場合における当該疾患の改善の有無又は改善の程度を評価又は診断するために使用することもできる。
 本発明の方法は、例えば以下の(a)、(b)及び(c)のステップ:
(a)被験体由来の検体を、in vitroで、本発明のキット又はデバイス中のポリヌクレオチドと接触させるステップ、
(b)検体中の標的核酸の発現量を、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブ又はプライマーとして用いて測定するステップ、
(c)(b)の結果をもとに、当該被験体における卵巣がん(細胞)の存在又は不存在を評価するステップ、
を含むことができる。
 具体的には、本発明は、miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525、miR-128-1-5pからなる群から選択される少なくとも1つ、又は少なくとも2つのポリヌクレオチドを検出可能なプローブ又はプライマーを用いて、被験体由来の検体における標的核酸の発現量を測定し、該測定された発現量と、同様に測定された卵巣良性腫瘍患者の対照発現量とを用いて被験体が卵巣がんに罹患していること、卵巣良性腫瘍患者であること、又はいずれでもなく健常者であることをin vitroで評価することを含む、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する方法を提供する。
 本明細書において「評価」するとは、医師による判定であってもよいが、医師による判定ではないin vitroでの検査による結果に基づいた評価支援であってもよい。
 本発明の方法における核酸はさらに、miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p、miR-602からなる群から選択される少なくとも1つの標的核酸と特異的に結合可能な核酸を含むことができる。
 また、本発明の方法において、具体的には、核酸(具体的には、プローブ及び/又はプライマー)が、下記の(a)~(e)のポリヌクレオチド:
(a)配列番号1~235のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は当該塩基配列における15以上の連続した塩基を含むその断片、
(b)配列番号1~235のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
(c)配列番号1~235のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は当該塩基配列における15以上の連続した塩基を含むその断片、
(d)配列番号1~235のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列におけるuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
(e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
からなる群から選択される。
 本発明の方法で用いられる検体は、患者又は被験体由来の生体組織(好ましくは、卵巣組織又は卵管組織)、血液、血清、血漿、尿等の体液などから調製される検体を挙げることができる。具体的には、当該組織から調製されるRNA含有検体、それからさらに調製されるポリヌクレオチドを含む検体、例えば、血液、血清、血漿、尿等の体液、被験体由来の生体組織の一部又は全部をバイオプシーなどによって採取するか、手術によって摘出した生体組織、などであり、これらから、測定のための検体を調製することができる。
 本発明の方法は、測定対象として用いる検体の種類に応じてステップを変更することができる。
 測定対象物としてRNAを利用する場合、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別は、例えば下記のステップ(a)、(b)及び(c):
(a)被験体由来の検体から調製されたRNA又はそれから逆転写された相補的DNA(cDNA)を、本発明のキット又はデバイス中のポリヌクレオチドと結合させるステップ、
(b)当該ポリヌクレオチドに結合した検体由来のRNA又は当該RNAから合成されたcDNAを、上記ポリヌクレオチドを核酸プローブとして用いるハイブリダイゼーションによって、又は、上記ポリヌクレオチドをプライマーとして用いる定量RT-PCRによって測定するステップ、
(c)上記(b)の測定結果に基づいて、卵巣がん(関連の遺伝子の発現)の存在又は卵巣良性腫瘍(関連の遺伝子の発現)の存在を評価するステップ、
を含むことができる。
 本発明によって卵巣がん(関連の遺伝子の発現)と卵巣良性腫瘍(関連の遺伝子の発現)とをin vitroで判別、検出、検査、評価又は診断するために、例えば種々のハイブリダイゼーション法を使用することができる。このようなハイブリダイゼーション法には、例えばノーザンブロット法、サザンブロット法、RT-PCR法、等温核酸増幅法、DNAチップ解析法、in situハイブリダイゼーション法、ノーザンハイブリダイゼーション法、サザンハイブリダイゼーション法などを使用することができる。
 ノーザンブロット法を利用する場合は、本発明で使用可能な上記核酸プローブを用いることによって、RNA中の各遺伝子発現の有無やその発現量を検出、測定することができる。具体的には、核酸プローブ(相補鎖)を放射性同位元素(32P、33P、35Sなど)や蛍光物質などで標識し、それを常法にしたがってナイロンメンブレンなどにトランスファーした被検者の生体組織由来のRNAとハイブリダイズさせたのち、形成されたDNA/RNA二重鎖の標識物(放射性同位元素又は蛍光物質)に由来するシグナルを放射線検出器(BAS-1800II(富士フィルム株式会社)、などを例示できる)又は蛍光検出器(STORM 865(GEヘルスケア社)、などを例示できる)で検出、測定する方法を例示することができる。
 定量RT-PCR法を利用する場合には、本発明で使用可能な上記プライマーを用いることによって、RNA中の遺伝子発現の有無やその発現量を検出、測定することができる。具体的には、被験体の生体組織由来のRNAから常法にしたがってcDNAを調製して、これを鋳型として標的の各遺伝子の領域が増幅できるように調製した本発明のプライマー1対(上記cDNAに結合する正鎖と逆鎖からなる)をcDNAとハイブリダイズさせて常法によりPCR法を行い、得られた二本鎖DNAを検出する方法を例示することができる。なお、二本鎖DNAの検出法としては、あらかじめ放射性同位元素や蛍光物質で標識しておいたプライマーを用いて上記PCRを行う方法、PCR産物をアガロースゲルで電気泳動し、エチジウムブロマイドなどで二本鎖DNAを染色して検出する方法、産生された二本鎖DNAを常法にしたがってナイロンメンブレンなどにトランスファーさせ、標識した核酸プローブとハイブリダイズさせて検出する方法を含むことができる。
 核酸アレイ解析を利用する場合は、本発明の上記検出用ポリヌクレオチドを核酸プローブ(一本鎖又は二本鎖)として基板(固相)に貼り付けたRNAチップ又はDNAチップを用いる。核酸プローブを貼り付けた領域をプローブスポット、核酸プローブを貼り付けていない領域をブランクスポットと称する。遺伝子群を基板に固相化したものには、一般に核酸チップ、核酸アレイ、マイクロアレイなどという名称があり、DNA又はRNAアレイにはDNA又はRNAマクロアレイとDNA又はRNAマイクロアレイが包含されるが、本明細書ではチップといった場合、それらの全てを含むものとする。DNAチップとしては3D-Gene(登録商標)Human miRNA Oligo chip(東レ株式会社)を用いることができるが、これに限定されない。
 チップのシグナルの測定方法としては、限定されないが、例えば検出用組成物の標識物に由来するシグナルを画像検出器(Typhoon 9410(GEヘルスケア社)、3D-Gene(登録商標)スキャナー(東レ株式会社)などを例示できる)で検出、測定する方法を例示することができる。
 本明細書中で使用する「ストリンジェントな条件」とは、上述のように核酸プローブが他の配列に対するよりも大きな程度(例えばバックグラウンド測定値の平均+バックグラウンド測定値の標準誤差×2以上の測定値)で、その標的配列に対してハイブリダイズする条件である。
 ストリンジェントな条件はハイブリダイゼーションとその後の洗浄条件によって規定される。そのハイブリダイゼーションの条件は、限定されないが、例えば30℃~60℃で、SSC、界面活性剤、ホルムアミド、デキストラン硫酸塩、ブロッキング剤などを含む溶液中で1~24時間の条件とする。ここで、1×SSCは、150mM塩化ナトリウム及び15mMクエン酸ナトリウムを含む水溶液(pH7.0)であり、界面活性剤はSDS(ドデシル硫酸ナトリウム)、Triton、もしくはTweenなどを含む。ハイブリダイゼーション条件としては、より好ましくは3~10×SSC、0.1~1% SDSを含む。高ストリンジェントな条件としては、例えば、50℃~65℃、55℃~60℃の温度を含む。また、高ストリンジェントな条件としては、例えば、1.5~3.5×SSC、2~3×SSC、2~2.5×SSCを含む。ストリンジェントな条件を規定するもうひとつの条件である、ハイブリダイゼーション後の洗浄条件としては、例えば、30℃の0.5×SSCと0.1%SDSを含む溶液、及び30℃の0.2×SSCと0.1%SDSを含む溶液、及び30℃の0.05×SSC溶液による連続した洗浄などの条件を挙げることができる。相補鎖はかかる条件で洗浄しても対象とする正鎖とハイブリダイズ状態を維持するものであることが望ましい。具体的にはこのような相補鎖として、対象の正鎖の塩基配列と完全に相補的な関係にある塩基配列からなる鎖、並びに当該鎖と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、又は少なくとも99%の同一性を有する塩基配列からなる鎖を例示することができる。
 これらのハイブリダイゼーションにおける「ストリンジェントな条件」の他の例については、例えばSambrook、J. & Russel、D.著、Molecular Cloning、A LABORATORY MANUAL、Cold Spring Harbor Laboratory Press、2001年1月15日発行、の第1巻7.42~7.45、第2巻8.9~8.17などに記載されており、本発明において利用できる。
 本発明のキット中のポリヌクレオチド断片をプライマーとしてPCRを実施する際の条件の例としては、例えば10mM Tris-HCL(pH8.3)、50mM KCL、1~2mM MgCl2などの組成のPCRバッファーを用い、当該プライマーの配列から計算されたTm値+5~10℃において15秒から1分程度処理することなどが挙げられる。かかるTm値の計算方法としてTm値=2×(アデニン残基数+チミン残基数)+4×(グアニン残基数+シトシン残基数)などが挙げられる。
 また、定量RT-PCR法を用いる場合には、TaqMan(登録商標) MicroRNA Assays(Thermo Fishers社):LNA(登録商標)-based MicroRNA PCR(Exiqon社):Ncode(登録商標) miRNA qRT-PCT キット(Invitrogen社)などの、miRNAを定量的に測定するために特別に工夫された市販の測定用キットを用いてもよい。
 遺伝子発現量の算出には、限定されないが、例えばStatistical analysis of gene expression microarray data(Speed T.著、Chapman and Hall/CRC)、及びA beginner’s guide Microarray gene expression data analysis(Causton H.C.ら著、Blackwell publishing)などに記載された統計学的処理を、本発明において利用できる。例えばDNAチップ上のブランクスポットの測定値の平均に、ブランクスポットの測定値の標準偏差の2倍、3倍、又は6倍を加算し、その値以上のシグナル値を有するプローブスポットを検出スポットとみなすことができる。さらに、ブランクスポットの測定値の平均値をバックグラウンドとみなし、プローブスポットの測定値から減算し、遺伝子発現量とすることができる。遺伝子発現量の欠損値については、解析対象から除外するか、好ましくは各DNAチップにおける遺伝子発現量の最小値で置換するか、より好ましくは遺伝子発現量の最小値の対数値から0.1を減算した値で置換することができる。さらに、低シグナルの遺伝子を除去するために、測定サンプル数の20%以上、50%以上、又は80%以上において、2の6乗、2の8乗、又は2の10乗以上の遺伝子発現量を有する遺伝子のみを解析対象として選択することができる。遺伝子発現量の正規化(ノーマライゼーション)としては、限定されないが、例えばglobal normalizationやquantile normalization(Bolstad、B. M.ら、2003年、Bioinformatics、19巻、p185-193)、又は内因性コントロール遺伝子による正規化などが挙げられる。更に測定値を適正に解析するための補正(検量線による補正など)を実施してもよい。
 本発明はまた、本発明の検出用ポリヌクレオチド、キット、デバイス(例えばチップ)、又はそれらの組み合わせを用いて、被験体由来の検体中の標的核酸又は遺伝子の発現量を測定し、卵巣がんの存在又は卵巣良性腫瘍の存在を判別することが可能である判別式(判別関数)であって、卵巣がんを有することが既知である患者由来の検体と卵巣良性腫瘍を有することが既知である患者由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして作成された判別式に、被験体由来の検体中の標的遺伝子の発現量を代入し、それによって、卵巣がんの存在又は不存在を評価することを含む、被験体における卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する(又は、判別を補助する)方法を提供する。
 すなわち、本発明はさらに、本発明の診断用ポリヌクレオチド、キット、デバイス(例えばチップ)、又はそれらの組み合わせを用いて、卵巣がんを含むこと、及び/又は、卵巣良性腫瘍を含むことが既知の患者由来の複数の検体中の標的遺伝子の発現量をin vitroで測定する第1のステップ、前記第1のステップで得られた当該標的遺伝子の発現量の測定値を教師サンプルとして判別式を作成する第2のステップ、被験体由来の検体中の当該標的遺伝子の発現量を、第1のステップと同様にin vitroで測定する第3のステップ、前記第2のステップで得られた判別式に第3のステップで得られた当該標的遺伝子の発現量の測定値を代入し、当該判別式から得られた結果に基づいて、被験体が卵巣がんを含むこと、或いは、卵巣良性腫瘍を含むことを決定又は評価する第4のステップを含み、ここで、当該標的遺伝子の発現が当該ポリヌクレオチド、キット又はデバイスに含まれるポリヌクレオチド、及びその変異体又はその断片によって検出可能なものである、前記方法を提供する。
 本明細書中において、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する判別式は、任意の判別分析法、例えばフィッシャーの判別分析、マハラノビス距離による非線形判別分析、ニューラルネットワーク、Support Vector Machine(SVM)などを用いて作成できるが、これらに限定されない。
 線形判別分析は、群分けの境界が直線又は超平面である場合、式1を判別式として用いて群の所属を判別する方法である。ここで、xは説明変数又は説明変数ベクトル(以下、両者をまとめて「説明変数」と称する。)、wは説明変数の係数、wは定数項とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000026
 判別式で得られた値を判別指数と呼び、新たに与えられたデータセットの測定値を説明変数として当該判別式に代入し、判別指数の符号で群分けを判別することができる。
 線形判別分析の一種であるフィッシャーの判別分析はクラス判別を行うのに適した次元を選択するための次元削減法であり、合成変数の分散(variance)に着目して、同じラベルを持つデータの分散を最小化することで識別力の高い合成変数を構成する(Venables,W. N.ら著、Modern Applied Statistics with S. Fourth edition. Springer.、2002年)。フィッシャーの判別分析では式2を最大にするような射影方向wを求める。ここで、μは入力の平均、ngはクラスgに属するデータ数、μgはクラスgに属するデータの入力の平均とする。分子・分母はそれぞれデータをベクトルwの方向に射影したときのクラス間分散、クラス内分散となっており、この比を最大化することで判別式係数wiを求める(金森敬文ら著、「パターン認識」、共立出版(東京、日本)(2009年)、Richard O.ら著、Pattern Classification Second Edition.、Wiley-Interscience、2000年)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000027
 マハラノビス距離はデータの相関を考慮した式3で算出され、各群からのマハラノビス距離の近い群を所属群として判別する非線形判別分析として用いることができる。ここで、μは各群の中心ベクトル、S-1はその群の分散共分散行列の逆行列である。中心ベクトルは説明変数xから算出され、平均ベクトルや中央値ベクトルなどを用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000028
 SVMとはV.Vapnikが考案した判別分析法である(The Nature of Statistical Leaning Theory、Springer、1995年)。分類すべき群分けが既知のデータセットの特定のデータ項目を説明変数、分類すべき群分けを目的変数として、当該データセットを既知の群分けに正しく分類するための超平面と呼ばれる境界面を決定し、当該境界面を用いてデータを分類する判別式を決定する。そして当該判別式は、新たに与えられるデータセットの測定値を説明変数として当該判別式に代入することにより、群分けを判別することができる。また、このときの判別結果は分類すべき群でも良く、分類すべき群に分類されうる確率でも良く、超平面からの距離でも良い。SVMでは非線形な問題に対応するための方法として、特徴ベクトルを高次元へ非線形変換し、その空間で線形の識別を行う方法が知られている。非線形に写像した空間での二つの要素の内積がそれぞれのもとの空間での入力のみで表現されるような式のことをカーネルと呼び、カーネルの一例としてリニアカーネル、RBF(Radial Basis Function)カーネル、ガウシアンカーネルを挙げることができる。カーネルによって高次元に写像しながら、実際には写像された空間での特徴の計算を避けてカーネルの計算のみで最適な判別式、すなわち判別式を作成することができる(例えば、麻生英樹ら著、統計科学のフロンテイア6「パターン認識と学習の統計学 新しい概念と手法」、岩波書店(東京、日本)(2004年)、Nello Cristianiniら著、SVM入門、共立出版(東京、日本)(2008年))。
 SVM法の一種であるC-support vector classification(C-SVC)は、2群の説明変数で学習を行って超平面を作成し、未知のデータセットがどちらの群に分類されるかを判別する(C. Cortesら、1995年、Machine Learning、20巻、p273-297)。
 本発明の方法で使用可能なC-SVCの判別式の導出例を以下に示す。まず全患者を例えば、卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍患者の2群に群分けする。患者が卵巣がんに罹患している、もしくは卵巣良性腫瘍を有すると判断する基準としては、例えば卵巣組織検査を用いることができる。
 次に、分けられた2群の血清由来の検体の網羅的遺伝子発現量からなるデータセット(以下、学習検体群)を用意し、当該2群の間で遺伝子発現量に明確な差が見られる遺伝子を説明変数、当該群分けを目的変数(例えば-1と+1)としたC-SVCによる判別式を決定する。式4は最適化する目的関数であり、ここで、eは全ての入力ベクトル、yは目的変数、aはLagrange未定乗数ベクトル、Qは正定値行列、Cは制約条件を調整するパラメータを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000029
 式5は最終的に得られた判別式であり、判別式によって得られた値の符号で所属する群を決定できる。ここで、xはサポートベクトル、yは群の所属を示すラベル、aは対応する係数、bは定数項、Kはカーネル関数である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000030
 カーネル関数としては例えば式6で定義されるRBFカーネルを用いることができる。ここで、xはサポートベクトル、rは超平面の複雑さを調整するカーネルパラメータを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000031
 これらのほかにも被験体由来の検体が卵巣がんを含むこと又は卵巣良性腫瘍を含むことを決定又は評価する方法として、ニューラルネットワーク、k-近傍法、決定木、ロジスティック回帰分析などの手法を選択することができる。
 本発明の方法は、例えば下記のステップ(a)、(b)及び(c):
(a)卵巣がん患者由来であること及び卵巣良性腫瘍患者由来であることが既に知られている検体中の標的遺伝子の発現量を、本発明による検出用ポリヌクレオチド、キット又はデバイス(例えば、DNAチップ)を用いて測定するステップ、
(b)(a)で測定された発現量の測定値から、上記の式1、3、5及び6の判別式を作成するステップ、
(c)被験体由来の検体中の当該標的遺伝子の発現量を、本発明による診断(検出)用ポリヌクレオチド、キット又はデバイス(例えば、DNAチップ)を用いて測定し、(b)で作成した判別式の説明変数にそれらを代入して、あるいは卵巣がん患者由来の検体中の遺伝子の発現量を卵巣良性腫瘍患者由来の対照検体中の遺伝子の発現量と比較して、得られた結果に基づいてその被験体が卵巣がんを含むこと又は卵巣良性腫瘍を含むことを決定又は評価する、ステップ、
を含むことができる。ここで、式1~3、5及び6の式中のxは説明変数であり、上記2節に記載したポリヌクレオチド類から選択されるポリヌクレオチド又はその断片を測定することによって得られる値を含む。具体的には本発明の卵巣がんの存在または卵巣良性腫瘍の存在を判別するための説明変数は、例えば下記の(1)及び(2)より選択される遺伝子発現量である。
(1)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列における15以上の連続した塩基を含むDNAのいずれかによって測定される、卵巣がん患者、及び卵巣良性腫瘍患者及び/又は健常者の血清における遺伝子発現量。
(2)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列又はその相補的配列における15以上の連続した塩基を含むDNAのいずれかによって測定される、卵巣がん患者、及び卵巣良性腫瘍患者及び/又は健常者の血清における遺伝子発現量。
 以上に示すように、被験体由来の検体について、該被験体が卵巣がんを有するか卵巣良性腫瘍を有するかを決定又は評価する方法として、1つ以上の遺伝子の発現量を説明変数として用いた判別式を用いることができる。特に、1つの遺伝子の発現量のみを用いた判別式の判別精度を上げるためには、卵巣がん患者群と卵巣良性腫瘍患者群からなる2群間の発現量に明確な差がある遺伝子を判別式に用いることが必要である。
 また、判別式の説明変数に用いる遺伝子の決定は、次のように行うことが好ましい。まず、学習群である卵巣がん患者群の網羅的遺伝子発現量データと卵巣良性腫瘍患者群の網羅的遺伝子発現量データをデータセットとし、パラメトリック解析であるt検定のP値、ノンパラメトリック解析であるMann-WhitneyのU検定のP値、又はWilcoxon検定のP値などを利用して、当該2群間における各遺伝子の発現量の差の大きさを求める。
 検定によって得られたP値の危険率(有意水準)が例えば5%、1%又は0.01%より小さい場合に統計学的に有意とみなすことができる。
 検定を繰り返し行うことに起因する第一種の過誤の確率の増大を補正するために公知の方法、例えばボンフェローニ、ホルムなどの方法によって補正することができる(例えば、永田靖ら著、「統計的多重比較法の基礎」、サイエンティスト社(東京、日本)(2007年))。ボンフェローニ補正を例示すると、例えば検定によって得られたP値を、検定の繰り返し回数、即ち、解析に用いる遺伝子数で乗じ、所望の有意水準と比較することにより検定全体での第一種の過誤を生じる確率を抑制できる。
 また、検定ではなく、各々の遺伝子発現量の中央値の、卵巣がん患者群の遺伝子発現量と卵巣良性腫瘍患者群の遺伝子発現量の間での比の絶対値(Fold change)を算出し、判別式の説明変数に用いる遺伝子を選択してもよい。また、卵巣がん患者群と卵巣良性腫瘍患者群の遺伝子発現量を用いてROC曲線を作成し、AUC値を基準にして判別式の説明変数に用いる遺伝子を選択してもよい。
 次に、ここで求めた遺伝子発現量の差が大きい任意の数の遺伝子を用いて、上記の種々の方法で導出できる判別式を作成する。最大の判別精度を得る判別式を作成する方法として、例えばP値の有意水準を満たした遺伝子の発現量を任意に組み合わせて説明変数として用いることで判別式を構築する方法や、判別式を作成するために使用する遺伝子を、遺伝子発現量の差の大きい順に一つずつ増やしながら繰り返し評価する方法などがある(Furey TS.ら、2000年、Bioinformatics.、16巻、p906-14)。このように作成された判別式に対し、別の独立の卵巣がん患者もしくは卵巣良性腫瘍患者の遺伝子発現量を説明変数に代入して、この独立の卵巣がん患者もしくは卵巣良性腫瘍患者について所属する群の判別結果を算出する。すなわち、ある検体群から見出した診断用遺伝子セット、及び診断用遺伝子セットから作成した判別式を、独立の検体群で評価することにより、より普遍的に高い卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別性能を有する診断用遺伝子セット、判別式及び判別方法を適宜選択することができる。
 また、複数の遺伝子の発現量を説明変数として用いる判別式を作成する際には、上記のように卵巣がん患者群及び卵巣良性腫瘍患者群の間で発現量に明確な差がある遺伝子を選択する必要はない。すなわち、単独遺伝子の発現量に明確な差がない場合でも、複数遺伝子の発現量を組み合わせることで、判別性能が高い判別式を得ることができる。そのため、複数遺伝子の発現量による判別を行う場合には、判別性能が高い判別式の探索を行えばよい。
 また、当該判別式の判別性能(汎化性)の評価には、Split-sample法を用いることができる。この方法では、データセットを学習検体群とテスト検体群に分割し、学習検体群で統計学的検定による遺伝子の選択と判別式の作成を行い、該判別式でテスト検体群を判別した結果とテスト検体群が所属する真の群を用いて精度、感度、特異度等を算出し、判別性能を評価する。一方、データセットを分割せずに、全検体を用いて統計学的検定による遺伝子の選択と判別式の作成を行うこともできる。この場合、例えば、新規に用意した検体を該判別式で判別して精度、感度、特異度等を算出し、判別性能を評価することができる。
 本発明は、卵巣がんの診断及び治療に有用な検出用又は疾患診断用ポリヌクレオチド、当該ポリヌクレオチドを用いた卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する方法、並びに当該ポリヌクレオチドを含む卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するキット及びデバイスを提供する。特に、本発明の方法においては、既存の腫瘍マーカーCA-125による卵巣がん診断法を超える精度を示す診断用マーカーの選定と判別式の作成が実施される。そのため、本発明の方法によれば、例えば、CA-125などの公知の腫瘍マーカーによって陰性と判断されたにもかかわらず、造影剤を用いたコンピュータ断層撮影等の精密検査によって最終的に卵巣がんが存在することが明らかとなった患者由来の血清中の遺伝子発現と、同様に卵巣良性腫瘍が存在することが明らかとなった患者由来の血清中の遺伝子発現を比較することによって、CA-125を超える精度を示す、診断用マーカーのセット及び判別式を構築できる。
 例えば、上に記載したような配列番号1~9で表される塩基配列若しくはその相補的配列、に基づく1又は2以上の上記マーカー、並びに場合により、配列番号10~235で表される塩基配列若しくはその相補的配列、に基づく1又は2以上の上記追加のマーカー、からの任意の組み合わせを診断用マーカーのセットとする。さらに、例えば、組織診断の結果、卵巣がんと診断された患者由来の検体と、卵巣良性腫瘍と診断された患者由来の検体における該診断用マーカーセットの発現量を用いて判別式を構築する。その結果、被験体由来の未知の検体の該診断用マーカーセットの発現量を測定することにより、被験体が卵巣がんを含むこと又は卵巣良性腫瘍を含むことを高精度で判別することができる。
 本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明する。しかし、本発明の範囲は、この実施例によって制限されないものとする。
[参考例]
<検体>
 インフォームドコンセントを得た卵巣がん患者44名、卵巣良性腫瘍患者15名、健常者39名から採取され保存された、保存血清を使用した。卵巣がん患者および卵巣良性腫瘍患者はいずれも開腹手術により確定診断された患者である。
<total RNAの抽出>
 上記合計98名の患者から得た保存血清300μLから、3D-Gene(登録商標)RNA extraction reagent from liquid sample kit(東レ株式会社(日本))中のRNA抽出用試薬を用いて、同社の定めるプロトコールに従ってtotal RNAを検体として得た。
<遺伝子発現量の測定>
 上記卵巣がん患者44名、卵巣良性腫瘍患者15名、健常者39名の合計98名の血清から得たtotal RNAに対して、3D-Gene(登録商標) miRNA Labeling kit(東レ株式会社)を用いて同社が定めるプロトコールに基づいてmiRNAを蛍光標識した。オリゴDNAチップとして、miRBase release 22に登録されているmiRNAの中で、2,565種のmiRNAと相補的な配列を有するプローブを搭載した3D-Gene(登録商標) Human miRNA Oligo chip(東レ株式会社)を用い、同社が定めるプロトコールに基づいてストリンジェントな条件で、total RNA中のmiRNAとDNAチップ上のプローブとのハイブリダイゼーション及びハイブリダイゼーション後の洗浄を行った。DNAチップを3D-Gene(登録商標)スキャナー(東レ株式会社)を用いてスキャンし、画像を取得して3D-Gene(登録商標)Extraction(東レ株式会社)にて蛍光強度を数値化した。数値化された蛍光強度を、底が2の対数値に変換して遺伝子発現量とし、ブランク値の減算を行い、欠損値は各DNAチップにおける遺伝子発現量の最小値の対数値から0.1を減算した値で置換した。その結果、卵巣がん患者44名、卵巣良性腫瘍患者15名、健常者39名の血清に対する、網羅的なmiRNAの遺伝子発現量を得た。数値化されたmiRNAの遺伝子発現量を用いた計算及び統計解析は、R言語3.6.1(R Core Team (2016). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing、Vienna、Austria. URL https://www.R-project.org/.)及びMASSパッケージ7.3.45(Venables、W. N. & Ripley、B. D. (2002) Modern Applied Statistics with S. Fourth Edition. Springer、New York. ISBN 0-387-95457-0)を用いて実施した。
[実施例1]
<卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍患者との比較による卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別遺伝子マーカーの選定と、遺伝子マーカーによる卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別性能の評価>
 本実施例では、卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍患者において発現量に有意差が見られるmiRNAを卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別遺伝子マーカーとして選定し、判別式に基づいて交差検証の判別精度を計算することで、上記の遺伝子マーカーについてそれぞれ単独で卵巣がんと卵巣良性腫瘍の判別性能を評価した。さらに、上記の遺伝子マーカーの2~5個の組み合わせによる卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別性能を評価した。
 具体的には、まず上記の参考例で得たmiRNA発現量を正規化した。次に、診断用遺伝子マーカーの選定を行った。ここで、より信頼性の高い診断マーカーを獲得するため、卵巣がん患者群と卵巣良性腫瘍患者群のいずれかにおいて、90%以上の検体で2の5乗以上の遺伝子発現量を有する遺伝子のみを選択した。次に、卵巣がん患者群と卵巣良性腫瘍患者群での遺伝子発現量について、卵巣がん患者群を陽性群、卵巣良性腫瘍患者群を陰性群とした場合の偽陽性率と真陽性率を算出し、ROC(Receiver Operating Characteristic)曲線からAUC(Area Under the Curve)を求めた。より具体的には、両群の10分割交差検証を行い、それらのROC曲線から求められるAUCの平均値を各遺伝子マーカーのAUCとした。AUCが0.8以上を示す遺伝子を、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別可能な遺伝子マーカーとして選択した。また、卵巣がん患者群と卵巣良性腫瘍患者群において、等分散を仮定した両側t検定を行った結果、選択した遺伝子ではP値が0.05未満であり、遺伝子発現に関して統計的有意差があった。選択した遺伝子のAUC及びP値の結果を表2に示す。表2にはまた、各遺伝子について、本発明で測定された良性腫瘍患者での平均発現量(コントロール)に対する、卵巣がん患者での平均発現量の増減を示す。
 例えば、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9で表される塩基配列からなるポリヌクレオチドは、それぞれ判別性能を示すAUCが0.875、0.805、0.845、0.825、0.803、0.818、0.810、0.885、0.815を示した。配列番号1で表される塩基配列からなるマーカー(hsa-miR-1908-5p)の卵巣がん患者群と卵巣良性腫瘍患者群における測定値を図2に示す。
 このようにして、hsa-miR-1908-5p、hsa-miR-4723-5p、hsa-miR-4674、hsa-miR-939-5p、hsa-miR-6789-5p、hsa-miR-1268a、hsa-miR-1202、hsa-miR-4525、hsa-miR-128-1-5p遺伝子、これらに関連する配列番号1~9の塩基配列からなるポリヌクレオチドを卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するマーカーとして新規に見出した。
 また、配列番号1~9で表されるポリヌクレオチドから2個のポリヌクレオチドを選択して組み合わせ、フィッシャーの判別分析を用いて判別式を作成したところ、全てのマーカーにおいて、それぞれのマーカー単独による判別式よりも、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別精度が上昇する組み合わせが見出された。すなわち、配列番号8と1、8と3、8と4、1と4、1と6、1と5、8と7、1と7、8と6、1と2、1と9、3と7、3と2、4と7、8と9、3と4、8と2、6と7、2と5、7と2、9と2、3と9、9と5、8と5、3と5、4と2、6と5のマーカーの組み合わせによる判別式で、判別性能を示すAUCはそれぞれ、0.895、0.885、0.883、0.875、0.865、0.865、0.865、0.855、0.853、0.850、0.845、0.845、0.840、0.838、0.835、0.835、0.830、0.825、0.825、0.820、0.820、0.820、0.818、0.815、0.815、0.810、0.805となった。選択した遺伝子の配列番号及びAUCを表3に示す。なお表3において「配列番号」の列では、使用したポリヌクレオチドの組み合わせを配列番号で示している(後述の表でも同様)。
 さらに、配列番号1~9で表されるポリヌクレオチドから3~5個のポリヌクレオチドを選択して組み合わせ、フィッシャーの判別分析を用いて判別式を作成した。その結果、全てのマーカーにおいて、それぞれのマーカー単独による判別式よりも卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別精度が上昇する組み合わせが見出された。配列番号1及び8のマーカーそれぞれについて、組み合わせの結果を表4及び表5に示す。すなわち、配列番号1のマーカーについては、1と6と8、1と4と8、1と8と9、1と3と8、1と5と8、1と2と8、1と4と7、1と2と4、1と2と9、1と5と6、1と3と5、1と3と4、1と7と8、1と6と7、1と5と7、1と5と9、1と4と9、1と5と6と8、1と4と6と8、1と2と8と9、1と3と4と6、1と3と8と9、1と3と5と8、1と5と7と8、1と2と6と8、1と4と5と8、1と4と7と8、1と4と6と7、1と6と8と9、1と3と5と6、1と3と4と8、1と2と5と8、1と2と4と8、1と5と8と9、1と3と4と6と8、1と5と6と7と8、1と2と5と6と8、1と4と6と8と9、1と3と4と6と7、1と2と4と6と8、1と3と4と6と9、1と4と6と7と8のマーカーの組み合わせによる判別式で、判別性能を示すAUCはそれぞれ0.895、0.888、0.875、0.875、0.875、0.870、0.868、0.865、0.865、0.865、0.865、0.865、0.855、0.855、0.855、0.855、0.855、0.900、0.898、0.885、0.880、0.875、0.875、0.875、0.870、0.870、0.868、0.868、0.865、0.865、0.865、0.865、0.865、0.865、0.913、0.900、0.890、0.890、0.883、0.883、0.880、0.878となった。配列番号8のマーカーについては、1と6と8、1と4と8、1と8と9、1と3と8、1と5と8、3と7と8、4と7と8、1と2と8、1と7と8、4と6と8、3と8と9、7と8と9、5と6と8、2と3と8、5と8と9、3と4と8、2と4と8、6と8と9、3と5と8、3と6と8、6と7と8、4と8と9、1と5と6と8、1と4と6と8、1と2と8と9、1と3と8と9、1と3と5と8、1と5と7と8、1と2と6と8、1と4と5と8、1と4と7と8、1と6と8と9、1と5と8と9、1と3と4と8、1と2と5と8、1と2と4と8、1と4と8と9、1と6と7と8、1と3と6と8、1と2と3と8、1と7と8と9、4と6と7と8、3と7と8と9、2と3と8と9、1と2と7と8、2と3と6と8、3と4と6と8、5と7と8と9、1と3と7と8、3と6と8と9、3と5と7と8、2と3と5と8、1と4と6と8と9、1と3と5と8と9、1と5と7と8と9、1と3と6と8と9、1と6と7と8と9、1と3と4と8と9、1と3と7と8と9、1と4と5と8と9のマーカーの組み合わせによる判別式で、判別性能を示すAUCはそれぞれ、0.895、0.888、0.875、0.875、0.875、0.875、0.872、0.870、0.855、0.855、0.850、0.850、0.840、0.840、0.840、0.835、0.830、0.830、0.825、0.825、0.825、0.820、0.900、0.898、0.885、0.875、0.875、0.875、0.870、0.870、0.868、0.865、0.865、0.865、0.865、0.865、0.855、0.855、0.850、0.850、0.845、0.845、0.840、0.840、0.840、0.840、0.835、0.830、0.830、0.825、0.825、0.825、0.890、0.865、0.865、0.850、0.845、0.845、0.845、0.835となった。
 以上より、配列番号1~9で表される塩基配列からなる全てのポリヌクレオチドは、いずれも卵巣がんとの関連が新規に見出された遺伝子に由来し、単独で、又は2個もしくはそれ以上の個数の組み合わせにより、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを高性能に判別できる遺伝子マーカーとして有用であることが示された。
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[実施例2]
<卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍患者との比較による卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別遺伝子マーカーの選定と、複数の遺伝子マーカーの組み合わせによる卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別性能の評価>
 本実施例では、実施例1で選択した卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍との判別遺伝子マーカー(配列番号1~9)との組み合わせで高い卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍との判別性能を発揮する追加の遺伝子マーカーを見出すために、合わせて2~5個の遺伝子マーカーの発現量から判別式を作成した。さらに、それに基づいて交差検証の判別精度を計算することで、卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍患者の判別性能を評価した。
 遺伝子の選択とAUCの算出は実施例1と同様に行った。
 選択された遺伝子を、配列番号1~9のいずれか1つで表されるマーカーと組み合わせ、フィッシャーの判別分析を用いて遺伝子マーカー2個の発現量による判別式を作成し、AUCが0.8以上を示す遺伝子を、卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍患者とを配列番号1~9のマーカーと組み合せて判別す可能な追加のマーカーとして選択した。配列番号の組み合わせとそれぞれの判別性能を示すAUCを表6に示す。これらの追加のマーカーとして、配列番号10~235で表される塩基配列からなるマーカーが得られた。
 また、配列番号1~9で表されるマーカーの少なくとも1つと、配列番号10~235で表される塩基配列からなる追加のマーカーから複数個のマーカーを選択して組み合わせ、3~5個のマーカーの発現量による判別式を作成したところ、AUCが0.95以上の非常に優れた判別性能を示す組み合わせが見出された。任意のマーカーの組み合わせが卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別マーカーとして有用であると考えられるが、代表的な組み合わせとその判別性能を、配列番号とそのAUCで表7に例示する。1と11と16と7、1と11と16と26と8、1と2と11と16と8、1と11と16と18と7、1と11と16と8と29、1と12と13と16と8、1と11と16と7と26、1と10と11と16と7のマーカーの組み合わせによる判別式において、判別性能を示すAUCはそれぞれ、0.960、0.970、0.968、0.960、0.955、0.955、0.950、0.950となった。
 上記の組み合わせのうち、配列番号1と11と16と26と8で表される配列からなるマーカーの組み合わせによる判別式について、卵巣がんの検出の感度、陰性群を卵巣良性腫瘍患者とした場合の特異度を、既存のマーカーと合わせて表8及び図3に例示する。また、判別式の性能を評価する試行検証として、陰性群である健常者を、このマーカーの組み合わせによる判別式を用いて判別した場合の特異度を、既存のマーカーと合わせて表8に例示する。このマーカーの組み合わせによる判別式では、感度は81.8%を示し、卵巣良性腫瘍患者群の場合の特異度は93.3%を示した。一方、既存のマーカーCA-125では、感度は90.9%を示し、卵巣良性腫瘍患者群の場合の特異度は33.3%を示した。このマーカーの組み合わせによる判別式は、感度がCA-125と同程度である一方で、卵巣良性腫瘍患者群の場合の特異度は、それを大きく上回る性能で判別できたことから、既存のマーカーは卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するには十分でないのに対し、本発明のマーカーは、優れた卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別性能を発揮することが証明できた。
 以上より、本実施例で得られた配列番号10~235の追加のマーカーは、いずれも、配列番号1~9で表される配列からなるマーカーと組み合わせることで、卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍患者とを高性能に判別できるものとして新規に見出された遺伝子に由来する。また、単独のポリヌクレオチドよりも、複数のポリヌクレオチドの組み合わせの方が、高い判別性能を得られる場合があることが示された。
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[実施例3]
<卵巣がん患者と、卵巣良性腫瘍患者及び健常者との比較による卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別遺伝子マーカーの判別性能の評価>
 本実施例では、卵巣がんと卵巣が良性腫瘍判別遺伝子マーカー(配列番号1~235)2個による判別式に基づいて交差検証の判別精度を計算することで、実施例1及び2で選択した卵巣がんと卵巣良性腫瘍判別遺伝子マーカーが健常者を陰性群に含む場合でも卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍患者との判別が可能かどうかを評価した。
 遺伝子の選択とAUCの算出は、陰性群に健常者を含めた以外は実施例1と同様に行った。
 配列番号1~235のマーカー2個によるAUCが0.8以上を示す配列番号の組み合わせとAUCを表9に示す。
 表9の組み合わせのうち、例えば、配列番号8と52で表される遺伝子を組み合わせた判別式のAUCは0.993と高く、健常者を陰性群に含む場合においても、卵巣がん患者を含む陽性群と卵巣良性腫瘍患者を含む陰性群を高性能に判別できると判明した。
 以上より、配列番号1~235で表される塩基配列からなる全てのポリヌクレオチドは、卵巣がん患者を含む陽性群と、卵巣良性腫瘍患者及び健常者を含む陰性群を高性能に判別できる遺伝子もしくは核酸であることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
 すなわち、上記の実施例1~3の表2~9に示したように、配列番号1~235で表される塩基配列からなる全てのポリヌクレオチドは、卵巣がん判別において、単独で、又は2個、3個、4個若しくは5個の組み合わせにより、既存の腫瘍マーカー以上の判別性能を示し、優れた診断マーカーであるといえる。
[実施例4] 
<定量RT-PCRを利用した、卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍患者との比較による判別遺伝子マーカーの評価>
 本実施例では、実施例1で選択した卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別遺伝子マーカー2種(配列番号1および8)について、定量RT-PCR法を用いて卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍患者における発現量を比較した。これにより、上記実施例にて見出された遺伝子マーカーが定量RT-PCR法を用いた場合にも有用であるか評価した。
 具体的には、まず上記の参考例で得た卵巣がん患者由来3例、卵巣良性腫瘍患者由来3例のtotal RNAに対して、TaqMan(登録商標)Advanced microRNA cDNA Synthesis Kit(Thermo Fishers社)を用いて、同社が定めるプロトコールに基づいてtotal RNA中のmiRNAを逆転写し、cDNAを取得した。得られたcDNAに対して、TaqMan(登録商標)Advanced microRNA Assaysを用い、同社が定めるプロトコールに基づいて、リアルタイムPCRシステム(CFX96,Biо-Rad社)によるリアルタイムPCRを実施した。リアルタイムPCR反応終了後、得られたCt値に基づいてΔΔCt法による二群間比較を実施した。卵巣がん患者群と卵巣良性腫瘍患者群において、等分散を仮定した両側t検定を行った結果、配列番号1についてはP値が0.01未満であり、配列番号8についてはP値が0.1未満であった。このことから、定量RT-PCRにより測定されたこれらの判別遺伝子マーカーの発現量を用いた場合に、卵巣がん患者群と卵巣良性腫瘍患者群とを統計学的に判別できることが示された。得られたP値の結果を表10に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
 以上より、配列番号1~9及び配列番号10~235で示される遺伝子マーカー及びその組み合わせは、定量RT-PCR法などマイクロアレイ以外の遺伝子測定法によって測定された発現量を用いた場合であっても、卵巣がん患者と卵巣良性腫瘍患者とを判別することができる。
 以上の実施例に示すように、本発明のキット、デバイス及び方法によれば、既存の腫瘍マーカーよりも卵巣がんと卵巣良性腫瘍とをより高い性能で判別できるため、卵巣がんと卵巣良性腫瘍を手術前に早期に判別し、それぞれに応じた対応をとることが可能となる。その結果、卵巣がんの早期の治療や卵巣良性腫瘍患者に対する不必要な手術の回避が可能となり、生存率の向上と被験者の精神的、身体的、経済的な負担軽減に繋がる。
 本発明の標的核酸によれば、簡易かつ安価な方法で、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを効果的に判別することができるため、卵巣がんの早期発見、診断及び治療が可能になる。また、本発明の方法によれば、患者由来の血液などの検体を用いて手術前に卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを低侵襲的、簡便かつ迅速に判別できるため、卵巣良性腫瘍患者に対する不必要な手術を回避できると同時に、卵巣がんを早期に検出し、治療することが可能になる。
 本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (18)

  1.  卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するマーカーである、miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525、miR-128-1-5pからなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを検出するプローブ及び/又はプライマーを含む、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別用キット。
  2.  前記プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (a)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (b)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (c)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (d)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項1に記載のキット。
  3.  前記キットが、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する追加のマーカーである、miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p、miR-602からなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを検出するプローブ及び/又はプライマーをさらに含む、請求項1または2に記載のキット。
  4.  前記プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (a)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (b)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (c)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (d)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項3に記載のキット。
  5.  卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するマーカーである、miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525、miR-128-1-5pからなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを検出するプローブ及び/又はプライマーを含む、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別用デバイス。
  6.  前記プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (a)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (b)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (c)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (d)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項5に記載のデバイス。
  7.  前記デバイスが、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する追加のマーカーである、miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p、miR-602からなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを検出するプローブ及び/又はプライマーをさらに含む、請求項5または6に記載のデバイス。
  8.  前記プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (a)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (b)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (c)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (d)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項7に記載のデバイス。
  9.  前記デバイスが、ハイブリダイゼーション技術による測定のためのデバイスである、請求項5~8のいずれか1項に記載のデバイス。
  10.  前記ハイブリダイゼーション技術が、核酸アレイ技術である、請求項9に記載のデバイス。
  11.  卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別するマーカーである、miR-1908-5p、miR-4723-5p、miR-4674、miR-939-5p、miR-6789-5p、miR-1268a、miR-1202、miR-4525、miR-128-1-5pからなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドの被験体の検体における発現量を測定し、該測定された発現量と、同様に測定された卵巣良性腫瘍患者の対照発現量とを用いて被験体が卵巣がんに罹患していること又は卵巣良性腫瘍患者であることをin vitroで評価することを含む、卵巣がんと卵巣良性腫瘍との判別方法。
  12.  卵巣がんを有することが既知である患者由来の検体の遺伝子発現量と卵巣良性腫瘍患者由来の検体の遺伝子発現量を教師サンプルとして作成された、かつ卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを区別的に判別することが可能である判別式に、被験体由来の検体中の標的遺伝子の発現量を代入し、それによって、卵巣がんの存在又は卵巣良性腫瘍の存在を評価することを含む、請求項11に記載の方法。
  13.  前記ポリヌクレオチドを検出するプローブ及び/又はプライマーを含む、請求項1~4のいずれか1項に記載のキット又は請求項5~10のいずれか1項に記載のデバイスを用いて、前記ポリヌクレオチドの発現量を測定することを含む、請求項11又は12に記載の方法。
  14.  前記プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (a)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (b)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (c)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (d)配列番号1~9のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項13に記載の方法。
  15.  前記プローブ及び/又はプライマーが、卵巣がんと卵巣良性腫瘍とを判別する追加のマーカーである、miR-6806-5p、miR-7845-5p、miR-4632-5p、miR-10396b-5p、miR-6768-5p、miR-8059、miR-8072、miR-9901、miR-1231、miR-1225-5p、miR-12114、miR-3178、miR-6798-5p、miR-4276、miR-6125、miR-3652、miR-7111-5p、miR-6749-5p、miR-1199-5p、miR-6802-5p、miR-6816-5p、miR-4706、miR-5008-5p、miR-6797-5p、miR-4516、miR-4508、miR-6729-5p、miR-564、miR-1233-5p、miR-6127、miR-1469、miR-6738-5p、miR-6785-5p、miR-10401-5p、miR-4430、miR-6889-5p、miR-1236-5p、miR-3176、miR-3141、miR-3928-3p、miR-1237-5p、miR-1915-3p、miR-5195-3p、miR-6743-5p、miR-6746-5p、miR-4446-3p、miR-1228-5p、miR-1268b、miR-1260a、miR-6879-3p、miR-149-3p、miR-3162-5p、miR-1207-5p、miR-4747-3p、miR-4651、miR-638、miR-4736、miR-6845-5p、miR-1343-3p、miR-6126、miR-92b-5p、miR-6774-5p、miR-7847-3p、miR-6795-5p、miR-7109-5p、miR-3197、miR-6824-5p、miR-6771-5p、miR-11399、miR-2861、miR-4707-3p、miR-4638-5p、miR-8073、miR-328-5p、miR-665、miR-6778-5p、miR-10398-3p、miR-5698、miR-6794-5p、miR-1247-3p、miR-4697-5p、miR-8069、miR-572、miR-6751-5p、miR-3180-3p、miR-486-3p、miR-6086、miR-30c-1-3p、miR-8063、miR-3621、miR-6887-5p、miR-3191-3p、miR-11181-3p、miR-6722-5p、miR-6781-5p、miR-5739、miR-3937、miR-1343-5p、miR-1181、miR-4725-3p、miR-6865-5p、miR-375-5p、miR-3196、miR-6762-5p、miR-4258、miR-5196-5p、miR-10401-3p、miR-675-5p、miR-4488、miR-10527-5p、miR-10396a-5p、miR-4269、miR-6800-5p、miR-6819-5p、miR-10396b-3p、miR-4688、miR-6786-5p、miR-4634、miR-3940-5p、miR-4655-5p、miR-7155-5p、miR-6769b-5p、miR-6810-5p、miR-4665-3p、miR-6727-5p、miR-6803-5p、miR-4640-5p、miR-6735-5p、miR-4535、miR-8089、miR-1292-3p、miR-5088-5p、miR-3622a-5p、miR-6124、miR-6820-5p、miR-6805-3p、miR-4513、miR-760、miR-4665-5p、miR-10400-3p、miR-4298、miR-8085、miR-4463、miR-6807-5p、miR-4433b-3p、miR-3185、miR-12121、miR-671-5p、miR-6752-5p、miR-371a-5p、miR-3917、miR-1224-5p、miR-498-5p、miR-7704、miR-6741-5p、miR-765、miR-4486、miR-6090、miR-718、miR-4767、miR-6851-5p、miR-5572、miR-6850-5p、miR-6089、miR-5787、miR-4534、miR-3665、miR-4787-5p、miR-6754-5p、miR-6825-3p、miR-4728-5p、miR-6088、miR-3154、miR-6869-5p、miR-187-5p、miR-6165、miR-4447、miR-4731-5p、miR-6805-5p、miR-12118、miR-4270、miR-7846-3p、miR-4443、miR-6737-5p、miR-197-5p、miR-1229-5p、miR-6757-5p、miR-6765-5p、miR-4722-5p、miR-6891-5p、miR-5006-5p、miR-345-3p、miR-6726-5p、miR-3195、miR-6877-5p、miR-4462、miR-6812-5p、miR-483-5p、miR-9899、miR-4800-5p、miR-4734、miR-3135b、miR-4433a-3p、miR-6769a-5p、miR-4743-5p、miR-1909-3p、miR-4741、miR-4685-5p、miR-3147、miR-4726-5p、miR-3180、miR-3188、miR-6782-5p、miR-6776-5p、miR-4484、miR-1185-1-3p、miR-6790-3p、miR-4466、miR-10394-3p、miR-1275、miR-4478、miR-3175、miR-7106-5p、miR-4667-5p、miR-193b-5p、miR-602からなる群から選択される少なくとも1つのポリヌクレオチドを検出するプローブ及び/又はプライマーをさらに含む、請求項13または14に記載の方法。
  16.  前記プローブ及び/又はプライマーが、下記の(a)~(e)のいずれかに示すポリヌクレオチド:
    (a)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (b)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列を含むポリヌクレオチド、
    (c)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチド、その変異体、その誘導体、又は15以上の連続した塩基を含むその断片、
    (d)配列番号10~235のいずれかで表される塩基配列、もしくは当該塩基配列においてuがtである塩基配列、に相補的な塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び
    (e)前記(a)~(d)のいずれかのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズするポリヌクレオチド、
    からなる群から選択されるポリヌクレオチドである、請求項15に記載の方法。
  17.  前記被験体が、ヒトである、請求項11~16のいずれか1項に記載の方法。
  18.  前記検体が、血液、血清又は血漿である、請求項11~17のいずれか1項に記載の方法。
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